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特許6483707置換されたジアミノピリミジル化合物、それらの組成物、及びそれらによる治療方法

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6483707

(24)【登録日】2019年2月22日

(45)【発行日】2019年3月13日

(54)【発明の名称】置換されたジアミノピリミジル化合物、それらの組成物、及びそれらによる治療方法

(51)【国際特許分類】

C07D 239/48 20060101AFI20190304BHJP

C07D 403/12 20060101ALI20190304BHJP

C07D 401/12 20060101ALI20190304BHJP

C07D 403/14 20060101ALI20190304BHJP

C07D 409/12 20060101ALI20190304BHJP

C07D 413/12 20060101ALI20190304BHJP

C07D 471/04 20060101ALI20190304BHJP

C07D 405/12 20060101ALI20190304BHJP

C07D 417/12 20060101ALI20190304BHJP

A61K 31/506 20060101ALI20190304BHJP

A61K 31/505 20060101ALI20190304BHJP

A61K 31/5377 20060101ALI20190304BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20190304BHJP

A61P 1/04 20060101ALI20190304BHJP

A61P 3/10 20060101ALI20190304BHJP

A61P 5/50 20060101ALI20190304BHJP

A61P 11/06 20060101ALI20190304BHJP

A61P 17/00 20060101ALI20190304BHJP

A61P 17/06 20060101ALI20190304BHJP

A61P 19/02 20060101ALI20190304BHJP

A61P 19/00 20060101ALI20190304BHJP

A61P 21/04 20060101ALI20190304BHJP

A61P 21/00 20060101ALI20190304BHJP

A61P 25/02 20060101ALI20190304BHJP

A61P 25/14 20060101ALI20190304BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20190304BHJP

A61P 37/06 20060101ALI20190304BHJP

A61P 37/08 20060101ALI20190304BHJP

【ＦＩ】

C07D239/48CSP

C07D403/12

C07D401/12

C07D403/14

C07D409/12

C07D413/12

C07D471/04 104Z

C07D405/12

C07D417/12

A61K31/506

A61K31/505

A61K31/5377

A61P43/00 111

A61P1/04

A61P3/10

A61P5/50

A61P11/06

A61P17/00

A61P17/06

A61P19/02

A61P19/00

A61P21/04

A61P21/00

A61P25/02

A61P25/14

A61P29/00 101

A61P29/00

A61P37/06

A61P37/08

【請求項の数】32

【全頁数】347

(21)【出願番号】特願2016-541143(P2016-541143)

(86)(22)【出願日】2014年12月19日

(65)【公表番号】特表2017-500325(P2017-500325A)

(43)【公表日】2017年1月5日

(86)【国際出願番号】US2014071449

(87)【国際公開番号】WO2015095679

(87)【国際公開日】20150625

【審査請求日】2017年12月19日

(31)【優先権主張番号】61/919,216

(32)【優先日】2013年12月20日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504135550

【氏名又は名称】シグナルファーマシューティカルズ，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100097456

【弁理士】

【氏名又は名称】石川徹

(72)【発明者】

【氏名】ダニエルカシオン

(72)【発明者】

【氏名】デボラモルテンセン

(72)【発明者】

【氏名】デフアフアング

(72)【発明者】

【氏名】エデュアルドトレス

(72)【発明者】

【氏名】ジェイソンパルネス

(72)【発明者】

【氏名】ジョンサピエンザ

(72)【発明者】

【氏名】ジョシュアハンセン

(72)【発明者】

【氏名】カテリナレフトヘリス

(72)【発明者】

【氏名】マシュウコレア

(72)【発明者】

【氏名】マリアメルセデスデルガド

(72)【発明者】

【氏名】ラジェラヘジャ

(72)【発明者】

【氏名】パトリックパパ

(72)【発明者】

【氏名】ソゴレバフマンヤル

(72)【発明者】

【氏名】サイエヘグデ

(72)【発明者】

【氏名】ステファンノリス

(72)【発明者】

【氏名】ベロニクプランテビン‐クレニト‐スカイ

(72)【発明者】

【氏名】アンドリューアントニイカラブレセ

(72)【発明者】

【氏名】ブライアンエドウィンカザース

(72)【発明者】

【氏名】ブランドンウェイデホワイトフィールド

(72)【発明者】

【氏名】ブライドンベネット

【審査官】三木寛

(56)【参考文献】

【文献】特表２００８−５０５９１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１２／１５６４６７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１３／０９２８５４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１２／１４５５６９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１０／０２４４３０（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２３９／４８

Ｃ０７Ｄ４０１／１２

Ｃ０７Ｄ４０３／１２

Ｃ０７Ｄ４０３／１４

Ｃ０７Ｄ４０５／１２

Ｃ０７Ｄ４０９／１２

Ｃ０７Ｄ４１３／１２

Ｃ０７Ｄ４１７／１２

Ｃ０７Ｄ４７１／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、又は立体異性体：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中：
Xは、CN又はCF₃であり；
Lは、(C_1-4アルキル)であり；
R¹は、置換又は非置換のヘテロアリールであり；並びに
R²は、置換又は非置換のシクロアルキルであり；
C_1-4アルキル基が置換される場合、該C_1-4アルキル基は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、チオール、チオエーテル、イミン、イミド、アミジン、グアニジン、エナミン、アミノカルボニル、アシルアミノ、ホスホネート、ホスフィン、チオカルボニル、スルフォニル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ウレア、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、N-オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、B(OH)₂、又はO(アルキル)アミノカルボニルで置換され；
C_1-4アルキル基以外の基が置換される場合、該基は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、チオール、チオエーテル、イミン、イミド、アミジン、グアニジン、エナミン、アミノカルボニル、アシルアミノ、ホスホネート、ホスフィン、チオカルボニル、スルフォニル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ウレア、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、N-オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、オキソ、B(OH)₂、O(アルキル)アミノカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、又はヘテロシクリルアルコキシで置換される。）。

【請求項2】

前記Xが、CNである、請求項1記載の化合物。

【請求項3】

前記Xが、CF₃である、請求項1記載の化合物。

【請求項4】

前記Lが、CH₂、CH₂CH₂又はCH₂CH₂CH₂である、請求項1記載の化合物。

【請求項5】

前記R¹が、置換又は非置換のピリジル、ピリジル-1-オキシド、又はピリミジルである、請求項1記載の化合物。

【請求項6】

前記R¹が、ハロゲン、-OR³、置換若しくは非置換のC_1-4アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールの1以上により置換され、ここで各R³は独立して、H、置換若しくは非置換のC_1-6アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールである、請求項5記載の化合物。

【請求項7】

前記R¹が、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、フェニル、ナフチル、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₃、-CF₂CH₃、-C(CH₃)₂F、-OCH₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂F、-OCH₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CH(CH₃)F、-OCH₂C(CH₃)₂F、-OCH₂C(CH₃)F₂、-OCH₂CH₂CF₃、又は-O-フェニルの1以上により置換され、ここで各フェニルは、ハロゲン又は置換若しくは非置換のC_1-4アルキルにより、任意に置換されている、請求項5記載の化合物。

【請求項8】

前記R¹が、F、Cl、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、-CF₃、-CF₂CH₃、-C(CH₃)₂F、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CF₃、-OCH₂CH₂F、-OCH₂CHF₂、-OCH₂C(CH₃)F₂、-OCH₂CH₂CF₃、又は-O-フェニルの1以上により置換され、ここで各フェニルは、F又はメチルにより任意に置換されている、請求項5記載の化合物。

【請求項9】

前記R¹が、置換又は非置換のインドリル、インドリノニル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾロニル、又はキノリルである、請求項1記載の化合物。

【請求項10】

前記R¹が、ハロゲン、CN、-OR³、置換若しくは非置換のC_1-4アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールの1以上により置換され、ここで各R³は独立して、H、置換若しくは非置換のC_1-6アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールである、請求項9記載の化合物。

【請求項11】

前記R¹が、F、Cl、CN、メチル、エチル、-CH₂SO₂NHCH₃、-OH、-OCH₃、又はOCF₃の1以上により置換されている、請求項9記載の化合物。

【請求項12】

前記R¹が、置換又は非置換のフラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、又はトリアゾリルである、請求項1記載の化合物。

【請求項13】

前記R¹が、ハロゲン、CN、-OR³、置換若しくは非置換のC_1-4アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールの1以上により置換され、ここで各R³は独立して、H、置換若しくは非置換のC_1-6アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールである、請求項12記載の化合物。

【請求項14】

前記R¹が、CN、メチル、エチル、-CF₃、又は-CH₂OCH₃の1以上により置換されている、請求項12記載の化合物。

【請求項15】

前記R²が、置換又は非置換のC_3-12シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。

【請求項16】

前記R²が、置換又は非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はアダマンチルである、請求項15記載の化合物。

【請求項17】

前記R²が、C_1-4アルキル、-OR⁴、又は-C(=O)NR₂の1以上により置換され、ここで各R⁴は独立して、H又はC_1-6アルキルであり、並びに各Rは独立して、H又はC_1-4アルキルである、請求項15記載の化合物。

【請求項18】

前記R²が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-CH₂OH、-CH(CH₃)OH、-C(CH₃)₂OH、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、又は-C(=O)N(CH₃)₂の1以上により置換されている、請求項15記載の化合物。

【請求項19】

前記R²が、メチル、-CH₂OH、-C(CH₃)₂OH、-OH、-OCH₃、又は-C(=O)NHCH₃の1以上により置換されている、請求項15記載の化合物。

【請求項20】

前記R²が、置換又は非置換のスピロ[3.3]ヘプチル、又はビシクロオクチルである、請求項15記載の化合物。

【請求項21】

前記R²が、C_1-4アルキル、-OR⁴、-C(=O)NR₂、又はトリアゾリルの1以上により置換され、ここで各R⁴は独立して、H又はC_1-6アルキルであり、並びに各Rは独立して、H又はC_1-4アルキルである、請求項15記載の化合物。

【請求項22】

前記R²が、メチル、トリアゾリル、-CH₂OH、-C(CH₃)₂OH、-OH、-OCH₃、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、又は-C(=O)N(CH₃)₂の1以上により置換されている、請求項15記載の化合物。

【請求項23】

請求項1記載の化合物を含む、PKC-θを少なくとも約50％阻害するための医薬組成物。

【請求項24】

下記である、請求項１記載の化合物：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、又は立体異性体。

【請求項25】

下記である、化合物：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、又は立体異性体。

【請求項26】

請求項1、24若しくは25記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、若しくは立体異性体の有効量、並びに医薬として許容し得る担体、賦形剤若しくはビヒクルを含有する、医薬組成物。

【請求項27】

PKC-θキナーゼを発現する細胞における該PKC-θキナーゼを阻害するための医薬組成物であって、請求項1、24若しくは25記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、若しくは立体異性体を含有する、前記医薬組成物。

【請求項28】

前記化合物が、PKC-δよりもPKC-θに選択性である、請求項27記載の医薬組成物。

【請求項29】

前記化合物が、PKC-δ及びPKC-ηよりもPKC-θに選択性である、請求項27記載の医薬組成物。

【請求項30】

前記化合物が、PKC-δよりもPKC-θに少なくとも5倍選択性である、請求項28記載の医薬組成物。

【請求項31】

前記化合物が、PKC-δよりもPKC-θに100倍超選択性である、請求項28記載の医薬組成物。

【請求項32】

PKC-θ媒介性障害を治療又は予防するための医薬組成物であって、請求項1、24若しくは25記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、若しくは立体異性体を含有し、該PKC-θ媒介性障害が、移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶反応、乾癬、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、関節リウマチ、糖尿病、インスリン抵抗性、重症筋無力症、多発性硬化症、大腸炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、シェーグレン症候群、喘息又は狼瘡から選択される、前記医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、2013年12月20日に出願された米国特許仮出願第61/919,216号の利益を主張するものであり、この仮出願の全内容は、引用により本明細書中に組み込まれている。

【0002】

（分野）
特定のアルキルヘテロアリール-ジアミノピリミジル化合物、そのような化合物の有効量を含有する組成物、及びこのようなアルキルヘテロアリール-ジアミノピリミジル化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、PKC-θ媒介性障害を治療又は予防する方法が、本明細書において提供される。

【背景技術】

【0003】

（背景）
異常なタンパク質リン酸化と疾患の原因又は結果の間の結びつきは、20年以上周知のことである。従って、プロテインキナーゼは、非常に重要な薬物標的群となってきている。[Cohenの文献、Nature, 1:309-315 (2002)；Gaestelらの文献、Curr.Med.Chem.14: 2214-223 (2007)；Grimmingerらの文献、Nat. Rev. Drug Disc. 9(12):956-970 (2010)参照]。様々なプロテインキナーゼインヒビターが、癌、並びに、関節リウマチ及び乾癬を含む慢性炎症性疾患などの、多種多様な疾患の治療において、臨床で使用されている。[Cohenの文献、Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001)；「疾患治療のためのプロテインキナーゼインヒビター：将来性と問題点(Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems)」、Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)参照]。

【0004】

プロテインキナーゼ経路の複雑さ並びに様々なプロテインキナーゼ及びキナーゼ経路の中の及び間の関係及び相互作用の完全性の解明は、複数のキナーゼ又は複数のキナーゼ経路に対し有益な活性を有するプロテインキナーゼのモジュレーター、レギュレーター又はインヒビターとして作用することが可能な医薬品の開発の重要性を強調している。従って、新規キナーゼモジュレーターの必要性が未だ存在している。

【0005】

プロテインキナーゼC(PKC)ファミリーは、12種の関連したイソ酵素を包含するセリン／トレオニンキナーゼのグループである。PKCは、広範な組織型及び細胞型において発現される。PKCアイソザイムは、3群に分類することができる。第I群(古典的PKC)は、Ca²⁺及びDAG(ジアシルグリセロール)依存型アイソザイム：PKC-α、PKC-βI、PKC-βII及びPKC-γを含む。第II群(新規PKC)は、Ca²⁺非依存型アイソザイム：PKC-δ(又はPKC-デルタ)、PKC-ε、PKC-η(又はPKC-イータ)及びPKC-θ(又はPKC-シータ)を含む。第III群(非定型PKC)は、Ca²⁺及びDAG非依存型アイソザイム：PKC-ι、PKC-ζ及びPKC-μ(プロテインキナーゼD)を含む。プロテインキナーゼCのPKC-θアイソフォームは、Tリンパ球において選択的に発現され、成熟T細胞のT細胞抗原受容体(TCR)-誘起した活性化において、後続のIL-2などのサイトカインの放出及びT細胞増殖において、重要な役割を果たす(Isakov及びAltmanの文献、Annu. Rev. Immunol., 2002, 20, 761-94)。T細胞が、免疫応答の調節において重要な役割を果たすことはよく確立されており(Powrie及びCoffmanの文献、Immunology Today, 1993, 14, 270)、並びにT細胞の活性化は、様々な免疫学的障害における事象を開始することが多い。TCRを介した活性化時に、T細胞は、IL-2を含むサイトカインを産生し、細胞増殖、分化、及びエフェクター機能につながる。IL-2のインヒビターによる臨床研究は、T細胞活性化と増殖の間の干渉は、インビボにおける免疫応答を効果的に抑制することを示した(Waldmannの文献、Immunology Today, 1993, 14, 264)。従って、Tリンパ球活性化及びそれに続くサイトカイン産生を阻害する薬剤は、そのような免疫抑制を必要とする患者において免疫応答を選択的に抑制するために、治療上有用であり、結果的に自己免疫疾患及び炎症疾患などの、免疫学的障害の治療において有用である。PKC-θ活性化もまた、白血病に関与しており、従ってPKC-θのインヒビターは、白血病の治療において有用であることができる(Villalba及びAltmanの文献、Current Cancer Targets, 2002, 2, 125)。

【0006】

PKC-δは、PKC-θと密接に関連しているが、これらは、異なる組織発現パターンを示し、独自の細胞機能を働く。PKC-θは、T-リンパ球、NK細胞において高度に、及び骨格筋においてより少ない程度に発現されるが、PKC-δは、骨髄細胞及びB-リンパ球において高度に発現される(ExPasyデータベース：PRKCT及びPRKCD)。PKC-δは、B-細胞耐性の調節に重要であり、結果的にPKC-δ欠損マウスは、自己反応性B-細胞の数の増加、上昇したIL-6を示し、核抗原に対する自己-抗体を発現し、且つ狼瘡-様病状を示す(Mecklenbraukerらの文献、Nature, 2002, 416, 860-865；Miyamotoらの文献、Nature, 2002, 416, 865-869)。更に、若年期発症性狼瘡の同胞の遺伝子試験は、PKC-δ(PRCKD)遺伝子の変異を同定した(Belotらの文献、Arthritis & Rheumatism, 2013, 65, 2161-2165)。このために、PKC-δの阻害は、自己免疫疾患の治療において有害であることがあり、この酵素の長期阻害を避ける理論的裏付けとなっている。治療のためのPKC-δの選択的阻害は、虚血-再潅流傷害の急性治療の状況において、これまで臨床的に評価されている(delcasertib; Kai Pharmaceuticals)。

【0007】

PKC-θの活性化に関連した疾患及び障害の大部分のための効果的治療薬を開発する必要性が、依然存在する(Chaudhary及びKasaianの文献、Curr Opin Investig Drugs 2006 7(5):432-437；Zhang, E.Y、Kong, K.、及びAltman, A.の文献、Adv Pharmacol 2013, Vol 66, 267-312；Chand, S.らの文献、Curr Pharmaceut Design 212, Vol 18(30):4725-4746)。従って、PKC-θの選択的インヒビターとして有用であり、結果的にPKC-θの活性化に関連した障害及び疾患の治療において有用である、安全且つ有効な化合物を提供することは、有益であろう。特に、PKC-δ及び／又はPKC-ηなどの、PKCファミリーの他のメンバーに影響を及ぼすことのない、PKC-θの選択的インヒビターである効果的治療薬の必要性が、依然存在する。

【0008】

本出願の第2段のいずれかの参考文献の引用又は識別は、その参考文献が本出願に先行する技術であることを承認するものとして解釈されるべきものではない。

【発明の概要】

【0009】

（概要）
下記式(I)を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、又は立体異性体（式中、L、X、R¹及びR²は、本明細書に定義されている。）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

が、本明細書に提供される。

【0010】

一態様において、例えば、式(I)の化合物、又は表1若しくは表2からの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、若しくは立体異性体などの、本開示において説明されたジアミノピリミジル化合物を、本明細書において提供する。

【0011】

一態様において、本明細書記載のジアミノピリミジル化合物の有効量、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤又はビヒクルを含有する医薬組成物を、本明細書において提供する。一部の実施態様において、本医薬組成物は、経口、非経口、経粘膜、経皮又は局所投与に適している。

【0012】

一態様において、移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶反応、乾癬、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、関節リウマチ、糖尿病、インスリン抵抗性、重症筋無力症、多発性硬化症、大腸炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、シェーグレン症候群、喘息、又は狼瘡などの、PKC-θ媒介性障害を治療又は予防する方法、或いはこれらの方法において使用するための化合物を、本明細書において提供し、ここでこれらの方法は、本明細書記載のジアミノピリミジル化合物の有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む。

【0013】

一態様において、キナーゼ、例えばPKC-θを発現している細胞において、該キナーゼを阻害する方法を、本明細書において提供し、この方法は、該細胞を、本明細書記載のジアミノピリミジル化合物の有効量と接触させることを含む。一部の実施態様において、本ジアミノピリミジル化合物は、PKC-δよりもPKC-θを選択的に阻害する。他のこのような実施態様において、本ジアミノピリミジル化合物は、PKC-δ及び／又はPKC-ηよりもPKC-θを選択的に阻害する。

【0014】

別の態様において、本明細書記載のジアミノピリミジル化合物を調製する方法を、本明細書において提供する。

【0015】

本実施態様は、非限定的実施態様を例証することを意図している、詳細な説明及び実施例を参照し、より完全に理解することができる。

【発明を実施するための形態】

【0016】

（詳細な説明）
（定義）
「アルキル」基は、1〜10個の炭素原子、典型的には、1〜8個の炭素、又は一部の実施態様においては、1〜6個、1〜4個、若しくは2〜6個の炭素原子を有する、飽和した、部分的に飽和した、又は不飽和の直鎖又は分岐状非環式炭化水素である。代表的なアルキル基としては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、及び-n-ヘキシルが挙げられ；一方、飽和分岐アルキルとしては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、-ネオペンチル、tert-ペンチル、-2-メチルペンチル、-3-メチルペンチル、-4-メチルペンチル、-2,3-ジメチルブチルなどが挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、特に、ビニル、アリル、-CH=CH(CH₃)、-CH=C(CH₃)₂、-C(CH₃)=CH₂、-C(CH₃)=CH(CH₃)、-C(CH₂CH₃)=CH₂、-C≡CH、-C≡C(CH₃)、-C≡C(CH₂CH₃)、-CH₂C≡CH、-CH₂C≡C(CH₃)、及び-CH₂C≡C(CH₂CH₃)が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。本明細書に記載のアルキル基が「置換されている」と言われるとき、それらは、本明細書に開示される例示的な化合物及び実施態様に見られるもの、並びにハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモ、若しくはフルオロ);アルキル;ヒドロキシル;アルコキシ;アルコキシアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエーテル;イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホネート;ホスフィン;チオカルボニル;スルフィニル;スルホン;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;ウレア;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アラルコキシアミン;N-オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアネート;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;B(OH)₂、又はO(アルキル)アミノカルボニルのような、任意の置換基(単数)又は置換基(複数)で置換されていてもよい。

【0017】

「シクロアルキル」基は、任意に1〜3個のアルキル基で置換され得る単一の環式環又は複数の縮合若しくは架橋環を有する、炭素原子3〜10個の飽和又は部分飽和環状アルキル基である。一部の実施態様において、シクロアルキル基が3〜8個の環員を有するのに対し、他の実施態様においては、環炭素原子の数は、3〜5個、3〜6個、又は3〜7個の範囲である。そのようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチルなどの単環構造、又は1-ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチルなどの複数の若しくは架橋された環構造が含まれる。不飽和シクロアルキル基の例としては、特に、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。そのような置換シクロアルキル基には、例として、シクロヘキサノールなどが含まれる。

【0018】

「アリール」基は、単一の環を有する炭素原子6〜14個の芳香族炭素環基(例えば、フェニル)又は複数の縮合環を有する炭素原子6〜14個の芳香族炭素環基(例えば、ナフチル若しくはアントリル)である。一部の実施態様において、アリール基は、該基の環部分に6〜14個の炭素を含有し、他の実施態様においては、6〜12個の炭素原子又は6〜10個の炭素原子を含有する。特定のアリールとしては、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられる。アリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。「アリール基」という語句は、縮合芳香族-脂肪族環系などの縮合環を含有する基(例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど)も含む。

【0019】

「ヘテロアリール」基は、1〜4個のヘテロ原子をヘテロ芳香族環系の環原子として有し、該原子の残りが炭素原子であるアリール環系である。一部の実施態様において、ヘテロアリール基は、該基の環部分に3〜6個の環原子を含有し、他の実施態様においては、6〜9個の原子又は6〜10個の原子さえも含有する。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール環系は、単環式又は二環式である。非限定的な例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル(例えば、ベンゾ[d]イソオキサゾリル)、チアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル(例えば、インドリル-2-オニル又はイソインドリン-1-オニル)、アザインドリル(ピロロピリジル又は1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル)、イミダゾピリジル(例えば、アザベンゾイミダゾリル又は1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル)、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例えば、ベンゾ[d]オキサゾリル)、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル(例えば、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オニル)、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0020】

「ヘテロシクリル」は、1〜4個の環炭素原子が独立に、O、S、及びNからなる群のヘテロ原子と置換されている、芳香族シクロアルキル(ヘテロアリールとも呼ばれる)又は非芳香族シクロアルキルである。一部の実施態様において、ヘテロシクリル基が、3〜10個の環員を含有するのに対し、他のそのような基は、3〜5個、3〜6個、又は3〜8個の環員を有する。ヘテロシクリルはまた、任意の環原子(すなわち、複素環式環の任意の炭素原子又はヘテロ原子)において他の基に結合されていてもよい。ヘテロシクリルアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジン-4-オン又はイミダゾリジン-2,4-ジオニル)基などの、不飽和、部分飽和、及び飽和環系を包含する。ヘテロシクリルという語句は、縮合環種を含み、これには、例えば、1-及び2-アミノテトラリン、ベンゾトリアゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル)、2,3-ジヒドロベンゾ[l,4]ジオキシニル、及びベンゾ[l,3]ジオキソリルなどの縮合芳香族及び非芳香族基を含むものが含まれる。この語句は、限定されないが、キヌクリジルなどの、ヘテロ原子を含有する架橋多環式環系も含む。ヘテロシクリル基の代表的な例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジル、イミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジン-4-オニル又はイミダゾリジン-2,4-ジオニル)、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル(例えば、ベンゾ[d]イソオキサゾリル)、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル(例えば、ピペラジン-2-オニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒドロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル(例えば、インドリル-2-オニル又はイソインドリン-1-オニル)、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、アザインドリル(ピロロピリジル又は1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル)、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル又は1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニル)、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル(すなわち、ベンゾ[d]オキサゾリル)、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピラゾロピリジル(例えば、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジル)、イミダゾピリジル(例えば、アザベンゾイミダゾリル又は1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル)、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル(例えば、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オニル)、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的非芳香族ヘテロシクリル基は、縮合芳香族基を含む縮合環種を含まない。非芳香族ヘテロシクリル基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジル、イミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジン-4-オニル又はイミダゾリジン-2,4-ジオニル)、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル(例えば、ピペラジン-2-オニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒドロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジチアニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル、又はテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンを含む。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換されたものであっても、二回以上置換されたものであってもよく、例えば、限定されないが、ピリジル又はモルホリニル基があり、これらは、様々な置換基、例えば、以下に記載されているもので、2-、3-、4-、5-、若しくは6-置換されているか、又は二置換されている。

【0021】

「シクロアルキルアルキル」基は、式:-アルキル-シクロアルキルの基であり、式中、アルキル及びシクロアルキルは、上で定義されている。置換シクロアルキルアルキル基は、該基のアルキル部分、シクロアルキル部分、又はアルキル部分とシクロアルキル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、エチルシクロプロピル、エチルシクロブチル、エチルシクロペンチル、エチルシクロヘキシル、プロピルシクロペンチル、プロピルシクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0022】

「アラルキル」基は、式:-アルキル-アリールの基であり、式中、アルキル及びアリールは、上で定義されている。置換アラルキル基は、該基のアルキル部分、アリール部分、又はアルキル部分とアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的なアラルキル基としては、ベンジル基及びフェネチル基、並びに縮合(シクロアルキルアリール)アルキル基、例えば、4-エチル-インダニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0023】

「ヘテロシクリルアルキル」基は、式:-アルキル-ヘテロシクリルの基であり、式中、アルキル及びヘテロシクリルは、上で定義されている。置換ヘテロシクリルアルキル基は、該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、又はアルキル部分とヘテロシクリル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリル(heterocylyl)アルキル基としては、4-エチル-モルホリニル、4-プロピルモルホリニル、フラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、テトラヒドロフラン-2-イルエチル、及びインドール-2-イルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0024】

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。

【0025】

「ヒドロキシアルキル」基は、1以上のヒドロキシ基で置換された上記のアルキル基である。

【0026】

「アルコキシ」基は、-O-(アルキル)であり、ここで、アルキルは、上で定義されている。

【0027】

「アルコキシアルキル」基は、-(アルキル)-O-(アルキル)であり、ここで、アルキルは、上で定義されている。

【0028】

「アミノ」基は、式:-NH₂の基である。

【0029】

「アルキルアミノ」基は、式:-NH-アルキル又は-N(アルキル)₂の基であり、式中、各々のアルキルは、独立に、上で定義されている。

【0030】

「カルボキシ」基は、式：-C(O)OHの基である。

【0031】

「アミノカルボニル」基は、式:-C(O)N(R^#)₂、-C(O)NH(R^#)、又は-C(O)NH₂の基であり、式中、各々のR^#は独立に、本明細書で定義されている置換又は非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル基である。

【0032】

「アシルアミノ」基は、式:-NHC(O)(R^#)又は-N(アルキル)C(O)(R^#)の基であり、式中、各々のアルキル及びR^#は、独立に、上で定義されている。

【0033】

「スルホニルアミノ」基は、式:-NHSO₂(R^#)又は-N(アルキル)SO₂(R^#)の基であり、式中、各々のアルキル及びR^#は、上で定義されている。

【0034】

「ウレア」基は、式:-N(アルキル)C(O)N(R^#)₂、-N(アルキル)C(O)NH(R^#)、-N(アルキル)C(O)NH₂、-NHC(O)N(R^#)₂、-NHC(O)NH(R^#)、又は-NH(CO)NHR^#の基であり、式中、各々のアルキル及びR^#は、独立に、上で定義されている。

【0035】

アルキル基を除く本明細書に記載の基が「置換されている」と言われるとき、それらは、任意の適切な置換基(単数)又は置換基(複数)で置換されていてもよい。例証的置換基の例は、本明細書に開示される例示的な化合物及び実施態様に見られるもの、並びにハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモ、又はフルオロ);アルキル;ヒドロキシル;アルコキシ;アルコキシアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエーテル;イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホネート;ホスフィン;チオカルボニル;スルフィニル;スルホン;スルホンアミド; ケトン;アルデヒド;エステル;ウレア;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アラルコキシアミン;N-オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアネート;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;酸素(=O);B(OH)₂、O(アルキル)アミノカルボニル;単環式又は縮合若しくは非縮合多環式であり得るシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル)、或いは単環式又は縮合若しくは非縮合多環式であり得るヘテロシクリル(例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチアジニル);単環式又は縮合若しくは非縮合多環式アリール又はヘテロアリール(例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、又はベンゾフラニル)アリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロシクリルオキシ;及びヘテロシクリルアルコキシである。

【0036】

本明細書で使用される通り「ジアミノピリミジル化合物」という用語は、式(I)の化合物、並びに本明細書において提供される更なる実施態様を指す。一実施態様において、「ジアミノピリミジル化合物」は、表1又は表2に記した化合物である。用語「ジアミノピリミジル化合物」は、本明細書に提供する化合物の医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、及び立体異性体を含む。

【0037】

本明細書で使用される通り、「医薬として許容し得る塩（複数可）」という用語は、無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む医薬として許容し得る無毒な酸又は塩基から製造される塩を指す。式(I)の化合物の好適な医薬として許容し得る塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から製造される金属塩、又はリジン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、及びプロカインから製造される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な無毒な酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の無毒な酸としては、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。従って、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものも当技術分野で周知であり、例えば、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第18版、Mack Publishing, Easton PA(1990)、又は「レミントン：調剤の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」、第19版、Mack Publishing, Easton PA(1995)を参照されたい。

【0038】

本明細書で使用される通り、及び別途示されない限り、「立体異性体」又は「立体異性体的に純粋な」という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まないジアミノピリミジル化合物の1つの立体異性体を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないであろう。2つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないであろう。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約80重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約20重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約90重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約10重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約95重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約5重量％未満の該化合物の他の立体異性体、又は約97重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約3重量％未満の該化合物の他の立体異性体を含む。ジアミノピリミジル化合物は、キラル中心を有することができ、かつラセミ化合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー、及びこれらの混合物として存在し得る。全てのそのような異性体形態は、その混合物を含んで、本明細書に開示される実施態様に含まれる。

【0039】

そのようなジアミノピリミジル化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用、及びそれらの形態の混合物の使用は、本明細書に開示される実施態様に包含される。例えば、特定のジアミノピリミジル化合物の等量又は不等量のエナンチオマーを含む混合物を、本明細書に開示される方法及び組成物で使用することができる。これらの異性体は、不斉合成するか、又はキラルカラム若しくはキラル分割剤などの標準的な技術を用いて分割することができる。例えば、Jacques, J.らの文献、「エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割(Enantiomers, Racemates and Resolutions)」(Wiley-Interscience, New York, 1981)；Wilen, S. H.らの文献、Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E. L.の文献、「炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)」(McGraw-Hill, NY, 1962)；及び、Wilen, S. H.の文献、「分割剤及び光学分割の表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)」、p.268(E.L. Eliel編、Univ.of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。

【0040】

ジアミノピリミジル化合物は、E及びZ異性体又はこれらの混合物、並びにシス及びトランス異性体又はこれらの混合物を含み得ることにも留意すべきである。いくつかの実施態様において、ジアミノピリミジル化合物は、E又はZ異性体として単離される。他の実施態様において、ジアミノピリミジル化合物は、E異性体とZ異性体の混合物である。

【0041】

「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体形態を指す。該異性体形態の濃度は、化合物が見出される環境によって決まり、例えば、該化合物が固体であるのか、それとも、有機溶液若しくは水溶液中にあるのかによって異なり得る。例えば、水溶液中では、ピラゾールは、以下の異性体形態を示すことができ、これらは、互いの互変異性体と呼ばれる:

【化2】

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【0042】

当業者により容易に理解される通り、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示すことができ、式(I)の化合物の全ての互変異性体が本発明の範囲内にある。

【0043】

ジアミノピリミジル化合物が、非天然の割合の原子同位体を1以上の該原子において含有することができることにも留意すべきである。例えば、該化合物は、例えば、トリチウム(³H)、ヨウ素-125(¹²⁵I)、硫黄-35(³⁵S)、若しくは炭素-14(¹⁴C)などの放射性同位体で放射性標識されていてもよく、又は例えば、重水素(²H)、炭素-13(¹³C)、若しくは窒素-15(¹⁵N)で同位体濃縮されていてもよい。本明細書で使用される通り、「アイソトポログ」は、同位体濃縮された化合物である。「同位体濃縮された」という用語は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも1つの原子を含有する化合物を指すこともできる。「同位体組成」という用語は、所与の原子についての各々の同位体の存在量を指す。放射性標識された及び同位体濃縮された化合物は、治療薬、例えば癌及び炎症治療薬など、研究用試薬、例えば結合アッセイ試薬など、並びに診断薬、例えばインビボ造影剤などとして有用である。本明細書に記載のジアミノピリミジル化合物の全ての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本明細書に提供される実施態様の範囲内に包含されることが意図される。一部の実施態様において、ジアミノピリミジル化合物のアイソトポログが提供され、例えば、該アイソトポログは、重水素、炭素-13、又は窒素-15濃縮されたジアミノピリミジル化合物である。

【0044】

L、X、R¹又はR²の各々に関する置換基の選択、立体的又は同位体的組成から独立して、本明細書で言及される各ジアミノピリミジル化合物は、本明細書で考察される医薬として許容し得る塩のいずれかの形態で提供され得ることが理解される。それと同じく、同位体組成は、本明細書で言及される各ジアミノピリミジル化合物の立体的組成から独立して変動することができることが理解される。更に、同位体組成は、それぞれのジアミノピリミジル化合物又はそれらの塩に存在するそれらの元素に限定されるが、他方で、L、X、R¹又はR²の各々の置換基の選択から、或いはそれぞれのジアミノピリミジル化合物の医薬として許容し得る塩の選択から、独立して変動することができる。

【0045】

描かれた構造とその構造の名称の間に矛盾が存在する場合には、描かれた構造に重きが置かれることは、留意されるべきである。

【0046】

本明細書において使用される「阻害する」及び「阻害」は、指定された活性(例えば、キナーゼ活性又はリン酸化活性)の特定された反応が、ジアミノピリミジル化合物の存在時に、かなり減少されることを意味する。キナーゼ活性、例えばPKC-θ活性の阻害は、本明細書記載の生化学アッセイにより決定することができる。

【0047】

本明細書において使用される「選択的」又は「選択的に」は、本明細書に開示された生化学アッセイなどの、キナーゼ活性を明らかにするアッセイを基に定量することができる、特定の標的、例えばPKC-θなどのキナーゼなどについて、他の標的、例えばPKC-δ及び／又はPKC-ηなどのキナーゼよりも優先的に活性を有することを意味する。ジアミノピリミジル化合物の選択性は、関連する標的で、そのIC₅₀(又は、生体アッセイを使用する場合は、EC₅₀又はED₅₀)の比較から、決定される。例えば、PKC-δについて50nMのIC₅₀及びPKC-θについて10nMのIC₅₀を有するジアミノピリミジル化合物は、PKC-θを上回るPKC-δについての選択比5：1を有するか、或いはPKC-δを上回りPKC-θについて5倍の選択性がある。一部の実施態様において、ジアミノピリミジル化合物は、PKC-δを上回りPKC-θについて約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約50倍、約100倍、約150倍、約200倍、約250倍、約300倍、又は約500倍の選択性がある。他方で、ジアミノピリミジル化合物は、PKC-δ及びPKC-ηを上回りPKC-θについて約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約50倍、約100倍、約150倍、約200倍、約250倍、約300倍、又は約500倍の選択性がある。

【0048】

障害におけるPKC-θの役割が報告されている。例えば、PKC-θ媒介性障害は、乾癬(Skvaraらの文献、J Clin Invest. 2008;118(9):3151-3159)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Madaroらの文献、PLoS One, 2012;7(2):e31515)、関節リウマチ(Healyらの文献、J Immunol. 2006;177(3):1886-1893；Zanin-Zhorovらの文献、Science, 2010; 328(5976):372-726)、2型糖尿病及びインスリン抵抗性(Kimらの文献、J Clin Invest. 2004;114(6):823-7)、重症筋無力症(Miles及びWagnerの文献、J Neurosci Res. 2003; 71(2):188-195)、多発性硬化症(Salek-Ardakaniらの文献、J Immunol. 2005;175(11):7635-41)、及び大腸炎(Zanin-Zhorovらの文献、Science, 2010; 328(5976):372-726)が挙げられる。

【0049】

本明細書で使用する「治療する」は、障害、疾患若しくは状態の、又は障害、疾患、若しくは状態に関連した1以上の症状の、全体的若しくは部分的な緩和、或いはそれらの症状のさらなる進行若しくは悪化の遅延若しくは停止、又は障害、疾患、若しくは状態それ自身の原因(複数可)の軽減若しくは根絶を意味する。一実施態様において、該障害は、PKC-θ媒介性障害、例えば、移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶反応、乾癬、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、関節リウマチ、糖尿病、インスリン抵抗性、重症筋無力症、多発性硬化症、大腸炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、シェーグレン症候群、喘息、又は狼瘡などである。一部の実施態様において、「治療する」は、例えば、PKC-θ媒介性障害、例えば、移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶反応、乾癬、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、関節リウマチ、糖尿病、インスリン抵抗性、重症筋無力症、多発性硬化症、大腸炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、シェーグレン症候群、喘息、又は狼瘡などの障害、疾患若しくは状態の、又はこれらの障害、疾患、若しくは状態に関連した症状の全体的若しくは部分的な緩和、或いはこれらの症状の更なる進行若しくは悪化の遅延若しくは停止を意味する。別の実施態様において、「治療する」は、PKC-θの阻害により治療可能若しくは予防可能な、障害、疾患若しくは状態の、又は状態に関連した症状の、全体的若しくは部分的な緩和を意味する。別の実施態様において、「治療する」は、PKC-δを上回る選択的なPKC-θの阻害により治療可能若しくは予防可能な、障害、疾患若しくは状態の、又は状態に関連した症状の、全体的若しくは部分的な緩和を意味する。更に別の実施態様において、「治療する」は、PKC-δ及び／又はPKC-ηを上回る選択的なPKC-θの阻害により治療可能若しくは予防可能な、障害、疾患若しくは状態の、又は状態に関連した症状の、全体的若しくは部分的な緩和を意味する。

【0050】

本明細書で使用する「予防する」は、障害、疾患若しくは状態の、全体的又は部分的な、発生、再発若しくは拡大の遅延及び／又は妨げの方法；対象が障害、疾患、若しくは状態を獲得することの妨害；或いは、対象の障害、疾患、若しくは状態を獲得するリスクの低下を意味する。一実施態様において、該障害は、PKC-θ媒介性障害、例えば、本明細書記載の移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶反応、乾癬、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、関節リウマチ、糖尿病、インスリン抵抗性、重症筋無力症、多発性硬化症、大腸炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、シェーグレン症候群、喘息、又は狼瘡など、又はそれらの症状である。

【0051】

ジアミノピリミジル化合物に結びつけた「有効量」という用語は、本明細書に開示された障害、疾患又は状態の、或いはそれらの症状の、治療若しくは予防が可能である量を意味する。

【0052】

用語「対象」は、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、又はモルモットなどの動物を含むがこれらに限定されない動物、一実施態様において、哺乳動物、別の実施態様においてヒト、別の実施態様において前述の動物のいずれか1種に由来した細胞を含む。一実施態様において、対象は、非-ヒト動物であり、別の実施態様において、非-ヒト哺乳動物である。一実施態様において、対象は、肝線維障害又は糖尿病又は肝線維障害に繋がるメタボリック症候群、又はキナーゼ、例えばPKC-θの阻害により治療可能な又は予防可能な状態、又はそれらの症状を有するヒト又はそのリスクのあるヒトである。

【0053】

（ジアミノピリミジル化合物）
下記式(I)を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、又は立体異性体を、本明細書において提供する：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中：
Xは、CN又はCF₃であり；
Lは、(C_1-4アルキル)であり；
R¹は、置換又は非置換のヘテロアリールであり；並びに
R²は、置換又は非置換のシクロアルキルである。）。

【0054】

式(I)の化合物の一部の実施態様において、Xは、CNである。他において、Xは、CF₃である。

【0055】

式(I)の化合物の一部の実施態様において、Lは、CH₂である。他において、Lは、CH₂CH₂又はCH₂CH₂CH₂である。更に他において、Lは、CH₂、CH₂CH₂、又はCH₂CH₂CH₂である。

【0056】

式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、及びLはCH₂(C₁アルキル)である。他において、XはCF₃であり、及びLはCH₂(C₁アルキル)である。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、及びLはCH₂CH₂(C₂アルキル)である。他において、XはCF₃であり、及びLはCH₂CH₂(C₂アルキル)である。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、及びLはCH₂CH₂CH₂(C₃アルキル)である。他において、XはCF₃であり、及びLはCH₂CH₂CH₂(C₃アルキル)である。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、及びLはCH₂CH₂CH₂CH₂(C₄アルキル)である。他において、XはCF₃であり、及びLはCH₂CH₂CH₂CH₂(C₄アルキル)である。

【0057】

式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂(C₁アルキル)であり、及びR¹は置換されたヘテロアリールである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂(C₁アルキル)であり、及びR¹は置換されたヘテロアリールである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂CH₂(C₂アルキル)であり、及びR¹は置換されたヘテロアリールである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂CH₂(C₂アルキル)であり、及びR¹は置換されたヘテロアリールである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂CH₂CH₂(C₃アルキル)であり、及びR¹は置換されたヘテロアリールである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂CH₂CH₂(C₃アルキル)であり、及びR¹は置換されたヘテロアリールである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂CH₂CH₂CH₂(C₄アルキル)であり、及びR¹は置換されたヘテロアリールである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂CH₂CH₂CH₂(C₄アルキル)であり、及びR¹は置換されたヘテロアリールである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂(C₁アルキル)であり、及びR¹は非置換のヘテロアリールである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂(C₁アルキル)であり、及びR¹は非置換のヘテロアリールである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂CH₂(C₂アルキル)であり、及びR¹は非置換のヘテロアリールである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂CH₂(C₂アルキル)であり、及びR¹は非置換のヘテロアリールである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂CH₂CH₂(C₃アルキル)であり、及びR¹は非置換のヘテロアリールである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂CH₂CH₂(C₃アルキル)であり、及びR¹は非置換のヘテロアリールである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂CH₂CH₂CH₂(C₄アルキル)であり、及びR¹は非置換のヘテロアリールである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂CH₂CH₂CH₂(C₄アルキル)であり、及びR¹は非置換のヘテロアリールである。

【0058】

式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂(C₁アルキル)であり、R¹は置換されたヘテロアリールであり、及びR²は置換されたシクロアルキルである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂(C₁アルキル)であり、R¹は置換されたヘテロアリールであり、及びR²は置換されたシクロアルキルである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂CH₂(C₂アルキル)であり、R¹は置換されたヘテロアリールであり、及びR²は置換されたシクロアルキルである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂CH₂(C₂アルキル)であり、R¹は置換されたヘテロアリールであり、及びR²は置換されたシクロアルキルである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂CH₂CH₂(C₃アルキル)であり、R¹は置換されたヘテロアリールであり、及びR²は置換されたシクロアルキルである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂CH₂CH₂(C₃アルキル)であり、R¹は置換されたヘテロアリールであり、及びR²は置換されたシクロアルキルである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂CH₂CH₂CH₂(C₄アルキル)であり、R¹は置換されたヘテロアリールであり、及びR²は置換されたシクロアルキルである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂CH₂CH₂CH₂(C₄アルキル)であり、R¹は置換されたヘテロアリールであり、及びR²は置換されたシクロアルキルである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂(C₁アルキル)であり、R¹は非置換のヘテロアリールであり、及びR²は置換されたシクロアルキルである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂(C₁アルキル)であり、R¹は非置換のヘテロアリールであり、及びR²は置換されたシクロアルキルである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂CH₂(C₂アルキル)であり、R¹は非置換のヘテロアリールであり、及びR²は置換されたシクロアルキルである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂CH₂(C₂アルキル)であり、R¹は非置換のヘテロアリールであり、及びR²は置換されたシクロアルキルである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂CH₂CH₂(C₃アルキル)であり、R¹は非置換のヘテロアリールであり、及びR²は置換されたシクロアルキルである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂CH₂CH₂(C₃アルキル)であり、R¹は非置換のヘテロアリールであり、及びR²は置換されたシクロアルキルである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂CH₂CH₂(C₄アルキル)であり、R¹は非置換のヘテロアリールであり、及びR²は置換されたシクロアルキルである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂CH₂CH₂CH₂(C₄アルキル)であり、R¹は非置換のヘテロアリールであり、及びR²は置換されたシクロアルキルである。

【0059】

式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂(C₁アルキル)であり、R¹は置換されたヘテロアリールであり、及びR²は非置換のシクロアルキルである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂(C₁アルキル)であり、R¹は置換されたヘテロアリールであり、及びR²は非置換のシクロアルキルである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂CH₂(C₂アルキル)であり、R¹は置換されたヘテロアリールであり、及びR²は非置換のシクロアルキルである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂CH₂(C₂アルキル)であり、R¹は置換されたヘテロアリールであり、及びR²は非置換のシクロアルキルである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂CH₂CH₂(C₃アルキル)であり、R¹は置換されたヘテロアリールであり、及びR²は非置換のシクロアルキルである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂CH₂CH₂(C₃アルキル)であり、R¹は置換されたヘテロアリールであり、及びR²は非置換のシクロアルキルである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂CH₂CH₂CH₂(C₄アルキル)であり、R¹は置換されたヘテロアリールであり、及びR²は非置換のシクロアルキルである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂CH₂CH₂CH₂(C₄アルキル)であり、R¹は置換されたヘテロアリールであり、及びR²は非置換のシクロアルキルである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂(C₁アルキル)であり、R¹は非置換のヘテロアリールであり、及びR²は非置換のシクロアルキルである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂(C₁アルキル)であり、R¹は非置換のヘテロアリールであり、及びR²は非置換のシクロアルキルである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂CH₂(C₂アルキル)であり、R¹は非置換のヘテロアリールであり、及びR²は非置換のシクロアルキルである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂CH₂(C₂アルキル)であり、R¹は非置換のヘテロアリールであり、及びR²は非置換のシクロアルキルである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂CH₂CH₂(C₃アルキル)であり、R¹は非置換のヘテロアリールであり、及びR²は非置換のシクロアルキルである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂CH₂CH₂(C₃アルキル)であり、R¹は非置換のヘテロアリールであり、及びR²は非置換のシクロアルキルである。式(I)の化合物の一部の実施態様において、XはCNであり、LはCH₂CH₂CH₂CH₂(C₄アルキル)であり、R¹は非置換のヘテロアリールであり、及びR²は非置換のシクロアルキルである。他において、XはCF₃であり、LはCH₂CH₂CH₂CH₂(C₄アルキル)であり、R¹は非置換のヘテロアリールであり、及びR²は非置換のシクロアルキルである。

【0060】

式(I)の化合物の一部の実施態様において、R¹は、置換又は非置換のピリジル、ピリジル-1-オキシド、又はピリミジルである。一部のかかる実施態様において、R¹は、ハロゲン、-OR³、置換又は非置換のC_1-4アルキル、或いは置換又は非置換のアリールの1以上により置換されており、ここでR³は、H、置換又は非置換のC_1-6アルキル、或いは置換又は非置換のアリールである。一部のかかる実施態様において、R¹は、ハロゲン、-OR³、置換又は非置換のC_1-4アルキル、或いは置換又は非置換のアリールの1以上により置換されており、ここで各R³は独立して、H、置換又は非置換のC_1-6アルキル、或いは置換又は非置換のアリールである。一部の実施態様において、R¹は、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、フェニル、ナフチル、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₃、-CF₂CH₃、-C(CH₃)₂F、-OCH₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂F、-OCH₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CH(CH₃)F、-OCH₂C(CH₃)₂F、-OCH₂C(CH₃)F₂、-OCH₂CH₂CF₃、又は-O-フェニルの1以上により置換されており、ここで各フェニルは、ハロゲン或いは置換又は非置換のC_1-4アルキルにより任意に置換されている。例えば、R¹は、F、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、-CF₃、-CF₂CH₃、-C(CH₃)₂F、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂F、-OCH₂CHF₂、-OCH₂C(CH₃)F₂、-OCH₂CH₂CF₃、又は-O-フェニルの1以上により置換されており、ここで各フェニルは、F又はメチルにより任意に置換されている。

【0061】

他の実施態様において、R¹は、置換又は非置換のピラジニルである。一部の実施態様において、R¹は、置換又は非置換のピリジル、ピリジル-1-オキシド、ピリミジル又はピラジニルである。一部のかかる実施態様において、R¹は、Cl、又は-OCH₂CF₃の1以上により置換されている。他のかかる実施態様において、R¹は、F、Cl、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、-CF₃、-CF₂CH₃、-C(CH₃)₂F、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CF₃、-OCH₂CH₂F、-OCH₂CHF₂、-OCH₂C(CH₃)F₂、-OCH₂CH₂CF₃、又は-O-フェニルの1以上により置換されており、ここで各フェニルは、F又はメチルにより任意に置換されている。

【0062】

式(I)の化合物の一部の実施態様において、R¹は、下記から選択され：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、R^aは、ハロゲン、-OR³、置換又は非置換のC_1-4アルキル、或いは置換又は非置換のアリールから選択され、ここでR³は、H、置換又は非置換のC_1-6アルキル、或いは置換又は非置換のアリールであり；並びに、pは0〜3である。他の実施態様において、R^aは、ハロゲン、-OR³、置換又は非置換のC_1-4アルキル、置換又は非置換のアリールから選択され、ここで各R³は独立して、H、置換又は非置換のC_1-6アルキル、或いは置換又は非置換のアリールであり；並びに、pは0〜3である。

【0063】

一部のかかる実施態様において、R^aは、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、フェニル、ナフチル、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₃、-CF₂CH₃、-C(CH₃)₂F、-OCH₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂F、-OCH₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CH(CH₃)F、-OCH₂C(CH₃)₂F、-OCH₂C(CH₃)F₂、-OCH₂CH₂CF₃、又は-O-フェニルから選択され、ここで各フェニルは、ハロゲン或いは置換又は非置換のC_1-4アルキルにより任意に置換され；並びに、pは1-2である。例えば、R^aは、F、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、-CF₃、-CF₂CH₃、-C(CH₃)₂F、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂F、-OCH₂CHF₂、-OCH₂C(CH₃)F₂、-OCH₂CH₂CF₃、又は-O-フェニルから選択され、ここで各フェニルは、F又はメチルにより任意に置換され、並びに、pは、1又は2である。

【0064】

式(I)の化合物の一部の他の実施態様において、R^aは、Cl、又は-OCH₂CF₃から選択される。式(I)の化合物の一部の実施態様において、R^aは、F、Cl、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、-CF₃、-CF₂CH₃、-C(CH₃)₂F、-OCH₃、-OCH₂CH₃、OCH₂CF₃、-OCH₂CH₂F、-OCH₂CHF₂、-OCH₂C(CH₃)F₂、-OCH₂CH₂CF₃、又は-O-フェニルから選択され、ここで各フェニルは、F又はメチルにより任意に置換され、並びに、pは1又は2である。

【0065】

式(I)の化合物の一部の実施態様において、R¹は、下記から選択され：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、R^aは、ハロゲン、-OR³、置換又は非置換のC_1-4アルキル、或いは置換又は非置換のアリールから選択され、ここで各R³は独立して、H、置換又は非置換のC_1-6アルキル、或いは置換又は非置換のアリールであり；並びに、pは0〜3である。例えば、R^aは、F、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、-CF₃、-CF₂CH₃、-C(CH₃)₂F、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂F、-OCH₂CHF₂、-OCH₂C(CH₃)F₂、-OCH₂CH₂CF₃、又は-O-フェニルから選択され、ここで各フェニルは、F又はメチルにより、任意に置換され、並びに、pは1又は2である。例えば、R^aは、メチル、-CF₃、又は-OCH₂CH₃から選択される。

【0066】

式(I)の化合物の一部の実施態様において、R¹は、置換又は非置換のインドリル、インドリノニル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾロニル、又はキノリルである。一部のかかる実施態様において、R¹は、ハロゲン、CN、-OR³、置換又は非置換のC_1-4アルキル、或いは置換又は非置換のアリールの1以上により置換されており、ここで各R³は独立して、 H、置換又は非置換のC_1-6アルキル、或いは置換又は非置換のアリールである。一部のかかる実施態様において、R¹は、F、Cl、CN、メチル、エチル、-CH₂SO₂NHCH₃、-OH、-OCH₃、又はOCF₃の1以上により置換されている。

【0067】

式(I)の化合物の一部の実施態様において、R¹は、下記から選択され：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、R^cは、ハロゲン、CN、-OR³、置換又は非置換のC_1-4アルキル、或いは置換又は非置換のアリールから選択され、ここで各R³は独立して、H、置換又は非置換のC_1-6アルキル、或いは置換又は非置換のアリールであり；Rは、H又はC_1-4アルキルであり；並びに、rは0〜3である。例えば、R^cは、F、Cl、CN、メチル、エチル、-CH₂SO₂NHCH₃、-OH、-OCH₃、又は-OCF₃から選択される。

【0068】

式(I)の化合物の一部の実施態様において、R¹は、置換又は非置換のフラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、又はトリアゾリルである。一部のかかる実施態様において、R¹は、ハロゲン、CN、-OR³、置換又は非置換のC_1-4アルキル、或いは置換又は非置換のアリールの1以上により置換されており、ここで各R³は独立して、H、置換又は非置換のC_1-6アルキル、或いは置換又は非置換のアリールである。一部のかかる実施態様において、R¹は、CN、メチル、エチル、-CF₃、又は-CH₂OCH₃の1以上により置換されている。

【0069】

式(I)の化合物の一部の実施態様において、R¹は、下記から選択され：

【化7】

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ここで、R^dは、ハロゲン、CN、-OR³、置換又は非置換のC_1-4アルキル、或いは置換又は非置換のアリールから選択され、ここで各R³は独立して、H、置換又は非置換のC_1-6アルキル、或いは置換又は非置換のアリールであり；Rは独立して、H又はC_1-4アルキルであり；並びに、sは0〜3である。例えば、R^cは、CN、メチル、エチル、-CF₃、又は-CH₂OCH₃から選択される。

【0070】

一部の実施態様において、R¹は、置換又は非置換のピリジル、ピリジル-1-オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インドリノニル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾロニル、キノリル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、又はトリアゾリルである。一部のかかる実施態様において、R¹は、ハロゲン、CN、-OR³、置換又は非置換のC_1-4アルキル、或いは置換又は非置換のアリールの1以上により置換されており、ここで各R³は独立して、H、置換又は非置換のC_1-6アルキル、或いは置換又は非置換のアリールである。一部のかかる実施態様において、R¹は、F、Cl、CN、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、-CF₃、-CF₂CH₃、-C(CH₃)₂F、-CH₂OCH₃、-CH₂SO₂NHCH₃、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OCH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CH₂F、-OCH₂CHF₂、-OCH₂C(CH₃)F₂、-OCH₂CH₂CF₃、又は-O-フェニルの1以上により置換されており、ここで各フェニルは、F又はメチルにより任意に置換されている。

【0071】

式(I)の化合物の一部の実施態様において、R²は、置換又は非置換のC_3-12シクロアルキルである。例えば、R²は、置換又は非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はアダマンチルである。一部のかかる実施態様において、R²は、C_1-4アルキル、-OR⁴、又は-C(=O)NR₂の1以上により置換されており、ここでR⁴は、H又はC_1-6アルキルであり、並びに各Rは独立して、H又はC_1-4アルキルである。他のかかる実施態様において、R²は、C_1-4アルキル、-OR⁴、又は-C(=O)NR₂の1以上により置換されており、ここで各R⁴は独立して、H又はC_1-6アルキルであり、並びに各Rは独立して、H又はC_1-4アルキルである。他において、R²は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-CH₂OH、-CH(CH₃)OH、-C(CH₃)₂OH、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、又は-C(=O)N(CH₃)₂の1以上により置換されている。例えば、R²は、メチル、-CH₂OH、-C(CH₃)₂OH、-OH、-OCH₃、又は-C(=O)NHCH₃の1以上により置換されている。

【0072】

式(I)の化合物の一部の実施態様において、R²は、下記から選択され：

【化8】

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ここで、R^bは、C_1-4アルキル、-OR⁴、又は-C(=O)NR₂から選択され、ここでR⁴は、H又はC_1-6アルキルであり、各Rは独立して、H又はC_1-4アルキルであり、並びにqは0〜6である。他の実施態様において、R^bは、C_1-4アルキル、-OR⁴、又は-C(=O)NR₂から選択され、ここで各R⁴は独立して、H又はC_1-6アルキルであり、各Rは独立して、H又はC_1-4アルキルであり、並びにqは0〜6である。

【0073】

一部のかかる実施態様において、R^bは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-CH₂OH、-CH(CH₃)OH、-C(CH₃)₂OH、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、又は-C(=O)N(CH₃)₂から選択され、並びにqは1〜5である。他において、R^bは、メチル、-CH₂OH、-C(CH₃)₂OH、-OH、-OCH₃、又は-C(=O)NHCH₃から選択され、並びにqは1〜5である。一部のかかる実施態様において、R^bは、トリアゾリル、-C(=O)NH₂、又は-C(=O)N(CH₃)₂から選択される。他において、R^bは、メチル、トリアゾリル、-CH₂OH、-C(CH₃)₂OH、-OH、-OCH₃、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、又は-C(=O)N(CH₃)₂から選択される。

【0074】

式(I)の化合物の一部の実施態様において、R²は、下記から選択され：

【化9】

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ここでR^bは、C_1-4アルキル、-OR⁴、又は-C(=O)NR₂から選択され、ここでR⁴は、H又はC_1-6アルキルであり、各Rは独立して、H又はC_1-4アルキルであり、並びにtは0〜5である。他の実施態様において、ここでR^bは、C_1-4アルキル、-OR⁴、又は-C(=O)NR₂から選択され、ここで各R⁴は独立して、H又はC_1-6アルキルであり、各Rは独立して、H又はC_1-4アルキルであり、並びにtは0〜5である。

【0075】

一部のかかる実施態様において、R^bは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-CH₂OH、-CH(CH₃)OH、-C(CH₃)₂OH、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、又は-C(=O)N(CH₃)₂から選択され、並びにtは0〜4である。他において、R^bは、メチル、-CH₂OH、-C(CH₃)₂OH、-OH、-OCH₃、又は-C(=O)NHCH₃から選択され、並びにtは0〜4である。

【0076】

式(I)の化合物の一部の他の実施態様において、R²は、下記から選択され：

【化10】

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ここで、R^bは、C_1-4アルキル、-OR⁴、又は-C(=O)NR₂から選択され、ここでR⁴は、H又はC_1-6アルキルであり、各Rは独立して、H又はC_1-4アルキルであり、並びにtは0〜5である。他の実施態様において、R^bは、C_1-4アルキル、-OR⁴、又は-C(=O)NR₂から選択され、ここで各R⁴は独立して、H又はC_1-6アルキルであり、各Rは独立して、H又はC_1-4アルキルであり、並びにtは0〜5である。

【0077】

【0078】

他の実施態様において、R^bは、トリアゾリル、C_1-4アルキル、-OR⁴、-C(=O)NR₂から選択され、ここで各R⁴は独立して、H又はC_1-6アルキルであり、並びに各Rは独立して、H又はC_1-4アルキルであり、並びにtは0〜5である。例えば、R^bは、トリアゾリル、-C(=O)NH₂、又は-C(=O)N(CH₃)₂から選択される。他において、R^bは、メチル、トリアゾリル、-CH₂OH、-C(CH₃)₂OH、-OH、-OCH₃、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、又は-C(=O)N(CH₃)₂から選択される。

【0079】

式(I)の化合物の一部の実施態様において、R²は、下記から選択され：

【化11】

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ここで、R^eは、C_1-4アルキル、-OR⁴、又は-C(=O)NR₂から選択され、ここで各R⁴は独立して、H又はC_1-6アルキルであり、各Rは独立して、H又はC_1-4アルキルであり、並びにuは0〜4である。例えば、R^eは、メチル又は-OHから選択される。

【0080】

R²の一部のかかる実施態様において、R¹は、下記から選択され：

【化12】

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ここで、R^aは、ハロゲン、-OR³、置換又は非置換のC_1-4アルキル、或いは置換又は非置換のアリールから選択され、ここでR³は、H、置換又は非置換のC_1-6アルキル、或いは置換又は非置換のアリールであり；並びに、pは0〜3である。他の実施態様において、R^aは、ハロゲン、-OR³、置換又は非置換のC_1-4アルキル、或いは置換又は非置換のアリールから選択され、ここで各R³は独立して、H、置換又は非置換のC_1-6アルキル、或いは置換又は非置換のアリールであり；並びに、pは0〜3である。

【0081】

R²の他のかかる実施態様において、R¹は、下記から選択され：

【化13】

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ここで、R^aは、ハロゲン、-OR³、置換又は非置換のC_1-4アルキル、或いは置換又は非置換のアリールから選択され、ここで各R³は独立して、H、置換又は非置換のC_1-6アルキル、或いは置換又は非置換のアリールであり；並びに、pは0〜3である。

【0082】

R²の更に他のかかる実施態様において、R¹は、下記から選択され：

【化14】

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ここで、R^cは、ハロゲン、CN、-OR³、置換又は非置換のC_1-4アルキル、或いは置換又は非置換のアリールから選択され、ここで各R³は独立して、H、置換又は非置換のC_1-6アルキル、或いは置換又は非置換のアリールであり；Rは独立して、H又はC_1-4アルキルであり；並びに、rは0〜3である。

【0083】

R²の更に他のかかる実施態様において、R¹は、下記から選択され：

【化15】

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ここで、R^dは、ハロゲン、CN、-OR³、置換又は非置換のC_1-4アルキル、或いは置換又は非置換のアリールから選択され、ここで各R³は独立して、H、置換又は非置換のC_1-6アルキル、或いは置換又は非置換のアリールであり；Rは独立して、H又はC_1-4アルキルであり；並びに、sは0〜3である。

【0084】

本明細書に提供される更なる実施態様は、先に定めた特定の実施態様の1以上の組合せを含む。

【0085】

代表的式(I)の化合物は、表1に定めている。

【0086】

他の実施態様において、ジアミノピリミジル化合物は、表2から選択される。

【0087】

表1及び表2に示したジアミノピリミジル化合物は、本明細書記載のPKCアッセイにおいて試験し、且つPKC-θインヒビターとしての活性を有することがわかった。一実施態様において、本ジアミノピリミジル化合物は、該化合物が濃度10μMで、PKC-θを少なくとも約50％以上阻害する、本明細書記載の化合物である。実施態様において、本ジアミノピリミジル化合物は、該化合物が濃度100nMで、PKC-θを少なくとも約50％以上阻害する、本明細書記載の化合物である。一部のかかる実施態様において、本ジアミノピリミジル化合物は、PKC-δを上回りPKC-θについて少なくとも5倍選択性である。一部のかかる実施態様において、本ジアミノピリミジル化合物は、PKC-δを上回りPKC-θについて少なくとも20倍選択性である。一部のかかる実施態様において、本ジアミノピリミジル化合物は、PKC-δを上回りPKC-θについて少なくとも100倍選択性である。一部のかかる実施態様において、本ジアミノピリミジル化合物は、PKC-δを上回りPKC-θについて100倍超選択性である。他において、本ジアミノピリミジル化合物は、PKC-δ及びPKC-ηを上回りPKC-θについて少なくとも20倍選択性である。他において、本ジアミノピリミジル化合物は、PKC-δ及びPKC-ηを上回りPKC-θについて少なくとも100倍選択性である。

【0088】

（ジアミノピリミジル化合物の製造方法）
本ジアミノピリミジル化合物は、従来の有機合成及び市販の出発材料を用いて製造することができる。限定するものではない例として、式(I)のジアミノピリミジル化合物は、以下に示したスキーム1及び2、並びに以下に定める実施例に概略したように調製することができる。当業者は、所望の生成物に到達するために、例証的スキーム及び実施例に定めた手順を改変する方法を知っていることは留意されたい。

【0089】

（スキーム1）

【化16】

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式(I)の化合物(式中、X、L、R¹及びR²は、本明細書に定義されているものである)の合成は、スキーム1に示されている。2,4-ジクロロピリミジンを含有する出発材料の、有機溶媒(例えば、DMF、THF、エタノール、メタノール、又はイソプロパノール)中での、塩基(例えば、DIEA、TEA、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、N-メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、又はリン酸カリウム)の存在下での、R²NH₂による処理は、R²側鎖の導入を提供する。後続の、塩基(例えば、DIEA、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、N-メチルモルホリン、TEA、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又はリン酸カリウム)の存在下、高温(例えば、60℃〜80℃)での、有機溶媒(例えば、THF、エタノール、NMP、DMF、DMSO、ジオキサン、1-ブタノール、メタノール、又はイソプロパノール)中での、R¹-L-NH₂による処理は、式(I)の化合物を提供する。

【0090】

（スキーム2）

【化17】

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或いは、式(I)の化合物は、4-クロロ-2-アルキルチオピリミジン-カルボニトリル(式中、R^xはC_1-2アルキルである)から出発して、有機溶媒(例えば、エタノール、n-ブタノール、NMP、DMF、DMSO、又はジオキサン)中、塩基(例えば、DIEA、TEA、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム又はリン酸カリウム)の存在下、室温又は高温(例えば、25℃〜70℃)で、R²NH₂により処理することにより、調製することができる。アルキルチオール部分の酸化は、有機溶媒(例えば、THF、DCM、NMP、DMF、又はDMAなど)中の、酸化体(例えば、mCPBA、オキソン、過酸化水素、又は3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-1,2-オキサジリジン)による処理により達成される。得られるスルホン(m＝1)及びスルホキシド(m＝2)の混合物は、溶媒(例えば、ジオキサン、DMSO、NMP、DMF、THF、又はn-ブタノールなど)中、有機塩基(例えば、DIEA、TEA、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、又はN-メチルモルホリン)の存在下で、室温又は高温(例えば、25℃〜110℃)で、R¹-L-NH₂により処理され、式(I)の化合物（式中、XはCNである）を供する。

【0091】

一態様において、式(I)の化合物を調製する方法が、本明細書において提供され：

【化18】

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この方法は、式(Ia)の化合物を：

【化19】

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有機溶媒中、塩基の存在下で、式(I)の化合物を提供するのに適した条件下で、R¹-L-NH₂と接触させることを含む：
（式中、
Xは、CN又はCF₃であり；
Lは、(C_1-4アルキル)であり；
R¹は、置換又は非置換のヘテロアリールであり；並びに
R²は、置換又は非置換のシクロアルキルである。)。

【0092】

一実施態様において、溶媒は、THF、エタノール、NMP、DMF、DMSO、ジオキサン、1-ブタノール、メタノール、又はイソプロパノールである。別において、塩基は、DIEA、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、N-メチルモルホリン、TEA、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、又はリン酸カリウムである。一部の実施態様において、接触は、高温で、例えば約60℃〜約80℃で行われる。

【0093】

一部の実施態様において、本方法は、式(Ia)の化合物を調製することを更に含み：

【化20】

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この方法は、式(Ib)の化合物を：

【化21】

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有機溶媒中、塩基の存在下で、式(Ia)の化合物を提供するのに適した条件下で、R²NH₂と接触させることを含む。

【0094】

一実施態様において、溶媒は、DMF、THF、エタノール、メタノール、又はイソプロパノールである。別において、塩基は、DIEA、TEA、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、N-メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、又はリン酸カリウムである。

【0095】

一態様において、式(I)の化合物を調製する方法が、本明細書において提供され：

【化22】

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この方法は、式(Ic)の化合物を：

【化23】

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有機溶媒中、塩基の存在下で、式(I)の化合物を提供するのに適した条件下で、R¹-L-NH₂と接触させることを含む：
（式中、
Xは、CN又はCF₃であり；
Lは、(C_1-4アルキル)であり；
R¹は、置換又は非置換のヘテロアリールであり；並びに
R²は、置換又は非置換のシクロアルキルであり；
R^xは、C_1-2アルキルであり；並びに
mは、1又は2である。)。

【0096】

一実施態様において、溶媒は、ジオキサン、DMSO、NMP、DMF、THF、又はn-ブタノールである。別において、塩基は、DIEA、TEA、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、又はN-メチルモルホリンである。一部の実施態様において、接触は、室温又は高温、例えば、約25℃〜約110℃で行われる。

【0097】

一部の実施態様において、本方法は、式(Ic)の化合物を調製することを更に含み：

【化24】

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この方法は、式(Id)の化合物を：

【化25】

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溶媒中、式(Ic)の化合物を提供するのに適した条件下で、酸化体により、酸化することを含む。

【0098】

一実施態様において、溶媒は、THF、DCM、NMP、DMF、又はDMAである。別において、酸化体は、mCPBA、オキソン、過酸化水素、又は3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-1,2-オキサジリジンである。

【0099】

一部の実施態様において、本方法は、式(Id)の化合物を調製する方法を更に含み：

【化26】

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この方法は、式(Ie)の化合物を：

【化27】

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有機溶媒中、塩基の存在下、式(Id)の化合物を提供するのに適した条件下で、R²NH₂と接触させることを含む。

【0100】

一実施態様において、溶媒は、エタノール、n-ブタノール、NMP、DMF、DMSO、又はジオキサンである。別において、塩基は、DIEA、TEA、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム又はリン酸カリウムである。一部の実施態様において、接触は、室温又は高温、例えば、約25℃〜約70℃で行われる。

【0101】

（使用方法）
本ジアミノピリミジル化合物は、動物又はヒトにおいて、状態を治療、予防又は改善するための医薬品としての有用性を有する。更に、本ジアミノピリミジル化合物は、プロテインキナーゼ、特にPKC-θに対して活性がある。従って、以下に定めるそれらの疾患の治療又は予防を含む、ジアミノピリミジル化合物の多くの用途が、本明細書において提供される。本明細書に提供される方法は、1種以上のジアミノピリミジル化合物(複数可)の有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む。

【0102】

一態様において、ジアミノピリミジル化合物の有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む、例えば、移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶反応、乾癬、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、関節リウマチ、糖尿病、インスリン抵抗性、重症筋無力症、多発性硬化症、大腸炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、シェーグレン症候群、喘息、又は狼瘡などのPKC-θ媒介性障害の治療又は予防の方法において使用するための化合物が、本明細書において提供される。

【0103】

別の態様において、例えば、移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶反応、乾癬、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、関節リウマチ、糖尿病、インスリン抵抗性、重症筋無力症、多発性硬化症、大腸炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、シェーグレン症候群、喘息、又は狼瘡などのPKC-θ媒介性障害の治療又は予防の方法において使用するための方法及び化合物が、本明細書において提供される。

【0104】

一態様において、ジアミノピリミジル化合物の有効量を該キナーゼを発現している細胞と接触させることを含む、インビボ、エクスビボ又はインビトロにおいて該細胞において、キナーゼを阻害する方法における使用のための方法及び化合物が、本明細書において提供される。一実施態様において、このキナーゼは、PKC-θである。一部の実施態様において、ジアミノピリミジル化合物は、PKC-δを上回りPKC-θに選択性がある。他において、ジアミノピリミジル化合物は、PKC-δ及びPKC-ηを上回りPKC-θに選択性がある。

【0105】

一部のかかる実施態様において、本ジアミノピリミジル化合物は、PKC-δを上回りPKC-θに少なくとも5倍選択性がある。一部のかかる実施態様において、本ジアミノピリミジル化合物は、PKC-δを上回りPKC-θに少なくとも20倍選択性がある。一部のかかる実施態様において、本ジアミノピリミジル化合物は、PKC-δを上回りPKC-θに少なくとも100倍選択性がある。一部のかかる実施態様において、本ジアミノピリミジル化合物は、PKC-δを上回りPKC-θに100倍超の選択性がある。他において、本ジアミノピリミジル化合物は、PKC-δ及びPKC-ηを上回りPKC-θに少なくとも20倍選択性がある。他において、本ジアミノピリミジル化合物は、PKC-δ及びPKC-ηを上回りPKC-θに少なくとも100倍選択性がある。

【0106】

例えば、本ジアミノピリミジル化合物は、表1又は表2の化合物である。

【0107】

（医薬組成物及び投与経路）
本ジアミノピリミジル化合物は、カプセル剤、マイクロカプセル、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射剤、懸濁剤、シロップ剤、貼付剤、クリーム、ローション、軟膏、ゲル剤、スプレー、液剤及び乳剤などの、従来の調製品の形状で、経口、局所的又は非経口で、対象へ投与することができる。好適な製剤は、従来の有機又は無機添加物、例えば、賦形剤(例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウム)、結合剤(例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、又はデンプン)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、又はクエン酸カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、又はラウリル硫酸ナトリウム)、香味剤(例えば、クエン酸、メントール、グリシン、又はオレンジパウダー)、防腐剤(例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、又はプロピルパラベン)、安定化剤(例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、又は酢酸)、懸濁化剤(例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリクロン(pyrroliclone)、又はステアリン酸アルミニウム)、分散剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、希釈剤(例えば、水)、及び基剤ワックス(例えば、カカオバター、白色ワセリン、又はポリエチレングリコール)を用いて、一般に利用される方法によって製造することができる。医薬組成物中のジアミノピリミジル化合物の有効量は、所望の効果を発揮するであろうレベル;例えば、経口投与と非経口投与の両方についての単位投薬量で対象の体重1kg当たり約0.005mgから対象の体重1kg当たり約10mgであってよい。

【0108】

対象に投与されるべきジアミノピリミジル化合物の投与量はかなり広範に変動し、医療関係者の判断に供され得る。一般に、ジアミノピリミジル化合物は、1日に1〜4回、対象の体重1kg当たり約0.005mgから対象の体重1kg当たり約10mgの投与量で対象に投与することができるが、上記の用量は、対象の年齢、体重、及び医学的状態、並びに投与の型に応じて適切に変化させることができる。一実施態様において、投与量は、対象の体重1kg当たり約0.01mgから対象の体重1kg当たり約5mg、対象の体重1kg当たり約0.05mgから対象の体重1kg当たり約1mg、対象の体重1kg当たり約0.1mgから対象の体重1kg当たり約0.75mg、又は対象の体重1kg当たり約0.25mgから対象の体重1kg当たり約0.5mgである。一実施態様において、1日当たり1投与量が投与される。いずれの所与の場合においても、投与されるジアミノピリミジル化合物の量は、活性成分の溶解度、使用される製剤、及び投与経路などの因子によって決まる。一実施態様において、局所濃度の適用は、細胞内曝露、又は約0.01〜10μMの濃度を提供する。

【0109】

別の実施態様において、疾患又は障害の治療又は予防の方法であって、ジアミノピリミジル化合物の約0.375mg/日〜約750mg/日、約0.75mg/日〜約375mg/日、約3.75mg/日〜約75mg/日、約7.5mg/日〜約55mg/日、又は約18mg/日〜約37mg/日の、それを必要とする対象への投与を含む方法が、本明細書に提供される。

【0110】

別の実施態様において、疾患又は障害の治療又は予防の方法であって、ジアミノピリミジル化合物の約1mg/日〜約1200mg/日、約10mg/日〜約1200mg/日、約100mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約1200mg/日、約600mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約800mg/日、又は約600mg/日〜約800mg/日の、それを必要とする対象への投与を含む方法が、本明細書に提供される。特定の実施態様において、本明細書に開示される方法は、ジアミノピリミジル化合物の400mg/日、600mg/日又は800mg/日の、それを必要とする対象への投与を含む。

【0111】

別の実施態様において、ジアミノピリミジル化合物約1mg〜200mg、約35mg〜約1400mg、約125mg〜約1000mg、約250mg〜約1000mg、又は約500mg〜約1000mgを含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。

【0112】

特定の実施態様において、ジアミノピリミジル化合物約100mg又は400mgを含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。

【0113】

別の実施態様において、ジアミノピリミジル化合物1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg又は1400mgを含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。

【0114】

ジアミノピリミジル化合物は、1日に1回、2回、3回、4回、又はそれ以上の回数投与することができる。特定の実施態様において、投与量600mg以下は、1日1回投与量として投与され、並びに600mgを超える投与量は、総1日投与量の半量と等しい量で1日2回投与される。

【0115】

ジアミノピリミジル化合物は、簡便さの理由で経口投与することができる。一実施態様において、経口投与される場合、ジアミノピリミジル化合物は、食事及び水と共に投与される。別の実施態様において、本ジアミノピリミジル化合物は、水又はジュース(例えば、リンゴジュース又はオレンジジュース)中に分散され、懸濁剤として経口投与される。

【0116】

本ジアミノピリミジル化合物は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、大脳内に、膣内に、経真皮的に、直腸内に、粘膜に、吸入により、又は耳、鼻、眼、若しくは皮膚に局所的に投与することもできる。投与様式は、医療関係者の裁量に任され、一部、医学的状態の部位によって決まり得る。

【0117】

一実施態様において、追加の担体、賦形剤、又はビヒクルを含まないジアミノピリミジル化合物を含むカプセル剤が、本明細書に提供される。

【0118】

別の実施態様において、有効量のジアミノピリミジル化合物及び医薬として許容し得る担体又はビヒクルを含み、医薬として許容し得る担体又はビヒクルが、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物を含み得る組成物が本明細書に提供される。一実施態様において、該組成物は医薬組成物である。

【0119】

該組成物は、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、トローチ剤、坐剤、及び懸濁剤などの形態とすることができる。組成物は、投薬単位中に、1日量又は1日量の好都合な分画を含むように製剤化することができ、該投薬単位は、単独の錠剤若しくはカプセル剤、又は好都合な体積の液体であることができる。一実施態様において、液剤は、塩酸塩などの水溶性塩から製造される。一般に、該組成物は全て、医薬品化学の公知の方法に従って製造される。カプセル剤は、ジアミノピリミジル化合物を、好適な担体又は希釈剤と混合すること、及び適量の混合物をカプセルに充填することにより製造することができる。通常の担体及び希釈剤としては、不活性粉末状物質、例えば、多くの異なる種類のデンプン、粉末状セルロース、特に、結晶性及び微結晶性セルロース、糖類、例えば、フルクトース、マンニトール、及びスクロース、穀粉、並びに同様の食用粉末が挙げられるが、これらに限定されない。

【0120】

錠剤は、直接圧縮によるか、湿式造粒によるか、又は乾式造粒によって製造することができる。それらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤、及び崩壊剤、並びに該化合物を包含する。典型的な希釈剤としては、例えば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩、及び粉砂糖が挙げられる。粉末状セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン、及びラクトース、フルクトース、グルコースなどの糖類などの物質である。天然及び合成ゴムも好都合であり、これには、アラビアゴム、アルギネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどが含まれる。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、及びワックスも結合剤としての役割を果たすことができる。

【0121】

滑沢剤は、錠剤及びパンチが型に付着するのを防止するために、錠剤製剤に必要となり得る。滑沢剤は、タルクのような滑りやすい固形物、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、並びに硬化植物油から選択することができる。錠剤崩壊剤は、湿潤したときに膨潤して錠剤を崩壊させ、化合物を放出する物質である。これらには、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、及びガムが含まれる。より具体的には、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末状天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、及びカルボキシメチルセルロースを、ラウリル硫酸ナトリウムと同様に使用することができる。錠剤を、香料及びシーラントとしての糖で、又は錠剤の溶解特性を修飾するための膜形成保護剤でコーティングすることができる。該組成物は、例えば、マンニトールなどの物質を製剤中で使用することにより、チュアブル錠として製剤化することもできる。

【0122】

本ジアミノピリミジル化合物を坐剤として投与することが望ましい場合、典型的な基剤を使用することができる。カカオバターは、従来的な坐剤基剤であり、ワックスの追加によって、その融点をわずかに上昇させるように修飾することができる。特に様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐剤基剤が広く使用されている。

【0123】

本ジアミノピリミジル化合物の効果は、適切な製剤化によって遅延又は持続させることができる。例えば、ジアミノピリミジル化合物の徐溶性ペレットを製造し、錠剤若しくはカプセル剤中に、又は徐放性埋め込み型デバイスとして組み込むことができる。この技術は、いくつかの異なる溶解速度のペレットを作製すること、及びカプセルに該ペレットの混合物を充填することを含む。錠剤又はカプセル剤は、予測可能な期間溶解に耐えるフィルムでコーティングすることができる。本ジアミノピリミジル化合物を、血清中に徐々に分散させる油性ビヒクル又は乳化ビヒクル中に溶解又は懸濁させることにより、非経口製剤でさえも長時間作用性にすることができる。

【実施例】

【0124】

（実施例）
下記実施例は、限定ではなく、例証として提示されている。化合物は、Chemdraw Ultra 9.0 (Cambridgesoft)で提供される自動名称作製ツールを使用し命名したが、これは立体化学に関するカーン・インゴルド・プレローグ則の支援を受けて、化学構造に関して系統的に名称を作製する。当業者は、所望の生成物、例えば、表1及び2に列挙した化合物に到達するために、例証的実施例において定めた手順を改変することができる。

【0125】

使用した略号は下記である：

【表1】

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【0126】

（化合物合成）
（実施例1：2-(((4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化28】

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（A. 7,7-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン）無水THF(0.6M)中の1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(1.0当量)の溶液へ、水素化ナトリウム(2.0当量, 鉱油中60％)を、窒素下、0℃で添加した。生じた反応混合物を、室温で60分間攪拌した後、ヨードメタン(2.5当量)を添加した。この反応液を、10℃で一晩攪拌した。TLC(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1)は、この反応が完了したことを示した。この反応は、飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、水層を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10％酢酸エチル)により精製し、7,7-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(収率40％)を無色の油状物として供した。

【化29】

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【0127】

（B. 7,7-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール） MeOH(0.5M)中の7,7-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(1.0当量)の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム(1.0当量)を、窒素下、0℃で、ゆっくり添加し、得られた反応混合物を、室温で60分間攪拌した。TLC(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1)は、この反応が完了したことを示した。水を添加し、溶媒を減圧下で除去した。水層を、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、7,7-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(収率99％)を生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。

【化30】

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【0128】

（C. 4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキサノン） 2.0N塩酸水溶液(3.7当量)及びMeOH(0.9M)中の7,7-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール (1.0当量)の溶液を、室温で一晩攪拌した。TLC(石油エーテル：酢酸エチル＝3：1)は、この反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により塩基性とし、水層を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、真空下で濃縮し、4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキサノン(収率88％)を生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。

【化31】

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【0129】

（D. (E)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキサノンオキシム） MeOH(0.7M)中の4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキサノン(1.0当量)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.0当量)及び炭酸水素ナトリウム(2.5当量)の混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、短いシリカゲルカラム(石油エーテル中50％酢酸エチル)を通過させ、粗(E)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキサノンオキシム(収率96％)を無色の油状物として供した。

【0130】

（E. 4-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール） MeOH(0.8M)中の(E)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキサノンオキシム(1.0当量)の溶液へ、ラネー-Ni(10当量)を添加した。この反応混合物を、水素大気下、室温で一晩攪拌した。TLC(DCM：MeOH＝10：1)は、この反応が完了したことを示した。この混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮させ、4-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール(収率92％)を生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。

【0131】

（F. (4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)カルバミン酸ベンジル） 1.7M炭酸ナトリウム溶液(1.3当量)及びTHF(1.3M)中の4-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール(1.0当量)の混合物へ、クロロギ酸ベンジル(1.5当量)を、0℃でゆっくり添加した。添加後、この混合物を、室温で一晩攪拌した。TLC(ジクロロメタン：MeOH＝10：1)は、この反応が完了したことを示した。この混合物を濾過し、水層を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮させ、粗ラセミ体生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH＝20：1)により精製し、(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)カルバミン酸ベンジル(110g, 49.4％)を無色の油状物として供した。

【0132】

（G. 4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)カルバミン酸ベンジル）このラセミ混合物(1.0当量)を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(装置：Thar 200 分取SFC、カラム：ChiralPak AD-10μm、300×内径50mm、移動相：A：CO₂及び40％、B：エタノール(0.1％NH₃・H₂O)、流量：240mL/分、背圧：100bar、カラム温度：38℃、波長：210nm、サイクル時間：〜4.0分間)により分離し、ピーク1を単離し、4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)カルバミン酸ベンジルの1つの異性体(収率22％)を供した。

【0133】

（H. (1S,4R)-4-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール） MeOH(0.37M)中の4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシルカルバミン酸ベンジル(ピーク1)(1.0当量)及び炭素に担持されたパラジウム(10％)を、水素バルーン下、室温で、一晩攪拌した。TLC(DCM：MeOH＝10：1)は、この反応が完了したことを示した。この混合物を、セライトパッドを通して濾過し、減圧下での溶媒の蒸発は、4-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール(収率95％)を白色固形物として提供した。

【化32】

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【0134】

（I. 4-(((1S,4R)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(0.05M)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)及びDIEA(3.0当量)の混合物へ、4-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール(先に得られたピーク1)(1.2当量)を添加した。この混合物を、50℃で一晩攪拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の20％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(収率82％)を白色固形物として供した。MS (ESI) m/z 293.1 [M+H]⁺。単結晶X線回折試験を、Mo K_α線照射(λ＝0.71073Å)を備えたBruker Kappa APEX-II CCD回折計上で実行した。対象化合物の結晶は、イソプロパノール溶液へのペンタンの蒸気拡散により成長させた。0.215×0.183×0.055mmの無色のプレートを、パラトーン油を入れたクリオループ上にマウントした。データは、窒素ガス流中、φ及びωスキャンを使用し90(2)Kで、収集した。結晶から検出器までの距離は60mmであり、曝露時間は、スキャン幅0.5°を使用し、1フレーム当たり5秒間であった。データ収集は、θにおいて25.00°までで、99.9％完了した。合計45590の反射を収集し、これは以下の指標(indices)を対象とした：-53≦h≦56、-14≦k≦13、-23≦l≦27。21888の反射が、対称非依存性であることがわかり、R_intは0.0549であった。指標化及び単位格子精密化は、C-底心単斜晶系格子を示した。空間群は、C2であることがわかった。データは、Bruker SAINTソフトウェアプログラムを用いて積分し、SADABSソフトウェアプログラムを用いてスケーリングした。直接法(SHELXS)による解は、提唱された構造と一致する完全位相モデルを生じた。

【0135】

全ての非-水素原子は、フル-マトリクス最小二乗法(SHELXL-2013)により、異方性に精密化された。全ての水素原子は、ライディングモデルを用いて配置した。それらの位置は、SHELXL-2013において好適なHFIXコマンドを使用し、それらの親原子に対して拘束された。その絶対立体化学は、4-(((1S,4R)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリルであることを示した。

【0136】

（J. 4-(((1S,4R)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボニトリル及び4-(((1S,4R)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(0.1M)中の4-(((1S,4R)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)の溶液へ、3-クロロ過安息香酸(85％, 2.0当量)を、0℃で添加した。次に、この混合物を、室温で2時間攪拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中50％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を黄色固形物として供した。MS (ESI) m/z 309.1, 325.1 [M+H]⁺、これは更に精製することなく次工程で使用した。

【0137】

（K. 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル）無水DMSO(1.0M)中の2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(1.2当量)の溶液を、60％NaH(1.1当量)で処理した。生じた混合物を、室温で5分間攪拌し、引き続き4-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)を一気に添加した。この反応混合物を、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、反応物を、水とブラインで分配した。有機層を濃縮し、黄色油状物(4.19g)を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0-75％酢酸エチル、カラム100g)により精製した。所望の画分を一緒にし、揮発性溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサンにより摩砕し、揮発性溶媒を減圧下で除去し、4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(収率72.4％)を黄色油状物として供した。MS(ESI) m/z 199.8 [M+1]⁺。

【0138】

（L. (4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メタンアミン） 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)を、エタノールと酢酸エチル(0.2M)の1：1混合液中に溶解した。スポンジニッケル触媒(50％水性スラリー)(19当量)及び水酸化アンモニウム(12当量)を、反応容器に添加し、これを水素ガスで完全に掃流し、室温で16時間攪拌させた。この反応混合物を、セライト含有マイクロファイバーフィルターを通して濾過し、エタノールで洗浄し、揮発性溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中60-100％酢酸エチル、その後酢酸エチル中1-20％MeOH)を用いて精製した。所望の画分を一緒にし、揮発性溶媒を減圧下で除去し、(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メタンアミン(収率82％)を供した。MS(ESI) m/z 204.1 [M+1]⁺。

【0139】

（M. 2-(((4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）ジオキサン(0.15M)中の4-(((1S,4R)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)及び(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メタンアミン(1.5当量)の溶液を、110℃で1時間加熱した。標準の後処理は、2-(((4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(収率69.6％)を提供した。

【化33】

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MS (ESI) m/z 448.2 [M+1]⁺.

【0140】

（実施例2：4-(((1S,4R)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-((2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化34】

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（A. 4-(((1S,4R)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(0.05M)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)及びDIEA(3.0当量)の混合物へ、(1R,4S)-4-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール(本明細書記載のように決定された立体化学)(1.2当量)を添加した。この混合物を、50℃で一晩攪拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(収率82％)を白色固形物として供した。MS(ESI) m/z 293.1 [M+H]⁺。

【0141】

（B. 4-(((1S,4R)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボニトリル及び4-(((1S,4R)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリルの混合物） THF(0.1M)中の4-(((1S,4R)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)の溶液へ、3-クロロ過安息香酸(85％、2.0当量)を、0℃で添加した。次にこの混合物を、室温で2時間攪拌した。反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中50％酢酸エチル)により精製し、表題混合化合物を黄色固形物として供した。MS (ESI) m/z 309.1, 325.1 [M+H]⁺。これを更に精製することなく次工程で使用した。

【0142】

（C. N-(2-ブロモフェニル)アセトアミド） DCM(0.2M)中の2-ブロモフェニルアミン(1.0当量)の溶液へ、塩化アセチル(1.5M)を0℃で添加した。生じた混合物を、この温度で一晩攪拌した。1N塩酸(0.4当量)を添加し、反応をクエンチした。この混合物をDCM及び炭酸水素ナトリウムにより抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、石油エーテル中の16％酢酸エチルから摩砕し、所望の生成物(収率73％)を白色粉末として生じた。

【化35】

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MS (ESI) m/z 203.2 [M+H]⁺.

【0143】

（D. 1-(2-ブロモフェニル)-5-メチル-1H-テトラゾール）アセトニトリル(0.4M)中のN-(2-ブロモフェニル)アセトアミド(1.0当量)の溶液へ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.0当量)を-5℃で滴加し、この混合物を5分間攪拌した。トリメチルシリルアジド(4.0当量)を、温度を-5℃に維持しながら、ゆっくり添加し、その後この混合物を0℃で80分間攪拌した。この混合物を、氷冷した炭酸水素ナトリウム溶液へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させ、粗残渣を供した。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中16％酢酸エチル)により精製し、所望の生成物(収率44％)を黄色固形物として生じた。MS (ESI) m/z 239.1 [M+H]⁺。

【0144】

（E. 2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル）エチレングリコールジメチルエーテル(0.2M)中の1-(2-ブロモフェニル)-5-メチル-1H-テトラゾール(1.0当量)、亜鉛末(0.25M)、シアン化亜鉛(0.65当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.1当量)、及び1,1'-フェロセネジル-ビス(ジフェニルホスフィン)(0.08当量)の混合物を、90℃で一晩攪拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中50％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(収率65％)を黄色固形物として供した。

【化36】

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MS (ESI) m/z 186.1 [M+H]⁺.

【0145】

（F. (2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩） MeOH(0.4M)中の2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(1.0当量)の溶液へ、チャコール上に担持されたパラジウム及び濃塩酸(1.0当量)を添加した。この反応混合物を、水素大気(50psi)下、室温で一晩攪拌した。反応の完了後、この混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗生成物(収率81％)を生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。

【化37】

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MS (ESI) m/z 190.1 [M+H]⁺.

【0146】

（G. 4-(((1S,4R)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-((2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）ジオキサン(0.4M)中の4-(((1S,4R)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボニトリル及び4-(((1S,4R)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)の混合物へ、(2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩(1.0当量)及びDIEA(2.0当量)を添加した。この混合物を、マイクロウェーブ内で120℃で2時間攪拌した。反応の完了及び標準の後処理の後、所望の生成物を得た(収率37％)。

【化38】

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MS (ESI) m/z 434.2 [M+H]⁺.

【0147】

（実施例3：2-(((4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化39】

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（A. 4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル）ジオキサン/水3:1 (0.5M)中の4-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(1.2当量)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン-二塩化パラジウム(ii)ジクロロメタン錯体(10mol％)及び炭酸カリウム(3.0当量)の混合物を、窒素で3分間掃流した。加圧反応容器を、密に蓋をし、100℃で5時間加熱した。酢酸エチルと水を添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、茶色の粘着性の油状物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0-30％酢酸エチル、100gカラム)により精製し、表題化合物(収率58％)を白色固形物として生じた。

【化40】

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MS (ESI) m/z 200.2 [M+1]⁺.

【0148】

（B. (4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)メタンアミン） MeOH(0.1M)中の4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)及びラネー-ニッケル(20mol％)の混合物を、真空下で脱気し、引き続き30％水酸化アンモニウム(10当量)を添加した。生じた混合物を、水素ガスにより、室温で一晩水素化した。この混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ケーキをMeOHですすいだ。濾液を濃縮し、更に乾燥させ、茶色油状物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0-10％MeOH、25gカラム)により精製し、表題化合物(収率32％)を黄色固形物として生じた。

【化41】

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MS (ESI) m/z 204.1 [M+1]⁺.

【0149】

（2-(((4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）ジオキサン(0.2M)中の4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル及び4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)及び粗(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)メタンアミン(2.0当量)の混合物の懸濁液を、マイクロウェーブにより、120℃で1時間加熱した。水及び酢酸エチルを添加した。標準の後処理法は、表題化合物(収率10％)を白色固形物として供した。

【化42】

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MS (ESI) m/z 420.1 [M+1]⁺.

【0150】

（実施例4：cis-1-メチル-4-((2-(((4-(p-トリルオキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサノール）

【化43】

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（A. 4-(p-トリルオキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル） p-クレゾール(1.0当量)を、DMSO(1.0M)及び水素化ナトリウム(0.9当量)が入った丸底フラスコ内に入れた。この反応混合物を、外界温度で5分間攪拌した。この混合物へ、4-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)を添加した。この反応物を、25℃で2時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブライン(3×)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発性有機溶媒を減圧下で除去し、4-(p-トリルオキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(収率41.6％)を明茶色固形物として生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。

【化44】

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MS (ESI) m/z 211.7 [M+1]⁺

【0151】

（B. (4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリミジン-5-イル)メタンアミン） 2-プロパノール(0.3M)中の4-(p-トリルオキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)へ、水酸化アンモニウム(1.2当量)及びラネーニッケルを添加した。この反応容器を、水素ガスにより完全に掃流し、室温で16時間攪拌させた。反応混合物を、セライトを含むマイクロファイバーフィルターを通して濾過し、MeOHで洗浄した。揮発性有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラム上に装加し、DCM中0-15％MeOHを用いて精製した。所望の画分を一緒にし、溶媒を減圧下で除去し、(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリミジン-5-イル)メタンアミンを琥珀色に着色した油状物として供し、これは16時間後に黄色固形物となった。

【0152】

（C. 4-クロロ-N-((4-(p-トリルオキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン） (4-(p-トリルオキシ)ピリミジン-5-イル)メタンアミン(1.0当量)を、DIEA(1.0当量)、及びDMF(0.4M)の入った丸底フラスコ内に入れた。このフラスコを、冷却浴中に配置し、-10℃まで冷却した。このフラスコに、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.0当量)を添加し、-10℃で攪拌を継続した。この反応混合物を、3時間かけて室温まで温めた。反応混合物を、シリカゲルカラム(100g)上に直接装加し、ヘキサン中の5-27％酢酸エチルを用い、引き続きヘキサン中27％酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する画分(薄層クロマトグラフィーにより下側のR_fスポット)を一緒にし、溶媒を減圧下で除去し、4-クロロ-N-((4-(p-トリルオキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(収率27.0％)を明黄色固形物として生じた。MS (ESI) m/z 396.2 [M+1]⁺。

【0153】

（D. (1s,4s)-1-メチル-4-((2-(((4-(p-トリルオキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサノール） 4-クロロ-N-((4-(p-トリルオキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(1.0当量)を、(1s,4s)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール(1.0当量)、DIEA(1.2当量)及びTHF(0.1M)の入った密封可能なフラスコ内に配置した。このフラスコを、窒素により掃流し、密封した。この反応混合物を、60℃で18時間加熱した。反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接装加し、DCM中の0-10％MeOHを用いて精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、揮発性有機溶媒を減圧下で除去し、帯黄白色泡状物を生じた。この泡状物を、標準法を用いて精製し、cis-1-メチル-4-((2-(((4-(p-トリルオキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサノール(収率40.0％)を白色固形物として生じた。

【化45】

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MS (ESI) m/z 489.3 [M+1]⁺

【0154】

（実施例5：5-((4-((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イルアミノ)メチル)-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン1-オキシド）

【化46】

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（A. ((6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル） 6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(1.0当量)を、MeOH(0.1M)中に溶解し、湿ったラネーニッケルを、引き続き水酸化アンモニウム(32当量)を添加した。この反応容器を、3回真空排気し、水素を補充し、その後水素バルーンを装着し、室温で48時間攪拌した。この混合物を、短いセライトパッドを通して濾過し、これをMeOHで洗浄した。エタノールを添加し、濃度に対し過剰な水を除去した。揮発性溶媒を除去し、粗生成物を供し、これをDCM中に溶解した。DIEA(1.8当量)を、引き続きBOC₂O(0.95当量)を添加した。この反応物を、室温で1時間攪拌した。揮発性溶媒を除去し、残渣をBiotageクロマトグラフィー(ヘキサン中10-100％酢酸エチル)により精製し、((6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(収率90％)を供した；MS(ESI) m/z 290.3[M+1]⁺。

【0155】

（B. 5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド）丸底フラスコへ、DCM(0.7M)中に溶解した、((6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)を添加した。この溶液へ、m-クロロペルオキシ安息香酸(1.3当量)を添加し、この混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を除去し、粗固形物を供し、これをMeOH中に溶解し、ジオキサン中の4N HCl(4.2当量)を室温で添加した。この混合物を24時間攪拌し、一部沈殿を形成し始めた。揮発性溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を供した。残渣をメタノール中に溶解し、生じた混合物を、Strataイオン交換カラム上に装加した。このカラムを、水、アセトニトリル、MeOH、及びMeOH中の7Nアンモニアにより連続洗浄した。生成物は、MeOH中7Nアンモニア溶離液により溶離し、生成物を含有する溶離液を、減圧下で濃縮し、5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド(収率90％)を遊離塩基として供した；MS(ESI) m/z 207.0[M+1]⁺。

【0156】

（C. 5-((4-((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イルアミノ)メチル)-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド）ジオキサン(0.15M)中の(1S,4R)-2,2-ジメチル-4-((2-(メチルスルフィニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサノール(1.0当量)及び5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド(1.0当量)の溶液を、110℃で14時間加熱した。標準の後処理は、5-(((4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド(収率30％)を供した。

【化47】

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MS(ESI) m/z 494.3[M+1]⁺.

【0157】

（実施例6：(1S,3R)-3-(2-((4-イソプロピルピリミジン-5-イル)メチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イルアミノ)-2,2-ジメチルシクロブタノール）

【化48】

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（A. ((4-イソプロピルピリミジン-5-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル） 4-イソプロピルピリミジン-5-イル)メタンアミン(1.0当量)、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.0当量)及びトリエチルアミン(2.5当量)を、THF(0.25M)中で一緒にした。この溶液を、外界温度で攪拌した。90分後、LCMSは、所望の生成物の混合物を示した。この溶液を、100gのBiotageカラムへと直接デカントし(ヘキサン中0-20％酢酸エチル、次にヘキサン中20％酢酸エチル、次にヘキサン中30％酢酸エチル)、((4-イソプロピルピリミジン-5-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(収率33.5％)を供した。MS(ESI) m/z 252.0[M+1]⁺。

【0158】

（B. (4-イソプロピルピリミジン-5-イル)メタンアミン二塩酸塩） ((4-イソプロピルピリミジン-5-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)を、DCM(3.8M)中で一緒にし、0℃まで冷却した。次にジオキサン(3.1当量)中の塩化水素(4M)を、シリンジにより添加した。この溶液を、外界温度で攪拌させた。5時間後、ジオキサン中の塩化水素(4M)の追加溶液を添加し、攪拌を継続した。更に2時間後、揮発性有機溶媒を減圧下で除去し、(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)メタンアミン二塩酸塩(収率95％)をビス塩酸塩として供した。MS (ESI) m/z 151.3 [M+1]⁺。

【0159】

（C. 2,2-ジメチル-3-オキソシクロブタンカルボン酸メチル） 1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(1.0当量)及びトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(1.3当量)の攪拌混合物へ、アクリル酸メチル(1.2当量)を窒素下で添加した。次に生じた混合物を12時間音波処理した。反応の完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20％酢酸エチル)により精製し、表題生成物を黄色油状物(収率37％)として供した。

【化49】

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【0160】

（D. 2,2-ジメチル-3-オキソシクロブタンカルボン酸） MeOH(1.1M)中の2,2-ジメチル-3-オキソシクロブタンカルボン酸メチル(1.0当量)の溶液へ、水酸化ナトリウム水溶液(4.48N, 2.0当量)を添加し、生じた混合物を50℃で2時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーによりモニタリングしたところ、出発材料が消費され、石油エーテル中の20％酢酸エチルで溶離した。揮発性溶媒の除去後、塩酸水溶液(2N, 1.4当量)をこの反応混合物へ添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、生成物(収率88％)を白色固形物として供し、これを更に精製することなく次工程で使用した。

【化50】

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【0161】

（E. (2,2-ジメチル-3-オキソシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル）トルエン(0.2M)中の2,2-ジメチル-3-オキソシクロブタンカルボン酸(1.0当量)及びトリエチルアミン(1.5当量)の溶液へ、ジフェニルホスホリルアジド(1.5当量)を、0℃でゆっくり添加した。その後この混合物を、100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、tert-ブタノール(2.5当量)を添加した。その後生じた混合物を、15時間還流した。反応の完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中7％酢酸エチル)により精製し、表題生成物(収率16％)を供した。

【化51】

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【0162】

（F. (3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル） MeOH(0.1M)中の(2,2-ジメチル-3-オキソシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム(1.0当量)を少量づつ、0℃で添加した。添加後、この混合物を室温で2時間攪拌し、次に混合物をアセトンでクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中40％酢酸エチル)を通し、粗表題生成物(収率85％)を供し、これを更に精製することなく次工程で使用した。MS (ESI) m/z 216.2 [M+H]⁺。

【0163】

（G. 3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブタノール）無水DCM(0.5M)中の(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)の溶液へ、TFA(1.4当量)を0℃で添加し、この混合物を室温で30分間攪拌した。揮発性溶媒の除去後、残渣をアンモニアのMeOH溶液により中和し、最終的に生じた混合物を濃縮し、粗表題生成物を生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。MS (ESI) m/z 116.2 [M+H]⁺。

【0164】

（H. 3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブタノール塩酸塩） 3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブタノールを、キラルSFC(装置：Thar200分取SFC、カラム：ChiralPak IC-10μm、250×内径30mm、移動相：A：CO₂及び25％、B：イソプロパノール、流量：200mL/分、背圧：100bar、カラム温度：38℃、波長：210nm、サイクル時間：〜4.5分間)により分離した。ピーク1を単離し、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチルカルバミン酸エステルのひとつの異性体を供した。この単離された化合物に、HCl(g)/MeOH(4.0当量)を0℃で添加し、その後室温で20分間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブタノール塩酸塩(収率22％)を白色固形物として生じた。

【化52】

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【0165】

（I. (1S,3R)-2,2-ジメチル-3-((2-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブタノール）丸底フラスコ内で、3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブタノール塩酸塩(先に得られたピーク1)(1.0当量)及びDIEA(1.3当量)を、THF(1.0M)及びDMF(1.0M)中で一緒にした。この溶液へ、4-クロロ-2-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.0当量)を0℃で添加した。この混合物を、2時間かけて室温まで温め；LCMSは所望の生成物を示した。酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を濾過し、残渣まで濃縮した。乾燥した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(Biotageカラム、酢酸エチル中0-50％ヘキサン；340gのSNAPカラム)により精製した。所望の画分の濃縮は、表題化合物を供した。その立体化学は、X-線結晶回折により、本明細書記載の他の中間体について説明したように決定した。

【化53】

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【0166】

（J. (1S,3R)-3-(2-((4-イソプロピルピリミジン-5-イル)メチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イルアミノ)-2,2-ジメチルシクロブタノール）丸底フラスコ内で、(1S,3R)-2,2-ジメチル-3-((2-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブタノール(1.0当量)及び3-クロロベンゾペルオキソ酸(2.0当量)を、THF(0.5M)中で一緒にした。この反応物を、25℃で45分間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈した。この溶液へ、炭酸カリウム(4.0当量)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、その後濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を供した。(1S,3R)-2,2-ジメチル-3-((2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブタノール(1.0当量)、DIEA(3.0当量)及び(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)メタンアミン二塩酸塩(1.5当量)の溶液を、ジオキサン(0.4M)中で一緒にし、外界温度で攪拌した。溶解を確実にするために、追加のジオキサンを添加した。室温で1時間後、LCMSは、若干の生成物の存在を示した。12時間後、この反応物を75℃で6時間加熱した。標準の後処理は、表題化合物(収率39％)を供した。

【化54】

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MS(ESI) m/z 411.3[M+1]+.

【0167】

（実施例7：4-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチルアミノ)-2-((4-イソプロピルピリミジン-5-イル)メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；4-((1S,3R)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチルアミノ)-2-((4-イソプロピルピリミジン-5-イル)メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化55】

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（A. 4-(3-エトキシ-2,2-ジメチルシクロブチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル） tert-ブタノール／1,2-ジクロロエタン(0.5M)中の3-エトキシ-2,2-ジメチルシクロブタンアミン(1.0当量)及び4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.1当量)の溶液を、炭酸カリウム粉末(3.0当量)により処理した。その後生じた反応混合物を、窒素下、70℃で3時間加熱した。冷却後、酢酸エチルを添加し、この混合物を激しく攪拌した。固形物を真空濾過により除去した。濾液を濃縮し、更に乾燥させ、ろう光沢の黄色固形物(収率100％)を生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。MS (ESI) m/z 293.0 [M+1]⁺。

【0168】

（B. 4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル） DCM(0.7M)中の4-((3-エトキシ-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)の冷却した(0℃)攪拌溶液を、DCM(3.0当量)中の1.0M三臭化ホウ素で処理した。冷却浴を取り外し、この反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応をMeOHによりクエンチした。DCM及び飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。分離した水層を、DCMにより抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色油状物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0-45％酢酸エチル、25gカラム)により精製し、黄色固形物(収率37％)を生じた。

【化56】

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MS (ESI) m/z 264.8 [M+1]⁺.

【0169】

（C. 4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチルアミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(0.25M)中の4-((3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)の溶液を、77％3-クロロペルオキシ安息香酸(2.0当量)により、室温で、温度を低く維持するよう、少しずつゆっくり処理した。この反応溶液を、室温で1時間攪拌し、LCMSは、反応が完了し、前記2種の生成物が形成されたことを示した。この反応物を酢酸エチルにより希釈し、炭酸カリウム粉末(4.0当量)で処理した。混合物を2時間激しく攪拌し、濾過した。ケーキを酢酸エチルで完全にすすいだ。濾液を濃縮し、黄色泡状物0.76g(粗100％)を生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。MS (ESI) m/z 297.1 [M+1]⁺。MS (ESI) m/z 281.1 [M+1]⁺。

【0170】

（D. (4-イソプロピルピリミジン-5-イル)メタンアミン） THF(0.5M)中の4-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)及びラネーニッケルの混合物を、真空下で脱気した。生じた混合物を、完全に膨張させたバルーン下、室温で一晩水素化した。この混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ケーキをMeOHですすいだ。濾液を濃縮し、更に乾燥させ、茶色油状物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中0-20％MeOH、50gカラム)により精製し、淡黄色油状物(収率30％)を、前記2種の生成物の3：2混合物として生じた。MS (ESI) m/z 152.0 [M+1]⁺。MS (ESI) m/z 170.0 [M+1]⁺。

【0171】

（E. 4-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチルアミノ)-2-((4-イソプロピルピリミジン-5-イル)メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル及び4-((1S,3R)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチルアミノ)-2-((4-イソプロピルピリミジン-5-イル)メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）ジオキサン(0.2M)中の粗(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)メタンアミン(2.0当量)及び4-((3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)の溶液を、マイクロウェーブにより、110℃で1時間加熱した。この反応物を濃縮し、固形物残渣を生じ、これを標準キラル分離法により精製し、下記2種の化合物を得た。

【0172】

（4-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチルアミノ)-2-((4-イソプロピルピリミジン-5-イル)メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）絶対立体化学を、他の化合物に関して本明細書に記載したように決定した。99.5％ee。

【化57】

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MS (ESI) m/z 368.1 [M+1]⁺.

【0173】

（4-((1S,3R)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチルアミノ)-2-((4-イソプロピルピリミジン-5-イル)メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） 100％ee。

【化58】

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MS (ESI) m/z 368.1 [M+1]⁺.

【0174】

（実施例8：(1S,3R)-3-((2-(((4-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブタノール）

【化59】

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（A. ((4-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル） (4-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)メタンアミン及び(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)メタンアミン(1.0当量)、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.0当量)及びトリエチルアミン(2.5当量)の混合物を、THF(0.25M)中で一緒にした。この溶液を外界温度で攪拌した。90分後、この溶液を、100gのBiotageカラム上に直接デカントし(ヘキサン中0-20％酢酸エチル(2.5L)、次にヘキサン中20％酢酸エチル、次にヘキサン中30％酢酸エチル)、所望のフッ化物(収率39％)を供した。MS(ESI) m/z 270.0[M+1]⁺。

【0175】

（B. (4-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)メタンアミン二塩酸塩） ((4-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)を、DCM(1.5M)中外界温度で一緒にし、ジオキサン中の4.0M塩化水素を、シリンジにより添加した。この溶液を、外界温度で攪拌させた。16時間後、溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物を白色固形物(収率100％)として供した。

【化60】

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MS(ESI) m/z [M+1]⁺.

【0176】

（C. (1S,3R)-2,2-ジメチル-3-((2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)-ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブタノール及び(1S,3R)-2,2-ジメチル-3-((2-(メチルスルフィニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブタノール） THF(0.5M)中の(1S,3R)-2,2-ジメチル-3-((2-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブタノール(1.0当量)の溶液を、3-クロロペルオキシ安息香酸(2.0当量)を30秒間にわたり少量づつで処理した。この反応溶液を外界温度で攪拌した。45分後、この溶液を酢酸エチルで希釈し、引き続き顆粒の炭酸カリウム(4.0当量)を添加した。この混合物を、外界温度で30分間攪拌させた。次に溶液を、ペーパーフリット(paper frit)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、80％スルホン及び20％スルホキシドの白色泡状物(収率96％)を供した。MS(ESI) m/z 324.0[M+1]⁺、及びMS(ESI) m/z 340.4[M+1]⁺。

【0177】

（D. (1S,3R)-3-((2-(((4-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブタノール） (1S,3R)-2,2-ジメチル-3-((2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブタノール(1.0当量)及び(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)メタンアミン二塩酸塩(1.3当量)の溶液を、ジオキサン(0.4M)中で一緒にし、外界温度で攪拌した。1時間後、この溶液を75℃まで加熱した。16時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、標準の後処理後、表題化合物(収率50.9％)を得た。絶対立体化学は、キラル中間体を使用し、他の化合物について本明細書に記載したように、決定した。

【化61】

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MS(ESI) m/z 429.3[M+1]⁺.

【0178】

（実施例9：3-(((5-シアノ-4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド）

【化62】

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（A. 3-(((5-シアノ-4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド） 3-(((4-クロロ-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド(1.0当量)を、(1s,4s)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール(1.1当量)、DIEA(1.1当量)、及びTHF(0.3M)の入った密封可能なフラスコ内に配置した。このフラスコを、窒素により掃流し、密封した。この反応混合物を、60℃で18時間加熱した。標準の後処理後、3-(((5-シアノ-4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシドを得た(収率57％)。

【化63】

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MS(ESI) m/z 423.4[M+1]⁺.

【0179】

（実施例10：2-(((2-フルオロ-4-フェニルピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化64】

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（A. 4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(0.2M)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)、(1s,4s)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール(1.2当量)及びDIEA(2.4当量)の混合物を、50℃で2時間攪拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中20％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(収率83％)を白色固形物として供した。MS (ESI) m/z 279.1 [M+H]⁺。

【0180】

（B. 4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボニトリル及び4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリルの混合物） DCM(0.5M)中の4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)の冷却した溶液(0℃)に、3-クロロ過安息香酸(1.1当量)を、0℃で少量づつ添加した。次にこの混合物を室温で1時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中10％MeOH)により精製し、所望の生成物を白色固形物として供し、これを更に精製することなく次工程で使用した。MS (ESI) m/z＝295.2 [M+1]⁺/311.2 [M+1]⁺。

【0181】

（C. 3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル）無水THF(1.0M)中の安息香酸メチルエステル(1.0当量)及びシアン化メチル(2.0当量)の溶液へ、水素化ナトリウム(鉱油中60％、2当量)を窒素下で添加した。生じた反応混合物を70℃で一晩攪拌した後、反応混合物を氷水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。真空下で濃縮し、粗生成物を茶色固形物として供した。

【化65】

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【0182】

（D. 2-アミノ-4-フェニルピリミジン-5-カルボニトリル） 1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(2.2M)中の3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル(1.0当量)の溶液を、窒素下、50℃で一晩攪拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30％酢酸エチル)により精製し、2-ベンゾイル-3-(ジメチルアミノ)アクリロニトリル(収率8％)を黄色油状物として供した。

【化66】

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MS (ESI) m/z＝201.2 [M+1]⁺.

【0183】

エタノール(0.2M)中の2-ベンゾイル-3-(ジメチルアミノ)アクリロニトリル(1.0当量)、炭酸カリウム(2.0当量)及び硝酸グアニジン(1.3当量)の溶液を、窒素下、80℃で一晩攪拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30％酢酸エチル)により精製し、所望の混合生成物(収率48％)を黄色固形物として供し、これを更に精製することなく次工程に使用した。

【化67】

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MS (ESI) m/z＝197.2 [M+1]⁺.

【0184】

（E. 5-(アミノメチル)-4-フェニルピリミジン-2-アミン） THF(0.15M)中の2-アミノ-4-フェニルピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)の溶液へ、水酸化アンモニウム及びラネーニッケルを添加した。この混合物を、水素大気下、室温で一晩攪拌し、次に反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗表題化合物(収率56％)を黄色固形物として生じた。この生成物を、更に精製することなく使用した。

【化68】

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MS (ESI) m/z＝201.2 [M+1]⁺.

【0185】

（F. 2-(((2-アミノ-4-フェニルピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(0.2M)中の4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボニトリル及び4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)、5-(アミノメチル)-4-フェニルピリミジン-2-アミン (1.0当量)及びDIEA(1.7当量)の混合物を、マイクロウェーブ反応器内で、120℃で2時間攪拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中5％MeOH)により精製し、所望の生成物(収率74％)を黄色固形物として生じた。MS (ESI) m/z 431.2 [M+H]⁺。

【0186】

（G. 2-(((2-フルオロ-4-フェニルピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）テトラフルオロホウ酸(borate acid)及びアセトン中の2-(((2-アミノ-4-フェニルピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)の懸濁液へ、亜硝酸ナトリウム水溶液(1.7当量)を、0℃で30分間かけて滴加し、次に反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応を炭酸水素ナトリウム粉末によりクエンチし、標準の後処理し、表題化合物(収率6％)を白色固形物として供した。

【化69】

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MS (ESI) m/z 433.2 [M+H]+.

【0187】

（実施例11：3-(((4-(((1R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド）

【化70】

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（A. 3-(((4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド） 3-(アミノメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド塩酸塩(1.0当量)を、DIEA(2.5当量)及びDMF(0.4M)中に溶解した。この均質溶液を、氷及びブライン浴を用い-20℃まで冷却した。この溶液に、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.0当量)を添加した。この溶液を、-20℃で10分間攪拌し、その後外界温度で30分間温めた。30分後、溶液を酢酸エチルと水で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(3×)により抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、白色固形物を供した。この固形物を、Biotageクロマトグラフィー(ヘキサン中0-60％酢酸エチル、その後60％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を白色固形物(収率47％)として供した。MS(ESI) m/z 372.8[M]⁺。

【0188】

（B. 3-(((4-(((1R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド） 3-(((4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド(1.0当量)、((1S,3R)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)MeOH及びDIEA(1.2当量)を、エタノール(0.1M)中で一緒にした。この溶液を、スクリューキャップ付きのシンチレーションバイアル内で、85℃で攪拌した。16時間後、この溶液を、減圧下で凝縮させ、残渣を、標準キラル分離法により精製し、表題化合物(収率54％)を供した。

【化71】

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MS(ESI) m/z 466.2[M+1]

【0189】

（実施例12：(1R,2R,5S)-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-2-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)シクロヘキサノール）

【化72】

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（A. 4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-N-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-アミン） (4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタンアミンHCl(1.0当量)を、DIEA(2.5M)及びDMF(0.6M)の入った、丸底フラスコ内に入れた。このフラスコを0℃まで冷却し、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.0当量)を少しずつゆっくり添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、室温まで温めた。反応混合物を、シリカゲルカラムへ直接装加し、ヘキサン中の0-20％酢酸エチル、引き続きヘキサン中の20％酢酸エチルを用いて精製した。所望の異性体(薄層クロマトグラフィーにより下側のRfスポット)を含有する画分を一緒にし、揮発性有機溶媒を減圧下で除去し、4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-N-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-アミン(収率17.2％)を白色固形物として生じた。MS (ESI) m/z 357.2 [M+1]⁺。

【0190】

（B. (1R,2R,5S)-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-2-((4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)シクロヘキサノール） 4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-N-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-アミン(1.0当量)を、密封可能なフラスコ内に、(1R,2R,5S)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール(1.1当量)、DIEA(2.0当量)、及びTHF(0.1M)と共に入れた。このフラスコを、窒素で掃流し、密封した。この反応混合物を、60℃で18時間加熱した。標準の後処理を行い、(1R,2R,5S)-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-2-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)シクロヘキサノール(収率47.3％)を白色固形物として供した。

【化73】

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MS (ESI) m/z 450.2 [M+1]⁺

【0191】

（実施例13：cis-4-((5-シアノ-2-(((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド）

【化74】

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（A. 4-クロロ-2-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） DMF(1.0M)中の(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(1.0当量)に、DIEA(2.5当量)を添加した。この反応物を、-20℃まで冷却し(氷／ブライン浴)、その後2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)を添加した。この反応混合物を10分間攪拌し、その後氷浴から取り外し、30分間攪拌させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水により分配した。有機層を分離し、揮発性溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5-50％酢酸エチル)を使用し精製した。所望の画分を一緒にし、揮発性溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン中の10％酢酸エチル中で摩砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させ、4-クロロ-2-(((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(収率43.0％)を淡褐色固形物として供した；MS (ESI) m/z 314.0 [M+1]⁺。

【0192】

（B. cis-4-((5-シアノ-2-(((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド） 4-クロロ-2-(((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)を、密封可能なフラスコ内に、(1s,4s)-4-アミノ-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(1.0当量)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1.2当量)、及びTHF(0.1M)と共に入れた。このフラスコを窒素で掃流し、密封した。反応混合物を、60℃で18時間加熱した。標準の後処理は、cis-4-((5-シアノ-2-(((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(収率48.2％)を白色固形物として供した。

【化75】

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MS (ESI) m/z 434.3 [M+1]⁺

【0193】

（実施例14：3-((4-(3-ヒドロキシ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イルアミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド）

【化76】

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（A. 3-((4-(3-ヒドロキシ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イルアミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド） DIEA(3.0当量)を、密封可能なフラスコ内に、3-(((4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド(1.0当量)、3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブタノール (2.0当量)(調製に関してはJ. Med. Chem. 2011, 54, 7693-7704参照)、及びエタノールと共に入れた。このフラスコを、窒素で掃流し、密封した。反応混合物を80℃で9時間加熱した。標準の後処理は、下記の化合物を供した。立体化学は、本明細書に記載の生化学アッセイにおいて、本明細書に提供される他の化合物に類似の活性を基に割り当てた。

【0194】

（3-((4-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イルアミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド）

【化77】

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MS (ESI) m/z 480.0[M+1]⁺.

【0195】

（3-((4-((1S,3S)-3-ヒドロキシ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イルアミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド）

【化78】

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MS (ESI) m/z 480.0 [M+1]⁺.

【0196】

（実施例15：2-(((4-エチルピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1S,3R)-3-ヒドロキシ-2,2,3-トリメチルシクロブチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル、2-(((4-エチルピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2,3-トリメチルシクロブチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化79】

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（A. 4-エチルピリミジン-5-カルボニトリル） THF(1.6M)中の3-オキソペンタンニトリル(1.0当量)及び1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(4.3M)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、粗2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソペンタンニトリル(0.98当量)を生じ、これは更に精製することなく次工程で使用した。MS (ESI) m/z 152.1 [M+H]⁺。

【0197】

エタノール(1.0M)中の粗2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソペンタンニトリル(0.98当量)、ホルムアミジン塩酸塩(2.0当量)及びトリエチルアミン(2.0当量)の混合物を、36時間還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の20％酢酸エチル)により精製し、表題生成物(収率35％)を供する。

【化80】

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MS (ESI) m/z 134.1 [M+H]⁺.

【0198】

（B. (4-エチルピリミジン-5-イル)メタンアミン） MeOH(0.4M)中の4-エチルピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)の溶液へ、水酸化アンモニウム及びラネーニッケルを添加した。この混合物を、水素大気下、室温で一晩攪拌し、次に反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を真空において濃縮し、粗表題化合物(59％)を生じ、これを更に精製することなく次工程において使用した。MS (ESI) m/z 138.1/ [M+H]⁺。

【0199】

（C. 4-クロロ-2-(((4-エチルピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）イソプロパノール(0.2M)中の2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量, 61.4)及び(4-エチルピリミジン-5-イル)メタンアミン(1.0当量)の混合物へ、DIEA(2.0当量)を添加した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を塩化アンモニウムの溶液で洗浄し、真空下で濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中30％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(収率11.4％)を茶色固形物として供した。

【化81】

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MS (ESI) m/z 275.1 [M+H]⁺.

【0200】

（D. 2,2-ジメチル-3-オキソシクロブタンカルボン酸メチル） 1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(1.0当量)及びトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(1.3当量)の混合物へ、アクリル酸メチル(1.3当量)を、窒素大気下で攪拌しながら添加した。その後生じた混合物を、12時間音波処理した。混合物を水でクエンチし、DCMにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中8％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(収率37％)を明黄色油状物として供した。

【化82】

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【0201】

（E. 2,2-ジメチル-3-オキソシクロブタンカルボン酸） MeOH(1.1M)中の2,2-ジメチル-3-オキソシクロブタンカルボン酸メチル(1.0当量)の溶液へ、水酸化ナトリウム水溶液(4.48N, 2.0当量)を添加し、生じた混合物を50℃で2時間攪拌した。反応の完了後、過剰なMeOHを減圧下で除去し、混合物をジエチルエーテルにより抽出し、その後この水溶液を塩酸(4N, 2.9当量)により中和した。この混合物を、酢酸エチルにより抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題生成物(収率88％)を白色固形物として供した。

【化83】

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【0202】

（F. (2,2-ジメチル-3-オキソシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル）トルエン(0.2M)中の2,2-ジメチル-3-オキソシクロブタンカルボン酸(1.0当量)及びトリエチルアミン(1.5当量)の溶液へ、ジフェニルホスホリルアジド(2.0当量)を、氷水浴下でゆっくり添加した。その後この混合物を100℃で4時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、tert-ブタノール(2.2当量)を添加した。生じた混合物を15時間還流した。この混合物を冷却した後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、水溶液を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中7％酢酸エチル)により精製し、表題生成物(収率16％)を供した。

【化84】

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【0203】

（G. (3-ヒドロキシ-2,2,3-トリメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル）無水THF(0.15M)中の(2,2-ジメチル-3-オキソシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)の溶液へ、窒素下で、メチルリチウム(エーテル中1.6M, 4.0当量)を、温度を-70℃以下に維持しながら、滴加した。この混合物をこの温度で1時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルにより抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5％〜25％酢酸エチル)により精製し、表題生成物(収率30％)を供した。

【化85】

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MS (ESI) m/z 230.2 [M+H]⁺.

【0204】

（H. 3-アミノ-1,2,2-トリメチルシクロブタノール）無水DCM(0.5M)中の(3-ヒドロキシ-2,2,3-トリメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(1.0M)を0℃で添加し、この混合物を室温で30分間攪拌した。揮発性溶媒の除去後、残渣をアンモニア・MeOH溶液で中和し、最終的に生じた混合物を濃縮し、粗表題生成物を生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。MS (ESI) m/z 130.1 [M+H]⁺。

【0205】

（I. 2-(((4-エチルピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1S,3R)-3-ヒドロキシ-2,2,3-トリメチルシクロブチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル及び2-(((4-エチルピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2,3-トリメチルシクロブチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）ジオキサン(0.2M)中のエチルジイソプロピルアミン(2.0当量)、3-アミノ-1,2,2-トリメチルシクロブタノール(1.0当量)及び4-クロロ-2-(((4-エチルピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(2.0当量)の混合物を、マイクロウェーブ反応器内で、120℃で2時間加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を標準キラル分離法により精製し、表題化合物を供した。立体化学は、本明細書記載の生化学アッセイにおいて、本明細書に提供される他の化合物に類似の活性を基に割り当てた。

【0206】

（2-(((4-エチルピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1S,3R)-3-ヒドロキシ-2,2,3-トリメチルシクロブチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） (キラルHPLC 100％e.e.、保持時間＝2.63分)。

【化86】

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MS (ESI) m/z 368.2 [M+H]⁺.

【0207】

（2-(((4-エチルピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2,3-トリメチルシクロブチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） (キラルHPLC 99％e.e.、保持時間＝6.16分)。

【化87】

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MS (ESI) m/z 368.2 [M+H]⁺.

【0208】

（実施例16：4-(((1R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-(((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化88】

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（A. 2,2-ジメチル-3-オキソシクロブタンカルボン酸メチル）アクリル酸メチル(1.3当量)、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(1.0当量)、及びトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(0.25当量)の懸濁液を、攪拌し、その内容物を、N₂下、室温で、15分間配合した。その後混合物を36-39℃で、24時間音波処理した(100W)。THF：H₂O＝10：1の混合液を、この混合物へ添加し、音波処理した。この混合物を濃縮し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル；石油エーテル：酢酸エチル＝50：1、10:1)により精製し、表題化合物2,2-ジメチル-3-オキソシクロブタンカルボン酸メチル(収率29％)を明黄色油状物として供した。

【化89】

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【0209】

（B. 3-(ヒドロキシイミノ)-2,2-ジメチル-シクロブタンカルボン酸） 2,2-ジメチル-3-オキソシクロブタンカルボン酸メチル(1.0当量)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.4当量)及び炭酸水素ナトリウム(2.5当量)の混合物を、MeOH(0.6M)中に懸濁し、11℃で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を添加した。この混合物を、酢酸エチルにより抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗表題生成物3-(ヒドロキシイミノ)-2,2-ジメチル-シクロブタンカルボン酸メチル(収率92.7％)を黄色油状物として生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。

【化90】

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【0210】

（C. 3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブタンカルボン酸メチル） MeOH(0.4M)中の3-(ヒドロキシイミノ)-2,2-ジメチルシクロブタンカルボン酸メチル(1.0当量)の溶液へ、水酸化アンモニウム(0.2M)及びラネーニッケル(20重量％)を添加した。この混合物を、水素大気50psi下、50℃で約6時間攪拌した。反応の完了後、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗表題化合物3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブタンカルボン酸メチル(収率82.3％)を緑色液体として生じた。この生成物を、更に精製することなく使用した。

【化91】

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【0211】

（D. (3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)メタノール）乾燥THF(1.7M)中の水素化アルミニウムリチウム(2.8当量)の懸濁液へ、乾燥THF(0.7M)中の粗3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブタンカルボン酸メチル(1.0当量)の溶液を、0℃で添加した。その後この混合物を、10℃で0.5時間激しく攪拌し、次に35-40℃で12時間加熱した。反応を、水、水酸化ナトリウム水溶液(3N)の0℃でゆっくりとした添加、及び水の添加によりクエンチした。この混合物を、10℃で20分間攪拌し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗表題化合物(3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)メタノールをラセミ混合物(収率89.7％)として生じた。

【0212】

（E. 3-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸ベンジル）水(1.7M)及びTHF(1.4M)中の飽和炭酸ナトリウム水溶液(1.3当量)中の4-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール(1.0当量)の混合物へ、クロロギ酸ベンジル(2.1当量)を0℃でゆっくり添加した。この反応混合物を10℃で0.5時間攪拌した。水性溶媒を除去し、残渣をH₂O中に溶解し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中5％MeOH)により精製し、3-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸ベンジルをラセミ混合物(収率59％)として供した。このラセミ混合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(カラム：ChiralPak AY-H, 300×内径50mm)により、20％エタノール／CO₂、流量＝200mL/分、サイクル時間3分間を用い精製し、異性体を分離した。最初に溶離するピークを、次反応に使用した。

【0213】

（F. 3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)メタノール塩酸塩） MeOH(0.4M)中の3-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸ベンジル(先に得られたピーク1)(1.0当量)及び炭素に担持されたパラジウム(10％)を、H₂の40psi下、室温で、12時間攪拌した。反応の完了後、この混合物を、セライトパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄した。減圧下での溶媒の蒸発は、粗生成物3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)MeOHを白色固形物として提供し、これを精製せずに次工程で使用した。この粗生成物は、HCl/MeOH(4N, 10.0当量)中に0℃で溶解し、18℃で2時間攪拌し、溶媒を除去し、単独の異性体3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)MeOH塩酸塩(収率85％)を固形物として生じた。

【化92】

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MS(ESI) m/z (M+H)⁺ 130.0

【0214】

（G. 4-(((1R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル）先に単離した化合物3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)MeOH塩酸塩(1.0当量)及び4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)を、DIEA(3.0当量)及びエタノール(0.4M)中に溶解した。この溶液を40℃で1時間加熱した。この反応液を減圧下で濃縮し、黄色残渣をBiotageクロマトグラフィー(ヘキサン中0-60％酢酸エチル、次にヘキサン中60％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(収率96％)を供した。MS(ESI) m/z 278.6[M]⁺。

【0215】

単結晶X線回折試験を、Cu K_α線照射(λ＝1.5478)を備えたBruker D8 Smart APEX CCD回折計上で実行した。対象化合物の結晶は、ジクロロエタン溶液へのペンタンの蒸気拡散により成長させた。0.115×0.087×0.082mmの無色のブロックを、パラトーン油を入れたクリオループ上にマウントした。データは、窒素ガス流中、φ及びωスキャンを使用し100(2)Kで、収集した。結晶から検出器までの距離は50mmであり、スキャン幅1.0°でのθに応じて、可変曝露時間(2秒〜10秒)を使用した。データ収集は、θにおいて68.00°までで、98.2％完了した。合計23976の反射を収集し、これは以下の指標を対象とした：-13≦h≦13、-8≦k≦9、-28≦l≦28。7222の反射が、対称非依存性であることがわかり、R_intは0.0328であった。指標化及び単位格子精密化は、単純単斜格子を示した。空間群は、P2₁であることがわかった。データは、Bruker SAINTソフトウェアプログラムを用いて積分し、SADABSソフトウェアプログラムを用いてスケーリングした。直接法(SHELXS)による解は、提唱された構造と一致する完全位相モデルを生じた。その絶対立体化学は、一致するように決定した。全ての非-水素原子は、フル-マトリクス最小二乗法(SHELXL-2013)により、異方性に精密化された。全ての水素原子は、ライディングモデルを用いて配置した。それらの位置は、SHELXL-2013において好適なHFIXコマンドを使用し、それらの親原子に対して拘束された。その絶対立体化学は、4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリルと一致することが決定された。

【0216】

（H. 4-(((1R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル及び4-(((1R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボニトリル） 4-(((1R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)及び3-クロロベンゾペルオキソ酸(2.2当量)を、DCM(0.2M)中で一緒にし、外界温度で攪拌した。16時間後、この溶液を、追加のDCMと共に分液漏斗へ加え、有機層を、飽和亜硫酸水素ナトリウム、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム、最後に飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物(収率71％)を供した。MS(ESI) m/z 311.3[M+1]+。

【0217】

（I. 4-(((1R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-(((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） 4-(((1R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル及び4-(((1R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.0当量)、(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(1.0当量)及びDIEA(3.0当量)の混合物を、エタノール(0.1M)中で一緒にし、80℃まで加熱した。2時間後、混合した反応物を、標準法を用いて後処理し、表題化合物(収率45％)を供した。

【化93】

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MS(ESI) m/z 407.3[M+1]+.

【0218】

（実施例17： 2-(((4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1R,4R)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化94】

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（A. ((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル） THF(22mL)中の(1S,4R)-4-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール(1.00g, 6.99mmol)の溶液へ、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.81g, 8.39mmol)を、0℃でゆっくり添加した。生じた混合物を、55℃で2時間攪拌した。この反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を黄色油状物(2.00g粗)として生じ、これを精製せずに直接次工程において使用した。MS (ESI) m/z 244.2 [M+H]⁺。

【0219】

（B. (R)-(3,3-ジメチル-4-オキソシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル） DCM(110mL)中の((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(2g粗)の溶液へ、デス-マーチンペルヨージナン(4.24g, 10mmol)を、温度を5℃以下に維持しながら添加した。生じた混合物を、室温で1時間攪拌した。この反応物をDCMで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(石油エーテル中6％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を黄色油状物(1.10g, 4.56mmol, 2工程にわたる収率65％)として供した。MS (ESI) m/z 242.2 [M+H]⁺。

【0220】

（C. ((1R)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル）ジエチルエーテル(15mL)中の(R)-(3,3-ジメチル-4-オキソシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(550mg, 2.28mmol)の溶液へ、臭化メチルマグネシウム(3M, 3.00mL)を-30℃〜-40℃で、窒素下で添加した。この混合物を、この温度で0.5時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)によりクエンチした。水層を酢酸エチル(300mL×3)により抽出した。一緒にした有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(石油エーテル中12％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を黄色油状物(520mg, 5.02mmol, 収率88％)として供した。MS (ESI) m/z 258.2 [M+H]⁺。

【0221】

（D. (4R)-4-アミノ-1,2,2-トリメチルシクロヘキサノール） DCM(6.00mL)中の((1R)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(520mg, 2.15mmol)の溶液へ、TFA(3.00mL)を0℃で添加した。生じた混合物を、室温で1時間攪拌した。反応物を真空で濃縮し、粗生成物(450mg, 粗)を生じ、これを更に精製することなく直接次工程において使用した。MS (ESI) m/z 158.1 [M+H]⁺。

【0222】

（E. 4-(((1R,4R)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル及び4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル）イソ-プロパノール(5.00mL)中の(4R)-4-アミノ-1,2,2-トリメチルシクロヘキサノール(323mg, 2.06mmol)及び4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(450mg, 粗)の混合物へ、DIEA(800mg, 6.60mmol)を添加した。生じた溶液を、90℃で1.5時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中30％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(380mg, 1.24mmol, 収率60％)を供した。表題化合物は更に、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム：AD, 内径0.46cm×長さ15cm；移動相：CO₂/EtOH/DEA＝70/30/0.1(v/v/v)；流量：1.5ml/分；WL：UV 254nm；T＝35℃)により分離し、表題化合物を供した。

【0223】

（4-(((1R,4R)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル） (120mg, 0.391mmol, キラルSFC：d.e.＝100％)。

【0224】

（4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル） (240mg, 0.782mmol, キラルSFC：d.e.＝100％)。

【0225】

（F. 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(20mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60％分散, 315mg, 7.88mmol)の懸濁液へ、2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(757mg, 7.88mmol)を0℃で添加し、生じた混合物を1時間攪拌した。その後4-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(1.00g, 7.16mmol)を小分けして添加し、この混合物を室温で30分間攪拌した。この反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、酢酸エチル(500mL×2)により抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(石油エーテル中12％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(850mg, 4.27mmol, 収率58％)を黄色固形物として供した。MS (ESI) m/z 200.0 [M+H]⁺。

【0226】

（G. (4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メタンアミン） THF(30mL)中の4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(850mg, 4.27mmol)の溶液へ、ラネー-ニッケル(600mg)を添加した。この混合物を真空下で10分間脱気し、その後完全に膨張させたバルーン下、室温で一晩水素化した。この混合物をセライトパッドを通して濾過し、ケーキを酢酸エチル(200mL)で洗浄した。濾液を真空下で除去し、残渣を分取HPLC(水中5％〜60％アセトニトリル)により精製し、生成物(260mg, 1.28mmol, 収率30％)を黄色油状物として生じた。MS (ESI) m/z 204.0 [M+H]⁺。

【0227】

（H. 4-(((1R,4R)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル） DCM(3.00mL)中の4-(((1R,4R)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(80mg, 0.261mmol)の溶液へ、3-クロロ過安息香酸(85％, 114mg, 0.653mmol)を氷水浴下で添加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。反応物をDCMで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、その後炭酸カリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物(90mg粗)を供した。MS (ESI) m/z 323.1, 339.1 [M+H]⁺。

【0228】

（I. 2-(((4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1R,4R)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(2.8mL)中の4-(((1R,4R)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(90mg, 粗)の溶液へ、(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メタンアミン(50mg, 0.246mmol)及びDIEA(100mg, 0.738mmol)を添加した。生じた混合物を、マイクロウェーブ反応器内で、100℃で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を標準方法で精製し、表題化合物(34.2mg, 0.074mmol, 収率30％)を供した。

【化95】

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MS (ESI) m/z 462.2 [M+H]⁺.

【0229】

（実施例18：2-(((4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化96】

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（A. ((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル） THF(22mL)中の(1S,4R)-4-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール(1.00g, 6.99mmol)の溶液へ、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.81g, 8.39mmol)を、0℃でゆっくり添加した。生じた混合物を55℃で2時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)により抽出した。一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を黄色油状物(2.00g粗)として生じ、これを精製することなく次工程で直接使用した。MS (ESI) m/z 244.2 [M+H]⁺。

【0230】

（B. (R)-(3,3-ジメチル-4-オキソシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル） DCM(110mL)中の((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(2g粗)の溶液へ、デス-マーチンペルヨージナン(4.24g, 10mmol)を、温度を5℃以下に維持しながら添加した。生じた混合物を、室温で1時間攪拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(石油エーテル中6％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を黄色油状物(1.10g, 4.56mmol, 2工程にわたる収率65％)として供した。MS (ESI) m/z 242.2 [M+H]⁺。

【0231】

（C. ((1R)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル）ジエチルエーテル(15mL)中の(R)-(3,3-ジメチル-4-オキソシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(550mg, 2.28mmol)の溶液へ、臭化メチルマグネシウム(3M, 3.00mL)を、窒素下、-30℃〜-40℃で添加した。この混合物を、この温度で0.5時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)によりクエンチした。水層を、酢酸エチル(300mL×3)により抽出した。一緒にした有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーカラム(石油エーテル中12％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を黄色油状物(520mg, 5.02mmol, 収率88％)として供した。MS (ESI) m/z 258.2 [M+H]⁺。

【0232】

（D. (4R)-4-アミノ-1,2,2-トリメチルシクロヘキサノール） DCM(6.00mL)中の((1R)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(520mg, 2.15mmol)の溶液へ、TFA(3.00mL)を0℃で添加した。生じた混合物を、室温で1時間攪拌した。反応物を真空で濃縮し、粗生成物(450mg, 粗)を生じ、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。MS (ESI) m/z 158.1 [M+H]⁺。

【0233】

（E. 4-(((1R,4R)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル及び4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル）イソ-プロパノール(5.00mL)中の(4R)-4-アミノ-1,2,2-トリメチルシクロヘキサノール(323mg, 2.06mmol)及び4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(450mg, 粗)の混合物へ、DIEA(800mg, 6.60mmol)を添加した。生じた溶液を、90℃で1.5時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中30％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(380mg, 1.24mmol, 収率60％)を供した。表題化合物は、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム：AD、内径0.46cm×長さ15cm；移動相：CO₂/EtOH/DEA＝70/30/0.1(v/v/v)；流量：1.5ml/分；WL：UV 254nm；T＝35℃)により更に分離し、表題化合物を供した。

【0234】

【0235】

【0236】

（F. 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(20mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60％分散、315mg, 7.88mmol)の懸濁液へ、2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(757mg, 7.88mmol)を、0℃で添加し、生じた混合物を1時間攪拌した。その後4-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(1.00g, 7.16mmol)を小分けして添加し、この混合物を室温で30分間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、酢酸エチル(500mL×2)により抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(石油エーテル中12％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(850mg, 4.27mmol, 収率58％)を黄色固形物として供した。MS (ESI) m/z 200.0 [M+H]⁺。

【0237】

（G. (4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メタンアミン） THF(30mL)中の4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(850mg, 4.27mmol)の溶液へ、ラネー-ニッケル(600mg)を添加した。この混合物を真空下で10分間脱気し、その後完全に膨張させたバルーン下、室温で一晩水素化した。この混合物をセライトパッドを通して濾過し、ケーキを酢酸エチル(200mL)により洗浄した。濾液を真空下で除去し、残渣を分取HPLC(水中5％〜60％アセトニトリル)により精製し、生成物(260mg, 1.28mmol, 収率30％)を黄色油状物として生じた。MS (ESI) m/z 204.0 [M+H]⁺。

【0238】

（H. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル） DCM(3.00mL)中の4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(80mg, 0.261mmol)の溶液へ、3-クロロ過安息香酸(85％, 114mg, 0.653mmol)を氷水浴下で添加した。この混合物を、室温で2時間攪拌した。反応物をDCMで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、次に炭酸カリウム水溶液により洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗化合物(90mg粗)を供した。MS (ESI) m/z 323.1, 339.1 [M+H]⁺。

【0239】

（I. 2-(((4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(2.8mL)中の4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3,4-トリメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(90mg, 粗)の溶液へ、(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メタンアミン(50mg, 0.246mmol)及びDIEA(100mg, 0.738mmol)を添加した。生じた混合物をマイクロウェーブ反応器内、100℃で、2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を標準方法により精製し、表題化合物(38.7mg, 0.084mmol, 収率34％)を供した。

【化97】

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MS (ESI) m/z 462.2 [M+H]⁺.

【0240】

（実施例19：2-((4-シアノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェネチル)アミノ)-4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化98】

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（A. 4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)安息香酸メチル） 1,4-ジオキサン(4.0M, 142mL, 568mmol)中の4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(8.88g 40.2mmol)、MeOH(142mL)及び塩酸の混合物を、室温で72時間攪拌した。有機溶媒の除去後、残渣のpHをpH8に調節し、水層を酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物(9.3g, 39.6mmol, 収率95％)を供した。MS (ESI) m/z 236.1 [M+1]⁺。

【0241】

（B. 4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)安息香酸メチル）アセトニトリル(300mL)及び水(30mL)中の4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)安息香酸メチル(9.3g, 39.6mmol)及び亜硝酸tert-ブチル(6.77mL, 57.6mmol)の混合物へ、臭化銅(II)(10.3g, 46.2mmol)を添加した。生じた反応混合物を、75℃で1.5時間攪拌した。この反応物を水で処理し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層を、飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、表題化合物(10.6g, 35.6mmol, 収率90％)を供した。MS (ESI) m/z 299.1, 300.1 [M+1]⁺。

【0242】

（C. (4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノール） THF(100mL)中の水素化ホウ素リチウム(1.16g, 53.4mmol)の溶液へ、4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)安息香酸メチル(10.6g, 35.6mmol)を0℃で添加し、生じた溶液を、窒素大気下、70℃で3時間加熱した。反応を水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、粗表題生成物(9.17g, 34mmol)を供した。MS (ESI) m/z 270.1 [M]⁺, 272.1 [M+2]⁺。

【0243】

（D. 1-ブロモ-4-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン）乾燥DCM(50mL)中の(4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)MeOH(5g, 18.5mmol)及びトリフェニルホスフィン(8.24g, 31.45mmol)の混合物へ、N-ブロモスクシンイミド(5.83g, 32.92mmol)を-10℃で添加した。生じた反応混合物を、窒素下、室温で0.5時間攪拌した。水を添加し、混合物をDCM(3×40mL)により抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、粗生成物を供し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(4.3g, 12.9mmol, 2工程にわたる収率67％)を供した。MS (ESI) m/z 332.8, 334.8, 336.8 [M+H]⁺。

【0244】

（E. 2-(4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル） EtOH(20mL)及び水(5mL)中の1-ブロモ-4-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1g, 3.0mmol)の混合物に、シアン化カリウム(390mg, 6mmol)を添加した。生じた混合物を、85℃で2時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムを添加し、この混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗表題生成物(800mg, 2.86mmol)を供した。MS (ESI) m/z 279.9 [M]⁺, 281.1 [M+2]⁺。

【0245】

（F. 2-(4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン） THF(40mL)中の2-(4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル(800mg, 2.86mmol)の溶液へ、THF中のジメチルスルフィドボラン錯体(2M, 2.15mL, 4.3mmol)の溶液を0℃で添加した。生じた溶液を、窒素大気下、75℃で2時間加熱した。反応を、MeOH(10mL)により0℃でクエンチし、真空下で濃縮し、粗表題生成物(720mg, 2.54mmol)を供した。MS (ESI) m/z 283.9 [M]⁺, 291.1 [M+2]⁺。

【0246】

（G. 4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル） THF(10mL)中の2-(4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン(720mg, 2.54mmol)の溶液へ、二炭酸ジ-tert-ブチル(575mg, 2.66mmol)を添加した。生じた反応混合物を、75℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を供し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を黄色固形物(460mg, 1.2mmol, 3工程にわたる収率40％)として供した。MS (ESI) m/z 384.1[M+1]⁺。

【0247】

（H. 4-シアノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル） DMF(10mL)中の4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(460mg, 1.2mmol)、シアン化亜鉛(463mg, 1.56mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(69mg, 0.06mmol)の混合物を、窒素下、160℃で1時間攪拌した。この反応物を、飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチル(30mL×3)により抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(DCM中2.9％MeOH)により精製し、表題化合物(150mg, 0.45mmol, 収率38％)を供した。MS (ESI) m/z 331.1 [M+1]⁺。

【0248】

（I. 4-(2-アミノエチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル） DCM(3mL)中の4-シアノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(150mg, 0.45mmol)の溶液へ、TFA(1.5mL)を添加した。生じた反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗表題生成物(120mg, 粗)を供し、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。MS (ESI) m/z 231.1 [M+H]⁺。

【0249】

（J. 4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル）イソプロパノール(20mL)中の(1S,3R)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブタノール(550mg 粗)、4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(887mg, 4.78mmol)及びDIEA(1.12g, 8.7mmol)の混合物を、85℃で3時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0.6％MeOH)により精製し、表題化合物(760mg, 2.88mmol, 収率66.3％)を供した。MS (ESI) m/z 265.1 [M+1]⁺。

【0250】

（K. 4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル） DCM(10mL)中の4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(760mg, 2.88mmol)の溶液へ、m-クロロペルオキシ安息香酸(85％, 1.25g, 6.18mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム水溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を水性炭酸カリウム及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(550mg, 粗)を供し、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。MS (ESI) m/z 281.1, 297.1 [M+1]⁺。

【0251】

（L. 2-((4-シアノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェネチル)アミノ)-4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(2mL)中の4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(80mg, 0.27mmol)、4-(2-アミノエチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(60mg, 粗))及びDIEA(105mg, 0.81mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応器内、100℃で1.5時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を標準方法により精製し、表題化合物(34.4mg, 0.077 mmol, 2工程にわたる収率40％)を供した。

【化99】

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MS (ESI) m/z 447.2 [M+1]⁺.

【0252】

（実施例20：2-((4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェネチル)アミノ)-4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化100】

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（A. 4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル） THF(10mL)中の4-(2-アミノエチル)フェノール(1.00 g, 7.30mmol)の溶液へ、ピロ炭酸ジ-tert-ブチル(1.89g, 8.79mmol)を添加した。生じた反応混合物を、室温で16時間攪拌した。この混合物を濃縮し、溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮し、粗表題生成物(1.65g, 6.96mmol, 収率95％)を生じた。MS (ESI) m/z 238.1 [M+H]⁺。

【0253】

（B. メタンスルホン酸2,2-ジフルオロプロピル）乾燥DCM(20mL)中の2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(2.00g, 20.8mmol)及びTEA(3.16g, 31.25mmol)の混合物へ、メタンスルホニルクロリド(2.84g, 24.96mmol)を0℃で添加した。生じた反応混合物を、室温で1.5時間攪拌した。水を添加し、この混合物をDCM(3×100mL)により抽出した。一緒にした有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、表題生成物(2.70g, 15.52mmol, 収率75％)を生じ、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。

【0254】

（C. 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル） DMF(5mL)中の4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル(700g, 2.94mmol)、メタンスルホン酸2,2-ジフルオロプロピル(668mg, 3.84mmol)及び炭酸セシウム(1.92g, 5.88mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応器内、115℃で3時間攪拌した。室温まで冷却下後、水を添加し、酢酸エチル(3×100mL)により抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、粗生成物を生じ、これを分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル中22％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(130mg, 0.41mmol, 収率14％)を供した。MS (ESI) m/z 316.1 [M+H]⁺。

【0255】

（D. 2-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エタンアミン） DCM(2mL)中の4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(95mg, 0.30mmol)の溶液へ、TFA(1mL)を0〜5℃で添加した。生じた反応混合物を、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を生じ、これを更に精製することなく次工程で直接使用した(70mg粗)。MS (ESI) m/z 216.1 [M+H]⁺。

【0256】

（E. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル）イソプロパノール(30mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(2.15g, 11.6mmol))、(1S,4R)-4-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール(1.51g, 10.5mmol)及びDIEA(2.72mg, 21.1mmol)の混合物を、100℃で3時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した後、残渣を水で処理し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中15％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を淡黄色固形物(2.2g, 7.53mmol, 収率：72％)として供した。MS (ESI) m/z 293.2 [M+H]⁺。

【0257】

（F. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル）乾燥DCM(20mL)中の4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.02g, 3.48mmol)の溶液へ、m-クロロペルオキシ安息香酸(85％, 1.78g, 8.79mmol)を、氷水浴で冷却しながら添加した。生じた混合物を、室温で3時間攪拌した。反応を水性チオ硫酸ナトリウムによりクエンチし、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を、水性炭酸カリウム及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(0.9g, 粗)を淡黄色固形物として生じた。MS (ESI) m/z 309.2, 325.2 [M+H]⁺。

【0258】

（J. 2-((4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェネチル)アミノ)-4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(2mL)中の4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(90mg, 0.28mmol)、2-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)エタンアミン(70mg 粗)及びDIEA(85mg, 0.66mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応器内、100℃で1.5時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を標準方法により精製し、表題生成物(38.6mg, 0.084mmol, 収率28％)を生じた。

【化101】

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MS (ESI) m/z 460.2 [M+H]⁺.

【0259】

（実施例21：3-クロロ-5-(2-((5-シアノ-4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)エチル)ピリジン 1-オキシド）

【化102】

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（A. (5-クロロ-ピリジン-3-イル)-メタノール） THF(30mL)中の5-クロロ-ニコチン酸(2g, 12.7mmol)及びTEA(1.52g, 15mmol)の溶液へ、クロロギ酸メチル(1.42g, 15mmol)を0℃でゆっくり添加した。生じた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濃縮し、粗生成物(2.8g, 粗)を生じ、これをTHF(40mL)に溶解し、-78℃まで冷却した。水素化リチウムアルミニウム(570mg, 15mmol)を少量づつ添加した。生じた混合物を、30分間攪拌した。反応を水性水酸化ナトリウムによりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(1.4g, 9.72mmol, 収率76％)を供した。MS (ESI) m/z 144.1 [M+H]⁺。

【0260】

（B. (5-クロロピリジン-3-イル)メタンスルホン酸メチル）乾燥DCM(30mL)中の(5-クロロピリジン-3-イル)MeOH(1.60g, 11.3mmol)及びTEA(1.7g, 16.8mmol)の混合物へ、メタンスルホニルクロリド(1.53g, 13.4mmol)を0℃で添加した。生じた反応混合物を、室温で1.5時間攪拌した。水を添加し、混合物をDCM(3×100mL)により抽出した。一緒にした有機層を飽和水性塩化アンモニウム、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、粗表題化合物(2.09g, 粗)を黄色油状物として生じ、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。MS (ESI) m/z 222.0 [M+H]⁺。

【0261】

（C. 3-クロロ-5-(イソシアノメチル)ピリジン） EtOH(45mL)及び水(5mL)中の(5-クロロピリジン-3-イル)メタンスルホン酸メチル(2.09g, 粗)の混合物へ、シアン化カリウム(926mg, 14.3mmol)を添加し、生じた混合物を、85℃で2時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を黄色固形物(820mg, 5.43mmol, 収率48％, 2工程)として供した。MS (ESI) m/z 153.1 [M+H]⁺。

【0262】

（D. 2-(5-クロロピリジン-3-イル)エタンアミン） MeOH(15mL)中の3-クロロ-5-(イソシアノメチル)ピリジン(810mg, 5.36mmol)の溶液へ、ラネー-ニッケル及びアンモニアを添加した。生じた反応混合物を、水素下、室温で5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗表題化合物(780mg, 粗)を供した。MS (ESI) m/z 157.0 [M+H]⁺。

【0263】

（E. (2-(5-クロロピリジン-3-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル） THF(10mL)中の2-(5-クロロピリジン-3-イル)エタンアミン(780mg, 粗)の溶液へ、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.1g, 5.1mmol)を0℃で添加した。生じた反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を黄色固形物(650mg, 2.54mmol, 収率48％, 2工程)として供した。MS (ESI) m/z 257.1 [M+H]⁺。

【0264】

（F. 3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-5-クロロピリジン 1-オキシド） DCM(4mL)中の(2-(5-クロロピリジン-3-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(93 mg, 0.36mmol)の溶液へ、3-クロロ過安息香酸(85％, 94.8mg, 0.54mmol)を0℃で添加した。生じた反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応を、チオ硫酸ナトリウム水溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を、炭酸カリウム水溶液及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これを更に精製することなく次工程で直接使用した(90mg, 粗)。MS (ESI) m/z 273.1 [M+H]⁺。

【0265】

（G. 3-(2-アミノエチル)-5-クロロピリジン 1-オキシド） DCM(3mL)中の3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-5-クロロピリジン 1-オキシド(90mg, 粗)の溶液へ、TFA(1.5mL)を0℃で添加した。生じた反応混合物を、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗表題生成物を供し、これを更に精製することなく次工程で直接使用した(80mg, 粗)。MS (ESI) m/z 173.1 [M+H]⁺。

【0266】

（H. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル）イソプロパノール(30mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(2.15g, 11.6mmol)、(1S,4R)-4-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール(1.51g, 10.5mmol)及びDIEA(2.72mg, 21.1mmol)の混合物を、100℃で3時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した後、残渣を水で処理し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の15％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を淡黄色固形物(2.2g, 7.53mmol, 収率72％)として供した。MS (ESI) m/z 293.2 [M+H]⁺。

【0267】

（I. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル）乾燥DCM(20mL)中の4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.02g, 3.48mmol)の溶液へ、m-クロロペルオキシ安息香酸(85％, 1.78g, 8.79mmol)を、氷水浴中で冷却しながら添加した。生じた混合物を、室温で3時間攪拌した。反応を水性チオ硫酸ナトリウムによりクエンチし、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を、炭酸カリウム水溶液及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(0.9g, 粗)を淡黄色固形物として供した。MS (ESI) m/z 309.2, 325.2 [M+H]⁺。

【0268】

（J. 3-クロロ-5-(2-((5-シアノ-4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)エチル)ピリジン 1-オキシド） THF(2mL)中の4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(80mg, 粗)、3-(2-アミノエチル)-5-クロロピリジン 1-オキシド(80mg, 粗)及びDIEA(169mg, 1.31mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応器内、85℃で、1時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を標準方法により精製し、表題生成物(32.6mg, 0.08mmol, 3工程にわたる収率22％)を供した。

【化103】

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MS (ESI) m/z 417.2 [M+H]⁺.

【0269】

（実施例22：4-(((1S,3S)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-((3-クロロフェネチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル

【化104】

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4-(((1R,3R)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-((3-クロロフェネチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル

【化105】

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4-(((1S,3R)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-((3-クロロフェネチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル

【化106】

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4-(((1R,3S)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-((3-クロロフェネチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化107】

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（A. 2,2-ジメチル-3-オキソシクロブタンカルボン酸メチル） 1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(15mL, 114mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(9.3g, 142mmol)の混合物へ、アクリル酸メチル(12.6mL, 142mmol)を、窒素下で攪拌しながら添加した。次に生じた混合物を、12時間超音波処理した。反応混合物を、水性炭酸水素ナトリウムによりクエンチし、混合物を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5-8％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(5.8g, 37.2mmol, 収率33％)を黄色油状物として供した。

【化108】

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【0270】

（B. 2,2-ジメチル-3-オキソシクロブタンカルボン酸） MeOH(37.5mL)中の2,2-ジメチル-3-オキソシクロブタンカルボン酸メチル(5.0g, 32.1mmol)の溶液へ、水酸化ナトリウム水溶液(4.48N, 18.5mL, 84mmol)を添加した。生じた混合物を、50℃で2時間攪拌した。完了後、過剰なMeOHを減圧下で除去し、混合物をジエチルエーテル(15mL)により抽出した。水溶液を、塩酸(4N, 30mL)により中和し、混合物を酢酸エチル(100mL×2)により抽出した。一緒にした有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題生成物(3.9g, 27.5mmol, 収率86％)を白色固形物として供した。

【化109】

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【0271】

（C. (2,2-ジメチル-3-オキソシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル）トルエン(160mL)中の2,2-ジメチル-3-オキソシクロブタンカルボン酸(3.9g, 27.5mmol)及びTEA(5.75g, 57mmol)の溶液へ、ジフェニルホスホリルアジド(11.5mL, 57mmol)を氷水浴中で冷却しながらゆっくり添加した。この混合物を100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、tert-ブタノール(82mL, 925mmol)を添加した。生じた混合物を一晩還流した。反応混合物を水性炭酸水素ナトリウム(150mL)で処理し、この水溶液を酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中2-7％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(650mg, 3.05mmol, 収率11％)を黄色油状物として供した。

【化110】

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【0272】

（D. (3-(ヒドロキシイミノ)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチルオキシム） MeOH及び水(7mL及び7mL)中の(2,2-ジメチル-3-オキソシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル(645mg, 3.00mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(312mg, 4.50mmol)及び炭酸ナトリウム(240mg, 2.25mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応物を水で処理し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗表題化合物(730mg, 粗)を白色固形物として供した。MS (ESI) m/z 229.2 [M+H]⁺。

【0273】

（E. (3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル） MeOH及びアンモニア(12.5mL及び2.5mL)中の(3-(ヒドロキシイミノ)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチルオキシム(730mg, 粗)の溶液へ、ラネー-Ni(430mg, 粗)を添加した。反応混合物を、水素大気下、室温で一晩攪拌した。反応物をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中2-5％MeOH)により精製し、表題化合物(490mg, 2.29mmol, 2工程の収率76％)を供した。MS (ESI) m/z 215.2 [M+H]⁺。

【0274】

（F. 4-クロロ-2-((3-クロロフェネチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(50mL)中の2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル(5.0g, 28.90mmol)、2-(3-クロロフェニル)エタンアミン(4.78g, 28.9mmol)及びDIEA(7.45g, 57.8mmol)の混合物を、50℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、水(80mL)を添加し、水層を酢酸エチル(3×100mL)により抽出した。一緒にした有機層を、飽和水性塩化アンモニウム、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物を生じ、これを酢酸エチル(30mL)で処理し、30分間攪拌した。この混合物を濾過し、乾燥させ、表題化合物(3.20g, 10.92mmol, 収率38％)を供した。MS (ESI) m/z 293.1, 294.1 [M+H]⁺。

【0275】

（G. ((1S,3S)-3-((2-((3-クロロフェネチル)アミノ)-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル、((1R,3R)-3-((2-((3-クロロフェネチル)アミノ)-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル、((1R,3S)-3-((2-((3-クロロフェネチル)アミノ)-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル及び((1S,3R)-3-((2-((3-クロロフェネチル)アミノ)-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル）ジオキサン(20mL)中の4-クロロ-2-((3-クロロフェネチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(600mg, 2.04mmol)及び (3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル(490mg, 2.29mmol)の混合物へ、DIEA(738mg, 5.73mmol)を添加した。生じた混合物を、マイクロ波照射下、125℃で5時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した後、残渣を酢酸エチルにより希釈し、有機層を塩化アンモニウム水溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油中10％〜33％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(610mg, 1.30mmol, 収率63％)を淡黄色固形物として供した。ラセミ体生成物(500mg, 1.06mmol)を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー(キラルカラム：OJ、カラムサイズ：内径0.46cm×長さ25cm、5um；移動相：CO₂：MeOH：DEA＝60：40：0.1、流量：2.5mL/分、220nm、T＝35℃)により分離し、4種の異性体を生じた：((1S,3S)-3-((2-((3-クロロフェネチル)アミノ)-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル(ピーク1, 100mg, 0.21mmol, 収率20％, RT＝7.88分, d.e.＝100％, e.e.＝100％)、((1R,3R)-3-((2-((3-クロロフェネチル)アミノ)-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル(ピーク3, 102mg, 0.22mmol, 収率20％, RT＝9.37分, d.e.＝100％, e.e.＝100％)、((1R,3S)-3-((2-((3-クロロフェネチル)アミノ)-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル(ピーク2, 85mg, 0.18mmol, 収率17％, RT＝8.29分, d.e.＝100％, e.e.＝100％)、及び ((1S,3R)-3-((2-((3-クロロフェネチル)アミノ)-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル(ピーク4, 82mg, 0.17mmol, 収率17％, RT＝10.96分, d.e.＝100％, e.e.＝100％)。MS (ESI) m/z 471.2 [M+H]⁺。

【0276】

（H. 4-(((1S,3S)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-((3-クロロフェネチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）乾燥DCM(2mL)中の((1S,3S)-3-((2-((3-クロロフェネチル)アミノ)-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル(100mg, 0.21mmol)の溶液へ、TFA(1.5mL)を、氷水浴中で冷却しながら、滴加した。生じた混合物を、室温で30分間攪拌した。有機溶媒の除去後、残渣をアンモニアにより中和し、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これを標準方法により精製し、表題化合物(49.7mg, 0.13mmol, 収率64％)を供した。

【化111】

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MS (ESI) m/z 371.2 [M+H]⁺.

【0277】

（4-(((1R,3R)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-((3-クロロフェネチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）乾燥DCM(2mL)中の((1R,3R)-3-((2-((3-クロロフェネチル)アミノ)-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル(102mg, 0.22mmol)の溶液へ、TFA(1.5mL)を、氷水浴中で冷却しながら、滴加した。生じた混合物を、室温で30分間攪拌した。有機溶媒の除去後、残渣をアンモニアにより中和し、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これを標準方法により精製し、表題化合物(43.8mg, 0.118mmol, 収率54％)を供した。

【化112】

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MS (ESI) m/z 371.2 [M+H]⁺.

【0278】

（4-(((1S,3R)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-((3-クロロフェネチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）乾燥DCM(2mL)中の((1S,3R)-3-((2-((3-クロロフェネチル)アミノ)-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル(85mg, 0.18mmol)の溶液へ、TFA(1.5mL)を、氷水浴中で冷却しながら、滴加した。生じた混合物を、室温で30分間攪拌した。有機溶媒の除去後、残渣をアンモニアにより中和し、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これを標準方法により精製し、表題化合物(48.7mg, 0.131mmol, 収率73％)を供した。

【化113】

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MS (ESI) m/z 371.2 [M+H]⁺.

【0279】

（4-(((1R,3S)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)アミノ)-2-((3-クロロフェネチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）乾燥DCM(2mL)中の((1R,3S)-3-((2-((3-クロロフェネチル)アミノ)-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル(82mg, 0.17mmol)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を、氷水浴中で冷却しながら、滴加した。生じた混合物を、室温で30分間攪拌した。有機溶媒の除去後、残渣をアンモニアにより中和し、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これを標準方法により精製し、表題化合物(34.3mg, 0.092mmol, 収率55％)を供した。

【化114】

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MS (ESI) m/z 371.2 [M+H]⁺.

【0280】

（実施例23：4-((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-2-(3-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)フェネチルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化115】

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（A. (3-アミノ-フェニル)-アセトニトリル） EtOH(20mL)及び水(4mL)中の(3-ニトロ-フェニル)-アセトニトリル(2.00g, 12.35mmol)、鉄粉(2.07g, 37.03mmol)及び塩化アンモニウム(1.96g, 37.03mmol)の混合物を、85℃で1時間還流した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、EtOHですすいだ。一緒にした濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(1.57g, 11.89mmol, 収率96％)を淡黄色固形物として供した。MS (ESI) m/z 133.1 [M+H]⁺。

【0281】

（B. N-(3-シアノメチル-フェニル)-アセトアミド） (3-アミノ-フェニル)-アセトニトリル(500mg, 3.79mmol)及びTEA(498mg, 4.93mmol)の混合物へ、塩化アセチル(387mg, 4.93mmol)を0℃でゆっくり添加した。生じた混合物を、室温で10分間攪拌した。反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウムによりクエンチし、DCMにより2回抽出した。一緒にした有機層を、水性塩化アンモニウム及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(558mg, 3.20mmol, 収率85％)を淡黄色固形物として供した。MS (ESI) m/z 175.1 [M+H]⁺。

【0282】

（C. [3-(5-メチル-テトラゾール-1-イル)-フェニル]-アセトニトリル）無水アセトニトリル(5mL)中のN-(3-シアノメチル-フェニル)-アセトアミド(500mg, 2.87mmol)の溶液へ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.62g, 5.74mmol)を、-5℃でゆっくり添加した。生じた混合物を5分間攪拌し、トリメチルシリルアジド(1.32g, 11.48mmol)を、温度を-5℃以下に維持しながらゆっくり添加した。生じた混合物を、-5℃で1時間攪拌した。この反応物を冷却した水性塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルにより3回抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中1-2％MeOH)により精製し、表題化合物(260mg, 1.31mmol, 収率45％)を黄色固形物として供した。MS (ESI) m/z 199.9 [M+H]⁺。

【0283】

（D. 2-[3-(5-メチル-テトラゾール-1-イル)-フェニル]-エチルアミン） THF(3mL)中の[3-(5-メチル-テトラゾール-1-イル)-フェニル]-アセトニトリル(180mg, 0.90mmol)の溶液へ、THF中のメチルスルフィドボラン錯体(2M, 0.8mL, 1.60mmol)の溶液を0℃でゆっくり添加し、生じた混合物を窒素下、80℃で2時間還流した。反応をMeOHによりクエンチし、室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10-26％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(85mg, 0.42mmol, 収率46％)を供した。MS (ESI) m/z 204.1 [M+H]⁺。

【0284】

（F. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル) イソプロパノール(30mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(2.15g, 11.6mmol))、(1S,4R)-4-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール(1.51g, 10.5mmol)及びDIEA(2.72g, 21.1mmol)の混合物を、100℃で3時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した後、残渣を水で処理し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中15％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を淡黄色固形物(2.2g, 7.53mmol, 収率72％)として供した。MS (ESI) m /z 293.2 [M+H]⁺。

【0285】

（G. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル及び4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボニトリル）乾燥DCM(20mL)中の4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.02g, 3.48mmol)の溶液へ、m-クロロペルオキシ安息香酸(85％, 1.78g, 8.79mmol)を、氷水浴内で冷却しながら添加した。生じた混合物を、室温で3時間攪拌した。反応を水性チオ硫酸ナトリウムによりクエンチし、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を水性炭酸カリウム及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(0.9g, 粗)を淡黄色固形物として供した。MS (ESI) m/z 309.2, 325.2 [M+H]⁺。

【0286】

（H. 4-((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-2-(3-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)フェネチルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） 2-(2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)エタンアミン(85mg, 0.42mmol)、4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル及び4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(90mg, 0.27mmol)及びDIEA(105mg, 0.81mmol)の混合物を、マイクロウェーブ照射下で、100℃で1.5時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を標準方法により精製し、表題化合物(44.3mg, 0.073mmol, 収率21％)を生じた。

【化116】

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MS (ESI) m/z 448.2 [M+H]⁺.

【0287】

（実施例24：2-((3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェネチル)アミノ)-4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化117】

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（A. (3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール） THF(5mL)中の3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.15g, 0.668mmol)の溶液へ、THF中のジメチルスルフィドボラン錯体の溶液(2M, 0.70 mL, 1.40mmol)を、0℃〜5℃で滴加した。生じた溶液を、窒素大気下、75℃で2時間加熱した。反応をMeOH(1mL)により0℃でクエンチし、真空下で濃縮し、粗表題生成物(0.12g)を生じた。

【化118】

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【0288】

（B. メタンスルホン酸3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル）乾燥DCM(5mL)中の(3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)MeOH(0.12g, 粗)及びTEA(0.115g, 1.14mmol)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(98.0mg, 0.855mmol)を0℃で滴加した。生じた反応混合物を、室温で2時間攪拌した。水を添加し、混合物をDCM(10mL×3)により抽出した。一緒にした有機層を飽和水性塩化アンモニウム、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、粗表題生成物(0.150g)を生じた。

【化119】

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【0289】

（C. 2-(3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル）アセトニトリル(5mL)中のメタンスルホン酸3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル(0.150g, 粗)及びトリメチルシランカルボニトリル(119mg, 1.2mmol)の混合物へ、THF中のフッ化テトラブチルアンモニウム(1M, 1.2mL, 1.2mmol)の溶液を添加した。この反応物を、室温で2時間攪拌した。反応物を酢酸エチル及び水で処理し、分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(0.10g, 3.03mmol, 3工程にわたる収率68％)を黄色固形物として供した。

【化120】

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【0290】

（D. 2-(3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン） MeOH(5mL)中の2-(3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル(0.10g, 3.03mmol)の溶液へ、ラネー-ニッケル(100mg)を添加した。この混合物を真空下で10分間脱気し、その後完全に膨張させたバルーン下、室温で一晩水素化した。この混合物をセライトパッドを通して濾過し、ケーキをMeOH(10mL)により洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物(100mg)を生じた。MS (ESI) m/z 224.1 [M+H]⁺。

【0291】

（E. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル）イソプロパノール(30mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(2.15g, 11.6mmol))、(1S,4R)-4-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール(1.51g, 10.5mmol)及びDIEA(2.72mg, 21.1mmol)の混合物を、100℃で3時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した後、残渣を水で処理し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中15％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を淡黄色固形物(2.2g, 7.53mmol, 収率72％)として供した。MS (ESI) m /z 293.2 [M+H]⁺。

【0292】

（F. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル）乾燥DCM(20mL)中の4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.02g, 3.48mmol)の溶液へ、m-クロロペルオキシ安息香酸(85％, 1.78g, 8.79mmol)を氷水浴内で冷却しながら添加した。生じた混合物を、室温で3時間攪拌した。反応を水性チオ硫酸ナトリウムによりクエンチし、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を炭酸カリウム水溶液及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題生成物(0.9g, 粗)を淡黄色固形物として生じた。MS (ESI) m/z 309.2, 325.2 [M+H]⁺。

【0293】

（G. 2-((3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェネチル)アミノ)-4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(2mL)中の4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(75mg, 0.23mmol)、2-(3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン(100mg, 粗)及びDIEA(85mg, 0.66mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応器中、100℃で1.5時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を標準方法により精製し、表題化合物(42.2mg, 0.090mmol, 収率39％)を供した。

【化121】

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MS (ESI) m/z 468.1 [M+H]⁺.

【0294】

（実施例25：4-クロロ-2-(2-(5-シアノ-4-((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド）

【化122】

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（A. N-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アセトアミド）無水DCM(30mL)中の2-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミン(3.00g, 19.28mmol)及びTEA(2.9g, 28.92mmol)の溶液へ、塩化アセチル(2.27g, 28.92mmol)を0℃で滴加した。生じた混合物を、室温で1時間攪拌した。反応を水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインにより洗浄し、濃縮し、表題化合物を黄色油状物(3.60g, 18.27mmol, 収率94％)として供した。MS (ESI) m/z 198.1, 200.1 [M+H]⁺。

【0295】

（B. 2-(2-アセチルアミノ-エチル)-4-クロロ-ベンゼンスルホニルクロリド） N-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アセトアミド(400mg, 2.02mmol)を、スルフロ塩素酸(sulfurochloridic acid)(4mL)に、0〜5℃でゆっくり添加した。生じた混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、10分間攪拌した。混合物をDCMにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を茶色固形物(288mg, 0.97mmol, 収率48％)として供した。MS (ESI) m/z 296.0, 298.0, 300.0 [M+H]⁺。

【0296】

（C. N-[2-(5-クロロ-2-スルファモイル-フェニル)-エチル]-アセトアミド）無水DCM(4mL)中の2-(2-アセチルアミノ-エチル)-4-クロロ-ベンゼンスルホニルクロリド(288mg, 1.04mmol)の溶液へ、アンモニア溶液(2mL)を0〜5℃でゆっくり添加した。生じた反応混合物を、室温で1時間攪拌した。水を添加し、混合物をクロロホルム/イソプロパノール(3:1)により抽出した。一緒にした有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(209mg, 0.76mmol, 収率78％)。MS (ESI) m/z 277.0, 279.0 [M+H]⁺。

【0297】

（D. 2-(2-アミノ-エチル)-4-クロロ-ベンゼンスルホンアミド） N-[2-(5-クロロ-2-スルファモイル-フェニル)-エチル]-アセトアミド(209mg, 0.76mmol)及び水酸化カリウム水溶液(2mol/L, 3mL, 6mmol)の混合物を100℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、この反応物を2N塩酸水溶液により中和した。この混合物を濃縮乾固させ、残渣を溶媒(DCM中3％MeOH, 200mL)により希釈し、1時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を灰色固形物(150mg, 0.64mmol, 収率85％)として供した。MS (ESI) m/z 235.1, 237.1 [M+H]⁺。

【0298】

（E. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル）イソプロパノール(30mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(2.15g, 11.6mmol))、(1S,4R)-4-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール(1.51g, 10.5mmol)及びDIEA(2.72g, 21.1mmol)の混合物を、100℃で3時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去後、残渣を水で処理し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中15％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を淡黄色固形物(2.2g, 7.53mmol, 収率72％)として供した。MS (ESI) m /z 293.2 [M+H]⁺。

【0299】

（F. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル）乾燥DCM(20mL)中の4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.02 g, 3.48mmol)の溶液へ、m-クロロペルオキシ安息香酸(85％, 1.78g, 8.79mmol)を、氷水浴中で冷却しながら添加した。生じた混合物を、室温で3時間攪拌した。反応を水性チオ硫酸ナトリウムによりクエンチし、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を炭酸カリウム水溶液及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(0.9g, 粗)を淡黄色固形物として生じた。MS (ESI) m/z 309.2, 325.2 [M+H]⁺。

【0300】

（4-クロロ-2-(2-(5-シアノ-4-((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド） THF(4mL)中の4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(100mg, 0.31mmol)、2-(2-アミノ-エチル)-4-クロロ-ベンゼンスルホンアミド(150mg, 0.64mmol)及びDIEA(80mg, 0.62mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応器内、100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を標準方法により精製し、表題化合物(53.3mg, 0.060mmol, 収率26％)を供した。

【化123】

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MS (ESI) m/z 479.1, 481.1 [M+H]⁺.

【0301】

（実施例26：2-クロロ-4-(2-(5-シアノ-4-((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド）

【化124】

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（A. N-フェネチルアセトアミド）無水DCM(50mL)中の2-フェニルエタンアミン(5.00g, 41.32mmol)及びTEA(6.26g, 61.98mmol)の溶液へ、塩化アセチル(3.57g, 45.45mmol)を0℃で滴加した。生じた反応混合物を、室温で30分間攪拌した。水を添加し、混合物をDCMにより抽出した。一緒にした有機層を、飽和水性塩化アンモニウム、ブラインにより洗浄し、濃縮し、表題生成物を黄色油状物(6.06g, 37.19mmol, 収率90％)として生じた。MS (ESI) m/z 164.1 [M+H]⁺。

【0302】

（B. 4-(2-アセトアミドエチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド） N-フェネチルアセトアミド(4.50g, 27.6mmol)を、スルフロ塩素酸(30mL)へ、0〜5℃でゆっくり添加した。生じた反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷水へ注ぎ、10分間攪拌した。混合物をDCMにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を茶色固形物(3.30g, 12.64mmol, 収率45％)として供した。MS (ESI) m/z 262.1 [M+H]⁺。

【0303】

（C. N-[2-(4-スルファモイル-フェニル)-エチル]-アセトアミド）無水DCM(30mL)中の4-(2-アセトアミドエチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(3.30g, 12.64mmol)の溶液へ、アンモニア溶液(15mL)を0〜5℃で添加した。生じた反応混合物を室温で1時間攪拌した。水を添加し、混合物をクロロホルム/イソプロパノール(3：1)により抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を供し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中1-2％MeOH)により精製し、茶色固形物(2.5g, 10.33mmol, 収率82％)とした。MS (ESI) m/z 243.1 [M+H]⁺。

【0304】

（D. N-[2-(3-クロロ-4-スルファモイル-フェニル)-エチル]-アセトアミド）ジクロロエタン(30mL)中のN-[2-(4-スルファモイル-フェニル)-エチル]-アセトアミド(780mg, 3.21mmol)、N-クロロスクシンイミド(216mg, 1.60mmol)、過硫酸ナトリウム(573mg, 2.41mmol)及び二酢酸パラジウム(108mg, 0.48mmol)の混合物へ、トリフルオロメタンスルホン酸(843mg, 5.62mmol)を0℃で添加した。生じた混合物を、密封したチューブ内で、75℃で7時間攪拌した。反応混合物をアンモニアにより中和し、混合物をDCMにより抽出した。一緒にした有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を供し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中1-3％MeOH)により精製し、表題化合物を茶色固形物(350mg, 1.27mmol, 収率39％)として供した。MS (ESI) m/z 276.0 [M+H]⁺。

【0305】

（E. 4-(2-アミノ-エチル)-2-クロロ-ベンゼンスルホンアミド） N-[2-(3-クロロ-4-スルファモイル-フェニル)-エチル]-アセトアミド(350mg, 1.27mmol)及び水酸化カリウム水溶液(2mol/L, 8mL, 16mmol)の混合物を、100℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応物を2N塩酸水溶液により中和した。混合物を濃縮し乾固させ、残渣を溶媒(DCM中3％MeOH, 200mL)により希釈し、1時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を淡緑色固形物(240mg, 1.03mmol, 収率81％)として供した。MS (ESI) m/z 235.1 [M+H]⁺。

【0306】

（F. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル）イソプロパノール(30mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(2.15g, 11.6mmol))、(1S,4R)-4-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール(1.51g, 10.5mmol)及びDIEA(2.72g, 21.1mmol)の混合物を、100℃で3時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去後、残渣を水で処理し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中15％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を淡黄色固形物(2.2g, 7.53mmol, 収率72％)として供した。MS (ESI) m /z 293.2 [M+H]⁺。

【0307】

（G. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル及び4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルフィニル) ピリミジン-5-カルボニトリル）乾燥DCM(20mL)中の4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.02g, 3.48mmol)の溶液へ、m-クロロペルオキシ安息香酸(85％, 1.78g, 8.79mmol)を、氷水浴内で冷却しながら添加した。生じた混合物を、室温で3時間攪拌した。反応を水性チオ硫酸ナトリウムによりクエンチし、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を、水性炭酸カリウム及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(0.9g, 粗)を淡黄色固形物として生じた。MS (ESI) m/z 309.2, 325.2 [M+H]⁺。

【0308】

（H. 2-クロロ-4-{2-[5-シアノ-4-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-エチル}-ベンゼンスルホンアミド） THF(4mL)中の4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(90mg, 0.28mmol)及び4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボニトリル、4-(2-アミノ-エチル)-2-クロロ-ベンゼンスルホンアミド (90mg, 0.38mmol)及びDIEA(72mg, 0.56mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応器内、100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を標準方法により精製し、表題化合物(28.6mg, 0.060mmol, 収率26％)を供した。

【化125】

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MS (ESI) m/z 479.1 [M+H]⁺.

【0309】

（実施例27：2-(((4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1S,3R)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化126】

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（A. 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(30.0mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60％分散、1.84g, 46mmol)の懸濁液へ、2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(4.42g, 46.0mmol)を0℃で添加した。生じた混合物を、室温で1時間攪拌し、その後4-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(6g, 43.2mmol)を0℃で小分けして添加した。添加後、反応混合物を、室温で30分間攪拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(4.40g, 22.1mmol, 収率51％)を黄色固形物として供した。MS (ESI) m/z 200.0 [M+H]⁺。

【0310】

（B. (4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メタンアミン） THF(30mL)中の4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.7g, 8.54mmol)の溶液へ、ラネーニッケル(500mg, 粗)を添加した。生じた混合物を、水素大気下、室温で一晩攪拌した。反応物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中5％MeOH)により精製し、所望の生成物(650mg, 3.20mmol, 収率37％)を黄色固形物として供した。MS (ESI) m/z 204.1 [M+H]⁺。

【0311】

（C. (3-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル） THF(30mL)中の3-アミノシクロヘキサノール(3.0g, 26.0mol)の溶液へ、二炭酸ジ-tert-ブチル(6.74g, 31.2mmol)を添加した。生じた混合物を50℃で16時間攪拌した。その後反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30％酢酸エチル)により精製し、所望の化合物(4.40g, 20.46mmol, 収率78％)を供した。MS (ESI) m/z 216.1 [M+H]⁺。

【0312】

（D. (3-オキソシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル） DCM(250mL)中の(3-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(4.40g, 20.46mmol)の溶液へ、デス-マーチンペルヨージナン(13.0g, 30.70mmol)を、氷浴中で冷却しながら、小分けして添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。反応物をDCMにより希釈し、水性炭酸ナトリウムにより洗浄した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中40％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(4.0g, 18.78mmol, 収率91％)を供した。MS (ESI) m/z 214.1 [M+H]⁺。

【0313】

（E. (3-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル）乾燥THF(200mL)中の(3-オキソシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(4.0g, 18.78mmol)の脱気した懸濁液に、THF中のメチルリチウム溶液(3M, 25.0mL, 75mmol)を-75℃で添加した。生じた反応混合物を、-75℃で1時間攪拌した。THF中のメチルリチウムの溶液(3M, 25.0mL, 75mmol)を、-75℃で添加し、この混合物を1時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を滴加し、反応をクエンチした。生じた反応混合物を、室温で2時間攪拌を継続した。反応混合物を、酢酸エチル(150mL×3)により抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物(4.0g, 粗)を供し、これを精製することなく次工程で直接使用した。MS (ESI) m/z 230.1 [M+H]⁺。

【0314】

（F. 3-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール） DCM(40mL)中の粗(3-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(4.0g, 粗)の溶液へ、TFA(20mL)を、氷浴内で冷却しながら添加した。生じた反応混合物を、室温で2時間攪拌した。この混合物を濃縮し、粗生成物(3.0g, 粗)を生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。MS (ESI) m/z 130.1 [M+H]⁺。

【0315】

（G. 4-(((1S,3R)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル及び4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル）イソプロパノール(30mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(3.71g, 20mmol)、3-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール(3.0g, 粗)、DIEA(3.23g, 25mmol)の混合物を、100℃で3時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で処理し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中20％酢酸エチル)により精製し、cis-異性体(0.90g, 3.24mmol, 3工程にわたる収率17％)及びtrans-異性体(1.80g,6.47mmol, 3工程にわたる収率34％)を生じた。cis-異性体(0.90g, 3.24mmol)は、キラルSFC(カラム：IF；方法：70-30-CO₂-MeOH；CO₂流量：2.1；カラム温度＝40℃)により分離し、4-(((1S,3R)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(ピーク1：300mg, 1.08mmol, 収率33％, 100％e.e.)、及び4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(ピーク2：310mg, 1.12mmol, 収率34％, 100％e.e.)を生じた。MS (ESI) m/z 279.1 [M+H]⁺。

【0316】

（H. 4-(((1S,3R)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル）乾燥DCM(5mL)中の4-(((1S,3R)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(ピーク1：250mg, 0.90mmol)の溶液へ、m-クロロペルオキシ安息香酸(85％, 366mg, 1.80mmol)を、氷水浴中で冷却しながら添加した。生じた混合物を、室温で1時間攪拌した。反応を水性チオ硫酸ナトリウムによりクエンチし、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を、水性炭酸カリウム及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(230mg, 粗)を淡黄色固形物として生じた。MS (ESI) m/z 311.2 [M+H]⁺。

【0317】

（I. 2-(((4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1S,3R)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(2mL)中の4-(((1S,3R)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(80mg, 粗)、(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メタンアミン(50mg 0.246mmol)、及びDIEA(85mg, 0.66mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応器内で、100℃で1時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、混合物を濃縮した。残渣を標準方法により精製し、所望の生成物(26.1mg, 0.060mmol, 収率24％)を生じた。

【化127】

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MS (ESI) m/z 434.2 [M+H]⁺.

【0318】

（実施例28：(1s,3s)-3-((2-((2-(1H-インドール-3-イル)エチル)アミノ)-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブタンカルボキサミド）

【化128】

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（A. (1s,3s)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブタン-カルボン酸メチル） DMF(4mL)中の(1s,3s)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブタン-カルボン酸(600mg, 2.79mmol)及び炭酸カリウム(577mg, 4.18mmol)の混合物へ、ヨードメタン(593mg, 4.18mmol)を0℃で添加し、生じた混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を、水及び酢酸エチルで処理した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(590mg, 2.58mmol, 収率92％)を黄色固形物として供した。

【化129】

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【0319】

（B. (1s,3s)-3-アミノシクロブタンカルボン酸メチル） DCM(5mL)中の(1s,3s)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブタンカルボン酸メチル(590mg, 2.58mmol)の溶液へ、TFA(2.5mL)を〜0℃から5℃で添加した。生じた反応混合物を、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物(300mg, 粗)を供し、これを更に精製することなく次工程で使用した。MS (ESI) m/z 130.1 [M+H]⁺。

【0320】

（C. 4-クロロ-2-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(50mL)中の2,4-ジクロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル(2.0g, 11.5mmol)、2-(1H-インドール-3-イル)-エチルアミン(1.83g, 11.4mmol)、及びDIEA(1.94g, 15.0mmol)の混合物を、50℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(150mL)により希釈した。有機層を飽和水性塩化アンモニウム、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を茶色固形物(1.3g, 4.38mmol, 収率38％)として供した。MS (ESI) m/z 298.1 [M+H]⁺。

【0321】

（D. (1s,3s)-3-((2-((2-(1H-インドール-3-イル)エチル)アミノ)-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブタンカルボン酸メチル） DMA(5mL)中の2-((2-(1H-インドール-3-イル)エチル)アミノ)-4-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(713mg, 2.40mmol)、(1s,3s)-3-アミノシクロブタンカルボン酸メチル(300mg, 粗)、及びDIEA(619mg, 4.80mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応器内、125℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)により希釈した。有機層を飽和水性塩化アンモニウム、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0.6％MeOH)により精製し、表題化合物を茶色固形物(720mg, 1.85mmol, 収率75％)として供した。MS (ESI) m/z 391.1 [M+H]⁺。

【0322】

（E. (1s,3s)-3-((2-((2-(1H-インドール-3-イル)エチル)アミノ)-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブタンカルボキサミド） MeOH中のアンモニア溶液(5mL, 5mol/L)中の(1s,3s)-3-((2-((2-(1H-インドール-3-イル)エチル)アミノ)-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブタンカルボン酸メチル(130mg, 0.33mmol)の溶液を、密封したチューブ内、65℃で72時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を標準方法により精製し、所望の生成物(27.5mg, 0.073mmol, 収率22％)を生じた。

【化130】

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MS (ESI) m/z 376.2 [M+H]⁺.

【0323】

（実施例29：4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-((2-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化131】

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（A. (2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル） THF(15mL)中の1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン塩酸塩(180mg, 0.84mmol)及びTEA(255mg, 2.52mmol)の溶液へ、ピロ炭酸ジ-tert-ブチル(218mg, 1.01mmol)を0℃で添加した。生じた反応混合物を、50℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルにより希釈し、これを濾過し、濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(198mg, 0.72mmol, 収率85％)を供した。MS (ESI) m/z 278.1 [M+H]⁺。

【0324】

（B. (2-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル） THF(10mL)中の(2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(190mg, 0.69mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(34.5mg, 0.86mmol, 鉱油中60％)を、密封したチューブ中、窒素下、0℃で添加した。生じた反応混合物を、室温で20分間攪拌し、THF(2mL)中のヨードメタン(112mg, 0.79mmol)を、窒素下、0℃で添加した。反応物を室温で4時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、水層を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。真空下での濃縮は、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(100mg, 0.345mmol, 収率50％)を供した。MS (ESI) m/z 292.1 [M+H]⁺。

【0325】

（C. 1-(2-アミノ-エチル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン） DCM(3mL)中の(2-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(100mg, 0.345mmol)の溶液へ、TFA(1.5mL)を0℃〜5℃で添加した。生じた反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物(140mg 粗)を生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。MS (ESI) m/z 192.1 [M+H]⁺。

【0326】

（D. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル）イソプロパノール(30mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(2.15g, 11.6mmol))、(1S,4R)-4-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール(1.51g, 10.5mmol)及びDIEA(2.72mg, 21.1mmol)の混合物を、100℃で3時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した後、残渣を水により処理し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中15％酢酸エチル)により精製し、所望の化合物を淡黄色固形物(2.2g, 7.53mmol, 収率72％)として供した。MS (ESI) m/z 293.2 [M+H]⁺。

【0327】

（E. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル）乾燥DCM(20mL)中の4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.02g, 3.48mmol)の溶液へ、m-クロロペルオキシ安息香酸(85％, 1.78g, 8.79mmol)を、氷水浴中で冷却しながら、添加した。生じた混合物を、室温で3時間攪拌した。反応を、水性チオ硫酸ナトリウムによりクエンチし、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を水性炭酸カリウム及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、所望品(0.9g, 粗)を淡黄色固形物として生じた。MS (ESI) m/z 309.2, 325.2 [M+H]⁺。

【0328】

（F. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-((2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(3mL)中の4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(100mg, 0.308mmol)、1-(2-アミノ-エチル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(140mg, 粗)、及びDIEA(85mg, 0.66mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応器内、100℃で1.5時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取的標準方法により精製し、表題化合物(36.7mg, 0.084mmol, 2工程にわたる収率24％)を供した。

【化132】

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MS (ESI) m/z 436.2 [M+H]⁺.

【0329】

（実施例30：4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-((2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化133】

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（A. (2-(1H-インドール-3-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル） THF(10mL)中の2-(1H-インドール-3-イル)エタンアミン(1.00g, 6.25mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.42g, 6.56mmol)を添加した。生じた反応混合物を、室温で16時間攪拌した。この混合物を濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(1.50g, 5.77mmol, 収率92％)を黄色固形物として供した。MS (ESI) m/z 261.1 [M+H]⁺。

【0330】

（B. (2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル）無水THF(15mL)中の(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.50g, 5.77mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(300mg, 7.50mmol, 鉱油中60％)を、窒素下0℃で添加した。生じた反応混合物を、室温で15分間攪拌した後、THF(5mL)中のヨードメタン(982mg, 6.92mmol)を、0℃でゆっくり添加した。生じた混合物を、室温で3時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチした。水層を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0.6％MeOH)により精製し、表題化合物(1.29g, 4.71mmol, 収率81％)を茶色固形物として供した。MS (ESI) m/z 275.1 [M+H]⁺。

【0331】

（C. 2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エタンアミン） DCM(15mL)中の(2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.29 g, 4.71mmol)の溶液へ、TFA(7mL)を〜0℃から5℃で添加した。生じた反応混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を生じ、これをDCMにより希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、所望の生成物(700mg, 4.02mmol, 収率85％)を黄色油状物として生じた。MS (ESI) m/z 175.1 [M+H]⁺。

【0332】

（D. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル）イソプロパノール(30mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(2.15g, 11.6mmol))、(1S,4R)-4-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール(1.51g, 10.5mmol)及びDIEA(2.72g, 21.1mmol)の混合物を、100℃で3時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した後、残渣を水により処理し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中15％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を淡黄色固形物(2.2g, 7.53 mmol, 収率72％)として供した。MS (ESI) m /z 293.2 [M+H]⁺。

【0333】

（E. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル）乾燥DCM(20mL)中の4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.02g, 3.48mmol)の溶液へ、m-クロロペルオキシ安息香酸(85％, 1.78g, 8.79mmol)を、氷水浴中で冷却しながら添加した。生じた混合物を室温で3時間攪拌した。反応を水性チオ硫酸ナトリウムによりクエンチし、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を、水性炭酸カリウム及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、所望品(0.9g, 粗)を淡黄色固形物として生じた。MS (ESI) m/z 309.2, 325.2 [M+H]⁺。

【0334】

（F. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-((2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(3mL)中の4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(90mg, 粗)、2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エタンアミン(60mg, 0.34mmol)、及びDIEA(72mg, 0.56mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応器内、100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を標準方法により精製し、表題化合物(21.5mg, 0.051mmol, 収率15％)を供した。

【化134】

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MS (ESI) m/z 419.2 [M+H]⁺.

【0335】

（実施例31：cis-2-(((4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-((6-ヒドロキシ-6-メチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル

【化135】

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trans-2-(((4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-((6-ヒドロキシ-6-メチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化136】

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（A. (6-オキソスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル） DCM(10mL)中の(6-ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.00g, 4.40mmol)の溶液へ、デス-マーチンペルヨージナン(2.80g, 6.60mmol)を〜0℃から10℃で添加した。生じた反応混合物を、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を水性炭酸水素ナトリウムにより処理し、DCMにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。真空下での濃縮は、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中22％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(800mg, 3.55mmol, 収率80％)を淡黄色固形物として供した。MS (ESI) m/z 226.1 [M+H]⁺。

【0336】

（B. (6-ヒドロキシ-6-メチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル）無水THF(15mL)中の(6-オキソスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(800mg, 3.55mmol)の溶液へ、THF中のメチルリチウムの溶液(2.36mL, 3mol/L, 7.50mmol)を、窒素下、-78℃で添加した。生じた混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウムによりクエンチし、混合物を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物(760mg, 粗)を茶色固形物として供し、これを更に精製することなく次工程で使用した。MS (ESI) m/z 242.2 [M+H]⁺。

【0337】

（C. 6-アミノ-2-メチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-オール） DCM(7mL)中の(6-ヒドロキシ-6-メチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(760mg, 粗)の溶液へ、TFA(3.5mL)を〜0℃から5℃で添加した。生じた反応混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物(500mg, 粗)を茶色油状物として生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。MS (ESI) m/z 142.1 [M+H]⁺。

【0338】

（D. cis-4-((6-ヒドロキシ-6-メチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル及びtrans-4-((6-ヒドロキシ-6-メチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル）イソプロパノール(8mL)中の6-アミノ-2-メチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-オール(500mg, 粗)、4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(656mg, 3.54mmol)及びDIEA(913mg, 7.08mmol)を、還流温度で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中22％酢酸エチル)により精製し、ラセミ化合物を茶色固形物(700mg, 2.41mmol, 3工程にわたる収率68％)として生じた。MS (ESI) m/z 291.1 [M+H]⁺。このラセミ化合物を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー(カラム：Chirlpak IF 5μm、カラムサイズ：4.6×250mm；移動相：ヘキサン：エタノール＝70:30；流量：1.0mL/分、230nm、T＝30℃)により分離し、cis-4-((6-ヒドロキシ-6-メチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(160mg, 0.55mmol, 100％e.e.)及びtrans-4-((6-ヒドロキシ-6-メチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(160mg, 0.55mmol, 99.4％e.e.)を生じた。

【0339】

（E. 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(30.0mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60％分散, 1.84g, 46mmol)の懸濁液に、2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(4.42g, 46.0mmol)を0℃で添加した。生じた混合物を、室温で1時間攪拌し、次に4-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(6g, 43.2mmol)を、0℃で小分けして添加した。添加後、反応混合物を、室温で30分間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(4.40g, 22.1mmol, 収率51％)を黄色固形物として供した。MS (ESI) m/z 200.0 [M+H]⁺。

【0340】

（F. (4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メタンアミン） THF(30mL)中の4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.7g, 8.54mmol)の溶液へ、ラネーニッケル(500mg, 粗)を添加した。生じた混合物を、水素大気下、室温で一晩攪拌した。反応物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中5％MeOH)により精製し、表題化合物(650mg, 3.20mmol, 収率37％)を黄色固形物として供した。MS (ESI) m/z 204.1 [M+H]⁺。

【0341】

（G. cis-4-((6-ヒドロキシ-6-メチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル） DCM(3mL)中のcis-4-((6-ヒドロキシ-6-メチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(80mg, 0.276mmol)の溶液へ、3-クロロ過安息香酸(85％, 113mg, 0.552mmol)を添加した。生じた反応混合物を、室温で1時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をDCM(50mL×2)により抽出した。一緒にした有機層を炭酸ナトリウム水溶液及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(80mg, 粗)を灰色固形物として供した。MS (ESI) m/z 323.1 [M+H]⁺。

【0342】

（H. trans-4-((6-ヒドロキシ-6-メチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル） DCM(3mL)中のtrans-4-((6-ヒドロキシ-6-メチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(80mg, 0.276mmol)の溶液へ、3-クロロ過安息香酸(85％, 113mg, 0.552mmol)を添加した。生じた反応混合物を、室温で1時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をDCM(50mL×2)により抽出した。一緒にした有機層を炭酸ナトリウム水溶液及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(80mg, 粗)を灰色固形物として供した。MS (ESI) m/z 323.1 [M+H]⁺。

【0343】

（I. cis- 2-(((4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-((6-ヒドロキシ-6-メチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(2.0mL)中のcis-4-((6-ヒドロキシ-6-メチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(80mg, 粗)の溶液へ、(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メタンアミン(56mg, 0.276mmol)、及びDIEA(71mg, 0.55mmol)を添加した。生じた混合物を、マイクロウェーブ反応器内、100℃で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を標準方法により精製し、表題化合物(33.9mg, 0.076mmol, 2工程にわたる収率28％)を供した。

【化137】

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MS (ESI) m/z 446.1 [M+H]⁺.

【0344】

（J. trans-2-(((4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-((6-ヒドロキシ-6-メチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(2.0mL)中のtrans-4-((6-ヒドロキシ-6-メチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(80mg, 粗)の溶液へ、(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メタンアミン(100mg, 粗)、及びDIEA(71mg, 0.55mmol)を添加した。生じた混合物を、マイクロウェーブ反応器内、100℃で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を標準方法により精製し、表題化合物(36.9mg, 0.083mmol, 2工程にわたる収率30％)を供した。

【化138】

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MS (ESI) m/z 446.1 [M+H]⁺.

【0345】

（実施例32：2-(((4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化139】

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（A. 2,2-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン）アセトン(50mL)中のシクロヘキサン-1,3-ジオン(10.0g, 89.3mmol)、炭酸カリウム(24.6g, 178.6mmol)、及びヨードメタン(28.5g, 201mmol)の混合物を、一晩還流した。この反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5-10％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(3.5g, 25.0mmol, 収率28％)を供した。

【化140】

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【0346】

（B. 3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキサノン） MeOH(20mL)中の2,2-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン(2.00g, 14.3mmol)の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム(135mg, 3.58mmol)を、0℃で少量づつ添加した。生じた溶液を、室温で1時間攪拌した。反応を水によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(1.6g, 粗)を供した。MS (ESI) m/z 143.2 [M+H]⁺。

【0347】

（C. 3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキサノンオキシム） EtOH(30mL)及び水(3mL)中の3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキサノン(1.6g, 粗)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.98g, 42.9mmol)及び炭酸ナトリウム(4.54g, 42.9mmol)の混合物を、25℃で6時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(2×200mL)により抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(1.8g, 粗)を供した。MS (ESI) m/z 158.2 [M+H]⁺_。

【0348】

（D. 3-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール） MeOH(50mL)及びアンモニア(5mL)中の3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキサノンオキシム(1.8g, 粗)及びラネーニッケル(1.5g)の混合物を、水素大気下、25℃で一晩攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、フィルターケーキをMeOH(50mL)によりすすいだ。濾液を濃縮し、表題化合物(1.30g, 粗)を供した。MS (ESI) m/z 144.2 [M+H]⁺_。

【0349】

（E. 4-((3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル）イソプロパノール(14mL)中の3-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール(1.30g, 粗)及び4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.35g, 7.27mmol)、及びDIEA(1.93g, 15.0mmol)の混合物を、90℃で1時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10％-30％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(820mg, 2.81mmol, 収率38％)を供し、これをキラルカラム(Superchiral S-AD、内径0.46cm×長さ25cm、5μl、CO₂/MeOH/DEA＝80/20/0.05(v/v/v)；流量：2.5ml/分、254nm、T＝35℃)により、次にキラルカラム：Chiralpak IC、内径0.46cm×長さ25cm、5μl、CO₂/MeOH/DEA＝70/30/0.05(v/v/v)；流量：2.5ml/分、254nm、T＝35℃)により分離し、4種の異性体を生じた(ピーク1：90mg, d.e.＝100％, e.e.＝100％、ピーク2：220mg, d.e.＝99.7％, e.e.＝100％、ピーク3：210mg, d.e.＝100％, e.e.＝97.3％、ピーク4：125mg, d.e.＝99.6％, e.e.＝100％。2D-NMRにより、ピーク1及びピーク4は、cis-異性体であると決定され、ピーク2及びピーク3はtrans-異性体であると決定された。)。MS (ESI) m/z 293.1 [M+H]⁺。

【0350】

（F. 4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル） DCM(2.00mL)中の4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(120mg, 0.411mmol)の溶液へ、3-クロロ過安息香酸(85％, 168mg, 0.822mmol)を、氷水浴で冷却しながら添加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。反応物をDCMで希釈し、水性チオ硫酸ナトリウム、次に水性炭酸カリウムにより洗浄した。分離した有機物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗化合物(130mg 粗)を供し、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。MS (ESI) m/z 325.1 [M+H]⁺。

【0351】

（G. 2-(((4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） THF(3.0mL)中の4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(130mg, 粗)の溶液へ、(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル)メタンアミン(84mg, 0.411mmol)及びDIEA(158mg, 1.23mmol)を添加した。生じた混合物を、マイクロウェーブ反応器内、100℃で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を標準方法により精製し、表題化合物(33.6mg, 0.075mmol, 2工程の収率20％)を供した。

【化141】

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MS (ESI) m/z 448.2 [M+H]⁺.

【0352】

（実施例33：4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-((2-((S)-3-メチル-2-オキソインドリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル

【化142】

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4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-((2-((R)-3-メチル-2-オキソインドリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化143】

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（A. 2-(2-(2-オキソインドリン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン）トルエン/NMP(20mL/10mL)中の3-(2-アミノエチル)インドリン-2-オン塩酸塩(3.20g, 15.06mmol)、フタル酸無水物(3.34g, 22.59mmol)及びTEA(4.56g, 45.18mmol)の混合物。この混合物を、還流下で3時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、生じた混合物を飽和水性塩化アンモニウム及びブラインにより洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。真空下での濃縮は、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(2.60g, 8.50mmol, 収率56％)を茶色固形物として供した。MS (ESI) m/z 307.2 [M+H]⁺。

【0353】

（B. 3-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル）無水THF(30mL)中の2-(2-(2-オキソインドリン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(2.60g, 8.50mmol)及び炭酸ナトリウム(1.35g, 12.75mmol)の混合物へ、ピロ炭酸ジ-tert-ブチル(2.02g, 9.35mmol)を添加した。生じた結果混合物を、室温で20時間攪拌した。この混合物を水で処理し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10-20％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(2.00g, 4.93mmol, 収率58％)を淡黄色固形物として供した。MS (ESI) m/z 407.1 [M+H]⁺。

【0354】

（C. 3-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-メチル-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル） DMF(5mL)中の3-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00g, 2.46mmol)及び炭酸カリウム(679mg, 4.92mmol)の混合物へ、ヨードメタン(524mg, 3.69mmol)を〜0℃から5℃で添加した。生じた反応混合物を、室温で16時間攪拌した。生じた混合物を水で処理し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10-25％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(700mg, 1.66mmol, 収率67％)を茶色固形物として供した。MS (ESI) m/z 421.1 [M+H]⁺。

【0355】

（D. 3-(2-アミノエチル)-3-メチルインドリン-2-オン塩酸塩）密封したチューブ内の3-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-メチル-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(600mg, 1.43mmol)及び塩酸(5mL)の混合物を、100℃で72時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルにより抽出した。水層を濃縮乾固し、粗生成物(350mg, 粗)を黄色固形物として供し、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。MS (ESI) m/z 191.1 [M+H]⁺。

【0356】

（E. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-((2-((S)-3-メチル-2-オキソインドリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル及び4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-((2-((R)-3-メチル-2-オキソインドリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） DMA(4mL)中の4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(350mg, 1.08mmol)、3-(2-アミノエチル)-3-メチルインドリン-2-オン(350mg, 粗)及びDIEA(557mg, 4.32mmol)の混合物を、80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に飽和水性塩化アンモニウムを添加し、混合物を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗生成物を供し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0.6％MeOH)により精製し、ラセミ化合物(340mg, 0.78mmol, 収率74％)を茶色固形物として生じた。MS (ESI) m/z 435.2 [M+H]⁺。このラセミ化合物(340mg, 0.78mmol)を、標準方法により分離し、4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-((2-((S)-3-メチル-2-オキソインドリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(ピーク1：80.5mg, 0.185mmol, 収率24％, 100％e.e.)、

【化144】

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MS (ESI) m/z 435.2 [M+H]⁺
、及び4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-((2-((R)-3-メチル-2-オキソインドリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(ピーク2：22.4mg, 0.052mmol, 収率6.6％, 99.1％e.e.)

【化145】

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MS (ESI) m/z 435.2 [M+H]⁺.
を供した。

【0357】

（実施例34：2-((2-(6-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(((1S,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル

【化146】

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2-((2-(6-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(((1R,3R)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル

【化147】

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2-((2-(6-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(((1S,3R)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル

【化148】

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2-((2-(6-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化149】

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（A. 2,2-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン）アセトン(50mL)中のシクロヘキサン-1,3-ジオン(10.0g, 89.3mmol)、炭酸カリウム(24.6g, 178.6mmol)及びヨードメタン(28.5g, 201mmol)の混合物を、一晩還流した。完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5-10％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(3.5g, 25.0mmol, 収率28％)を供した。

【化150】

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【0358】

（B. 3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキサノン） MeOH(20mL)中の2,2-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン(2.00g, 14.3mmol)の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム(135mg, 3.58mmol)を少量づつ0℃で添加した。生じた溶液を、室温で1時間攪拌した。反応を水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(1.6g, 粗)を供した。MS (ESI) m/z 143.2 [M+H]⁺。

【0359】

（C. 3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキサノンオキシム） EtOH(30mL)及び水(3mL)の中の3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキサノン(1.6g, 粗)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.98g, 42.9mmol)及び炭酸ナトリウム(4.54g, 42.9mmol)の混合物を、25℃で6時間攪拌した。EtOHの除去後、残渣を酢酸エチル(2×200mL)により抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(1.8g, 粗)を供した。MS (ESI) m/z 158.2 [M+H]⁺。

【0360】

（D. 3-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール） MeOH(50mL)及びアンモニア(5mL)中の3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキサノンオキシム(1.8g, 粗)及びラネーニッケル(1.5g)の混合物を、水素大気下、25℃で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキをMeOH(50mL)によりすすいだ。濾液を濃縮し、表題化合物(1.30g, 粗)を供した。MS (ESI) m/z 144.2 [M+H]⁺。

【0361】

（E. 4-(((1S,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル、4-(((1R,3R)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル、4-(((1S,3R)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル及び4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル）イソプロパノール (14mL)中の3-アミノ-2,2-ジメチルシクロヘキサノール(1.30g, 粗)及び4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.35g, 7.27mmol)及びDIEA(1.93g, 15.0mmol)の混合物を、90℃で1時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10％-30％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(820mg, 2.81mmol, 収率38％)を供し、これをキラルカラム(Superchiral S-AD, 内径0.46cm×長さ25cm、5μl、CO₂/MeOH/DEA＝80/20/0.05(v/v/v)；流量：2.5ml/分、254nm、T＝35℃)により、次にキラルカラム：(Chiralpak IC、内径0.46cm×長さ25cm、5μl、CO₂/MeOH/DEA＝70/30/0.05(v/v/v)；流量：2.5ml/分、254nm、T＝35℃)により分離し、4種の異性体(ピーク1：90mg、d.e.＝100％、e.e.＝100％、ピーク2：220mg、d.e.＝99.7％、e.e.＝100％、ピーク3：210mg、d.e.＝100％、e.e.＝97.3％、ピーク4：125mg、d.e.＝99.6％、e.e.＝100％)を生じた。2D-NMRにより、ピーク1及びピーク4は、cis-異性体であると決定され、且つピーク2及びピーク3は、trans-異性体であると決定された。MS (ESI) m/z 293.1 [M+H]⁺。

【0362】

（F. 4-(((1S,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル） DCM(2.00mL)中の4-(((1S,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(ピーク1：85mg, 0.291mmol)の溶液へ、3-クロロ過安息香酸(85％, 119mg, 0.582mmol)を、氷水浴中で冷却しながら添加した。この混合物を、室温で2時間攪拌した。反応物をDCMにより希釈し、水性チオ硫酸ナトリウム、次に水性炭酸カリウムにより洗浄した。分離した有機物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗化合物(90mg, 粗)を供した。MS (ESI) m/z 325.1 [M+H]⁺。

【0363】

（4-(((1R,3R)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル） DCM(2.00mL)中の4-(((1R,3R)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(ピーク4：85mg, 0.291mmol)の溶液へ、3-クロロ過安息香酸(85％, 119mg, 0.582mmol)を氷水浴中で冷却しながら添加した。この混合物を、室温で2時間攪拌した。反応物をDCMにより希釈し、水性チオ硫酸ナトリウム、その後水性炭酸カリウムにより洗浄した。分離した有機物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物(92mg, 粗)を供した。MS (ESI) m/z 325.1 [M+H]⁺。

【0364】

（4-(((1S,3R)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル） DCM(2.00mL)中の4-(((1S,3R)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(ピーク2：100mg, 0.342mmol)の溶液へ、3-クロロ過安息香酸(85％, 139mg, 0.684mmol)を、氷水浴中で冷却しながら添加した。この混合物を、室温で2時間攪拌した。この反応物をDCMにより希釈し、水性チオ硫酸ナトリウム、次に水性炭酸カリウムにより洗浄した。分離した有機物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物(110mg, 粗)を供した。MS (ESI) m/z 325.1 [M+H]⁺。

【0365】

（4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル） DCM(2.00mL)中の4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(ピーク3：100mg, 0.342mmol)の溶液へ、3-クロロ過安息香酸(85％, 139mg, 0.684mmol)を、氷水浴中で冷却しながら添加した。この混合物を、室温で2時間攪拌した。この反応物をDCMにより希釈し、水性チオ硫酸ナトリウム、次に水性炭酸カリウムにより洗浄した。分離した有機物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物(110mg, 粗)を供した。MS (ESI) m/z 325.1 [M+H]⁺。

【0366】

（G. 3-(2-アミノエチル)-6-フルオロインドリン-2-オン塩酸塩） DMSO(0.8mL)中の2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エタンアミン塩酸塩(500mg, 2.3mmol)の溶液へ、塩酸(36％, 1.3g, 12.8mmol)を添加した。生じた反応混合物を、密封したチューブ内、50℃で6時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。生じたケーキを、EtOH(5mL)中で攪拌した。この混合物を濾過し、乾燥させ、所望の生成物(250mg, 1.28mmol, 収率47％)を黄色固形物として供した。MS (ESI) m/z 195.1 [M+H]⁺。

【0367】

（H. 2-((2-(6-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(((1S,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） DMA(2mL)中の4-(((1S,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(90mg, 粗)、3-(2-アミノエチル)-6-フルオロインドリン-2-オン塩酸塩(95mg, 0.41mmol)及びDIEA(122mg, 0.94mmol)の混合物を、90℃で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を標準方法により精製し、表題化合物(23.7mg, 0.054mmol, 2工程にわたる収率19％)を供した。

【化151】

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MS (ESI) m/z 439.2 [M+H]⁺.

【0368】

（2-((2-(6-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(((1R,3R)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） DMA(2mL)中の4-(((1R,3R)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(92mg, 粗)、3-(2-アミノエチル)-6-フルオロインドリン-2-オン塩酸塩(95mg, 0.41mmol)及びDIEA(122mg, 0.94mmol)の混合物を、90℃で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を標準方法により精製し、表題化合物(36.7mg, 0.083mmol, 2工程にわたる収率29％)を供した。

【化152】

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MS (ESI) m/z 439.2 [M+H]⁺.

【0369】

（2-((2-(6-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(((1S,3R)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） N,N-ジメチルアセトアミン(2mL)中の4-(((1S,3R)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(110mg, 粗)、3-(2-アミノエチル)インドリン-2-オン塩酸塩(95mg, 0.41mmol)及びDIEA(122mg, 0.94mmol)の混合物を、90℃で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を標準方法により精製し、表題化合物(27.3mg, 0.062mmol, 2工程にわたる収率18％)を供した。

【化153】

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MS (ESI) m/z 439.2 [M+H]⁺.

【0370】

（2-((2-(6-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） N,N-ジメチルアセトアミン(2mL)中の4-(((1R,3S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(110mg, 粗)、3-(2-アミノエチル)インドリン-2-オン塩酸塩(95mg, 0.41mmol)及びDIEA(122mg, 0.94mmol)の混合物を、90℃で1時間攪拌した。この溶媒を蒸発させ、残渣を標準方法により精製し、表題化合物(27.3mg, 0.062mmol, 2工程にわたる収率18％)を供した。

【化154】

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MS (ESI) m/z 439.2 [M+H]⁺.

【0371】

（実施例35：4-(((1R,3S)-2,2-ジメチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロブチル)アミノ)-2-((2-(2-オキソインドリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化155】

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（A. ((1R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸ベンジル）酢酸エチル(54mL)及び水(18mL)中の((1S,3R)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)MeOH塩酸塩(1.8g, 10.9mmol)及び炭酸ナトリウム(2.31g, 21.8mmol)の混合物へ、クロロギ酸ベンジル(2.23g, 13.1mmol)を0℃でゆっくり添加した。生じた混合物を、室温で2時間攪拌した。有機層を分離し、水溶液を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10％-20％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(2.75g, 10.4mmol, 収率95％)を白色固形物として供した。MS (ESI) m/z 264.2 [M+H]⁺。

【0372】

（B. (1S,3R)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブタンカルボン酸）四塩化炭素(14mL)中の((1R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸ベンジル(2.75g, 10.4mmol)の溶液へ、過ヨウ素酸ナトリウム(6.68g, 31.2mmol)、水(21mL)及びアセトニトリル(14mL)、引き続き塩化ルテニウム(III)水和物(52mg, 0.2mmol, 水0.5mL中)を、室温で添加した。生じた二相性混合物を、室温で1時間激しく攪拌した。この反応混合物を水により希釈し、DCM(2×150mL)により抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(2.6g, 粗)を生じ、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。MS (ESI) m/z 278.1 [M+H]⁺。

【0373】

（C. ((1R,3S)-3-カルバモイル-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸ベンジル）乾燥DMF(52mL)中の(1S,3R)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブタンカルボン酸(2.6g, 9.38mmol)、塩化アンモニウム(2.0g, 37.5mmol)、TEA(2.84g, 28.2mmol)及び2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステル(5.35g, 14.1mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。この反応を、水によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を供し、これをHPLC(水中10-50％アセトニトリル)により精製し、表題化合物(1.86g, 6.71mnmol, 2工程にわたる収率66％)を供した。

【化156】

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MS (ESI) m/z 277.1 [M+H]⁺.

【0374】

（D. ((1R,3S)-3-((E)-((ジメチルアミノ)メチレン)カルバモイル)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸ベンジル） N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(13mL)中の((1R,3S)-3-カルバモイル-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸ベンジル(638mg, 2.30mmol)の混合物を、120℃で一晩攪拌した。反応混合物を、50℃、真空で濃縮し、粗生成物(850mg)を黄色油状物として生じ、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。MS (ESI) m/z 332.2 [M+H]⁺。

【0375】

（E. ((1R,3S)-2,2-ジメチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロブチル)-カルバミン酸ベンジル） EtOH(10mL)中の((1R,3S)-3-((E)-((ジメチルアミノ)メチレン)カルバモイル)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸エステル(850mg, 粗)、ヒドラジン(0.5mL)及び酢酸(0.5mL)の混合物を、80℃で2時間攪拌した。有機溶媒を除去し、残留油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中10％MeOH)により精製し、表題化合物(380mg, 1.26mmol, 2工程にわたる収率55％)を供した。MS (ESI) m/z 301.4 [M+H]⁺。

【0376】

（F. ((1R,3S)-2,2-ジメチル-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロブチル)カルバミン酸ベンジル）乾燥DCM(10mL)中の((1R,3S)-2,2-ジメチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロブチル)カルバミン酸ベンジル(380mg, 1.26mmol)、及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(127mg, 1.51mmol)の混合物に、4-メチルベンゼンスルホン酸ピリジニウム(476mg, 1.89mmol)を添加した。この混合物を一晩還流した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の12％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(438mg, 1.14mmol, 収率90％)を供した。MS (ESI) m/z 385.4 [M+H]⁺。

【0377】

（G. (1R,3S)-2,2-ジメチル-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロブタンアミン） MeOH(15mL)中の((1R,3S)-2,2-ジメチル-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロブチル)カルバミン酸エステル(438mg, 1.14mmol)及び活性炭に担持されたパラジウム(10％Pd, 50mg)の混合物を、水素大気下、25℃で5時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、粗表題化合物(340mg, 粗)を供した。MS (ESI) m/z 251.2[M+H]⁺。

【0378】

（H. 4-(((1R,3S)-2,2-ジメチル-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロブチル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル）イソプロパノール(5mL)中の(1R,3S)-2,2-ジメチル-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロブタンアミン(340mg, 粗)及び4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(210mg, 1.14mmol)及びDIEA(450mg, 3.50mmol)の混合物を、90℃で1時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10％-30％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(290mg, 0.727mmol, 2工程について収率65％)を供した。MS (ESI) m/z 400.2 [M+H]⁺。

【0379】

（I. 4-(((1R,3S)-2,2-ジメチル-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロブチル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル） NMP(2.0mL)中の4-(((1R,3S)-2,2-ジメチル-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロブチル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(150mg, 0.376mmol)の溶液へ、3-クロロ過安息香酸(85％, 154mg, 0.752mmol)を、氷水浴中で冷却しながら添加した。この混合物を、室温で2時間攪拌した。この反応物をDCMで希釈し、水性チオ硫酸ナトリウム、その後水性炭酸カリウムにより洗浄した。分離した有機物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物(140mg, 粗)を供した。MS (ESI) m/z 432.2 [M+H]⁺。

【0380】

（J. 3-(2-アミノエチル)インドリン-2-オン塩酸塩） DMSO(8.0mL, 112.50mmol)中の2-(1H-インドール-3-イル)エタンアミン(6.00g, 37.50mmol)の溶液へ、濃塩酸(9.5mL, 112.50mmol)をゆっくり添加した。生じた反応混合物を、密封したチューブ内、50℃で16時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。生じたケーキを、EtOH(15mL)中で攪拌した。混合物を濾過し、乾燥させ、所望の表題化合物を茶色固形物(5.00g, 23.64mmol, 収率63％)として供した。MS (ESI) m/z 177.2 [M+H]⁺。

【0381】

（K. 4-(((1R,3S)-2,2-ジメチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロブチル)アミノ)-2-((2-(2-オキソインドリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル） NMP(2.0mL)中の4-(((1R,3S)-2,2-ジメチル-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロブチル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(140mg, 粗)、3-(2-アミノエチル)インドリン-2-オン塩酸塩(80mg, 0.376mmol)及びDIEA(194mg, 1.50mmol)の混合物を、100℃で1時間攪拌した。この反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これをMeOH中の塩酸塩(2N, 5mL)の溶液に溶解し、且つ室温で5時間攪拌した。反応物をアンモニアにより中和し、濃縮した。残渣を標準方法により精製し、表題化合物(33.4mg, 0.075mmol, 2工程にわたる収率20％)を供した。

【化157】

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MS (ESI) m/z 444.2 [M+H]⁺.

【0382】

（実施例36：(1S,3R)-3-(5-シアノ-2-(2-(1-メチル-2-オキソインドリン-3-イル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-2,2-ジメチルシクロブタンカルボキサミド）

【化158】

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（A. (2-(1H-インドール-3-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル） THF(30mL)中の2-(1H-インドール-3-イル)エタンアミン(3.00g, 18.75mmol)の溶液へ、ピロ炭酸ジ-tert-ブチル(4.36g, 20mmol)を添加した。生じた反応混合物を、室温で16時間攪拌した。この混合物を濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の20％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(4.70g, 18.01mmol, 収率95％)を黄色固形物として生じた。MS (ESI) m/z 261.1 [M+H]⁺。

【0383】

（B. (2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル）無水THF(50mL)中の(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(4.70g, 18.01mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(800mg, 20mmol, 鉱油中の60％)を、窒素下、0℃で添加した。生じた反応混合物を、室温で15分間攪拌した後、THF(15mL)中のヨードメタン(2.84g, 20mmol)を、0℃でゆっくり添加した。生じた混合物を、室温で3時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチした。水層を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。真空下での濃縮は、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の0.6％MeOH)により精製し、表題化合物(4g, 14.6mmol, 収率80％)を茶色固形物として供した。MS (ESI) m/z 275.1 [M+H]⁺。

【0384】

（C. 2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エタンアミン） DCM(30mL)中の(2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(4g, 14.6mmol)の溶液へ、TFA(15mL)を〜0℃から5℃で添加した。生じた反応混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗表題化合物(2.5g, 粗)を黄色油状物として供した。MS (ESI) m/z 175.1 [M+H]⁺。

【0385】

（D. 3-(2-アミノエチル)-1-メチルインドリン-2-オン塩酸塩） DMSO(1.33g, 17.0mmol)中の2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エタンアミン(2.5g, 粗)の溶液へ、濃塩酸(1.2mL)をゆっくり添加した。生じた反応混合物を、密封した反応器内、室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、表題化合物(1.5g, 6.59mmol, 2工程にわたる収率45％)を黄色固形物として供した。MS (ESI) m/z 191.1 [M+H]⁺。

【0386】

（E. ((1R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸ベンジル）酢酸エチル(54mL)及び水(18mL)中の((1S,3R)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル)MeOH塩酸塩(1.8g, 10.9mmol)及び炭酸ナトリウム(2.31g, 21.8mmol)の混合物へ、クロロギ酸ベンジル(2.23g, 13.1mmol)を0℃でゆっくり添加した。生じた混合物を、室温で2時間攪拌した。有機層を分離し、水溶液を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10％-20％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(2.75g, 10.4mmol, 収率95％)を白色固形物として供した。MS (ESI) m/z 264.2 [M+H]⁺。

【0387】

（F. (1S,3R)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブタンカルボン酸）四塩化炭素(14mL)中の((1R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸ベンジル(2.75g, 10.4mmol)の溶液へ、過ヨウ素酸ナトリウム(6.68g, 31.2mmol)、水(21mL)及びアセトニトリル(14mL)を、続けて塩化ルテニウム(III)水和物(52mg, 0.2mmol, 水中0.5mL)を室温で添加した。生じた二相性混合物を、室温で1時間激しく混合した。反応混合物を水で希釈し、DCM(2×150mL)により抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(2.6g, 粗)を供し、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。MS (ESI) m/z 278.1 [M+H]⁺。

【0388】

（G. ((1R,3S)-3-カルバモイル-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸ベンジル）乾燥DMF(52mL)中の(1S,3R)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブタンカルボン酸(2.6g, 9.38mmol)、塩化アンモニウム(2.0g, 37.5mmol)、TEA(2.84g, 28.2mmol)及び2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステル(5.35g, 14.1mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を供し、これをHPLC(水中の10-50％アセトニトリル)により精製し、表題化合物(1.86g, 6.71mnmol, 2工程にわたる収率66％)を供した。

【化159】

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MS (ESI) m/z 277.1 [M+H]⁺ .

【0389】

（H. (1S,3R)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブタンカルボキサミド） MeOH(5mL)中の((1R,3S)-3-カルバモイル-2,2-ジメチルシクロブチル)カルバミン酸ベンジル(193mg, 0.70mmol)及び活性炭に担持されたパラジウム(10％Pd, 30mg)の混合物を、水素大気下、25℃で5時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、粗表題化合物(120mg, 粗)を供した。MS (ESI) m/z 143.1[M+H]⁺。

【0390】

（I. (1S,3R)-3-((5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブタンカルボキサミド）イソプロパノール(5mL)中の(1S,3R)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブタンカルボキサミド(120mg, 粗)、クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル(130mg, 0.70mmol)及びDIEA(129mg, 1.0mmol)の混合物を、80℃で2時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10％-30％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(160mg, 0.55mmol, 2工程にわたる収率78％)を供した。MS (ESI) m/z 292.2 [M+H]⁺。

【0391】

（J. (1S,3R)-3-((5-シアノ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブタンカルボキサミド） NMP(1.5mL)中の(1S,3R)-3-((5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,2-ジメチルシクロブタンカルボキサミド(150mg, 0.51mmol)の溶液へ、3-クロロ過安息香酸(85％, 230mg, 1.12mmol)を、氷水浴中で冷却しながら添加した。この混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、更に精製することなく次工程で直接使用した。MS (ESI) m/z 324.2 [M+H]⁺。

【0392】

（K. (1S,3R)-3-(5-シアノ-2-(2-(1-メチル-2-オキソインドリン-3-イル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-2,2-ジメチルシクロブタンカルボキサミド） 3-(2-アミノエチル)-1-メチルインドリン-2-オン(231mg, 1.02mmol)及びDIEA(197mg, 1.53mmol)を、(1S,3R)-3-(5-シアノ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イルアミノ)-2,2-ジメチルシクロブタンカルボキサミド(前述のように調製した)の反応混合物へ0℃で添加し、90℃で1時間攪拌した。この反応物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を供し、これを標準方法により精製し、表題化合物(17.7mg, 0.041mmol, 2工程にわたる収率8％)を供した。

【化160】

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MS (ESI) m/z 433.8 [M+H]⁺.

【0393】

（実施例37：4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-((2-(5-メトキシピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）

【化161】

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（A. (2-(5-メトキシピリジン-3-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル）隔壁キャップ及び攪拌子を装着した20mLバイアルに、炭酸セシウム(977mg, 3.00mmol)、3-ブロモ-5-メトキシピリジン(188mg, 1.00mmol)、[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]トリフルオロホウ酸カリウム(301mg, 1.20mmol)、ジ-(1-アダマンチル)-n-ブチルホスフィン(35.8mg, 0.100mmol)及び酢酸パラジウム(II)(11.2mg, 0.050mmol)を投入した。トルエン(3mL)及び水(2mL)を添加し、且つこのバイアルを、窒素ガスで掃流し、密封した。この混合物を80℃で24時間激しく攪拌し、室温まで冷却し、水層を除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0-10％MeOH)により精製し、(2-(5-メトキシピリジン-3-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチルを無色のシロップ(153mg, 0.606mmol, 61％)として提供した。

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

【0394】

（B. 2-(5-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-アミン二塩酸塩）イソプロパノール(2mL)中の(2-(5-メトキシピリジン-3-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(153mg, 0.606mmol)の溶液へ、ジオキサン中の4M HCl(2mL)を添加し、この混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留固形物を、ジエチルエーテルにより洗浄し、真空中で乾燥させ、表題化合物を白色固形物(103mg, 0.458mmol, 75％)として供した。

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

【0395】

（C. 4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-((2-(5-メトキシピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル）隔壁キャップを装着した1ドラムのバイアルに、4-(((1R,4S)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(55.0mg, 0.178mmol)、2-(5-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-アミン二塩酸塩(56.3mg, 0.214mmol)及びDMSO(1.4mL)を投入した。生じた溶液を、DIEA(0.125mL, 0.715mmol)により処理し、バイアルを密封し、且つ60℃で14時間振盪(250rpm)した。混合物を室温まで冷却し、DMSO(1.5mL)により希釈し、濾過した。溶液を標準方法により精製し、表題化合物を提供した。MS (ESI) m/z 379.2 [M+1]⁺。

【0396】

（アッセイ）
（生化学アッセイ）
（PKC-θアッセイ） 384-ウェルの時間分解蛍光アッセイを使用し、PKC-θ活性をモニタリングした。PKC-θアッセイは、下記のアッセイ緩衝液において試行した：50mM HEPES pH7.6、10mM MgCl₂、1mM DTT、0.01％Triton X-100、0.01％BSA及び0.1mM EDTA。反応を開始するために、200nM Fam-標識したS6-由来のペプチド(Molecular Devices社)及び10μM ATPを、142pM His-PKC-θ(Invitrogen社)と、各ウェル中総アッセイ容積25μLで混合した。このアッセイ物を、室温で2時間インキュベーションし、検出結合溶液：70％IMAP段階的結合緩衝液A、30％IMAP段階的結合緩衝液B、1：600段階的結合試薬、及び1：400 TR-FRET Tbドナー(Molecular Devices社)の60μL/ウェル混合物を用いて終結した。次にこのアッセイプレートを、室温で一晩インキュベーションし、Perkin-Elmer Envision Reader上で測定した。IC₅₀値は、蛍光シグナルのレベルを、そのシグナルウィンドウの50％まで減少する化合物の濃度として計算した。

【0397】

（PKC-δアッセイ） 384-ウェルの時間分解蛍光アッセイを使用し、PKC-δ活性をモニタリングした。PKC-δアッセイは、下記のアッセイ緩衝液において試行した：50mM HEPES pH7.6、10mM MgCl₂、1mM DTT、0.01％Triton X-100、0.01％BSA及び0.1mM EDTA。反応を開始するために、200nM Fam-標識したS6-由来のペプチド(Molecular Devices社)及び10μM ATPを、1.5nM PKC-δ(Invitrogen社)と、各ウェル中総アッセイ容積25μLで混合した。このアッセイ物を、室温で2時間インキュベーションし、検出結合溶液：70％IMAP段階的結合緩衝液A、30％IMAP段階的結合緩衝液B、1：600段階的結合試薬、及び1：400 TR-FRET Tbドナー(Molecular Devices社)の60μL/ウェル混合物を用いて終結した。次にこのアッセイプレートを、室温で一晩インキュベーションし、Perkin-Elmer Envision Reader上で測定した。IC₅₀値は、蛍光シグナルのレベルを、そのシグナルウィンドウの50％まで減少する化合物の濃度として計算した。

【0398】

表1は、PKCキナーゼ酵素アッセイにおけるジアミノピリミジル化合物の効果を示している。表1の特定のジアミノピリミジル化合物は、PKCキナーゼ酵素アッセイにおいて、PKC-θについて0.0001〜10μMの範囲のIC₅₀値、並びに5倍〜100倍超の範囲のPKC-δを上回るPKC-θの選択性の効果を示している。

【0399】

表2は、PKCキナーゼ酵素アッセイにおける特定の化合物の効果を示している。表2の特定の化合物は、PKCキナーゼ酵素アッセイにおいて、PKC-θについて0.001〜10μMの範囲のIC₅₀値、並びに5倍〜100倍超の範囲のPKC-δを上回るPKC-θの選択性の効果を示している。

【0400】

（細胞アッセイ）
（ジャーカット細胞アッセイ：CD3/CD8-刺激したIL-2分泌）被験化合物濃度の範囲にわたるPKC-θの細胞内阻害を、ヒトジャーカット細胞において、IL-2サイトカイン産生を測定することにより、評価した。ATCCからのヒトジャーカットクローンE6-1を、これらの試験に使用した。細胞を、炎症誘発性サイトカインを発現するために、抗-CD3(Life Technologies/Invitrogen社)及び抗-ヒトCD28(BD Biosciences社)により、インビトロにおいて活性化した。ジャーカット細胞は、1.0mMピルビン酸ナトリウム、2mM L-グルタミン、10mM Hepes、1.0mM非必須アミノ酸、100IU/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン及び10％ウシ胎仔血清を補充したRPMI 1640培地内で培養した。細胞を、透明な96-ウェル丸底プレート上のRPMI完全培地(200μL/ウェル)中1ウェルにつき細胞50万個の密度で播種した。

【0401】

化合物希釈物は、10mMストックから、100％DMSO中好適な濃度への最初の希釈、それに続く無血清RPMI培地への1：50希釈により、調製した。次に、化合物を、指定されたウェルへ、1：10希釈で添加し；化合物の最終希釈は、1：500であり、各ウェル中の最終DMSO濃度は0.2％であった。これらの細胞を、化合物投与量0、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3及び10μMに、3つ組で37℃で30分間曝露した。最後に、15μL抗-CD3 Dynabeads及び無血清RPMI培地中に調製された2μg/mL精製抗-CD28抗体を含有する液を、1ウェルにつき25μL添加し、37℃で20時間インキュベーションすることにより、細胞を活性化させた。インキュベーション後、培養培地100μLを、各ウェルから収集した。分泌されたIL-2のレベルを、ヒトIL-2に関するMesoScale Discovery(MSD)単-プレックスサイトカインアッセイを、製造業者のプロトコールに従って用いて測定した。生データは、IDBSからのXLfitを用いて解析し、各濃度での阻害率を計算した。XLfitにおけるIC₅₀の決定に使用した式は、モデル番号205であり、これはS字状用量-反応モデルを使用し、IC₅₀値を計算する。複数の実験から得られたIC₅₀値が有効なIC₅₀として(n=3に関して)受け入れられるには互いに2倍以内でなくてはならなかった。このIC₅₀値は、平均として報告した。

【0402】

表1及び表2からの特定のジアミノピリミジル化合物は、このアッセイにおいて、0.01〜10μMの範囲のIC₅₀値を有した。

【0403】

（ヒト全血：CD3/CD8-刺激したIL-2分泌）：被験化合物濃度の範囲にわたるPKC-θの細胞内阻害を、ヒト全血において、IL-2サイトカイン産生を測定することにより、評価した。ヒト全血は、IRBプロトコールに従い、健常ドナーから入手した。全血は、炎症誘発性サイトカインを発現するために、CD3ε(R&D Systems社)及びCD28(BD Biosciences社)の架橋抗体により、インビトロにおいて活性化した。

【0404】

CD3εでコートされたプレートを調製するために、滅菌D-PBS(Ca⁺⁺/Mg⁺⁺非含有)中の1μg/ml抗-ヒトCD3ε(クローンUCHT1)の50μLを、96-ウェルCovaLinkNHモジュールプレート(Fisher Scientific社)の各ウェルに添加し、4℃で16〜20時間インキュベーションした。CD3を除去し、これらのウェルを、D-PBSの100μLにより洗浄し、その後予め処理した血液をプレートに移した。

【0405】

ヒト全血を調製するために、血液を無血清RPMI培地で1：1に希釈し、穏やかに混合した。希釈した血液を、96ウェルU-字底プレートに配置した(160μL/ウェル)。化合物希釈物は、10mMストックから、100％DMSO中好適な濃度への最初の希釈、それに続く無血清RPMI培地への1：50希釈により、調製した。次に、化合物を、指定されたウェルへ、1：10希釈で添加した。化合物の最終希釈は、1：500であり、各ウェル中の最終DMSO濃度は0.2％であった。希釈した全血を、化合物投与量0、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3及び10μMに、3つ組で37℃で30分間曝露した。予め処理した血液を、プレ-コートされたCD3εプレートの指定されたウェルに移した。最後に、無血清RPMI培地中に調製された2μg/mL精製抗-CD28抗体を、1ウェルにつき20μL添加し、37℃で20時間インキュベーションすることにより、血液を活性化させた。インキュベーション後、培養培地100μLを、各ウェルから収集した。IL-2のレベルを、ヒトIL-2に関するMesoScale Discovery(MSD)超高感度単-プレックスサイトカインアッセイを、製造業者のプロトコールに従って用いて測定した。生データは、IDBSからのXLfitを用いて解析し、各濃度での阻害率を計算した。XLfitにおけるIC₅₀の決定に使用した式は、モデル番号205であり、これはS字状用量-反応モデルを使用し、IC₅₀値を計算する。複数の実験から得られたIC₅₀値が有効なIC₅₀として(n=3に関して)受け入れられるには、互いに2倍以内でなければならなかった。このIC₅₀値は、平均として報告した。

【0406】

表1及び表2からの特定のジアミノピリミジル化合物は、このアッセイにおいて、0.01〜10μMの範囲のIC₅₀値を有する。

【0407】

（動物モデル）
（急性T細胞活性化モデル）マウスにおけるSEB媒介性サイトカイン放出。ブドウ球菌性エンテロトキシン(SEA、B、C、D及びE)は、T細胞の広いスペクトルに対するそれらの優れた効果のために、これらはスーパー抗原(sAg)と称される。これらは、ヒト、マウス及びウサギのT細胞に対し分裂促進性であり、且つIL-2、IFN-γ及びIL-6などのサイトカインの大量の放出を引き起こす。マウス及びラットのSEB媒介性T細胞活性化モデルは、T-細胞活性化を阻害する化合物を同定する迅速で信頼し得るモデルである。

【0408】

被験物質又はビヒクルを、経口、静脈内(i.v.)、腹腔内(i.p.)、又は皮下(s.c.)経路のいずれかで、最大24時間投与した。雄のC57/Bl6マウスに、SEBの25〜100μgをi.p.で注射した。血漿又は脾臓若しくはリンパ節(LN)などのリンパ系器官をSEB後2時間収集し、IL-2サイトカインレベルを、標準の市販のELISAキットを使用し測定した。

【0409】

本明細書記載の特定のジアミノピリミジル化合物は、ED₅₀値＜100mg/kgを有するか又は有すると予想され、一部の化合物はED₅₀＜10mg/kgを、及び他の化合物はED₅₀ ＜1mg/kgを有した。

【0410】

（移植片対宿主疾患モデル） T細胞により主に媒介される、移植片対宿主拒絶疾患(GVHD)として知られる望ましくない免疫反応は、同種臓器移植レシピエントにおける移植片不全の主な原因である。この現象は、同種の脾臓又は単離されたT細胞のドナーへの注射、その後のそのGVHD反応の測定により、齧歯類においてモデル化されており、これはT細胞活性化を抑制する治療的化合物の同定を可能にする。

【0411】

C57Bl/6マウスを、ドナー細胞の給源として使用し、B6D2F1(C57Bl/6×DBA/2のF1)を、レシピエントとして使用した。脾臓を、ドナー動物(C57Bl/6)から摘出し、細胞懸濁液を、リン酸緩衝食塩水中に調製した。合計20〜30×10⁶個細胞を、レシピエント(B6D2F1)動物の左脚の爪先の基部の柔らかい足底(loose plantar)皮下組織へ、注射した。レシピエント動物系統からの細胞懸濁液を調製し、同系対照群として、それらのレシピエント動物の右脚に同様に注射した。左側及び右側の両方からの膝窩リンパ節を、注射後4日目に採取し、付着している脂肪組織を剥がし、秤量した。被験物質又はビヒクルを、経口、i.v.、i.p.又はs.c.経路のいずれかにより、脾細胞注射前に、最大24時間投与した。ビヒクル処置によるリンパ節肥大と比べた、被験物質による処置時のリンパ節肥大の差異は、阻害率(％)として表した。

【0412】

本明細書に記載の特定のジアミノピリミジル化合物は、ED₅₀値＜100mg/kgを有するか又は有すると予想され、一部の化合物はED₅₀ ＜10mg/kgを、及び他の化合物はED₅₀ ＜1mg/kgを有した。

【0413】

（活性表）
表1及び2の各化合物を、1種以上の生化学アッセイにおいて試験し、その点で活性を有することがわかり、全ての化合物は、PKC-θアッセイにおいて10μM以下のIC₅₀を有し、一部の化合物は100nM以下のIC₅₀を有し(活性レベルD)、一部は100nM〜800nMのIC₅₀を有し(活性レベルC)、一部は800nM〜2μMのIC₅₀を有し(活性レベルB)、並びに他のものは2μM〜10μMのIC₅₀を有する(活性レベルA)。これらの化合物はまた、PKC-δを上回るPKC-θの選択性を有することがわかり、その一部の化合物は、100倍超の選択性(選択性レベル＝IC₅₀ PKC-δ/IC₅₀ PKC-θの比)(選択性レベルE)を示し、一部は20倍〜100倍の選択性(選択性レベルF)を、一部は5倍〜20倍の選択性(選択性レベルG)を、他のものは5倍以下の選択性レベル(選択性レベルH)を有する。

【0414】

表1

【表2】

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【0415】

表2

【表3】

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【0416】

数多くの参考文献が引用されており、それらの開示はそれらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
下記式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、又は立体異性体：
（化１）

[この文献は図面を表示できません]

（式中：
Xは、CN又はCF₃であり；
Lは、(C_1-4アルキル)であり；
R¹は、置換又は非置換のヘテロアリールであり；並びに
R²は、置換又は非置換のシクロアルキルである。）。
（構成２）
前記Xが、CNである、構成1記載の化合物。
（構成３）
前記Xが、CF₃である、構成1記載の化合物。
（構成４）
前記Lが、CH₂、CH₂CH₂又はCH₂CH₂CH₂である、構成1記載の化合物。
（構成５）
前記R¹が、置換又は非置換のピリジル、ピリジル-1-オキシド、又はピリミジルである、構成1記載の化合物。
（構成６）
前記R¹が、ハロゲン、-OR³、置換若しくは非置換のC_1-4アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールの1以上により置換され、ここで各R³は独立して、H、置換若しくは非置換のC_1-6アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールである、構成5記載の化合物。
（構成７）
前記R¹が、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、フェニル、ナフチル、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₃、-CF₂CH₃、-C(CH₃)₂F、-OCH₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂F、-OCH₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CH(CH₃)F、-OCH₂C(CH₃)₂F、-OCH₂C(CH₃)F₂、-OCH₂CH₂CF₃、又は-O-フェニルの1以上により置換され、ここで各フェニルは、ハロゲン又は置換若しくは非置換のC_1-4アルキルにより、任意に置換されている、構成5記載の化合物。
（構成８）
前記R¹が、F、Cl、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、-CF₃、-CF₂CH₃、-C(CH₃)₂F、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CF₃、-OCH₂CH₂F、-OCH₂CHF₂、-OCH₂C(CH₃)F₂、-OCH₂CH₂CF₃、又は-O-フェニルの1以上により置換され、ここで各フェニルは、F又はメチルにより任意に置換されている、構成5記載の化合物。
（構成９）
前記R¹が、置換又は非置換のインドリル、インドリノニル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾロニル、又はキノリルである、構成1記載の化合物。
（構成１０）
前記R¹が、ハロゲン、CN、-OR³、置換若しくは非置換のC_1-4アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールの1以上により置換され、ここで各R³は独立して、H、置換若しくは非置換のC_1-6アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールである、構成9記載の化合物。
（構成１１）
前記R¹が、F、Cl、CN、メチル、エチル、-CH₂SO₂NHCH₃、-OH、-OCH₃、又はOCF₃の1以上により置換されている、構成9記載の化合物。
（構成１２）
前記R¹が、置換又は非置換のフラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、又はトリアゾリルである、構成1記載の化合物。
（構成１３）
前記R¹が、ハロゲン、CN、-OR³、置換若しくは非置換のC_1-4アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールの1以上により置換され、ここで各R³は独立して、H、置換若しくは非置換のC_1-6アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールである、構成12記載の化合物。
（構成１４）
前記R¹が、CN、メチル、エチル、-CF₃、又は-CH₂OCH₃の1以上により置換されている、構成12記載の化合物。
（構成１５）
前記R²が、置換又は非置換のC_3-12シクロアルキルである、構成1記載の化合物。
（構成１６）
前記R²が、置換又は非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はアダマンチルである、構成15記載の化合物。
（構成１７）
前記R²が、C_1-4アルキル、-OR⁴、又は-C(=O)NR₂の1以上により置換され、ここで各R⁴は独立して、H又はC_1-6アルキルであり、並びに各Rは独立して、H又はC_1-4アルキルである、構成15記載の化合物。
（構成１８）
前記R²が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-CH₂OH、-CH(CH₃)OH、-C(CH₃)₂OH、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、又は-C(=O)N(CH₃)₂の1以上により置換されている、構成15記載の化合物。
（構成１９）
前記R²が、メチル、-CH₂OH、-C(CH₃)₂OH、-OH、-OCH₃、又は-C(=O)NHCH₃の1以上により置換されている、構成15記載の化合物。
（構成２０）
前記R²が、置換又は非置換のスピロ[3.3]ヘプチル、又はビシクロオクチルである、構成15記載の化合物。
（構成２１）
前記R²が、C_1-4アルキル、-OR⁴、-C(=O)NR₂、又はトリアゾリルの1以上により置換され、ここで各R⁴は独立して、H又はC_1-6アルキルであり、並びに各Rは独立して、H又はC_1-4アルキルである、構成15記載の化合物。
（構成２２）
前記R²が、メチル、トリアゾリル、-CH₂OH、-C(CH₃)₂OH、-OH、-OCH₃、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、又は-C(=O)N(CH₃)₂の1以上により置換されている、構成15記載の化合物。
（構成２３）
10μMの濃度の前記化合物が、PKC-θを少なくとも約50％阻害する、構成1記載の化合物。
（構成２４）
前記化合物が、表1から選択される、構成20記載の化合物。
（構成２５）
表2から選択される化合物。
（構成２６）
構成1、24若しくは25記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、若しくは立体異性体の有効量、並びに医薬として許容し得る担体、賦形剤若しくはビヒクルを含有する、医薬組成物。
（構成２７）
キナーゼを発現している細胞において該キナーゼを阻害する方法であって、該細胞を、構成1、24若しくは25記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、若しくは立体異性体の有効量と接触させることを含む、前記方法。
（構成２８）
前記キナーゼが、PKC-θである、構成27記載の方法。
（構成２９）
前記化合物が、PKC-δを上回りPKC-θに選択性である、構成28記載の方法。
（構成３０）
前記化合物が、PKC-δ及びPKC-ηを上回りPKC-θに選択性である、構成28記載の方法。
（構成３１）
前記化合物が、PKC-δを上回りPKC-θに少なくとも5倍選択性である、構成29記載の方法。
（構成３２）
前記化合物が、PKC-δよりもPKC-θに100倍超選択性である、構成29記載の方法。
（構成３３）
PKC-θ媒介性障害を治療又は予防する方法であって、構成1、24若しくは25記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、若しくは立体異性体の有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む、前記方法。
（構成３４）
前記PKC-θ媒介性障害が、移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶反応、乾癬、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、関節リウマチ、糖尿病、インスリン抵抗性、重症筋無力症、多発性硬化症、大腸炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、シェーグレン症候群、喘息又は狼瘡から選択される、構成33記載の方法。

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