特許 6483615 糖アルコールの内部脱水生成物を製造するための改善された方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6483615

(24)【登録日】2019年2月22日

(45)【発行日】2019年3月13日

(54)【発明の名称】糖アルコールの内部脱水生成物を製造するための改善された方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 493/04 20060101AFI20190304BHJP

   C07B 61/00 20060101ALI20190304BHJP

【ＦＩ】

   C07D493/04 101D

   C07B61/00 300

【請求項の数】13

【全頁数】19

(21)【出願番号】特願2015-539621(P2015-539621)

(86)(22)【出願日】2013年10月4日

(65)【公表番号】特表2016-502513(P2016-502513A)

(43)【公表日】2016年1月28日

(86)【国際出願番号】US2013063356

(87)【国際公開番号】WO2014070371

(87)【国際公開日】20140508

【審査請求日】2016年7月15日

【審判番号】不服2018-3045(P2018-3045/J1)

【審判請求日】2018年3月2日

(31)【優先権主張番号】61/720,453

(32)【優先日】2012年10月31日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507303309

【氏名又は名称】アーチャー−ダニエルズ−ミッドランド カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】ハグバーグ，エリック

(72)【発明者】

【氏名】ロッカフェロー，エリン

(72)【発明者】

【氏名】スミス，ブレナン

(72)【発明者】

【氏名】ステンスラッド，ケネス

【合議体】

【審判長】 瀬良 聡機

【審判官】 菅原 洋平

【審判官】 瀬下 浩一

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０２１３４３９号（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００３−５３５８６６号（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００７／０１７３６５２号（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５０９６６７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

C07D 493/04

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

酸触媒の存在下にて１種又は複数種のヘキシトールを脱水して、粗製脱水生成物混合物を形成する工程；
前記粗製脱水生成物混合物からクロマトグラフィーによりイオン種を実質的に分離する工程であって、前記脱水生成物混合物中のイオン種の中で最も高い濃度のカチオンに相当する、カチオン形の少なくとも１つの強酸カチオン交換樹脂を使用したイオン排除クロマトグラフィーによって、イオン種が少なくとも一部分離される、工程；次いで、
その残余を更なる処理にかけて、前記残余と比較して１種又は複数種のイソヘキシドが豊富な生成物が生成される工程；
を含む、１種又は複数種のイソヘキシドを製造するプロセス。

【請求項2】

前記脱水、クロマトグラフィー分離及び更なる処理工程後の残留物であって、１種又は複数種の未転化ヘキシトール、前記１種又は複数種のヘキシトールからの１種又は複数種のモノ脱水物質、又は未転化物質とモノ脱水物質の両方を含有する残留物が、前記脱水工程に再循環される、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

前記の更なる処理前に、前記残余に少なくとも１種類の酸化防止剤を添加することをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項4】

前記粗製脱水生成物混合物の前記残留物及び１種又は複数種のイソヘキシドが豊富な前記生成物のうちの１つ又は両方を、水素源を使用して触媒の存在下にて水素化する工程をさらに含む、請求項１又は３に記載のプロセス。

【請求項5】

イオン種が、イオン排除クロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィーの両方で除去される、請求項１に記載のプロセス。

【請求項6】

イオン排除クロマトグラフィーの後、イオン交換クロマトグラフィーが実施される、請求項５に記載のプロセス。

【請求項7】

少なくとも１種類の吸着剤と前記残余を接触させることをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項8】

前記少なくとも１種類の吸着剤が、活性炭吸着剤を含む、請求項７に記載のプロセス。

【請求項9】

前記粗製脱水生成物混合物が、クロマトグラフィーで処理される前に、少なくとも１つのナノ濾過又は限外濾過膜を通過する、請求項１に記載のプロセス。

【請求項10】

イオン排除及びイオン交換の後に炭素又は樹脂床吸着工程を更に含む、請求項９に記載のプロセス。

【請求項11】

イオン種が、イオン排除クロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィー工程により分離され、前記プロセスが、イオン排除及びイオン交換の上流にナノ濾過又は限外濾過工程を更に含み、イオン排除及びイオン交換の後に炭素又は樹脂床吸着工程を更に含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項12】

前記残余が、持ち越され得る樹脂及び炭素のいずれかを除去するための更なる処理の前に濾過される、請求項１に記載のプロセス。

【請求項13】

イオン種が、イオン排除クロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィー工程により分離され、
前記プロセスが、イオン排除及びイオン交換の上流にナノ濾過又は限外濾過工程を更に含み、
前記プロセスが、イオン排除及びイオン交換の後に炭素又は樹脂床吸着工程を更に含み、
前記残余が、持ち越され得る樹脂及び炭素のいずれかを除去するための更なる処理の前に濾過され、
前記脱水、クロマトグラフィー分離及び更なる処理工程後の残留物であって、１種又は複数種の未転化ヘキシトール、前記１種又は複数種のヘキシトールからの１種又は複数種のモノ脱水物質、又は未転化物質とモノ脱水物質の両方を含有する残留物が、前記脱水工程に再循環され、
前記プロセスが、前記の更なる処理前に、前記残余に少なくとも１種類の酸化防止剤を添加することをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の分野
本発明は一般に、糖アルコールの内部脱水生成物を製造する方法、並びに１種又は複数種のかかる物質を含む組成物に関する。本発明は、一般的に普及している貯蔵条件下で貯蔵した場合に色が低減され、かつ／又は色安定性であると説明することができる、これらの物質を含む組成物、並びに色が低減され、かつ／又は色安定性の組成物を製造する方法にも関する。

【背景技術】

【0002】

背景技術
例えば、ソルビトール、マンニトール、イジトール及びガラクチトールなどの六炭糖（他には、ヘキシトールとして知られる）から誘導される糖アルコールが長い間知られている。特に近年では、工業的に重要な多くの用途において石油ベースの物質に取って代わるために、かかる物質の内部脱水生成物の可能性のある使用にかなりの関心が集まっている。相当するヘキシトールの元の内部構造から２つの水分子を酸触媒除去することによって製造される、イソソルビド、イソマンニド及びイソイジドなどのジアンヒドロヘキシトールは、テレフタル酸などの石油ベースモノマーの代わりに使用されており、又は使用することが提案されているが、特に、イソソルビドの場合には、かなりの数の更なる用途が、開発されることが予想されていた、予想されている、又は予想される。

【0003】

しかしながら、米国特許第７，１２２，６６１号及び米国特許第８，００８，４７７号で関連付けられるように、今までは一般に、酸触媒脱水工程から直接得られる組成物に、精製処理を適用するためにこれらの使用の大部分が必要とされていた。これらの組成物は通常、立体異性体イソソルビド、イソマンニド及びイソイジドのそれぞれ、並びにそれより脱水が少ない物質、例えばソルビタン、マンニタン及びイジタン、様々な酸化又は分解生成物、オリゴマーもしくはポリマー副生成物、様々な「性質の定義が不十分な高度に着色された種」を含有する。例えば米国特許第８，００８，４７７号の第２欄３５行目を参照のこと。

【0004】

上記の米国特許第７，１２２，６６１号及び米国特許第８，００８，４７７号に示されるように、様々な理由により、より高い純度で内部脱水生成物を得るために（特にイソソルビドなどのジアンヒドロヘキシトールを得るため）、多くのアプローチが以前に提案されていた。これらのアプローチの一部では、ジアンヒドロヘキシトールが生成される脱水プロセスに変更を加えることによって純度を向上しようと努めたが、他のアプローチは、ジアンヒドロヘキシトール組成物が形成された後の精製の形態を要した。

【0005】

例えば、英国特許第６１３，４４４号には、水／キシレン媒体中で行われる脱水に続いて、アルコール／エーテル混合物から蒸留及び再結晶化されることによって、イソソルビド組成物が生成されることが記述されている。

【0006】

国際公開第００／１４０８１号には、低級脂肪族アルコールからの蒸留及び再結晶化、又は水素化ホウ素ナトリウム存在下及び不活性雰囲気中での蒸留のみが記述されている。

【0007】

米国特許第４，４０８，０６１号では、気体ハロゲン化水素又は液体フッ化水素脱水触媒がカルボン酸助触媒と共に使用され、続いてこのように得られた粗製イソソルビド又はイソマンニド組成物が蒸留される。

【0008】

米国特許第４，５６４，６９２号には、「イオン交換体及び／又は活性炭」での予備精製に続いて、蒸発による濃縮、所望のイソヘキシドの結晶のシーディング、水からの結晶化が簡潔に言及されている。

【0009】

従来の酸触媒脱水法に手を加えるか、あるいは上記の参考文献に記載のかかる方法の直接的な生成物を精製するための、費用が高い場合が多い異なる技術を使用するよりもむしろ、水素の存在下にて特定のバイメタル触媒を使用することによってジアンヒドロヘキシトールを生成することも提案されている。例えば、欧州特許第３８０，４０２号には、加圧下及び銅と貴金属もしくは金との組み合わせをベースとする特定の触媒の存在下にて、糖アルコールを水素と反応させることによるジアンヒドロヘキシトールの合成が記述されている。

【0010】

しかしながら、米国特許第６，０１３，８１２号では、これらの触媒はかなり急速に活性を失う傾向があることが確認され、かつ酸安定性Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ及び／又はＰｔベースの水素化触媒及び水素が脱水工程中で使用される、従来の酸触媒脱水に対して改良点を提案している。

【0011】

その一部として米国特許第７，１２２，６６１号に、イオン交換工程に続いて脱色処理工程を使用することにより、溶媒媒体から蒸留した後の比較的高コストかつ低収率の結晶化工程を必ずしも含まない、純度９９．５％以上及び向上した貯蔵安定性のイソヘキシドを得るプロセスが記載されている。さらに詳しくは、蒸留されたイソヘキシド組成物は、アニオン樹脂とカチオン樹脂の混床又はカチオン樹脂とアニオン樹脂の連続床であり得る少なくとも１つのイオン交換手段での処理に続いて、少なくとも１つの「脱色手段」での処理にかけられると記述されている。脱色手段は、顆粒状又は微粉状の活性炭であり得る。特定の実施形態において、脱色手段での第２処理は、イオン交換処理工程前に企図され、向上した安定性のイソソルビド組成物が、同じ工程−イオン交換処理に続いて脱色手段処理によるそのプロセスによって生成されると述べられ、意外なことに、逆の順序で行った場合には、不安定にする作用が生じると述べられていた。

【0012】

‘６６１特許と同じ所有者に譲渡され、かつ唯一記名されているその発明者として‘６６１特許の発明者らのうちの一人を有する米国特許第号８，００８，４７７号には、安定なイソソルビド組成物を製造する代替プロセスが記述されている。‘４７７特許によると、イソヘキシド組成物の安定性は必ずしも、その純度と相関せず、脱水工程又は蒸留工程における不活性雰囲気中かつ／又は水素化ホウ素ナトリウムの存在下での製造は同様に、これらの組成物の安定性を実質的に改善しなかった（第３欄５８〜６７行目）。むしろ、非気体状での、かつ蒸留工程後の特定の安定剤の使用「のみ」が、周囲温度及び穏やかな温度でのイソヘキシド組成物の貯蔵安定性の向上に役立った（第４欄１〜１４行目）。適切な「安定剤」は、還元剤、酸化防止剤、酸素捕捉剤、光安定剤、抗酸剤、金属非活性化剤及びかかる物質のうちの少なくともいずれか２種類の混合物を含む群から選択される（第４欄４８〜５３行目）。特定の実施形態において、任意の更なる「精製工程」は、蒸留に続いて教示され、一例は、先の米国特許第７，１２２，６６１号に記載のタイプのイオン交換と脱色手段のどちらも使用することである。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明の概要
以下に、その態様の一部の基本的な理解を提供するために、簡略化された本発明の概要を示す。この概要は、本発明の広範な概要ではなく、本発明の主要又は重要な要素を同定することも、その範囲を表すことも意図するものではない。この概要の唯一の目的は、以下に示されるより詳細な説明に前置きとして簡略化された形で本発明のいくつかのコンセプトを示すことである。

【0014】

一態様において、本発明は、色が低減された安定性イソヘキシドを製造するプロセスに関し、蒸留、クロマトグラフによる分離、又は１種もしくは複数種のヘキシトールの酸触媒脱水から脱水生成物混合物を生じさせ、脱水生成物混合物中からイソヘキシド生成物を提供する他の方法の前に、脱水生成物混合物中のイオン種が、脱水生成物混合物の残りから、最初に、クロマトグラフィーで実質的に分離され、次いで残りが、蒸留、クロマトグラフィー、溶媒再結晶化、融解結晶化及び溶媒洗浄並びに濾過を受けて、残余と比べて少なくとも１種類のイソヘキシドが豊富な生成物が得られる。

【0015】

特定の実施形態において、脱水生成物混合物からのイオン種の実質的な分離に続き、かつイソヘキシド豊富な生成物を得るための脱水生成物混合物の残余の更なる処理に続いて、残留物質は、製造プロセスの脱水工程に再循環される。

【0016】

さらに他の実施形態において、粗製脱水生成物混合物からのイオン種の実質的な分離は、イソヘキシド豊富な生成物を得るための更なる処理の前に、酸化防止剤の添加と組み合わせられ、イソヘキシド豊富な生成物を得るための更なる処理の前及び／又は後に、触媒水素化工程と組み合わせられ、又はこれらの更なる工程の両方と組み合わせられる。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】米国特許第７，４３９，３５２号に従って、ソルビトールからイソソルビドを製造するプロセスの概略図である。

【図2】使用又は販売用のイソソルビドを提供するための、粗製生成物混合物の精製前の、粗製脱水生成物混合物からの無機塩及び他のイオン物質のクロマトグラフ分離を含むように本発明に従って変更された、図１のプロセスの概略図である。

【図3】粗製脱水生成物の液体クロマトグラフィー／質量分析、ガスクロマトグラフィー／質量分析により、及びイオンクロマトグラフィーにより得られる情報に基づく、ソルビトールの硫酸触媒脱水の提案される脱水及び分解反応経路を図示する。

【発明を実施するための形態】

【0018】

実施形態の説明
第１の態様において上記のように、本発明は、色が低減された安定性イソヘキシドを製造するプロセスであって、蒸留、クロマトグラフによる分離、又は使用又は販売用の脱水生成物混合物中からイソヘキシド生成物を得るために、１種もしくは複数種のヘキシトールの酸触媒脱水から脱水生成物混合物を生じさせる他の方法の前に、脱水生成物混合物中に存在する特定の不純物が、最初に、クロマトグラフィーで脱水生成物混合物から実質的に分離され、次いで残余が、蒸留、クロマトグラフィー、溶媒再結晶化、融解結晶化及び溶媒洗浄及び濾過を受けて、脱水生成物混合物と比べてイソヘキシドが豊富な生成物が得られる、プロセスに関する。

【0019】

‘４７７特許は、イソヘキシド組成物の色安定性が「必ずしも」、その純度と関連しないと示唆しているが、我々は実際に、粗製脱水生成物混合物中に存在する、又は存在し得る多くの物質を同定し、かつこれらの不純物が、従来の１００％融解完成イソヘキシド生成物において、又は従来の８５重量％溶解生成物において、色の存在又は形成に（直接的又は間接的に）関連することを確認した。

【0020】

酸触媒脱水によってソルビトールからイソソルビドを製造するために、これらの物質は、有機塩及び無機塩、酸（例えば、ギ酸及びレブリン酸）、酸エステル（例えば、硫酸触媒脱水工程からの硫酸エステル、リン酸触媒脱水からのリン酸エステル、及び一般に所定の酸素酸触媒脱水からの酸エステル）、及びその共役塩基、フラン系化合物（例えば、２−アセチルフラン、５−メチルフルフラール及び種々の五炭素フラン系化合物）、例えば粗製イソソルビド生成物中の様々なエーテル官能基化不純物の酸触媒縮合からのオリゴマー及びポリマー物質を含み得る。

【0021】

さらに詳しくは、決して束縛されず、かつ本発明を制限するものではないが、図３は、市販のソルビトール生成物の硫酸触媒脱水からの粗製脱水生成物混合物中に存在することが同定されている、又は存在すると考えられる多くの物質を表し、ガスクロマトグラフィー／質量分析によって、特に同定された硫酸エステルについては、液体クロマトグラフィー／質量分析によって示される所定の分子量の化合物の確認された存在に基づき、並びにソルビトールの脱水の先の経験に基づいて、これらの物質が形成され得る経路を仮定する。

【0022】

当業者には明らかであるように、説明される仮定された経路の複雑さを考慮すると、粗製脱水生成物混合物中に存在するすべての物質が図３で同定されているわけではなく、あるいは、同定されようとも、定量化されようとも試みられてさえおらず、様々な（だが、一般に類似の）種が、硫酸の使用ではなく、他のプロセス又は手段による、他のヘキシトールの脱水において予想され得る。さらに、この性質の粗製脱水生成物混合物を蒸留すると（又は他の更なる処理をすると）、例えば用いられる特定の蒸留条件に応じて様々な程度で、また他の化合物が形成することが予想され得る。

【0023】

さらに、イソヘキシド生成物を製造かつ完成させるプロセス全体における特定の時点での粗製脱水生成物混合物中に存在する物質、及び／又は蒸留工程において、更なる処理においてその後、又は貯蔵中の一定時間後に形成される化合物の一部は、許容されない色を生じないが、それにもかかわらず、生成物によって経験されると予想することができる、特定の完成イソヘキシド生成物において貯蔵条件下にて一定期間に生じる進行中の色の変化によって、時間が経つにつれて完成イソヘキシド生成物の許容不可能な色の発生が生じ得ることは当業者であれば、理解されよう。

【0024】

これらの複雑さのすべてにもかかわらず、本発明者らは、特定の対策が、所定の完成イソヘキシド生成物の色を低減し、及び／又は色安定性を向上させるのに有効であると考え、当業者であれば、特定の完成イソヘキシド生成物の貯蔵での色の一定の低減及び／又は色安定性の向上を実現するために、本明細書に示されるガイダンスに基づき、特にそれらの不純物のクロマトグラフ分離を実行するために以下の作業例に基づき、任意選択的に以下に記載の更なる工程に取り掛かることができると期待する。

【0025】

特定の好ましい実施形態において、不純物の実質的な分離に続き、かつ更なる処理を行いイソヘキシド豊富な生成物を得た後の、残留物質は、製造プロセスの脱水工程に再循環するのに適した性質である。従来のイソソルビド製造からの蒸留残渣の再循環（残渣中の残留ソルビトール又はモノアンヒドロヘキシトール（ソルビタン）をそれぞれ脱水又はさらに脱水するための）は以前、脱水工程における転化に対する相殺的な負の作用のために実現不可能であったが、以下に実証されるように本発明からの蒸留残渣は、うまく再循環される性質であり得る。

【0026】

上述のように、相当する糖アルコール（及び／又はモノアンヒドロ糖アルコール）からイソヘキシド／ジアンヒドロヘキシトール／アンヒドロ糖アルコールを製造するための多くのプロセスが開発又は提案されている。ソルビトールからのイソソルビドの製造は、特に注目を集めていた。上記で参照される特許に記載のプロセスに加えて、本願譲受人に譲渡された米国特許第６，８４９，７４８号；米国特許第７，４２０，０６７号；及び米国特許第７，４３９，３５２号は、ソルビトールからイソソルビドを製造するために開発されたプロセスの一例であり、本発明を説明する、有用な非制限的背景を提供する。

【0027】

したがって、クロマトグラフィーによる除去工程を一般に、従来から知られている様々なかかるプロセスに従って１種又は複数種のヘキシトールの酸触媒脱水からの粗製脱水生成物混合物の処理に組み込むことができるが、例証的な一実施形態において、米国特許第７，４３９，３５２号に記載のプロセスに変更を加えて、以下に記載のように残余を蒸留する前に、粗製イソソルビド生成物混合物からイオン種を実質的に分離するクロマトグラフ手段が少なくとも組み込まれる。

【0028】

ここで図１に戻ると、米国特許第７，４３９，３５２号に本来記述されているプロセス１０において、ソルビトールは、参照番号１２によって示されるように反応器１４に供給される。ソルビトール１２は最初に、融解状態へと加熱され、次いでイソソルビドへの脱水を促進するための触媒の存在下にて反応器１４内で脱水され、流出水１６及びイソソルビドを含む脱水生成物混合物１８が生成される。次いで、脱水生成物混合物１８を第１蒸留装置２０において第１蒸留にかけて、第１イソソルビド留出物２２及び第１留出残渣２４が形成される。次いで、第１イソソルビド留出物２２を第２蒸留装置２６において第２蒸留にかけて、精製イソソルビド生成物２８及び第２蒸留残渣３０が形成される。

【0029】

さらに詳しくは、図１のプロセス１０の第１工程において、当技術分野で公知の標準法によって、ソルビトールを融解する。例えば、撹拌機、温度プローブ、及び真空ラインを備えた三つ口フラスコ丸底フラスコにそれを入れることによって、ソルビトールを融解することができる。好ましくは、ソルビトールを少なくとも１００℃から２００℃に加熱する。ソルビトール粉末については、具体的な例を提供するために、好ましい融解温度は９８〜１０５℃であり、さらに好ましい融解温度は９８〜１００℃である。融解したら、ソルビトールを撹拌にかける。

【0030】

次いで、ソルビトールの脱水を促進する触媒を融解出発原料に添加する。一般に、例えば可溶性酸、酸性イオン交換樹脂、及び無機イオン交換物質などの酸触媒が、ソルビトールなどの糖アルコールの脱水を促進するために使用されている。硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びｐ−メタンスルホン酸が、使用され得る好ましい可溶性酸の例として挙げられるが、当業者であれば、同様な特性を有する他の可溶性酸も有用であることは理解されよう。

【0031】

ゼオライト粉末は、使用することができる無機イオン交換物質の例であり；特にタイプＺＳＭ−５アンモニウム型ゼオライト粉末などの酸性ゼオライト粉末が使用され得る。有用であると言われるゼオライト粉末の例としては、限定されないが、CBV 3024又はCSV 5534G（どちらもZeolyst Internationalから入手可能である）、及び／又はT-2665又はT-4480（どちらもUnited Catalysis,Inc.から入手可能である）が挙げられる。当業者であれば、本明細書には具体的に挙げられていないが、同様な特性を有する他のゼオライト粉末も有用であり得ることは理解されよう。

【0032】

スルホン化ジビニルベンゼン／スチレンコポリマー酸性イオン交換樹脂は、可能性のある酸性イオン交換樹脂触媒の一例を提供する。例としては、限定されないが、BioRad Laboratoriesから市販のAG50W-X12、Rohm & Haasから市販のAmberlyst 15又はAmberlyst 35、Mitsubishi Chemical Corp.から市販のRCP21H、及びDowex 50Wx5（Dow Chemical Co.）が挙げられる。スルホン化ジビニルベンゼン／スチレンコポリマー酸性イオン交換樹脂、Amberlyst 35は、ソルビトールからイソソルビドを生成するのに特に好ましい樹脂として挙げられる。当業者であれば、使用することができる同様な特性を有する他の酸性イオン交換樹脂に気が付くだろう。

【0033】

使用される触媒の量は、一般に約０．０１〜０．１５当量（重量による）であると示される。触媒の好ましい量は、０．１当量（重量による）である。

【0034】

真空下にて、高温で、かつ反応混合物を撹拌しながら、脱水を行うことができる。真空は、圧力０．０５〜４０トルにわたる範囲であることができ、好ましい圧力は１〜１０トルである。具体的な例として、ソルビトールをイソソルビドに脱水するのに好ましい圧力は１〜１０トルである。脱水の温度は、９０〜１４０℃であり得る。特定の実施形態において、脱水温度は、９８〜１３０℃、特に１２０〜１３０℃であり得る。脱水は、かかる温度にて約２時間にわたって行われる。１トル〜１０トルの真空下にて融解ソルビトール／触媒混合物から水が除去される。脱水反応は好ましくは、バッチ式又は連続式で実施することができる反応器内で行われる。酸触媒が固体酸触媒（例えば、酸性イオン交換樹脂）である実施形態において、反応器は好ましくは、それに固体酸触媒が添加されるバスケットを保持又は含有し得る。

【0035】

脱水手順に続いて、得られた脱水生成物混合物１８が精製される。一実施形態では、真空蒸留が使用される。さらに具体的な実施形態において、真空蒸留は、フィルム蒸発器、具体的にはワイプフィルム蒸発器を用いて行われる。本発明において有用であるワイプフィルム蒸発器装置の一例は、垂直撹拌薄膜処理装置である。ワイプフィルム蒸発器の利点としては、粘性溶液の取り扱い、向上した生成物純度、及び生成物分解が低減されるか、又は無くなる、少ない滞留時間が挙げられる。具体的に、ソルビトールからのイソソルビドの製造に関して、ワイプフィルム蒸発器の使用は、蒸留で約収率８０％、蒸留中の無視できるほどの水の損失（重合の減少が起こる）が生じ、かつ残留物からのイソソルビド及びソルビタンの更なる回収を提供すると言われていた。蒸留プロセスによって、第１イソソルビド留出物２２が生じる。

【0036】

第１蒸留装置２０に使用するポット温度及び真空は変動し得るが、１４０〜１９０℃の蒸気温度が好ましい。最も好ましい蒸気温度は、１６０〜１７０℃、特に１６５〜１７０℃である。真空圧力は、０．０５トル〜４０トル、好ましくは１トル〜１０トルであり得る。イソソルビドの真空蒸留では、真空圧力１〜１０トル、ポット温度１８０℃、及び蒸気温度１６０〜１７０℃が最も好ましいと言われる。その後に結晶化を伴う、濾過又は活性炭の添加などの代替の精製方法もまた有用であると言及される。

【0037】

次いで、第１イソソルビド留出物２２を好ましくは、例えば第２ワイプフィルム蒸発器を使用して、第２蒸留装置２６における第２真空蒸留にかけ、精製イソソルビド生成物２８及び第２蒸留残渣３０が形成される。第２ワイプフィルム蒸発器は、第１ワイプフィルム蒸発器と同じタイプであってもよいし、異なっていてもよい。第２真空蒸留の条件（例えば、真空圧力及び温度）は、第１真空蒸留の条件と同じであってもよいし、異なっていてもよく、そのパラメーターは上述される。２つのフィルム蒸発器を使用することによって、潜在的に有害な有機溶媒を使用することなく、イソソルビドを生成かつ精製することが可能となる。

【0038】

‘３５２特許に記載の代替の実施形態において、第１イソソルビド留出物２２を融解結晶化にかけ、その結晶化では、第１イソソルビド留出物２２は融解するまで加熱され（イソソルビドの融点は約６５℃）、次いで結晶化点に達するまで時間の経過にしたがって冷却されるが、物質が凝固するほどには冷却しない。実際には、スラリー状コンシステンシーが好ましく、そのため物質を遠心分離することができる。本明細書で使用される「スラリー状コンシステンシー」という用語は、いくつかの微粒子と液体との混合物である物質を意味する。遠心分離は、物質の凝固を避けるため、また不純物が取り除かれた所望のイソソルビド生成物を有するためにも、比較的短期間で比較的高速にて行われる。例えば、遠心分離は、３０００〜４０００ｒｐｍにて５分間行われるが、当業者であれば、精製される物質の量に応じて、遠心分離の期間が理想的に変動することは理解されよう。いずれの場合にも、得られたイソソルビドは、少なくとも純度９８％であると示され、（「スラリー」の固体性に応じて）大部分の場合には９９％を超える純度である。

【0039】

代替方法として、‘３５２特許には、第１イソソルビド留出物２２を溶媒再結晶化にかけることができることも企図されている。有用であると言及される溶媒としては、限定されないが、アセトン、酢酸エチル、及びエタノール及びメタノールなどの低分子量アルコールが挙げられる。

【0040】

‘３５２特許に記載のさらに他の実施形態において、第１イソソルビド留出物２２の更なる精製は、溶媒洗浄に続いて濾過に第１留出物２２をかけることを含み得る。好ましくは、溶媒は冷たく、例えば０〜２３℃の温度を有する。言及される溶媒は、アセトン、酢酸エチル、及びエタノール及びメタノールなどの低分子量アルコールを含む。濾過は、当技術分野でよく知られている手段によって行われると記述されていた。

【0041】

本発明によるプロセスの一実施形態において、米国特許第７，４３９，３５２号に記載の前述の実施形態のいずれかに従ったプロセスに、イオン交換及びイオン排除のうちの１つ又は両方を含むように変更を加えて、粗製脱水生成物混合物の残余をさらに精製する前に、例えば図１に示す連続蒸留工程によってイオン種を除去する。

【0042】

変更されたかかるプロセス３２の一例を図２に概略的に図示する。本発明の粗製イソソルビド不純物除去システム３４は、第１蒸留装置２０の上流に配置され、システム３４の前のプロセス３２の他の要素は、図１に関して上記に記述されているとおりである（同じ参照番号を使用して、示されている）。図２に図示されるシステム３４の、かつ以下にさらに説明される特定の実施形態において、ナノ濾過又は限外濾過、イオン排除、イオン交換及び炭素又は樹脂床吸着は、互いの組み合わせで機能し、粗製脱水生成物混合物１８からイオン種の実質的にすべてを除去するだけでなく、特に貯蔵時の完成イソヘキシド生成物における発色に寄与する他の種（又はかかる種の前駆物質）も除去される。様々なイオン種又は他の種は、先に記述されるように、かつ図３によって提案されるように、可溶化有機塩及び無機塩、ギ酸及びレブリン酸、ギ酸エステル及びレブリン酸エステル、並びに他の酸エステル（例えば、硫酸触媒脱水工程からの硫酸エステル、リン酸触媒脱水からのリン酸エステル、及び一般に所定の酸素酸触媒脱水からの酸エステル）、及びその共役塩基、フラン系化合物、オリゴマー及びポリマー物質、及び関連する分解中間体又は前駆物質を含み得る。

【0043】

定量的用語において、粗製イソソルビド不純物除去システム３４の後、好ましくは総イオン種１０００ｐｐｍ以下（総重量に対して）が粗製脱水生成物混合物中に残る。さらに好ましくは、１００ｐｐｍ以下が残り、最も好ましくは５０ｐｐｍ以下が残る。

【0044】

代替方法として、ソルビトールの脱水において生成され得る脱水及び分解生成物の数が示された場合（図３で一部実証されるように）、粗製イソソルビド不純物除去システム３４の後、ギ酸１００ｐｐｍ以下が残る場合、さらに好ましくはギ酸１０ｐｐｍ以下が残る場合、またさらに好ましくは１ｐｐｍ以下が残る場合に、色に関連する不純物の「実質的にすべてが」分離されているとみなすことができる。

【0045】

図２を参照すると、非イオンオリゴマー及びポリマー不純物を除去するために、イオン排除及びイオン交換が用いられる場合、もう一方の前にいずれかを炭素又は樹脂床吸着と共に、任意選択であるが好ましくは特に以下と共に、使用することができる。任意選択であるが、好ましくは図２に示される。ナノ濾過又は限外濾過は、イオン排除工程、イオン交換工程又はその両方の上流で使用され、例えば、図３に示す提案される反応経路によって、粗製脱水生成物混合物１８において形成され得る、主に、特に高分子量のオリゴマー又はポリマー種でのファウリングから樹脂を保護する。

【0046】

融解ソルビトール１２は、硫酸を使用して反応器１４において脱水され、粗製脱水生成物混合物１８が生成される。混合物１８は一般に、水酸化ナトリウムなどの強塩基で中和され、次いで希釈水を６５％溶液に添加する。次いで、中和された粗製脱水生成物混合物１８を粗製イソソルビド不純物除去システム３４に供給する。

【0047】

図２で説明される、特定の粗製イソソルビド不純物除去システム３４は、イオン交換及び／又はイオン排除樹脂に続いて、本発明者らの実験において沈殿及びファウリングする傾向を有した粗製脱水生成物混合物１８（保持液３８によって示される）中の少なくともそれらの高分子量オリゴマー又はポリマー不純物を除去するために、第１ナノ濾過又は限外濾過工程３６を含む。本発明者らの実施例において以下で使用される硫酸触媒粗製イソソルビド生成物混合物に関しては、本発明者らは、約１０００〜１０，０００の分画分子量を有する膜が満足の行くものであることを見出したが、当業者であれば、異なる方法によって、又は異なる条件下で生成された他の粗製イソヘキシド生成物混合物に関しては、他のナノ濾過又は限外濾過膜が最良であり得るか、あるいは実施するには経済的に全く価値がないこともあり得ることを理解されよう。本発明者らの特定の条件下で試し、かつ有用であると判明した膜の例としては、GE Power and Water GE-series、及びPW-seriesポリエーテルスルホン限外濾過膜、Sepro PES5、PES 10ポリエーテルスルホン、及びPVDP4ポリフッ化ビニリデン限外濾過膜が挙げられる。

【0048】

その後のイオン交換及び／又はイオン排除樹脂のファウリングが心配である場合には、他の対策並びにナノ濾過又は限外濾過膜の使用の代替方法が考慮され得る。本発明者らの目的では、ナノ濾過又は限外濾過工程３６の包含が、ファウリングを防ぐのに有効であり、そのため、本発明者らは、ファウリングが少なくとも一部、混合物１８中の高分子量物質の溶解性を低減する（ジャケッティング、保温、蒸気加熱器等によって解決することができる）、粗製脱水生成物混合物１８の冷却の機能であるか、粗製脱水生成物混合物１８のｐＨ（中和でのより厳しいｐＨ制御によって解決することができた）に少なくとも一部関連するかどうかを決定することに着手しなかった。

【0049】

ナノ濾過又は限外濾過工程３６に続いて、少なくとも１種類の強酸カチオン交換樹脂を使用して疑似移動床クロマトグラフィーを介して、濾過粗製脱水生成物混合物１８からイオン種（４２）を除去するために、イオン排除工程４０が用いられる。好ましい樹脂は、体積中央直径２９０〜３１７μｍを有する、クロマトグラフ等級、ゲルタイプ樹脂であり、８０％を超える粒径範囲が２８０〜３４３μｍであり、６０％を超える粒径範囲が２９４〜３９２μｍであり、１２％未満、さらに好ましくは８％未満、理想的には６％未満の架橋密度を特徴とし、粗製脱水生成物混合物１８中に存在する最高濃度のカチオンに相当するカチオン形である。イオン排除工程４０は、回分式、半回分式又は連続式で行われ、固定層配置又は連続的擬似移動層システムによって行われ得る。

【0050】

特定の実施形態３２において、イオン排除工程４０に続いて、更なるイオン不純物（４６）を除去するために、好ましくは、水素形の少なくとも１種類の高度に架橋された強酸カチオン交換樹脂と、水酸化物形の１種類の高度に架橋されたマクロ細孔強塩基アニオン交換樹脂と、を含む固定層配置を使用することによって、イオン交換工程４４が行われる。イオン排除工程４０で使用される物質に関しては、以下に具体的な例が示されており、示されるタイプの様々な樹脂は市販されており、当業者には公知であり、粗製脱水生成物混合物１８から上記の種類の更なる不純物を除去するためのイオン交換工程４４において適切な樹脂を有効に選択かつ使用することは、かかるイオン交換樹脂の使用における当業者の能力の範囲内に十分にあるだろう。

【0051】

次いで、炭素又は樹脂床吸着工程４８が実施形態３２において使用され、残存し得る、更なるイオン性オリゴマー及びポリマー不純物及び／又は着色体（５０）が主に除去される。好ましくは、１つ又は複数の活性炭を有する固定層配置が使用される。適切な活性炭としては、限定されないが、泥炭から得られるNorit（登録商標）SA2蒸気活性炭、石炭から得られるCalgon CPG（登録商標）−ＬＦ低酸可溶性鉄含有率顆粒状活性炭、Calgon CAL（登録商標）石炭ベースの顆粒活性炭、Nuchar（登録商標）SN化学活性化木材ベース粉末状活性炭、Norit（登録商標）RO 0.8高表面積ペレット化活性炭、Nuchar（登録商標）WV-B低密度、高表面積顆粒状活性炭、ココナツ殻から得られるCalgon PCB（登録商標）活性炭、Calgon BL（登録商標）粉末状、再凝集石炭ベース活性炭、Nuchar（登録商標）RGC高活性、低灰分、低可溶性鉄顆粒状活性炭、及びNuchar（登録商標）SA-20化学的活性化、木材ベース粉末状活性炭が挙げられる。適切な吸着樹脂としては、限定されないが、マクロ孔質スチレンジビニルベンゼン型樹脂、例えばDowex Optipore L493及びDowex Optipore SD-2樹脂が挙げられる。

【0052】

粗製イソソルビド不純物除去システム３４に続く、粗製脱水生成物混合物１８の残余５２が次いで濾過され（図示せず）、システム３４から樹脂及び炭素のいずれかが除去され、残余５２に持ち越される。次いで、残余５２をさらに処理して、最終的に完成イソソルビド生成物（図２の２８’）が得られ、その生成物は、粗製脱水生成物混合物１８と比較して目的のイソソルビド物質が豊富であり、更なる製品の製造に使用するか、又は販売することができる。図２に概略的に示される特定の例証的な実施形態において、最初に、脱水工程（図示せず）において濾過残余５２から水を除去し、残余５２から軽ガスを脱ガスする（図示せず）。これらの物質の製造及び精製において熱履歴の発生を有するこれらのイソヘキシド生成物において色がさらに容易に生じるという理由から、好ましくは、脱水工程は、より低い温度及びより高い真空を要する。その後、イソソルビドの濃縮は、既知の精製方法によって、例えば第１及び第２蒸留装置２０及び２６それぞれにおける連続的蒸留によって従来通りに達成することができ、第１及び第２蒸留装置２０及び２６は好ましくは、目的のイソソルビド生成物２８’の更なる熱履歴を最小限に抑えるために、図１と同様な薄膜蒸発又はワイプフィルム蒸発を利用する。

【0053】

粗製イソソルビドを予め蒸留するシステム３４による不純物の除去は、システム３４が使用されず、不純物を含有する粗製イソソルビド生成物が蒸留される場合と比較して、低い固有色及び向上した色安定性と共に著しく高い収率（例えば図３又は他に提案されている手法において形成される様々な分解生成物に対して、収量の損失を防ぐことによって）を提供することが見出されている。その後の蒸留工程からのイソソルビド蒸留残渣（図２の例証的な実施形態における２４’及び３０’を合わせて、イソソルビド蒸留残渣ストリーム又は凝集５４が形成される）は、プロセスの前部に再循環され、未転化ソルビトール及びソルビタン部分脱水生成物を使用して更なるイソソルビドを製造することができることから、不純物の除去は、更に収率を向上する精製も可能にする。以前には、システム３４により除去される不純物は、反応器１４で行われる脱水に悪影響を及ぼす傾向があることから、イソソルビド蒸留残渣はこのように再循環される余地がなかった。

【0054】

考えられる代替の一実施形態において、一部のソルビタンを含有するイソソルビド蒸留残渣は、ソルビトールよりもソルビタンの脱水に最適化された条件下にて別々に脱水され、再循環することができない。他の代替の実施形態では、イソソルビド蒸留残渣は、要求の少ない特定のイソソルビド生成物最終用途及び適用において直接的に有用であるように十分に改善された色を有し得る。考えられるさらに他の代替の実施形態において、ソルビタンはそれ自体が、特定の用途（例えば、食品において）に有用な製品であり、そのためソルビタンの少なくとも一部が、残余を再循環する前にイソソルビド蒸留残渣からこれらの用途のために除去され得る。

【0055】

さらに他の実施形態において、蒸留、クロマトグラフィー、溶媒再結晶化及び融解結晶化及び溶媒洗浄及び濾過のうちの１種又は複数種によって、粗製脱水生成物混合物の残余（図２の５２）がさらに処理される前に、粗製脱水生成物混合物からのイオン種の実質的な分離が、１種又は複数種の酸化防止剤添加剤の添加と組み合わせられ、本願譲受人に譲渡された２０１２年１０月３１日出願の米国特許出願第６１／７２０，４６６号「ADDITIVES FOR IMPROVED ISOHEXIDE PRODUCTS」の教示と一致する、イソヘキシド豊富な生成物が得られる。好ましい酸化防止剤は、イソヘキシドと少なくとも一部同時蒸留するのに十分な揮発性を有し、イソヘキシドに対する可溶性が高い。

【0056】

色安定性イソソルビドの好ましい酸化防止剤としては、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノール（又はＤＴＭＰ，ＣＡＳ１２８−３７−０）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ，２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールと３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ＣＡＳ２５０１３−１６−５）、２，６−ジメトキシ−４−メチルフェノール（ＤＭＭＰ，ＣＡＳ６６３８−０５−７）及び２，６−ジメトキシ−４−メチルフェノール（ＤＭＭＰ，ＣＡＳ９１−１０−１）が挙げられる。これらのうち、ＢＨＡ及びＤＭＭＰが好ましい。

【0057】

使用される酸化防止剤の量は、残余に対して１０ｐｐｍ（重量）と少ない範囲であり得る。さらに他の実施形態において、酸化防止剤の量は、残余に対して３００ｐｐｍ（重量）であり得る。一般に、添加される量は、本発明と組み合わせて、又は以下に記載される接触水素化手順と共に本発明を用いて、所定の最終用途及び所定のイソヘキシドに必要とされる色及び色安定性の改善を提供するのに十分である。

【0058】

他の実施形態において、簡潔に上述されるように、粗製脱水生成物混合物の残余がさらに処理されて完成イソヘキシド生成物が得られる前であるが、本明細書に教示されるように不純物の除去に続いて添加される１種又は複数種の酸化防止剤添加剤を使用する、又は使用しない、本発明のプロセスは、本願譲受人に譲渡された２０１２年１０月３１日出願の米国特許出願第６１／７２０，４５７号「HYDROGENATION OF ISOHEXIDE PRODUCTS FOR IMPROVED COLOR AND/OR COLOR STABILITY」により詳細にさらに記述されるように、更なる処理前及び／後に行われる接触水素化工程と組み合わせて、イソヘキシド豊富な生成物を得ることができる。

【0059】

さらに詳しくは、本発明のプロセスが適用されている、粗製脱水生成物混合物及び粗製脱水生成物混合物の残余は、粗製脱水生成物混合物の残余をさらに処理して、更に使用又は販売するためのイソヘキシド完成品を得る前に、適切な触媒の存在下にて水素化され得る。色が改善された物質が製造される。代替方法としては（又はさらには）、更なる処理後のイソヘキシド生成物が、色を改善するために（色を低減するために）適切な触媒の存在下で水素化され得る。不均一系触媒が好ましく、本発明によるイオン種の除去と併せて、６．９ＭＰａ未満、ゲージ圧（１０００ｐｓｉｇ）、好ましくは４．１ＭＰａ以下、ゲージ圧（６００ｐｓｉｇ）の水素圧力が、上記で参照される組み込まれる出願でさらに詳述かつ実証されるように色が低減された生成物を提供するのに有効であり得る。

【0060】

所定のイソヘキシドの色の必要条件は当然のことながら、購入者ごとに、かつ最終用途ごとに異なる。また、粗製脱水生成物混合物自体の組成及び他の特性（例えば、ｐＨ）は、かかる混合物が生成される方法に応じて異なり、そのため一部の場合には、本発明によって、又は本願譲受人に譲渡された、組み込まれる参考文献によって提供される特定の解決策のみを適用することで十分であり得るが、他の状況では、本願譲受人に譲渡された、組み込まれる参考文献に記載の方策のいずれか又は両方をさらに用いることも必要な場合がある。いずれにしても、所定のイソヘキシド生成物の色の、必要とされる低減及び／又は色安定性の向上を達成するのに必要な技術又は技術の組み合わせを当業者は決定することができると考えられる。

【0061】

特定の色の必要条件は、上記のように異なり得るが、一般に、少なくとも一部本発明の手段によって製造された１００％融解完成イソヘキシド生成物は、ＡＳＴＭ Ｄ１２０９に準拠して決定される、１００以下、好ましくは２０以下、さらに好ましくは１５以下、特に１０以下のＡＰＨＡ色を示すと期待される。従来の８５％溶解生成物形態において、完成イソヘキシド生成物は好ましくは、１００以下、好ましくは２０以下、さらに好ましくは１５以下、特に１０以下のＡＰＨＡ色を示す。好ましくは、これらの組成物の色安定性は、酸化防止剤添加剤に関連する組み込まれた特許出願の実施例の手法において８５℃で４週間促進老化した後に、１００％融解生成物のＡＰＨＡ色がまだ２００未満であるような色安定性である。これに対して、８５％溶解生成物については、好ましくは、ＡＰＨＡ色はまだ、２５０未満である。１００％融解生成物及び８５％溶解生成物それぞれに対して、少なくとも２００及び２５０のＡＰＨＡ色基準を満たす組成物が、その用語が本明細書で使用される場合に「色安定性」とみなされる。

【0062】

本発明はさらに、以下の実施例によって説明される。

【実施例】

【0063】

実施例１
本明細書に記載のように処理する必要がある粗製イソソルビド生成物を生成するために、顆粒状結晶質ソルビトール（３６６０．０ｇ，２０．０９１モル）を一例において、５Ｌ三つ口丸底フラスコに計量して入れた。温度制御マントルヒーターを使用して、ソルビトールが融解するまで、熱電対、機械攪拌機及び凝縮器を備えたフラスコを内部温度１４０℃加熱した。ドライアイスイソプロパノール浴内で１リットル容器を介して真空＜１０トルを適用した。ガラスシリンジを使用して、ゴム製セプタムを通して濃硫酸（２０．３ｇ，０．２０２モル）を添加した。真空（８．９トル）下にて１３９．２℃で１００分間機械撹拌しながら、反応を行った。熱が下がり、温度は９０．３℃に低下した。次いで、シリンジを使用してゴム製セプタムを通して、５０％水液としての水酸化ナトリウム（３２．０７ｇ，０．４０１モルを）を添加し、少なくとも１５分間撹拌した。真空を破り、ＧＣ／ＦＩＤによる分析のために試料を採取した。得られた粗製反応混合物の分析によって、ソルビトールの転化率９９．９３％、イソソルビドに対する選択率７０．７５モル％、ソルビトールに対するイソソルビドの収率５６．７２％（重量）が示された。次いで、反応混合物を脱イオン水１．５リットルで希釈し、ブフナー漏斗を使用して０．２μｍフィルターを通して濾過した。

【0064】

２つの更なるバッチで実質的に同じ手法で更なるイソソルビドを製造し、以下の実施例で詳述されるイオン排除、イオン交換及び蒸留研究用の複合物質を提供した。３つのバッチ製造の詳細を以下のように表１に示す。

【0065】

【表1】

【0066】

実施例２
固定床イオン交換クロマトグラフィーを使用した、非イオン成分からのイオン成分の分離
脱イオン水のスラリー中で、プロトン形の強酸性カチオン交換樹脂（DOWEX（商標）88スルホネート官能基化マクロ孔質スチレンジビニルベンゼン強酸カチオン交換樹脂，The Dow Chemical Company, Midland, MI）を#25 Aceガラスジャケットクロマトグラフィーカラム（内径２５ｍｍ×長さ６００ｍｍ）に３００ｃｃの目盛りまで添加した。脱イオン水の第２スラリー中で、水酸化物形の強塩基性アニオン交換樹脂（AMBERLITE（商標）FPA91 CI食品等級、マクロ網状強塩基アニオン交換樹脂，The Dow Chemical Company, Midland, MI）を#25Aceガラスジャケットクロマトグラフィーカラム（内径２５ｍｍ×長さ６００ｍｍ）に３００ｃｃの目盛りまで添加した。脱イオン水の第３スラリーにおいて、活性炭を#25Aceガラスジャケットクロマトグラフィーカラム（内径２５ｍｍ×長さ６００ｍｍ）に３００ｃｃの目盛りまで添加した。Teflonアダプターでカラムに蓋をし、１／８インチのTeflonチューブ及びSwagelok管継手を使用して、１）カチオン、２）アニオン及び３）炭素を直列に連結した。

【0067】

蠕動ポンプを使用してカラムを通して、室温にて流量２０ｍＬ／分で、イソソルビド約３１重量％、ソルビタン４４重量％、硫酸ナトリウム１．７重量％の組成を有する、脱イオン水中で希釈された中和イソソルビド粗製反応混合物をポンピングした。回転蒸発器を使用して、カラムからの溶出液を脱水した。ＩＣＰによる分析から、残留ナトリウム６．２ｐｐｍ及び残留硫黄２．４ｐｐｍ（ＬＯＤ：０．１ｐｐｍ）が測定された。脱水されたイオン交換粗製物のＨＰＬＣ／ＵＶから、検出不可能なカルボン酸が示された。最終生成物は定性的に、暗褐色の出発原料から淡黄色の最終物質へと、著しい色の低減を示した。

【0068】

実施例３
擬似移動層クロマトグラフィーを使用した、非イオン成分からのイオン成分の分離
Calgon Carbon Corp, Pittsburgh, PAから市販の擬似移動層クロマトグラフィーシステム（ＳＭＢ）において、ＰＬＣ制御カルーセルに据え付けられた１２個の#11Aceガラスクロマトグラフィーカラム（内径１１ｍｍ×長さ４５０ｍｍ）に、ナトリウムイオン形で強酸カチオン交換樹脂（DOWEX（商標）MONOSPHERE（商標）99/310スルホネート官能基化スチレンジビニルベンゼン強酸カチオン交換樹脂）をスラリー充填した。Teflon管継手でカラムに蓋をし、１／１６インチTeflonチューブでカラムを４領域に配管した。４つのEldex容積型ポンプを使用して、システムを通じて液体を分配した。

【0069】

脱イオン水で希釈され、かつ０．２μｍフィルターを通して濾過された、中和されたイソソルビド粗製反応混合物をＧＣ／ＦＩＤ及びカールフィッシャー法（Karl Fischer）によって分析し、イソソルビド４６．０２５重量％、ソルビタン７．３５２重量％、及び水３４．９４０重量％であった。供給溶液のＩＣ及びＩＣＰによる分析から、ホルメート１５４１ｐｐｍ、スルフェート６９７ｐｐｍ及びナトリウム１９２９ｐｐｍが示された。

【0070】

イソソルビド溶液を領域３のカラム６内に速度１．５ｍＬ／分で供給した。脱イオン水を溶離剤として使用し、領域１のカラム１内に速度３．０８ｍＬ／分にて供給した。抽出物は、イソソルビド３４．８１重量％、ソルビタン４．５１３重量％、ホルメート１７９ｐｐｍ、スルフェート１２２ｐｐｍ、ナトリウム２１７ｐｐｍ、及び水５４．６７重量％で構成された。領域１のカラム２から水を速度４．５１ｍＬ／分で抜き取り、濃縮物として速度１．７３ｍＬ／分にて領域２のカラム３内に戻し、その結果、流量２．７８ｍＬ／分で純生成物が得られた。イソソルビド１．７４８重量％、ソルビタン１．６５９重量％、ホルメート１１５２ｐｐｍ、スルフェート４８０ｐｐｍ、ナトリウム１８１２ｐｐｍ、及び水８６．４５重量％で構成されるラフィネートを速度３．２３ｍＬ／分にて領域３のカラム１０から除去し、速度１．４３ｍＬ／分にて領域４のカラム１１に戻し、その結果、流量１．８ｍＬ／分で純ラフィネートが得られた。

【0071】

ＳＭＢカラムカルーセルの向流回転を１０．７５分間隔で段階的に行った。システム全体が１５．６時間の実験経過中に７．３回、回転した。抽出物及びラフィネートストリームから採取した試料のＧＣ／ＦＩＤ分析に基づいて、分離からのイソソルビドの収率は９６．９重量％であり、ラフィネート中にソルビタンが失われたために、８６％から８８％への正規化純度の増加が示された。ホルメート、スルフェート及びナトリウムの総イオン排除は、それぞれ８０．６重量％、７１．７重量％、及び８４．４重量％であった。意外なことに、供給物質からの着色体のバルクがラフィネート中に溶出し、その結果、真っ黒な非透明供給物質から、淡黄色の完全に透明な抽出物へと、イソソルビド溶液の色が著しく改善されることが確認された。

【0072】

実施例４
擬似移動層イオン排除及びイオン交換クロマトグラフィーを併せて使用した、非イオン成分からのイオン成分の分離：
実質的に実施例３に記載のように行われた一連の擬似移動層イオン排除からの抽出物を合わせて、イソソルビド２９．４５重量％、ソルビタン３．３１重量％、ホルメート１３３ｐｐｍ、スルフェート２７０ｐｐｍ、ナトリウム１９３ｐｐｍ、及び水６７．１４重量％の組成を有する、淡黄色イソソルビド水溶液約５ガロンが得られた。プロトン形のDOWEX（商標）88スルホネート官能基化マクロ孔質スチレンジビニルベンゼン強酸カチオン交換樹脂を脱イオン水でスラリー化し、５Ｌ固定層イオン交換カラムに４リットルの目盛りまで添加した。水酸化物形のDOWEX（商標）22強塩基アニオン交換樹脂を脱イオン水でスラリー化し、５Ｌ固定層イオン交換カラムに４リットルの目盛りまで添加した。蠕動ポンプを使用して流量約４０ｍＬ／分で直列の固定層カチオン及びアニオン交換カラムを通して、イオン排除されたイソソルビド溶液をポンピングした。カラムからの流出液を回収し、回転蒸発器を使用して脱水し、分析した。イオン排除、イオン交換された、合わせたイソソルビド混合物の組成は、イソソルビド７２．２０重量％、ソルビタン８．１２重量％、ホルメート０．８ｐｐｍ、検出不可能なｐｐｍのスルフェート、水５．６３重量％であった。

【0073】

実施例５
薄膜蒸発器（ＴＦＥ）による、酸化防止剤の添加を伴う、イオン排除、イオン交換された粗製イソソルビド反応混合物の蒸留
熱電対、磁気撹拌子及び凝縮器を備えた５Ｌ三つ口丸底フラスコに、実施例４からのイオン排除、イオン交換、回転蒸発されたイソソルビド溶液約３０７８．８６ｇを添加した。温度制御マントルヒーターを使用して、溶液を１１０℃に加熱し、凝縮器によって真空を５トルまで適用した。残留する水５．６３重量％を溶液から蒸発させ、真空を破った。窒素下にて撹拌しながら、熱いイソソルビド溶液に２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノール（１．９４１５ｇ，Sigma Aldrich ９７％）を添加し、溶解させた。反応混合物を室温に冷却し、瓶詰めし、Pope Scientific, inc.（Saukville,Wisconsin）に蒸留のために輸送した。

【0074】

イオン排除、イオン交換され、かつ酸化防止処理された粗製イソソルビド反応混合物を最初に、脱ガス装置に通し、外部凝縮器と配列し、薄膜蒸発器で蒸留する前に、残留水、低沸点化合物、溶解ガスを除去した。脱ガスの温度を１２０℃で維持し、凝縮器温度を３５℃で維持し、真空を１５ｍｍＨｇで設定した。イソソルビドを１０２１グラム／時で供給し、その結果、留出物１．５グラム、残留物１１０５．０グラムが回収された。

【0075】

内部凝縮器が配置された２’’の薄膜蒸発器（ＴＦＥ）に流量７１１グラム／時にて、イソソルビド８３．８１重量％、イソマンニド０．１９重量％、イソイジド０．０７重量％、ソルビタン１２．２２量％、及びＤＴＭＰ ６００ｐｐｍの組成を有する、脱ガスされたイソソルビド残留物を供給した。主要なＴＦＥハウジングの皮膚温度を１７０℃に維持した。真空を約１．２ｍｍＨｇで保持した。内部凝縮器を７５℃で維持した。ＴＦＥからの留出物（１３５グラム）及び残留物（３１．０グラム）を回収し、ＧＣ／ＦＩＤによって、及びＬＣ／ＵＶ／ＲＩＤによって分析した。イソソルビド留出物の組成は、イソソルビド９９．５３重量％、イソマンニド０．１７重量％、イソイジド０．０８重量％、ソルビタン０．２０重量％、及びＤＴＭＰ１９７ｐｐｍであった。純イソソルビド留出物の色は、ＡＰＨＡ色スケールで６と測定された。イソソルビド残留物の組成は、イソソルビド１３．０９重量％、イソマンニド０．００重量％、イソイジド０．１０重量％、及びソルビタン６４．５１重量％であった。留出物及び残留物試料の分析に基づく、蒸留の質量収率は９７．１％であった。

【0076】

上述の同じイソソルビド脱ガス供給物質の一連の更なる２’’ＴＦＥ蒸留を完了し、すべての条件はほぼ一定であり、蒸発器温度は徐々に高くなった。結果又は蒸留の実験は表３に示される。蒸留前に、検出不可能な又はほぼ検出不可能なレベルに低減されたイオン含有量を有する反応混合物からのＴＦＥ留出物の収率は、イオン種が最初に除去されない履歴値よりも著しく高く、色は著しく低かった。

【0077】

【表2】

【0078】

実施例６
塩を含有しないＴＦＥ残渣の再循環と共に、薄膜蒸発器（ＴＦＥ）による、イオン交換イソソルビド粗製反応混合物の蒸留
中和、希釈、濾過され、かつ一連の固定層イオン交換樹脂で処理されて検出不可能なレベルまでイオン性化合物が除去された粗製イソソルビド生成物混合物を次いで、回転蒸発器を使用して脱水した。次いで、内部凝縮器を有する２’’ＰＯＰＥ薄膜蒸発器（ＴＦＥ）を使用して、イソソルビド約３１．９重量％、ソルビタン５１．９重量％を含有する脱水供給物質を蒸留した。ニードル弁を備えたガラス製の均圧化添加漏斗を使用して、約０．６１グラム／分にて供給物質を一滴ずつ添加した。ヒートテープ及び保温材を使用して、供給物質を約７０℃に維持した。主要なＴＦＥハウジングの皮膚温度を１６０℃に維持した。ドライアイス及びイソプロパノールで満たされた外部冷トラップを通じて適用される真空調節器を使用して、真空を約４．５トルに維持し、揮発物（例えば、残留水）を回収した。プロピレングリコール／水で満たされた再循環浴を使用して、内部凝縮器を８２℃に維持した。５０４ＲＰＭでのばね荷重式Teflonブレード回転によって、内壁に薄膜が形成された。

【0079】

ＴＦＥからの留出物（４０．９ｇ）及び残留物（８４．７６ｇ）を回収し、ＧＣ／ＦＩＤによってそれぞれイソソルビド８９．４重量％及び０．８８重量％で分析し、この蒸留に関するイソソルビドの質量収率は９８．０重量％となった。

【0080】

蒸留残渣（８４．７６ｇ）を回収し、ＧＣ／ＦＩＤを使用してソルビタン８１．１重量％及びソルビトール０．１８重量％で分析した。ゴム製セプタム、短経路凝縮器及び電磁攪拌を備えた二つ口１００ｍＬ丸底フラスコ中で、１，４−ソルビタンが豊富な蒸留残渣（２２．９ｇ）の留分を顆粒状結晶質ソルビトール（２０．０ｇ，０．１１０モル）と合わせた。均一になるまで、混合物を撹拌し、真空下にて加熱し、次いで１４０℃及び１トルにて約１８０分間にわたって濃硫酸（０．２２３ｇ，０．００２モル）で脱水した。その結果、ソルビトール転化率９９．９％、１，４−ソルビタン転化率８９．３％、イソソルビドに対する選択率７５．１モル％であった。歴史的に、新たなイソソルビド反応に再循環されたイオン種を含有する粗製反応供給物質からの蒸留残渣は、５０％を超える総転化率を達成することができていなかった。

【図1】

【図2】

【図3】