特許 6487922 置換されたピペリジニル−テトラヒドロキノリン類およびそれらのα−２Ｃアドレナリン受容体拮抗薬としての使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6487922

(24)【登録日】2019年3月1日

(45)【発行日】2019年3月20日

(54)【発明の名称】置換されたピペリジニル−テトラヒドロキノリン類およびそれらのα−２Ｃアドレナリン受容体拮抗薬としての使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20190311BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20190311BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20190311BHJP

   A61P 9/14 20060101ALI20190311BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20190311BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20190311BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20190311BHJP

   A61P 15/10 20060101ALI20190311BHJP

   A61P 9/02 20060101ALI20190311BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20190311BHJP

   A61P 9/08 20060101ALI20190311BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20190311BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20190311BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20190311BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20190311BHJP

   A61P 39/06 20060101ALI20190311BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190311BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20190311BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190311BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20190311BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20190311BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20190311BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20190311BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20190311BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14

   A61K31/506

   A61P3/10

   A61P9/14

   A61P17/02

   A61P13/12

   A61P27/02

   A61P15/10

   A61P9/02

   A61P9/00

   A61P9/08

   A61P7/02

   A61P25/02

   A61P25/02 103

   A61P3/06

   A61P9/12

   A61P25/02 105

   A61P39/06

   A61P43/00 111

   A61P43/00 105

   A61P3/04

   A61P29/00

   A61P25/24

   A61K45/00

   C07D491/107CSP

   A61K31/541

   A61K31/5377

【請求項の数】14

【全頁数】83

(21)【出願番号】特願2016-540623(P2016-540623)

(86)(22)【出願日】2014年12月16日

(65)【公表番号】特表2017-500321(P2017-500321A)

(43)【公表日】2017年1月5日

(86)【国際出願番号】EP2014077862

(87)【国際公開番号】WO2015091414

(87)【国際公開日】20150625

【審査請求日】2017年12月13日

(31)【優先権主張番号】13198385.0

(32)【優先日】2013年12月19日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】14192877.0

(32)【優先日】2014年11月12日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】300049958

【氏名又は名称】バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100203035

【弁理士】

【氏名又は名称】五味渕 琢也

(74)【代理人】

【識別番号】100185959

【弁理士】

【氏名又は名称】今藤 敏和

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100202267

【弁理士】

【氏名又は名称】森山 正浩

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ベツカー−ペルスター，エヴア・マリア

(72)【発明者】

【氏名】ブツフグラーバー，フイリツプ

(72)【発明者】

【氏名】ブーフミユラー，アンニヤ

(72)【発明者】

【氏名】エンゲル，カレン

(72)【発明者】

【氏名】ガイス，フオルカー

(72)【発明者】

【氏名】ゲラー，アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】ヒンメル，ヘルベルト

(72)【発明者】

【氏名】カスト，ライムント

(72)【発明者】

【氏名】クノール，アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】ラング，デイーター

(72)【発明者】

【氏名】レートリツヒ，ゴルデン

(72)【発明者】

【氏名】シユメツク，カルステン

(72)【発明者】

【氏名】テイネル，ハンナ

(72)【発明者】

【氏名】ヴンダー，フランク

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第０３／０２８７３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５１２８３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１８１６２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキルを表し、
アルキルは、互いに独立にヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており、
Ｒ^２は、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員のＮ−複素環を形成しており、
そのＮ−複素環は、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのＮ−複素環は２個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合しているＮ−複素環の炭素原子とともに、４から６員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ^３は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ^４は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す。］

【請求項2】

Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキルを表し、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており、
Ｒ^２が、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員のＮ−複素環を形成しており、
そのＮ−複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのＮ−複素環が２個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合しているＮ−複素環の炭素原子とともに、４から６員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ^３が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ^４が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。

【請求項3】

Ｒ^１が、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される、置換基によって置換されており、
Ｒ^２が水素を表し、または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンが互いに独立にヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよびモルホリンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンまたはモルホリンの炭素原子とともに、アゼチジン、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンを形成していても良く、
このアゼチジン、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンについては、互いに独立にメチルおよびエチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ^３が水素を表し、
Ｒ^４が水素、フッ素またはメトキシを表し、
または
Ｒ^３が水素、フッ素またはメトキシを表し、
Ｒ^４が水素を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。

【請求項4】

Ｒ^１が、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
Ｒ^２が水素を表し、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンがヒドロキシカルボニル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンを形成していても良く、
Ｒ^３が水素、フッ素またはメトキシを表し、
Ｒ^４が水素を表し、
または
Ｒ^３が水素を表し、
Ｒ^４が水素、フッ素またはメトキシを表す、請求項１または３に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。

【請求項5】

Ｒ^１が、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
Ｒ^２が水素を表し、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンが、ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンを形成していても良く、
Ｒ^３が水素を表し、
Ｒ^４が水素を表す、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。

【請求項6】

Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しており、それらはそれらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
Ｒ^３が水素を表し、
Ｒ^４が水素を表す、請求項１から５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。

【請求項7】

［Ａ］下記式（ＩＩ）の化合物：

【化2】

を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：

【化3】

［Ｒ^３およびＲ^４は請求項１で与えられる意味を有する。］と、還元剤の存在下に反応させて、下記式（ＩＶ）の化合物：

【化4】

［Ｒ^３およびＲ^４は請求項１で与えられる意味を有する。］を得る、
または
［Ｂ］下記式（ＩＶ）の化合物：

【化5】

［Ｒ^３およびＲ^４は請求項１で与えられる意味を有する。］を、酸の存在下に反応させて、下記式（Ｖ）の化合物：

【化6】

［Ｒ^３およびＲ^４は請求項１で与えられる意味を有する。］を得る、
または
［Ｃ］下記式（ＶＩ）の化合物：

【化7】

［Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表し、
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。］を、塩基の存在下に、下記式（ＶＩＩ）の化合物：

【化8】

［Ｒ^１およびＲ^２は、請求項１で与えられる意味を有する。］と反応させて、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：

【化9】

［Ｒ^１およびＲ^２は請求項１で与えられる意味を有し、Ｒ^５は上記で定義の通りである。
］を得る、
または
［Ｄ］下記式（ＩＸ）の化合物：

【化10】

［Ｒ^１およびＲ^２は請求項１で与えられる意味を有する。］を、下記式（Ｖ）の化合物：

【化11】

［Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１で与えられる意味を有する。］と、脱水剤の存在下に反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のうちの一つの製造方法。

【請求項8】

下記式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。

【化12】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンは２個の置換基を有し、当該置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。］

【請求項9】

疾患の治療および／または予防のための請求項１から６のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物。

【請求項10】

原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進における使用のための、請求項１から６のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物。

【請求項11】

１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて、請求項１から６のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物を含む医薬。

【請求項12】

脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向精神薬からなる群から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて、請求項１から６のいずれか１項で定義される式（Ｉ）の化合物を含む医薬。

【請求項13】

原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための請求項１１または１２に記載の医薬。

【請求項14】

ヒトおよび動物での原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための医薬組成物の製造における、少なくとも一つの請求項１から６のいずれか１項で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規な置換されたピペリジニルテトラヒドロキノリン類、それの製造方法、疾患の治療および／または予防方法でのそれの使用、ならびに疾患、特には心血管障害、糖尿病性細小血管症、四肢における糖尿病性潰瘍の治療および／または予防のための、特には糖尿病性足潰瘍の、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢血管および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、そして末梢および自律神経障害の創傷治癒を促進するための医薬の製造におけるそれの使用に関するものである。

【背景技術】

【0002】

アドレナリン受容体α_２受容体（α_２−ＡＲ）は、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーに属する。それらは、百日咳毒素感受性阻害性Ｇタンパク質Ｇ_ｉおよびＧ_０に結合し、アデニル酸シクラーゼ活性を低下させる。それらは、シナプスに放出されるか血液を介して作用部位に到達する内在性カテコールアミン類（アドレナリン、ノルアドレナリン）による刺激後における各種組織での多様な生理効果の介在に関与する。α_２−ＡＲは、主として心血管系において、さらには中枢神経系でも重要な生理的役割を果たす。生化学的、生理的および薬理的研究により、各種α_１−ＡＲサブタイプに加えて、心血管関連の多くの標的細胞および組織に３種類のα_２−ＡＲサブタイプ（α_２Ａ、α_２Ｂおよびα_２Ｃ）があり、それによりそれらは治療的介入の有望な標的タンパク質となる。しかしながら、個々のα_２−ＡＲの高度に選択的なリガンドおよび／または拮抗薬がないために、受容体サブタイプの正確な生理作用の解明は困難なままである（Ｇｙｉｒｅｓ ｅｔ ａｌ．， α_２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ， ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｏｎｓ， Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ５５， ４４７−４５３， ２００９； Ｔａｎ ａｎｄ Ｌｉｍｂｉｒｄ， Ｔｈｅ α_２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ２１ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ／Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， ２００５， ２４１−２６５）。

【0003】

例えば心臓の収縮性の調節などの心血管の変化は、最初に、交感遠心性神経の中心変調によって調節される。さらに、交感遠心系は血管の平滑筋細胞および内皮細胞に対する直接効果も調節する。従って、心臓の交感神経系は心臓の拍出性能の調節だけでなく、各種血管床の局所潅流の制御にも関与する。これは、末梢抵抗の調節に関与するα_２−ＡＲを介しても制御される。従って、血管は、外膜に位置し、末端にノルアドレナリンの放出のための結節状構造が提供されている交感神経線維によって神経支配される。放出ノルアドレナリンは、内皮細胞および平滑筋細胞中のα_２−ＡＲを介して、個々の局所血管緊張を調節する。

【0004】

交感遠心性神経に対する効果に加えて、末梢心血管機能は、シナプス前および後α_２−ＡＲによっても調節される。平滑筋細胞および内皮細胞は、異なるα_２−ＡＲサブタイプを発現する。平滑筋細胞でのα_２Ａ、α_２Ｂおよびα_２Ｃ受容体の活性化によって収縮が生じ、それによって血管収縮が生じる（Ｋａｎａｇｙ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １０９：４３１−４３７， ２００５）。しかしながら、個々の受容体サブタイプの分布は、異なる血管床で、生物種間で、そして異なる血管径間で変わる。従って、α_２Ａ−ＡＲは実質的に専ら大動脈で発現されるように思われ、α_２Ｂ−ＡＲは小動脈および小静脈での血管緊張により多く寄与する。ＡＲα_２Ｂは塩誘発高血圧において役割を果たすと思われる（Ｇｙｉｒｅｓ ｅｔ ａｌ．， α２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ， ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｏｎｓ， Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ５５， ４４７−４５３， ２００９）。血行動態に対するＡＲα_２Ｃの役割についてはまだ完全に理解されていない。しかしながら、ＡＲα_２Ｃ受容体は静脈血管収縮に介在するように思われる。それらは、アドレナリン受容体誘発血管収縮の低温誘発促進にも関与する（Ｃｈｏｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｓｉｌｅｎｔ α_２Ｃ ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｅｎａｂｌｅ ｃｏｌｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｒｔｅｒｉｅｓ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７８：Ｈ１０７５−Ｈ１０８３， ２０００； Ｇｙｉｒｅｓ ｅｔ ａｌ．， α_２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ， ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｏｎｓ， Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ５５， ４４７−４５３， ２００９）。低温および他の因子（例えば、組織タンパク質、エストロゲン）は、ＡＲα_２Ｃの細胞内シグナル経路への機能的カップリングを調節する（Ｃｈｏｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃＡＭＰ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅ α_２Ｃ ａｄｒｅｎｅｎｏｘｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ： ｒｏｌｅ ｉｎ ｓｅｒｕｍ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｒｔｅｒｉｏｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８８： Ｈ６９−Ｈ７６， ２００５）。このため、異なる病態生理学的条件下での異なる血管床に対する潅流調節効果に関して、ＡＲ−α_２サブタイプの選択的阻害薬を調べることは理にかなっていると思われる。

【0005】

病態生理学的条件下では、アドレナリン作動系が活性化される可能性があり、それによって、例えば高血圧、心不全、血小板活性化亢進、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心筋梗塞、血栓症、末梢循環障害、卒中および性機能障害が生じ得る。従って、例えば、レイノー症候群および強皮症の病態生理はほとんど解明されていないが、アドレナリン作動活性の変化に関連するものである。従って、痙性レイノー症候群患者は、例えば、血小板でのＡＲα_２受容体の大幅な発現増加を示す。これは、これらの患者で認められる血管攣縮性発作に関係する可能性がある（Ｋｅｅｎａｎ ａｎｄ Ｐｏｒｔｅｒ， α_２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒａｙｎａｕｄ′ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， Ｓｕｒｇｅｒｙ， Ｖ９４（２）， １９８３）。

【0006】

効率が高く、副作用レベルが低いことが予想されるため、生物における活性化アドレナリン作動系の調節を標的としてそのような障害を治療できる可能性があることは有望なアプローチである。特に、カテコールアミンレベルが高いことが非常に多い糖尿病患者では、糖尿病性網膜症、腎障害または顕著な創傷治癒障害（糖尿病性足潰瘍）などの末梢循環障害（微小血管障害）が重要となる。末梢閉塞性疾患において、糖尿病は最も重要な併存疾患の一つであり、疾患（微小血管および大血管障害）の進行において非常に重要な役割も果たす。高カテコールアミンレベル関連のアドレナリン受容体α_２Ｃ受容体のより高い発現が、糖尿病患者でのこれらの病態生理プロセスに関与している可能性がある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｇｙｉｒｅｓ ｅｔ ａｌ．， α２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ， ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｏｎｓ， Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ５５， ４４７−４５３， ２００９

【非特許文献2】Ｔａｎ ａｎｄ Ｌｉｍｂｉｒｄ， Ｔｈｅ α２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ２１ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ／Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， ２００５， ２４１−２６５

【非特許文献3】Ｋａｎａｇｙ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １０９：４３１−４３７， ２００５

【非特許文献4】Ｃｈｏｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｓｉｌｅｎｔ α２Ｃ ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｅｎａｂｌｅ ｃｏｌｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｒｔｅｒｉｅｓ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７８：Ｈ１０７５−Ｈ１０８３， ２０００

【非特許文献5】Ｃｈｏｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃＡＭＰ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅ α２Ｃ ａｄｒｅｎｅｎｏｘｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ： ｒｏｌｅ ｉｎ ｓｅｒｕｍ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｒｔｅｒｉｏｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８８： Ｈ６９−Ｈ７６， ２００５

【非特許文献6】Ｋｅｅｎａｎ ａｎｄ Ｐｏｒｔｅｒ， α２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒａｙｎａｕｄ′ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， Ｓｕｒｇｅｒｙ， Ｖ９４（２）， １９８３）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

２０１１年において、全世界では糖尿病患者が３億５０００万人おり（人口の約６．６％）、この数字は２０２８年までには倍化すると予想されている。糖尿病性足潰瘍が、糖尿病患者の入院の最も高頻度の原因である。糖尿病患者が生涯において糖尿病性足潰瘍を発症するリスクは１５％から２５％であり、全糖尿病性足潰瘍のうちの１５％が切断に至る。世界的には、全非外傷性切断の４０％から７０％が糖尿病患者について行われる。糖尿病性足潰瘍のリスク因子は、外傷、低い代謝制御、感覚、運動および自律性多発性神経障害、不適切な履物、感染および末梢動脈障害である。糖尿病性足潰瘍の治療には学際的チームが必要であり、多因子アプローチ、すなわち体重低下、血管再生（末梢動脈閉塞性疾患、ＰＡＯＤの場合）、代謝制御の改善、創傷切除、包帯、ダルテパリン、レグラネクス（ＰＤＧＦ）および切断を用いる。糖尿病性足潰瘍（切断なし）当たりの治療コストは、７，０００から１０，０００米ドルである。全糖尿病性足潰瘍の３３％が２年以内には治癒せず、再発率が高い（第１年以内で３４％、３年で６１％）。

【0009】

従って、本発明の目的は、ヒトおよび動物での疾患、例えば心血管障害の治療および／または予防のための新規な選択的アドレナリン受容体α_２Ｃ受容体拮抗薬を提供することにある。

【0010】

本発明の別の目的は、末梢循環障害（微小血管障害）、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害および創傷治癒障害（糖尿病性足潰瘍）の治療および／または予防のための新規な選択的アドレナリン受容体α_２Ｃ受容体拮抗薬を提供することにある。

【0011】

ＷＯ２００５／０４２５１７、ＷＯ２００３／０２０７１６、ＷＯ２００２／０８１４４９およびＷＯ２０００／０６６５５９には、特にＨＩＶ治療のためのＣＣＲ５受容体阻害薬としての構造的に類似のビピペリジニル誘導体が記載されている。ＷＯ２００５／０７７３６９には、特に喘息治療のためのＣＣＲ３受容体阻害薬としての構造的に類似のビピペリジニル誘導体が記載されている。ＷＯ９４／２２８２６には、末梢血管拡張作用を有する活性化合物としての構造的に類似のピペリジン類が記載されている。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明は、下記式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物を提供する。

【化1】

【0013】

式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキルを表し、
アルキルは、互いに独立にヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており、
Ｒ^２は、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員のＮ−複素環を形成しており、
そのＮ−複素環は、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのＮ−複素環は２個の置換基を有してもよく、それらはそれらが一緒に結合しているＮ−複素環の炭素原子とともに、４から６員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ^３は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ^４は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す。

【0014】

本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、さらには式（Ｉ）によって包含され、作業例として後述される化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物もあるが、それは式（Ｉ）によって包含され、下記で記載される化合物がすでに塩、溶媒和物および塩の溶媒和物になっていない限りにおいてである。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】Ｂ−２ｈ）創傷治癒に影響する物質の試験（潰瘍モデル）に関する図である（ｄｂｄｂマウスでのプラシーボ処理動物と比較した残存創傷面積（単位％）、平均±ＳＥＭ（ｎ＝１０））。

【図2】Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での心拍数を示す図である（実施例８）。

【図3】Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での平均動脈血圧を示す図である（実施例８）。

【図4】Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での平均動脈血圧を示す図である（比較例ＯＲＭ１２７４１）。

【図5】Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での平均動脈血圧を示す図である（比較例ＯＲＭ１２７４１）。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明の文脈において、式における「ｘ酸」という用語は、酸と個々の物質の化学量論的に規定された比を意味するものではない。例えば対象の物質の塩基性度に応じて、「ｘ酸」という用語は、化合物の酸に対する各種比を指し、例えば１０：１から１：１０、８：１から１：８、７：１から１：７、５：１から１：５、４．５：１から１：４．５、４：１から１：４、３．５：１から１：３．５、３：１から１：３、２．５：１から１：２．５、２：１から１：２、１．５：１から１：１．５および１：１である。

【0017】

構造に応じて、本発明による化合物は、異なる立体異性体型で存在することができ、すなわち立体配置異性体の形態で、または適宜にコンホメーション異性体として存在することができる（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものなど）。従って本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの個々の混合物を包含する。立体異性体的に均一な構成成分は、公知の方法でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのそのような混合物から単離することができる。クロマトグラフィープロセスがこれには好ましく用いられ、特にはアキラルもしくはキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーである。

【0018】

本発明による化合物が互変異型であることが可能な場合、本発明は全ての互変異型を包含する。

【0019】

本発明はまた、本発明による化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明による化合物の同位体形態は本明細書において、本発明による化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明による化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば^２Ｈ（重水素）、^３Ｈ（三重水素）、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２９Ｉおよび^１３１Ｉである。本発明による化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での活性化合物分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、^３Ｈまたは^１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで特に治療上有益となり得るものであり、例えば身体中での半減期が長くなり、または必要な活性成分用量が減る。従って、本発明による化合物のそのような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形態を構成することができる。本発明による化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えば下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および／または出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。

【0020】

本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。本発明は、自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明による化合物の単離や精製には用いることができる塩も包含する。

【0021】

本発明による化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などがある。

【0022】

本発明による化合物の生理的に許容される塩にはさらに、通常の塩基の塩、例えば好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアもしくは１から１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例えば好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリンの塩などがある。

【0023】

本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体での錯体を形成している本発明による化合物の形態と記述される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。

【0024】

さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語には、自体は生理活性であるか生理的に不活性であり得るが、身体に滞留中に本発明による化合物に変換される（例えば、代謝的または加水分解的に）化合物が含まれる。

【0025】

本発明の文脈において、「治療」または「治療する」には、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達、経過もしくは進行の阻害、遅延、抑制、緩和、減弱、制限、低減、抑止、対抗または治癒などがある。「療法」という用語は本明細書において、「治療」という用語と同義であると理解される。

【0026】

「防止」、「予防」もしくは「阻止」という用語は、本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題を被る、経験する、患うまたは有するリスク、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達もしくは進行の回避もしくは軽減を指す。

【0027】

疾患、状態、障害、外傷または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であっても良い。

【0028】

本発明の文脈において、別段の断りがない限り、置換基は下記のように定義される。

【0029】

アルキル自体ならびにアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノおよびアルコキシカルボニルでの「Ａｌｋ」および「アルキル」は、１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、例えばそして好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルがある。

【0030】

アルコキシは、例えばそして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。

【0031】

アルコキシアルキルは、例えばそして好ましくは、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−ブトキシエチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシエチルを表す。

【0032】

基Ｒ^１およびＲ^２の定義におけるＮ−複素環は、窒素ヘテロ原子および３個以下の別のヘテロ原子および／またはＳ、Ｏ、Ｎ、ＳＯおよびＳＯ_２からなる群からのヘテロ基を有する４から７個の環原子を有する飽和および部分不飽和単環式基を表し、窒素原子はＮ−オキサイドを形成していても良く、例えばそして好ましくはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリン、特に好ましくはアゼチジン、ピロリジン、モルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンである。

【0033】

基Ｒ^１およびＲ^２の定義における複素環（接合炭素原子がそれが結合しているＮ−複素環と接合している）は、４から６個の環原子および４個以下のヘテロ原子および／またはＳ、Ｏ、Ｎ、ＳＯおよびＳＯ_２からなる群からのヘテロ基を有する飽和および部分不飽和単環式基を表し、窒素原子はＮ−オキサイドを形成していても良く、例えばそして好ましくはアゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、テトラヒドロピランおよび１，１−ジオキシドチエタン、特に好ましくはアゼチジンおよびオキセタン、さらにより好ましくはオキセタンである。

【0034】

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。

【0035】

好ましいものは、
Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキルを表し、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており、
Ｒ^２が、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員のＮ−複素環を形成しており、
そのＮ−複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのＮ−複素環が２個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合しているＮ−複素環の炭素原子とともに、４から６員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ^３が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ^４が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。

【0036】

好ましいものは、
Ｒ^１が、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される、置換基によって置換されており、
Ｒ^２が水素を表し、または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンが互いに独立にヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよびモルホリンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンまたはモルホリンの炭素原子とともに、アゼチジン、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンを形成していても良く、
このアゼチジン、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンについては、互いに独立にメチルおよびエチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ^３が水素を表し、
Ｒ^４が水素、フッ素またはメトキシを表し、
または
Ｒ^３が水素、フッ素またはメトキシを表し、
Ｒ^４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。

【0037】

好ましいものは、
Ｒ^１が、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
Ｒ^２が水素を表し、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンがヒドロキシカルボニル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンを形成していても良く、
Ｒ^３が水素、フッ素またはメトキシを表し、
Ｒ^４が水素を表し、
または
Ｒ^３が水素を表し、
Ｒ^４が水素、フッ素またはメトキシを表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。

【0038】

好ましいものは、
Ｒ^１が、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
Ｒ^２が水素を表し、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンが、ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンを形成していても良く、
Ｒ^３が水素を表し、
Ｒ^４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。

【0039】

好ましいものは、
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しており、それらはそれらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
Ｒ^３が水素を表し、
Ｒ^４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。

【0040】

好ましいものは、
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_６−アルキルを表し、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており、
Ｒ^２が、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員のＮ−複素環を形成しており、
そのＮ−複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのＮ−複素環が２個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合しているＮ−複素環の炭素原子とともに、４から６員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ^３が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ^４が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。

【0041】

好ましいものは、
Ｒ^１がＣ_２−Ｃ_６−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
Ｒ^２が水素を表し、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンが、互いに独立にヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルおよびメトキシからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよびモルホリンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンまたはモルホリンの炭素原子とともに、アゼチジンまたはオキセタンを形成していても良く、
このアゼチジンまたはオキセタンについては、互いに独立にメチルおよびエチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ^３が水素を表し、
Ｒ^４が水素、フッ素またはメトキシを表し、
または
Ｒ^３が水素、フッ素またはメトキシを表し、
Ｒ^４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。

【0042】

Ｒ^１がＣ_２−Ｃ_６−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
Ｒ^２が水素を表し、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンが互いに独立にヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルおよびメトキシからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼパンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンの炭素原子とともに、アゼチジンまたはオキセタンを形成していても良く、
このアゼチジンまたはオキセタンについては、互いに独立にメチルおよびエチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ^３が水素を表し、
Ｒ^４が水素、フッ素またはメトキシを表し、
または
Ｒ^３が水素、フッ素またはメトキシを表し、
Ｒ^４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物も好ましい。

【0043】

Ｒ^１がＣ_２−Ｃ_４−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
Ｒ^２が水素を表し、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンが、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンを形成していても良く、
Ｒ^３が水素を表し、
Ｒ^４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物も好ましい。

【0044】

Ｒ^１がＣ_２−Ｃ_６−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
Ｒ^２が水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物も好ましい。

【0045】

Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンが、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが２個の置換基を有してても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンを形成していても良い、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物も好ましい。

【0046】

Ｒ^２が水素を表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。

【0047】

Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。

【0048】

Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。

【0049】

Ｒ^３が水素を表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。

【0050】

Ｒ^４が水素を表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。

【0051】

Ｒ^３およびＲ^４が水素を表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。

【0052】

基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせで記載されている個々の基の定義も、記載されている基の特定の組み合わせから独立に、所望に応じて、他の組み合わせの基の定義によって置き換えられる。

【0053】

非常に特に好ましいものは、上記の好ましい範囲の２以上の組み合わせである。

【0054】

本発明はさらに、
［Ａ］下記式（ＩＩ）の化合物：

【化2】

【0055】

を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：

【化3】

【0056】

［Ｒ^３およびＲ^４は上記で与えられる意味を有する。］と、還元剤の存在下に反応させて、下記式（ＩＶ）の化合物：

【化4】

【0057】

［Ｒ^３およびＲ^４は上記で与えられる意味を有する。］を得る、
または
［Ｂ］下記式（ＩＶ）の化合物：

【化5】

【0058】

［Ｒ^３およびＲ^４は上記で与えられる意味を有する。］を、酸の存在下に反応させて、下記式（Ｖ）の化合物：

【化6】

【0059】

［Ｒ^３およびＲ^４は上記で与えられる意味を有する。］を得る、
または
［Ｃ］下記式（ＶＩ）の化合物：

【化7】

【0060】

［Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表し、
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。］を、塩基の存在下に、下記式（ＶＩＩ）の化合物：

【化8】

【0061】

［Ｒ^１およびＲ^２は、上記で与えられる意味を有する。］と反応させて、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：

【化9】

【0062】

［Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^５は、上記で与えられる意味を有する。］を得る、
または
［Ｄ］下記式（ＩＸ）の化合物：

【化10】

【0063】

［Ｒ^１およびＲ^２は上記で与えられる意味を有する。］を、下記式（Ｖ）の化合物：

【化11】

【0064】

［Ｒ^３およびＲ^４は、上記で与えられる意味を有する。］と、脱水剤の存在下に反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、式（Ｉ）の化合物、またはそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物の製造方法を提供する。

【0065】

方法［Ａ］による反応は、通常、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃から６０℃の温度範囲で、大気圧下および適宜に塩基の存在下に行う。

【0066】

不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、またはジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、または酢酸または氷酢酸、またはジクロロメタン、トリクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいものは、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランである。

【0067】

塩基は、例えば、トリアルキルアミン類などの有機塩基であり、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンである。好ましいものは、ジイソプロピルエチルアミンである。

【0068】

還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたはボラン／テトラヒドロフランである。好ましいものは、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムである。

【0069】

式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成することができる。

【0070】

上記の方法［Ａ］に代わるものとして、式（ＩＶ）の化合物の製造は、下記のような方法を含むこともできる。

【0071】

［Ｅ］下記式（ＩＩ）の化合物：

【化12】

【0072】

を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：

【化13】

【0073】

［Ｒ^３およびＲ^４は上記で与えられる意味を有する。］と反応させて、式（ＩＶａ）の化合物：

【化14】

【0074】

［Ｒ^３およびＲ^４は上記で与えられる意味を有する。］を得る。

【0075】

または
［Ｆ］下記式（ＩＶａ）の化合物：

【化15】

【0076】

［Ｒ^３およびＲ^４は上記で与えられる意味を有する。］を、還元剤の存在下に反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る。

【0077】

方法［Ｅ］による反応における還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、ボラン／テトラヒドロフラン、またはパラジウム触媒の存在下の水素であることができる。

【0078】

方法［Ｂ］による反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃から６０℃の温度範囲で大気圧下に行われる。

【0079】

不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、またはジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、またはジクロロメタン、トリクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいものは、ジクロロメタンである。

【0080】

酸は、例えば、塩化水素およびトリフルオロ酢酸である、好ましいものは、塩化水素である。これらの酸は好ましくは、不活性溶媒に溶かして加えられる。この目的に好ましい溶媒はジオキサンである。

【0081】

方法［Ｃ］による反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは０℃から８０℃の温度範囲で大気圧下に行われる。

【0082】

不活性溶媒は、例えば、イソプロパノールなどのアルコール類またはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルモルホリノンなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、またはジクロロメタン、トリクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、またはアセトニトリルである。好ましいものは、アセトニトリルおよびＮ−メチルモルホリンである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。

【0083】

塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、または重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたは重炭酸セシウム、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムが好ましい。

【0084】

式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成することができる。

【0085】

方法［Ｄ］による反応は通常、不活性溶媒中、適切な場合塩基の存在下に、好ましくは−３０℃から５０℃の温度範囲で大気圧下に行われる。

【0086】

不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタン、炭化水素類、例えばベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。特に好ましいものは、アセトニトリルである。

【0087】

好適な脱水剤は、例えば、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ′−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、または無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）、またはクロルギ酸イソブチル、またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライドまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、またはこれらの混合物と塩基である。

【0088】

塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムもしくは重炭酸セシウム、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンであり、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。

【0089】

その縮合は好ましくは、無水プロパンホスホン酸を用いて行われる。

【0090】

式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物におけるカルボン酸エステルを加水分解することで製造することができる。

【0091】

当該加水分解は通常、不活性溶媒中、少なくとも１種類の塩基の存在下に、好ましくは０℃から９０℃の温度範囲で大気圧下に行われる。

【0092】

塩基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウムであり、それはそれぞれ水溶液の形態で用いることができる。好ましいものは、水酸化リチウムおよび水酸化ナトリウムの水溶液である。

【0093】

不活性溶媒は、例えば、極性溶媒、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール類、またはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはＮ−メチルモルホリンなどのエーテル類である。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいものは、ジオキサン、エタノールならびにテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物である。

【0094】

さらに、式（Ｉ）の化合物の本発明による製造は、下記のような方法も含むことができる。

【0095】

［Ｇ］下記式（ＩＸ）の化合物：

【化16】

【0096】

［Ｒ^１およびＲ^２は、上記で与えられる意味を有する。］を、４−ピペリジノンと反応させて、下記式（Ｘ）の化合物：

【化17】

【0097】

［Ｒ^１およびＲ^２は上記で与えられる意味を有する。］を得る。

【0098】

または
［Ｈ］下記式（Ｘ）の化合物：

【化18】

【0099】

［Ｒ^１およびＲ^２は上記で与えられる意味を有する。］を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：

【化19】

【0100】

［Ｒ^３およびＲ^４は上記で与えられる意味を有する。］と還元剤の存在下に反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。

【0101】

方法［Ｇ］による反応は、方法［Ｄ］による反応と同様に行われる。

【0102】

方法［Ｈ］による反応における還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化リチウムアルミニウム水素化ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたはボラン／テトラヒドロフランであることができる。

【0103】

さらに、式（Ｉ）の化合物の本発明による製造は、下記のような方法を含むこともできる。

【0104】

［Ｉ］下記式（ＸＩ）の化合物：

【化20】

【0105】

［Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表す。］を、下記式（Ｖ）の化合物：

【化21】

【0106】

［Ｒ^３およびＲ^４は上記で与えられる意味を有する。］と、脱水剤の存在下に反応させて、下記式（ＸＩＩ）の化合物：

【化22】

【0107】

［Ｒ^３およびＲ^４は上記で与えられる意味を有し、
Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表す。］を得る。

【0108】

または
［Ｊ］下記式（ＸＩＩ）の化合物：

【化23】

【0109】

［Ｒ^３およびＲ^４は上記で与えられる意味を有し、
Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表す。］を、下記式（ＶＩＩ）の化合物：

【化24】

【0110】

［Ｒ^１およびＲ^２は、上記で与えられる意味を有する。］と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。

【0111】

方法［Ｉ］による反応で言及の脱水剤は、例えば、方法［Ｄ］による反応との関連で記載のものであることができる。

【0112】

方法［Ｊ］による反応で言及の還元剤は、例えば、方法［Ａ］による反応との関連で記載のものであることができる。

【0113】

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはそれの塩、それの溶媒和物もしくはそれの塩の溶媒和物の製造方法であって、この方法が、下記の組み合わせ：
［Ａ］および［Ｂ］、
［Ｅ］、［Ｆ］および［Ｂ］、
［Ｃ］および［Ｄ］、
［Ａ］、［Ｂ］および［Ｄ］、
［Ｅ］、［Ｆ］、［Ｂ］および［Ｄ］、
［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］および［Ｄ］、ならびに
［Ｅ］、［Ｆ］、［Ｂ］、［Ｃ］および［Ｄ］
を含む群から選択される、前記方法による反応を含む方法を提供する。

【0114】

式（Ｉ）の化合物の製造は、下記の合成図式によって示すことができる。

【0115】

合成図式１：

【化25】

【0116】

合成図式２：

【化26】

【0117】

合成図式３：

【化27】

【0118】

合成図式４：

【化28】

【0119】

合成図式５：

【化29】

【0120】

本発明は、下記式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物も提供する。

【化30】

【0121】

式中、
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンは２個の置換基を有しており、それらの置換基はそれらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。

【0122】

本発明による化合物は、予測できないほどの有用な薬理活性スペクトラムを有し、それには有用な薬物動態特性などがある。それらは、選択的アドレナリン受容体α_２Ｃ受容体拮抗薬であり、それは血管緊張低下を生じさせ、および／または血小板凝集を阻害し、および／または血圧を低下させ、および／または冠血流もしくは末梢血流を増加させる。従って、それらは、疾患、好ましくは心血管障害、糖尿病性細小血管症、四肢における糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特にはヒトおよび動物における糖尿病性足潰瘍、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢血管および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進に好適である。

【0123】

特に、本発明による化合物は、病態生理学的に変化した条件下で、例えば糖尿病またはアテローム性動脈硬化の結果として末梢血流（微小循環および大循環）の疾患選択的改善を示す。

【0124】

従って、本発明による化合物は、ヒトおよび動物における疾患の治療および／または予防のための医薬として使用するのに好適である。

【0125】

従って、本発明による化合物は、心血管障害の治療に、例えば、高血圧の治療に、一次および／または二次予防に、さらには心不全の治療に、安定および不安定狭心症、肺高血圧、末梢血管および心臓血管障害（例えば末梢閉塞性疾患）、不整脈の治療に、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、トランシストリック（ｔｒａｎｓｉｓｔｏｒｉｃ）発作および虚血性発作、末梢血流障害の治療に、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス後などの再狭窄の予防に、さらには虚血症候群、動脈硬化、喘息性障害、泌尿生殖器系の疾患、例えば前立腺肥大、勃起不全、女性性機能障害および失禁の治療に好適である。

【0126】

さらに、本発明による化合物は、原発性および続発性レイノー現象、微小循環障害、間欠性跛行、末梢および自律性ニューロパシー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性勃起不全、クレスト症候群、エリテマトーデス（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）、爪甲真菌症、耳鳴、めまい発作、突発性難聴、メニエール病およびリウマチ障害の治療に用いることができる。

【0127】

本発明による化合物はさらに、呼吸困難症候群および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性および慢性腎不全の治療に、そして創傷治癒、この場合特には糖尿病性創傷治癒の促進に好適である。

【0128】

さらに、本発明による化合物は、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症の治療および／または予防に好適である。真性糖尿病の併存疾患および／または続発症の例には、糖尿病性心臓病、例えば糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害（冠微小血管性疾患、ＭＶＤ）、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、高血圧、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、卒中、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢の糖尿病性潰瘍および糖尿病性足症候群がある。さらに、本発明による化合物は、糖尿病性創傷治癒の促進、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進に好適である。糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進は、例えば、改善された創閉鎖と定義される。

【0129】

本発明による化合物はさらに、脳血流を制御するのにも好適であることから、片頭痛抑制の有効な薬剤を代表する。それらは、脳梗塞（脳卒中）、例えば卒中、脳虚血および頭蓋大脳外傷の続発症の予防および抑制にも好適である。本発明による化合物は、疼痛状態の抑制にも用いることができる。

【0130】

さらに、本発明による化合物は、微小血管および大血管損傷（血管炎）、再潅流損傷、動脈および静脈血栓症、浮腫、腫瘍性疾患（皮膚癌、脂肪肉腫、そして消化管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿管、前立腺および生殖管の癌）、中枢神経系の障害および神経変性障害（卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、癲癇、抑鬱、多発性硬化症、統合失調症）、炎症性障害、自己免疫障害（クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼蒼、関節リウマチ、喘息）、腎臓障害（糸球体腎炎）、甲状腺障害（甲状腺機能亢進症）、多汗、膵臓の障害（膵炎）、肝臓線維症、皮膚障害（乾癬、にきび、湿疹、神経皮膚炎、皮膚炎、角膜炎、瘢痕形成、いぼ形成、霜焼け）、皮膚移植、ウィルス性障害（ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ）、悪液質、骨粗鬆症、無血管性骨壊死、痛風、失禁の治療および／または予防に、創傷治癒に、鎌状赤血球貧血患者における創傷治癒に、および血管新生に用いることもできる。

【0131】

本発明はさらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の治療および／または予防における本発明による化合物の使用を提供する。

【0132】

本発明の意味における「血栓塞栓性障害」には、特には、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）および非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術、ステント移植もしくは大動脈冠動脈バイパスなどの冠動脈インターベンション後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺塞栓症、深部静脈血栓症および腎静脈血栓症、一過性虚血性発作ならびに血栓性および血栓塞栓性卒中および肺高血圧などの障害などがある。

【0133】

従って、それらの物質は、例えば心房細動などの急性、間欠性もしくは持続性心不整脈の患者、および電気除細動を受けた患者、さらには心臓弁障害患者または血管内物体、例えば人工心臓弁、カテーテル、大動脈内バルーン対抗脈動およびペースメーカープローブのある患者での心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および治療にも好適である。さらに、本発明による化合物は、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）の治療に好適である。

【0134】

血栓塞栓性合併症はさらに、微小血管症性溶血性貧血、体外循環、例えば、血液透析、血液濾過、心室補助装置および人工心臓、さらには心臓代用弁との関連でも生じる。

【0135】

本発明による化合物は、心不全の一次および／または二次予防および治療に特に好適である。

【0136】

本発明の文脈において、心不全という用語は、右心不全、左心不全、全体不全（ｇｌｏｂａｌ ｆａｉｌｕｒｅ）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、心臓弁欠陥関連の心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁機能不全、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全、複合型心臓弁欠陥、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウィルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心貯溜障害、ならびに拡張期心不全および収縮期心不全などの、より特異型または関連型の疾患も含む。

【0137】

本発明による化合物は、心血管障害、特には心不全、および／または糖尿病関連の循環障害および微小血管障害の治療および／または予防に特に好適である。

【0138】

本発明による化合物は、小児における上記障害の一次および／または二次予防および治療にも好適である。

【0139】

本発明はさらに、障害、特別には上記の障害の治療および／または予防方法で使用される本発明による化合物を提供する。

【0140】

本発明はさらに、障害、特別の上記障害の治療および／または予防における本発明による化合物の使用を提供する。

【0141】

本発明はさらに、障害、特別には上記障害の治療および／または予防のための医薬の製造における本発明による化合物の使用を提供する。

【0142】

本発明はさらに、治療上有効量の本発明による化合物を用いる、障害、特別には上記障害の治療および／または予防方法を提供する。

【0143】

本発明はさらに、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用されるアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を提供する。

【0144】

本発明はさらに、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用されるアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を提供する。

【0145】

本発明はさらに、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用される競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を提供する。

【0146】

本発明はさらに、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および／または予防、糖尿病性創傷治癒の促進、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための、１以上の不活性な無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。

【0147】

本発明はさらに、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防、糖尿病性創傷治癒の促進、および糖尿病性足症候群の創傷治癒の促進のための、１以上の不活性な無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。

【0148】

本発明はさらに、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防、糖尿病性創傷治癒の促進、および糖尿病性足症候群の創傷治癒の促進のための、１以上の不活性な無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて少なくとも一つの競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。

【0149】

本発明はさらに、脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向精神薬からなる群から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。

【0150】

本発明はさらに、脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向精神薬からなる群から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて少なくとも一つの競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。

【0151】

本発明はさらに、有効量の少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬または少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を投与することによる、ヒトおよび動物における真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法を提供する。

【0152】

本発明はさらに、有効量の少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬または少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を投与することによる、ヒトおよび動物における糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法を提供する。

【0153】

本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬または少なくとも一つの競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法を提供する。

【0154】

本発明によるアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬は、アドレナリン受容体α２Ｃ受容体作動薬によって誘発される生理応答を遮断または阻害する受容体リガンドまたは化合物である。本発明によるアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬には、例えば、競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬、非競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬、逆アドレナリン受容体α２Ｃ受容体作動薬、およびアロステリック調節剤などがある。

【0155】

本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて、他の活性化合物と組み合わせて用いることができる。本発明はさらに、特に上記で挙げた障害の治療および／または予防のための、本発明による化合物および１以上の別の活性化合物を含む医薬を提供する。組み合わせ用の好適な有効成分は、例としておよび好ましくは、脂質代謝を調節する有効成分、抗糖尿病薬、血圧降下剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロン−および鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力活性化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケード阻害性化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤（ＣＯＸ阻害薬、ＬＴＢ_４受容体拮抗薬、ＬＴＢ_４合成の阻害薬）、鎮痛剤（アスピリン）、抗鬱剤および他の向精神薬である。

【0156】

本発明は、特には本発明による化合物の少なくとも一つおよび少なくとも一つの脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、降圧活性化合物および／または抗血栓作用を有する薬剤の組み合わせを提供する。

【0157】

本発明による化合物は、好ましくは下記で言及の活性化合物の１以上と組み合わせることができる。

【0158】

●例としておよび好ましくは、スタチン類、例としておよび好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現の阻害薬、例としておよび好ましくはＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害薬、例としておよび好ましくはメリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害薬、ＬＤＬ受容体感応物質、例としておよび好ましくはエゼチミベ、チクェシドまたはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害薬、例としておよび好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲルまたはコレスチミドなどの高分子胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくはエロビキシバット（ＡＺＤ−７８０６）、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、カノシミベ（ｃａｎｏｓｉｍｉｂｅ）（ＢＡＲＩ−１７４１、ＡＶＥ−５５３０）、ＳＣ−４３５もしくはＳＣ−６３５などのＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害薬などの胆汁酸再吸収阻害薬、例としておよび好ましくはインプリタピドもしくはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害薬、例としておよび好ましくはオルリスタットなどのリパーゼ阻害薬、ＬｐＬ活性化剤、フィルレート類、ナイアシン、例としておよび好ましくはトルセトラピブ、ダルセトラピブ（ＪＴＴ−７０５）またはＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ）などのＣＥＴＰ阻害薬、例としておよび好ましくはピオグリタゾンもしくはロシグリタゾンおよび／またはエンデュロボル（ｅｎｄｕｒｏｂｏｌ）（ＧＷ−５０１５１６）などのＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δ作動薬、ＲＸＲ調節剤、ＦＸＲ調節剤、ＬＸＲ調節剤、例としておよび好ましくはＤ−チロキシンもしくは３，５，３′−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺模倣薬、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害薬、Ｌｐ（ａ）拮抗薬、例としておよび好ましくはリモナバントもしくはスリナバント（ＳＲ−１４７７７８）などのカンナビノイド受容体１−拮抗薬、レプチン受容体作動薬、ボンベシン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、例としておよび好ましくはナイアシン、アシピモックス、アシフラン（ａｃｉｆｒａｎ）もしくはラデコール（ｒａｄｅｃｏｌ）などのナイアシン受容体の作動薬、および例としておよび好ましくは、プロブコール、サクシノブコール（ＡＧＩ−１０６７）、ＢＯ−６５３もしくはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からの脂質代謝調節有効成分；
●Ｄｉｅ Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１４， ｃｈａｐｔｅｒ １２に挙げられた抗糖尿病薬［抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体ならびに経口で活性のある血糖降下活性化合物を意味すると理解される。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で活性のある血糖降下性活性化合物には、好ましくは、スルホニル尿素類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害薬およびＰＰＡＲ−ガンマ作動薬などがある。挙げることができるスルホニル尿素は、例としておよび好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドであり、挙げることができるビグアナイド類は、例としておよび好ましくはメトホルミンであり、挙げることができるメグリチニド誘導体は、例としておよび好ましくはレパグリニドまたはナテグリニドであり、挙げることができるグルコシダーゼ阻害薬は、例としておよび好ましくはミグリトールもしくはアカルボース、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体作動薬、グルカゴン拮抗薬、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体作動薬、レプチン受容体作動薬、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害薬、グルコース取り込みの調節剤およびカリウムチャンネル開口薬（例えば、ＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものなど）である。］；
●例としておよび好ましくはカルシウム拮抗薬、例としておよび好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼム、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、例としておよび好ましくはロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（ｅｍｂｕｓａｒｔａｎ）またはテルミサルタン、ＡＣＥ阻害薬、例としておよび好ましくはエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）、ベータ受容体遮断薬、例としておよび好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（ｃａｒａｚａｌｏｌ）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（ａｄａｐｒｏｌｏｌ）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロール、アルファ受容体遮断薬、例としておよび好ましくはプラゾシン、ＥＣＥ阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬およびバソペプチダーゼ阻害薬、さらには利尿薬、例としておよび好ましくはフロセミド、ブメタニドもしくはトルセミドなどのループ利尿剤、またはクロロチアジドもしくはヒドロクロロチアジドなどのチアジド系もしくはチアジド様利尿剤またはロロフィリン、トノポフィリン（ｔｏｎｏｐｏｆｙｌｌｉｎｅ）およびＳＬＶ−３２０などのＡ１拮抗薬の群からの降圧活性化合物；
●交感神経緊張を低下させる薬剤、例としておよび好ましくはレセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパ、または、カリウムチャネル作動薬、例としておよび好ましくはミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンと組み合わせ；
●例としておよび好ましくは、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と、またはビタミンＫ拮抗薬、例としておよび好ましくはクマリンと組み合わせた、血小板凝集阻害薬、例としておよび好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンもしくはジピリダモール、またはトロンビン阻害薬などの抗凝固剤、例としておよび好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンもしくはクレキサン、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、例としておよび好ましくはチロフィバンもしくはアブシキシマブ、因子Ｘａ阻害薬、例としておよび好ましくは、リバロキサバン、エドキサバン（ＤＵ−１７６ｂ）、アピキサバン、オタミキサバン（ｏｔａｍｉｘａｂａｎ）、フィデキサバン（ｆｉｄｅｘａｂａｎ）、ラザキサバン（ｒａｚａｘａｂａｎ）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８の群からの抗血栓作用を有する薬剤；
●アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、例としておよび好ましくはスピロノラクトン、エプレレノンまたはフィネレノン；
●バソプレッシン受容体拮抗薬、例としておよび好ましくはコニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）またはサタバプタン（ＳＲ−１２１４６３）；
●有機硝酸塩およびＮＯ供与体、例としておよび好ましくは、ナトリウムニトロプルシド、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンもしくはＳＩＮ−１、または吸入ＮＯと組み合わせたもの；
●ＩＰ受容体作動薬［好ましい例にはイロプロスト、トレプロスチニル、ベラプロストおよびセレキシパグ（ＮＳ−３０４）がある。］；
●陽性変力効果を有する化合物［好ましい例には強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−アドレナリンおよびドーパミン作動薬、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンがある。］；
●カルシウム増感剤［好ましい例にはレボシメンダンがある。］；
●環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害薬、特にＰＤＥ５阻害薬、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、およびＰＤＥ３阻害薬、例えばミルリノン；
●ナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナリチド（ａｎａｒｉｔｉｄｅ））、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）およびウロジラチン（ｕｒｏｄｉｌａｔｉｎ）；
●グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性であるがヘム依存性刺激剤、例えば特にはＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
●グアニル酸シクラーゼのＮＯおよびヘム非依存性活性化剤、例えば特にはＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
●ヒト好中球エラスターゼの阻害薬（ＨＮＥ）、例えばシベレスタットおよびＤＸ−８９０（レルトラン（Ｒｅｌｔｒａｎ））；
●シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えばチロシンキナーゼ阻害薬および多重キナーゼ阻害薬、特別にはソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または
●心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン。

【0159】

本発明の文脈において、特に好ましいものは、本発明による化合物のうちの少なくとも一つおよび１以上の別の活性化合物からなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（スタチン類）、利尿薬、β−受容体遮断薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、血小板凝集阻害薬および抗凝血剤を含む組み合わせ、ならびに上記の障害の治療および／または予防におけるそれらの使用である。

【0160】

本発明の文脈において特に好ましいものは、本発明による化合物の少なくとも一つおよびヘパリン、抗糖尿病薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬および抗生物質からなる群から選択される１以上の別の活性化合物を含む組み合わせ、ならびに糖尿病性創傷治癒の促進方法および四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法でのそれらの使用である。

【0161】

本発明の文脈において特に好ましいものは、糖尿病性創傷治癒の促進方法および四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法での本発明による化合物の少なくとも一つの使用であって、前記式（Ｉ）の化合物がさらに、次の理学療法および／または局所療法：包帯、創傷切除、適切な履物による体重減量、ＰＤＧＦ（レグラネクス）、高圧酸素療法、陰圧による創傷療法などの創傷管理のうちの１以上にさらに用いられる使用である。

【0162】

本発明による化合物は、全身および／または局所作用させることができる。これに関して、それらは好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻腔、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。

【0163】

本発明による化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。

【0164】

経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能し、急速におよび／または変更された方法で本発明による化合物を送達するもの、および結晶型および／または非晶質化型および／または溶解型で本発明による化合物を含むものであり、例えば錠剤（素錠もしくはコート錠、例えば不溶であるか溶解が遅く、本発明の化合物の放出を制御するコーティング）、口内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。

【0165】

非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈経路、動脈経路、心臓内経路、髄腔内経路または腰椎内経路）、または吸収を含んで（例えば、筋注経路、皮下経路、皮内経路、経皮経路または腹腔内経路）行うことができる。非経口投与の好適な投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉剤の形態での注射および注入製剤などがある。

【0166】

経口投与が好ましい。

【0167】

糖尿病性創傷治癒の促進のための、特に糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための式（Ｉ）の化合物の例示的な使用において、経口投与以外に、局所製剤の形態での投与も好ましい。

【0168】

他の投与経路について、好適な例は、吸入薬剤（粉末吸入剤、ネブライザー）、点鼻剤、液剤もしくは噴霧剤；舌、舌下もしくは口腔投与用錠剤、フィルム／ウェハもしくはカプセル、坐剤、耳もしくは目製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローション、シェイク混合物）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、貼付剤）、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラントもしくはステントである。

【0169】

本発明による化合物は上記投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性で無毒の医薬として好適な賦形剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤もしくは湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、色素（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）、および香味剤および／または矯臭剤（ｏｄｏｕｒ ｃｏｒｒｅｃｔａｎｔｓ）などがある。

【0170】

本発明はさらに、好ましくは１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬、ならびに上記目的のためのそれの使用も提供する。

【0171】

概して、非経口投与の場合、約０．１から２５０ｍｇ／２４時間、好ましくは０．１から５０ｍｇ／２４時間を投与して有効な結果を得ることが有利であることが認められている。用量は、１日に複数回投与に分けることができる。例としては、１日２回または３回の投与である。

【0172】

そうではあっても、適切であれば、具体的に体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の種類、および投与を行う時刻もしくは間隔に応じて、指定量から逸脱する必要であることもあり得る。

【0173】

本発明はさらに、原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、ならびに末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進方法で使用される上記で記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0174】

本発明はさらに、原発型および続発型の心不全、末梢および心臓循環障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、微小循環障害、間欠性跛行、末梢および自律神経障害、糖尿病性細小血管症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、四肢での糖尿病性潰瘍およびクレスト症候群の治療および／または予防方法、さらには糖尿病性創傷治癒方法、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用される上記で記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0175】

本発明はさらに、原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための医薬の製造のための上記で記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0176】

本発明はさらに、原発型および続発型の心不全、末梢および心臓循環障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、微小循環障害、間欠性跛行、末梢および自律神経障害、糖尿病性細小血管症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、四肢での糖尿病性潰瘍およびクレスト症候群の治療および／または予防、さらには糖尿病性創傷治癒、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための医薬製造における上記で記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0177】

本発明はさらに、１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて上記で記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬を提供する。

【0178】

本発明はさらに、脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向精神薬からなる群から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて上記で記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬を提供する。

【0179】

本発明はさらに、原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための上記で記載の医薬を提供する。

【0180】

本発明はさらに、原発型および続発型の心不全、末梢および心臓循環障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、微小循環障害、間欠性跛行、末梢および自律神経障害、糖尿病性細小血管症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、四肢での糖尿病性潰瘍およびクレスト症候群の治療および／または予防、さらには糖尿病性創傷治癒、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための上記で記載の医薬を提供する。

【0181】

本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの上記で記載の式（Ｉ）の化合物または上記で記載の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進方法を提供する。

【0182】

本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの上記で記載の式（Ｉ）の化合物または上記で記載の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での原発型および続発型の心不全、末梢および心臓循環障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、微小循環障害、間欠性跛行、末梢および自律神経障害、糖尿病性細小血管症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、四肢での糖尿病性潰瘍およびクレスト症候群の治療および／または予防方法、さらには糖尿病性創傷治癒方法、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法を提供する。

【0183】

別段の断りがない限り、下記の試験および実施例におけるパーセントは重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液における溶媒比、希釈比および濃度データは、各場合で体積基準である。「ｗ／ｖ」は「重量／体積」を意味する。例えば、「１０％ｗ／ｖ」は溶液または懸濁液１００ｍＬが物質１０ｇを含むことを意味する。

【0184】

下記に記載の合成中間体および本発明の作業例において、化合物が相当する塩基もしくは酸の塩の形態で提供される場合、個々の製造および／または精製プロセスによって得られるそのような炎の正確な化学量論組成は未知である。より詳細に記載されていない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「シュウ酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ_３ＣＯＯＨ」、「ｘＣ_２Ｏ_４^２−」、「ｘＮａ^＋」などの名称および構造式への付加は、そのような塩の場合には化学量論的に理解すべきではなく、そこに含まれる塩形成性成分に関しての単に説明的な特徴を有するにすぎない。

【0185】

記載の製造方法および／または精製方法によって、合成中間体または作業例もしくはそれの塩が化学量論的組成が未知の溶媒和物、例えば水和物（それらが規定の種類のものである場合）の形態で得られた場合、これは相応に当てはまる。

【0186】

Ａ）実施例
略称：
ｃａ．：約
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ｄ：日、二重線（ＮＭＲで）
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＣＩ：直接化学イオン化（ＭＳで）
ｄｄ：二重線の二重線（ＮＭＲで）
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ：炭酸ジスクシニミジル
ｏｆ ｔｈ．：理論値の（収率）
ｅｑ．：当量
ＥＳＩ：エレクトロスプレーオン化（ＭＳで）
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高圧高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ：高真空
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ｍ：多重線（ＮＭＲで）
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光測定
ＰＹＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ：四重線（ＮＭＲで）
ＲＰ：逆相（ＨＰＬＣで）
ＲＴ：室温
Ｒ_ｔ：保持時間（ＨＰＬＣで）
ｓ：一重線（ＮＭＲで）
ｔ：三重線（ＮＭＲで）
Ｔ３Ｐ：無水プロピルホスホン酸５０％強度酢酸エチルまたはＤＭＦ中溶液
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。

【0187】

ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μ ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。

【0188】

方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μ ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。

【0189】

方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μ ３０×２ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａオーブン：５０℃；流量：０．６０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

【0190】

方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ搭載Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ１．９μ ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→０．１分９０％Ａ→１．５分１０％Ａ→２．２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．３３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

【0191】

方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ） Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ ３μ ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分１００％Ａ→３．０分１０％Ａ→４．０分１０％Ａ→４．０１分１００％Ａ（流量：２．５ｍＬ）→５．００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流量：２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

【0192】

方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；ＵＶＤＡＤ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ ３μ ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分１００％Ａ→３．０分１０％Ａ→４．０分１０％Ａ→４．１分１００％；オーブン：５５℃；流量：２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

【0193】

方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８３．０×５０ｍｍ ３．５ミクロン；移動相Ａ：水１リットル＋炭酸アンモニウム０．０１ｍｏｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

【0194】

方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ） Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ３μ ５０×３ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋炭酸アンモニウム０．０１ｍｏｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分１００％Ａ→２．７５分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．２５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

【0195】

方法９（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、５０×１９ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水＋０．５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、５分＝９５％Ａ、２５分＝５０％Ａ、３８分＝５０％Ａ、３８，１分＝５％Ａ、４３分＝５％Ａ、４３．０１分＝９５％Ａ、４８．０分＝５％Ａ；流量２０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

【0196】

シグナルが溶媒によって不明瞭になっていない限り、ＮＭＲデータは割り当てられている。

【0197】

原料
実施例１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化31】

【0198】

ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート１５０ｇ（７５３ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１２０ｇ（９０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １５００ｍＬに溶かし、混合物の温度を約３０℃に維持しながら水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２３９ｇ（１１２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに約１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液約１０００ｍＬを加えた。混合物を酢酸エチル約５００ｍＬで抽出した。有機相を追加の飽和重炭酸ナトリウム溶液５００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液２００ｍＬで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これにより、標的化合物２３４ｇ（理論値の９８％）を得て、それをそれ以上精製せずに処理した。

【0199】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0200】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ［ｐｐｍ］＝１．４７（ｓ、９Ｈ）１．４８−１．６０（ｍ、２Ｈ）１．７５−１．９４（ｍ、３Ｈ）２．５６−２．６６（ｍ、１Ｈ）２．６７−２．８１（ｍ、２Ｈ）２．８１−２．９３（ｍ、４Ｈ）３．７８（ｓ、２Ｈ）４．０８−４．２７（ｍ、１Ｈ）６．９８−７．０５（ｍ、１Ｈ）７．０７−７．１４（ｍ、３Ｈ）。

【0201】

実施例２Ａ
２−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩

【化32】

【0202】

実施例１Ａからの化合物２１０ｇ（６６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１６００ｍＬに溶かし、混合物の温度を２５℃から３０℃に維持しながら４Ｍ塩化水素／ジオキサン８３０ｍＬ（３３１８ｍｍｏｌ）を加えた。添加が約１／３完了した後に生成物の結晶化が始まった。混合物を室温でさらに約２０時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル約２０００ｍＬを加えた。得られた沈澱を吸引濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。これにより、標的化合物１８５ｇ（理論値の９７％）を白色固体として得た。

【0203】

ＬＣ−ＭＳ［方法７］：Ｒ_ｔ＝２．０８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0204】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１．９６−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．８１−３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．５１−３．８０（ｍ、３Ｈ）、４．３３−４．５１（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．３５（ｍ、４Ｈ）、８．９２−９．１０（ｍ、１Ｈ）、９．１２−９．３２（ｍ、１Ｈ）、１１．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）。

【0205】

実施例３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化33】

【0206】

ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート１．４０ｇ（７．０３ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩１．５８ｇ（８．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．４５ｍＬ（１４．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かし、モレキュラーシーブス（４Å）約１．５ｇを加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２．２３ｇ（１０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、混合物をジクロロメタン約５０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液約１００ｍＬで２回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタン約５０ｍＬで１回抽出した。混合物を酢酸エチル約５００ｍＬで抽出した。有機相を追加の飽和重炭酸ナトリウム溶液５００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液２００ｍＬで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル５：１から２：１で溶離）によって精製した。これにより、標的化合物１．５８ｇ（理論値の６７％）を得た。

【0207】

ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0208】

実施例４Ａ
７−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩

【化34】

【0209】

実施例３Ａからの化合物１．５８ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン約３０ｍＬに溶かし、４Ｍ塩化水素／ジオキサン７．１ｍＬ（２８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに約２０時間撹拌し、ジエチルエーテル約１００ｍＬを加えた。得られた沈澱を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標的化合物１．１７ｇ（理論値の８１％）を白色固体として得た。

【0210】

ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝０．１８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0211】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１．９６−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．８５−３．０８（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．７８（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．５８（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．４１（ｍ、１Ｈ）、８．８６−９．２６（ｍ、１Ｈ）、１１．４９−１１．７９（ｍ、２Ｈ）。

【0212】

実施例５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化35】

【0213】

ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート１．７３ｇ（８．６６ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩１．９５ｇ（１０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．０２ｍＬ（１７．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かし、モレキュラーシーブス（４Å）約１０ｇを加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２．７５ｇ（１２．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、混合物をジクロロメタン約５０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液約１００ｍＬで２回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタン約５０ｍＬで１回抽出した。混合物を酢酸エチル約５００ｍＬで抽出した。有機相を追加の飽和重炭酸ナトリウム溶液５００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液２００ｍＬで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１−１：１で溶離）によって精製した。これにより、標的化合物２．７３ｇ（理論値の９４％）を得た。

【0214】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0215】

実施例６Ａ
６−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩

【化36】

【0216】

実施例５Ａからの化合物２．７３ｇ（８．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン約６０ｍＬに溶かし、４Ｍ塩化水素／ジオキサン１０．２ｍＬ（４０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに約２０時間撹拌し、ジエチルエーテル約１００ｍＬを加えた。得られた沈澱を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標的化合物２．２４ｇ（理論値の８９％）を白色固体として得た。

【0217】

ＬＣ−ＭＳＭＳ［方法８］：Ｒ_ｔ＝２．２０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0218】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１．９９−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８５−３．１１（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３４（ｍ、１Ｈ）、９．０４（ｓｂｒ、１Ｈ）、９．２４（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．６５（ｓｂｒ、１Ｈ）。

【0219】

実施例７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化38】

【0220】

実施例５Ａからの化合物と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート３．２７ｇ（１６．４２ｍｍｏｌ）、７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩３．９３ｇ（１０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．７２ｍＬ（３２．８４ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム５．２２ｇ（２４．６３ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、標的化合物５．３３ｇ（理論値の９２％）を得た。

【0221】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．６０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0222】

実施例８Ａ
７−メトキシ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩

【化39】

【0223】

実施例６Ａからの化合物と同様にして、実施例７Ａからの化合物５．３３ｇ（１５．１７ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素／ジオキサン２２．７５ｍｇ（９１．０１ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、標的化合物４．３９ｇ（理論値の９１％）を白色固体として得た。

【0224】

ＬＣ−ＭＳＭＳ［方法８］：Ｒ_ｔ＝３．０４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0225】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１．９７−２．０５（ｍ、２Ｈ）２．２５−２．４２（ｍ、２Ｈ）２．８４−３．０３（ｍ、３Ｈ）３．１１−３．２２（ｍ、１Ｈ）３．３０−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．６２−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ，）４．３１−４．４７（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、８．８９−９．０４（ｍ、２Ｈ）、１１．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）。

【0226】

実施例９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化40】

【0227】

実施例５Ａからの化合物と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート２．５９ｇ（１３．０２ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２．５５ｇ（１５．６２ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム４．１４ｇ（１９．５３ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、標的化合物４．２８ｇ（理論値の９１％）を得た。

【0228】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0229】

実施例１０Ａ
６−メトキシ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩

【化41】

【0230】

実施例６Ａからの化合物と同様にして、実施例９Ａからの化合物４．２８ｇ（１１．８６ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素／ジオキサン１７．７９ｍｇ（７１．１５ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、標的化合物３．５０ｇ（理論値の９２％）を白色固体として得た。

【0231】

ＬＣ−ＭＳＭＳ［方法８］：Ｒ_ｔ＝２．６２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0232】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１．９７−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．８５−３．０６（ｍ、３Ｈ）、３．１１−３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、４．２６−４．４３（ｍ、２Ｈ）、６．８１−６．８９（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、８．８８−９．２０（ｍ、２Ｈ）、１１．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）。

【0233】

実施例１１Ａ
エチル２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート

【化42】

【0234】

２−メトキシエチルアミン０．４２ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）をエチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレート１．００ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．８０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に滴下した。室温で４時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび水に取った。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５から７０：３０で溶離）、標題化合物４８５ｍｇ（理論値の５０％）を得た。

【0235】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0236】

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｔ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．５７（ｍ、４Ｈ）、４．２６（ｑ、２Ｈ）、８．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６７−８．７７（ｍ、２Ｈ）。

【0237】

実施例１２Ａ
２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸

【化43】

【0238】

１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０．８ｍＬをエチル２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート４８５ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で４時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性とした。得られた沈澱を濾過し、水で２回洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物２８０ｍｇ（理論値の６６％）を得た。

【0239】

ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒ_ｔ＝０．４４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0240】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ、４Ｈ）、７．９９（ｔ、１Ｈ）、８．６３−８．７６（ｍ、２Ｈ）、１２．７（ｂｒｓ、１Ｈ）。

【0241】

実施例１３Ａ
（ｒａｃ）−エチル２−［（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート

【化44】

【0242】

実施例１１Ａからの化合物と同様にして、１−メトキシ−２−アミノブタン４９３ｍｇ（４．８ｍｍｏｌ）、エチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレート１．００ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．８０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１０ｍＬ中で反応させた。これにより、標題化合物４１２ｍｇ（理論値の３７％）を得た。

【0243】

ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒ_ｔ＝２．５６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0244】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８６（ｔ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．３９−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｄｄ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、８．６５−８．７５（ｍ、２Ｈ）。

【0245】

実施例１４Ａ
（ｒａｃ）−２−［（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸

【化45】

【0246】

実施例１３Ａからの化合物４１２ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を、実施例１２Ａからの化合物と同様に反応させた。これにより、標題化合物２８０ｍｇ（理論値の７６％）を得た。

【0247】

ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒ_ｔ＝１．４６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0248】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８６（ｔ、３Ｈ）、１．３９−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．６８（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．３４（ｍ、水シグナル下に１Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．１７（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、８．６３−８．７４（ｍ、２Ｈ）、１２．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）。

【0249】

実施例１５Ａ
（ｒａｃ）−エチル２−［（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート

【化46】

【0250】

実施例１１Ａからの化合物と同様にして、ＤＬ−２−アミノ−１−ブタノール０．４５ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）、エチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレート１．００ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．８０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１０ｍＬ中で反応させた。これにより、標題化合物４８５ｍｇ（理論値の４６％）を得た。

【0251】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0252】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８１−０．９０（ｔ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．３７−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７３（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、２Ｈ）、４．６６（ｔ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、２Ｈ）。

【0253】

実施例１６Ａ
（ｒａｃ）−２−［（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸

【化47】

【0254】

３Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．４ｍｇ（４．０５ｍｍｏｌ）を、エタノール５．０ｍＬ中の実施例１５Ａからの化合物４８５ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性とした。得られた沈澱を濾過し、水で２回洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。水相を各場合３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これにより、標題化合物を合計２５０ｍｇ得た（理論値の５８％）。

【0255】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．４４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0256】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８６（ｔ、３Ｈ）、１．３４−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．７４（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．８４−３．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、２Ｈ）、１２．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）。

【0257】

実施例１７Ａ
メチル２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート

【化48】

【0258】

メチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート１４．７０ｇ（８５．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍＬに溶かし、炭酸カリウム（２９８．１４ｍｍｏｌ）４１．２０ｍｇを加えた。Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００８， ４７， ４５１２−４５１５に従って製造した２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン・シュウ酸塩２４．１７ｇ（１２７．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で約１６時間撹拌した。混合物を水で撹拌し、各場合２００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。水相をジクロロメタン約２００ｍＬで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル約２００ｍＬ撹拌した。沈澱固体を吸引濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標的化合物１７．７０ｇ（理論値の８８％）を得た。

【0259】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0260】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３３（ｓ、３Ｈ）、４．３２（ｓ、４Ｈ）、４．７３（ｓ、４Ｈ）、８．７０−８．８１（ｍ、２Ｈ）。

【0261】

実施例１８Ａ
２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）ピリミジン−５−カルボン酸

【化49】

【0262】

メチル２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート１７．７ｇ（７５ｍｍｏｌ）を最初にエタノール１２０ｍＬに入れ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１４８ｍＬを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、最初に水約１５０ｍＬに溶かし、次に１Ｍ塩酸でｐＨ５に調節した。沈澱生成物を吸引濾過し、水で洗浄した。これにより、生成物１６．３ｇ（理論値の９８％）を得た。

【0263】

ＬＣ−ＭＳ［方法７］：Ｒ_ｔ＝０．５３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0264】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３０（ｓ、４Ｈ）、４．７３（ｓ、４Ｈ）、８．７４（ｓ、２Ｈ）、１２．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）。

【0265】

実施例１９Ａ
エチル２−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボキシレート

【化50】

【0266】

ｔ−ブチルＤ−プロリネート８１８ｍｇ（４．７８ｍｍｏｌ）を、エチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレート１．００ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２．４０ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に滴下した。室温で終夜撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、残留物を酢酸エチル／ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５から７０：３０で溶離）、標題化合物５６４ｍｇ（理論値の４０％）を得た。

【0267】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0268】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｔ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．８７−２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．２６−２．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、２Ｈ）、４．４４−４．４８（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ）。

【0269】

実施例２０Ａ
２−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸

【化51】

【0270】

１Ｎ水酸化リチウム溶液８．６ｍＬを、実施例１９Ａからの化合物５６４ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（５：１）（２０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、反応混合物を濃縮し、６Ｎ塩酸で酸性とし、濃縮した。得られた残留物を水で磨砕した。沈澱固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥キャビネットで５０℃で乾燥させた。これにより、標題化合物４００ｍｇ（理論値の７８％）を得た。

【0271】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0272】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．８７−２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．３７（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．７３（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．４９（ｍ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、１Ｈ）、１２．４１−１３．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）。

【0273】

実施例２１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−｛［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）−Ｄ−プロリネート

【化52】

【0274】

実施例１からの化合物と同様にして、実施例２０Ａからの化合物１００ｍｇ（０．３４１ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物９９ｍｇ（０．３４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４２ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．２４ｍＬ（０．４１ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、標題化合物９７ｍｇ（理論値の５８％）を得た。

【0275】

ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒ_ｔ＝２．９８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0276】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．４５−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．２６−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、４Ｈ）、２．８０−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５−５．０（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、４．３７−４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．１２（ｍ、４Ｈ）、８．３９−８．５３（ｍ、２Ｈ）。

【0277】

実施例２２Ａ
メチル２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート

【化53】

【0278】

最初にメチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．３２ｍｍｏｌ）５５ｍｇおよびチオモルホリン１，１−ジオキシド（０．３２ｍｍｏｌ）４３ｍｇを、Ｎ−メチルモルホリノン１ｍＬに入れ、炭酸ナトリウム（０．３８ｍｍｏｌ）４０ｍｇを加えた。混合物を１００℃で２０時間撹拌した。混合物を水とともに撹拌し、沈澱生成物を吸引濾過し、水で洗浄した。これにより、標的化合物６２ｍｇ（理論値の７２％）を得た。

【0279】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0280】

実施例２３Ａ
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−カルボン酸

【化54】

【0281】

実施例２２Ａからの化合物６９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を、メタノール／ＴＨＦ（１／１）２ｍＬに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．２５ｍＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水に取った。次に、混合物を１Ｎ塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチル約２０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物５２ｇ（理論値の７９％）を得て、それをそれ以上精製せずにさらに反応させた。

【0282】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．４８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0283】

実施例２４Ａ
メチル２−［−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキシレート（シス異性体）

【化55】

【0284】

メチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．８７ｍｍｏｌ）１５０ｍｇおよび２，６−ジメチルモルホリン１５０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を最初にアセトニトリル３ｍＬに入れ、炭酸カリウム４２０ｍｇ（３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２０時間撹拌した。混合物を水で撹拌し、酢酸エチル約２０ｍＬで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から５：１）によって精製した。これにより、標的化合物１２４ｍｇ（理論値の５７％）を得た。

【0285】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0286】

実施例２５Ａ
２−［−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボン酸（シス異性体）

【化56】

【0287】

最初に、実施例２４Ａからの化合物１２４ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）をメタノール／ＴＨＦ１：１ ２ｍＬに入れ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．４９ｍＬを加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水に取った。次に、混合物を１Ｎ塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチル約２０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物１０６ｇ（理論値の９１％）を得て、それをそれ以上精製せずにさらに反応させた。

【0288】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0289】

実施例２６Ａ
メチル２−［−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキシレート（トランス異性体）

【化57】

【0290】

最初にメチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．８７ｍｍｏｌ）１５０ｍｇおよび２，６−ジメチルモルホリン１５０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル３ｍＬに入れ、炭酸カリウム４２０ｍｇ（３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を６０℃で２０時間撹拌した。混合物を水とともに撹拌し、酢酸エチル約２０ｍＬで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から５：１）によって精製した。これにより、生成物３８ｍｇ（理論値の１７％）を得た。

【0291】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0292】

実施例２７Ａ
２−［−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボン酸（トランス異性体）

【化58】

【0293】

最初に実施例２６Ａからの化合物３５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール／ＴＨＦ１：１ ２ｍＬに入れ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．１４ｍＬ（０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水に取った。次に、混合物を１Ｎ塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチル約２０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物２７ｇ（理論値の７８％）を得て、それをそれ以上精製せずにさらに反応させた。

【0294】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0295】

実施例２８Ａ
メチル２−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート

【化59】

【0296】

最初にメチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．４４ｍｍｏｌ）７５ｍｇおよび２，２−ジメチルモルホリン塩酸塩（０．６５ｍｍｏｌ）９９ｍｇを、アセトニトリル３ｍＬに入れ、炭酸カリウム３００ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を６０℃で２０時間撹拌した。混合物を水とともに撹拌し、酢酸エチル約２０ｍＬで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から５：１）によって精製した。これにより、生成物１０４ｍｇ（理論値の９５％）を得た。

【0297】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0298】

実施例２９Ａ
メチル２−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−カルボン酸

【化60】

【0299】

最初に実施例２８Ａからの化合物１０４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）をメタノール／ＴＨＦ（１／１）２ｍＬに入れ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．４１ｍＬ（０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水に取った。次に混合物を１Ｎ塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチル約２０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物８６ｇ（理論値の８８％）を得て、それをそれ以上精製せずにさらに反応させた。

【0300】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0301】

作業例
実施例１
［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン

【化61】

【0302】

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３５ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．２０ｍＬ（０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例１２Ａからの化合物５６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物７２ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．４ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１ｍＬを加え、混合物を１５分間撹拌し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物４７ｍｇ（理論値の４１％）を得た。

【0303】

ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒ_ｔ＝２．３４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0304】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４５−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、４Ｈ）、２．８１−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．７８−４．６４（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ、１Ｈ）、８．２９−８．４４（ｍ、２Ｈ）。

【0305】

実施例２
（ｒａｃ）−［４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］｛２−［（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン

【化62】

【0306】

実施例１からの化合物と同様にして、実施例１３Ａからの化合物５６ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）および実施例４Ａからの化合物７６．４ｍｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３０ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．１７ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、標題化合物５６．０ｍｇ（理論値の５１％）を得た。

【0307】

ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒ_ｔ＝２．６３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0308】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．３９−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．７７−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．８１−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．３４（ｍ、水シグナル下で１Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．７９−４．４７（ｍ、３Ｈ）、６．８５−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０６−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、２Ｈ）。

【0309】

実施例３
（ｒａｃ）−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］｛２−［（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン

【化63】

【0310】

実施例１からの化合物と同様にして、実施例１３Ａからの化合物５６ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）および実施例６Ａからの化合物７６．４ｍｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３０ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．１７ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、標題化合物６１ｍｇ（理論値の５５％）を得た。

【0311】

ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒ_ｔ＝２．６２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0312】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．４０−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．８３（ｍ、５Ｈ）、２．８３−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．３５（ｍ、水シグナル下で１Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．７２−４．５５（ｍ、３Ｈ）、６．８８−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、２Ｈ）。

【0313】

実施例４
（ｒａｃ）−｛２−［（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［４−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン

【化64】

【0314】

実施例１からの化合物と同様にして、実施例１３Ａからの化合物５６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）および実施例８Ａからの化合物７９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３０ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．１７ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、標題化合物６７ｍｇ（理論値の５９％）を得た。

【0315】

ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒ_ｔ＝２．５７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0316】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．３９−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．７８（ｍ、５Ｈ）、２．８１−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｍ、水シグナル下で１Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．７３（ｍ、５Ｈ）、３．７４−４．５１（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．６５−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、２Ｈ）。

【0317】

実施例５
（ｒａｃ）−｛２−［（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン

【化65】

【0318】

実施例１からの化合物と同様にして、実施例１３Ａからの化合物５６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）および実施例１０Ａからの化合物７９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３０ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．１７ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、標題化合物５２ｍｇ（理論値の４６％）を得た。

【0319】

ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒ_ｔ＝２．５５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0320】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．３９−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．７７−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．７９（ｍ、５Ｈ）、２．８１−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．３４（ｍ、水シグナル下で１Ｈ）、３．３５−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．８２−４．４３（ｍ、３Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、６．６５−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、２Ｈ）。

【0321】

実施例６
（ｒａｃ）−［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］｛２−［（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン

【化66】

【0322】

実施例１からの化合物と同様にして、実施例１３Ａからの化合物５６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物６３ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３０ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．１７ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、標題化合物５２ｍｇ（理論値の４６％）を得た。

【0323】

ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒ_ｔ＝２．６０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0324】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．３８−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、４Ｈ）、２．８１−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．３３（ｍ、水シグナル下で１Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．７５−４．４０（ｍ、３Ｈ）、６．９９−７．１４（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、２Ｈ）。

【0325】

実施例７
（ｒａｃ）−［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］｛２−［（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン

【化67】

【0326】

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２９ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．１７ｍＬ（０．２８ｍｍｏｌ）を、実施例１６Ａからの化合物５０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物６０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１ｍＬを加え、混合物を１５分間撹拌し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物５３ｍｇ（理論値の５４％）を得た。

【0327】

ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒ_ｔ＝２．２９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0328】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．３８−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、４Ｈ）、２．８０−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．８２−４．５６（ｍ、３Ｈ）、４．６２（ｔ、１Ｈ）、７．０１−７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、２Ｈ）。

【0329】

実施例８
［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］［２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）ピリミジン−５−イル］メタノン

【化68】

【0330】

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６１．０ｍＬ（３５０．３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）５０．０５ｍＬ（８４．１ｍｍｏｌ）を、実施例１８Ａからの化合物１５．５ｍｇ（７０．１ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物２０．２７ｍｇ（７０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３２０ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ｍＬを加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。追加の飽和重炭酸ナトリウム溶液２００ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル５００ｍＬで抽出した。有機相を、各場合１回、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。メタノール１００ｍＬを得られた粗生成物に加え、混合物を加熱して５５℃としたが、透明溶液は得られなかった。撹拌しながら、混合物を冷却して室温とし、ジエチルエーテル２５０ｍＬを加えた。３０分後、沈澱固体を吸引濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。標的化合物１７．２ｇ（理論値の５９％）を得た。

【0331】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0332】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４３−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、４Ｈ）、２．８１−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５−４．７（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、４Ｈ）、４．７３（ｓ、４Ｈ）、６．９９−７．１３（ｍ、４Ｈ）、８．４３（ｓ、２Ｈ）。

【0333】

実施例９
［４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］［２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）ピリミジン−５−イル］メタノン

【化69】

【0334】

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．１６ｍＬ（０．２７ｍｍｏｌ）を、実施例１８Ａからの化合物５８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）および実施例４Ａからの化合物６９ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．９ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１ｍＬを加え、混合物を１５分間撹拌し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物３０ｍｇ（理論値の２９％）を得た。

【0335】

ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒ_ｔ＝２．２９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0336】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４３−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、５Ｈ）、２．７９−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．００−５．００（ｂｒｍ、水シグナル下で２Ｈ）、４．２６（ｓ、４Ｈ）、４．７３（ｓ、４Ｈ）、６．８６−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、２Ｈ）。

【0337】

実施例１０
［４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］［２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）ピリミジン−５−イル］メタノン

【化70】

【0338】

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．１６ｍＬ（０．２７ｍｍｏｌ）を、実施例１８Ａからの化合物５８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）および実施例１０Ａからの化合物７２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．９ｍＬ）中混合物に加え、次に混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１ｍＬを加え、混合物を１５分間撹拌し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物３０ｍｇ（理論値の２９％）を得た。

【0339】

ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒ_ｔ＝２．２１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0340】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４４−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．７８（ｍ、５Ｈ）、２．７９−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．００−５．００（ｂｒｍ、水シグナル下で２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｓ、４Ｈ）、４．７２（ｓ、４Ｈ）、６．６２−６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、２Ｈ）。

【0341】

実施例１１
１−（５−｛［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）−Ｄ−プロリン塩酸塩

【化71】

【0342】

４Ｎ塩化水素／ジオキサン０．４６ｍＬを、実施例２１Ａからの化合物９０ｍｇ（０．１８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。追加の４Ｎ塩化水素／ジオキサン０．４６ｍＬを加え、原料が全て変換されるまで混合物を撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで磨砕した。固体を濾過し、ＨＶ下に乾燥させて、標題化合物８２ｍｇ（理論値の９４％）を得た。

【0343】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．５３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0344】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７１−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８９−２．０９（ｍ、３Ｈ）、２．０９−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．８０−３．４２（ｍ、６Ｈ）、３．００−５．００（ｂｒｍ、水シグナル下で３Ｈ）、３．８６−４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．５１（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．３４（ｍ、４Ｈ）、８．４１−８．５６（ｍ、２Ｈ）、１０．５１−１０．６５（ｍ、１Ｈ）、１１．５４−１３．２３（ｍ、１Ｈ）。

【0345】

実施例１２
［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］メタノン

【化72】

【0346】

実施例２３Ａにおける化合物５１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物５７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を、最初にアセトニトリル２ｍＬに入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１７ｍＬ（０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．１４ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液約１０ｍＬを加えた。１０分後、混合物を水で希釈し、各場合２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製した。これにより、標的化合物６２ｍｇ（理論値の６８％）を得た。

【0347】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．５４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0348】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３７−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．１３−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．５０−４．０７（ｍ、３Ｈ）、４．２５（ｂｒｓ、４Ｈ）、７．００−７．１７（ｍ、４Ｈ）、８．５４（ｓ、２Ｈ）。

【0349】

実施例１３
［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］メタノン（シス異性体）

【化73】

【0350】

最初に、実施例２５Ａにおける化合物１０６ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物１３０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍＬに入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３９ｍＬ（２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．３２ｍＬ（０．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液約１０ｍＬを加えた。１０分後、混合物を水で希釈し、各場合２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次に濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製した。これにより、標的化合物１２５ｍｇ（理論値の５８％）を得た。

【0351】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．６３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0352】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１５（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、１．４６−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、４Ｈ）、２．８０−３．２０（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．８０−４．５０（ｂｒｍ、２Ｈ）、４．５１−４．６０（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．１２（ｍ、４Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）。

【0353】

実施例１４
［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］メタノン（トランス異性体）

【化74】

【0354】

最初に、実施例２７Ａにおける化合物２７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物３３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２ｍＬに入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍｍｏｌ）０．１０ｍＬを加えた。Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．０８ｍＬ（０．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液約１０ｍＬを加えた。１０分後、混合物を水で希釈し、各場合２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製した。これにより、標的化合物３２ｍｇ（理論値の６５％）を得た。

【0355】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0356】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１２（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．４４−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．８０−３．２０（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．４５−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．８０−４．５０（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．８３−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．９４−４．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．１２（ｍ、４Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）。

【0357】

実施例１５
［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］［２−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］メタノン

【化75】

【0358】

最初に、実施例２９Ａにおける化合物８６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物１０５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍＬに入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８１ｍｍｏｌ）０．３２ｍＬを加えた。Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．２６ｍＬ（０．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液約１０ｍＬを加えた。１０分後、混合物を水で希釈し、各場合２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製した。これにより、標的化合物１１６ｍｇ（理論値の７３％）を得た。

【0359】

ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0360】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７（ｓ、６Ｈ）、１．４５−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．８０（ｍ、６Ｈ）、２．８０−３．２０（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．７３−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８０−４．５０（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．００−７．１３（ｍ、４Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）。

【0361】

Ｂ）生理的効力の評価
下記のアッセイシステムで、心血管障害治療における本発明による化合物の好適性を示すことができる。

【0362】

Ｂ−１）イン・ビトロアッセイ
Ｂ−１ａ）アドレナリン受容体に対する拮抗作用
さらに組換え的にｍｔＡｅｑ（ミトコンドリアエクオリン）も発現する組換えヒトα_１Ａ受容体ＣＨＯ細胞系を用いて、アドレナリン受容体α_１Ａに対する拮抗作用を調べた。さらに組換え的にｍｔＡｅｑも発現する組換えヒトα_２Ａ−Ｇα１６受容体融合タンパク質ＣＨＯ細胞系（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、アドレナリン受容体α_２Ａに対する拮抗作用を調べた。さらに組換え的にｍｔＡｅｑも発現する組換えヒトα_２Ｂ受容体ＣＨＯ細胞系（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、アドレナリン受容体α_２Ｂに対する拮抗作用を調べた。さらに組換え的にキメラＧタンパク質（Ｇαｑｉ３）およびｍｔＯｂ（ミトコンドリアオベリン）も発現する組換えヒトα_２Ｃ受容体ＣＨＯ細胞系を用いて、アドレナリン受容体α_２Ｃに対する拮抗作用を調べた。

【0363】

Ｌ−グルタミンを含むダルベッコ変法イーグル培地／ＮＵＴ ｍｉｘ Ｆ１２中、３７℃および５％ＣＯ_２で細胞を培養したが、その培地はさらに１０％（体積比）失活ウシ胎仔血清、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．９ｍＭ重炭酸ナトリウム、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２．５μｇ／ｍＬアンホテリシンＢおよび１ｍｇ／ｍＬジェネテシンを含む。その細胞を酵素を含まないハンクス型細胞解離緩衝液とともに継代培養した。使用した細胞培養試薬はいずれも、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＵＳＡ）からのものであった。

【0364】

白色３８４ウェルマイクロタイタープレートで発光測定を実施した。細胞２０００個／ウェルを体積２５μＬで蒔き、セレンテラジンを含む細胞培地において３０℃および５％ＣＯ_２で１日間培養した（α_２Ａおよびα_２Ｂ：５μｇ／ｍＬ；α_１ａ／ｃおよびα_２Ｃ：２．５μｇ／ｍＬ）。試験物質の連続希釈液（１０μＬ）を細胞に加えた。５分後、ノルアドレナリンを細胞に加え（３５μＬ；最終濃度：２０ｎＭ（α_１ａ／ｃおよびα_２Ｃ）または２００ｎＭ（α_２Ａおよびα_２Ｂ））、遮光ボックスにおいてＣＣＤ（電荷結合素子）カメラ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｓｈｉｚｕｏｋａ， Ｊａｐａｎ）を用い、放射光を５０秒間測定した。試験物質は、最大濃度１０μＭまで調べた。適切な用量−応答曲線から、ＩＣ_５０値を計算した。アドレナリン受容体α_２Ｃに対する拮抗作用の結果は表１に示してある。

【0365】

表１：

【表1】

【0366】

Ｂ−１ｂ）ヒトα１−およびα２−アドレナリン受容体についての結合試験
ヒトα_１−およびα_２−アドレナリン受容体を有する細胞膜を作るため、α_１−およびα_２−アドレナリン受容体を安定に過剰発現するＣＨＯ細胞を溶解させ、次に分画遠心法を行う。Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ（Ｊａｈｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅｌ， Ｉｋａ−Ｗｅｒｋ）を用いて結合緩衝液（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン／１Ｎ塩酸、５ｍＭ塩化マグネシウム、ｐＨ７．４）で溶解を行った後、ホモジネートを１０００ｇおよび４℃で１０分間遠心する。得られた沈降物を廃棄し、上清を２００００ｇおよび４℃で３０分間遠心する。上清を廃棄し、沈降物を結合緩衝液に再懸濁させ、結合試験まで−７０℃で保存する。結合試験においては、放射性リガンド^３Ｈ−ＭＫ−９１２（２．２−３．２ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）（α_２Ｃ−ａｄｒＲｅｚで０．４ｎＭ、α_２Ａ−ａｄｒＲｅｚで１ｎＭ）、０．２５ｎＭ^３Ｈ−プラゾシン（α_１ＡＣ−ａｄｒＲｅｚ；２．６−３．３ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、０．２５ｎＭ^３Ｈ−ラウオルシン（α_２Ｂ−ａｄｒＲｅｚ、２．６−３．２ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を、９６ウェルフィルタープレート（ＦＣ／Ｂガラス繊維、Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）において、３０℃で試験物質の存在下に、結合緩衝液（合計試験体積０．２ｍＬ）中にて細胞膜５から２０μｇとともに６０分間インキュベートする。未結合放射能の吸引によってインキュベーションを停止し、プレートを結合緩衝液で洗浄し、次に４０℃で１時間乾燥させる。液体シンチレータ（Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、プレート上に残っている放射能を液体シンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ， Ｗａｌｌａｃ）で測定する。非特異的結合は、１から１０μＭＷＢ−４１０１（α_２Ｃ−ａｄｒＲｅｚおよびα_２Ａ−ａｄｒＲｅｚ）、プラゾシン（α_２Ｂ−ａｄｒＲｅｚおよびα_１ＡＣ−ａｄｒＲｅｚ）（いずれもＳｉｇｍａから）の存在下の放射能と定義され、概して結合全放射能の＜２５％である。プログラムＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン４．０を用いて、結合データ（ＩＣ_５０および解離定数Ｋ_ｉ）を決定する。

【0367】

Ｂ−２）イン・ビボアッセイ
Ｂ−２ａ）単離ラット尾動脈での弛緩測定
雄ウィスターラット（２００から２５０ｇ）を二酸化炭素で屠殺した。尾動脈の標本を作製し、４℃で１７時間にわたりクレブス−ヘンゼライト緩衝液（組成（単位：ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＮａＣｌ １１２、ＫＣｌ ５．９、ＣａＣｌ_２ ２．０、ＭｇＣｌ_２ １．２、ＮａＨ_２ＰＯ_４ １．２、ＮａＨＣＯ_３ ２５、グルコース１１．５）中でインキュベートする。その動脈を長さ２ｍｍで輪切りにし、クレブス−ヘンゼライト緩衝液５ｍＬが充填されてワイヤーミオグラフ（ＤＭＴ、デンマーク）に接続されたオーガンバス（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）に移す。その緩衝液を昇温させて２７℃とし、９５％Ｏ_２、５％ＣＯ_２を吹き込む。各実験の前に、カリウム含有クレブス−ヘンゼライト溶液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ）を加えることで標本の反応性を調べる。６０分間の平衡化期後、３０ｎｍｏｌ／Ｌ ＵＫ１４．３０４で血管輪の収縮を誘発する。次に、試験物質を、濃度を上げながら累積的に加える。ＵＫ１４．３０４によって誘発される収縮の減少として、弛緩が示される。

【0368】

Ｂ−２ｂ）血行動態ＣＨＦラット
雄高齢ウィスターラット、ＺＤＦ／Ｃｒｌ−Ｌｅｐｒ ｆａ／ｆａラット、ＳＨＲ−ＳＰラットまたはスプレーグ・ドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ；２５０から３００ｇ）を麻酔ケージにおいて５％イソフルランで麻酔を施し、挿管を行い、次に人工換気を行う（速度：呼吸６０回／分；吸気：呼気の比：５０：５０；呼吸終末陽圧：１ｃｍＨ_２Ｏ；一回呼吸量：１０ｍＬ／ｋｇ体重；ＦＩＯ_２：０．５；２％イソフルラン）。加熱マットによって体温を３７から３８℃に維持する。０．０５ｍｇ／ｋｇテムゲシック（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ）を鎮痛剤として皮下投与する。血行動態測定の場合、ラットの気管切開を行い、人工換気を行う（速度：呼吸６０回／分；吸気：呼気の比：５０：５０；呼吸終末陽圧：１ｃｍＨ_２Ｏ；一回呼吸量：１０ｍＬ／ｋｇ体重；ＦＩＯ_２：０．５）。吸入イソフルラン麻酔によって麻酔を維持する。Ｍｉｌｌａｒマイクロチップカテーテル（Ｍｉｌｌａｒ ＳＰＲ−３２０２Ｆ）を用いて左頸動脈を介して左心室圧を求める。収縮期左心室圧（ｓＬＶＰ）、拡張末期心室内圧（ＬＶＥＤＰ）、収縮性（＋ｄＰｄｔ）および弛緩力（−ｄＰｄｔ）を誘導パラメータとして求める。血行動態測定後に、心臓を取り出し、中隔を含む右：左心室の比を求める。さらに、血漿サンプルを得て、血漿バイオマーカーおよび血漿物質濃度を求める。

【0369】

Ｂ−２ｃ）ラットにおける血流および血圧の測定
体重２５０から３５０ｇのウィスターラット（Ｈｓｄ Ｃｐｂ：Ｗｕ）または体重３３０から５２０ｇのＺＤＦラット（ＺＤＦ／Ｃｒｌ−Ｌｅｐｒ ｆａ／ｆａ）に、酸素／笑気ガス混合物（４０：６０）中の２．５％イソフルランを用いて麻酔を施した。頸動脈および大腿動脈での血流を求めるため、麻酔を施したラットを仰臥位とし、左頸動脈および右大腿動脈を注意深く露出させた。血管に流量プローブ（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ Ｆｌｏｗｐｒｏｂｅ）を置くことで血流を測定した。ＰＥ５０動脈カテーテルを左大腿動脈に導入することで、血圧および心拍数を測定した（トランスデューサーＲｅｆ．５２０３６６０：Ｂｒａｕｎ ＣＨから）。物質は、ボラス（ｂｏｌｅ）注射または左大腿静脈での静脈カテーテルを介した連続注入として投与した。

【0370】

動物の標本作成後、５分間の基底線間隔があった。次に、ＡＲアルファ２Ｃ受容体拮抗薬の注入を開始した。定常状態（実験開始から３２分後）で、初期血流との関連（％差）で大腿血流を求めた。

【0371】

実施例８の化合物は、用量０．１、０．３および１μｇ／ｋｇで糖尿病性ＺＤＦ ｆａ／ｆａ動物における大腿血流での用量依存的増加を示した。ウィスターラットで、大腿血流に増加がないことが、用量１μｇ／ｋｇ／分以下で認められた。同時に、血圧および心拍数における変化は測定されなかった。プラシーボ：１０％エタノール／４０％ＰＥＧ４００／５０％ＮａＣｌ。データ（平均）を表２に示してある。

【0372】

表２

【表2】

【0373】

Ｂ−２ｄ）潅流促進物質のアッセイ（血行動態）
潅流を低下させるため、麻酔（例えば、イソフルラン、エンフルラン吸入による麻酔）ラット（例えばＺＤＦ／Ｃｒｌ−Ｌｅｐｒ ｆａ／ｆａ）における右外腸骨動脈を、無菌条件下に結紮する。動物の側枝形成度に応じて、さらに、大腿動脈を結紮して潅流を低下させる必要がある場合がある。手術後または予防的に、試験動物を、経口、胃内（胃管による、または飼料もしくは飲料水による取り込み）、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。試験物質を経腸的または非経口的に、５０週以内の期間をかけて１日１回もしくは複数回投与するか、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプ（例えばＡｌｚｅｔポンプ）によって連続的とする。実験中、微小潅流および下肢温度を記録する。ここで、麻酔下に、温度感受性レーザードップラープローブ（Ｐｅｒｉｆｌｕｘ）を接着剤でラットの足に固定して、微小潅流および皮膚温度の測定ができるようにする。試験プロトコールに応じて、血液（ｉｎｔｅｒｉｍ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）および他の体液、尿もしくは臓器などのサンプルを取って、さらなるイン・ビトロ試験を行うか血行動態を記録し、血圧および心拍数を頸動脈でカテーテルを介して測定する。実験終了後に、動物は無痛で屠殺する。

【0374】

Ｂ−２ｅ）潅流強化物質のアッセイ（微小循環）
糖尿病ラット（ＺＤＦｆａ／ｆａ）および健常ラット（ウィスター）において、皮膚微小循環を測定するため、麻酔条件（イソフルラン麻酔）下に、レーザードップラープローブを足底で固定した。試験動物を、試験物質で１回経口処理した。実験中、微小潅流および下肢温度を連続的に記録した。ここで、温度感受性レーザードップラープローブ（Ｐｅｒｉｆｌｕｘ、Ｏ２Ｃ）を、接着剤によって動物の足に固定することで、微小潅流および皮膚温度を測定できるようにした。試験物質の経口投与から３０分後に、両足について微小循環測定値を得た。これらのデータから、平均を計算し、プラシーボ処理動物の場合と比較した。示すものは、試験物質がプラシーボと比較して有意に改善された微小循環を示す最小有効用量（ＭＥＤ）およびプラシーボと比較してこの用量で微小循環が改善される係数である。皮膚温度の有意な上昇についてのＭＥＤも記載される（ｔ検定）。

【0375】

実施例８のアドレナリン受容体α_２Ｃ拮抗薬およびＯｒｉｏｎからのＡＲα２ｃ拮抗薬である比較物質ＯＲＭ１２７４１についての微小循環データを表３に示してある。

【0376】

表３：

【表3】

【0377】

Ｂ−２ｆ）トレッドミル試験での潅流強化物質（運動機能）のアッセイ
運動機能を確認するため、マウス（例えばｅＮＯＳノックアウトマウス、野生型マウスＣ−５７Ｂｌ６またはＡｐｏＥノックアウトマウス）の走行挙動をトレッドミルで調べる。トレッドミルを自発的に使用する習慣をマウスに持たせるため、実験開始の４から５週間前に、動物をトレッドミルのあるケージに単独で入れ、トレーニングする。実験開始の２週間前に、トレッドミルでのマウスの運動をコンピュータに連結されたフォトセルによって記録し、例えば１日走行距離、カバーされた個々の距離、さらには１日にわたるそれらの時間分布を求める。自然の走行挙動に従って、動物を群（動物８から１２匹）に無作為に割り付ける（対照群、擬似群および１以上の物質群）。２週間の馴致（ｃｕｓｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ）期間後、後肢における潅流を低下させるため、両側の大体動脈を、麻酔下および無菌条件下に（例えば、イソフルラン吸入による麻酔）結紮する。手術後または予防的に、試験動物を、経口、胃内（胃管による、または飼料もしくは飲料水による取り込み）、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。試験物質を経腸的または非経口的に、５週以内の期間をかけて１日１回もしくは複数回投与するか、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプによって連続的とする。動物の走行挙動をモニタリングし、手術から数週間の期間にわたり記録する。実験終了後に、動物は無痛で屠殺する。試験プロトコールに応じて、血液および他の体液もしくは臓器などのサンプルを取って、さらなるイン・ビトロ試験を行う（Ｓ． Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇｅｒ Ｎｅｕｅ Ｔｉｅｒｍｏｄｅｌｌｅ ｆｕｒ ｄｉｅ Ｉｎｄｉｋａｔｉｏｎ Ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏ Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｓ ［Ｎｏｖｅｌ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ］ （ｐｏｃｋｅｔ ｂｏｏｋ）， ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ： ＶＶＢ Ｌａｕｆｅｒｓｗｅｉｌｅｒ Ｖｅｒｌａｇ （Ｍａｒｃｈ ２００６）， ＩＳＢＮ−１０： ３８３５９５００７Ｘ， ＩＳＢＮ−１３： ９７８−３８３５９５００７８）。

【0378】

Ｂ−２ｇ）潅流強化物質のアッセイ（閉塞圧の測定）
潅流を低下させるため、麻酔（例えばイソフルラン吸入による麻酔）ラット（例えばＺＤＦラット）における右外腸骨動脈を、無菌条件下に結紮する。動物の側枝形成度に応じて、さらに、大腿動脈を結紮して潅流を低下させる必要がある場合がある。手術後または予防的に、試験動物を、経口、胃内（胃管による、または飼料もしくは飲料水による取り込み）、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。試験物質を経腸的または非経口的に、５週以内の期間をかけて１日１回もしくは複数回投与するか、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプ（例えばＡｌｚｅｔポンプ）によって連続的とする。実験中、微小潅流および下肢温度を記録する。手術前（後に無作為化）および手術後２ヶ月までの期間にわたって週１回、動物の閉塞圧を測定する。ここで、麻酔下に、ラットの後肢周囲に膨張カフを取り付け、温度調節式レーザードップラープローブ（Ｐｅｒｉｆｌｕｘ）を接着剤によって足に固定する。レーザードップラープローブが血流を測定しなくなるまでカフを膨らませる。次に、カフの圧力を連続的に低下させ、血流が再度検出される圧力を求める。試験プロトコールに応じて、血液（ｉｎｔｅｒｉｍ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）および他の体液もしくは臓器などのサンプルを取って、さらなるイン・ビトロ試験に供する。実験終了後に、動物は無痛で屠殺する（Ｓ． Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇｅｒ Ｎｅｕｅ Ｔｉｅｒｍｏｄｅｌｌｅ ｆｕｒ ｄｉｅ Ｉｎｄｉｋａｔｉｏｎ Ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏ Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｓ ［Ｎｅｗ Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ Ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ］ （ｐｏｃｋｅｔ ｂｏｏｋ）， ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ： ＶＶＢ Ｌａｕｆｅｒｓｗｅｉｌｅｒ Ｖｅｒｌａｇ （Ｍａｒｃｈ ２００６）， ＩＳＢＮ−１０： ３８３５９５００７Ｘ， ＩＳＢＮ−１３： ９７８−３８３５９５００７８．）。

【0379】

Ｂ−２ｈ）創傷治癒に影響する物質の試験（潰瘍モデル）
表面創傷を誘発するため、糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ、すなわちＢＫＳ．Ｃｇ−ｍＤｏｃｋ７ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊマウス）にイソフルランで麻酔を施した。体毛除去および消毒済みの皮膚領域の左側に連続病変（１０ｍｍ×１０ｍｍ）を設けた。次に、動物を異なる処理群に無作為に割り付けた。全ての群において、創傷を包帯（Ｓｙｓｔａｇｅｎｉｘ Ｗｏｕｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎ， ＵＫ）で覆った。１日１回（創傷後第１日から）、強制経口投与（２００μＬ、媒体＝１０％ＥｔＯＨ＋３０％ＰＥＧ４００＋６０％注射用水）により、所定用量の物質で動物を処理した。第４、８、１２、１６および２０日に、動物に麻酔を施し、包帯を外し、デジタル写真を用いて創傷の大きさを測定した。写真を、自動較正面積測定法によって評価した。

【0380】

結果を、実験期間を通じて残った創傷の大きさとして図１に示してある。このために、個々の値はいずれも、創傷を設けた当日における個々の動物をパーセントで基準とするものである。示されているものは、平均±ＳＥＭである。

【0381】

Ｂ−２ｉ）腎臓機能に影響する物質の試験
急性または疾患関連の腎臓損傷を患う動物（例えばＳＴＺラット、ＺＤＦラット、ＤＯＣＡインプラントのあるＺＤＦラット、ＵＵＯ腎臓損傷モデル、糸球体腎炎モデル、糖尿病、アテローム性動脈硬化症）において、試験物質による連続処理の前または途中に一定間隔で利尿を行う。試験動物を、経口、胃内（胃管による、または飼料もしくは飲料水による取り込み）、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。試験物質を経腸的または非経口的に、１日１回もしくは複数回投与するか、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプ（例えばＡｌｚｅｔポンプ）によって連続的とする。試験の全期間にわたり、血漿および尿パラメータを求める。

【0382】

Ｂ−２ｊ）麻酔イヌにおける血行動態
健常なＭｏｎｇｒｅｌ（登録商標）イヌ（Ｍａｒｓｈａｌｌ ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅｓ， Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｆａｒｍｓ Ｉｎｃ； Ｃｌｙｄｅ ＮＹ；ＵＳＡ）または両性の心不全を患い体重２５から３５ｋｇを有するＭｏｎｇｒｅｌ（登録商標）イヌを用いる。２５ｍｇ／ｋｇナトリウムチオペンタール（Ｔｒａｐａｎａｌ（登録商標））および０．１５ｍｇ／ｋｇアルクロニウムクロライド（Ａｌｌｏｆｅｒｉｎ（登録商標））をゆっくり静脈投与することで麻酔を開始し、０．０４ｍｇ／ｋｇ＊ｈフェンタニル（Ｆｅｎｔａｎｙｌ（登録商標））、０．２５ｍｇ／ｋｇ＊ｈドロペリドール（ジヒドロベンズペリドール（登録商標））および１５μｇ／ｋｇ／ｈアルクロニウムクロライド（Ａｌｌｏｆｅｒｉｎ（登録商標））の連続注入によって実験期間中、麻酔を維持した。挿管後、約５％の呼気終末ＣＯ_２濃度となるような一定呼吸気量で、人工呼吸器によって動物の換気を行う。換気は約３０％酸素豊富とした室内空気で行う（酸素正常状態）。血行動態パラメータを測定するため、血圧を測定するために液体充填カテーテルを大腿動脈に埋め込む。二つの管腔を有するＳｗａｎ−Ｇａｎｚ（登録商標）カテーテルを、肺動脈（肺動脈の圧を測定するための遠位管腔、中心静脈圧を測定するための近位管腔）に尾静脈を介して流れ方向で導入する。カテーテル先端に温度センサーを用いて、連続心拍出量（ＣＣＯ）を求める。対象の血管に流量プローブ（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ Ｆｌｏｗｐｒｏｂｅ）を設置することで冠動脈、頸動脈または大腿動脈などの各種血管床で血流を測定する。頸動脈を介して左心室にマイクロチップカテーテル（Ｍｉｌｌａｒ（登録商標） Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を導入した後に左心室における圧を測定し、収縮性の尺度としてのｄＰ／ｄｔ比をそれから誘導する。物質を、大腿静脈を介して静脈注射投与するか、累積用量／活性曲線（ボラス（ｂｏｌｅ）または連続注入）として十二指腸内投与する。血液動態シグナルを、圧力トランスデューサー／増幅器およびデータ取得ソフトウェアとしてのＰＯＮＥＭＡＨ（登録商標）によって記録および評価する。

【0383】

心不全を誘発するため、ペースメーカーを無菌条件下にイヌに移植する。ペントバルビタール−Ｎａ（１５から３０ｍｇ・ｋｇ^−１静注）による麻酔と、次に挿管およびその後の換気（室内空気；Ｓｕｌｌａ ８０８、Ｄｒａｇｅｒ（登録商標）、Ｇｅｒｍａｎｙ）後に、ペントバルビタール（１−５ｍｇ・ｋｇ^−１ｈ^−１）およびフェンタニル（１０から４０μｇ・ｋｇ^−１ｈ^−１）の連続注入によって麻酔を維持する。ペースメーカーケーブル（Ｓｅｔｒｏｘ Ｓ６０（登録商標）、Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を左頸静脈の切開によって埋め込み、右心室に設置する。ケーブルは、両肩甲骨の間の小さい皮下ポケットに設置されたペースメーカー（Ｌｏｇｏｓ（登録商標）、Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に接続されている。外科的介入からわずか７日後に心室ペーシングを開始して、１０から２８日の期間にわたり拍動２２０／分の回数で心不全を得る。

【0384】

Ｂ−２ｋ）ラット強制水泳試験での抗鬱効果の測定
逃げることができない狭い部屋で強制水泳させたラットは、活動増加の初期段階後に特徴的な硬直姿勢を取ることで順応し、頭を水より上に出した状態を維持するのに絶対的に必要な運動のみを行う。この不動性は、多くの臨床活性抗鬱剤によって低下させることができる（例えばＣｒｙａｎ ＪＦ， Ｍａｒｋｏｕ Ａ， Ｌｕｃｋｉ Ｉ． Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔｓ： ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｎｅｅｄｓ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． ２００２； ２３：２３８−２４５）。ここで用いられる方法は、Ｐｏｒｓｏｌｔら（Ｐｏｒｓｏｌｔ ＲＤ， Ａｎｔｏｎ Ｇ， Ｂｌａｖｅｔ Ｎ， Ｊａｌｆｒｅ Ｍ． Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｄｅｓｐａｉｒ ｉｎ ｒａｔｓ： ａ ｎｅｗ ｍｏｄｅｌ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９７８； ４７：３７９−９１；およびＰｏｒｓｏｌｔ ＲＤ， Ｂｒｏｓｓａｒｄ Ｇ， Ｈａｕｔｂｏｉｓ Ｃ， Ｒｏｕｘ Ｓ． Ｒｏｄｅｎｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： ｆｏｒｃｅｄ ｓｗｉｍｍｉｎｇ ａｎｄ ｔａｉｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｄｅｓｐａｉｒ ｔｅｓｔｓ ｉｎ ｒａｔｓ ａｎｄ ｍｉｃｅ． Ｃｕｒｒ． Ｐｒｏｔｏｃ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００１； Ｃｈａｐｔｅｒ ８：Ｕｎｉｔ ８．１０Ａ， １−１０）およびＤｅ Ｖｒｙら（Ｄｅ Ｖｒｙ Ｊ， Ｍａｕｒｅｌ Ｓ， Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ Ｒ， ｄｅ Ｂｅｕｎ Ｒ， Ｊｅｎｔｚｓｃｈ ＫＲ． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｅｘｔｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ ａｎｄ ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ ｉｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ． Ｅｕｒ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９； ９：４６１−４６８）のプロトコールに基づくものである。２４時間間隔での二つのセッション（トレーニングと試験）で、逃げ場のない水を入れた狭い円柱容器の中で、ラットを強制的に泳がせる。行動を記録せずに、処理前にトレーニングセッション（期間１５分）を行って、２４時間後の５分間試験セッションにラットを馴致させる。両方のセッション中、互いに分離されていても良い水を充填した円柱容器にラットを個別に入れる。そのセッション後、ラットを水から出し、乾かす。試験セッションの約２４、５および１時間前に、ラットを試験物質または媒体溶液で処理し、初回投与はトレーニングセッション直後に行う。試験セッション前の３回の物質投与により、単回投与より安定な薬理的結果となる。試験セッションは監視ビデオカメラを用いて電子的に記録し、記憶後に、コンピュータを用いてオフラインで解析する。各動物について、５分間の試験セッションにわたり秒単位での不動性の合計時間を記録する３から４名の独立の観察者により、行動を分析する。

【0385】

受動的行動または不動性は、立位で水に漂い、頭部を水の上に上げた状態に維持し、身体をバランスの取れた安定な位置に維持するためのごく小さい運動を行うラットと定義される。対照的に、活動的行動は、活動的水泳運動、例えば前足もしくは後足および／または尾の力強い運動、よじ登りまたは飛び込みを特徴とする。

【0386】

各動物および処理群に関して、観察者によって確認される不動性の期間の平均を計算する。群間の不動性の期間における差を、ＡＮＯＶＡまたはｐ＜０．０５を有意差レベルとする好適ノンパラメトリック検定によって統計的に調べる。

【0387】

Ｂ−２ｌ）覚醒ラットの血圧および心拍数のラジオテレメトリー測定
Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＤＳＩ， ＵＳＡからの市販のテレメトリーシステムを、下記の覚醒ラットについての測定に用いた。そのシステムは、三つの主要構成要素：（１）埋め込み型送信機（Ｐｈｙｓｉｏｔｅｌ（登録商標）テレメトリー送信機）、（２）マルチプレクサー（ＤＳＩ Ｄａｔａ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｍａｔｒｉｘ）を介して（３）に連結されている受信機（Ｐｈｙｓｉｏｔｅｌ（登録商標）受信機）、（３）データ収集コンピュータからなる。そのテレメトリーシステムにより、通常の生息場所での覚醒動物の血圧、心拍数および身体動作を連続的に記録することが可能となる。

【0388】

試験は、体重＞２００ｇの成体雌ウィスターラットで行った。送信機埋め込み後、実験動物をＩＩＩ型Ｍａｋｒｏｌｏｎ（登録商標）ケージで１匹ずつ飼育した。動物には、標準飼料および水を自由に摂取できるようにした。室内の照明を変えることで、試験実験室での明／暗リズムを設定した。

【0389】

送信機埋め込み：
初回の実験使用の少なくとも１４日前に、実験動物において、使用したテレメトリー送信機（ＰＡ−Ｃ４０、ＤＳＩ）を無菌条件下に外科的に埋め込んだ。

【0390】

埋め込みのため、絶食させた動物にイソフルラン（ＩｓｏＦｌｏ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ、開始５％、維持２％）で麻酔を施し、剪毛し、腹部の広い面積を消毒した。白線に沿って腹腔を開けた後、システムの液体充填測定カテーテルを分岐の上で頭蓋方向で下行大動脈に挿入し、生体組織接着剤（ＶｅｔＢｏｎｄ（商標名）、３Ｍ）で固定した。送信機筐体を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷を層ごとに閉じる。手術後、感染予防のための抗生物質（Ｕｒｓｏｃｙｃｌｉｎ（登録商標）１０％、６０ｍｇ／ｋｇ皮下注射、０．０６ｍＬ／１００ｇ体重、Ｓｅｒｕｍｗｅｒｋ Ｂｅｒｎｂｕｒｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）および鎮痛剤（Ｒｉｍａｄｙｌ（登録商標）、４ｍｇ／ｋｇ皮下注射、Ｐｆｉｚｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を投与した。

【0391】

物質および溶液：
別段の断りがない限り、試験対象物質を、各場合で動物群（ｎ＝６）に経口投与した。２ｍＬ／ｋｇ体重の投与体積に従って、試験物質を好適な溶媒混合物に溶かした。溶媒処理群の動物（プラシーボ／媒体＝ジエチレングリコール・モノエチルエーテル、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、２ｍＬ／ｋｇ経口）を対照として用いた。

【0392】

試験手順：
テレメトリー測定システムを動物２４匹について構成する。

【0393】

システムで生存している装置装着した各ラットを、個別の受信アンテナ（ＲＰＣ−１受信機、ＤＳＩ）に割り当てた。埋め込んだ送信機を、設置された磁気スイッチによって外部から作動させ、実験の実施前期間中、トランスミッションに切り換えた。データ収集システム（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ（商標名） Ａ．Ｒ．Ｔ． ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ、ＤＳＩ）によってオンラインで放出シグナルを検出し、適宜に処理した。

【0394】

標準的な手順では、各場合１０秒間の期間にわたり、（１）収縮期血圧（ＳＢＰ）、（２）拡張期血圧（ＤＢＰ）、（３）平均動脈圧（ＭＡＰ）および（４）心拍数（ＨＲ）および（５）活動（ＡＣＴ）を測定した。これらのパラメータは、投与後２４時間にわたって測定した。

【0395】

５分間隔で、測定値収集をコンピュータ制御下に繰り返した。絶対値として得られた原始データを、その時測定された気圧（Ａｍｂｉｅｎｔ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｏｎｉｔｏｒ、ＡＰＲ−１、ＤＳＩ）を用いて図表で補正した。

【0396】

評価：
実験終了後、収集された個々のデータを、解析ソフトウェア（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ（商標名） Ａ．Ｒ．Ｔ． ４．１ Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて選別した。ブランク値を試験前の平均（すなわち物質投与前）（四つの絶対値）とし、これを測定の絶対値と比較して、％での偏差を得た。平均を求めることで、プリセット可能な期間にわたりデータを平滑化した（１５分平均）。

【0397】

文献：
Ｋ． Ｗｉｔｔｅ， Ｋ． Ｈｕ， Ｊ． Ｓｗｉａｔｅｋ， Ｃ． Ｍｕｓｓｉｇ， Ｇ． Ｅｒｔｌ ａｎｄ Ｂ． Ｌｅｍｍｅｒ， Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｒａｔｓ： ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｒｈｙｔｈｍｓ ａｎｄ ｏｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ β−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ， Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｒｅｓ． ４７ （２）： ２０３−４０５， ２０００．
結果：
アルツハイマー病およびレイノー症候群の治療法に関して調べられているＯｒｉｏｎからのアドレナリン受容体α_２Ｃ受容体拮抗薬（ＯＲＭ−１２７４１）との比較で、実施例８の化合物について、結果を図２から５に示してある。

【0398】

実施例番号８は、経口用量１ｍｇ／ｋｇ以下では血液動態効果（血圧、心拍数）を示さず、３および１０ｍｇ／ｋｇでは、心拍数における若干の一過性の上昇が認められた。対照的に、ＯｒｉｏｎからのＡＲα２ｃ受容体拮抗薬である比較物質ＯＲＭ−１２７４１は、１０ｍｇ／ｋｇで血圧のさらなる低下を示した。

【0399】

図面の説明：
図１：Ｂ−２ｈ）創傷治癒に影響する物質の試験（潰瘍モデル）。ｄｂｄｂマウスでのプラシーボ処理動物と比較した残存創傷面積（単位％）。平均±ＳＥＭ（ｎ＝１０）。

【0400】

図２：Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での心拍数、実施例８。

【0401】

図３：Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での平均動脈血圧、実施例８。

【0402】

図４：Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での平均動脈血圧、比較例ＯＲＭ１２７４１。

【0403】

図５：Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での平均動脈血圧、比較例ＯＲＭ１２７４１。

【0404】

Ｃ）医薬組成物の作業例
本発明による物質を下記のように医薬製剤に変換することができる。

【0405】

錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（１水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙから）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。

【0406】

錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。

【0407】

製造：
実施例１の化合物、乳糖およびデンプンの混合物を、５％強度（ｍ／ｍ）ＰＶＰの水溶液とともに造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混和する。この混合物を従来の錠剤プレスで圧縮する（錠剤の形態については上記参照）。

【0408】

経口懸濁液：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（キサンタンガム）（ＦＭＣ、ＵＳＡから）４００ｍｇおよび水９９ｇ。

【0409】

経口懸濁液１０ｍＬは、本発明による化合物１００ｍｇの単一用量に相当する。

【0410】

製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁させ、実施例１の化合物をその懸濁液に加える。撹拌しながら、水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が止むまで約６時間にわたり、混合物を撹拌する。

【0411】

静注投与液剤：
組成：
実施例１の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇおよび注射用水２５０ｇ。

【0412】

製造：
実施例１の化合物を、水中で撹拌しながら、ポリエチレングリコール４００とともに溶
解させる。溶液を濾過によって滅菌し（孔径０．２２μｍ）、無菌条件下に、加熱滅菌注
入瓶に分配する。後者を注入ストッパーおよび圧着キャップで密閉する。
[項目１]
下記式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキルを表し、
アルキルは、互いに独立にヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており、
Ｒ^２は、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員のＮ−複素環を形成しており、
そのＮ−複素環は、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのＮ−複素環は２個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合しているＮ−複素環の炭素原子とともに、４から６員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ^３は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ^４は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す。］
[項目２]
Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキルを表し、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており、
Ｒ^２が、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員のＮ−複素環を形成しており、
そのＮ−複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのＮ−複素環が２個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合しているＮ−複素環の炭素原子とともに、４から６員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ^３が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ^４が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す、項目１に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
[項目３]
Ｒ^１が、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される、置換基によって置換されており、
Ｒ^２が水素を表し、または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンが互いに独立にヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよびモルホリンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンまたはモルホリンの炭素原子とともに、アゼチジン、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンを形成していても良く、
このアゼチジン、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンについては、互いに独立にメチルおよびエチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ^３が水素を表し、
Ｒ^４が水素、フッ素またはメトキシを表し、
または
Ｒ^３が水素、フッ素またはメトキシを表し、
Ｒ^４が水素を表す、項目１に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
[項目４]
Ｒ^１が、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
Ｒ^２が水素を表し、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンがヒドロキシカルボニル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンを形成していても良く、
Ｒ^３が水素、フッ素またはメトキシを表し、
Ｒ^４が水素を表し、
または
Ｒ^３が水素を表し、
Ｒ^４が水素、フッ素またはメトキシを表す、項目１または３に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
[項目５]
Ｒ^１が、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
Ｒ^２が水素を表し、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンが、ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンを形成していても良く、
Ｒ^３が水素を表し、
Ｒ^４が水素を表す、項目１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
[項目６]
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しており、それらはそれらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
Ｒ^３が水素を表し、
Ｒ^４が水素を表す、項目１から５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
[項目７]
［Ａ］下記式（ＩＩ）の化合物：

【化2】

を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：

【化3】

［Ｒ^３およびＲ^４は項目１で与えられる意味を有する。］と、還元剤の存在下に反応させて、下記式（ＩＶ）の化合物：

【化4】

［Ｒ^３およびＲ^４は項目１で与えられる意味を有する。］を得る、
または
［Ｂ］下記式（ＩＶ）の化合物：

【化5】

［Ｒ^３およびＲ^４は項目１で与えられる意味を有する。］を、酸の存在下に反応させて、下記式（Ｖ）の化合物：

【化6】

［Ｒ^３およびＲ^４は項目１で与えられる意味を有する。］を得る、
または
［Ｃ］下記式（ＶＩ）の化合物：

【化7】

［Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表し、
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。］を、塩基の存在下に、下記式（ＶＩＩ）の化合物：

【化8】

［Ｒ^１およびＲ^２は、項目１で与えられる意味を有する。］と反応させて、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：

【化9】

［Ｒ^１およびＲ^２は項目１で与えられる意味を有し、Ｒ^５は上記で定義の通りである。］を得る、
または
［Ｄ］下記式（ＩＸ）の化合物：

【化10】

［Ｒ^１およびＲ^２は項目１で与えられる意味を有する。］を、下記式（Ｖ）の化合物：

【化11】

［Ｒ^３およびＲ^４は、項目１で与えられる意味を有する。］と、脱水剤の存在下に反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、項目１に記載の式（Ｉ）の化合物、または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のうちの一つの製造方法。
[項目８]
下記式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。

【化12】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンは２個の置換基を有し、当該置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。］
[項目９]
疾患の治療および／または予防のための項目１から６のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物。
[項目１０]
原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進における使用のための、項目１から６のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物。
[項目１１]
１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて、項目１から６のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
[項目１２]
脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向精神薬からなる群から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて、項目１から６のいずれか１項で定義される式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
[項目１３]
原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための項目１１または１２に記載の医薬。
[項目１４]
有効量の少なくとも一つの項目１から６のいずれか１項で定義される式（Ｉ）の化合物または項目１１から１３のいずれか１項で定義される医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進方法。
[項目１５]
真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用されるアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】