6483148 ＨＰＴＰ−β阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6483148

(24)【登録日】2019年2月22日

(45)【発行日】2019年3月13日

(54)【発明の名称】ＨＰＴＰ−β阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 417/04 20060101AFI20190304BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20190304BHJP

   C07K 16/18 20060101ALN20190304BHJP

【ＦＩ】

   C07D417/04CSP

   A61K31/427

   A61P9/00

   A61P43/00 111

   A61P27/02

   A61P9/10

   !C07K16/18ZNA

【請求項の数】10

【全頁数】95

(21)【出願番号】特願2016-556997(P2016-556997)

(86)(22)【出願日】2015年3月13日

(65)【公表番号】特表2017-511305(P2017-511305A)

(43)【公表日】2017年4月20日

(86)【国際出願番号】US2015020425

(87)【国際公開番号】WO2015138882

(87)【国際公開日】20150917

【審査請求日】2018年2月27日

(31)【優先権主張番号】61/953,680

(32)【優先日】2014年3月14日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512112644

【氏名又は名称】エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ジャヌス， ジョン

(72)【発明者】

【氏名】コップ， ジェイムズ

(72)【発明者】

【氏名】ピータース， ケビン

【審査官】 水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５４２６５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５３９７５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５１５１６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５４２６６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５１９７３０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式の化合物

【化66】

またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項2】

以下の式の化合物

【化67】

またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項3】

Ｔｉｅ−２活性化物質および該Ｔｉｅ−２活性化物質の立体異性体を含む薬学的組成物であって、ここで、該Ｔｉｅ−２活性化物質の該立体異性体は、以下の式の化合物

【化60】

またはその薬学的に許容され得る塩もしくは両性イオンであり、
ここで、該立体異性体は、該Ｔｉｅ−２活性化物質の効力の０．００１％〜１００％である効力でＴｉｅ−２を活性化する、薬学的組成物。

【請求項4】

前記立体異性体が、ＨＰＴＰ−ベータに結合する、請求項３に記載の薬学的組成物。

【請求項5】

前記立体異性体が、ＨＰＴＰ−ベータを阻害する、請求項３に記載の薬学的組成物。

【請求項6】

Ｔｉｅ−２活性化物質および該Ｔｉｅ−２活性化物質の立体異性体を含む薬学的組成物であって、ここで、該Ｔｉｅ−２活性化物質の該立体異性体は、以下の式の化合物

【化61】

またはその薬学的に許容され得る塩もしくは両性イオンであり、
ここで、該立体異性体は、該Ｔｉｅ−２活性化物質の効力の０．００１％〜１００％である効力でＴｉｅ−２を活性化する、薬学的組成物。

【請求項7】

前記立体異性体が、ＨＰＴＰ−ベータに結合する、請求項６に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

前記立体異性体が、ＨＰＴＰ−ベータを阻害する、請求項６に記載の薬学的組成物。

【請求項9】

以下の式の化合物

【化66】

またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物。

【請求項10】

以下の式の化合物

【化67】

またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１４年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／９５３，６８０号の利益を主張し、この米国仮特許出願の内容は、その全体が本明細書において参照により援用される。

【0002】

配列表
本願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩ形式で提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に援用される。２０１５年３月１２日に作成された該ＡＳＣＩＩのコピーは、Ａｅｒｐｉｏ４５７２５−７１３．６０１＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、そのサイズは４，４８１バイトである。
参照による援用
本願において引用される各特許、刊行物および非特許文献は、その各々が個別に参照により援用されている場合と同様にその全体が参照により本明細書に援用される。

【背景技術】

【0003】

背景
眼は、視力の維持に不可欠な眼の構成成分を供給している、いくつかの構造的および機能的に異なる血管床を含む。これらには、網膜血管系および脈絡膜血管系（それぞれ、網膜の内側および外側の部分に供給している）、ならびに角膜の末梢に位置する角膜縁血管系が含まれる。これらの血管床の正常な構造または機能を損なう損傷および疾患は、視力障害および失明の主な原因の一つである。例えば、糖尿病性網膜症は、網膜血管系に影響を及ぼす一般的な疾患であり、米国の労働年齢集団の間の視力喪失の主な原因である。損傷または疾患に続発する角膜の血管新生は、重度の視力障害に至り得る眼の血管疾患のさらに別のカテゴリーである。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

発明の概要
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の式の化合物

【化1】

またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオンを提供し、式中、Ａｒｙｌ^１は、置換または非置換のアリール基であり；Ａｒｙｌ^２は、置換または非置換のアリール基であり；Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または化学結合であり；Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｇもしくはＮＨＣＯＲ^ｇ（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または

【化2】

であり、式中、Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。

【0005】

いくつかの実施形態において、本発明は、以下の式の化合物

【化3】

またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオンを提供し、式中、Ａｒｙｌ^１は、置換または非置換のアリール基であり；Ａｒｙｌ^２は、置換または非置換のアリール基であり；Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または化学結合であり；Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。

【0006】

いくつかの実施形態において、本発明は、二つのＴｉｅ−２活性化物質を含む薬学的組成物を提供し、ここで、その二つのＴｉｅ−２活性化物質は、互いの立体異性体であり、上記薬学的組成物は、単位剤形で存在する。

【0007】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｔｉｅ−２活性化物質およびそのＴｉｅ−２活性化物質の立体異性体を含む薬学的組成物を提供し、ここで、上記立体異性体は、Ｔｉｅ−２活性化物質の効力の約０．００１％〜約１００％の効力でＴｉｅ−２を活性化する。

【0008】

いくつかの実施形態において、本発明は、以下の式の化合物

【化4】

またはその塩、互変異性体もしくは両性イオンを、反応混合物と接触させる工程を含む方法を提供し、式中、Ａｒｙｌ^１は、置換または非置換のアリール基であり；Ａｒｙｌ^２は、置換または非置換のアリール基であり；Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または化学結合であり；Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、ここで、上記化合物またはその塩の立体中心が反転し、それによって、上記化合物の立体異性体またはその立体異性体の塩、互変異性体もしくは両性イオンが提供される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下の式の化合物

【化60】

またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオンであって、式中、
− Ａｒｙｌ^１は、置換または非置換のアリール基であり；
− Ａｒｙｌ^２は、置換または非置換のアリール基であり；
− Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
− Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｇもしくはＮＨＣＯＲ^ｇ（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、または

【化61】

であり、ここで、
− Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオン。
（項目２）
− Ａｒｙｌ^１が、置換または非置換のフェニルであり；
− Ａｒｙｌ^２が、置換または非置換のヘテロアリールであり；
− Ｘが、アルキレンである、
項目１に記載の化合物。
（項目３）
− Ａｒｙｌ^１が、置換フェニルであり；
− Ａｒｙｌ^２が、置換ヘテロアリールであり；
− Ｘが、メチレンである、
項目２に記載の化合物。
（項目４）
前記化合物が、以下の式の化合物

【化62】

であり、式中、
− Ａｒｙｌ^１は、パラ置換フェニルであり；
− Ａｒｙｌ^２は、置換ヘテロアリールであり；
− Ｘは、メチレンであり；
− Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり；
− Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
− Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
− Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
− Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである、
項目３に記載の化合物。
（項目５）
前記化合物が、以下の式の化合物

【化63】

である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
前記化合物が、以下の式の化合物

【化64】

である、項目４に記載の化合物。
（項目７）
− Ａｒｙｌ^１が、パラ置換フェニルであり；
− Ａｒｙｌ^２が、置換チアゾール部分であり；
− Ｘが、メチレンであり；
− Ｌが、Ｌが結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し；
− Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり；
− Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
− Ｒ^ｃが、Ｈであり；
− Ｒ^ｄが、Ｈである、
項目４に記載の化合物。
（項目８）
Ａｒｙｌ^２が、

【化65】

であり、式中、
− Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
− Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
項目７に記載の化合物。
（項目９）
− Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
− Ｒ^ｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
項目８に記載の化合物。
（項目１０）
− Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
− Ｒ^ｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
項目８に記載の化合物。
（項目１１）
− Ａｒｙｌ^１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
− Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり；
− Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
− Ｒ^ｅが、Ｈであり；
− Ｒ^ｆが、ヘテロアリールである、
項目８に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物が、

【化66】

である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物が、

【化67】

である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
以下の式の化合物

【化68】

またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオンであって、式中、
− Ａｒｙｌ^１は、置換または非置換のアリール基であり；
− Ａｒｙｌ^２は、置換または非置換のアリール基であり；
− Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
− Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオン。
（項目１５）
− Ａｒｙｌ^１が、置換または非置換のフェニルであり；
− Ａｒｙｌ^２は、置換または非置換のヘテロアリールであり；
− Ｘが、アルキレンである、
項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
− Ａｒｙｌ^１が、置換フェニルであり；
− Ａｒｙｌ^２が、置換ヘテロアリールであり；
− Ｘが、メチレンである、
項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
− Ａｒｙｌ^１が、パラ置換フェニルであり；
− Ａｒｙｌ^２が、置換ヘテロアリールであり；
− Ｘが、メチレンであり；
− Ｌが、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり；
− Ｒ^ａが、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
− Ｒ^ｂが、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
− Ｒ^ｃが、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
− Ｒ^ｄが、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである、
項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
− Ａｒｙｌ^１が、パラ置換フェニルであり；
− Ａｒｙｌ^２が、置換チアゾール部分であり；
− Ｘが、メチレンであり；
− Ｌが、Ｌが結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し；
− Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり；
− Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
− Ｒ^ｃが、Ｈであり；
− Ｒ^ｄが、Ｈである、
項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ａｒｙｌ^２が、

【化69】

であり、式中、
− Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
− Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
− Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
− Ｒ^ｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
− Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
− Ｒ^ｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
項目１９に記載の化合物。
（項目２２）
− Ａｒｙｌ^１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
− Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり；
− Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
− Ｒ^ｅが、Ｈであり；
− Ｒ^ｆが、ヘテロアリールである、
項目１９に記載の化合物。
（項目２３）
前記化合物が、

【化70】

である、項目１４に記載の化合物。
（項目２４）
二つのＴｉｅ−２活性化物質を含む薬学的組成物であって、ここで、該二つのＴｉｅ−２活性化物質は、互いの立体異性体であり、該薬学的組成物は、単位剤形である、薬学的組成物。
（項目２５）
前記立体異性体が、互いのエナンチオマーである、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目２６）
前記立体異性体が、互いのジアステレオマーである、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
前記二つのＴｉｅ−２活性化物質が、ＨＰＴＰ−ベータに結合する、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
前記二つのＴｉｅ−２活性化物質が、ＨＰＴＰ−ベータを阻害する、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目２９）
前記Ｔｉｅ−２活性化物質の一方が、他方のＴｉｅ−２活性化物質の量の１％を超えない量で存在する、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
前記二つのＴｉｅ−２活性化物質が、有機小分子である、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
Ｔｉｅ−２活性化物質および該Ｔｉｅ−２活性化物質の立体異性体を含む薬学的組成物であって、ここで、該立体異性体は、該Ｔｉｅ−２活性化物質の効力の約０．００１％〜約１００％である効力でＴｉｅ−２を活性化する、薬学的組成物。
（項目３２）
前記Ｔｉｅ−２活性化物質の立体異性体が、前記Ｔｉｅ−２活性化物質のエナンチオマーである、項目３１に記載の薬学的組成物。
（項目３３）
前記Ｔｉｅ−２活性化物質の立体異性体が、前記Ｔｉｅ−２活性化物質のジアステレオマーである、項目３１に記載の薬学的組成物。
（項目３４）
前記立体異性体が、前記Ｔｉｅ−２活性化物質の効力の約０．０１％〜約１０％の効力でＴｉｅ−２を活性化する、項目３１に記載の薬学的組成物。
（項目３５）
前記立体異性体が、前記Ｔｉｅ−２活性化物質の効力の約０．０１％〜約１％の効力でＴｉｅ−２を活性化する、項目３１に記載の薬学的組成物。
（項目３６）
前記立体異性体が、前記Ｔｉｅ−２活性化物質の効力の約０．０１％〜約０．５％の効力でＴｉｅ−２を活性化する、項目３１に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
前記立体異性体が、ＨＰＴＰ−ベータに結合する、項目３１に記載の薬学的組成物。
（項目３８）
前記立体異性体が、ＨＰＴＰ−ベータを阻害する、項目３１に記載の薬学的組成物。
（項目３９）
前記立体異性体が、有機小分子である、項目３１に記載の薬学的組成物。
（項目４０）
以下の式の化合物

【化71】

またはその塩、互変異性体もしくは両性イオンであって、式中、
− Ａｒｙｌ^１は、置換または非置換のアリール基であり；
− Ａｒｙｌ^２は、置換または非置換のアリール基であり；
− Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
− Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物またはその塩、互変異性体もしくは両性イオンを、ある試薬と接触させる工程であって、
ここで、該化合物またはその塩の立体中心が反転し、それによって、該化合物の立体異性体または該立体異性体の塩、互変異性体もしくは両性イオンが提供される、工程
を含む、方法。
（項目４１）
前記試薬が、塩基である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記化合物が、

【化72】

である、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記立体異性体が、

【化73】

である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
以下の式の化合物

【化74】

またはその塩および出発物質をある試薬と混合することにより、以下の式の生成物

【化75】

またはその塩、互変異性体もしくは両性イオンを得る工程を含む方法であって、式中、
− Ａｒｙｌ^１は、置換または非置換のアリール基であり；
− Ａｒｙｌ^２は、置換または非置換のアリール基であり；
− Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
− Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
− Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
方法。
（項目４５）
前記化合物が、

【化76】

またはその塩である、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記出発物質が、

【化77】

またはその塩、互変異性体もしくは両性イオンである、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記出発物質が、

【化78】

またはその塩であり、式中、Ｎ基は、窒素原子を含む官能基である、項目４４に記載の方法。
（項目４８）
前記出発物質が、

【化79】

またはその塩である、項目４４に記載の方法。
（項目４９）
前記生成物が、

【化80】

またはその塩である、項目４４に記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】図１は、化合物Ａの合成の工程１の最終生成物についてのＮＭＲデータを示している。

【0010】

【図2】図２は、化合物Ａの合成の工程１の最終生成物についてのＨＰＬＣデータを示している。

【0011】

【図3】図３は、化合物Ａの合成の工程１の最終生成物についてのＬＣＭＳデータを示している。

【0012】

【図4】図４は、化合物Ａの合成の工程３の最終生成物についてのＮＭＲデータを示している。

【0013】

【図5】図５は、化合物Ａの合成の工程３の最終生成物についてのＨＰＬＣデータを示している。

【0014】

【図6】図６は、化合物Ａの合成の工程３の最終生成物についてのＬＣＭＳデータを示している。

【0015】

【図7】図７は、化合物Ａの合成の工程４の最終生成物についてのＨＰＬＣデータを示している。

【0016】

【図8】図８は、化合物Ａの合成の工程４の最終生成物についてのＬＣＭＳデータを示している。

【0017】

【図9】図９は、化合物Ａの合成の工程４の最終生成物についてのＮＭＲデータを示している。

【0018】

【図10】図１０は、化合物Ａの合成の工程５の最終生成物についてのＨＰＬＣデータを示している。

【0019】

【図11】図１１は、化合物Ａの合成の工程５の最終生成物についてのＬＣＭＳデータを示している。

【0020】

【図12】図１２は、化合物Ａの合成の工程５の最終生成物についてのＮＭＲデータを示している。

【0021】

【図13】図１３は、化合物ＡについてのＨＰＬＣデータを示している。

【0022】

【図14】図１４は、化合物ＡについてのＬＣＭＳデータを示している。

【0023】

【図15】図１５は、化合物ＡについてのＮＭＲデータを示している。

【0024】

【図16】図１６は、化合物Ｃを合成するための出発物質についてのＮＭＲデータを示している。

【0025】

【図17】図１７は、化合物Ｃを合成するための出発物質についてのＨＰＬＣデータを示している。

【0026】

【図18】図１８は、化合物Ｃの合成の工程１の最終生成物についてのＨＰＬＣデータを示している。

【0027】

【図19】図１９は、化合物Ｃの合成の工程１の最終生成物についてのＮＭＲデータを示している。

【0028】

【図20】図２０は、化合物Ｃの合成の工程３の最終生成物についてのＨＰＬＣデータを示している。

【0029】

【図21】図２１は、化合物Ｃの合成の工程３の最終生成物についてのＬＣＭＳデータを示している。

【0030】

【図22】図２２は、化合物Ｃの合成の工程３の最終生成物についてのＮＭＲデータを示している。

【0031】

【図23】図２３は、化合物Ｃの合成の工程４の最終生成物についてのＨＰＬＣデータを示している。

【0032】

【図24】図２４は、化合物Ｃの合成の工程４の最終生成物についてのＬＣＭＳデータを示している。

【0033】

【図25】図２５は、化合物Ｃの合成の工程４の最終生成物についてのＮＭＲデータを示している。

【0034】

【図26】図２６は、化合物Ｃの合成の工程５の最終生成物についてのＨＰＬＣデータを示している。

【0035】

【図27】図２７は、化合物Ｃの合成の工程５の最終生成物についてのＬＣＭＳデータを示している。

【0036】

【図28】図２８は、化合物Ｃの合成の工程５の最終生成物についてのＮＭＲデータを示している。

【0037】

【図29】図２９は、化合物ＣについてのＨＰＬＣデータを示している。

【0038】

【図30】図３０は、化合物ＣについてのＬＣＭＳデータを示している。

【0039】

【図31】図３１は、化合物ＣについてのＮＭＲデータを示している。

【0040】

【図32】図３２は、化合物Ｂの合成の工程３の最終生成物についてのＨＰＬＣデータを示している。

【0041】

【図33】図３３は、化合物Ｂの合成の工程３の最終生成物についてのＬＣＭＳデータを示している。

【0042】

【図34】図３４は、化合物Ｂの合成の工程３の最終生成物についてのＮＭＲデータを示している。

【0043】

【図35】図３５は、化合物Ｂの合成の工程４の最終生成物についてのＨＰＬＣデータを示している。

【0044】

【図36】図３６は、化合物Ｂの合成の工程４の最終生成物についてのＬＣＭＳデータを示している。

【0045】

【図37】図３７は、化合物Ｂの合成の工程４の最終生成物についてのＮＭＲデータを示している。

【0046】

【図38】図３８は、化合物Ｂの合成の工程５の最終生成物についてのＨＰＬＣデータを示している。

【0047】

【図39】図３９は、化合物Ｂの合成の工程５の最終生成物についてのＬＣＭＳデータを示している。

【0048】

【図40】図４０は、化合物Ｂの合成の工程５の最終生成物についてのＮＭＲデータを示している。

【0049】

【図41】図４１は、化合物ＢについてのＨＰＬＣデータを示している。

【0050】

【図42】図４２は、化合物ＢについてのＬＣＭＳデータを示している。

【0051】

【図43】図４３は、化合物ＢについてのＮＭＲデータを示している。

【0052】

【図44】図４４は、Ｔｉｅ２のリン酸化を表しているウエスタンブロットである。

【0053】

【図45】図４５は、Ａｋｔのリン酸化についてのＥＬＩＳＡデータを表している。

【0054】

【図46】図４６は、糖尿病性黄斑浮腫を有する患者におけるラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）の硝子体内注射の効果を判定するための二つの第ＩＩＩ相研究の結果を表している。

【0055】

【図47】図４７は、４人の患者の皮下に５ｍｇの化合物Ａを２８日間にわたって１日２回投与し、続いて、この研究の研究者の裁量によって、片眼または両眼（合計７つの眼）を硝子体内注射によりラニビズマブ（０．３または０．５ｍｇ）またはアフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）（２ｍｇ）のいずれかで処置した研究の結果を表している。

【0056】

【図48】図４８は、糖尿病性黄斑浮腫を有する患者におけるラニビズマブの硝子体内注射の効果を判定するための第ＩＩＩ相研究の結果を表している。

【0057】

【図49】図４９は、４人の患者の皮下に５ｍｇの本明細書中に開示される化合物を、２８日間にわたって１日２回投与し、続いて、硝子体内注射によりラニビズマブ（０．３または０．５ｍｇ）またはアフリベルセプト（２ｍｇ）のいずれかで処置した研究の視力上昇を表している。

【0058】

【図50】図５０は、薬物／抗体の併用で処置された眼の中心窩厚の経時的な変化をグラフで示している。

【0059】

【図51】図５１は、薬物／抗体の併用で処置された眼の中心窩厚の経時的な変化をグラフで示している。

【0060】

【図52】図５２は、６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて行われたインビボ実験のグラフ表示である。

【0061】

【図53A】図５３Ａは、図５２の実験の、ＦＩＴＣで標識されたＧｒｉｆｆｏｎｉａ ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ（ＧＳＡ）で染色されたコントロールサンプルにおいて明らかな脈絡膜新生血管形成の程度を示している。

【0062】

【図53B】図５３Ｂは、ＦＩＴＣで標識されたＧｒｉｆｆｏｎｉａ ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ（ＧＳＡ）で染色された、アフリベルセプトで処置された動物の脈絡膜組織における新生血管形成の程度を表している。

【0063】

【図53C】図５３Ｃは、ＦＩＴＣで標識されたＧｒｉｆｆｏｎｉａ ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ（ＧＳＡ）で染色された、Ｔｉｅ−２シグナル伝達促進物質で処置された組織における新生血管形成の程度を表している。

【0064】

【図53D】図５３Ｄは、ＦＩＴＣで標識されたＧｒｉｆｆｏｎｉａ ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ（ＧＳＡ）で染色された、アフリベルセプトと本明細書中に開示される化合物との併用療法を受けた組織に存在する新生血管形成の程度を表している。

【発明を実施するための形態】

【0065】

詳細な説明
血管不安定性、血管漏出および新生血管形成を特徴とする眼の障害を処置する化合物および方法が、本明細書中に提供される。ＨＰＴＰ−βは、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）のレセプター様ファミリーのメンバーである。ＨＰＴＰ−βは、細胞接着分子（ＣＡＭ）に対して構造的および機能的類似性を示す、主に内皮細胞に見られる膜貫通タンパク質である。ＨＰＴＰ−βは、単一の触媒ドメインを含むという点で、レセプター様ＰＴＰａｓｅの中でもユニークである。ＨＰＴＰ−βの主な機能の一つは、Ｔｉｅ−２を負に制御することである。

【0066】

Ｔｉｅ−２は、ほぼもっぱら内皮細胞に見られるレセプターチロシンキナーゼである。Ｔｉｅ−２のリン酸化の主要制御因子は、アンジオポエチン−１（Ａｎｇ−１）およびアンジオポエチン−２（Ａｎｇ−２）である。Ａｎｇ−１がＴｉｅ−２に結合すると、Ｔｉｅ−２レセプターのリン酸化のレベルが上昇する。Ｔｉｅ−２レセプターのリン酸化の持続時間は、ホスフェートを切り離すＨＰＴＰ−βによって制御される。Ｔｉｅ−２レセプターのリン酸化は、内皮細胞が近接した状態を維持するのを助け；ゆえに、Ｔｉｅ−２レセプターのリン酸化の持続時間は、内皮細胞の近接の重要な決定因子である。例えば、重度の炎症が生じると、毛細血管内皮細胞は分離して、タンパク質が間質腔に入るのを可能にする。毛細血管内皮細胞の分離およびその後の間質腔へのタンパク質の漏出は、血管漏出として知られ、危険な低血圧、浮腫、血液濃縮および低アルブミン血症に至り得る。

【0067】

本開示は、新生血管形成（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｉｚａｔｉｏｎ）および血管漏出が存在し得る眼疾患などの状態を処置するための組成物および方法に関する。これらの疾患は、眼の血管において高い血管新生応答を示し得る。本開示は、血管安定化をもたらし得るＨＰＴＰ−β阻害剤を説明する。
ヒトタンパク質チロシンホスファターゼ−ベータ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤

【0068】

本明細書中に開示される化合物は、Ｔｉｅ−２活性化物質として有効であり得る。該化合物は、その活性を、例えば、ＨＰＴＰ−βに結合するかまたはＨＰＴＰ−βを阻害することによって、発揮し得る。そのような化合物は、例えば、リン酸化された化合物などの天然の基質の結合機序を模倣することによって、ＨＰＴＰ−βに結合し得る。ある化合物は、ホスフェート模倣物またはバイオアイソスター、例えば、スルファミン酸であり得る。また、該化合物は、アミノ酸基本構成要素から誘導されても、合成を効率的にするためおよび節約するためのアミノ酸骨格を含んでもよい。

【0069】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の式の化合物

【化5】

またはそれらの薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオンであり、式中、Ａｒｙｌ^１は、置換または非置換のアリール基であり；Ａｒｙｌ^２は、置換または非置換のアリール基であり；Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または化学結合であり；Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｇもしくはＮＨＣＯＲ^ｇ（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または

【化6】

であり、式中、Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。

【0070】

いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ^１は、置換または非置換のフェニルであり、Ａｒｙｌ^２は、置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｘは、アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ^１は、置換フェニルであり、Ａｒｙｌ^２は、置換ヘテロアリールであり、Ｘは、メチレンである。

【0071】

いくつかの実施形態において、ある化合物は、以下の式（ｆｏｍｕｌａ）の化合物

【化7】

であり、式中、Ａｒｙｌ^１は、パラ置換フェニルであり、Ａｒｙｌ^２は、置換ヘテロアリールであり；Ｘは、メチレンであり；Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり；Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである。

【0072】

いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ^１は、パラ置換フェニルであり；Ａｒｙｌ^２は、置換チアゾール部分であり；Ｘは、メチレンであり；Ｌは、Ｌが結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し；Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒ^ｃは、Ｈであり；Ｒ^ｄは、Ｈである。

【0073】

いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ^２は、

【化8】

であり、式中、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。

【0074】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、Ｒ^ｆは、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ^１は、４−フェニルスルファミン酸であり；Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒ^ｅは、Ｈであり；Ｒ^ｆは、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ^１は、４−フェニルスルファミン酸であり；Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒ^ｅは、Ｈであり；Ｒ^ｆは、アルキルである。

【0075】

いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ^２は、

【化9】

であり、式中、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒ^ｆは、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ^１は、４−フェニルスルファミン酸であり；Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒ^ｅは、Ｈであり；Ｒ^ｆは、ヘテロアリールである。

【0076】

いくつかの実施形態において、置換フェニル基は、

【化10】

であり、式中、Ｒ^ｐｈ１、Ｒ^ｐｈ２、Ｒ^ｐｈ３、Ｒ^ｐｈ４およびＲ^ｐｈ５の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、スルファミン酸、トシレート、メシレート、トリフレート、ベシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、スルフヒドリル基、ニトロ基、ニトロソ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。

【0077】

例証的な化合物としては、以下が挙げられる。

【化11】

【化12】

【0078】

化学基に対する任意選択の置換基
任意選択の置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキサルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレイド基およびエステル基が挙げられる。

【0079】

アルキルおよびアルキレン基の非限定的な例としては、直鎖、分枝状および環式のアルキルおよびアルキレン基が挙げられる。アルキル基は、例えば、置換または非置換の、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９またはＣ_５０基であり得る。

【0080】

直鎖アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。

【0081】

分枝状アルキル基には、任意の数のアルキル基で置換された任意の直鎖アルキル基が含まれる。分枝状アルキル基の非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

【0082】

環式アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｌｙｌ）およびシクロオクチル基が挙げられる。環式アルキル基には、縮合二環式化合物（ｂｉｃｙｃｌｅｓ）、架橋二環式化合物およびスピロ二環式化合物、ならびに高次の縮合系、架橋系およびスピロ系も含まれる。環式アルキル基は、任意の数の直鎖、分枝状または環式のアルキル基で置換され得る。

【0083】

アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、直鎖、分枝状および環式のアルケニル基が挙げられる。アルケニル基のオレフィン（単数または複数）は、例えば、Ｅ、Ｚ、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、末端またはエキソ−メチレンであり得る。アルケニルまたはアルケニレン基は、例えば、置換または非置換の、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９またはＣ_５０基であり得る。

【0084】

アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、直鎖、分枝状および環式のアルキニル基が挙げられる。アルキニル（ａｌｋｙｌｎｙｌ）またはアルキニレン基の三重結合は、内部または末端に存在し得る。アルキニルまたはアルキニレン基は、例えば、置換または非置換の、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９またはＣ_５０基であり得る。

【0085】

ハロアルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子で置換された任意のアルキル基であり得る。ハロアルケニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された任意のアルケニル基であり得る。ハロアルキニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された任意のアルキニル基であり得る。

【0086】

アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基で置換された、酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシが挙げられる。

【0087】

アリール基は、複素環式または非複素環式であり得る。アリール基は、単環式または多環式であり得る。アリール基は、本明細書中に記載される任意の数の置換基、例えば、ヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン原子で置換され得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニルおよびフリルが挙げられる。

【0088】

アリールオキシ基は、例えば、任意のアリール基で置換された酸素原子、例えば、フェノキシであり得る。

【0089】

アラルキル基は、例えば、任意のアリール基で置換された任意のアルキル基、例えば、ベンジルであり得る。

【0090】

アリールアルコキシ基は、例えば、任意のアラルキル基で置換された酸素原子、例えば、ベンジルオキシであり得る。

【0091】

複素環は、炭素ではない環原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｂまたは他の任意のヘテロ原子を含む任意の環であり得る。複素環は、任意の数の置換基、例えば、アルキル基およびハロゲン原子で置換され得る。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。複素環の非限定的な例としては、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。

【0092】

アシル基は、例えば、ヒドロカルビル、アルキル、ヒドロカルビルオキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールアルコキシまたは複素環で置換されたカルボニル基であり得る。アシルの非限定的な例としては、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。

【0093】

アシルオキシ基は、アシル基で置換された酸素原子であり得る。エステルまたはエステル基は、アシルオキシ基を含む。アシルオキシ基またはエステル基の非限定的な例は、アセテートである。

【0094】

カルバメート基は、カルバモイル基で置換された酸素原子であり得、ここで、該カルバモイル基の窒素原子は、非置換であるか、または一つもしくは複数のヒドロカルビル、アルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはアラルキルで一置換されるかもしくは二置換される。窒素原子が、二置換されるとき、その二つの置換基は、窒素原子と一体となって、複素環を形成し得る。

【0095】

本明細書中に記載される化合物は、化学的、光学的、異性体的、鏡像異性的またはジアステレオ異性的に、少なくとも１％純粋、少なくとも２％純粋、少なくとも３％純粋、少なくとも４％純粋、少なくとも５％純粋、少なくとも６％純粋、少なくとも７％純粋、少なくとも８％純粋、少なくとも９％純粋、少なくとも１０％純粋、少なくとも１１％純粋、少なくとも１２％純粋、少なくとも１３％純粋、少なくとも１４％純粋、少なくとも１５％純粋、少なくとも１６％純粋、少なくとも１７％純粋、少なくとも１８％純粋、少なくとも１９％純粋、少なくとも２０％純粋、少なくとも２１％純粋、少なくとも２２％純粋、少なくとも２３％純粋、少なくとも２４％純粋、少なくとも２５％純粋、少なくとも２６％純粋、少なくとも２７％純粋、少なくとも２８％純粋、少なくとも２９％純粋、少なくとも３０％純粋、少なくとも３１％純粋、少なくとも３２％純粋、少なくとも３３％純粋、少なくとも３４％純粋、少なくとも３５％純粋、少なくとも３６％純粋、少なくとも３７％純粋、少なくとも３８％純粋、少なくとも３９％純粋、少なくとも４０％純粋、少なくとも４１％純粋、少なくとも４２％純粋、少なくとも４３％純粋、少なくとも４４％純粋、少なくとも４５％純粋、少なくとも４６％純粋、少なくとも４７％純粋、少なくとも４８％純粋、少なくとも４９％純粋、少なくとも５０％純粋、少なくとも５１％純粋、少なくとも５２％純粋、少なくとも５３％純粋、少なくとも５４％純粋、少なくとも５５％純粋、少なくとも５６％純粋、少なくとも５７％純粋、少なくとも５８％純粋、少なくとも５９％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６１％純粋、少なくとも６２％純粋、少なくとも６３％純粋、少なくとも６４％純粋、少なくとも６５％純粋、少なくとも６６％純粋、少なくとも６７％純粋、少なくとも６８％純粋、少なくとも６９％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも７１％純粋、少なくとも７２％純粋、少なくとも７３％純粋、少なくとも７４％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも７６％純粋、少なくとも７７％純粋、少なくとも７８％純粋、少なくとも７９％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８１％純粋、少なくとも８２％純粋、少なくとも８３％純粋、少なくとも８４％純粋、少なくとも８５％純粋、少なくとも８６％純粋、少なくとも８７％純粋、少なくとも８８％純粋、少なくとも８９％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９１％純粋、少なくとも９２％純粋、少なくとも９３％純粋、少なくとも９４％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、少なくとも９９％純粋、少なくとも９９．１％純粋、少なくとも９９．２％純粋、少なくとも９９．３％純粋、少なくとも９９．４％純粋、少なくとも９９．５％純粋、少なくとも９９．６％純粋、少なくとも９９．７％純粋、少なくとも９９．８％純粋または少なくとも９９．９％純粋であり得る。純度は、例えば、ＨＰＬＣ、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、融点またはＮＭＲによって評価され得る。
薬学的に許容され得る塩

【0096】

本発明は、本明細書中に記載される任意の化合物の薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。薬学的に許容され得る塩には、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。酸付加塩を形成するために化合物に付加される酸は、有機酸または無機酸であり得る。塩基付加塩を形成するために化合物に付加される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、金属塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、アンモニウム塩である。

【0097】

金属塩は、本発明の化合物への無機塩基の付加によって生じ得る。その無機塩基は、塩基性対イオン、例えば、水酸化物イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオンまたはリン酸イオンと対になった金属カチオンからなる。その金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属または典型金属元素（ｍａｉｎ ｇｒｏｕｐ ｍｅｔａｌ）であり得る。いくつかの実施形態において、上記金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウムまたは亜鉛である。

【0098】

いくつかの実施形態において、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩または亜鉛塩である。

【0099】

アンモニウム塩は、本発明の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの付加によって生じ得る。いくつかの実施形態において、上記有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール（ｐｉｐｙｒｒａｚｏｌｅ）、イミダゾール、ピラジンまたはピピラジン（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ）である。

【0100】

いくつかの実施形態において、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピラゾール塩、イミダゾール塩、ピラジン塩またはピピラジン塩である。

【0101】

酸付加塩は、本発明の化合物への酸の付加によって生じ得る。いくつかの実施形態において、上記酸は、有機酸である。いくつかの実施形態において、上記酸は、無機酸である。いくつかの実施形態において、上記酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、サッカリン酸（ｓａｃｃａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸またはマレイン酸である。

【0102】

いくつかの実施形態において、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ ｓａｌｔ）、サッカリン酸塩（ｓａｃｃａｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩またはマレイン酸塩である。
光学活性

【0103】

光学活性は、キラル分子が偏光面を回転させる能力である。光線を回転させ得る分子は、光学活性である。光線を時計回りに回転させる分子は、右旋性であり、光線を反時計回りに回転させる分子は、左旋性である。一方のエナンチオマーしかサンプル中に存在しない場合、そのサンプルは、光学的に純粋である。両方のエナンチオマー（ｅｎａｔｉｏｍｅｒｓ）が等量で存在するとき、旋光性の影響は、合計してゼロになる。エナンチオマーの混合物が存在するが、一方のエナンチオマーが過剰に存在する場合、上記サンプルは、光学活性である。

【0104】

光学活性は、温度、使用される光の波長および物質の濃度に基づいてその物質の比旋光度を測定する旋光計を用いて計測され得、それは、材料が偏光を回転させる角度として表現され得る。旋光計は、光線が偏光フィルターを介して通過するサンプルチューブを保持する。解析レンズは、その光線がユーザーに可視であるように回転し；そのレンズがその光線を可視にするために回転しなければならない量（度を単位として表現される）は、実測旋光度として知られ、試験されているサンプルの比旋光度を計算するために使用される。

【0105】

サンプルの比旋光度は、約＋１°、約−１°、約＋２°、約−２°、約＋３°、約−３°、約＋４°、約−４°、約＋５°、約−５°、約＋６°、約−６°、約＋７°、約−７°、約＋８°、約−８°、約＋９°、約−９°、約＋１０°、約−１０°、約＋１１°、約−１１°、約＋１２°、約−１２°、約＋１３°、約−１３°、約＋１４°、約１４°、約＋１５°、約−１５°、約＋１６°、約−１６°、約＋１７°、約−１７°、約＋１８°、約−１８°、約＋１９°、約−１９°、約＋２０°、約−２０°、約＋２１°、約−２１°、約＋２２°、約−２２°、約＋２３°、約−２３°、約＋２４°、約−２４°、約＋２５°、約−２５°、約＋２６°、約−２６°、約＋２７°、約−２７°、約＋２８°、約−２８°、約＋２９°、約−２９°、約＋３０°、約−３０°、約＋４０°、約−４０°、約＋５０°、約−５０°、約＋６０°、約−６０°、約＋７０°、約−７０°、約＋８０°、約−８０°、約＋９０°、約−９０°、約＋１００°、約−１００°、約＋１１０°、約−１１０°、約＋１２０°、約−１２０°、約＋１３０°、約−１３０°、約＋１４０°、約−１４０°、約＋１５０°、約−１５０°、約＋１６０°、約−１６０°、約＋１７０°、約−１７０°、約＋１８０°、約−１８０°、約＋１９０°、約−１９０°、約＋２００°、約−２００°、約＋２１０°、約−２１０°、約＋２２０°、約−２２０°、約＋２３０°、約−２３０°、約＋２４０°、約−２４０°、約＋２５０°、約−２５０°、約＋２６０°、約−２６０°、約＋２７０°、約−２７０°、約＋２８０°、約−２８０°、約＋２９０°、約−２９０°、約＋３００°、約−３００°、約＋３１０°、約−３１０°、約＋３２０°、約−３２０°、約＋３３０°、約−３３０°、約＋３４０°、約−３４０°、約＋３５０°、約−３５０°、約＋３６０°または約−３６０°であり得る。

【0106】

円偏光二色性（ＣＤ）は、左円偏光（Ｌ−ＣＰＬ）と右円偏光（Ｒ−ＣＰＬ）の吸収の差であり、分子が一つまたはそれより多くのキラル光吸収基を含むとき、生じる。光学活性なキラル分子は、一方向の偏光を優先的に吸収し、それにより、異なる偏光光線が光学活性な媒質を異なる速度（ｖｅｌｏｃｉｔｅｓ）で通過する。

【0107】

いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される薬学的組成物は、立体異性体の混合物を含む。立体異性体は、全混合物の約０．０００１％、約０．０００５％、約０．００１％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％というパーセンテージで存在し得る。

【0108】

サンプルの光学活性は、例えば、同じサンプル中の化合物のラセミ化、エピマー化または立体中心の反転によって、変化し得る。例えば、以下の式の化合物

【化13】

が、好適な反応条件に供されるか、または好適な試薬もしくは触媒と接触する場合、その化合物の立体中心が変化して、例えば、以下の式のいずれかの化合物またはそれらの混合物

【化14】

あるいはその立体異性体、互変異性体または塩を提供し得る。

【0109】

立体中心を有する化合物および立体中心を有する出発物質は、好適な反応条件下または好適な試薬もしくは触媒の存在下、一つにカップリングし得、その反応中に一つまたは複数の立体中心の反転を起こし得る。例えば、以下の式の化合物

【化15】

は、以下の式の出発物質

【化16】

（式中、Ｎ基は窒素原子を含む官能基である）とカップリングして、以下の式の生成物

【化17-1】

またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩を提供し得る。

【0110】

好適な試薬および触媒の非限定的な例としては、酸、塩基、カップリング剤および添加物が挙げられる。酸の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、酒石酸、酢酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸およびトリフリン酸が挙げられる。塩基の非限定的な例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二リチウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、アンモニア、トリアルキルアミン、水酸化アンモニウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリベンジルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン、キノリン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフチレン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンおよびジメチルアミノピリジンが挙げられる。カップリング剤の非限定的な例としては、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣＩ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＣＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒｏＰ、ＴＳＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＤＢＴＵ、ＤＥＰＢＴ、ＣＤＩ、Ｔ３Ｐおよび塩化ピバロイルが挙げられる。添加物の非限定的な例としては、シリカ、アルミナ、酸化マグネシウム、酸化チタン、ゼオライト、活性炭、モンモリロナイト、ＨＯＢｔおよびＨＯＡｔが挙げられる。
抗体

【0111】

本発明の化合物は、抗体、例えば、抗ＶＥＧＦ剤と共製剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）または共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）され得る。そのような抗体の非限定的な例としては、ラニビズマブ、ベバシズマブおよびアフリベルセプトが挙げられる。

【0112】

抗体は、重鎖および軽鎖を含み得る。いくつかの実施形態において、重鎖は、配列番号１：

【化17-2】

を含む。

【0113】

いくつかの実施形態において、重鎖は、配列番号１である。

【0114】

いくつかの実施形態において、軽鎖は、配列番号２：

【0115】

【化17-3】

を含む。

【0116】

いくつかの実施形態において、軽鎖は、配列番号２である。

【0117】

本明細書中で使用される抗体は、配列番号１および２の一方または両方を含み得る。本明細書中で使用される抗体は、配列番号１および２の一方または両方からなり得る。
製剤

【0118】

開示される可溶化系は、単独でまたは組み合わさって本明細書中の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を可溶化する１種または複数種の薬学的に許容され得る作用物質を含み得る。
アルコール

【0119】

可溶化剤の非限定的な例としては、有機溶媒が挙げられる。有機溶媒の非限定的な例としては、アルコール、例えば、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４分枝状アルキル、エタノール、エチレングリコール、グリセリン、２−ヒドロキシプロパノール、プロピレングリコール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール；置換または非置換アリールおよびベンジルアルコールが挙げられる。
シクロデキストリン

【0120】

シクロデキストリンの非限定的な例としては、β−シクロデキストリン、メチルβ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩および２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｉｒｎ）が挙げられる。シクロデキストリンは、大きな環式構造を有し得、その構造の中心をチャネルが通っている。シクロデキストリンの内部は、疎水性であり得、疎水性分子と好ましく相互作用する。シクロデキストリンの外部は、バルク溶媒に曝露されたいくつかのヒドロキシル基に起因して、高度に親水性であり得る。本明細書中に開示される化合物などの疎水性分子をシクロデキストリンのチャネルの中に捕捉することにより、非共有結合性の疎水性相互作用によって安定化された複合体が形成され得る。その複合体は、水に可溶性であり得、捕捉された疎水性分子をバルク溶媒に運び得る。

【0121】

開示される可溶化系は、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰβ−ＣＤ）を含む。２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン［ＣＡＳ Ｎｏ．１２８４４６−３５−５］は、Ｃａｖｉｔｒｏｎ（商標）として商業的に入手可能である。２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンまたはＨＰβＣＤとしても知られていると説明され、以下の式

【化18】

のいずれかによって表され得る。

【0122】

Ｃａｖｉｔｒｏｎ（商標）の平均分子量は、およそ１３９６Ｄａであり、平均置換度は、一つの環グルコース単位あたり約０．５〜約１．３単位の２−ヒドロキシプロピルである。

【0123】

一つの実施形態において、本明細書中に開示される製剤は、約２０部の本明細書中の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と約１部の可溶化系との比（約２０：約１）から、約１部の本明細書中の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と約２０部の可溶化系との比（約１：約２０）までを含み得る。例えば、約１００ｍｇの本明細書中の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む製剤は、約５ｍｇ〜約２０００ｍｇの可溶化剤、例えば、シクロデキストリンを含み得る。別の実施形態において、その比は、可溶化系の数またはモルと比較した数またはモルまたは化合物に基づき得る。

【0124】

以下は、本明細書中の化合物と、可溶化剤、例えば、シクロデキストリンとの比の非限定的な例である。あるいは、以下の例は、可溶化剤、例えば、シクロデキストリンと本明細書中の化合物との比を記載する。その比は、約２０：約１、約１９．９：約１、約１９．８：約１、約１９．７：約１、約１９．６：約１、約１９．５：約１、約１９．４：約１、約１９．３：約１、約１９．２：約１、約１９．１：約１、約１９：約１、約１８．９：約１、約１８．８：約１、約１８．７：約１、約１８．６：約１、約１８．５：約１、約１８．４：約１、約１８．３：約１、約１８．２：約１、約１８．１：約１、約１８：約１、約１７．９：約１、約１７．８：約１、約１７．７：約１、約１７．６：約１、約１７．５：約１、約１７．４：約１、約１７．３：約１、約１７．２：約１、約１７．１：約１、約１７：約１、約１６．９：約１、約１６．８：約１、約１６．７：約１、約１６．６：約１、約１６．５：約１、約１６．４：約１、約１６．３：約１、約１６．２：約１、約１６．１：約１、約１６：約１、約１５．９：約１、約１５．８：約１、約１５．７：約１、約１５．６：約１、約１５．５：約１、約１５．４：約１、約１５．３：約１、約１５．２：約１、約１５．１：約１、約１５：約１、約１４．９：約１、約１４．８：約１、約１４．７：約１、約１４．６：約１、約１４．５：約１、約１４．４：約１、約１４．３：約１、約１４．２：約１、約１４．１：約１、約１４：約１、約１３．９：約１、約１３．８：約１、約１３．７：約１、約１３．６：約１、約１３．５：約１、約１３．４：約１、約１３．３：約１、約１３．２：約１、約１３．１：約１、約１３：約１、約１２．９：約１、約１２．８：約１、約１２．７：約１、約１２．６：約１、約１２．５：約１、約１２．４：約１、約１２．３：約１、約１２．２：約１、約１２．１：約１、約１２：約１、約１１．９：約１、約１１．８：約１、約１１．７：約１、約１１．６：約１、約１１．５：約１、約１１．４：約１、約１１．３：約１、約１１．２：約１、約１１．１：約１、約１１：約１、約１０．９：約１、約１０．８：約１、約１０．７：約１、約１０．６：約１、約１０．５：約１、約１０．４：約１、約１０．３：約１、約１０．２：約１、約１０．１：約１、約１０：約１、約９．９：約１、約９．８：約１、約９．７：約１、約９．６：約１、約９．５：約１、約９．４：約１、約９．３：約１、約９．２：約１、約９．１：約１、約９：約１、約８．９：約１、約８．８：約１、約８．７：約１、約８．６：約１、約８．５：約１、約８．４：約１、約８．３：約１、約８．２：約１、約８．１：約１、約８：約１、約７．９：約１、約７．８：約１、約７．７：約１、約７．６：約１、約７．５：約１、約７．４：約１、約７．３：約１、約７．２：約１、約７．１：約１、約７：約１、約６．９：約１、約６．８：約１、約６．７：約１、約６．６：約１、約６．５：約１、約６．４：約１、約６．３：約１、約６．２：約１、約６．１：約１、約６：約１、約５．９：約１、約５．８：約１、約５．７：約１、約５．６：約１、約５．５：約１、約５．４：約１、約５．３：約１、約５．２：約１、約５．１：約１、約５：約１、約４．９：約１、約４．８：約１、約４．７：約１、約４．６：約１、約４．５：約１、約４．４：約１、約４．３：約１、約４．２：約１、約４．１：約１、約４：約１、約３．９：約１、約３．８：約１、約３．７：約１、約３．６：約１、約３．５：約１、約３．４：約１、約３．３：約１、約３．２：約１、約３．１：約１、約３：約１、約２．９：約１、約２．８：約１、約２．７：約１、約２．６：約１、約２．５：約１、約２．４：約１、約２．３：約１、約２．２：約１、約２．１：約１、約２：約１、約１．９：約１、約１．８：約１、約１．７：約１、約１．６：約１、約１．５：約１、約１．４：約１、約１．３：約１、約１．２：約１、約１．１：約１、または約１：約１であり得る。
ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｏｎｅ）

【0125】

可溶化剤の別の非限定的な例は、以下の式

【化19】

を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であり、式中、添え字ｎは、約４０〜約２００である。ＰＶＰは、約５５００〜約２８，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得る。一つの非限定的な例は、およそ１０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するＰＶＰ−１０である。
ポリアルキレンオキシド（Ｐｏｌｙａｋｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅｓ）およびそのエーテル

【0126】

可溶化剤の別の非限定的な例としては、ポリアルキレンオキシド、およびアルコールまたはポリオールのポリマーが挙げられる。ポリマーは、混合され得るか、または単一のモノマーリピートサブユニットを含み得る。例えば、約２００〜約２０，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６００およびＰＥＧ８０００である。同じ実施形態において、組成物は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ４６００およびＰＥＧ８０００から選択される一つまたはそれより多くのポリエチレングリコールを含む。

【0127】

他のポリアルキレンオキシドは、以下の式
ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ］_ｘＨ
を有するポリプロピレングリコールであり、式中、添え字ｘは、そのポリマー中のプロピレンオキシ単位の平均数を表す。添え字ｘは、整数または分数によって表され得る。例えば、８，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリプロピレングリコール（ＰＥＧ８０００）は、以下の式
ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ］_１３８Ｈ または
ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ］_{１３７．６}Ｈ
によって表され得るか、またはそのポリプロピレングリコールは、通常の簡易表記：ＰＥＧ８０００によって表され得る。

【0128】

ポリプロピレングリコールの別の例は、約１２００ｇ／ｍｏｌ〜約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得、すなわち、約８，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリプロピレングリコール、例えば、ＰＥＧ８０００であり得る。

【0129】

別の可溶化剤は、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）であり、これは、ソルビトールおよびソルビトール無水物の１モルに対しておよそ２０モルのエチレンオキシドと共重合した、ソルビトールおよびその無水物のオレイン酸エステルである。Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０は、ソルビタンモノ−９−オクタデカノエートポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体から構成されている。

【0130】

可溶化剤には、以下の式
ＨＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ１（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ２（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ３ＯＨ
を有するポロキサマーも含まれ、これは、二つのポリエチレンオキシ単位に隣接したポリプロピレンオキシ単位から構成される非イオン性ブロック共重合体である。添え字ｙ^１、ｙ^２およびｙ^３は、上記ポロキサマーが約１０００ｇ／ｍｏｌ〜約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するような値を有する。

【0131】

いくつかの実施形態において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約４５ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５５ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ〜約６５ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約８５ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ〜約９０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ〜約９５ｍｇ／ｍＬ、または約９５ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの量で製剤中に存在する。

【0132】

いくつかの実施形態において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ 約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ 約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ 約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ 約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ 約５２ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６１ｍｇ／ｍＬ 約６２ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約６６ｍｇ／ｍＬ、約６７ｍｇ／ｍＬ、約６８ｍｇ／ｍＬ、約６９ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７１ｍｇ／ｍＬ 約７２ｍｇ／ｍＬ、約７３ｍｇ／ｍＬ、約７４ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約７６ｍｇ／ｍＬ、約７７ｍｇ／ｍＬ、約７８ｍｇ／ｍＬ、約７９ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８１ｍｇ／ｍＬ 約８２ｍｇ／ｍＬ、約８３ｍｇ／ｍＬ、約８４ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約８６ｍｇ／ｍＬ、約８７ｍｇ／ｍＬ、約８８ｍｇ／ｍＬ、約８９ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９１ｍｇ／ｍＬ 約９２ｍｇ／ｍＬ、約９３ｍｇ／ｍＬ、約９４ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約９６ｍｇ／ｍＬ、約９７ｍｇ／ｍＬ、約９８ｍｇ／ｍＬ、約９９ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬの量で製剤中に存在する。

【0133】

本明細書中に開示される製剤は、ある添加物または作用物質を加えることによって、可溶性が高められ得る。製剤の溶解度の改善によって、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４５０％または約５００％上昇し得る。

【0134】

本明細書中に開示される製剤は、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間または約１年間、安定であり得る。本明細書中に開示される製剤は、例えば、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃または約８０℃において安定であり得る。
賦形剤

【0135】

本発明の薬学的組成物は、本明細書中に記載される任意の薬学的化合物と、他の化学的構成要素、例えば、キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および／または賦形剤との組み合わせであり得る。その薬学的組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。薬学的組成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経皮、膣、耳、鼻および局所投与をはじめとする、様々な形態および経路によって、薬学的組成物として治療有効量で投与され得る。

【0136】

薬学的組成物は、必要に応じてデポーまたは徐放製剤として、例えば、器官に化合物を直接注射することによって、局所または全身に投与され得る。薬学的組成物は、急速放出製剤の形態で、持続放出製剤の形態で、または中速度（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）放出製剤の形態で提供され得る。急速放出型は、即時放出を提供し得る。持続放出製剤は、制御放出または持続性の遅延放出を提供し得る。

【0137】

経口投与の場合、薬学的組成物は、活性な化合物を薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と組み合わせることによって、容易に製剤化され得る。そのようなキャリアを使用することにより、被験体による経口摂取のための、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを製剤化することができる。

【0138】

経口使用のための薬学的調製物は、１種または複数種の固体賦形剤を本明細書中に記載される化合物の１種または複数種と混合し、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、その顆粒の混合物を加工して、所望であれば好適な補助剤を加えた後に、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって、得ることができる。コアは、好適なコーティングを伴って提供され得る。この目的上、濃縮された糖溶液を使用することができ、上記糖溶液は、賦形剤、例えば、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。例えば、識別のため、または活性な化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えることができる。

【0139】

経口的に使用され得る薬学的調製物には、ゼラチンから作製された押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールから作製された密封軟カプセルが含まれる。いくつかの実施形態において、上記カプセルは、薬学的ゼラチン、ウシゼラチンおよび植物ゼラチンの一つまたは複数を含む硬ゼラチンカプセルを含む。ゼラチンは、アルカリ処理され得る。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに安定剤と混合した状態で活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性な化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解し得るかまたは懸濁し得る。安定剤が加えられ得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投薬量で提供される。

【0140】

頬側または舌下投与の場合、組成物は、錠剤、舐剤またはゲル剤であり得る。

【0141】

非経口注射剤は、ボーラス注射または持続注入用に製剤化され得る。上記薬学的組成物は、油性または水性ビヒクルにおける滅菌された懸濁物、溶液またはエマルジョンとして非経口注射に適した形態であり得、製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ）、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含み得る。非経口投与のための薬学的製剤には、水溶性の形態の活性な化合物の水溶液が含まれる。活性な化合物の懸濁物は、油性の注射用懸濁物として調製され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を高める物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含み得る。上記懸濁物は、好適な安定剤、または化合物の溶解度を高めることにより高度に濃縮された溶液の調製を可能にする作用物質も含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌された発熱物質非含有水で構成するための粉末の形態であり得る。

【0142】

活性な化合物は、局所的に投与され得、種々の局所的に投与可能な組成物、例えば、溶液、懸濁物、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バルム剤（ｂａｌｍｓ）、クリームおよび軟膏に製剤化され得る。そのような薬学的組成物は、可溶化剤、安定剤、張度向上剤、緩衝剤および保存剤を含み得る。

【0143】

活性な化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し得、ポリマーまたは接着剤に溶解したおよび／または分散した、親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であり得る。そのようなパッチは、薬学的化合物の連続的送達、拍動性送達または応需型送達のために構築され得る。経皮送達は、イオントフォレーシスパッチを用いて達成され得る。さらに、経皮パッチは、制御送達を提供し得る。吸収速度は、律速膜を使用することによって、またはポリマーマトリックス内もしくはゲル内に化合物を捕捉することによって、遅くすることができる。逆に、吸収促進剤を用いることによって、吸収を高めることができる。吸収促進剤またはキャリアには、皮膚を通過するのを助ける吸収性の薬学的に許容され得る溶媒が含まれ得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材、化合物およびキャリアを含むレザバー、長時間にわたって制御された所定の速度で被験体の皮膚に化合物を送達する律速バリア、ならびにそのデバイスを皮膚または眼に固定する接着剤を含む包帯の形態であり得る。

【0144】

吸入による投与の場合、活性な化合物は、エアロゾル、ミストまたは粉末としての形態であり得る。薬学的組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの提示の形態で便利に送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬量の単位は、定量を送達するバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または注入器において使用するための、例えばゼラチンの、カプセルおよびカートリッジは、化合物と好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含んで、製剤化され得る。

【0145】

化合物は、従来の坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリド、ならびに合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンおよびＰＥＧを含む直腸用組成物、例えば、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤または停留浣腸としても、製剤化され得る。坐剤の形態の組成物では、低融点ろう、例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物が使用され得る。

【0146】

本明細書中に提供される処置または使用の方法を実施する際、治療有効量の本明細書中に記載される化合物が、処置される疾患または状態を有する被験体に薬学的組成物として投与される。いくつかの実施形態において、上記被験体は、哺乳動物、例えば、ヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、ならびに他の因子に応じて大幅に変わり得る。上記化合物は、単独で、または混合物の構成要素として１種もしくは複数種の治療剤と組み合わせて、使用され得る。

【0147】

薬学的組成物は、活性な化合物を、薬学的に使用され得る調製物に加工するのを容易にする賦形剤および補助剤を含む１種または複数種の生理的に許容され得るキャリアを用いて製剤化され得る。製剤は、選択される投与経路に応じて改変され得る。本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物は、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル封入、捕捉または圧縮プロセスによって、製造され得る。

【0148】

薬学的組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤、および遊離塩基もしくは薬学的に許容され得る塩の形態の、本明細書中に記載される化合物を含み得る。本明細書中に記載される方法および薬学的組成物には、結晶型（多形としても知られる）および同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性な代謝産物の使用が含まれる。

【0149】

本明細書中で記載される化合物を含む組成物を調製するための方法は、該化合物を１種または複数種の不活性な薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリアとともに製剤化して、固体、半固体または液体の組成物を形成する工程を含む。固体の組成物には、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。液体の組成物には、例えば、化合物を溶解させた溶液、化合物を含むエマルジョン、または本明細書中に開示されるような化合物を含むリポソーム、ミセルもしくはナノ粒子を含む溶液が含まれる。半固体の組成物としては、例えば、ゲル、懸濁物およびクリームが挙げられる。上記組成物は、液体の溶液もしくは懸濁物、使用前の液体への溶解または懸濁に適した固体の形態、またはエマルジョンとして存在し得る。これらの組成物は、微量の無毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤および他の薬学的に許容され得る添加物も含み得る。

【0150】

本発明において使用するのに適した剤形の非限定的な例としては、飼料、食物、ペレット、舐剤、液剤、エリキシル剤、エアロゾル、吸入剤、スプレー、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル剤、ゲルタブ（ｇｅｌｔａｂ）、ナノ懸濁剤、ナノ粒子、マイクロゲル、坐剤、トローチ剤、水性または油性の懸濁剤、軟膏、パッチ、ローション、歯磨剤、エマルジョン、クリーム、滴剤、分散性の散剤または顆粒剤、硬または軟ゲルカプセル内のエマルジョン、シロップ剤、植物性医薬品（ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、栄養補助食品およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0151】

本発明において使用するのに適した薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、滑剤、抗接着剤、帯電防止剤、界面活性物質、抗酸化剤、ゴム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、抗菌剤、植物セルロース系材料および球形化剤ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0152】

本発明の組成物は、例えば、即時放出形態または制御放出製剤であり得る。即時放出製剤は、化合物の迅速な作用を可能にするように製剤化され得る。即時放出製剤の非限定的な例としては、容易に溶解可能な製剤が挙げられる。制御放出製剤は、薬物放出速度および薬物放出プロファイルが、生理学的要求および時間治療学的要求に合致し得るように適合されたか、あるいは、プログラムされた速度で薬物の放出をもたらすように製剤化された、薬学的製剤であり得る。制御放出製剤の非限定的な例としては、顆粒剤、遅延放出顆粒剤、ヒドロゲル（例えば、合成または天然起源）、他のゲル化剤（例えば、ゲル形成食物繊維）、マトリックスベースの製剤（例えば、少なくとも一つの活性成分が分散したポリマー材料を含む製剤）、マトリックス内の顆粒剤、ポリマー混合物および顆粒塊が挙げられる。

【0153】

開示される組成物は、必要に応じて、約０．００１％〜約０．００５％（重量／体積）の薬学的に許容され得る保存剤を含み得る。好適な保存剤の一つの非限定的な例は、ベンジルアルコールである。

【0154】

いくつかにおいて、制御放出製剤は、遅延放出型である。遅延放出型は、化合物の作用を長時間にわたって遅延させるように製剤化され得る。遅延放出型は、有効用量の１種または複数種の化合物の放出を、例えば、約４、約８、約１２、約１６または約２４時間遅延させるように製剤化され得る。

【0155】

制御放出製剤は、徐放型であり得る。徐放型は、例えば、化合物の作用を長時間にわたって持続するように製剤化され得る。徐放型は、有効用量の本明細書中に記載される任意の化合物を約４、約８、約１２、約１６または約２４時間にわたって提供する（例えば、生理的に有効な血液プロファイルを提供する）ように製剤化され得る。

【0156】

薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（これらの各々が、その全体が参照により組み込まれる）に見られる。

【0157】

開示される方法は、ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を薬学的に許容され得るキャリアとともに投与する工程を含む。そのキャリアは、活性成分の任意の分解を最小限に抑えるように、かつ被験体における任意の有害な副作用を最小限に抑えるように選択され得る。

【0158】

別の態様では、ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩は、予防的に、すなわち、防止剤として、抗ＶＥＧＦ剤による処置を停止した後に使用され得る。本明細書中のＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩は、１種または複数種の薬学的に許容され得るキャリアから構成される薬学的組成物に便利に製剤化され得る。例えば、本明細書中に記載される化合物の製剤の調製とともに使用され得る、代表的なキャリアおよび薬学的組成物を調製する従来の方法を開示するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，最新版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（これは、本明細書中に参照により組み込まれる）を参照のこと。そのような医薬は、組成物をヒトおよび非ヒトに投与するための標準的なキャリアであり得、それらには、溶液、例えば、滅菌水、食塩水および生理学的ｐＨの緩衝液が含まれる。他の組成物は、標準的な手順に従って投与され得る。例えば、薬学的組成物は、１種または複数種のさらなる活性成分、例えば、抗菌剤、抗炎症剤および麻酔薬も含み得る。

【0159】

薬学的に許容され得るキャリアの非限定的な例としては、食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液が挙げられるが、これらに限定されない。上記溶液のｐＨは、約５〜約８であり得、約７〜約７．５であり得る。さらなるキャリアとしては、徐放調製物、例えば、ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を含む固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、該マトリックスは、成形された物品、例えば、フィルム、リポソーム、微小粒子またはマイクロカプセルの形態である。

【0160】

開示される方法は、ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を薬学的組成物の一部として投与することに関する。様々な実施形態において、本発明の組成物は、溶液、懸濁物またはその両方の形態の、活性な作用物質を含む液体を含み得る。液体組成物には、ゲルが含まれ得る。一つの実施形態において、液体組成物は、水性である。あるいは、上記組成物は、軟膏の形態をとり得る。別の実施形態において、上記組成物は、インサイチュゲル化可能水性組成物である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、インサイチュゲル化可能水溶液である。そのような組成物は、眼の外部において眼または涙液と接触した際にゲル化を促進するのに有効な濃度でゲル化剤を含み得る。本発明の水性組成物は、眼科的に適合性のｐＨおよび重量オスモル濃度を有する。上記組成物は、結膜下投与のための、活性な作用物質を含む眼科用デポー製剤を含み得る。上記活性な作用物質を含む微小粒子は、生体適合性の薬学的に許容され得るポリマーまたは脂質カプセル化剤に包埋され得る。上記デポー製剤は、長時間にわたってすべてのまたは実質的にすべての活性な材料を放出するように適合させられ得る。上記ポリマーまたは脂質マトリックスは、存在する場合、活性な作用物質のすべてまたは実質的にすべてを放出した後、十分に分解して投与部位から運搬されるように適合させられ得る。上記デポー製剤は、薬学的に許容され得るポリマーおよび溶解したまたは分散した活性な作用物質を含む液体製剤であり得る。上記ポリマーは、注射されると、例えば、ゲル化すること（ｇｅｌｉｆｙｉｎｇ）または沈殿することによって、注射部位に貯蔵物を形成する。上記組成物は、眼の好適な位置、例えば、眼と眼瞼の間または結膜嚢（ｃｏｎｊｕｃｔｉｖａｌ ｓａｃ）に挿入され得る固体の物品を含み得、ここで、上記物品は、活性な作用物質を放出する。眼への埋込みに適した固体の物品は、ポリマーを含み得、生体内分解性または非生体内分解性であり得る。

【0161】

薬学的製剤は、本明細書中に開示される化合物に加えて、さらなるキャリアならびに増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤および界面活性剤を含み得る。薬学的製剤は、１種または複数種のさらなる活性成分、例えば、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔薬なども含み得る。

【0162】

賦形剤は、不活性な充填剤と同程度に単純かつ直接的な役割を務め得るか、または本明細書中で使用されるような賦形剤は、上記成分を胃に安全に送達するのを保証するｐＨ安定化系またはコーティングの一部であり得る。

【0163】

ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩は、活性な治療剤をエアロゾルの形態で、身体の腔、例えば、鼻、咽喉または気管支の通路に送達するための液体、エマルジョンまたは懸濁物としても存在し得る。これらの調製物におけるＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩と他の配合剤との比は、剤形が要求する場合に変わり得る。

【0164】

意図される投与様式に応じて、開示される方法の一部として投与される薬学的組成物は、固体、半固体または液体の剤形、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、ローション、クリーム、ゲルなどの形態、例えば、正確な投薬量の単一投与に適した単位剤形であり得る。上記組成物は、上で述べたように、有効量のＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を薬学的に許容され得るキャリアとともに含み得、さらに、他の薬剤、医薬品、キャリア、佐剤、希釈剤などを含み得る。

【0165】

固体組成物の場合、無毒性の固体キャリアとしては、例えば、製薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムが挙げられる。一つの実施形態において、ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を、０．１ｍＬの液体あたりおよそ５ｍｇの量で含む組成物が、調製される。その液相は、滅菌水および適切な量のサッカライドまたは多糖を含む。
投与方法および処置方法

【0166】

本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物は、予防的処置および／または治療的処置のために投与され得る。治療的用途において、上記組成物は、疾患または状態にすでに罹患している被験体に、上記疾患もしくは状態を治癒するのに十分か、またはその疾患もしくは状態の徴候を少なくとも部分的に停止するのに十分か、またはその状態を治癒するか、治すか、改善するかもしくは回復させるのに十分な量で、投与され得る。化合物は、状態を発症する可能性、状態にかかる可能性または状態を悪化させる可能性を低下させるためにも投与され得る。この使用にとって有効な量は、上記疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、被験体の健康状態、体重、薬物に対する応答、ならびに処置している医師の判断に基づいて変わり得る。

【0167】

複数種の治療剤が、任意の順序でまたは同時に投与され得る。同時の場合、上記複数種の治療剤は、単一の一体化した形態、または複数の形態、例えば、複数の別個の丸剤として、提供され得る。上記化合物は、単一の包装または複数の包装の中に、共にまたは別々に包装され得る。上記治療剤の１種またはすべてが、複数回投与で投与され得る。同時でない場合、複数回投与の間のタイミングは様々であり得る。

【0168】

本発明の化合物および組成物は、キットとしてまとめられ得る。いくつかの実施形態において、本発明は、キットを提供し、該キットは、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および本明細書中に記載される状態の処置においてそのキットを使用する際の書面の指示書を備える。いくつかの実施形態において、本発明は、キットを提供し、該キットは、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、抗体、および本明細書中に記載される状態の処置においてそのキットを使用する際の書面の指示書を備える。

【0169】

本明細書中に記載される化合物は、疾患または状態が発生する前、発生している間、または発生した後に投与され得、化合物を含む組成物を投与するタイミングは、様々であり得る。例えば、上記化合物は、予防薬として使用され得、状態または疾患の傾向を有する被験体に、該疾患または状態が発生する可能性を低下させるために連続的に投与され得る。上記化合物および組成物は、該徴候が発生している間、またはその徴候が発生した後できるだけ早く、被験体に投与され得る。上記化合物の投与は、徴候の発生の最初の４８時間以内、徴候の発生の最初の２４時間以内、徴候の発生の最初の６時間以内または徴候の発生の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、任意の実用的な経路を介して、例えば、本明細書中に記載される任意の経路によって、本明細書中に記載される任意の製剤を用いて行われ得る。化合物は、疾患または状態の発生が検出された後または疑われた後にできる限り早く、かつその疾患の処置に必要な長さの時間、例えば、約１ヶ月間〜約３ヶ月間にわたって、投与され得る。処置の長さは、各被験体ごとに異なり得る。

【0170】

本明細書中に記載される薬学的組成物は、正確な投薬量の単一投与に適した単位剤形であり得る。単位剤形において、上記製剤は、適切な量の１種または複数種の化合物を含む単位用量に分割される。その単位剤形は、別々の量の製剤を含む包装の形態であり得る。非限定的な例は、包装された注射剤、バイアルまたはアンプルである。水性懸濁物組成物は、単回投与用の再び密閉できない容器に包装され得る。複数回投与用の再び密閉できる容器も、例えば、保存剤と併用してまたは保存剤なしで、使用され得る。非経口注射用の製剤は、単位剤形、例えば、アンプルとして、または保存剤を含む複数回投与用の容器の中に、提供され得る。

【0171】

本明細書中に記載される化合物は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ〜５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲内で、組成物中に存在し得る。

【0172】

本明細書中に記載される化合物は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇの量で、組成物中に存在し得る。
方法

【0173】

眼の疾患または状態、例えば、糖尿病性黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症（浸出型を含む）、脈絡膜新生血管形成、糖尿病性網膜症、眼虚血、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞（中心または分枝）、眼外傷、手術誘発性浮腫、手術誘発性新生血管形成、類嚢胞黄斑浮腫、眼虚血、中心窩厚の変化およびブドウ膜炎を処置するための方法が、本明細書中に開示される。これらの疾患または状態は、進行性であろうと非進行性であろうと、急性の疾患もしくは状態または慢性の疾患もしくは状態の結果であろうとなかろうと、眼の血管系の変化を特徴とし得る。いくつかの実施形態において、これらの疾患は、血漿血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）のレベルの増加を特徴とし得る。

【0174】

いくつかの実施形態において、開示される方法は、ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩、ならびにＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物の投与に関する。

【0175】

いくつかの実施形態において、本開示の方法は、漏出に対して血管系を安定化させるＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩と１種または複数種の抗ＶＥＧＦ剤との共投与に注目する。

【0176】

いくつかの実施形態において、本開示の方法は、新生血管形成に対して血管系を安定化させるＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩と１種または複数種の抗ＶＥＧＦ剤との共投与に注目する。

【0177】

いくつかの実施形態において、上記阻害剤は、漏出および新生血管形成に対して血管系を安定化させる。

【0178】

いくつかの実施形態において、少なくとも一つの視覚が損なわれた眼を有するヒト被験体は、皮下または硝子体内注射によって、ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩で処置される。臨床徴候の改善は、例えば、倒像眼底検査、眼底撮影法、蛍光眼底血管造影法（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ）、網膜電図検査、外眼部検査、細隙灯顕微鏡検査、圧平眼圧測定法、パキメトリー、光干渉断層撮影法および自動屈折（ａｕｔｏｒｅｆａｃｔｉｏｎ）によってモニターされ得る。本明細書中に記載されるように、投薬は、投与者によって決定される任意の頻度で行われ得る。抗ＶＥＧＦ剤の処置を休止した後、その後の投与は、毎週または毎月、例えば、応答に応じて２〜８週間または１〜１２ヶ月間空けた頻度で投与され得る。

【0179】

開示される方法の一態様は、糖尿病、とりわけ、糖尿病性黄斑浮腫および糖尿病性網膜症の直接的または間接的な結果である疾患に関する。糖尿病患者の眼の血管系は、経時的に不安定になり、非増殖網膜症、黄斑浮腫および増殖網膜症などの状態に至る。流体が、鮮明なまっすぐな視野を生じる眼の一部である黄斑の中心に漏出すると、該流体および関連タンパク質の蓄積が始まって、黄斑上または黄斑下に沈着する。これによって、被験体の中心視覚を歪ませる腫脹がもたらされる。この状態は、「黄斑浮腫」と称される。生じ得る別の状態は、非増殖網膜症であり、この非増殖網膜症では、眼の黄斑領域の外側に微小動脈瘤などの血管病変が観察され得る。

【0180】

これらの状態は、新生血管形成の増加を特徴とする糖尿病性増殖網膜症に進行し得る。これらの新しい血管は、もろく、出血しやすい。その結果は、網膜の瘢痕化、ならびに新しい血管が過剰に形成されたことに起因する眼全体にわたる光の経路の閉塞または完全な封鎖である。糖尿病性黄斑浮腫は、糖尿病性網膜症の増殖段階または非増殖段階のいずれかの間に始まり得る。

【0181】

糖尿病性網膜症は、労働年齢の米国人における視力喪失の一般的な原因である。重度の視力喪失は、網膜血管新生（ＮＶ）を悪化させる牽引性網膜剥離に起因して生じることがあり、中程度の視力喪失は、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）によって引き起こされ得る。ＤＭＥの病原には、低酸素が関わり得る。ＶＥＧＦは、低酸素によって制御される遺伝子であり、ＶＥＧＦのレベルは、低酸素または虚血下の網膜において上昇する。ＶＥＧＦをマウスの眼に注射すると、内側血液網膜関門が破壊され、サルの眼においてＶＥＧＦを徐放させると、黄斑浮腫が生じる。

【0182】

血管内皮細胞に対するＶＥＧＦの効果は、血管内皮細胞上に選択的に発現し、胚の血管発生にとって必要なＴｉｅ２レセプターによって調節される。アンジオポエチン１（Ａｎｇ１）は、Ｔｉｅ２に高親和性で結合し、リン酸化および下流のシグナル伝達を惹起する。アンジオポエチン２（Ａｎｇ２）は、Ｔｉｅ２に高親和性で結合するが、培養された内皮細胞においてリン酸化を刺激しない。Ａｎｇ２は、Ａｎｇ１の競合的阻害剤として作用し、Ａｎｇ２を過剰発現するトランスジェニックマウスは、Ａｎｇ１欠損マウスと同様の表現型を有し、Ａｎｇ２は、網膜におけるＶＥＧＦ誘導性の新生血管形成に対する、発生的におよび低酸素によって制御される許容因子である。Ａｎｇ２は、マトリックスからの安定化シグナルを減少させ、これにより、内皮細胞をＶＥＧＦおよび他の可溶性刺激因子に対して依存型にする；ＶＥＧＦが多いと、新生血管形成が刺激され、ＶＥＧＦが少ないと、新生血管形成は退行する。対照的に、Ａｎｇ１は、マトリックスからの安定化シグナルを増加させ、血管系をＶＥＧＦのような可溶性刺激因子に対して非応答性にする。

【0183】

アンジオポエチン２は、Ｔｉｅ２に結合するが、リン酸化を刺激せず、ゆえに、ほとんどの状況下でアンタゴニストとして作用する。眼では、Ａｎｇ２は、新生血管形成の部位において上方制御され、ＶＥＧＦに対する許容因子として作用する。網膜におけるＶＥＧＦの発現の増加は、網膜または脈絡毛細管板の毛細血管床の表層または中間部からの新生血管形成の発生を刺激しないが、毛細血管床の深部からの発生を刺激する。網膜表面におけるＶＥＧＦとＡｎｇ２との同時発現は、網膜表層毛細血管からの新生血管形成の発生を引き起こす。

【0184】

黄斑変性症は、網膜の中心における黄斑領域の細胞および組織の変性に起因して視界が徐々に失われるかまたは損なわれることを特徴とする状態である。黄斑変性症は、二つのタイプ、非滲出型（乾燥型）または滲出型（浸出型）のうちの一つとして特徴づけられることが多い。両方のタイプが、両側性および進行性であるが、各タイプは、異なる病理学的プロセスを示し得る。浸出型の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、最も一般的な形態の脈絡膜新生血管形成であり、高齢者における失明の主な原因である。ＡＭＤは、６０歳を超える数百万人の米国人が影響を受けており、高齢者の新たな失明の主な原因である。

【0185】

脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）は、多種多様の網膜疾患に関係する問題であり、通常、ＡＭＤに関連する。ＣＮＶＭがあると、脈絡膜（網膜のすぐ下にある血管が豊富な組織層）から生じる異常な血管が、網膜層の至るところに成長する。これらの新しい血管は、非常にもろく、容易に壊れ、このことにより、血液および体液が網膜の層の中に溜まる。

【0186】

糖尿病（真性糖尿病）は、膵臓がインスリンを産生できないことまたは産生されたインスリンを使用できないことが原因の代謝疾患である。糖尿病の最も一般的なタイプは、１型糖尿病（若年発症型真性糖尿病と称されることが多い）および２型糖尿病（成人発症型真性糖尿病と称されることが多い）である。１型糖尿病は、インスリン産生細胞の喪失に起因して身体がインスリンを産生しないことによって生じ、やがて本人がインスリンを注射する必要が生じる。２型糖尿病は、一般に、インスリン抵抗性、すなわち細胞がインスリンを適切に使用しない状態によって生じる。

【0187】

糖尿病は、多数の他の状態と相関することがあり、それらの状態には、ほとんどの先進国における視力喪失および失明の主な原因である、糖尿病性網膜症（ＤＲ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を含む眼の状態または疾患が含まれる。糖尿病を有する個体の数が世界中で増加していることは、ＤＲおよびＤＭＥが、この先何年も視力喪失および関連する機能障害に対する主要原因であり続けることを示唆している。

【0188】

ＤＲは、眼の裏（網膜）の光感受性組織の血管に対する損傷に起因する糖尿病の合併症である。初期段階では、ＤＲは、徴候が無いかまたは軽度の視覚問題を引き起こすだけであることが多い。最終的には、ＤＲは、失明をもたらし得る。ＤＲは、１型糖尿病または２型糖尿病を有する誰もが発症し得る。

【0189】

その最も初期の段階である非増殖網膜症では、網膜の小さな血管に微小動脈瘤が生じる。この疾患は進行すると、これらの血管がますます損傷を受けるかまたは封鎖され、これらの網膜の領域は、栄養分のための新しい血管を成長させるように局所組織にシグナルを送る。この段階は、増殖網膜症と呼ばれる。これらの新しい血管は、網膜に沿っておよび眼の内側を満たす透明の硝子体ゲルの表面に沿って成長する。これらの血管は、それらの独力で徴候または視力喪失を引き起こすことはない。しかしながら、時宜を得た処置を行わないと、これらの新しい血管は、血液（全血またはそのいくつかの構成物）を漏出し、重度の視力喪失、さらには失明をもたらし得る。また、流体が、鮮明なまっすぐな視野を生じる眼の一部である黄斑の中心に漏出し得る。上記流体および関連タンパク質は、黄斑上または黄斑下に沈着し始めて、これにより患者の中心視覚が歪められる。この状態は、黄斑浮腫と呼ばれ、糖尿病性網膜症の任意の段階において発生し得るが、疾患が進行すると発生する可能性が高い。増殖網膜症を有する人の約半数が、黄斑浮腫も有する。

【0190】

ブドウ膜炎は、ブドウ膜が炎症を起こした状態である。眼は、異なる三つの組織層が中心腔を囲んでいる、内側が中空のテニスボールに酷似した形である。最外側が強膜（眼の白い被膜）であり、最内側が網膜である。強膜と網膜との間の中間層は、ブドウ膜と呼ばれる。ブドウ膜は、眼に養分を与える血管の多くを含む。ブドウ膜炎の合併症としては、緑内障、白内障または新しい血管形成（新生血管形成）が挙げられる。

【0191】

眼外傷は、眼に対する任意の種類の物理的または化学的損傷である。徴候としては、患部の眼における発赤または疼痛が挙げられる。

【0192】

手術誘発性浮腫は、網膜または眼の他の部分に対する手術の後の眼組織における腫脹の発生である。類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）は、この現象の例である。ＣＭＥは、白内障手術を受けた人だけでなく、糖尿病、網膜色素変性症、ＡＭＤ、または眼に慢性炎症を引き起こす状態を有する人にも生じ得る。ＣＭＥの徴候としては、かすんだ中心視覚または中心視力の低下が挙げられる。

【0193】

眼虚血症候群（ＯＩＳ）は、慢性血管不全に起因する兆候および徴候を包含する。この状態は、総頚動脈または内頚動脈の閉塞または狭窄に起因する眼の低灌流によって引き起こされる。ＯＩＳは、一般に、高血圧症または糖尿病などの全身性疾患も有し得る５０〜８０歳の人が発症する。ＯＩＳの徴候としては、眼窩痛、視力喪失、視野の変化、非対称性白内障および光に対する鈍い反応が挙げられる。

【0194】

網膜静脈閉塞（ＲＶＯ）は、糖尿病性網膜症後の最も一般的な網膜血管疾患である。効果的に閉塞された網膜静脈排出路の領域に応じて、状態は、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、半球状網膜静脈閉塞（ＨＲＶＯ）または網膜静脈分枝閉塞（ＢＲＶＯ）として分類され得る。各タイプは、二つのサブタイプを有する。ＲＶＯの提示は、網膜血管蛇行、網膜出血（斑状および火炎状）、綿花状白斑、乳頭腫脹および黄斑浮腫からなる眼底所見の任意の組み合わせを伴う様々な無痛性の視力喪失を伴う。ＣＲＶＯでは、網膜出血が、眼底の四つの四分円すべてに見られ得るのに対して、ＨＲＶＯでは、眼底の半球の上部または下部のいずれかに限定される。ＢＲＶＯでは、出血が、主として、閉塞された網膜静脈分枝によって排出される領域に局在化する。黄斑浮腫または虚血に続発して視力喪失が生じる。

【0195】

既存の血管から新しい血管を作るプロセスである血管新生は、発生学的な発生、月経、創傷治癒および腫瘍成長を含む広範囲の生理学的および病理学的事象にとって不可欠である。ほとんどの腫瘍が、成長するためおよび増殖するために血管新生を必要とする。ＶＥＧＦは、血管新生における主要な因子であり、血管透過性を高め、毛細血管の数を増加させ得る。

【0196】

血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、主に内皮細胞に見られ、血管発生、血管新生および血管の透過化における機能を有するタンパク質である。ＶＥＧＦの発現は、低酸素、活性化された癌遺伝子およびサイトカインによって誘導される。ＶＥＧＦの活性化は、正常なヒト細胞および組織において血管新生をもたらすだけでなく、腫瘍においても血管新生をもたらし、このことは、腫瘍の進行および成長を可能にする。ＶＥＧＦの阻害は、腫瘍の成長を阻害し、このことは、腫瘍退縮につながる。

【0197】

種々の網膜症が、高レベルのＶＥＧＦと関連する。眼における虚血は、酸素の欠乏に起因して、ＶＥＧＦの産生を誘導する。このＶＥＧＦの増加は、網膜における血管の過剰増殖を引き起こし、それは、最終的には失明に至り得る。開示されるＨＰＴＰ−β阻害剤は、眼の血管系を安定化させるように作用し、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＶＥＧＦおよび罹患網膜に存在し得る他の炎症性の作用物質によって引き起こされる刺激を相殺し得る。

【0198】

上記化合物は、ユーザーまたは処置を受けている被験体にとって好都合な任意の順序で投与され得る。開示される方法の一つの非限定的な例では、本明細書中の化合物またはその薬学的に許容され得る塩がまず投与され、その後、ラニビズマブが投与される。別の実施形態では、ラニビズマブがまず投与され、その後、本明細書中の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与される。処置の第１の構成要素の投薬または投与の間の時間は、処方者または処置を受けている被験体にとって好都合な任意の時間であり得る。例えば、本明細書中の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、ラニビズマブの投与の数分前、数時間前、数日前または数週間前に投与され得るか、または処置されている被験体において治療量を確立するために、本明細書中の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の１回より多い投薬が行われ得る。

【0199】

さらなる実施形態において、本明細書中の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１日に一用量またはそれを超える用量で投与され、ラニビズマブ（ｒａｍｉｂｉｚｕｍａｂ）は、別個のスケジュールに従って投与される。例えば、本明細書中の化合物の毎日の投薬に加えて、ラニビズマブが、１ヶ月に１回、２ヶ月おきに１回、３ヶ月おきに１回、４ヶ月おきに１回、６ヶ月おきに１回などで投与され得る。

【0200】

本明細書中に記載される抗体に対する投薬量は、必要な任意の量であり得る。一つの実施形態において、上記抗体は、約０．０５ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約０．１〜約５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約３ｍｇまたは約０．５ｍｇ〜約２ｍｇの量で投与される。一つの非限定的な例において、上記抗体は、１．２ｍｇの量で投与される。処置１回あたりに投与される抗体の量は、任意の量、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１１ｍｇ、約０．１２ｍｇ、約０．１３ｍｇ、約０．１４ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．１６ｍｇ、約０．１７ｍｇ、約０．１８ｍｇ、約０．１９ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２１ｍｇ、約０．２２ｍｇ、約０．２３ｍｇ、約０．２４ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．２６ｍｇ、約０．２７ｍｇ、約０．２８ｍｇ、約０．２９ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．３１ｍｇ、約０．３２ｍｇ、約０．３３ｍｇ、約０．３４ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．３６ｍｇ、約０．３７ｍｇ、約０．３８ｍｇ、約０．３９ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４１ｍｇ、約０．４２ｍｇ、約０．４３ｍｇ、約０．４４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．４６ｍｇ、約０．４７ｍｇ、約０．４８ｍｇ、約０．４９ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．５１ｍｇ、約０．５２ｍｇ、約０．５３ｍｇ、約０．５４ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．５６ｍｇ、約０．５７ｍｇ、約０．５８ｍｇ、約０．５９ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６１ｍｇ、約０．６２ｍｇ、約０．６３ｍｇ、約０．６４ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．６６ｍｇ、約０．６７ｍｇ、約０．６８ｍｇ、約０．６９ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７１ｍｇ、約０．７２ｍｇ、約０．７３ｍｇ、約０．７４ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．７６ｍｇ、約０．７７ｍｇ、約０．７８ｍｇ、約０．７９ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８１ｍｇ、約０．８２ｍｇ、約０．８３ｍｇ、約０．８４ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．８６ｍｇ、約０．８７ｍｇ、約０．８８ｍｇ、約０．８９ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９１ｍｇ、約０．９２ｍｇ、約０．９３ｍｇ、約０．９４ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約０．９６ｍｇ、約０．９７ｍｇ、約０．９８ｍｇ、約０．９９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．０１ｍｇ、約１．０２ｍｇ、約１．０３ｍｇ、約１．０４ｍｇ、約１．０５ｍｇ、約１．０６ｍｇ、約１．０７ｍｇ、約１．０８ｍｇ、約１．０９ｍｇ、１．１ｍｇ、約１．１１ｍｇ、約１．１２ｍｇ、約１．１３ｍｇ、約１．１４ｍｇ、約１．１５ｍｇ、約１．１６ｍｇ、約１．１７ｍｇ、約１．１８ｍｇ、約１．１９ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．２１ｍｇ、約１．２２ｍｇ、約１．２３ｍｇ、約１．２４ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．２６ｍｇ、約１．２７ｍｇ、約１．２８ｍｇ、約１．２９ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．３１ｍｇ、約１．３２ｍｇ、約１．３３ｍｇ、約１．３４ｍｇ、約１．３５ｍｇ、約１．３６ｍｇ、約１．３７ｍｇ、約１．３８ｍｇ、約１．３９ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．４１ｍｇ、約１．４２ｍｇ、約１．４３ｍｇ、約１．４４ｍｇ、約１．４５ｍｇ、約１．４６ｍｇ、約１．４７ｍｇ、約１．４８ｍｇ、約１．４９ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．５１ｍｇ、約１．５２ｍｇ、約１．５３ｍｇ、約１．５４ｍｇ、約１．５５ｍｇ、約１．５６ｍｇ、約１．５７ｍｇ、約１．５８ｍｇ、約１．５９ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．６１ｍｇ、約１．６２ｍｇ、約１．６３ｍｇ、約１．６４ｍｇ、約１．６５ｍｇ、約１．６６ｍｇ、約１．６７ｍｇ、約１．６８ｍｇ、約１．６９ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．７１ｍｇ、約１．７２ｍｇ、約１．７３ｍｇ、約１．７４ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約１．７６ｍｇ、約１．７７ｍｇ、約１．７８ｍｇ、約１．７９ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．８１ｍｇ、約１．８２ｍｇ、約１．８３ｍｇ、約１．８４ｍｇ、約１．８５ｍｇ、約１．８６ｍｇ、約１．８７ｍｇ、約１．８８ｍｇ、約１．８９ｍｇ、約１．９ｍｇ、約１．９１ｍｇ、約１．９２ｍｇ、約１．９３ｍｇ、約１．９４ｍｇ、約１．９５ｍｇ、約１．９６ｍｇ、約１．９７ｍｇ、約１．９８ｍｇ、約１．９９ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、または約１０ｍｇであり得る。

【0201】

上記抗体が、本明細書中の他の化合物と同時に投与されない場合、該化合物の投与と該抗体の投与との間の時間は、例えば、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約１０時間、約２０時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間から約４週間までの範囲であり得る。

【0202】

ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩は、所望の任意の間隔で投与され得る。例えば、上記化合物は、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に７回、１週間に８回、１週間に９回または１週間に１０回投与され得る。１日の投薬の間隔は、任意の時間間隔、例えば、１時間おき、２時間おき、３時間おき、４時間おき、５時間おき、６時間おき、７時間おき、８時間おき、９時間おき、１０時間おき、１１時間おきまたは１２時間おきであり得る。

【0203】

抗ＶＥＧＦ剤のさらなる非限定的な例としては、デキサメタゾン、フルオシノロンおよびトリアムシノロンが挙げられる。開示される方法は、抗ＶＥＧＦ剤を送達するインプラントを含み得る。例えば、ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩は、本明細書中に記載される疾患または状態に罹患している被験体にインプラントが提供される前、提供されている間、または提供された後に、共投与され得る。例えば、Ｏｚｕｒｄｅｘ（商標）は、被験体にデキサメタゾンの供給を行う硝子体内（ｉｎｔｒａｖｉｔｅａｌ）インプラントであり、Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（商標）およびＩｌｕｖｉｅｎ（商標）は、フルオシノロンの供給を行う硝子体内インプラントである。

【0204】

いくつかの実施形態において、被験体の中心窩厚は、約５０μｍ〜約１０００μｍ、約５０μｍ〜約７５０μｍ、約２００μｍ〜約１０００μｍ、約１５０μｍ〜約５００μｍ、約５０μｍ〜約５００μｍ、約２５０μｍ〜約６５０μｍ、約２００μｍ〜約５００μｍまたは約４００μｍ〜約７００μｍ減少する。
視力

【0205】

本明細書中に開示されるような疾患または状態を有する被験体の視力を高めるための方法が、さらに本明細書中に開示される。視力（ＶＡ）は、視覚の鋭さまたは明瞭度であり、これは、眼の内部の網膜の焦点の鮮明度および脳の解釈機能の感度に依存する。視力は、視覚処理システムの空間分解能の尺度である。ＶＡは、視力を検査されている人に、チャート上の字、代表的には数字または文字を指定の距離から特定させることによって検査される。チャートの字は、白色の背景に対して黒色の符号として表されている。その人の眼と検査用チャートとの距離は、水晶体が焦点を合わせようと試みる方法で無限大に近似するのに十分な距離に設定される。光学的遠近法から、２０フィートすなわち６メートルが、本質的に無限大である。

【実施例】

【0206】

実施例１：ＨＰＴＰ−ベータ阻害剤およびそのジアステレオマーの合成
四つの化合物（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）を下記に示す。化合物Ａは、Ｓ，Ｒ配置であり；化合物Ｂは、Ｒ，Ｓ配置であり；化合物Ｃは、Ｒ，Ｒ配置であり；化合物Ｄは、Ｓ，Ｓ配置である。

【化20】

【0207】

下記の一般化された反応スキームを用いて、上記化合物を合成した。

【化21】

【0208】

上記化合物を合成するための出発物質である化合物Ｓ１の合成を下記に詳述する。

【化22】

【0209】

０℃の化合物Ｓ１−２（５．７ｍＬ，４４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を、化合物Ｓ１−１（１２ｇ，３８．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＥｔ_３Ｎ（６．１ｍＬ，ｄ＝０．７５ｇ／ｍＬ，４４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）の溶液に滴下添加することによって、化合物Ｓ１のＲ異性体を調製した。添加後、その混合物を０℃でさらに１．５時間撹拌した。ＴＬＣ解析は、化合物Ｓ１−１がほとんど消費されたことを示した。その時点で反応を停止し、反応混合物を濾過した。濾液を、０℃において３０分間、ＣＨ_２Ｎ_２で処理することにより、ジアゾメチルケトンを生成した。その時点で、その反応混合物は、暗褐色になった。次いで、４０％ＨＢｒ水溶液を０℃においてゆっくり滴下添加し、その反応混合物を３０分間撹拌した。飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を加えることにより、ｐＨを７〜８に調整した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮することにより、Ｓ１（１４．９ｇ）を得た。Ｈ−ＮＭＲ解析は、図１６に示されているように７４％のＳ１および２６％のメチルエステルを示した。ＨＰＬＣ解析は、図１７に示されているように７８．２％の純度を示した。その混合物をそのまま次の工程に使用した。化合物ＢおよびＣを合成するために使用された中間体は、化合物Ａに対して使用された手順と同じ手順を用いて合成されたので、該中間体については、分析データのみを後の項で提供する。

【0210】

化合物Ａを合成する経路の工程１を、下記の反応スキームに詳述する。

【化23】

【0211】

化合物１の合成は、ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）中の、化合物Ｓ１（１０ｇ，２５．８ｍｍｏｌ １．０ｅｑ）および化合物Ｓ２（３．８８ｇ，２７．０ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）の溶液を用いて３時間還流することにより行った。ＴＬＣ解析は、化合物Ｓ１が消費されたことを示した。次いで、その反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過により回収し、高真空下で乾燥した。１０．２ｇの１を白色固体として得た。収率は、９６％であった。

【0212】

化合物１についての分析データは、以下のとおりであった。ＨＰＬＣ：約１００％（図２）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）（図３）；^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）（図１）．

【0213】

上記スキームの工程２を下記に詳述する。

【化24】

【0214】

１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに化合物Ｓ３（３ｇ，１８．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（２．３ｇ，２７．４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を入れることによって、化合物２の合成を行った。得られたスラリーを５℃に冷却した。クロロギ酸メチル（ＭＣＦ）（２．０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を５分間にわたって滴下添加し、得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。次いで、濃ＨＣｌ（約１５ｍＬ）を加えることによって、その反応混合物のｐＨを＜２に調整した。クエンチした反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物２の粗生成物を得た（４．３ｇ，収率＞１００％）。化合物２をさらに精製することなく、そのまま次の工程に使用した。

【0215】

上記スキームの工程３を下記に詳述する。

【化25】

【0216】

１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（４．８ｇ，２７．２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）に続いてＤＩＰＥＡ（８．７ｇ，４．２８ｇ，３ｅｑ）を、０℃の、ＤＭＦ（７０ｍＬ）とＭＴＢＥ（２５ｍＬ）との混合物中の、化合物１（１０．２ｇ，２４．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、化合物２（５．５３ｇ，２４．８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（５．０ｇ，４１．６ｍｍｏｌ，１．７ｅｑ）の溶液に加えることによって、化合物３の合成を行った。得られた混合物を０℃において３０分間撹拌し、次いで、ＲＴに加温し、一晩撹拌した。ＴＬＣ解析は、化合物１が消費されたことを示した。その反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機相を、希ＨＣｌ水溶液（１Ｎ，２００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮することにより、１０ｇの化合物３を黄色固体として得た。収率は、７５％であった。化合物３の粗生成物をさらに精製することなく、そのまま次の工程に使用した。

【0217】

化合物３についての分析データは、以下のとおりであった。ＨＰＬＣ：９７％（図５）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ）（図６）；^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３−５．３１ （ｍ ，１Ｈ）， ４．１６−４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４−３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１−２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９−２．５３ （ｍ， １Ｈ）（図４）．

【0218】

上記スキームの工程４を下記に詳述する。

【化26】

【0219】

ＦｅＣｌ_３（０．６ｇ，３．７ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）および木炭（４．０ｇ）をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の化合物３（１０ｇ，１８．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の溶液に加えることによって、化合物４の合成を行った。その混合物を加熱還流し、ヒドラジン水和物（３０．０ｇ，６００ｍｍｏｌ，３２．０ｅｑ）を加えた。ＴＬＣにより示される場合に化合物３が完全に消費されるまで（約２時間）、その反応混合物を加熱還流した。木炭および無機塩をセライトパッドを通して濾別し、そのセライトをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮することにより、９．３ｇの化合物４の粗生成物（収率９８．９％）を白色固体として得て、それをさらに精製することなく、そのまま次の工程に使用した。

【0220】

化合物４についての分析データは、以下のとおりであった。ＨＰＬＣ：９６％（図７）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）（図８）；^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５−７．３２ （ｍ， ８Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８９−５．０５ （ｍ ，１Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９−４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４−２．５８ （ｍ， １Ｈ）（図９）．

【0221】

上記スキームの工程５を下記に詳述する。

【化27】

【0222】

化合物５を生成するために、Ｍｅ_３ＮＳＯ_３（１．６５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）および次いでＮＭＭ（１．４５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ，１．８ｅｑ）を、ＲＴの乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物４（４．０ｇ，７．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の溶液に加えた。得られた混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。その反応混合物のＴＬＣ解析は、化合物４が完全に消費されていないことを示した。その反応をその時点で停止させた。その反応混合物を濃縮乾固することにより、化合物５の粗生成物を得た。化合物５の粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（３．３ｇ，収率７１．７％）を、微量の残留酢酸エチルを含む白色固体として得た。

【0223】

化合物５についての分析データは、以下のとおりであった。ＨＰＬＣ：９９．６％（図１０）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ５８５（Ｍ−Ｈ）（図１１）；^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１６−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｓ， ４Ｈ）， ５．０６−５．０８ （ｍ ，１Ｈ）， ４．２０−４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６−２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１−２．６５ （ｍ， １Ｈ）（図１２）．

【0224】

上記スキームの工程６を下記に詳述する。

【化28】

【0225】

化合物Ａを生成するために、ＮａＯＨの水溶液（２４５ｍｇのＨ_２Ｏ中の１６４ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）をＲＴにて５分間にわたって、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物５（２．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の溶液に滴下添加し、得られた反応混合物をＲＴにて２時間撹拌した。固体生成物を真空濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、次いで、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。１．０ｇの化合物Ａを白色固体として得た。収率は、４８．３％であった。

【0226】

化合物Ａについての分析データは、以下のとおりであった。ＨＰＬＣ：約１００％（図１３）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５８７（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）（図１４）；^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．３３ （ｍ， ８Ｈ）， ６．９０ （ｓ， ４Ｈ）， ５．０３−５．０８ （ｍ ，１Ｈ）， ４．２１−４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３−３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７−２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７−２．６５ （ｍ， １Ｈ）（図１５）．

【0227】

化合物Ｃを合成する経路の工程１を、下記の反応スキームにおいて詳述する。

【化29】

【0228】

化合物１を生成するために、ＣＨ_３ＣＮ（３００ｍＬ）中の、化合物Ｓ１（１４．９ｇ，約７４％純度，１１ｇのＳ１としてカウント，２８．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および化合物Ｓ２（４．１ｇ，２９．８ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）の溶液を５時間加熱還流した。ＴＬＣ解析は、化合物Ｓ１がほとんど消費されたことを示した。その反応混合物をＲＴに冷却した。得られた固体を真空濾過によって収集することにより、７．８ｇの化合物１の粗生成物を得た。

【0229】

化合物１についての分析データは、以下のとおりであった。ＨＰＬＣ：９７．５％（図１８）；^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）（図１９）．

【0230】

上記スキームの工程３を下記に詳述する。化合物Ａを合成するための工程３と同じ手順を用いて、化合物３を合成した。

【化30】

【0231】

化合物３についての分析データは、以下のとおりであった。ＨＰＬＣ：９７．８％（図２０）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ）（図２１）；^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５−７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０６−６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５−６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２−５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２−４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８−３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８−２．８５ （ｍ， １Ｈ）（図２２）．

【0232】

上記スキームの工程４を下記に詳述する。化合物Ａを合成するための工程４と同じ手順を用いて、化合物４を合成した。

【化31】

【0233】

化合物４についての分析データは、以下のとおりであった。ＨＰＬＣ：９５．９％（図２３）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）（図２４）；^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０−４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８−２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．６４ （ｍ， １Ｈ）（図２５）．

【0234】

上記スキームの工程５を下記に詳述する。化合物Ａを合成するための工程５と同じ手順を用いて、化合物５を合成した。

【化32】

【0235】

化合物５についての分析データは、以下のとおりであった。ＨＰＬＣ：９６．９％（図２６）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ５８５（Ｍ−Ｈ）（図２７）；^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， ４Ｈ）， ５．１４−５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．６４ （ｍ， １Ｈ）（図２８）．

【0236】

上記スキームの工程６を下記に詳述する。化合物Ａについて記載された手順と同じ手順を用いて、化合物Ｃを合成した。

【化33】

【0237】

化合物Ｃについての分析データは、以下のとおりであった。ＨＰＬＣ：９８．７％（図２９）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５８７（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）（図３０）；^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５−７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， ４Ｈ）， ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２−２．６５ （ｍ， １Ｈ）（図３１）．

【0238】

化合物Ｂを生成するために用いられた反応の工程３を下記に示される反応スキームにおいて詳述する。化合物Ａを合成するための工程３と同じ手順を用いて、化合物３を合成した。

【化34】

【0239】

上に示されたような化合物３についての分析データは、以下のとおりであった。ＨＰＬＣ：９７．３％（図３２）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ）（図３３）；^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０−７．１１ （ｍ， ７Ｈ）， ５．３５−５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９−３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２−３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）（図３４）．

【0240】

化合物Ｂを生成するために用いられた反応の工程４を下記の反応スキームにおいて詳述する。化合物Ａを合成するための工程４と同じ手順を用いて、化合物４を合成した。

【化35】

【0241】

化合物４についての分析データは、以下のとおりであった。ＨＰＬＣ：９８．３％（図３５）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）（図３６）；^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．１５ （ｍ， ８Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１１−４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８−２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．５７ （ｍ， １Ｈ）（図３７）．

【0242】

化合物Ｂを生成するために用いられた反応の工程５を下記の反応スキームにおいて詳述する。化合物Ａを合成するための工程５と同じ手順を用いて、化合物５を合成した。

【化36】

【0243】

上に示されたような化合物５についての分析データは、以下のとおりであった。ＨＰＬＣ：９６．１％（図３８）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５０７（Ｍ−ＳＯ３＋Ｈ）（図３９）；^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， ４Ｈ）， ５．１５−５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２−３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３−２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８−２．５６ （ｍ， １Ｈ）（図４０）．

【0244】

化合物Ｂを合成するために用いられた経路の工程６を下記の反応スキームにおいて詳述する。化合物Ａに対して記載された手順と同じ手順を用いて、化合物Ｂを合成した。

【化37】

【0245】

化合物Ｂについての分析データは、以下のとおりであった。ＨＰＬＣ：９７％（図４１）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５８７（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）（図４２）；^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８−７５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８−７．１２ （ｍ， ８Ｈ）， ６．８９ （ｓ， ４Ｈ）， ５．１４−５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．５５ （ｍ， １Ｈ）（図４３）．

【0246】

化合物Ｂを合成するための完全な反応スキームを下記に詳述する。

【化38】

【0247】

実施例２：培養された内皮細胞におけるＴｉｅ２の活性化およびＡｋｔの下流のリン酸化
化合物Ａ〜Ｄの細胞ベースのアッセイが、本明細書中に記載される。

【0248】

ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、ヒト胎盤から新たに単離し、内皮成長培地中で生育し、継代数６になる前に使用した。Ｔｉｅ２のリン酸化および下流のシグナル伝達分子に対する上記化合物の効果を評価するために、刺激の前の３時間にわたって成長因子を加えずに、内皮基本培地中で細胞を血清飢餓にした。細胞を、ビヒクル（ＤＭＳＯ）、またはＤＭＳＯ中の化合物Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤで１０分間処理した。細胞を、ＲＩＰＡ緩衝液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＩＧＥＰＡＬ ＣＡ−６３０、０．０５％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ＳＤＳ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．６、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、５ｍＭベンズアミジン）＋完全プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤に溶解させた。次いで、マウスモノクローナル抗体（クローン３３）を用いて細胞溶解産物からＴｉｅ２を免疫沈降し、連続的に、マウスモノクローナル抗ホスホチロシン（クローン４Ｇ１０）および抗Ｔｉｅ２（クローン３３）でプロービングした。全細胞溶解産物を使用し、ＰａｔｈＳｃａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ１（Ｓｅｒ４７３）Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔを製造者の指示書に従って用いて、ホスホ−ＡＫＴを定量した。各実験における相対的なＡＫＴのリン酸化をＯＤ_４５０によって定量した。

【0249】

図４４は、ＤＭＳＯコントロールまたは示されている化合物（Ｄ、Ｃ、ＢまたはＡ）で処理された内皮細胞から免疫沈降し、次いで連続的に、全Ｔｉｅ２を検出する抗Ｔｉｅ２抗体（下のブロット）およびリン酸化されたＴｉｅ２を検出する抗ホスホチロシン抗体（上のブロット）でプロービングしたＴｉｅ２のウエスタンブロットである。このブロットは、Ｔｉｅ２が、相対的に等しい量で免疫沈降したのに対し、Ｔｉｅ２のリン酸化は、処理条件間で異なっていたことを示している。化合物Ｄによる処理は、ＤＭＳＯコントロールと比べてＴｉｅ２のリン酸化を実質的に増加させた。ＤＭＳＯコントロールと比べたときのＴｉｅ２のリン酸化の増加は、化合物Ａ、ＢおよびＣに対しては検出されなかった。

【0250】

図４５は、Ｔｉｅ２の活性化の尺度であるＡｋｔのリン酸化を測定したＥＬＩＳＡからのデータを表している。図４４と一致して、化合物Ｄは、最も低用量の化合物Ｄ（１μｇ／ｍＬ）でさえも高レベル（ＯＤ_４５０＝１．２）の相対的なＡｋｔのリン酸化であることによって判断されるように、Ｔｉｅ２の活性化に対して最も強い効果を有した。Ａｋｔのリン酸化は、化合物Ｄを３μｇ／ｍＬで用いたとき有意に増加し（ＯＤ_４５０＝３．１）、Ａｋｔのリン酸化の最大値に到達したが、これは、最高用量の化合物Ｄ（１０μｇ／ｍＬ）においてさらに増加することはなかった。化合物Ａは、Ａｋｔのリン酸化に対して中程度の効果を有し、Ａｋｔのリン酸化がわずかに増加した（ＯＤ_４５０＝０．２）３μｇ／ｍＬにおいて効果を示し始めた。１０μｇ／ｍＬの化合物Ａを使用したとき、Ａｋｔのリン酸化は、さらに増加した（ＯＤ_４５０＝０．４５）。化合物ＢおよびＣも、Ａｋｔのリン酸化に対して同様の効果を有し、１０μｇ／ｍＬで使用したとき、最も有意にＡｋｔのリン酸化を中程度に増加した（ＯＤ_４５０およそ０．２）。

【0251】

実施例３：ＨＰβＣＤを伴う化合物の製剤
化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのいずれかの組成物を、約１００ｍｇの滅菌された化合物の粉末を１００ｍＬの水に希釈して第１の組成物を形成することによって調製する。その第１の組成物に、２５０ｍｇのヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）を加える。組成の例を表Ｉに示す。

【表1】

【0252】

実施例４：ＨＰβＣＤを伴う化合物の製剤
水（８５ｍＬ）を含む１００ｍＬのメスフラスコに、ＨＰβＣＤ（１０ｇ）およびデキストロース（１．５ｇ）を入れた。その溶液を２０℃で１時間撹拌し、次いで、その体積をさらなる蒸留水で１００ｍＬにした。得られた溶液は、１０％ＨＰβＣＤおよび１．５％デキストロースであった。

【0253】

同様の様式で、１５％ＨＰβＣＤ／１．５％デキストロースおよび１７．５％ＨＰβＣＤ／１．５％デキストロースを含む溶液を調製した。これらの貯蔵液を以下の実験のために使用した。

【0254】

２５ｍＬのメスフラスコに、１０％ＨＰβＣＤ／１．５％デキストロースを含む貯蔵液を加えた後、化合物Ｄのナトリウム塩（５５０ｍｇ）を加えた。その総体積を、蒸留水を加えることによって、２５ｍＬにした。得られた溶液は、分子量補正因子を適用した後、２０ｍｇ／ｍＬの化合物Ｄという名目上の濃度を有した。

【0255】

同様に、１０％ＨＰβＣＤ／１．５％デキストロースを含む貯蔵液に化合物Ｄ（６８７ｍｇ）を加えた。２５ｍＬに希釈した後、得られた溶液は、分子量補正因子を適用した後、２５ｍｇ／ｍＬの化合物Ｄという名目上の濃度を有した。

【0256】

１５％ＨＰβＣＤ／１．５％デキストロースならびに６８７ｍｇおよび８２５ｍｇの化合物Ｄを含む組成物も調製した。同様に、１７．５％ＨＰβＣＤ／１．５％デキストロースならびに８２５ｍｇおよび９６２．５ｍｇの化合物Ｄのナトリウム塩を含む組成物も調製した。

【0257】

表ＩＩには、各々合計２５ｍＬの試験組成物が記載されている。

【表2】

【0258】

上記六つの溶液の各々のおよそ３ｍＬを、３本の１ドラムバイアルに移した。各溶液の１本のバイアルを４℃、２０℃および４０℃で維持した。それらのバイアルを、１ヶ月間にわたって毎週評価し、次いで、３ヶ月間にわたって毎月評価した。

【0259】

３ヶ月後、いずれのバイアルも、濁りが見られることもなく、また、いかなる沈殿物も綿状物も有していなかった。次いで、上記組成物を（ｗｈｅｒｅ）さらに処理し、インビボ試験にまわした。

【0260】

実施例５：０．７５ｍＬ使い捨て注射器による皮下送達のための組成物の調製
２００ｍＬの脱イオン水を、撹拌しながら２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（５０ｇ）に加える。次に、デキストロース（９６％）（１．３ｇ）を加え、すべての固体が溶解するまでその溶液を撹拌する。本明細書中に開示される化合物のうちの一つまたはそれらの混合物を含む製剤を加え、固体が溶解するまでその溶液を撹拌する。得られる溶液は、７．２６のｐＨ値および１．０７ｇ／ｍＬの密度を有する。最終的な溶液を、２０−０．２２ミクロンのＰＶＤＦフィルターを通して濾過する。較正された蠕動ポンプを用いて、０．７５ｍＬの最終的な溶液を、２７ｇの固定針（ｓｔａｋｅｄ ｎｅｅｄｌｅｓ）および栓を有する０．７５ｍＬ注射器に分注する。

【0261】

実施例６：０．７５ｍＬ使い捨て注射器による皮下送達のための組成物の調製
２００ｍＬの脱イオン水を、撹拌しながら２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（４３．７５ｇ）に加える。次に、デキストロース（９６％）（２．６１ｇ）を加え、すべての固体が溶解するまでその溶液を撹拌する。本明細書中に開示される化合物のうちの一つまたはそれらの混合物を含む製剤を加え、固体が溶解するまでその溶液を撹拌する。得られる溶液は、７．３２のｐＨ値を有し、それを、１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で７．０４に調整する。最終的な溶液を、２０−０．２２ミクロンのＰＶＤＦフィルターを通して濾過する。較正された蠕動ポンプを用いて、０．７５ｍＬの最終的な溶液を、２７ｇの固定針および栓を有する０．７５ｍＬ注射器に分注する。

【0262】

実施例７：０．７５ｍＬ使い捨て注射器による皮下送達のための組成物の調製
２００ｍＬの脱イオン水を、撹拌しながら２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（５６．２５ｇ）に加える。次に、デキストロース（９６％）（１．３ｇ）を加え、すべての固体が溶解するまでその溶液を撹拌する。本明細書中に開示される化合物のうちの一つまたはそれらの混合物を含む製剤を加え、固体が溶解するまでその溶液を撹拌する。最終的な溶液を、２０−０．２２ミクロンのＰＶＤＦフィルターを通して濾過する。較正された蠕動ポンプを用いて、０．７５ｍＬの最終的な溶液を、２７ｇの固定針および栓を有する０．７５ｍＬ注射器に分注する。

【0263】

実施例８：段階的な製造プロセス：溶液１ｍＬあたり２０ｍｇの化合物Ｄ
１．およそ１６．０ｋｇの米国薬局方（ＵＳＰ）滅菌注射用水を適切な大きさのガラス容器に加える。

【0264】

２．２８１２．５ｇの２−ヒドロキシルプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）（ＵＳＰ）を上記ガラスフラスコに加え、最低５分間または溶解するまで混合する。

【0265】

３．純度について考慮された４５０ｇのナトリウム塩としての化合物Ｄ、微量の立体異性体、揮発性物質および水を上記ガラスフラスコに加え、最低３０分間またはすべての固体が溶解するまで混合する。

【0266】

４．４５０ｇの無水Ｄ−グルコース（デキストロース）（ＵＳＰ）を上記ガラスフラスコに加え、最低５分間またはすべての固体が溶解するまで混合する。

【0267】

５．蠕動ポンプを用いて、その溶液を３６Ｌのガラス製剤化容器に移す。

【0268】

６．滅菌注射用水，ＵＳＰを加えることによってその製剤を２２．７ｋｇにＱＳし、最低３０分間または溶解するまで混合する。

【0269】

７．ｐＨを調整することにより、６．６〜７．０のｐＨを得る。

【0270】

８．そのバッチに十分量の滅菌注射用水，ＵＳＰを加えることにより、２３．７ｋｇ（２２．５Ｌ×１．０５２ｇ／ｍＬ（比重））という最終的なバッチ重量を得て、最低１０分間またはすべての固体が溶解するまで混合する。

【0271】

９．直列に接続された２枚のフィルターを通して濾過し、同様の３６Ｌのガラスフィル容器（ｇｌａｓｓ ｆｉｌｌ ｖｅｓｓｅｌ）に入れる。

【0272】

１０．様々な注射器：すなわち、０．７５ｍＬ注射器に充填する。

【0273】

実施例９：眼疾患を処置するための開示される方法の有効性を判定するための基礎研究
糖尿病性黄斑浮腫に起因して視力を失った４人のヒト被験体（３２５ミクロンを超える中心網膜厚［ＣＲＴ］および７０レター（ｌｅｔｔｅｒｓ）未満の最高矯正視力）を、２８日間にわたって１日に２回、５ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−メトキシカルボニル−アミノ］−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸の皮下注射で処置した研究が、本明細書中に記載される。これらの被験体における視力の改善が、２ヶ月間（２８日目から８４日目まで）観察された。この研究の経過中の任意の時点において、研究者が医学的に必要であると考えた場合、その研究者は、抗ＶＥＧＦ剤、例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブおよび／またはアフリベルセプトの硝子体内注射のさらなる治療を行うことができた。光干渉断層撮影（ｏｃｕｌａｒ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）によって計測される網膜厚および標準的な視力検査（ＥＴＤＲＳ）によって計測される最高矯正視力を、２８日間の積極的処置期（ａｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｈａｓｅ）および２ヶ月間の処置後観察期の間に一定間隔で評価した（スクリーニング時、１日目［ベースライン］、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、４２日目、５６日目および８４日目）。この研究に対する主な有効性の成果は、処置による経時的なＣＲＴおよび視力の変化であった。

【0274】

図４６は、糖尿病性黄斑浮腫を有する患者においてラニビズマブの硝子体内注射の効果を判定した二つの第３相研究の結果を表している。この研究では、患者に０．３ｍｇ

【数1】

または０．５ｍｇ

【数2】

のラニビズマブの硝子体内注射を毎月投与したのに対して、コントロール群

【数3】

にはプラセボを投与した。図４６に表されているように、０．３ｍｇと０．５ｍｇの両方のコホートに対する中心窩厚（ＣＦＴ）の減少は、本質的に同一であった。図４６に示されているように、ラニビズマブを投与された二つの群では、ラニビズマブの１回目の注射後の７日目から１ヶ月後までに、中心窩厚がおよそ１２０〜１６０μｍ減少した。

【0275】

図４７は、４人の患者の皮下に、２８日間にわたって１日２回、５ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ］−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸を投与し、続いて、この研究の研究者の裁量によって、硝子体内注射により片眼または両眼（合計７つの眼）をラニビズマブ（０．３または０．５ｍｇ）またはアフリベルセプト（２ｍｇ）のいずれかで処置した研究の結果を表している。

【0276】

図４７は、以下のとおり読み取られる。ラニビズマブまたはアフリベルセプト投与の１４〜２８日後に、患者の一つの眼は、中心窩厚が５０〜１００μｍ減少した。患者の一つの眼は、中心窩厚が１５０〜２００μｍ減少した。患者の一つの眼は、中心窩厚が２００〜２５０μｍ減少した。患者の一つの眼は、中心窩厚が３００〜３５０μｍ減少した。患者の二つの眼は、中心窩厚が３５０〜４００μｍ減少した。患者の一つの眼は、中心窩厚が４５０〜５００μｍ減少した。中心窩厚の変化の平均値は、図４６の研究においてラニビズマブ注射後に見られた減少のおよそ２倍の−２８９μｍであった。

【0277】

図４８は、糖尿病性黄斑浮腫を有する患者におけるラニビズマブの硝子体内注射の効果を判定するために行われた二つの第３相研究の結果を表している。これらの研究の結果を用いることにより、眼疾患を処置するための開示される方法の有効性を判定した。コントロール群は、

【数4】

によって表されている。眼球注射によって０．５ｍｇのラニビズマブを毎月投与された患者は、

【数5】

によって表されている。図４８に示されているように、ラニビズマブを投与された群は、ラニビズマブの１回目の注射後の７日目から１ヶ月後までに、視力をおよそ４〜６レター増加させた。

【0278】

図４９は、４人の患者の皮下に、２８日間にわたって１日２回、５ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ］−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸を投与し、続いて、この研究の研究者の裁量によって、硝子体内注射によりラニビズマブ（０．３または０．５ｍｇ）またはアフリベルセプト（２ｍｇ）で処置した研究の視力の増加を表している。図４９は、以下のとおり読み取られる。ラニビズマブまたはアフリベルセプト投与の１４〜２８日後に、患者の一つの眼は、１６〜１８レター改善した。患者の二つの眼は、１４〜１６レター改善した。患者の一つの眼は、１０〜１２レター改善した。患者の一つの眼は、６〜８レター改善した。患者の一つの眼は、２〜４レター改善した。患者の一つの眼は、２〜４レター減少した。視力の変化の平均値は、図４８に表されているラニビズマブのみのベンチマーク研究において見られた結果よりもおよそ３〜５レター改善した、９レターであった。

【0279】

図５０は、１人の患者の結果を表している。より大きい中心窩厚（ＣＦＴ）を有する眼を、研究対象の眼として選択した。１日目から、その患者に、１日２回、５ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ］−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸を皮下投与した。３週目（矢印で示されている２１日）に、僚眼を注射によって０．５ｍｇのラニビズマブで処置した。６週目（矢印で示されている４２日）に、研究対象の眼を０．５ｍｇのラニビズマブで処置した。

【0280】

僚眼のＣＦＴは、４週目（２８日）までに有意に減少した（３５０μｍ）。結果として、ＣＦＴの著しい減少が、２１日目から２８日目までに研究対象の眼において観察された（およそ２５０μｍ）。次のモニタリング時点、すなわち６週目までに、全身投与されたラニビズマブの効果は、もはや存在せず、ＣＦＴは、およそ７７５μｍに戻った。６週目において、研究対象の眼を０．５ｍｇのラニビズマブの硝子体内注射で処置した。８週目までに、およそ５００μｍというＣＦＴの全体的な減少が観察され、対象の眼のＣＦＴは、およそ２２５μｍであった。ラニビズマブ注射の１ヶ月後のＣＦＴの変化の平均値がおよそ１６０ｍｍであった図４６に表された研究と比べて、この併用方法は、ラニビズマブ注射の２〜４週間後に実質的により大きな減少をもたらした。

【0281】

図５１は、１人の患者の結果を表している。より大きいＣＦＴを有する眼を、研究対象の眼として選択した。１日目から、その患者に、１日２回、５ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ］−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸を皮下投与した。４週目（矢印で示されている２８日）に、僚眼を２ｍｇのアフリベルセプトでレスキューした。レスキュー後、僚眼は、ＣＦＴがおよそ４００μｍ減少した。６週目（矢印で示されている４２日）に、研究対象の眼を２ｍｇのアフリベルセプトでレスキューした。レスキュー後、研究対象の眼は、ＣＦＴがおよそ３００μｍ減少した。ラニビズマブのプロトコルに対して表された結果とは異なり、全身送達されたアフリベルセプトの効果は、僚眼では観察されなかった。この研究の開始時から、研究対象の眼および僚眼においてそれぞれおよそ３００μｍおよび２８０μｍのＣＦＴの減少が観察された。

【0282】

図５２は、アクティブコントロールであるアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（商標））、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ］−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸、およびアフリベルセプトと４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ］−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸との併用を含む脈絡膜新生血管形成のマウス試験の結果をグラフで表している。眼の３ヶ所においてブルッフ膜（Ｂｕｒｃｈ’ｓ ｍｅｍｂｒａｎｅ）の破裂をレーザーによって誘導した。コントロール動物には、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）の眼内注射を施した。アフリベルセプトで処置される動物には、レーザー処置の当日に４０μｇの１回用量の薬物を眼内に投与した。次いで、マウスを、１日２回の皮下注射によって２０ｍｇ／ｋｇにて、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ］−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸で処置するか、または１日２回のＰＢＳ注射で処置した。このプロトコルでは、マウスを４群に分けた。眼内および皮下ＰＢＳで処置されたネガティブコントロール群、眼内アフリベルセプトおよび皮下ＰＢＳで処置された単独療法群；眼内ＰＢＳおよび４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ］−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸の皮下注射で処置された単独療法群；およびレーザー処置の当日における４０μｇの薬物の１回の眼内注射および２０ｍｇ／ｋｇで１日２回皮下注射を施された併用療法群。

【0283】

図５３Ａ〜Ｄは、ＦＩＴＣで標識されたＧｒｉｆｆｏｎｉａ ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ（ＧＳＡ）で染色された切除された脈絡膜組織のフラットマウントを表している。脈絡膜新生血管形成（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ）の程度が、コントロールサンプルの図５３Ａにおいて明らかである。図５３Ｂは、アフリベルセプトで処置された動物の脈絡膜組織における新生血管形成の程度を表している。図５３Ｃは、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ］−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸で処置された動物を表している。図５３Ｄは、アフリベルセプトと４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ］−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸との併用療法を受けた動物に存在する新生血管形成の程度を表している。

【0284】

実施例１０：本開示の化合物の溶解度
水、ＨＰβＣＤ、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンにおける化合物（４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ］−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸）の室温の水溶解度（ｍｇ／ｍＬ）を表ＩＩＩに提供する。試験化合物の食塩水における溶解度は、通常のイオン効果におそらく起因して、低下する。試験されたすべての可溶化剤が、試験化合物の水溶解度を良好に改善した。

【表3】

【0285】

ＨＰβＣＤとＰＥＧ４００との混合物における試験化合物の溶解度（ｍｇ／ｍＬ）を表ＩＶに明示する。ＨＰβＣＤまたはＰＥＧ４００のいずれかを使用することにより、個別に溶解度の上昇がもたらされた。しかしながら、試験化合物とＨＰβＣＤとの混合物にＰＥＧ４００を加えると、溶解度が低下し、溶解度は、ＰＥＧ４００の量に反比例した。

【表4】

【0286】

表Ｖは、調製され、５０℃において１ヶ月間化学的に安定であり、５℃、外界温度、５０℃において物理的に安定であると示された、表示された溶媒を用いた上記の試験化合物の水溶液製剤を含んでいる。上記製剤は、ｐＨ４を超えるｐＨ値においてより安定である。これらの製剤に対する目標のｐＨの範囲は、ｐＨ７＋／−０．５ｐＨ単位である。

【表5】

^ａ５℃および外界温度において短期間の物理的安定性について評価された。
^ｂ室温において１週間および５０℃において１週間、物理的および化学的に安定である。

【0287】

実施形態
以下は、例証的な実施形態である。

【0288】

実施形態１．
以下の式の化合物

【化39】

またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオンであって、式中、
Ａｒｙｌ^１は、置換または非置換のアリール基であり；Ａｒｙｌ^２は、置換または非置換のアリール基であり；Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｇもしくはＮＨＣＯＲ^ｇ（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、または

【化40】

であり、ここで、Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオン。

【0289】

実施形態２．
Ａｒｙｌ^１が、置換または非置換のフェニルであり；Ａｒｙｌ^２が、置換または非置換のヘテロアリールであり；Ｘが、アルキレンである、実施形態１に記載の化合物。

【0290】

実施形態３．
Ａｒｙｌ^１が、置換フェニルであり；Ａｒｙｌ^２が、置換ヘテロアリールであり；Ｘが、メチレンである、実施形態１および２のいずれか一つに記載の化合物。

【0291】

実施形態４．
前記化合物が、以下の式の化合物

【化41】

であり、式中、
Ａｒｙｌ^１は、パラ置換フェニルであり；Ａｒｙｌ^２は、置換ヘテロアリールであり；Ｘは、メチレンであり；Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり；Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである、実施形態１〜３のいずれか一つに記載の化合物。

【0292】

実施形態５．
前記化合物が、以下の式の化合物

【化42】

である、実施形態１〜４のいずれか一つに記載の化合物。

【0293】

実施形態６．
前記化合物が、以下の式の化合物

【化43】

である、実施形態１〜４のいずれか一つに記載の化合物。

【0294】

実施形態７．
Ａｒｙｌ^１が、パラ置換フェニルであり；Ａｒｙｌ^２が、置換チアゾール部分であり；Ｘが、メチレンであり；Ｌが、Ｌが結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し；Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒ^ｃが、Ｈであり；Ｒ^ｄが、Ｈである、実施形態４に記載の化合物。

【0295】

実施形態８．
Ａｒｙｌ^２が、

【化44】

であり、式中、
Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、実施形態１〜７のいずれか一つに記載の化合物。

【0296】

実施形態９．
Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；Ｒ^ｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、実施形態８に記載の化合物。

【0297】

実施形態１０．
Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；Ｒ^ｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、実施形態８〜９のいずれか一つに記載の化合物。

【0298】

実施形態１１．
Ａｒｙｌ^１が、４−フェニルスルファミン酸であり；Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒ^ｅが、Ｈであり；Ｒ^ｆが、ヘテロアリールである、実施形態８〜１０のいずれか一つに記載の化合物。

【0299】

実施形態１２．
前記化合物が、

【化45】

である、実施形態１〜５および７〜１１のいずれか一つに記載の化合物。

【0300】

実施形態１３．
前記化合物が、

【化46】

である、実施形態１〜４および６〜１１のいずれか一つに記載の化合物。

【0301】

実施形態１４．
以下の式の化合物

【化47】

またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオンであって、式中、
Ａｒｙｌ^１は、置換または非置換のアリール基であり；Ａｒｙｌ^２は、置換または非置換のアリール基であり；Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオン。

【0302】

実施形態１５．
Ａｒｙｌ^１が、置換または非置換のフェニルであり；Ａｒｙｌ^２は、置換または非置換のヘテロアリールであり；Ｘが、アルキレンである、実施形態１４に記載の化合物。

【0303】

実施形態１６．
Ａｒｙｌ^１が、置換フェニルであり；Ａｒｙｌ^２が、置換ヘテロアリールであり；Ｘが、メチレンである、実施形態１４〜１５のいずれか一つに記載の化合物。

【0304】

実施形態１７．
Ａｒｙｌ^１が、パラ置換フェニルであり；Ａｒｙｌ^２が、置換ヘテロアリールであり；Ｘが、メチレンであり；Ｌが、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり；Ｒ^ａが、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；Ｒ^ｂが、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；Ｒ^ｃが、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；Ｒ^ｄが、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである、実施形態１４〜１６のいずれか一つに記載の化合物。

【0305】

実施形態１８．
Ａｒｙｌ^１が、パラ置換フェニルであり；Ａｒｙｌ^２が、置換チアゾール部分であり；Ｘが、メチレンであり；Ｌが、Ｌが結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し；Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒ^ｃが、Ｈであり；Ｒ^ｄが、Ｈである、実施形態１４〜１７のいずれか一つに記載の化合物。

【0306】

実施形態１９．
Ａｒｙｌ^２が、

【化48】

であり、式中、
Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、実施形態１４〜１８のいずれか一つに記載の化合物。

【0307】

実施形態２０．
Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；Ｒ^ｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、実施形態１９に記載の化合物。

【0308】

実施形態２１．
Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；Ｒ^ｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、実施形態１９〜２０のいずれか一つに記載の化合物。

【0309】

実施形態２２．
Ａｒｙｌ^１が、４−フェニルスルファミン酸であり；Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒ^ｅが、Ｈであり；Ｒ^ｆが、ヘテロアリールである、実施形態１９〜２１のいずれか一つに記載の化合物。

【0310】

実施形態２３．
前記化合物が、

【化49】

である、実施形態１４〜２１のいずれか一つに記載の化合物。

【0311】

実施形態２４．
二つのＴｉｅ−２活性化物質を含む薬学的組成物であって、ここで、該二つのＴｉｅ−２活性化物質は、互いの立体異性体であり、該薬学的組成物は、単位剤形である、薬学的組成物。

【0312】

実施形態２５．
前記立体異性体が、互いのエナンチオマーである、実施形態２４に記載の薬学的組成物。

【0313】

実施形態２６．
前記立体異性体が、互いのジアステレオマーである、実施形態２４に記載の薬学的組成物。

【0314】

実施形態２７．
前記二つのＴｉｅ−２活性化物質が、ＨＰＴＰ−ベータに結合する、実施形態２４〜２６のいずれか一つに記載の薬学的組成物。

【0315】

実施形態２８．
前記二つのＴｉｅ−２活性化物質が、ＨＰＴＰ−ベータを阻害する、実施形態２４〜２７のいずれか一つに記載の薬学的組成物。

【0316】

実施形態２９．
前記Ｔｉｅ−２活性化物質の一方が、他方のＴｉｅ−２活性化物質の量の１％を超えない量で存在する、実施形態２４〜２８のいずれか一つに記載の薬学的組成物。

【0317】

実施形態３０．
前記二つのＴｉｅ−２活性化物質が、有機小分子である、実施形態２４〜２９のいずれか一つに記載の薬学的組成物。

【0318】

実施形態３１．
Ｔｉｅ−２活性化物質および該Ｔｉｅ−２活性化物質の立体異性体を含む薬学的組成物であって、ここで、該立体異性体は、該Ｔｉｅ−２活性化物質の効力の約０．００１％〜約１００％である効力でＴｉｅ−２を活性化する、薬学的組成物。

【0319】

実施形態３２．
前記Ｔｉｅ−２活性化物質の立体異性体が、前記Ｔｉｅ−２活性化物質のエナンチオマーである、実施形態３１に記載の薬学的組成物。

【0320】

実施形態３３．
前記Ｔｉｅ−２活性化物質の立体異性体が、前記Ｔｉｅ−２活性化物質のジアステレオマーである、実施形態３１に記載の薬学的組成物。

【0321】

実施形態３４．
前記立体異性体が、前記Ｔｉｅ−２活性化物質の効力の約０．０１％〜約１０％の効力でＴｉｅ−２を活性化する、実施形態３１〜３３のいずれか一つに記載の薬学的組成物。

【0322】

実施形態３５．
前記立体異性体が、前記Ｔｉｅ−２活性化物質の効力の約０．０１％〜約１％の効力でＴｉｅ−２を活性化する、実施形態３１〜３４のいずれか一つに記載の薬学的組成物。

【0323】

実施形態３６．
前記立体異性体が、前記Ｔｉｅ−２活性化物質の効力の約０．０１％〜約０．５％の効力でＴｉｅ−２を活性化する、実施形態３１〜３５のいずれか一つに記載の薬学的組成物。

【0324】

実施形態３７．
前記立体異性体が、ＨＰＴＰ−ベータに結合する、実施形態３１〜３６のいずれか一つに記載の薬学的組成物。

【0325】

実施形態３８．
前記立体異性体が、ＨＰＴＰ−ベータを阻害する、実施形態３１〜３７のいずれか一つに記載の薬学的組成物。

【0326】

実施形態３９．
前記立体異性体が、有機小分子である、実施形態３１〜３８のいずれか一つに記載の薬学的組成物。

【0327】

実施形態４０．
以下の式の化合物

【化50】

またはその塩、互変異性体もしくは両性イオンであって、式中、
Ａｒｙｌ^１は、置換または非置換のアリール基であり；Ａｒｙｌ^２は、置換または非置換のアリール基であり；Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、化合物またはその塩、互変異性体もしくは両性イオンを、ある試薬と接触させる工程であって、ここで、該化合物またはその塩の立体中心が反転し、それによって、該化合物の立体異性体または該立体異性体の塩、互変異性体もしくは両性イオンが提供される、工程を含む、方法。

【0328】

実施形態４１．
前記試薬が、塩基である、実施形態４０に記載の方法。

【0329】

実施形態４２．
前記化合物が、

【化51】

である、実施形態４０〜４１のいずれか一つに記載の方法。

【0330】

実施形態４３．
前記立体異性体が、

【化52】

である、実施形態４０〜４２のいずれか一つに記載の方法。

【0331】

実施形態４４．
以下の式の化合物

【化53】

またはその塩および出発物質をある試薬と混合することにより、以下の式の生成物

【化54】

またはその塩、互変異性体もしくは両性イオンを得る工程を含む方法であって、式中、
Ａｒｙｌ^１は、置換または非置換のアリール基であり；Ａｒｙｌ^２は、置換または非置換のアリール基であり；Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、方法。

【0332】

実施形態４５．
前記化合物が、

【化55】

またはその塩である、実施形態４４に記載の方法。

【0333】

実施形態４６．
前記出発物質が、

【化56】

またはその塩、互変異性体もしくは両性イオンである、実施形態４４〜４５のいずれか一つに記載の方法。

【0334】

実施形態４７．
前記出発物質が、

【化57】

またはその塩であり、式中、Ｎ基は、窒素原子を含む官能基である、実施形態４４〜４６のいずれか一つに記載の方法。

【0335】

実施形態４８．
前記出発物質が、

【化58】

またはその塩である、実施形態４４〜４７のいずれか一つに記載の方法。

【0336】

実施形態４９．
前記生成物が、

【化59】

またはその塩である、実施形態４４〜４８のいずれか一つに記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【図44】

【図45】

【図46】

【図47】

【図48】

【図49】

【図50】

【図51】

【図52】

【図53A】

【図53B】

【図53C】

【図53D】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]