特許 6483156 糖尿病などの疾患の治療用のピロリジンＧＰＲ４０モジュレータ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6483156

(24)【登録日】2019年2月22日

(45)【発行日】2019年3月13日

(54)【発明の名称】糖尿病などの疾患の治療用のピロリジンＧＰＲ４０モジュレータ

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20190304BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20190304BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20190304BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20190304BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20190304BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190304BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/12CSP

   C07D401/14

   A61K31/4545

   A61K31/454

   A61K31/506

   A61P3/10

   A61P3/00

   A61P13/12

   A61P17/02

   A61P17/06

   A61K45/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】18

【全頁数】118

(21)【出願番号】特願2016-566651(P2016-566651)

(86)(22)【出願日】2015年5月6日

(65)【公表番号】特表2017-514856(P2017-514856A)

(43)【公表日】2017年6月8日

(86)【国際出願番号】US2015029409

(87)【国際公開番号】WO2015171722

(87)【国際公開日】20151112

【審査請求日】2018年3月9日

(31)【優先権主張番号】61/989,651

(32)【優先日】2014年5月7日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(72)【発明者】

【氏名】エリザベス・エイ・ジュリカ

(72)【発明者】

【氏名】ホン・ジェンチウ

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／０４４０７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０７８６０９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０６７１７４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０７８６１０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 英国特許出願公開第０２４９８９７６（ＧＢ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２〜１４

Ａ６１Ｋ ３１／４５４〜５０６

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ３／００〜１０

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ １７／０２〜０６

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［式中：
Ｘは、結合手、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２、およびＣＨ_２ＣＨ_２Ｏより独立して選択され；
環Ａは、独立して、

【化2】

であり；
環Ｂは、独立して、炭素原子と、環Ｂにおいて示される窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子（０−１個）とを含有する４ないし７員の飽和ヘテロサイクルであり；該環Ｂは０−４個のＲ^２で置換され；
Ｒ^１は、独立して、

【化3】

フェニル、ベンジル、ナフチル、または炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^１１、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリールであり；ここで該フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、各々、０−３個のＲ^６で置換され；
Ｒ^２は、各々、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｒ^１２（０−１個）で置換されるＣ_１−６アルキル、Ｒ^１２（０−１個）で置換されるＣ_１−６アルコキシ、Ｒ^１２（０−１個）で置換されるＣ_１−４ハロアルキル、Ｒ^１２（０−１個）で置換されるＣ_１−４ハロアルコキシ、Ｒ^１２（０−１個）で置換される−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−６カルボサイクル、および−（ＣＨ_２）_ｍ−（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^１１、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリール）より独立して選択され；ここで、該ヘテロアリールは０−１個のＲ^１２で置換され；
２個のＲ^２基が２個の異なる炭素原子と結合する場合、それらは合わさって環Ｂを覆う１ないし３員の炭素原子のブリッジを形成してもよく；
２個のＲ^２基が同一の炭素と結合する場合、それらはその結合する炭素原子と一緒に合わさって３ないし６員の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ^３は、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−６アルキル、Ｒ^１０で置換されるＣ_２−６アルケニル、Ｒ^１０で置換されるＣ_２−６アルキニル、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−４ハロアルキル、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２Ｏ（ＣＨ_２）_１−４Ｒ^１０、ＯＲ^９、ＳＲ^９、ＣＯ_２Ｒ^９、Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^９、およびＣＯＮＨＲ^９より独立して選択され；
Ｒ^４およびＲ^４ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、および−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−６カルボサイクルより独立して選択され；
Ｒ^５は、各々、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、およびＣ_１−６ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ^６は、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ_２（Ｃ_１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、Ｒ^７（０−１個）で置換されるＣ_１−８アルキル、Ｒ^７（０−１個）で置換されるＣ_１−６アルコキシ、−（Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｒ^７（０−２個）で置換されるＣ_３−１０カルボサイクル）、および−（ＣＨ_２）_ｍ−（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^１１、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリール）より独立して選択され；ここで該ヘテロアリールは０−２個のＲ^７で置換され；
Ｒ^７は、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＳＯ_２（Ｃ_１−２アルキル）、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ^８は、ＨおよびＣ_１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ^９は、各々、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−６アルキル、およびＲ^１０で置換されるＣ_１−４ハロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^１０は、各々、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択され；
Ｒ^１１は、各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびベンジルより独立して選択され；
Ｒ^１２は、各々、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択され；
ｍは、各々独立して、０、１または２であり；および
ｎは、各々独立して、０または１である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ^４が水素であり、Ｒ^８が水素である請求項１に記載の化合物であって、さらには式（ＩＩ）：

【化4】

［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｎ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯおよびＣＨ_２ＣＨ_２Ｏより独立して選択され；
環Ａは、独立して、

【化5】

であり；
環Ｂは、独立して、炭素原子と、環Ｂにおいて示される窒素原子とを含有する４ないし７員の飽和ヘテロサイクルであり；ここで該環Ｂは０−４個のＲ^２で置換され；
Ｒ^１は、独立して、

【化6】

フェニル、ベンジル、ナフチル、または炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^１１、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリールであり；ここで該フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、各々、０−３個のＲ^６で置換され；
Ｒ^２は、各々、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｒ^１２（０−１個）で置換されるＣ_１−４アルキル、Ｒ^１２（０−１個）で置換されるＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、およびベンジルより独立して選択され；
２個のＲ^２基が２個の異なる炭素原子と結合する場合、それらは合わさって環Ｂを覆う１ないし３員の炭素原子のブリッジを形成してもよく；
２個のＲ^２基が同一の炭素と結合する場合、それらはその結合する炭素原子と一緒に合わさって３ないし６員の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ^３は、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−４アルキル、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−４アルコキシ、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−４ハロアルキル、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−４ハロアルコキシ、ＯＲ^９、および−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２Ｏ（ＣＨ_２）_１−４Ｒ^１０より独立して選択され；
Ｒ^４ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、および−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−６カルボサイクルより独立して選択され；
Ｒ^５は、各々、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＣ_１−６ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ^６は、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ_２（Ｃ_１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、Ｒ^７（０−１個）で置換されるＣ_１−８アルキル、Ｒ^７（０−１個）で置換されるＣ_１−４アルコキシ、−（Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｒ^７（０−２個）で置換されるＣ_３−６カルボサイクル）、−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｒ^７（０−２個）で置換されるナフチル）、および−（ＣＨ_２）_ｍ−（炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリール）（ここで該ヘテロアリールは０−２個のＲ^７で置換される）より独立して選択され；
Ｒ^７は、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＳＯ_２（Ｃ_１−２アルキル）、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ^９は、各々、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−６アルキル、およびＲ^１０で置換されるＣ_１−４ハロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^１０は、各々、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択され；
Ｒ^１１は、各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびベンジルより独立して選択され；
Ｒ^１２は、各々、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択され；
ｍは、各々独立して、０、１、または２であり；および
ｎは、各々独立して、０、または１である］
で特徴付けられる化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項3】

環Ａが、独立して、

【化7】

であり；
環Ｂが

【化8】

より独立して選択され；
Ｒ^１が、独立して、

【化9】

Ｒ^６（０−３個）で置換されるフェニル、またはＲ^６（０−２個）で置換されるヘテロアリールであり；ここで該ヘテロアリールは、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、

【化10】

であり；
Ｒ^２が、各々、ＯＨ、ハロゲン、Ｒ^１２（０−１個）で置換されるＣ_１−４アルキル、Ｒ^１２（０−１個）で置換されるＣ_１−４アルコキシ、およびベンジルより独立して選択され；
Ｒ^３が、１個のＲ^１０で置換されるＣ_１−４アルキル、１個のＲ^１０で置換されるＣ_１−４アルコキシ、１個のＲ^１０で置換されるＣ_１−４ハロアルキル、ＯＲ^９、および１個のＲ^１０で置換されるＣ_１−４ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ^４ａが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^６が、各々、ハロゲン、ＯＨ、ＯＨ（０−１個）で置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ_２（Ｃ_１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ_５−６シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、ベンジル、およびオキサゾリルより独立して選択され；
Ｒ^９が、各々、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−６アルキル、およびＲ^１０で置換されるＣ_１−４ハロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^１０が、各々、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択され；および
Ｒ^１２が、各々、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＣＯ_２（Ｃ_１−２アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択される、
ところの請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１が、独立して、

【化11】

Ｒ^６（０−３個）で置換されるフェニル、またはＲ^６（０−２個）で置換されるヘテロアリールであり；ここで該ヘテロアリールがチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、

【化12】

より選択される、
ところの請求項１−３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

環Ｂが、

【化13】

より独立して選択され；
Ｒ^１が、独立して、Ｒ^６（０−３個）で置換されるフェニル、Ｒ^６（０−２個）で置換されるピリジニル、Ｒ^６（０−２個）で置換されるピラジニル、Ｒ^６（０−２個）で置換されるピリミジニル、Ｒ^６（０−２個）で置換されるチアゾリル、

【化14】

であり；および
Ｒ^２が、各々、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ（０−１個）で置換されるＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ベンジル、およびテトラゾリルメチルより独立して選択される、
ところの請求項１−４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

環Ｂが、

【化15】

より独立して選択され；
Ｒ^１が、各々独立して、Ｒ^６（０−３個）で置換されるフェニル、またはＲ^６（０−２個）で置換されるピリジニルであり；
Ｒ^２が、各々、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびテトラゾリルメチルより独立して選択され；
Ｒ^３が、各々、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−４アルキル、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−４アルコキシ、ＯＲ^９、および−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２Ｏ（ＣＨ_２）_１−４Ｒ^１０より独立して選択され；
Ｒ^６が、各々、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、Ｃ_１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ_５−６シクロアルケニル、およびベンジルより独立して選択され；
Ｒ^９が、各々、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−６アルキル、およびＲ^１０で置換されるＣ_１−４ハロアルキルより独立して選択され；および
Ｒ^１０が、各々、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択される、
ところの請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）：

【化16】

［式中：
Ｒ^１は、各々独立して、Ｒ^６（０−３個）で置換されるフェニル、またはＲ^６（０−２個）で置換されるピリジニルであり；
Ｒ^２は、各々、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシより独立して選択され；
Ｒ^３は、各々、Ｃ_１−４アルコキシで置換されるＣ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシで置換されるＣ_１−４アルコキシより独立して選択され；
Ｒ^４ａは、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびシクロプロピルより独立して選択され；
Ｒ^５は、各々、ハロゲンおよびＣ_１−４ハロアルキルより独立して選択され；および
Ｒ^６は、各々、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ_３−６シクロアルキル、およびＣ_１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ_５−６シクロアルケニルより独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項8】

Ｒ^１が、各々独立して、Ｒ^６（０−３個）で置換されるフェニル、またはＲ^６（０−２個）で置換されるピリジニルであり；
Ｒ^２が、各々、ハロゲン、およびＣ_１−２アルキルより独立して選択され；
Ｒ^３が、各々、Ｃ_１−４アルコキシで置換されるＣ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシで置換されるＣ_１−４アルコキシより独立して選択され；
Ｒ^４ａが、各々、Ｈ、およびメチルより独立して選択され；
Ｒ^５が、各々、ハロゲンおよびＣ_１−４ハロアルキルより独立して選択され；および
Ｒ^６が、各々、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−４アルコキシより独立して選択される、
ところの請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

より選択される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項10】

【化23】

より選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項11】

構造：

を有する化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項12】

構造：

を有する化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項13】

構造：

を有する化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項14】

治療のための、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。

【請求項15】

糖尿病、高血糖、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗、高インスリン血症、糖尿病性腎疾患、創傷治癒の遅れ、および代謝性症候群を治療するための、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。

【請求項16】

１または複数の別の治療薬と同時に、別々に、または連続して使用される、請求項１４または請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

医薬的に許容される担体、および請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。

【請求項18】

ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤および／またはナトリウム−グルコーストランスポータ−２阻害剤をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１４年５月７日付け出願の米国仮特許出願の出願番号６１／９８９,６５１の優先権を主張するものであり、その全内容を出典を明示することで本明細書に組み込むものとする。

【0002】

（発明の分野）
本発明は、ＧＰＲ４０のＧタンパク質結合受容体のモジュレータである新規なカルボン酸置換のピロリジン化合物、該化合物を含む組成物、およびそれを用いる方法、例えば糖尿病およびその関連症状の治療に用いる方法を提供する。

【背景技術】

【0003】

糖尿病は、種々の細小および大血管の合併症ならびに病的状態に至る、流行性規模の進行的消耗性障害である。最も一般的な型の糖尿病である２型糖尿病は、一定期間の代償性高インスリン血症の後の不適切なインスリン分泌に伴うインスリン抵抗性の増加により特徴付けられる。グルコース刺激のインスリン分泌（ＧＳＩＳ）を強化することにより、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）が主にインスリンのβ細胞からの分泌に影響を及ぼすことが明らかにされた。β細胞にて発現されるＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）が、血漿中グルコース濃度の変化に応じて、インスリンの放出をモジュレートすることが知られている。脂肪酸受容体１（ＦＦＡＲ１）としても知られるＧＲＰ４０は、膵島にて優先的に、β細胞にて特異的に発現される膜結合ＦＦＡ受容体であり、中鎖ないし長鎖脂肪酸誘発性インスリン分泌を調節する。ＧＰＲ４０は腸内分泌細胞でも発現され、そこでの活性化は、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＣＣＫおよびＰＹＹなどの消化管インクレチンホルモンの分泌を促進する。２型糖尿病の医療的負担を血糖管理の強化を通して減らすのに、ＧＲＰ４０モジュレータ化合物はインクレチン作用を発揮してＧＳＩＳを促進することが、ならびに広範な抗糖尿薬との併用の可溶性が期待できる。

【発明の概要】

【0004】

本発明はＧＲＰ４０をモジュレートする能力を有する新規な置換されたピロリジン化合物に関する。従って、かかる化合物は糖尿病および関連症状の治療に有用である可能性がある。

【0005】

本発明は、ＧＲＰ４０モジュレータとして有用である、置換されたピロリジン化合物、およびその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を含む、そのアナログを提供する。

【0006】

本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を製造するための方法および中間体を提供する。

【0007】

本発明はまた、医薬的に許容される担体と、本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。

【0008】

本発明はまた、本発明の１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物の結晶形態を提供する。

【0009】

本発明の化合物は、糖尿病および関連症状、糖尿病に付随する細小血管合併症、糖尿病に付随する大血管合併症、心血管疾患、代謝性症候群およびその構成要素による症状、グルコース代謝の障害、肥満および他の病気などのＧＲＰ４０に付随する複数の疾患または障害の治療にて使用されてもよい。

【0010】

本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。

【0011】

本発明の化合物は、ＧＲＰ４０に付随する複数の疾患または障害を治療するための医薬の製造に使用されてもよい。

【0012】

本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。

【0013】

本発明の他の特徴および利点は後記する詳細な記載および特許請求の範囲より明らかであろう。

【発明を実施するための形態】

【0014】

Ｉ． 発明の化合物
第１の態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：

【化1】

［式中：
Ｘは、結合手、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２、およびＣＨ_２ＣＨ_２Ｏより独立して選択され；
環Ａは、独立して、

【化2】

であり；
環Ｂは、独立して、炭素原子と、環Ｂにおいて示される窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳより選択されるさらなるヘテロ原子（０−１個）とを含有する４ないし７員の飽和ヘテロサイクルであり；ここで該環Ｂは０−４個のＲ^２で置換され；
Ｒ^１は、独立して、

【化3】

フェニル、ベンジル、ナフチル、または炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^１１、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリールであり；ここで該フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、各々、０−３個のＲ^６で置換され；
Ｒ^２は、各々、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｒ^１２（０−１個）で置換されるＣ_１−６アルキル、Ｒ^１２（０−１個）で置換されるＣ_１−６アルコキシ、Ｒ^１２（０−１個）で置換されるＣ_１−４ハロアルキル、Ｒ^１２（０−１個）で置換されるＣ_１−４ハロアルコキシ、Ｒ^１２（０−１個）で置換される−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−６カルボサイクル、および−（ＣＨ_２）_ｍ−（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^１１、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリール）より独立して選択され；ここで、該ヘテロアリールは０−１個のＲ^１２で置換され；
２個のＲ^２基が２個の異なる炭素原子と結合する場合、それらは合わさって環Ｂを覆う１ないし３員の炭素原子のブリッジを形成してもよく；
２個のＲ^２基が同一の炭素と結合する場合、それらはその結合する炭素原子と一緒に合わさって３ないし６員の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ^３は、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−６アルキル、Ｒ^１０で置換されるＣ_２−６アルケニル、Ｒ^１０で置換されるＣ_２−６アルキニル、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−４ハロアルキル、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２Ｏ（ＣＨ_２）_１−４Ｒ^１０、ＯＲ^９、ＳＲ^９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、ＣＯ_２Ｒ^９、Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^９、およびＣＯＮＨＲ^９より独立して選択され；
Ｒ^４およびＲ^４ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、および−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−６カルボサイクルより独立して選択され；
Ｒ^５は、各々、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、およびＣ_１−６ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ^６は、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ_２（Ｃ_１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、Ｒ^７（０−１個）で置換されるＣ_１−８アルキル、Ｒ^７（０−１個）で置換されるＣ_１−６アルコキシ、−（Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｒ^７（０−２個）で置換されるＣ_３−１０カルボサイクル）、および−（ＣＨ_２）_ｍ−（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^１１、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリール）より独立して選択され；ここで該ヘテロアリールは０−２個のＲ^７で置換され；
Ｒ^７は、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＳＯ_２（Ｃ_１−２アルキル）、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ^８は、ＨおよびＣ_１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ^９は、各々、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−６アルキル、およびＲ^１０で置換されるＣ_１−４ハロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^１０は、各々、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択され；
Ｒ^１１は、各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびベンジルより独立して選択され；
Ｒ^１２は、各々、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択され；
ｍは、各々、独立して０、１または２であり；および
ｎは、各々、独立して０または１である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を提供する。

【0015】

第２の態様において、本発明は、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^８が水素である式（Ｉ）の化合物であって、さらには式（ＩＩ）：

【化4】

［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｎ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、およびＣＨ_２ＣＨ_２Ｏより独立して選択され；
環Ａは、独立して、

【化5】

であり；
環Ｂは、独立して、炭素原子と、環Ｂにおいて示される窒素原子とを含有する４ないし７員の飽和ヘテロサイクルであり；ここで該環Ｂは０−４個のＲ^２で置換され；
Ｒ^１は、独立して、

【化6】

フェニル、ベンジル、ナフチル、または炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^１１、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリールであり；ここで該フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、各々、Ｒ^６（０−３個）で置換され；
Ｒ^２は、各々、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｒ^１２（０−１個）で置換されるＣ_１−４アルキル、Ｒ^１２（０−１個）で置換されるＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、およびベンジルより独立して選択され；
２個のＲ^２基が２個の異なる炭素原子と結合する場合、それらは合わさって環Ｂを覆う１ないし３員の炭素原子のブリッジを形成してもよく；
２個のＲ^２基が同一の炭素と結合する場合、それらはその結合する炭素原子と一緒に合わさって３ないし６員の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ^３は、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−４アルキル、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−４アルコキシ、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−４ハロアルキル、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−４ハロアルコキシ、ＯＲ^９、および−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２Ｏ（ＣＨ_２）_１−４Ｒ^１０より独立して選択され；
Ｒ^４ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、および−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−６カルボサイクルより独立して選択され；
Ｒ^５は、各々、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、およびＣ_１−６ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ^６は、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ_２（Ｃ_１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、Ｒ^７（０−１個）で置換されるＣ_１−８アルキル、Ｒ^７（０−１個）で置換されるＣ_１−４アルコキシ、−（Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｒ^７（０−２個）で置換されるＣ_３−６カルボサイクル）、−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｒ^７（０−２個）で置換されるナフチル）、および−（ＣＨ_２）_ｍ−（炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリール）（ここで該ヘテロアリールは０−２個のＲ^７で置換される）より独立して選択され；
Ｒ^７は、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＳＯ_２（Ｃ_１−２アルキル）、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ^９は、各々、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−６アルキル、およびＲ^１０で置換されるＣ_１−４ハロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^１０は、各々、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択され；
Ｒ^１１は、各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびベンジルより独立して選択され；
Ｒ^１２は、各々、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択され；
ｍは、各々独立して、０、１、または２であり；および
ｎは、各々独立して、０、または１である］
で特徴付けられる化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を提供する。

【0016】

第３の態様において、本発明は、第１または第２の態様の範囲内にある、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物であって、ここで：
環Ａが、独立して、

【化7】

であり；
環Ｂが

【化8】

より独立して選択され；
Ｒ^１が、独立して、

【化9】

Ｒ^６（０−３個）で置換されるフェニル、またはＲ^６（０−２個）で置換されるヘテロアリールであり；ここで該ヘテロアリールは、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、

【化10】

であり；
Ｒ^２が、各々、ＯＨ、ハロゲン、Ｒ^１２（０−１個）で置換されるＣ_１−４アルキル、Ｒ^１２（０−１個）で置換されるＣ_１−４アルコキシ、およびベンジルより独立して選択され；
Ｒ^３が、１個のＲ^１０で置換されるＣ_１−４アルキル、１個のＲ^１０で置換されるＣ_１−４アルコキシ、１個のＲ^１０で置換されるＣ_１−４ハロアルキル、ＯＲ^９、および１個のＲ^１０で置換されるＣ_１−４ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ^４ａが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^６が、各々、ハロゲン、ＯＨ、ＯＨ（０−１個）で置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ_２（Ｃ_１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ_５−６シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、ベンジル、およびオキサゾリルより独立して選択され；
Ｒ^９が、各々、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−６アルキル、およびＲ^１０で置換されるＣ_１−４ハロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^１０が、各々、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択され；および
Ｒ^１２が、各々、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＣＯ_２（Ｃ_１−２アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択される、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0017】

第４の態様において、本発明は、第１、第２または第３の態様の範囲内にある、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、ここで：
Ｒ^１が、独立して、

【化11】

Ｒ^６（０−３個）で置換されるフェニル、またはＲ^６（０−２個）で置換されるヘテロアリールであり；ここで該ヘテロアリールがチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、

【化12】

より選択される、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0018】

第５の態様において、本発明は、上記したいずれかの態様の範囲内にある、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、ここで：
環Ｂが、

【化13】

より独立して選択され；
Ｒ^１が、独立して、Ｒ^６（０−３個）で置換されるフェニル、Ｒ^６（０−２個）で置換されるピリジニル、Ｒ^６（０−２個）で置換されるピラジニル、Ｒ^６（０−２個）で置換されるピリミジニル、Ｒ^６（０−２個）で置換されるチアゾリル、

【化14】

であり；および
Ｒ^２が、各々、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ（０−１個）で置換されるＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ベンジル、およびテトラゾリルメチルより独立して選択される、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0019】

第６の態様において、本発明は、上記したいずれかの態様の範囲内にある、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、ここで：
環Ｂが、

【化15】

より独立して選択され；
Ｒ^１が、各々独立して、Ｒ^６（０−３個）で置換されるフェニル、またはＲ^６（０−２個）で置換されるピリジニルであり；
Ｒ^２が、各々、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびテトラゾリルメチルより独立して選択され；
Ｒ^３が、各々、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−４アルキル、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−４アルコキシ、ＯＲ^９、および−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２Ｏ（ＣＨ_２）_１−４Ｒ^１０より独立して選択され；および
Ｒ^６が、各々、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、Ｃ_１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ_５−６シクロアルケニル、およびベンジルより独立して選択され；
Ｒ^９が、各々、Ｒ^１０で置換されるＣ_１−６アルキル、およびＲ^１０で置換されるＣ_１−４ハロアルキルより独立して選択され；および
Ｒ^１０が、各々、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択される、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0020】

第７の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）：

【化16】

［式中：
Ｒ^１は、各々独立して、Ｒ^６（０−３個）で置換されるフェニル、またはＲ^６（０−２個）で置換されるピリジニルであり；
Ｒ^２は、各々、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシより独立して選択され；
Ｒ^３は、各々、Ｃ_１−４アルコキシで置換されるＣ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシで置換されるＣ_１−４アルコキシより独立して選択され；
Ｒ^４ａは、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびシクロプロピルより独立して選択され；
Ｒ^５は、各々、ハロゲン、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−６アルコキシより独立して選択され；および
Ｒ^６は、各々、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ_３−６シクロアルキル、およびＣ_１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ_５−６シクロアルケニルより独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0021】

第８の態様において、本発明は、上記したいずれかの態様の範囲内にある、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）の化合物であって、ここで：
Ｒ^１が、各々独立して、Ｒ^６（０−３個）で置換されるフェニル、またはＲ^６（０−２個）で置換されるピリジニルであり；
Ｒ^２が、各々、ハロゲン、およびＣ_１−２アルキルより独立して選択され；
Ｒ^３が、各々、Ｃ_１−４アルコキシで置換されるＣ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシで置換されるＣ_１−４アルコキシより独立して選択され；
Ｒ^４ａが、各々、Ｈ、およびメチルより独立して選択され；
Ｒ^５が、各々、ハロゲン、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−６アルコキシより独立して選択され；および
Ｒ^６が、各々、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−４アルコキシより独立して選択される、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0022】

第９の態様において、本発明は、例示として示される実施例より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0023】

もう一つ別の態様において、本発明は、上記したいずれかの態様の範囲内にある、下位群の化合物より選択される一の化合物、または例示としての実施例から由来の単一の化合物を包含する。

【0024】

もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０のＥＣ_５０値が＜５μＭである。

【0025】

もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０のＥＣ_５０値が＜１μＭである。

【0026】

もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０のＥＣ_５０値が＜０.５μＭである。

【0027】

もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０のＥＣ_５０値が＜０.２μＭである。

【0028】

もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０のＥＣ_５０値が＜０.１μＭである。

【0029】

ＩＩ． 発明の他の実施態様
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を含む組成物を提供する。

【0030】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。

【0031】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。

【0032】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物の製造方法を提供する。

【0033】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を製造するための中間体を提供する。

【0034】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。本発明に係るさらなる治療剤の例として、以下に限定されるものではないが、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン血症剤、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、抗高血圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬（anti-hyperglycemic agents）、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗腎臓薬、脂質低下薬、食欲減退薬および食欲抑制薬が挙げられる。

【0035】

好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、例えば、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、およびアログリプチンより選択される阻害剤）である、医薬組成物を提供する。

【0036】

好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、例えば、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジンより選択される阻害剤）である、医薬組成物を提供する。

【0037】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０に付随する複数の疾患または障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0038】

本発明に従って防止、調整または治療され得る、ＧＰＲ４０の活性に付随する疾患または障害の例として、以下に限定されるものではないが、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎症、糖尿病性腎疾患、急性腎損傷、心腎臓症候群、急性冠症候群、創傷治癒の遅れ、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、異常な心機能、鬱血性心不全、心筋虚血、発作、代謝性症候群、高血圧症、肥満、脂肪肝疾患、ジスリピデミア（dislipidemia）、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、高低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、非心虚血、膵炎、脂質障害、およびＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪肝疾患）、肝硬変などの肝臓疾患、潰瘍性結腸炎およびクローン病を包含する炎症性腸疾患、セリアック病、骨粗鬆症、腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎および皮膚炎症が挙げられる。

【0039】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、糖尿病、高血糖症、妊娠性糖尿病、肥満症、脂質異常症、高血圧症、および認識機能障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0040】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、糖尿病の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0041】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、高血糖症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0042】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、肥満症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0043】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、脂質異常症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0044】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、高血圧症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0045】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、認識機能障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0046】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。

【0047】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０に付随する複数の疾患または障害の治療用の療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。

【0048】

もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、ＧＰＲ４０に付随する複数の疾患または障害の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。

【0049】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０に付随する複数の疾患または障害の治療方法であって、その必要とする患者に治療的に効果的な量の第１または第２の治療剤を投与することを含め、ここでその第１の治療剤が本発明の化合物であるところの、方法を提供する。第２の治療剤は、例えば、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチンおよびアログリプチンより選択される構成員）であることが好ましい。

【0050】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法にて同時に、別々に、または連続的に使用するための本発明の化合物とさらなる治療剤との併用製剤を提供する。

【0051】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０に付随する複数の疾患または障害の治療において同時に、別々に、または連続的に使用するための本発明の化合物とさらなる治療剤との併用製剤を提供する。

【0052】

必要に応じて、本発明の化合物は、１または複数の他の型の抗糖尿病剤、および／または１または複数の他の型の治療剤と組み合わせて使用されてもよく、それらは同じ剤形にて経口的に、別個の経口用剤形にて投与されてもよく、あるいは注射により投与されてもよい。所望によって本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレータと組み合わせて利用されてもよい他の型の抗糖尿病剤は、同じ剤形にて経口的に、別個の経口用剤形にて投与され、あるいは注射により投与されて、さらなる薬物学的利益をもたらし得る、１、２、３種またはそれ以上の抗糖尿病剤または高血糖治療剤であってもよい。

【0053】

本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレータと組み合わせて使用される抗糖尿病剤は、次に限定されるものではないが、インスリン分泌促進剤またはインスリン感作剤、他のＧＰＲ４０受容体モジュレータ、あるいは他の抗糖尿病剤を包含する。これらの剤は、以下に限定されないが、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、シタグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンおよびビルダグリプチン）、ビグアニド（例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン）、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、グリメピリドおよびグリピジド）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、チアゾリジンジオンなどのＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ二元的アゴニスト（例えば、ムラグリタザール、テサグリタザールおよびアレグリタザール）、グルコキナーゼアクチベータ、ＧＰＲ１１９受容体モジュレータ（例えば、ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１およびＡＰＤ５９７）、ＧＰＲ１２０受容体モジュレータ（例えば、Shimpukade,B.ら、J. Med. Chem., 55（9）：4511-4515（2012）に記載）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジン）、ＭＧＡＴ阻害剤（例えば、Barlind,J.G.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 23（9）：2721-2726（2013）に記載）、プラムリンチドなどのアミリン類似体、および／またはインスリンを包含する。

【0054】

本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレータはまた、所望によって、糖尿病の合併症の治療剤と組み合わせて利用されてもよい。これらの剤はＰＫＣ阻害剤およびＡＧＥ阻害剤を包含する。

【0055】

本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレータはまた、所望によって、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オルリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンチド、トピラマート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト、オキシントモデュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ Ｙ５受容体モジュレータ、ＮＰＹ Ｙ２受容体モジュレータ、ＮＰＹ Ｙ４受容体モジュレータ、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ受容体モジュレータ等などの１または複数の食欲抑制剤および／または抗肥満薬と組み合わせて利用されてもよい。本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレータはまた、エクセナチド、リラグルチド、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）などのグルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）のアゴニストと組み合わせて利用されてもよく、それらは注射により、鼻腔内に、あるいは経皮またはバッカル装置により投与されてもよい。

【0056】

さらなる実施態様において、次の構造式：

【化17】

【化18】

【化19】

を有する化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物が提供される。

【0057】

本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：

【化20】

で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0058】

本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：

【化21】

で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0059】

本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：

【化22】

で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0060】

本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：

【化23】

で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0061】

本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：

【化24】

で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0062】

本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：

【化25】

で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0063】

本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：

【化26】

で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0064】

本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：

【化27】

で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0065】

本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：

【化28】

で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0066】

本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：

【化29】

で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0067】

本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：

【化30】

で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0068】

本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：

【化31】

で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0069】

本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：

【化32】

で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0070】

本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：

【化33】

で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0071】

本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：

【化34】

で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。

【0072】

本発明は、その発明の精神または本質的な属性を逸脱することなく、他の特異的な形態にて利用されてもよい。本発明は本明細書に記載の発明の好ましい態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のあらゆる全ての実施態様と他のいずれかの実施態様とを併用してさらなる実施態様が記載されうることが理解される。実施態様の個々の各要素がそれ自体独立した実施態様であることも理解される。さらには、一の実施態様のいずれの要素もいずれかの実施態様からのあらゆる全ての他の要素と合わさって一のさらなる実施態様を記載するものとする。

【0073】

ＩＩＩ． 化学
明細書、実施例および添付の特許請求の範囲を通して、所定の化学式および名称は、立体異性体および光学異性体ならびにそのような異性体が存在する場合のそのラセミ体のすべてを包含する。「立体異性体」なる語は、化学構成は同じであるが、原子または基の空間配置に関して異なる、化合物をいう。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。「キラル」なる語は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない（non-superimposability）特性を有する分子をいうのに対して、「アキラル」なる語はその鏡像パートナーと重ね合わせることのできる分子をいう。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」なる語は、２種のエナンチオマーが等モルで存在し、光学活性を欠く混合物をいう。

【0074】

化合物には、Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も存在し得、そのような安定した異性体もすべて本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離した異性体の形態で単離されてもよい。

【0075】

本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ体で単離され得る。光学活性な形態は、ラセミ体を分割することにより、または光学活性な出発材料より合成することにより調製され得る。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法、その中で製造される中間体は、本発明の一部を構成すると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離されてもよい。

【0076】

そのプロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）形態または塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩は共に本発明の範囲内にある。必要とあれば、化合物の一の形態はもう一つ別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物は個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、複数の互変異性体型で存在してもよく、その場合、水素原子はその分子の他の部分に移動し、結果として、分子の原子間の化学結合が転位することとなる。互変異性体型はすべて、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれると、認識すべきである。

【0077】

特に断りがなければ、原子価が満たされないヘテロ原子はいずれも原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものとする。

【0078】

本明細書で用いる場合、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」または「Ｃ_１−６アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていないか、あるいは少なくとも１個の水素が別の基と置き換えらるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ_０アルキル」または「Ｃ_０アルキレン」が使用される場合、それは直接結合を意味するものとする。

【0079】

「アルケニル」または「アルケニレン」なる語は、特定数の炭素原子を有し、鎖長に沿ってどの安定した点で生じてもよい１または複数の、好ましくは１または２個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖構造のいずれの炭化水素鎖も包含するものとする。例えば、「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」または「Ｃ_２−６アルケニル（またはアルケニレン）」はＣ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例として、以下に限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。

【0080】

「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は−Ｏ−アルキル基をいう。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」または「Ｃ_１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびブトキシ（例えば、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔ−ブトキシ）が挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して連結した、所定の数の炭素原子を有する上記のアルキル基；例えばメチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。

【0081】

「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、１または複数のハロゲンで置換される、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてまた「フルオロアルキル」が挙げられ、１または複数のフッ素原子で置換される、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。

【0082】

「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して連結した、所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ_１−６ハロアルコキシ」はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して連結した、所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えばトリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。

【0083】

「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。例えば、「Ｃ_３ないしＣ_６シクロアルキル」または「Ｃ_３−６シクロアルキル」はＣ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６シクロアルキル基を含むものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基も「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は環状アルケニル基をいう。Ｃ_４−６シクロアルケニルは、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６シクロアルケニル基を含むものとする。シクロアルケニル基の例として、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。

【0084】

本明細書で用いられる際の「カルボサイクル」、「カルボシクリル」または「炭素環残基」は、安定したいずれの３、４、５、６、７または８員の単環または二環式環、または７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環または三環式環を意味するものとし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかるカルボサイクルの例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋した環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）もカルボサイクルの定義に含まれる。好ましいカルボサイクルは、特記されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。「シクロヘキシル」なる語が使用される場合、それは「アリール」を包含するものとする。架橋した環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が隣接しない２個の炭素原子を連結する場合に、生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子からなる。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することを意味する。環を架橋させると、その環で列挙される置換基がその架橋の上にあってもよい。

【0085】

本明細書で用いられる際の「二環式カルボサイクル」または「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」は、２個の縮合環を有し、炭素原子からなる、安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環の内、１個の環は第２の環に縮合したベンゾ環であり；そして第２の環は飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は、安定した構造をもたらす、いずれかの炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、以下に限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。

【0086】

「アリール」基は、例えば、フェニル、およびナフチルを含む、単環式または二環式芳香族炭化水素をいう。アリール部分は周知であり、例えば、Lewis,R.J.編、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York（1997）に記載される。「Ｃ_６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。

【0087】

本明細書にて使用される際の「ベンジル」なる語は水素原子の一つがフェニル基で置換されるメチル基をいう。

【0088】

本明細書で使用される際の「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」なる語は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和で、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環もしくは二環のヘテロ環式環、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環のヘテロ環式環であって、上記したいずれかのヘテロ環式環が一のベンゼン環に縮合するいずれの多環基も含むことを意味するものとする。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ（ここでｐは０、１または２である））。窒素原子は置換されても、されなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは別の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定した構造をもたらす、いずれかのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロシクリル中の窒素は所望により四級化されてもよい。そのヘテロサイクル中のＳおよびＯ原子の総数が１より大きい場合、その時にはこれらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロサイクル中のＳおよびＯ原子の総数は多くて１であることが好ましい。「ヘテロサイクル」なる語が用いられる場合、それはヘテロアリールを含むものとする。

【0089】

ヘテロサイクルの例として、以下に限定されるものではないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、フテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。また、上記のヘテロサイクルを含む、縮合環およびスピロ化合物も含まれる。

【0090】

５ないし１０員のヘテロサイクルの例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イミダゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピラゾロピリジニルおよびピラゾロピリミジニルが挙げられる。

【0091】

５ないし６員のヘテロサイクルの例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。また、上記のヘテロサイクルを含む、縮合環およびスピロ化合物も含まれる。

【0092】

本明細書にて使用される際の「二環式ヘテロサイクル」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２つの縮合環を有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなる、安定した９または１０員のヘテロ環の環系を意味するものとする。２つの縮合環のうちの一つの環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５員または６員の単環式芳香族環であり、その各々が第２の環に縮合している。第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５員または６員の単環式環であり、５員のヘテロサイクル、６員のヘテロサイクルまたはカルボサイクルを含む（ただし、第２の環がカルボサイクルの場合、第１の環はベンゾ以外の環である）。

【0093】

二環式ヘテロ環基は、安定した構造をもたらす、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロサイクル中のＳおよびＯ原子の総数が１より大きい場合、その時にはこれらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロサイクル中のＳおよびＯ原子の総数は多くて１であることが好ましい。

【0094】

二環式ヘテロ環基の例として、以下に限定されるものではないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルが挙げられる。

【0095】

本明細書で使用される際の「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも１つの硫黄、酸素または窒素などのヘテロ原子の環原子を含む、安定した単環式または多環式の芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、されていないかである。窒素原子は置換されているか、されていないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは別の置換基である）。窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ（ここでｐは０、１または２である））。

【0096】

５ないし６員のヘテロアリールの例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。

【0097】

架橋環もヘテロサイクルの定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１〜３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に形成される。架橋環の例は、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を包含する。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することを意味する。環を架橋させると、その環で列挙される置換基がその架橋の上にあってもよい。

【0098】

「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセタート、およびサルファートなどの負に荷電した種を、あるいはナトリウム（Ｎａ^＋）、カリウム（Ｋ^＋）、カルシウム（Ｃａ^２＋）、アンモニウム（Ｒ_ｎＮＨ_ｍ^＋、ここでｎ＝０−４で、ｍ＝０−４である）等などの正に荷電した種を表すのに使用される。

【0099】

本明細書で用いられる際の「アミン保護基」なる語は、アミン基の保護について、有機合成の分野で知られる基であって、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核物質、ヒドラジン還元剤、アクチベータ、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定しているいずれの基も意味する。これらの基準に適合するようなアミン保護基は、Wuts,P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley（2007) およびThe Peptide: Analysis, Synthesis, Biology, vol.3, Academic Press, New York（1981)（出典を明示することでその内容が本明細書に組み込まれる）に列挙される基を包含する。アミン保護基の例として、以下に限定されないが、次の基：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバマート型；（３）tert-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバマート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバマート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；ならびに（８）トリフェニルメチル、メチルおよびベンジルなどのアルキル型；および２,２,２−トリクロロエチル、２−フェニルエチルおよびｔ−ブチルなどの置換アルキル型；およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。

【0100】

本明細書に言及される際の「置換される」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置換されることを意味する；ただし、規定の結合価は維持されており、置換が安定した化合物をもたらすものとする。本明細書で使用される際の環二重結合は、隣接する２個の環原子間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。

【0101】

本発明の化合物に窒素原子がある場合（例えば、アミンの場合）には、これらの窒素は酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）と反応することでＮ−オキシドに変換され、本発明の別の化合物が得られてもよい。かくして、特定される窒素原子は、その示されている窒素とそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶと考えられる。

【0102】

可変基が化合物のいずれかの構成要素中または式中に２回以上現れる場合、その定義は、各々、他の出現毎にその定義から独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。

【0103】

置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上の任意の原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基と結合する、その原子を特定することなく、記載される場合には、かかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。

【0104】

置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にだけ、許容される。

【0105】

「医薬的に許容される」なる語は、本明細書にて、正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答および／または他の問題または合併症がなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および剤形をいうのに利用される。

【0106】

本発明の化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成しうる。特記されない限り、本発明の化合物への言及は１または複数のその塩への言及を包含すると理解される。医薬的に許容される塩が好ましい。しかし、他の塩も、例えば、調製の間に利用され得る、単離または精製工程において、有用である可能性があり、かくして本発明の範囲内にある考えられる。

【0107】

本明細書で用いられる際の「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基付加塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミノなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩基塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の一般的な無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる一般的な無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸など）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等など）より調製される塩を包含する。

【0108】

本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Allen,L.V.Jr.編、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharcaceutical Press, London, UK（2012) に記載されており、出典を明示することでその内容を本明細書に組み入れることとする。

【0109】

また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態であってもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）；
ｂ）Widder,K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｃ）Bundgaard,H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および適用」(Design and Application of Prodrugs), A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen,P.ら編、Harwood Academic Publishers, pulb.（1991）；
ｄ）Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｅ）Nielsen,N.M.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；
ｆ）Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）；および
ｇ）Rautio,J.編、Prodrug and Targeted Delivery（Method and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH（2011）

【0110】

カルボキシ基を有する化合物は、体内で加水分解されることにより、式（Ｉ）の化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理学的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。

【0111】

プロドラッグの調製は当該分野にて周知であり、例えば、King,F.D.編、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（2nd edition, reproduced（2006）；Testa,B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003); Wermuth,C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition, Academic Press, San Diego, CA（2008）に記載される。

【0112】

本発明はまた、１または複数の原子が、原子番号は同じであるが、自然界にて通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられている、本発明の同位体で標識された化合物も包含する。本発明の化合物に含まれるのに適する同位体の例として、^２Ｈ（重水素についての「Ｄ」としても表される）および^３Ｈなどの水素、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの炭素、^１３Ｎおよび^１５Ｎなどの窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏなどの酸素の同位体が挙げられる。本発明の同位体で標識された特定の化合物、例えば放射性同位体を組み入れた化合物は、薬物および／または基質の組織分布実験において有用である。放射性同位体の三重水素、^３Ｈ、および炭素−１４、^１４Ｃが、組み入れるのが容易であること、および検出手段が簡易であることに鑑みて、この目的にとって特に有用である。重水素、^２Ｈなどのより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性よりもたらされるある種の治療上の利点、例えば、インビボにおける半減期の増加、または必要とされる投与量の減少を付与する可能性があり、かくしてある環境においては好ましいかもしれない。^１１Ｃ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどのポジトロンを放出する同位体との置換は、基質受容体占有率を試験するポジトロン放出型断層撮影（ＰＥＴ）実験にて有用であり得る。同位体で標識された本発明の化合物は、一般には、当業者に公知の慣用的技法により、あるいは本明細書の記載の技法と同様の技法によって、利用される非標識の試薬の代わりに同位元素で標識された試薬を用いて調製され得る。

【0113】

「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。典型的な溶媒和物は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。

【0114】

本明細書で用いる際の「多形体」は、結晶を形成する分子および／またはイオンの化学構造／組成は同じであるが、空間的配置が異なる結晶形態をいう。本発明の化合物は非晶質性固体または結晶性固体として提供され得る。凍結乾燥の操作を利用して本発明の化合物を固体として提供することができる。

【0115】

本明細書で用いる際の略語は次のように定義される：１回については「１ｘ」と、２回については「２ｘ」と、３回については「３ｘ」と、オングストロームについては「Å」と、セルシウス度については「℃」と、当量については「ｅｑ」と、グラムについては「ｇ」と、ミリグラムについては「ｍｇ」と、リットルについては「Ｌ」と、ミリリットルについては「ｍＬ」または「ｍｌ」と、マイクロリットルについては「μＬ」と、規定については「Ｎ」と、モルについては「Ｍ」と、ミリモルについては「ｍｍｏｌ」と、分については「ｍｉｎ」と、時間については「ｈ」と、室温については「ｒｔ」と、保持時間については「ＲＴ」と、気圧については「ａｔｍ」と、ポンド／平方インチについては「ｐｓｉ」と、濃縮については「ｃｏｎｃ．」と、水性については「ａｑ」と、飽和については「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」と、分子量については「ＭＷ」と、融点については「ｍｐ」、質量分析については「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」と、電子噴射イオン化質量分析については「ＥＳＩ」と、高分解能については「ＨＲ」と、高分解能質量分析については「ＨＲＭＳ」と、液体クロマトグラフィー質量分析については「ＬＣＭＳ」と、高圧液体クロマトグラフィーについては「ＨＰＬＣ」と、逆相ＨＰＬＣについては「ＲＰ ＨＰＬＣ」と、逆相プレパラティブＨＰＬＣについては「ＲＰ−Ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ」と、薄層クロマトグラフィーについては「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」と、核磁気共鳴分光法については「ＮＭＲ」と、核オーバーハウザー効果分光法については「ｎＯｅ」と、プロトンについては「^１Ｈ」と、デルタについては「δ」と、一重項については「ｓ」と、二重項については「ｄ」と、三重項については「ｔ」と、四重項については「ｑ」と、多重項については「ｍ」と、ブロードについては「ｂｒ」と、ヘルツについては「Ｈｚ」と定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に馴染みの立体化学的記号である。

【0116】

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【0117】

本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当該分野における当業者に明らかなように該方法に変形を加えることにより合成され得る。好ましい方法は、限定されるものではないが、下記の方法を包含する。反応は、利用される試薬および材料に適し、その変換がなされるのに適切な溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上にある官能基が提案される変換と整合性の取れるものでなければならないことは有機合成の分野の当業者であれば理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾する判断、または一の特定のプロセススキームをもう一つ別のスキームに優先して選択する判断を要求するであろう。

【0118】

本発明の新規な化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて調製されてもよい。また、下記の合成方法の記載にて、溶媒の選択、反応圧、反応温度、実験期間および後処理の操作を含め、提案されている反応条件はすべて、当業者によって容易に認識される、その反応に標準的な条件であるように選択される。反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者に明らかであり、制限があった場合には別法が用いられなければならない。

【0119】

合成
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載の典型的な方法により、ならびに当業者によって使用される関連する刊行物に記載の操作により調製されてもよい。これらの反応に典型的な試薬および操作は、後記および実施例にて明らかである。その方法における保護および脱保護は当該分野にて周知の操作により実施されてもよい（例えば、Wuts,P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis、Fourth Edition、Wiley（2007）を参照のこと）。有機合成および官能基変換の一般的方法は、Trost,B.M.ら編、Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY（1991）；Smith,M.B.ら、March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms and Structure. Sixth Edition、Wiley & Sons, New York, NY（2007）；Katritzky,A.R.ら編、Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, Second Edition、Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY（2004）；Larock,R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY（1999）およびそこに記載に参考文献にて見つけられる。

【0120】

本発明の化合物を調製するための出発材料として有用な多種多様な置換されたピロリジン化合物を合成する方法は当該分野にて周知である。例えば、ピロリジン材料の調製に有用な方法は下記の参考文献およびその中の引用文献を参照のこと：Katritzkyら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press Inc., New York（1996）；Bellina,F.ら、Tetrahedron, 62：7213（2006）；Wolfe,J.P.、Eur. J. Org. Chem., 571（2007）；Deng,Q.-H.ら、Organic Letters, 10：1529（2008）；Pisaneschi,F.ら、Synlett, 18：2882（2007）；Najera,C.ら、Angewandte Chemie, International Edition, 44（39）：6272（2005）；Sasaki,N.A.、Methods in Molecular Medicine, 23（Peptidomimetics Protocols）：489（1999）；Zhou,J.-Q.ら、Journal of Organic Chemistry, 57（12）：3328（1992）；Coldham, Ｉ．ら、Tetrahedron Letters, 38（43）：7621（1997）；Schlummer,B.ら、Organic Letters, 4（9）：1471（2002）；Larock,R.C.ら、Journal of Organic Chemistry, 59（15）：4172（1994）；Galliford,C.V.ら、Organic Letters, 5（19）：3487（2003）；Kimura、M.ら、Angewandte Chemie, International Edition, 47（31）：5803（2008）；Ney,J.E.ら、Adv. Synth. Catal., 347：1614（2005）；Paderes,M.C.ら、Organic Letters, 11（9）：1915（2009）；Wang,Y.-G.ら、Organic Letters, 11（9）：2027（2009）；Cordero,F.M.ら、Journal of Organic Chemistry, 74（11）：4225（2009）；Hoang,C.T.ら、Journal of Organic Chemistry, 74（11）：4177（2009）；Luly,J.R.ら、Journal of the American Chemical Society, 105：2859（1983）；Kimball,F.Ｓ.ら、Bioorganic and Medicinal Chemistry, 16：4367（2008）；Bertrand,M.B.ら、Journal of Organic Chemistry, 73（22）：8851（2008）；Browning,R.G.ら、Tetrahedron, 60：359（2004）；Ray,J.K.ら、Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2（12）：1417（1994）；Evans,G.L.ら、Journal of the American Chemical Society, 72：2727（1950）；Stephens,B.E.ら、Journal of Organic Chemistry, 74（1）：254（2009）；Spangenberg,T.ら、Organic Letters, 11（2）：261（2008）；およびQiu,X.-L.ら、Journal of Organic Chemistry, 67（20）：7162（2008）。

【0121】

式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載されるように、ピロリジンＡから出発し、例えば、ＣｕＩおよびＮａＯＨを用いて中間体Ｂとのカップリングを通して、プロリノールＣを得るように合成されてもよい。中間体Ｃを、例えば塩化メタンスルホニルおよび塩基を用いて活性化し、シアン化ナトリウムで置換することでニトリルＤを得る。中間体Ｄ上のＰ．Ｇ．を（Ｐ．Ｇ．がベンジルエーテルである場合に）水素化分解などで除去し、フェノールＥを得る。中間体ＪのＲ^１基は、中間体ＦのＬ．Ｇ．を、Ｓ−Ｐｈｏｓプレ触媒およびＬｉＨＭＤＳなどの塩基を用い、アミンＨを通して置き換えることにより、あるいはＬ．Ｇ．を触媒を用いることなく置き換えることにより付加される。アミンＪのヒドロキシルは、例えば、塩化ｐ−トルエンスルホニルと、ピリジンなどの塩基とを用いて活性化され、トシラートＫを得ることができる。中間体ＫとフェノールＥとをＣｓ_２ＣＯ_３などの塩基を用いてカップリングさせ、中間体Ｌを得ることができる。シアノまたはメチルエステル基は、例えば、ＮａＯＨを用いて加水分解され、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

【0122】

【化35】

【0123】

式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示されるように、アルコールＪをフェノールＥと、ＡＤＤＰなどのアゾジカルボキシラート、およびホスフィン（例、Ｂｕ_３Ｐ）を用いる光延（MItsunobu）反応を介して反応させることにより合成され、化合物Ｌを得ることができる。中間体ＬはＮａＯＨなどの塩基を用いる加水分解により式（Ｉ）の化合物に変換され得る。

【0124】

【化36】

【0125】

式（Ｉ）の化合物は、スキーム２．２に示されるように、ケトンＣＣで開始し、それを水素化源によるか、または例えばグルコース脱水素酵素を用いる動的速度論的分割に供し、つづいてＰ．Ｇ．を（Ｐ．Ｇ．がベンジル基である場合に）水素化分解により脱保護に付してアルコールＨに還元され得る。化合物Ｆ上のクロリドなどのＬ.Ｇ.をＫ_２ＣＯ_３などの塩基を用いて置き換え、化合物Ｊを得る。化合物Ｊのヒドロキシルは、ＫＯｔＢｕなどの塩基を用いて中間体ＤＤ上のＬ.Ｇ.と置き換わり、化合物ＥＥを得ることができる。ニトロ基は、例えば、ＦｅおよびＮＨ_４Ｃｌを通して還元され、アミンＦＦを得ることができる。

【0126】

アシル化されたキラル補助基ＨＨを２,２−ジメトキシアセトアルデヒドＧＧと、ＴｉＣｌ_４またはＢｕ_２ＢＯＴｆなどのルイス酸、ＤＩＰＥＡなどの塩基と一緒に用いて反応させてアルドール生成物ＪＪを得ることができる。そのキラル補助基はＡｌＭｅ_３およびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩を用いて除去され、ワインレブアミドＫＫを得る。中間体ＫＫは、ＮａＨなどの塩基、およびＴＢＡＦなどの相間移動試薬を用い、中間体ＬＬでアルキル化され、中間体ＭＭを得ることができる。ワインレブアミドＭＭはＤＩＢＡＬ−Ｈなどの水素化試薬と反応してアルデヒドＮＮを得ることができる。中間体ＮＮをＣＢｒ_４およびＰｈ_３Ｐと反応させてジブロミドＯＯを得ることができる。そのジブロミドＯＯをｎ−ＢｕＬｉなどの塩基、およびクロロギ酸エチルなどのアシル化剤と反応させアルキンＰＰを得ることができる。そのアルキンをリンドラー（Lindlar）触媒などのＰｄ触媒を用いて水素添加してアルケンＱＱを得ることができる。中間体ＱＱのアセタール基はＨＣｌなどの酸水溶液を用いて除去され、アルデヒドＲＲを得ることができる。このアルデヒドはＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３などの水素化源を用いてアミンＦＦで還元的アミノ化に供され、アミンＳＳを得ることができる。アミンＳＳは、ＮａＯｔＢｕなどの塩基を用いて中間体Ｌへの環化に供され得る。エステルＬを、例えば、ＬｉＯＨを用いて加水分解に付し、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

【0127】

【化37】

【0128】

あるいはまた、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に示されるように、１−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチル（中間体Ｍ）で出発し、それをＫＯｔＢｕなどの塩基を用い、Ｒ^２−Ｌ.Ｇ.を中間体Ｎとして用いて反応させてβ−ケトエステルＯを得てもよい。そのエステルは、酸、例えばＨＣｌを用いる脱カルボキシル化により除去され、ピペリジノンＰを得ることができる。メチルヨードニウム塩ＱはＭｅＩを用いてピペリジノンＰより形成され得る。その塩ＱはアミンＲおよび塩基（例、Ｋ_２ＣＯ_３）と反応させることによりピペリジノンＳに変換され得る。ケトンＳはＮａＢＨ_４などの水素化源を用いて還元され、アルコールＪを得ることができる。アルコールＪはスキーム１またはスキーム２に記載の反応式に従って、式（Ｉ）の化合物に変換され得る。

【0129】

【化38】

【0130】

式（ＩＩＩａ）の化合物は、スキーム４に示されるように、ピロリジンＴと、ＮａＤＣＣとを反応させ、つづいて塩基（例、ＮＥｔ_３）を用いて脱離させることにより合成されてもよい。得られた中間体Ｕは保護基および塩基（例、２,６−ルチジン）を用いて保護され、Ｖを得ることができる。グリニャールまたはアルキルリチウム試薬ＷとＣｕＢｒ・ＳＭｅ_２とのマイケル反応に付し、中間体Ｘを得る。中間体Ｘを脱保護してヒドロキシルＹを曝し、それはアルコキシアルキル基ＺおよびＮａＨなどの塩基でアルキル化され、ＡＡを得ることができる。エステルはＬｉＢＨ_４などの水素化源で還元され、ついで窒素上の保護基は除去され得る。得られた中間体ＢＢはスキーム１またはスキーム２に記載の反応式と類似する式を用いて式（ＩＩＩａ）に変換され得る。

【0131】

【化39】

【0132】

ＩＶ． 生物学
糖尿病は世界中で１００百万人以上の人々が罹患している重篤な疾患である。糖尿病はグルコース恒常性の異常により特徴付けられる一群の障害として診断され、高血糖をもたらす。糖尿病は、一般には、代謝性、血管性および神経因性成分が相互に関連する症候群である。代謝異常は、高血糖ならびにインスリン分泌の欠如または減少、および／または効果のないインスリン分泌により惹起される、炭水化物、脂肪およびタンパク質の代謝作用の変化により特徴付けられる。血管性症候群は、心血管、網膜、および腎臓の合併症に至る血管の異常からなる。末梢および自律神経系の異常は糖尿病性症候群の一部でもある。特筆すべきは、糖尿病は、全世界で病気による死亡の４番目の主たる原因であり、先進国における腎不全の最大の原因であり、工業国における失明の主たる原因であって、開発途上国にて罹患率が最も増加している。

【0133】

糖尿病患者の９０％を占める２型糖尿病は、一定期間の代償性高インスリン血症の後の不適切なインスリン分泌に伴ってインスリン抵抗性が増加することにより特徴付けられる。β細胞の二次機能不全の理由は完全には理解されていない。後天性の膵島損傷または枯渇および／または膵島の分泌の不足に対して感受性を惹起する遺伝的因子が仮定されている。

【0134】

遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、主にグルコース刺激のインスリン分泌（ＧＳＩＳ）を強化することにより、インスリンのβ細胞からの分泌に影響を及ぼすことが明らかにされた。グルコースはインスリンをβ細胞から分泌する主な刺激物質として認識されているが、アミノ酸、ホルモンおよびＦＦＡなどの他の刺激物質もまたインスリン分泌を調節する。かくして、正常な環境下では、食物摂取に応答したβ細胞からのインスリン分泌は、グルコース、アミノ酸およびＦＦＡなどの栄養素、ならびにインクレチン様ホルモンである、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の集合的刺激により惹起される。脂肪酸はまた、コレシストキニン（cholocystokine）（ＣＣＫ）、ＧＬＰ−１およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）を含む、数種の胃腸満腹ホルモンの分泌を刺激することも知られている。

【0135】

β細胞にて発現されるＧ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）は血漿中グルコース濃度の変化に応じてインスリンの放出を調節することが知られている。脂肪酸受容体１（ＦＦＡＲ１）としても知られるＧＰＲ４０は膜結合ＦＦＡ受容体であり、それは優先的には膵島で、具体的にはβ細胞にて発現される。ＧＰＲ４０（例えば、ヒトＧＰＲ４０、Ｒｅｆ Ｓｅｑ ｍＲＮＡ ＩＤ ＮＭ＿００５３０３；例えば、マウスＧＰＲ４０、Ｒｅｆ Ｓｅｑ ｍＲＮＡ ＩＤ ＮＭ＿１９４０５７）は染色体１９ｑ１３.１２に存するＧＰＣＲである。ＧＰＲ４０は中鎖ないし長鎖脂肪酸により活性化され、それがシグナル伝達カスケードを作動させ、β細胞における［Ｃａ^２＋］_ｉの濃度を上昇させ、その後のインスリン分泌の刺激をもたらす（Itohら、Nature, 422：173-176（2003））。ＧＰＲ４０の選択的小型分子のアゴニストがマウスにてＧＳＩＳを促進し、血中グルコースを減少させることが判明した（Tanら、Diabetes, 57：2211-2219（2008））。簡単に言えば、グルコース耐性試験の前に、正常なマウスまたは遺伝的変異のために糖尿病に罹患しやすいマウスのいずれかにＧＰＲ４０のアクチベータを投与すると、グルコース耐性の改善が観察される。これらの処理に付したマウスでは、血漿中インスリン濃度の一時的な上昇も観察される。ＧＰＲ４０アゴニストは新生児ＳＴＺラットから由来の膵臓β細胞においてＧＳＩＳを回復させ、このことはβ細胞の機能と質量に障害のある糖尿病患者にてＧＰＲ４０アゴニストが効果的であることを示唆する。脂肪酸は、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ＧＬＰ−１およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）を含む、数種の胃腸満腹ホルモンの分泌を刺激することが知られており、ＧＰＲ４０がかかるホルモンを分泌する細胞と共局在化することがわかっている（Edfalkら、Diabetes, 57：2280-2287（2008）；Luoら、PLoS ONE, 7：1-12（2012））。脂肪酸は神経発達および機能にて一の役割を果たすことも知られており、ＧＰＲ４０は脂肪酸のニューロンに対する効果をモジュレートする可能性があるものとして報告されている（Yamashima,T.、Progress in Neurobiology, 84：105-115（2008））。

【0136】

２型糖尿病に罹患した患者の集団が世界的に増加していることに鑑みて、有害事象が最小であって効果的である新規な療法に対する要求がある。血糖管理の強化を通して２型糖尿病の医療負担を軽減するために、本発明のＧＰＲ４０モジュレータの化合物をＧＳＩＳを促進するそのインクレチン効果について、ならびに広範な抗糖尿病薬との組み合わせの可能性について、ここでは研究する。

【0137】

「モジュレータ」なる語は、生物学的活性の機能特性または過程（例えば、酵素活性または受容体結合）を亢進する能力（例えば、「アゴニスト」活性）または部分的に亢進する能力（例えば、「部分アゴニスト」活性）あるいは阻害する能力（例えば、「アンタゴニスト」活性または「逆アゴニスト」活性）を有する化合物をいい；かかる亢進および阻害は、シグナル伝達経路の活性化、受容体の内在化などの特異的事象の発生に付随するものであってもよく、および／または特定の型の細胞だけで発現するものであってもよい。

【0138】

以下に例として挙げられ、それに限定されないものとする、１つまたは複数のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む、薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中薬物濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体で活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を低減する因子；（ｇ）有害な副作用の可能性を低減する因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）；および（ｈ）それほど低血糖症の傾向がない改善された治療指数において、既知の抗糖尿病剤に比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すこともまた、望ましく、かつ好ましい。

【0139】

本明細書中で使用される際の「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。

【0140】

本明細書で使用される際の「対象」なる語は、ヒトまたはＧＰＲ４０モジュレータでの治療から利益を受ける可能性のあるヒト以外の生物をいう。典型的な対象は代謝性疾患についての危険因子を有するどの年齢のヒトも包含する。共通する危険因子として、限定されないが、年齢、性別、体重、家族歴、あるいは黒色表皮症、高血圧症、脂質異常症または多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）などのインスリン抵抗性の徴候が挙げられる。

【0141】

本明細書で使用される際の「治療する」または「治療」なる語は、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、（ａ）その病態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）その病態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすこと；および／または（ｃ）特にかかる哺乳類はその病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、その病態の哺乳類における発症を防止すること、を包含する。

【0142】

本明細書で使用される際の「予防する」または「予防」なる語は、哺乳類、特にヒトにおける無症候性病態の、臨床的病態を発症する可能性の軽減を目的とした、予防的処置（すなわち、予防および／またはリスク軽減）にも及ぶ。患者は、一般的な集団に比べて臨床的な病態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づき、予防的治療を目的として選択されてもよい。「予防」的治療は、主に（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、未だに臨床的な病態を呈していない対象における治療と定義され、それに対して二次予防は、同じまたは類似の臨床的な病態の二度目の発症を予防するものとして定義される。

【0143】

本明細書で使用される際の「リスク軽減」なる語は、臨床的な病態の発症率を抑える治療にまで及ぶ。一次および二次予防の治療それ自体がリスク軽減の例である。

【0144】

「治療上の有効量」なる語は、ＧＰＲ４０をモジュレートし、および／または本明細書中にて列挙される障害を予防もしくは治療するために単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用して投与される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量をいう。

【0145】

インビトロＧＰＲ４０アッセイ
ＦＤＳＳを基礎とする細胞内カルシウムアッセイ
ＧＰＲ４０を発現する細胞系は、ｐＤＥＳＴ−３ｘＦＬＡＧ遺伝子発現系を用いて生成され、それを以下の成分：Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ＃１１７６５）、脂質除去の１０％ウシ胎児血清、２５０μｇ／ｍｌのゼオシン（zeocin）および５００μｇ／ｍｌのＧ４１８を含む培地で培養する。蛍光画像化プレートリーダ（ＦＬＩＰＲ）を基礎とするカルシウムフラックスアッセイを行い、細胞内Ｃａ^２＋応答を測定するために、ＧＰＲ４０を発現する細胞を３８４ウェルプレート（ＢＤ Ｂｉｏｃｏａｔ＃３５６６９７）にウェルに付きフェノールレッドおよび血清不含ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ＃２１０６３−０２９）中２０,０００個の細胞／２０μＬの培地の密度でプレートし、一夜インキュベートする。ＢＤキット＃８０５００−３１０または−３０１を用いる場合、細胞をウェル当たり２０μＬのハンクス緩衝塩溶液にて１.７ｍＭのプロベネシドおよびフルオ（Fluo）−３と一緒に３７℃で３０分間インキュベートする。化合物をＤＭＳＯに溶かし、アッセイ緩衝液を用いて所望の濃度にまで希釈し、細胞に３ｘ溶液として添加した（ウェルに付き２０μＬ）。蛍光／発光リーダＦＤＳＳ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）を作動させ、細胞内Ｃａ２＋応答を読み取る。

【0146】

以下に開示の例示を、上記のヒトＧＲＰ４０インビトロアッセイにて試験し、ｈＧＰＲ４０モジュレート活性を有することが見出された。

【0147】

ＨＥＫ２９３／ＧＰＲ４０誘発性細胞系でのＧＰＲ４０ＩＰ−ＯｎｅＨＴＲＦアッセイ
ヒト、マウスおよびラットのＧＰＲ４０介在性細胞内ＩＰ−ＯｎｅＨＴＲＦアッセイはテトラシクリン誘発のヒト、マウスまたはラットＧＰＲ４０受容体で安定的にトランスフェクトされたヒト胎児腎臓細胞ＨＥＫ２９４を用いて確立された。細胞を、規定通りに、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ．＃１２４３０−０４７）、正規の１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．＃Ｆ２４４２）、２００μｇ／ｍＬ ヒグロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．＃１６０８７−０１０）および１.５μｇ／ｍＬ ブラストサイジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．＃Ｒ２１０−０１）を含有する増殖培地にて培養した。約１２−１５百万個の細胞を増殖培地を含むＴ１７５組織培養フラスコ（ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ３５３１１２）に入れ、３７℃で１６−１８時間（一夜）５％ＣＯ_２と一緒にインキュベートした。翌日、アッセイ培地を増殖培地（１０００ｎｇ／ｍＬのテトラサイクリン（Ｆｌｕｋａ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ、Ｃａｔ．＃８７１２８）を含有する）と交換し、５％ＣＯ_２を含む３７℃のインキュベーター中にて１８−２４時間にわたってＧＰＲ４０の発現を誘導した。誘導した後、細胞をＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ．＃１４１９０−０３６）で洗浄し、セル・ストリッパー（Ｃｅｌｌｇｒｏ、Ｃａｔ．＃２５−０５６−ＣＬ）で引き離した。１０−２０ｍＬの増殖培地をフラスコに加え、細胞を５０ｍＬの遠心管（Ｆａｌｃｏｎ、Ｃａｔ．＃３５２０９８）に集め、５分間１０００ＲＰＭで回転させた。培地を吸引し、細胞を１０ｍＬの１ｘＩＰ−Ｏｎｅ スティムレーション・バッファー（Stimulation Buffer）（Ｃｉｓｂｉｏ ＩＰ−Ｏｎｅキットから由来）（Ｃｉｓｂｉｏ、Ｃａｔ．＃６２ＩＰＡＰＥＪ）に懸濁させた。細胞を１ｍＬのスティムレーション・バッファーに付き１.４ｘ１０^６細胞に希釈した。

【0148】

試験化合物を、バイオセル（Biocel）（Agilent）で、ＲＥＭＰアッセイプレート（Ｍａｔｒｉｘ、Ｃａｔ．＃４３０７）にてＤＭＳＯ中に３ｘの１１点で連続して希釈した。化合物をエコ（Echo）プレート（Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｃａｔ．＃ＬＰ−０２００）に移し、２０ｎＬの希釈した化合物をアッセイプレート（パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）からのプロキシ・プレート（ProxiPlate）、Ｃａｔ．＃６００８２８９）にエコ（Echo）アコースティック・ナノディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ、モデルＥＣＨＯ５５０）を用いて移した。次に１４μＬの希釈細胞をサーモ（Ｔｈｅｒｍｏ）（ＳＮ８３６３３０）コンビドロップ（CombiDrop）でアッセイプレートに加え、室温で４５分間インキュベートした。ついで、ＣｉｓｂｉｏＩＰ−ＯｎｅキットからのダイＤ２にカップリングさせた３μＬのＩＰ１をアッセイプレートに加え、つづいて該キットからのルミ（Ｌｕｍｉ）４−ＴｂクリプタートＫ（３μＬ）を添加した。該プレートを室温で１時間さらにインキュベートし、それからエンビジョン（Envision）（パーキン・エルマーモデル２１０１）でＨＴＲＦプロトコルを用いて読み取った。一連の濃度に及ぶ試験化合物についての活性化データを試験化合物の活性化割合（１００％＝最大応答）としてプロットした。バックグランドについて修正した後に［（試料の読み取り値−低対照の平均値）／（高対照の平均値−低対照の平均値）］（低対照はどの化合物も不含のＤＭＳＯである）、ＥＣ_５０値を決定した。ＥＣ_５０は試験化合物が最大応答の５０％を生じさせる濃度として定義され、そのデータを４パラメータロジスティックの計算式を用いて適合させて定量した。観察される最大Ｙ値（％Ｙｍａｘ）は０.６２５μＭの最終濃度でＢＭＳ標準対照化合物と比較して算定された。

【0149】

後記の実施例のいくつかを上記のヒトＧＲＰ４０インビトロアッセイにて試験し、ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ_５０として報告されるｈＧＰＲ４０モジュレート活性を有することが見出された。

【0150】

本発明の化合物はＧＰＲ４０のモジュレータとしての活性を有し、かくして、ＧＲＰ４０の活性に付随する疾患の治療に使用され得る。本発明の化合物は、好ましくは、ＧＲＰ４０のモジュレーションを通して、インスリン、および／またはＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＣＣＫおよびアミリンなどの消化管ホルモンの産生／分泌をモジュレートするのに利用されてもよい。

【0151】

従って、本発明の化合物は、哺乳類、好ましくはヒトに、限定されるものではないが、糖尿病および関連する症状、糖尿病に付随する細小血管合併症、糖尿病に付随する大血管合併症、心血管疾患、代謝性症候群およびその構成要素による症状、炎症性疾患および他の病気を治療し、予防し、またはその進行を遅らせることを含め、種々の疾患または障害の治療用に投与され得る。結果として、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎症、糖尿病性腎疾患、急性腎損傷、心腎臓症候群、急性冠症候群、創傷治癒の遅れ、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症（急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋虚血、発作、心不全）、代謝性症候群、高血圧症、肥満、脂肪肝疾患、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、血管再狭窄、末梢動脈疾患、脂質障害、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪肝疾患）および肝硬変などの肝臓疾患、神経変性疾患、認識機能障害、認知症を予防し、阻害し、または治療するのに使用されてもよく、糖尿病と関連する副作用、脂肪異栄養症およびコルチコステロイド療法より由来の骨粗鬆症の治療に使用されてもよいと思われる。

【0152】

代謝性症候群または「症候群Ｘ」は、Fordら、J. Am. Med. Assoc., 287：356-359（2002）およびArbeenyら、Curr. Med. Chem. -Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1：1-24（2001）において記載される。.

【0153】

ＧＰＲ４０は、Yamashima,T.、Progress in Neurobiology, 84：105-115（2008）に記載されるように、神経細胞で発現し、脳内のニューロンの発達および調子の維持と関連付けられる。

【0154】

Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、本明細書に記載されるいずれかの用途のために、いずれか適切な手段、例えば、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または持続放出型製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、噴霧乾燥分散液を含む）、シロップ剤および乳剤などの手段により経口的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨下注射、または注入技法（例えば、滅菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液）によるなどの手段により非経口的に；吸入噴霧によるなどの鼻腔膜への投与を含め、経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態のように局所的に；あるいは坐剤の形態のように経直腸的に投与され得る。該化合物はそれだけで投与されてもよいが、一般には、選択された投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と一緒に投与されるであろう。

【0155】

「医薬組成物」なる語は、本発明の一の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与方法および剤形の性質に応じて、動物、特に哺乳類への生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、例えば、佐剤、希釈剤などの賦形剤もしくはベヒクル、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤をいう。

【0156】

医薬的に許容される担体は当業者に周知の数多くの因子に従って製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Allen、L.V.,Jr.ら、Remington：The Science and Practice of Pharmacy（２巻）、第２２版、Pharmaceutical Press（2012）に見られる。

【0157】

本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果といった周知の因子に依存して異なるであろう。

【0158】

一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日あたり約０.００１から約５０００ｍｇ、好ましくは１日に付き約０.０１から約１０００ｍｇ、最も好ましくは１日に付き約０.１から約２５０ｍｇの範囲にある。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は持続静注の間は約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は単回用量で毎日投与されてもよく、あるいは、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。

【0159】

該化合物は、典型的には、意図される投与形態、例えば、経口用錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤に関して、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物で投与される。

【0160】

投与に適した剤形（医薬組成物）は単位用量当たり約１ミリグラムから約２０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該医薬組成物の総重量の約０.１−９５重量％の量において存在するであろう。

【0161】

典型的な経口投与用のカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。その混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ．１のゼラチンカプセルに詰め込む。

【0162】

典型的な注射用製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）を無菌状態でバイアルに入れ、無菌状態で凍結乾燥して密封することにより製造される。使用する場合、そのバイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射用製剤を製造する。

【0163】

本発明は、その範囲内に、活性成分として、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、あるいは医薬的担体と組み合わせて含む医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の他の治療薬、例えば、抗糖尿病剤または他の治療的に活性な材料と組み合わせて使用され得る。

【0164】

本発明の化合物は、ＧＲＰ４０モジュレータ、あるいは上記の障害の治療に有用な１または複数の他の適当な治療薬（抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン血症剤、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、抗高血圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗腎臓薬、脂質低下薬、食欲減退薬および食欲抑制薬を含む）と組み合わせて利用されてもよい。

【0165】

所望により、本発明の化合物は、１または複数の他の型の抗糖尿病薬、および／または１または複数の他の型の治療薬と組み合わせて使用されてもよく、それらは同じ剤形にて経口的に、別個の経口剤形にて、または注射により投与されてもよい。本発明のＧＲＰ４０受容体モジュレータと所望により組み合わせて利用されてもよい、他の型の抗糖尿病薬は１、２、３種またはそれ以上の抗糖尿病薬または抗高血糖薬であってもよく、それらは同じ剤形にて経口的に、別個の経口剤形にて、または注射により投与され、さらなる薬理学的利益を生み出すこともできる。

【0166】

本発明の化合物と組み合わせて使用される抗糖尿病薬は、以下に限定されるものではないが、インスリン分泌促進剤またはインスリン増感剤、他のＧＰＲ４０受容体モジュレータ、あるいは他の抗糖尿病薬を包含する。これらの薬剤は、以下に限定されるものではないが、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ４ｉ；例えば、シタグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン）、ビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン）、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピジド）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、チアゾリジンジオンなどのＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ二元的アゴニスト（例えば、ムラグリタザール、テサグリタザール、アレグリタザール）、グルコキナーゼアクチベータ（Fyfe,M.C.T.ら、Drugs of the Future, 34（8）：641-653（2009）およびその中に組み込まれている文献に記載されるアクチベータ）、他のＧＰＲ４０受容体モジュレータ（例えば、ＴＡＫ−８７５）、ＧＰＲ１１９受容体モジュレータ（例えば、ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１、ＡＰＤ５９７）、ＧＰＲ１２０受容体モジュレータ（例えば、Shimpukade,B.ら、J. Med. Chem., 55（9）：4511-4515（2012）に記載）、ナトリウム−グルコース輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、レマグリフロジン）、１１ｂ−ＨＳＤ−１阻害剤（例えば、ＭＫ−０７３６、ＢＩ３５５８５、ＢＭＳ−８２３７７８、およびＬＹ２５２３１９９）、ＭＧＡＴ阻害剤（例えば、Barlind,J.G.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett.（2013）に記載）、doi：10.1016／j.bmcl.2013.02.084）、プラムリンチドなどのアミリン類似体、および／またはインスリンを包含する。糖尿病の治療についての最新および新興の療法の報告は：Mohler,M.L.ら、Medicinal Research Reviews, 29（1）：125-195（2009）、およびMizuno, C.S.ら、Current Medicinal Chemistry, 15：61-74（2008）に記載され得る。

【0167】

式ＩのＧＰＲ４０受容体モジュレータはまた、所望により、糖尿病の合併症を治療するための薬物と組み合わせて利用されてもよい。これらの薬物はＰＫＣ阻害剤および／またはＡＧＥ阻害剤を包含する。

【0168】

式ＩのＧＲＰ４０受容体モジュレータはまた、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オルリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンチド、トピラマート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト、オキシントモデュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ Ｙ５受容体モジュレータ、ＮＰＹ Ｙ２受容体モジュレータ、ＮＰＹ Ｙ４受容体モジュレータ、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ受容体モジュレータ等などの１または複数の食欲抑制剤と組み合わせて利用されてもよい。構造式Ｉの化合物はまた、エクセナチド、リラグルチド、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）などのグルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）のアゴニストと組み合わせて利用されてもよく（米国特許第５,６１４,４９２号（Habener）に開示されるように、その内容を出典明示により本明細書の一部とする）、それらは注射により、鼻腔内に、あるいは経皮またはバッカル装置により投与されてもよい。肥満症の治療についての最新および新興の療法の報告は：Melnikova,I.ら、Nature Reviews Drug Discovery, 5：369-370（2006）；Jones,D.、Nature Reviews：Drug Discovery, 8：833-834（2009）；Obici,S.、Endocrinology, 150（6）：2512-2517（2009）；およびElangbam,C.S.、Vet. Pathol., 46（1）：10-24（2009）に記載され得る。

【0169】

上記した他の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合に、例えば、the Physicians’ Desk Referenceに示される量で、上記した特許に示されるように、あるいは当業者によって決定される量で使用されてもよい。

【0170】

特に単一の投与単位で投与される場合に、その合わされる活性成分の間で化学的相互作用が存する可能性がある。こういう訳で、本発明の化合物と、別の治療薬が単一の投与単位で合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位にて合わされるが、その活性成分の間の物理的接触が最小となるように（すなわち、減少するように）処方される。例えば、一の活性な成分は腸溶被覆されてもよい。活性成分の一つを腸溶被覆することにより、合わされる活性成分の間の接触を最小にすることが可能であるだけでなく、これらの一の成分の消化管での放出を、これらの一の成分が胃で放出されることなく、むしろ腸で放出されるように、調節することも可能である。活性成分の一つはまた、消化管全体を通して徐放性に影響を及ぼし、併用される活性成分の間の物理的接触を最小にするのにも役立つ材料で被覆されてもよい。その上、徐放性成分は、この成分の放出が腸でだけ生じるように付加的に腸溶被覆され得る。さらに別の解決方法として、一方の成分を徐放性および／または腸内放出性ポリマーで被覆し、他方の成分も粘度低等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマー、または活性成分をさらに分離するのに当該分野にて知られる他の適切な材料で被覆する、組み合わせ製品を処方することが挙げられる。そのポリマー被覆材は他の成分との相互作用に対してさらなるバリアーを形成するのに役立つ。

【0171】

本発明の併用製剤の成分間の接触を最小にするこれらの方法ならびに他の方法は、単一剤形にて投与されても、または同時ではないが、同じ方法で別個の形態にて投与されたとしても、本発明の開示を一度でも読めば、当業者にとって明らかであろう。

【0172】

本発明の化合物は、単独で、または１または複数のさらなる治療薬と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与される」または「併用療法」とは、本発明の化合物と、１または複数のさらなる治療薬が同時に治療される哺乳類に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、あるいは異なる時点でいずれの順序で投与されてもよい。かくして、各成分は、別々であるが、所望の治療効果を得るのに時間的に十分に接近して投与されてもよい。

【0173】

本発明の化合物はまた、ＧＲＰ４０受容体の関与する試験またはアッセイにおいて、標準または対照化合物として、例えば属性の標準体または対照体として有用でもある。かかる化合物は、市販のキットにて、ＧＲＰ４０または抗糖尿病活性の関与する薬学研究にて用いるために提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性の化合物と比較するためのアッセイにて対照として使用され得る。このことは実験者に該アッセイが適切に実施されたことを保証し、特にもし試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、比較するための基準を提供することとなる。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合に、その効能を試験するのに本発明の化合物を用いることができる。

【0174】

本発明の化合物はまた、ＧＲＰ４０の関与する診断アッセイにて使用されてもよい。

【0175】

本発明は製造品も包含する。本明細書中で用いられる場合、製造品は、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置づける医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）；（ｃ）該医薬組成物がＧＲＰ４０に付随する多数の疾患または障害（上と同義）の治療に用いることができる旨を記載するパッケージ添付文書を含む。別の実施態様において、該パッケージ添付文書には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）、ＧＲＰ４０に付随する多数の疾患または障害の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に位置する）を含み得る。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。

【0176】

第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられるレセプタクルである。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器に及ぶものとする。

【0177】

第２の容器は、第１の容器、および適宜パッケージ添付文書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック製の箱）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）を包含する。パッケージ添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させることができ、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に入れておくこともできる。あるいは、パッケージ添付文書は第２の容器の外に位置していてもよい。第２の容器の外に位置する場合、パッケージ添付文書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着させることなくそれを第２の容器の外側に近接または接触させることもできる。

【0178】

パッケージ添付文書は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関連する情報を記載したラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージ添付文書は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。パッケージ添付文書は人がその中にまたはその上に含まれる情報を読みうる任意の材料で作られていてもよい。好ましくは、パッケージ添付文書は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール等）である。

【0179】

本発明の別の特徴は、発明を説明する目的で提供され、本発明を限定するものではない、以下の典型的な実施態様の記載から明らかとなろう。

【0180】

実施例
以下の実施例は、本発明の例示としてのその部分的範囲および特定の実施態様を提供するものであり、本発明の範囲を限定することを意図としない。本発明の化合物は、１または複数の不斉中心を有してもよい。実施例および添付した特許請求の範囲を通して、所定の化学式または化学名はすべての立体異性体および光学異性体およびそのラセミ体（かかる異性体が存在する場合）を包含する。特記されない限り、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。

【0181】

略語および化学的記号は、特記されない限り、その普通で慣用的な意義を有する。特記されない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示のスキームおよび他の方法を用いて調製、単離、かつ特徴付けられるか、あるいはその同じスキーム等を用いて調製されてもよい。

【0182】

実施例の特徴付けまたは精製に利用されるＨＰＬＣ／ＭＳおよびプレパラトリー／分析ＨＰＬＣ方法
分析ＨＰＬＣ／ＭＳは、（特記されない限り）以下の方法を用い、島津製（Shimadzu）ＳＣＬ−１０Ａ液体クロマトグラフィー、およびウォーターズ（Waters）マイクロマス（MICROMASS）（登録商標）ＺＱ質量分析装置（脱溶媒和気体：窒素；脱溶媒和温度：２５０℃；イオン源温度：１２０℃；ポジティブエレクトロスプレー条件）で行われた：

【0183】

０％から１００％までの溶媒Ｂの２分間に及ぶ線状勾配、および１００％溶媒Ｂでの１分間の保持；
２２０ｎｍでのＵＶ可視化；
カラム：フェノメネックス（PHENOMENEX）（登録商標）ルナ（Luna）Ｃ１８（２）３０ｍｍ ｘ ４.６０ｍｍ；５μｍ粒子（４０℃に加熱）；
流速：５ｍｌ／分；
溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；または、１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；および
溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；または、９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ

【0184】

プレパラトリーＨＰＬＣは、（特記されない限り）島津製ＳＣＬ−１０Ａ液体クロマトグラフィーで、１０分または３０分間に及ぶ２０−１００％の溶媒Ｂの線状勾配、および１００％の溶媒Ｂで（各々）２分または５分間のいずれかで保持して行われた：
２２０ｎｍでのＵＶ可視化；
カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ・アキシア（Luna Axia）５μ Ｃ１８ ３０ｍｍ ｘ １００ｍｍ；
流速：２０ｍＬ／分；
溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；および
溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ

【0185】

分析ＨＰＬＣは、（特記されない限り）以下の方法を用い、島津製（Shimadzu）ＳＩＬ−１０Ａで行われ、化合物を純度を測定した（特記されない限り、実施例にて列挙される保持時間はカラム１の保持時間をいう）：

【0186】

１０％から１００％までの溶媒Ｂの１５分間に及ぶ線状勾配；
２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ可視化；
カラム１：サン・ファイア（Sun Fire）Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；
カラム２：エクスブリッジ・フェニル（XBridge Phenyl）３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；
流速：１ｍｌ／分（両カラムについて）；
溶媒Ａ：５％ＭｅＣＮ−９５％Ｈ_２Ｏ−０.０５％ＴＦＡ；および
溶媒Ｂ：９５％ＭｅＣＮ−５％Ｈ_２Ｏ−０.０５％ＴＦＡ

【0187】

あるいは
指摘される出発割合から１００％までの溶媒Ｂの８分間に及ぶ線状勾配；
２２０ｎｍでのＵＶ可視化；
カラム：ゾルバックス（ZORBAX）（登録商標）ＳＢ Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ７５ｍｍ；
流速：２.５ｍｌ／分；
溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.２％Ｈ_３ＰＯ_４；および
溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.２％Ｈ_３ＰＯ_４

【0188】

実施例の特徴付けに利用されるＮＭＲ
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、（特記されない限り）ジェオル（JEOL）（登録商標）またはブルカー・フーリエ（Bruker FOURIER）（登録商標）変換分光計を用いて４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで操作して得られた。^１Ｈ−ｎＯｅ実験は、立体化学を解明するためのいくつかのケースでは、４００ＭＨｚのブルカー・フーリエ（登録商標）変換分光計を用いて行われた。

【0189】

スペクトルデータは化学シフト（多重度、水素の数、カップリング定数（Ｈｚ））として報告され、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルについては内部標準（テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）に対するｐｐｍ（δ単位）で報告されるか、または残留溶媒のピーク（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_２Ｈでは２.４９ｐｐｍ、ＣＨＤ_２ＣＮでは１.９４ｐｐｍ、ＣＨＣｌ_３では７.２６ｐｐｍ、ＣＤＨＣｌ_２では５.３２ｐｐｍ）に言及して報告されるかのいずれかである。

【0190】

実施例１
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸

【化40】

【0191】

１Ａ． （Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１,２−ジカルボキシラート：（２Ｓ,４Ｒ）−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート・ＨＣｌ（１０.０ｇ、５５.３ミリモル）の室温でのＣＨ_２Ｃｌ_２（７６ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（８.６６ｇ、１２７ミリモル）およびＴＢＳ−Ｃｌ（９.１７ｇ、６０.８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を１０％水性Ｎａ_２ＣＯ_３（７５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して少容量とし、次にトルエンを添加し、フラクションを濃縮して約７５ｍＬとした。トルエン相を水で洗浄し、次にそれを次の工程にそのまま使用した。（２Ｓ,４Ｒ）−メチル ４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−カルボキシラートの０℃に冷却したトルエン中溶液に、水（２５ｍＬ）を、つづいてＮａＤＣＣ（６.６９ｇ、３０.４ミリモル）を添加した。３０分後、該反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、トルエン（３０ｍＬ）で洗浄し、相を分離した。有機相を水で洗浄し、０℃に冷却し、ＮＥｔ_３（９.３ｍＬ、６６ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で一夜攪拌した。有機溶液を水で洗浄し（２ｘ）、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。その粗物質を次の工程にさらに精製することなくそのまま用いた。（Ｒ）−メチル ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−カルボキシラートの−１０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１０１ｍＬ）中溶液に、２,６−ルチジン（１１.８ｍＬ、１０１ミリモル）を添加し、つづいてクロロギ酸ベンジル（７.９ｍＬ、５６ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を加温して室温にし、一夜攪拌した。エチレンジアミン（０.５０ｍＬ、７.４ミリモル）を該反応混合物に加え、それを室温で１５分間攪拌し、次に１Ｎ水性クエン酸（６０ｍＬ）および１Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水、１.５Ｎ水性ＫＨ_２ＰＯ_４、および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１Ａ（１６.３ｇ、４１.６ミリモル、収率８２％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２０Ｈ_２９ＮＯ_５Ｓｉについての計算値：３９１.５５、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３９２.０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４０−７.２９（ｍ，５Ｈ）、５.６９−５.６２（ｍ，１Ｈ）、５.２０−５.１１（ｍ，２Ｈ）、４.９４（ｄｔ，Ｊ＝７.７、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１−３.６２（ｍ，３Ｈ）、０.８８（ｓ，９Ｈ）、０.０７（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，６Ｈ）

【0192】

１Ｂ． （２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシラート：ＣｕＢｒ・ＳＭｅ_２（４.７８ｇ、２３.２ミリモル）を無水Ｅｔ_２Ｏ（５１ｍＬ）に懸濁させ、−４０℃に冷却した。ＭｅＬｉのＥｔ_２Ｏ中１.６Ｍ溶液（２９.１ｍＬ、４６.５ミリモル）を滴下漏斗を通して滴下して加えた。該溶液を１時間攪拌し、ついで１Ａ（７.００ｇ、１７.９ミリモル）のＥｔ_２Ｏ（２０.４ｍＬ）中溶液を滴下漏斗を通して滴下して加えた。反応混合物を−４５℃で４５分間攪拌し、次にカニューレを通してＮＨ_４Ｃｌの激しく攪拌した飽和水溶液に移し、３０分間攪拌した。有機層を分離し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。水層を合わせ、ヘキサンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。その粗材料をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｂ（５.１１ｇ、１２.５ミリモル、収率７０％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２１Ｈ_３３ＮＯ_５Ｓｉについての計算値：４０７.５８、測定値［Ｍ＋Ｈ］：４０８.２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ（２つの回転異性体） ７.４０−７.２７（ｍ，５Ｈ）、５.２１−５.００（ｍ，２Ｈ）、４.０１−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.８７−３.８０（ｍ，１.６Ｈ）、３.７７−３.７１（ｓおよびｍ，１.８Ｈ）、３.５７（ｓ，１.６Ｈ）、３.３６−３.２８（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２５（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄｄ，Ｊ＝７.２、２.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６（ｓ，９Ｈ）、０.０８−０.０１（ｍ，６Ｈ）

【0193】

１Ｃ． （２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシラート：１Ｂ（５.１０ｇ、１２.５ミリモル）のＴＨＦ（４２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１９ｍＬ、１９ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。その粗材料をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｃ（３.６１ｇ、１２.３ミリモル、収率９８％）を無色油状物として得、それを放置して結晶化させ白色固体とした。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１５Ｈ_１９ＮＯ_５についての計算値：２９３.３２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２９４.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４１−７.２７（ｍ，５Ｈ）、５.２５−４.９７（ｍ，２Ｈ）、４.０９−３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.９５−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.８６−３.７０（ｍ，３Ｈ）、３.６９−３.５７（ｍ，２Ｈ）、３.１０−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｔｄ，Ｊ＝６.９、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）

【0194】

１Ｄ． （２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−（アリルオキシ）−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシラート：１Ｃ（０.４０５ｇ、１.３８ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（６.９ｍＬ）中溶液に、６０％ＮａＨ（０.０８３ｇ、２.１ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌させ、次に臭化アリル（０.１８ｍＬ、２.１ミリモル）を添加した。反応混合物を加温して室温にし、１時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を水（４ｘ）で洗浄した。その有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｄ（０.４４６ｇ、１.３４ミリモル、収率９７％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１８Ｈ_２３ＮＯ_５についての計算値：３３３.３８、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３３４.０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ（２つの回転異性体） ７.４１−７.２７（ｍ，５Ｈ）、５.９０−５.７７（ｍ，１Ｈ）、５.２９−４.９９（ｍ，４Ｈ）、４.０９−３.９０（ｍ，３Ｈ）、３.８６および３.８０（２ｄｄ，Ｊ＝１１.３、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３および３.５７（２ｓ，３Ｈ）、３.６７−３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.０、６.１、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５９−２.４４（ｍ，１Ｈ）、１.１４（ｄｄ，Ｊ＝７.２、１.１Ｈｚ，３Ｈ）

【0195】

１Ｅ． （２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシラート：１Ｄ（２.７４ｇ、８.２０ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（４.１ｍＬ）中溶液に、ＢＨ_３・ＴＨＦ（２.８ｍＬ、２.８ミリモル）のＴＨＦ中１Ｍ溶液を添加した。１５分後、反応混合物を室温で２.２時間攪拌した。さらなるＢＨ_３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０.２ｍＬ、０.２ミリモル）を添加し、その反応混合物をさらに１５分間攪拌した。水（４.１ｍＬ）および過ホウ酸ナトリウム・４Ｈ_２Ｏ（１.２９ｇ、８.３７ミリモル）を添加した。２時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｅ（２.１７ｇ、６.１８ミリモル、収率７５％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１８Ｈ_２５ＮＯ_６についての計算値：３５１.３９、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３５２.０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ（２つの回転異性体） ７.４３−７.２７（ｍ，５Ｈ）、５.２６−５.００（ｍ，２Ｈ）、４.１８−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.８４−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.７５および３.６１（２ｓ，３Ｈ）、３.７３−３.６６（ｍ，２Ｈ）、３.６１−３.５０（ｍ，４Ｈ）、２.６２−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.０４−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.７７（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝５.７、２.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）

【0196】

１Ｆ． （２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシラート：１Ｅ（２.１７ｇ、６.１８ミリモル）のＭｅＣＮ（７.７ｍＬ）中溶液に、Ａｇ_２Ｏ（３.５８ｇ、１５.４ミリモル）およびＭｅＩ（３.９ｍＬ、６２ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で１８時間攪拌した。混合物を濾過して濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｆ（２.７１ｇ、７.４２ミリモル、収率８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１９Ｈ_２７ＮＯ_６についての計算値：３６５.４２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３６７.０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４１−７.２７（ｍ，５Ｈ）、５.２４−４.９９（ｍ，２Ｈ）、４.０８−３.９４（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.７３、３.５８（２ｓ，３Ｈ）、３.５７−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.５１−３.４２（ｍ，３Ｈ）、３.４０（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.３２、３.３（２ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｄｔｄ，Ｊ＝６.９、４.７、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６.３、２.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３（ｄｄ，Ｊ＝７.２、３.０Ｈｚ，３Ｈ）

【0197】

１Ｇ． （２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−ベンジル ２−（ヒドロキシメチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート：１Ｆ（４.１３ｇ、１１.３ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（５７ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ_４のＴＨＦ中２Ｍ溶液（１１.３ｍＬ、２２.６ミリモル）を添加した。反応混合物を加温して室温にし、１７時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで注意してクエンチし、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｇ（３.２５ｇ、９.１５ミリモル、８１％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１８Ｈ_２７ＮＯ_５についての計算値：３３７.４１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３３８.０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４０−７.２８（ｍ，５Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.４１−４.３１（ｍ，１Ｈ）、３.８５−３.７０（ｍ，３Ｈ）、３.６９−３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.４７（ｍ，３Ｈ）、３.４６−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.３４−３.２６（ｍ，３Ｈ）、２.０６−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.８１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.０９（ｄｄ，Ｊ＝９.９、７.２Ｈｚ，３Ｈ）

【0198】

１Ｈ． （（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）メタノール：１Ｇ（３.２５ｇ、９.６３ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（０.８２０ｇ、０.７７１ミリモル）のＭｅＯＨ（１９３ｍＬ）中混合物をアルゴン（３ｘ）で、ついでＨ_２（３ｘ）でパージした。反応混合物をＨ_２（１気圧）下、室温で３.５時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮して１Ｈ（２.０３ｇ、９.９９ミリモル、収率１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１０Ｈ_２１ＮＯ_３についての計算値：２０３.２８、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２０４.１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ３.６３（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.４９（ｍ，２Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.４３（ｔｄ，Ｊ＝６.３、２.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.０６−３.００（ｍ，１Ｈ）、２.９８−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.８５−２.７６（ｍ，１Ｈ）、１.８５（ｄｔ，Ｊ＝６.９、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）

【0199】

１Ｉ． ４−ブロモ−２−メトキシピリジン：４−ブロモ−２−フルオロピリジン（２.６４ｍＬ、２５.６ミリモル）およびＮａＯＭｅ（８.２９ｇ、１５３ミリモル）のＭｅＯＨ（３６.５ｍＬ）中の不均一な反応混合物を圧力管中にて１５５℃で５時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して白色固体と一緒に淡黄色の油状物を得た。その黄色の油状物をデカントし、水で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、１Ｉ（４.４３ｇ、２１.２０ミリモル、収率８３％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_６Ｈ_６ＢｒＮＯについての計算値：１８８.０２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：１８７.９、１８９.９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）

【0200】

１Ｊ． ４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン：１Ｉ（２.００ｇ、１０.６ミリモル）のＤＭＦ（２１ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（２.９８ｇ、２２.３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｊ（２.１５ｇ、９.１８ミリモル、収率８６％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_６Ｈ_５ＢｒＣｌＮＯについての計算値：２２０.９２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２２３.８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）

【0201】

１Ｋ． （３,４−シス）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オール：１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２４.８ｇ、１２２ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１０２ｍＬ）中溶液に、Ｌ−セレクトライド（L-Selectride）のＴＨＦ中１Ｍ溶液（１８３ｍＬ、１８３ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で９０分間攪拌した。ＥｔＯＨ（２２ｍＬ）、水（５５ｍＬ）、および１Ｍ水性ＮａＯＨ（５５ｍＬ）を連続して添加した。反応混合物を０℃に加温し、３０％水性Ｈ_２Ｏ_２（５５ｍＬ）を滴下して加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、不溶性の白色の固体を処分した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて濃縮し、粗生成物を油状物として得た。シリカクロマトグラフィーを介して精製し、１Ｋ（２２.２ｇ、収率８８％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯについての計算値：２０５.３０、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２０６.２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４０−７.２０（ｍ，５Ｈ）、３.８４（ｓ，１Ｈ）、３.５５（ｓ，２Ｈ）、２.６０−１.７３（ｍ，７Ｈ）、０.９７（ｄ，３Ｈ）

【0202】

１Ｌ． （３,４−シス）−１−ベンジル−４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン：１Ｋ（２１.８６ｇ、１０６.５ミリモル）およびＮＥｔ_３（４４.５ｍＬ、３２０ミリモル）の０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１０７ｍＬ）中溶液に、ＴＢＳＯＴｆ（２９.４ｍＬ、１２８ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１８０ｍＬ）をその反応混合物にゆっくりと添加した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。シリカクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｌ（３１.４８ｇ、収率９２％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１９Ｈ_３３ＮＯＳｉについての計算値：３１９.５６、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３２０.３

【0203】

１Ｍ． （３,４−シス）−４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン：１Ｌ（１５.７ｇ、４９.３ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３.１５ｇ）のＭｅＯＨ（４９３ｍＬ）中混合物をアルゴン（３ｘ）およびＨ_２（３ｘ）でパージした。反応混合物をＨ_２（１気圧）下の室温で２４時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮して１Ｍ（１１.３ｇ、４９.３ミリモル、収率１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ３.８０（ｓ，１Ｈ）、２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.７０−２.５０（ｍ，４Ｈ）、１.６０−１.５０（ｍ，３Ｈ）、０.８６（ｓ，９Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.００（ｓ，６Ｈ）

【0204】

１Ｎ． ４−（（３,４−シス）−４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン：１Ｊ（９.７０ｇ、４３.６ミリモル）、１Ｍ（１０.０ｇ、４３.６ミリモル）、およびＫ_２ＣＯ_３（１２.０ｇ、８７.０ミリモル）のＤＭＳＯ（１４.５ｍＬ）中混合物を１１０℃で一夜激しく攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。シリカクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｎ（１４.３ｇ、３８.６ミリモル、収率７７％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１８Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓｉについての計算値：３７０.１８、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３７１.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９４（ｓ，１Ｈ）、６.２７（ｓ，１Ｈ）、３.９０−３.８５（ｍ，４Ｈ）、３.２５（ｄｔｄ，Ｊ＝１１.７、３.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４−３.０２（ｍ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.００−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.７１（ｍ，１Ｈ）、０.９４−０.８９（ｍ，１２Ｈ）、０.０６（ｓ，６Ｈ）

【0205】

１Ｏ． （３,４−シス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール：１Ｏ（１０.０ｇ、２７.０ミリモル））のＴＨＦ（２７ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ中１Ｍ溶液（８１ｍＬ、８１ミリモル）を添加した。反応混合物を２３℃で１６時間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）を該反応混合物にゆっくりと添加した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過して濃縮した。シリカクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｏ（７.００ｇ、２７.０ミリモル、収率９９％）を白色の泡沫体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１２Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ_２についての計算値：２５６.１０、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２５７.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９６（ｓ，１Ｈ）、６.２７（ｓ，１Ｈ）、３.９８−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.２６−３.１８（ｍ，１Ｈ）、３.１６−３.０６（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１−２.００（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）

【0206】

１Ｐ． （３,４−シス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール（異性体１および異性体２）：１Ｏ（８.８ｇ、３４.２ミリモル）をキラルＳＦＣに付して分離し、１Ｐを単一異性体として得た。１Ｐ（異性体１、３.００ｇ、１１.７ミリモル、収率３４％）を無色の油状物として単離した。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１２Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ_２についての計算値：２５６.１０、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２５７.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９６（ｓ，１Ｈ）、６.２７（ｓ，１Ｈ）、３.９７−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.２７−３.１７（ｍ，１Ｈ）、３.１６−３.０４（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０５（ｄｄ，Ｊ＝６.９、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.００−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；１Ｐ（異性体２、３.００ｇ、１１.７ミリモル、収率３４％）を無色の油状物として単離した。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１２Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ_２についての計算値：２５６.１０、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２５７.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９６（ｓ，１Ｈ）、６.２７（ｓ，１Ｈ）、３.９７−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.２７−３.１７（ｍ，１Ｈ）、３.１６−３.０４（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０５（ｄｄ，Ｊ＝６.９、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.００−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）

【0207】

１Ｑ． ５−クロロ−４−（（３,４−トランス）−４−（４−ヨードフェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン：１Ｐ（異性体１、０.５１９ｇ、２.０２ミリモル）、４−ヨードフェノール（０.５７９ｇ、２.６３ミリモル）、およびＢｕ_３Ｐ（０.８０ｍＬ、３.２ミリモル）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液に、ＡＤＤＰ（０.８１７ｇ、３.２４ミリモル）を添加した。その反応混合物を超音波処理に９９分間付した。反応混合物をヘキサンに注ぎ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｑ（０.４８２ｇ、１.０５ミリモル、収率５２％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１８Ｈ_２０ＣｌＩＮ_２Ｏ_２についての計算値：４５８.７２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：４５９.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.６１−７.５０（ｍ，２Ｈ）、６.７５−６.６６（ｍ，２Ｈ）、６.２７（ｓ，１Ｈ）、３.９９−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.５６−３.４６（ｍ，２Ｈ）、２.９３−２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、９.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３−２.０８（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３.１、９.７、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）

【0208】

１Ｒ． （（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）メタノール：１Ｑ（０.１９１ｇ、０.４１６ミリモル）、１Ｈ（０.０７７０ｇ、０.３７９ミリモル）、ＣｕＩ（０.０１４ｇ、０.０７６ミリモル）、およびＮａＯＨ（０.０４５ｇ、１.１ミリモル）をマイクロ波管中で合わせ、それをアルゴンでパージした。ｎ−ＢｕＯＨ（１.９ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチさせた。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｒ（０.１４４ｇ、０.２６９ミリモル、収率７１％）を琥珀色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２８Ｈ_４０ＣｌＮ_３Ｏ_５についての計算値：５３４.０９、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５３４.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９６（ｓ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.２６（ｓ，１Ｈ）、３.９５−３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｔｄ，Ｊ＝８.６、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４−３.６７（ｍ，２Ｈ）、３.６５−３.５４（ｍ，３Ｈ）、３.５４−３.４９（ｍ，３Ｈ）、３.４８−３.４０（ｍ，３Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、２.８６−２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、９.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.４６（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０−２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.８９−１.７５（ｍ，３Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）

【0209】

１Ｓ． ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル：１Ｒ（０.１４４ｇ、０.２６９ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２.７ｍＬ）に溶かし、その溶液を０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（０.０３１ｍＬ、０.４０ミリモル）およびＮＥｔ_３（０.０７５ｍＬ、０.５４ミリモル）を連続して添加し、反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物を再びＤＭＳＯ（２.７ｍＬ）に溶かし、ＮａＣＮ（０.０５３ｇ、１.１ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で一夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチさせた。その生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｓ（０.１２９４ｇ、０.２３８ミリモル、収率８８％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２９Ｈ_３９ＣｌＮ_４Ｏ_４についての計算値：５４３.１０、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５４３.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９７（ｓ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.２６（ｓ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.８３−３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.６９（ｄｄ，Ｊ＝９.１、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３−３.４６（ｍ，６Ｈ）、３.４４（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.３５−３.３２（ｍ，３Ｈ）、２.９０−２.７１（ｍ，３Ｈ）、２.６８−２.４９（ｍ，２Ｈ）、２.２２−２.０８（ｍ，２Ｈ）、１.８９−１.７４（ｍ，３Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）

【0210】

１Ｔ． ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）アセタート：約３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶液［２５.２ｍＬ、ＡｃＣｌ（５.２ｍＬ）を３／２のＣＨＣｌ_２／ＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）に０℃で添加し、ついで室温で２０分間攪拌することにより調製される］を１Ｓ（０.１２９ｇ、０.２３８ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で７２時間放置した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨと一緒にロータリーエバポレータ（２ｘ）に供した。次に約３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨの溶液［２５.２ｍＬ、ＡｃＣｌ（５.２ｍＬ）を３／２のＣＨＣｌ_２／ＭｅＯＨの溶液（２０ｍＬ）に０℃で添加し、次に室温で２０分間攪拌することにより調製される］を残渣に添加し、それを攪拌することなく４０℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３で中和した。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに、つづいてＲＰ−Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣに付して精製し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で中和し、１Ｔ（０.０８０９ｇ、０.１４０ミリモル、収率５９％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３０Ｈ_４２ＣｌＮ_３Ｏ_６についての計算値：５７６.１２、測定値［Ｍ＋］５７６.３；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９７（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.２６（ｓ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.８０−３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.６０−３.４８（ｍ，４Ｈ）、３.４７−３.４２（ｍ，４Ｈ）、３.３４−３.３１（ｍ，３Ｈ）、２.８５−２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.７５−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１９−２.０８（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.７６（ｍ，３Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）

【0211】

実施例１：１Ｔ（０.０８０９ｇ、０.１４０ミリモル）のＴＨＦ（３.９ｍＬ）、ｉ−ＰｒＯＨ（０.３９ｍＬ）および水（０.３９ｍＬ）中溶液に、１Ｍ水性ＬｉＯＨ（０.７０ｍＬ、０.７０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物の大部分を濃縮し、次に水／ヘキサンで希釈した。層を分離し、水層を１Ｍ水性ＨＣｌを用いてｐＨ２の酸性にした。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ）。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて濃縮し、実施例１（０.０７７３ｇ、０.１３６ミリモル、収率９７％）を単一の異性体の白色の泡沫体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２９Ｈ_４０ＣｌＮ_３Ｏ_６についての計算値：５６２.１０、測定値［Ｍ＋］５６２.２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_２Ｃｌ_２） δ ７.９５（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.２９（ｓ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｔｄ，Ｊ＝８.７、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５−３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.６０−３.５４（ｍ，１Ｈ）、３.５４−３.４０（ｍ，７Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、２.８７−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.８０−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.６３（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９−２.３２（ｍ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０−２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０.０分、ＨＩ：９８.９％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝５６ｎＭ；ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ_５０＝５ｎＭ

【0212】

１Ｕ． （３Ｒ,４Ｒ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オール：２０Ｌの反応装置を２.０ＬのＭｅＯＨおよび２.０ＬのミリＱ（MILLI-Q）（登録商標）水で連続して濯いだ。その反応装置に、１.０ｋｇの１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オンおよび７.８Ｌの水を窒素雰囲気下の２５℃で入れた。容器に１.２ｋｇのＤ−（＋）−グルコース、１.０Ｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７.０）、および０.５Ｌのトリス−クロリド緩衝液（ｐＨ７.４）を入れた。混合物を１０分間攪拌した。その溶液に、６.６４ｇのニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド、および２０ｇのグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ−１０５、Codexis）を添加した。反応温度を徐々に３０℃にまで上げ、該溶液を３６時間かき混ぜた。反応混合物を１０℃に冷却し、そのｐＨをＮａＯＨで１１に調整した。得られた溶液を１時間攪拌し、次に１０μｍのフィルタークロスを通して濾過した。固体を水で洗浄し、３時間真空乾燥させた。残渣を２０ＬのＭＴＢＥに溶かし、不溶物質を濾過で取り除いた。有機層を濃縮して３.０ｋｇ重とし、５.０Ｌのヘプタンを添加した。該溶液を４５℃で濃縮して５ｋｇ重とし、つづいて結晶化する間で１時間攪拌した。混合物を濾過し、固体を乾燥させて０.７８５ｋｇ（収率７８％）の１Ｕを淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯについての計算値：２０５.３０、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２０６.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.３３−７.２４（ｍ，５Ｈ）、３.４８（ｓ，２Ｈ）、３.１４−３.１３（ｍ，１Ｈ）、２.８８−２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.０５（ｄｄ，Ｊ＝２.８、１２Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.５８（ｍ，４Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.４、３Ｈ）

【0213】

１Ｖ． （３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール・ＭＳＡ塩：ＭｅＯＨ（２３.９ｋｇ）を２５０Ｌの水添装置に入れた。１Ｕ（２.９２ｋｇ）をＭｅＯＨ（１４.６ｋｇ）に溶かし、上記の水添装置に入れた。窒素ガス圧力（０.５ｋｇ／ｃｍ^２）を適用した。反応混合物を５分間攪拌し、つづいて窒素ガス圧力を開放した。この操作を繰り返した（３ｘ）。１０％Ｐｄ（ＯＨ）_２（２９０ｇ）／ＭｅＯＨ（１０.８Ｌ）のスラリーを室温で上記の水添装置に入れた。窒素ガス圧力（０.５ｋｇ／ｃｍ^２）を加えた。反応混合物を５分間攪拌し、つづいて窒素ガス圧力を開放した。この操作を繰り返した（３ｘ）。酢酸（０.１５Ｌ）およびＭｅＯＨ（４.０Ｌ）を上記の水添装置に入れた。窒素ガス圧力（０.５ｋｇ／ｃｍ^２）を適用した。反応混合物を５分間攪拌し、つづいて窒素ガス圧力を開放した。この操作を繰り返した（３ｘ）。該水添装置を４.７ｋｇ／ｃｍ^２の水素ガス圧力で加圧した。反応混合物を４.０−５.０ｋｇ／ｃｍ^２の水素ガス圧力下にて室温（２０−３５℃）で１６時間攪拌した。水素ガス圧力を開放した。窒素ガス圧力（０.５ｋｇ／ｃｍ２）をその水素化物に適用した。反応混合物を５分間攪拌し、つづいて窒素ガス圧力を開放した。この操作を繰り返した（４ｘ）。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨ（６９.２９ｋｇ）で洗浄した。濾液を合わせ、カートリッジフィルターを通してハラー・ラインド・リアクター（hallar lined reactor）に入れ、温度を６０℃未満に維持しながら、真空下で９Ｌに濃縮した。トルエン（２５.３１ｋｇ）を入れ、その粗生成物を温度を６０℃未満に維持しながら濃縮した。この操作を繰り返した（２ｘ）。ジメチルスルホキシド（２５.５ｋｇ）を温度を７０℃未満に維持しながら上記のリアクターに入れ、その反応混合物を温度を７０℃未満に維持しながら真空下で２６.５Ｌに濃縮した。反応混合物を室温に冷却した。１Ｊ（３.８ｋｇ、１.２当量）およびＫ_２ＣＯ_３（７.０ｋｇ、３.５当量）を外界温度（２０−３５℃）で上記の反応混合物に入れた。反応混合物を１１５−１２０℃で２０時間加熱した。反応混合物を外界温度（３０℃未満）に冷却した。水（５３.０ｋｇ）を温度を３０℃未満に維持しながら反応混合物に加え、該反応混合物を３０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２１.０ｋｇ）を入れ、反応混合物を１５分間攪拌した。層を分離した。ＥｔＯＡｃ（２１.０ｋｇ）を水層に加え、混合物を１５分間攪拌した。層を分離した。有機層を集め、それに１.５Ｎ水性ＨＣｌ（１８ｋｇ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。層を分離した。その有機層に１.５Ｎ水性ＨＣｌ（１２.５５ｋｇ）を添加し、該溶液を１０分間攪拌した。層を分離した。酸性の水層を合わせ、１０％水性ＮａＨＣＯ_３（１６.５ｋｇ）を入れることでｐＨ０.８からｐＨ８.１の塩基性にした。その水溶液にＥｔＯＡｃ（２６.２ｋｇ）を添加し、該溶液を１０分間攪拌した。層を分離した。この操作を繰り返した（２ｘ）。有機層を合わせ、それに３４重量％の水性ＮａＣｌ（１５ｋｇ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４（２９２ｇ）上で乾燥させ、ヌッチェフィルター（nutsche filter）を通して濾過し、濾液をハラー・ラインド・リアクターに入れた。混合物を温度を６０℃未満に維持しながら真空下で１５Ｌに濃縮し、暗褐色の粘性液体を得た。ＥｔＯＡｃ（２６.２ｋｇ）を温度を６０℃未満に維持しながら上記のリアクターに入れた。ＥｔＯＡｃ交換をＫ−Ｆ滴定により水含量が＜１.０％に達するまで続けた。反応混合物を４５−５０℃に続けた。ＭＳＡ（１.５ｋｇ、１.１当量）／ＥｔＯＡｃ（１４.０ｋｇ）を反応混合物に４５−５０℃で１時間にわたって添加した。該反応混合物を４５−５０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を外界温度（２０−３５℃）に冷却し、３０分間攪拌した。反応混合物を加圧式ヌッチェフィルターを通して濾過し、その固体をＥｔＯＡｃ（６.０Ｌ）で洗浄し、２０分間真空乾燥させた。ついで該生成物を５０−５５℃で真空下で１５時間乾燥させて１Ｖ（２.８９ｋｇ、収率５６％）を淡褐色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８.０８（ｓ，１Ｈ）、６.４２（ｓ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.６４−３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.２２−３.０９（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.５９−２.５１（ｍ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、１.９５−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.４２（ｍ，２Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）

【0214】

１Ｗ． ５−クロロ−２−メトキシ−４−（（３Ｒ,４Ｒ）−３−メチル−４−（４−ニトロフェノキシキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン：１Ｖ（１００ｇ、２８３ミリモル）の水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中攪拌溶液を１０％水性ＮａＨＣＯ_３で塩基性にし、そのｐＨを約７.５に調整した。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２５０ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮し、粗（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール（７４ｇ）を得、それをさらに精製することなく用いた。（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール（７４ｇ）の窒素雰囲気下にあるＴＨＦ（１.２５Ｌ）中攪拌溶液に、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ中１Ｍ溶液（５９５ｍＬ、５９５ミリモル）を２７℃で１５分間にわたって滴下して加えた。１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４４.０ｇ、３１２ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液を該反応混合物に１５分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を２７℃で１時間攪拌した。反応物を水（３.０Ｌ）でクエンチさせ、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２.０Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｗ（８０.０ｇ、２１０ミリモル、収率７４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１８Ｈ_２０ＣｌＮ_３Ｏ_４についての計算値：３７７.１１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３７８.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.２８−８.１７（ｍ，２Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.０９−６.８８（ｍ，２Ｈ）、６.３１（ｓ，１Ｈ）、４.１７（ｔｄ，Ｊ＝８.５、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｄｑ，Ｊ＝１２.３、１.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.５、１０.１、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.７２（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、９.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３５−２.１８（ｍ，２Ｈ）、１.９６−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）

【0215】

１Ｘ． ４−（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン：１Ｗ（６.２３ｇ、１６.５ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中懸濁液に、ＮＨ_４Ｃｌ（８.８２ｇ、１６５ミリモル）および水（２５ｍＬ）を、つづいて鉄粉末（４.６ｇ、８２ミリモル）を添加した。その懸濁液を窒素流で２分間パージし、次に９５℃で２時間激しく攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物は濃厚な黒色のスラリーとなり、それをセライト（登録商標）パッドを通して濾過した。該パッドをＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を合わせて濃縮し、大半のＭｅＯＨを除去した。残りの水相をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水および塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）かつ濃縮させた。得られた残渣を高真空下で２時間乾燥させ、１Ｘ（５.７３ｇ、１６.３ミリモル、収率９９％）を明褐色の泡沫体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１８Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_２についての計算値：３４７.１４、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３４８.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９９（ｓ，１Ｈ）、６.９０−６.７６（ｍ，２Ｈ）、６.７１−６.５９（ｍ，２Ｈ）、６.２９（ｓ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｔｄ，Ｊ＝８.６、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０−３.４７（ｍ，３Ｈ）、２.９１−２.７７（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.１１（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）

【0216】

１Ｚ． （Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ,３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４,４−ジメトキシ−２−メチルブタノイル）オキサゾリジン−２−オン：１Ｌのフラスコに、２,２−ジメトキシアセトアルデヒド（２５０ｇ、１４４１ミリモル）の６０％水溶液およびベンゼン（３００ｍＬ）を添加した。混合物をディーン−スターク・トラップで還流させて水を取り除いた。１３０ｍＬの水を３時間にわたって除去した。窒素下で冷却した後、そのベンゼン溶液を４Åモレキュラーシーブと共にきれいな１Ｌフラスコに移し、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、２,２−ジメトキシアセトアルデヒドの１４.６重量％溶液を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.４９（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｓ，６Ｈ）。（Ｒ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（１０.０ｇ、４２.９ミリモル）を乾燥した５００ｍＬの３つ口フラスコ中の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０.０ｍＬ）に溶かした。該溶液を−２０℃未満に冷却した。ＴｉＣｌ_４のＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ溶液（４５.０ｍＬ、４５.０ミリモル）をゆっくりと添加した。添加した後、反応混合物を加温して０℃にした。内部温度が０℃に達したら、反応混合物を再び−２０℃に冷却した。ＴＭＥＤＡ（９.７０ｍＬ、６４.３ミリモル）をゆっくりと添加した。ＤＩＰＥＡ（７.４９ｍＬ、４２.９ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を加温して５−１０分間０℃にした。その暗赤色溶液を再び−４０℃に冷却した。２,２−ジメトキシアセトアルデヒド（４５.６ｍＬ、７２.９ミリモル）の冷却した１４.６重量％溶液を滴下漏斗を通して一定の流れで添加した。添加後、内部温度を０℃にまで上げ、次に慎重に１５℃にまで上げた。反応混合物を再び−２０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチさせ、次に室温で３０分間攪拌した。透明なＣＨ_２Ｃｌ_２相の大半を除去した。黄色で粘性の沈殿物の残りの溶液をセライト（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２相を合わせ、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２ｘ５０ｍＬ）および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。ヘキサン（４００ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌させた。生成物が析出した。固体を濾過し、次に少量のＣＨ_２Ｃｌ_２（約３０ｍＬ）に溶かした。ヘキサン（４００ｍＬ）を攪拌しながら添加し、生成物を再結晶化させた。固体を濾過して１Ｚ（１０.５ｇ、３１.１ミリモル、収率７３％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１７Ｈ_２３ＮＯ_６についての計算値：３３７.３７、測定値［Ｍ−ＭｅＯＨ＋Ｈ］３０６.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.３６−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２３−７.１８（ｍ，２Ｈ）、４.７４−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３−４.１４（ｍ，２Ｈ）、４.０７−３.９５（ｍ，２Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｄｄ，Ｊ＝１３.４、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）

【0217】

１ＡＡ． （２Ｒ,３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ,４,４−トリメトキシ−Ｎ,２−ジメチルブタンアミド：Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１４７ｇ、１５１０ミリモル）の−４０℃でのＴＨＦ（７５０ｍＬ）中懸濁液に、トリメチルアルミニウムのトルエン中２Ｍ溶液（７５６ｍＬ、１５１０ミリモル）を添加した。添加後、該反応混合物を−７８℃に冷却し、１Ｚ（１７０ｇ、５０４ミリモル）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を加温して０℃にし、１時間攪拌した。ドライアイスで冷却したロッシェル塩の飽和水溶液を入れた５Ｌのビーカーに、反応混合物を少しずつ添加した。１５分間攪拌した後、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌを添加した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥かつ濃縮させた。粗生成物をキラルＳＦＣ（カラム：ラクスセルロース（Luxcellulose）−２（２５０ｘ３０ｍｍ、５μＭ）；７０％ＣＯ_２、移動相：０.２５％ＤＥＡ／ＭｅＯＨ；全流量：１００ｇ／分；背圧：１００バール；２５℃；試料調製物：１７３ｍｇ／ｍＬ）に付して精製した。生成物を集め、濃縮して１ＡＡ（８５ｇ、３８ミリモル、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_９Ｈ_１９ＮＯ_５についての計算値：２２１.２５、測定値［Ｍ−ＭｅＯＨ＋Ｈ］１９０.１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.３１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）、３.１５−３.０４（ｍ，１Ｈ）、１.２２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）

【0218】

１ＢＢ． （２Ｒ,３Ｒ）−Ｎ,４,４−トリメトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−Ｎ,２−ジメチルブタンアミド：５Ｌの丸底フラスコに、１ＡＡ（１０４ｇ、４７０ミリモル）、ＴＨＦ（８００ｍＬ）、３−メトキシプロピル メタンスルホナート（１５８ｇ、９４０ミリモル）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）、およびＴＢＡＦのＴＨＦ中１Ｍ溶液（７０５ｍＬ、７０５ミリモル）を添加した。該溶液を０℃に冷却し、次に６０％ＮａＨ（７５.０ｇ、１８００ミリモル）を少しずつ添加した。添加終了後、該反応混合物を温度を２０℃未満に保持しながら１時間攪拌した。その混合物を氷／水を含有する５Ｌのビーカーに注いだ。ｐＨが約８になるまで、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を添加した。生成物をＥｔＯＡｃおよびＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１ＢＢ（１２５ｇ、４２６ミリモル、収率９１％）を赤色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１３Ｈ_２７ＮＯ_６についての計算値：２９３.３６、測定値［Ｍ−ＭｅＯＨ＋Ｈ］２６２.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.２４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｄｔ，Ｊ＝９.１、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.６６−３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｓ，３Ｈ）、３.１５−３.０７（ｍ，１Ｈ）、１.９２−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）

【0219】

１ＣＣ． （２Ｒ,３Ｒ）−４,４−ジメトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−２−メチルブタナール：１ＢＢ（２４０ｇ、８１８ミリモル）のＴＨＦ（２５００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−ＨのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１２２７ｍＬ、１２２７ミリモル）を−７８℃で１０分間にわたって添加した。反応混合物を２時間攪拌した。ロッシェル塩の０℃での飽和水溶液を該反応混合物に添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮し、１ＣＣ（１７０ｇ、７２６ミリモル、収率８９％）を得、それをさらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.７８−９.５１（ｍ，１Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１−３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｄｄ，Ｊ＝６.１、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.４６（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、３.４１（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、２.６７−２.５７（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）

【0220】

１ＤＤ． （３Ｓ,４Ｒ）−１,１−ジブロモ−５,５−ジメトキシ−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルペンタ−１−エン：ＣＢｒ_４（２９９ｇ、９０１ミリモル）の０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（２０００ｍＬ）中溶液に、Ｐｈ_３Ｐ（４７２ｇ、１８００ミリモル）を小分けして添加した。該溶液を０℃で１０分間攪拌し、次に１ＣＣ（１７６ｇ、７５１ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０００ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間激しく攪拌した。過剰量のジブロモホスホランは、Ｅｔ_３Ｎ（２５３ｍＬ、１８００ミリモル）を、つづいてＭｅＯＨ（７６ｍＬ、１９００ミリモル）を連続して添加することでクエンチし、その溶液を室温で攪拌した。次に該溶液をヘキサン：Ｅｔ_２Ｏ（５：１）（１８００ｍＬ）溶液に加え、トリフェニルホスフィンオキシドの沈殿物を得た。明褐色固体を濾過により取り出し、ヘキサン（７５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、シリカクロマトグラフィーに付して精製し、１ＤＤ（２１２ｇ、５４３ミリモル、収率７２％）を赤色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ６.３９（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｄｔ，Ｊ＝９.２、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）、３.５５−３.４３（ｍ，３Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｄｄ，Ｊ＝６.４、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.７５（ｄｑｄ，Ｊ＝９.６、６.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １４１.５、１０５.６、８７.７、８１.０、６９.５、６９.５、５８.６、５５.７、５４.１、３９.８、３０.４、１３.２

【0221】

１ＥＥ． （４Ｓ,５Ｒ）−エチル ６,６−ジメトキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルヘキサ−２−イノアート：１ＤＤ（２１２ｇ、５４３ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（２０００ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中２.５Ｍ溶液（４５６ｍＬ、１１４１ミリモル）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次にクロロギ酸エチル（１１０ｍＬ、１１４０ミリモル）を添加した。反応混合物を加温して室温にし、１時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１ＥＥ（１４２ｇ、４４６ミリモル、収率８２％）を無色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.３１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｄｔ，Ｊ＝９.４、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６（ｓ，３Ｈ）、３.４９−３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.４１−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、２.８８（ｑｄ，Ｊ＝７.０、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １５３.７、１０５.２、９１.０、８１.２、７３.８、６９.８、６９.６、６１.７、５８.５、５５.９、５５.０、３０.３、２７.７、１４.６、１４.０

【0222】

１ＦＦ． （４Ｓ,５Ｒ,Ｚ）−エチル ６,６−ジメトキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルヘキサ−２−エノアート：１ＥＥ（５３.０ｇ、１７５ミリモル）のＴＨＦ（５００ｍＬ）およびピリジン（４２.５ｍＬ、５２６ミリモル）中溶液に、リンドラー触媒（４４.８ｇ、２１.０ミリモル）を添加した。反応混合物を脱気処理に付し、室温のＨ_２（１気圧）下で８時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過して濃縮した。その粗材料をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１ＦＦ（４５.５ｇ、１４８ミリモル、収率８４％）を無色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ６.１８（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７１（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８４−３.６９（ｍ，２Ｈ）、３.５２−３.４４（ｍ，３Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｄｄ，Ｊ＝６.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８６−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １６６.２、１５２.６、１１８.３、１０５.９、８２.１、７７.２、６９.７、６９.５、５９.８、５８.５、５５.５、５３.９、３４.３、３０.５、１４.２

【0223】

１ＧＧ． （４Ｓ,５Ｒ,Ｚ）−エチル ５−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−６−オキソヘキサ−２−エノアート：１ＦＦ（９.９１ｇ、３２.６ミリモル）のＴＨＦ（６５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水性ＨＣｌ（６７.８ｍＬ、６７.８ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて濃縮し、１ＧＧ（８.４１ｇ、３２.６ミリモル、収率１００％）を無色の油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１３Ｈ_２２Ｏ_５についての計算値：２５８.３１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２５９.０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.６４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.１２（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８０（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５−３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｄｔ，Ｊ＝９.３、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４−３.４４（ｍ，３Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、１.９２−１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ２０２.９、１６５.９、１４９.６、１２０.３、８７.４、６９.３、６８.３、６０.１、５８.６、３４.０、３０.１、１５.１、１４.２

【0224】

１ＨＨ． エチル ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）アセタート：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１１.０ｇ、５１.９ミリモル）および１Ｘ（１２.０ｇ、３４.６ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１７６ｍＬ）中溶液に、室温で激しく攪拌しながら、１ＧＧ（９.１１ｇ、３５.３ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８８ｍＬ）中溶液を５０分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１.５Ｍ水性Ｋ_２ＨＰＯ_４（１５０ｍＬ）を滴下漏斗を通して滴下して加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて濃縮し、その結果として粗生成物の（４Ｓ,５Ｒ,Ｚ）−エチル ６−（（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−５−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルヘキサ−２−エノアートを暗褐色の油状物として得、それを次の工程にそのまま用いた。（４Ｓ,５Ｒ,Ｚ）−エチル ６−（（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−５−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルヘキサ−２−エノアートの室温でのＴＨＦ（３４６ｍＬ）中溶液に、ＮａＯｔＢｕ（３.６６ｇ、３８.０ミリモル）を数回に分けて添加した。添加終了後、該反応混合物を室温で５分間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、エチル ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）アセタート（１４.９ｇ、２５.２ミリモル、収率７３％）を黄色の油状物として得た。１３７ｇ（２３２ミリモル）の該物質をキラルＳＦＣ（ラックス・セルロース（Lux Cellulose）−４カラム（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；１００バール；５０℃；１６０ｍＬ／分；移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（６７／３３）；検出器波長：２２０ｎｍ；分離プログラム：シーケンスインジェクション；インジェクション：サイクル時間４.５５分で３.０ｍＬ；サンプル調製物：１３７ｇ／９００ｍＬ ３：１ ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５.２ｍｇ／ｍＬ））に付してさらに精製し、エチル ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）アセタート（１２０ｇ、２０３ミリモル、収率８８％）を明橙色の油状物として得た。該物質をシリカクロマトグラフィーに付して再び精製し、１ＨＨ（１２０ｇ）を定量的な収量で明黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３１Ｈ_４４ＣｌＮ_３Ｏ_６についての計算値：５８９.２９、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５９０.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９６（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.２６（ｓ，１Ｈ）、４.１７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.８０−３.７３（ｍ，２Ｈ）、３.７２−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.６１−３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.５５−３.４８（ｍ，３Ｈ）、３.４８−３.３９（ｍ，４Ｈ）、３.３６−３.２８（ｍ，３Ｈ）、２.８６−２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.７３−２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.３６（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１−２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.７３（ｍ，３Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １７２.６、１６４.１、１５７.６、１４８.８、１４６.６、１４１.８、１１８.８、１１８.２、１１２.５、１００.４、８４.７、８０.９、６９.６、６５.９、６２.３、６０.３、５８.６、５５.０、５３.６、５２.９、４８.３、４３.３、３７.２、３６.１、３０.１、２９.８、１８.６、１５.７、１４.３

【0225】

実施例１：１ＨＨ（２１.５ｇ、３６.４ミリモル）の、０℃での脱気処理に供したＴＨＦ（２６０ｍＬ）、ＩＰＡ（５２ｍＬ）、および水（５２ｍＬ）中の攪拌溶液に、１Ｍ水性ＬｉＯＨ（１０９ｍＬ、１０９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと加温して室温にし、１６時間攪拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）とヘキサン（６００ｍＬ）の間に分配し、層を分離した。水層を０℃に冷却し、次に１Ｍ水性ＨＣｌをｐＨが約４−５になるまで攪拌しながら滴下して加えることで酸性にした。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、ロータリーエバポレーターを用いて室温で濃縮し、ついで高真空下で光から保護しながら１６時間乾燥させ、実施例１（２０.５ｇ、３６.５ミリモル、収率１００％）を灰白色の泡沫体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２９Ｈ_４０ＣｌＮ_３Ｏ_６についての計算値：５６１.２６、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５６２.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９７（ｓ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.２６（ｓ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｔｄ，Ｊ＝８.７、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６−３.６９（ｍ，２Ｈ）、３.６３−３.４１（ｍ，８Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、２.８９−２.７０（ｍ，３Ｈ）、２.６２（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、９.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２−２.０６（ｍ，２Ｈ）、１.８９−１.７５（ｍ，３Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １７３.２、１６３.７、１５７.２、１４８.４、１４６.３、１４１.６、１１８.３、１１７.２、１１２.３、１００.３、８３.８、７９.７、６８.９、６５.３、６２.２、５７.８、５４.２、５３.３、５２.６、４７.８、４２.８、３７.０、３６.０、２９.７、２９.６、１８.４、１５.３

【0226】

実施例１のＭＳＡ塩：実施例１（２８.８ｇ、５１.２ミリモル）をＣＨ_３ＣＮ（２５６ｍＬ）に溶かした。溶液を０℃に冷却し、ＭＳＡ（４.９２ｇ、５１.２ミリモル）を滴下して加えた。添加後、該溶液を濃縮した。得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（約２４０ｍＬ）を滴下して加えた。ガム状の固体が形成され、溶液をデカントした。そのガム状の固体を濃縮し、高真空下で光から保護しながら乾燥させ、実施例１のＭＳＡ塩（３３.０ｇ、５０.１ミリモル、収率９８％）を明ベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２９Ｈ_４０ＣｌＮ_３Ｏ_６についての計算値：５６１.２６、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５６２.２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨ_３ＣＮ−ｄ_３） δ ８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、４.１３−４.０６（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.９２−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.６６（ｍ，３Ｈ）、３.６６−３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.５３（ｔｄ，Ｊ＝６.４、１.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.４３（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.０、１０.５、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.８２−２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.７３−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.３８−２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.１１−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.７８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.７５−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、１２０℃、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １７２.１、１６３.４、１５６.８、１４８.９、１４５.６、１４０.８、１３５.６、１１７.９、１１６.５、１１３.０、９９.４、８３.４、７９.５、６８.６、６５.３、６２.４、５７.２、５３.７、５３.０、５２.９、４７.２、４３.０、３６.４、３５.５、２９.３、２９.２、１７.５、１４.６

【0227】

実施例２
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸・ＨＣｌ

【化41】

【0228】

２Ａ． ５−クロロ−４−（（３,４−トランス）−４−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン：１Ｐ（異性体１、４９４ｍｇ、１.９２ミリモル）および５−ヨードピリジン−２−オール（３４０ｍｇ、１.５４ミリモル）のトルエン（８ｍＬ）中溶液に、Ｂｕ_３Ｐ（０.５８ｍＬ、２.３ミリモル）を添加した。ＡＤＤＰ（５８２ｍｇ、２.３１ミリモル）を３回に分けて１１分間にわたって反応混合物に添加し、反応混合物は濃厚なスラリーとなった。反応混合物を１時間にわたって超音波処理に付し、６０℃で２時間攪拌し、次に室温で１６時間攪拌した。反応混合物をヘキサン（５０ｍＬ）で処理した。５分間攪拌した後、その混合物を濾過して濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、２Ａ（５３４ｍｇ、１.０５ミリモル、収率６８％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１７Ｈ_１９ＣｌＩＮ_３Ｏ_２についての計算値：４５９.７１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：４６０.１、４６１.９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.２９（ｄｄ，Ｊ＝２.４、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.７、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２６（ｓ，１Ｈ）、４.８２（ｔｄ，Ｊ＝９.３、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.６０−３.４６（ｍ，２Ｈ）、２.９９−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.６１（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、９.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）

【0229】

２Ｂ． ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル：２Ｂは、実施例１の操作に従って、２Ａより調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２８Ｈ_３８ＣｌＮ_５Ｏ_４についての計算値：５４４.０９、測定値［Ｍ＋］５４４.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄｄ，Ｊ＝９.０、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｓ，１Ｈ）、４.７３（ｔｄ，Ｊ＝９.３、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｄｄ，Ｊ＝９.１、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２−３.５０（ｍ，４Ｈ）、３.４９−３.４０（ｍ，４Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、２.９９−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.８７−２.７７（ｍ，１Ｈ）、２.７６−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.６６−２.５１（ｍ，２Ｈ）、２.３５−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.７１（ｍ，３Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，３Ｈ）

【0230】

実施例２：２Ｂ（３３ｍｇ、０.０６１ミリモル）のＥｔＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に６Ｍ水性ＫＯＨ（０.２０ｍＬ、１.２ミリモル）を添加した。反応混合物を密封したマイクロ波バイアルにて１２５℃で５時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ水性ＨＣｌを用いて酸性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をＲＰ−プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、生成物を含有するフラクションを凍結乾燥させた。生成物をＣＨ_３ＣＮ（０.５ｍＬ）および３Ｎ水性ＨＣｌ（０.５ｍＬ）で処理して濃縮した。その操作を繰り返し（２ｘ）、実施例２（１１ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率２９％）を緑色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２８Ｈ_３９ＣｌＮ_４Ｏ_６についての計算値：５６２.２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５６３.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.０４（ｍ，１Ｈ）、６.９５−６.７６（ｍ，１Ｈ）、６.４３（ｓ，１Ｈ）、４.７３−４.６１（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.７９−３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.６６−３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.５５−３.３０（ｍ，８Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、２.９９−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.７４−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.６３−２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.３９−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.７３（ｓ，２Ｈ）、１.６７−１.５０（ｍ，１Ｈ）、０.９６（ｄｄ，Ｊ＝１７.３、６.９Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.１５分、ＨＩ：９５.７％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝１８０ｎＭ；ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ_５０＝２７ｎＭ

【0231】

実施例３
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸・ＨＣｌ

【化42】

【0232】

３Ａ． １−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール：４−エトキシ−１,２−ジフルオロベンゼン（１７.５ｍＬ、１２６ミリモル）、ピペリジン−４−オール（３９.２ｇ、３７９ミリモル）、ＤＭＳＯ（４２ｍＬ）、およびピリジン（２１.１ｍＬ）の混合物を、還流冷却器を装着したフラスコ中、窒素下にて１４０℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、４／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃで希釈し、２％水性ＮａＨＣＯ_３、水、および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、３Ａ（１０.６ｇ、４４.２ミリモル、収率３５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１３Ｈ_１８ＦＮＯ_２についての計算値：２３９.２９、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２４０.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ６.９０（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄｄ，Ｊ＝７.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９−３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.４１−３.３０（ｍ，２Ｈ）、２.８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.２、９.５、３.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.７４（ｄｔｄ，Ｊ＝１２.９、９.２、３.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.５３−１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）

【0233】

３Ｂ． １−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホナート：３Ａ（１０.４ｇ、４３.４ミリモル）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１２.４ｇ、６５.１ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０８ｍＬ）中溶液に、ピリジン（３５.１ｍＬ、４３４ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、３Ｂ（１３.４ｇ、３４.１ミリモル、収率７９％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２０Ｈ_２４ＦＮＯ_４Ｓについての計算値：３９３.４７、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３９４.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.８６−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.３１（ｍ，２Ｈ）、６.８８（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｄｄ，Ｊ＝７.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｄｔ，Ｊ＝８.９、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｔｔ，Ｊ＝７.４、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.８、７.３、４.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.８、７.６、３.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.０３−１.８６（ｍ，４Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）

【0234】

３Ｃ． １−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−４−（４−ヨードフェノキシキシ）ピペリジン：４−ヨードフェノール（５.６２ｇ、２５.６ミリモル）、３Ｂ（６.７０４ｇ、１７.０４ミリモル）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１６.７ｇ、５１.１ミリモル）の無水ＤＭＦ（４３ｍＬ）中溶液を５５℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、３Ｃ（３.９９ｇ、９.０４ミリモル、収率５３％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１９Ｈ_２１ＦＩＮＯ_２についての計算値：４４１.２８、測定値［Ｍ＋Ｈ］：４４２.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.６１−７.５１（ｍ，２Ｈ）、６.９１（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６−６.６７（ｍ，２Ｈ）、６.５３（ｄｄ，Ｊ＝７.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４０（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｔｔ，Ｊ＝７.２、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.８、３.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.８、８.０、３.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７−２.０５（ｍ，２Ｈ）、２.０２−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）

【0235】

実施例３（緑色の粉末、１３ｍｇ）が実施例１の操作に従って３Ｃより調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３０Ｈ_４１ＦＮ_２Ｏ_６についての計算値：５４４.３、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５４５.３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.０１（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.６０−６.４２（ｍ，４Ｈ）、４.３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.９７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４−３.４０（ｍ，３Ｈ）、３.３７（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.３０−３.２２（ｍ，２Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、２.９０（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.２７−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.６６（ｍ，４Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０.０分、ＨＩ：９４.８％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝２００ｎＭ

【0236】

実施例４
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸

【化43】

【0237】

４Ａ． １−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オール：１Ｊ（２.８０ｇ、１２.６ミリモル）、ピペリジン−４−オール（１.４０ｇ、１３.８ミリモル）、およびＫ_２ＣＯ_３（８.７０ｇ、６２.９ミリモル）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液を１１０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、水（２ｘ１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、４Ａ（２.７０ｇ、１１.１ミリモル、収率８８％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１１Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２についての計算値：２４２.７０、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２４３.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９７（ｓ，１Ｈ）、６.２７（ｓ，１Ｈ）、３.９４−３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.５１−３.３７（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.３、９.２、３.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８４−１.６６（ｍ，２Ｈ）

【0238】

実施例４（白色の粉末、２８ｍｇ）は実施例１の操作に従って４Ａより調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２８Ｈ_３８ＣｌＮ_３Ｏ_６についての計算値：５４７.２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５４８.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＮ） δ ７.９６（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.３５（ｓ，１Ｈ）、４.４８−４.１４（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.７５−３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.６８−３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.４０（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，４Ｈ）、３.２４（ｓ，３Ｈ）、３.０７−２.９０（ｍ，２Ｈ）、２.７３−２.５１（ｍ，２Ｈ）、２.３７−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.２０−１.９８（ｍ，４Ｈ）、１.７６（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，４Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.２６分、ＨＩ：９８.２％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝７３ｎＭ；ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ_５０＝１３ｎＭ

【0239】

実施例５
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸

【化44】

【0240】

実施例５（ベージュ色の固体、５９ｍｇ）は実施例２の操作に従って３Ａおよび５−ヨードピリジン−２−オールより調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２９Ｈ_４０ＦＮ_３Ｏ_６についての計算値：５４５.６４、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５４６.３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＮ） δ ７.４８（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.９、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄｄ，Ｊ＝７.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２（ｄｔ，Ｊ＝８.９、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.９７（ｔｔ，Ｊ＝８.２、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７−３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.７１−３.６４（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.４３−３.３５（ｍ，４Ｈ）、３.３４−３.２６（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、２.９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.０、９.１、３.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.７５−２.５８（ｍ，２Ｈ）、２.３４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.７０（ｍ，４Ｈ）、１.３２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.１分、ＨＩ：９９.１％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝１７０ｎＭ

【0241】

実施例６
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸

【化45】

【0242】

実施例６は実施例２の操作に従って４Ａおよび５−ヨードピリジン−２−オールより調製され、実施例６（白色の固体、２１ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２７Ｈ_３７ＣｌＮ_４Ｏ_６についての計算値：５４９.０６、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５４９.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＮ） δ ７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝９.０、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.３５（ｓ，１Ｈ）、５.０４（ｔｔ，Ｊ＝７.８、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｄｔ，Ｊ＝４.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８（ｄｄｄ，Ｊ＝９.１、４.０、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８−３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.４６−３.３４（ｍ，６Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.２、８.７、３.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.７５−２.５９（ｍ，２Ｈ）、２.３４（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５−２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.８９−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.７７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.２分、ＨＩ：９７.９％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝２００ｎＭ；ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ_５０＝１９ｎＭ

【0243】

実施例７
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸

【化46】

【0244】

実施例７（黄色の油、３１.９ｍｇ）は実施例１の操作に従って２−フルオロ−４−ヨードフェノールおよび１Ｐ（異性体１）より単一の異性体として調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２９Ｈ_３９ＣｌＦＮ_３Ｏ_６についての計算値：５７９.２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５８０.３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_２Ｃｌ_２） δ ７.９４（ｓ，１Ｈ）、６.９６（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.３６（ｄｄ，Ｊ＝１４.０、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｓ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.７８−３.６５（ｍ，３Ｈ）、３.６４−３.３６（ｍ，８Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、２.８５−２.７２（ｍ，３Ｈ）、２.６０（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.４１（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.７３（ｍ，３Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（ZORBAX（登録商標）、溶媒Ｂ０％から開始）：ＲＴ＝８.６分、ＨＩ：１００％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝９７ｎＭ

【0245】

実施例８
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−エチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸・ＨＣｌ

【化47】

【0246】

８Ａ． ８−（２−クロロピリジン−４−イル）−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン：２−クロロ−４−フルオロピリジン（２.６３ｇ、２０.０ミリモル）および１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン（３.０１ｇ、２１.０ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＮＥｔ_３（３.１ｍＬ、２２ミリモル）を得た。反応混合物を室温で４０時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、８Ａ（４.７８ｇ、１８.８ミリモル、収率９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１２Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２についての計算値：２５４.０８、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２５５.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.０３（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６（ｄｄ，Ｊ＝６.１、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，４Ｈ）、３.５２−３.５０（ｍ，４Ｈ）、１.８０−１.５８（ｍ，４Ｈ）

【0247】

８Ｂ． ８−（２−エチルピリジン−４−イル）−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン：８Ａ（１.９０ｇ、７.４８ミリモル）のジオキサン（１９ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０.１４ｇ、０.１９ミリモル）を、つづいてジエチル亜鉛の溶液（７.９ｍＬ、７.９ミリモル）（ヘキサン中１Ｍ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。シリカクロマトグラフィーに付して精製し、８Ｂ（１.９ｇ、７.５ミリモル、収率１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２についての計算値：２４８.１５、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２４９.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.１９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６−６.５１（ｍ，２Ｈ）、３.９９（ｓ，４Ｈ）、３.４９−３.４７（ｍ，４Ｈ）、２.７３−２.６８（ｍ，２Ｈ）、１.７８−１.７６（ｍ，４Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.６、７.６Ｈｚ，３Ｈ）

【0248】

８Ｃ． ８−（５−クロロ−２−エチルピリジン−４−イル）−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン：８Ｂ（１５０ｍｇ、０.６０ミリモル）の室温でのＣＨ_３ＣＮ（２.３ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１４２ｍｇ、１.０３ミリモル）を、つづいてＮＣＳ（１３７ｍｇ、１.０３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３.５時間攪拌した。Ｋ_２ＣＯ_３（２５ｍｇ、０.１８ミリモル）およびＮＣＳ（２４.２ｍｇ、０.１８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、水、および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。シリカクロマトグラフィーに付して精製し、８Ｃ（５２ｍｇ、収率３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１４Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_２についての計算値：２８２.１１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２８３.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.３１（ｓ，１Ｈ）、６.７２（ｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，４Ｈ）、３.２９−３.２７（ｍ，４Ｈ）、２.７６−２.７１（ｍ，２Ｈ）、１.９０−１.８８（ｍ，４Ｈ）、１.２９−１.２６（ｍ，３Ｈ）

【0249】

８Ｄ． １−（５−クロロ−２−エチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オン：８Ｃ（６８ｍｇ、０.２４ミリモル）のアセトン（４.２ｍＬ）および水（１.８ｍＬ）中溶液に、ＴｓＯＨ（１４０ｍｇ、０.７２ミリモル）を添加した。反応混合物を６０℃で１９時間加熱して濃縮した。反応混合物を固体のＮａＨＣＯ_３で処理し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３、水、および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。シリカクロマトグラフィーに付して精製し、８Ｄ（３７.４ｍｇ、０.１５７ミリモル、収率６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１２Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏについての計算値：２３８.０９、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２３９.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.３７（ｓ，１Ｈ）、６.７４（ｓ，１Ｈ）、３.５１−３.４８（ｍ，４Ｈ）、２.７８−２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.６６−２.６４（ｍ，４Ｈ）、１.３１−１.２７（ｍ，３Ｈ）

【0250】

８Ｅ． １−（５−クロロ−２−エチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オール：８Ｄ（３７ｍｇ、０.１６ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.６ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（１８ｍｇ、０.４７ミリモル）を小分けして加えた。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）でクエンチさせた。ＭｅＯＨおよびＴＨＦを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を合わせ、水および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて濃縮し、８Ｅ（３８ｍｇ、０.１６ミリモル、収率１００％）をガム状物として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１２Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏについての計算値：２４０.１０３、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２４１.１

【0251】

８Ｆ． ５−クロロ−２−エチル−４−（４−（４−ヨードフェノキシキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン：８Ｅ（１８０ｍｇ、０.７５ミリモル）および４−ヨードフェノール（３３０ｍｇ、１.５ミリモル）のトルエン（１２ｍＬ）中溶液に、Ｂｕ_３Ｐ（０.３０ｍＬ、１.２ミリモル）を、つづいてＡＤＤＰ（３００ｍｇ、１.２ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間、ついで室温で一夜攪拌した。反応混合物を２：１ トルエン／ヘキサン（１０ｍＬ）で処理し、濾過し、その固体を２：１ トルエン／ヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮した。その粗生成物をシリカクロマトグラフィーを通して精製し、８Ｆ（１８６ｍｇ、０.４２０ミリモル、収率５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１８Ｈ_２０ＣｌＩＮ_２Ｏについての計算値：４４２.０３１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：４４３.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.５５（ｍ，２Ｈ）、６.７４−６.７０（ｍ，３Ｈ）、４.５１−４.４８（ｍ，１Ｈ）、３.４２−３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.１６−３.１０（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.１４−２.０９（ｍ，４Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.７、７.７Ｈｚ，３Ｈ）

【0252】

８Ｇ． （（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−エチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）メタノール：８Ｆ（１８０ｍｇ、０.４１ミリモル）および１Ｈ（７０ｍｇ、０.３４ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（１.７ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（４８ｍｇ、１.２ミリモル）およびＣｕＩ（６.６ｍｇ、０.０３４ミリモル）を添加した。反応混合物をアルゴンでパージし、反応バイアルを密封し、９０℃で１７時間攪拌した。混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。シリカクロマトグラフィーに付して精製し、８Ｇ（１４０ｍｇ、０.２７０ミリモル、収率７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２８Ｈ_４０ＣｌＮ_３Ｏ_４についての計算値：５１７.２７１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５１８.３

【0253】

８Ｈ． （（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−エチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）メチル メタンスルホナート：８Ｇ（１６０ｍｇ、０.３１ミリモル）の０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（３.１ｍＬ）中溶液に、ＮＥｔ_３（０.１１ｍＬ、０.７７ミリモル）を、つづいてＭｓＣｌ（０.０４０ｍＬ、０.５３ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で０.５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して濃縮してメシラートを得、それを精製することなく次の工程に使用した。その粗物質のＤＭＳＯ（１.５ｍＬ）中溶液に、ＮａＣＮ（４５ｍｇ、０.９３ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３、水、および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。シリカクロマトグラフィーに付して精製し、８Ｈ（１３１ｍｇ、０.２４９ミリモル、収率８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２９Ｈ_３９ＣｌＮ_４Ｏ_３についての計算値：５２６.２７１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５２７.３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.３１（ｓ，１Ｈ）、６.９２−６.８９（ｍ，２Ｈ）、６.７２（ｓ，１Ｈ）、６.５１−６.４９（ｍ，２Ｈ）、４.３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.７６−３.４２（ｍ，１０Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、３.１１−２.７１（ｍ，６Ｈ）、２.０９−１.８２（ｍ，６Ｈ）、１.３０−１.２７（ｍ，４Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）

【0254】

８Ｉ． メチル ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−エチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）アセタート：３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＡｃ溶液［２５.２ｍＬ、ＡｃＣｌ（５.２ｍＬ）を３／２ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）に０℃で添加し、ついで室温で２０分間攪拌することにより調製される］を８Ｈ（１３０ｍｇ、０.２５ミリモル）に添加した。反応混合物を室温で１６時間放置させた。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｘ）と共にロータリーエバポレートに供した。次に３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液［２５.２ｍＬ、ＡｃＣｌ（５.２ｍＬ）を３／２ ＣＨＣｌ_２／ＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）に０℃で添加し、ついで室温で２０分間攪拌することにより調製される］を該混合物に加え、それを攪拌することなく４０℃で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水性ＮａＨＣＯ_３、水、および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。シリカクロマトグラフィーに付して精製し、８Ｉ（１１８ｍｇ、０.２１１ミリモル、収率８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３０Ｈ_４２ＣｌＮ_３Ｏ_５についての計算値：５５９.２８、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５６０.４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.３０（ｓ，１Ｈ）、６.９１−６.８８（ｍ，２Ｈ）、６.７２（ｓ，１Ｈ）、６.５３−６.５１（ｍ，２Ｈ）、４.３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.７２−３.４２（ｍ，１３Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、３.１０−２.７０（ｍ，６Ｈ）、２.０８−１.８１（ｍ，７Ｈ）、１.３０−１.２６（ｔ，Ｊ＝７.６、７.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２−１.００（ｍ，３Ｈ）

【0255】

実施例８：８Ｉ（７０ｍｇ、０.１３ミリモル）のＴＨＦ（３.５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水性ＬｉＯＨ（０.７５ｍＬ、０.７５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、１Ｎ水性ＨＣｌで中和しｐＨを＜７とし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過して濃縮した。残渣をＲＰ−プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。生成物をＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）および１Ｎ水性ＨＣｌ（０.３ｍＬ）で処理して濃縮した。該操作を繰り返し（２ｘ）、実施例８（０.０１１ｇ、０.０１８ミリモル、収率１４％）を灰白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２９Ｈ_４０ＣｌＮ_３Ｏ_５についての計算値：５４５.２６６、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５４６.３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ） δ ８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.４７−７.４５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５−７.１４（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｓ，１Ｈ）、４.７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.９５−３.８０（ｍ，５Ｈ）、３.６０−３.５１（ｍ，６Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、２.７９−２.６９（ｍ，４Ｈ）、２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.１３（ｍ，２Ｈ）、１.９３−１.８２（ｍ，４Ｈ）、１.２５−１.２２（ｍ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.８分、ＨＩ：９７.０％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝１１００ｎＭ

【0256】

実施例９
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸・ＨＣｌ

【化48】

【0257】

９Ａ． ５−エトキシ−２−フルオロアニリン：（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（１０.１ｇ、５５.０ミリモル）のＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）中溶液に、１４.８Ｍ水性ＮＨ_４ＯＨ（１８.６ｍＬ、２７５ミリモル）を、ついで酸化第一銅（１.５７ｇ、１１.０ミリモル）を添加した。反応混合物を大気下で７時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）に溶かした。該物質をセライト（登録商標）を通して濾過して濃縮した。その粗材料をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、９Ａ（４.１０ｇ、２６.４ミリモル、収率４８％）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_８Ｈ_１０ＦＮＯについての計算値：１５５.１７、測定値［Ｍ＋Ｈ］：１５６.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ６.８６（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２（ｄｄ，Ｊ＝７.５、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.２０（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）

【0258】

９Ｂ． ヨウ化１−ベンジル−１,３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−イウム塩：１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（１４.０ｇ、６８.９ミリモル）の室温でのアセトン（６８.９ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ（８.６１ｍＬ、１３８ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次に濃縮して９Ｂ（２４.０ｇ、６９.５ミリモル、収率１０１％）を明黄色の泡沫体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１４Ｈ_２０ＮＯについての計算値：２１８.１５、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２１９.２

【0259】

９Ｃ． １−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オン：９Ａ（７.８７ｇ、５０.７ミリモル）のＥｔＯＨ（１０３ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１.０５ｇ、７.６１ミリモル）、９Ｂ（２６.３ｇ、７６.０ミリモル）、および水（４６.６ｍＬ）を添加した。反応混合物を９５℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、９Ｃ（１０.１ｇ、４０.３ミリモル、収率７９％）を無色の油状物として得、それを一夜にわたって固化させた。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１４Ｈ_１８ＦＮＯ_２についての計算値：２５１.１３、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２５２.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ６.９５（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄｄ，Ｊ＝７.５、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４４（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５−３.６４（ｍ，２Ｈ）、３.１２（ｔｄ，Ｊ＝１１.７、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８５−２.６９（ｍ，３Ｈ）、２.４９（ｄｔ，Ｊ＝１４.１、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）

【0260】

９Ｄ． （３,４−シス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−オール：９Ｃ（４.９２０ｇ、１９.５８ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（９８ｍＬ）中溶液に、Ｌ−セレクトライドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（２３.５ｍＬ、２３.５ミリモル）を添加した。１時間後、該反応混合物を１Ｍ水性ＮａＯＨ（２３.５ｍＬ、２３.５ミリモル）でクエンチさせ、加温して０℃にした。３０％水性Ｈ_２Ｏ_２（７.４ｍＬ、７２ミリモル）を滴下して加え、反応混合物を加温して室温にし、１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。その粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、９Ｄ（４.４５３ｇ、１７.５８ミリモル、収率９０％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１４Ｈ_２０ＦＮＯ_２についての計算値：２５３.３１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２５４.０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ６.８９（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄｄ，Ｊ＝７.３、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.１３−３.０２（ｍ，２Ｈ）、３.０２−２.９５（ｍ，１Ｈ）、２.８４（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０５（ｄｑｔ、Ｊ＝１０.１、６.７、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.００−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）

【0261】

９Ｅ． （３,４−シス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（異性体２）：９Ｄ（２９.２ｇ、１１５ミリモル）をキラルＳＦＣに付して精製し、９Ｅを単一の異性体として得た。９Ｅ（異性体２、１３.５ｇ、５３.５ミリモル、収率４７％）は濃縮した後に無色の油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１４Ｈ_１８ＦＮＯ_２についての計算値：２５１.１３、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２５２.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ６.９５（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄｄ，Ｊ＝７.５、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４４（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５−３.６４（ｍ，２Ｈ）、３.１２（ｔｄ，Ｊ＝１１.７、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８５−２.６９（ｍ，３Ｈ）、２.４９（ｄｔ，Ｊ＝１４.１、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）

【0262】

実施例９（黄色の固体、２９.３ｍｇ）は、実施例２の操作に従って、９Ｅおよび５−ヨードピリジン−２−オールより単一の異性体として調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３０Ｈ_４２ＦＮ_３Ｏ_６についての計算値：５５９.６７、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５６０.２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＮ） δ ８.０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０１−４.８３（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.００−３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.８８−３.７８（ｍ，３Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４−３.４５（ｍ，５Ｈ）、３.４０（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.０９−２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.７４（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.５８−２.４７（ｍ，１Ｈ）、２.４６−２.３７（ｍ，１Ｈ）、１.７６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.１分、ＨＩ：９５.５％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝１７０ｎＭ；ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ_５０＝３５ｎＭ

【0263】

実施例１０
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロピル）ピロリジン−２−イル）酢酸・ＴＦＡ

【化49】

【0264】

１０Ａ．（Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−オキソピロリジン−１,２−ジカルボキシラート：（２Ｒ,４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−１,２−ジカルボキシラート（１６.７ｇ、５９.７ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１４９ｍＬ）中溶液に、ＴＣＣＡ（１３.９ｇ、５９.７ミリモル）を加え、つづいてＴＥＭＰＯ（０.０９３ｇ、０.６０ミリモル）を添加した。反応混合物を加温して室温にし、１５分間攪拌した。反応混合物を濾過し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３、０.１Ｍ水性ＨＣｌ、および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。該物質をシリカゲルのプラグを通して濾過し、１０Ａ（１２.６ｇ、４５.３ミリモル、収率７６％）を無色の油状物として得、それを放置して固化させて淡黄色の固体とした。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１４Ｈ_１５ＮＯ_５についての計算値：２７７.２７、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２７８.０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４３−７.２８（ｍ，５Ｈ）、５.２７−５.２０（ｍ，１Ｈ）、５.１９−５.０８（ｍ，１Ｈ）、４.９２−４.７８（ｍ，１Ｈ）、４.０７−３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.８１−３.５６（ｍ，３Ｈ）、３.０３−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.６１（ｄｄ，Ｊ＝１８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）

【0265】

１０Ｂ． （Ｒ）−７−ベンジル ８−メチル １,４−ジオキサ−７−アザスピロ［４.４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート：１０Ａ（１２.６ｇ、４５.３ミリモル）およびエタン−１,２−ジオール（２.５ｍＬ、４５ミリモル）をトルエン（４５０ｍＬ）に溶かした。ＴｓＯＨ（１.０１ｇ、５.８９ミリモル）を添加した。得られた混合物を加熱して１８時間還流させた。該反応混合物を室温に冷却し、氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１０Ｂ（８.５８ｇ、２６.７ミリモル、収率５９％）を淡黄色の油状物として得、それを放置して固化させた。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１６Ｈ_１９ＮＯ_６についての計算値：３２１.３３、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３２２.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４２−７.２７（ｍ，５Ｈ）、５.２５−４.９９（ｍ，２Ｈ）、４.６０−４.４２（ｍ，１Ｈ）、４.０２−３.８７（ｍ，４Ｈ）、３.８２−３.５３（ｍ，５Ｈ）、２.４８−２.３４（ｍ，１Ｈ）、２.２９−２.１７（ｍ，１Ｈ）

【0266】

１０Ｃ． （Ｓ）−２−（７−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１,４−ジオキサ−７−アザスピロ［４.４］ノナン−８−イル）アセトニトリル：１０Ｃは、実施例１の操作に従って、１０Ｂおよび３Ｃより調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２７Ｈ_３２ＦＮ_３Ｏ_４についての計算値：４８１.５６、測定値［Ｍ＋Ｈ］：４８２.２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ６.９５−６.８７（ｍ，３Ｈ）、６.５３（ｄｄ，Ｊ＝７.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１−６.４５（ｍ，２Ｈ）、６.４０（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｔｔ，Ｊ＝７.４、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３−４.１６（ｍ，１Ｈ）、４.１０−４.０５（ｍ，１Ｈ）、４.０５−４.０１（ｍ，１Ｈ）、４.０１−３.９５（ｍ，４Ｈ）、３.４７−３.４３（ｍ，１Ｈ）、３.４２−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.３７−３.３０（ｍ，２Ｈ）、２.９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.８、８.３、３.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０−２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.４６（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２−２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.９９−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）

【0267】

１０Ｄ． （Ｓ）−２−（１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−オキソピロリジン−２−イル）アセトニトリル：１０Ｃ（１.３６ｇ、２.８２ミリモル）のアセトン（３９ｍＬ）および水（１７ｍＬ）中溶液（アルゴンで１０分間パージした）に、ＴｓＯＨ（２.１４ｇ、１１.３ミリモル）を添加した。反応混合物を５６℃で３０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。１.５Ｍ水性Ｋ_２ＨＰＯ_４を添加して反応混合物を塩基性にし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。１０Ｄ（１.１６ｇ、２.６６ミリモル、収率９４％）が明褐色の固体として単離され、さらに精製することなく使用された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２５Ｈ_２８ＦＮ_３Ｏ_３についての計算値：４３７.５１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：４３８.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.００−６.９５（ｍ，２Ｈ）、６.９１（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７−６.６１（ｍ，２Ｈ）、６.５４（ｄｄ，Ｊ＝７.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４０（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｔｔ，Ｊ＝８.０、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｔｔ，Ｊ＝７.４、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６−３.７１（ｍ，２Ｈ）、３.３９−３.２８（ｍ，２Ｈ）、３.０５（ｄｄ，Ｊ＝１８.６、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.９、８.１、３.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.６、１２.３、２.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５７（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６−２.０６（ｍ，２Ｈ）、２.０２−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）

【0268】

１０Ｅ． （Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル・トリフルオロメタンスルホナート：ＮａＨＭＤＳ（０.７５ｍＬ、０.７５ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（３.４ｍＬ）中１Ｍ溶液に、１０Ｄ（０.３００ｇ、０.６８６ミリモル）のＴＨＦ（３.４ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次に１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチル）スルホニルメタンスルホンアミド（０.２９４ｇ、０.８２３ミリモル）のＴＨＦ（３.４ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。該反応混合物を１.５Ｍ水性Ｋ_２ＨＰＯ_４でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１０Ｅ（０.３０９ｇ、０.５４３ミリモル、収率７９％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_５Ｓについての計算値：５６９.５７、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５７０.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ６.９８−６.８６（ｍ，３Ｈ）、６.５８−６.４９（ｍ，３Ｈ）、６.４０（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９３（ｑ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３−４.８３（ｍ，１Ｈ）、４.５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.３、６.７、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６−４.２７（ｍ，１Ｈ）、４.２２−４.１５（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.３９−３.２８（ｍ，２Ｈ）、２.９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.８、８.２、３.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２−２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.１５−２.０５（ｍ，２Ｈ）、２.０１−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）

【0269】

１０Ｆ． （Ｓ,Ｅ）−２−（１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセトニトリル：１０Ｅ（０.０３５ｇ、０.０６２ミリモル）、および（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（０.０１３ｍＬ、０.０６２ミリモル）のジオキサン（０.６３ｍＬ）中溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（０.０１６ｇ、０.１６ミリモル）の水（０.０６３ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージし、次にＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１.４ｍｇ、１.２マイクロモル）を添加した。該反応混合物を１５０℃で３分間マイクロ波処理に供した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１０Ｆ（０.０１１ｇ、０.０２３ミリモル、収率３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２９Ｈ_３４ＦＮ_３Ｏ_３についての計算値：４９１.６０、測定値［Ｍ＋Ｈ］：４９２.２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ６.９６−６.８７（ｍ，３Ｈ）、６.５７−６.５２（ｍ，３Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４０（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）、５.８０（ｄｔ，Ｊ＝１６.０、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４−４.７８（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.９、５.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｔｔ，Ｊ＝７.４、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.９８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.３７−３.３１（ｍ，２Ｈ）、２.９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.８、８.２、３.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０（ｔｄｄ，Ｊ＝７.５、３.６、１.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.００−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）

【0270】

実施例１０：１０Ｅ（０.０１１ｇ、０.０２３ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２.４ｍｇ、２.３マイクロモル）を添加した。反応混合物をアルゴン（３ｘ）で、ついでＨ_２（３ｘ）でパージし、Ｈ_２（１気圧）下の室温で一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して９Ｇ（０.０１００ｇ、０.０２０ミリモル、収率８９％）を淡黄色の油状物として得た。その粗材料をＥｔＯＨ（０.２８ｍＬ）に溶かし、ＫＯＨ（０.０９２ｍＬ、０.５５ミリモル）の６Ｍ水溶液を添加した。反応物を密封し、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再び溶かした。該溶液を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ２の酸性にし、該生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をＲＰ−プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。ＨＰＬＣフラクションをロータリーエバポレーターに付してＣＨ_３ＣＮを除去し、次に水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。残渣をＣＨ_３ＣＮに溶かし、０.５ｍＬの３Ｎ水性ＨＣｌを添加した。反応混合物を濃縮し、その操作を繰り返した（２ｘ）。水層を一夜にわたって凍結乾燥させ、実施例１０（０.００４４ｇ、６.７マイクロモル、収率２４％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２９Ｈ_３９ＦＮ_２Ｏ_５についての計算値：５１４.６３、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５１５.３；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＮ） δ ７.４１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄｄ，Ｊ＝７.２、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄｔ，Ｊ＝８.９、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.１８−４.０８（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.６７（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.４３−３.３３（ｍ，４Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.０、８.５、３.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.７２−２.５７（ｍ，３Ｈ）、２.２１−２.１１（ｍ，２Ｈ）、１.９４−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５３（ｍ，４Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.１分、ＨＩ：９５.１％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝３８０ｎＭ；ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ_５０＝４７ｎＭ

【0271】

実施例１１
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）ピロリジン−２−イル）酢酸・ＨＣｌ

【化50】

【0272】

１１Ａ．（２Ｒ,４Ｒ）−tert−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート：（２Ｒ,４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（６.９８ｇ、３０.２ミリモル）を無水ＴＨＦ（１２３ｍＬ）に溶かし、−１０℃に冷却した。次に４−メチルモルホリン（３.５ｍＬ、３２ミリモル）およびクロロギ酸イソブチル（４.２ｍＬ、３２ミリモル）を添加し、反応混合物を−１０℃で４５分間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＮａＢＨ_４（２.２８ｇ、６０.４ミリモル）の０℃に冷却した水（１６ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。反応混合物を２時間攪拌し、ゆっくりと加温して室温にした。反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチさせ、その生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１１Ａ（５.９８ｇ、２７.５ミリモル、収率９１％）を無色の油状物として得、それを放置して固化させ、白色の固体とした。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１０Ｈ_１９ＮＯ_４についての計算値：２１７.２６、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２１８.０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.３５−４.０９（ｍ，２Ｈ）、４.０９−３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.６７−３.３３（ｍ，３Ｈ）、２.４４−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.５３−１.４０（ｍ，９Ｈ）

【0273】

１１Ｂ． （２Ｒ,４Ｒ）−tert−ブチル ２−（（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート：１１Ａ（３.００ｇ、１３.８ミリモル）のＤＭＦ（６９ｍＬ）中溶液に、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（３.９ｍＬ、１５ミリモル）およびイミダゾール（１.４１ｇ、２０.７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５ｘ）で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１１Ｂ（２.５８ｇ、５.６６ミリモル、収率４１％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２６Ｈ_３７ＮＯ_４Ｓｉについての計算値：４５５.６６、測定値［Ｍ＋Ｈ］：４５６.１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.７２−７.６０（ｍ，４Ｈ）、７.４８−７.３４（ｍ，６Ｈ）、４.７８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，０.５Ｈ）、４.５０（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，０.５Ｈ）、４.３７−４.２０（ｍ，１.５Ｈ）、４.０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，０.５Ｈ）、３.６２−３.４２（ｍ，３Ｈ）、２.４５−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.４３（ｓ，４.５Ｈ）、１.２９（ｓ，４.５Ｈ）、１.０８（ｓ，９Ｈ）

【0274】

１１Ｃ． （２Ｒ,４Ｒ）−tert−ブチル ２−（（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート：１１Ｂ（０.０９８ｇ、０.２２ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（２.２ｍＬ）中溶液に、６０％ＮａＨ（０.０６０ｇ、１.５ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌させ、次に１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０.１７ｍＬ、１.５ミリモル）を加えた。反応混合物を加温して室温にし、一夜還流させた。反応混合物を水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１１Ｃ（０.０２８ｇ、０.０５３ミリモル、収率２５％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３０Ｈ_４５ＮＯ_５Ｓｉについての計算値：５２７.７７、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５２８.３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.７３−７.６０（ｍ，４Ｈ）、７.４６−７.３０（ｍ，６Ｈ）、３.９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.９４−３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.７１−３.５９（ｍ，２Ｈ）、３.５２−３.３６（ｍ，４Ｈ）、３.３６−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、２.４９−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.８３−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.２５（ｍ，９Ｈ）、１.０６（ｓ，９Ｈ）

【0275】

１１Ｄ． （２Ｒ,４Ｒ）−tert−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート：１１Ｃ（０.３６７ｇ、０.６９６ミリモル）の室温でのＴＨＦ（３.５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１.０ｍＬ、１.０ミリモル）のＴＨＦ中１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１１Ｄ（０.１８７ｇ、０.６４７ミリモル、収率９３％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１４Ｈ_２７ＮＯ_５についての計算値：２８９.３７、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２９０.１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.４３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１−４.０２（ｍ，１Ｈ）、４.０２−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.８７−３.５８（ｍ，２Ｈ）、３.５７−３.４７（ｍ，３Ｈ）、３.４７−３.３７（ｍ，３Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）

【0276】

１１Ｅ． （（２Ｒ,４Ｒ）−４−（３−メトキシプロポキシ）ピロリジン−２−イル）メタノール・ＨＣｌ：ＨＣｌ（１.００ｍＬ、４.００ミリモル）のジオキサン中４Ｎ溶液を１１Ｄ（０.０７９ｇ、０.２７ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｘ）と一緒にロータリーエバポレーターに供し、１１Ｅ（０.０６２ｇ、０.２７ミリモル、収率１００％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_９Ｈ_１９ＮＯ_３についての計算値：１８９.２５、測定値［Ｍ＋Ｈ］：１９０.０

【0277】

１１Ｆ． （３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−４−（４−ヨードフェノキシキシ）−３−メチルピペリジン：９Ｅ（０.５１１ｇ、２.０２ミリモル）、４−ヨードフェノール（０.５７７ｇ、２.６２ミリモル）、およびＢｕ_３Ｐ（０.８０ｍＬ、３.２ミリモル）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液に、ＡＤＤＰ（０.８１５ｇ、３.２３ミリモル）を添加した。反応混合物を９９分間のわたって超音波処理に供した。反応混合物をヘキサンに注ぎ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１１Ｆ（０.６４３ｇ、１.４１ミリモル、収率７０％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２０Ｈ_２３ＦＩＮＯ_２についての計算値：４５５.３１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：４５６.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.６２−７.４９（ｍ，２Ｈ）、６.９１（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６−６.６７（ｍ，２Ｈ）、６.５０（ｄｄ，Ｊ＝７.５、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４０（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９（ｔｄ，Ｊ＝９.０、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１−３.３６（ｍ，２Ｈ）、２.８１（ｔｄ，Ｊ＝１１.５、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５７（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２−２.０８（ｍ，２Ｈ）、１.９０−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）

【0278】

実施例１１（ベージュ色の固体、２５ｍｇ）は、実施例１の操作に従って、１１Ｅおよび１１Ｆから単一の異性体として調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３０Ｈ_４１ＦＮ_２Ｏ_６についての計算値：５４４.６６、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５４５.３；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＮ） δ ７.８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９２（ｄｔ，Ｊ＝９.０、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０−４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.３３（ｔｄ，Ｊ＝９.８、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１−４.１２（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８３（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４−３.６３（ｍ，３Ｈ）、３.６２−３.５６（ｍ，１Ｈ）、３.５１（ｔｑ，Ｊ＝６.３、３.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.４６−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.３７（ｔ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.０１−２.９２（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｄｔ，Ｊ＝１３.４、６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４６−２.２８（ｍ，２Ｈ）、２.１５−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.７７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０.５分、ＨＩ：９７.３％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝１００ｎＭ；ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ_５０＝１６ｎＭ

【0279】

実施例１２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）ピロリジン−２−イル）酢酸・ＨＣＯ_２Ｈ

【化51】

【0280】

実施例１２（９.５ｍｇ）は、実施例１の操作に従って、１１Ｅおよび３Ｃより調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２９Ｈ_３９ＦＮ_２Ｏ_６についての計算値：５３０.６３、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５３１.２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.４７−６.４３（ｍ，１Ｈ）、４.３１−４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.１６−４.１１（ｍ，１Ｈ）、４.０１−３.９３（ｍ，３Ｈ）、３.５２−３.４２（ｍ，２Ｈ）、３.４１−３.２２（ｍ，６Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、２.９１−２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.４３（ｄｄ，Ｊ＝１５.０、１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４（ｄｔ，Ｊ＝１３.４、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４−１.９５（ｍ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.７８−１.６７（ｍ，４Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（アクイティ（Acquity）方法：ＲＴ＝１.８分、ＨＩ：９８.３％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝１６０ｎＭ；ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ_５０＝３９ｎＭ

【0281】

実施例１３
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−２−イル）酢酸・ＴＦＡ

【化52】

【0282】

実施例１３（黄色の油、１３.６ｍｇ）は、実施例１１の操作に従って、１−ブロモ−２−メトキシエタンおよび３Ｃより調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２８Ｈ_３７ＦＮ_２Ｏ_６についての計算値：５１６.２６、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５１７.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.５６−６.４４（ｍ，４Ｈ）、４.３２−４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.１９（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３−３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６３−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.４９−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.３０−３.２３（ｍ，３Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、２.９２−２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.６９−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.４３（ｍ，２Ｈ）、２.１９−２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９５（ｍ，３Ｈ）、１.７７−１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（１２分間の勾配、１５分間の停止）：ＲＴ＝１０.１分、ＨＩ：９８.０％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝１０００ｎＭ

【0283】

実施例１４
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸・ＨＣｌ

【化53】

【0284】

実施例１４（黄褐色の固体、３８.０ｍｇ）は、実施例１の操作に従って、１１Ｆから単一の異性体として調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３１Ｈ_４３ＦＮ_２Ｏ_６についての計算値：５５８.６８、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５５９.２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＮ） δ ８.０４（ｄｄ，Ｊ＝６.１、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄｔ，Ｊ＝９.２、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｔｄ，Ｊ＝１０.２、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１−４.０１（ｍ，３Ｈ）、３.９３（ｄｔ，Ｊ＝１１.３、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｔｄ，Ｊ＝１２.４、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３−３.７５（ｍ，２Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８−３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.５８−３.４９（ｍ，３Ｈ）、３.４３（ｔｄ，Ｊ＝６.３、１.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.０５−２.９７（ｍ，１Ｈ）、２.９７−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｄｄ，Ｊ＝１７.３、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.５８−２.４６（ｍ，１Ｈ）、２.４５−２.３３（ｍ，２Ｈ）、１.７７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.２０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１１.２分、ＨＩ：９５.８％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝５１ｎＭ；ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ_５０＝７ｎＭ

【0285】

実施例１６
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ピロリジン−２−イル）酢酸

【化54】

【0286】

１６Ａ． ３−（メチルチオ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナート：３−（メチルチオ）プロパン−１−オール（０.９７ｍＬ、９.４ミリモル）、ＮＥｔ_３（２.０ｍＬ、１４ミリモル）、およびＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−１,６−ヘキサンジアミン（０.２０ｍＬ、０.９４ミリモル）のトルエン（９.４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＴｓＣｌ（２.６９ｇ、１４.１ミリモル）のトルエン（９.４ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。反応混合物を加温して室温にし、３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１６Ａ（２.１７ｇ、８.３１ミリモル、収率８８％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１１Ｈ_１６Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：２６０.３７、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２６１.０

【0287】

１６Ｂ． ３−（メチルスルホニル）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナート：１６Ａ（２.１６ｇ、８.３１ミリモル）の０℃に冷却したＭｅＯＨ（４４ｍＬ）中溶液に、オキソン（OXONE）（登録商標）（１０.２ｇ、１６.６ミリモル）の水（４４ｍＬ）中溶液を添加した。その氷浴を徐々に室温にまで加温させ、反応混合物を３時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下で取り除き、反応混合物を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて濃縮し、１６Ｂ（２.３９ｇ、８.１７ミリモル、収率９８％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１１Ｈ_１６Ｏ_５Ｓ_２についての計算値：２９２.３７、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２９３.０

【0288】

実施例１６（８.４ｍｇ）は、実施例１の操作に従って、１６Ｂおよび３Ｃより調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３０Ｈ_４１ＦＮ_２Ｏ_７Ｓについての計算値：５９２.７２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５９３.２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.００（ｔ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.５６−６.５０（ｍ，１Ｈ）、６.５０−６.４２（ｍ，３Ｈ）、４.３２−４.２３（ｍ，１Ｈ）、４.００−３.９１（ｍ，２Ｈ）、３.７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.６０（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.４３−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.２４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３.１４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２.９７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、２.９２−２.８１（ｍ，２Ｈ）、２.６１（ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８−２.４１（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.６６（ｍ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３２−１.２６（ｍ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（アクイティ）：ＲＴ＝１.７分、ＨＩ：１００％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝９８０ｎＭ

【0289】

実施例１８（異性体１および異性体２）
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−イソブチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸

【化55】

【0290】

１８Ａ． エチル １−ベンジル−３−イソブチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシラート：エチル １−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシラート・ＨＣｌ（９.２７ｇ、３１.１ミリモル）のｉ−ＰｒＯＨ（３１ｍＬ）中溶液に、ＫＯｔＢｕ（７２ｍＬ、７２ミリモル）（ｉ−ＰｒＯＨ中１Ｍ）および１−ヨード−２−メチルプロパン（５.４ｍＬ、４７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２０分間、次に７５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ中に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１８Ａ（４.７０ｇ、１４.８ミリモル、収率４８％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１９Ｈ_２７ＮＯ_３についての計算値：３１７.４２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３１８.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.３５−７.２９（ｍ，４Ｈ）、７.２９−７.２７（ｍ，１Ｈ）、３.５８（ｓ，２Ｈ）、３.４４（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０７−２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４（ｓ，１Ｈ）、１.８２−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０−１.２２（ｍ，４Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.８３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）

【0291】

１８Ｂ． １−ベンジル−３−イソブチルピペリジン−４−オン：１８Ａ（４.７０ｇ、１４.８ミリモル）を入れたフラスコに、６Ｍ水性ＨＣｌ（４９ｍＬ、３００ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、５Ｎ ＮａＯＨ／氷水中に注ぎ、そのｐＨが約８になるまでさらなる５Ｎ ＮａＯＨを添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１８Ｂ（２.１１ｇ、８.６０ミリモル、収率５８％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯについての計算値：２４５.３６、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２４６.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.３８−７.３１（ｍ，４Ｈ）、７.３０−７.２７（ｍ，１Ｈ）、３.７２−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.６０−３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.０５−２.９１（ｍ，２Ｈ）、２.６３−２.４６（ｍ，３Ｈ）、２.４４−２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.２３（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.９、７.９、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｄｔ，Ｊ＝１３.８、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.８４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）

【0292】

１８Ｃ． （３,４−シス）−１−ベンジル−３−イソブチルピペリジン−４−オール： １８Ｂ（１.５１ｇ、６.１５ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（３１ｍＬ）中溶液に、Ｌ−セレクトライド（９.２ｍＬ、９.２ミリモル）のＴＨＦ中１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で１.５時間攪拌し、次に１Ｍ水性ＮａＯＨ（９.２ｍＬ、９.２ミリモル）でクエンチさせ、室温に加温した。３０％水性Ｈ_２Ｏ_２（９.４ｍＬ、９２ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で０.５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１８Ｃ（０.６６ｇ、２.７ミリモル、収率４３％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１６Ｈ_２５ＮＯについての計算値：２４７.３８、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２４８.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.３３−７.２８（ｍ，４Ｈ）、７.２６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.５９−３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.４９−３.４２（ｍ，１Ｈ）、２.５５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.４７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.４１−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１０（ｔ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.８７−１.７０（ｍ，３Ｈ）、１.６５−１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.２４−１.１７（ｍ，２Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）

【0293】

１８Ｄ． （３,４−シス）−３−イソブチルピペリジン−４−オール：１８Ｃ（０.６６ｇ、２.７ミリモル）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１４２ｇ、０.１３３ミリモル）を添加した。混合物を抜き取り、Ｈ_２（３ｘ）でパージし、次にＨ_２バルーン下で４時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮して１８Ｄ（０.３９ｇ、２.４８０ミリモル、収率９３％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_９Ｈ_１９ＮＯについての計算値：１５７.２５、測定値［Ｍ＋Ｈ］：１５８.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ３.９３（ｑ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.０４−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.７７（ｄｔ，Ｊ＝１２.２、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７２−２.６７（ｍ，２Ｈ）、１.７６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１.７４−１.６７（ｍ，３Ｈ）、１.６７−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.２４−１.０８（ｍ，２Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）

【0294】

１８Ｅ． （３,４−シス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−イソブチルピペリジン−４−オール：１８Ｄ（３２０ｍｇ、２.０４ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（１１３０ｍｇ、８.１４ミリモル）のＤＭＳＯ（４.１ｍＬ）中溶液に、１Ｊ（４７５ｍｇ、２.１４ミリモル）を添加した。反応混合物を１１０℃で１時間、ついで９０℃で一夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１８Ｅ（４９３ｍｇ、１.６５ミリモル、収率８１％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１５Ｈ_２３ＣｌＮ_２Ｏ_２についての計算値：２９８.８１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２９９.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９３（ｓ，１Ｈ）、６.２６（ｓ，１Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.２９−３.２２（ｍ，１Ｈ）、３.１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.９、３.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.０６（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７７（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１.６８−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.２３−１.１８（ｍ，２Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，３Ｈ）

【0295】

実施例１８（異性体１および異性体２）は、実施例２の操作に従って、１８Ｅより調製され、つづいてキラルＳＦＣに付して２つの異性体を分離した。実施例１８（異性体１、１９.４ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３１Ｈ_４５ＣｌＮ_４Ｏ_６についての計算値：６０５.１７、測定値［Ｍ＋］：６０５.３０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.４３（ｓ，１Ｈ）、４.７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.６６−３.５４（ｍ，３Ｈ）、３.５１−３.３７（ｍ，６Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、２.９９−２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.５８（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.３６−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１７（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.０１−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.７８−１.５０（ｍ，４Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.００−０.７７（ｍ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（アクイティ）：ＲＴ＝１.９分、ＨＩ：９７.４％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝１３００ｎＭ。実施例１８（異性体２、１９.２ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３１Ｈ_４５ＣｌＮ_４Ｏ_６についての計算値：６０５.１７、測定値［Ｍ＋］：６０５.３０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.１１−６.９６（ｍ，１Ｈ）、６.７７−６.６９（ｍ，１Ｈ）、６.４３（ｓ，１Ｈ）、４.８３−４.５８（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.７４−３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.６３−３.４４（ｍ，４Ｈ）、３.４１−３.３０（ｍ，５Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、２.８９（ｓ，２Ｈ）、２.６３−２.５１（ｍ，２Ｈ）、２.３１−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.４６−１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.２１−１.０６（ｍ，１Ｈ）、１.０１−０.６９（ｍ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（アクイティ）：ＲＴ＝１.９分、ＨＩ：９７.７％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝２９０ｎＭ

【0296】

実施例１９（異性体１および異性体２）
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−イソブチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸

【化56】

【0297】

実施例１９（異性体１および異性体２）は、実施例１８の操作に従って、４−ヨードフェノールより調製された。実施例１９（異性体１、１２.６ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３２Ｈ_４６ＣｌＮ_３Ｏ_６についての計算値：６０４.１８、測定値［Ｍ＋］：６０４.３；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.０２（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.４１（ｓ，１Ｈ）、３.９５−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.６２−３.５２（ｍ，２Ｈ）、３.５０−３.４４（ｍ，３Ｈ）、３.３４−３.２５（ｍ，３Ｈ）、３.２０（ｓ，３Ｈ）、２.９５−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.６５−２.５２（ｍ，３Ｈ）、２.２６（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.５５（ｍ，４Ｈ）、１.５０（ｔ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.２６−１.１５（ｍ，２Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（アクイティ）：ＲＴ＝２.２分、ＨＩ：９４.３％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝１５００ｎＭ。実施例１９（異性体２、１２.９ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３２Ｈ_４６ＣｌＮ_３Ｏ_６についての計算値：６０４.１８、測定値［Ｍ＋］：６０４.４；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.０２（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.４１（ｓ，１Ｈ）、３.９４−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１−３.４１（ｍ，６Ｈ）、３.３４−３.２８（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｓ，３Ｈ）、２.９３−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.６４−２.５１（ｍ，３Ｈ）、２.３０−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.０８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８８（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７７−１.５５（ｍ，４Ｈ）、１.４９（ｔ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.２６−１.１６（ｍ，２Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（アクイティ）：ＲＴ＝２.２分、ＨＩ：９６.６％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝２３０ｎＭ

【0298】

実施例２０
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸

【化57】

【0299】

実施例２０（白色の固体、４３ｍｇ）は、実施例１４の操作に従って、２−フルオロ−４−ヨードフェノールより単一の異性体として調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３１Ｈ_４２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_６についての計算値：５７６.６７、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５７７.３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_２Ｃｌ_２） δ ６.９７−６.８３（ｍ，２Ｈ）、６.４７（ｄｄ，Ｊ＝７.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４０−６.３０（ｍ，２Ｈ）、６.２７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２（ｔｄ，Ｊ＝９.１、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９−３.３４（ｍ，９Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、２.８５−２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.６７（ｔｄ，Ｊ＝１１.６、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.４９（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５−２.３６（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.７１（ｍ，３Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（ZORBAX（登録商標）、０％Ｂで開始）：ＲＴ＝８.５分、ＨＩ：１００％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝１１０ｎＭ

【0300】

実施例２１（異性体１および異性体２）
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸

【化58】

【0301】

実施例２１は、実施例１の操作に従って、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エンより調製された。２つの異性体はキラルＳＦＣにより分離された。実施例２１（異性体１、２７.４ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３０Ｈ_４２ＣｌＮ_３Ｏ_６についての計算値：５７６.１２、測定値［Ｍ＋］：５７６.３；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.９２−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.５９（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５−３.２２（ｍ，７Ｈ）、３.２０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.８８−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.６９−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.６０−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.５７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.２９−１.１９（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（アクイティ）：ＲＴ＝２.０分、ＨＩ：９４.６％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝１２０ｎＭ。第２の異性体はＲＰ−プレパラティブＨＰＬＣに付して再び精製され、実施例２１（異性体２・ＴＦＡ、２６.８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３０Ｈ_４２ＣｌＮ_３Ｏ_６についての計算値：５７６.１２、測定値［Ｍ＋］：５７６.３；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.８０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.４３−３.２３（ｍ，８Ｈ）、３.２１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.８７−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.６９−２.５３（ｍ，３Ｈ）、２.２６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.５８（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（アクイティ）：ＲＴ＝２.０分、ＨＩ：９４.６％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝１００ｎＭ

【0302】

実施例２２
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）
酢酸

【化59】

【0303】

２２Ａ． ２−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロ−５−ヨードピリジン：１Ｐ（異性体１、４１０ｍｇ、１.６０ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液に、６０％ＮａＨ（９６ｍｇ、２.４ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次に室温で２０分間加温した。反応混合物を再び０℃に冷却し、２,３−ジフルオロ−５−ヨードピリジン（３８５ｍｇ、１.６０ミリモル）を加えた。反応混合物を加温して室温にし、１０５分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、２２Ａ（５３２ｍｇ、１.１１ミリモル、収率７０％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１７Ｈ_１８ＣｌＦＩＮ_３Ｏ_２についての計算値：４７７.７０、測定値［Ｍ＋Ｈ］：４７８.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.０８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝９.１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｓ，１Ｈ）、４.９１（ｔｄ，Ｊ＝９.２、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.６４−３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.０１−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.６８（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、９.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４−２.１９（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）

【0304】

２２Ｂ． （（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）メタノール、および（（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−ブトキシ−６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）メタノール：２２Ａ（７２.８ｍｇ、０.１５３ミリモル）を含む圧力バイアルに、１Ｈ（３１ｍｇ、０.１５ミリモル）、ＣｕＩ（５.８ｍｇ、０.０３１ミリモル）とＮａＯＨ（１８.３ｍｇ、０.４５８ミリモル）、およびｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液にアルゴンを２分間通気して密封し、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。残渣をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、（（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（５４ｍｇ、０.０８３ミリモル、収率５４％）および（（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−ブトキシ−６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（約１３％）を分離できない混合物として得た。（（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）メタノール；ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２７Ｈ_３８ＣｌＦＮ_４Ｏ_５についての計算値：５５３.０７、測定値［Ｍ＋］：５５３.３。（（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−ブトキシ−６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）メタノール. ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３１Ｈ_４７ＣｌＮ_４Ｏ_６についての計算値：６０６.３２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：６０７.３

【0305】

実施例２２（灰白色の固体、２２.１ｍｇ）は、実施例１の操作に従って、２２Ｂの分離できない混合物より単一の異性体として調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２８Ｈ_３８ＣｌＦＮ_４Ｏ_６についての計算値：５８１.０８、測定値［Ｍ＋］：５８１.３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｓ，１Ｈ）、４.７６（ｔｄ，Ｊ＝９.１、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.３、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４−３.４２（ｍ，８Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、２.９４（ｔ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８４−２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.７１−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３−２.１８（ｍ，２Ｈ）、１.９２−１.７９（ｍ，３Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（ZORBAX（登録商標）、５０％Ｂで開始）：ＲＴ＝７.３分、ＨＩ：９６.３％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝８９ｎＭ

【0306】

実施例２３
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−ブトキシ−６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸・ＴＦＡ

【化60】

【0307】

実施例２３（灰色の固体、２.６ｍｇ）は、実施例２２の調製の間に、単一の異性体の副生成物として単離された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３２Ｈ_４７ＣｌＮ_４Ｏ_７についての計算値：６３５.１９、測定値［Ｍ＋］：６３５.４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０−４.７６（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８９−３.６４（ｍ，３Ｈ）、３.６１−３.４３（ｍ，５Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.２３−３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.９９−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.６１−２.４３（ｍ，２Ｈ）、２.４１−２.１６（ｍ，２Ｈ）、２.０２−１.７０（ｍ，７Ｈ）、１.５８−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.０５−０.９７（ｍ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（ZORBAX（登録商標）、５０％Ｂで開始）：ＲＴ＝８.０分、ＨＩ：９３.５％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝１１０ｎＭ

【0308】

実施例２４
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸

【化61】

【0309】

２４Ａ．（３,４−トランス）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オール：１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２７.０ｇ、１３３ミリモル）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中溶液に、１０℃でリン酸（１０.０ｍＬ、１４６ミリモル）を添加した。この混合物に、ＮａＢＨ_４（１０.１ｇ、２６６ミリモル）を１時間にわたって小分けして加えた。反応混合物をゆっくりと加温して室温にし、一夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１０％水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）で塩基性にした。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させて濃縮し、２４Ａ（２７.３ｇ、１３３ミリモル、収率１００％）を褐色のガム状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯについての計算値：２０５.３０、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２０６.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.３６−７.２８（ｍ，４Ｈ）、７.２６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、３.４８（ｓ，２Ｈ）、３.２０−３.０９（ｍ，１Ｈ）、２.９１−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.８２−２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.０３（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９４−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）

【0310】

２４Ｂ． （３,４−トランス）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オール（異性体１および異性体２）：２４Ａ（３７.０ｇ、１８０ミリモル）はキラルＳＦＣに供して精製され、２４Ｂ（異性体１および異性体２）を褐色の油状物として得た。２４Ｂ（異性体１、１６.０ｇ、７８.０ミリモル、収率４３％）；ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯについての計算値：２０５.３０、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２０６.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.３６−７.２９（ｍ，４Ｈ）、７.２６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、３.４８（ｓ，２Ｈ）、３.１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.９１−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.７９（ｄｔ，Ｊ＝１１.０、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０（ｄｄｔ，Ｊ＝１２.５、４.５、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）。２４Ｂ（異性体２、１４.０ｇ、６８.２ミリモル、収率３８％）；ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯについての計算値：２０５.３０、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２０６.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.３５−７.２９（ｍ，４Ｈ）、７.２６−７.２２（ｍ，１Ｈ）、３.４８（ｓ，２Ｈ）、３.１４（ｔｄ，Ｊ＝９.９、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.７９（ｄｔ，Ｊ＝１０.９、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０（ｄｄｔ，Ｊ＝１２.４、４.８、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５６（ｍ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）

【0311】

２４Ｃ． （３,４−トランス）−３−メチルピペリジン−４−オール：２４Ｂ（異性体２、１４.０ｇ、６８.２ミリモル）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３.６３ｇ）を添加した。反応混合物をＨ_２（１気圧）の室温下で一夜にわたって攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮し、２４Ｃ（７.５０ｇ、６５.１ミリモル、収率９５％）を灰白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ３.２１（ｔｄ，Ｊ＝１０.１、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９（ｄｄｔ，Ｊ＝１２.６、４.２、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.００（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.２、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２（ｔｄ，Ｊ＝１２.５、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１−２.１８（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３１（ｍ，２Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）

【0312】

２４Ｄ． （３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール：２４Ｃ（７.５０ｇ、６５.１ミリモル）の０℃でのＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１４ｇ、９８ミリモル）を添加した。１５分間攪拌した後、１Ｊ（１４.５ｇ、６５.１ミリモル）を加え、反応混合物を１１０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、２４Ｄ（１３.２ｇ、５１.４ミリモル、収率７９％）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１２Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ_２についての計算値：２５６.７３、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２５７.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９６（ｓ，１Ｈ）、６.２５（ｓ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.６３−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.３、４.０、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４（ｔｔ，Ｊ＝９.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.４３（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）

【0313】

２４Ｅ． ２−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン：２４Ｄ（２２０ｍｇ、０.８５７ミリモル）の室温でのＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、６０％ＮａＨ（１０３ｍｇ、２.５７ミリモル）を添加し、反応混合物を１５分間攪拌した。２−クロロ−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２７７ｍｇ、０.９００ミリモル）を加え、得られた混合物を１２０℃で１２時間攪拌した。その反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（３ｘ）および塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させて濃縮し、粗生成物を得た。シリカクロマトグラフィーに付して精製し、２４Ｅ（２６０ｍｇ、０.４９３ミリモル、収率５８％）を白色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１８Ｈ_１８ＣｌＦ_３ＩＮ_３Ｏ_２についての計算値：５２７.７１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５２８.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_２Ｃｌ_２） δ ８.５６−８.４３（ｍ，１Ｈ）、８.１９−８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、６.３０（ｓ，１Ｈ）、４.９８（ｔｄ，Ｊ＝９.０、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.５２（ｄｔ，Ｊ＝１２.２、１.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.６、１０.３、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、９.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２（ｄｔｄ，Ｊ＝１２.７、４.６、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７−２.１３（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）

【0314】

実施例２４（白色の固体、１４ｍｇ）は、実施例１の操作に従って、２４Ｅより単一の異性体として調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２９Ｈ_３８ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_６についての計算値：６３１.０８、測定値［Ｍ＋Ｈ］：６３１.３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_２Ｃｌ_２） δ ７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２９（ｓ，１Ｈ）、４.８４（ｔｄ，Ｊ＝８.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３.６３−３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.５４−３.３８（ｍ，７Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、２.９８−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.７６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２.６６（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５（ｑ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.７３（ｍ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１２.５分、ＨＩ：９５.４％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝６５ｎＭ

【0315】

実施例２５
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸

【化62】

【0316】

実施例２５（黄色の油、５ｍｇ）は、実施例２４の操作に従って、２−クロロ−５−ヨード−３−メチルピリジンより単一の異性体として調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２９Ｈ_４１ＣｌＮ_４Ｏ_６についての計算値：５７７.１１、測定値［Ｍ＋］：５７７.４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_２Ｃｌ_２） δ ７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６.２８（ｓ，１Ｈ）、４.７４（ｔｄ，Ｊ＝９.０、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.７７−３.６９（ｍ，１Ｈ）、３.６５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９−３.３８（ｍ，９Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、２.９９−２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.６４（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.３２−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、２.１３−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.６６（ｍ，３Ｈ）、１.０６−０.９７（ｍ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（ZORBAX（登録商標）、０％Ｂで開始）：ＲＴ＝８.６分、ＨＩ：９５.６％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝３００ｎＭ

【0317】

実施例２６
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸

【化63】

【0318】

実施例２６（無色の油、２５ｍｇ）は、実施例１の操作に従って、３−フルオロ−４−ヨードフェノールより単一の異性体として調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２９Ｈ_３９ＣｌＦＮ_３Ｏ_６についての計算値：５８０.０９、測定値［Ｍ＋］：５８０.４；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_２Ｃｌ_２） δ ７.９６（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９−６.６７（ｍ，２Ｈ）、６.２９（ｓ，１Ｈ）、３.９３（ｔｄ，Ｊ＝８.８、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.７２−３.６４（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.４８（ｍ，５Ｈ）、３.４７−３.４２（ｍ，３Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.２４（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５９（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.５２（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０９（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.７４（ｍ，３Ｈ）、１.１８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１１.４分、ＨＩ：９９.０％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝１１０ｎＭ

【0319】

実施例２７
２−（（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸

【化64】

【0320】

実施例２７（黄色の油、６.６ｍｇ）は、実施例２６の調製の間に、少量の副生成物の単一の異性体として得られた。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２９Ｈ_３９ＣｌＦＮ_３Ｏ_６についての計算値：５８０.０９、測定値［Ｍ＋］：５８０.４；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_２Ｃｌ_２） δ ７.９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.００（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５−６.６６（ｍ，２Ｈ）、６.２９（ｓ，１Ｈ）、４.１８−４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.９２−３.８７（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.７１−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.５４−３.４８（ｍ，３Ｈ）、３.４８−３.４３（ｍ，１Ｈ）、３.４０−３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２４（ｓ，３Ｈ）、２.９９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.６９−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.５９−２.４９（ｍ，２Ｈ）、２.４３（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２４−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.７３（ｍ，３Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１１.３分、ＨＩ：９９.０％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝２０００ｎＭ

【0321】

実施例２８
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸

【化65】

【0322】

実施例２８（灰白色の泡沫体、８ｍｇ）は、実施例２の操作に従って、２−メトキシエトキシメチルクロリドより単一の異性体として調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２９Ｈ_４０ＣｌＮ_３Ｏ_７についての計算値：５７８.１０、測定値［Ｍ＋］：５７８.４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９７（ｓ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.２７（ｓ，１Ｈ）、４.７９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３（ｄｔ，Ｊ＝５.０、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｔｄ，Ｊ＝８.６、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５−３.７１（ｍ，２Ｈ）、３.６８（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０−３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.５５−３.４５（ｍ，４Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、２.８８−２.７２（ｍ，３Ｈ）、２.６３（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、９.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０−２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.０８（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.４分、ＨＩ：９９.０％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝１８０ｎＭ

【0323】

実施例２９
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−エトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸・ＴＦＡ

【化66】

【0324】

実施例２９（褐色の固体、４５ｍｇ）は、実施例１の操作に従って、ヨウ化エチルより単一の異性体として調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３０Ｈ_４２ＣｌＮ_３Ｏ_６についての計算値：５７６.１２、測定値［Ｍ＋］：５７６.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.０２（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、３.８６（ｔｄ，Ｊ＝８.８、４.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２−３.５７（ｍ，３Ｈ）、３.５１−３.４３（ｍ，３Ｈ）、３.４２−３.３１（ｍ，４Ｈ）、２.９４−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.６９−２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.３０−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１２−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.７２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.６５−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１２.９分、ＨＩ：９９.０％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝２２０ｎＭ

【0325】

実施例３０
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸

【化67】

【0326】

実施例３０（白色の固体、４ｍｇ）は、実施例２４の操作に従って、４Ａより調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２８Ｈ_３６ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_６についての計算値：６１７.０６、測定値［Ｍ＋］：６１７.３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_２Ｃｌ_２） δ ７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｓ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３.５８（ｄｔ，Ｊ＝９.０、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.４２（ｍ，５Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.３６−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.１７−３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.４７−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０６（ｍ，２Ｈ）、２.０１−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１１.８分、ＨＩ：９８.０％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝６１ｎＭ

【0327】

実施例３１
２−（（２Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３,３−ジメチルピロリジン−２−イル）酢酸

【化68】

【0328】

３１Ａ．（Ｒ）−２−ベンジル １−tert−ブチル ３,３−ジメチル−４−オキソピロリジン−１,２−ジカルボキシラート：（Ｒ）−２−ベンジル １−tert−ブチル ４−オキソピロリジン−１,２−ジカルボキシラート（３.００ｇ、９.３９ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１０.３ｍＬ、１０.３ミリモル）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＭｅＩ（２.９ｍＬ、４７ミリモル）を一度に添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物をゆっくりと加温して室温にし、２時間攪拌した。反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、３１Ａ（５０６ｍｇ、１.４６ミリモル、収率１６％）を白色の泡沫体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１９Ｈ_２５ＮＯ_５についての計算値：３４７.４１、測定値［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］：２４８.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.１８（ｂｒ．ｓ，５Ｈ）、５.１７−４.８６（ｍ，２Ｈ）、４.３４−４.１１（ｍ，１Ｈ）、３.９８−３.７２（ｍ，２Ｈ）、１.３３−１.２０（ｍ，９Ｈ）、１.１４−１.０９（ｍ，３Ｈ）、０.８７−０.８２（ｍ，３Ｈ）

【0329】

３１Ｂ． （２Ｒ）−２−ベンジル １−tert−ブチル ４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピロリジン−１,２−ジカルボキシラート：３１Ａ（５００ｍｇ、１.４４ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（２１８ｍｇ、５.７６ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液を添加した。反応混合物を０℃で１.５時間攪拌した。反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、３１Ｂ（４５３ｍｇ、１.３０ミリモル、収率９０％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１９Ｈ_２７ＮＯ_５についての計算値：３４９.４２、測定値［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］：２５０.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４８−７.２９（ｍ，５Ｈ）、５.４２−５.０６（ｍ，２Ｈ）、４.０７−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.８５−３.５９（ｍ，３Ｈ）、１.５２−１.３１（ｍ，９Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，３Ｈ）

【0330】

実施例３１（白色の固体、１７ｍｇ）は、実施例１の操作に従って、３１Ｂより単一の異性体として調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３０Ｈ_４２ＣｌＮ_３Ｏ_６についての計算値：５７６.１２、測定値［Ｍ＋］：５７６.５；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ７.９１（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.３６（ｓ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.８４−３.７８（ｍ，２Ｈ）、３.６３（ｄｔ，Ｊ＝９.１、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.４７（ｍ，５Ｈ）、３.４５（ｄｔ，Ｊ＝９.１、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１−３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、２.９０−２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.６３（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、９.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５２（ｄｄ，Ｊ＝１６.７、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０−２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.７５−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（ZORBAX（登録商標）、０％Ｂで開始）：ＲＴ＝８.６分、ＨＩ：９９.０％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝３１０ｎＭ

【0331】

実施例３２
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−シアノプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸

【化69】

【0332】

３２Ａ．（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−（３−（メトキシメトキシ）プロポキシ）−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシラート：１Ｅ（０.１３０ｇ、０.３７０ミリモル）の−１０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.３２ｍＬ、１.９ミリモル）およびクロロメチルメチルエーテル（０.０７０ｍＬ、０.９３ミリモル）を窒素下で連続して添加した。反応混合物を加温して室温にし、一夜攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）で抽出し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、水、および塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、３２Ａ（０.１００ｇ、０.２５３ミリモル、収率６８％）をガム状の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２０Ｈ_２９ＮＯ_７についての計算値：３９５.４５、測定値［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］：４１３.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４３−７.２７（ｍ，５Ｈ）、５.２６−４.９７（ｍ，２Ｈ）、４.７１−４.５６（ｍ，２Ｈ）、４.１３−３.９４（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.６１−３.５３（ｍ，４Ｈ）、３.５３−３.３９（ｍ，３Ｈ）、３.３４（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，３Ｈ）、２.５７−２.４２（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｄｄ，Ｊ＝７.０、２.０Ｈｚ，３Ｈ）

【0333】

３２Ｂ． ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−（メトキシメトキシ）プロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸：３２Ｂは、実施例２の操作に従って、３２Ａより調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３０Ｈ_４２ＣｌＮ_３Ｏ_７についての計算値：５９２.１２、測定値［Ｍ＋］：５９２.４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、６.９２−６.８５（ｍ，２Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、４.５６−４.５０（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｔｄ，Ｊ＝８.９、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６−３.４２（ｍ，６Ｈ）、３.４２−３.３４（ｍ，２Ｈ）、３.２７−３.２０（ｍ，３Ｈ）、２.９４−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.５６（ｍ，２Ｈ）、２.３２−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０２（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.７６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.６５−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）

【0334】

３２Ｃ． エチル ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）アセタート：３２Ｂ（０.０３５ｇ、０.０５９ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（０.０３２ｍＬ、０.５９ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、３２Ｃ（０.０１７ｇ、０.０３０ミリモル、収率５０％）を褐色のガム状の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３０Ｈ_４２ＣｌＮ_３Ｏ_６についての計算値：５７６.１２、測定値［Ｍ＋］：５７６.４

【0335】

３２Ｄ． エチル ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロポキシ）ピロリジン−２−イル）アセタート：３２Ｃ（０.０１５ｇ、０.０２６ミリモル）の０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＥｔ_３（１１μｌ、０.０７８ミリモル）、ＭｓＣｌ（４.１μｌ、０.０５２ミリモル）、およびＤＭＡＰ（３.２μｇ、０.０２６マイクロモル）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を１.５Ｎ水性ＨＣｌ、１０％水性ＮａＨＣＯ_３、および塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させて濃縮し、３２Ｄ（０.０１６ｇ、０.０２４ミリモル、収率９４％）を褐色の油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３１Ｈ_４４ＣｌＮ_３Ｏ８Ｓについての計算値：６５４.２１、測定値［Ｍ＋］：６５４.２

【0336】

３２Ｅ． エチル ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−シアノプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）アセタート：３２Ｄ（０.０１６ｇ、０.０２４ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＣＮ（０.０１２ｇ、０.２５ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で一夜加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ濃縮し、３２Ｅ（０.００８０ｇ、０.０１４ミリモル、収率５６％）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３１Ｈ_４１ＣｌＮ_４Ｏ_５についての計算値：５８５.１３、測定値［Ｍ＋］：５８５.２

【0337】

実施例３２（褐色の固体、１５ｍｇ）は、実施例１の操作に従って、３２Ｅより調製された。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_３１Ｈ_４１ＣｌＮ_４Ｏ_５についての計算値：５８５.１３、測定値［Ｍ＋］：５８５.２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.０１（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、３.８６（ｔｄ，Ｊ＝８.９、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６−３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.４７（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.３５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７１−２.５６（ｍ，２Ｈ）、２.５５−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４−２.０２（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（２５分間の勾配）：ＲＴ＝１８.９分、ＨＩ：９７.０％；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝１９０ｎＭ

【0338】

実施例３３
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（２−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）pyrimidin−５−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸

【化70】

【0339】

３３Ａ．（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−ベンジル ２−（ヒドロキシメチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート：（（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（０.９５０ｇ、４.６７ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（０.４９１ｇ、５.８４ミリモル）の室温でのＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合溶媒中攪拌懸濁液に、クロロギ酸ベンジル（０.８４３ｍＬ、５.６１ミリモル）を５分間にわたって滴下して加えた。添加後、該混合物を室温で１時間激しく攪拌し、ＬＣ−ＭＳは反応が完了していないことを示した。約０.２ｍＬのクロロギ酸ベンジルを添加した。さらに１時間攪拌した後、反応物を水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０％−５０％、２０分；５０％、１０分；５０−１００％、１５分；１００％、１０分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮して真空下で乾燥させて３３Ａ（０.９５４ｇ、２.８０ミリモル、収率６０％）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１８Ｈ_２７ＮＯ_５についての計算値：３３７.１９、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３３８.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４３−７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.２０−５.１４（ｍ，２Ｈ）、４.４３（ｄｄ，Ｊ＝７.９、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６−３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.７１−３.６４（ｍ，１Ｈ）、３.５９−３.５０（ｍ，３Ｈ）、３.４８−３.４２（ｍ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，２Ｈ）、２.０６−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.８３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４−１.０７（ｍ，３Ｈ）、１.１６−１.０７（ｍ，３Ｈ）

【0340】

３３Ｂ． （２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−ベンジル ４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−（（（メチルスルホニル） オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート：３３Ａ（０.９５４ｇ、２.８３ミリモル）の０℃に冷却したＤＣＭ（１２ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０.７８８ｍＬ、５.６５ミリモル）を添加し、つづいて塩化メタンスルホニル（０.３３０ｍＬ、４.２４ミリモル）を５分間にわたって滴下して加えた。添加後、得られた混濁溶液を０℃で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了していることを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。得られた油性残渣を高真空下で乾燥させ、３３Ｂを油性残渣として得、それを直ちに実験工程３３Ｃにて用いた。

【0341】

３３Ｃ． （２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−ベンジル ２−（シアノメチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート：３３ＢのＤＭＳＯ（９ｍＬ）中溶液に、ＮａＣＮ（５５５ｍｇ、１１.３２ミリモル）を添加した。添加後、該混合物を５０℃で攪拌した。１６時間攪拌した後、ＬＣ−ＭＳは反応が完了していることを示した。反応物を室温に冷却し、次に水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、水（２ｘ）、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて濃縮乾固体させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−６０％、１５分；６０％、１０分；６０−１００％、１０分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３５Ｃ（８３０ｍｇ、２.３７２ミリモル、収率８４％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４についての計算値：３４６.１８９、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３４７.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４９−７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.３０−５.０６（ｍ，２Ｈ）、３.８５−３.４１（ｍ，８Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.０４−２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.５３−２.３４（ｍ，１Ｈ）、１.８４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.１９−０.９６（ｍ，３Ｈ）

【0342】

３３Ｄ． ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル：３３Ｃ（４３０ｍｇ、１.２４１ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２１０ｍｇ、０.０９９ミリモル）（５％ドライベース、デグサ（Degussa）型）を添加した。水素（３ｘ）でパージした後、該懸濁液を水素バルーン下の室温で１６時間激しく攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了していることを示した。混合物を濾過し、触媒を集め、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮乾固させ、高真空下で３０分間乾燥させ、３５Ｄ（２５１ｍｇ、１.１２３ミリモル、収率９０％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１１Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２についての計算値：２１２.１５２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２１３.４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.３４（ｍ，４Ｈ）、３.２９−３.２２（ｍ，４Ｈ）、３.０９−３.０１（ｍ，１Ｈ）、２.９９−２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.５８−２.３７（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.６９（ｍ，３Ｈ）、１.０５−１.０１（ｍ，３Ｈ）

【0343】

３３Ｅ． ５−ブロモ−２−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン：（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール（３５０ｍｇ、１.３６３ミリモル）の０℃に冷却したＤＭＦ（６ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（８２ｍｇ、２.０４５ミリモル）を一度に添加した。得られた懸濁液を０℃で１０分間、ついで室温で２０分間攪拌した。得られた淡黄色の溶液を再び０℃で冷却し、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２６４ｍｇ、１.３６３ミリモル）を添加した。得られた褐色がかった混合物を室温で攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が１.５時間後に完了していないことを示した。反応物を室温で一夜、ついで５０℃でさらに４時間にわたって継続して攪拌させた。反応混合物を０℃で冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を添加することでクエンチさせた。混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮させた。粗製物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−２０％、２０分；２０％、５分；２０−４０％、１０分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮し、高真空下で乾燥させ、３３Ｅ（２０５ｍｇ、０.４９６ミリモル、収率３６.３％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_１６Ｈ_１８ＢｒＣｌＮ_４Ｏ_２についての計算値：４１２.０３、測定値［Ｍ＋Ｈ］：４１２.９、４１４.９（臭素同位体）

【0344】

３３Ｆ． ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（２−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル：３３Ｅ（３５ｍｇ、０.０８５ミリモル）、３５Ｄ（２１.５５ｍｇ、０.１０２ミリモル）、（２−ビフェニル）ジ−tert−ブチルホスフィン（５.０５ｍｇ、０.０１７ミリモル）、ナトリウムtert−ブトキシド（９.７６ｍｇ、０.１０２ミリモル）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３.８７ｍｇ、４.２３マイクロモル）の反応混合物を７５℃のアルゴン下で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了していないことを示した。さらなる量のＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３.８７ｍｇ、４.２３マイクロモル）および（２−ビフェニル）ジ−tert−ブチルホスフィン（５.０５ｍｇ、０.０１７ミリモル）を該反応混合物に添加し、それを１１０℃でさらに４時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて濃縮し、暗色の油性残渣を得た。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−３０％、１５分；３０％、８分；３０−５０％、１０分、５０％、１５分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮乾固させて３３Ｆ（１１ｍｇ、純度６０％）をガラス状残渣として得た。ＬＣ−ＭＳはその生成物が（所望の生成物に対して約２：３の割合で）（２−ビフェニル）ジ−tert−ブチルホスフィンの酸化物で汚染されていることを示した。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２７Ｈ_３７ＣｌＮ_６Ｏ_４についての計算値：５４４.２５６、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５４５.３

【0345】

実施例３３：３３Ｆ（６ｍｇ、０.０１１ミリモル）を含有するマイクロ波バイアルに、ＥｔＯＨ（０.２ｍＬ）およびＫＯＨの６Ｍ溶液（０.０３７ｍＬ、０.２２０ミリモル）を添加した。反応バイアルを密封し、１２０℃で２.５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは該反応が完了していることを示した。反応物を冷却して室温にさせ、濃縮して大部分のＥｔＯＨを除去した。残りの水相を１Ｎ水性ＨＣｌで調整してｐＨ＝６にし、次にＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濃縮乾固させて粗生成物を得、それをプレパラトリーＨＰＬＣに付して精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮して揮発性物質を除去した。残りの水性懸濁液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和してｐＨ＝６とし、次にＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。そのＤＣＭ抽出液を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて濃縮し、ガラス状残渣を得、それをＡｃＣＮ／水中にて凍結乾燥させ、実施例３３の所望の生成物（２.０５ｍｇ、３.６３マイクロモル、収率３３.０％）を灰白色の凍結乾燥体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ_２７Ｈ_３８ＣｌＮ_５Ｏ_６についての計算値：５６３.２５１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５６４.３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.８９（ｍ，３Ｈ）、６.２１（ｓ，１Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６１−３.３４（ｍ，８Ｈ）、３.３１−３.２２（ｍ，３Ｈ）、２.９５−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.７８−２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.５８（ｓ，１Ｈ）、２.４０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１−２.０９（ｍ，２Ｈ）、１.７９（ｄｔ，Ｊ＝１２.３、６.１Ｈｚ，４Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ｈＧＰＲ４０ ＥＣ_５０＝１０１ｎＭ