特許 6483698 ＴＮＦ活性のモジュレーターとしてのテトラヒドロイミダゾピリジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6483698

(24)【登録日】2019年2月22日

(45)【発行日】2019年3月13日

(54)【発明の名称】ＴＮＦ活性のモジュレーターとしてのテトラヒドロイミダゾピリジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20190304BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 29/02 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20190304BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190304BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20190304BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 105C

   C07D471/04CSP

   A61K31/437

   A61P3/00

   A61P9/00

   A61P25/00

   A61P25/04

   A61P27/02

   A61P29/00

   A61P29/02

   A61P35/00

   A61P37/02

   A61P43/00 121

   A61K45/00

【請求項の数】10

【全頁数】53

(21)【出願番号】特願2016-537489(P2016-537489)

(86)(22)【出願日】2014年12月8日

(65)【公表番号】特表2016-539966(P2016-539966A)

(43)【公表日】2016年12月22日

(86)【国際出願番号】EP2014076875

(87)【国際公開番号】WO2015086521

(87)【国際公開日】20150618

【審査請求日】2017年11月21日

(31)【優先権主張番号】1321749.2

(32)【優先日】2013年12月9日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】514232085

【氏名又は名称】ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ジャクソン、ヴィクトリア エリザベス

(72)【発明者】

【氏名】クロープリアン、ボリス

(72)【発明者】

【氏名】ロウ、マーティン アリグザンダー

(72)【発明者】

【氏名】ポーター、ジョン ロバート

【審査官】 水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０００−２５６２８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６２−２４０６８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１６９７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５２２７９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０８３４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０５−１３２４５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５０１９１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０５−２７９３６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０８−００３１６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０５−２０２０４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５０７６９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３２２８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５１８３８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０２１３８１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 J. Heterocyclic Chem.，２００３年，40，917-923

【文献】 J. Heterocyclic Chem.，１９７５年，12，1039-1042

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩＡ）により表される化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物

【化1】

（式中、
Ｅは、−ＣＨ_２−を表し、
Ｑは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−又は−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−を表し、
Ｚは、水素又はメチルを表し、
Ｒ^１が−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＲ^ｄ又は−ＣＯ_２Ｒ^ｄを表し；或いは、Ｒ^１がＣ_１〜６アルキルを表し、この基がハロゲン及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルから独立に選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ^１２は、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル又はエトキシカルボニルエチルを表し、
Ｒ^１５は、ハロゲン又はジフルオロメトキシを表し、
Ｒ^１６は、水素又はハロゲンを表し、
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキルを表し、並びに
Ｒ^ｄは、水素若しくはトリフルオロメチル又はＣ_１〜６アルキルを表す
）。

【請求項2】

１−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタノン、
メチル３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−カルボキシラート、
エチル３−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル｝プロパノアート、
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
１−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル｝エタノン、
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−５−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
メチル３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート、
１−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン、及び
エチル３−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝プロパノアート
から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害の処置及び／又は防止における使用のための、請求項１に記載の式（ＩＩＡ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物を含むＴＮＦα機能のモジュレーター。

【請求項4】

炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は防止における使用のための、請求項１に記載の式（ＩＩＡ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物を含むＴＮＦα機能のモジュレーター。

【請求項5】

請求項１に記載の式（ＩＩＡ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物を薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。

【請求項6】

追加の薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は防止するための請求項５又は請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は防止するための請求項５又は請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項9】

ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は防止する医薬の製造のための、請求項１に記載の式（ＩＩＡ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物の使用。

【請求項10】

炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は防止する医薬の製造のための、請求項１に記載の式（ＩＩＡ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、縮合イミダゾール誘導体のクラス、並びに治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体に関する。これらの化合物は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターであり、したがって、とりわけ不都合な炎症性及び自己免疫性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害の処置における、医薬剤として有益である。

【背景技術】

【0002】

ＴＮＦαは、細胞生存及び細胞死を調節する主要な機能を担うタンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の原型となるスーパーファミリーメンバーである。ＴＮＦスーパーファミリーの公知のメンバーすべてに共通する構造的な特徴の１つは、特異的ＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合して活性化する、三量体の複合体を形成していることである。例として、ＴＮＦαは、可溶性の膜透過性形態で存在しており、異なる機能的エンドポイントを有するＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として知られている２つの受容体間にシグナルを送る。

【0003】

ＴＮＦα活性をモジュレートすることができる様々な製品が、既に市販されている。すべてが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の処置のために承認されたものである。現在、承認されている製品はすべて、巨大分子であり、ヒトＴＮＦαがその受容体に結合するのを阻害することにより作用する。典型的な巨大分子のＴＮＦα阻害剤には、抗ＴＮＦα抗体、及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質が含まれる。市販の抗ＴＮＦα抗体の例には、アダリムバブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、及びセルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化Ｆａｂ’断片が含まれる。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の一例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。

【0004】

ＴＮＦα自体を含むＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、医療的にかなり重要な状態の範囲において、ある役割を果たすと考えられている、様々な生理学的及び病理学的機能に関係している（例えば、Ｍ．Ｇ．Ｔａｎｓｅｙ＆Ｄ．Ｅ．Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２００９年、１４巻、１０８２〜１０８８頁、及びＦ．Ｓ．Ｃａｒｎｅｉｒｏら、Ｊ．Ｓｅｘｕａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０年、７巻、３８２３〜３８３４頁を参照されたい）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明による化合物は、ヒトＴＮＦα活性の有力なモジュレーターであり、したがって、ヒトの様々な病気の処置及び／又は防止（予防：prevention）において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。

【0006】

さらに、本発明による化合物は、新規な生物学試験の開発及び新規な薬学剤に関する研究に使用するための、薬理学的標準品として有益となり得る。したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用となり得る。代替的な実施形態では、本発明のある種の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）において利用することができる蛍光コンジュゲートを提供するためのフルオロフォアにカップリングするのに有用となり得る。

【0007】

同時係属中の国際特許出願ＷＯ２０１３／１８６２２９（２０１３年１２月１９日に公開）、ＷＯ２０１４／００９２９５（２０１４年１月１６日に公開）及びＷＯ２０１４／００９２９６（２０１４年１月１６日にやはり公開）は、ヒトＴＮＦα活性のモジュレーターである縮合イミダゾール誘導体を記載している。

【0008】

しかし、本発明により提供される、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体の正確な構造クラスを開示又は示唆する利用可能な従来技術は、現在のところない。

【0009】

本発明による化合物は、本明細書に記載されている蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、蛍光コンジュゲートがＴＮＦαに結合するのを強力に阻害する。実際に、本発明の化合物は、そのようなアッセイにおいて試験した場合、ＩＣ_５０値が、５０μＭ以下、一般には２０μＭ以下、通常、５μＭ以下、典型的には、１μＭ以下、好適には、５００ｎＭ以下、理想的には、１００ｎＭ以下、好ましくは、２０ｎＭ以下（当業者であれば、低いＩＣ_５０値ほど、活性が高い化合物であることを意味することを理解するであろう）を示す。

【0010】

本発明によるある種の化合物は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌとして公知の市販の、ＨＥＫ−２９３に由来するリポーター細胞系において、ＴＮＦαの活性を強力に中和する。この細胞系は、５つのＮＦーκβ結合部位に融合しているＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαによって濃度依存的に刺激される。本発明のある種の化合物は、本明細書においてリポーター遺伝子アッセイとも呼ばれるＨＥＫ−２９３バイオアッセイにおいて試験した場合、ＩＣ_５０値が、５０μＭ以下、一般には２０μＭ以下、通常、５μＭ以下、典型的には、１μＭ以下、好適には、５００ｎＭ以下、理想的には、１００ｎＭ以下、好ましくは、２０ｎＭ以下（先の通り、当業者であれば、低いＩＣ_５０値ほど、活性が高い化合物であることを意味することを理解するであろう）を示す。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、式（Ｉ）の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶：

【化1】

（式中、
Ｅは共有結合を表すか、又はＥは、−Ｓ（Ｏ）_２−又は−Ｎ（Ｒ^４）−を表すか、又はＥは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｑは共有結合を表すか、又はＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−又は−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−を表すか、又はＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−及び−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−から独立して選択される、１つ、２つ又は３つのヘテロ原子含有連結基を場合により含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜６アルキレン鎖を表し、
Ｙは、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｚは、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表すか、又はＺは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はＺは、−Ｚ^１−Ｚ^２又は−Ｚ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ^２を表し、これらの部分のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｚ^１は、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基から生じる二価ラジカルを表し、
Ｚ^２は、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ^１は、水素、トリフルオロメチル、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＲ^ｄ、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＯＮ（ＯＲ^ａ）Ｒ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ又は−ＳＯ（ＮＲ^ｂ）Ｒ^ｄを表すか、又はＲ^１はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ^２及びＲ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＦ_５、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣＯ_２Ｒ^ｄ、−ＮＨＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｅ、−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^ｅ）_２、−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＯＲ^ｄ、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＯＮ（ＯＲ^ａ）Ｒ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ又は−ＳＯ（ＮＲ^ｂ）Ｒ^ｄ；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）−アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ_４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ^４及びＲ^５は、水素又はＣ_１〜６アルキルを独立して表し、
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
Ｒ^ｂとＲ^ｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ^ｄは、水素若しくはトリフルオロメチルを表すか、又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい）
を提供する。

【0012】

本発明はまた、治療における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶も提供する。

【0013】

本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される障害の処置及び／又は防止における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶も提供する。

【0014】

別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は防止における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を提供する。

【0015】

本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を投与するステップを含む、方法も提供する。

【0016】

別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0017】

上の式（Ｉ）の化合物中のいずれの基も、場合により置換されていると記載されている場合、この基は、無置換であってもよく、又は１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。通常、こうした基は、無置換であるか、又は１つ若しくは２つの置換基により置換されていることになろう。

【0018】

医薬において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であろう。しかし、他の塩が、本発明において役に立つ化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の調製に有用なことがある。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基本となる標準原則は、例えば、薬学的な塩のハンドブック：特性、選択及び使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ）、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年において記載されている。本発明において役に立つ化合物の適切な薬学的に許容される塩には、例えば、本発明において役に立つ化合物の溶液と、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液とを混合することにより形成することができる、酸付加塩が含まれる。さらに、本発明において役に立つ化合物が酸性部分、例えば、カルボキシを有する場合、適切な薬学的に許容されるその塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、並びに適切な有機配位子と形成される塩、例えば四級アンモニウム塩及びメグルミン塩が含まれ得る。

【0019】

本発明は、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。こうした溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えばベンゼン又はトルエンなどの炭化水素溶媒、クロロホルム又はジクロロメタンなどのクロロ化溶媒、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール性溶媒、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、酢酸エチルなどの又はエステル溶媒と形成することができる。或いは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、水と形成されてもよく、この場合、それらは水和物となろう。

【0020】

本発明はまた、その範囲内に共結晶も含む。技術用語「共結晶」は、中性分子の構成成分が、決まった化学量論量の比で結晶性化合物内に存在している状況を記載するために使用される。医薬品の共結晶の調製により、活性な医薬品成分の結晶形態に修飾を行うことが可能になり、ひいては、これにより、所期の生物活性を損なうことなく、その物理化学的特性を改変することができる（医薬品の塩及び共結晶（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ）、Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ． Ｑｕｅｒｅ（編）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２年を参照されたい）。活性な医薬品成分と一緒に共結晶中に存在し得る共結晶形成物の典型例には、Ｌ−アスコルビン酸、クエン酸、グルタル酸、尿素及びニコチンアミドが含まれる。

【0021】

本発明は、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、こうしたプロドラッグは、インビボで必要な式（Ｉ）の化合物に容易に変換可能な、式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用的な手順は、例えばプロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（編）、１９８５年に記載されている。

【0022】

本発明に役に立つ化合物上で存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分岐のＣ_１〜６アルキル基、例えばＣ_１〜４アルキルを含む。典型例には、メチル及びエチル基、及び直鎖又は分岐のプロピル、ブチル及びペンチル基が含まれる。具体的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルが含まれる。したがって、「Ｃ_１〜６アルコキシ」、「Ｃ_１〜６アルキルチオ」、「Ｃ_１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ_１〜６アルキルアミノ」などの誘導体化されている表現を考慮すべきである。

【0023】

「Ｃ_１〜４アルキレン鎖」という表現は、１〜４個の炭素原子を含有する、二価の直鎖又は分岐アルキレン鎖を指す。代表例には、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレン及びジメチルメチレンが含まれる。

【0024】

適切なＣ_２〜６アルケニル基には、ビニル及びアリルが含まれる。

【0025】

適切なＣ_２〜６アルキニル基には、エチニル、プロパルギル及びブチニルが含まれる。

【0026】

用語「Ｃ_３〜７シクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、飽和単環式炭化水素から誘導される、３〜７個の炭素原子からなる一価の基を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なＣ_３〜７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。

【0027】

用語「Ｃ_４〜７シクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、部分的に不飽和な単環式炭化水素から誘導される、４〜７個の炭素原子からなる、一価の基を指す。適切なＣ_４〜７シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれる。

【0028】

用語「Ｃ_４〜９ビシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、不飽和な二環式炭化水素から誘導される、４〜９個の炭素原子からなる、一価の基を指す。典型的なビシクロアルキル基には、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルが含まれる。

【0029】

用語「アリール」とは、本明細書で使用する場合、単環芳香族又は縮合多環芳香族から誘導される、一価の炭素環式芳香族基を指す。適切なアリール基には、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。

【0030】

適切なアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが含まれる。

【0031】

用語「Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なヘテロシクロアルキル基には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルが含まれる。

【0032】

用語「Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、一不飽和又は多不飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なヘテロシクロアルケニル基には、チアゾリニル、イソチアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが含まれる。

【0033】

用語「Ｃ_４〜９ヘテロビシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置きかえられている、Ｃ_４〜９ビシクロアルキルに相当する。典型的なヘテロビシクロアルキル基には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが含まれる。

【0034】

用語「Ｃ_４〜９スピロヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、４〜９個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和二環式環系であって、２つの環が共通の原子により連結されている、飽和二環式環系を指す。適切なスピロヘテロシクロアルキル基には、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルが含まれる。

【0035】

用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用する場合、１つ又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子によって置きかえられている、単環又は縮合多環から誘導される、少なくとも５個の原子を含有している一価の芳香族基を指す。適切なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基が含まれる。

【0036】

用語「ハロゲン」とは、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、通常は、フッ素、塩素又は臭素を含むことが意図されている。

【0037】

式（Ｉ）の化合物が１個又は複数の不斉中心を有する場合、それらは、すなわち、鏡像異性体として存在し得る。本発明において役に立つ化合物が、２個以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在することがある。本発明は、こうした鏡像異性体及びジアステレオマーのすべての使用、及び任意の比のそれらの混合物（ラセミ体を含む）に拡張されることを理解すべきである。式（Ｉ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の立体異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ_２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在することがある。式（Ｉ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の互変異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。

【0038】

式（Ｉ）、これ以降に図示されている式に存在している個々の原子はそれぞれ、実際には、その天然同位体のいずれかの形態で存在していることがあることを理解すべきであり、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましい。したがって、例として、式（Ｉ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の水素原子はそれぞれ、^１Ｈ、^２Ｈ（ジュウテリウム）又は^３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは^１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の炭素原子はそれぞれ、^１２Ｃ、^１３Ｃ又は^１４Ｃ原子、好ましくは^１２Ｃとして存在し得る。

【0039】

一態様では、本発明は、上で図示されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を提供し、式中、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−又は−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−を表すか、又はＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−及び−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−から独立して選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子含有連結基を場合により含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜６アルキレン鎖を表し、
Ｚは、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はＺは、−Ｚ^１−Ｚ^２若しくは−Ｚ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ^２を表し、これらの部分のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｅ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｚ^１及びＺ^２は、上で定義されている通りである。

【0040】

本発明による化合物が、場合により置換されている直鎖又は分岐アルキレン鎖を含む場合、その通常の意味には、メチレン（−ＣＨ_２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、（プロピル）メチレン及び（ジメチル）エチレンが含まれ、これらの鎖のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。好適には、こうした鎖は無置換、一置換又は二置換である。通常、こうした鎖は無置換又は一置換である。一実施形態では、こうした鎖は無置換である。別の実施形態では、こうした鎖は一置換である。さらなる実施形態では、こうした鎖は二置換である。

【0041】

本発明による化合物中に存在し得るアルキレン鎖上の通常の置換基の例には、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル、テトラゾリル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。

【0042】

本発明による化合物中に存在し得るアルキレン鎖上の適切な置換基の具体例には、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシメトキシ、アミノ、アセチルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及びテトラゾリルが含まれる。

【0043】

第１の実施形態では、Ｅは、共有結合を表し、これにより整数Ｙは、イミダゾール環に直接、結合している。

【0044】

第２の実施形態では、Ｅは、−Ｓ（Ｏ）_２−又は−Ｎ（Ｒ^４）−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｅは−Ｓ（Ｏ）_２−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｅは−Ｎ（Ｒ^４）−を表す。

【0045】

第３の実施形態では、Ｅは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｅは、場合により置換されているメチレン（−ＣＨ_２−）連結基を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｅは、場合により置換されている（メチル）メチレン連結基を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｅは、場合により置換されている（エチル）メチレン連結基を表す。

【0046】

一般に、Ｅは、共有結合を表すか、又はＥは、−Ｎ（Ｒ^４）−を表すか、又はＥは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。

【0047】

通常、Ｅは、−Ｎ（Ｒ^４）−を表すか、又はＥは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。

【0048】

好適には、Ｅは共有結合を表すか、又はＥは−Ｎ（Ｒ^４）−を表すか、又はＥは、メチレン（−ＣＨ_２−）、（メチル）メチレン又は（エチル）メチレンを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0049】

一般に、Ｅは、−Ｎ（Ｒ^４）−を表すか、又はＥは、メチレン（−ＣＨ_２−）又は（エチル）メチレンを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0050】

適切には、Ｅは、−Ｎ（Ｒ^４）−、又は場合により置換されているメチレンを表す。

【0051】

Ｅにより表される連結基上の通常の置換基の選択される例には、ハロゲン、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及びテトラゾリルが含まれる。

【0052】

Ｅにより表される連結基上の通常の置換基の選択される具体例には、フルオロ、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及びテトラゾリルが含まれる。

【0053】

Ｅの通常の意味には、−Ｎ（Ｒ^４）−、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）−、−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＯ_２ベンジル）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−及び−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−が含まれるか、又はＥは、共有結合を表す。

【0054】

Ｅの例示的な意味には、−ＣＨ_２−及び−Ｃ（Ｏ）−が含まれる。

【0055】

Ｅの適切な意味には、−Ｎ（Ｒ^４）−及び−ＣＨ_２−が含まれる。一実施形態では、Ｅは−Ｎ（Ｒ^４）−を表す。別の実施形態では、Ｅは−ＣＨ_２−を表す。

【0056】

別の実施形態では、Ｅは−Ｃ（Ｏ）−を表す。

【0057】

別の実施形態では、Ｅは−ＣＨ（ＯＣＨ_３）−を表す。

【0058】

追加的な実施形態では、Ｅは−ＣＨ（ＣＨ_３）−を表す。その実施形態の特定の態様では、Ｅにより表される−ＣＨ（ＣＨ_３）−連結基は、（Ｓ）の立体化学配置にある。

【0059】

さらなる実施形態では、Ｅは−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−を表す。

【0060】

第１の実施形態では、Ｑは、共有結合を表し、これにより、整数Ｚは、イミダゾール環に直接、結合している。

【0061】

第２の実施形態では、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−又は−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｑは−Ｏ−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｑは−Ｓ−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）_２−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^５）−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｑは−Ｎ（Ｒ^５）−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−を表す。その実施形態の第８の態様では、Ｑは−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−を表す。その実施形態の第９の態様では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−を表す。その実施形態の第１０の態様では、Ｑは−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−を表す。

【0062】

第３の実施形態では、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−及び−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−から独立して選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子含有連結基を場合により含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｑは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第２の実施形態では、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−及び−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−から独立して選択される１つのヘテロ原子含有連結基を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第３の実施形態では、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−及び−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−から独立して選択される２つのヘテロ原子含有連結基を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第４の実施形態では、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−及び−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−から独立して選択される３つのヘテロ原子含有連結基を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−及び−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子含有連結基を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜６アルキレン鎖を表す。

【0063】

通常、Ｑは共有結合を表すか、又はＱは、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表すか、又はＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−及び−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−から選択される１つ又は２つのヘテロ原子含有連結基を場合により含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜６アルキレン鎖を表す。

【0064】

Ｑによって表される連結基上の通常の置換基の選択例には、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ及びアミノが含まれる。

【0065】

Ｑによって表される連結基上の通常の置換基の具体例には、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ及びアミノが含まれる。

【0066】

好適には、Ｑは共有結合を表すか、又はＱは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−又は−Ｎ（Ｒ^５）−を表すか、又はＱは−ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＦ_２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＮＨ_２）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_２−、−ＣＨ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）Ｏ−、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＯＣＨ（Ｆ）−、−ＣＨ_２ＯＣＦ_２−、−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＯＣ（ＣＨ_３）_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−又は−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２−を表す。

【0067】

適切には、Ｑは共有結合を表すか、又はＱは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ_３）−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）−又は−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−を表す。

【0068】

とりわけ、Ｑは共有結合を表すか、又はＱは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−又は−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−を表す。

【0069】

Ｑの具体的な意味には、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−及び−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−が含まれる。第１の実施形態では、Ｑは−ＣＨ_２−を表す。第２の実施形態では、Ｑは−ＣＨ（ＯＨ）−を表す。第３の実施形態では、Ｑは−ＣＨ_２Ｏ−を表す。第４の実施形態では、Ｑは−ＣＨ_２Ｓ−を表す。第５の実施形態では、Ｑは−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−を表す。

【0070】

一般に、Ｙは、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0071】

通常、Ｙは、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0072】

第１の実施形態では、Ｙは、場合により置換されているＣ_３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｙは、Ｃ_３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｙは、一置換Ｃ_３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｙは、二置換Ｃ_３〜７シクロアルキルを表す。

【0073】

第２の実施形態では、Ｙは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｙは、無置換アリールを表す。その実施形態の別の態様では、Ｙは、一置換アリールを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｙは、二置換アリールを表す。

【0074】

第３の実施形態では、Ｙは、場合により置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｙは、無置換Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｙは、一置換Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｙは、二置換Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。

【0075】

第４の実施形態では、Ｙは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｙは、無置換ヘテロアリールを表す。その実施形態の別の態様では、Ｙは、一置換ヘテロアリールを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｙは、二置換ヘテロアリールを表す。

【0076】

好適には、Ｙは、ベンゾシクロブテニル、フェニル、チエニル、チアゾリル又はピリジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0077】

適切には、Ｙは、フェニル、チエニル又はチアゾリルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0078】

適切には、Ｙはフェニルを表し、このフェニルは、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0079】

部分Ｙ上に存在し得る任意選択の置換基の例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、Ｃ_３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0080】

部分Ｙ上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、シアノ及びジフルオロメトキシが含まれる。

【0081】

部分Ｙ上の任意選択の置換基の適切な例には、ハロゲン及びジフルオロメトキシ、とりわけハロゲンが含まれる。

【0082】

部分Ｙ上の具体的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。

【0083】

部分Ｙ上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、シアノ及びジフルオロメトキシが含まれる。

【0084】

部分Ｙ上の具体的な置換基の適切な例には、クロロ及びジフルオロメトキシ、とりわけクロロが含まれる。

【0085】

Ｙの通常の意味には、ベンゾシクロブテニル、フェニル、フルオロフェニル（２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル及び４−フルオロフェニルを含む）、クロロフェニル（２−クロロフェニル、３−クロロフェニル及び４−クロロフェニルを含む）、ジフルオロフェニル（２，６−ジフルオロフェニルを含む）、（クロロ）（フルオロ）フェニル（５−クロロ−２−フルオロフェニル及び２−クロロ−５−フルオロフェニルを含む）、ジクロロフェニル（２，５−ジクロロフェニル及び２，６−ジクロロフェニルを含む）、メチルフェニル（４−メチルフェニルを含む）、ジメチルフェニル（２，５−ジメチルフェニル及び２，６−ジメチルフェニルを含む）、（トリフルオロメチル）フェニル［２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（クロロ）（トリフルオロメチル）フェニル［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（メチル）（トリフルオロメチル）フェニル［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、ビス（トリフルオロメチル）フェニル［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、メトキシフェニル（２−メトキシフェニルを含む）、（ジフルオロメトキシ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び３−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル及び２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニルを含む］、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び６−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（シアノ）（ジフルオロメトキシ）フェニル［６−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（トリフルオロメトキシ）フェニル［２−（トリフルオロメトキシ）フェニルを含む］、メチルスルホニルオキシフェニル、（アミノ）（クロロ）フェニル（５−アミノ−２−クロロフェニルを含む）、メチルチエニル（３−メチルチエン−２−イルを含む）、メチルチアゾリル（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む）、（クロロ）（メチル）チアゾリル（５−クロロ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む）、ジメチルチアゾリル（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルを含む）及びピリジニル（ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む）が含まれる。

【0086】

Ｙの選択される意味には、ジクロロフェニル、ジメチルフェニル、（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル、メチルスルホニルオキシフェニル、メチルチエニル及びジメチルチアゾリルが含まれる。

【0087】

Ｙの例示的な意味には、ジクロロフェニル及び（ジフルオロメトキシ）フェニルが含まれる。

【0088】

一実施形態では、Ｙは、２，５−ジクロロフェニルを表す。

【0089】

別の実施形態では、Ｙは、２，５−ジメチルフェニルを表す。

【0090】

特定の実施形態では、Ｙは、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを表す。

【0091】

別の実施形態では、Ｙは、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニルを表す。

【0092】

別の実施形態では、Ｙは、３−メチルチエン−２−イルを表す。

【0093】

別の実施形態では、Ｙは、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルを表す。

【0094】

一実施形態では、Ｚは水素である。

【0095】

別の実施形態では、Ｚは水素以外である。

【0096】

選択される実施形態では、Ｚは水素を表すか、又はＺは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はＺは、−Ｚ^１−Ｚ^２又は−Ｚ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ^２を表し、これらの部分のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0097】

さらなる実施形態では、Ｚは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はＺは、−Ｚ^１−Ｚ^２若しくは−Ｚ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ^２を表し、これらの部分のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0098】

好適には、Ｚは水素を表すか、又はＺは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はＺは、−Ｚ^１−Ｚ^２を表し、この部分は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0099】

一般に、Ｚは水素を表すか、又はＺは、Ｃ_１〜６アルキルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0100】

通常、Ｚは、水素、フルオロ又はトリフルオロメチルを表し、又はＺはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、アゾカニル、チアゾリニル、フリル、チエニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はＺは、−Ｚ^１−Ｚ^２又は−Ｚ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ^２を表し、これらの部分のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0101】

適切には、Ｚは水素を表すか、又はＺは、メチル、フェニル又はピリジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0102】

一般に、Ｚは水素を表すか、又はＺはメチルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0103】

部分Ｚ^１は、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基から生じる二価ラジカルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。通常、部分Ｚ^１は、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル又はピリジニル基から誘導される二価ラジカルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。部分Ｚ^１の通常の意味には、式（Ｚａ）、（Ｚｂ）、（Ｚｃ）、（Ｚｄ）、（Ｚｅ）、（Ｚｆ）、（Ｚｇ）、（Ｚｈ）、（Ｚｊ）及び（Ｚｋ）の基：

【化2】

（式中、
記号＃は、分子の残りへの、部分Ｚ^１の結合点を表し、
アスタリスク（^＊）は、任意選択の置換基の結合部位を表す）
が含まれる。

【0104】

部分Ｚ^１の具体的な意味には、上で図示されている式（Ｚａ）、（Ｚｃ）、（Ｚｅ）、（Ｚｆ）、（Ｚｇ）、（Ｚｈ）及び（Ｚｊ）の基が含まれる。

【0105】

部分Ｚ^２は、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。通常、Ｚ^２は、フェニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、チアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル又はピリジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0106】

部分Ｚ、Ｚ^１又はＺ^２上に存在し得る任意選択の置換基の例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ及びヒドラジノカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0107】

Ｚ、Ｚ^１又はＺ^２上の任意選択の置換基の典型例には、Ｃ_１〜６アルコキシ及びアミノカルボニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0108】

部分Ｚ、Ｚ^１又はＺ^２上の具体的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ及びヒドラジノカルボニルが含まれる。

【0109】

Ｚ、Ｚ^１又はＺ^２上の具体的な置換基の典型例には、メトキシ及びアミノカルボニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0110】

Ｚ^２の通常の意味には、フェニル、ヒドロキシフェニル、オキソピロリジニル、ジオキソピロリジニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニル、（アミノ）（オキソ）ピロリジニル、（オキソ）オキサゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、メチルチアゾリル、ホルミルチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル及びピリジニルが含まれる。

【0111】

Ｚ^２の選択される意味には、オキソピロリジニル及び（オキソ）オキサゾリジニルが含まれる。一実施形態では、Ｚ^２は、オキソピロリジニルを表す。別の実施形態では、Ｚ^２は、（オキソ）オキサゾリジニルを表す。

【0112】

Ｚの通常の意味には、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキソシクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アセチルアミノフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、カルボキシフェニル、アミノカルボニルフェニル、メチルアミノカルボニルフェニル、ジメチルアミノカルボニルフェニル、アミノカルボニルアミノフェニル、テトラヒドロフラニル、オキソピロリジニル、ジメチルアミノピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、エチルピペリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル、アミノカルボニルピペリジニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリニル、モルホリニル、アゾカニル、オキソチアゾリニル、フリル、ヒドロキシメチルフリル、チエニル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルチアゾリル、アミノチアゾリル、ベンゾチアゾリル、メチルベンゾチアゾリル、アミノベンゾチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、メチルベンゾイミダゾリル、ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ジメチルアミノエチルテトラゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、オキソピリジニル、メトキシピリジニル、メチル−スルホニルピリジニル、ジメチルアミノメチルピリジニル、アセチルアミノピリジニル、カルボキシピリジニル、メトキシカルボニルピリジニル、アミノカルボニルピリジニル、（アミノカルボニル）（フルオロ）ピリジニル、メチルアミノカルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリジニル、ヒドラジノカルボニルピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、（メチル）（オキソ）フタラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソピロリジニルフェニル、ジオキソピロリジニルフェニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニル、（アミノ）（オキソ）ピロリジニルフェニル、（オキソ）オキサゾリジニルフェニル、オキソイミダゾリジニルフェニル、イミダゾリニルフェニル、メチルチアゾリルフェニル、ホルミルチアゾリルフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラゾリルフェニル、フェニルピロリジニル、ヒドロキシフェニルピペラジニル、（メチル）（フェニル）ピラゾリル、オキソイミダゾリジニルチアゾリル、ヒドロキシフェニルトリアゾリル、モルホリニルテトラゾリル、オキソピロリジニルピリジニル、（オキソ）オキサゾリジニルピリジニル、オキソイミダゾリジニル−ピリジニル、ピリジニルチアゾリル、ピリジニルテトラゾリル及びモルホリニルカルボニルフェニルが含まれる。

【0113】

Ｚの具体的な意味には、水素、メチル、メチルスルホニルフェニル、アミノ−カルボニルフェニル、ピリジニル、メトキシピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、オキソピロリジニルフェニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニル及び（オキソ）オキサゾリジニルフェニルが含まれる。

【0114】

Ｚの選択される意味には、水素及びメチルが含まれる。

【0115】

第１の実施形態では、Ｚは水素を表す。第２の実施形態では、Ｚはメチルを表す。第３の実施形態では、Ｚはメチルスルホニルフェニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚは３−（メチルスルホニル）フェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｚは４−（メチルスルホニル）フェニルを表す。第４の実施形態では、Ｚはアミノカルボニルフェニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚは、４−（アミノカルボニル）フェニルを表す。第５の実施形態では、Ｚは、ピリジニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚは、ピリジン−３−イルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｚは、ピリジン−４−イルを表す。第６の実施形態では、Ｚは、メトキシピリジニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚは、６−メトキシピリジン−３−イルを表す。第７の実施形態では、Ｚは、メチルスルホニルピリジニルを表す。第８の実施形態では、Ｚは、オキソピロリジニルフェニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚは、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニルを表す。第９の実施形態では、Ｚは、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚは、３−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｚは、３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニルを表す。第１０の実施形態では、Ｚは、（オキソ）オキサゾリジニルフェニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚは、３−（２−オキソ−オキサゾリジニル−３−イル）フェニルを表す。

【0116】

好適には、Ｒ^１は、水素、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＲ^ｄ、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ若しくは−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃを表すか、又はＲ^１は、Ｃ_１〜６アルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0117】

好適には、Ｒ^２及びＲ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又は−ＣＯ_２Ｒ^ｄ；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0118】

Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３上に存在し得る任意選択の置換基の例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルコキシアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ_３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_３〜７）シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシイミニル及び［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］−スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0119】

「カルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分」という表現とは、カルボン酸部分とは構造的に異なる任意の官能基であって、生物系により、カルボン酸部分に類似しているものと認識され、こうしてカルボン酸部分を模倣することができるか、又はインビボの生物系によりカルボン酸部分に容易に変換可能となる官能基を意味する。ある共通のカルボン酸等配電子体の概要は、Ｎ．Ａ．ＭｅａｎｗｅｌｌによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１年、５４巻、２５２９〜２５９１頁（特に、図２５及び２６を参照されたい）において示されている。代替的なカルボン酸等配電子体は、Ｎ Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎらにより、ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１２年、３巻、５７４〜５７８頁に記載されている。Ωによって表される適切なカルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分の典型例は、式（ｉ）〜（ｘｌｉｉｉ）の官能基：

【化3-1】

【化3-2】

（式中、
アスタリスク（^＊）は、分子の残りへの結合部位を表し、
ｎは０、１又は２であり、
Ｘは、酸素又は硫黄を表し、
Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１〜６アルキル又は−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨを表し、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３又は−ＣＦ_２ＣＦ_３を表し、
Ｒ^ｈは、水素、シアノ又は−ＣＯ_２Ｒ^ｄを表し、Ｒ^ｄは上で定義されている通りであり、
Ｒ^ｊは、水素又はハロゲンを表す）
を含む。

【0120】

一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。さらなる実施形態では、ｎは２である。

【0121】

一実施形態では、Ｘは酸素を表す。別の実施形態では、Ｘは硫黄を表す。

【0122】

一実施形態では、Ｒ^ｆは水素を表す。別の実施形態では、Ｒ^ｆはＣ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ｆは、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨである。

【0123】

一実施形態では、Ｒ^ｇはＣ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。別の実施形態では、Ｒ^ｇは、トリフルオロメチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３又は−ＣＦ_２ＣＦ_３を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^ｇはトリフルオロメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^ｇは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ^ｇは−ＣＨ_２ＣＨＦ_２を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ^ｇは−ＣＨ_２ＣＦ_３を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ^ｇは−ＣＦ_２ＣＦ_３を表す。

【0124】

一実施形態では、Ｒ^ｈは水素である。別の実施形態では、Ｒ^ｈはシアノを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ｈは、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、とりわけメトキシカルボニルを表す。

【0125】

一実施形態では、Ｒ^ｊは水素を表す。別の実施形態では、Ｒ^ｊは、ハロゲン、とりわけクロロを表す。

【0126】

選択される実施形態では、Ωは、テトラゾリル、とりわけ上に図示されている式（ｘｘｉｖ）又は（ｘｘｖ）のＣ連結テトラゾリル部分、特に上で図示されている式（ｘｘｉｖ）の基を表す。

【0127】

別の実施形態では、Ωは、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、すなわち、Ｒ^ｇがＣ_１〜６アルキルを表す、上で図示されている式（ｉｉｉ）の部分を表す。

【0128】

別の実施形態では、Ωは、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル、すなわちＲ^ｇがＣ_１〜６アルキルを表す、上で図示されている式（ｘ）の部分を表す。

【0129】

さらなる実施形態では、Ωは、（Ｃ_１〜６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、すなわちＲ^ｇがＣ_１〜６アルキルを表す、上で図示されている式（ｖ）の部分を表す。

【0130】

Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３上に存在し得る任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0131】

Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３上の具体的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、メトキシアミノ、メトキシエチルアミノ、（ヒドロキシ）（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリルメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、アセチルアミノメチル、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニルが含まれる。

【0132】

Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ及びエトキシカルボニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0133】

通常、Ｒ^１は、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＲ^ｄ又は−ＣＯ_２Ｒ^ｄを表すか、又はＲ^１はＣ_１〜６アルキルを表し、この基は１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0134】

Ｒ^１上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。

【0135】

Ｒ^１上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ及びエトキシカルボニルが含まれる。

【0136】

Ｒ^１の通常の意味には、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＲ^ｄ、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、トリフルオロエチル及びエトキシカルボニルエチルが含まれる。

【0137】

通常、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又は−ＯＲ^ａを表すか、又はＲ^２は、場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。

【0138】

Ｒ^２上の任意選択の置換基の典型例には、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。

【0139】

Ｒ^２上の具体的な置換基の典型例には、エトキシカルボニルが含まれる。

【0140】

第１の実施形態では、Ｒ^２は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^２はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^２はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^２は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^２は−ＯＲ^ａを表す。第５の実施形態では、Ｒ^２は、場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^２は無置換メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^２は無置換エチルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｒ^２は一置換メチル又は一置換エチルを表す。

【0141】

Ｒ^２の通常の意味には、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−ＯＲ^ａ、メチル及びエトキシカルボニルエチルが含まれる。

【0142】

通常、Ｒ^３は、水素、ハロゲン又はＣ_１〜６アルキルを表す。

【0143】

第１の実施形態では、Ｒ^３は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^３はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^３はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^３はメチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^３はエチルを表す。

【0144】

好適には、Ｒ^４は、水素又はメチルを表す。

【0145】

第１の実施形態では、Ｒ^４は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。

【0146】

好適には、Ｒ^５は、水素、メチル又はエチルを表す。

【0147】

第１の実施形態では、Ｒ^５は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^５はメチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^５はエチルを表す。

【0148】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ若しくはＲ^ｅ上、又は複素環式部分である−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上の適切な置換基の典型例には、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。

【0149】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ若しくはＲ^ｅ上、又は複素環式部分である−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上の特定の置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルが含まれる。

【0150】

好適には、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0151】

選択されるＲ^ａの意味には、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0152】

Ｒ^ａ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ_１〜６アルコキシ及びオキソが含まれる。

【0153】

Ｒ^ａ上の特定の置換基の選択される例には、メトキシ及びオキソが含まれる。

【0154】

一実施形態では、Ｒ^ａは、場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^ａは、無置換のＣ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表すのが理想的である。その実施形態の別の態様では、Ｒ^ａは、置換Ｃ_１〜６アルキル、例えばメトキシエチルを表すのが理想的である。別の実施形態では、Ｒ^ａは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^ａは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^ａは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。別の実施形態では、Ｒ^ａは、場合により置換されているアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、理想的には、無置換のアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、とりわけベンジルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ａは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ａは、場合により置換されているヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、例えばジオキソイソインドリルプロピルを表す。

【0155】

Ｒ^ａの特定の意味には、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリルプロピルが含まれる。

【0156】

特定の態様では、Ｒ^ｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0157】

選択されるＲ^ｂの意味には、水素、又はＣ_１〜６アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0158】

Ｒ^ｂの通常の意味には、水素及びＣ_１〜６アルキルが含まれる。

【0159】

例示的には、Ｒ^ｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0160】

Ｒ^ｂの代表的な意味には、水素、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピロリジニル若しくはモルホリニルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0161】

Ｒ^ｂ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルアミノが含まれる。

【0162】

Ｒ^ｂ上の特定の置換基の選択される例には、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。

【0163】

Ｒ^ｂの特定の意味には、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルが含まれる。

【0164】

一実施形態では、Ｒ^ｂは水素を表す。別の実施形態では、Ｒ^ｂはＣ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。

【0165】

選択されるＲ^ｃの意味には、水素、又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル若しくはＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0166】

特定の態様では、Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_３〜７シクロアルキルを表す。

【0167】

Ｒ^ｃの代表的な意味には、水素、又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0168】

Ｒ^ｃ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。

【0169】

Ｒ^ｃ上の特定の置換基の選択される例には、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。

【0170】

Ｒ^ｃの特定の意味には、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルが含まれる。

【0171】

好適には、Ｒ^ｃは、水素又はＣ_１〜６アルキルを表す。一実施形態では、Ｒ^ｃは水素である。別の実施形態では、Ｒ^ｃは、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチル、特にメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ｃは、Ｃ_３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。

【0172】

或いは、部分−ＮＲ^ｂＲ^ｃは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを好適に表すことができ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0173】

複素環式部分である−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。

【0174】

複素環式部分である−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上の特定の置換基の選択される例には、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。

【0175】

部分−ＮＲ^ｂＲ^ｃの特定の意味には、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチルアゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソオキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル及びオキソホモピペラジン−１−イルが含まれる。

【0176】

好適には、Ｒ^ｄは、水素若しくはトリフルオロメチルを表すか、又はＲ^ｄは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0177】

適切には、Ｒ^ｄは、トリフルオロメチルを表すか、又はＲ^ｄは、場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。

【0178】

Ｒ^ｄに関する選択される適切な意味の例には、水素若しくはトリフルオロメチルが含まれるか、又はメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0179】

Ｒ^ｄの適切な意味の典型例には、トリフルオロメチル、及び場合により置換されているメチルが含まれる。

【0180】

Ｒ^ｄ上の適切な置換基の選択される例には、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノが含まれる。

【0181】

Ｒ^ｄ上の具体的な置換基の選択される例には、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノが含まれる。

【0182】

一実施形態では、Ｒ^ｄは水素を表す。別の実施形態では、Ｒ^ｄは、場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^ｄは、無置換のＣ_１〜６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルを表すのが理想的である。その実施形態の別の態様では、Ｒ^ｄは、置換Ｃ_１〜６アルキル、例えばアセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含めた置換メチル又は置換エチルを表すのが理想的である。別の実施形態では、Ｒ^ｄは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^ｄは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^ｄは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｒ^ｄは、二置換アリール、例えばジメトキシフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ｄは、場合により置換されているヘテロアリール、例えばチエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルミダゾリル又はチアゾリルを表す。別の実施形態では、Ｒ^ｄは、場合により置換されているＣ_３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ｄは、場合により置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル、例えばチアゾリジニル又はオキソチアゾリジニルを表す。別の実施形態では、Ｒ^ｄはトリフルオロメチルを表す。

【0183】

Ｒ^ｄに関する特定の意味の選択される例には、水素、トリフルオロメチル、メチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルが含まれる。

【0184】

Ｒ^ｄの特定の意味の典型例には、トリフルオロメチル及びメチルが含まれる。

【0185】

好適には、Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜６アルキル又はアリールを表し、これら基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0186】

Ｒ^ｅ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルが含まれる。

【0187】

一実施形態では、Ｒ^ｅは、場合により置換されているＣ_１〜６アルキル、理想的には無置換のＣ_１〜６アルキル、例えばメチル又はプロピル、とりわけメチルを表す。別の実施形態では、Ｒ^ｅは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^ｅは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^ｅは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ｅは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。

【0188】

Ｒ^ｅの選択される意味には、メチル、プロピル及びメチルフェニルが含まれる。

【0189】

本発明による化合物の部分クラスの１つは、式（ＩＩＡ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶：

【化4】

（式中、
Ｒ^１２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又は場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表し、
Ｒ^１５及びＲ^１６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、Ｃ_３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルを独立して表し、
Ｅ、Ｑ、Ｚ及びＲ^１は、上で定義されている通りである）
により表される。

【0190】

Ｒ^１２上の任意選択の置換基の典型例では、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。

【0191】

Ｒ^１２上の具体的な置換基の典型例には、エトキシカルボニルが含まれる。

【0192】

第１の実施形態では、Ｒ^１２は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^１２はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１２はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^１２はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^１２は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^１２は、場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１２は無置換メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^１２は無置換エチルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｒ^１２は一置換メチル又は一置換エチルを表す。

【0193】

Ｒ^１２の通常の意味には、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル及びエトキシカルボニルエチルが含まれる。

【0194】

通常、Ｒ^１５及びＲ^１６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルを独立して表すことができる。

【0195】

Ｒ^１５の通常の意味には、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。

【0196】

Ｒ^１５の例示的な意味には、ハロゲン及びジフルオロメトキシ、とりわけハロゲンが含まれる。

【0197】

第１の実施形態では、Ｒ^１５は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^１５はハロゲンを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^１５はフルオロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^１５はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１５はメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^１５はトリフルオロメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１５はメトキシを表す。第６の実施形態では、Ｒ^１５はジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態では、Ｒ^１５はトリフルオロメトキシを表す。

【0198】

Ｒ^１５の選択される意味には、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。

【0199】

Ｒ^１５の具体的な意味には、クロロ及びジフルオロメトキシ、とりわけクロロが含まれる。

【0200】

Ｒ^１６の通常の意味には、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びアミノが含まれる。

【0201】

Ｒ^１６の例示的な意味には、水素及びハロゲンが含まれる。

【0202】

第１の実施形態では、Ｒ^１６は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^１６はハロゲンを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^１６はフルオロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^１６はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^１６はシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ^１６は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１６はメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^１６はトリフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^１６はジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態では、Ｒ^１６はアミノを表す。

【0203】

Ｒ^１６の選択される意味には、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びアミノが含まれる。

【0204】

Ｒ^１６の具体的な意味には、水素及びクロロが含まれる。

【0205】

特定の実施形態では、Ｒ^１６は、フェニル環の、整数Ｒ^１５に対してパラ位に結合している。

【0206】

本発明による特定の新規化合物は、その調製が添付の実施例において記載されている化合物の各々、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物、並びにその共結晶が含まれる。

【0207】

したがって、本発明による化合物は、ヒトの様々な病気の処置及び／又は防止において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。

【0208】

炎症性及び自己免疫性障害には、全身的な自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異的自己免疫性障害が含まれる。全身的な自己免疫性障害には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、多発筋炎、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異的炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節炎型及び多関節炎型を含む）、慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）、スティルス病（若年者及び／又は成人の発病）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫性内分泌障害には、甲状腺炎が含まれる。臓器特異的自己免疫性障害には、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、急性腎臓損傷（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路疾患（シスプラチン誘発性閉塞性尿路疾患を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介性糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化群、グレーヴズ病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎、不確定性大腸炎及び嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肺臓炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発不妊、骨粗鬆症、オステオペニア、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨退化及び／又は破壊、線維形成性障害（肝臓及び肺線維症の様々な形態を含む）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸窮迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む）及び臓器移植拒絶（腎臓同種移植片拒絶否を含む）が含まれる。

【0209】

神経学的及び神経変性障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、乏血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭外傷、発作及びてんかんが含まれる。

【0210】

心血管障害には、血栓症、心臓肥大、高血圧、心臓の不規則な収縮（例えば、心不全の間）、及び性障害（勃起機能不全及び女性の性機能障害を含む）が含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターはまた、心筋梗塞の処置及び／又は防止に役に立ち得る（Ｊ．Ｊ．Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３年、３０９巻、２０４３〜２０４４頁）。

【0211】

代謝障害には、糖尿病（インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病）、脂質代謝異常及びメタボリックシンドロームが含まれる。

【0212】

眼障害には、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（ｏｅｄｅｍａ）（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜の血管新生及び血管形成を含む）、網膜静脈閉塞症、並びにブドウ膜炎及び角膜炎の様々な形態が含まれる。

【0213】

急性又は慢性であってもよい、腫瘍学的障害には、増殖性障害、とりわけがん、及びがん関連性合併症（骨格合併症、悪液質及び貧血を含む）が含まれる。がんの具体的な分類には、血液悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）及び非血液悪性腫瘍（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）が含まれる。慢性白血病は脊髄性又はリンパ球性とすることができる。白血病の種類には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽細胞性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病が含まれる。リンパ腫の種類には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫が含まれる。非血液悪性腫瘍の種類には、前立腺、肺、胸部、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、子宮頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉のがんが含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターもまた、ＴＮＦの強力な抗がん作用の安全性を高めるために使用され得る（Ｆ．Ｖ．Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３年、１２３巻、２５９０〜２６０３頁）。

【0214】

本発明はまた、上記の本発明による化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、１種又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物も提供する。

【0215】

本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、経鼻、局所、経眼若しくは直腸投与に適した形態、又は吸入若しくは吸送による投与に適した形態をとることができる。

【0216】

経口投与の場合、本医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はナトリウムグリコラート）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される添加剤を用いる慣用的な手段により調製される、錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当分野において周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与向けの液体調製物は、例えば、溶液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとることができるか、又はそれらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供することができる。こうした液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は保存剤などの薬学的に許容される添加物を用いる慣用的な手段によって調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝用塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を含有してもよい。

【0217】

経口投与用の調製物は、活性化合物が制御放出されるよう、適切に製剤化され得る。

【0218】

口腔投与の場合、組成物は、慣用的な方法で製剤化された錠剤又はロゼンジ剤の形態をとることができる。

【0219】

式（Ｉ）の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は注入により非経口投与向けに製剤化され得る。注射用の製剤の場合、単位剤形、例えば、ガラス製アンプル中、又は多回用量容器、例えば、ガラス製バイアル中で提供することができる。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤又はエマルション剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤などの製剤化用作用剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質不含水により構成するための粉末形態であってもよい。

【0220】

上記の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、デポ調製物としてやはり製剤化され得る。こうした長時間作用型製剤は、埋込みにより又は筋肉内注射により投与され得る。

【0221】

経鼻投与又は吸入による投与の場合、本発明による化合物は、適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス若しくはガスの混合物の使用を伴う、加圧パック又はネブライザー用のエアゾールスプレー調製物の形態で、都合よく送達され得る。

【0222】

本組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有し得る、パック又は分注装置で提供されてもよい。このパック又は分注装置には、投与用の指示書を伴うことがある。

【0223】

局所投与の場合、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切な軟膏剤中に都合よく製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が含まれる。或いは、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切なローション剤中に製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が含まれる。

【0224】

眼投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、殺菌剤又は真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含むか又は含まないかのどちらかで、ｐＨを調整した無菌の等張性生理食塩水中で微粒子した懸濁剤として都合よく製剤化することができる。或いは、眼投与の場合、化合物はワセリンなどの軟膏剤中に製剤化することができる。

【0225】

直腸投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、座剤として都合よく製剤化することができる。これらは、活性な構成成分を、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、そうして直腸で溶けて活性な構成成分を放出することになる、適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。こうした物質には、例えば、カカオ脂、ビーワックス及びポリエチレングリコールが含まれる。

【0226】

特定の状態を予防又は処置するために必要な、本発明に役に立つ化合物の量は、選択される化合物及び処置される患者の状態に応じてさまざまになろう。しかし、一般には、毎日の投与量は、経口又は口腔内投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜１０００ｍｇ、通常、１００ｎｇ〜１００ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ〜４０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜５０ｍｇ、及び経鼻投与又は吸入若しくは吸送による投与の場合、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲となり得る。

【0227】

所望の場合、本発明による化合物は、別の薬学的活性剤、例えばメトトレキセート又はプレドニゾロンなどの抗炎症性分子と共投与され得る。

【0228】

Ｒ^１が水素を表す、上の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：

【化5】

（式中、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２及びＲ^３は上で定義されている通りである）とトリフルオロ酢酸とを反応させる工程を含む方法により調製することができる。

【0229】

この反応は、高温で試薬を接触させることにより都合よく行われる。

【0230】

上の式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）の化合物：

【化6】

（式中、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２及びＲ^３は、上で定義されている通りである）を還元することによって調製することができる。

【0231】

この反応は、化合物（ＩＶ）を還元剤により処理することによって行うことができる。適切な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。この反応は、適切な溶媒、例えばメタノールなどのＣ_１〜４アルカノール中、周囲温度で都合よく行われる。

【0232】

上の式（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）の化合物：

【化7】

（式中、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２及びＲ^３は上で定義されている通りである）と塩化４−メトキシベンジルとを反応させることによって調製することができる。

【0233】

この反応は、適切な溶媒、例えばアセトン中で、高温で都合よく行われる。

【0234】

上の式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物：

【化8】

（式中、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２及びＲ^３は、上で定義されている通りである）を環化する工程を含む方法により調製することができる。

【0235】

この環化は、化合物（ＶＩ）を塩基、通常、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどの強塩基により処理することによって有利に行われるであろう。この反応は、適切な溶媒、例えばイソプロパノールなどのＣ_１〜４アルカノール中、高温で都合よく行われる。

【0236】

上の式（ＶＩ）の中間体は、式Ｚ−Ｑ−ＣＯＣｌの化合物と式（ＶＩＩ）の化合物：

【化9】

（式中、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２及びＲ^３は、上で定義されている通りである）とを反応させることによって調製することができる。

【0237】

或いは、上の式（ＶＩ）の中間体は、式（Ｚ−Ｑ−ＣＯ）_２Ｏの酸無水物と上で定義されている式（ＶＩＩ）の化合物とを反応させることによって調製することができる。

【0238】

化合物（ＶＩＩ）と式Ｚ−Ｑ−ＣＯＣｌ又は（Ｚ−Ｑ−ＣＯ）_２Ｏの化合物との間の反応は、塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、有利に行うことができる。この反応は、適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどのクロロ化溶媒中、適切な温度、通常、０℃から周囲温度の温度で都合よく行われる。

【0239】

上の式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：

【化10】

（式中、Ｅ、Ｙ、Ｒ^２及びＲ^３は、上で定義されている通りである）を還元することによって調製することができる。

【0240】

変換は、通常、化合物（Ｖ）を、炭素担持パラジウムなどの水素化触媒の存在下で水素ガスにより処理する工程を通常含む、化合物（ＶＩＩＩ）の接触水素化により都合よく行われる。

【0241】

或いは、化合物（ＶＩＩＩ）の還元は、通常、ギ酸アンモニウムの存在下、高温で、元素状鉄又は亜鉛により処理することによって行うことができる。

【0242】

或いは、化合物（ＶＩＩＩ）の還元は、通常、塩酸などの無機酸の存在下、高温で、塩化スズ（ＩＩ）により処理することによって行うことができる。

【0243】

Ｅが共有結合又は場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す、式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式Ｙ−Ｅ^１−ＮＨ_２の化合物と式（ＩＸ）の化合物：

【化11】

（式中、Ｙ、Ｒ^２及びＲ^３は、上で定義されている通りであり、Ｅ^１は共有結合又は場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表し、Ｌ^１は、適切な脱離基を表す）とを反応させることによって調製することができる。

【0244】

脱離基Ｌ^１は、好適には、ハロゲン原子、例えばクロロである。

【0245】

この反応は、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で有利に行うことができる。この反応は、適切な溶媒、例えばエタノールなどのＣ_１〜４アルカノール中、高温で都合よく行われる。

【0246】

式（ＩＸ）の出発原料が市販されていない場合、添付されている実施例に記載されている方法と同様の方法により、又は当分野から周知の標準法により調製することができる。

【0247】

上の方法のいずれかから最初に得られる式（Ｉ）の化合物のいずれも、適宜、続いて、当分野から公知の技法により、式（Ｉ）のさらなる化合物に処理され得ることが理解されよう。例として、Ｅが−ＣＨ_２−表す式（Ｉ）の化合物は、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下で、ハロゲン化メチル、例えばヨウ化メチルにより処理することによって、Ｅが−ＣＨ（ＣＨ_３）−を表す対応する化合物に変換することができる。

【0248】

ヒドロキシ基を含有している式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウム又は酸化銀の存在下、適切なハロゲン化アルキルにより処理することによってアルキル化することができる。−Ｑ−Ｚが−ＣＨ_２ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）塩化チオニルによる処理、及び（ｉｉ）こうして得られたクロロ誘導体の、適切な水酸化アリール又は水酸化ヘテロアリールによる処理を含む２工程手順で、アリール化することができる。−Ｑ−Ｚが−ＣＨ_２ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）塩化チオニルによる処理、及び（ｉｉ）これにより得られたクロロ誘導体の、塩基、例えば炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、式Ｚ−ＳＨの化合物による処置を含む２工程手順を経て、−Ｑ−Ｚが−ＣＨ_２Ｓ−Ｚを表す対応する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。−Ｑ−Ｚが−ＣＨ_２ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）塩化チオニルによる処理、及び（ｉｉ）これにより得られたクロロ誘導体をシアン化ナトリウムなどのシアン化物塩による処理を含む２工程手順を経て、−Ｑ−Ｚが−ＣＨ_２ＣＮを表す対応する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。ヒドロキシを含有している式（Ｉ）の化合物は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）又は三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（ＢＡＳＴ）により処理することにより、対応するフルオロ置換化合物に変換することができる。ヒドロキシを含有している式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）酸化剤、例えば二酸化マンガンによる処理、及び（ｉｉ）これらにより得られたカルボニルの含有化合物のＤＡＳＴによる処理を含む２工程手順によって、対応するジフルオロ置換化合物に変換することができる。

【0249】

−Ｑ−Ｚが−ＣＨ_２ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）適切な酸化剤、例えば、デス−マーチンペルヨージナン又は酸化マンガン（ＩＶ）による酸化、及び（ｉｉ）これにより得られたアルデヒド誘導体のグリニャール試薬、例えば式Ｚ−ＭｇＢｒ又はＺ−ＭｇＣｌの化合物による処理を含む２工程手順で、−Ｑ−Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）Ｚを表す、対応する化合物に変換することができる。

【0250】

−Ｑ−Ｚが−ＣＨ_２ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）適切な酸化剤、例えば、デス−マーチンペルヨージナン又は酸化マンガン（ＩＶ）による酸化、及び（ｉｉ）これにより得られたアルデヒド誘導体の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化セシウムによる処理を含む２工程手順で、−Ｑ−Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３を表す、対応する化合物に変換することができる。

【0251】

Ｎ−Ｈ部分を含有する式（Ｉ）の化合物、例えば、Ｒ^１が水素である式（Ｉ）の化合物は、通常、アセトニトリルなどの有機溶媒中、高温で、或いは、塩基、例えば水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属塩、又は炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属塩の存在下、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、周囲温度で、適切なハロゲン化アルキルにより処理することによってアルキル化することができる。或いは、Ｎ−Ｈ部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基の存在下、適切なトシル酸アルキルで処理することによってアルキル化することができる。

【0252】

Ｎ−Ｈ部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ホルムアルデヒドにより処理することによってメチル化することができる。

【0253】

Ｎ−Ｈ部分を含有する式（Ｉ）の化合物、例えばＲ^１が水素である式（Ｉ）の化合物は、通常、塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、周囲温度で、適切な酸塩化物、例えば塩化アセチルにより、又は適切なカルボン酸無水物、例えば無水酢酸又はトリフルオロ酢酸無水物により処理することによってアセチル化することができる。

【0254】

Ｎ−Ｈ部分を含有する式（Ｉ）の化合物、例えばＲ^１が水素である式（Ｉ）の化合物は、窒素原子を、通常、塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、周囲温度で、クロロギ酸メチルにより処理することによるメトキシカルボニルにより置換されている対応する化合物に変換することができる。

【0255】

Ｒ^１が−ＣＯＣＦ_３を表す式（Ｉ）の化合物は、ボランジメチルスルフィド錯体などの還元剤により処理することによって、Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＦ_３を表す、対応する化合物に変換することができる。

【0256】

Ｎ−Ｈ部分を含有する式（Ｉ）の化合物、例えばＲ^１が水素である式（Ｉ）の化合物は、通常、塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、周囲温度で、適切な塩化Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルで処理することにより、又は適切なＣ_１〜６アルキルスルホン酸無水物、例えばメタンスルホン酸無水物で処理することにより、窒素原子がＣ_１〜６アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルにより置換されている、対応する化合物に変換することができる。

【0257】

アミノ（−ＮＨ_２）によって置換されている式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ_１〜６アルキルスルホニルにより処理することによって、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ、又はビス［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、例えば、ビス（メチルスルホニル）アミノにより置換されている対応する化合物に変換することができる。同様に、ヒドロキシ（−ＯＨ）によって置換されている式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ_１〜６アルキルスルホニルにより処理することによって、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシによって置換されている対応する化合物に変換することができる。

【0258】

部分−Ｓ−を含有している式（Ｉ）の化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有している式（Ｉ）の化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）_２−を含有している対応する化合物に変換することができる。或いは、部分−Ｓ−を含有している式（Ｉ）の化合物は、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）_２−を含有している対応する化合物に変換することができる。

【0259】

芳香族性窒素原子を含有している式（Ｉ）の化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、対応するＮ−オキシド誘導体に変換することができる。

【0260】

式（Ｉ）のブロモフェニル誘導体は、ピロリジン−２−オン又はオキサゾリジン−２−オン、又は適切に置換されているその類似体で処理することにより、対応する場合により置換されている２−オキソピロリジン−１−イルフェニル又は２−オキソオキサゾリジン−３−イルフェニル誘導体に変換することができる。この反応は、ヨウ化銅（Ｉ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、及び炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、高温で都合よく行われる。

【0261】

ハロゲン、例えばブロモによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されているアリール若しくはヘテロアリールボロン酸、又は有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンパンジオール又はネオペンチルグリコールにより形成されるそれらの環式エステルにより処理することによって、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール部分によって置換されている、対応する化合物に変換することができる。この反応は、遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又はリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、通常、行われる。

【0262】

ハロゲン、例えばブロモによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）ビス（ピナコラト）ジボロン又はビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロンとの反応、及び（ｉｉ）これにより得られた化合物と、適切に官能基化されているハロ又はトシルオキシ置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル誘導体との反応を含む、２工程手順により、場合により置換されているアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル部分によって置換されている、対応する化合物に変換することができる。工程（ｉ）は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体などの遷移金属触媒の存在下で都合よく行われる。工程（ｉｉ）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体などの遷移金属触媒、及び塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、都合よく行われる。

【0263】

ハロゲン、例えばブロモによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されているアルキン誘導体、例えば２−ヒドロキシブタ−３ーインで処理することにより、場合により置換されているＣ_２〜６アルキニル部分によって置換されている、対応する化合物に変換することができる。この反応は、通常、ヨウ化銅（Ｉ）及び塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて都合よく行われる。

【0264】

ハロゲン、例えばブロモによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、通常、酢酸銅（ＩＩ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの有機塩基の存在下、適切に置換されているイミダゾール誘導体により処理することによって、場合により置換されているイミダゾール−１−イル部分によって置換されている、対応する化合物に変換することができる。

【0265】

ハロゲン、例えばブロモによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）アクリル酸メチルとの反応、及び（ｉｉ）これにより得られたアルケニル誘導体の、水素ガス雰囲気下、水素化触媒、例えば活性炭担持パラジウムで通常、処理することによる、接触水素化を含む、２工程手順により、２−（メトキシカルボニル）エチルによって置換されている、対応する化合物に変換することができる。工程（ｉ）は、遷移金属触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、及びトリ（オルト−トリル）ホスフィンなどの試薬の存在下で、通常、行われる。

【0266】

一般に、−Ｃ＝Ｃ−官能基を含有している式（Ｉ）の化合物は、水素ガスの雰囲気下、場合により、塩基、例えば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下で、水素化触媒、例えば活性炭担持パラジウムで通常、処理することによる、接触水素化により、−ＣＨ−ＣＨ−官能基を含有している対応する化合物に変換することができる。

【0267】

６−メトキシピリジン−３−イルによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、ピリジン塩酸塩で処理することにより、又は塩酸などの無機酸と加熱することにより、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルによって置換されている、対応する化合物に変換することができる。類似の方法論を利用することにより、６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イルによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルによって置換されている対応する化合物に変換することができ、６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルによって置換されている対応する化合物に変換することができる。

【0268】

２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、接触水素化により、通常、酸化白金（ＩＶ）などの水素化触媒の存在下で水素ガスにより処理することによって、２−オキソピペリジン−５−イルによって置換されている対応する化合物に変換することができる。

【0269】

エステル部分を含有している式（Ｉ）の化合物、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ_２〜６アルコキシカルボニル基は、酸、例えば塩酸などの無機酸で処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。

【0270】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば塩酸などの無機酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより、Ｎ−Ｈ部分を含有している対応する化合物に変換することができる。

【0271】

エステル部分を含有している式（Ｉ）の化合物、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ_２〜６アルコキシカルボニル基は、代替として、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択されるアルカリ金属水酸化物、又はナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドなどの有機塩基で処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。

【0272】

カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤の存在下で、適切なアミンで処理することにより、アミド部分を含有している対応する化合物に変換することができる。

【0273】

カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、臭化メチルマグネシウムにより処理することによって、−Ｃ（ＣＨ_３）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化セシウムにより処理することによって、−Ｃ（ＣＦ_３）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、ニトロメタンにより処理することによって、−Ｃ（ＣＨ_２ＮＯ_２）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。

【0274】

ヒドロキシメチル部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤で処置することによって、ホルミル（−ＣＨＯ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。ヒドロキシメチル部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの酸化剤で処置することによって、カルボキシ部分を含有している対応する化合物に変換することができる。

【0275】

オキソ部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ホスホノ酢酸トリエチルにより処理することによって、エトキシカルボニルメチリデン部分を含有している対応する化合物に変換することができる。

【0276】

生成物の混合物が、本発明による化合物の調製に関する上記の方法のいずれかから得られる場合、所望の生成物は、適切な溶媒系と組み合わせて、例えば、シリカ及び／又はアルミナを利用する、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、適切な段階で、それから分離することができる。

【0277】

本発明による化合物の調製に関する上記の方法が、立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、慣用的な技法によって分離されてもよい。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分割するのに好適な任意の慣用的な手順を使用し、鏡像異性体の対応する混合物から生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物と、例えばラセミ体と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応により生成することができる。次に、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段、例えば、結晶化により分離することができ、所望の鏡像異性体は、ジアステレオマーが塩である場合、例えば、酸で処理することによって回収される。別の分割方法では、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。さらに、所望の場合、特定の鏡像異性体は、上記の方法の１つにおいて、適切なキラル中間体を使用することにより得ることができる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素による生物変換、例えば、エステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次に、未反応エステル対掌体から鏡像加水分解された異性体として純粋な酸だけを精製することにより得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得るのが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶化、及び他の慣用的な分離手順もまた、中間体又は最終生成物に使用することができる。

【0278】

上の合成順序のいずれの間にも、いずれかの関連分子上の感受性又は反応性の高い基を保護することが必要である、及び／又は望ましいことがある。これは、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（編）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年において記載されている保護基などの慣用的な保護基により達成することができる。これらの保護基は、任意の都合のよいその後の段階で、当分野から公知の方法を利用して除去することができる。

【0279】

以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示している。

【0280】

本発明による化合物は、以下に記載されている蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、蛍光コンジュゲートがＴＮＦαに結合するのを強力に阻害する。さらに、本発明によるある種の化合物は、以下に記載されている、リポーター遺伝子アッセイにおいて、ＴＮＦα誘発性ＮＦ−κΒ活性化を強力に阻害する。

【0281】

蛍光偏光アッセイ
化合物（Ａ）の調製
１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（以後、「化合物（Ａ）」と呼ぶ）は、ＷＯ２０１３／１８６２２９（２０１３年１２月１９日に公開）の例４９９において記載されている手順により、又はそれと類似の手順により、調製することができる。

【0282】

蛍光コンジュゲートの調製
化合物（Ａ）（２７．０２ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。５（−６）カルボキシ−フルオレセインスクシニミルエステル（２４．１６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：Ｃ１３１１）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解すると、鮮黄色溶液が得られた。上記の２つの溶液を、この混合物の色が赤になるまで、室温で混合した。この混合物を室温で撹拌した。混合した直後に、２０μＬの一定分量を抜き取り、１２００ＲＲ−６１４０ＬＣ−ＭＳシステムでＬＣ−ＭＳ分析を行うため、ＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏの８０：２０混合物に希釈した。クロマトグラムにより、保持時間１．４２分及び１．５０分という２つの近接した溶出ピークが示され、そのどちらも、５−及び６−置換カルボキシフルオロセイン基により形成された２つの生成物に対応する、質量（Ｍ＋Ｈ）^＋＝８６０．８ａｍｕであった。保持時間２．２１分のさらなるピークが、化合物（Ａ）に対応する、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０２．８ａｍｕの質量を有していた。未反応５（−６）カルボキシフルオレセインスクシニミルエステルのピークは観察されなかった。これらのピーク面積は、３つのシグナルに関して、２２．０％、３９．６％及び３１．４％であり、この時点で、所望の蛍光コンジュゲートの２つの異性体に６１．６％変換されていることを示した。さらに、２０μＬの一定分量を、数時間後、次に一晩撹拌した後に抽出し、ＬＣ−ＭＳ分析前に希釈してそれに供した。変換率は、これらの時間点で、それぞれ、７９．８％及び８８．６％と求まった。この混合物をＵＶ指向型分取ＨＰＬＣシステムで精製した。蓄えておいた精製済みフラクションを凍結乾燥して過剰な溶媒を除去した。凍結乾燥後、反応及び分取ＨＰＬＣ精製について、総収率５３％に相当する０．０２７ｍｍｏｌの蛍光コンジュゲートに等しい、オレンジ色固体（２３．３ｍｇ）が回収された。

【0283】

ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合阻害
化合物は、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中で、蛍光コンジュゲートを添加する前に周囲温度で６０分間、ＴＮＦαと予めインキュベートすることにより、及び周囲温度で２０時間さらにインキュベートすることにより、５％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度において、２５μＭから始めた１０種の濃度で試験した。ＴＮＦα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、全アッセイ体積２５μＬで、それぞれ１０ｎＭ及び１０ｎＭであった。プレートは、蛍光偏光を検出することが可能なプレートリーダー（例えば、Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴプレートリーダー、又はＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）で読み取った。ＩＣ_５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおけるＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。

【0284】

添付の実施例（例）の化合物は、蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、すべてが、５０μＭ又はそれより優れたＩＣ_５０値を示すことが分かった。

【0285】

リポーター遺伝子アッセイ
ＴＮＦα誘発性ＮＦ−κΒ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ−２９３細胞の刺激により、ＮＦ−κΒ経路が活性化する。ＴＮＦα活性を決定するために使用したリポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合するＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαにより用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαの場合、ＥＣ５０が０．５ｎｇ／ｍＬである。化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液（最終アッセイ濃度は０．３％ＤＭＳＯ）から希釈し、１０点の３倍段階希釈曲線（例えば、３０，０００ｎＭから２ｎＭの最終濃度）を作製した。希釈化合物は、３８４ウェルのマイクロタイタープレートに加える６０分前に、ＴＮＦαと予めインキュベートし、１８時間、インキュベートした。アッセイプレート中の最終ＴＮＦα濃度は０．５ｎｇ／ｍＬであった。ＳＥＡＰ活性は、比色定量用基質、例えば、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）検出培地（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して、上澄み液で決定した。化合物希釈液の阻害率は、ＤＭＳＯ対照と最大阻害（過剰な対照化合物による）との間で算出し、ＩＣ_５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおいてＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。

【0286】

添付の実施例（例）のある種の化合物は、リポーター遺伝子アッセイにおいて試験した場合、５０μＭ又はそれより優れたＩＣ_５０値を示すことが分かった。

【実施例】

【0287】

略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＳｉＯ_２：シリカ
ｈ：時間
Ｍ：質量
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
ＲＴ：保持時間

【0288】

命名法
ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１１．０１及び／又はＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｄｒａｗ ４．０を用いて化合物を命名した。

【0289】

分析条件
分析ＨＰＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ、２０×２．１ｍｍ、２．５μｍ
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア
注入容量：５．０μＬ
流速：１．００ｍＬ／分
勾配プログラム：４分間で５％Ｂから９５％Ｂ；５．００分まで保持；５．１０分の時点でＢ濃度は６．５分まで５％である

【0290】

中間体１
Ｎ−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−４−ニトロピリジン−３−アミン
エタノール（４０ｍＬ）中の３−クロロ−４−ニトロピリジン（３．２０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８．３５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）及び（２，５−ジクロロフェニル）メタンアミン塩酸塩（８．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで真空中で濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１．７ｇ、８０％）を得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 9.27 (s, 2H), 8.57 (br s, 1H), 8.32 (d, 1H, J 6.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.60 (d, 1H, J 6.0 Hz), 4.64 (d, 2H, J 6.0 Hz).

【0291】

中間体２
Ｎ^３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］ピリジン−３，４−ジアミン
メタノール（５０ｍＬ）中の中間体１（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ粉末（５．４９ｇ、８４ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いでギ酸アンモニウム（４．２４ｇ、６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ_３）により精製して、表題化合物（４．５ｇ、５０％）を得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.59 (d, 1H, J 5.2 Hz), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.34 (br s, 1H), 7.24 (dd, 1H, J 6.0, 2.4 Hz), 6.60 (d, 1H, J 5.2 Hz), 4.43 (s, 2H). LCMS (ES+) 267.9 (M+H)⁺, RT 2.18分.

【0292】

中間体３
Ｎ−（４−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２（４．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．３１ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いで無水酢酸（１．８８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷によりクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（３．８ｇ、７３％）を得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.47 (br s, 1H), 7.81 (d, 1H, J 4.8 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.48 (br s, 1H), 7.45 (d, 1H, J 4.8 Hz), 7.38 (dd, 1H, J 6.0, 2.4 Hz), 5.93 (br s, 1H), 4.45 (d, 2H, J 6.0 Hz), 2.12 (s, 3H). LCMS (ES+) 309.9 (M+H)⁺, RT 1.82分.

【0293】

中間体４
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ＩＰＡ（さ３０ｍＬ）中の中間体３（３．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５１ｇ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（２．６ｇ、７３％）を黄色固体として得た。δ_H (400 MHz, CD₃OD) 8.61 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J 5.6 Hz), 7.66 (d, 1H, J 5.6 Hz), 7.51 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.38 (dd, 1H, J 6.4, 2.0 Hz), 6.80 (d, 1H, J 1.6 Hz), 5.67 (s, 2H), 3.31 (s, 3H). LCMS (ES+) 292 (M+H)⁺, RT 1.90分.

【0294】

中間体５
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イウムクロリド
アセトン（２０ｍＬ）中の中間体４（２．６ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メトキシベンジルクロリド（２．０９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封管内８０℃で１８時間加熱し、次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（３．０ｇ、８３％）を褐色固体として得た。δ_H (400 MHz, CD₃OD) 9.20 (s, 1H), 8.71 (dd, 1H, J 5.6, 0.8 Hz), 8.12 (d, 1H, J 6.8 Hz), 7.49 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.41 (dd, 1H, J 6.4, 2.0 Hz), 7.37 (d, 2H, J 8.8 Hz), 7.03 (d, 1H, J 2.4 Hz), 6.96 (d, 2H, J 9.2 Hz), 5.77 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.76 (s, 3H). LCMS (ES+) 412 (M+H)⁺, RT 3.00分.

【0295】

中間体６
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
０℃のメタノール（２０ｍＬ）中の中間体５（３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（０．５４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで希ＨＣｌ（約２０ｍＬ）でクエンチした。メタノールを真空中で除去した。残渣を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、次いでＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中１０％メタノール及び０．１％ＮＨ_３）により精製して、表題化合物（２．３ｇ、７６％）を褐色固体として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.32 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.22 (d, 2H, J 8.0 Hz), 6.83 (d, 2H, J 8.4 Hz), 6.53 (d, 1H, J 2.0 Hz), 4.89 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.84 (t, 2H, J 6.0 Hz), 2.70 (t, 2H, J 5.6 Hz), 2.29 (s, 3H). LCMS (ES+) 416 (M+H)⁺, RT 2.72分.

【0296】

中間体７
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の中間体６（０．７６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下１３０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中８％メタノール及び０．１％ＮＨ_３）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、７５％）を褐色ガム状物として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.34 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.22 (dd, 1H, J 6.0, 2.4 Hz), 6.51 (d, 1H, J 2.0 Hz), 4.95 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.11 (t, 2H, J 6.0 Hz), 2.65 (t, 2H, J 5.6 Hz), 2.31 (s, 3H). LCMS (ES+) 296 (M+H)⁺, RT 1.74分.

【0297】

中間体８
Ｎ−（４−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メトキシアセトアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２（２．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．８６ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いでメトキシアセチルクロリド（１．２１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで氷でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中４％メタノール）により精製して、表題化合物（２．３０ｇ、７３％）を得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.65 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J 5.2 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J 5.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J 2.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, J 6.0, 2.4 Hz), 4.40 (d, 2H, J 6.4 Hz), 4.19 (br s,1H), 4.08 (s, 2H), 3.53 (s, 3H). LCMS (ES+) 340 (M+H)⁺, RT 2.15分.

【0298】

中間体９
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中の中間体８（２．３ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８８ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中４％メタノール）により精製して、表題化合物（１．５６ｇ、７３％）を得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.63 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J 5.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J 5.6 Hz), 7.39 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.23 (d, 1H, J 2.4 Hz), 6.65 (d, 1H, J 2.0 Hz), 5.60 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.41 (s, 3H). LCMS (ES+) 322 (M+H)⁺, RT 1.98分.

【0299】

中間体１０
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イウムクロリド
アセトン（８ｍＬ）中の中間体９（１．５６ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メトキシベンジルクロリド（１．１４ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封管内８０℃で１８時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄して、表題化合物（１．６０ｇ、７４％）を得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.81 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J 6.8 Hz), 8.38 (d, 1H, J 6.8 Hz), 7.61 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.47 (d, 3H, J 8.8 Hz), 6.95 (d, 3H, J 9.2 Hz), 5.82 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (s, 3H). LCMS (ES+) 442 (M)⁺, RT 3.52分.

【0300】

中間体１１
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
０℃のメタノール（１５ｍＬ）中の中間体１０（１．３０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（０．２３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで希ＨＣｌ（約１０ｍＬ）でクエンチした。メタノールを真空中で除去した。残渣を１Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中５％メタノール）により精製して、表題化合物（０．９８ｇ、７５％）を得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.30 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.22-7.20 (m, 3H), 6.83 (d, 2H, J 8.4 Hz), 6.61 (d, 1H, J 2.4 Hz), 5.07 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.83 (t, 2H, J 5.6 Hz), 2.72 (t, 2H, J 5.2 Hz). LCMS (ES+) 446 (M+H)⁺, RT 2.75分.

【0301】

中間体１２
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の中間体１１（０．９８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下１３０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中８〜１０％メタノール及び０．１％ＮＨ_３）により精製して、表題化合物（０．５０ｇ、５１％）を褐色ガム状物として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.33 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, J 6.8, 1.6 Hz), 6.61 (br s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.10 (t, 2H, J 5.6 Hz), 2.67 (t, 2H, J 5.6 Hz). LCMS (ES+) 326 (M+H)⁺, RT 1.66分.

【0302】

中間体１３
１−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体７（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（２１４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで氷でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中３％メタノール）により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、７０％）を得た。

【0303】

（例１）
１−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタノン
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体７（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３４ｍｇ、５９％）を黄色ガム状物として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.35 (d, 1H, J 8.5 Hz), 7.23 (dd, 1H, J 8.5, 2.5 Hz), 6.50 (d, 1H, J 2.4 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.40 (q, 2H, J 7.1 Hz), 3.72 (d, 2H, J 1.9 Hz), 2.81 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LCMS (ES+) 338 (M+H)⁺, RT 1.80分.

【0304】

（例２）
メチル３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−カルボキシラート
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体７（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ、５０％）を黄色ガム状物として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 7.58 (d, 1H, J 8.5 Hz), 7.45 (dd, 1H, J 8.6, 2.6 Hz), 6.56 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.16 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.72-3.48 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 2.19 (s, 3H). LCMS (ES+) 354 (M+H)⁺, RT 2.24分.

【0305】

（例３）
エチル３−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル｝プロパノアート
０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体７（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（３２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、続いてエチル−３−ブロモプロピオナート（１４７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.35 (d, 1H, J 8.5 Hz), 7.23 (dd, 1H, J 8.5, 2.5 Hz), 6.50 (d, 1H, J 2.4 Hz), 4.95 (s, 2H), 4.12 (q, 2H, J 7.1 Hz), 3.35 (d, 2H, J 1.9 Hz), 2.98-2.78 (m, 4H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.52 (t, 2H, J 7.3 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.23 (t 3H, J 7.2 Hz). LCMS (ES+) 396 (M+H)⁺, RT 2.23分.

【0306】

（例４）
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１３（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（０．５１ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、次いでＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１２ｍｇ、６％）を無色ガム状物として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.35 (d, 1H, J 8.5 Hz), 7.23 (dd, 1H, J 8.5, 2.5 Hz), 6.50 (d, 1H, J 2.4 Hz), 4.98 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.35 (s, 3H). LCMS (ES+) 378 (M+H)⁺, RT 2.38分.

【0307】

（例５）
１−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル｝エタノン
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１２（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４５ｍｇ、５６％）を無色ガム状物として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.36 (dd, 1H, J 13.7, 8.6 Hz), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.53 (d, 1H, J 2.6 Hz), 5.19 (d, 2H, J 6.9 Hz), 4.49 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.72 (t, 2H, J 5.8 Hz), 3.24 (s, 3H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.19 (s, 3H). LCMS (ES+) 368 (M+H)⁺, RT 1.80分.

【0308】

（例６）
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−５−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１２（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（２９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.37 (d, 1H, J 8.5 Hz), 7.24 (d, 1H, J 2.4 Hz), 6.52 (d, 1H, J 2.6 Hz), 5.17 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.29-3.95 (m, 2H), 3.65 (t, 2H, J 5.8 Hz), 3.32 (s, 3H), 2.85 (td, 2H, J 5.7, 2.2 Hz), 2.81 (s, 3H). LCMS (ES+) 404 (M+H)⁺, RT 2.00分.

【0309】

（例７）
メチル３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１２（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸メチル（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５５ｍｇ、６５％）を無色ガム状物として得た。δ_H (400 MHz, CD₃OD) 7.48 (d, 1H, J 8.6 Hz), 7.35 (dd, 1H, J 8.6, 2.5 Hz), 6.76-6.56 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.45 (s, 3H), 4.36-4.24 (m, 2H), 3.84-3.56 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.68 (t, 2H, J 5.8 Hz). LCMS (ES+) 384 (M+H)⁺, RT 2.09分.

【0310】

（例８）
１−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１２（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（１９３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで氷でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中３％メタノール）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、４４％）を得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.38-7.36 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.61 (br s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.50-4.34 (m, 4H), 3.87 (t, 2H, J 5.6 Hz), 3.32 (s, 3H), 2.86 (t, 2H, J 5.6 Hz). LCMS (ES+) 422 (M+H)⁺, RT 2.42分.

【0311】

（例９）
エチル３−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝プロパノアート
０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１２（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（３７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、続いてエチル３−ブロモプロピオナート（１６７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、１５％）を黄色ガム状物として得た。δ_H (400 MHz, CD₃OD) 7.47 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J 6.0, 2.4 Hz), 6.66 (d, 1H, J 2.0 Hz), 5.27 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.10 (q, 2H, J 6.8 Hz), 3.40 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.87 (t, 4H, J 7.2 Hz), 2.69 (t, 2H, J 5.2 Hz), 2.53 (t, 2H, J 6.8 Hz), 1.21 (t, 3H, J 6.8 Hz). LCMS (ES+) 426 (M+H)⁺, RT 2.20分.