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特許6487913成長ホルモン受容体のモジュレータ
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6487913
(24)【登録日】2019年3月1日
(45)【発行日】2019年3月20日
(54)【発明の名称】成長ホルモン受容体のモジュレータ
(51)【国際特許分類】
C12N 15/113 20100101AFI20190311BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20190311BHJP
A61K 31/7088 20060101ALI20190311BHJP
A61K 31/712 20060101ALI20190311BHJP
A61K 31/7125 20060101ALI20190311BHJP
A61K 31/7115 20060101ALI20190311BHJP
A61P 5/08 20060101ALI20190311BHJP
【ＦＩ】
C12N15/113 120Z
C12N15/113ZNA
A61K48/00
A61K31/7088
A61K31/712
A61K31/7125
A61K31/7115
A61P5/08
【請求項の数】20
【全頁数】234
(21)【出願番号】特願2016-524320(P2016-524320)
(86)(22)【出願日】2014年7月1日
(65)【公表番号】特表2016-523548(P2016-523548A)
(43)【公表日】2016年8月12日
(86)【国際出願番号】US2014045088
(87)【国際公開番号】WO2015002971
(87)【国際公開日】20150108
【審査請求日】2017年6月30日
(31)【優先権主張番号】61/842,302
(32)【優先日】2013年7月2日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】595104323
【氏名又は名称】アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100140109
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 新次郎
(74)【代理人】
【識別番号】100075270
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 泰
(74)【代理人】
【識別番号】100101373
【弁理士】
【氏名又は名称】竹内 茂雄
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100163784
【弁理士】
【氏名又は名称】武田 健志
(72)【発明者】
【氏名】バーノット，サンジェイ
(72)【発明者】
【氏名】フレアー，スーザン・エム
(72)【発明者】
【氏名】ブイ，フィン−ホア
【審査官】
高山 敏充
(56)【参考文献】
【文献】
特表２００７−５２４３７３（ＪＰ，Ａ）
【文献】
J. Endocrinology，２００６年，Vol. 189，pp.147-154
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ１２Ｎ １５／００−１５／９０
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ）
ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ／ＤＤＢＪ／ＧｅｎｅＳｅｑ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
長さ１８〜３０の結合したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
該修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基配列を有する成長ホルモン受容体核酸の核酸塩基１５３９２１〜１５３９４０に対して１００％相補的である少なくとも１８の連続する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有し、
該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号２における該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が対応する領域に対して１００％相補的である、
上記化合物。
該修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基配列を有する成長ホルモン受容体核酸の核酸塩基１５３９２１〜１５３９４０に対して１００％相補的である少なくとも１８の連続する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有し、
該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号２における該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が対応する領域に対して１００％相補的である、
上記化合物。
【請求項2】
修飾オリゴヌクレオチドが、２０の結合したヌクレオシドからなり、配列番号７０３に記載される配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１種の修飾糖を含む、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
少なくとも１種の修飾糖が、２’−Ｏ−メトキシエチル基を含む、又は、二環式糖である、請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
二環式糖が、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’基、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’基、又は４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’基を含む、請求項４に記載の化合物。
【請求項6】
修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１種の修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項7】
修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合である、請求項６に記載の化合物。
【請求項8】
修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１種の修飾核酸塩基を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項9】
修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項10】
修飾オリゴヌクレオチドが、
結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと
を含み、
該ギャップセグメントが５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと
を含み、
該ギャップセグメントが５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項11】
修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号７０３に記載される配列からなる核酸塩基配列を有する２０の結合したヌクレオシドからなり、該修飾オリゴヌクレオチドが、
１０の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
５の結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
５の結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと
を含み、
該ギャップセグメントが５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸結合であり、各シトシンが５−メチルシトシンである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
１０の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
５の結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
５の結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと
を含み、
該ギャップセグメントが５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸結合であり、各シトシンが５−メチルシトシンである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項12】
前記化合物が一本鎖である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項13】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項14】
治療用である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物、又は請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
ヒトにおける過剰な成長ホルモンに伴う疾患の治療用又は予防用である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
成長ホルモンに伴う疾患が先端巨大症である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
先端巨大症の治療がＩＧＦ−１レベルを低減する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項18】
ヒトにおける成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）レベルの低減用である、請求項１３に記載の医薬組成物であって、治療上有効な量の組成物をヒトに投与し、それによってヒトにおけるＧＨＲレベルを低減することを含む、上記組成物。
【請求項19】
前記ヒトが過剰な成長ホルモンに伴う疾患を有する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項20】
過剰な成長ホルモンに伴う疾患が先端巨大症である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本実施形態は、成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）を標的とするアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドを用いる、過剰な成長ホルモンに伴う疾患を治療する、予防する、または改善するための方法、化合物、及び組成物を提供する。
【0002】
［配列表］本願は電子形式の配列表と共に出願されている。上記配列表は、ＢＩＯＬ０２２６ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔとの名称の、２０１４年６月３０日に作成され、１０２８Ｋｂの容量であるファイルとして提出されている。上記電子形式の配列表中の情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
成長ホルモンは脳下垂体で産生されて血流中に分泌され、血流中で、多くの細胞型上の成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）と結合し、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）の産生を誘起する。ＩＧＦ−１は主として肝臓において産生されるが、脂肪組織及び腎臓においても産生され、血流中に分泌される。先端巨大症及び巨人症などのいくつかの障害は、血漿及び／若しくは組織中の成長ホルモンレベルの上昇並びに／またはＩＧＦ−１レベルの上昇に伴う。
【0004】
過剰な成長ホルモンの産生は、先端巨大症または巨人症などの疾患に繋がり得る。先端巨大症及び巨人症は過剰な成長ホルモンに伴い、脳下垂体腫瘍に起因する場合が多く、全世界で百万人当たり４０〜５０人が罹患し、米国及び欧州のそれぞれで約１５，０００人の患者が存在し、年間で百万人当たり約４〜５人の発生がある。先端巨大症及び巨人症は、初期には手及び足の異常な成長並びに顔特徴における骨の変化を特徴とする。多くの成長に関係する結果は、血清ＩＧＦ−１のレベルの上昇によって媒介される。
【発明の概要】
【0005】
本明細書において提供される実施形態は、過剰な成長ホルモンに伴う疾患を治療する、予防する、または改善するための方法、化合物、及び組成物に関する。本明細書において提供されるいくつかの実施形態は、成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）を標的とするアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドに向けられる。いくつかの実施形態は、成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）を標的とするアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドを用いる、先端巨大症の治療、予防、または改善を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【0006】
上述の概要及び以下の詳細な説明は、両方共に、単に代表的且つ説明的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載されるもののように、本発明を限定するものではない。本明細書において、明確に別段の記載がない限り、単数形の使用は複数形を包含する。本明細書において用いられる、「または」の使用は、別段の記載がない限り、「及び／または」を意味する。更に、用語「含んでいる」並びに「含む」及び「含まれる」などの他の形態の使用は、限定を行うものではない。また、用語「要素」または「成分」は、明確に別段の記載がない限り、１ユニットを含む要素及び成分並びに複数のサブユニットを含む要素及び成分の両方を包含する。
【0007】
本明細書において用いられる節の見出しは、単に構成上の目的のために過ぎず、記載される内容を限定すると理解されるべきものではない。本願に引用される、特許、特許出願、記事、書籍、及び論文を始めとする（但し、それらに限定されない）全ての文献または文献の一部は、本明細書において議論される当該文献の一部に関して、並びにそれらの全体が、ここにおいて明示的に参照により組み込まれる。
【0008】
別段の記載がない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
【0009】
「２’−Ｏ−メトキシエチル」（２’−ＭＯＥ及び２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３も含む）とは、フラノース環の２’位におけるＯ−メトキシ−エチル修飾をいう。２’−Ｏ−メトキシエチル修飾された糖は修飾糖である。
【0010】
「２’−ＭＯＥヌクレオシド」（２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドも含む）とは、２’−ＭＯＥ修飾された糖残基を含むヌクレオシドを意味する。
【0011】
「２’−置換ヌクレオシド」とは、フラノシル環の２’位における、ＨまたはＯＨ以外の置換基を含むヌクレオシドを意味する。特定の実施形態において、２’−置換ヌクレオシドは二環式糖修飾を伴うヌクレオシドを含む。
【0012】
「３’標的部位」とは、特定のアンチセンス化合物のほぼ３’のヌクレオチドに対して相補的な標的核酸のヌクレオチドをいう。
【0013】
「５’標的部位」とは、特定のアンチセンス化合物のほぼ５’のヌクレオチドに対して相補的な標的核酸のヌクレオチドをいう。
【0014】
「５−メチルシトシン」とは、５位に結合したメチル基によって修飾されたシトシンを意味する。５−メチルシトシンは修飾核酸塩基である。
【0015】
「約」とは、ある値の±１０％以内を意味する。例えば、「当該化合物はＧＨＲの少なくとも約７０％の阻害に作用する」と述べられる場合、ＧＨＲレベルが６０％と８０％との範囲で阻害されることを意味する。
【0016】
「投与」または「投与すること」とは、本明細書において提供されるアンチセンス化合物を、その意図する機能を発揮させるために、対象に導入する経路をいう。用いることができる投与の経路の例としては、皮下注射、静脈注射、若しくは筋肉注射または点滴などの（但し、これらに限定されない）非経口投与が挙げられる。
【0017】
「改善」とは、関連する疾患、障害、または疾病の少なくとも１の指標、徴候、または症状を軽減することをいう。特定の実施形態において、改善は、疾病または疾患の１または複数の指標の進行の遅延または減速を包含する。指標の重篤度は、当業者に公知の、主観的または客観的測定によって判定し得る。
【0018】
「動物」とは、ヒトまたは、マウス、ラット、兎、犬、猫、豚、及び、猿及びチンパンジーを含む（但し、それらに限定されない）非ヒト霊長類を始めとする（但し、それらに限定されない）、ヒト以外の動物をいう。
【0019】
「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物の、その標的核酸に対するハイブリダイゼーションに帰すことができる、検知可能なまたは測定可能な任意の活性を意味する。特定の実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸若しくはかかる標的核酸によってコードされるタンパク質の量または発現の減少である。
【0020】
「アンチセンス化合物」とは、標的核酸に対して水素結合を通じてハイブリダイゼーションすることが可能なオリゴマー化合物を意味する。アンチセンス化合物の例としては、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及び占有に基づく化合物などの一本鎖及び二本鎖化合物が挙げられる。
【0021】
「アンチセンス阻害」とは、標的核酸に対して相補的なアンチセンス化合物存在下での、当該アンチセンス化合物非存在下での標的核酸レベルに比較しての、標的核酸レベルの低下を意味する。
【0022】
「アンチセンス機序」とは、化合物の標的核酸とのハイブリダイゼーションを伴う全ての機序であって、当該ハイブリダイゼーションの結果または効果が、付随する、例えば転写またはスプライシングを含む細胞機構の停止を伴う、標的の分解または標的の占有のいずれかである、上記機序である。
【0023】
「アンチセンスオリゴヌクレオチド」とは、標的核酸の対応する領域またはセグメントに対するハイブリダイゼーションを可能にする核酸塩基配列を有する、一本鎖オリゴヌクレオチドを意味する。
【0024】
「塩基相補性」とは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの核酸塩基の、標的核酸中の対応する核酸塩基との正確な塩基対合（すなわち、ハイブリダイゼーション）に関する能力をいい、対応する核酸塩基間のワトソン−クリック、フーグスティーンまたは逆フーグスティーン水素結合によって媒介される。
【0025】
「二環式糖残基」とは、（フラノシルを始めとし、但し、それに限定されない）４〜７員環であって、該４〜７員環の２原子を結合するブリッジを含んで第２の環を形成し、結果として二環式構造をもたらす上記４〜７員環を含む修飾糖残基を意味する。特定の実施形態において、上記４〜７員環は糖環である。特定の実施形態において、上記４〜７員環はフラノシルである。特定のかかる実施形態において、上記ブリッジは、フラノシルの２’−炭素と４’−炭素とを結合する。
【0026】
「二環式核酸」または「ＢＮＡ」または「ＢＮＡヌクレオチド」とは、ヌクレオシド糖ユニットの４’位と２’位との間の２の炭素原子を結合し、それにより二環式糖を形成するブリッジを有する核酸モノマーを意味する。かかる二環式糖の例としては、以下に表される、Ａ）α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡ、（Ｂ）β−Ｄ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡ、（Ｃ）エチレンオキシ（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＬＮＡ、（Ｄ）アミノオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’）ＬＮＡ及び（Ｅ）オキシアミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’）ＬＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。
【0027】
【化1】
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【0028】
本明細書において用いられるＬＮＡ化合物としては、糖の４’位と２’位との間の少なくとも１のブリッジを有する化合物であって、上記ブリッジのそれぞれが独立に、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒ１）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−及び−Ｎ（Ｒ１）−（式中、ｘは０、１、または２であり；ｎは１、２、３、または４であり；各Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、保護基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、複素アリール、置換複素アリール、Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ１）であり；各Ｊ１及びＪ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキまたは保護基である。）より独立に選択される１または２〜４の結合した基を含む上記化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0029】
上記ＬＮＡの定義内に包含される４’−２’ブリッジ基の例としては、式−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｎ（Ｒ１）−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｏ−Ｎ（Ｒ１）−の１が挙げられるが、これらに限定されない。更に、上記ＬＮＡの定義に包まれる他のブリッジ基は、４’−ＣＨ２−２’、４’−（ＣＨ２）２−２’、４’−（ＣＨ２）３−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’、４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ１）−２’及び４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）−Ｏ−２’−ブリッジ（式中、Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、保護基またはＣ１〜Ｃ１２アルキルである。）である。
【0030】
本発明に係るＬＮＡの上記定義内には、リボシル糖環の２’−水酸基が当該糖環の４’−炭素原子に結合し、それによってメチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ブリッジを形成し、二環式糖残基を形成するＬＮＡも含まれる。当該ブリッジはまた、２’酸素原子と４’炭素原子とを結合するメチレン（−ＣＨ２−）基であることもでき、それに対して用語メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡが用いられる。更に、この位置にエチレンブリッジ基を有する当該二環式糖残基の場合には、用語エチレンオキシ（４’−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡが用いられる。メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡの異性体であるα−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）もまた、本明細書において用いられる上記ＬＮＡの定義内に包含される。
【0031】
「キャップ構造」または「末端キャップ残基」とは、アンチセンス化合物のいずれかの末端に組み込まれている化学修飾を意味する。
【0032】
「ｃＥｔ」または「拘束エチル」とは、４’−炭素と２’−炭素とを結合するブリッジであって、式４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’を有する上記ブリッジを含む二環式糖残基を意味する。
【0033】
「拘束エチルヌクレオシド」（ｃＥｔヌクレオシドともいう）とは、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジを含む二環式糖残基を含むヌクレオシドを意味する。
【0034】
「化学的に別個の領域」とは、同一のアンチセンス化合物の別な領域と何らかの形で化学的に異なる、アンチセンス化合物の領域をいう。例えば、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオチドを有する領域は、２’−Ｏ−メトキシエチル修飾のないヌクレオチドを有する領域とは化学的に別個である。
【0035】
「キメラアンチセンス化合物」とは、少なくとも２の化学的に別個の領域を有し、それぞれの位置が複数のサブユニットを有するアンチセンス化合物を意味する。
【0036】
「相補性」とは、第１の核酸と第２の核酸との間において対合する能力を意味する。
【0037】
「含む」（「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」）は、記載されたステップ若しくは要素またはステップ若しくは要素の群を包含することを意味するが、任意の他のステップ若しくは要素またはステップ若しくは要素の群を排除することを意味しないと理解されることとなる。
【0038】
「連続する核酸塩基」とは、互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。
【0039】
「デオキシリボヌクレオチド」とは、当該ヌクレオチドの糖部分の２’位に水素を有するヌクレオチドを意味する。デオキシリボヌクレオチドは、任意の種々の置換基によって修飾されてもよい。
【0040】
「設計する」または「〜するように設計された」とは、選択された核酸分子と特異的にハイブリダイズするオリゴマー化合物を設計する過程をいう。
【0041】
「有効量」とは、活性な医薬の量であって、当該医薬を必要とする個体において所望の生理学的成果を実現するために十分な上記の量を意味する。上記有効量は、治療を受ける個体の健康及び身体的な状態、治療を受ける個体の分類学的な群、組成物の処方、当該個体の医学的な状態の評価、及びその他の関係する因子によって変化し得る。
【0042】
「効能」とは、所望の効果を生み出す能力を意味する。
【0043】
「発現」は、それによって、遺伝子のコードされた情報が細胞中に存在する構造体に変換され、且つ細胞中で作用する全ての機能を包含する。かかる構造体としては、転写及び翻訳の生成物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0044】
「完全に相補的」または「１００％相補的」とは、第１の核酸の各核酸塩基が第２の核酸中に相補的な核酸塩基を有することを意味する。特定の実施形態において、第一の核酸がアンチセンス化合物であり、標的核酸が第２の核酸である。
【0045】
「ギャップマー」とは、リボヌクレアーゼＨ開裂をサポートする複数のヌクレオシドを有する内部領域が、１または複数のヌクレオシドを有する外部領域の間に位置するキメラアンチセンス化合物であって、上記内部領域を構成する上記ヌクレオシドが、上記外部領域を構成する上記ヌクレオシドまたは複数のヌクレオシドとは化学的に別個である、上記キメラアンチセンス化合物を意味する。上記内部領域は「ギャップ」と呼ばれることがあり、上記外部領域は「ウィング」と呼ばれることがある。
【0046】
「成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）」とは、任意のＧＨＲの核酸またはタンパク質を意味する。「ＧＨＲ核酸」とは、ＧＨＲをコードする任意の核酸を意味する。例えば、特定の実施形態において、ＧＨＲ核酸としては、ＧＨＲをコードするＤＮＡ配列、非タンパク質コード（すなわち、非コード）ＲＮＡ配列を含む、（イントロン及びエキソンを含むゲノムＤＮＡを含む）ＧＨＲをコードするＤＮＡから転写されたＲＮＡ配列、及びＧＨＲをコードするｍＲＮＡ配列が挙げられる。「ＧＨＲ ｍＲＮＡ」とは、ＧＨＲタンパク質をコードするｍＲＮＡを意味する。
【0047】
「ＧＨＲ特異的阻害剤」とは、ＧＨＲ ＲＮＡ及び／若しくはＧＨＲタンパク質の発現または活性を分子レベルで特異的に阻害する能力を有する任意の薬剤をいう。例えば、ＧＨＲ特異的阻害剤としては、（アンチセンス化合物を含む）核酸、ペプチド、抗体、低分子、及びＧＨＲ ＲＮＡ及び／若しくはＧＨＲタンパク質の発現を阻害する能力を有する任意の他の薬剤が挙げられる。
【0048】
「ハイブリダイゼーション」とは、相補的な核酸分子のアニーリングを意味する。特定の実施形態において、相補的な核酸分子としては、アンチセンス化合物及び核酸標的が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、相補的な核酸分子としては、アンチセンスオリゴヌクレオチド及び核酸標的が挙げられるが、これらに限定されない。
【0049】
「疾患、障害及び／若しくは疾病を有する、またはこれらを有する危険性がある動物を識別すること」とは、当該の疾患、障害及び／若しくは疾病と診断されている動物を識別すること、または当該の疾患、障害及び／若しくは疾病を発症しやすい動物を識別することを意味する。かかる識別は、個体の病歴の評価及び標準的な臨床検査または評価を始めとする任意の方法によって行うことができる。
【0050】
「直接隣接する」とは、当該の直接隣接する要素間に介在する要素がないことを意味する。
【0051】
「個体」とは、治療または療法に関して選択されたヒトまたは非ヒト動物を意味する。
【0052】
「発現または活性を阻害する」とは、当該発現または活性の低減、遮断をいい、必ずしも、発現または活性の完全な排除を指すものではない。
【0053】
「ヌクレオシド間結合」とは、ヌクレオシド間の化学結合をいう。
【0054】
「延長」アンチセンスオリゴヌクレオチドとは、本明細書において開示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドに比較して、１または複数の更なるヌクレオシドを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
【0055】
「結合したデオキシヌクレオシド」とは、リン酸エステルによって結合されてヌクレオチドを形成するデオキシリボースにより置換された核酸塩基（Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｔ、Ｕ）を意味する。
【0056】
「結合したヌクレオシド」とは、ヌクレオシド間結合によって互いに結合された隣接するヌクレオシドを意味する。
【0057】
「ミスマッチ」または「非相補的な核酸塩基」とは、第１の核酸の核酸塩基が、第２の核酸または標的核酸の対応する核酸塩基と対合する能力をもたない場合をいう。
【0058】
「修飾ヌクレオシド間結合」とは、天然に存在するヌクレオシド間結合（すなわち、リン酸ジエステルヌクレオシド間結合）からの置換または任意の変更をいう。
【0059】
「修飾核酸塩基」とは、アデニン、シトシン、グアニン、チミジン、またはウラシル以外の任意の核酸塩基を意味する。「非修飾核酸塩基」とは、プリン塩基であるアデニン（Ａ）及びグアニン（Ｇ）、並びにピリミジン塩基であるチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）及びウラシル（Ｕ）を意味する。
【0060】
「修飾ヌクレオシド」とは、独立に、修飾糖残基及び／または修飾核酸塩基を有するヌクレオシドを意味する。
【0061】
「修飾ヌクレオチド」とは、独立に、修飾糖残基、修飾ヌクレオシド間結合、または修飾核酸塩基を有するヌクレオチドを意味する。
【0062】
「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１の修飾ヌクレオシド間結合、修飾糖、及び／または修飾核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを意味する。
【0063】
「修飾糖」とは、天然の糖残基からの置換及び／または任意の変更を意味する。
【0064】
「モジュレートする」とは、細胞、組織、器官または生体における特徴を変化させるまたは調整することをいう。例えば、ＧＨＲ ｍＲＮＡをモジュレートするとは、細胞、組織、器官または生体におけるＧＨＲ ｍＲＮＡ及び／またはＧＨＲタンパク質のレベルを増加または減少させることを意味し得る。「モジュレータ」は、細胞、組織、器官または生体における変化をもたらす。例えば、ＧＨＲアンチセンス化合物は、細胞、組織、器官または生体におけるＧＨＲ ｍＲＮＡ及び／またはＧＨＲタンパク質の量を減少させるモジュレータであり得る。
【0065】
「モノマー」とは、オリゴマーの単一ユニットをいう。モノマーとしては、天然に存在するものまたは修飾されたものに拘わらず、ヌクレオシド及びヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【0066】
「モチーフ」とは、アンチセンス化合物中の非修飾及び修飾ヌクレオシドのパターンを意味する。
【0067】
「天然糖残基」とは、ＤＮＡ（２’−Ｈ）またはＲＮＡ（２’−ＯＨ）中に存在する糖残基を意味する。
【0068】
「天然に存在するヌクレオシド間結合」とは、３’から５’へのリン酸ジエステル結合を意味する。
【0069】
「非相補的な核酸塩基」とは、互いに水素結合を形成しない、または水素結合以外の形態でハイブリダイゼーションをサポートしない一対の核酸塩基をいう。
【0070】
「核酸」とは、単量体ヌクレオチドから構成される分子をいう。核酸としては、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、一本鎖核酸、及び二本鎖核酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【0071】
「核酸塩基」とは、別な核酸の塩基と対合する能力を有する複素環式残基を意味する。
【0072】
「核酸塩基相補性」とは、別な核酸塩基と塩基対合する能力を有する核酸塩基をいう。例えば、ＤＮＡにおいて、アデニン（Ａ）はチミン（Ｔ）と相補的である。例えば、ＲＮＡにおいて、アデニン（Ａ）はウラシル（Ｕ）と相補的である。特定の実施形態において、相補的な核酸塩基とは、アンチセンス化合物の核酸塩基であって、該アンチセンス化合物の標的核酸の核酸塩基と塩基対合する能力を有する上記核酸塩基をいう。例えば、アンチセンス化合物の特定の位置における核酸塩基が、標的核酸の特定の位置における核酸塩基と水素結合する能力を有する場合、当該オリゴヌクレオチドと当該標的核酸との間の水素結合の位置は、当該核酸塩基対において相補的と見なされる。
【0073】
「核酸塩基配列」とは、如何なる糖、結合、及び／または核酸塩基修飾に対しても独立な、連続する核酸塩基の順を意味する。
【0074】
「ヌクレオシド」とは、糖に結合した核酸塩基を意味する。
【0075】
「ヌクレオシド模倣物」は、上記糖または糖及び塩基を置換するために用いられる構造体を含み、必ずしも、例えば、モルホリノ、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、二環式または三環式糖模倣物、例えば、非フラノース糖ユニットなどを有するヌクレオシド模倣物などのオリゴマー化合物の１または複数の位置における結合を含まない。ヌクレオチド模倣物は、上記ヌクレオシド及び、例えばペプチド核酸またはモルホリノ（−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または他の非リン酸ジエステル結合によって結合したモルホリノ）などのオリゴマー化合物の１または複数の位置における結合を置換するために用いられる構造体を含む。代理糖は、僅かにより広い用語であるヌクレオシド模倣物と重複するが、糖ユニット（フラノース環）のみの置換を指すことが意図される。本明細書において提供されるテトラヒドロピラニル環は代理糖の例であって、フラノース環がテトラヒドロピラニル環系によって置換されている上記例を説明するものである。「模倣物」とは、糖、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合を置換する基をいう。一般的に、模倣物は糖または糖−ヌクレオシド間結合の組み合わせに代えて用いられ、核酸塩基は選択された標的に対するハイブリダイゼーションのために維持される。
【0076】
「ヌクレオチド」とは、ヌクレオシドであって、当該ヌクレオシドの糖部分に共有結合したリン酸基を有する上記ヌクレオシドを意味する。
【0077】
「オリゴマー化合物」とは、核酸分子に、少なくともその領域に対してハイブリダイズする能力を有する、結合した単量体サブユニットのポリマーを意味する。
【0078】
「オリゴヌクレオシド」とは、オリゴヌクレオチドであって、そのヌクレオシド間結合がリン原子を含有しない上記オリゴヌクレオチドを意味する。
【0079】
「オリゴヌクレオチド」とは、結合したヌクレオシドのポリマーであって、該ヌクレオシドのそれぞれが、個々に独立に修飾されても非修飾でもよい、上記ポリマーを意味する。
【0080】
「非経口投与」とは、注射または点滴を通じた投与を意味する。非経口投与としては、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹膜内投与、または、例えば、クモ膜下腔内投与若しくは脳室内投与である頭蓋内投与が挙げられる。
【0081】
「医薬組成物」とは、個体に投与するために適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、１種または複数種の活性な医薬及び無菌の水溶液を含んでもよい。
【0082】
「薬学的に許容される塩」とは、生理学的に及び薬学的に許容されるアンチセンス化合物の塩、すなわち、基となるオリゴヌクレオチドの所望の生物学的活性を保持し、且つ望ましくない毒物学的影響を基となるオリゴヌクレオチドに付与することのない塩を意味する。
【0083】
「ホスホロチオ酸結合」とは、リン酸ジエステル結合が、非ブリッジ酸素原子の１をイオウ原子に置換することによって修飾されたヌクレオシド間の結合を意味する。ホスホロチオ酸結合は修飾ヌクレオシド間結合である。
【0084】
「部分」とは、核酸の、規定された数の連続する（すなわち、結合した）核酸塩基を意味する。特定の実施形態において、部分は、標的核酸の、規定された数の連続する核酸塩基である。特定の実施形態において、部分は、アンチセンス化合物の、規定された数の連続する核酸塩基である。
【0085】
「予防する」とは、疾患、障害、または疾病の発病、発症または進行を、数分から無期限の間、遅延または未然に防ぐことをいう。予防するとはまた、疾患、障害、または疾病の発症の危険性を低減することも意味する。
【0086】
「予防的に有効な量」とは、動物に対して予防的または防御的な効能を与える医薬の量をいう。
【0087】
「領域」とは、少なくとも１の識別可能な構造、機能または特性を有する標的核酸の部分として定義される。
【0088】
「リボヌクレオチド」とは、ヌクレオチドであって、当該ヌクレオチドの糖部分の２’位に水酸基を有する上記ヌクレオチドを意味する。リボヌクレオチドは、任意の様々な置換基によって修飾されていてもよい。
【0089】
「セグメント」とは、標的核酸内の領域のより小さな下位部分として定義される。
【0090】
「副作用」とは、所望の効果以外の治療に起因する生理学的疾患及び／または疾病を意味する。特定の実施形態において、副作用としては、注射部位反応、肝機能検査異常、腎機能異常、肝毒性、腎毒性、中枢神経系異常、筋障害、及び倦怠感が挙げられる。例えば、血清中のアミノトランスフェラーゼレベルの上昇は、肝毒性または肝機能異常を示す場合がある。例えば、ビリルビンの上昇は、肝毒性または肝機能異常を示す場合がある。
【0091】
本明細書で用いられる「部位」とは、標的核酸内の固有の核酸塩基の位置として定義される。
【0092】
「進行を遅らせる」とは、当該疾患の進展の低減を意味する。
【0093】
「特異的にハイブリダイズ可能な」とは、所望の効果を誘起するために十分な程度の、アンチセンスオリゴヌクレオチドと標的核酸との間の相補性を有する一方で、特異的な結合が所望される条件下、すなわち、イン・ビボアッセイ及び治療処置の場合においては生理学的条件下において、非標的核酸に対して最小限の影響しか示さないまたは影響を全く示さないアンチセンス化合物をいう。「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」または「ストリンジェントな条件」とは、条件であって、当該条件下では、オリゴマー化合物がその標的配列に対してハイブリダイズするが、他の配列に対しては最小限の数にしかハイブリダイズしないこととなる上記条件をいう。
【0094】
「対象」とは、治療または療法に関して選択されたヒトまたは非ヒト動物を意味する。
【0095】
「標的」とは、タンパク質であって、そのモジュレーションが所望される上記タンパク質をいう。
【0096】
「標的遺伝子」とは、標的をコードする遺伝子をいう。
【0097】
「標的とする」とは、標的核酸に対して特異的にハイブリダイズし、所望の効果を誘起することとなるアンチセンス化合物の設計及び選択の過程を意味する。
【0098】
「標的核酸」、「標的ＲＮＡ」、「標的ＲＮＡ転写」及び「核酸標的」は、全てアンチセンス化合物によって標的とされ得る核酸を意味する。
【0099】
「標的領域」とは、１種または複数種のアンチセンス化合物が標的とする標的核酸の部分を意味する。
【0100】
「標的セグメント」とは、アンチセンス化合物が標的とする標的核酸のヌクレオチドの配列を意味する。「５’標的部位」とは、標的セグメントのほぼ５’のヌクレオチドをいう。「３’標的部位」とは、標的セグメントのほぼ３’のヌクレオチドをいう。
【0101】
「治療上有効な量」とは、個体に対して治療上の効能を与える医薬の量を意味する。
【0102】
「治療する」とは、動物の疾患、障害、または疾病の改変または改善をもたらすために、当該動物に対して医薬組成物を投与することをいう。特定の実施形態において、１種または複数種の医薬組成物を当該動物に投与することができる。
【0103】
「非修飾」核酸塩基とは、プリン塩基であるアデニン（Ａ）及びグアニン（Ｇ）、並びにピリミジン塩基であるチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）及びウラシル（Ｕ）を意味する。
【0104】
「非修飾ヌクレオチド」とは、天然に存在する核酸塩基、糖残基、及びヌクレオシド間結合から構成されるヌクレオチドを意味する。特定の実施形態において、非修飾ヌクレオチドはＲＮＡヌクレオチド（すなわち、β−Ｄ−リボヌクレオシド）またはＤＮＡヌクレオチド（すなわち、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド）である。
【0105】
特定の実施形態特定の実施形態は、成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）の発現を阻害するための方法、化合物及び組成物を提供する。
【0106】
特定の実施形態は、ＧＨＲ核酸を標的とするアンチセンス化合物を提供する。特定の実施形態において、上記ＧＨＲ核酸は、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿０００１６３．４（本明細書中に配列番号１として組み込まれる）、ヌクレオチド４２４１１００１から４２７１４０００へ切り詰められたジェンバンク受入番号ＮＴ＿００６５７６．１６（本明細書中に配列番号２として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号Ｘ０６５６２．１（本明細書中に配列番号３として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＤＲ００６３９５．１（本明細書中に配列番号４として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＤＢ０５２０４８．１（本明細書中に配列番号５として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＡＦ２３０８００．１（本明細書中に配列番号６として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＡＡ３９８２６０．１の補体（本明細書中に配列番号７として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＢＣ１３６４９６．１（本明細書中に配列番号８として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２３９９．２（本明細書中に配列番号９として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４００．２（本明細書中に配列番号１０として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４０１．３（本明細書中に配列番号１１として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４０２．２（本明細書中に配列番号１２として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４０３．２（本明細書中に配列番号１３として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４０４．２（本明細書中に配列番号１４として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４０５．２（本明細書中に配列番号１５として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４０６．２（本明細書中に配列番号１６として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４６０．１（本明細書中に配列番号１７として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４６１．１（本明細書中に配列番号１８として組み込まれる）、またはジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４６２．１（本明細書中に配列番号１９として組み込まれる）に記載される配列を有する。
【0107】
特定の実施形態は、１０〜３０の結合したヌクレオシドから構成され、配列番号２０〜２２９５の核酸塩基配列のいずれかの、少なくとも８の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。
【0108】
特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド３０〜５１、６３〜８２、１０３〜１１８、１４３〜１５９、１６４〜１９７、２０６〜２５９、３６１〜３８８、５５４〜５８５、６２５〜７００、７３６〜７７６、８６２〜８８７、９２３〜９７３、９７８〜９９６、１１２７〜１１４２、１１７０〜１１９５、１３１７〜１３４７、１３６０〜１３８３、１４１８〜１４４９、１４９２〜１５０７、１５２４〜１５４８、１５９７〜１６３４、１６４１〜１６６０、１６８３〜１６９８、１７４４〜１７６８、１８２７〜１８６０、１９４９〜２００２、２０７２〜２０９２、２０９５〜２１１０、２３０６〜２３２１、２６６５〜２６８３、２６８５〜２７１９、２７３９〜２７７０、２８５９〜２８８０、２９４１〜２９６０、２９６３〜２９７８、３０３７〜３０５２、３２０５〜３２５２、３３０６〜３３３２、３３７１〜３３８６、３５１８〜３５４２、３９７５〜３９９０、４０４１〜４０８７、４４１８〜４４４６、４５２８〜４５４６、７２３１〜７２４６、７５７０〜７５８５、８３９５〜８４１０、９１５３〜９１６８、９５５４〜９５６９、９９３１〜９９４６、１０５４９〜１０５６４、１１０２０〜１１０３５、１１７９３〜１１８０８、１２２１４〜１２２２９、１２４７４〜１２４８９、１２９０５〜１２９２０、１３４００〜１３４１５、１３７１７〜１３７３２、１４１４９〜１４１６４、１４５４０〜１４５５５、１５２６４〜１５２７９、１５８４９〜１５８６４、１６５３０〜１６５４５、１７３７７〜１７３９２、１７５８１〜１７５９６、１７９４３〜１７９５８、１８３５３〜１８３６８、１８６３６〜１８６５１、１９２５６〜１９２７１、１９８１４〜１９８２９、２０３６５〜２０３８０、２０９７９〜２０９９４、２１５６６〜２１５８１、２２１５０〜２２１６５、２２８０３〜２２８１８、２９０４９〜２９０６４、２９５５４〜２９５６９、３０２４５〜３０２６０、３０５５０〜３０５６５、３０９１５〜３０９３０、３１４６８〜３１４８３、３２３６６〜３２３８１、３２８９７〜３２９１２、３３１８７〜３３２０２、３３７８０〜３３７９５、３４４０７〜３４４２２、３４８４６〜３４８６１、３５６６９〜３５６８４、３６３１２〜３６３２７、３６８１２〜３６８２７、３７５０４〜３７５１９、３８８４１〜３８８５６、４０２５０〜４０２６５、４０７０６〜４０７２１、４０９２２〜４０９３７、４１４２４〜４１４３９、４１９９９〜４２０１４、４２４８１〜４２４９６、４２７００〜４２７１５、４３２９１〜４３３０６、４３５００〜４３５１５、４３９４７〜４３９６２、４４４４８〜４４４６３、４５１６２〜４５１７７、４６０１０〜４６０２５、４６４７６〜４６４９１、４７４４７〜４７４６２、４７７５２〜４７７６７、４８００１〜４８０１６、４８４２３〜４８４３８、５０１９５〜５０２１０、５０４７０〜５０４８５、５１１０４〜５１１１９、５１７５６〜５１７７１、５２０１５〜５２０３０、５２２３０〜５２２４５、５２５８８〜５２６０３、５３５３２〜５３５４７、または５４６４５〜５４６６０内において相補的な、１０〜３０の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、上記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号１に対して少なくとも９０％相補的である、上記化合物を提供する。
【0109】
特定の実施形態は、配列番号１の核酸塩基３０〜５１、６３〜８２、１０３〜１１８、１４３〜１５９、１６４〜１９７、２０６〜２５９、３６１〜３８８、５５４〜５８５、６２５〜７００、７３６〜７７６、８６２〜８８７、９２３〜９７３、９７８〜９９６、１１２７〜１１４２、１１７０〜１１９５、１３１７〜１３４７、１３６０〜１３８３、１４１８〜１４４９、１４９２〜１５０７、１５２４〜１５４８、１５９７〜１６３４、１６４１〜１６６０、１６８３〜１６９８、１７４４〜１７６８、１８２７〜１８６０、１９４９〜２００２、２０７２〜２０９２、２０９５〜２１１０、２３０６〜２３２１、２６６５〜２６８３、２６８５〜２７１９、２７３９〜２７７０、２８５９〜２８８０、２９４１〜２９６０、２９６３〜２９７８、３０３７〜３０５２、３２０５〜３２５２、３３０６〜３３３２、３３７１〜３３８６、３５１８〜３５４２、３９７５〜３９９０、４０４１〜４０８７、４４１８〜４４４６、４５２８〜４５４６、７２３１〜７２４６、７５７０〜７５８５、８３９５〜８４１０、９１５３〜９１６８、９５５４〜９５６９、９９３１〜９９４６、１０５４９〜１０５６４、１１０２０〜１１０３５、１１７９３〜１１８０８、１２２１４〜１２２２９、１２４７４〜１２４８９、１２９０５〜１２９２０、１３４００〜１３４１５、１３７１７〜１３７３２、１４１４９〜１４１６４、１４５４０〜１４５５５、１５２６４〜１５２７９、１５８４９〜１５８６４、１６５３０〜１６５４５、１７３７７〜１７３９２、１７５８１〜１７５９６、１７９４３〜１７９５８、１８３５３〜１８３６８、１８６３６〜１８６５１、１９２５６〜１９２７１、１９８１４〜１９８２９、２０３６５〜２０３８０、２０９７９〜２０９９４、２１５６６〜２１５８１、２２１５０〜２２１６５、２２８０３〜２２８１８、２９０４９〜２９０６４、２９５５４〜２９５６９、３０２４５〜３０２６０、３０５５０〜３０５６５、３０９１５〜３０９３０、３１４６８〜３１４８３、３２３６６〜３２３８１、３２８９７〜３２９１２、３３１８７〜３３２０２、３３７８０〜３３７９５、３４４０７〜３４４２２、３４８４６〜３４８６１、３５６６９〜３５６８４、３６３１２〜３６３２７、３６８１２〜３６８２７、３７５０４〜３７５１９、３８８４１〜３８８５６、４０２５０〜４０２６５、４０７０６〜４０７２１、４０９２２〜４０９３７、４１４２４〜４１４３９、４１９９９〜４２０１４、４２４８１〜４２４９６、４２７００〜４２７１５、４３２９１〜４３３０６、４３５００〜４３５１５、４３９４７〜４３９６２、４４４４８〜４４４６３、４５１６２〜４５１７７、４６０１０〜４６０２５、４６４７６〜４６４９１、４７４４７〜４７４６２、４７７５２〜４７７６７、４８００１〜４８０１６、４８４２３〜４８４３８、５０１９５〜５０２１０、５０４７０〜５０４８５、５１１０４〜５１１１９、５１７５６〜５１７７１、５２０１５〜５２０３０、５２２３０〜５２２４５、５２５８８〜５２６０３、５３５３２〜５３５４７、または５４６４５〜５４６６０の等長の部分に対して１００％相補的である、少なくとも８の連続する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１０〜３０の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、上記修飾オリゴヌクレオチドの上記核酸塩基配列が配列番号１に対して相補的である、上記化合物を提供する。
【0110】
特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド２５７１〜２５８６、２８６７〜３０５９、３０９７〜３１１６、３３４１〜３６９５、４０２４〜４０３９、４４４６〜４８９４、５３９２〜５８１７、６１２８〜６２６５、６４９９〜６８９０、７２３１〜７２４６、８３９５〜８４１０、９１５３〜９１６８、９５５４〜９５６９、９９３１〜９９４６、１０５４９〜１０５６４、１０６６０〜１０６７９、１１０２０〜１１０３５、１１７９３〜１２２２９、１２４６９〜１２９２０、１３３５１〜１３４１５、１３７１７〜１３７３２、１４１４９〜１４１６４、１４３６１〜１４５５５、１４９６５〜１５２７９、１５８４９〜１６００１、１６２５３〜１６２７２、１６４４７〜１６５４５、１７１３０〜１７１４９、１７３７７〜１７６６９、１７９２７〜１７９５８、１８３５３〜１８３６８、１８６３６〜１８７７３、１９６６１〜１９９１８、２０２８８〜２０４７０、２０９７９〜２０９９４、２１２１５〜２１６０６、２１８２０〜２１８３７、２２１５０〜２２１６５、２２５１８〜２２５３６、２２８０３〜２２８１８、２６４９４〜２６５２２、２９０４９〜２９０６９、２９３２３〜２９４８９、３０５５０〜３０５６５、３０９１５〜３１１９１、３１４６８〜３１４８３、３２３６３〜３２３８２、３２８２７〜３３２０２、３３６３５〜３３７９５、３４１３８〜３４１５７、３４４０７〜３４４２２、３４８４５〜３４８６４、３５４６６〜３５４８５、３５６６９〜３５６８４、３６０２３〜３６０４２、３６２６６〜３６３２７、３６７２１〜３６８２７、３７０３２〜３７１３０、３７２７６〜３７２９５、３７５０４〜３７６７５、３８０９４〜３８１１８、３８８４１〜３８８５６、３９７１６〜４０５３８、４０７０６〜４０９３７、４１１６４〜４１１８３、４１３４２〜４１４３９、４２１４１〜４２１６４、４２７００〜４２７６０、４３１７３〜４３５３７、４３７６５〜４６０２５、４６４７６〜４６５３２、４８４２３〜４８４３８、５００７２〜５０２１０、５０４７０〜５０４８５、５０７１９〜５１２３４、５１７４７〜５１７９７、５２０１５〜５２１４３、５２２３０〜５２２４５、５２５７３〜５２６５２、５３４６６〜５４６６０、５４８８６〜５４９０１、６３７５１〜６４６６２、６４８８２〜６５０９９、６５３６３〜６５３７８、６５６００〜６５６１５、６５９８８〜６６１８３、６６５６６〜６６５８１、６６９７８〜６７０８０、６７２５１〜６７２７０、６７６６２〜６７９２９、６８７２７〜６８７４２、６９２０３〜６９２４２、６９５６５〜６９６２０、６９８８９〜７０１４５、７０３５２〜７０５８４、７０９２５〜７１０７１、７１３１４〜７１３２９、７１６１７〜７１７６９、７２１０７〜７２２４１、７２５８４〜７２６７０、７３０６１〜７３０７６、７３３５０〜７３３６９、７３６８９〜７３７２３、７４１０７〜７４１３１、７４３１７〜７４５５７、７４９４７〜７５００９、７５１９２〜７５２０７、７５９７９〜７６０６６、７６４１０〜７７０９５、７７２９２〜７７３０７、７７６３８〜７７８６９、７８１２２〜７８３２６、７９００６〜７９０２１、７９４７８〜７９５０５、８０２７７〜８０２９２、８０５７５〜８０９３９、８１２０７〜８１２２２、８１５２４〜８１５４３、８１７６１〜８１７７６、８２２３３〜８２２４８、８２７３８〜８３１９８、８３３３０〜８３４１６、８３８８４〜８４０６３、８４３８１〜８５９６４、８６２２０〜８６３９２、８６５５４〜８６６５５、８６９０１〜８６９２０、８７１８１〜８７２６２、８８０６３〜８８０８２、８８２９３〜８８３０８、８８６０５〜８８９６７、８９１６０〜８９１７５、８９９４０〜９０２５５、９０４７３〜９０５２８、９１０７３〜９１０８８、９１２７３〜９１２９２、９１６４７〜９１６６２、９１９３０〜９２１２６、９２３５６〜９２３７１、９３１９０〜９３４４３、９３７６２〜９４１１１、９４３７４〜９４３８９、９４５８１〜９４６５３、９４８３９〜９４８５８、９５２９２〜９５５８３、９５８２９〜９５８４４、９６１３７〜９６５０３、９６７９３〜９７０１３、９７５３９〜９７５５４、９７８００〜９７８８９、９８１３２〜９８１５１、９８６２４〜９８６７２、９８８１０〜９９１１５、９９２５８〜９９２７３、９９４７８〜９９５０３、９９７９１〜９９８５８、１００２８１〜１００３００、１００４０６〜１００４２１、１００７４２〜１００８２８、１０１０８０〜１０１１０３、１０１２４２〜１０１３２０、１０１７８８〜１０１９０６、１０２５４９〜１０２５６８、１０３５６６〜１０３６２５、１０４０６７〜１０４０８６、１０４２７７〜１０４８５８、１０５２５５〜１０５２７４、１０６１４７〜１０６３６４、１０６６３２〜１０６６４７、１０６９６４〜１０７７３５、１０８５１４〜１０８７８８、１０９３３６〜１０９５０５、１０９８４９〜１０９８６４、１１０４０３〜１１０４４２、１１０７０１〜１１０９７４、１１１２０３〜１１１３２２、１１２０３０〜１１２０４９、１１２４９９〜１１２５１４、１１２８４２〜１１２８６１、１１３０２８〜１１３０５６、１１３６４６〜１１３６６５、１１３８９６〜１１３９１１、１１４４４６〜１１４４６５、１１５０８７〜１１５１０６、１１９２６９〜１１９２８４、１１９６５９〜１１９７０３、１２０３７６〜１２０４９７、１２０７３８〜１２０８４５、１２１２０９〜１２１２２８、１２１８２３〜１２２０１３、１２２１８０〜１２２１９９、１２２５８８〜１２２７７０、１２３０３１〜１２３０５０、１２３１５２〜１２３１６７、１２３６７１〜１２４０５５、１２４４１３〜１２４６０８、１２５１７８〜１２５１９７、１２５５３３〜１２５６１６、１２６３５７〜１２６４３４、１２６７３６〜１２６７５１、１２６９９８〜１２７２３６、１２７４５４〜１２７６８２、１２８４６７〜１２８４８２、１２８８１３〜１２９１１１、１２９９７６〜１３００１３、１３０３０８〜１３０３２３、１３１０３６〜１３１０５６、１３１２８６〜１３１３０５、１３１６７６〜１３１６９１、１３２１７１〜１３２５１７、１３３１６８〜１３３２４１、１３３５２２〜１３３８７７、１３４０８６〜１３４１０１、１３４２４０〜１３４２５９、１３４４４１〜１３４６１７、１３５０１５〜１３５０３０、１３５４３１〜１３５５１９、１３５８１８〜１３５８７４、１３６１１１〜１３６１３０、１３６２８２〜１３６５９５、１３６９９６〜１３７１５２、１３７３７２〜１３７３８７、１３７７５０〜１３７７６５、１３８０４８〜１３８０６７、１３８７８２〜１３９８４０、１４０３４３〜１４０３５８、１４０５９３〜１４０７０１、１４１１１６〜１４１１３１、１４１５９１〜１４１７１９、１４２１１３〜１４２３４２、１４３０２１〜１４３０４８、１４３１８５〜１４３４８６、１４３８３６〜１４４１０９、１４４５５８〜１４４６５０、１４４９９０〜１４５０７８、１４５４２８〜１４５５２５、１４５９３７〜１４５９５２、１４６２３５〜１４６３８６、１４７０２８〜１４７０４３、１４７２５９〜１４７２８４、１４７６７１〜１４７６８６、１４８０５９〜１４８１５４、１４８５６４〜１４８５７９、１４８９０４〜１４９０８４、１４９４９１〜１４９５０６、１４９７８７〜１４９８７７、１５０２３６〜１５０２５１、１５０５８８〜１５１１３９、１５１３７３〜１５１６５９、１５２２０１〜１５２３８８、１５２５４９〜１５２７７１、１５３００１〜１５３０２６、１５３３４９〜１５３３６４、１５３８３１〜１５４１１２、１５４１７１〜１５４１８６、１５４５０２〜１５４５２１、１５４７２４〜１５４８２８、１５５２８３〜１５５３０４、１５５５９１〜１５５６１６、１５５８８９〜１５５９９２、１５６２３３〜１５６６１２、１５６８４７〜１５６９０７、１５７１９８〜１５７２２３、１５７３３０〜１５７３４９、１５７５５２〜１５７５６７、１５７９２７〜１５８０２９、１５８５４２〜１５８６３１、１５９２１６〜１５９２６７、１５９５３９〜１５９７９３、１６０３５２〜１６０４２９、１６０８１２〜１６０８２７、１６１２４８〜１６１２６７、１６１４６１〜１６１６０７、１６１８２１〜１６１９６９、１６２０６４〜１６２０８３、１６２１３２〜１６２１４７、１６２５３１〜１６２７７０、１６３０１９〜１６３５５７、１６４８３９〜１６５０５９、１６５４１９〜１６５５７５、１６５８５６〜１６５８７５、１６６２４１〜１６６４５０、１６６８３７〜１６６８５２、１６７１０７〜１６７１２２、１６８００４〜１６８０１９、１６８７６０〜１６８８２３、１６９０６２〜１６９０９２、１６９１３４〜１６９１５３、１６９６０１〜１６９７１１、１７００８１〜１７０２９１、１７０４０７〜１７０４２６、１７０７０３〜１７０８１４、１７１０２１〜１７１０３６、１７１２０７〜１７１２２６、１７１４３１〜１７１５６８、１７１９２６〜１７１９４５、１７２４４７〜１７２４６２、１７２７３３〜１７２９５６、１７３０４５〜１７３７５６、１７４１２２〜１７４８８５、１７５０１４〜１７７８３０、１７８８９５〜１８０５３９、１８１５１４〜１８７６４４、１８７８５７〜１８９９０４、１９０１０９〜１９４１５９、１９４４２５〜１９５７２３、１９６５３６〜１９６８７３、１９７３２６〜１９７９６１、１９８１４５〜１９８１７０、１９８３０７〜１９８３８１、１９８７１５〜１９９００７、１９９５０６〜１９９５６３、１９９８１６〜１９９８３８、２００２４９〜２００６３５、２０１２５８〜２０１８６１、２０２０７９〜２０２０９４、２０２３８２〜２０２７１７、２０３０９８〜２０３９３４、２０４１８１〜２０４７４０、２０５５４９〜２０５９１５、２０６４１２〜２０６７６４、２０７５１０〜２０７５３２、２０９９９９〜２１００１４、２１０１８９〜２１０２９６、２１０５０２〜２１０５８３、２１０９２０〜２１１４１８、２１１８３６〜２１２２２３、２１２６０６〜２１２８１６、２１３０２５〜２１３０４４、２１３４２５〜２１３４４０、２１３８２５〜２１３９３３、２１４４７９〜２１４４９８、２１４６２２〜２１４６４７、２１４８８４〜２１４９５１、２１５４４６〜２１５５０８、２１５９３２〜２１５９５１、２１６１９２〜２１７５９５、２１８１３２〜２１８２４８、２１８５２６〜２１８５４１、２１８７３４〜２１２１９０３７、２１９３４２〜２１９６３３、２１９８８６〜２２０７０５、２２１０４４〜２２１０５９、２２１４８３〜２２１６０７、２２１９４７〜２２１９６２、２２２５６９〜２２２５８４、２２２９１４〜２２２９９８、２２３４３６〜２２３４５１、２２３９４８〜２２４１２２、２２４４０９〜２２４４３０、２２４７１７〜２２４７６９、２２５１３３〜２２５１４８、２２５４３６〜２２５７６１、２２６７８５〜２２６８９８、２２７０２５〜２２７０４０、２２７２１８〜２２７２５１、２２７４８５〜２２７５００、２２７９１４〜２２８８３７、２２９１７４〜２２９１８９、２２９４２３〜２２９４３８、２２９６１５〜２２９６４０、２３００４２〜２３００５７、２３０３１３〜２３０５９５、２３１２１８〜２３１３４５、２３１８１７〜２３２０３７、２３２０８８〜２３２４０８、２３２８２３〜２３２８４８、２３２８８４〜２３２８９９、２３３２１０〜２３３２２５、２３３６２３〜２３３６４６、２３４４４７〜２３４４６６、２３４８７６〜２３４９１８、２３５２５８〜２３５３２８、２３５７７０〜２３５７８５、２３６０７１〜２３６２１３、２３６６８４〜２３７１９６、２３７５８５〜２３７６９８、２３７９４９〜２３７５５７、２４４８７３〜２４４８９７、２４５３１９〜２４５３３４、２４５７０１〜２４５７８０、２４６１５２〜２４６５２３、２４６９３６〜２４７０３１、２４７２０３〜２４７２４０、２４７４３１〜２４７４５０、２４７６４４〜２４７６５９、２４８２２３〜２４８３６３、２４８６９４〜２４８７６２、２４９４９４〜２４９５０９、２５０００１〜２５００２０、２５０６９３〜２５０７０８、２５１２１４〜２５１２３３、２５１６０１〜２５１６３７、２５１９５０〜２５２０６０、２５２６６５〜２５２６８０、２５２８３８〜２５２８６３、２５３１４０〜２５３１６６、２５３５９４〜２５３８１９、２５４０３６〜２５４０８３、２５４２４６〜２５４３４５、２５４６４１〜２５４６６０、２５４９０５〜２５４９２０、２５５３９７〜２５５４２２、２５５６１８〜２５５６３３、２５５９９２〜２５６７０４、２５７０１８〜２５７０９２、２５７３１７〜２５７３３２、２５７８１８〜２５９３０５、２５９５００〜２５９５１５、２６１２９４〜２６１６５６、２６２０２１〜２６２０３６、２６２４５３〜２６２７７９、２６３３３８〜２６６５１８、２６６８６１〜２６７１３１、２６７３７５〜２６８０５１、２６８３６６〜２６９４４７、２７００３８〜２７１８５０、２７１９５０〜２７１９６９、２７２６３１〜２７４１４５、２７４２０５〜２７５７４７、２７５８０８〜２７６６３６、２７６９３２〜２７７０６４、２７７３９１〜２７８３８０、２７８９３２〜２７９０６３、２７９３０３〜２８１００１、２８１５８７〜２８１６１０、２８２２２９〜２８３６６８、２９００３５〜２９０４７４、２９０９２４〜２９２５５０、２９２８６０〜２９４４０８、２９５４７５〜２９７０１２、２９７５８７〜２９８１１５、２９８１６１〜２９８４１８、２９８４８９〜２９８７３８、２９９０８２〜２９９１８７、２９９２７６〜２９９６６９、２９９７２３〜２９９７４９、２９９７８８〜３００５０４、または３００８３５〜３０１２９５内において相補的な、１０〜３０の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、上記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号２に対して少なくとも９０％相補的である、上記化合物を提供する。
【0111】
特定の実施形態は、配列番号２の核酸塩基２５７１〜２５８６、２８６７〜３０５９、３０９７〜３１１６、３３４１〜３６９５、４０２４〜４０３９、４４４６〜４８９４、５３９２〜５８１７、６１２８〜６２６５、６４９９〜６８９０、７２３１〜７２４６、８３９５〜８４１０、９１５３〜９１６８、９５５４〜９５６９、９９３１〜９９４６、１０５４９〜１０５６４、１０６６０〜１０６７９、１１０２０〜１１０３５、１１７９３〜１２２２９、１２４６９〜１２９２０、１３３５１〜１３４１５、１３７１７〜１３７３２、１４１４９〜１４１６４、１４３６１〜１４５５５、１４９６５〜１５２７９、１５８４９〜１６００１、１６２５３〜１６２７２、１６４４７〜１６５４５、１７１３０〜１７１４９、１７３７７〜１７６６９、１７９２７〜１７９５８、１８３５３〜１８３６８、１８６３６〜１８７７３、１９６６１〜１９９１８、２０２８８〜２０４７０、２０９７９〜２０９９４、２１２１５〜２１６０６、２１８２０〜２１８３７、２２１５０〜２２１６５、２２５１８〜２２５３６、２２８０３〜２２８１８、２６４９４〜２６５２２、２９０４９〜２９０６９、２９３２３〜２９４８９、３０５５０〜３０５６５、３０９１５〜３１１９１、３１４６８〜３１４８３、３２３６３〜３２３８２、３２８２７〜３３２０２、３３６３５〜３３７９５、３４１３８〜３４１５７、３４４０７〜３４４２２、３４８４５〜３４８６４、３５４６６〜３５４８５、３５６６９〜３５６８４、３６０２３〜３６０４２、３６２６６〜３６３２７、３６７２１〜３６８２７、３７０３２〜３７１３０、３７２７６〜３７２９５、３７５０４〜３７６７５、３８０９４〜３８１１８、３８８４１〜３８８５６、３９７１６〜４０５３８、４０７０６〜４０９３７、４１１６４〜４１１８３、４１３４２〜４１４３９、４２１４１〜４２１６４、４２７００〜４２７６０、４３１７３〜４３５３７、４３７６５〜４６０２５、４６４７６〜４６５３２、４８４２３〜４８４３８、５００７２〜５０２１０、５０４７０〜５０４８５、５０７１９〜５１２３４、５１７４７〜５１７９７、５２０１５〜５２１４３、５２２３０〜５２２４５、５２５７３〜５２６５２、５３４６６〜５４６６０、５４８８６〜５４９０１、６３７５１〜６４６６２、６４８８２〜６５０９９、６５３６３〜６５３７８、６５６００〜６５６１５、６５９８８〜６６１８３、６６５６６〜６６５８１、６６９７８〜６７０８０、６７２５１〜６７２７０、６７６６２〜６７９２９、６８７２７〜６８７４２、６９２０３〜６９２４２、６９５６５〜６９６２０、６９８８９〜７０１４５、７０３５２〜７０５８４、７０９２５〜７１０７１、７１３１４〜７１３２９、７１６１７〜７１７６９、７２１０７〜７２２４１、７２５８４〜７２６７０、７３０６１〜７３０７６、７３３５０〜７３３６９、７３６８９〜７３７２３、７４１０７〜７４１３１、７４３１７〜７４５５７、７４９４７〜７５００９、７５１９２〜７５２０７、７５９７９〜７６０６６、７６４１０〜７７０９５、７７２９２〜７７３０７、７７６３８〜７７８６９、７８１２２〜７８３２６、７９００６〜７９０２１、７９４７８〜７９５０５、８０２７７〜８０２９２、８０５７５〜８０９３９、８１２０７〜８１２２２、８１５２４〜８１５４３、８１７６１〜８１７７６、８２２３３〜８２２４８、８２７３８〜８３１９８、８３３３０〜８３４１６、８３８８４〜８４０６３、８４３８１〜８５９６４、８６２２０〜８６３９２、８６５５４〜８６６５５、８６９０１〜８６９２０、８７１８１〜８７２６２、８８０６３〜８８０８２、８８２９３〜８８３０８、８８６０５〜８８９６７、８９１６０〜８９１７５、８９９４０〜９０２５５、９０４７３〜９０５２８、９１０７３〜９１０８８、９１２７３〜９１２９２、９１６４７〜９１６６２、９１９３０〜９２１２６、９２３５６〜９２３７１、９３１９０〜９３４４３、９３７６２〜９４１１１、９４３７４〜９４３８９、９４５８１〜９４６５３、９４８３９〜９４８５８、９５２９２〜９５５８３、９５８２９〜９５８４４、９６１３７〜９６５０３、９６７９３〜９７０１３、９７５３９〜９７５５４、９７８００〜９７８８９、９８１３２〜９８１５１、９８６２４〜９８６７２、９８８１０〜９９１１５、９９２５８〜９９２７３、９９４７８〜９９５０３、９９７９１〜９９８５８、１００２８１〜１００３００、１００４０６〜１００４２１、１００７４２〜１００８２８、１０１０８０〜１０１１０３、１０１２４２〜１０１３２０、１０１７８８〜１０１９０６、１０２５４９〜１０２５６８、１０３５６６〜１０３６２５、１０４０６７〜１０４０８６、１０４２７７〜１０４８５８、１０５２５５〜１０５２７４、１０６１４７〜１０６３６４、１０６６３２〜１０６６４７、１０６９６４〜１０７７３５、１０８５１４〜１０８７８８、１０９３３６〜１０９５０５、１０９８４９〜１０９８６４、１１０４０３〜１１０４４２、１１０７０１〜１１０９７４、１１１２０３〜１１１３２２、１１２０３０〜１１２０４９、１１２４９９〜１１２５１４、１１２８４２〜１１２８６１、１１３０２８〜１１３０５６、１１３６４６〜１１３６６５、１１３８９６〜１１３９１１、１１４４４６〜１１４４６５、１１５０８７〜１１５１０６、１１９２６９〜１１９２８４、１１９６５９〜１１９７０３、１２０３７６〜１２０４９７、１２０７３８〜１２０８４５、１２１２０９〜１２１２２８、１２１８２３〜１２２０１３、１２２１８０〜１２２１９９、１２２５８８〜１２２７７０、１２３０３１〜１２３０５０、１２３１５２〜１２３１６７、１２３６７１〜１２４０５５、１２４４１３〜１２４６０８、１２５１７８〜１２５１９７、１２５５３３〜１２５６１６、１２６３５７〜１２６４３４、１２６７３６〜１２６７５１、１２６９９８〜１２７２３６、１２７４５４〜１２７６８２、１２８４６７〜１２８４８２、１２８８１３〜１２９１１１、１２９９７６〜１３００１３、１３０３０８〜１３０３２３、１３１０３６〜１３１０５６、１３１２８６〜１３１３０５、１３１６７６〜１３１６９１、１３２１７１〜１３２５１７、１３３１６８〜１３３２４１、１３３５２２〜１３３８７７、１３４０８６〜１３４１０１、１３４２４０〜１３４２５９、１３４４４１〜１３４６１７、１３５０１５〜１３５０３０、１３５４３１〜１３５５１９、１３５８１８〜１３５８７４、１３６１１１〜１３６１３０、１３６２８２〜１３６５９５、１３６９９６〜１３７１５２、１３７３７２〜１３７３８７、１３７７５０〜１３７７６５、１３８０４８〜１３８０６７、１３８７８２〜１３９８４０、１４０３４３〜１４０３５８、１４０５９３〜１４０７０１、１４１１１６〜１４１１３１、１４１５９１〜１４１７１９、１４２１１３〜１４２３４２、１４３０２１〜１４３０４８、１４３１８５〜１４３４８６、１４３８３６〜１４４１０９、１４４５５８〜１４４６５０、１４４９９０〜１４５０７８、１４５４２８〜１４５５２５、１４５９３７〜１４５９５２、１４６２３５〜１４６３８６、１４７０２８〜１４７０４３、１４７２５９〜１４７２８４、１４７６７１〜１４７６８６、１４８０５９〜１４８１５４、１４８５６４〜１４８５７９、１４８９０４〜１４９０８４、１４９４９１〜１４９５０６、１４９７８７〜１４９８７７、１５０２３６〜１５０２５１、１５０５８８〜１５１１３９、１５１３７３〜１５１６５９、１５２２０１〜１５２３８８、１５２５４９〜１５２７７１、１５３００１〜１５３０２６、１５３３４９〜１５３３６４、１５３８３１〜１５４１１２、１５４１７１〜１５４１８６、１５４５０２〜１５４５２１、１５４７２４〜１５４８２８、１５５２８３〜１５５３０４、１５５５９１〜１５５６１６、１５５８８９〜１５５９９２、１５６２３３〜１５６６１２、１５６８４７〜１５６９０７、１５７１９８〜１５７２２３、１５７３３０〜１５７３４９、１５７５５２〜１５７５６７、１５７９２７〜１５８０２９、１５８５４２〜１５８６３１、１５９２１６〜１５９２６７、１５９５３９〜１５９７９３、１６０３５２〜１６０４２９、１６０８１２〜１６０８２７、１６１２４８〜１６１２６７、１６１４６１〜１６１６０７、１６１８２１〜１６１９６９、１６２０６４〜１６２０８３、１６２１３２〜１６２１４７、１６２５３１〜１６２７７０、１６３０１９〜１６３５５７、１６４８３９〜１６５０５９、１６５４１９〜１６５５７５、１６５８５６〜１６５８７５、１６６２４１〜１６６４５０、１６６８３７〜１６６８５２、１６７１０７〜１６７１２２、１６８００４〜１６８０１９、１６８７６０〜１６８８２３、１６９０６２〜１６９０９２、１６９１３４〜１６９１５３、１６９６０１〜１６９７１１、１７００８１〜１７０２９１、１７０４０７〜１７０４２６、１７０７０３〜１７０８１４、１７１０２１〜１７１０３６、１７１２０７〜１７１２２６、１７１４３１〜１７１５６８、１７１９２６〜１７１９４５、１７２４４７〜１７２４６２、１７２７３３〜１７２９５６、１７３０４５〜１７３７５６、１７４１２２〜１７４８８５、１７５０１４〜１７７８３０、１７８８９５〜１８０５３９、１８１５１４〜１８７６４４、１８７８５７〜１８９９０４、１９０１０９〜１９４１５９、１９４４２５〜１９５７２３、１９６５３６〜１９６８７３、１９７３２６〜１９７９６１、１９８１４５〜１９８１７０、１９８３０７〜１９８３８１、１９８７１５〜１９９００７、１９９５０６〜１９９５６３、１９９８１６〜１９９８３８、２００２４９〜２００６３５、２０１２５８〜２０１８６１、２０２０７９〜２０２０９４、２０２３８２〜２０２７１７、２０３０９８〜２０３９３４、２０４１８１〜２０４７４０、２０５５４９〜２０５９１５、２０６４１２〜２０６７６４、２０７５１０〜２０７５３２、２０９９９９〜２１００１４、２１０１８９〜２１０２９６、２１０５０２〜２１０５８３、２１０９２０〜２１１４１８、２１１８３６〜２１２２２３、２１２６０６〜２１２８１６、２１３０２５〜２１３０４４、２１３４２５〜２１３４４０、２１３８２５〜２１３９３３、２１４４７９〜２１４４９８、２１４６２２〜２１４６４７、２１４８８４〜２１４９５１、２１５４４６〜２１５５０８、２１５９３２〜２１５９５１、２１６１９２〜２１７５９５、２１８１３２〜２１８２４８、２１８５２６〜２１８５４１、２１８７３４〜２１２１９０３７、２１９３４２〜２１９６３３、２１９８８６〜２２０７０５、２２１０４４〜２２１０５９、２２１４８３〜２２１６０７、２２１９４７〜２２１９６２、２２２５６９〜２２２５８４、２２２９１４〜２２２９９８、２２３４３６〜２２３４５１、２２３９４８〜２２４１２２、２２４４０９〜２２４４３０、２２４７１７〜２２４７６９、２２５１３３〜２２５１４８、２２５４３６〜２２５７６１、２２６７８５〜２２６８９８、２２７０２５〜２２７０４０、２２７２１８〜２２７２５１、２２７４８５〜２２７５００、２２７９１４〜２２８８３７、２２９１７４〜２２９１８９、２２９４２３〜２２９４３８、２２９６１５〜２２９６４０、２３００４２〜２３００５７、２３０３１３〜２３０５９５、２３１２１８〜２３１３４５、２３１８１７〜２３２０３７、２３２０８８〜２３２４０８、２３２８２３〜２３２８４８、２３２８８４〜２３２８９９、２３３２１０〜２３３２２５、２３３６２３〜２３３６４６、２３４４４７〜２３４４６６、２３４８７６〜２３４９１８、２３５２５８〜２３５３２８、２３５７７０〜２３５７８５、２３６０７１〜２３６２１３、２３６６８４〜２３７１９６、２３７５８５〜２３７６９８、２３７９４９〜２３７５５７、２４４８７３〜２４４８９７、２４５３１９〜２４５３３４、２４５７０１〜２４５７８０、２４６１５２〜２４６５２３、２４６９３６〜２４７０３１、２４７２０３〜２４７２４０、２４７４３１〜２４７４５０、２４７６４４〜２４７６５９、２４８２２３〜２４８３６３、２４８６９４〜２４８７６２、２４９４９４〜２４９５０９、２５０００１〜２５００２０、２５０６９３〜２５０７０８、２５１２１４〜２５１２３３、２５１６０１〜２５１６３７、２５１９５０〜２５２０６０、２５２６６５〜２５２６８０、２５２８３８〜２５２８６３、２５３１４０〜２５３１６６、２５３５９４〜２５３８１９、２５４０３６〜２５４０８３、２５４２４６〜２５４３４５、２５４６４１〜２５４６６０、２５４９０５〜２５４９２０、２５５３９７〜２５５４２２、２５５６１８〜２５５６３３、２５５９９２〜２５６７０４、２５７０１８〜２５７０９２、２５７３１７〜２５７３３２、２５７８１８〜２５９３０５、２５９５００〜２５９５１５、２６１２９４〜２６１６５６、２６２０２１〜２６２０３６、２６２４５３〜２６２７７９、２６３３３８〜２６６５１８、２６６８６１〜２６７１３１、２６７３７５〜２６８０５１、２６８３６６〜２６９４４７、２７００３８〜２７１８５０、２７１９５０〜２７１９６９、２７２６３１〜２７４１４５、２７４２０５〜２７５７４７、２７５８０８〜２７６６３６、２７６９３２〜２７７０６４、２７７３９１〜２７８３８０、２７８９３２〜２７９０６３、２７９３０３〜２８１００１、２８１５８７〜２８１６１０、２８２２２９〜２８３６６８、２９００３５〜２９０４７４、２９０９２４〜２９２５５０、２９２８６０〜２９４４０８、２９５４７５〜２９７０１２、２９７５８７〜２９８１１５、２９８１６１〜２９８４１８、２９８４８９〜２９８７３８、２９９０８２〜２９９１８７、２９９２７６〜２９９６６９、２９９７２３〜２９９７４９、２９９７８８〜３００５０４、または３００８３５〜３０１２９５の等長の部分に対して１００％相補的である、少なくとも８の連続する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１０〜３０の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、上記修飾オリゴヌクレオチドの上記核酸塩基配列が配列番号２に対して相補的である、上記化合物を提供する。特定の態様において、上記化合物は、配列番号２のヌクレオチド１５５５９４〜１５５６１３、７２１０７〜７２１２６、１５３９２１〜１５３９４０、１５９２５２〜１５９２６７、２１３４２５〜２１３４４０、１５３００４〜１５３０１９、１５５５９７〜１５５６１２、２４８２３３〜２４８２４８内において相補的な、１０〜３０の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む。
【0112】
特定の実施形態は、１０〜３０の結合したヌクレオシドから構成され、配列番号２０〜２２９５のいずれか１の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。
【0113】
特定の実施形態は、配列番号２０〜２２９５のいずれか１の核酸塩基配列から構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。
【0114】
特定の実施形態において、成長ホルモン受容体核酸を標的とするアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号１の以下のヌクレオチド領域、３０〜５１、６３〜８２、１０３〜１１８、１４３〜１５９、１６４〜１９７、２０６〜２５９、３６１〜３８８、５５４〜５８５、６２５〜７００、７３６〜７７６、８６２〜８８７、９２３〜９７３、９７８〜９９６、１１２７〜１１４２、１１７０〜１１９５、１３１７〜１３４７、１３６０〜１３８３、１４１８〜１４４９、１４９２〜１５０７、１５２４〜１５４８、１５９７〜１６３４、１６４１〜１６６０、１６８３〜１６９８、１７４４〜１７６８、１８２７〜１８６０、１９４９〜２００２、２０７２〜２０９２、２０９５〜２１１０、２３０６〜２３２１、２６６５〜２６８３、２６８５〜２７１９、２７３９〜２７７０、２８５９〜２８８０、２９４１〜２９６０、２９６３〜２９７８、３０３７〜３０５２、３２０５〜３２５２、３３０６〜３３３２、３３７１〜３３８６、３５１８〜３５４２、３９７５〜３９９０、４０４１〜４０８７、４４１８〜４４４６、４５２８〜４５４６、７２３１〜７２４６、７５７０〜７５８５、８３９５〜８４１０、９１５３〜９１６８、９５５４〜９５６９、９９３１〜９９４６、１０５４９〜１０５６４、１１０２０〜１１０３５、１１７９３〜１１８０８、１２２１４〜１２２２９、１２４７４〜１２４８９、１２９０５〜１２９２０、１３４００〜１３４１５、１３７１７〜１３７３２、１４１４９〜１４１６４、１４５４０〜１４５５５、１５２６４〜１５２７９、１５８４９〜１５８６４、１６５３０〜１６５４５、１７３７７〜１７３９２、１７５８１〜１７５９６、１７９４３〜１７９５８、１８３５３〜１８３６８、１８６３６〜１８６５１、１９２５６〜１９２７１、１９８１４〜１９８２９、２０３６５〜２０３８０、２０９７９〜２０９９４、２１５６６〜２１５８１、２２１５０〜２２１６５、２２８０３〜２２８１８、２９０４９〜２９０６４、２９５５４〜２９５６９、３０２４５〜３０２６０、３０５５０〜３０５６５、３０９１５〜３０９３０、３１４６８〜３１４８３、３２３６６〜３２３８１、３２８９７〜３２９１２、３３１８７〜３３２０２、３３７８０〜３３７９５、３４４０７〜３４４２２、３４８４６〜３４８６１、３５６６９〜３５６８４、３６３１２〜３６３２７、３６８１２〜３６８２７、３７５０４〜３７５１９、３８８４１〜３８８５６、４０２５０〜４０２６５、４０７０６〜４０７２１、４０９２２〜４０９３７、４１４２４〜４１４３９、４１９９９〜４２０１４、４２４８１〜４２４９６、４２７００〜４２７１５、４３２９１〜４３３０６、４３５００〜４３５１５、４３９４７〜４３９６２、４４４４８〜４４４６３、４５１６２〜４５１７７、４６０１０〜４６０２５、４６４７６〜４６４９１、４７４４７〜４７４６２、４７７５２〜４７７６７、４８００１〜４８０１６、４８４２３〜４８４３８、５０１９５〜５０２１０、５０４７０〜５０４８５、５１１０４〜５１１１９、５１７５６〜５１７７１、５２０１５〜５２０３０、５２２３０〜５２２４５、５２５８８〜５２６０３、５３５３２〜５３５４７、または５４６４５〜５４６６０内において相補的である。
【0115】
特定の実施形態において、成長ホルモン受容体核酸を標的とするアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号１の以下のヌクレオチド領域、３０〜５１、６３〜８２、１０３〜１１８、１４３〜１５９、１６４〜１９７、２０６〜２５９、３６１〜３８８、５５４〜５８５、６２５〜７００、７３６〜７７６、８６２〜８８７、９２３〜９７３、９７８〜９９６、１１２７〜１１４２、１１７０〜１１９５、１３１７〜１３４７、１３６０〜１３８３、１４１８〜１４４９、１４９２〜１５０７、１５２４〜１５４８、１５９７〜１６３４、１６４１〜１６６０、１６８３〜１６９８、１７４４〜１７６８、１８２７〜１８６０、１９４９〜２００２、２０７２〜２０９２、２０９５〜２１１０、２３０６〜２３２１、２６６５〜２６８３、２６８５〜２７１９、２７３９〜２７７０、２８５９〜２８８０、２９４１〜２９６０、２９６３〜２９７８、３０３７〜３０５２、３２０５〜３２５２、３３０６〜３３３２、３３７１〜３３８６、３５１８〜３５４２、３９７５〜３９９０、４０４１〜４０８７、４４１８〜４４４６、４５２８〜４５４６、７２３１〜７２４６、７５７０〜７５８５、８３９５〜８４１０、９１５３〜９１６８、９５５４〜９５６９、９９３１〜９９４６、１０５４９〜１０５６４、１１０２０〜１１０３５、１１７９３〜１１８０８、１２２１４〜１２２２９、１２４７４〜１２４８９、１２９０５〜１２９２０、１３４００〜１３４１５、１３７１７〜１３７３２、１４１４９〜１４１６４、１４５４０〜１４５５５、１５２６４〜１５２７９、１５８４９〜１５８６４、１６５３０〜１６５４５、１７３７７〜１７３９２、１７５８１〜１７５９６、１７９４３〜１７９５８、１８３５３〜１８３６８、１８６３６〜１８６５１、１９２５６〜１９２７１、１９８１４〜１９８２９、２０３６５〜２０３８０、２０９７９〜２０９９４、２１５６６〜２１５８１、２２１５０〜２２１６５、２２８０３〜２２８１８、２９０４９〜２９０６４、２９５５４〜２９５６９、３０２４５〜３０２６０、３０５５０〜３０５６５、３０９１５〜３０９３０、３１４６８〜３１４８３、３２３６６〜３２３８１、３２８９７〜３２９１２、３３１８７〜３３２０２、３３７８０〜３３７９５、３４４０７〜３４４２２、３４８４６〜３４８６１、３５６６９〜３５６８４、３６３１２〜３６３２７、３６８１２〜３６８２７、３７５０４〜３７５１９、３８８４１〜３８８５６、４０２５０〜４０２６５、４０７０６〜４０７２１、４０９２２〜４０９３７、４１４２４〜４１４３９、４１９９９〜４２０１４、４２４８１〜４２４９６、４２７００〜４２７１５、４３２９１〜４３３０６、４３５００〜４３５１５、４３９４７〜４３９６２、４４４４８〜４４４６３、４５１６２〜４５１７７、４６０１０〜４６０２５、４６４７６〜４６４９１、４７４４７〜４７４６２、４７７５２〜４７７６７、４８００１〜４８０１６、４８４２３〜４８４３８、５０１９５〜５０２１０、５０４７０〜５０４８５、５１１０４〜５１１１９、５１７５６〜５１７７１、５２０１５〜５２０３０、５２２３０〜５２２４５、５２５８８〜５２６０３、５３５３２〜５３５４７、または５４６４５〜５４６６０を標的とする。
【0116】
特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、成長ホルモン受容体核酸の領域を標的とする。特定の実施形態において、ＧＨＲ核酸の領域を標的とするかかる化合物またはオリゴヌクレオチドは、当該領域の等長の核酸塩基部分に対して相補的である、連続する核酸塩基部分を有する。例えば、該部分は、本明細書に記載の領域の等長の部分に対して相補的な、少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６の連続する核酸塩基部分とすることができる。特定の実施形態において、かかる化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号１の以下のヌクレオチド領域、３０〜５１、６３〜８２、１０３〜１１８、１４３〜１５９、１６４〜１９７、２０６〜２５９、３６１〜３８８、５５４〜５８５、６２５〜７００、７３６〜７７６、８６２〜８８７、９２３〜９７３、９７８〜９９６、１１２７〜１１４２、１１７０〜１１９５、１３１７〜１３４７、１３６０〜１３８３、１４１８〜１４４９、１４９２〜１５０７、１５２４〜１５４８、１５９７〜１６３４、１６４１〜１６６０、１６８３〜１６９８、１７４４〜１７６８、１８２７〜１８６０、１９４９〜２００２、２０７２〜２０９２、２０９５〜２１１０、２３０６〜２３２１、２６６５〜２６８３、２６８５〜２７１９、２７３９〜２７７０、２８５９〜２８８０、２９４１〜２９６０、２９６３〜２９７８、３０３７〜３０５２、３２０５〜３２５２、３３０６〜３３３２、３３７１〜３３８６、３５１８〜３５４２、３９７５〜３９９０、４０４１〜４０８７、４４１８〜４４４６、４５２８〜４５４６、７２３１〜７２４６、７５７０〜７５８５、８３９５〜８４１０、９１５３〜９１６８、９５５４〜９５６９、９９３１〜９９４６、１０５４９〜１０５６４、１１０２０〜１１０３５、１１７９３〜１１８０８、１２２１４〜１２２２９、１２４７４〜１２４８９、１２９０５〜１２９２０、１３４００〜１３４１５、１３７１７〜１３７３２、１４１４９〜１４１６４、１４５４０〜１４５５５、１５２６４〜１５２７９、１５８４９〜１５８６４、１６５３０〜１６５４５、１７３７７〜１７３９２、１７５８１〜１７５９６、１７９４３〜１７９５８、１８３５３〜１８３６８、１８６３６〜１８６５１、１９２５６〜１９２７１、１９８１４〜１９８２９、２０３６５〜２０３８０、２０９７９〜２０９９４、２１５６６〜２１５８１、２２１５０〜２２１６５、２２８０３〜２２８１８、２９０４９〜２９０６４、２９５５４〜２９５６９、３０２４５〜３０２６０、３０５５０〜３０５６５、３０９１５〜３０９３０、３１４６８〜３１４８３、３２３６６〜３２３８１、３２８９７〜３２９１２、３３１８７〜３３２０２、３３７８０〜３３７９５、３４４０７〜３４４２２、３４８４６〜３４８６１、３５６６９〜３５６８４、３６３１２〜３６３２７、３６８１２〜３６８２７、３７５０４〜３７５１９、３８８４１〜３８８５６、４０２５０〜４０２６５、４０７０６〜４０７２１、４０９２２〜４０９３７、４１４２４〜４１４３９、４１９９９〜４２０１４、４２４８１〜４２４９６、４２７００〜４２７１５、４３２９１〜４３３０６、４３５００〜４３５１５、４３９４７〜４３９６２、４４４４８〜４４４６３、４５１６２〜４５１７７、４６０１０〜４６０２５、４６４７６〜４６４９１、４７４４７〜４７４６２、４７７５２〜４７７６７、４８００１〜４８０１６、４８４２３〜４８４３８、５０１９５〜５０２１０、５０４７０〜５０４８５、５１１０４〜５１１１９、５１７５６〜５１７７１、５２０１５〜５２０３０、５２２３０〜５２２４５、５２５８８〜５２６０３、５３５３２〜５３５４７、または５４６４５〜５４６６０を標的とする。
【0117】
特定の実施形態において、成長ホルモン受容体核酸を標的とするアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号２の以下のヌクレオチド領域、２５７１〜２５８６、２８６７〜３０５９、３０９７〜３１１６、３３４１〜３６９５、４０２４〜４０３９、４４４６〜４８９４、５３９２〜５８１７、６１２８〜６２６５、６４９９〜６８９０、７２３１〜７２４６、８３９５〜８４１０、９１５３〜９１６８、９５５４〜９５６９、９９３１〜９９４６、１０５４９〜１０５６４、１０６６０〜１０６７９、１１０２０〜１１０３５、１１７９３〜１２２２９、１２４６９〜１２９２０、１３３５１〜１３４１５、１３７１７〜１３７３２、１４１４９〜１４１６４、１４３６１〜１４５５５、１４９６５〜１５２７９、１５８４９〜１６００１、１６２５３〜１６２７２、１６４４７〜１６５４５、１７１３０〜１７１４９、１７３７７〜１７６６９、１７９２７〜１７９５８、１８３５３〜１８３６８、１８６３６〜１８７７３、１９６６１〜１９９１８、２０２８８〜２０４７０、２０９７９〜２０９９４、２１２１５〜２１６０６、２１８２０〜２１８３７、２２１５０〜２２１６５、２２５１８〜２２５３６、２２８０３〜２２８１８、２６４９４〜２６５２２、２９０４９〜２９０６９、２９３２３〜２９４８９、３０５５０〜３０５６５、３０９１５〜３１１９１、３１４６８〜３１４８３、３２３６３〜３２３８２、３２８２７〜３３２０２、３３６３５〜３３７９５、３４１３８〜３４１５７、３４４０７〜３４４２２、３４８４５〜３４８６４、３５４６６〜３５４８５、３５６６９〜３５６８４、３６０２３〜３６０４２、３６２６６〜３６３２７、３６７２１〜３６８２７、３７０３２〜３７１３０、３７２７６〜３７２９５、３７５０４〜３７６７５、３８０９４〜３８１１８、３８８４１〜３８８５６、３９７１６〜４０５３８、４０７０６〜４０９３７、４１１６４〜４１１８３、４１３４２〜４１４３９、４２１４１〜４２１６４、４２７００〜４２７６０、４３１７３〜４３５３７、４３７６５〜４６０２５、４６４７６〜４６５３２、４８４２３〜４８４３８、５００７２〜５０２１０、５０４７０〜５０４８５、５０７１９〜５１２３４、５１７４７〜５１７９７、５２０１５〜５２１４３、５２２３０〜５２２４５、５２５７３〜５２６５２、５３４６６〜５４６６０、５４８８６〜５４９０１、６３７５１〜６４６６２、６４８８２〜６５０９９、６５３６３〜６５３７８、６５６００〜６５６１５、６５９８８〜６６１８３、６６５６６〜６６５８１、６６９７８〜６７０８０、６７２５１〜６７２７０、６７６６２〜６７９２９、６８７２７〜６８７４２、６９２０３〜６９２４２、６９５６５〜６９６２０、６９８８９〜７０１４５、７０３５２〜７０５８４、７０９２５〜７１０７１、７１３１４〜７１３２９、７１６１７〜７１７６９、７２１０７〜７２２４１、７２５８４〜７２６７０、７３０６１〜７３０７６、７３３５０〜７３３６９、７３６８９〜７３７２３、７４１０７〜７４１３１、７４３１７〜７４５５７、７４９４７〜７５００９、７５１９２〜７５２０７、７５９７９〜７６０６６、７６４１０〜７７０９５、７７２９２〜７７３０７、７７６３８〜７７８６９、７８１２２〜７８３２６、７９００６〜７９０２１、７９４７８〜７９５０５、８０２７７〜８０２９２、８０５７５〜８０９３９、８１２０７〜８１２２２、８１５２４〜８１５４３、８１７６１〜８１７７６、８２２３３〜８２２４８、８２７３８〜８３１９８、８３３３０〜８３４１６、８３８８４〜８４０６３、８４３８１〜８５９６４、８６２２０〜８６３９２、８６５５４〜８６６５５、８６９０１〜８６９２０、８７１８１〜８７２６２、８８０６３〜８８０８２、８８２９３〜８８３０８、８８６０５〜８８９６７、８９１６０〜８９１７５、８９９４０〜９０２５５、９０４７３〜９０５２８、９１０７３〜９１０８８、９１２７３〜９１２９２、９１６４７〜９１６６２、９１９３０〜９２１２６、９２３５６〜９２３７１、９３１９０〜９３４４３、９３７６２〜９４１１１、９４３７４〜９４３８９、９４５８１〜９４６５３、９４８３９〜９４８５８、９５２９２〜９５５８３、９５８２９〜９５８４４、９６１３７〜９６５０３、９６７９３〜９７０１３、９７５３９〜９７５５４、９７８００〜９７８８９、９８１３２〜９８１５１、９８６２４〜９８６７２、９８８１０〜９９１１５、９９２５８〜９９２７３、９９４７８〜９９５０３、９９７９１〜９９８５８、１００２８１〜１００３００、１００４０６〜１００４２１、１００７４２〜１００８２８、１０１０８０〜１０１１０３、１０１２４２〜１０１３２０、１０１７８８〜１０１９０６、１０２５４９〜１０２５６８、１０３５６６〜１０３６２５、１０４０６７〜１０４０８６、１０４２７７〜１０４８５８、１０５２５５〜１０５２７４、１０６１４７〜１０６３６４、１０６６３２〜１０６６４７、１０６９６４〜１０７７３５、１０８５１４〜１０８７８８、１０９３３６〜１０９５０５、１０９８４９〜１０９８６４、１１０４０３〜１１０４４２、１１０７０１〜１１０９７４、１１１２０３〜１１１３２２、１１２０３０〜１１２０４９、１１２４９９〜１１２５１４、１１２８４２〜１１２８６１、１１３０２８〜１１３０５６、１１３６４６〜１１３６６５、１１３８９６〜１１３９１１、１１４４４６〜１１４４６５、１１５０８７〜１１５１０６、１１９２６９〜１１９２８４、１１９６５９〜１１９７０３、１２０３７６〜１２０４９７、１２０７３８〜１２０８４５、１２１２０９〜１２１２２８、１２１８２３〜１２２０１３、１２２１８０〜１２２１９９、１２２５８８〜１２２７７０、１２３０３１〜１２３０５０、１２３１５２〜１２３１６７、１２３６７１〜１２４０５５、１２４４１３〜１２４６０８、１２５１７８〜１２５１９７、１２５５３３〜１２５６１６、１２６３５７〜１２６４３４、１２６７３６〜１２６７５１、１２６９９８〜１２７２３６、１２７４５４〜１２７６８２、１２８４６７〜１２８４８２、１２８８１３〜１２９１１１、１２９９７６〜１３００１３、１３０３０８〜１３０３２３、１３１０３６〜１３１０５６、１３１２８６〜１３１３０５、１３１６７６〜１３１６９１、１３２１７１〜１３２５１７、１３３１６８〜１３３２４１、１３３５２２〜１３３８７７、１３４０８６〜１３４１０１、１３４２４０〜１３４２５９、１３４４４１〜１３４６１７、１３５０１５〜１３５０３０、１３５４３１〜１３５５１９、１３５８１８〜１３５８７４、１３６１１１〜１３６１３０、１３６２８２〜１３６５９５、１３６９９６〜１３７１５２、１３７３７２〜１３７３８７、１３７７５０〜１３７７６５、１３８０４８〜１３８０６７、１３８７８２〜１３９８４０、１４０３４３〜１４０３５８、１４０５９３〜１４０７０１、１４１１１６〜１４１１３１、１４１５９１〜１４１７１９、１４２１１３〜１４２３４２、１４３０２１〜１４３０４８、１４３１８５〜１４３４８６、１４３８３６〜１４４１０９、１４４５５８〜１４４６５０、１４４９９０〜１４５０７８、１４５４２８〜１４５５２５、１４５９３７〜１４５９５２、１４６２３５〜１４６３８６、１４７０２８〜１４７０４３、１４７２５９〜１４７２８４、１４７６７１〜１４７６８６、１４８０５９〜１４８１５４、１４８５６４〜１４８５７９、１４８９０４〜１４９０８４、１４９４９１〜１４９５０６、１４９７８７〜１４９８７７、１５０２３６〜１５０２５１、１５０５８８〜１５１１３９、１５１３７３〜１５１６５９、１５２２０１〜１５２３８８、１５２５４９〜１５２７７１、１５３００１〜１５３０２６、１５３３４９〜１５３３６４、１５３８３１〜１５４１１２、１５４１７１〜１５４１８６、１５４５０２〜１５４５２１、１５４７２４〜１５４８２８、１５５２８３〜１５５３０４、１５５５９１〜１５５６１６、１５５８８９〜１５５９９２、１５６２３３〜１５６６１２、１５６８４７〜１５６９０７、１５７１９８〜１５７２２３、１５７３３０〜１５７３４９、１５７５５２〜１５７５６７、１５７９２７〜１５８０２９、１５８５４２〜１５８６３１、１５９２１６〜１５９２６７、１５９５３９〜１５９７９３、１６０３５２〜１６０４２９、１６０８１２〜１６０８２７、１６１２４８〜１６１２６７、１６１４６１〜１６１６０７、１６１８２１〜１６１９６９、１６２０６４〜１６２０８３、１６２１３２〜１６２１４７、１６２５３１〜１６２７７０、１６３０１９〜１６３５５７、１６４８３９〜１６５０５９、１６５４１９〜１６５５７５、１６５８５６〜１６５８７５、１６６２４１〜１６６４５０、１６６８３７〜１６６８５２、１６７１０７〜１６７１２２、１６８００４〜１６８０１９、１６８７６０〜１６８８２３、１６９０６２〜１６９０９２、１６９１３４〜１６９１５３、１６９６０１〜１６９７１１、１７００８１〜１７０２９１、１７０４０７〜１７０４２６、１７０７０３〜１７０８１４、１７１０２１〜１７１０３６、１７１２０７〜１７１２２６、１７１４３１〜１７１５６８、１７１９２６〜１７１９４５、１７２４４７〜１７２４６２、１７２７３３〜１７２９５６、１７３０４５〜１７３７５６、１７４１２２〜１７４８８５、１７５０１４〜１７７８３０、１７８８９５〜１８０５３９、１８１５１４〜１８７６４４、１８７８５７〜１８９９０４、１９０１０９〜１９４１５９、１９４４２５〜１９５７２３、１９６５３６〜１９６８７３、１９７３２６〜１９７９６１、１９８１４５〜１９８１７０、１９８３０７〜１９８３８１、１９８７１５〜１９９００７、１９９５０６〜１９９５６３、１９９８１６〜１９９８３８、２００２４９〜２００６３５、２０１２５８〜２０１８６１、２０２０７９〜２０２０９４、２０２３８２〜２０２７１７、２０３０９８〜２０３９３４、２０４１８１〜２０４７４０、２０５５４９〜２０５９１５、２０６４１２〜２０６７６４、２０７５１０〜２０７５３２、２０９９９９〜２１００１４、２１０１８９〜２１０２９６、２１０５０２〜２１０５８３、２１０９２０〜２１１４１８、２１１８３６〜２１２２２３、２１２６０６〜２１２８１６、２１３０２５〜２１３０４４、２１３４２５〜２１３４４０、２１３８２５〜２１３９３３、２１４４７９〜２１４４９８、２１４６２２〜２１４６４７、２１４８８４〜２１４９５１、２１５４４６〜２１５５０８、２１５９３２〜２１５９５１、２１６１９２〜２１７５９５、２１８１３２〜２１８２４８、２１８５２６〜２１８５４１、２１８７３４〜２１２１９０３７、２１９３４２〜２１９６３３、２１９８８６〜２２０７０５、２２１０４４〜２２１０５９、２２１４８３〜２２１６０７、２２１９４７〜２２１９６２、２２２５６９〜２２２５８４、２２２９１４〜２２２９９８、２２３４３６〜２２３４５１、２２３９４８〜２２４１２２、２２４４０９〜２２４４３０、２２４７１７〜２２４７６９、２２５１３３〜２２５１４８、２２５４３６〜２２５７６１、２２６７８５〜２２６８９８、２２７０２５〜２２７０４０、２２７２１８〜２２７２５１、２２７４８５〜２２７５００、２２７９１４〜２２８８３７、２２９１７４〜２２９１８９、２２９４２３〜２２９４３８、２２９６１５〜２２９６４０、２３００４２〜２３００５７、２３０３１３〜２３０５９５、２３１２１８〜２３１３４５、２３１８１７〜２３２０３７、２３２０８８〜２３２４０８、２３２８２３〜２３２８４８、２３２８８４〜２３２８９９、２３３２１０〜２３３２２５、２３３６２３〜２３３６４６、２３４４４７〜２３４４６６、２３４８７６〜２３４９１８、２３５２５８〜２３５３２８、２３５７７０〜２３５７８５、２３６０７１〜２３６２１３、２３６６８４〜２３７１９６、２３７５８５〜２３７６９８、２３７９４９〜２３７５５７、２４４８７３〜２４４８９７、２４５３１９〜２４５３３４、２４５７０１〜２４５７８０、２４６１５２〜２４６５２３、２４６９３６〜２４７０３１、２４７２０３〜２４７２４０、２４７４３１〜２４７４５０、２４７６４４〜２４７６５９、２４８２２３〜２４８３６３、２４８６９４〜２４８７６２、２４９４９４〜２４９５０９、２５０００１〜２５００２０、２５０６９３〜２５０７０８、２５１２１４〜２５１２３３、２５１６０１〜２５１６３７、２５１９５０〜２５２０６０、２５２６６５〜２５２６８０、２５２８３８〜２５２８６３、２５３１４０〜２５３１６６、２５３５９４〜２５３８１９、２５４０３６〜２５４０８３、２５４２４６〜２５４３４５、２５４６４１〜２５４６６０、２５４９０５〜２５４９２０、２５５３９７〜２５５４２２、２５５６１８〜２５５６３３、２５５９９２〜２５６７０４、２５７０１８〜２５７０９２、２５７３１７〜２５７３３２、２５７８１８〜２５９３０５、２５９５００〜２５９５１５、２６１２９４〜２６１６５６、２６２０２１〜２６２０３６、２６２４５３〜２６２７７９、２６３３３８〜２６６５１８、２６６８６１〜２６７１３１、２６７３７５〜２６８０５１、２６８３６６〜２６９４４７、２７００３８〜２７１８５０、２７１９５０〜２７１９６９、２７２６３１〜２７４１４５、２７４２０５〜２７５７４７、２７５８０８〜２７６６３６、２７６９３２〜２７７０６４、２７７３９１〜２７８３８０、２７８９３２〜２７９０６３、２７９３０３〜２８１００１、２８１５８７〜２８１６１０、２８２２２９〜２８３６６８、２９００３５〜２９０４７４、２９０９２４〜２９２５５０、２９２８６０〜２９４４０８、２９５４７５〜２９７０１２、２９７５８７〜２９８１１５、２９８１６１〜２９８４１８、２９８４８９〜２９８７３８、２９９０８２〜２９９１８７、２９９２７６〜２９９６６９、２９９７２３〜２９９７４９、２９９７８８〜３００５０４、または３００８３５〜３０１２９５内において相補的である。
【0118】
特定の実施形態において、成長ホルモン受容体核酸を標的とするアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号２の以下のヌクレオチド領域、２５７１〜２５８６、２８６７〜３０５９、３０９７〜３１１６、３３４１〜３６９５、４０２４〜４０３９、４４４６〜４８９４、５３９２〜５８１７、６１２８〜６２６５、６４９９〜６８９０、７２３１〜７２４６、８３９５〜８４１０、９１５３〜９１６８、９５５４〜９５６９、９９３１〜９９４６、１０５４９〜１０５６４、１０６６０〜１０６７９、１１０２０〜１１０３５、１１７９３〜１２２２９、１２４６９〜１２９２０、１３３５１〜１３４１５、１３７１７〜１３７３２、１４１４９〜１４１６４、１４３６１〜１４５５５、１４９６５〜１５２７９、１５８４９〜１６００１、１６２５３〜１６２７２、１６４４７〜１６５４５、１７１３０〜１７１４９、１７３７７〜１７６６９、１７９２７〜１７９５８、１８３５３〜１８３６８、１８６３６〜１８７７３、１９６６１〜１９９１８、２０２８８〜２０４７０、２０９７９〜２０９９４、２１２１５〜２１６０６、２１８２０〜２１８３７、２２１５０〜２２１６５、２２５１８〜２２５３６、２２８０３〜２２８１８、２６４９４〜２６５２２、２９０４９〜２９０６９、２９３２３〜２９４８９、３０５５０〜３０５６５、３０９１５〜３１１９１、３１４６８〜３１４８３、３２３６３〜３２３８２、３２８２７〜３３２０２、３３６３５〜３３７９５、３４１３８〜３４１５７、３４４０７〜３４４２２、３４８４５〜３４８６４、３５４６６〜３５４８５、３５６６９〜３５６８４、３６０２３〜３６０４２、３６２６６〜３６３２７、３６７２１〜３６８２７、３７０３２〜３７１３０、３７２７６〜３７２９５、３７５０４〜３７６７５、３８０９４〜３８１１８、３８８４１〜３８８５６、３９７１６〜４０５３８、４０７０６〜４０９３７、４１１６４〜４１１８３、４１３４２〜４１４３９、４２１４１〜４２１６４、４２７００〜４２７６０、４３１７３〜４３５３７、４３７６５〜４６０２５、４６４７６〜４６５３２、４８４２３〜４８４３８、５００７２〜５０２１０、５０４７０〜５０４８５、５０７１９〜５１２３４、５１７４７〜５１７９７、５２０１５〜５２１４３、５２２３０〜５２２４５、５２５７３〜５２６５２、５３４６６〜５４６６０、５４８８６〜５４９０１、６３７５１〜６４６６２、６４８８２〜６５０９９、６５３６３〜６５３７８、６５６００〜６５６１５、６５９８８〜６６１８３、６６５６６〜６６５８１、６６９７８〜６７０８０、６７２５１〜６７２７０、６７６６２〜６７９２９、６８７２７〜６８７４２、６９２０３〜６９２４２、６９５６５〜６９６２０、６９８８９〜７０１４５、７０３５２〜７０５８４、７０９２５〜７１０７１、７１３１４〜７１３２９、７１６１７〜７１７６９、７２１０７〜７２２４１、７２５８４〜７２６７０、７３０６１〜７３０７６、７３３５０〜７３３６９、７３６８９〜７３７２３、７４１０７〜７４１３１、７４３１７〜７４５５７、７４９４７〜７５００９、７５１９２〜７５２０７、７５９７９〜７６０６６、７６４１０〜７７０９５、７７２９２〜７７３０７、７７６３８〜７７８６９、７８１２２〜７８３２６、７９００６〜７９０２１、７９４７８〜７９５０５、８０２７７〜８０２９２、８０５７５〜８０９３９、８１２０７〜８１２２２、８１５２４〜８１５４３、８１７６１〜８１７７６、８２２３３〜８２２４８、８２７３８〜８３１９８、８３３３０〜８３４１６、８３８８４〜８４０６３、８４３８１〜８５９６４、８６２２０〜８６３９２、８６５５４〜８６６５５、８６９０１〜８６９２０、８７１８１〜８７２６２、８８０６３〜８８０８２、８８２９３〜８８３０８、８８６０５〜８８９６７、８９１６０〜８９１７５、８９９４０〜９０２５５、９０４７３〜９０５２８、９１０７３〜９１０８８、９１２７３〜９１２９２、９１６４７〜９１６６２、９１９３０〜９２１２６、９２３５６〜９２３７１、９３１９０〜９３４４３、９３７６２〜９４１１１、９４３７４〜９４３８９、９４５８１〜９４６５３、９４８３９〜９４８５８、９５２９２〜９５５８３、９５８２９〜９５８４４、９６１３７〜９６５０３、９６７９３〜９７０１３、９７５３９〜９７５５４、９７８００〜９７８８９、９８１３２〜９８１５１、９８６２４〜９８６７２、９８８１０〜９９１１５、９９２５８〜９９２７３、９９４７８〜９９５０３、９９７９１〜９９８５８、１００２８１〜１００３００、１００４０６〜１００４２１、１００７４２〜１００８２８、１０１０８０〜１０１１０３、１０１２４２〜１０１３２０、１０１７８８〜１０１９０６、１０２５４９〜１０２５６８、１０３５６６〜１０３６２５、１０４０６７〜１０４０８６、１０４２７７〜１０４８５８、１０５２５５〜１０５２７４、１０６１４７〜１０６３６４、１０６６３２〜１０６６４７、１０６９６４〜１０７７３５、１０８５１４〜１０８７８８、１０９３３６〜１０９５０５、１０９８４９〜１０９８６４、１１０４０３〜１１０４４２、１１０７０１〜１１０９７４、１１１２０３〜１１１３２２、１１２０３０〜１１２０４９、１１２４９９〜１１２５１４、１１２８４２〜１１２８６１、１１３０２８〜１１３０５６、１１３６４６〜１１３６６５、１１３８９６〜１１３９１１、１１４４４６〜１１４４６５、１１５０８７〜１１５１０６、１１９２６９〜１１９２８４、１１９６５９〜１１９７０３、１２０３７６〜１２０４９７、１２０７３８〜１２０８４５、１２１２０９〜１２１２２８、１２１８２３〜１２２０１３、１２２１８０〜１２２１９９、１２２５８８〜１２２７７０、１２３０３１〜１２３０５０、１２３１５２〜１２３１６７、１２３６７１〜１２４０５５、１２４４１３〜１２４６０８、１２５１７８〜１２５１９７、１２５５３３〜１２５６１６、１２６３５７〜１２６４３４、１２６７３６〜１２６７５１、１２６９９８〜１２７２３６、１２７４５４〜１２７６８２、１２８４６７〜１２８４８２、１２８８１３〜１２９１１１、１２９９７６〜１３００１３、１３０３０８〜１３０３２３、１３１０３６〜１３１０５６、１３１２８６〜１３１３０５、１３１６７６〜１３１６９１、１３２１７１〜１３２５１７、１３３１６８〜１３３２４１、１３３５２２〜１３３８７７、１３４０８６〜１３４１０１、１３４２４０〜１３４２５９、１３４４４１〜１３４６１７、１３５０１５〜１３５０３０、１３５４３１〜１３５５１９、１３５８１８〜１３５８７４、１３６１１１〜１３６１３０、１３６２８２〜１３６５９５、１３６９９６〜１３７１５２、１３７３７２〜１３７３８７、１３７７５０〜１３７７６５、１３８０４８〜１３８０６７、１３８７８２〜１３９８４０、１４０３４３〜１４０３５８、１４０５９３〜１４０７０１、１４１１１６〜１４１１３１、１４１５９１〜１４１７１９、１４２１１３〜１４２３４２、１４３０２１〜１４３０４８、１４３１８５〜１４３４８６、１４３８３６〜１４４１０９、１４４５５８〜１４４６５０、１４４９９０〜１４５０７８、１４５４２８〜１４５５２５、１４５９３７〜１４５９５２、１４６２３５〜１４６３８６、１４７０２８〜１４７０４３、１４７２５９〜１４７２８４、１４７６７１〜１４７６８６、１４８０５９〜１４８１５４、１４８５６４〜１４８５７９、１４８９０４〜１４９０８４、１４９４９１〜１４９５０６、１４９７８７〜１４９８７７、１５０２３６〜１５０２５１、１５０５８８〜１５１１３９、１５１３７３〜１５１６５９、１５２２０１〜１５２３８８、１５２５４９〜１５２７７１、１５３００１〜１５３０２６、１５３３４９〜１５３３６４、１５３８３１〜１５４１１２、１５４１７１〜１５４１８６、１５４５０２〜１５４５２１、１５４７２４〜１５４８２８、１５５２８３〜１５５３０４、１５５５９１〜１５５６１６、１５５８８９〜１５５９９２、１５６２３３〜１５６６１２、１５６８４７〜１５６９０７、１５７１９８〜１５７２２３、１５７３３０〜１５７３４９、１５７５５２〜１５７５６７、１５７９２７〜１５８０２９、１５８５４２〜１５８６３１、１５９２１６〜１５９２６７、１５９５３９〜１５９７９３、１６０３５２〜１６０４２９、１６０８１２〜１６０８２７、１６１２４８〜１６１２６７、１６１４６１〜１６１６０７、１６１８２１〜１６１９６９、１６２０６４〜１６２０８３、１６２１３２〜１６２１４７、１６２５３１〜１６２７７０、１６３０１９〜１６３５５７、１６４８３９〜１６５０５９、１６５４１９〜１６５５７５、１６５８５６〜１６５８７５、１６６２４１〜１６６４５０、１６６８３７〜１６６８５２、１６７１０７〜１６７１２２、１６８００４〜１６８０１９、１６８７６０〜１６８８２３、１６９０６２〜１６９０９２、１６９１３４〜１６９１５３、１６９６０１〜１６９７１１、１７００８１〜１７０２９１、１７０４０７〜１７０４２６、１７０７０３〜１７０８１４、１７１０２１〜１７１０３６、１７１２０７〜１７１２２６、１７１４３１〜１７１５６８、１７１９２６〜１７１９４５、１７２４４７〜１７２４６２、１７２７３３〜１７２９５６、１７３０４５〜１７３７５６、１７４１２２〜１７４８８５、１７５０１４〜１７７８３０、１７８８９５〜１８０５３９、１８１５１４〜１８７６４４、１８７８５７〜１８９９０４、１９０１０９〜１９４１５９、１９４４２５〜１９５７２３、１９６５３６〜１９６８７３、１９７３２６〜１９７９６１、１９８１４５〜１９８１７０、１９８３０７〜１９８３８１、１９８７１５〜１９９００７、１９９５０６〜１９９５６３、１９９８１６〜１９９８３８、２００２４９〜２００６３５、２０１２５８〜２０１８６１、２０２０７９〜２０２０９４、２０２３８２〜２０２７１７、２０３０９８〜２０３９３４、２０４１８１〜２０４７４０、２０５５４９〜２０５９１５、２０６４１２〜２０６７６４、２０７５１０〜２０７５３２、２０９９９９〜２１００１４、２１０１８９〜２１０２９６、２１０５０２〜２１０５８３、２１０９２０〜２１１４１８、２１１８３６〜２１２２２３、２１２６０６〜２１２８１６、２１３０２５〜２１３０４４、２１３４２５〜２１３４４０、２１３８２５〜２１３９３３、２１４４７９〜２１４４９８、２１４６２２〜２１４６４７、２１４８８４〜２１４９５１、２１５４４６〜２１５５０８、２１５９３２〜２１５９５１、２１６１９２〜２１７５９５、２１８１３２〜２１８２４８、２１８５２６〜２１８５４１、２１８７３４〜２１２１９０３７、２１９３４２〜２１９６３３、２１９８８６〜２２０７０５、２２１０４４〜２２１０５９、２２１４８３〜２２１６０７、２２１９４７〜２２１９６２、２２２５６９〜２２２５８４、２２２９１４〜２２２９９８、２２３４３６〜２２３４５１、２２３９４８〜２２４１２２、２２４４０９〜２２４４３０、２２４７１７〜２２４７６９、２２５１３３〜２２５１４８、２２５４３６〜２２５７６１、２２６７８５〜２２６８９８、２２７０２５〜２２７０４０、２２７２１８〜２２７２５１、２２７４８５〜２２７５００、２２７９１４〜２２８８３７、２２９１７４〜２２９１８９、２２９４２３〜２２９４３８、２２９６１５〜２２９６４０、２３００４２〜２３００５７、２３０３１３〜２３０５９５、２３１２１８〜２３１３４５、２３１８１７〜２３２０３７、２３２０８８〜２３２４０８、２３２８２３〜２３２８４８、２３２８８４〜２３２８９９、２３３２１０〜２３３２２５、２３３６２３〜２３３６４６、２３４４４７〜２３４４６６、２３４８７６〜２３４９１８、２３５２５８〜２３５３２８、２３５７７０〜２３５７８５、２３６０７１〜２３６２１３、２３６６８４〜２３７１９６、２３７５８５〜２３７６９８、２３７９４９〜２３７５５７、２４４８７３〜２４４８９７、２４５３１９〜２４５３３４、２４５７０１〜２４５７８０、２４６１５２〜２４６５２３、２４６９３６〜２４７０３１、２４７２０３〜２４７２４０、２４７４３１〜２４７４５０、２４７６４４〜２４７６５９、２４８２２３〜２４８３６３、２４８６９４〜２４８７６２、２４９４９４〜２４９５０９、２５０００１〜２５００２０、２５０６９３〜２５０７０８、２５１２１４〜２５１２３３、２５１６０１〜２５１６３７、２５１９５０〜２５２０６０、２５２６６５〜２５２６８０、２５２８３８〜２５２８６３、２５３１４０〜２５３１６６、２５３５９４〜２５３８１９、２５４０３６〜２５４０８３、２５４２４６〜２５４３４５、２５４６４１〜２５４６６０、２５４９０５〜２５４９２０、２５５３９７〜２５５４２２、２５５６１８〜２５５６３３、２５５９９２〜２５６７０４、２５７０１８〜２５７０９２、２５７３１７〜２５７３３２、２５７８１８〜２５９３０５、２５９５００〜２５９５１５、２６１２９４〜２６１６５６、２６２０２１〜２６２０３６、２６２４５３〜２６２７７９、２６３３３８〜２６６５１８、２６６８６１〜２６７１３１、２６７３７５〜２６８０５１、２６８３６６〜２６９４４７、２７００３８〜２７１８５０、２７１９５０〜２７１９６９、２７２６３１〜２７４１４５、２７４２０５〜２７５７４７、２７５８０８〜２７６６３６、２７６９３２〜２７７０６４、２７７３９１〜２７８３８０、２７８９３２〜２７９０６３、２７９３０３〜２８１００１、２８１５８７〜２８１６１０、２８２２２９〜２８３６６８、２９００３５〜２９０４７４、２９０９２４〜２９２５５０、２９２８６０〜２９４４０８、２９５４７５〜２９７０１２、２９７５８７〜２９８１１５、２９８１６１〜２９８４１８、２９８４８９〜２９８７３８、２９９０８２〜２９９１８７、２９９２７６〜２９９６６９、２９９７２３〜２９９７４９、２９９７８８〜３００５０４、または３００８３５〜３０１２９５を標的とする。
【0119】
特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、成長ホルモン受容体核酸の領域を標的とする。特定の実施形態において、ＧＨＲ核酸の領域を標的とするかかる化合物またはオリゴヌクレオチドは、当該領域の等長の核酸塩基部分に対して相補的である、連続する核酸塩基部分を有する。例えば、該部分は、本明細書に記載の領域の等長の部分に対して相補的な、少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６の連続する核酸塩基部分とすることができる。特定の実施形態において、かかる化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号２の以下のヌクレオチド領域、２５７１〜２５８６、２８６７〜３０５９、３０９７〜３１１６、３３４１〜３６９５、４０２４〜４０３９、４４４６〜４８９４、５３９２〜５８１７、６１２８〜６２６５、６４９９〜６８９０、７２３１〜７２４６、８３９５〜８４１０、９１５３〜９１６８、９５５４〜９５６９、９９３１〜９９４６、１０５４９〜１０５６４、１０６６０〜１０６７９、１１０２０〜１１０３５、１１７９３〜１２２２９、１２４６９〜１２９２０、１３３５１〜１３４１５、１３７１７〜１３７３２、１４１４９〜１４１６４、１４３６１〜１４５５５、１４９６５〜１５２７９、１５８４９〜１６００１、１６２５３〜１６２７２、１６４４７〜１６５４５、１７１３０〜１７１４９、１７３７７〜１７６６９、１７９２７〜１７９５８、１８３５３〜１８３６８、１８６３６〜１８７７３、１９６６１〜１９９１８、２０２８８〜２０４７０、２０９７９〜２０９９４、２１２１５〜２１６０６、２１８２０〜２１８３７、２２１５０〜２２１６５、２２５１８〜２２５３６、２２８０３〜２２８１８、２６４９４〜２６５２２、２９０４９〜２９０６９、２９３２３〜２９４８９、３０５５０〜３０５６５、３０９１５〜３１１９１、３１４６８〜３１４８３、３２３６３〜３２３８２、３２８２７〜３３２０２、３３６３５〜３３７９５、３４１３８〜３４１５７、３４４０７〜３４４２２、３４８４５〜３４８６４、３５４６６〜３５４８５、３５６６９〜３５６８４、３６０２３〜３６０４２、３６２６６〜３６３２７、３６７２１〜３６８２７、３７０３２〜３７１３０、３７２７６〜３７２９５、３７５０４〜３７６７５、３８０９４〜３８１１８、３８８４１〜３８８５６、３９７１６〜４０５３８、４０７０６〜４０９３７、４１１６４〜４１１８３、４１３４２〜４１４３９、４２１４１〜４２１６４、４２７００〜４２７６０、４３１７３〜４３５３７、４３７６５〜４６０２５、４６４７６〜４６５３２、４８４２３〜４８４３８、５００７２〜５０２１０、５０４７０〜５０４８５、５０７１９〜５１２３４、５１７４７〜５１７９７、５２０１５〜５２１４３、５２２３０〜５２２４５、５２５７３〜５２６５２、５３４６６〜５４６６０、５４８８６〜５４９０１、６３７５１〜６４６６２、６４８８２〜６５０９９、６５３６３〜６５３７８、６５６００〜６５６１５、６５９８８〜６６１８３、６６５６６〜６６５８１、６６９７８〜６７０８０、６７２５１〜６７２７０、６７６６２〜６７９２９、６８７２７〜６８７４２、６９２０３〜６９２４２、６９５６５〜６９６２０、６９８８９〜７０１４５、７０３５２〜７０５８４、７０９２５〜７１０７１、７１３１４〜７１３２９、７１６１７〜７１７６９、７２１０７〜７２２４１、７２５８４〜７２６７０、７３０６１〜７３０７６、７３３５０〜７３３６９、７３６８９〜７３７２３、７４１０７〜７４１３１、７４３１７〜７４５５７、７４９４７〜７５００９、７５１９２〜７５２０７、７５９７９〜７６０６６、７６４１０〜７７０９５、７７２９２〜７７３０７、７７６３８〜７７８６９、７８１２２〜７８３２６、７９００６〜７９０２１、７９４７８〜７９５０５、８０２７７〜８０２９２、８０５７５〜８０９３９、８１２０７〜８１２２２、８１５２４〜８１５４３、８１７６１〜８１７７６、８２２３３〜８２２４８、８２７３８〜８３１９８、８３３３０〜８３４１６、８３８８４〜８４０６３、８４３８１〜８５９６４、８６２２０〜８６３９２、８６５５４〜８６６５５、８６９０１〜８６９２０、８７１８１〜８７２６２、８８０６３〜８８０８２、８８２９３〜８８３０８、８８６０５〜８８９６７、８９１６０〜８９１７５、８９９４０〜９０２５５、９０４７３〜９０５２８、９１０７３〜９１０８８、９１２７３〜９１２９２、９１６４７〜９１６６２、９１９３０〜９２１２６、９２３５６〜９２３７１、９３１９０〜９３４４３、９３７６２〜９４１１１、９４３７４〜９４３８９、９４５８１〜９４６５３、９４８３９〜９４８５８、９５２９２〜９５５８３、９５８２９〜９５８４４、９６１３７〜９６５０３、９６７９３〜９７０１３、９７５３９〜９７５５４、９７８００〜９７８８９、９８１３２〜９８１５１、９８６２４〜９８６７２、９８８１０〜９９１１５、９９２５８〜９９２７３、９９４７８〜９９５０３、９９７９１〜９９８５８、１００２８１〜１００３００、１００４０６〜１００４２１、１００７４２〜１００８２８、１０１０８０〜１０１１０３、１０１２４２〜１０１３２０、１０１７８８〜１０１９０６、１０２５４９〜１０２５６８、１０３５６６〜１０３６２５、１０４０６７〜１０４０８６、１０４２７７〜１０４８５８、１０５２５５〜１０５２７４、１０６１４７〜１０６３６４、１０６６３２〜１０６６４７、１０６９６４〜１０７７３５、１０８５１４〜１０８７８８、１０９３３６〜１０９５０５、１０９８４９〜１０９８６４、１１０４０３〜１１０４４２、１１０７０１〜１１０９７４、１１１２０３〜１１１３２２、１１２０３０〜１１２０４９、１１２４９９〜１１２５１４、１１２８４２〜１１２８６１、１１３０２８〜１１３０５６、１１３６４６〜１１３６６５、１１３８９６〜１１３９１１、１１４４４６〜１１４４６５、１１５０８７〜１１５１０６、１１９２６９〜１１９２８４、１１９６５９〜１１９７０３、１２０３７６〜１２０４９７、１２０７３８〜１２０８４５、１２１２０９〜１２１２２８、１２１８２３〜１２２０１３、１２２１８０〜１２２１９９、１２２５８８〜１２２７７０、１２３０３１〜１２３０５０、１２３１５２〜１２３１６７、１２３６７１〜１２４０５５、１２４４１３〜１２４６０８、１２５１７８〜１２５１９７、１２５５３３〜１２５６１６、１２６３５７〜１２６４３４、１２６７３６〜１２６７５１、１２６９９８〜１２７２３６、１２７４５４〜１２７６８２、１２８４６７〜１２８４８２、１２８８１３〜１２９１１１、１２９９７６〜１３００１３、１３０３０８〜１３０３２３、１３１０３６〜１３１０５６、１３１２８６〜１３１３０５、１３１６７６〜１３１６９１、１３２１７１〜１３２５１７、１３３１６８〜１３３２４１、１３３５２２〜１３３８７７、１３４０８６〜１３４１０１、１３４２４０〜１３４２５９、１３４４４１〜１３４６１７、１３５０１５〜１３５０３０、１３５４３１〜１３５５１９、１３５８１８〜１３５８７４、１３６１１１〜１３６１３０、１３６２８２〜１３６５９５、１３６９９６〜１３７１５２、１３７３７２〜１３７３８７、１３７７５０〜１３７７６５、１３８０４８〜１３８０６７、１３８７８２〜１３９８４０、１４０３４３〜１４０３５８、１４０５９３〜１４０７０１、１４１１１６〜１４１１３１、１４１５９１〜１４１７１９、１４２１１３〜１４２３４２、１４３０２１〜１４３０４８、１４３１８５〜１４３４８６、１４３８３６〜１４４１０９、１４４５５８〜１４４６５０、１４４９９０〜１４５０７８、１４５４２８〜１４５５２５、１４５９３７〜１４５９５２、１４６２３５〜１４６３８６、１４７０２８〜１４７０４３、１４７２５９〜１４７２８４、１４７６７１〜１４７６８６、１４８０５９〜１４８１５４、１４８５６４〜１４８５７９、１４８９０４〜１４９０８４、１４９４９１〜１４９５０６、１４９７８７〜１４９８７７、１５０２３６〜１５０２５１、１５０５８８〜１５１１３９、１５１３７３〜１５１６５９、１５２２０１〜１５２３８８、１５２５４９〜１５２７７１、１５３００１〜１５３０２６、１５３３４９〜１５３３６４、１５３８３１〜１５４１１２、１５４１７１〜１５４１８６、１５４５０２〜１５４５２１、１５４７２４〜１５４８２８、１５５２８３〜１５５３０４、１５５５９１〜１５５６１６、１５５８８９〜１５５９９２、１５６２３３〜１５６６１２、１５６８４７〜１５６９０７、１５７１９８〜１５７２２３、１５７３３０〜１５７３４９、１５７５５２〜１５７５６７、１５７９２７〜１５８０２９、１５８５４２〜１５８６３１、１５９２１６〜１５９２６７、１５９５３９〜１５９７９３、１６０３５２〜１６０４２９、１６０８１２〜１６０８２７、１６１２４８〜１６１２６７、１６１４６１〜１６１６０７、１６１８２１〜１６１９６９、１６２０６４〜１６２０８３、１６２１３２〜１６２１４７、１６２５３１〜１６２７７０、１６３０１９〜１６３５５７、１６４８３９〜１６５０５９、１６５４１９〜１６５５７５、１６５８５６〜１６５８７５、１６６２４１〜１６６４５０、１６６８３７〜１６６８５２、１６７１０７〜１６７１２２、１６８００４〜１６８０１９、１６８７６０〜１６８８２３、１６９０６２〜１６９０９２、１６９１３４〜１６９１５３、１６９６０１〜１６９７１１、１７００８１〜１７０２９１、１７０４０７〜１７０４２６、１７０７０３〜１７０８１４、１７１０２１〜１７１０３６、１７１２０７〜１７１２２６、１７１４３１〜１７１５６８、１７１９２６〜１７１９４５、１７２４４７〜１７２４６２、１７２７３３〜１７２９５６、１７３０４５〜１７３７５６、１７４１２２〜１７４８８５、１７５０１４〜１７７８３０、１７８８９５〜１８０５３９、１８１５１４〜１８７６４４、１８７８５７〜１８９９０４、１９０１０９〜１９４１５９、１９４４２５〜１９５７２３、１９６５３６〜１９６８７３、１９７３２６〜１９７９６１、１９８１４５〜１９８１７０、１９８３０７〜１９８３８１、１９８７１５〜１９９００７、１９９５０６〜１９９５６３、１９９８１６〜１９９８３８、２００２４９〜２００６３５、２０１２５８〜２０１８６１、２０２０７９〜２０２０９４、２０２３８２〜２０２７１７、２０３０９８〜２０３９３４、２０４１８１〜２０４７４０、２０５５４９〜２０５９１５、２０６４１２〜２０６７６４、２０７５１０〜２０７５３２、２０９９９９〜２１００１４、２１０１８９〜２１０２９６、２１０５０２〜２１０５８３、２１０９２０〜２１１４１８、２１１８３６〜２１２２２３、２１２６０６〜２１２８１６、２１３０２５〜２１３０４４、２１３４２５〜２１３４４０、２１３８２５〜２１３９３３、２１４４７９〜２１４４９８、２１４６２２〜２１４６４７、２１４８８４〜２１４９５１、２１５４４６〜２１５５０８、２１５９３２〜２１５９５１、２１６１９２〜２１７５９５、２１８１３２〜２１８２４８、２１８５２６〜２１８５４１、２１８７３４〜２１２１９０３７、２１９３４２〜２１９６３３、２１９８８６〜２２０７０５、２２１０４４〜２２１０５９、２２１４８３〜２２１６０７、２２１９４７〜２２１９６２、２２２５６９〜２２２５８４、２２２９１４〜２２２９９８、２２３４３６〜２２３４５１、２２３９４８〜２２４１２２、２２４４０９〜２２４４３０、２２４７１７〜２２４７６９、２２５１３３〜２２５１４８、２２５４３６〜２２５７６１、２２６７８５〜２２６８９８、２２７０２５〜２２７０４０、２２７２１８〜２２７２５１、２２７４８５〜２２７５００、２２７９１４〜２２８８３７、２２９１７４〜２２９１８９、２２９４２３〜２２９４３８、２２９６１５〜２２９６４０、２３００４２〜２３００５７、２３０３１３〜２３０５９５、２３１２１８〜２３１３４５、２３１８１７〜２３２０３７、２３２０８８〜２３２４０８、２３２８２３〜２３２８４８、２３２８８４〜２３２８９９、２３３２１０〜２３３２２５、２３３６２３〜２３３６４６、２３４４４７〜２３４４６６、２３４８７６〜２３４９１８、２３５２５８〜２３５３２８、２３５７７０〜２３５７８５、２３６０７１〜２３６２１３、２３６６８４〜２３７１９６、２３７５８５〜２３７６９８、２３７９４９〜２３７５５７、２４４８７３〜２４４８９７、２４５３１９〜２４５３３４、２４５７０１〜２４５７８０、２４６１５２〜２４６５２３、２４６９３６〜２４７０３１、２４７２０３〜２４７２４０、２４７４３１〜２４７４５０、２４７６４４〜２４７６５９、２４８２２３〜２４８３６３、２４８６９４〜２４８７６２、２４９４９４〜２４９５０９、２５０００１〜２５００２０、２５０６９３〜２５０７０８、２５１２１４〜２５１２３３、２５１６０１〜２５１６３７、２５１９５０〜２５２０６０、２５２６６５〜２５２６８０、２５２８３８〜２５２８６３、２５３１４０〜２５３１６６、２５３５９４〜２５３８１９、２５４０３６〜２５４０８３、２５４２４６〜２５４３４５、２５４６４１〜２５４６６０、２５４９０５〜２５４９２０、２５５３９７〜２５５４２２、２５５６１８〜２５５６３３、２５５９９２〜２５６７０４、２５７０１８〜２５７０９２、２５７３１７〜２５７３３２、２５７８１８〜２５９３０５、２５９５００〜２５９５１５、２６１２９４〜２６１６５６、２６２０２１〜２６２０３６、２６２４５３〜２６２７７９、２６３３３８〜２６６５１８、２６６８６１〜２６７１３１、２６７３７５〜２６８０５１、２６８３６６〜２６９４４７、２７００３８〜２７１８５０、２７１９５０〜２７１９６９、２７２６３１〜２７４１４５、２７４２０５〜２７５７４７、２７５８０８〜２７６６３６、２７６９３２〜２７７０６４、２７７３９１〜２７８３８０、２７８９３２〜２７９０６３、２７９３０３〜２８１００１、２８１５８７〜２８１６１０、２８２２２９〜２８３６６８、２９００３５〜２９０４７４、２９０９２４〜２９２５５０、２９２８６０〜２９４４０８、２９５４７５〜２９７０１２、２９７５８７〜２９８１１５、２９８１６１〜２９８４１８、２９８４８９〜２９８７３８、２９９０８２〜２９９１８７、２９９２７６〜２９９６６９、２９９７２３〜２９９７４９、２９９７８８〜３００５０４、または３００８３５〜３０１２９５を標的とする。
【0120】
特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、成長ホルモン受容体核酸のイントロン１を標的とする。特定の態様において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基配列（ヌクレオチド４２４１１００１から４２７１４０００へ切り詰められたジェンバンク受入番号ＮＴ＿００６５７６．１６）を有する成長ホルモン受容体核酸のヌクレオチド３０５８〜１４４９６５（イントロン１）を標的とする。
【0121】
特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、成長ホルモン受容体核酸のイントロン２を標的とする。特定の態様において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基配列（ヌクレオチド４２４１１００１から４２７１４０００へ切り詰められたジェンバンク受入番号ＮＴ＿００６５７６．１６）を有する成長ホルモン受容体核酸のヌクレオチド１４５０４７〜２０８１３９（イントロン２）を標的とする。
【0122】
特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、成長ホルモン受容体核酸のイントロン３を標的とする。特定の態様において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基配列（ヌクレオチド４２４１１００１から４２７１４０００へ切り詰められたジェンバンク受入番号ＮＴ＿００６５７６．１６）を有する成長ホルモン受容体核酸のヌクレオチド２０８２０６〜２６７９９１（イントロン３）を標的とする。
【0123】
特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、成長ホルモン受容体核酸のイントロン４を標的とする。特定の態様において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基配列（ヌクレオチド４２４１１００１から４２７１４０００へ切り詰められたジェンバンク受入番号ＮＴ＿００６５７６．１６）を有する成長ホルモン受容体核酸のヌクレオチド２６８１２２〜２７４０１８（イントロン４）を標的とする。
【0124】
特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、成長ホルモン受容体核酸のイントロン５を標的とする。特定の態様において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基配列（ヌクレオチド４２４１１００１から４２７１４０００へ切り詰められたジェンバンク受入番号ＮＴ＿００６５７６．１６）を有する成長ホルモン受容体核酸のヌクレオチド２７４１９２〜２７８９２５（イントロン５）を標的とする。
【0125】
特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、成長ホルモン受容体核酸のイントロン６を標的とする。特定の態様において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基配列（ヌクレオチド４２４１１００１から４２７１４０００へ切り詰められたジェンバンク受入番号ＮＴ＿００６５７６．１６）を有する成長ホルモン受容体核酸のヌクレオチド２７９１０５〜２９０３０８（イントロン６）を標的とする。
【0126】
特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、成長ホルモン受容体核酸のイントロン７を標的とする。特定の態様において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基配列（ヌクレオチド４２４１１００１から４２７１４０００へ切り詰められたジェンバンク受入番号ＮＴ＿００６５７６．１６）を有する成長ホルモン受容体核酸のヌクレオチド２９０４７５〜２９２５３０（イントロン７）を標的とする。
【0127】
特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、成長ホルモン受容体核酸のイントロン８を標的とする。特定の態様において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基配列（ヌクレオチド４２４１１００１から４２７１４０００へ切り詰められたジェンバンク受入番号ＮＴ＿００６５７６．１６）を有する成長ホルモン受容体核酸のヌクレオチド２９２６２２〜２９７１５３（イントロン８）を標的とする。
【0128】
特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、成長ホルモン受容体核酸のイントロン９を標的とする。特定の態様において、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基配列（ヌクレオチド４２４１１００１から４２７１４０００へ切り詰められたジェンバンク受入番号ＮＴ＿００６５７６．１６）を有する成長ホルモン受容体核酸のヌクレオチド２９７２２４〜２９７５５４（イントロン９）を標的とする。
【0129】
特定の実施形態において、いずれかの上述の化合物またはオリゴヌクレオチドは、少なくとも１種の修飾糖を含む。特定の態様において、少なくとも１種の修飾糖は、２’−Ｏ−メトキシエチル基を含む。特定の態様において、少なくとも１種の修飾糖は、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’基、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’基、または４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’基などの二環式糖である。特定の態様において、上記修飾オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合などの、少なくとも１種の修飾ヌクレオシド間結合を含む。
【0130】
特定の実施形態において、いずれかの上述の化合物またはオリゴヌクレオチドは、５−メチルシトシンなどの、少なくとも１種の修飾核酸塩基を含む。
【0131】
特定の実施形態において、いずれかの上述の化合物またはオリゴヌクレオチドは、結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
結合したヌクレオシドから構成される５’ウィングセグメントと、
結合したヌクレオシドから構成される３’ウィングセグメントと
を含み、
上記ギャップセグメントは５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは修飾糖を含む。
【0132】
特定の実施形態は、配列番号９１８、４７９、７０３、１８００、１９０４、２１２２、２１２７、または２１９４に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、１０〜３０の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。
【0133】
特定の態様において、上記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号９１８、４７９または７０３に記載される配列を含む核酸塩基配列を有し、上記修飾オリゴヌクレオチドは、１０の結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
５の結合したヌクレオシドから構成される５’ウィングセグメントと、
５の結合したヌクレオシドから構成される３’ウィングセグメントと
を含み、
上記ギャップセグメントは５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオ酸結合であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
【0134】
特定の態様において、上記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１８００、１９０４、２１２２、２１２７、または２１９４に記載される配列を含む核酸塩基配列を有し、上記修飾オリゴヌクレオチドは、１０の結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
３の結合したヌクレオシドから構成される５’ウィングセグメントと、
３の結合したヌクレオシドから構成される３’ウィングセグメントと
を含み、
上記ギャップセグメントは５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは２’−Ｏ−メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオ酸結合である。
【0135】
特定の実施形態は、配列番号７０３に記載される配列から構成される核酸塩基配列を有する、２０の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。特定の態様において、上記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１種の修飾糖を含む。特定の態様において、上記少なくとも１種の修飾糖は、２’−Ｏ−メトキシエチル基を含む。特定の態様において、上記少なくとも１種の修飾糖は、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’基、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’基、または４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’基などの二環式糖である。特定の態様において、上記修飾オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合などの、少なくとも１種の修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の態様において、上記修飾オリゴヌクレオチドは、５−メチルシトシンなどの少なくとも１種の修飾核酸塩基を含む。特定の態様において、上記修飾オリゴヌクレオチドは、結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
結合したヌクレオシドから構成される５’ウィングセグメントと、
結合したヌクレオシドから構成される３’ウィングセグメントと
を含み、
上記ギャップセグメントは５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは修飾糖を含む。
【0136】
特定の実施形態は、配列番号７０３に記載される配列から構成される核酸塩基配列を有する、２０の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、上記修飾オリゴヌクレオチドが、１０の結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
５の結合したヌクレオシドから構成される５’ウィングセグメントと、
５の結合したヌクレオシドから構成される３’ウィングセグメントと
を含み、
上記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸結合であり、各シトシンが５−メチルシトシンである、上記化合物を提供する。
【0137】
上述の実施形態のいずれかにおいて、上記化合物またはオリゴヌクレオチドは、成長ホルモン受容体をコードする核酸に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的とすることができる。
【0138】
上述の実施形態のいずれかにおいて、成長ホルモン受容体をコードする上記核酸は、配列番号１〜１９のいずれかの１のヌクレオチド配列を含むことができる。
【0139】
上述の実施形態のいずれかにおいて、上記化合物またはオリゴヌクレオチドは一本鎖とすることができる。
【0140】
特定の実施形態は、上述の実施形態のいずれかの化合物またはその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物を提供する。特定の態様において、上記組成物は、約４０センチポイズ（ｃＰ）未満、約３０センチポイズ（ｃＰ）未満、約２０センチポイズ（ｃＰ）未満、約１５センチポイズ（ｃＰ）未満、または約１０センチポイズ（ｃＰ）未満の粘度を有する。特定の態様において、上記粘度のいずれかを有する上記組成物は、本明細書において提供される化合物を、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２２５ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２７５ｍｇ／ｍＬ、または約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。特定の態様において、いずれかの上記粘度及び／または上記化合物の濃度を有する上記組成物は、室温または、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、または約３０℃の温度を有する。
【0141】
特定の実施形態は、ヒトにおける過剰な成長ホルモンに伴う疾患の治療方法であって、治療上有効な量の、上述の実施形態のいずれかの化合物または組成物を当該ヒトに投与し、それによって上記過剰な成長ホルモンに伴う疾患を治療することを含む、上記治療方法を提供する。特定の態様において、上記過剰な成長ホルモンに伴う疾患は先端巨大症である。特定の態様において、上記治療はＩＧＦ−１レベルを低減する。
【0142】
特定の実施形態は、ヒトにおける過剰な成長ホルモンに伴う疾患の予防方法であって、治療上有効な量の、上述の実施形態のいずれかの化合物または組成物を当該ヒトに投与し、それによって上記過剰な成長ホルモンに伴う疾患を予防することを含む、上記予防方法を提供する。特定の実施形態において、上記過剰な成長ホルモンに伴う疾患は先端巨大症である。
【0143】
特定の実施形態は、ヒトにおける成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）レベルの低減方法であって、治療上有効な量の、上述の実施形態のいずれかの化合物または組成物を当該ヒトに投与し、それによって当該ヒトにおけるＧＨＲレベルを低減することを含む、上記低減方法を提供する。特定の態様において、当該ヒトは過剰な成長ホルモンに伴う疾患を有する。特定の態様において、上記過剰な成長ホルモンに伴う疾患は先端巨大症である。
【0144】
特定の態様において、上述の方法は、上記化合物または組成物と第２の薬剤とを併用投与することを含む。特定の態様において、上記化合物または組成物及び第２の薬剤は、同時に投与される。
【0145】
アンチセンス化合物オリゴマー化合物としては、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチド模倣物、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチ及びｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。オリゴマー化合物は標的核酸に対して「アンチセンス」であってよく、そのことは、当該オリゴマー化合物が、標的核酸に対して、水素結合を通じてハイブリダイゼーションする能力を有することを意味する。
【0146】
特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、５’から３’方向と書き込まれている場合、当該アンチセンス化合物が標的とする標的核酸の標的セグメントの逆相補配列を含む核酸塩基配列を有する。特定のかかる実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５’から３’方向と書き込まれている場合、当該アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とする標的核酸の標的セグメントの逆相補配列を含む核酸塩基配列を有する。
【0147】
特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１０〜３０のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１２〜３０のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１２〜２２のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１４〜３０のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１４〜２０のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１５〜３０のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１５〜２０のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１６〜３０のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１６〜２０のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１７〜３０のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１７〜２０のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１８〜３０のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１８〜２１のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１８〜２０のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは２０〜３０のサブユニットである。換言すると、かかるアンチセンス化合物は、それぞれ、１２〜３０の結合したサブユニット、１４〜３０の結合したサブユニット、１４〜２０の結合したサブユニット、１５〜３０の結合したサブユニット、１５〜２０の結合したサブユニット、１６〜３０の結合したサブユニット、１６〜２０の結合したサブユニット、１７〜３０の結合したサブユニット、１７〜２０の結合したサブユニット、１８〜３０の結合したサブユニット、１８〜２０の結合したサブユニット、１８〜２１の結合したサブユニット、２０〜３０の結合したサブユニット、または１２〜２２の結合したサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１４のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１６のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１７のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１８のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは１９のサブユニットである。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の長さは２０のサブユニットである。他の実施形態において、上記アンチセンス化合物は、８〜８０、１２〜５０、１３〜３０、１３〜５０、１４〜３０、１４〜５０、１５〜３０、１５〜５０、１６〜３０、１６〜５０、１７〜３０、１７〜５０、１８〜２２、１８〜２４、１８〜３０、１８〜５０、１９〜２２、１９〜３０、１９〜５０、または２０〜３０の結合したサブユニットである。特定のかかる実施形態において、上記アンチセンス化合物の長さは、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０の結合したサブユニット、または上記値のいずれかの２によって規定される範囲である。いくつかの実施形態において、上記アンチセンス化合物はアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、上記結合したサブユニットはヌクレオチドである。
【0148】
特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、短縮されても、すなわち切り詰められてもよい。例えば、単一のサブユニットが５’末端より除去（５’トランケーション）されてもよく、あるいは３’末端より除去（３’トランケーション）されてもよい。短縮された、すなわち切り詰められた、ＧＨＲ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、当該アンチセンス化合物の５’末端より２のサブユニットが除去されてもよく、あるいは３’末端より２のサブユニットが除去されてもよい。代わりに、例えば、１のヌクレオシドが５’末端より除去され、１のヌクレオシドが３’末端より除去されたアンチセンス化合物におけるように、除去されたヌクレオシドが、当該アンチセンス化合物全体にわたって分散していてもよい。
【0149】
延長されたアンチセンス化合物中に単一の追加のサブユニットが存在する場合、当該追加のサブユニットは、当該アンチセンス化合物の５’末端または３’末端に位置してもよい。２以上の追加のサブユニットが存在する場合、例えば、当該アンチセンス化合物の５’末端に付加（５’付加）された、あるいは３’末端に付加（３’付加）された２のサブユニットを有するアンチセンス化合物におけるように、当該追加されたサブユニットは互いに隣接していてもよい。代わりに、例えば、５’末端に付加した１のサブユニット及び３’末端に付加した１のサブユニットを有するアンチセンス化合物におけるように、付加したサブユニットは、当該アンチセンス化合物全体にわたって分散していてもよい。
【0150】
活性を失うことなく、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどのアンチセンス化合物の長さを増加させる若しくは減少させる、及び／またはミスマッチの塩基を導入することが可能である。例えば、Ｗｏｏｌｆら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：７３０５〜７３０９、１９９２）において、長さが１３〜２５核酸塩基の一連のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、卵母細胞注入モデルにおいて、標的ＲＮＡの開裂を誘起するそれらの能力に関して試験された。長さが２５核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの末端近傍に８または１１のミスマッチ塩基を有する上記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含有しないアンチセンスオリゴヌクレオチドよりは程度が低くなるとはいえ、標的ｍＲＮＡの特異的な開裂を進めることができた。同様に、１３核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、１または３のミスマッチを有するものを含む上記アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて、標的特異的な開裂が達成された。
【0151】
Ｇａｕｔｓｃｈｉら（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９３：４６３〜４７１、２００１年３月）は、ｂｃｌ−２ ｍＲＮＡに対する１００％の相補性を有し、且つｂｃｌ−ｘＬ ｍＲＮＡに対する３のミスマッチを有するオリゴヌクレオチドの、イン・ビトロ及びイン・ビボにおけるｂｃｌ−２及びｂｃｌ−ｘＬの発現を低減する能力を実証した。更に、このオリゴヌクレオチドは、イン・ビボにおいて強力な抗腫瘍活性を示した。
【0152】
Ｍａｈｅｒ及びＤｏｌｎｉｃｋ（Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１６：３３４１〜３３５８、１９８８）は、一連のタンデムの１４核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、並びに、２または３の上記タンデムのアンチセンスオリゴヌクレオチドの配列からそれぞれ構成される２８及び４２核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、それらのウサギ網状赤血球アッセイにおけるヒトＤＨＦＲの翻訳を抑止する能力に関して試験した。上記１４核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドの３種のそれぞれは、上記２８または４２核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドに比較してより低いレベルではあったが、単独で翻訳を阻害することができた。
【0153】
特定のアンチセンス化合物モチーフ及び機序特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、化学修飾され、阻害活性の向上、標的核酸に対する結合親和性の増加、またはイン・ビボヌクレアーゼによる分解に対する抵抗性などの特性を当該アンチセンス化合物に付与するように、パターン、すなわちモチーフ、中に配置されたサブユニットを有する。
【0154】
キメラアンチセンス化合物は、一般的には、ヌクレアーゼ分解に対する抵抗性の増加、細胞取り込みの増加、標的核酸に対する結合親和性の増加、及び／または阻害活性の増加を付与するように修飾された少なくとも１の領域を含有する。キメラアンチセンス化合物の第２の領域が、別な所望の特性、例えば、ＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖を開裂する細胞エンドヌクレアーゼであるリボヌクレアーゼＨに対する基質としての役割を果たすことを付与してもよい。
【0155】
アンチセンス活性は、アンチセンス化合物（例えば、オリゴヌクレオチド）の標的核酸とのハイブリダイゼーションを伴う任意の機序であって、該ハイブリダイゼーションが、最終的に生物学的効果に繋がる上記機序に由来してもよい。特定の実施形態において、標的核酸の量及び／または活性がモジュレートされる。特定の実施形態において、標的核酸の量及び／または活性が低減される。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の標的核酸に対するハイブリダイゼーションが、最終的に標的核酸の分解に繋がる。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の標的核酸に対するハイブリダイゼーションは、最終的に標的核酸の分解に繋がらない。特定のかかる実施形態において、標的核酸にハイブリダイズしたアンチセンス化合物の存在（占有）は、アンチセンス活性のモジュレーションに繋がる。特定の実施形態において、特定の化学的モチーフ、すなわち化学修飾のパターン、を有するアンチセンス化合物は、１または複数の機序を活用するために特に適する。特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、複数の機序を通じて及び／または未だ明確になっていない機序を通じて機能する。従って、本明細書に記載のアンチセンス化合物は、特定の機序によって限定されない。
【0156】
アンチセンスの機序としては、リボヌクレアーゼＨ媒介アンチセンス；ＲＩＳＣ経路を利用し、ｓｉＲＮＡ機序、ｓｓＲＮＡ機序及びマイクロＲＮＡ機序を始めとする（但し、限定されない）ＲＮＡｉ機序；並びに占有に基づく機序が挙げられるが、限定されない。特定のアンチセンス化合物は、複数のかかる機序を通じて及び／または更なる機序を通じて作用する場合がある。
【0157】
リボヌクレアーゼＨ媒介アンチセンス特定の実施形態において、アンチセンス活性は、少なくとも部分的には、リボヌクレアーゼＨによる標的ＲＮＡの分解に由来する。リボヌクレアーゼＨは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖を開裂する細胞エンドヌクレアーゼである。本技術分野において、「ＤＮＡ様」である一本鎖アンチセンス化合物は、哺乳類の細胞中でリボヌクレアーゼＨ活性を誘発することが知られている。従って、ＤＮＡまたはＤＮＡ様ヌクレオシドの少なくとも部分を含むアンチセンス化合物は、リボヌクレアーゼＨを活性化させ、標的核酸の開裂をもたらし得る。特定の実施形態において、リボヌクレアーゼＨを利用するアンチセンス化合物は、１種または複数種の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、かかるアンチセンス化合物は、１〜８の修飾ヌクレオシドの少なくとも１のブロックを含む。特定のかかる実施形態において、上記修飾ヌクレオシドは、リボヌクレアーゼＨ活性をサポートしない。特定の実施形態において、かかるアンチセンス化合物は、本明細書に記載されるギャップマーである。特定のかかる実施形態において、上記ギャップマーのギャップはＤＮＡヌクレオシドを含む。特定のかかる実施形態において、上記ギャップマーのギャップはＤＮＡ様ヌクレオシドを含む。特定のかかる実施形態において、上記ギャップマーのギャップはＤＮＡヌクレオシド及びＤＮＡ様ヌクレオシドを含む。
【0158】
ギャップマーモチーフを有する特定のアンチセンス化合物は、キメラのアンチセンス化合物と考えられる。ギャップマーにおいて、リボヌクレアーゼＨ開裂をサポートする複数のヌクレオチドを有する内部領域は、上記内部領域のヌクレオシドとは化学的に別個である複数のヌクレオチドを有する外部領域の間に位置する。ギャップマーモチーフを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドの場合には、ギャップセグメントは、一般的にエンドヌクレアーゼ開裂に対する基質としての役割を果たす一方、ウィングセグメントは修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーの領域は、各別個の領域を含む糖残基の型式によって差別化される。ギャップマーの領域を差別化するために用いられる上記糖残基の型式としては、いくつかの実施形態において、β−Ｄ−リボヌクレオシド、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド、２’−修飾ヌクレオシド（かかる２’−修飾ヌクレオシドとしては、とりわけ２’−ＭＯＥ及び２’−Ｏ−ＣＨ３を挙げることができる。）、並びに二環式糖修飾ヌクレオシド（かかる二環式糖修飾ヌクレオシドとしては、拘束エチルを有するものを挙げることができる。）を挙げることができる。特定の実施形態において、ウィング中のヌクレオシドとしては、例えば、２’−ＭＯＥ及び拘束エチルまたはＬＮＡなどの二環式糖残基を始めとする、いくつかの修飾糖残基を挙げることができる。特定の実施形態において、ウィングとしては、いくつかの修飾または非修飾糖残基を挙げることができる。特定の実施形態において、ウィングとしては、２’−ＭＯＥヌクレオシド、拘束エチルヌクレオシドまたはＬＮＡヌクレオシドなどの二環式糖残基、及び２’−デオキシヌクレオシドの種々の組み合わせを挙げることができる。
【0159】
各別個の領域は、一様な糖残基、相違した、または交互の糖残基を含んでもよい。ウィング−ギャップ−ウィングモチーフは多くの場合に「Ｘ−Ｙ−Ｚ」と記載され、但し、「Ｘ」は５’−ウィングの長さを表わし、「Ｙ」はギャップの長さを表わし、「Ｚ」は３’−ウィングの長さを表わす。「Ｘ」及び「Ｚ」は、一様な、相違した、または交互の糖残基を含んでもよい。特定の実施形態において、「Ｘ」及び「Ｙ」としては、１または複数の２’−デオキシヌクレオシドを挙げることができる。「Ｙ」は２’−デオキシヌクレオシドを含んでもよい。本明細書において用いられる「Ｘ−Ｙ−Ｚ」と記載されるギャップマーは、ギャップが５’−ウィング及び３’−ウィングのそれぞれに直接隣接して位置するような配置を有する。従って、５’−ウィングとギャップの間、またはギャップと３’−ウィングとの間には、介在するヌクレオシドは存在しない。本明細書記載のいずれかのアンチセンス化合物は、ギャップマーモチーフを有することができる。特定の実施形態において、「Ｘ」及び「Ｚ」は同一であり、他の実施形態において両者は異なる。特定の実施形態において、「Ｙ」は８ヌクレオシドと１５ヌクレオシドとの間である。Ｘ、Ｙ、またはＺは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０またはそれを超えるヌクレオシドのいずれであることもできる。
【0160】
特定の実施形態において、ＧＨＲ核酸を標的とする上記アンチセンス化合物は、ギャップが６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６の結合したヌクレオシドから構成されるギャップマーモチーフを有する。
【0161】
特定の実施形態において、上記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下の式Ａ（Ｊ）ｍ−（Ｂ）ｎ−（Ｊ）ｐ−（Ｂ）ｒ−（Ａ）ｔ−（Ｄ）ｇ−（Ａ）ｖ−（Ｂ）ｗ−（Ｊ）ｘ−（Ｂ）ｙ−（Ｊ）ｚ
（式中、
各Ａは独立に２’−置換ヌクレオシドであり、
各Ｂは独立に二環式ヌクレオシドであり、
各Ｊは独立に２’−置換ヌクレオシドまたは２’−デオキシヌクレオシドであり、
各Ｄは２’−デオキシヌクレオシドであり、
ｍは０〜４、ｎは０〜２、ｐは０〜２、ｒは０〜２、ｔは０〜２、ｖは０〜２、ｗは０〜４、ｘは０〜２、ｙは０〜２、ｚは０〜４、ｇは６〜１４であり、但し、
ｍ、ｎ、及びｒの少なくとも１は０以外であり、
ｗ及びｙの少なくとも１は０以外であり、
ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、及びｔの合計は２〜５であり、且つ
ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚの合計は２〜５である。）
によって表される糖モチーフを有する。
【0162】
ＲＮＡｉ化合物特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、干渉ＲＮＡ化合物（ＲＮＡｉ）であり、ＲＮＡｉとしては、二本鎖ＲＮＡ化合物（短干渉ＲＮＡまたはｓｉＲＮＡとも呼ばれる。）及び一本鎖ＲＮＡｉ化合物（またはｓｓＲＮＡ）が挙げられる。かかる化合物は、少なくとも部分的には、ＲＩＳＣ経路を通じて作用し、標的核酸を分解及び／または隔離する（従って、マイクロＲＮＡ／マイクロＲＮＡ模倣化合物を含む。）。特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、当該化合物をかかる機序に対して特に適したものとする修飾を含む。
【0163】
ｉ．ｓｓＲＮＡ化合物特定の実施形態において、一本鎖ＲＮＡｉ化合物（ｓｓＲＮＡ）としての使用に特に適したものを含むアンチセンス化合物は修飾５’−末端を含む。特定のかかる実施形態において、上記修飾５’−末端は修飾リン酸残基を含む。特定の実施形態において、かかる修飾リン酸は安定化される（例えば、非修飾５’−リン酸と比較して、分解／開裂に対して抵抗性である。）。特定の実施形態において、かかる５’−末端ヌクレオシドは５’−リン残基を安定化する。特定の５’−末端ヌクレオシドは、本技術分野、例えば、ＷＯ／２０１１／１３９７０２に見ることができる。
【0164】
特定の実施形態において、ｓｓＲＮＡ化合物の上記５’−ヌクレオシドは、式ＩＩｃ
【0165】
【化2】
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【0166】
（式中、Ｔ１は任意選択で保護されたリン残基であり、
Ｔ２は式ＩＩｃの化合物を上記オリゴマー化合物に結合するヌクレオシド間連結基であり、
Ａは式
【0167】
【化3】
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【0168】
の１を有し、Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＮ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｑ３はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）またはＣ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｍ３はＯ、Ｓ、ＮＲ１４、Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、Ｃ（Ｒ１５）＝Ｃ（Ｒ１７）、ＯＣ（Ｒ１５）（Ｒ１６）またはＯＣ（Ｒ１５）（Ｂｘ２）であり、
Ｒ１４はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｂｘ１は複素環式塩基残基であるか、
またはＢｘ２が存在する場合には、Ｂｘ２は複素環式塩基残基であり、Ｂｘ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６及びＪ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであるか、
あるいはＪ４はＪ５またはＪ７の１とブリッジを形成し、該ブリッジは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１９、Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２１）、Ｃ［＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］及びＣ（＝Ｏ）より選択される、１〜３の結合した２価の基を含み、Ｊ５、Ｊ６及びＪ７の他の２はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＧはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）］ｎ−［（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｘ１］ｊ−Ｚであり、
各Ｒ８及びＲ９は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮ（Ｅ１）であり、
ＺはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＮ（Ｅ２）（Ｅ３）であり、
Ｅ１、Ｅ２及びＥ３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｎは１〜約６であり、
ｍは０または１であり、
ｊは０または１であり、
各置換された基は、ハロゲン、ＯＪ１、Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）、＝ＮＪ１、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＮ、ＯＣ（＝Ｘ２）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ２）Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）及びＣ（＝Ｘ２）Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）より独立に選択される、１または複数の任意選択で保護された置換基を含み、
Ｘ２はＯ、ＳまたはＮＪ３であり、
各Ｊ１、Ｊ２及びＪ３は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｊが１の場合には、ＺはハロゲンまたはＮ（Ｅ２）（Ｅ３）以外であり、
上記オリゴマー化合物が８〜４０の単量体サブユニットを含み、且つ標的核酸の少なくとも部分に対してハイブリダイズ可能である。）
を有する。
【0169】
特定の実施形態において、Ｍ３はＯ、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ２またはＯＣ（Ｈ）（Ｂｘ２）である。特定の実施形態において、Ｍ３はＯである。
【0170】
特定の実施形態において、Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６及びＪ７はそれぞれＨである。特定の実施形態において、Ｊ４はＪ５またはＪ７の１とブリッジを形成する。
【0171】
特定の実施形態において、Ａは式
【0172】
【化4】
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【0173】
（式中、Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｑ１及びＱ２はそれぞれＨである。特定の実施形態において、Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立に、Ｈまたはハロゲンである。特定の実施形態において、Ｑ１及びＱ２はＨであり、且つその他のＱ１及びＱ２はＦ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である。）
の１を有する。
【0174】
特定の実施形態において、Ｔ１は式
【0175】
【化5】
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【0176】
（式中、Ｒａ及びＲｃはそれぞれ独立に、保護水酸基、保護チオール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、保護アミノまたは置換アミノであり、
ＲｂはＯまたはＳである。特定の実施形態において、ＲｂはＯであり、且つＲａ及びＲｃはそれぞれ独立に、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２である。）
を有する。
【0177】
特定の実施形態において、Ｇは、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）またはＯ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝ＮＲ１３）［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）］であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｇは、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２またはＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。特定の実施形態において、Ｇは、Ｆ、ＯＣＨ３またはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、ＧはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である。
【0178】
特定の実施形態において、５’−末端ヌクレオシドは、式ＩＩｅ
【0179】
【化6】
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【0180】
を有する。
【0181】
特定の実施形態において、特にｓｓＲＮＡに適したものを含むアンチセンス化合物は、規定されたパターン、すなわち糖修飾モチーフ、中に、オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された１または複数の型式の修飾糖残基及び／または天然に存在する糖残基を含む。かかるモチーフとしては、本明細書において議論されるいずれかの糖修飾及び／または他の公知の糖修飾を挙げることができる。
【0182】
特定の実施形態において、上記オリゴヌクレオチドは、一様な糖修飾を有する領域を含むまたは該領域から構成される。特定のかかる実施形態において、上記領域の各ヌクレオシドは同一のＲＮＡ様糖修飾を含む。特定の実施形態において、上記領域の各ヌクレオシドは２’−Ｆヌクレオシドである。特定の実施形態において、上記領域の各ヌクレオシドは２’−ＯＭｅヌクレオシドである。特定の実施形態において、上記領域の各ヌクレオシドは２’−ＭＯＥヌクレオシドである。特定の実施形態において、上記領域の各ヌクレオシドはｃＥｔヌクレオシドである。特定の実施形態において、上記領域の各ヌクレオシドはＬＮＡヌクレオシドである。特定の実施形態において、上記一様な領域は、全てのまたは実質的に全ての上記オリゴヌクレオチドを構成する。特定の実施形態において、上記領域は、１〜４末端ヌクレオシドを除くオリゴヌクレオチド全体を構成する。
【0183】
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは１または複数の交互の糖修飾の領域であって、ヌクレオシドが、第１の型式の糖修飾を有するヌクレオチドと、第２の型式の糖修飾を有するヌクレオチドとの間で交互になる上記領域を含む。特定の実施形態において、両方の型式のヌクレオシドはＲＮＡ様ヌクレオシドである。特定の実施形態において、上記交互のヌクレオシドは、２’−ＯＭｅ、２’−Ｆ、２’−ＭＯＥ、ＬＮＡ、及びｃＥｔより選択される。特定の実施形態において、上記交互の修飾は、２’−Ｆ及び２’−ＯＭｅである。かかる領域は連続していてもよく、または異なる形で修飾されたヌクレオシド若しくは共役ヌクレオシドによって中断されていてもよい。
【0184】
特定の実施形態において、上記交互の修飾の交互の領域のそれぞれは単一のヌクレオシドから構成される（すなわち、パターンは（ＡＢ）ｘＡｙ、但し、Ａは第１の型式の糖修飾を有するヌクレオシド、Ｂは第２の型式の糖修飾を有するヌクレオシドであり、ｘは１〜２０であり、ｙは０または１である。）。特定の実施形態において、１または複数の、交互のモチーフにおける交互の領域は、ある型式の複数のヌクレオシドを含む。例えば、オリゴヌクレオチドは、以下のヌクレオシドモチーフＡＡＢＢＡＡ、
ＡＢＢＡＢＢ、
ＡＡＢＡＡＢ、
ＡＢＢＡＢＡＡＢＢ、
ＡＢＡＢＡＡ、
ＡＡＢＡＢＡＢ、
ＡＢＡＢＡＡ、
ＡＢＢＡＡＢＢＡＢＡＢＡＡ、
ＢＡＢＢＡＡＢＢＡＢＡＢＡＡ、または
ＡＢＡＢＢＡＡＢＢＡＢＡＢＡＡ
（但し、Ａは第１の型式のヌクレオシドであり、Ｂは第２の型式のヌクレオシドである。特定の実施形態において、Ａ及びＢはそれぞれ、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、ＢＮＡ、及びＭＯＥより選択される。）
のいずれかの１または複数の領域を含んでもよい。
【0185】
特定の実施形態において、かかる交互のモチーフを有するオリゴヌクレオチドはまた、式ＩＩｃまたはＩＩｅのものなどの、修飾５’末端ヌクレオシドも含む。
【0186】
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２−２−３モチーフを有する領域を含む。かかる領域は、以下のモチーフ−（Ａ）２−（Ｂ）ｘ−（Ａ）２−（Ｃ）ｙ−（Ａ）３−
（式中、Ａは第１の型式の修飾ヌクレオシドであり、
Ｂ及びＣはＡとは異なる形で修飾されたヌクレオシドであるが、Ｂ及びＣは互いに同一または異なる修飾を有し、
ｘ及びｙは１〜１５である。）
を含む。
【0187】
特定の実施形態において、Ａは２’−ＯＭｅ修飾ヌクレオシドである。特定の実施形態において、Ｂ及びＣは共に２’−Ｆ修飾ヌクレオシドである。特定の実施形態において、Ａは２’−ＯＭｅ修飾ヌクレオシドであり、且つＢ及びＣは共に２’−Ｆ修飾ヌクレオシドである。
【0188】
特定の実施形態において、オリゴヌクレオシドは、以下の糖モチーフ５’−（Ｑ）−（ＡＢ）ｘＡｙ−（Ｄ）ｚ
（式中、
Ｑは安定化リン酸残基を含むヌクレオシドである。特定の実施形態において、Ｑは式ＩＩｃまたはＩＩｅを有するヌクレオシドであり、
Ａは第１の型式の修飾ヌクレオシドであり、
Ｂは第２の型式の修飾ヌクレオシドであり、
Ｄは、修飾ヌクレオシドであって、当該ヌクレオシドに隣接するヌクレオシドとは異なる修飾を含む上記ヌクレオシドである。従って、ｙが０である場合には、Ｄは必ずＢとは異なる形で修飾され、ｙが１である場合には、Ｄは必ずＡとは異なる形で修飾される。特定の実施形態において、ＤはＡ及びＢの両方と異なる。
Ｘは５〜１５であり、
Ｙは０または１であり、
Ｚは０〜４である。）
を有する。
【0189】
特定の実施形態において、オリゴヌクレオシドは、以下の糖モチーフ５’−（Ｑ）−（Ａ）ｘ−（Ｄ）ｚ
（式中、
Ｑは安定化リン酸残基を含むヌクレオシドである。特定の実施形態において、Ｑは式ＩＩｃまたはＩＩｅを有するヌクレオシドであり、
Ａは第１の型式の修飾ヌクレオシドであり、
Ｄは、Ａとは異なる修飾を含む修飾ヌクレオシドである。
Ｘは１１〜３０であり、
Ｚは０〜４である。）
を有する。
【0190】
特定の実施形態において、上記モチーフ中のＡ、Ｂ、Ｃ及びＤは、２’−ＯＭｅ、２’−Ｆ、２’−ＭＯＥ、ＬＮＡ、及びｃＥｔより選択される。特定の実施形態において、Ｄは末端ヌクレオシドを表わす。特定の実施形態において、かかる末端ヌクレオシドは、標的核酸にハイブリダイズするようには設計されていない（但し、１または複数が偶然にハイブリダイズする場合はある。）。特定の実施形態において、標的核酸の対応する位置における核酸塩基のアイデンティティーに拘わらず、各Ｄヌクレオシドの核酸塩基はアデニンである。特定の実施形態において、各Ｄヌクレオシドの核酸塩基はチミンである。
【0191】
特定の実施形態において、ｓｓＲＮＡとしての使用に特に適したものを含むアンチセンス化合物は、規定されたパターン、すなわち、修飾ヌクレオシド間結合モチーフ中に、上記オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された、修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、交互のヌクレオシド間結合モチーフを有する領域を含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、一様に修飾されたヌクレオシド間結合の領域を含む。特定の実施形態において、上記オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合によって一様に結合された領域を含む。特定の実施形態において、上記オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合によって一様に結合される。特定の実施形態において、上記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、リン酸ジエステル及びホスホロチオ酸より選択される。特定の実施形態において、上記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、リン酸ジエステル及びホスホロチオ酸より選択され、且つ少なくとも１のヌクレオシド間結合はホスホロチオ酸である。
【0192】
特定の実施形態において、上記オリゴヌクレオチドは、少なくとも６のホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態において、上記オリゴヌクレオチドは、少なくとも８のホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態において、上記オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０のホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態において、上記オリゴヌクレオチドは、少なくとも６の連続するホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合の、少なくとも１のブロックを含む。特定の実施形態において、上記オリゴヌクレオチドは、少なくとも８の連続するホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合の、少なくとも１のブロックを含む。特定の実施形態において、上記オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０の連続するホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合の、少なくとも１のブロックを含む。特定の実施形態において、上記オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２の連続するホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合の、少なくとも１のブロックを含む。特定のかかる実施形態において、少なくとも１のかかるブロックは、上記オリゴヌクレオチドの３’末端の３ヌクレオシド内に位置する。
【0193】
本明細書に記載の種々の糖モチーフのいずれかを有するオリゴヌクレオチドは、任意の結合モチーフを有し得る。例えば、上記のものを始めとする（但し、それらには限定されない）オリゴヌクレオチドは、以下の限定されない表より選択される結合モチーフを有し得る。
【0194】
【表1】
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【0195】
ｉｉ．ｓｉＲＮＡ化合物特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、二本鎖ＲＮＡｉ化合物（ｓｉＲＮＡ）である。かかる実施形態において、一方または両方の連鎖は、ｓｓＲＮＡに関して上述したいずれかの修飾モチーフを含み得る。特定の実施形態において、ｓｓＲＮＡ化合物は非修飾ＲＮＡであってもよい。特定の実施形態において、ｓｉＲＮＡ化合物は非修飾ＲＮＡヌクレオシドを含み得るが、修飾ヌクレオシド間結合を含み得る。
【0196】
いくつかの実施形態は、二本鎖組成物であって、各連鎖が、１種または複数種の修飾または非修飾ヌクレオシドの位置によって規定されるモチーフを含む上記組成物に関する。特定の実施形態において、完全に、または少なくとも部分的にハイブリダイズして二重鎖領域を形成する、第１及び第２のオリゴマー化合物を含み、且つ核酸標的に対して相補的であり、それにハイブリダイズする領域を更に含む組成物が提供される。かかる組成物は、核酸標的に対して完全なまたは部分的な相補性を有するアンチセンス鎖である第１のオリゴマー化合物と、第１のオリゴマー化合物に対して相補的であって、それと少なくとも１の二重鎖領域を形成する１または複数の領域を有するセンス鎖である第２のオリゴマー化合物とを含むことが好適である。
【0197】
いくつかの実施形態の上記組成物は、核酸標的にハイブリダイズすることによって遺伝子発現をモジュレートし、当該遺伝子の正常な機能を減損させる。いくつかの実施形態において、上記標的核酸はＧＨＲである。特定の実施形態において、本発明の組成物によって形成される活性化されたＲＩＳＣ複合体によって、標的ＧＨＲの分解が容易になる。
【0198】
いくつかの実施形態は、二本鎖組成物であって、当該連鎖の一方が、例えば、もう一方の連鎖をＲＩＳＣ（または開裂）複合体中に優先的に組み入れることに影響を与えることにおいて有用である上記組成物を対象とする。上記組成物は、選択された核酸分子を標的とし、１種または複数種の遺伝子の発現をモジュレートすることに関して有用である。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、標的ＲＮＡの部分に対してハイブリダイズして、当該標的ＲＮＡの正常な機能を減損させる。
【0199】
特定の実施形態は、二本鎖組成物であって、該連鎖の両方が、ヘミマーモチーフ、完全に修飾されたモチーフ、位置的に修飾されたモチーフまたは交互のモチーフを含む上記組成物に向けられる。本発明の組成物の各連鎖は、例えばｓｉＲＮＡ経路における特定の役割を果たすために修飾することができる。それぞれの連鎖において異なるモチーフを用いることで、またはそれぞれの連鎖において異なる化学修飾を有する同一のモチーフを用いることで、アンチセンス鎖がＲＩＳＣ複合体を標的とすると同時に、センス鎖の組み込みを阻害することが可能となる。このモデルの範囲で、それぞれの連鎖を、その特定の役割に関して当該連鎖が強化されるように、独立に修飾することができる。上記アンチセンス鎖を５’−末端において修飾し、ＲＩＳＣの１領域においてその役割を強化すると同時に、３’−末端を異なる形で修飾して、ＲＩＳＣの別な領域におけるその役割を強化することができる。
【0200】
上記二本鎖オリゴヌクレオチド分子は、自己相補性センス及びアンチセンス領域を含む二本鎖ポリヌクレオチド分子であって、上記アンチセンス領域が、標的核酸分子中のヌクレオチド配列またはその部分に対して相補的なヌクレオチド配列と、標的核酸配列またはその部分に対応するヌクレオチド配列を有する上記センス領域とを含む、上記二本鎖ポリヌクレオチド分子とすることができる。上記二本鎖オリゴヌクレオチド分子は、２の別個のオリゴヌクレオチドであって、一方の連鎖が上記センス鎖であり他方が上記アンチセンス鎖であり、該アンチセンス鎖及びセンス鎖が自己相補性である（すなわち、それぞれの連鎖は、もう一方の連鎖中のヌクレオチド配列に対して相補的であるヌクレオチド配列を含む）上記オリゴヌクレオチドから組み立てることができ、ここで上記アンチセンス鎖及びセンス鎖は二重鎖構造すなわち二本鎖構造を形成するなどし、例えば、上記二本鎖領域は約１５〜約３０の、例えば、約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０の塩基対であり、上記アンチセンス鎖は、標的核酸分子中のヌクレオチド配列またはその部分に対して相補的なヌクレオチド配列を含み、上記センス鎖は、標的核酸配列またはその部分に対応するヌクレオチド配列を含む（例えば、上記二本鎖オリゴヌクレオチド分子の約１５〜約２５またはそれを超えるヌクレオチドが、標的核酸またはその部分に対して相補的である。）。あるいは、上記二本鎖オリゴヌクレオチドは、単一のオリゴヌクレオチドから組み立てられ、ここで、ｓｉＲＮＡの自己相補的なセンス及びアンチセンス領域は、核酸に基づくまたは非核酸に基づく連結子（複数可）によって結合される。
【0201】
上記二本鎖オリゴヌクレオチドは、二重鎖、非対称二重鎖、ヘアピンまたは非対称へアピン二次構造を有し、自己相補的センス及びアンチセンス領域を有するポリヌクレオチドであって、上記アンチセンス領域が、別個の標的核酸分子中のヌクレオチド配列またはその部分に対して相補的なヌクレオチド配列と、標的核酸配列またはその部分に対応するヌクレオチド配列を有する上記センス領域とを含む、上記ポリヌクレオチドとすることができる。上記二本鎖オリゴヌクレオチドは、自己相補的センス及びアンチセンス領域を含む２以上のループ構造及びステムを有する環状一本鎖ポリヌクレオチドであって、上記アンチセンス領域が、標的核酸分子中のヌクレオチド配列またはその部分に対して相補的なヌクレオチド配列と、標的核酸配列またはその部分に対応するヌクレオチド配列を有する上記センス領域とを含み、イン・ビボまたはイン・ビトロにおいて処理して、ＲＮＡｉを媒介する能力を有する活性なｓｉＲＮＡ分子を生成させることができる、上記ポリヌクレオチドとすることができる。
【0202】
特定の実施形態において、上記二本鎖オリゴヌクレオチドは、別個のセンス及びアンチセンス配列または領域を含み、上記センス及びアンチセンス領域は、本技術分野で公知であるヌクレオチドまたは非ヌクレオチド連結子分子によって共有結合されるか、あるいは、イオン性相互作用、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、及び／またはスタッキング相互作用によって、非共有結合で結合される。特定の実施形態において、上記二本鎖オリゴヌクレオチドは、標的遺伝子のヌクレオチド配列に対して相補的であるヌクレオチド配列を含む。別の実施形態において、上記二本鎖オリゴヌクレオチドは、標的遺伝子のヌクレオチド配列と、当該標的遺伝子の発現の阻害を生じる形態で相互作用する。
【0203】
本明細書において用いられる二本鎖オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡのみを含有する分子に限定される必要はなく、更に化学修飾ヌクレオチド及び非ヌクレオチドを包含する。特定の実施形態において、上記短干渉核酸分子は２’−水酸基（２’−ＯＨ）含有ヌクレオチドを含まない。特定の実施形態において、短干渉核酸は任意選択で、いずれのリボヌクレオチド（例えば、２’−ＯＨ基を有するヌクレオチド）も含まない。但し、ＲＮＡｉをサポートするために、分子内にリボヌクレオチドの存在を必要としないかかる二本鎖オリゴヌクレオチドは、２’−ＯＨ基を有する１または複数のヌクレオチドを含有する、取り付けられた１若しくは複数の連結子、または他の取り付けられた若しくは結合された基、残基、または連鎖を有することができる。任意選択で、二本鎖オリゴヌクレオチドは、約５、１０、２０、３０、４０、または５０％のヌクレオチドの位置にリボヌクレオチドを含むことができる。本明細書において用いられる用語ｓｉＲＮＡとは、配列特異的なＲＮＡｉ、例えば、短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、短干渉オリゴヌクレオチド、短干渉核酸、短干渉修飾オリゴヌクレオチド、化学修飾ｓｉＲＮＡ、転写後遺伝子サイレンシングＲＮＡ（ｐｔｇｓＲＮＡ）、及びその他を媒介する能力を有する核酸分子を表記するために用いられる他の用語と等価であることを意味する。更に、本明細書において用いられる用語ＲＮＡｉとは、転写後遺伝子サイレンシング、翻訳阻害、後成学などの配列特異的なＲＮＡ干渉を表記するために用いられる他の用語と等価であることを意味する。例えば、二本鎖オリゴヌクレオチドを、転写後レベル及び転写前レベルの両方にて、後成的に遺伝子の発現を停止させるために用いることができる。非限定的な例において、本発明のｓｉＲＮＡ分子による遺伝子発現の後成的な制御は、遺伝子発現を変化させる、ｓｉＲＮＡに媒介されるクロマチン構造またはメチル化パターンの修飾に由来することができる（例えば、Ｖｅｒｄｅｌら、２００４、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３０３、６７２〜６７６；Ｐａｌ−Ｂｈａｄｒａら、２００４、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３０３、６６９〜６７２；Ａｌｌｓｈｉｒｅ、２００２、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９７、１８１８〜１８１９；Ｖｏｌｐｅら、２００２、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９７、１８３３〜１８３７；Ｊｅｎｕｗｅｉｎ、２００２、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９７、２２１５〜２２１８；及びＨａｌｌら、２００２、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９７、２２３２〜２２３７を参照のこと。）。
【0204】
本明細書において提供されるいくつかの実施形態の化合物及び組成物は、例えば、自己相補性配列を有するＲＮＡ一本鎖が二本鎖構造をとることができる「ヘアピン」、すなわちステムループ二本鎖ＲＮＡエフェクタ分子、または２の別個のＲＮＡ鎖を含む二重鎖ｄｓＲＮＡエフェクタ分子を含む、ｄｓＲＮＡ媒介遺伝子サイレンシングまたはＲＮＡｉ機序によって、ＧＨＲを標的とすることができる。様々な実施形態において、ｄｓＲＮＡは専らリボヌクレオチドから構成される、または、例えば、２０００年４月１９日出願のＷＯ００／６３３６４、若しくは１９９９年４月２１日出願の米国出願第６０／１３０，３７７号により開示されるＲＮＡ／ＤＮＡハイブリッドなどの、リボヌクレオチドとデオキシヌクレオチドとの混合物から構成される。ｄｓＲＮＡまたはｄｓＲＮＡエフェクタ分子は、当該分子の１のセグメント中のヌクレオチドが、当該分子の別なセグメント中のヌクレオチドと塩基対合するような、自己相補性を有する領域を有する単一の分子であってよい。様々な実施形態において、単一分子から構成されるｄｓＲＮＡは、専らリボヌクレオチドから構成されるか、またはデオキシリボヌクレオチドの領域に対して相補的なリボヌクレオチドの領域を含む。あるいは、上記ｄｓＲＮＡは、互いに相補性を有する領域を有する２の異なる連鎖を含む。
【0205】
様々な実施形態において、両連鎖は専らリボヌクレオチドから構成されるか、一方の連鎖は専らリボヌクレオチドから構成され且つ一方の連鎖は専らデオキシリボヌクレオチドから構成されるか、または、一方または両方の連鎖が、リボヌクレオチドとデオキシリボヌクレオチドとの混合物を含有する。特定の実施形態において、相補性を有する上記領域は、互いに及び標的核酸配列に対して、少なくとも７０、８０、９０、９５、９８、または１００％相補的である。特定の実施形態において、二本鎖構造中に存在するｄｓＲＮＡの上記領域は、少なくとも１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、５０、７５、１００、２００、５００、１０００、２０００または５０００のヌクレオチドを含む、またはｃＤＮＡ中の全てのヌクレオチド若しくは当該ｄｓＲＮＡ中に表される他の標的核酸配列を含む。いくつかの実施形態において、上記ｄｓＲＮＡは、一本鎖末端などのいずれの一本鎖領域も含有しないか、または該ｄｓＲＮＡはヘアピンである。他の実施形態において、上記ｄｓＲＮＡは、１または複数の一本鎖領域、すなわちオーバーハングを有する。特定の実施形態において、ＲＮＡ／ＤＮＡハイブリッドは、（例えば、標的核酸に対して少なくとも７０、８０、９０、９５、９８、若しくは１００％の相補性を有する）アンチセンス鎖またはアンチセンス領域であるＤＮＡ鎖または領域、及び（例えば、標的核酸に対して少なくとも７０、８０、９０、９５、９８、若しくは１００％の同一性を有する）センス鎖またはセンス領域であるＲＮＡ鎖または領域を含み、その逆も同様である。
【0206】
様々な実施形態において、上記ＲＮＡ／ＤＮＡハイブリッドは、本明細書に記載されるもの、または２０００年４月１９日出願のＷＯ００／６３３６４、若しくは１９９９年４月２１日出願の米国出願第６０／１３０，３７７号中に記載されるものなどの、酵素的または化学的合成方法を用いてイン・ビトロで作製される。他の実施形態において、イン・ビトロで合成されるＤＮＡ鎖は、細胞中への当該ＤＮＡ鎖の転換の前、後若しくは該転換と同時に、イン・ビボまたはイン・ビトロにおいて作製されるＲＮＡ鎖と複合化される。更に他の実施形態において、上記ｄｓＲＮＡは、センス及びアンチセンス領域を含有する単一の環状核酸であるか、または、上記ｄｓＲＮＡは、環状核酸及び第２の環状核酸若しくは直鎖状核酸のいずれかを含む（例えば、２０００年４月１９日出願のＷＯ００／６３３６４または１９９９年４月２１日出願の米国出願第６０／１３０，３７７号を参照のこと。）。代表的な環状核酸としては、ヌクレオチドの遊離５’ホスホリル基が別なヌクレオチドの２’水酸基にループバックの形態で結合した状態となっているラリアット構造が挙げられる。
【0207】
他の実施形態において、上記ｄｓＲＮＡは、修飾ヌクレオチドであって、その糖の２’位が、（フッ素基などの）ハロゲンを含有する、または、対応する２’位が水素若しくは水酸基を含有する対応するｄｓＲＮＡと比較して、イン・ビトロ若しくはイン・ビボにおける当該ｄｓＲＮＡの半減期を増加させる（メトキシ基などの）アルコキシ基を含有する、１種または複数種の上記修飾ヌクレオチドを含む。更に他の実施形態において、上記ｄｓＲＮＡは、天然に存在するリン酸ジエステル結合以外の、隣接するヌクレオチド間の１種または複数種の結合を含む。かかる結合の例としては、ホスホルアミド、ホスホロチオ酸、及びホスホロジチオ酸結合が挙げられる。上記ｄｓＲＮＡはまた、米国特許第６，６７３，６６１号に教示される化学修飾核酸分子であってもよい。他の実施形態において、上記ｄｓＲＮＡは、例えば、２０００年４月１９日出願のＷＯ００／６３３６４または１９９９年４月２１日出願の米国出願第６０／１３０，３７７号に開示される、１または２のキャップされた連鎖を含有する。
【0208】
他の実施形態において、上記ｄｓＲＮＡは、少なくとも部分的に、ＷＯ００／６３３６４に開示されるいずれかのｄｓＲＮＡ分子、並びに米国仮出願６０／３９９，９９８及び米国仮出願６０／４１９，５３２、及びＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３３４６６に記載のいずれかのｄｓＲＮＡ分子とすることができ、これらの教示は参照により本明細書に組み込まれる。任意の上記ｄｓＲＮＡは、本明細書記載の方法またはＷＯ００／６３３６４に記載のものなどの標準的な方法を用いて、イン・ビトロまたはイン・ビボで発現させることができる。
【0209】
占有特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、リボヌクレアーゼＨを介した開裂若しくは標的核酸をもたらすこと、またはＲＩＳＣ経路を通じた開裂若しくは隔離をもたらすことは期待されない。特定のかかる実施形態において、アンチセンス活性は占有に由来することができ、該占有において、ハイブリダイズした当該アンチセンス化合物の存在が標的核酸の活性を妨害する。特定のかかる実施形態において、上記アンチセンス化合物は一様に修飾されてもよく、または複数の修飾の混合及び／若しくは修飾ヌクレオシドと非修飾ヌクレオシドの混合物を含んでもよい。
【0210】
標的核酸、標的領域及びヌクレオチド配列本明細書において提供される化合物によって標的とし得る成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）をコードするヌクレオチド配列としては、限定されないが、以下の、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿０００１６３．４（本明細書中に配列番号１として組み込まれる）、ヌクレオチド４２４１１００１から４２７１４０００へ切り詰められたジェンバンク受入番号ＮＴ＿００６５７６．１６（本明細書中に配列番号２として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号Ｘ０６５６２．１（本明細書中に配列番号３として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＤＲ００６３９５．１（本明細書中に配列番号４として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＤＢ０５２０４８．１（本明細書中に配列番号５として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＡＦ２３０８００．１（本明細書中に配列番号６として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＡＡ３９８２６０．１の補体（本明細書中に配列番号７として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＢＣ１３６４９６．１（本明細書中に配列番号８として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２３９９．２（本明細書中に配列番号９として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４００．２（本明細書中に配列番号１０として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４０１．３（本明細書中に配列番号１１として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４０２．２（本明細書中に配列番号１２として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４０３．２（本明細書中に配列番号１３として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４０４．２（本明細書中に配列番号１４として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４０５．２（本明細書中に配列番号１５として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４０６．２（本明細書中に配列番号１６として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４６０．１（本明細書中に配列番号１７として組み込まれる）、ジェンバンク受入れＮＭ＿００１２４２４６１．１（本明細書中に配列番号１８として組み込まれる）、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２４２４６２．１（本明細書中に配列番号１９として組み込まれる）、またはヌクレオチド４４１００００から４７２００００へ切り詰められたジェンバンク受入番号ＮＷ＿００１１２０９５８．１（本明細書中に配列番号２２９６として組み込まれる）が挙げられる。
【0211】
ハイブリダイゼーションいくつかの実施形態において、本明細書に開示のアンチセンス化合物とＧＨＲ核酸との間でハイブリダイゼーションが生じる。ハイブリダイゼーションの最も一般的な機序は、核酸分子の相補的な核酸塩基間の水素結合（例えば、ワトソン−クリック、フーグスティーンまたは逆フーグスティーン水素結合）を伴う。
【0212】
ハイブリダイゼーションは様々な条件下で生じることができる。ストリンジェントな条件は配列依存的であり、ハイブリダイズさせる核酸分子の性質及び組成によって決定される。
【0213】
配列が標的核酸に特異的にハイブリダイズ可能かを判定する方法は本技術分野において周知である。特定の実施形態において、本明細書において提供されるアンチセンス化合物は、ＧＨＲ核酸に特異的にハイブリダイズ可能である。
【0214】
相補性アンチセンス化合物及び標的核酸は、当該アンチセンス化合物の十分な数の核酸塩基が、標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合することができ、所望の効果を生じることとなる場合に、互いに相補的である（例えば、ＧＨＲ核酸などの標的核酸のアンチセンス阻害）。
【0215】
アンチセンス化合物とＧＨＲ核酸との間で非相補的な核酸塩基は、当該アンチセンス化合物が標的核酸に対して特異的にハイブリダイズ可能であることを維持するとの前提で、許容され得る。更に、アンチセンス化合物は、介在するまたは隣接するセグメントがハイブリダイゼーション現象に関与しないようにして、ＧＨＲ核酸の１または複数のセグメントにわたってハイブリダイズしてもよい（例えば、ループ構造、ミスマッチまたはヘアピン構造）。
【0216】
特定の実施形態において、本明細書において提供されるアンチセンス化合物、または特定されたその部分は、ＧＨＲ核酸、その標的領域、その標的セグメント、またはその特定された部分に対して、（少なくとも）７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％相補的である。アンチセンス化合物の標的核酸とのパーセントで表した相補性は、常法を用いて測定することができる。
【0217】
例えば、アンチセンス化合物であって、当該アンチセンス化合物の２０の核酸塩基の１８が標的領域に対して相補的であり、それ故に特異的にハイブリダイズすることとなる上記アンチセンス化合物は、９０パーセントの相補性に相当することとなる。この例において、残余の非相補的な核酸塩基は密集しているか、または該非相補的な核酸塩基に相補的な核酸塩基が点在していてもよく、互いに若しくは相補的な核酸塩基と隣接する必要はない。よって、標的核酸との完全な相補性を有する２の領域が両側に配置された４の非相補的な核酸塩基を有する、長さが１８核酸塩基であるアンチセンス化合物は、７７．８％の標的核酸に対する全体としての相補性を有することとなり、従って本発明の範囲内に入ることとなる。アンチセンス化合物の標的核酸の領域に対するパーセントで表した相補性は、常法的に、本技術分野で公知のＢＬＡＳＴプログラム（ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌｓ）及びＰｏｗｅｒＢＬＡＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９０、２１５、４０３ ４１０；Ｚｈａｎｇ及びＭａｄｄｅｎ、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．、１９９７、７、６４９ ６５６）を用いて決定することができる。パーセントで表した相同性、配列同一性または相補性は、例えば、Ｇａｐプログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐａｃｋａｇｅ、Ｕｎｉｘ用バージョン８、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、ウィスコンシン州マジソン、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ）により、Ｓｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎのアルゴリズム（Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．、１９８１、２、４８２ ４８９）を用いたデフォルト設定を用いて決定することができる。
【0218】
特定の実施形態において、本明細書において提供されるアンチセンス化合物、またはその特定された部分は、標的核酸、またはその特定された部分に対して完全に相補的（すなわち、１００％相補的）である。例えば、アンチセンス化合物は、ＧＨＲ核酸、またはその標的領域、またはその標的セグメントまたはその標的配列に対して、完全に相補的であってよい。本明細書において用いられる「完全に相補的」とは、アンチセンス化合物の各核酸塩基が、標的核酸の対応する核酸塩基と正確な塩基対合をする能力を有することを意味する。例えば、２０核酸塩基のアンチセンス化合物は、長さが４００核酸塩基の標的配列に対して、当該アンチセンス化合物に対して完全に相補的である、当該標的核酸の対応する２０核酸塩基の部分が存在する限りにおいて、完全に相補的である。完全に相補的はまた、第１及び／または第２の核酸の特定された部分に関して用いることもできる。例えば、３０核酸塩基のアンチセンス化合物の２０核酸塩基の部分が、長さが４００核酸塩基の標的配列に対して「完全に相補的」とすることができる。上記３０核酸塩基のオリゴヌクレオチドの上記２０核酸塩基の部分は、上記標的配列に対して、当該標的配列が、対応する２０核酸塩基の部分であって、各核酸塩基が当該アンチセンス化合物の上記２０核酸塩基の部分に対して相補的である上記部分を有する場合には、完全に相補的である。同時に、上記３０核酸塩基のアンチセンス化合物全体は、当該アンチセンス化合物の残余の１０核酸塩基もまた上記標的配列に対して相補的であるか否かによって、該標的配列に対して完全に相補的である場合、または完全には相補的でない場合があり得る。
【0219】
非相補的な核酸塩基の位置は、上記アンチセンス化合物の５’末端または３’末端であってよい。あるいは、上記非相補的な核酸塩基または複数の核酸塩基は、上記アンチセンス化合物の内部の位置にあってもよい。２以上の非相補的な核酸塩基が存在する場合、該核酸塩基は連続して（すなわち、結合して）いても非連続であってもよい。一実施形態において、非相補的な核酸塩基は、ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドのウィングセグメント中に位置する。
【0220】
特定の実施形態において、長さが１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０核酸塩基、またはそれらまでであるアンチセンス化合物は、４以下の、３以下の、２以下の、または１以下の、ＧＨＲ核酸などの標的核酸、またはそれらの特定された部分に比較して非相補的な核酸塩基（複数可）を含む。
【0221】
特定の実施形態において、長さが１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、若しくは３０核酸塩基、またはそれらまでであるアンチセンス化合物は、６以下の、５以下の、４以下の、３以下の、２以下の、または１以下の、ＧＨＲ核酸などの標的核酸、またはそれらの特定された部分に比較して非相補的な核酸塩基（複数可）を含む。
【0222】
提供されるアンチセンス化合物としてはまた、標的核酸の部分に対して相補的なアンチセンス化合物も挙げられる。本明細書において用いられる「部分」とは、標的核酸の領域またはセグメント内の、規定された数の連続する（すなわち、結合した）核酸塩基をいう。「部分」とはまた、アンチセンス化合物の、規定された数の連続する核酸塩基をいうこともできる。特定の実施形態において、上記アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも８核酸塩基の部分に対して相補的である。特定の実施形態において、上記アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも９核酸塩基の部分に対して相補的である。特定の実施形態において、上記アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１０核酸塩基の部分に対して相補的である。特定の実施形態において、上記アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１１核酸塩基の部分に対して相補的である。特定の実施形態において、上記アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１２核酸塩基の部分に対して相補的である。特定の実施形態において、上記アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１３核酸塩基の部分に対して相補的である。特定の実施形態において、上記アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１４核酸塩基の部分に対して相補的である。特定の実施形態において、上記アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１５核酸塩基の部分に対して相補的である。更に企図されるのは、標的セグメントの、少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、若しくはそれを超える核酸塩基の部分、またはこれらの値のいずれかの２によって規定される範囲に対して相補的であるアンチセンス化合物である。
【0223】
同一性本明細書において提供されるアンチセンス化合物はまた、特定のヌクレオチド配列、配列番号、もしくは特定のＩｓｉｓ番号で表された化合物、またはそれらの部分に対する、規定された、パーセントで表した同一性も有する。本明細書において用いられるアンチセンス化合物は、それが同一の核酸塩基対合能力を有するならば、本明細書に開示される配列と同一である。例えば、開示されるＤＮＡ配列におけるチミンの代わりにウラシルを含有するＲＮＡは、ウラシル及びチミンは両方共にアデニンと対を形成することから、当該ＤＮＡ配列と同一と見なされる。本明細書に記載のアンチセンス化合物の短縮または延長版、並びに本明細書において提供されるアンチセンス化合物に比較して非同一な塩基を有する化合物もまた企図される。上記非同一な塩基は互いに隣接していてもよく、または当該アンチセンス化合物全体にわたって分散していてもよい。アンチセンス化合物のパーセントで表した同一性は、当該アンチセンス化合物が比較されている対象である配列に対して相対的な、同一の塩基対合を有する塩基の数に従って算出される。
【0224】
特定の実施形態において、上記アンチセンス化合物、若しくはそれらの部分は、本明細書に開示の、１種または複数種のアンチセンス化合物若しくは配列番号、またはそれらの部分に対して、（少なくとも）７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である。
【0225】
特定の実施形態において、上記アンチセンス化合物の部分が、上記標的核酸の等長の部分と比較される。特定の実施形態において、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５核酸塩基の部分が、上記標的核酸の等長の部分と比較される。
【0226】
特定の実施形態において、上記アンチセンスオリゴヌクレオチドの部分が、上記標的核酸の等長の部分と比較される。特定の実施形態において、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５核酸塩基の部分が、上記標的核酸の等長の部分と比較される。
【0227】
修飾ヌクレオシドは塩基−糖連結体である。ヌクレオシドの核酸塩基（塩基としても知られる）部分は、通常複素環式塩基残基である。ヌクレオチドは、上記ヌクレオシドの糖部分に共有結合したリン酸基を更に含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むヌクレオシドに関しては、リン酸基が当該糖の２’、３’または５’水酸基に結合することができる。オリゴヌクレオチドは、隣接するヌクレオシドどうしの共有結合を通じて形成され、直鎖状の高分子のオリゴヌクレオチドを形成する。上記オリゴヌクレオチド構造内において、リン酸基は一般的にオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成することと呼ばれる。
【0228】
アンチセンス化合物に対する修飾は、ヌクレオシド間結合、糖残基、または核酸塩基に対する置換または変更を包含する。修飾アンチセンス化合物は、多くの場合、例えば、細胞取り込みの向上、核酸標的への親和性の向上、ヌクレアーゼの存在下における安定性の増加、または阻害活性の増加などの望ましい特性故に、天然の形態よりもより好ましい。
【0229】
化学修飾ヌクレオシドも、短縮された、すなわち、切り詰められたアンチセンスオリゴヌクレオチドの、その標的核酸に対する結合親和性を増加させるために用いることができる。その結果、多くの場合、かかる化学修飾ヌクレオシドを有する短縮されたアンチセンス化合物を用いて、同等の結果を得ることができる。
【0230】
修飾ヌクレオシド間結合ＲＮＡ及びＤＮＡの天然に存在するヌクレオシド間結合は３’から５’へのリン酸ジエステル結合である。1種または複数種の修飾された、すなわち天然には存在しないヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物が、例えば、細胞取り込みの向上、核酸標的への親和性の向上、及びヌクレアーゼの存在下における安定性の増加などの望ましい特性故に、天然に存在するヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物よりもしばしば選択される。
【0231】
修飾ヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドとしては、リン原子を保持したヌクレオシド間結合並びにリン原子を有さないヌクレオシド間結合が挙げられる。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合としては、リン酸ジエステル、リン酸トリエステル、メチルホスホン酸、ホスホルアミデート、及びホスホロチオ酸が挙げられるが、これらに限定されない。リン含有及び非リン含有結合の調製方法は周知である。
【0232】
特定の実施形態において、ＧＨＲ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１種または複数種の修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態において、上記修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合である。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の各ヌクレオシド間結合はホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合である。
【0233】
修飾糖残基アンチセンス化合物は、任意選択で、糖基が修飾された１種または複数種のヌクレオシドを含有することができる。かかる糖が修飾されたヌクレオシドは、ヌクレアーゼ安定性の向上、結合親和性の増加、またはいくつかの他の有利な生物学的特性を当該アンチセンス化合物に付与し得る。特定の実施形態において、ヌクレオシドは化学修飾リボフラノース環残基を含む。化学修飾リボフラノース環の例としては、限定されないが、（５’及び２’置換基、二環式核酸（ＢＮＡ）を形成する非ジェミナル環原子のブリッジング、リボシル環酸素原子のＳ、Ｎ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは保護基である。）による置換及びそれらの組み合わせを始めとする）置換基の付加が挙げられる。化学修飾糖の例としては、２’−Ｆ−５’−メチル置換ヌクレオシド（他の開示される５’，２’−ビス置換ヌクレオシドに関しては、０８年８月２１日公開のＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８／１０１１５７を参照のこと。）、または２’位における更なる置換を伴うリボシル環酸素原子のＳによる置換（２００５年６月１６日公開の米国特許出願公開ＵＳ２００５−０１３０９２３を参照のこと。）、あるいはＢＮＡの５’−置換（ＬＮＡが例えば５’−メチル基または５’−ビニル基で置換される、０７年１１月２２日公開のＰＣＴ国際出願ＷＯ２００７／１３４１８１を参照のこと。）が挙げられる。
【0234】
修飾糖残基を有するヌクレオシドの例としては、限定されないが、５’−ビニル、５’−メチル（ＲまたはＳ）、４’−Ｓ、２’−Ｆ、２’−ＯＣＨ３、２’−ＯＣＨ２ＣＨ３、２’−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ及び２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３置換基を含むヌクレオシドが挙げられる。２’位の置換基はまた、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ−アリル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、及びＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｌ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）（式中、各Ｒｌ、Ｒｍ及びＲｎは独立に、Ｈまたは置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。）より選択することもできる。
【0235】
本明細書において用いられる「二環式ヌクレオシド」とは、二環式糖残基を含む修飾ヌクレオシドをいう。二環式ヌクレオシドの例としては、限定されないが、４’及び２’リボシル環原子間のブリッジを含むヌクレオシドが挙げられる。特定の実施形態において、本明細書において提供されるアンチセンス化合物は、４’から２’へのブリッジを含む１種または複数種の二環式ヌクレオシドを含む。かかる４’から２’へブリッジされた二環式ヌクレオシドの例としては、式４’−（ＣＨ２）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）、４’−（ＣＨ２）−Ｓ−２’、４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’（ＥＮＡ）；４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’（拘束エチルまたはｃＥｔとも呼ばれる）並びに４’−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−Ｏ−２’（及びその類似体、２００８年７月１５日発行の米国特許７，３９９，８４５を参照のこと。）、４’−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−Ｏ−２’（及びその類似体、２００９年１月８日公開の公開国際出願ＷＯ／２００９／００６４７８を参照のこと。）、４’−ＣＨ２−Ｎ（ＯＣＨ３）−２’（及びその類似体、２００８年１２月１１日公開の公開国際出願ＷＯ／２００８／１５０７２９を参照のこと。）、４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（ＣＨ３）−２’（２００４年９月２日公開の米国特許出願公開ＵＳ２００４−０１７１５７０を参照のこと。）、４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’（式中、ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または保護基である。）（２００８年９月２３日発行の米国特許７，４２７，６７２を参照のこと。）、４’−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−２’（Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００９、７４、１１８〜１３４を参照のこと。）、並びに４’−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−２’（及びその類似体、２００８年１２月８日公開の公開国際出願ＷＯ／２００８／１５４４０１を参照のこと。）の１が挙げられるが、これらに限定されない。
【0236】
二環式ヌクレオシドに関する更なる報告が発表された文献にも見られる（例えば、Ｓｉｎｇｈら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９８、４、４５５〜４５６；Ｋｏｓｈｋｉｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８、５４、３６０７〜３６３０；Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、２０００、９７、５６３３〜５６３８；Ｋｕｍａｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８、８、２２１９〜２２２２；Ｓｉｎｇｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、１００３５〜１００３９；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００７、１２９（２６） ８３６２〜８３７９；Ｅｌａｙａｄｉら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２００１、２、５５８〜５６１；Ｂｒａａｓｃｈら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、２００１、８、１〜７；及びＯｒｕｍら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００１、３、２３９〜２４３；米国特許第６，２６８，４９０号；第６，５２５，１９１号；第６，６７０，４６１号；第６，７７０，７４８号；第６，７９４，４９９号；第７，０３４，１３３号；第７，０５３，２０７号；第７，３９９，８４５号；第７，５４７，６８４号、及び第７，６９６，３４５号；米国特許公開第ＵＳ２００８−００３９６１８号；第ＵＳ２００９−００１２２８１号；米国特許出願第６０／９８９，５７４号；第６１／０２６，９９５号；第６１／０２６，９９８号；第６１／０５６，５６４号；第６１／０８６，２３１号；第６１／０９７，７８７号；及び第６１／０９９，８４４号；ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ１９９４／０１４２２６；ＷＯ２００４／１０６３５６；ＷＯ２００５／０２１５７０；ＷＯ２００７／１３４１８１；ＷＯ２００８／１５０７２９；ＷＯ２００８／１５４４０１；及びＷＯ ２００９／００６４７８を参照のこと。）。例えばα−Ｌ−リボフラノース及びβ−Ｄ−リボフラノースを始めとする、１種または複数種の立体化学的糖配置を有する上述の二環式ヌクレオシドのそれぞれを合成することができる（１９９９年３月２５日にＷＯ９９／１４２２６として公開されたＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＤＫ９８／００３９３を参照のこと。）。
【0237】
特定の実施形態において、ＢＮＡヌクレオシドの二環式糖残基としては、ペントフラノシル糖残基の４’位と２’位との間の少なくとも１のブリッジを有する化合物であって、かかるブリッジが独立に、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒａ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−、及びＮ（Ｒａ）−（式中、
ｘは０、１、または２であり、
ｎは１、２、３、または４であり、
各Ｒａ及びＲｂは独立に、Ｈ、保護基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、複素アリール、置換複素アリール、Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ１）であり、
各Ｊ１及びＪ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキルまたは保護基である。）
より独立に選択される１または２〜４の結合した基を含む上記化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0238】
特定の実施形態において、二環式糖残基の上記ブリッジは、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−または−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−である。特定の実施形態において、上記ブリッジは、４’−ＣＨ２−２’、４’−（ＣＨ２）２−２’、４’−（ＣＨ２）３−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’、４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’及び４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’−（式中、各Ｒは独立に、Ｈ、保護基またはＣ１〜Ｃ１２アルキルである。）である。
【0239】
特定の実施形態において、二環式ヌクレオシドは、異性体配置によって更に規定される。例えば、４’−２’メチレン−オキシブリッジを含むヌクレオシドは、α−Ｌ配置またはβ−Ｄ配置である場合がある。これまで、アンチセンス活性を示すアンチセンスオリゴヌクレオチド中にはα−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡが組み込まれている（Ｆｒｉｅｄｅｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００３、２１、６３６５〜６３７２）。
【0240】
特定の実施形態において、二環式ヌクレオシドとしては、下記に表される、（Ａ）α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｂ）β−Ｄ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｃ）エチレンオキシ（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｄ）アミノオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｅ）オキシアミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’）ＢＮＡ、及び（Ｆ）メチル（メチレンオキシ）（４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｇ）メチレン−チオ（４’−ＣＨ２−Ｓ−２’）ＢＮＡ、（Ｈ）メチレン−アミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｉ）メチル炭素環式（４’−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−２’）ＢＮＡ、（Ｊ）プロピレン炭素環式（４’−（ＣＨ２）３−２’）ＢＮＡ及び（Ｋ）ビニルＢＮＡが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0241】
【化7】
[この文献は図面を表示できません]
【0242】
(式中、Ｂｘは塩基残基であり、Ｒは独立にＨ、保護基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシである。)
【0243】
特定の実施形態において、式Ｉ
【0244】
【化8】
[この文献は図面を表示できません]
【0245】
（式中、Ｂｘは複素環式塩基残基であり、
−Ｑａ−Ｑｂ−Ｑｃ−は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒｃ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）−Ｏ−または−Ｎ（Ｒｃ）−Ｏ−ＣＨ２であり、
ＲｃはＣ１〜Ｃ１２アルキルまたはアミノ保護基であり、
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ独立に、Ｈ、水酸基保護基、共役基、反応性リン基、リン残基または支持体への共有結合である。）
を有する二環式ヌクレオシドが提供される。
【0246】
特定の実施形態において、式ＩＩ
【0247】
【化9】
[この文献は図面を表示できません]
【0248】
（式中、Ｂｘは複素環式塩基残基であり、
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ独立に、Ｈ、水酸基保護基、共役基、反応性リン基、リン残基または支持体への共有結合であり、
Ｚａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオールまたは置換チオである。）
を有する二環式ヌクレオシドが提供される。
【0249】
一実施形態において、上記置換基のそれぞれは独立に、ハロゲン、オキソ、水酸基、ＯＪｃ、ＮＪｃＪｄ、ＳＪｃ、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊｃ、及びＮＪｅＣ（＝Ｘ）ＮＪｃＪｄ（式中、各Ｊｃ、Ｊｄ及びＪｅは独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ＸはＯまたはＮＪｃである。）より独立に選択される置換基により一置換または多置換される。
【0250】
特定の実施形態において、式ＩＩＩ
【0251】
【化10】
[この文献は図面を表示できません]
【0252】
（式中、Ｂｘは複素環式塩基残基であり、
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ独立に、Ｈ、水酸基保護基、共役基、反応性リン基、リン残基または支持体への共有結合であり、
Ｚｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換アシル（Ｃ（＝Ｏ）−）である。）
を有する二環式ヌクレオシドが提供される。
【0253】
特定の実施形態において、式ＩＶ
【0254】
【化11】
[この文献は図面を表示できません]
【0255】
（式中、Ｂｘは複素環式塩基残基であり、
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ独立に、Ｈ、水酸基保護基、共役基、反応性リン基、リン残基または支持体への共有結合であり、
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各ｑａ、ｑｂ、ｑｃ及びｑｄは独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル若しくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アシル、置換アシル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルである。）
を有する二環式ヌクレオシドが提供される。
【0256】
特定の実施形態において、式Ｖ
【0257】
【化12】
[この文献は図面を表示できません]
【0258】
（式中、Ｂｘは複素環式塩基残基であり、
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ独立に、Ｈ、水酸基保護基、共役基、反応性リン基、リン残基または支持体への共有結合であり、
ｑａ、ｑｂ、ｑｅ及びｑｆはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＯＪｊ、ＳＪｊ、ＳＯＪｊ、ＳＯ２Ｊｊ、ＮＪｊＪｋ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｊｊ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ若しくはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪｊＪｋであるか、
またはｑｅ及びｑｆは併せて＝Ｃ（ｑｇ）（ｑｈ）であり、
ｑｇ及びｑｈはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルである。）
を有する二環式ヌクレオシドが提供される。
【0259】
メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡモノマー アデニン、シトシン、グアニン、５−メチル−シトシン、チミン及びウラシルの合成及び調製が、それらのオリゴマー化、並びに核酸認識特性と共に報告されている（Ｋｏｓｈｋｉｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８、５４、３６０７〜３６３０）。ＢＮＡ及びそれらの調製もまた、ＷＯ９８／３９３５２及びＷＯ９９／１４２２６に記載される。
【0260】
メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ及び２’−チオ−ＢＮＡの類似体もまた調製されている（Ｋｕｍａｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８、８、２２１９〜２２２２）。核酸ポリメラーゼに対する基質としてのオリゴデオキシリボヌクレオチド二重鎖を含むロックされたヌクレオシド類似体の調製もまた報告されている（Ｗｅｎｇｅｌら、ＷＯ９９／１４２２６）。更に、新規な立体構造的に規制された高親和性のオリゴヌクレオチド類似体である２’−アミノ−ＢＮＡが、本技術分野において報告されている（Ｓｉｎｇｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、１００３５〜１００３９）。加えて、２’−アミノ−及び２’−メチルアミノ−ＢＮＡが調製され、それらの相補的なＲＮＡ及びＤＮＡ鎖との二重鎖の熱安定性がこれまで報告されている。
【0261】
特定の実施形態において、式ＶＩ
【0262】
【化13】
[この文献は図面を表示できません]
【0263】
（式中、Ｂｘは複素環式塩基残基であり、
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ独立に、Ｈ、水酸基保護基、共役基、反応性リン基、リン残基または支持体への共有結合であり、
各ｑｉ、ｑｊ、ｑｋ及びｑｌは独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＯＪｊ、ＳＪｊ、ＳＯＪｊ、ＳＯ２Ｊｊ、ＮＪｊＪｋ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｊｊ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋまたはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪｊＪｋであり、
ｑｉ及びｑｊまたはｑｌ及びｑｋは併せて＝Ｃ（ｑｇ）（ｑｈ）（式中、ｑｇ及びｑｈはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルである。）
を有する二環式ヌクレオシドが提供される。
【0264】
４’−（ＣＨ２）３−２’ブリッジ及びそのアルケニル類似体のブリッジ４’−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−２’を有する一つの炭素環二環式ヌクレオシドが報告されている（Ｆｒｅｉｅｒら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７、２５（２２）、４４２９〜４４４３及びＡｌｂａｅｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００６、７１、７７３１〜７７４０）。炭素環二環式ヌクレオシドの合成及び調製が、それらのオリゴマー化及び生化学的検討と共に報告されている（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００７、１２９（２６）、８３６２から８３７９）。
【0265】
本明細書において用いられる「４’−２’二環式ヌクレオシド」または「４’から２’二環式ヌクレオシド」とは、糖環の２’炭素原子と４’炭素原子とを結合する、フラノース環の２の炭素原子を結合するブリッジを含むフラノース環を含む二環式ヌクレオシドをいう。
【0266】
本明細書において用いられる「単環式ヌクレオシド」とは、二環式糖残基ではない修飾糖残基を含むヌクレオシドをいう。特定の実施形態において、ヌクレオシドの上記糖残基または糖残基類似体は、任意の位置において修飾すなわち置換されていてもよい。
【0267】
本明細書において用いられる「２’−修飾糖」とは、２’位において修飾されたフラノシル糖を意味する。特定の実施形態において、かかる修飾としては、置換及び非置換アルコキシ、置換及び非置換チオアルキル、置換及び非置換アミノアルキル、置換及び非置換アルキル、置換及び非置換アリル、並びに置換及び非置換アルキニルを始めとし、これらに限定されないハライドより選択される置換基が挙げられる。特定の実施形態において、２’修飾は、Ｏ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＮＨ２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、及びＯ（ＣＨ２）ｎＯＮ［（ＣＨ２）ｎＣＨ３］２（式中、ｎ及びｍは１〜約１０である。）を始めとし、これらに限定されない置換基より選択される。他の２’−置換基を、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、Ｏ−アルカリールまたはＯ−アラルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＮＯ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、複素環状アルキル、複素環状アルカリール、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換シリル、ＲＮＡ開裂基、レポータ基、インターカレータ、アンチセンス化合物の薬物動態学的特性を改良するための基、または薬力学的特性を改良するための基、及び同様の特性を有する他の置換基からも選択することができる。特定の実施形態において、修飾ヌクレオシドは２’−ＭＯＥ側鎖を含む（Ｂａｋｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２、１１９４４〜１２０００）。かかる２’−ＭＯＥ置換は、非修飾ヌクレオシド並びに２’−Ｏ−メチル、Ｏ−プロピル、及びＯ−アミノプロピルなどの他の修飾ヌクレオシドと比較して、向上した結合親和性を有するものとして記載されている。２’−ＭＯＥ置換基を有するオリゴヌクレオチドもまた、イン・ビボでの使用に関して有望な特徴を有する、遺伝子発現のアンチセンス阻害剤であることが示されている（Ｍａｒｔｉｎ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９９５、７８、４８６〜５０４；Ａｌｔｍａｎｎら、Ｃｈｉｍｉａ、１９９６、５０、１６８〜１７６；Ａｌｔｍａｎｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、１９９６、２４、６３０〜６３７；及びＡｌｔｍａｎｎら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９９７、１６、９１７〜９２６）。
【0268】
本明細書において用いられる「修飾テトラヒドロピランヌクレオシド」または「修飾ＴＨＰヌクレオシド」とは、通常のヌクレオシドにおけるペントフラノシル残基から置き換わった６員環テトラヒドロピラン「糖」（代理糖）を有するヌクレオシドを意味する。修飾ＴＨＰヌクレオシドとしては、下記に図解する、テトラヒドロピラン環系を有する、本技術分野においてヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アニトール核酸（ＡＮＡ）、マンニトール核酸（ＭＮＡ）（Ｌｅｕｍａｎｎ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、１０、８４１〜８５４を参照のこと。）またはフルオロＨＮＡ（Ｆ−ＨＮＡ）と呼ばれるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0269】
【化14】
[この文献は図面を表示できません]
【0270】
特定の実施形態において、式ＶＩＩ
【0271】
【化15】
[この文献は図面を表示できません]
【0272】
（式中、それぞれの式ＶＩＩの上記少なくとも１種のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体に対して独立に、Ｂｘは複素環式塩基残基であり、
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ独立に、当該テトラヒドロピランヌクレオシド類似体を当該アンチセンス化合物に結合するヌクレオシド間連結基であるか、またはＴａ及びＴｂの一方が、当該テトラヒドロピランヌクレオシド類似体を当該アンチセンス化合物に結合するヌクレオシド間連結基であり、Ｔａ及びＴｂの他方が、Ｈ、水酸基保護基、結合した共役基または５’若しくは３’−末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素、水酸基、ハロゲン、置換若しくは非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２及びＣＮ（式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２及びＪ３は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。）
を有する代理糖が選択される。
【0273】
特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７がそれぞれＨである式ＶＩＩの修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供される。特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７の少なくとも１はＨ以外である。特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７の少なくとも１はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方がフルオロである式ＶＩＩのＴＨＰヌクレオシドが提供される。特定の実施形態において、Ｒ１はフルオロでありＲ２はＨ、Ｒ１はメトキシでありＲ２はＨ、及びＲ１はメトキシエトキシでありＲ２はＨである。
【0274】
特定の実施形態において、代理糖は５を超える原子及び１を超える複素原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖残基を含むヌクレオシド及びオリゴマー化合物におけるそれらの使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２、４１、４５０３〜４５１０、及び米国特許５，６９８，６８５、５，１６６，３１５、５，１８５，４４４、及び５，０３４，５０６を参照のこと。）。本明細書において用いられる用語「モルホリノ」とは、以下の式
【0275】
【化16】
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【0276】
を有する代理糖を意味する。
【0277】
特定の実施形態において、モルホリノは、例えば、種々の置換基を付加または変更することによって、上記モルホリノ構造から修飾されてもよい。かかる代理糖は、本明細書において「修飾モルホリノ」と呼ばれる。
【0278】
限定はされないが、２’−Ｆ−５’−メチル置換ヌクレオシド（他の開示された５’，２’−ビス置換ヌクレオシドに関しては、０８年８月２１日公開のＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８／１０１１５７を参照のこと。）並びに、リボシル環酸素原子のＳによる置換及び２’位における更なる置換（２００５年６月１６日公開の米国特許出願公開ＵＳ２００５−０１３０９２３を参照のこと。）、あるいは二環式核酸の５’−置換（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’二環式ヌクレオシドが、５’位において５’−メチルまたは５’−ビニル基によって更に置換される、０７年１１月２２日公開のＰＣＴ国際出願ＷＯ２００７／１３４１８１を参照のこと。）などの組み合わせの修飾もまた提供される。炭素環二環式ヌクレオシドの合成及び調製が、それらのオリゴマー化及び生化学的検討と共に報告されている（例えば、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７、１２９（２６）、８３６２〜８３７９を参照のこと。）。
【0279】
特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１種または複数種の修飾シクロヘキセニルヌクレオシドを含み、修飾シクロヘキセニルヌクレオシドは、天然に存在するヌクレオシドのペントフラノシル残基の代わりに６員環のシクロヘキセニルを有するヌクレオシドである。修飾シクロヘキセニルヌクレオシドとしては、本技術分野において報告されるものが挙げられるが（例えば、共願であり、２０１０年４月１０日公開のＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１０／０３６６９６；Ｒｏｂｅｙｎｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００８、１３０（６）、１９７９〜１９８４；Ｈｏｒｖaｔｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００７、４８、３６２１〜３６２３；Ｎａｕｗｅｌａｅｒｔｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００７、１２９（３０）、９３４０〜９３４８；Ｇｕら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ、２００５、２４（５〜７）、９９３〜９９８；Ｎａｕｗｅｌａｅｒｔｓら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００５、３３（８）、２４５２〜２４６３；Ｒｏｂｅｙｎｓら、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ、Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｆ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００５、Ｆ６１（６）、５８５〜５８６；Ｇｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００４、６０（９）、２１１１〜２１２３；Ｇｕら、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、２００３、１３（６）、４７９〜４８９；Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００３、６８、４４９９〜４５０５；Ｖｅｒｂｅｕｒｅら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１、２９（２４）、４９４１〜４９４７；Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００１、６６、８４７８〜８２；Ｗａｎｇら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ、２００１、２０（４〜７）、７８５〜７８８；Ｗａｎｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．、２０００、１２２、８５９５〜８６０２；ＰＣＴ出願公開ＷＯ０６／０４７８４２；及びＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／０４９６８７を参照されたく、それぞれの原文は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。）、これらに限定されない。特定の修飾シクロヘキセニルヌクレオシドは、式Ｘ
【0280】
【化17】
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【0281】
（式中、それぞれの式Ｘの上記少なくとも１種のシクロヘキセニルヌクレオシド類似体に対して独立に、Ｂｘは複素環式塩基残基であり、
Ｔ３及びＴ４はそれぞれ独立に、当該シクロヘキセニルヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合するヌクレオシド間連結基であるか、またはＴ３及びＴ４の一方が、当該テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合するヌクレオシド間連結基であり、Ｔ３及びＴ４の他方が、Ｈ、水酸基保護基、結合した共役基、または５’−若しくは３’−末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、ｑ７、ｑ８及びｑ９はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは他の糖置換基である。）
を有する。
【0282】
本明細書において用いられる「２’−修飾された」または「２’−置換された」とは、２’位にＨまたはＯＨ以外の置換基を含む糖を含むヌクレオシドをいう。２’−修飾ヌクレオシドとしては、糖環の２の炭素原子を結合するブリッジが、当該糖環の２’炭素と別の炭素とを結合する二環式ヌクレオシド、及びアリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ−アリル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＯＣＦ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）（式中、Ｒｍ及びＲｎは独立に、Ｈまたは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。）などのブリッジングしない２’置換基を有するヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。２’−修飾ヌクレオシドは、例えば当該糖の他の位置及び／または核酸塩基における他の修飾を更に含んでもよい。
【0283】
本明細書において用いられる「２’−Ｆ」とは、当該糖環の２’位にフルオロ基を含む糖を含むヌクレオシドをいう。
【0284】
本明細書において用いられる「２’−ＯＭｅ」または「２’−ＯＣＨ３」または「２’−Ｏ−メチル」とはそれぞれ、当該糖環の２’位に−ＯＣＨ３基を含む糖を含むヌクレオシドをいう。
【0285】
本明細書において用いられる「ＭＯＥ」または「２’−ＭＯＥ」または「２’−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３」または「２’−Ｏ−メトシキエチル」とはそれぞれ、当該糖環の２’位に−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を含む糖を含むヌクレオシドをいう。
【0286】
本明細書において用いられる「オリゴヌクレオチド」とは、複数の結合したヌクレオシドを含む化合物をいう。特定の実施形態において、上記複数のヌクレオシドの１または複数は修飾されている。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１種または複数種のリボヌクレオシド（ＲＮＡ）及び／またはデオキシリボヌクレオシド（ＤＮ Ａ）を含む。
【0287】
アンチセンス化合物中に組み込むためのヌクレオシドを修飾するために用いることができる、他の多くの二環式及び三環式代理糖環系も、本技術分野において公知である（例えば、総説Ｌｅｕｍａｎｎ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、１０、８４１〜８５４を参照のこと。）。かかる環系には、活性を向上させるための様々な更なる置換を施すことができる。
【0288】
修飾糖の調製方法は当業者に周知である。かかる修飾糖の調製を教示するいくつかの代表的な米国特許としては、限定されないが、Ｕ．Ｓ．４，９８１，９５７、５，１１８，８００、５，３１９，０８０、５，３５９，０４４、５，３９３，８７８、５，４４６，１３７、５，４６６，７８６、５，５１４，７８５、５，５１９，１３４、５，５６７，８１１、５，５７６，４２７、５，５９１，７２２、５，５９７，９０９、５，６１０，３００、５，６２７，０５３、５，６３９，８７３、５，６４６，２６５、５，６７０，６３３、５，７００，９２０、５，７９２，８４７及び６，６００，０３２、並びに、２００５年６月２日に出願され、２００５年１２月２２日にＷＯ２００５／１２１３７１として公開された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１９２１９が挙げられ、それらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
【0289】
修飾糖残基を有するヌクレオチドにおいて、核酸塩基残基（天然、修飾またはそれらの組み合わせ）は、適当な核酸標的とのハイブリダイゼーションのために維持される。
【0290】
特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、修飾糖残基を有する１種または複数種のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、上記修飾糖残基は２’−ＭＯＥである。特定の実施形態において、上記２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドはギャップマーモチーフ中に配置される。特定の実施形態において、上記修飾糖残基は、（４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’）ブリッジング基を有する二環式ヌクレオシドである。特定の実施形態において、上記（４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’）修飾ヌクレオシドは、ギャップマーモチーフのウィング全体にわたって配置される。
【0291】
修飾核酸塩基核酸塩基（または塩基）修飾または置換は、天然に存在するまたは合成した非修飾核酸塩基と、機能的には互換性であっても構造的に識別可能である。天然及び修飾核酸塩基は両方共、水素結合にあずかる能力を有する。かかる核酸塩基修飾は、アンチセンス化合物に対して、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性または何らかの他の有利な生物学的特性を付与することができる。修飾核酸塩基としては、例えば、５−メチルシトシン（５−ｍｅ−Ｃ）などの合成及び天然核酸塩基が挙げられる。５−メチルシトシン置換を始めとする特定の核酸塩基置換は、アンチセンス化合物の標的核酸に対する結合親和性を増加させるために特に有用である。例えば、５−メチルシトシン置換は、核酸二重鎖の安定性を０．６〜１．２℃上昇させることが示されている（Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．、Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．及びＬｅｂｌｅｕ，Ｂ．編、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、ボカラトン、１９９３年、２７６〜２７８ページ）
【0292】
更なる修飾核酸塩基としては、５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、アデニン及びグアニンの６−メチル及び他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの２−プロピル及び他のアルキル誘導体、２−チオウラシル、２−チオチミン及び２−チオシトシン、５−ハロウラシル及びシトシン、５−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）ウラシル及びシトシン並びに他のピリミジン塩基のアルキニル誘導体、６−アゾウラシル、シトシン及びチミン、５−ウラシル（プソイドウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロ、８−アミノ、８−チオール、８−チオアルキル、８−ヒドロキシル及び他の８−置換アデニン及びグアニン、５−ハロ特に５−ブロモ、５−トリフルオロメチル及び他の５−置換ウラシル及びシトシン、７−メチルグアニン及び７−メチルアデニン、２−Ｆ−アデニン、２−アミノ−アデニン、８−アザグアニン及び８−アザアデニン、７−デアザグアニン及び７−デアザアデニン及び３−デアザグアニン及び３−デアザアデニンが挙げられる。
【0293】
複素環式塩基残基としてはまた、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環、例えば、７−デアザ−アデニン、７−デアザグアノシン、２−アミノピリジン及び２−ピリドンによって置換されたものを挙げることができる。アンチセンス化合物の結合親和性を増加させるために特に有用な核酸塩基としては、２−アミノプロピルアデニン、５−プロピニルウラシル及び５−プロピニルシトシンを始めとする５−置換ピリミジン、６−アザピリミジン並びにＮ−２、Ｎ−６及びＯ−６置換プリンが挙げられる。
【0294】
特定の実施形態において、ＧＨＲ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１種または複数種の修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態において、短縮されたまたはギャップが拡大された、ＧＨＲ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１または複数の修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態において、上記修飾核酸塩基は５−メチルシトシンである。特定の実施形態において、各シトシンは５−メチルシトシンである。
【0295】
共役アンチセンス化合物アンチセンス化合物は、得られるアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞取り込みを向上させる、１種または複数種の残基若しくは共役体に共有結合していてもよい。一般的な共役基としては、コレステロール残基及び脂質残基が挙げられる。更なる共役基としては、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フリオレセイン、ローダミン、クマリン、及び色素が挙げられる。
【0296】
アンチセンス化合物は、一般的にアンチセンス化合物の片末端若しくは両末端に結合して、例えばヌクレアーゼ安定性などの特性を向上させる、１種または複数種の安定化基を有するように修飾することもできる。安定化基に含まれるものとして、キャップ構造がある。これらの末端修飾は、末端核酸を有するアンチセンス化合物をエキソヌクレアーゼ分解から保護し、細胞内での送達及び／または局在化を支援することができる。上記キャップは、５’−末端（５’−キャップ）、若しくは３’−末端（３’−キャップ）に存在することができ、または両末端に存在することができる。キャップ構造は本技術分野において周知であり、例えば、逆位デオキシ脱塩基キャップが挙げられる。更に、アンチセンス化合物の片末端または両末端をキャップするために用いられ、ヌクレアーゼ安定性を付与することができる３’及び５’−安定化基としては、２００３年１月１６日に公開されたＷＯ０３／００４６０２に開示されるものが挙げられる。
【0297】
特定の実施形態において、ｓｓＲＮＡとしての使用に特に好適なものを始めとする（但し、それらに限定されない）アンチセンス化合物は、１種または複数種の共役基の結合によって修飾される。一般的に、共役基は、薬力学、薬物動態、安定性、結合、吸収、細胞分布、細胞取り込み、負荷及び排出を始めとする（但し、それらに限定されない）、結合したオリゴヌクレオチドの１または複数の特性を変更する。共役基は化学技術分野において常法として用いられ、オリゴヌクレオチドなどの基となる化合物に対して、直接または任意選択の共役連結残基若しくは共役連結基を介して結合される。共役基としては、限定されないが、インターカレータ、レポータ分子、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸残基、葉酸、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フリオレセイン、ローダミン、クマリン及び色素が挙げられる。特定の共役基がこれまで報告されており、例えば、コレステロール残基（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９８９、８６、６５５３〜６５５６）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．、１９９４、４、１０５３〜１０６０）、チオエーテル、例えば、ヘキシル−Ｓ−トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９９２、６６０、３０６〜３０９;Ｍａｎｏｈａｒａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．、１９９３、３、２７６５〜２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、１９９２、２０、５３３〜５３８）、脂肪族鎖、例えばドデカンジオールまたはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ−Ｂｅｈｍｏａｒａｓら、ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１、１０、１１１１〜１１１８；Ｋａｂａｎｏｖら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、１９９０、２５９、３２７〜３３０；Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ、１９９３、７５、４９〜５４）、リン脂質、例えば、ジヘキサデシル−ｒａｃ−グリセリンまたはトリエチルアンモニウム１，２−ジ−Ｏ−ヘキサデシル−ｒａｃ−グリセロ−３−Ｈ−ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９５、３６、３６５１〜３６５４；Ｓｈｅａら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、１９９０、１８、３７７７〜３７８３）、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９９５、１４、９６９〜９７３）、またはアダマンタン酢酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９５、３６、３６５１〜３６５４）、パルミチル残基（Ｍｉｓｈｒａら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１９９５、１２６４、２２９〜２３７）、またはオクタデシルアミン若しくはヘキシルアミノ−カルボニル−オキシコレステロール残基（Ｃｒｏｏｋｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６、２７７、９２３〜９３７）である。
【0298】
更なる共役体であって、ｓｓＲＮＡに関して有用なもの及びそれらのアンチセンス化合物内での配置を含む上記共役体に関しては、例えば、米国出願第６１／５８３，９６３号を参照されたい。
【0299】
アンチセンスオリゴヌクレオチドのイン・ビトロ試験ここで記載されるのは、アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた細胞の処理方法であり、該方法は、他のアンチセンス化合物による処理に対して適宜に変更することができる。
【0300】
細胞は、当該細胞が概略６０〜８０％の培養における集密度に到達した時点で、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処理を受けることができる。
【0301】
培養された細胞中にアンチセンスオリゴヌクレオチドを導入するために一般的に用いられる一つの試薬として、カチオン性脂質トランスフェクション試薬ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（インビトロジェン社、カリフォルニア州カールスバッド）が挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドをＯＰＴＩ−ＭＥＭ １（インビトロジェン社、カリフォルニア州カールスバッド）中のＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮと混合して、所望のアンチセンスオリゴヌクレオチドの最終濃度及びアンチセンスオリゴヌクレオチド１００ｎＭ当たり２〜１２μｇ／ｍＬの範囲であってよいＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮの濃度を得てもよい。
【0302】
培養された細胞中にアンチセンスオリゴヌクレオチドを導入するために用いられる別な試薬として、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（インビトロジェン社、カリフォルニア州カールスバッド）が挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドをＯＰＴＩ−ＭＥＭ １血清低減培地（インビトロジェン社、カリフォルニア州カールスバッド）中のＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥと混合して、所望のアンチセンスオリゴヌクレオチドの最終濃度及びアンチセンスオリゴヌクレオチド１００ｎＭ当たり２〜１２μｇ／ｍＬの範囲であってよいＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥの濃度を得る。
【0303】
培養された細胞中にアンチセンスオリゴヌクレオチドを導入するために用いられる別な技法として、電気穿孔法が挙げられる。
【0304】
培養された細胞中にアンチセンスオリゴヌクレオチドを導入するために用いられる更に別な技法として、当該細胞による当該オリゴヌクレオチドの自由な取り込みが挙げられる。
【0305】
細胞は、常法によりアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処理される。アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処理の１６〜２４時間後に細胞を回収し、その時点で、標的核酸のＲＮＡまたはタンパク質レベルを、本技術分野において公知の方法及び本明細書記載の方法によって測定してもよい。一般的に、処理が複数の繰り返しによって行われる場合には、データは当該繰り返し処理の平均として示される。
【0306】
用いられるアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度は、細胞株毎に変化する。特定の細胞株に対する最適なアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度の測定方法は本技術分野において周知である。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥを用いてトランスフェクトされる場合には、一般的に１ｎＭ〜３００ｎＭの範囲の濃度で用いられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、電気穿孔法を用いてトランスフェクトされる場合には、６２５〜２０，０００ｎＭの範囲のより高濃度で用いられる。
【0307】
ＲＮＡ単離ＲＮＡ分析は、全細胞ＲＮＡまたはポリ（Ａ）＋ｍＲＮＡに対して行うことができる。ＲＮＡ単離方法は本技術分野において周知である。ＲＮＡは、例えば、ＴＲＩＺＯＬ試薬（インビトロジェン社、カリフォルニア州カールスバッド）を、製造者推奨のプロトコルに従って用いる、本技術分野において周知の方法を用いて調製される。
【0308】
特定の適応症本明細書において提供される特定の実施形態は、ＧＨＲを標的とするアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドなどの、ＧＨＲ特異的な阻害剤を投与することによる、対象における過剰な成長ホルモンに伴う疾患の治療、予防、または改善方法に関する。特定の態様において、上記過剰な成長ホルモンに伴う疾患は先端巨大症である。特定の態様において、上記過剰な成長ホルモンに伴う疾患は巨人症である。
【0309】
特定の実施形態は、ＧＨＲを標的とするアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドなどの、ＧＨＲ特異的な阻害剤を投与することによる、対象における先端巨大症の治療、予防、または改善方法を提供する。先端巨大症は、過剰な成長ホルモン（ＧＨ）に伴う疾患である。先端巨大症の患者の９０パーセント以上において、成長ホルモンの過剰産生は、腺腫と呼ばれる脳下垂体の良性腫瘍に起因し、該腫瘍は過剰な成長ホルモンを産生し、周囲の脳組織を圧迫する。腺腫の拡大は頭痛及び視力障害を引き起こすことがあり、多くの場合先端巨大症を伴う。いくつかの例において、先端巨大症は膵臓、肺、または副腎の腫瘍に起因し、該腫瘍は、ＧＨを産生することによる、または、脳下垂体を刺激してＧＨを製造させるホルモンである成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）を産生することによる、のいずれかによって、過剰なＧＨをもたらす。
【0310】
先端巨大症は、最も一般的には、中年の成人が罹患し、深刻な外観の変形、合併症、及び早世に繋がり得る。先端巨大症は、その病因及び緩慢な進行から、顔の変化などの容貌の変化が顕著になるまで、診断未確定のまま推移することが多い。先端巨大症は多くの場合巨人症を伴う。
【0311】
先端巨大症の特徴としては、手、足、鼻、口唇及び耳の増大、並びに全般的な皮膚の肥厚に繋がる軟組織腫大；心臓及び腎臓などの内臓の軟組織腫大；低音及びゆっくりとした話し方に繋がる声帯の腫大；頭蓋骨の拡大；多くの場合目の膨張による顕著な眉の突出；顕著な下顎の突出及び舌の増大；歯の間隙;並びに手根管症候群が挙げられる。特定の実施形態において、本明細書において提供されるＧＨＲを標的とする化合物または組成物を投与することによって、これらの先端巨大症の特徴のいずれかの１または組み合わせを、治療、予防、または改善することができる。ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］１０〜３０の結合したヌクレオシドから構成され、配列番号２０〜２２９５の核酸塩基配列のいずれかの、少なくとも８の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［態様２］配列番号１のヌクレオチド３０〜５１、６３〜８２、１０３〜１１８、１４３〜１５９、１６４〜１９７、２０６〜２５９、３６１〜３８８、５５４〜５８５、６２５〜７００、７３６〜７７６、８６２〜８８７、９２３〜９７３、９７８〜９９６、１１２７〜１１４２、１１７０〜１１９５、１３１７〜１３４７、１３６０〜１３８３、１４１８〜１４４９、１４９２〜１５０７、１５２４〜１５４８、１５９７〜１６３４、１６４１〜１６６０、１６８３〜１６９８、１７４４〜１７６８、１８２７〜１８６０、１９４９〜２００２、２０７２〜２０９２、２０９５〜２１１０、２３０６〜２３２１、２６６５〜２６８３、２６８５〜２７１９、２７３９〜２７７０、２８５９〜２８８０、２９４１〜２９６０、２９６３〜２９７８、３０３７〜３０５２、３２０５〜３２５２、３３０６〜３３３２、３３７１〜３３８６、３５１８〜３５４２、３９７５〜３９９０、４０４１〜４０８７、４４１８〜４４４６、４５２８〜４５４６、７２３１〜７２４６、７５７０〜７５８５、８３９５〜８４１０、９１５３〜９１６８、９５５４〜９５６９、９９３１〜９９４６、１０５４９〜１０５６４、１１０２０〜１１０３５、１１７９３〜１１８０８、１２２１４〜１２２２９、１２４７４〜１２４８９、１２９０５〜１２９２０、１３４００〜１３４１５、１３７１７〜１３７３２、１４１４９〜１４１６４、１４５４０〜１４５５５、１５２６４〜１５２７９、１５８４９〜１５８６４、１６５３０〜１６５４５、１７３７７〜１７３９２、１７５８１〜１７５９６、１７９４３〜１７９５８、１８３５３〜１８３６８、１８６３６〜１８６５１、１９２５６〜１９２７１、１９８１４〜１９８２９、２０３６５〜２０３８０、２０９７９〜２０９９４、２１５６６〜２１５８１、２２１５０〜２２１６５、２２８０３〜２２８１８、２９０４９〜２９０６４、２９５５４〜２９５６９、３０２４５〜３０２６０、３０５５０〜３０５６５、３０９１５〜３０９３０、３１４６８〜３１４８３、３２３６６〜３２３８１、３２８９７〜３２９１２、３３１８７〜３３２０２、３３７８０〜３３７９５、３４４０７〜３４４２２、３４８４６〜３４８６１、３５６６９〜３５６８４、３６３１２〜３６３２７、３６８１２〜３６８２７、３７５０４〜３７５１９、３８８４１〜３８８５６、４０２５０〜４０２６５、４０７０６〜４０７２１、４０９２２〜４０９３７、４１４２４〜４１４３９、４１９９９〜４２０１４、４２４８１〜４２４９６、４２７００〜４２７１５、４３２９１〜４３３０６、４３５００〜４３５１５、４３９４７〜４３９６２、４４４４８〜４４４６３、４５１６２〜４５１７７、４６０１０〜４６０２５、４６４７６〜４６４９１、４７４４７〜４７４６２、４７７５２〜４７７６７、４８００１〜４８０１６、４８４２３〜４８４３８、５０１９５〜５０２１０、５０４７０〜５０４８５、５１１０４〜５１１１９、５１７５６〜５１７７１、５２０１５〜５２０３０、５２２３０〜５２２４５、５２５８８〜５２６０３、５３５３２〜５３５４７、または５４６４５〜５４６６０内において相補的な、１０〜３０の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチド含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号１に対して少なくとも９０％相補的である、前記化合物。
［態様３］配列番号１の核酸塩基３０〜５１、６３〜８２、１０３〜１１８、１４３〜１５９、１６４〜１９７、２０６〜２５９、３６１〜３８８、５５４〜５８５、６２５〜７００、７３６〜７７６、８６２〜８８７、９２３〜９７３、９７８〜９９６、１１２７〜１１４２、１１７０〜１１９５、１３１７〜１３４７、１３６０〜１３８３、１４１８〜１４４９、１４９２〜１５０７、１５２４〜１５４８、１５９７〜１６３４、１６４１〜１６６０、１６８３〜１６９８、１７４４〜１７６８、１８２７〜１８６０、１９４９〜２００２、２０７２〜２０９２、２０９５〜２１１０、２３０６〜２３２１、２６６５〜２６８３、２６８５〜２７１９、２７３９〜２７７０、２８５９〜２８８０、２９４１〜２９６０、２９６３〜２９７８、３０３７〜３０５２、３２０５〜３２５２、３３０６〜３３３２、３３７１〜３３８６、３５１８〜３５４２、３９７５〜３９９０、４０４１〜４０８７、４４１８〜４４４６、４５２８〜４５４６、７２３１〜７２４６、７５７０〜７５８５、８３９５〜８４１０、９１５３〜９１６８、９５５４〜９５６９、９９３１〜９９４６、１０５４９〜１０５６４、１１０２０〜１１０３５、１１７９３〜１１８０８、１２２１４〜１２２２９、１２４７４〜１２４８９、１２９０５〜１２９２０、１３４００〜１３４１５、１３７１７〜１３７３２、１４１４９〜１４１６４、１４５４０〜１４５５５、１５２６４〜１５２７９、１５８４９〜１５８６４、１６５３０〜１６５４５、１７３７７〜１７３９２、１７５８１〜１７５９６、１７９４３〜１７９５８、１８３５３〜１８３６８、１８６３６〜１８６５１、１９２５６〜１９２７１、１９８１４〜１９８２９、２０３６５〜２０３８０、２０９７９〜２０９９４、２１５６６〜２１５８１、２２１５０〜２２１６５、２２８０３〜２２８１８、２９０４９〜２９０６４、２９５５４〜２９５６９、３０２４５〜３０２６０、３０５５０〜３０５６５、３０９１５〜３０９３０、３１４６８〜３１４８３、３２３６６〜３２３８１、３２８９７〜３２９１２、３３１８７〜３３２０２、３３７８０〜３３７９５、３４４０７〜３４４２２、３４８４６〜３４８６１、３５６６９〜３５６８４、３６３１２〜３６３２７、３６８１２〜３６８２７、３７５０４〜３７５１９、３８８４１〜３８８５６、４０２５０〜４０２６５、４０７０６〜４０７２１、４０９２２〜４０９３７、４１４２４〜４１４３９、４１９９９〜４２０１４、４２４８１〜４２４９６、４２７００〜４２７１５、４３２９１〜４３３０６、４３５００〜４３５１５、４３９４７〜４３９６２、４４４４８〜４４４６３、４５１６２〜４５１７７、４６０１０〜４６０２５、４６４７６〜４６４９１、４７４４７〜４７４６２、４７７５２〜４７７６７、４８００１〜４８０１６、４８４２３〜４８４３８、５０１９５〜５０２１０、５０４７０〜５０４８５、５１１０４〜５１１１９、５１７５６〜５１７７１、５２０１５〜５２０３０、５２２３０〜５２２４５、５２５８８〜５２６０３、５３５３２〜５３５４７、または５４６４５〜５４６６０の等長の部分に対して１００％相補的である、少なくとも８の連続する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１０〜３０の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号１に対して相補的である、前記化合物。
［態様４］配列番号２のヌクレオチド２５７１〜２５８６、２８６７〜３０５９、３０９７〜３１１６、３３４１〜３６９５、４０２４〜４０３９、４４４６〜４８９４、５３９２〜５８１７、６１２８〜６２６５、６４９９〜６８９０、７２３１〜７２４６、８３９５〜８４１０、９１５３〜９１６８、９５５４〜９５６９、９９３１〜９９４６、１０５４９〜１０５６４、１０６６０〜１０６７９、１１０２０〜１１０３５、１１７９３〜１２２２９、１２４６９〜１２９２０、１３３５１〜１３４１５、１３７１７〜１３７３２、１４１４９〜１４１６４、１４３６１〜１４５５５、１４９６５〜１５２７９、１５８４９〜１６００１、１６２５３〜１６２７２、１６４４７〜１６５４５、１７１３０〜１７１４９、１７３７７〜１７６６９、１７９２７〜１７９５８、１８３５３〜１８３６８、１８６３６〜１８７７３、１９６６１〜１９９１８、２０２８８〜２０４７０、２０９７９〜２０９９４、２１２１５〜２１６０６、２１８２０〜２１８３７、２２１５０〜２２１６５、２２５１８〜２２５３６、２２８０３〜２２８１８、２６４９４〜２６５２２、２９０４９〜２９０６９、２９３２３〜２９４８９、３０５５０〜３０５６５、３０９１５〜３１１９１、３１４６８〜３１４８３、３２３６３〜３２３８２、３２８２７〜３３２０２、３３６３５〜３３７９５、３４１３８〜３４１５７、３４４０７〜３４４２２、３４８４５〜３４８６４、３５４６６〜３５４８５、３５６６９〜３５６８４、３６０２３〜３６０４２、３６２６６〜３６３２７、３６７２１〜３６８２７、３７０３２〜３７１３０、３７２７６〜３７２９５、３７５０４〜３７６７５、３８０９４〜３８１１８、３８８４１〜３８８５６、３９７１６〜４０５３８、４０７０６〜４０９３７、４１１６４〜４１１８３、４１３４２〜４１４３９、４２１４１〜４２１６４、４２７００〜４２７６０、４３１７３〜４３５３７、４３７６５〜４６０２５、４６４７６〜４６５３２、４８４２３〜４８４３８、５００７２〜５０２１０、５０４７０〜５０４８５、５０７１９〜５１２３４、５１７４７〜５１７９７、５２０１５〜５２１４３、５２２３０〜５２２４５、５２５７３〜５２６５２、５３４６６〜５４６６０、５４８８６〜５４９０１、６３７５１〜６４６６２、６４８８２〜６５０９９、６５３６３〜６５３７８、６５６００〜６５６１５、６５９８８〜６６１８３、６６５６６〜６６５８１、６６９７８〜６７０８０、６７２５１〜６７２７０、６７６６２〜６７９２９、６８７２７〜６８７４２、６９２０３〜６９２４２、６９５６５〜６９６２０、６９８８９〜７０１４５、７０３５２〜７０５８４、７０９２５〜７１０７１、７１３１４〜７１３２９、７１６１７〜７１７６９、７２１０７〜７２２４１、７２５８４〜７２６７０、７３０６１〜７３０７６、７３３５０〜７３３６９、７３６８９〜７３７２３、７４１０７〜７４１３１、７４３１７〜７４５５７、７４９４７〜７５００９、７５１９２〜７５２０７、７５９７９〜７６０６６、７６４１０〜７７０９５、７７２９２〜７７３０７、７７６３８〜７７８６９、７８１２２〜７８３２６、７９００６〜７９０２１、７９４７８〜７９５０５、８０２７７〜８０２９２、８０５７５〜８０９３９、８１２０７〜８１２２２、８１５２４〜８１５４３、８１７６１〜８１７７６、８２２３３〜８２２４８、８２７３８〜８３１９８、８３３３０〜８３４１６、８３８８４〜８４０６３、８４３８１〜８５９６４、８６２２０〜８６３９２、８６５５４〜８６６５５、８６９０１〜８６９２０、８７１８１〜８７２６２、８８０６３〜８８０８２、８８２９３〜８８３０８、８８６０５〜８８９６７、８９１６０〜８９１７５、８９９４０〜９０２５５、９０４７３〜９０５２８、９１０７３〜９１０８８、９１２７３〜９１２９２、９１６４７〜９１６６２、９１９３０〜９２１２６、９２３５６〜９２３７１、９３１９０〜９３４４３、９３７６２〜９４１１１、９４３７４〜９４３８９、９４５８１〜９４６５３、９４８３９〜９４８５８、９５２９２〜９５５８３、９５８２９〜９５８４４、９６１３７〜９６５０３、９６７９３〜９７０１３、９７５３９〜９７５５４、９７８００〜９７８８９、９８１３２〜９８１５１、９８６２４〜９８６７２、９８８１０〜９９１１５、９９２５８〜９９２７３、９９４７８〜９９５０３、９９７９１〜９９８５８、１００２８１〜１００３００、１００４０６〜１００４２１、１００７４２〜１００８２８、１０１０８０〜１０１１０３、１０１２４２〜１０１３２０、１０１７８８〜１０１９０６、１０２５４９〜１０２５６８、１０３５６６〜１０３６２５、１０４０６７〜１０４０８６、１０４２７７〜１０４８５８、１０５２５５〜１０５２７４、１０６１４７〜１０６３６４、１０６６３２〜１０６６４７、１０６９６４〜１０７７３５、１０８５１４〜１０８７８８、１０９３３６〜１０９５０５、１０９８４９〜１０９８６４、１１０４０３〜１１０４４２、１１０７０１〜１１０９７４、１１１２０３〜１１１３２２、１１２０３０〜１１２０４９、１１２４９９〜１１２５１４、１１２８４２〜１１２８６１、１１３０２８〜１１３０５６、１１３６４６〜１１３６６５、１１３８９６〜１１３９１１、１１４４４６〜１１４４６５、１１５０８７〜１１５１０６、１１９２６９〜１１９２８４、１１９６５９〜１１９７０３、１２０３７６〜１２０４９７、１２０７３８〜１２０８４５、１２１２０９〜１２１２２８、１２１８２３〜１２２０１３、１２２１８０〜１２２１９９、１２２５８８〜１２２７７０、１２３０３１〜１２３０５０、１２３１５２〜１２３１６７、１２３６７１〜１２４０５５、１２４４１３〜１２４６０８、１２５１７８〜１２５１９７、１２５５３３〜１２５６１６、１２６３５７〜１２６４３４、１２６７３６〜１２６７５１、１２６９９８〜１２７２３６、１２７４５４〜１２７６８２、１２８４６７〜１２８４８２、１２８８１３〜１２９１１１、１２９９７６〜１３００１３、１３０３０８〜１３０３２３、１３１０３６〜１３１０５６、１３１２８６〜１３１３０５、１３１６７６〜１３１６９１、１３２１７１〜１３２５１７、１３３１６８〜１３３２４１、１３３５２２〜１３３８７７、１３４０８６〜１３４１０１、１３４２４０〜１３４２５９、１３４４４１〜１３４６１７、１３５０１５〜１３５０３０、１３５４３１〜１３５５１９、１３５８１８〜１３５８７４、１３６１１１〜１３６１３０、１３６２８２〜１３６５９５、１３６９９６〜１３７１５２、１３７３７２〜１３７３８７、１３７７５０〜１３７７６５、１３８０４８〜１３８０６７、１３８７８２〜１３９８４０、１４０３４３〜１４０３５８、１４０５９３〜１４０７０１、１４１１１６〜１４１１３１、１４１５９１〜１４１７１９、１４２１１３〜１４２３４２、１４３０２１〜１４３０４８、１４３１８５〜１４３４８６、１４３８３６〜１４４１０９、１４４５５８〜１４４６５０、１４４９９０〜１４５０７８、１４５４２８〜１４５５２５、１４５９３７〜１４５９５２、１４６２３５〜１４６３８６、１４７０２８〜１４７０４３、１４７２５９〜１４７２８４、１４７６７１〜１４７６８６、１４８０５９〜１４８１５４、１４８５６４〜１４８５７９、１４８９０４〜１４９０８４、１４９４９１〜１４９５０６、１４９７８７〜１４９８７７、１５０２３６〜１５０２５１、１５０５８８〜１５１１３９、１５１３７３〜１５１６５９、１５２２０１〜１５２３８８、１５２５４９〜１５２７７１、１５３００１〜１５３０２６、１５３３４９〜１５３３６４、１５３８３１〜１５４１１２、１５４１７１〜１５４１８６、１５４５０２〜１５４５２１、１５４７２４〜１５４８２８、１５５２８３〜１５５３０４、１５５５９１〜１５５６１６、１５５８８９〜１５５９９２、１５６２３３〜１５６６１２、１５６８４７〜１５６９０７、１５７１９８〜１５７２２３、１５７３３０〜１５７３４９、１５７５５２〜１５７５６７、１５７９２７〜１５８０２９、１５８５４２〜１５８６３１、１５９２１６〜１５９２６７、１５９５３９〜１５９７９３、１６０３５２〜１６０４２９、１６０８１２〜１６０８２７、１６１２４８〜１６１２６７、１６１４６１〜１６１６０７、１６１８２１〜１６１９６９、１６２０６４〜１６２０８３、１６２１３２〜１６２１４７、１６２５３１〜１６２７７０、１６３０１９〜１６３５５７、１６４８３９〜１６５０５９、１６５４１９〜１６５５７５、１６５８５６〜１６５８７５、１６６２４１〜１６６４５０、１６６８３７〜１６６８５２、１６７１０７〜１６７１２２、１６８００４〜１６８０１９、１６８７６０〜１６８８２３、１６９０６２〜１６９０９２、１６９１３４〜１６９１５３、１６９６０１〜１６９７１１、１７００８１〜１７０２９１、１７０４０７〜１７０４２６、１７０７０３〜１７０８１４、１７１０２１〜１７１０３６、１７１２０７〜１７１２２６、１７１４３１〜１７１５６８、１７１９２６〜１７１９４５、１７２４４７〜１７２４６２、１７２７３３〜１７２９５６、１７３０４５〜１７３７５６、１７４１２２〜１７４８８５、１７５０１４〜１７７８３０、１７８８９５〜１８０５３９、１８１５１４〜１８７６４４、１８７８５７〜１８９９０４、１９０１０９〜１９４１５９、１９４４２５〜１９５７２３、１９６５３６〜１９６８７３、１９７３２６〜１９７９６１、１９８１４５〜１９８１７０、１９８３０７〜１９８３８１、１９８７１５〜１９９００７、１９９５０６〜１９９５６３、１９９８１６〜１９９８３８、２００２４９〜２００６３５、２０１２５８〜２０１８６１、２０２０７９〜２０２０９４、２０２３８２〜２０２７１７、２０３０９８〜２０３９３４、２０４１８１〜２０４７４０、２０５５４９〜２０５９１５、２０６４１２〜２０６７６４、２０７５１０〜２０７５３２、２０９９９９〜２１００１４、２１０１８９〜２１０２９６、２１０５０２〜２１０５８３、２１０９２０〜２１１４１８、２１１８３６〜２１２２２３、２１２６０６〜２１２８１６、２１３０２５〜２１３０４４、２１３４２５〜２１３４４０、２１３８２５〜２１３９３３、２１４４７９〜２１４４９８、２１４６２２〜２１４６４７、２１４８８４〜２１４９５１、２１５４４６〜２１５５０８、２１５９３２〜２１５９５１、２１６１９２〜２１７５９５、２１８１３２〜２１８２４８、２１８５２６〜２１８５４１、２１８７３４〜２１２１９０３７、２１９３４２〜２１９６３３、２１９８８６〜２２０７０５、２２１０４４〜２２１０５９、２２１４８３〜２２１６０７、２２１９４７〜２２１９６２、２２２５６９〜２２２５８４、２２２９１４〜２２２９９８、２２３４３６〜２２３４５１、２２３９４８〜２２４１２２、２２４４０９〜２２４４３０、２２４７１７〜２２４７６９、２２５１３３〜２２５１４８、２２５４３６〜２２５７６１、２２６７８５〜２２６８９８、２２７０２５〜２２７０４０、２２７２１８〜２２７２５１、２２７４８５〜２２７５００、２２７９１４〜２２８８３７、２２９１７４〜２２９１８９、２２９４２３〜２２９４３８、２２９６１５〜２２９６４０、２３００４２〜２３００５７、２３０３１３〜２３０５９５、２３１２１８〜２３１３４５、２３１８１７〜２３２０３７、２３２０８８〜２３２４０８、２３２８２３〜２３２８４８、２３２８８４〜２３２８９９、２３３２１０〜２３３２２５、２３３６２３〜２３３６４６、２３４４４７〜２３４４６６、２３４８７６〜２３４９１８、２３５２５８〜２３５３２８、２３５７７０〜２３５７８５、２３６０７１〜２３６２１３、２３６６８４〜２３７１９６、２３７５８５〜２３７６９８、２３７９４９〜２３７５５７、２４４８７３〜２４４８９７、２４５３１９〜２４５３３４、２４５７０１〜２４５７８０、２４６１５２〜２４６５２３、２４６９３６〜２４７０３１、２４７２０３〜２４７２４０、２４７４３１〜２４７４５０、２４７６４４〜２４７６５９、２４８２２３〜２４８３６３、２４８６９４〜２４８７６２、２４９４９４〜２４９
５０９、２５０００１〜２５００２０、２５０６９３〜２５０７０８、２５１２１４〜２５１２３３、２５１６０１〜２５１６３７、２５１９５０〜２５２０６０、２５２６６５〜２５２６８０、２５２８３８〜２５２８６３、２５３１４０〜２５３１６６、２５３５９４〜２５３８１９、２５４０３６〜２５４０８３、２５４２４６〜２５４３４５、２５４６４１〜２５４６６０、２５４９０５〜２５４９２０、２５５３９７〜２５５４２２、２５５６１８〜２５５６３３、２５５９９２〜２５６７０４、２５７０１８〜２５７０９２、２５７３１７〜２５７３３２、２５７８１８〜２５９３０５、２５９５００〜２５９５１５、２６１２９４〜２６１６５６、２６２０２１〜２６２０３６、２６２４５３〜２６２７７９、２６３３３８〜２６６５１８、２６６８６１〜２６７１３１、２６７３７５〜２６８０５１、２６８３６６〜２６９４４７、２７００３８〜２７１８５０、２７１９５０〜２７１９６９、２７２６３１〜２７４１４５、２７４２０５〜２７５７４７、２７５８０８〜２７６６３６、２７６９３２〜２７７０６４、２７７３９１〜２７８３８０、２７８９３２〜２７９０６３、２７９３０３〜２８１００１、２８１５８７〜２８１６１０、２８２２２９〜２８３６６８、２９００３５〜２９０４７４、２９０９２４〜２９２５５０、２９２８６０〜２９４４０８、２９５４７５〜２９７０１２、２９７５８７〜２９８１１５、２９８１６１〜２９８４１８、２９８４８９〜２９８７３８、２９９０８２〜２９９１８７、２９９２７６〜２９９６６９、２９９７２３〜２９９７４９、２９９７８８〜３００５０４、または３００８３５〜３０１２９５内において相補的な、１０〜３０の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号２に対して少なくとも９０％相補的である、前記化合物。
［態様５］配列番号２の核酸塩基２５７１〜２５８６、２８６７〜３０５９、３０９７〜３１１６、３３４１〜３６９５、４０２４〜４０３９、４４４６〜４８９４、５３９２〜５８１７、６１２８〜６２６５、６４９９〜６８９０、７２３１〜７２４６、８３９５〜８４１０、９１５３〜９１６８、９５５４〜９５６９、９９３１〜９９４６、１０５４９〜１０５６４、１０６６０〜１０６７９、１１０２０〜１１０３５、１１７９３〜１２２２９、１２４６９〜１２９２０、１３３５１〜１３４１５、１３７１７〜１３７３２、１４１４９〜１４１６４、１４３６１〜１４５５５、１４９６５〜１５２７９、１５８４９〜１６００１、１６２５３〜１６２７２、１６４４７〜１６５４５、１７１３０〜１７１４９、１７３７７〜１７６６９、１７９２７〜１７９５８、１８３５３〜１８３６８、１８６３６〜１８７７３、１９６６１〜１９９１８、２０２８８〜２０４７０、２０９７９〜２０９９４、２１２１５〜２１６０６、２１８２０〜２１８３７、２２１５０〜２２１６５、２２５１８〜２２５３６、２２８０３〜２２８１８、２６４９４〜２６５２２、２９０４９〜２９０６９、２９３２３〜２９４８９、３０５５０〜３０５６５、３０９１５〜３１１９１、３１４６８〜３１４８３、３２３６３〜３２３８２、３２８２７〜３３２０２、３３６３５〜３３７９５、３４１３８〜３４１５７、３４４０７〜３４４２２、３４８４５〜３４８６４、３５４６６〜３５４８５、３５６６９〜３５６８４、３６０２３〜３６０４２、３６２６６〜３６３２７、３６７２１〜３６８２７、３７０３２〜３７１３０、３７２７６〜３７２９５、３７５０４〜３７６７５、３８０９４〜３８１１８、３８８４１〜３８８５６、３９７１６〜４０５３８、４０７０６〜４０９３７、４１１６４〜４１１８３、４１３４２〜４１４３９、４２１４１〜４２１６４、４２７００〜４２７６０、４３１７３〜４３５３７、４３７６５〜４６０２５、４６４７６〜４６５３２、４８４２３〜４８４３８、５００７２〜５０２１０、５０４７０〜５０４８５、５０７１９〜５１２３４、５１７４７〜５１７９７、５２０１５〜５２１４３、５２２３０〜５２２４５、５２５７３〜５２６５２、５３４６６〜５４６６０、５４８８６〜５４９０１、６３７５１〜６４６６２、６４８８２〜６５０９９、６５３６３〜６５３７８、６５６００〜６５６１５、６５９８８〜６６１８３、６６５６６〜６６５８１、６６９７８〜６７０８０、６７２５１〜６７２７０、６７６６２〜６７９２９、６８７２７〜６８７４２、６９２０３〜６９２４２、６９５６５〜６９６２０、６９８８９〜７０１４５、７０３５２〜７０５８４、７０９２５〜７１０７１、７１３１４〜７１３２９、７１６１７〜７１７６９、７２１０７〜７２２４１、７２５８４〜７２６７０、７３０６１〜７３０７６、７３３５０〜７３３６９、７３６８９〜７３７２３、７４１０７〜７４１３１、７４３１７〜７４５５７、７４９４７〜７５００９、７５１９２〜７５２０７、７５９７９〜７６０６６、７６４１０〜７７０９５、７７２９２〜７７３０７、７７６３８〜７７８６９、７８１２２〜７８３２６、７９００６〜７９０２１、７９４７８〜７９５０５、８０２７７〜８０２９２、８０５７５〜８０９３９、８１２０７〜８１２２２、８１５２４〜８１５４３、８１７６１〜８１７７６、８２２３３〜８２２４８、８２７３８〜８３１９８、８３３３０〜８３４１６、８３８８４〜８４０６３、８４３８１〜８５９６４、８６２２０〜８６３９２、８６５５４〜８６６５５、８６９０１〜８６９２０、８７１８１〜８７２６２、８８０６３〜８８０８２、８８２９３〜８８３０８、８８６０５〜８８９６７、８９１６０〜８９１７５、８９９４０〜９０２５５、９０４７３〜９０５２８、９１０７３〜９１０８８、９１２７３〜９１２９２、９１６４７〜９１６６２、９１９３０〜９２１２６、９２３５６〜９２３７１、９３１９０〜９３４４３、９３７６２〜９４１１１、９４３７４〜９４３８９、９４５８１〜９４６５３、９４８３９〜９４８５８、９５２９２〜９５５８３、９５８２９〜９５８４４、９６１３７〜９６５０３、９６７９３〜９７０１３、９７５３９〜９７５５４、９７８００〜９７８８９、９８１３２〜９８１５１、９８６２４〜９８６７２、９８８１０〜９９１１５、９９２５８〜９９２７３、９９４７８〜９９５０３、９９７９１〜９９８５８、１００２８１〜１００３００、１００４０６〜１００４２１、１００７４２〜１００８２８、１０１０８０〜１０１１０３、１０１２４２〜１０１３２０、１０１７８８〜１０１９０６、１０２５４９〜１０２５６８、１０３５６６〜１０３６２５、１０４０６７〜１０４０８６、１０４２７７〜１０４８５８、１０５２５５〜１０５２７４、１０６１４７〜１０６３６４、１０６６３２〜１０６６４７、１０６９６４〜１０７７３５、１０８５１４〜１０８７８８、１０９３３６〜１０９５０５、１０９８４９〜１０９８６４、１１０４０３〜１１０４４２、１１０７０１〜１１０９７４、１１１２０３〜１１１３２２、１１２０３０〜１１２０４９、１１２４９９〜１１２５１４、１１２８４２〜１１２８６１、１１３０２８〜１１３０５６、１１３６４６〜１１３６６５、１１３８９６〜１１３９１１、１１４４４６〜１１４４６５、１１５０８７〜１１５１０６、１１９２６９〜１１９２８４、１１９６５９〜１１９７０３、１２０３７６〜１２０４９７、１２０７３８〜１２０８４５、１２１２０９〜１２１２２８、１２１８２３〜１２２０１３、１２２１８０〜１２２１９９、１２２５８８〜１２２７７０、１２３０３１〜１２３０５０、１２３１５２〜１２３１６７、１２３６７１〜１２４０５５、１２４４１３〜１２４６０８、１２５１７８〜１２５１９７、１２５５３３〜１２５６１６、１２６３５７〜１２６４３４、１２６７３６〜１２６７５１、１２６９９８〜１２７２３６、１２７４５４〜１２７６８２、１２８４６７〜１２８４８２、１２８８１３〜１２９１１１、１２９９７６〜１３００１３、１３０３０８〜１３０３２３、１３１０３６〜１３１０５６、１３１２８６〜１３１３０５、１３１６７６〜１３１６９１、１３２１７１〜１３２５１７、１３３１６８〜１３３２４１、１３３５２２〜１３３８７７、１３４０８６〜１３４１０１、１３４２４０〜１３４２５９、１３４４４１〜１３４６１７、１３５０１５〜１３５０３０、１３５４３１〜１３５５１９、１３５８１８〜１３５８７４、１３６１１１〜１３６１３０、１３６２８２〜１３６５９５、１３６９９６〜１３７１５２、１３７３７２〜１３７３８７、１３７７５０〜１３７７６５、１３８０４８〜１３８０６７、１３８７８２〜１３９８４０、１４０３４３〜１４０３５８、１４０５９３〜１４０７０１、１４１１１６〜１４１１３１、１４１５９１〜１４１７１９、１４２１１３〜１４２３４２、１４３０２１〜１４３０４８、１４３１８５〜１４３４８６、１４３８３６〜１４４１０９、１４４５５８〜１４４６５０、１４４９９０〜１４５０７８、１４５４２８〜１４５５２５、１４５９３７〜１４５９５２、１４６２３５〜１４６３８６、１４７０２８〜１４７０４３、１４７２５９〜１４７２８４、１４７６７１〜１４７６８６、１４８０５９〜１４８１５４、１４８５６４〜１４８５７９、１４８９０４〜１４９０８４、１４９４９１〜１４９５０６、１４９７８７〜１４９８７７、１５０２３６〜１５０２５１、１５０５８８〜１５１１３９、１５１３７３〜１５１６５９、１５２２０１〜１５２３８８、１５２５４９〜１５２７７１、１５３００１〜１５３０２６、１５３３４９〜１５３３６４、１５３８３１〜１５４１１２、１５４１７１〜１５４１８６、１５４５０２〜１５４５２１、１５４７２４〜１５４８２８、１５５２８３〜１５５３０４、１５５５９１〜１５５６１６、１５５８８９〜１５５９９２、１５６２３３〜１５６６１２、１５６８４７〜１５６９０７、１５７１９８〜１５７２２３、１５７３３０〜１５７３４９、１５７５５２〜１５７５６７、１５７９２７〜１５８０２９、１５８５４２〜１５８６３１、１５９２１６〜１５９２６７、１５９５３９〜１５９７９３、１６０３５２〜１６０４２９、１６０８１２〜１６０８２７、１６１２４８〜１６１２６７、１６１４６１〜１６１６０７、１６１８２１〜１６１９６９、１６２０６４〜１６２０８３、１６２１３２〜１６２１４７、１６２５３１〜１６２７７０、１６３０１９〜１６３５５７、１６４８３９〜１６５０５９、１６５４１９〜１６５５７５、１６５８５６〜１６５８７５、１６６２４１〜１６６４５０、１６６８３７〜１６６８５２、１６７１０７〜１６７１２２、１６８００４〜１６８０１９、１６８７６０〜１６８８２３、１６９０６２〜１６９０９２、１６９１３４〜１６９１５３、１６９６０１〜１６９７１１、１７００８１〜１７０２９１、１７０４０７〜１７０４２６、１７０７０３〜１７０８１４、１７１０２１〜１７１０３６、１７１２０７〜１７１２２６、１７１４３１〜１７１５６８、１７１９２６〜１７１９４５、１７２４４７〜１７２４６２、１７２７３３〜１７２９５６、１７３０４５〜１７３７５６、１７４１２２〜１７４８８５、１７５０１４〜１７７８３０、１７８８９５〜１８０５３９、１８１５１４〜１８７６４４、１８７８５７〜１８９９０４、１９０１０９〜１９４１５９、１９４４２５〜１９５７２３、１９６５３６〜１９６８７３、１９７３２６〜１９７９６１、１９８１４５〜１９８１７０、１９８３０７〜１９８３８１、１９８７１５〜１９９００７、１９９５０６〜１９９５６３、１９９８１６〜１９９８３８、２００２４９〜２００６３５、２０１２５８〜２０１８６１、２０２０７９〜２０２０９４、２０２３８２〜２０２７１７、２０３０９８〜２０３９３４、２０４１８１〜２０４７４０、２０５５４９〜２０５９１５、２０６４１２〜２０６７６４、２０７５１０〜２０７５３２、２０９９９９〜２１００１４、２１０１８９〜２１０２９６、２１０５０２〜２１０５８３、２１０９２０〜２１１４１８、２１１８３６〜２１２２２３、２１２６０６〜２１２８１６、２１３０２５〜２１３０４４、２１３４２５〜２１３４４０、２１３８２５〜２１３９３３、２１４４７９〜２１４４９８、２１４６２２〜２１４６４７、２１４８８４〜２１４９５１、２１５４４６〜２１５５０８、２１５９３２〜２１５９５１、２１６１９２〜２１７５９５、２１８１３２〜２１８２４８、２１８５２６〜２１８５４１、２１８７３４〜２１２１９０３７、２１９３４２〜２１９６３３、２１９８８６〜２２０７０５、２２１０４４〜２２１０５９、２２１４８３〜２２１６０７、２２１９４７〜２２１９６２、２２２５６９〜２２２５８４、２２２９１４〜２２２９９８、２２３４３６〜２２３４５１、２２３９４８〜２２４１２２、２２４４０９〜２２４４３０、２２４７１７〜２２４７６９、２２５１３３〜２２５１４８、２２５４３６〜２２５７６１、２２６７８５〜２２６８９８、２２７０２５〜２２７０４０、２２７２１８〜２２７２５１、２２７４８５〜２２７５００、２２７９１４〜２２８８３７、２２９１７４〜２２９１８９、２２９４２３〜２２９４３８、２２９６１５〜２２９６４０、２３００４２〜２３００５７、２３０３１３〜２３０５９５、２３１２１８〜２３１３４５、２３１８１７〜２３２０３７、２３２０８８〜２３２４０８、２３２８２３〜２３２８４８、２３２８８４〜２３２８９９、２３３２１０〜２３３２２５、２３３６２３〜２３３６４６、２３４４４７〜２３４４６６、２３４８７６〜２３４９１８、２３５２５８〜２３５３２８、２３５７７０〜２３５７８５、２３６０７１〜２３６２１３、２３６６８４〜２３７１９６、２３７５８５〜２３７６９８、２３７９４９〜２３７５５７、２４４８７３〜２４４８９７、２４５３１９〜２４５３３４、２４５７０１〜２４５７８０、２４６１５２〜２４６５２３、２４６９３６〜２４７０３１、２４７２０３〜２４７２４０、２４７４３１〜２４７４５０、２４７６４４〜２４７６５９、２４８２２３〜２４８３６３、２４８６９４〜２４８７６２、２４９４９４〜２４９５０
９、２５０００１〜２５００２０、２５０６９３〜２５０７０８、２５１２１４〜２５１２３３、２５１６０１〜２５１６３７、２５１９５０〜２５２０６０、２５２６６５〜２５２６８０、２５２８３８〜２５２８６３、２５３１４０〜２５３１６６、２５３５９４〜２５３８１９、２５４０３６〜２５４０８３、２５４２４６〜２５４３４５、２５４６４１〜２５４６６０、２５４９０５〜２５４９２０、２５５３９７〜２５５４２２、２５５６１８〜２５５６３３、２５５９９２〜２５６７０４、２５７０１８〜２５７０９２、２５７３１７〜２５７３３２、２５７８１８〜２５９３０５、２５９５００〜２５９５１５、２６１２９４〜２６１６５６、２６２０２１〜２６２０３６、２６２４５３〜２６２７７９、２６３３３８〜２６６５１８、２６６８６１〜２６７１３１、２６７３７５〜２６８０５１、２６８３６６〜２６９４４７、２７００３８〜２７１８５０、２７１９５０〜２７１９６９、２７２６３１〜２７４１４５、２７４２０５〜２７５７４７、２７５８０８〜２７６６３６、２７６９３２〜２７７０６４、２７７３９１〜２７８３８０、２７８９３２〜２７９０６３、２７９３０３〜２８１００１、２８１５８７〜２８１６１０、２８２２２９〜２８３６６８、２９００３５〜２９０４７４、２９０９２４〜２９２５５０、２９２８６０〜２９４４０８、２９５４７５〜２９７０１２、２９７５８７〜２９８１１５、２９８１６１〜２９８４１８、２９８４８９〜２９８７３８、２９９０８２〜２９９１８７、２９９２７６〜２９９６６９、２９９７２３〜２９９７４９、２９９７８８〜３００５０４、または３００８３５〜３０１２９５の等長の部分に対して１００％相補的である、少なくとも８の連続する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１０〜３０の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号２に対して相補的である、前記化合物。
［態様６］配列番号２のヌクレオチド１５５５９４〜１５５６１３、７２１０７〜７２１２６、１５３９２１〜１５３９４０、１５９２５２〜１５９２６７、２１３４２５〜２１３４４０、１５３００４〜１５３０１９、１５５５９７〜１５５６１２、２４８２３３〜２４８２４８内において相補的な、１０〜３０の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む、態様５に記載の化合物。
［態様７］１０〜３０の結合したヌクレオシドから構成され、配列番号２０〜２２９５のいずれか１の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［態様８］配列番号２０〜２２９５のいずれか１の核酸塩基配列から構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［態様９］前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１種の修飾糖を含む、態様１〜８のいずれか１に記載の化合物。
［態様１０］前記少なくとも１種の修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチル基を含む、態様９に記載の化合物。
［態様１１］前記少なくとも１種の修飾糖が二環式糖である、態様９に記載の化合物。
［態様１２］前記二環式糖が４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’基を含む、態様１１に記載の化合物。
［態様１３］前記二環式糖が４’−ＣＨ２−Ｏ−２’基または４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’基を含む、態様１１に記載の化合物。
［態様１４］前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１種の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様１〜１３のいずれか１に記載の化合物。
［態様１５］前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合である、態様１４に記載の化合物。
［態様１６］前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１種の修飾核酸塩基を含む、態様１〜１５のいずれか１に記載の化合物。
［態様１７］前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、態様１６に記載の化合物。
［態様１８］前記修飾オリゴヌクレオチドが、
結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
結合したヌクレオシドから構成される５’ウィングセグメントと、
結合したヌクレオシドから構成される３’ウィングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様１〜１７のいずれか１に記載の化合物。
［態様１９］配列番号９１８、４７９、７０３、１８００、１９０４、２１２２、２１２７、または２１９４に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、１０〜３０の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［態様２０］前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号９１８、４７９または７０３に記載される配列を含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０の結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
５の結合したヌクレオシドから構成される５’ウィングセグメントと、
５の結合したヌクレオシドから構成される３’ウィングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸結合であり、各シトシンが５−メチルシトシンである、態様１９に記載の化合物。
［態様２１］前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１８００、１９０４、２１２２、２１２７、または２１９４に記載される配列を含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０の結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
３の結合したヌクレオシドから構成される５’ウィングセグメントと、
３の結合したヌクレオシドから構成される３’ウィングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸結合である、態様１９に記載の化合物。
［態様２２］配列番号７０３に記載される配列から構成される核酸塩基配列を有する、２０の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［態様２３］前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１種の修飾糖を含む、態様２２に記載の化合物。
［態様２４］前記少なくとも１種の修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチル基を含む、態様２３に記載の化合物。
［態様２５］前記少なくとも１種の修飾糖が二環式糖である、態様２３に記載の化合物。
［態様２６］前記二環式糖が４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’基を含む、態様２５に記載の化合物。
［態様２７］前記二環式糖が４’−ＣＨ２−Ｏ−２’基または４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’基を含む、態様２５に記載の化合物。
［態様２８］前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１種の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様２２〜２７のいずれか１に記載の化合物。
［態様２９］前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合である、態様２８に記載の化合物。
［態様３０］前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１種の修飾核酸塩基を含む、態様２２〜２９のいずれか１に記載の化合物。
［態様３１］前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、態様３０に記載の化合物。
［態様３２］前記修飾オリゴヌクレオチドが、
結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
結合したヌクレオシドから構成される５’ウィングセグメントと、
結合したヌクレオシドから構成される３’ウィングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様２２〜３１のいずれか１に記載の化合物。
［態様３３］配列番号７０３に記載される配列から構成される核酸塩基配列を有する、２０の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０の結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
５の結合したヌクレオシドから構成される５’ウィングセグメントと、
５の結合したヌクレオシドから構成される３’ウィングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸結合であり、各シトシンは５−メチルシトシンである、前記化合物。
［態様３４］前記修飾オリゴヌクレオチドが、成長ホルモン受容体をコードする核酸に対して少なくとも９０％相補的である、態様１〜３３のいずれか１に記載の化合物。
［態様３５］前記修飾オリゴヌクレオチドが、成長ホルモン受容体をコードする核酸に対して１００％相補的である、態様１〜３３のいずれか１に記載の化合物。
［態様３６］前記成長ホルモン受容体をコードする核酸が、配列番号１〜１９のいずれか１のヌクレオチド配列を含む、態様１〜３５のいずれか１に記載の化合物。
［態様３７］一本鎖である、態様１〜３６のいずれか１に記載の化合物。
［態様３８］態様１〜３７のいずれか１に記載の化合物またはその塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物。
［態様３９］ヒトにおける過剰な成長ホルモンに伴う疾患の治療方法であって、治療上有効な量の態様１〜３８のいずれか１に記載の化合物または組成物を前記ヒトに投与し、それによって前記過剰な成長ホルモンに伴う疾患を治療することを含む、前記治療方法。
［態様４０］前記過剰な成長ホルモンに伴う疾患が先端巨大症である、態様３９に記載の治療方法。
［態様４１］前記治療がＩＧＦ−１レベルを低減する、態様４０に記載の治療方法。
［態様４２］ヒトにおける過剰な成長ホルモンに伴う疾患の予防方法であって、治療上有効な量の態様１〜３８のいずれか１に記載の化合物または組成物を前記ヒトに投与し、それによって前記過剰な成長ホルモンに伴う疾患を予防することを含む、前記予防方法。
［態様４３］前記過剰な成長ホルモンに伴う疾患が先端巨大症である、態様４２に記載の予防方法。
［態様４４］前記化合物または組成物と第２の薬剤とを併用投与することを含む、態様３９〜４３のいずれか１に記載の方法。
［態様４５］前記化合物または組成物及び第２の薬剤が同時に投与される、態様４４に記載の方法。
［態様４６］ヒトにおける成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）レベルの低減方法であって、治療上有効な量の態様１〜３８のいずれか１に記載の化合物または組成物を前記ヒトに投与し、それによって前記ヒトにおけるＧＨＲレベルを低減することを含む、前記低減方法。
［態様４７］前記ヒトが過剰な成長ホルモンに伴う疾患を有する、態様４６に記載の低減方法。
［態様４８］前記過剰な成長ホルモンに伴う疾患が先端巨大症である、態様４７に記載の低減方法。
［態様４９］前記化合物または組成物と第２の薬剤とを併用投与することを含む、態様４６〜４８のいずれか１に記載の低減方法。
［態様５０］前記化合物または組成物及び第２の薬剤が同時に投与される、態様４９に記載の低減方法。
［態様５１］ＩＳＩＳ５３２４０１から構成される化合物。
［態様５２］ＩＳＩＳ５３２４０１またはその塩及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物。
【0312】
実施例非限定的開示及び参照による組み込み
本明細書記載の特定の化合物、組成物及び方法は、特定の実施形態に従った特定性をもって記載されているが、以下の実施例は、本明細書記載の化合物を説明することのみの役割を果たし、該化合物を限定することを意図しない。本願に掲載される引用文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0313】
実施例１：ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐ３Ｂ細胞におけるヒト成長ホルモン受容体のアンチセンス阻害成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、イン・ビトロで、それらのＧＨＲ ｍＲＮＡに対する効果について試験した。上記アンチセンスオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有する一連の実験において試験した。各実験に対する結果を、以下に示す個別の表に提示する。ウェル当たり２０，０００細胞の密度で培養したＨｅｐ３Ｂ細胞を、電気穿孔法を用いて、４，５００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。概略２４時間の処理期間の後、細胞よりＲＮＡを単離し、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４３７＿ＭＧＢ（本明細書中で配列番号２２９７と指定した、正方向配列ＣＧＡＧＴＴＣＡＧＴＧＡＧＧＴＧＣＴＣＴＡＴＧＴ；本明細書中で配列番号２２９８と指定した、逆方向配列ＡＡＧＡＧＣＣＡＴＧＧＡＡＡＧＴＡＧＡＡＡＴＣＴＴＣ；本明細書中で配列番号２２９９と指定した、プローブ配列ＴＴＣＣＴＣＡＧＡＴＧＡＧＣＣＡＡＴＴ）を用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを調整した。結果を、処理していない対照細胞に対して相対的な、パーセントで表したＧＨＲの阻害として示す。
【0314】
下記の表中の新たに設計したキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドを、５−１０−５ ＭＯＥまたは３−１０−４ ＭＯＥギャップマーとして設計した。上記５−１０−５ ＭＯＥギャップマーは長さが２０ヌクレオシドであり、その中央のギャップセグメントは１０の２’−デオキシヌクレオシドを含み、それぞれ５のヌクレオシドを含む、５’方向及び３’方向のウィングセグメントが両側に配置されている。上記３−１０−４ ＭＯＥギャップマーは長さが１７ヌクレオシドであり、その中央のギャップセグメントは１０の２’−デオキシヌクレオシドを含み、それぞれ３及び４のヌクレオシドを含む、５’方向及び３’方向のウィングセグメントが両側に配置されている。５’ウィングセグメント中の各ヌクレオシド及び３’ウィングセグメント中の各ヌクレオシドは２’−ＭＯＥ修飾を有する。各ギャップマー全体にわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオ酸（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマー全体にわたる全てのシトシン残基は５−メチルシトシンである。「開始部位」とは、ヒト遺伝子配列において、上記ギャップマーが標的とするほぼ５’のヌクレオシドを指す。「停止部位」とは、ヒト遺伝子配列において、上記ギャップマーが標的とするほぼ３’のヌクレオシドを指す。下記の表中に掲載される各ギャップマーは、本明細書中で配列番号１（ジェンバンク受入番号ＮＭ＿０００１６３．４）として指定したヒトＧＨＲ ｍＲＮＡ、または本明細書中で配列番号２（ヌクレオチド４２４１１００１から４２７１４０００へ切り詰められたジェンバンク受入番号ＮＴ＿００６５７６．１６）として指定したヒトＧＨＲゲノム配列のいずれかを標的とする。「ｎ／ａ」とは、当該アンチセンスオリゴヌクレオチドが当該特定の遺伝子配列を、１００％の相補性をもって標的としないことを示す。特定の表において標的遺伝子に関する配列アラインメントが示されていない場合は、当該表中に示されるオリゴヌクレオチドのいずれもが、当該標的遺伝子と１００％の相補性をもってアラインしないと理解される。
【0315】
【表2-1】
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【表2-2】
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【0316】
【表3】
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【0317】
【表4-1】
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【表4-2】
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【表4-3】
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【0318】
【表5-1】
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【表5-2】
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【表5-3】
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【表5-4】
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【0319】
【表6-1】
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【表6-2】
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【0320】
【表7-1】
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【表7-2】
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【表7-3】
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【0321】
【表8-1】
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【表8-2】
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【表8-3】
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【0322】
【表9-1】
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【表9-2】
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【表9-3】
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【0323】
【表10-1】
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【表10-2】
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【表10-3】
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【0324】
【表11-1】
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【表11-2】
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【表11-3】
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【0325】
【表12-1】
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【表12-2】
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【表12-3】
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【0326】
【表13-1】
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【表13-2】
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【表13-3】
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【0327】
【表14-1】
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【表14-2】
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【表14-3】
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【0328】
【表15-1】
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【表15-2】
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【表15-3】
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【0329】
【表16-1】
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【表16-2】
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【表16-3】
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【0330】
【表17-1】
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【表17-2】
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【表17-3】
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【表17-4】
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【表17-5】
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【0331】
【表18-1】
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【表18-2】
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【表18-3】
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【0332】
【表19-1】
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【表19-2】
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【表19-3】
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【0333】
【表20-1】
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【表20-2】
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【表20-3】
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【0334】
実施例２：ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐ３Ｂ細胞におけるヒトＧＨＲの用量依存性アンチセンス阻害有意なイン・ビトロでのＧＨＲ ｍＲＮＡの阻害を示す実施例１由来のギャップマーを選択し、Ｈｅｐ３Ｂ細胞において種々の用量で試験を行った。上記アンチセンスオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有する一連の実験において試験した。各実験に対する結果を、以下に示す個別の表に提示する。細胞をウェル当たり２０，０００細胞の密度でプレートし、電気穿孔法を用いて、下記の表に特定する、０．６２５μＭ、１．２５μＭ、２．５０μＭ、５．００μＭ及び１０．００μＭ濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。概略１６時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞より単離し、定量的リアルタイムＰＣＲによってＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４３７＿ＭＧＢを用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを調整した。結果は、処理していない対照細胞に対して相対的な、パーセントで表したＧＨＲの阻害として示す。
【0335】
各オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）も示している。アンチセンスオリゴヌクレオチド処理した細胞において、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルは用量依存的な形態で有意に低下した。
【0336】
【表21】
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【0337】
【表22】
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【0338】
【表23】
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【0339】
【表24】
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【0340】
【表25】
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【0341】
【表26】
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【0342】
【表27】
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【0343】
【表28】
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【0344】
【表29】
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【0345】
【表30】
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【0346】
【表31】
[この文献は図面を表示できません]
【0347】
【表32】
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【0348】
【表33】
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【0349】
【表34】
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【0350】
実施例３：ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐ３Ｂ細胞におけるヒトＧＨＲの用量依存性アンチセンス阻害有意なイン・ビトロでのＧＨＲ ｍＲＮＡの阻害を示す上述の検討由来のギャップマーを選択し、Ｈｅｐ３Ｂ細胞において種々の用量で試験を行った。上記アンチセンスオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有する一連の実験において試験した。各実験に対する結果を、以下に示す個別の表に提示する。細胞をウェル当たり２０，０００細胞の密度でプレートし、電気穿孔法を用いて、下記の表に特定する、０．３１２５μＭ、０．６２５μＭ、１．２５μＭ、２．５０μＭ、５．００μＭ及び１０．００μＭ濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。概略１６時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞より単離し、定量的リアルタイムＰＣＲによってＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４３７＿ＭＧＢを用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを調整した。結果は、処理していない対照細胞に対して相対的な、パーセントで表したＧＨＲの阻害として示す。
【0351】
各オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）も示している。アンチセンスオリゴヌクレオチド処理した細胞において、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルは用量依存的な形態で有意に低下した。
【0352】
【表35】
[この文献は図面を表示できません]
【0353】
【表36】
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【0354】
【表37】
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【0355】
【表38】
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【0356】
実施例４：ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐ３Ｂ細胞におけるヒトＧＨＲの用量依存性アンチセンス阻害有意なイン・ビトロでのＧＨＲ ｍＲＮＡの阻害を示す上述の検討由来のギャップマーを選択し、Ｈｅｐ３Ｂ細胞において種々の用量で試験を行った。上記アンチセンスオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有する一連の実験において試験した。各実験に対する結果を、以下に示す個別の表に提示する。細胞をウェル当たり２０，０００細胞の密度でプレートし、電気穿孔法を用いて、下記の表に特定する、０．６２５μＭ、１．２５μＭ、２．５０μＭ、５．００μＭ及び１０．００μＭ濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。概略１６時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞より単離し、定量的リアルタイムＰＣＲによってＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４３７＿ＭＧＢを用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを調整した。結果は、処理していない対照細胞に対して相対的な、パーセントで表したＧＨＲの阻害として示す。
【0357】
各オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）も示している。アンチセンスオリゴヌクレオチド処理した細胞において、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルは用量依存的な形態で有意に低下した。
【0358】
【表39】
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【0359】
【表40】
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【0360】
【表41】
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【0361】
【表42】
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【0362】
【表43】
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【0363】
【表44】
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【0364】
【表45】
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【0365】
【表46】
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【0366】
【表47】
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【0367】
実施例５：ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐ３Ｂ細胞におけるヒトＧＨＲの用量依存性アンチセンス阻害有意なイン・ビトロでのＧＨＲ ｍＲＮＡの阻害を示す上述の検討由来のギャップマーを選択し、Ｈｅｐ３Ｂ細胞において種々の用量で試験を行った。上記アンチセンスオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有する一連の実験において試験した。各実験に対する結果を、以下に示す個別の表に提示する。細胞をウェル当たり２０，０００細胞の密度でプレートし、電気穿孔法を用いて、下記の表に特定する、０．３１２５μＭ、０．６２５μＭ、１．２５μＭ、２．５０μＭ、５．００μＭ及び１０．００μＭ濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。概略１６時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞より単離し、定量的リアルタイムＰＣＲによってＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４３７＿ＭＧＢを用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを調整した。結果は、処理していない対照細胞に対して相対的な、パーセントで表したＧＨＲの阻害として示す。
【0368】
各オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）も示している。アンチセンスオリゴヌクレオチド処理した細胞において、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルは用量依存的な形態で有意に低下した
【0369】
【表48】
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【0370】
【表49】
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【0371】
【表50】
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【0372】
【表51】
[この文献は図面を表示できません]
【0373】
実施例６：デオキシ、ＭＯＥ及びｃＥｔギャップマーによるＨｅｐ３Ｂ細胞におけるヒト成長ホルモン受容体のアンチセンス阻害成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）核酸を標的とする更なるアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、イン・ビトロで、それらのＧＨＲ ｍＲＮＡに対する効果について試験した。上記アンチセンスオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有する一連の実験において試験した。各実験に対する結果を、以下に示す個別の表に提示する。ウェル当たり２０，０００細胞の密度で培養したＨｅｐ３Ｂ細胞を、電気穿孔法を用いて、５，０００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。概略２４時間の処理期間の後、細胞よりＲＮＡを単離し、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４３７＿ＭＧＢを用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを調整した。結果を、処理していない対照細胞に対して相対的な、パーセントで表したＧＨＲの阻害として示す。
【0374】
下記の表中の新たに設計したキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドを、デオキシ、ＭＯＥ、及びｃＥｔギャップマーとして設計した。上記デオキシ、ＭＯＥ、及びｃＥｔギャップマーは長さが１６ヌクレオシドであり、該ヌクレオシドは、ＭＯＥ糖修飾、ｃＥｔ糖修飾、またはデオキシ修飾のいずれかを有する。表の「化学」欄は、各オリゴヌクレオチドの糖修飾を説明している。「ｋ」はｃＥｔ糖修飾、「ｄ」はデオキシリボース、「ｅ」はＭＯＥ修飾を示す。各ギャップマー全体にわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオ酸（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマー全体にわたる全てのシトシン残基は５−メチルシトシンである。「開始部位」とは、ヒト遺伝子配列において、上記ギャップマーが標的とするほぼ５’のヌクレオチドを指す。「停止部位」とは、ヒト遺伝子配列において、上記ギャップマーが標的とするほぼ３’のヌクレオチドを指す。下記の表中に掲載される各ギャップマーは、本明細書中で配列番号１（ジェンバンク受入番号ＮＭ＿０００１６３．４）として指定したヒトＧＨＲ ｍＲＮＡまたは本明細書中で配列番号２（ヌクレオチド４２４１１００１から４２７１４０００へ切り詰められたジェンバンク受入番号ＮＴ＿００６５７６．１６）として指定したヒトＧＨＲゲノム配列のいずれかを標的とする。「ｎ／ａ」とは、当該アンチセンスオリゴヌクレオチドが当該特定の遺伝子配列を１００％の相補性をもって標的としないことを示す。特定の表において標的遺伝子に関する配列アラインメントが示されていない場合は、当該表中に示されるオリゴヌクレオチドのいずれもが、標的遺伝子と１００％の相補性をもってアラインしないと理解される。
【0375】
【表52-1】
[この文献は図面を表示できません]
【表52-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0376】
実施例７：デオキシ、ＭＯＥ及びｃＥｔギャップマーによるＨｅｐ３Ｂ細胞におけるヒト成長ホルモン受容体のアンチセンス阻害成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）核酸を標的とする更なるアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、イン・ビトロで、それらのＧＨＲ ｍＲＮＡに対する効果について試験した。上記アンチセンスオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有する一連の実験において試験した。各実験に対する結果を、以下に示す個別の表に提示する。ウェル当たり２０，０００細胞の密度で培養したＨｅｐ３Ｂ細胞を、電気穿孔法を用いて、４，５００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。概略２４時間の処理期間の後、細胞よりＲＮＡを単離し、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４３７＿ＭＧＢを用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを調整した。結果を、処理していない対照細胞に対して相対的な、パーセントで表したＧＨＲの阻害として示す。
【0377】
下記の表中の新たに設計したキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドを、デオキシ、ＭＯＥ、及びｃＥｔギャップマーとして設計した。上記デオキシ、ＭＯＥ及びｃＥｔオリゴヌクレオチドは長さが１６ヌクレオシドであり、該ヌクレオシドは、ＭＯＥ糖修飾、ｃＥｔ糖修飾、またはデオキシ修飾のいずれかを有する。表の「化学」欄は、各オリゴヌクレオチドの糖修飾を説明している。「ｋ」はｃＥｔ糖修飾、「ｄ」はデオキシリボース、「ｅ」はＭＯＥ修飾を示す。各ギャップマー全体にわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオ酸（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマー全体にわたる全てのシトシン残基は５−メチルシトシンである。「開始部位」とは、ヒト遺伝子配列において、上記ギャップマーが標的とするほぼ５’のヌクレオチドを指す。「停止部位」とは、ヒト遺伝子配列において、上記ギャップマーが標的とするほぼ３’のヌクレオチドを指す。下記の表中に掲載される各ギャップマーは、本明細書中で配列番号１（ジェンバンク受入番号ＮＭ＿０００１６３．４）として指定したヒトＧＨＲ ｍＲＮＡまたは本明細書中で配列番号２（ヌクレオチド４２４１１００１から４２７１４０００へ切り詰められたジェンバンク受入番号ＮＴ＿００６５７６．１６）として指定したヒトＧＨＲゲノム配列のいずれかを標的とする。「ｎ／ａ」とは、当該アンチセンスオリゴヌクレオチドが当該特定の遺伝子配列を１００％の相補性をもって標的としないことを示す。特定の表において標的遺伝子に関する配列アラインメントが示されていない場合は、当該表中に示されるオリゴヌクレオチドのいずれもが、標的遺伝子と１００％の相補性をもってアラインしないと理解される。表５４のオリゴヌクレオチドは、配列番号１または２を標的とはせず、代わりに変異遺伝子配列である配列番号４（ジェンバンク受入番号ＤＲ００６３９５．１）または配列番号７（ジェンバンク受入番号ＡＡ３９８２６０．１の補体）を標的とする。
【0378】
【表53-1】
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【表53-2】
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【0379】
【表54-1】
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【表54-2】
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【表54-3】
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【表54-4】
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【0380】
【表55】
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【0381】
【表56-1】
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【表56-2】
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【表56-3】
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【0382】
【表57-1】
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【表57-2】
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【表57-3】
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【0383】
【表58-1】
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【表58-2】
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【表58-3】
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【0384】
【表59-1】
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【表59-2】
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【表59-3】
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【0385】
【表60-1】
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【表60-2】
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【表60-3】
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【0386】
【表61-1】
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【表61-2】
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【表61-3】
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【0387】
【表62-1】
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【表62-2】
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【0388】
【表63-1】
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【表63-2】
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【0389】
【表64-1】
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【表64-2】
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【表64-3】
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【0390】
【表65-1】
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【表65-2】
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【0391】
【表66-1】
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【表66-2】
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【表66-3】
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【0392】
実施例８：デオキシ、ＭＯＥ及びｃＥｔギャップマーによるＨｅｐ３Ｂ細胞におけるヒトＧＨＲの用量依存性アンチセンス阻害有意なイン・ビトロでのＧＨＲ ｍＲＮＡの阻害を示す上述の検討由来のギャップマーを選択し、Ｈｅｐ３Ｂ細胞において種々の用量で試験を行った。上記アンチセンスオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有する一連の実験において試験した。各実験に対する結果を、以下に示す個別の表に提示する。細胞をウェル当たり２０，０００細胞の密度でプレートし、電気穿孔法を用いて、０．６２５μＭ、１．２５μＭ、２．５０μＭ、５．００μＭ及び１０．００μＭ濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。概略１６時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞より単離し、定量的リアルタイムＰＣＲによってＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４３７＿ＭＧＢを用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを調整した。結果は、処理していない対照細胞に対して相対的な、パーセントで表したＧＨＲの阻害として示す。
【0393】
各オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）も示している。アンチセンスオリゴヌクレオチド処理した細胞において、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルは用量依存的な形態で有意に低下した。
【0394】
【表67】
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【0395】
【表68】
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【0396】
【表69】
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【0397】
【表70】
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【0398】
【表71】
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【0399】
【表72】
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【0400】
【表73】
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【0401】
【表74】
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【0402】
【表75】
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【0403】
【表76】
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【0404】
【表77】
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【0405】
実施例９：デオキシ、ＭＯＥ及びｃＥｔギャップマーによるＨｅｐ３Ｂ細胞におけるヒトＧＨＲの用量依存性アンチセンス阻害有意なイン・ビトロでのＧＨＲ ｍＲＮＡの阻害を示す上述の検討由来のギャップマーを選択し、Ｈｅｐ３Ｂ細胞において種々の用量で試験を行った。上記アンチセンスオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有する一連の実験において試験した。各実験に対する結果を、以下に示す個別の表に提示する。細胞をウェル当たり２０，０００細胞の密度でプレートし、電気穿孔法を用いて、０．０４μＭ、０．１１μＭ、０．３３μＭ、１．００μＭ及び３．００μＭ濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。概略１６時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞より単離し、定量的リアルタイムＰＣＲによってＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４３７＿ＭＧＢを用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを調整した。結果は、処理していない対照細胞に対して相対的な、パーセントで表したＧＨＲの阻害として示す。
【0406】
各オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）も示している。アンチセンスオリゴヌクレオチド処理した細胞において、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルは用量依存的な形態で有意に低下した。
【0407】
【表78】
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【0408】
【表79】
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【0409】
【表80】
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【0410】
【表81】
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【0411】
【表82】
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【0412】
【表83】
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【0413】
【表84】
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【0414】
実施例１０：ＬＬＣ−ＭＫ２細胞におけるアカゲザルＧＨＲの用量依存性アンチセンス阻害有意なイン・ビトロでのＧＨＲ ｍＲＮＡの阻害を示す上述の検討由来のギャップマーを選択し、ＬＬＣ−ＭＫ２細胞において、それらのアカゲザルＧＨＲ ｍＲＮＡに対する有効性について試験を行った。細胞をウェル当たり２０，０００細胞の密度でプレートし、電気穿孔法を用いて、０．１２μＭ、０．３７μＭ、１．１１μＭ、３．３３μＭ及び１０．００μＭ濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。概略１６時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞より単離し、定量的リアルタイムＰＣＲによってＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを測定した。プライマープローブセットＲＴＳ３４３７＿ＭＧＢを用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを調整した。結果は、処理していない対照細胞に対して相対的な、パーセントで表したＧＨＲの阻害として示す。
【0415】
各オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）も示している。アンチセンスオリゴヌクレオチド処理した細胞において、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルは用量依存的な形態で有意に低下した。
【0416】
【表85】
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【0417】
【表86】
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【0418】
実施例１１：カニクイザル初代培養肝細胞におけるＧＨＲの用量依存性アンチセンス阻害有意なイン・ビトロでのＧＨＲ ｍＲＮＡの阻害を示す上述の検討由来のギャップマーを選択し、それらのＧＨＲ ｍＲＮＡに対する有効性について、カニクイザル初代培養肝細胞において試験を行った。細胞をウェル当たり２０，０００細胞の密度でプレートし、電気穿孔法を用いて、０．１２μＭ、０．３７μＭ、１．１１μＭ、３．３３μＭ及び１０．００μＭ濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。概略１６時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞より単離し、定量的リアルタイムＰＣＲによってＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを測定した。プライマープローブセットＲＴＳ３４３７＿ＭＧＢを用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを調整した。結果は、処理していない対照細胞に対して相対的な、パーセントで表したＧＨＲの阻害として示す。
【0419】
各オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）も示している。アンチセンスオリゴヌクレオチド処理した細胞において、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルは用量依存的な形態で有意に低下した。
【0420】
【表87】
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【0421】
【表88】
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【0422】
実施例１２：Ｈｅｐ３Ｂ細胞におけるＧＨＲの用量依存性アンチセンス阻害有意なイン・ビトロでのＧＨＲ ｍＲＮＡの阻害を示す上述の検討由来のギャップマーを選択し、それらのＧＨＲ ｍＲＮＡに対する有効性について、Ｈｅｐ３Ｂ細胞において種々の用量で試験を行った。細胞をウェル当たり２０，０００細胞の密度でプレートし、電気穿孔法を用いて、０．１２μＭ、０．３７μＭ、１．１１μＭ、３．３３μＭ及び１０．００μＭ濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。概略１６時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞より単離し、定量的リアルタイムＰＣＲによってＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４３７＿ＭＧＢを用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを調整した。結果は、処理していない対照細胞に対して相対的な、パーセントで表したＧＨＲの阻害として示す。
【0423】
各オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）も示している。アンチセンスオリゴヌクレオチド処理した細胞において、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルは用量依存的な形態で有意に低下した。
【0424】
【表89】
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【0425】
【表90】
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【0426】
実施例１３：カニクイザル初代培養肝細胞におけるＧＨＲの用量依存性アンチセンス阻害有意なイン・ビトロでのＧＨＲ ｍＲＮＡの阻害を示す上述の検討由来のギャップマーを選択し、カニクイザル初代培養肝細胞において、種々の用量で試験を行った。細胞をウェル当たり３５，０００細胞の密度でプレートし、電気穿孔法を用いて、０．０４μＭ、０．１２μＭ、０．３７μＭ、１．１１μＭ、３．３３μＭ及び１０．００μＭ濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。概略１６時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞より単離し、定量的リアルタイムＰＣＲによってＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを測定した。プライマープローブセットＲＴＳ３４３７＿ＭＧＢを用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを調整した。結果は、処理していない対照細胞に対して相対的な、パーセントで表したＧＨＲの阻害として示す。
【0427】
各オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）も示している。アンチセンスオリゴヌクレオチド処理した細胞において、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルは用量依存的な形態で有意に低下した。
【0428】
【表91】
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【0429】
実施例１４：Ｈｅｐ３Ｂ細胞におけるＧＨＲの用量依存性アンチセンス阻害の比較分析ＩＳＩＳ５３２４０１を、Ｈｅｐ３Ｂ細胞において種々の用量で試験することによって、ＵＳ２００６／０１７８３２５に開示される特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較した。オリゴヌクレオチドは、本願に記載の検討において実証された有効性に基づいて選択した。細胞をウェル当たり２０，０００細胞の密度でプレートし、電気穿孔法を用いて、０．１１μＭ、０．３３μＭ、１．００μＭ、１．１１μＭ、３．００μＭ及び９．００μＭ濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。概略１６時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞より単離し、定量的リアルタイムＰＣＲによってＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４３７＿ＭＧＢを用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量に従って、ＧＨＲ ｍＲＮＡレベルを調整した。結果は、処理していない対照細胞に対して相対的な、パーセントで表したＧＨＲの阻害として示す。
【0430】
各オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）も示している。上記結果は、ＩＳＩＳ５３２４０１は、ＵＳ２００６／０１７８３２５の最も効能のあるオリゴヌクレオチドよりも際立ってより効能があったことを示している。
【0431】
【表92】
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【0432】
実施例１５：ＣＤ１マウスにおけるヒトＧＨＲを標的とする５−１０−５ ＭＯＥギャップマーの忍容性ＣＤ１（登録商標）マウス（チャールズリバー社、マサチューセッツ州）は多目的マウスモデルであり、安全性及び効能試験にしばしば利用される。このマウスを、上述の検討から選択したＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処置し、種々の血漿化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
【0433】
処置８〜１０週齢の雄のＣＤ１マウスの群に対して、週２回、６週にわたって５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを皮下注射した（１００ｍｇ／ｋｇ／週の用量）。雄のＣＤ１マウスの１の群には週２回、６週にわたってＰＢＳを皮下注射した。マウスを、最後の投与の４８時間後に安楽死させ、臓器及び血漿を回収して更に分析を行った。
【0434】
血漿化学マーカーＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの肝及び腎機能に対する影響を評価するために、自動臨床化学分析装置（日立オリンパス社ＡＵ４００ｅ、ニューヨーク州メルビル）を用いて、トランスアミナーゼ、ビリルビン、クレアチニン、及びＢＵＮの血漿レベルを測定した。結果を表９２に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの肝及び腎機能マーカーのレベルの変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討において除外した。
【0435】
【表93】
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【0436】
血液学アッセイ全てのマウス群より得た血液をアンテック診断に送付し、ヘマトクリット（ＨＣＴ）測定及び分析、並びにＷＢＣ、ＲＢＣ、及び血小板などの種々の血液細胞及び全ヘモグロビン含有量の測定を行った。結果を表９３に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの血液学マーカーのレベルの変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討において除外した。
【0437】
【表94】
[この文献は図面を表示できません]
【0438】
実施例１６：ＣＤ１マウスにおけるヒトＧＨＲを標的とする５−１０−５ ＭＯＥギャップマーの忍容性ＣＤ１（登録商標）マウスを、上述の検討から選択したＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処置し、種々の血漿化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
【0439】
処置８〜１０週齢の雄のＣＤ１マウスの群に対して、週２回、６週にわたって５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを皮下注射した（１００ｍｇ／ｋｇ／週の用量）。雄のＣＤ１マウスの１の群には週２回、６週にわたってＰＢＳを皮下注射した。マウスを、最後の投与の４８時間後に安楽死させ、臓器及び血漿を回収して更に分析を行った。
【0440】
血漿化学マーカーＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの肝及び腎機能に対する影響を評価するために、自動臨床化学分析装置（日立オリンパス社ＡＵ４００ｅ、ニューヨーク州メルビル）を用いて、トランスアミナーゼ、ビリルビン、クレアチニン、及びＢＵＮの血漿レベルを測定した。結果を表９４に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの肝及び腎機能マーカーのレベルの変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討において除外した。
【0441】
【表95】
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【0442】
血液学アッセイ全てのマウス群より得た血液をアンテック診断に送付し、ヘマトクリット（ＨＣＴ）測定及び分析、並びにＷＢ）、ＲＢＣ、及び血小板などの種々の血液細胞及び全ヘモグロビン含有量の測定を行った。結果を表９５に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの血液学マーカーのレベルの変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討において除外した。
【0443】
【表96】
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【0444】
実施例１７：ＣＤ１マウスにおけるヒトＧＨＲを標的とする３−１０−４ ＭＯＥギャップマーの忍容性ＣＤ１（登録商標）マウスを、上述の検討から選択したＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処置し、種々の血漿化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
【0445】
処置８〜１０週齢の雄のＣＤ１マウスの群に対して、週２回、６週にわたって５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを皮下注射した（１００ｍｇ／ｋｇ／週の用量）。雄のＣＤ１マウスの１の群には週２回、６週にわたってＰＢＳを皮下注射した。マウスを、最後の投与の４８時間後に安楽死させ、臓器及び血漿を回収して更に分析を行った。
【0446】
血漿化学マーカーＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの肝及び腎機能に対する影響を評価するために、自動臨床化学分析装置（日立オリンパス社ＡＵ４００ｅ、ニューヨーク州メルビル）を用いて、トランスアミナーゼ、ビリルビン、クレアチニン、及びＢＵＮの血漿レベルを測定した。結果を表９６に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの肝及び腎機能マーカーのレベルの変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討において除外した。
【0447】
【表97】
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【0448】
血液学アッセイ全てのマウス群より得た血液をアンテック診断に送付し、ヘマトクリット（ＨＣＴ）測定及び分析、並びにＷＢＣ、ＲＢＣ、及び血小板などの種々の血液細胞及び全ヘモグロビン含有量の測定を行った。結果を表９７に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの血液学マーカーのレベルの変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討において除外した。
【0449】
【表98】
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【0450】
実施例１８：ＣＤ１マウスにおけるヒトＧＨＲを標的とするデオキシ、ＭＯＥ及びｃＥｔギャップマーの忍容性ＣＤ１（登録商標）マウスを、上述の検討から選択したＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処置し、種々の血漿化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
【0451】
処置８〜１０週齢の雄のＣＤ１マウスの群に対して、週２回、６週にわたって２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを皮下注射した（５０ｍｇ／ｋｇ／週の用量）。雄のＣＤ１マウスの１の群には週２回、６週にわたってＰＢＳを皮下注射した。マウスを、最後の投与の４８時間後に安楽死させ、臓器及び血漿を回収して更に分析を行った。
【0452】
血漿化学マーカーＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの肝及び腎機能に対する影響を評価するために、自動臨床化学分析装置（日立オリンパス社ＡＵ４００ｅ、ニューヨーク州メルビル）を用いて、トランスアミナーゼ、ビリルビン、クレアチニン、及びＢＵＮの血漿レベルを測定した。結果を表９８に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの肝及び腎機能マーカーのレベルの変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討において除外した。
【0453】
【表99】
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【0454】
血液学アッセイ全てのマウス群より得た血液をアンテック診断に送付し、ヘマトクリット（ＨＣＴ）測定及び分析、並びにＷＢＣ、ＲＢＣ、及び血小板などの種々の血液細胞及び全ヘモグロビン含有量の測定を行った。結果を表９９に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの血液学マーカーのレベルの変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討において除外した。
【0455】
【表100】
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【0456】
実施例１９：ＣＤ１マウスにおけるヒトＧＨＲを標的とするデオキシ、ＭＯＥ及びｃＥｔギャップマーの忍容性ＣＤ１（登録商標）マウスを、上述の検討から選択したＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処置し、種々の血漿化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。３−１０−４ ＭＯＥギャップマー ＩＳＩＳ５３９３７６もまた当該検討に含めた。
【0457】
処置８〜１０週齢の雄のＣＤ１マウスの群に対して、週２回、６週にわたって２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを皮下注射した（５０ｍｇ／ｋｇ／週の用量）。雄のＣＤ１マウスの１の群には週２回、６週にわたってＰＢＳを皮下注射した。マウスを、最後の投与の４８時間後に安楽死させ、臓器及び血漿を回収して更に分析を行った。
【0458】
血漿化学マーカーＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの肝及び腎機能に対する影響を評価するために、自動臨床化学分析装置（日立オリンパス社ＡＵ４００ｅ、ニューヨーク州メルビル）を用いて、トランスアミナーゼ、ビリルビン、クレアチニン、及びＢＵＮの血漿レベルを測定した。結果を表１００に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの肝及び腎機能マーカーのレベルの変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討において除外した。
【0459】
【表101】
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【0460】
血液学アッセイ全てのマウス群より得た血液をアンテック診断に送付し、ヘマトクリット（ＨＣＴ）測定及び分析、並びにＷＢＣ、ＲＢＣ、及び全ヘモグロビン含有量などの種々の血液細胞の測定を行った。結果を表１０１に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの血液学マーカーのレベルの変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討において除外した。
【0461】
【表102】
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【0462】
実施例２０：ＣＤ１マウスにおけるヒトＧＨＲを標的とするデオキシ、ＭＯＥ及びｃＥｔギャップマーの忍容性ＣＤ１（登録商標）マウスを、上述の検討から選択したＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処置し、種々の血漿化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
【0463】
処置８〜１０週齢の雄のＣＤ１マウスの群に対して、週２回、６週にわたって２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを皮下注射した（５０ｍｇ／ｋｇ／週の用量）。雄のＣＤ１マウスの１の群には週２回、６週にわたってＰＢＳを皮下注射した。マウスを、最後の投与の４８時間後に安楽死させ、臓器及び血漿を回収して更に分析を行った。
【0464】
血漿化学マーカーＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの肝及び腎機能に対する影響を評価するために、自動臨床化学分析装置（日立オリンパス社ＡＵ４００ｅ、ニューヨーク州メルビル）を用いて、トランスアミナーゼ、ビリルビン、クレアチニン、及びＢＵＮの血漿レベルを測定した。結果を表１０２に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの肝及び腎機能マーカーのレベルの変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討において除外した。
【0465】
【表103】
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【0466】
血液学アッセイ全てのマウス群より得た血液をアンテック診断に送付し、ヘマトクリット（ＨＣＴ）測定及び分析、並びにＷＢＣ、ＲＢＣ、及び全ヘモグロビン含有量などの種々の血液細胞の測定を行った。結果を表１０３に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの血液学マーカーのレベルの変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討において除外した。
【0467】
【表104】
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【0468】
実施例２１：Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットにおけるヒトＧＨＲを標的とするＭＯＥギャップマーの忍容性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、安全性及び効能評価に用いられる多目的モデルである。このラットを、上述の実施例に記載した検討由来のＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処置し、種々の血漿化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
【0469】
処置雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、１２時間明／暗周期に維持し、Ｐｕｒｉｎａの通常のラット用の餌、ｄｉｅｔ ５００１を適宜給餌した。各４頭のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの群に対して、週２回、６週にわたって５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを皮下注射した（１００ｍｇ／ｋｇ／週の用量）。ラットを、最後の投与の４８時間後に安楽死させ、臓器及び血漿を回収して更に分析を行った。
【0470】
肝機能ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの肝機能に対する影響を評価するために、自動臨床化学分析装置（日立オリンパス社ＡＵ４００ｅ、ニューヨーク州メルビル）を用いて、トランスアミナーゼの血漿レベルを測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパルテートトランスアミナーゼ）の血漿レベルを測定し、結果をＩＵ／Ｌで表して表１０４に示す。ビリルビンの血漿レベルもまた同一の自動臨床化学分析装置を用いて測定し、その結果もｍｇ／ｄＬで表して表１０４に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの肝機能のマーカーのレベルの変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討において除外した。
【0471】
【表105】
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【0472】
腎機能ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの腎機能に対する影響を評価するために、自動臨床化学分析装置（日立オリンパス社ＡＵ４００ｅ、ニューヨーク州メルビル）を用いて、血中尿素窒素（ＢＵＮ）及びクレアチニンの血漿レベルを測定した。結果をｍｇ／ｄＬで表して表１０５に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの腎機能マーカーのレベルの変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討において除外した。
【0473】
【表106】
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【0474】
血液学アッセイ全てのラット群より得た血液をアンテック診断に送付し、ヘマトクリット（ＨＣＴ）測定及び分析、並びにＷＢＣ、ＲＢＣ、及び全ヘモグロビン含有量などの種々の血液細胞の測定を行った。結果を表１０６に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの血液学マーカーのレベルの変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討において除外した。
【0475】
【表107】
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【0476】
臓器重量肝臓、心臓、脾臓及び腎臓の重量を検討の終了時に測定し表１０７に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの臓器重量の変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討から除外した。
【0477】
【表108】
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【0478】
実施例２２：Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットにおけるヒトＧＨＲを標的とするデオキシ、ＭＯＥ、及びｃＥｔギャップマーの忍容性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、上述の実施例に記載した検討由来のＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処置し、種々の血漿化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
【0479】
処置雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、１２時間明／暗周期に維持し、Ｐｕｒｉｎａの通常のラット用の餌、ｄｉｅｔ ５００１を適宜給餌した。各４頭のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの群に対して、週１回、６週にわたって５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを皮下注射した（５０ｍｇ／ｋｇ／週の用量）。ラットの２の群には、週１回、６週にわたってＰＢＳを皮下注射した。ラットを、最後の投与の４８時間後に安楽死させ、臓器及び血漿を回収して更に分析を行った。
【0480】
肝機能ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの肝機能に対する影響を評価するために、自動臨床化学分析装置（日立オリンパス社ＡＵ４００ｅ、ニューヨーク州メルビル）を用いて、トランスアミナーゼの血漿レベルを測定した。ＡＬＴ及びＡＳＴの血漿レベルを測定し、結果をＩＵ／Ｌで表して表１０８に示す。ビリルビンの血漿レベルもまた同一の自動臨床化学分析装置を用いて測定し、その結果もｍｇ／ｄＬで表して表１０８に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの肝機能のマーカーのレベルの変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討において除外した。
【0481】
【表109】
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【0482】
腎機能ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの腎機能に対する影響を評価するために、自動臨床化学分析装置（日立オリンパス社ＡＵ４００ｅ、ニューヨーク州メルビル）を用いて、血中尿素窒素（ＢＵＮ）及びクレアチニンの血漿レベルを測定した。結果をｍｇ／ｄＬで表して表１０９に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの腎機能マーカーのレベルの変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討において除外した。
【0483】
【表110】
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【0484】
血液学アッセイ全てのラット群より得た血液をアンテック診断に送付し、ヘマトクリット（ＨＣＴ）測定及び分析、並びにＷＢＣ、ＲＢＣ、及び全ヘモグロビン含有量などの種々の血液細胞の測定を行った。結果を表１１０に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、いずれかの血液学マーカーのレベルの変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討において除外した。
【0485】
【表111】
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【0486】
臓器重量肝臓、心臓、脾臓及び腎臓の重量を検討の終了時に測定し表１１１に示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外のいずれかの臓器重量の変化を生じさせたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、更なる検討から除外した。
【0487】
【表112】
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【0488】
実施例２３：カニクイザルにおけるヒトＧＨＲを標的とするＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドの効果カニクイザルを、上述の実施例に記載した検討から選択したＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処置した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの効能及び忍容性、並びにそれらの肝臓及び腎臓における薬物動態学的プロファイルを評価した。
【0489】
本検討に着手した時点においては、カニクイザルゲノム配列は、国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）データベースにおいて利用可能ではなく、従って、カニクイザル遺伝子配列との交差反応性は確認できなかった。それに代えて、カニクイザルに用いたＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドの配列を、相同性に関してアカゲザル配列と比較した。アカゲザル配列との相同性を有するＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、同様にカニクイザル配列と完全に交差反応性であることが予想される。試験したヒトアンチセンスオリゴヌクレオチドはアカゲザル配列（ヌクレオチド４４１００００から４７２００００へ切り詰められたジェンバンク受入番号ＮＷ＿００１１２０９５８．１、本明細書中において配列番号２２９６と指定する）と交差反応性である。当該ヒトオリゴヌクレオチドとアカゲザル配列との間の相補性が大きい程、当該ヒトオリゴヌクレオチドはアカゲザル配列とより交差反応できると思われる。配列番号２２９６に対する、各オリゴヌクレオチドの開始及び停止部位を表１１２に示す。「開始部位」とは、アカゲザル遺伝子配列における、当該ギャップマーが標的とするほぼ５’のヌクレオチドを指す。
【0490】
【表113】
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【0491】
検討１検討に先立って、当該サルを隔離し、その間当該動物を一般的な健康状態について毎日観察した。サルは２〜４年齢であり、体重２〜４ｋｇであった。それぞれ５頭の無作為に割り当てた雄のカニクイザルの９の群に対して、ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを、ステンレス鋼製注射針及び適宜の大きさのシリンジを用いて、サルの嚢内領域及び外腿部に皮下注射した。上記サルに対して、４０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを、第１週の間は３回（第１、４、及び７日）、それに続いて週１回、１２週にわたって投与した。５頭のカニクイザルの対照群に対しては、ＰＢＳを同様の形態で注射し、該群は対照群としての役割を果たした。
【0492】
検討期間中、サルを毎日２回、疾病または苦痛の徴候に関して観察した。上記処置、傷害または疾病に起因する、一時的若しくは軽微な痛みまたは苦痛を超えるものを生じた動物はいずれも、研究管理者との協議の後、獣医スタッフが痛みを軽減するための、承認された鎮痛薬または医薬により治療を行った。健康不良または可能性として瀕死の状態にある動物はいずれも、更なる監視及び可能性として安楽死について識別を行った。第８６日に、ケタミン／キシラジン誘導の麻酔及びペントバルビタールナトリウムの投与後の全採血による、計画された動物の安楽死術を実施した。本実施例に記載のプロトコルは、施設内動物管理及び使用に関する委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、ＩＡＣＵＣ）により承認を受けていた。
【0493】
標的の低減ＲＮＡ分析
第８６日に、肝臓、白色脂肪組織（ＷＡＴ）及び腎臓よりＲＮＡを抽出し、ＧＨＲのｍＲＮＡ発現の測定のリアルタイムＰＣＲ分析を行った。結果は、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で規格化した、ＰＢＳ対照に対して相対的な、パーセントで表したｍＲＮＡの阻害として示す。「ｎ．ｄ．」とは、当該の特定のオリゴヌクレオチドに関する当該データを測定していなかったことを示す。表１１３に示すように、ＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置により、ＧＨＲ ｍＲＮＡはＰＢＳ対照との比較において有意に低下した。具体的には、ＩＳＩＳ５３２４０１を用いた処置により、全ての組織においてｍＲＮＡ発現は有意に低下した。
【0494】
成長ホルモン応答性遺伝子であるＡＬＳの発現も、肝臓、腎臓及び脂肪組織において測定した。ＩＳＩＳ５３２４０１を用いた処置により、肝臓におけるＡＬＳ ＲＮＡ発現が、ＧＨＲレベルと相関して４４±９％低下した。脂肪組織においては、低下は観測されなかった。肝臓におけるＩＧＦ１の発現も測定した。ＩＳＩＳ５３２４０１を用いた処置により、肝臓におけるＩＧＦ１ ＲＮＡ発現が、ＧＨＲレベルと相関して７１±１０％低下した。
【0495】
【表114】
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【0496】
タンパク質分析第８５日に、概略１ｍＬの血液を採取可能な全ての動物より採取し、ＥＤＴＡカリウム塩の入った管にとった。上記管を遠心分離して（室温にて、３０００ｒｐｍで１０分間）血漿を得た。当該血漿におけるＩＧＦ−１及びＧＨの血漿レベルを測定した。結果を表１１４に示す。該結果は、ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを用いた処置により、ＩＧＦ−１タンパク質レベルが低下したことを示す。
【0497】
ＩＳＩＳ５３２４０１を用いた処置後のＩＧＦ１の血漿レベルも表１１５に示し、これは、第７日及び第８５日における、ＩＧＦ１レベルを低下させることにおけるＧＨＲのアンチセンス阻害の効果を実証する。
【0498】
【表115】
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【0499】
【表116】
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【0500】
忍容性の検討体重及び臓器重量の測定
ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの上記動物の全体的な健康に対する影響を評価するために、体重及び臓器重量を測定した。体重は第８４日に測定し表１１５に示す。臓器重量は第８６日に測定し、このデータも表１１５に示す。これらの結果は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置の体重及び臓器重量に対する影響が、アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲内であったことを示す。具体的には、ＩＳＩＳ５３２４０１を用いた処置は、当該サルの体重及び臓器重量の見地から十分忍容性があった。
【0501】
【表117】
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【0502】
肝機能ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの肝機能に対する影響を評価するために、全ての検討群より血液試料を採取した。血液試料は、投与の４８時間後に大腿部での静脈穿刺により採取した。血液採取前はサルを終夜絶食とした。血液はＫ２−ＥＤＴＡ抗凝固剤を入れた管に採取し、これを遠心分離して血漿を得た。東芝２００ＦＲ ＮＥＯ化学分析装置（東芝（株）、日本）を用いて、種々の肝機能マーカーのレベルを測定した。ＡＬＴ及びＡＳＴ並びにビリルビンの血漿レベルを測定した。下記の表は、種々の時点におけるＡＬＴ及びＡＳＴレベルに関する結果を示す。これらの結果は、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の肝機能に対する影響を与えなかったことを示す。具体的には、ＩＳＩＳ５３２４０１を用いた処置は、サルの肝機能の見地から十分忍容性があった。
【0503】
【表118】
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【0504】
【表119】
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【0505】
腎機能ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの腎機能に対する影響を評価するために、全ての検討群より血液試料を採取した。血液試料は、投与の４８時間後に大腿部での静脈穿刺により採取した。血液採取前はサルを終夜絶食とした。血液はＫ２−ＥＤＴＡ抗凝固剤を入れた管に採取し、これを遠心分離して血漿を得た。東芝２００ＦＲ ＮＥＯ化学分析装置（東芝（株）、日本）を用いて、ＢＵＮ及びクレアチニンのレベルを測定した。下記の表は、種々の時点におけるＢＵＮ及びクレアチニンレベルに関する結果を示す。
【0506】
上記血漿化学データは、殆どのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、腎機能に対する如何なる影響も与えなかったことを示す。具体的には、ＩＳＩＳ５３２４０１を用いた処置は、当該サルの腎機能の見地から十分忍容性があった。
【0507】
【表120】
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【0508】
【表121】
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【0509】
血液学ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの、カニクイザルにおける血液学的パラメータに対するいずれかの影響を評価するために、概略１．３ｍＬの血液の血液試料を、各採取可能な検討動物より、Ｋ２−ＥＤＴＡを入れた管に採取した。試料を、赤血球（ＲＢＣ）数、白血球（ＷＢＣ）数、単球数、好中球数、リンパ球数などの個々の白血球数に関して、並びに血小板数、ヘモグロビン含有量及びヘマトクリットに関して、ＡＤＶＩＡ１２０血液学分析装置（バイエル社、アメリカ合衆国）を用いて分析した。下記の表は、種々の時点での血小板数に関する結果を示す。「ｎ／ａ」とは、当該時点に対するデータは利用不可であることを示す。
【0510】
上記データは、上記オリゴヌクレオチドは、この投与量において、アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想される範囲外の、血液学的パラメータの如何なる変化も生じさせなかったことを示す。具体的には、ＩＳＩＳ５３２４０１を用いた処置は、当該サルの血液学的パラメータの見地から十分忍容性があった。
【0511】
【表122】
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【0512】
Ｃ−反応性タンパク質及び補体Ｃ３レベル分析ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの、カニクイザルにおけるいずれかの炎症作用を評価するために、血液試料を採取し分析した。血液採取前はサルを終夜絶食とした。概略１．５ｍＬの血液を各動物より採取し、血清分離用に抗凝固剤なしの管に入れた。当該管を、最低９０分間室温に保持し、次いで室温にて３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、血清を得た。肝臓で合成され、炎症のマーカーとして役立つ、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）を、東芝２００ＦＲ ＮＥＯ化学分析装置（東芝（株）、日本）を用いて測定した。下記の表は、種々の時点におけるＣＲＰ及びＣ３レベルに関する結果を示す。当該結果は、ＩＳＩＳ５３２４０１を用いた処置は、サルにおいて炎症を生じさせなかったことを示す。
【0513】
【表123】
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【0514】
【表124】
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【0515】
オリゴヌクレオチド濃度の測定上記サルの肝臓及び腎臓における全長のオリゴヌクレオチドの濃度を測定した。用いた方法は、フェノール−クロロホルム（液−液）抽出及びそれに続く固相抽出から構成される、以前発表された方法（Ｌｅｅｄｓら、１９９６年；Ｇｅａｒｙら、１９９９年）を改変したものである。内部標準物質（本明細書において配列番号２３００と指定する、ＩＳＩＳ３５５８６８、２７−ｍｅｒ ２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ホスホロチオ酸オリゴヌクレオチド、ＧＣＧＴＴＴＧＣＴＣＴＴＣＴＴＣＴＴＧＣＧＴＴＴＴＴＴ）を抽出に先立って添加した。組織試料濃度を、検量線を用い、概略１．１４μｇ／ｇの定量下限（ＬＬＯＱ）で算出した。次いで、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（ＰＨＡＲＳＩＧＨＴ社）を用いて半減期を算出した。
【0516】
上記結果を、μｇ／ｇ−組織として表して、腎臓対肝臓の濃度比と共に表１２３に示す。
【0517】
【表125】
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【0518】
検討２５頭の無作為に割り当てた雄のカニクイザルの１の群に対して、ＩＳＩＳ５３２４０１またはＰＢＳを、ステンレス鋼製注射針及び適宜の大きさのシリンジを用いて、サルの嚢内領域及び外腿部に皮下注射した。上記サルに対して、４０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ５３２４０１を、第１週の間は初期負荷用量で（第１、３、５、及び７日）、それに続いては週１回（第１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３、７０、７７、８４、及び９１日）投与した。５頭のカニクイザルの対照群に対しては、ＰＢＳを同様の形態で注射し、該群は対照群としての役割を果たした。
【0519】
標的の低減ＲＮＡ分析
第９３日に、肝臓、白色脂肪組織（ＷＡＴ）及び筋肉よりＲＮＡを抽出し、ＧＨＲのｍＲＮＡ発現の測定のリアルタイムＰＣＲ分析を行った。ＩＳＩＳ５３２４０１を用いた処置により、肝臓及び白色脂肪組織においてＧＨＲ ｍＲＮＡは有意に低下した。
【0520】
成長ホルモン応答性遺伝子であるＡＬＳの発現も肝臓において測定した。ＩＳＩＳ５３２４０１を用いた処置により、肝臓におけるＡＬＳ ＲＮＡ発現が、ＧＨＲレベルと相関して３８％低下した。「ｎ．ｄ．」とは、当該特定の組織においては、当該レベルを調べなかったことを示す。肝臓、筋肉及び脂肪組織におけるＩＧＦ１の発現も測定した。ＩＳＩＳ５３２４０１を用いた処置により、肝臓及びＷＡＴにおけるＩＧＦ１ ＲＮＡ発現がＧＨＲレベルと相関して低下した。
【0521】
【表126】
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【0522】
タンパク質分析血漿におけるＩＧＦ−１及びＧＨの血漿レベルを測定した。結果を下記の表に示す。該結果は、ＩＳＩＳ５３２４０１を用いた処置により、ＩＧＦ−１タンパク質レベルが低下したことを示す。血漿成長ホルモンレベルの増加はなかった。
【0523】
【表127】
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【0524】
【表128】
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【0525】
実施例２４：ヒトＧＨＲを標的とするＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドの粘度の測定４０ｃＰを超える粘度を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを選別する目的で、上述の実施例に記載の検討より選択したアンチセンスオリゴヌクレオチドの粘度を測定した。４０ｃＰを超える粘度を有するオリゴヌクレオチドは、いずれの対象に対しても、粘性が高過ぎて投与できない。
【0526】
ＩＳＩＳオリゴヌクレオチド（３２〜３５ｍｇ）をガラス製バイアル中に秤量し、１２０μＬの水を添加し、バイアルを５０℃で加温することによってオリゴヌクレオチドを溶解させて溶液とした。予備加温した上記試料の一部（７５μＬ）をピペットで微量粘度計（ケンブリッジ社）にとった。上記微量粘度計の温度を２５℃に設定し、試料の粘度を測定した。予備加温した上記試料の別な一部（２０μＬ）をピペットで１０ｍＬの水中にとり、８５℃で２６０ｎＭにおけるＵＶを読み取った（Ｃａｒｙ ＵＶ計）。結果を表１２７に示すが、該結果は、全ての上記アンチセンスオリゴヌクレオチド溶液が、それらの粘度に関して上述の判定基準に則して至適であることを示している。
【0527】
【表129】
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【0528】
実施例２５：マウスにおけるＧＨＲのアンチセンス阻害の効果霊長類モデルにおけるＧＨＲのアンチセンス阻害の効果を確認するために、マウスＧＨＲを標的とするＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを用いて、マウスモデルにおける結果を再現した。
【0529】
ＩＳＩＳ５６３２２３（本明細書において配列番号２３０１と指定した、ＧＡＧＡＣＴＴＴＴＣＣＴＴＧＴＡＣＡＣＡ）は、マウスＧＨＲ（本明細書において配列番号２３０２と指定した、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿０１０２８４．２）を、標的開始部位３２３０において標的とする、５−１０−５ ＭＯＥギャップマーマウスアンチセンスオリゴヌクレオチドである。雄及び雌のＣＤ１マウスの１の群に対して、４０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ５６３２２３を、第１週の間は初期負荷用量で（第１、３、５、及び７日）、それに続いては週１回の投与（第１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３、７０、７７、８４、及び９１日）で注射した。ＣＤ１マウスの１の群に対しては、ＰＢＳを同様の形態で注射した。マウスを、最後の投与の４８時間後に安楽死させ、臓器及び血漿を回収して更に分析を行った。
【0530】
ｍＲＮＡ発現ＧＨＲ、ＧＨＢＰ、ＩＧＦ１、及びＡＬＳの肝臓ｍＲＮＡ発現を測定した。結果を表１２８に示す。ＧＨＲのアンチセンス阻害により、ＧＨＢＰ、ＩＧＦ１及びＡＬＳ遺伝子発現レベルが阻害された。
【0531】
【表130】
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【0532】
タンパク質発現ＩＧＦ１及び成長ホルモンの血漿レベルを測定した。結果を表１２９に示す。ＧＨＲのアンチセンス阻害により、ＩＧＦ１レベルが減少し、成長ホルモンレベルに対しては影響がなかった。
【0533】
【表131】
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【0534】
【表132】
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【配列表】
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