特許 6491202 サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の多環阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6491202

(24)【登録日】2019年3月8日

(45)【発行日】2019年3月27日

(54)【発明の名称】サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の多環阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20190318BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20190318BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20190318BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20190318BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20190318BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20190318BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20190318BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190318BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190318BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20190318BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20190318BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190318BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20190318BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/04

   C07D403/04CSP

   C07D471/04 106A

   C07D417/04

   C07D413/04

   A61K31/506

   A61K31/5377

   A61P35/00

   A61P43/00 105

   A61P35/02

   A61P9/00

   A61P29/00

   A61P29/00 101

   A61P37/06

   A61P43/00 111

【請求項の数】40

【全頁数】250

(21)【出願番号】特願2016-524432(P2016-524432)

(86)(22)【出願日】2014年10月17日

(65)【公表番号】特表2016-533379(P2016-533379A)

(43)【公表日】2016年10月27日

(86)【国際出願番号】US2014061232

(87)【国際公開番号】WO2015058140

(87)【国際公開日】20150423

【審査請求日】2017年10月16日

(31)【優先権主張番号】61/893,005

(32)【優先日】2013年10月18日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】399052796

【氏名又は名称】デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】グレイ， ナサニエル

(72)【発明者】

【氏名】ザン， ティンフ

(72)【発明者】

【氏名】シブラット， ステファン

(72)【発明者】

【氏名】ルブラン， メリッサ

(72)【発明者】

【氏名】マリノー， ジェイソン ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】ムーア， ジョエル

(72)【発明者】

【氏名】スプロット， ケビン

(72)【発明者】

【氏名】シディッキ， エム． アルシャド

(72)【発明者】

【氏名】カブロ， アンジェリカ

(72)【発明者】

【氏名】ミラー， トム

(72)【発明者】

【氏名】ロイ， ステファニー

(72)【発明者】

【氏名】シュミット， ダービー

(72)【発明者】

【氏名】ウィンター， ダナ ケー．

(72)【発明者】

【氏名】ブラッドリー， マイケル

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／１２９１９５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５３６８６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０９２９６２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／００７４８６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ｃ０７Ｄ ４０３／００

Ｃ０７Ｄ ４１３／００

Ｃ０７Ｄ ４１７／００

Ｃ０７Ｄ ４７１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉａ）：

【化405】

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（式中：
環Ａは、

【化406】

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からなる群から選択され、環Ａは、非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキルで置換され得；
Ｗ_ＢはＣＲ^Ｂ２であり、ここで、Ｒ^Ｂ２は、ハロゲン、非置換Ｃ_３−Ｃ_１０カルボシクリル、非置換Ｃ_１−６アルキルおよび−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ^Ｂ１は水素であり；
Ｌ^１は−Ｎ（Ｒ^Ｌ１）−であり、ここで、Ｒ^Ｌ１は、水素又は非置換のＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^Ｃの各例は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、および非置換のＣ_１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｌ^２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｌ２）−（Ｃ_１−２アルキレン）−、および−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、ここで、Ｒ^Ｌ２の各例は、独立に、水素又は非置換のＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^Ｄの各例は、独立に、ハロゲンまたは非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^Ｅは、式：

【化407】

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から選択され；
Ｒ^Ｅ１は、水素および−Ｓｉ（Ｒ^Ｅ１ａ）_３からなる群から選択され、ここで、Ｒ^Ｅ１ａの各例は、非置換のＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^Ｅ２は、水素および非置換のＣ_１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^Ｅ３は、水素、−Ｎ（ＯＣ_１−１０アルキル）Ｃ_１−１０アルキルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、−ＣＨ_２ＯＨおよび−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ３ａ）_２からなる群から選択され、Ｒ^Ｅ３ａの各例は、独立に、水素、および−ＣＯＯＨで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲ^Ｅ３ａ基は、結合して、窒素および酸素から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員単環式複素環式環を形成し、該５〜６員単環式複素環式環は、−ＯＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいＣ_１−１０アルキルまたはＣ_３−１０カルボシクリルで置換されていてもよく；
ｎは、０、１、又は２であり；且つ
ｐは、０又は１である）
を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩。

【請求項2】

Ｒ^Ｂ２が、クロロ、シクロプロピル、又は−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｌ^１が−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^Ｃの各例が、独立に、フルオロ、−ＯＨ、又はメチルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

ｎが、１である、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

Ｌ^２が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、または−ＮＨ（Ｃ_１−２アルキレン）−である、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

ｐが、０である、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^Ｅが、式：

【化408】

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から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

以下

【化409】

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【化410】

[この文献は図面を表示できません]

【化411】

[この文献は図面を表示できません]

【化412】

[この文献は図面を表示できません]

【化413】

[この文献は図面を表示できません]

【化414】

[この文献は図面を表示できません]

【化415】

[この文献は図面を表示できません]

【化416】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

環Ａが

【化417】

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である、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

環Ｃが

【化418】

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であり、「２」が、Ｌ^１へ結合された環Ｃの部分を表し、「３」がＬ^２へ結合した環Ｃの部分を表す、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

Ｌ^２が、^＊−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、「^＊」が、環Ｃへの結合点を表し、Ｌ^１およびＬ^２が互いにメタである、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^Ｅが

【化419】

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である、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

前記化合物が、

【化420】

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である、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

前記化合物が、

【化421】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

前記化合物が、

【化422】

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である、請求項１に記載の化合物。

【請求項17】

前記化合物が、

【化423】

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である、請求項１に記載の化合物。

【請求項18】

前記化合物が、

【化424】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１に記載の化合物。

【請求項19】

請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び任意選択で、薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項20】

増殖性疾患の治療を必要とする対象において増殖性疾患を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物または請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記対象が哺乳動物である、請求項２０に記載の組成物。

【請求項22】

前記対象がヒトである、請求項２０に記載の組成物。

【請求項23】

前記増殖性疾患がサイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の過剰発現または異常な活性と関連している、請求項２０に記載の組成物。

【請求項24】

前記増殖性疾患が癌である、請求項２０に記載の組成物。

【請求項25】

前記増殖性疾患が白血病である、請求項２４に記載の組成物。

【請求項26】

前記増殖性疾患が慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である、請求項２４に記載の組成物。

【請求項27】

前記増殖性疾患がメラノーマである、請求項２４に記載の組成物。

【請求項28】

前記増殖性疾患が多発性骨髄腫である、請求項２４に記載の組成物。

【請求項29】

前記増殖性疾患が骨癌である、請求項２４に記載の組成物。

【請求項30】

前記増殖性疾患が骨肉腫である、請求項２４に記載の組成物。

【請求項31】

前記増殖性疾患が乳癌である、請求項２４に記載の組成物。

【請求項32】

前記増殖性疾患がトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である、請求項２４に記載の組成物。

【請求項33】

前記増殖性疾患がユーイング肉腫である、請求項２４に記載の組成物。

【請求項34】

前記増殖性疾患が脳癌である、請求項２４に記載の組成物。

【請求項35】

前記増殖性疾患が神経芽細胞腫である、請求項２４に記載の組成物。

【請求項36】

前記増殖性疾患が肺癌である、請求項２４に記載の組成物。

【請求項37】

前記増殖性疾患が小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である、請求項２４に記載の組成物。

【請求項38】

前記増殖性疾患が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項２４に記載の組成物。

【請求項39】

前記増殖性疾患が良性新生物である、請求項２４に記載の組成物。

【請求項40】

請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は請求項１９に記載の医薬組成物；及び
前記化合物、前記その塩、又は前記医薬組成物を対象に投与するための、或いは生体試料を、前記化合物、前記その塩、又は前記医薬組成物と接触させるための説明書
を含むキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本発明は、米国特許法１１９条（ｅ）に基づき、参照により本明細書に組み込まれる２０１３年１０月１８日に出願された米国特許出願第６１／８９３，００５号明細書の優先権を主張する。

【背景技術】

【0002】

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーのメンバーは、増殖において決定的な調節性の役割を果たす。現在、２０種類の公知の哺乳類のＣＤＫがある。ＣＤＫ７−１３が転写に関連づけられてきた一方で、ＣＤＫ１、２、４、及び６のみが、細胞周期との明らかな関連を示す。哺乳類のＣＤＫの中で独特に、ＣＤＫ７は、細胞周期と転写との両方を制御して、キナーゼ活性を統合する。サイトゾル中で、ＣＤＫ７はヘテロ三量体複合体として存在し、ＣＤＫ１／２活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として機能して、それによりＣＤＫ１／２中の保存残基のＣＤＫ７によるリン酸化が、完全なＣＤＫ触媒活性及び細胞周期進行に必要であると考えられている（Ｄｅｓａｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｂｙ ＣＡＫ ｏｎ ｃｙｃｌｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｙ ＣＤＣ２ ａｎｄ ＣＤＫ２．”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１５，３４５−３５０（１９９５）；Ｋａｌｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＣＡＫ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ．”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６７，４２１３−４２２１（２０００）；Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ＣＤＫ７ ｉｎ ｔｈｅ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ ＣＤＫ１／ｃｙｃｌｉｎ Ｂ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤＫ２ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ．”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２５，８３９−８５０（２００７））。核の中では、ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡＰ）ＩＩ基本転写因子複合体のキナーゼコアを形成し、遺伝子転写の開始で必要な段階であるＲＮＡＰ ＩＩのＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化が課されている（Ｓｅｒｉｚａｗａ．ｅｔ ａｌ．，“Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤＫ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｋｉｎａｓｅ ｓｕｂｕｎｉｔｓ ｗｉｔｈ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＴＦＩＩＨ．”Ｎａｔｕｒｅ ３７４，２８０−２８２（１９９５）；Ｓｈｉｅｋｈａｔｔａｒ ｅｔ ａｌ．，“ＣＤＫ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｋｉｎａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｓ ａ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＴＦＩＩＨ．”Ｎａｔｕｒｅ ３７４，２８３−２８７（１９９５）；Ｄｒａｐｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｋｉｎａｓｅ ｅｘｉｓｔｓ ｉｎ ｔｈｒｅｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ ９３，６４８８−６４９３（１９９６）；Ｌｉｕ．ｅｔ ａｌ．，“Ｔｗｏ ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ ｐｒｏｍｏｔｅ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ＩＩ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｃａｆｆｏｌｄ ｃｏｍｐｌｅｘ．”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２４，１７２１−１７３５（２００４）；Ａｋｈｔａｒ ｅｔ ａｌ．，“ＴＦＩＩＨ ｋｉｎａｓｅ ｐｌａｃｅｓ ｂｉｖａｌｅｎｔ ｍａｒｋｓ ｏｎ ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ＩＩ．”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ３４，３８７−３９３（２００９）；Ｇｌｏｖｅｒ−Ｃｕｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，“ＴＦＩＩＨ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ＣＤＫ７ ｋｉｎａｓｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ Ｓｅｒ７ ｒｅｓｉｄｕｅｓ，ｐｒｏｍｏｔｅｒ−ｐｒｏｘｉｍａｌ ｐａｕｓｉｎｇ，ａｎｄ ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｂｙ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ＩＩ．”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２９，５４５５−５４６４（２００９））。全体としてＣＤＫ７の２つの機能、すなわちＣＡＫ及びＣＴＤリン酸化は、細胞の増殖、細胞周期、及び転写の重要な局面を支えている。
ＲＮＡＰ ＩＩ ＣＴＤリン酸化の混乱は、優先的に、抗アポトーシス性ＢＣＬ−２ファミリーのものを含む、半減期の短いタンパク質をもたらすことが示された（Ｋｏｎｉｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｂｃｌ−２ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｇｒｏｗｔｈ ａｒｒｅｓｔ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ Ｂ−ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｌｉｎｅｓ．”Ｂｌｏｏｄ １，４３０７−４３１２（１９９７）；Ｇｏｊｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｃｌ−１．”Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８，３５２７−３５３８（２００２））。癌細胞は、ＢＣＬ−２ファミリーメンバーの上向き調節により、細胞死促進シグナリングを回避する能力を示した（Ｌｌａｍｂｉ ｅｔ ａｌ．，“Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｇｉｖｅ ａｎｄ ｔａｋｅ ｉｎ ｔｈｅ ＢＣＬ−２ ｆａｍｉｌｙ．”Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．２１，１２−２０（２０１１））。したがって、ヒトＣＤＫ７キナーゼ活性の阻害は抗増殖活性をもたらす可能性があり、薬理学的阻害は、癌を含む増殖性疾患の治療に使用できる。実際に、ＣＴＤキナーゼを標的とする非選択的汎ＣＤＫ阻害剤であるフラボピリドールは、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療に有効性を示しているが、毒性プロファイルはよくない（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｎｇ ｈｉｇｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅｓ ｉｎ ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ ｄｉｓｅａｓｅ．”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２７，６０１２−６０１８（２００９）；Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ：ａ ｃｏｎｃｉｓｅ ｒｅｖｉｅｗ．”Ｃｌｉｎ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｍｙｅｌｏｍａ ９ Ｓｕｐｐｌ．３，Ｓ１７９−Ｓ１８５（２００９））。選択的なＣＤＫ７阻害剤は、ＣＬＬ及び他の癌の治療のための治療剤として有望であり得る。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【非特許文献1】Ｄｅｓａｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｂｙ ＣＡＫ ｏｎ ｃｙｃｌｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｙ ＣＤＣ２ ａｎｄ ＣＤＫ２．”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１５，３４５−３５０（１９９５）

【非特許文献2】Ｋａｌｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＣＡＫ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ．”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６７，４２１３−４２２１（２０００）

【非特許文献3】Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ＣＤＫ７ ｉｎ ｔｈｅ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ ＣＤＫ１／ｃｙｃｌｉｎ Ｂ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤＫ２ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ．”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２５，８３９−８５０（２００７）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例えば、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）、サイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）、及びサイクリン依存性キナーゼ１３（ＣＤＫ１３））は、細胞周期の主要な制御因子である。その連続する活性化と不活性化は、周期を進行させる。ＣＤＫの活性化は、正と負のリン酸化、サイクリンのような調節タンパク質の結合及びＣＤＫ阻害因子など複数の機構により制御されている。完全なキナーゼ活性を達成するために、ほとんどのＣＤＫは、Ｔループ中に位置するスレオニン残基のリン酸化を要する。このスレオニン残基は、細胞周期制御において機能する全ＣＤＫで保存されている。したがって、このリン酸化を担当する酵素は、ＣＤＫ活性化キナーゼ又はＣＡＫと称される。ＣＡＫ複合体は、ＣＤＫ７、サイクリンＨ、及びＭＡＴ１で構成されていることが見出された。ＣＤＫ７を含むＣＡＫ複合体は、細胞中で主要なＣＡＫ活性を構成していると思われる。そのＣＡＫ機能に加え、ＣＤＫ７は、転写において、さらに、おそらくＤＮＡ修復においても役割を果たしている。三量体ＣＡＫ複合体ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１は、基本転写／ＤＮＡ修復因子ＩＩＨ、ＴＦＩＩＨの一成分でもある。ＴＦＩＩＨサブユニットとして、ＣＤＫ７は、ＲＮＡＰ ＩＩの最大サブユニットのカルボキシ末端領域（ＣＴＤ）をリン酸化する。これは、ＣＤＫ７酵素複合体が、細胞中の複数の機能、例えば、細胞周期制御、アポトーシス、転写制御、及びＤＮＡ修復に関与していることを示唆する。

【0005】

本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、及び組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、及び組成物は、キナーゼの活性を阻害し得る。特定の実施形態において、キナーゼはＣＤＫである。特定の実施形態において、キナーゼは、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、及び／又はＣＤＫ１３である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、他のキナーゼに比べてＣＤＫ７に選択的である。本発明は、キナーゼ（例えば、ＣＤＫ７）の阻害を研究するための、並びにキナーゼ（例えば、ＣＤＫ７）の過剰発現及び／又は異常な活性と関連する疾患の予防及び／又は治療のための治療用物質としての、本発明の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、及び組成物を使用する方法をさらに提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、対象の増殖性疾患（例えば、癌（例えば、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患）の予防及び／又は治療に使用される。

【0006】

式（Ｉ）の化合物は、ＣＤＫの活性を選択的に阻害できる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、及び／又はＣＤＫ１３の活性を選択的に阻害できる。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、他のキナーゼに比べて、ＣＤＫ７の活性を選択的に阻害できる。ＣＤＫ７の選択的な阻害剤の発見が、ＣＤＫファミリーメンバーのキナーゼドメインの高い配列類似性及び構造的類似性により妨害されてきたため、転写に関するサイクリン依存性キナーゼ（ｔＣＤＫ）の選択的阻害剤の開発は、転写の制御への個別の寄与の切り分け及びその治療に関する可能性の評価を可能にするであろう。特定の理論により拘束されることを望まないが、ＣＤＫ７に対する本発明の化合物の選択性は、ＣＤＫ７のシステイン（Ｃｙｓ３１２）残基を共有結合的に修飾する化合物の能力による可能性があり、Ｃｙｓ３１２はＣＤＫ及び他のキナーゼの中で大いに独特である。

【0007】

一態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【化1】

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（式中、環Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｗ_Ｂ、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、ｎ、及びｐは、本明細書に定義される通りである）
の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及びプロドラッグを提供する。

【0008】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下式：

【化2】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0009】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下式：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0010】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下式：

【化4】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0011】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下式：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0012】

例示的な式（Ｉ）の化合物には、図１に描かれた化合物、並びにそのあらゆる薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及びプロドラッグがあるが、これらに限定されない。

【0013】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下式：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0014】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグ、及び任意選択で薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグを含む。医薬組成物は、増殖性疾患（例えば、癌）又は感染性疾患を治療及び／又は予防するのに有用であり得る。

【0015】

別の態様において、本発明は、増殖性疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。例示的な増殖性疾患には、癌（例えば、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患がある。他の実施形態において、本発明は、感染性疾患（例えば、ウイルス感染）を治療及び／又は予防する方法を提供する。

【0016】

さらに別の態様において、本発明は、生体試料又は対象中のキナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７））の発現を下方制御する方法を提供する。特定の実施形態において、方法は、ＣＤＫ７の発現の特異的な下方制御を含む。

【0017】

本発明の別の態様は、生体試料又は対象においてキナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７））の活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態において、方法は、ＣＤＫ７の選択的阻害を含む。

【0018】

生体試料又は対象中で転写を阻害する方法も本発明により提供される。ＣＤＫ７の活性により影響される遺伝子の転写は、本発明の化合物により阻害され得る。

【0019】

本発明は、生体試料又は対象中の細胞成長を阻害する方法も提供する。

【0020】

さらに別の態様において、本発明は、生体試料又は対象中の細胞のアポトーシスを誘導する方法も提供する。

【0021】

本発明の別の態様は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）のライブラリーをスクリーニングして、対象の増殖性疾患（例えば、癌（例えば、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患）又は感染性疾患（例えば、ウイルス感染）の治療において、キナーゼ（例えば、ＣＤＫ７などのＣＤＫ）の阻害において、細胞成長の阻害において、細胞のアポトーシスの誘導において、及び／又は転写の阻害において有用な１種以上の化合物を特定する方法に関する。

【0022】

さらに別の態様において、本発明は、対象の増殖性疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、及び組成物を提供する。

【0023】

さらに別の態様において、本発明は、対象の感染性疾患の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、及び組成物を提供する。特定の実施形態において、感染性疾患はウイルス感染である。

【0024】

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグ、又はその医薬組成物と共に容器を含むキットに関する。本発明のキットは、単一投与量若しくは複数の投与量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグ、又はその医薬組成物を含み得る。提供されるキットは、対象の増殖性疾患（例えば、癌（例えば、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患）又は感染性疾患の治療及び／又は予防に有用であり得る。特定の実施形態において、本明細書に記載されるキットは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグ、又はその医薬組成物を投与するための説明書をさらに含む。

【0025】

本発明の１つ以上の実施形態の詳細が本明細書に説明される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、詳細な説明、実施例、及び特許請求の範囲から明らかであろう。

【0026】

定義
具体的な官能基及び化学用語の定義が、以下により詳細に記載される。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５^ｔｈ Ｅｄ．の表紙裏に従って特定され、具体的な官能基は、その中に記載される通り全般的に定義される。さらに、有機化学の一般原則、並びに具体的な官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。

【0027】

本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことがあり、そのため、種々の異性体形態、例えば、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何異性体の形態のことも、ラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む立体異性体の混合物の形態のこともある。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びキラル塩の形成と結晶化を含む、当業者に公知の方法により混合物から単離できる。或いは、好ましい異性体は不斉合成により調製できる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本発明は、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体としての、或いは種々の異性体の混合物としての本明細書に記載される化合物をさらに包含する。

【0028】

ある範囲の値が列記される場合、範囲内の各値及び部分範囲を包含するものとする。例えば、「Ｃ_１−６」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１−６、Ｃ_１−５、Ｃ_１−４、Ｃ_１−３、Ｃ_１−２、Ｃ_２−６、Ｃ_２−５、Ｃ_２−４、Ｃ_２−３、Ｃ_３−６、Ｃ_３−５、Ｃ_３−４、Ｃ_４−６、Ｃ_４−５、及びＣ_５−６を包含するものとする。

【0029】

「炭化水素鎖」は、置換又は非置換の二価アルキル、アルケニル、又はアルキニル基を指す。炭化水素鎖は、その各交点（「炭素単位」）が、炭化水素鎖の２つの基の間に少なくとも１つの炭素原子を含む少なくとも１つの鎖を含む。例えば、炭化水素鎖−Ｃ^ＡＨ（Ｃ^ＢＨ_２Ｃ^ＣＨ_３）−は、１つの炭素単位Ｃ^Ａのみを含む。ｘが正の整数である用語「Ｃ_ｘ炭化水素鎖」は、炭化水素鎖の２つの基の間に、ｘ数の炭素単位を含む炭化水素鎖を指す。ｘの可能な値が２つ以上ある場合、可能な最小の値のｘが炭化水素鎖の定義に使用される。例えば、−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）−は、Ｃ_１炭化水素鎖であり、

【化8】

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は、Ｃ_３炭化水素鎖である。ある範囲の値、例えば、Ｃ_１−６炭化水素鎖が使用される場合、範囲の意味は本明細書に述べられた通りである。炭化水素鎖は、飽和（例えば、−（ＣＨ_２）_４−）であり得る。炭化水素鎖は不飽和のこともあり、炭化水素鎖中のいずれの箇所にでも１つ以上のＣ＝Ｃ及び／又はＣ≡Ｃ結合を含み得る。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−は、全て非置換の不飽和炭化水素鎖の例である。特定の実施形態において、炭化水素鎖は、非置換（例えば、−（ＣＨ_２）_４−）である。特定の実施形態において、炭化水素鎖は置換されている（例えば、−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）−及び−ＣＦ_２−）。炭化水素鎖の任意の２つの置換基は結合して、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、又は任意選択で置換されているヘテロアリール環を形成し得る。例えば、

【化9】

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は、全て炭化水素鎖の例である。対照的に、特定の実施形態において、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

は、本明細書に記載される炭化水素鎖の範囲内にない。

【0030】

「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基の基を指す（「Ｃ_１−２０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_１−１０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ_１−９アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ_１−８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ_１−７アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ_１−６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ_１−５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１−４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１−３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１−２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ_１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２−６アルキル」）。Ｃ_１−６アルキル基の例には、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ−プロピル（Ｃ_３）、イソプロピル（Ｃ_３）、ｎ−ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ_４）、ｎ−ペンチル（Ｃ_５）、３−ペンタニル（Ｃ_５）、アミル（Ｃ_５）、ネオペンチル（Ｃ_５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ_５）、ターシャリーアミル（Ｃ_５）、及びｎ−ヘキシル（Ｃ_６）がある。アルキル基の追加の例には、ｎ−ヘプチル（Ｃ_７）、ｎ−オクチル（Ｃ_８）などがある。特記されない限り、アルキル基の各例は、独立に任意選択で置換されており、すなわち非置換（「非置換アルキル」）又は１つ以上の置換基により置換されている（「置換アルキル」）。特定の実施形態において、アルキル基は非置換のＣ_１−１０アルキル（例えば、−ＣＨ_３）である。特定の実施形態において、アルキル基は置換されているＣ_１−１０アルキルである。

【0031】

「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合がない直鎖又は分岐鎖の炭化水素基の基を指す（「Ｃ_２−２０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_２−１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ_２−９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ_２−８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ_２−７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２−６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ_２−５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ_２−４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ_２−３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２つの炭素原子を有する（「Ｃ_２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニルなど）でも、末端（１−ブテニルなど）でもよい。Ｃ_２−４アルケニル基の例には、エテニル（Ｃ_２）、１−プロペニル（Ｃ_３）、２−プロペニル（Ｃ_３）、１−ブテニル（Ｃ_４）、２−ブテニル（Ｃ_４）、ブタジエニル（Ｃ_４）などがある。Ｃ_２−６アルケニル基の例には、上述のＣ_２−４アルケニル基並びにペンテニル（Ｃ_５）、ペンタジエニル（Ｃ_５）、ヘキセニル（Ｃ_６）などがある。アルケニルの追加の例には、ヘプテニル（Ｃ_７）、オクテニル（Ｃ_８）、オクタトリエニル（Ｃ_８）などがある。特記されない限り、アルケニル基の各例は、独立に、任意選択で置換されており、すなわち非置換（「非置換アルケニル」）又は１つ以上の置換基により置換されている（「置換アルケニル」）。特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換のＣ_２−１０アルケニルである。特定の実施形態において、アルケニル基は、置換されているＣ_２−１０アルケニルである。

【0032】

「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素三重結合、及び任意選択で１つ以上の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基の基である（「Ｃ_２−２０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_２−１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ_２−９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ_２−８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ_２−７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２−６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ_２−５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ_２−４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ_２−３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２つの炭素原子を有する（「Ｃ_２アルキニル」）。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニルなど）でも、末端（１−ブチニルなど）でもよい。Ｃ_２−４アルキニル基の例には、非限定的に、エチニル（Ｃ_２）、１−プロピニル（Ｃ_３）、２−プロピニル（Ｃ_３）、１−ブチニル（Ｃ_４）、２−ブチニル（Ｃ_４）などがある。Ｃ_２−６アルケニル基の例には、上述のＣ_２−４アルキニル基並びにペンチニル（Ｃ_５）、ヘキシニル（Ｃ_６）などがある。アルキニルの追加の例には、ヘプチニル（Ｃ_７）、オクチニル（Ｃ_８）などがある。特記されない限り、アルキニル基の各例は、独立に任意選択で置換されており、すなわち非置換の（「非置換アルキニル」）又は１つ以上の置換基により置換されている（「置換アルキニル」）。特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換のＣ_２−１０アルキニルである。特定の実施形態において、アルキニル基は、置換されているＣ_２−１０アルキニルである。

【0033】

「カルボシクリル」又は「炭素環式」は、３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ_３−１０カルボシクリル」）及び非芳香環系中に零のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基の基を指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３−８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３−６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３−６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ_３−６カルボシクリル基には、非限定的に、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロペニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）などがある。例示的なＣ_３−８カルボシクリル基には、非限定的に、上述のＣ_３−６カルボシクリル基並びにシクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプテニル（Ｃ_７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ_７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ_７）、シクロオクチル（Ｃ_８）、シクロオクテニル（Ｃ_８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ_７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ_８）などがある。例示的なＣ_３−１０カルボシクリル基には、非限定的に、上述のＣ_３−８カルボシクリル基並びにシクロノニル（Ｃ_９）、シクロノネニル（Ｃ_９）、シクロデシル（Ｃ_１０）、シクロデセニル（Ｃ_１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ_９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ_１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ_１０）などがある。前記例が示す通り、特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、二環式系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋、若しくはスピロ環系を含み、飽和でも部分的不飽和でもよい。「カルボシクリル」は、先に定義された炭素環式環が１つ以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合しており、その場合結合点が炭素環式環上にあり、そのような場合に、炭素の数が炭素環式環系中の炭素の数を明示し続ける環系も含む。特記されない限り、カルボシクリル基の各例は、独立に任意選択で置換されており、すなわち非置換（「非置換カルボシクリル」）又は１つ以上の置換基により置換されている（「置換カルボシクリル」）。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換のＣ_３−１０カルボシクリルである。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換されているＣ_３−１０カルボシクリルである。

【0034】

いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ_３−１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３−８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３−６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５−６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５−１０シクロアルキル」）。Ｃ_５−６シクロアルキル基の例には、シクロペンチル（Ｃ_５）及びシクロヘキシル（Ｃ_５）がある。Ｃ_３−６シクロアルキル基の例には、上述のＣ_５−６シクロアルキル基並びにシクロプロピル（Ｃ_３）及びシクロブチル（Ｃ_４）がある。Ｃ_３−８シクロアルキル基の例には、上述のＣ_３−６シクロアルキル基並びにシクロヘプチル（Ｃ_７）及びシクロオクチル（Ｃ_８）がある。特記されない限り、シクロアルキル基の各例は、独立に非置換（「非置換のシクロアルキル」）又は１つ以上の置換基により置換されている（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換のＣ_３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換されているＣ_３−１０シクロアルキルである。

【0035】

「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香環系の基であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立に選択されるものを指す（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許す通り、炭素原子でも窒素原子でもよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）でも、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）など縮合、架橋、若しくはスピロ環系でもよく、飽和でも部分的不飽和でもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方又は両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、先に定義された複素環式環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合し、結合点がカルボシクリル若しくは複素環式環にある環系か、又は先に定義された複素環式環が１つ以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合し、結合点が複素環式環にあり、そのような場合、環員の数が、複素環式環系中の環員の数を明示し続ける環系も含む。特記されない限り、ヘテロシクリルの各例は、独立に任意選択で置換されており、すなわち非置換の（「非置換ヘテロシクリル」）又は１つ以上の置換基により置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は非置換の３〜１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換されている３〜１０員ヘテロシクリルである。

【0036】

いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香環系であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立に選択されるものである（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香環系であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択されるものである（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香環系であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択されるものである（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。

【0037】

１つのヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基には、非限定的に、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、及びチイラニルがある。１つのヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基には、非限定的に、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルがある。１つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル−２，５−ジオンがある。２つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、非限定的に、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン−２−オンがある。３つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、非限定的に、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルがある。１つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、非限定的に、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルがある。２つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、非限定的に、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、及びジオキサニルがある。２つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、非限定的に、トリアジナニルがある。１つのヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基には、非限定的に、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルがある。１つのヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基には、非限定的に、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルがある。Ｃ_６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書中で５，６−二環式複素環式環とも称される）には、非限定的に、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどがある。アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書において６，６−二環式複素環式環とも称される）には、非限定的に、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどがある。

【0038】

「アリール」は、芳香環系中に提供された６〜１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環式配列中に共有された６、１０、又は１４個のｐ電子を有する）の基を指す（「Ｃ_６−１４アリール」）。いくつかの実施形態において、アリール基は、６つの環炭素原子を有する（「Ｃ_６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１０アリール」；例えば、１−ナフチル及び２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、先に定義されたアリール環が１つ以上のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と縮合し、結合の基又は点がアリール環上にあり、そのような場合、炭素原子の数が、アリール環系中の炭素原子の数を明示し続ける環系も含む。特記されない限り、アリール基の各例は、独立に任意選択で置換されており、すなわち非置換（「非置換のアリール」）又は１つ以上の置換基により置換されている（「置換されているアリール」）。特定の実施形態において、アリール基は、非置換のＣ_６−１４アリールである。特定の実施形態において、アリール基は、置換されているＣ_６−１４アリールである。

【0039】

「アラルキル」は、アルキル及びアリールの一部であり、任意選択で置換されているアリール基により置換されている任意選択で置換されているアルキル基を指す。特定の実施形態において、アラルキルは、任意選択で置換されているベンジルである。特定の実施形態において、アラルキルはベンジルである。特定の実施形態において、アラルキルは任意選択で置換されているフェネチルである。特定の実施形態において、アラルキルはフェネチルである。

【0040】

「ヘテロアリール」は、芳香環系中に提供された環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式又は二環式４ｎ＋２芳香環系（例えば、環式配列中で共有された６又は１０個のｐ電子を有する）の基であり、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択されるものである（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許す通り、炭素原子でも窒素原子でもよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方又は両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、先に定義されたヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と縮合しており、結合点がヘテロアリール環上にあり、そのような場合、環員の数が、ヘテロアリール環系中の環員の数を明示し続けている環系を含む。「ヘテロアリール」は、先に定義されたヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリール又はヘテロアリール環上にあり、そのような場合、環員の数が、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を明示する環系も含む。一方の環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）は、結合点がいずれの環の上でもよく、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）でも、ヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）でもよい。

【0041】

いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供された環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香環系であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択されるものである（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供された環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員芳香環系であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択されるものである（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供された環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員芳香環系であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択されるものである（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特記されない限り、ヘテロアリール基の各例は、独立に任意選択で置換されており、すなわち非置換（「非置換のヘテロアリール」）又は１つ以上の置換基により置換されている（「置換されているヘテロアリール」）。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換されている５〜１４員ヘテロアリールである。

【0042】

１つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、非限定的に、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルがある。２つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、非限定的に、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルがある。３つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、非限定的に、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルがある。４つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、非限定的に、テトラゾリルがある。１つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、非限定的に、ピリジニルがある。２つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、非限定的に、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルがある。３又は４つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、非限定的に、それぞれトリアジニル及びテトラジニルがある。１つのヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基には、非限定的に、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルがある。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基には、非限定的に、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル（ｂｅｎｚｏｉｓｏｆｕｒａｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、インドリジニル、及びプリニルがある。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基には、非限定的に、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルがある。

【0043】

「ヘテロアラルキル」は、アルキルとヘテロアリールの一部であり、任意選択で置換されているヘテロアリール基により置換されている任意選択で置換されているアルキル基を指す。

【0044】

「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和」な環系は、複数の不飽和部位を有する環を包含するようにさらに意図されるが、本明細書に定義される芳香族基（例えば、アリール又はヘテロアリール基）を含むようには意図されない。同様に、「飽和」は、二重結合も三重結合も含まない、すなわち全て単結合を含む基を指す。

【0045】

二価の連結基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、接尾辞−エンを使用して、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、及びヘテロアリーレンとさらに称される。

【0046】

用語「任意選択で置換されている」は置換又は非置換を指す。

【0047】

アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意選択で置換されている（例えば、「置換されている」若しくは「非置換の」アルキル、「置換されている」若しくは「非置換の」アルケニル、「置換されている」若しくは「非置換の」アルキニル、「置換されている」若しくは「非置換の」カルボシクリル、「置換されている」若しくは「非置換の」ヘテロシクリル、「置換されている」若しくは「非置換の」アリール、又は「置換されている」若しくは「非置換の」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換されている」は、用語「任意選択で」が前にあろうとなかろうと、基（例えば、炭素又は窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容し得る置換基、例えば、置換と同時に安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、又は他の反応によるなど自然に変換を起こさない化合物をもたらす置換基により置換されることを意味する。特記されない限り、「置換されている」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置で置換基を有し、ある所与の構造中で２つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置で同じ又は異なる。用語「置換されている」は、有機化合物の全ての許容し得る置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかによる置換を含むように企図される。本発明は、安定な化合物に達するために、あらゆるそのような組み合わせを企図する。本発明の目的上、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たして安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載のあらゆる好適な置換基を有し得る。

【0048】

例示的な炭素原子置換基には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−ＯＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_３^＋Ｘ⁻、−Ｎ（ＯＲ^ｃｃ）Ｒ^ｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲ^ａａ、−ＳＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２ＯＲ^ａａ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、−ＯＳｉ（Ｒ^ａａ）_３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、−ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_３、−Ｂ（Ｒ^ａａ）_２、−Ｂ（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＢＲ^ａａ（ＯＲ^ｃｃ）、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０ペルハロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６−１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールがあるが、これらに限定されないか（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、又は５つのＲ^ｄｄ基により置換されている）；
或いは、ある炭素原子上の２つのジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、＝ＮＲ^ｂｂ、又は＝ＮＯＲ^ｃｃと交換されており；
Ｒ^ａａの各例は、独立に、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０ペルハロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６−１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、又は２つのＲ^ａａ基は結合して、３〜１４員ヘテロシクリル又は５〜１４員ヘテロアリール環を形成し（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、又は５つのＲ^ｄｄ基により置換されている）；
Ｒ^ｂｂの各例は、独立に、水素、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、−ＳＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０ペルハロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６−１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、又は２つのＲ^ｂｂ基は結合して、３〜１４員ヘテロシクリル又は５〜１４員ヘテロアリール環を形成し（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、又は５つのＲ^ｄｄ基により置換されている）；
Ｒ^ｃｃの各例は、独立に、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０ペルハロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６−１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、又は２つのＲ^ｃｃ基は結合して、３〜１４員ヘテロシクリル又は５〜１４員ヘテロアリール環を形成し（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、又は５つのＲ^ｄｄ基により置換されている）；
Ｒ^ｄｄの各例は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^ｅｅ、−ＯＮ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_３^＋Ｘ⁻、−Ｎ（ＯＲ^ｅｅ）Ｒ^ｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲ^ｅｅ、−ＳＳＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−ＮＲ^ｆｆＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｒ^ｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＮＲ^ｆｆＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＮＲ^ｆｆＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｅｅ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−Ｓｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、−ＯＳｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｅｅ）_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、又は５つのＲ^ｇｇ基により置換されている）、又は２つのジェミナルＲ^ｄｄ置換基は結合して＝Ｏ又は＝Ｓを形成でき；
Ｒ^ｅｅの各例は、独立に、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、Ｃ_６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、及び３〜１０員ヘテロアリールから選択され（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、又は５つのＲ^ｇｇ基により置換されている）；
Ｒ^ｆｆの各例は、独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、又は２つのＲ^ｆｆ基は結合して、３〜１４員ヘテロシクリル又は５〜１４員ヘテロアリール環を形成し（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、又は５つのＲ^ｇｇ基により置換されている）；且つ
Ｒ^ｇｇの各例は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_３^＋Ｘ⁻、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）_２^＋Ｘ⁻、−ＮＨ_２（Ｃ_１−６アルキル）^＋Ｘ⁻、−ＮＨ_３^＋Ｘ⁻、−Ｎ（ＯＣ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＯＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯＣ_１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ_１−６アルキル）_３、−ＯＳｉ（Ｃ_１−６アルキル）_３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ_１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ_１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、Ｃ_６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；又は、２つのジェミナルＲ^ｇｇ置換基は結合して、＝Ｏ又は＝Ｓを形成でき；ここで、Ｘ⁻は対イオンである。

【0049】

「対イオン」又は「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、カチオン性四級アミノ基と会合した負に帯電した基である。例示的な対イオンには、ハライドイオン（例えば、Ｆ⁻、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、Ｉ⁻）、ＮＯ_３⁻、ＣｌＯ_４⁻、ＯＨ⁻、Ｈ_２ＰＯ_４⁻、ＨＳＯ_４⁻、スルホナートイオン（例えば、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、１０−カンファースルホナート、ナフタレン−２−スルホナート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホナート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホナートなど）、及びカルボキシラートイオン（例えば、アセタート、エタノアート、プロパノアート、ベンゾアート、グリセラート、ラクタート、タータラート、グリコラートなど）がある。

【0050】

「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、又はヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。

【0051】

「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＣＨＯ、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、又は−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ（ここで、Ｒ^ａａ及びＲ^ｂｂは本明細書に定義される通りである）からなる群から選択される部分を指す。

【0052】

「アルコキシ」又は「アルコキシル」は、式：−Ｏ−アルキルの基を指す。

【0053】

窒素原子は、原子価が許す通り、置換にも非置換にもなることができ、一級、二級、三級、及び四級窒素原子がある。例示的な窒素原子置換基には、水素、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、−ＳＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０ペルハロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６−１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールがあるが、これらに限定されず、又は窒素原子に結合している２つのＲ^ｃｃ基は結合して、３〜１４員ヘテロシクリル又は５〜１４員ヘテロアリール環を形成する（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、又は５つのＲ^ｄｄ基により置換されており、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃ、及びＲ^ｄｄは先に定義された通りである）。

【0054】

特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基とも称される）である。窒素保護基には、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、−ＳＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、Ｃ_１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６−１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリール基があるが、これらに限定されない（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、又は５つのＲ^ｄｄ基により置換されており、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃ、及びＲ^ｄｄは本明細書に定義される通りである）。窒素保護基は当技術分野に周知であり、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳述されているものがある。

【0055】

例えば、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ）などの窒素保護基には、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド（ｎｉｔｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、及びｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドがあるが、これらに限定されない。

【0056】

カルバマート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ）などの窒素保護基には、メチルカルバマート、エチルカルバマント（ｃａｒｂａｍａｎｔｅ）、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチル（ｆｌｕｏｒｏｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）カルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキシアミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジル（ｎｉｔｏｂｅｎｚｙｌ）カルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボリンル（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ）カルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、及び２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートがあるが、これらに限定されない。

【0057】

スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ）などの窒素保護基には、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドがあるが、これらに限定されない。

【0058】

他の窒素保護基には、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタンアダクト（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピローリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−又はタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、及び３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）があるが、これらに限定されない。

【0059】

特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも称される）である。酸素保護基には、−Ｒ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２（ここで、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、及びＲ^ｃｃは本明細書に定義される通りである）があるが、これらに限定されない。酸素保護基は当技術分野に周知であり、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳述されているものがある。

【0060】

例示的な酸素保護基には、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アンスリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アンスリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセテート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトアート）、アルキルメチルカーボナート、９−フルオレニルメチルカーボナート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボナート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボナート、アルキルビニルカーボナートアルキルアリルカーボナート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボナート、アルキルベンジルカーボナート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボナート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボナート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボナート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボナート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボナート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボナート、メチルジチオカーボナート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾアート、α−ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルスルホナート、及びトシラート（Ｔｓ）があるが、これらに限定されない。

【0061】

特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は硫黄保護基（チオール保護基とも称される）である。硫黄保護基には、−Ｒ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２（ここで、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、及びＲ^ｃｃは本明細書に定義される通りである）があるが、これらに限定されない。硫黄保護基は、当技術分野に周知であり、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳述されているものがある。

【0062】

用語「脱離基」は、合成有機化学の分野における通常の意味が与えられ、求核試薬により置換されることができる原子又は基を指す。好適な脱離基の例には、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ（ヨウ素）など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピクシル、及びハロホルマートがあるが、これらに限定されない。いくつかの場合に、脱離基は、トルエンスルホナート（トシラート、−ＯＴｓ）、メタンスルホナート（メシラート、−ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシラート、−ＯＢｓ）、又はトリフルオロメタンスルホナート（トリフラート、−ＯＴｆ）などのスルホン酸エステルである。いくつかの場合に、脱離基は、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシラートである。いくつかの場合に、脱離基は、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノシラートである。いくつかの実施形態において、脱離基は、スルホナート含有基である。いくつかの実施形態において、脱離基はトシラート基である。脱離基は、ホスフィンオキシド（例えば、光延反応の間に形成される）でも、エポキシド又は環式スルファートなどの内部脱離基でもよい。脱離基の他の非限定的な例は、水、アンモニア、アルコール類、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、及び銅部分である。

【0063】

これらの置換基及び他の例示的な置換基は、詳細な説明、図面、実施例、及び特許請求の範囲において詳細に記載される。本発明は、置換基の上記例示的な一覧により、いかなる方法によっても限定されないものとする。

【0064】

他の定義
以下の定義は、本願全体で使用される、より一般的な用語である。

【0065】

用語「薬学的に許容できる塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当技術分野に周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において薬学的に許容できる塩を詳述している。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものがある。薬学的に許容できる、非毒性の酸付加塩の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸などの有機酸により形成されるか、又はイオン交換など当技術分野で公知である他の方法を利用して形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容できる塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などがある。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４⁻塩がある。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムを含む。さらなる薬学的に許容できる塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、低級アルキルスルホナート、及びアリールスルホナートなどの対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。

【0066】

用語「溶媒和物」は、通常加溶媒分解反応により、溶媒と会合している化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含み得る。従来の溶媒には、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどがある。式（Ｉ）の化合物は、例えば、結晶形で調製でき、溶媒和できる。好適な溶媒和物には薬学的に許容できる溶媒和物があり、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物との両方をさらに含む。特定の場合に、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラート、及びメタノラートがある。

【0067】

用語「水和物」は、水と会合している化合物を指す。典型的には、ある化合物の水和物に含まれている水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定の比率にある。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘ Ｈ_２Ｏにより表すことができるが、ここでＲは化合物であり、ｘは０より大きい数である。所与の化合物は、例えば、一水和物（ｘが１である）、低水和物（ｘが０より大きく１より小さい数である、例えば、半水和物（Ｒ・０．５ Ｈ_２Ｏ））、及び多水和物（ｘが１より大きい数である、例えば、二水和物（Ｒ・２ Ｈ_２Ｏ）及び六水和物（Ｒ・６ Ｈ_２Ｏ））を含む、２種以上の水和物を形成できる。

【0068】

用語「互変異性体」は、特定の化合物構造の交換可能な形態であり、水素原子及び電子の転置がさまざまである化合物を指す。そのため、２つの構造は、π電子及び原子（通常Ｈ）の動きにより、平衡であり得る。例えば、エノールとケトンは、酸又は塩基による処理により迅速に相互変換するため、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンのアシ型とニトロ型であり、同様に酸又は塩基による処理により形成される。

【0069】

互変異性の形態は、対象とする化合物の最適な化学的反応性及び生物学的活性の達成に関連することがある。

【0070】

同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは順序が異なるか、又は空間中のその原子の配列が異なる化合物が「異性体」と称されることも理解されたい。空間中のその原子の配列が異なる異性体は「立体異性体」と称される。

【0071】

互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いの重ね合わせることができない鏡像であるものは「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基に結合している場合、１組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特性化でき、カーンとプレローグのＲ−及びＳ−順位側により、又は分子が偏光面を回転させる方法により説明され、右旋性又は左旋性（すなわちそれぞれ（＋）又は（−）−異性体として）と称される。キラル化合物は、個別のエナンチオマーとしても、その混合物としても存在し得る。等しい比率のエナンチオマーを含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。

【0072】

用語「多形体」は、特定の結晶充填配置にある化合物（又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物）の結晶形を指す。多形体は全て同じ元素組成を有する。異なる結晶形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的及び電気的性質、安定性、並びに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、保存温度、及び他の因子により、ある結晶形が優勢になり得る。化合物の種々の多形体は、異なる条件下での結晶化により調製できる。

【0073】

用語「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、加溶媒分解により、又は生理的条件下で、インビボで薬学的に活性な式（Ｉ）の化合物になる式（Ｉ）の化合物の誘導体を含む化合物を指す。そのような例には、エステル誘導体などがあるが、これに限定されない。本発明の化合物の他の誘導体は、その酸形と酸誘導体形のいずれでも活性があるが、酸に感受性のある形態が、多くの場合、哺乳類の生物における溶解度、組織適合性、又は遅延放出の利点を与える（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５参照）。プロドラッグには、当業者に周知である酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換若しくは非置換のアミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、若しくは混合無水物がある。本発明の化合物に懸垂している酸性基から誘導された単純な脂肪族又は芳香族のエステル、アミド、及び無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかの場合に、（アシルオキシ）アルキルエステル又は（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステルタイプのプロドラッグを調製することが望ましい。式（Ｉ）の化合物のＣ_１〜Ｃ_８のアルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１２置換アリール、及びＣ_７−Ｃ_１２アリールアルキルエステルが好ましいことがある。

【0074】

投与が企図される「対象」には、ヒト（すなわち、あらゆる年齢群の男性又は女性、例えば、小児科の対象（例えば、乳児、小児、青年）又は成人の対象（例えば、若年の成人、中年の成人、又は高齢の成人））、及び／又は他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／又はイヌなどの商業的に関連ある哺乳動物）及び鳥類（例えば、ニワトリ、カモ、ガチョウ、及び／又はシチメンチョウなどの商業的に関連ある鳥類）があるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、動物は哺乳動物である。動物は、雄でも雌でもよく、成長のいずれの段階でもよい。非ヒト動物は遺伝子導入動物であり得る。

【0075】

用語「投与する」、「投与すること」、又は「投与」は、本発明の化合物、又はその医薬組成物を、埋め込むこと、吸収すること、摂取すること、注射すること、吸入すること、又は他の方法で導入することを指す。

【0076】

用語「治療」、「治療する」、及び「治療すること」は、本明細書に記載される「病理学的な状態」（例えば、疾患、障害、若しくは病態、又はその１つ以上の徴候若しくは症状）を、逆転させること、緩和すること、その発症を遅らせること、又はその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、治療は、１つ以上の徴候若しくは症状が現れたか、又は観察された後に投与され得る。他の実施形態において、治療は、疾患又は病態の徴候も症状もない状態で投与され得る。例えば、治療は、症状の始まりの前に高感受性個体に投与され得る（例えば、症状の履歴に照らして、及び／又は遺伝的又は他の感受性因子に照らして）。治療は、症状が解消された後も、例えば、再発を遅延又は予防するために継続されることがある。

【0077】

用語「病態」、「疾患」、及び「障害」は、互換的に使用される。

【0078】

式（Ｉ）の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答、すなわち病態の治療を引き出すのに十分な量を指す。当業者により認識される通り、式（Ｉ）の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されている病態、投与方法、並びに対象の年齢及び健康などの因子によって変わり得る。有効量は、治療的な治療と予防的な治療を包含する。例えば、癌を治療する際に、有効量の本発明の化合物は、腫瘍量を減少させ、又は腫瘍の成長若しくは広がりを停止させることができる。

【0079】

式（Ｉ）の化合物の「治療上有効な量」は、病態の治療において治療効果を与えるのに十分な、又は病態に関連する１つ以上の症状を遅らせるか若しくは最小限にするのに十分な量である。化合物の治療上有効な量は、単独又は他の療法と組み合わせて、病態の治療において治療効果を与える治療剤の量を意味する。用語「治療上有効な量」は、治療全体を改善し、病態の症状若しくは原因を減少若しくは回避し、又は別の治療剤の治療効能を増大させる量を包含し得る。

【0080】

式（Ｉ）の化合物の「予防上有効な量」は、病態若しくは病態に関連する１つ以上の症状を予防するのに十分な、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上有効な量は、単独又は他の薬剤と組み合わせて、病態の予防において予防効果を与える治療剤の量を意味する。用語「予防上有効な量」は、予防全体を改善し、又は別の予防剤の予防効能を増大させる量を包含し得る。

【0081】

「増殖性疾患」は、細胞の増殖による異常な成長又は広がりにより起こる疾患を指す（Ｗａｌｋｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９０）。増殖性疾患は、１）正常に静止期にある細胞の病理学的な増殖；２）細胞の正常な位置からの病理学的な移動（例えば、新生細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼなどのタンパク質分解酵素（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、及びエラスターゼ）の病理学的な発現；又は４）増殖性網膜症及び腫瘍転移におけるものなどの病理学的な血管新生と関連し得る。例示的な増殖性疾患には、癌（すなわち「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患がある。

【0082】

用語「新生物」と「腫瘍」は互換的に使用され、異常な組織の塊の成長が正常な組織の成長を超え、それらと調和していない異常な組織の塊を指す。新生物又は腫瘍は、以下の特性：細胞分化の程度（形態及び機能性を含む）、成長速度、局所浸潤、及び転移によって、「良性」のことも「悪性」のこともある。「良性新生物」は、一般的に高分化型であり、悪性新生物よりも特徴的にゆっくりとした成長を有し、原発部位に局在化したままである。さらに、良性新生物は、浸潤し、侵入し、遠隔部位に転移する能力を有さない。例示的な良性新生物には、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、軟性線維腫、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、及び脂腺過形成があるが、これらに限定されない。いくつかの場合において、特定の「良性」腫瘍は、後に悪性新生物になることがあるが、それは、腫瘍の新生細胞の副次集団中の追加の遺伝子変化から生じ得るものであり、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と称される。例示的な前悪性新生物は奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は一般的に低分化（退形成）であり、進行性の浸潤、侵入、及び周囲組織の破壊を伴う、特徴的に速い成長を有する。さらに、悪性新生物は、一般的に、遠隔部位に転移する能力を有する。

【0083】

用語「転移」、「転移性」、又は「転移する」は、原発又は元の腫瘍から別の器官又は組織への癌細胞の広がり又は移動を指し、典型的には、続発性（転移性）腫瘍が存在する器官又は組織のものではなく、原発又は元の腫瘍の組織型の「続発性腫瘍」又は「二次性の細胞塊」の存在により特定可能である。例えば、骨に転移した前立腺癌は、転移性前立腺癌であると言われ、骨組織中で成長している癌性前立腺癌細胞を含む。

【0084】

用語「癌」は悪性新生物を指す（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２５ｔｈ ｅｄ．；Ｈｅｎｓｙｌ ｅｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９０）。例示的な癌には、聴神経腫；腺癌；副腎癌；肛門癌；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫）；虫垂癌；良性単クローン性ガンマグロブリン血症；胆道癌（例えば、胆管癌）；膀胱癌；乳癌（例えば、乳腺癌、乳頭状乳癌、乳癌、乳房髄様癌）；脳癌（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、グリオーマ（例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）；気管支癌；カルチノイド腫瘍；子宮頸癌（例えば、子宮頚部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）；結合組織癌；上皮癌；脳室上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）；食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼癌（例えば、眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫）；家族性好酸球増多症；胆嚢癌；胃癌（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞癌；頭頸部癌（例えば、頭頚部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽頭癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌））；造血器癌（例えば、白血病、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわちワルデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び中枢神経系原発（ＣＮＳ）リンパ腫；並びにＴ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、及び未分化大細胞型リンパ腫）；上記の１種以上の白血病／リンパ腫の混合物；並びに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）；血管芽腫；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫細胞性アミロイドーシス；腎臓癌（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫、腎細胞癌）；肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝癌）；肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋癌；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血病（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原因不明性骨髄様化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経繊維腫（例えば、１型又は２型の神経線維腫症（ＮＦ）、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨癌）；卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭状腺癌；膵臓癌（例えば、膵臓腺癌（ａｎｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵管内乳頭粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のページェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）；直腸癌；横紋筋肉腫；唾液腺癌；皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸癌（例えば、虫垂癌）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、繊維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸癌；汗腺癌；滑膜腫；精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）；甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｙｒｏｉｄ）、甲状腺乳頭癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）；尿道癌；膣癌；並びに外陰癌（例えば、外陰部のページェット病）があるが、これらに限定されない。

【0085】

用語「血管新生」は、新たな血管の形成及び成長を指す。正常な血管新生は、創傷の治癒及び創傷後の組織への血流の回復のために、対象の健康な体に起こる。健康な体は、いくつかの手段により、例えば、血管新生−刺激成長因子及び血管新生阻害因子により、血管新生を制御する。癌、糖尿病性失明、加齢黄斑変性、関節リウマチ、及び乾癬などの多くの病態は、異常な（すなわち、増加した又は過度の）血管新生を特徴とする。異常な又は病理学的な血管新生は、正常な体にあるものを超える血管新生、特に、正常な血管新生（例えば、月経又は創傷治癒）に関連しない成体中の血管新生を指す。異常な血管新生は、患部組織に供給し、且つ／又は正常組織を破壊する新たな血管を提供でき、癌の場合、新たな血管は、腫瘍細胞を循環中に逃がし、他の器官に留まらせることができる（腫瘍転移）。特定の実施形態において、血管新生は、病理学的な血管新生である。

【0086】

「炎症性疾患」は、炎症により起こる、炎症から生じる、又は炎症をもたらす疾患を指す。用語「炎症性疾患」は、異常な組織損傷及び／又は細胞死につながる、マクロファージ、顆粒球、及び／又はＴ−リンパ球による過度な応答を起こす調節不全の炎症性反応も指し得る。炎症性疾患は、急性炎症性病態にも慢性炎症性病態にもなることがあり、感染性の原因からも非感染性の原因からも起こり得る。炎症性疾患には、非限定的に、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、痛風関節炎、変性性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、アスベスト症、珪肺症、気管支拡張症、ベリリウム症、肺滑石症、塵肺症、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、巨細胞性間質性肺炎、細胞性間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症及び関連形態の脈管炎（側頭動脈炎及び結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚疾患、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ツタウルシ皮膚炎）、肺炎、気道炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂窩織炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血障害）、再潅流障害、同種異系移植片拒絶、宿主対移植片拒絶、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、頸管炎、胆管炎、絨毛膜羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、副睾丸炎、筋膜炎、線維炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、及び壊死性小腸結腸炎がある。

【0087】

「自己免疫疾患」は、体内に通常存在する物質及び組織に対する対象の体の不適当な免疫応答から生じる疾患を指す。換言すると、免疫系は、体のある部分を病原体と間違え、それ自体の細胞を攻撃する。これは、特定の器官に限定されることがあるが（例えば、自己免疫性甲状腺炎において）、様々な場所の特定の組織を含むこともある（例えば、肺と腎臓との両方の基底細胞を冒し得るグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の治療は、典型的には、免疫抑制により、例えば、免疫応答を減少させる医薬品による。例示的な自己免疫疾患には、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ，ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性強皮症、皮膚筋炎／多発筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム関節炎、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、及び心筋症があるが、これらに限定されない。

【0088】

用語「自己炎症性疾患」は、自己免疫疾患に類似しているが異なる一分類の疾患を指す。自己炎症性疾患と自己免疫疾患は、両群の疾患が、免疫系が対象自体の組織を攻撃することから起こり、増加した炎症をもたらす点で共通の特性を有する。自己炎症性疾患において、対象の生得の免疫系は、不明の理由で炎症を起こす。生得の免疫系は、対象中で自己抗体にも抗原にも遭遇したことがなくても反応する。自己炎症性疾患は、発熱、発疹、又は関節腫脹などの症状を起こす炎症の激しいエピソードを特徴とする。これらの疾患は、重要器官中の血液タンパク質の致命的になりかねない蓄積であるアミロイド症のリスクも有する。自己炎症性疾患には、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、インターロイキン−１受容体拮抗物質欠損症（ＤＩＲＡ）、及びベーチェット病があるが、これらに限定されない。

【0089】

用語「生体試料」は、組織試料（組織切片及び組織の針生検など）；細胞試料（例えば、細胞学的スメア（パップ又は血液スメア）若しくは顕微解剖により得られた細胞の試料）；生物全体の試料（酵母菌若しくは細菌の試料など）；又は細胞分画、断片、若しくは細胞小器官（細胞を溶解し、遠心分離又は他の方法によりその成分を分離して得られるなど）を含むあらゆる試料を指す。生体試料の他の例には、血液、血清、尿、精液、便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、切開生検又は針生検により得られる）、乳頭吸引液、乳汁、膣液、唾液、綿棒（頬側綿棒など）、又は第一の生体試料から誘導される生体分子を含むあらゆる物質がある。生体試料は、遺伝子導入された卵母細胞、精子、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞、又は細胞核などの遺伝子導入された生体試料も含む。

【0090】

「タンパク質」又は「ペプチド」は、ペプチド結合により連結したアミノ酸残基のポリマーを含む。用語は、あらゆる大きさ、構造、又は機能のタンパク質、ポリペプチド、及びペプチドを指す。典型的には、タンパク質は、少なくとも３つのアミノ酸の長さであろう。タンパク質は、個別のタンパク質もタンパク質の集団も指し得る。本発明のタンパク質は、好ましくは、天然アミノ酸のみを含むが、当技術分野で公知である非天然アミノ酸（すなわち、自然界に存在しないが、ポリペプチド鎖に組み込むことができる化合物）及び／又はアミノ酸アナログも、代替的に利用できる。また、本発明のタンパク質中の１つ以上のアミノ酸を、例えば、炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、コンジュゲーション若しくは官能化のためのリンカーなどの化学成分の付加により、又は他の修飾により修飾できる。タンパク質は、単一の分子でも、多分子複合体でもよい。タンパク質は、天然のタンパク質又はペプチドの断片でもよい。タンパク質は、天然でも、組換え型でも、合成でも、これらの任意の組み合わせでもよい。

【0091】

用語「キナーゼ」は、タンパク質のアミノ酸残基へのリン酸基の付加を触媒するあらゆる酵素を指す。例えば、セリンキナーゼは、タンパク質のセリン残基へのリン酸基の付加を触媒する。特定の実施形態において、キナーゼは、プロテインキナーゼである。キナーゼの例には、ＣＭＧＣキナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、ＣＤＫ１４、ＣＤＫ１６、ＣＤＫ２０）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ、例えば、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫ４、ＭＡＰＫ６、ＭＡＰＫ７、ＭＡＰＫ８、ＭＡＰＫ９、ＭＡＰＫ１０、ＭＡＰＫ１１、ＭＡＰＫ１２、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＰＫ１４、ＭＡＰＫ１５）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３、例えば、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β）、又はＣＤＣ様キナーゼ（ＣＬＫ、例えば、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４））、ＡＧＣキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、プロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ））、Ｃａ^２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（ＣａＭキナーゼ、例えば、特殊化されたＣａＭキナーゼ、多機能性ＣａＭキナーゼ）、カゼインキナーゼ１（ＣＫ１、例えば、ＣＫ１α、ＣＫ１β１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、ＣＫ１γ３、ＣＫ１δ、ＣＫ１ε）、ＳＴＥキナーゼ（例えば、酵母Ｓｔｅｒｉｌｅ ７、Ｓｔｅｒｉｌｅ １１、又はＳｔｅｒｉｌｅ ２０キナーゼのホモログ）、チロシンキナーゼ（ＴＫ、例えば、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、非受容体型チロシンキナーゼ（ｎＲＴＫ））、及びチロシンキナーゼ様キナーゼ（ＴＫＬ、例えば、混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）、ＲＡＦ、セリンスレオニンキナーゼ受容体（ＳＴＫＲ）、ロイシンリッチリピートキナーゼ（ＬＲＲＫ）、ＬＩＭドメインキナーゼ（ＬＩＭＫ）、精巣に発現する（ｔｅｓｔｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）セリンキナーゼ（ＴＥＳＫ）、ＩＬ１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）、受容体共役プロテインキナーゼ（ＲＩＰＫ））があるが、これらに限定されない。

【0092】

用語「ＣＤＫ」は、サイクリン依存性キナーゼを指す。ＣＤＫは、調節タンパク質であるサイクリン（例えば、サイクリンＨ）と結合する。ＣＤＫは、その基質をセリン及びスレオニンでリン酸化する。ＣＤＫ基質のアミノ酸配列中のリン酸化部位の共通配列は［Ｓ／Ｔ^＊］ＰＸ［Ｋ／Ｒ］であり、ここで、Ｓ／Ｔ^＊はリン酸化されたセリン又はスレオニンであり、Ｐはプロリンであり、Ｘは任意のアミノ酸であり、Ｋはリジンであり、Ｒはアルギニンである。ＣＤＫには、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１４、ＣＤＫ１６、及びＣＤＫ２０がある。ＣＤＫ７は、基質が、サイクリンＨ、ＭＡＴ１（例えば、ＭＮＡＴ１）、又はサイクリンＨとＭＡＴ１であるＣＤＫである。

【図面の簡単な説明】

【0093】

【図1-1】図１は、例示的な式（Ｉ）の化合物の表である。

【図1-2】図１は、例示的な式（Ｉ）の化合物の表である。

【図1-3】図１は、例示的な式（Ｉ）の化合物の表である。

【図1-4】図１は、例示的な式（Ｉ）の化合物の表である。

【図1-5】図１は、例示的な式（Ｉ）の化合物の表である。

【図1-6】図１は、例示的な式（Ｉ）の化合物の表である。

【図1-7】図１は、例示的な式（Ｉ）の化合物の表である。

【図1-8】図１は、例示的な式（Ｉ）の化合物の表である。

【発明を実施するための形態】

【0094】

本発明は、対象の増殖性疾患の予防及び／又は治療のための、キナーゼの活性を阻害する化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を阻害する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の活性を阻害する。本発明は、例えば、キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７））の活性の阻害を試験する生物学的プローブとして、並びに、例えば、キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７））の過剰発現及び／又は異常な活性と関連する疾患の予防及び／又は治療における治療用物質として、本明細書に記載される化合物を使用する方法をさらに提供する。特定の実施形態において、疾患は増殖性疾患である。増殖性疾患には、癌（例えば、白血病、メラノーマ、多発性骨髄腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患があるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、癌は、キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７））の過剰発現及び／又は異常な活性と関連している。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：

【化1】

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（式中：
環Ａは、式（ｉ−１）〜（ｉ−６）：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

のいずれか１つの任意選択で置換されているヘテロアリール環であり、
ここで、
Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３、Ｖ^４、Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、Ｖ^８、Ｖ^９、Ｖ^１０、Ｖ^１１、Ｖ^１２、Ｖ^１３、Ｖ^１４、及びＶ^１５の各例は、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ^Ａ１、Ｃ、又はＣＲ^Ａ２であり；
Ｒ^Ａ１の各例は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、及び窒素保護基からなる群から独立に選択され；
Ｒ^Ａ２の各例は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ^Ａ２ａ、−Ｎ（Ｒ^Ａ２ａ）_２、及び−ＳＲ^Ａ２ａからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ^Ａ２ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ^Ａ２ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；且つ
任意選択で、Ｒ^Ａ１基、Ｒ^Ａ２基、及びＲ^Ａ２ａ基のいずれか２つは結合して、任意選択で置換されている炭素環式環、任意選択で置換されている複素環式環、任意選択で置換されているアリール環、又は任意選択で置換されているヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^Ｂ１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｂ１ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｂ１ａ）_２、及び−ＳＲ^Ｂ１ａからなる群から選択され、ここで、Ｒ^Ｂ１ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又はＲ^Ｂ１とＲ^Ｂ２とは結合して、任意選択で置換されている炭素環式環、任意選択で置換されている複素環式環、任意選択で置換されているアリール環、又は任意選択で置換されているヘテロアリール環を形成し；
Ｗ_Ｂは、Ｎ又はＣＲ^Ｂ２であり、ここで、Ｒ^Ｂ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｂ２ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｂ２ａ）_２、及び−ＳＲ^Ｂ２ａからなる群から選択されるか、又はＲ^Ｂ２とＲ^Ｂ１とは結合して、任意選択で置換されている炭素環式環、任意選択で置換されている複素環式環、任意選択で置換されているアリール環、又は任意選択で置換されているヘテロアリール環を形成し、ここで、Ｒ^Ｂ２ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ^Ｂ２ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｌ^１は、結合又は任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖であり、任意選択で、前記任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ１−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−と交換されており（ここで、Ｒ^Ｌ１は、水素、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、又は窒素保護基である）、任意選択で、前記任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、任意選択で置換されている炭素環式環又は任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｌ^２は、結合又は任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖であり、任意選択で、前記任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−と交換されており（ここで、Ｒ^Ｌ２は、水素、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、又は窒素保護基である）、任意選択で、前記任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、任意選択で置換されている炭素環式環又は任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｒ^Ｃの各例は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｃ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）_２、及び−ＳＲ^Ｃ１からなる群から独立に選択されるか；又は、２つのＲ^Ｃ基は共に、任意選択で置換されている、炭素環式環、複素環式環、アリール環、又はヘテロアリール環を形成し、ここで、前記置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の２つの置換基、又は前記置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の１つの置換基と第三のＲ^Ｃ基とは共に、別の任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成し；ここで、Ｒ^Ｃ１の各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ^Ｃ１基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
Ｒ^Ｄの各例は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｄ１、−Ｎ（Ｒ^Ｄ１）_２、及び−ＳＲ^Ｄ１からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ^Ｄ１の各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ^Ｄ１基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
ｐは、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−１）〜（ｉｉ−２０）：

【化3】

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のいずれか１つのものであり、
Ｌ^３は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ３ａ−、又は任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖であり、任意選択で、前記炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ３ａ−、−ＮＲ^Ｌ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｌ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^Ｌ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^Ｌ３ａ−、トランス−ＣＲ^Ｌ３ｂ＝ＣＲ^Ｌ３ｂ−、シス−ＣＲ^Ｌ３ｂ＝ＣＲ^Ｌ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｌ３ａ−、−ＮＲ^Ｌ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^Ｌ３ａ−、又は−ＮＲ^Ｌ３ａＳ（＝Ｏ）_２−と交換されており、ここで、Ｒ^Ｌ３ａは、水素、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、又は窒素保護基であり、ここで、Ｒ^Ｌ３ｂの各出現は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ^Ｌ３ｂ基は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環又は任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｌ^４は、結合又は任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖であり；
Ｒ^Ｅ１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＲ^Ｅ１ａ、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ１ａ）_２、−ＣＨ_２ＳＲ^Ｅ１ａ、−ＯＲ^Ｅ１ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｅ１ａ）_２、−Ｓｉ（Ｒ^Ｅ１ａ）_３、及び−ＳＲ^Ｅ１ａからなる群から選択され、ここで、Ｒ^Ｅ１ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ^Ｅ１ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｒ^Ｅ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＲ^Ｅ２ａ、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ２ａ）_２、−ＣＨ_２ＳＲ^Ｅ２ａ、−ＯＲ^Ｅ２ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｅ２ａ）_２、及び−ＳＲ^Ｅ２ａからなる群から選択され、ここで、Ｒ^Ｅ２ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ^Ｅ２ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｒ^Ｅ３は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＲ^Ｅ３ａ、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ３ａ）_２、−ＣＨ_２ＳＲ^Ｅ３ａ、−ＯＲ^Ｅ３ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｅ３ａ）_２、及び−ＳＲ^Ｅ３ａからなる群から選択され、ここで、Ｒ^Ｅ３ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ^Ｅ３ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
任意選択で、Ｒ^Ｅ１及びＲ^Ｅ３、又はＲ^Ｅ２及びＲ^Ｅ３、又はＲ^Ｅ１及びＲ^Ｅ２は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環又は任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｒ^Ｅ４は脱離基であり；
Ｒ^Ｅ５はハロゲンであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ^Ｅ６であり、ここで、Ｒ^Ｅ６は、水素、置換又は非置換のＣ_１−６アルキル、又は窒素保護基であり；
ａは、１又は２であり；且つ
ｚは、０、１、２、３、４、５、又は６である）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
（項目２）
式：

【化4】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式：

【化5】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
式：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
式：

【化7】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
式：

【化8】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
式：

【化9】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
式：

【化10】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
式：

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
式：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
式：

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
式：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
式：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
式：

【化16】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
式：

【化17】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
式：

【化18】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
環Ａが、式：

【化19】

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のものである、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
環Ａが、式：

【化20】

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のものである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｗ_ＢがＣＲ^Ｂ２である、項目１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ^Ｂ２が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｂ２ａ、又は−Ｎ（Ｒ^Ｂ２ａ）_２である、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ^Ｂ２が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｂ２ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｂ２ａ）_２、非置換のＣ_１−６アルキル、１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキル、又は非置換のカルボシクリルであり、ここで、Ｒ^Ｂ２ａの各例が、独立に、水素、非置換のＣ_１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ^Ｂ２が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、炭素環式環系中の０、１、若しくは２つの二重結合からなる非置換の３〜６員の単環式カルボシクリル、又は−ＣＮである、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ^Ｂ２が、水素、クロロ、フルオロ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、シクロプロピル、−ＣＦ_３、−ＣＮである、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ^Ｂ１が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｂ１ａ、又は−Ｎ（Ｒ^Ｂ１ａ）_２である、項目１〜８又は１７〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ^Ｂ１が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｂ１ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｂ１ａ）_２、非置換のＣ_１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキルであり、ここで、Ｒ^Ｂ１ａの各例が、独立に、水素、非置換のＣ_１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ^Ｂ１が水素である、項目２４に記載の化合物。
（項目２７）
Ｌ^１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ１−、−ＮＲ^Ｌ１−Ｃ（Ｒ^Ｌ１ａ）_２−、−Ｃ（Ｒ^Ｌ１ａ）_２−ＮＲ^Ｌ１−、又は−Ｃ（Ｒ^Ｌ１ａ）_２−であり、ここで、
Ｒ^Ｌ１の各例が、独立に、水素又は非置換のＣ_１−６アルキルであり；且つ
Ｒ^Ｌ１ａの各例が、独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｌ１ｂ、又は−Ｎ（Ｒ^Ｌ１ｂ）_２であり、ここで、Ｒ^Ｌ１ｂの各例が、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルである、項目１〜１０又は１７〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ^Ｌ１ａの各例が、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｌ１ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ１ｂ）_２、非置換のＣ_１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキルであり、ここで、Ｒ^Ｌ１ｂの各例が、独立に、水素、非置換のＣ_１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキルである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｌ^１が−ＮＲ^Ｌ１−である、項目２７に記載の化合物。
（項目３０）
Ｌ^１が−ＮＨ−である、項目２７に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ^Ｃの各例が、独立に、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｃ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｃ１、又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであり、ここで、Ｒ^Ｃ１の各例が、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであるか、又は２つのＲ^Ｃ基が共に、任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成し、ここで、前記置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の２つの置換基、又は前記置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の１つの置換基と第三のＲ^Ｃ基とが共に、別の任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成する、項目１〜８又は１７〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ^Ｃの各例が、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^Ｃ１、又は非置換のＣ_１−６アルキルであり、ここで、Ｒ^Ｃ１の各例が、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであるか、又は２つのＲ^Ｃ基が共に、任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成し、ここで、前記置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の２つの置換基、又は前記置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の１つの置換基と第三のＲ^Ｃ基とが共に、別の任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成する、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ^Ｃの各例が、独立に、フルオロ若しくは−ＯＨであるか、又は環Ｃ及びＲ^Ｃの全ての例が共に：

【化21】

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を形成し、ここで、「２」と記されている炭素原子がＬ^１に結合し、且つ「３」と記されている炭素原子がＬ^２に結合する、項目３１に記載の化合物。
（項目３４）
ｎが０である、項目１〜８又は１７〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｌ^２が、−ＮＲ^Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｌ２−、−ＮＲ^Ｌ２Ｓ（＝Ｏ）_２
−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^Ｌ２−、−ＮＲ^Ｌ２（Ｃ_１−２アルキレン）−、−（Ｃ_１−２アルキレン）ＮＲ^Ｌ２−、−ＮＲ^Ｌ２−、−Ｏ（Ｃ_１−２アルキレン）−、又は−（Ｃ_１−２アルキレン）Ｏ−であり、ここで、前記Ｃ_１−２アルキレンが、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｌ２、−Ｎ（Ｒ^Ｌ２）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ２）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｌ２、又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜４つの置換基により任意選択で置換されており、ここで、Ｒ^Ｌ２の各例が、独立に、水素、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、又は窒素保護基である、項目１〜１０又は１７〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
前記Ｃ_１−２アルキレンが、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｌ２、−Ｎ（Ｒ^Ｌ２）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ２）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｌ２、非置換のＣ_１−６アルキル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｌ２ａ、若しくは−Ｎ（Ｒ^Ｌ２ａ）_２からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基により置換されているＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜４つの置換基により任意選択で置換されており、ここで、Ｒ^Ｌ２及びＲ^Ｌ２ａの各例が、独立に、水素、非置換のＣ_１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキルである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｌ^２が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３）−、−Ｎ（Ｂｏｃ）−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＮＭｅＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−、又は−ＮＨＣＨ（ＣＦ_３）−である、項目１〜１０又は１７〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ^Ｄの各例が、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｃ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｃ１、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ^Ｃ１の各例が、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルである、項目１〜８又は１７〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ^Ｄの各例が、独立に、ハロゲン又は置換若しくは非置換のヘテロシクリルである、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ^Ｄの各例が、独立に、フルオロ又はモルホリニルである、項目３８に記載の化合物。
（項目４１）
ｐが０である、項目１〜８又は１７〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ^Ｅが、式：

【化22】

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のものである、項目１〜１２又は１７〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ^Ｅが、式：

【化23】

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のものである、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ^Ｅが、式：

【化24】

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のものである、項目４２に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ^Ｅが、式：

【化25】

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のものでない、項目１〜１２又は１７〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４６）
式（Ｉａ）：

【化26】

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（式中：
環Ａは、式：

【化27】

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のものであり；
Ｗ_ＢはＣＲ^Ｂ２であり、ここで、Ｒ^Ｂ２は、ハロゲン、炭素環式環系中に０、１、若しくは２つの二重結合からなる置換又は非置換の３〜６員の単環式カルボシクリル又は−ＣＮであり；
Ｒ^Ｂ１は水素であり；
Ｌ^１は−ＮＲ^Ｌ１−であり、ここで、Ｒ^Ｌ１は、水素又は非置換のＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^Ｃの各例は、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^Ｃ１、又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであり、ここで、Ｒ^Ｃ１の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであるか、又は２つのＲ^Ｃは共に、任意選択で置換されている炭素環式環を形成し；
Ｌ^２は、−ＮＲ^Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｌ２−、−ＮＲ^Ｌ２（置換若しくは非置換のＣ_１−２アルキレン）−、又は−ＮＲ^Ｌ２−であり、ここで、Ｒ^Ｌ２の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^Ｄの各例は、独立に、ハロゲンであり；
Ｒ^Ｅは、式：

【化28】

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のものであり；
Ｒ^Ｅ１の各例は、独立に、水素、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、又は−Ｓｉ（Ｒ^Ｅ１ａ）_３であり、ここで、Ｒ^Ｅ１ａの各例は、独立に、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、又は置換若しくは非置換のフェニルであり；
Ｒ^Ｅ２は、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^Ｅ３は、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２であり；且つ
ｐは、０又は１である）
のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目４７）
Ｗ_ＢがＣＲ^Ｂ２であり、且つＲ^Ｂ２が、クロロ、シクロプロピル、又は−ＣＮである、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｌ^１が−ＮＨ−である、項目４６又は４７に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ^Ｃの各例が、独立に、フルオロ、−ＯＨ、又は−ＣＨ_３であるか、又は環Ｃ及びＲ^Ｃの全例が共に、

【化29】

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を形成し、ここで、「２」と記されている炭素原子がＬ^１に結合し、且つ「３」と記されている炭素原子がＬ^２に結合する、項目４６〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
ｎが、０、１、又は２である、項目４６〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
Ｌ^２が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ_１−２アルキレン）−、又は−ＮＨ−である、項目４６〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ^Ｄの各例が、独立に、フルオロである、項目４６〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３）
ｐが、０又は１である、項目４６〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ^Ｅが、式：

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

のものである、項目４６〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５５）
図１に示される化合物のいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目５６）
式：

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目５７）
項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び任意選択で、薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
（項目５８）
増殖性疾患の治療を、それを必要とする対象において行うのに使用するための治療上有効な量の前記化合物を含む、項目５７に記載の医薬組成物。
（項目５９）
増殖性疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
（項目６０）
前記対象が哺乳動物である、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記対象がヒトである、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記増殖性疾患がサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の過剰発現と関連している、項目５９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記増殖性疾患がサイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の過剰発現と関連している、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の異常な活性と関連している、項目５９〜６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の異常な活性と関連している、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記増殖性疾患が、アポトーシスの阻害と関連している、項目５９〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記増殖性疾患が癌である、項目５９〜６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記増殖性疾患が白血病である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記増殖性疾患が慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である、項目６７に記載の方法。
（項目７０）
前記増殖性疾患がメラノーマである、項目６７に記載の方法。
（項目７１）
前記増殖性疾患が多発性骨髄腫である、項目６７に記載の方法。
（項目７２）
前記増殖性疾患が骨癌である、項目６７に記載の方法。
（項目７３）
前記増殖性疾患が骨肉腫である、項目６７に記載の方法。
（項目７４）
前記増殖性疾患が乳癌である、項目６７に記載の方法。
（項目７５）
前記増殖性疾患がトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である、項目６７に記載の方法。
（項目７６）
前記増殖性疾患がユーイング肉腫である、項目６７に記載の方法。
（項目７７）
前記増殖性疾患が脳癌である、項目６７に記載の方法。
（項目７８）
前記増殖性疾患が神経芽細胞腫である、項目６７に記載の方法。
（項目７９）
前記増殖性疾患が肺癌である、項目６７に記載の方法。
（項目８０）
前記増殖性疾患が小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である、項目６７に記載の方法。
（項目８１）
前記増殖性疾患が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、項目６７に記載の方法。
（項目８２）
前記増殖性疾患が良性新生物である、項目５９〜６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記増殖性疾患が血管新生である、項目５９〜６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記増殖性疾患が炎症性疾患である、項目５９〜６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記増殖性疾患が関節リウマチである、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記増殖性疾患が自己炎症性疾患である、項目５９〜６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
前記増殖性疾患が自己免疫疾患である、項目５９〜６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
生体試料又は対象中のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を阻害する方法であって、治療上有効な量の項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物を前記対象に投与すること、或いは前記生体試料を、治療上有効な量の項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
（項目８９）
前記サイクリン依存性キナーゼがサイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）である、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記化合物が、ＣＤＫ７のＣｙｓ３１２を共有結合的に修飾できる、項目６３、６５、又は８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
生体試料又は対象中の転写を阻害する方法であって、治療上有効な量の項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物を前記対象に投与すること、或いは前記生体試料を、治療上有効な量の項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
（項目９２）
生体試料又は対象中の細胞成長を阻害する方法であって、治療上有効な量の項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物を前記対象に投与すること、或いは前記生体試料を、治療上有効な量の項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
（項目９３）
生体試料又は対象中の細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、治療上有効な量の項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物を前記対象に投与すること、或いは前記生体試料を、治療上有効な量の項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
（項目９４）
前記対象に、前記化合物、前記その薬学的に許容できる塩、又は前記医薬組成物と組み合わせた治療上有効な量の医薬品を投与することをさらに含む、項目５９〜８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記化合物、前記その薬学的に許容できる塩、若しくは前記医薬組成物と組み合わせた治療上有効な量の医薬品を前記対象に投与すること、又は前記生体試料を、前記化合物、前記その薬学的に許容できる塩、若しくは前記医薬組成物と組み合わせた治療上有効な量の医薬品と接触させることをさらに含む、項目８８〜９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記医薬品が抗増殖剤である、項目９４又は９５に記載の方法。
（項目９７）
前記医薬品が、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤である、項目９４〜９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９８）
前記医薬品が、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の阻害剤である、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
前記医薬品が、ＣＤＫ７のＣｙｓ３１２を共有結合的に修飾できる、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物；及び
前記化合物、若しくは前記その薬学的に許容できる塩、又は前記医薬組成物を対象に投与するための、或いは生体試料を、前記化合物、若しくは前記その薬学的に許容できる塩、又は前記医薬組成物と接触させるための説明書
を含むキット。

【0095】

化合物
本発明の一態様において、式（Ｉ）：

【化11】

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（式中：
環Ａは、式（ｉ−１）〜（ｉ−６）：

【化12】

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のいずれか１つの任意選択で置換されているヘテロアリール環であり、
ここで、
Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３、Ｖ^４、Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、Ｖ^８、Ｖ^９、Ｖ^１０、Ｖ^１１、Ｖ^１２、Ｖ^１３、Ｖ^１４、及びＶ^１５の各例は、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ^Ａ１、Ｃ、又はＣＲ^Ａ２であり；
Ｒ^Ａ１の各例は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、及び窒素保護基からなる群から独立に選択され；
Ｒ^Ａ２の各例は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ^Ａ２ａ、−Ｎ（Ｒ^Ａ２ａ）_２、及び−ＳＲ^Ａ２ａからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ^Ａ２ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ^Ａ２ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；且つ、
任意選択で、Ｒ^Ａ１基と、Ｒ^Ａ２基と、Ｒ^Ａ２ａ基のいずれか２つは結合して、任意選択で置換されている炭素環式環、任意選択で置換されている複素環式環、任意選択で置換されているアリール環、又は任意選択で置換されているヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^Ｂ１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｂ１ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｂ１ａ）_２、及び−ＳＲ^Ｂ１ａからなる群から選択され、ここで、Ｒ^Ｂ１ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又はＲ^Ｂ１とＲ^Ｂ２は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環、任意選択で置換されている複素環式環、任意選択で置換されているアリール環、又は任意選択で置換されているヘテロアリール環を形成し；
Ｗ_ＢはＮ又はＣＲ^Ｂ２であり、ここで、Ｒ^Ｂ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｂ２ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｂ２ａ）_２、及び−ＳＲ^Ｂ２ａからなる群から選択されるか、又はＲ^Ｂ２とＲ^Ｂ１とは結合して、任意選択で置換されている炭素環式環、任意選択で置換されている複素環式環、任意選択で置換されているアリール環、又は任意選択で置換されているヘテロアリール環を形成し、ここで、Ｒ^Ｂ２ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ^Ｂ２ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｌ^１は、結合又は任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖であり、任意選択で、任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ１−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−と交換されており（ここで、Ｒ^Ｌ１は、水素、置換又は非置換のＣ_１−６アルキル、又は窒素保護基である）、且つ、任意選択で、任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、任意選択で置換されている炭素環式環又は任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｌ^２は、結合又は任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖であり、任意選択で、任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−と交換されており（ここで、Ｒ^Ｌ２は、水素、置換又は非置換のＣ_１−６アルキル、又は窒素保護基である）、且つ、任意選択で、任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、任意選択で置換されている炭素環式環又は任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｒ^Ｃの各例は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｃ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）_２、及び−ＳＲ^Ｃ１からなる群から独立に選択されるか；又は、２つのＲ^Ｃ基は共に、任意選択で置換されている複素環式環、炭素環式環、アリール環、又はヘテロアリール環を形成し、ここで、置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の２つの置換基、又は置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の１つの置換基と第三のＲ^Ｃ基とは共に、別の任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成し；
ここで、Ｒ^Ｃ１の各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ^Ｃ１基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
Ｒ^Ｄの各例は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｄ１、−Ｎ（Ｒ^Ｄ１）_２、及び−ＳＲ^Ｄ１からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ^Ｄ１の各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ^Ｄ１基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
ｐは、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−１）〜（ｉｉ−２０）：

【化13】

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のいずれか１つであり、
Ｌ^３は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ３ａ−、又は任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ３ａ−、−ＮＲ^Ｌ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｌ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^Ｌ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^Ｌ３ａ−、トランス−ＣＲ^Ｌ３ｂ＝ＣＲ^Ｌ３ｂ−、シス−ＣＲ^Ｌ３ｂ＝ＣＲ^Ｌ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｌ３ａ−、−ＮＲ^Ｌ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^Ｌ３ａ−、又は−ＮＲ^Ｌ３ａＳ（＝Ｏ）_２−と交換されており、ここで、Ｒ^Ｌ３ａは、水素、置換又は非置換のＣ_１−６アルキル、又は窒素保護基であり、Ｒ^Ｌ３ｂの各出現は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ^Ｌ３ｂ基は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環又は任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｌ^４は、結合又は任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖であり；
Ｒ^Ｅ１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＲ^Ｅ１ａ、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ１ａ）_２、−ＣＨ_２ＳＲ^Ｅ１ａ、−ＯＲ^Ｅ１ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｅ１ａ）_２、−Ｓｉ（Ｒ^Ｅ１ａ）_３、及び−ＳＲ^Ｅ１ａからなる群から選択され、ここで、Ｒ^Ｅ１ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ^Ｅ１ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｒ^Ｅ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＲ^Ｅ２ａ、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ２ａ）_２、−ＣＨ_２ＳＲ^Ｅ２ａ、−ＯＲ^Ｅ２ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｅ２ａ）_２、及び−ＳＲ^Ｅ２ａからなる群から選択され、ここで、Ｒ^Ｅ２ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ^Ｅ２ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｒ^Ｅ３は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＲ^Ｅ３ａ、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ３ａ）_２、−ＣＨ_２ＳＲ^Ｅ３ａ、−ＯＲ^Ｅ３ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｅ３ａ）_２、及び−ＳＲ^Ｅ３ａからなる群から選択され、ここで、Ｒ^Ｅ３ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ^Ｅ３ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
任意選択で、Ｒ^Ｅ１及びＲ^Ｅ３、又はＲ^Ｅ２及びＲ^Ｅ３、又はＲ^Ｅ１及びＲ^Ｅ２は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環又は任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｒ^Ｅ４は脱離基であり；
Ｒ^Ｅ５はハロゲンであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ^Ｅ６であり、ここで、Ｒ^Ｅ６は、水素、置換又は非置換のＣ_１−６アルキル、又は窒素保護基であり；
ａは、１又は２であり；且つ
ｚは、０、１、２、３、４、５、又は６である）
の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及びプロドラッグが提供される。

【0096】

式（Ｉ）の化合物は、環Ｂに結合している環Ａを含む。環Ａは、任意選択で置換されている二環式ヘテロアリール環でよい。特定の実施形態において、環Ａは、任意選択で置換されている単環式アリール環と縮合している任意選択で置換されている単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、環Ａは、別の任意選択で置換されている単環式ヘテロアリール環と縮合している任意選択で置換されている単環式ヘテロアリール環である。環Ａは、任意選択で置換されている６，５員ヘテロアリール環でも任意選択で置換されている５，６員ヘテロアリール環でもよい。特定の実施形態において、環Ａは、任意選択で置換されている単環式６員アリール環と縮合している任意選択で置換されている単環式５員ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、環Ａは、任意選択で置換されている単環式６員ヘテロアリール環と縮合している任意選択で置換されている単環式５員ヘテロアリール環である。環Ｂへの環Ａの結合点は、原子価が許す通り、環Ａのいずれの原子でもよい。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉ−１）：

【化14】

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のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉ−２）：

【化15】

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のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉ−３）：

【化16】

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のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉ−４）：

【化17】

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のものである。式（Ｉ）の化合物において、環ＡのＶ^１、Ｖ^２、Ｖ^３、Ｖ^４、Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、Ｖ^８、及びＶ^９は、それぞれ独立に、原子価が許す通り、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ^Ａ１、Ｃ、又はＣＲ^Ａ２でよい。特定の実施形態において、Ｖ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ^Ａ１である。特定の実施形態において、Ｖ^１は、Ｎ又はＮＲ^Ａ１である。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化18】

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のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化19】

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のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化20】

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のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化21】

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のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化22】

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のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化23】

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のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化24】

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のものである。

【0097】

特定の実施形態において、Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３、Ｖ^４、Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、Ｖ^８、及びＶ^９の１つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮＲ^Ａ１からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３、Ｖ^４、Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、Ｖ^８、及びＶ^９の１つのみが、Ｎ及びＮＲ^Ａ１からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ^１はＮ又はＮＲ^Ａ１であり；Ｖ^２、Ｖ^３、Ｖ^４、Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、Ｖ^８、及びＶ^９は、それぞれ独立に、Ｃ又はＣＲ^Ａ２であり；したがって、環Ａは、任意選択で置換されているインドール環である。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｉｉ−１）：

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｉｉ−２）：

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｉｉ−３）：

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｉｉ−４）：

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｉｉ−５）：

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｉｉ−６）：

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｉｉ−７）：

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0098】

特定の実施形態において、Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３、Ｖ^４、Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、Ｖ^８、及びＶ^９の２つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮＲ^Ａ１からなる群からそれぞれ独立に選択される。特定の実施形態において、Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３、Ｖ^４、Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、Ｖ^８、及びＶ^９の２つのみが、Ｎ及びＮＲ^Ａ１からなる群からそれぞれ独立に選択される。特定の実施形態において、Ｖ^１はＮ又はＮＲ^Ａ１であり；Ｖ^２、Ｖ^３、Ｖ^４、Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、Ｖ^８、及びＶ^９の１つのみが、Ｎ又はＮＲ^Ａ１である。特定の実施形態において、Ｖ^１及びＶ^２は、それぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ａ１であり；Ｖ^３、Ｖ^４、Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、Ｖ^８、及びＶ^９は、それぞれ独立に、Ｃ又はＣＲ^Ａ２であり；したがって、環Ａは、任意選択で置換されているインダゾール環である。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0099】

特定の実施形態において、Ｖ^１及びＶ^３は、それぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ａ１であり；Ｖ^２、Ｖ^４、Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、Ｖ^８、及びＶ^９は、それぞれ独立に、Ｃ又はＣＲ^Ａ２であり；したがって、環Ａは、任意選択で置換されているベンゾイミダゾール環である。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｖ−１）：

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｖ−２）：

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｖ−３）：

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｖ−４）：

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｖ−５）：

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｖ−６）：

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0100】

特定の実施形態において、Ｖ^１及びＶ^４は、それぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ａ１であり；Ｖ^２、Ｖ^３、Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、Ｖ^８、及びＶ^９は、それぞれ独立に、Ｃ又はＣＲ^Ａ２であり；したがって、環Ａは、任意選択で置換されている４−アザインダゾール環である。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0101】

特定の実施形態において、Ｖ^１及びＶ^５は、それぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ａ１であり；Ｖ^２、Ｖ^３、Ｖ^４、Ｖ^６、Ｖ^７、Ｖ^８、及びＶ^９は、それぞれ独立に、Ｃ又はＣＲ^Ａ２であり；したがって、環Ａは、任意選択で置換されている５−アザインダゾール環である。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0102】

特定の実施形態において、Ｖ^１及びＶ^６は、それぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ａ１であり；Ｖ^２、Ｖ^３、Ｖ^４、Ｖ^５、Ｖ^７、Ｖ^８、及びＶ^９は、それぞれ独立に、Ｃ又はＣＲ^Ａ２であり；したがって、環Ａは、任意選択で置換されている６−アザインドール環である。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0103】

特定の実施形態において、Ｖ^１及びＶ^７は、それぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ａ１であり；Ｖ^２、Ｖ^３、Ｖ^４、Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^８、及びＶ^９は、それぞれ独立に、Ｃ又はＣＲ^Ａ２であり；したがって、環Ａは、任意選択で置換されている７−アザインドール環である。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖ−１）：

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖ−２）：

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖ−３）：

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖ−４）：

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖ−５）：

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖ−６）：

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0104】

特定の実施形態において、Ｖ^１及びＶ^８は、それぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ａ１であり、Ｖ^２、Ｖ^３、Ｖ^４、Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、及びＶ^９は、それぞれ独立に、Ｃ又はＣＲ^Ａ２であり；したがって、環Ａは、任意選択で置換されている８−アザインドール環である。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖｉ−１）：

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖｉ−２）：

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖｉ−３）：

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖｉ−４）：

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖｉ−５）：

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖｉ−６）：

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0105】

特定の実施形態において、Ｖ^１及びＶ^９は、それぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ａ１であり；Ｖ^２、Ｖ^３、Ｖ^４、Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、及びＶ^８は、それぞれ独立に、Ｃ又はＣＲ^Ａ２であり；したがって、環Ａは、任意選択で置換されている９−アザインドール環である。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0106】

特定の実施形態において、Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３、Ｖ^４、Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、Ｖ^８、及びＶ^９の３つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮＲ^Ａ１からなる群からそれぞれ独立に選択される。特定の実施形態において、Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３、Ｖ^４、Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、Ｖ^８、及びＶ^９の３つのみが、Ｎ及びＮＲ^Ａ１からなる群からそれぞれ独立に選択される。特定の実施形態において、Ｖ^１はＮ又はＮＲ^Ａ１であり；Ｖ^２、Ｖ^３、Ｖ^４、Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、Ｖ^８、及びＶ^９の２つのみが、それぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ａ１である。

【0107】

式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、任意選択で置換されている５員ヘテロアリール環でもよい。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉ−５）：

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0108】

式（Ｉ）の化合物において、環ＡのＶ^１０、Ｖ^１１、Ｖ^１２、Ｖ^１３、及びＶ^１４は、それぞれ独立に、原子価が許す通り、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ^Ａ１、Ｃ、又はＣＲ^Ａ２でよい。特定の実施形態において、Ｖ^１０、Ｖ^１１、Ｖ^１２、Ｖ^１３、及びＶ^１４の１つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮＲ^Ａ１からなる群から選択される。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0109】

特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0110】

特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0111】

特定の実施形態において、Ｖ^１０、Ｖ^１１、Ｖ^１２、Ｖ^１３、及びＶ^１４の２つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮＲ^Ａ１からなる群からそれぞれ独立に選択される。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0112】

特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0113】

特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0114】

特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖｉｉ）：

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0115】

特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0116】

特定の実施形態において、Ｖ^１０、Ｖ^１１、Ｖ^１２、Ｖ^１３、及びＶ^１４の３つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮＲ^Ａ１からなる群からそれぞれ独立に選択される。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0117】

特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0118】

特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0119】

特定の実施形態において、Ｖ^１０、Ｖ^１１、Ｖ^１２、Ｖ^１３、及びＶ^１４の４つのみが、Ｎ及びＮＲ^Ａ１からなる群からそれぞれ独立に選択される。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0120】

式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、任意選択で置換されている６員ヘテロアリール環でもよい。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉ−６）：

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。式（Ｉ）の化合物において、環ＡのＶ^１０、Ｖ^１１、Ｖ^１２、Ｖ^１３、Ｖ^１４、及びＶ^１５は、それぞれ独立に、原子価が許す通り、Ｎ、Ｃ、又はＣＲ^Ａ２でよい。特定の実施形態において、Ｖ^１０、Ｖ^１１、Ｖ^１２、Ｖ^１３、Ｖ^１４、及びＶ^１５の１つのみがＮである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0121】

特定の実施形態において、Ｖ^１０、Ｖ^１１、Ｖ^１２、Ｖ^１３、Ｖ^１４、及びＶ^１５の２つのみがＮである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0122】

特定の実施形態において、Ｖ^１０、Ｖ^１１、Ｖ^１２、Ｖ^１３、Ｖ^１４、及びＶ^１５の３つのみがＮである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0123】

特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉ−１）、（ｉ−５）、又は（ｉ−６）のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0124】

式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、Ｒ^Ａ１基が窒素原子に結合している場合、１つ以上のＲ^Ａ１基により置換されていてよい。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例はＨ（水素）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例はＦ（フッ素）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例はＣｌ（塩素）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例はＢｒ（臭素）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は置換されているアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は非置換のアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例はアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例はＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例はプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例はブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例はエチニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は非置換のアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は窒素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の少なくとも１つの例は、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。

【0125】

特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、又は窒素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の全ての例は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、又は窒素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の全ての例は水素である。

【0126】

式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、Ｒ^Ａ２基が炭素原子に結合している場合、１つ以上のＲ^Ａ２基により置換されていてよい。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２はＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２はハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２はＦである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２はＣｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２はＢｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は置換されているアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２はアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２はＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２はメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２はエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２はプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２はブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２はビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２はエチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は置換されているアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は−ＯＲ^Ａ２ａである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は−Ｎ（Ｒ^Ａ２ａ）_２である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２は−ＳＲ^Ａ２ａである。

【0127】

特定の実施形態において、２つのＲ^Ａ２基は、それぞれ独立に、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、又は任意選択で置換されているアリールであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲ^Ａ２基は、それぞれ独立に、ハロゲン又は任意選択で置換されているアルキルであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲ^Ａ２基はハロゲンであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲ^Ａ２基は任意選択で置換されているアルキルであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲ^Ａ２基はＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲ^Ａ２基はメチルであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲ^Ａ２基はエチルであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲ^Ａ２基はプロピルであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲ^Ａ２基はブチルであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲ^Ａ２基は任意選択で置換されているアリールであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲ^Ａ２基は任意選択で置換されているフェニルであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。

【0128】

特定の実施形態において、１つのＲ^Ａ２基は、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、又は任意選択で置換されているアリールであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲ^Ａ２は、ハロゲン又は任意選択で置換されているアルキルであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲ^Ａ２はハロゲンであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲ^Ａ２は任意選択で置換されているアルキルであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲ^Ａ２はＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲ^Ａ２はメチルであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲ^Ａ２はエチルであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲ^Ａ２はプロピルであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲ^Ａ２はブチルであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲ^Ａ２は任意選択で置換されているアリールであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲ^Ａ２は任意選択で置換されているフェニルであり；Ｒ^Ａ２の全ての他の例は水素である。

【0129】

特定の実施形態において、Ｒ^Ａ２の全ての例は水素である。

【0130】

特定の実施形態において、Ｒ^Ａ２が、−ＯＲ^Ａ２ａ、−Ｎ（Ｒ^Ａ２ａ）_２、又は−ＳＲ^Ａ２ａである場合、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａはＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａはハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａはＦである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａはＣｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａはＢｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａはＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは置換されているアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａはアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは置換されているアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａはＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａはメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａはエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａはプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａはブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａはビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａはエチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは置換されているアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは窒素原子に結合している場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは、窒素原子に結合している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは、酸素原子に結合している場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは、酸素原子に結合している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは、硫黄原子に結合している場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ａ２ａは、硫黄原子に結合している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。特定の実施形態において、２つのＲ^Ａ２ａ基は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲ^Ａ２ａ基は結合して、非置換の複素環式環を形成する。

【0131】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^Ａ１基と、Ｒ^Ａ２基と、Ｒ^Ａ２ａ基のいずれか２つが結合して、任意選択で置換されている炭素環式環、任意選択で置換されている複素環式環、任意選択で置換されているアリール環、又は任意選択で置換されているヘテロアリール環を形成し得る。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の１つの例とＲ^Ａ２の１つの例は結合して、置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の１つの例とＲ^Ａ２の１つの例は結合して、非置換の炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の１つの例とＲ^Ａ２の１つの例は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の１つの例とＲ^Ａ２の１つの例は結合して、非置換の複素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の１つの例とＲ^Ａ２の１つの例は結合して、置換されているアリール環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の１つの例とＲ^Ａ２の１つの例は結合して、非置換のアリール環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の１つの例とＲ^Ａ２の１つの例は結合して、置換されているヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の１つの例とＲ^Ａ２の１つの例は結合して、非置換のヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の１つの例とＲ^Ａ２ａの１つの例は結合して、置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の１つの例とＲ^Ａ２ａの１つの例は結合して、非置換の炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の１つの例とＲ^Ａ２ａの１つの例は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の１つの例とＲ^Ａ２ａの１つの例は結合して、非置換の複素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の１つの例とＲ^Ａ２ａの１つの例は結合して、置換されているアリール環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の１つの例とＲ^Ａ２ａの１つの例は結合して、非置換のアリール環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の１つの例とＲ^Ａ２ａの１つの例は結合して、置換されているヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ１の１つの例とＲ^Ａ２ａの１つの例は結合して、非置換のヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ２ａの１つの例とＲ^Ａ２の１つの例は結合して、置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ２ａの１つの例とＲ^Ａ２の１つの例は結合して、非置換の炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ２ａの１つの例とＲ^Ａ２の１つの例は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ２ａの１つの例とＲ^Ａ２の１つの例は結合して、非置換の複素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ２ａの１つの例とＲ^Ａ２の１つの例は結合して、置換されているアリール環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ２ａの１つの例とＲ^Ａ２の１つの例は結合して、非置換のアリール環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ２ａの１つの例とＲ^Ａ２の１つの例は結合して、置換されているヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ａ２ａの１つの例とＲ^Ａ２の１つの例は結合して、非置換のヘテロアリール環を形成する。

【0132】

式（Ｉ）の化合物は、式：

【化102】

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の置換又は非置換のヘテロアリール環を含む。特定の実施形態において、Ｗ_ＢはＮである。特定の実施形態において、Ｗ_ＢはＣＲ^Ｂ２であり；そのため、環Ｂは、式：

【化103】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：

【化104】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：

【化105】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：

【化106】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：

【化107】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：

【化108】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：

【化109】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：

【化110】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：

【化111】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：

【化112】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：

【化113】

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のものである。

【0133】

式（Ｉ）の化合物において、環Ｂは置換基Ｒ^Ｂ１を含む。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１はＨである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１はＦである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１はＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１はＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は置換されているアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は非置換のアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１はアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１はＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１はプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１はブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１はエチニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は非置換のアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は−ＯＲ^Ｂ１ａである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は−Ｎ（Ｒ^Ｂ１ａ）_２である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は−ＳＲ^Ｂ１ａである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｂ１ａ、又は−Ｎ（Ｒ^Ｂ１ａ）_２である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｂ１ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｂ１ａ）_２、非置換のＣ_１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキルであり、ここで、Ｒ^Ｂ１ａの各例は、独立に、水素、非置換のＣ_１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキルである。

【0134】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１が、−ＯＲ^Ｂ１ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｂ１ａ）_２、又は−ＳＲ^Ｂ１ａである場合、Ｒ^Ｂ１ａはＨである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａはハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａはＦである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａはＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａはＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａはＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは置換されているアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは非置換のアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａはアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは置換されているアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａはＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａはエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａはプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａはブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａはビニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａはエチニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは非置換のアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは、窒素原子に結合している場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは、窒素原子に結合している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは、酸素原子に結合している場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは、酸素原子に結合している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは、硫黄原子に結合している場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１ａは、硫黄原子に結合している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。

【0135】

式（Ｉ）の化合物において、Ｗ_ＢがＣＲ^Ｂ２である場合、環Ｂは置換基Ｒ^Ｂ２も含む。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はＨである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｂ２ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｂ２ａ）_２、及び−ＳＲ^Ｂ２ａからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はＦである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は置換されているアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は非置換のアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は、部分的にフッ素化されたＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は全フッ素置換されたＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は−ＣＨ_２Ｆである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は−ＣＨＦ_２である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は−ＣＦ_３である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は−Ｃ_２Ｆ_５である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はエチニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はシクロブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はシクロペンチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はシクロヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２はシクロヘプチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は非置換のアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は−ＯＲ^Ｂ２ａである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は−Ｎ（Ｒ^Ｂ２ａ）_２である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は−ＳＲ^Ｂ２ａである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｂ２ａ、又は−Ｎ（Ｒ^Ｂ２ａ）_２である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｂ２ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｂ２ａ）_２、非置換のＣ_１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキルであり、ここで、Ｒ^Ｂ２ａの各例は、独立に、水素、非置換のＣ_１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｂ２ａ、又は−Ｎ（Ｒ^Ｂ２ａ）_２である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｂ２ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｂ２ａ）_２、非置換のＣ_１−６アルキル、１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキル、又は非置換のカルボシクリルであり、ここで、Ｒ^Ｂ２ａの各例は、独立に、水素、非置換のＣ_１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキルである。Ｒ^Ｂ２は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、炭素環式環系中の０、１、若しくは２つの二重結合からなる非置換の３〜６員の単環式カルボシクリル、又は−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２は、水素、クロロ、フルオロ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、シクロプロピル、−ＣＦ_３、又は−ＣＮである。

【0136】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２が、−ＯＲ^Ｂ２ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｂ２ａ）_２、又は−ＳＲ^Ｂ２ａである場合、Ｒ^Ｂ２ａはＨである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａはハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａはＦである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａはＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａはＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａはＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは置換されているアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは非置換のアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａはアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは置換されているアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａはＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａはエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａはプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａはブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａはビニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａはエチニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは非置換のアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは、窒素原子に結合している場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは、窒素原子に結合している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは、酸素原子に結合している場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは、酸素原子に結合している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは、硫黄原子に結合している場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ２ａは、硫黄原子に結合している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｂ２ａ基は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｂ２ａ基は結合して、非置換の複素環式環を形成する。

【0137】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^Ｂ１基とＲ^Ｂ２基は結合して、環Ｂに縮合している環を形成し得る。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１とＲ^Ｂ２は結合して、置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１とＲ^Ｂ２は結合して、非置換の炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１とＲ^Ｂ２は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１とＲ^Ｂ２は結合して、非置換の複素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１とＲ^Ｂ２は結合して、置換されているアリール環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１とＲ^Ｂ２は結合して、非置換のアリール環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１とＲ^Ｂ２は結合して、置換されているフェニル環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１とＲ^Ｂ２は結合して、非置換のフェニル環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１とＲ^Ｂ２は結合して、置換されているヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１とＲ^Ｂ２は結合して、非置換のヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１とＲ^Ｂ２は結合して、置換されているピリジル環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ１とＲ^Ｂ２は結合して、非置換のピリジル環を形成する。

【0138】

特定の実施形態において、環Ｂは、式：

【化114】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：

【化115】

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（式中：
Ｒ^Ｂ３の各例は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｂ３ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｂ３ａ）_２、及び−ＳＲ^Ｂ３ａからなる群から選択され、ここで、Ｒ^Ｂ３ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ^Ｂ３ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；且つ、ｑは、０、１、２、又は３である）
のものである。

【0139】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例はＨである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例はＦである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例はＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例はＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は置換されているアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は非置換のアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例はアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例はＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例はプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例はブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例はエチニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は非置換のアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は−ＯＲ^Ｂ３ａである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は−Ｎ（Ｒ^Ｂ３ａ）_２である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３の少なくとも１つの例は−ＳＲ^Ｂ３ａである。

【0140】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３が、−ＯＲ^Ｂ３ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｂ３ａ）_２、又は−ＳＲ^Ｂ３ａである場合、Ｒ^Ｂ３ａはＨである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａはハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａはＦである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａはＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａはＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａはＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは置換されているアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは非置換のアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａはアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは置換されているアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａはＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａはエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａはプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａはブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａはビニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａはエチニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは非置換のアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは、窒素原子に結合している場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは、窒素原子に結合している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは、酸素原子に結合している場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは、酸素原子に結合している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは、硫黄原子に結合している場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｂ３ａは、硫黄原子に結合している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｂ３ａ基は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｂ３ａ基は結合して、非置換の複素環式環を形成する。

【0141】

特定の実施形態において、ｑは０である。特定の実施形態において、ｑは１である。特定の実施形態において、ｑは２である。特定の実施形態において、ｑは３である。

【0142】

式（Ｉ）の化合物において、Ｌ^１は、環Ｂと環Ｃを接続する二価リンカー部分である。Ｌ^１は、任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖でよく、任意選択で、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ１−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｌ^１は、任意選択で置換されているＣ_１−２炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の１又は２つの炭素単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ１−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｌ^１は、任意選択で置換されているＣ_１炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の炭素単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ１−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｌ^１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ１−、−ＮＲ^Ｌ１−Ｃ（Ｒ^Ｌ１ａ）_２−、−Ｃ（Ｒ^Ｌ１ａ）_２−ＮＲ^Ｌ１−、又は−Ｃ（Ｒ^Ｌ１ａ）_２−であり：Ｒ^Ｌ１の各例は、独立に、水素又は非置換のＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^Ｌ１ａの各例は、独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｌ１ｂ、又は−Ｎ（Ｒ^Ｌ１ｂ）_２であり、Ｒ^Ｌ１ｂの各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ１ａの各例は、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｌ１ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ１ｂ）_２、非置換のＣ_１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^Ｌ１ｂの各例は、独立に、水素、非置換のＣ_１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｌ^１は−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｌ^１は−Ｓ−である。特定の実施形態において、Ｌ^１は−ＮＲ^Ｌ１−である。特定の実施形態において、Ｌ^１は−ＣＨ_２−である。特定の実施形態において、Ｌ^１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｌ１−又は−ＮＲ^Ｌ１Ｃ（＝Ｏ）−のものである。特定の実施形態において、Ｌ^１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨ（＝Ｏ）−のものである。特定の実施形態において、Ｌ^１は、任意選択で置換されているＣ_３炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ１−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｌ^１は、任意選択で置換されているＣ_４炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ１−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｃ_１−４炭化水素鎖の少なくとも１つの炭素単位は、ハロゲン、非置換のＣ_１−６アルキル、少なくとも１つの例のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基により置換されている。特定の実施形態において、任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、非置換の炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、非置換の複素環式環を形成する。特定の実施形態において、任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、置換されている複素環式環を形成する。

【0143】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ１はＨである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ１は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ１は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ１は置換されているＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ１は非置換のＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ１はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ１はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ１はプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ１はブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ１は窒素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ１は、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。

【0144】

式（Ｉ）の化合物において、Ｌ^２は、環Ｂと環Ｃを連結する二価リンカー部分である。Ｌ^２は、任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖でよく、任意選択で、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｌ^２は、任意選択で置換されているＣ_１−２炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の１又は２つの炭素単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｌ^２は、−ＮＲ^Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｌ２−、−ＮＲ^Ｌ２Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^Ｌ２−、−ＮＲ^Ｌ２（Ｃ_１−２アルキレン）−、又は−（Ｃ_１−２アルキレン）ＮＲ^Ｌ２−であり、ここで、Ｃ_１−２アルキレンは、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｌ２、−Ｎ（Ｒ^Ｌ２）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ２）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｌ２、又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜４つの置換基により任意選択で置換されており、ここで、Ｒ^Ｌ２の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｃ_１−２アルキレンは、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｌ２、−Ｎ（Ｒ^Ｌ２）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ２）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｌ２、非置換のＣ_１−６アルキル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｌ２ａ、若しくは−Ｎ（Ｒ^Ｌ２ａ）_２からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基により置換されているＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜４つの置換基により任意選択で置換されており、ここで、Ｒ^Ｌ２及びＲ^Ｌ２ａの各例は、独立に、水素、非置換のＣ_１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｌ^２は、−ＮＲ^Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｌ２−、−ＮＲ^Ｌ２Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^Ｌ２−、−ＮＲ^Ｌ２（Ｃ_１−２アルキレン）−（例えば、−ＮＲ^Ｌ２−ＣＨ_２−（例えば、−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＮＭｅ−ＣＨ_２−、若しくは−Ｎ（Ｂｏｃ）−ＣＨ_２−）、又は−ＮＲ^Ｌ２−ＣＨ（置換又は非置換のＣ_１−６アルキル）−（例えば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＦ_３）−）、−（Ｃ_１−２アルキレン）ＮＲ^Ｌ２−（例えば、−ＣＨ_２−ＮＲ^Ｌ２−（例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＮＭｅ−、若しくは−ＣＨ_２−Ｎ（Ｂｏｃ）−）、又は−ＣＨ（置換又は非置換のＣ_１−６アルキル）−ＮＲ^Ｌ２−（例えば、−ＣＨ（ＣＦ_３）−ＮＨ−）、−ＮＲ^Ｌ２−（例えば、−ＮＨ−）、−Ｏ（Ｃ_１−２アルキレン）−（例えば、−Ｏ−ＣＨ_２−）、又は−（Ｃ_１−２アルキレン）Ｏ−（例えば、−ＣＨ_２−Ｏ−）であり、ここで、Ｃ_１−２アルキレンは、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｌ２、−Ｎ（Ｒ^Ｌ２）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ２）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｌ２、又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜４つの置換基により任意選択で置換されており、ここで、Ｒ^Ｌ２の各例は、独立に、水素、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、又は窒素保護基（例えば、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓ）である。特定の実施形態において、Ｌ^２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３）−、−Ｎ（Ｂｏｃ）−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＮＭｅＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−、又は−ＮＨＣＨ（ＣＦ_３）−である。特定の実施形態において、Ｌ^２は、任意選択で置換されているＣ_１炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｌ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ２−、−ＮＲ^Ｌ２−Ｃ（Ｒ^Ｌ２ａ）^２−、−Ｃ（Ｒ^Ｌ２ａ）^２−ＮＲ^Ｌ２−、又は−Ｃ（Ｒ^Ｌ２ａ）^２−であり、ここで、Ｒ^Ｌ２の各例は、独立に、水素又は非置換のＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^Ｌ２ａの各例は、独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｌ２ｂ、又は−Ｎ（Ｒ^Ｌ２ｂ）_２であり、ここで、Ｒ^Ｌ２ｂの各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ２ａの各例は、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｌ２ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ２ｂ）_２、非置換のＣ_１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキルであり、ここで、Ｒ^Ｌ２ｂの各例は、独立に、水素、非置換のＣ_１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｌ^２は−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｌ^２は−Ｓ−である。特定の実施形態において、Ｌ^２は−ＮＲ^Ｌ２−（例えば、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｍｅ）−）である。特定の実施形態において、Ｌ^２は−ＣＨ_２−である。特定の実施形態において、Ｌ^２は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｌ２−又は−ＮＲ^Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）−のものである。特定の実施形態において、Ｌ^２は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨ（＝Ｏ）−のものである。特定の実施形態において、Ｌ^２は、任意選択で置換されているＣ_３炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｌ^２は、任意選択で置換されているＣ_４炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｃ_１−４炭化水素鎖の少なくとも１つの炭素単位は、ハロゲン、非置換のＣ_１−６アルキル、少なくとも１つの例のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基により置換されている。特定の実施形態において、任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、非置換の炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、非置換の複素環式環を形成する。特定の実施形態において、任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、置換されている複素環式環を形成する。

【0145】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ２はＨである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ２は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ２は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ２は置換されているＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ２は非置換のＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ２はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ２はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ２はプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ２はブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ２は窒素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ２は、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。

【0146】

式（Ｉ）の化合物において、環Ｃは、任意選択で置換されているシクロへキシレン部分である。特定の実施形態において、環Ｃは、任意選択で置換されているトランス−シクロへキシレン部分である。特定の実施形態において、環Ｃは、任意選択で置換されているシス−シクロへキシレン部分である。特定の実施形態において、環Ｃは、任意選択で置換されている１，２−シクロへキシレン部分である。特定の実施形態において、環Ｃは、任意選択で置換されている１，３−シクロへキシレン部分である。特定の実施形態において、環Ｃは、任意選択で置換されている１，４−シクロへキシレン部分である。特定の実施形態において、環Ｃは、式：

【化116】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｃは、式：

【化117】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｃは、式：

【化118】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｃは、式：

【化119】

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のもの、又はその立体異性形態である。環Ｃは、非置換でも、１つ以上のＲ^Ｃ基により置換されていてもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^ＣはＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃはハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^ＣはＦである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^ＣはＣｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^ＣはＢｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^ＣはＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは置換されているアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃはアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは置換されているアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^ＣはＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃはメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃはエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃはプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃはブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃはビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃはエチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは置換されているアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは＝Ｏである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは−ＣＮである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは−ＯＲ^Ｃ１である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）_２である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃは−ＳＲ^Ｃ１である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｃの各例は、独立に、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｃ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｃ１、又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであり、ここで、Ｒ^Ｃ１の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｃの各例は、独立に、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｃ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｃ１、非置換のＣ_１−６アルキル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｃ１ａ、若しくは−Ｎ（Ｒ^Ｃ１ａ）_２からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基により置換されているＣ_１−６アルキルであり、ここで、Ｒ^Ｃ１及びＲ^Ｃ１ａの各例は、独立に、水素、非置換のＣ_１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ_１−６アルキルである。

【0147】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｃの２つの例は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｃの２つの例は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｃの２つの例は結合して、任意選択で置換されているアリール環（例えば、フェニル環）を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｃの２つの例は結合して、任意選択で置換されているヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｃ基が共に、任意選択で置換されている、複素環式環又は炭素環式環を形成する場合、置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の２つの置換基、又は置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の１つの置換基と第三のＲ^Ｃ基とは共に、別の任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、環ＣとＲ^Ｃの全ての例は共に、炭素環式環系中の０、１、又は２つの二重結合からなる非置換の７〜１０員の二環式炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、環ＣとＲ^Ｃの全ての例は共に、非置換のビシクロ［３．１．１］ヘプタニル

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

を形成する。特定の実施形態において、環ＣとＲ^Ｃの全ての例は共に、炭素環式環系中の０、１、２、３、又は４つの二重結合からなる非置換の８〜１４員の三環式炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、環ＣとＲ^Ｃの全ての例は共に、非置換のアダマンチル

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

を形成する。

【0148】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｃの各例は、独立に、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｃ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｃ１、又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであり、ここで、Ｒ^Ｃ１の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであるか、又は２つのＲ^Ｃ基は共に、任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成し、ここで、置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の２つの置換基、又は置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の１つの置換基と第三のＲ^Ｃ基とは共に、別の任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｃの各例は、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^Ｃ１、又は非置換のＣ_１−６アルキルであり、ここで、Ｒ^Ｃ１の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであるか、又は２つのＲ^Ｃ基は共に、任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成し、ここで、置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の２つの置換基、又は置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の１つの置換基と第三のＲ^Ｃ基とは共に、別の任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｃの各例は、独立に、フルオロ又は−ＯＨであるか、又は環ＣとＲ^Ｃの全ての例は共に、

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し、ここで、「２」と記された炭素原子はＬ^１に結合し、且つ「３」と記された炭素原子はＬ^２に結合する。

【0149】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｃが、−ＯＲ^Ｃ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）_２、又は−ＳＲ^Ｃ１である場合、少なくとも１つのＲ^Ｃ１はＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１はハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１はＦである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１はＣｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１はＢｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は置換されているアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１はアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１はＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１はメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１はエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１はプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１はブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１はビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１はエチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は置換されているアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は、窒素原子に結合している場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は、窒素原子に結合している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は、酸素原子に結合している場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は、酸素原子に結合している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は、硫黄原子に結合している場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｃ１は、硫黄原子に結合している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｃ１基は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｃ１基は結合して、非置換の複素環式環を形成する。

【0150】

環Ｃは、非置換でも、１つ以上のＲ^Ｃ基により置換されていてもよい。特定の実施形態において、環Ｃは非置換であり、そのためｎは０である。特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、ｎは２である。特定の実施形態において、ｎは３である。特定の実施形態において、ｎは４である。特定の実施形態において、ｎは５である。特定の実施形態において、ｎは６である。特定の実施形態において、ｎは７である。特定の実施形態において、ｎは８である。特定の実施形態において、ｎは９である。特定の実施形態において、ｎは１０である。

【0151】

式（Ｉ）の化合物において、環Ｄは置換されているフェニル環である。環Ｄは、Ｒ^Ｅにより置換されており、１つ以上のＲ^Ｄ基により置換されていてもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^ＤはＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄはハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^ＤはＦである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^ＤはＣｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^ＤはＢｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^ＤはＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは置換されているアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄはアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは置換されているアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^ＤはＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄはメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄはエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄはプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄはブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄはビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄはエチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｄの少なくとも１つの例は、置換又は非置換の、複素環式環系中の０、１、又は２つの二重結合からなる５〜６員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、複素環式環系中の１、２、又は３個の原子は、独立に、窒素、酸素、又は硫黄である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｄの少なくとも１つの例はモルホリニル

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｄの各例は、独立に、フルオロ又はモルホリニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは置換されているアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは−ＣＮである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは−ＯＲ^Ｄ１である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは−Ｎ（Ｒ^Ｄ１）_２である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄは−ＳＲ^Ｄ１である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｄの各例は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^Ｃ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｃ１、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ^Ｃ１の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｄの各例は、独立に、ハロゲン又は置換若しくは非置換のヘテロシクリルである。

【0152】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｄが、−ＯＲ^Ｄ１、−Ｎ（Ｒ^Ｄ１）_２、又は−ＳＲ^Ｄ１である場合、少なくとも１つのＲ^Ｄ１はＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は置換されているアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１はアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１はＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１はメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１はエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１はプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１はブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１はビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１はエチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は置換されているアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は、窒素原子に結合している場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｄ１は、窒素原子に結合している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｄ１は、酸素原子に結合している場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｄ１は、酸素原子に結合している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｄ１は、硫黄原子に結合している場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｄ１は、硫黄原子に結合している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｄ１基は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｄ１基は結合して、非置換の複素環式環を形成する。

【0153】

環Ｄは、非置換でも、１つ以上のＲ^Ｄ基により置換されていてもよい。特定の実施形態において、環Ｄは非置換であり、そのため、ｐは０である。特定の実施形態において、ｐは１である。特定の実施形態において、ｐは２である。特定の実施形態において、ｐは３である。特定の実施形態において、ｐは４である。

【0154】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｄはハロゲンであり；ｐは１である。特定の実施形態において、Ｒ^ＤはＦであり；ｐは１である。特定の実施形態において、Ｒ^ＤはＣｌであり；ｐは１である。特定の実施形態において、Ｒ^ＤはＢｒであり；ｐは１である。特定の実施形態において、Ｒ^ＤはＩ（ヨウ素）であり；ｐは１である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｄは置換されているアルキルであり；ｐは１である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｄは非置換のアルキルであり；ｐは１である。特定の実施形態において、Ｒ^ＤはＣ_１−６アルキルであり；ｐは１である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｄはメチルであり；ｐは１である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｄは、エチル、プロピル、又はブチルであり；ｐは１である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｄの各例は、独立に、ハロゲン又は任意選択で置換されているアルキルであり；ｐは２である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｄの各例は、独立に、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルであり；ｐは２である。

【0155】

式（Ｉ）の化合物において、環Ｄは置換基Ｒ^Ｅも含む。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、マイケル受容体部分を含む。このマイケル受容体部分は、キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７））のシステイン残基と反応して、キナーゼへの化合物の共有結合を可能にする。特定の実施形態において、共有結合は不可逆的である。他の実施形態において、共有結合は可逆的である。

【0156】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−１）：

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−２）：

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−３）：

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−４）：

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−５）：

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−６）：

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−７）：

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−８）：

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−９）：

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−１０）：

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−１１）：

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−１２）：

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−１３）：

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−１４）：

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−１５）：

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−１６）：

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−１７）：

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−１８）：

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−１９）：

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−２０）：

【化143】

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のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−１）又は（ｉｉ−３）のものである。

【0157】

特定の実施形態において、Ｒ^ＥとＬ^２は、互いにパラ又はメタである。特定の実施形態において、Ｒ^ＥとＬ^２は互いにメタである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：

【化144】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：

【化145】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：

【化149】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：

【化150】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：

【化151】

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のものである。

【0158】

特定の実施形態において、Ｒ^ＥとＬ^２は互いにパラである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：

【化152】

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のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0159】

式（Ｉ）の化合物において、Ｌ^３は二価リンカー部分である。Ｌ^３は、０〜４つの炭素原子又はヘテロ原子を、Ｌ^３の骨格中に含み得る。Ｌ^３は、飽和でも不飽和でもよい。Ｌ^３は、置換されていても、非置換でもよい。Ｌ^３は、分岐していても、分岐していなくてもよい。特定の実施形態において、Ｌ^３は結合である。特定の実施形態において、Ｌ^３は−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｌ^３は−Ｓ−である。特定の実施形態において、Ｌ^３は−ＮＲ^Ｌ３ａ−である。特定の実施形態において、Ｌ^３は−ＮＨ−である。特定の実施形態において、Ｌ^３は置換されているＣ_１−４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ^３は非置換のＣ_１−４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ^３は−Ｃ（Ｒ^Ｌ３ｂ）_２−である。特定の実施形態において、Ｌ^３は−ＣＨＲ^Ｌ３ｂ−である。特定の実施形態において、Ｌ^３は−ＣＨ_２−である。特定の実施形態において、Ｌ^３は置換されているＣ_２炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ^３は非置換のＣ_２炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ^３は−Ｃ（Ｒ^Ｌ３ｂ）_２Ｃ（Ｒ^Ｌ３ｂ）_２−である。特定の実施形態において、Ｌ^３は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。特定の実施形態において、Ｌ^３はトランス−ＣＲ^Ｌ３ｂ＝ＣＲ^Ｌ３ｂ−である。特定の実施形態において、Ｌ^３はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。特定の実施形態において、Ｌ^３はシス−ＣＲ^Ｌ３ｂ＝ＣＲ^Ｌ３ｂ−である。特定の実施形態において、Ｌ^３はシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。特定の実施形態において、Ｌ^３は−Ｃ≡Ｃ−である。特定の実施形態において、Ｌ^３は置換されているＣ_３炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ^３は非置換のＣ_３炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ^３は−（ＣＨ_２）_３−である。特定の実施形態において、Ｌ^３は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−であり、ＣＨ＝ＣＨはトランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ^３は−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＣＨ＝ＣＨはトランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ^３は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−である。特定の実施形態において、Ｌ^３は−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−である。特定の実施形態において、Ｌ^３は置換されているＣ_４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ^３は非置換のＣ_４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ^３は−（ＣＨ_２）_４−である。特定の実施形態において、Ｌ^３は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＣＨ＝ＣＨの各例は、独立に、トランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ^３は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−であり、ＣＨ＝ＣＨはトランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ^３は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＣＨ＝ＣＨはトランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ^３は−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である。特定の実施形態において、Ｌ^３は任意選択で置換されているＣ_１−４炭化水素鎖であり、ここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^Ｌ３ａ−、−ＮＲ^Ｌ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｌ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^Ｌ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^Ｌ３ａ−、トランス−ＣＲ^Ｌ３ｂ＝ＣＲ^Ｌ３ｂ−、シス−ＣＲ^Ｌ３ｂ＝ＣＲ^Ｌ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^Ｌ３ａ−、又は−ＮＲ^Ｌ３ａＳ（＝Ｏ）_２−と交換されている。

【0160】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ３ａはＨである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ３ａは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ３ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ３ａはＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ３ａはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ３ａはエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ３ａはプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ３ａはブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ３ａは窒素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｌ３ａは、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。

【0161】

特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂはＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂはハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂはＦである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂはＣｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂはＢｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂはＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂはＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂはメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂはエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂはプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂはブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂはビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂはエチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂは置換されているアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂは非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^Ｌ３ｂは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｌ３ｂ基は結合して、置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｌ３ｂ基は結合して、非置換の炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｌ３ｂ基は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｌ３ｂ基は結合して、非置換の複素環式環を形成する。

【0162】

式（Ｉ）の化合物において、Ｌ^４は二価リンカー部分である。Ｌ^４は、０〜４つの炭素原子又はヘテロ原子を、Ｌ^４の骨格中に含み得る。Ｌ^４は、飽和でも、不飽和でもよい。Ｌ^４は、置換されていても、非置換でもよい。Ｌ^４は、分岐していても、分岐していなくてもよい。特定の実施形態において、Ｌ^４は結合である。特定の実施形態において、Ｌ^４は置換されているＣ_１−４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ^４は非置換のＣ_１−４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ^４は−Ｃ（Ｒ^Ｌ４ｂ）_２−である。特定の実施形態において、Ｌ^４は−ＣＨＲ^Ｌ４ｂ−である。特定の実施形態において、Ｌ^４は−ＣＨ_２−である。特定の実施形態において、Ｌ^４は置換されているＣ_２炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ^４は非置換のＣ_２炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ^４は−Ｃ（Ｒ^Ｌ４ｂ）_２Ｃ（Ｒ^Ｌ４ｂ）_２−である。特定の実施形態において、Ｌ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。特定の実施形態において、Ｌ^４はトランス−ＣＲ^Ｌ４ｂ＝ＣＲ^Ｌ４ｂ−である。特定の実施形態において、Ｌ^４はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。特定の実施形態において、Ｌ^４はシス−ＣＲ^Ｌ４ｂ＝ＣＲ^Ｌ４ｂ−である。特定の実施形態において、Ｌ^４はシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。特定の実施形態において、Ｌ^４は−Ｃ≡Ｃ−である。特定の実施形態において、Ｌ^４は置換されているＣ_３炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ^４は非置換のＣ_３炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ^４は−（ＣＨ_２）_３−である。特定の実施形態において、Ｌ^４は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−であり、ＣＨ＝ＣＨはトランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ^４は−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＣＨ＝ＣＨはトランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ^４は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−である。特定の実施形態において、Ｌ^４は−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−である。特定の実施形態において、Ｌ^４は置換されているＣ_４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ^４は非置換のＣ_４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ^４は−（ＣＨ_２）_４−である。特定の実施形態において、Ｌ^４は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＣＨ＝ＣＨの各例は、独立に、トランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ^４は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−であり、ＣＨ＝ＣＨはトランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ^４は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＣＨ＝ＣＨはトランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ^４は−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である。

【0163】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^Ｅは、置換基Ｒ^Ｅ１を含み得る。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１はＨである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１はＦである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１はＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１はＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は置換されているアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は非置換のアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１はアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１はＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１はプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１はブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１はエチニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は非置換のアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は−ＯＲ^Ｅ１ａである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は−Ｎ（Ｒ^Ｅ１ａ）_２である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は−ＳＲ^Ｅ１ａである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は−ＣＨ_２ＯＲ^Ｅ１ａである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ１ａ）_２である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は−ＣＨ_２ＳＲ^Ｅ１ａである。

【0164】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１が、−ＯＲ^Ｅ１ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｅ１ａ）_２、−ＳＲ^Ｅ１ａ、−ＣＨ_２ＯＲ^Ｅ１ａ、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ１ａ）_２、又は−ＣＨ_２ＳＲ^Ｅ１ａである場合、Ｒ^Ｅ１ａはＨである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は−Ｓｉ（Ｒ^Ｅ１ａ）_３であり、任意選択で、Ｒ^Ｅ１ａの各例は、独立に、非置換のＣ_１−６アルキル又は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１は−Ｓｉ（Ｍｅ）_３）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは置換されているアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは非置換のアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａはアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは置換されているアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａはＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａはエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａはプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａはブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａはビニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａはエチニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは非置換のアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは、窒素原子に結合している場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは、窒素原子に結合している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは、酸素原子に結合している場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは、酸素原子に結合している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは、硫黄原子に結合している場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１ａは、硫黄原子に結合している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｅ１ａ基は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｅ１ａ基は結合して、非置換の複素環式環を形成する。

【0165】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^Ｅは置換基Ｒ^Ｅ２を含み得る。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２はＨである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２はＦである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２はＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２はＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は置換されているアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は非置換のアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２はアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２はＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２はプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２はブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２はエチニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は非置換のアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は−ＯＲ^Ｅ２ａである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は−Ｎ（Ｒ^Ｅ２ａ）_２である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は−ＳＲ^Ｅ２ａである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は−ＣＨ_２ＯＲ^Ｅ２ａである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ２ａ）_２である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は−ＣＨ_２ＳＲ^Ｅ２ａである。

【0166】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２が、−ＯＲ^Ｅ２ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｅ２ａ）_２、−ＳＲ^Ｅ２ａ、−ＣＨ_２ＯＲ^Ｅ２ａ、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ２ａ）_２、又は−ＣＨ_２ＳＲ^Ｅ２ａである場合、Ｒ^Ｅ２ａはＨである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは置換されているアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは非置換のアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａはアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは置換されているアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａはＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａはエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａはプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａはブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａはビニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａはエチニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは非置換のアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは、窒素原子に結合している場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは、窒素原子に結合している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは、酸素原子に結合している場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは、酸素原子に結合している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは、硫黄原子に結合している場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２ａは、硫黄原子に結合している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｅ２ａ基は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｅ２ａ基は結合して、非置換の複素環式環を形成する。

【0167】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^Ｅは置換基Ｒ^Ｅ３を含み得る。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３はＨである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３はＦである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３はＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３はＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は置換されているアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は非置換のアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３はアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３はＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３はプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３はブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３はエチニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は非置換のアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は−ＯＲ^Ｅ３ａである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は−Ｎ（Ｒ^Ｅ３ａ）_２である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は−ＳＲ^Ｅ３ａである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は−ＣＨ_２ＯＲ^Ｅ３ａである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ３ａ）_２である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３は−ＣＨ_２ＳＲ^Ｅ３ａである。

【0168】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３が、−ＯＲ^Ｅ３ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｅ３ａ）_２、−ＳＲ^Ｅ３ａ、−ＣＨ_２ＯＲ^Ｅ３ａ、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ３ａ）_２、又は−ＣＨ_２ＳＲ^Ｅ３ａである場合、Ｒ^Ｅ３ａはＨである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは置換されているアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは非置換のアシルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａはアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは置換されているアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａはＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａはエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａはプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａはブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａはビニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａはエチニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは非置換のアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは、窒素原子に結合している場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは、窒素原子に結合している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは、酸素原子に結合している場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは、酸素原子に結合している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは、硫黄原子に結合している場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ３ａは、硫黄原子に結合している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｅ３ａ基は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲ^Ｅ３ａ基は結合して、非置換の複素環式環を形成する。

【0169】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^Ｅ１及びＲ^Ｅ３、又はＲ^Ｅ２及びＲ^Ｅ３、又はＲ^Ｅ１及びＲ^Ｅ２は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環又は任意選択で置換されている複素環式環を形成し得る。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１とＲ^Ｅ３は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１とＲ^Ｅ３は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２とＲ^Ｅ３は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ２とＲ^Ｅ３は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１とＲ^Ｅ２は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ１とＲ^Ｅ２は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成する。

【0170】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^Ｅは置換基Ｒ^Ｅ４を含み得る。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は脱離基である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４はＦである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４はＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４はＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は−ＯＳ（＝Ｏ）_ｗＲ^Ｅ４ａである。特定の実施形態において、ｗは１である。特定の実施形態において、ｗは２である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は−ＯＭｓである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は−ＯＴｆである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は−ＯＴｓである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は−ＯＢｓである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は２−ニトロベンゼンスルホニルオキシである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は−ＯＲ^Ｅ４ａである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は−ＯＭｅである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は−ＯＣＦ_３である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は−ＯＰｈである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｅ４ａである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＦ_３である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｅ４ａである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＭｅである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）である。

【0171】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａはＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａはエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａはプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａはブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａはビニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａはエチニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａは置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａは非置換のアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ４ａは非置換のピリジルである。

【0172】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^ＥはＹ基を含み得る。特定の実施形態において、Ｙは＝Ｏである。特定の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｙは＝Ｓである。特定の実施形態において、Ｙは−Ｓ−である。特定の実施形態において、Ｙは＝ＮＲ^Ｅ６である。特定の実施形態において、Ｙは−ＮＲ^Ｅ６−である。特定の実施形態において、Ｙは＝ＮＨである。特定の実施形態において、Ｙは−ＮＨ−である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ６はＨである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ６は、置換又は非置換のＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_３）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ６は窒素保護基（例えば、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓ）である。

【0173】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^Ｅは、ハロゲンである置換基Ｒ^Ｅ５を含み得る。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ（ヨウ素）である。

【0174】

特定の実施形態において、ａは１である。特定の実施形態において、ａは２である。

【0175】

特定の実施形態において、ｚは０である。特定の実施形態において、ｚは１である。特定の実施形態において、ｚは２である。特定の実施形態において、ｚは３である。特定の実施形態において、ｚは４である。特定の実施形態において、ｚは５である。特定の実施形態において、ｚは６である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｒ^Ｅ１は水素である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｒ^Ｅ２は水素である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−１）のものであり；Ｒ^Ｅ３は水素である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｒ^Ｅ２及びＲ^Ｅ３はそれぞれ水素である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｒ^Ｅ１、Ｒ^Ｅ２、及びＲ^Ｅ３はそれぞれ水素である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｒ^Ｅ１は−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ１ａ）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｒ^Ｅ１は−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ１ａ）であり；Ｒ^Ｅ１ａはＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｒ^Ｅ１は−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ１ａ）であり；Ｒ^Ｅ１ａはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｒ^Ｅ２は−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ２ａ）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｒ^Ｅ２は−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ２ａ）であり；Ｒ^Ｅ２ａはＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｒ^Ｅ２は−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ２ａ）であり；Ｒ^Ｅ２ａはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｒ^Ｅ３は−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ３ａ）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｒ^Ｅ３は−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ３ａ）であり；Ｒ^Ｅ３ａはＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｒ^Ｅ３は−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ３ａ）であり；Ｒ^Ｅ３ａはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｙは＝Ｏである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｌ^３は−ＮＲ^Ｌ３ａ−である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｌ^３は−ＮＨ−である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは式：

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式：

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式：

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式：

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式：

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式：

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式：

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式：

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式：

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式：

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式：

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式：

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式：

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式：

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式：

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0176】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−３）のものであり；Ｒ^Ｅ１は水素である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−３）のものであり；Ｒ^Ｅ１は−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ１ａ）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−３）のものであり；Ｒ^Ｅ１は−Ｓｉ（Ｒ^Ｅ１ａ）_３（例えば、−Ｓｉ（Ｍｅ）_３）である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−３）のものであり；Ｒ^Ｅ１は−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ１ａ）であり；Ｒ^Ｅ１ａはＣ_１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−３）のものであり；Ｒ^Ｅ１は−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｅ１ａ）であり；Ｒ^Ｅ１ａはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−３）のものであり；Ｙは＝Ｏである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−３）のものであり；Ｌ^３は−ＮＲ^Ｌ３ａ−である。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式（ｉｉ−３）のものであり；Ｌ^３は−ＮＨ−である。

【0177】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式：

【化173】

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のものである。特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式：

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。

【0178】

特定の実施形態において、Ｒ^Ｅは、式：

【化175】

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のものでない。

【0179】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

（式中：
環Ａは、置換若しくは非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリール又は置換若しくは非置換の９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール環系中の１、２、又は３つの原子は、独立に、酸素、窒素、又は硫黄であり；
Ｗ_ＢはＣＲ^Ｂ２であり、ここで、Ｒ^Ｂ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のカルボシクリル、又は−ＣＮであり；
Ｒ^Ｂ１は水素であり；
Ｌ^１は−ＮＲ^Ｌ１−であり、ここで、Ｒ^Ｌ１は、水素又は非置換のＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^Ｃの各例は、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^Ｃ１、又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであり、ここで、Ｒ^Ｃ１の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであるか、又は２つのＲ^Ｃは共に、任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成し；
Ｌ^２は、−ＮＲ^Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｌ２−、−ＮＲ^Ｌ２（置換若しくは非置換のＣ_１−２アルキレン）−、又は−ＮＲ^Ｌ２−であり、ここで、Ｒ^Ｌ２の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^Ｄの各例は、独立に、ハロゲンであり；
Ｒ^Ｅは、式：

【化177】

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のものであり、ここで、Ｒ^Ｅ１、Ｒ^Ｅ２、及びＲ^Ｅ３は先に記載の通りであり；
ｎは、０、１、又は２であり；且つ
ｐは、０又は１である）
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0180】

特定の実施形態において、式（Ｉａ）において：
環Ａは、式：

【化178】

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のものであり；
Ｗ_ＢはＣＲ^Ｂ２であり、ここで、Ｒ^Ｂ２は、ハロゲン、炭素環式環系中の０、１、若しくは２つの二重結合からなる置換若しくは非置換の３〜６員の単環式カルボシクリル、又は−ＣＮであり；
Ｒ^Ｂ１は水素であり；
Ｌ^１は−ＮＲ^Ｌ１−であり、ここで、Ｒ^Ｌ１は、水素又は非置換のＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^Ｃの各例は、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^Ｃ１、又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであり、ここで、Ｒ^Ｃ１の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであるか、又は２つのＲ^Ｃは共に、任意選択で置換されている炭素環式環を形成し；
Ｌ^２は、−ＮＲ^Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｌ２−、−ＮＲ^Ｌ２（置換若しくは非置換のＣ_１−２アルキレン）−、又は−ＮＲ^Ｌ２−であり、ここで、Ｒ^Ｌ２の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^Ｄの各例は、独立に、ハロゲンであり；
Ｒ^Ｅは、式：

【化179】

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のものであり；
Ｒ^Ｅ１の各例は、独立に、水素、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、又は−Ｓｉ（Ｒ^Ｅ１ａ）_３であり、ここで、Ｒ^Ｅ１ａの各例は、独立に、置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキル、又は置換若しくは非置換のフェニルであり；
Ｒ^Ｅ２は、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^Ｅ３は、水素又は置換若しくは非置換のＣ_１−６アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２であり；且つ
ｐは、０又は１である。

【0181】

特定の実施形態において、式（Ｉａ）において、Ｗ_ＢはＣＲ^Ｂ２であり、Ｒ^Ｂ２は、クロロ、シクロプロピル、又は−ＣＮである。特定の実施形態において、式（Ｉａ）において、Ｌ^１は−ＮＨ−である。特定の実施形態において、式（Ｉａ）において、Ｒ^Ｃの各例は、独立に、フルオロ、−ＯＨ、又は−ＣＨ_３であるか、又は環ＣとＲ^Ｃの全ての例は共に、

【化180】

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を形成し、ここで、「２」と記されている炭素原子はＬ^１に結合し、且つ「３」と記されている炭素原子はＬ^２に結合する。特定の実施形態において、式（Ｉａ）において、ｎは、０、１、又は２である。特定の実施形態において、式（Ｉａ）において、Ｌ^２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ_１−２アルキレン）−、又は−ＮＨ−である。特定の実施形態において、式（Ｉａ）において、Ｒ^Ｄの各例は、独立に、フルオロである。特定の実施形態において、式（Ｉａ）において、ｐは、０又は１である。特定の実施形態において、式（Ｉａ）において、Ｒ^Ｅは、式：

【化181】

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のものである。

【0182】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化182】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0183】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0184】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0185】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0186】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下式のもの：

【化186】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0187】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下式のもの：

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0188】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化188】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0189】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0190】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化190】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0191】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化191】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0192】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化192】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0193】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化193】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0194】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化194】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0195】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化195】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0196】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化196】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0197】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化197】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0198】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化198】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0199】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化199】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0200】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化200】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0201】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化201】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0202】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化202】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0203】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化203】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0204】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化204】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0205】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化205】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0206】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化206】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0207】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化207】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0208】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化208】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0209】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化209】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0210】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化210】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0211】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化211】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0212】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化212】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0213】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化213】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0214】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化214】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0215】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化215】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0216】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化216】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0217】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化217】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0218】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、図１に描かれている化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0219】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化218】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0220】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化219】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0221】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

【化220】

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のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。

【0222】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１００−１７８のいずれか１つ（例えば、化合物１０２）、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１００−１７８のいずれか１つ（例えば、化合物１０２）、又はその薬学的に許容できる塩である。

【0223】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は実質的に純粋である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物に、実質的に純粋な立体異性体である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及びプロドラッグである。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩及び立体異性体である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容できる塩である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体混合物、及びその薬学的に許容できる塩である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物のラセミ立体異性体混合物、及びその薬学的に許容できる塩である。

【0224】

本発明の化合物は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、及び／又はＣＤＫ１３）、具体的にはＣＤＫ７に結合するための複数の結合モチーフを有し得る。本発明の化合物の環Ａは、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）のＡＴＰ−結合部位中の疎水性ポケットに受け入れられ得る。環Ａ及びＢ上の官能基は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）の残基に結合し得る。例えば、環Ａは、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）のＡｓｐ１５５と水素結合を形成し得る。Ｒ^Ｅの官能基は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）と１つ以上の水素結合を形成し得る。さらに、Ｒ^Ｅのマイケル受容体部分は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）のシステイン残基（例えば、Ｃｙｓ３１２）と反応して、化合物のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）への共有結合を可能にし得る。

【0225】

本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤であると考えられる。特定の実施形態において、本発明の化合物はＣＤＫ阻害剤である。特定の実施形態において、本発明の化合物はＣＤＫ７阻害剤である。特定の実施形態において、本発明の化合物は選択的なＣＤＫ阻害剤である（例えば、非ＣＤＫキナーゼよりも、ＣＤＫを阻害することにおいてより活性がある）。特定の実施形態において、本発明の化合物は選択的なＣＤＫ７阻害剤である（例えば、非ＣＤＫ７キナーゼよりも、ＣＤＫ７を阻害することにおいてより活性がある）。特定の実施形態において、本発明の化合物は選択的なＣＤＫ１２阻害剤である。特定の実施形態において、本発明の化合物は選択的なＣＤＫ１３阻害剤である。本発明の化合物の、第二のキナーゼ（例えば、非ＣＤＫ７キナーゼ）よりも第一のキナーゼ（例えば、ＣＤＫ７）に対する選択性は、第二のキナーゼの活性を阻害する本発明の化合物のＩＣ_５０（半数阻害濃度）値を、第一のキナーゼの活性を阻害する本発明の化合物のＩＣ_５０値で割った商により測定できる。第二のキナーゼよりも第一のキナーゼに対する本発明の化合物の選択性は、本発明の化合物と第二のキナーゼとの付加物（共有結合又は非−共有結合）のＫ_ｄ（解離定数）値を、本発明の化合物と第一のキナーゼとの付加物のＫ_ｄ値で割った商によっても測定できる。特定の実施形態において、選択性は、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約３００倍、少なくとも約１，０００倍、少なくとも約３，０００倍、少なくとも約１０，０００倍、少なくとも約３０，０００倍、又は少なくとも約１００，０００倍である。特定の実施形態において、ＩＣ_５０値は、機能的アンタゴニスト試験により測定される。特定の実施形態において、ＩＣ_５０値は、競合結合試験により測定される。特定の実施形態において、ＩＣ_５０値は、本明細書に記載される方法により測定される。特定の実施形態において、Ｋｄ値は、核磁気共鳴法（例えば、線形化法及びカーブフィッティング法）により測定される。特定の実施形態において、Ｋｄ値は、質量分析法（例えば、１リガンド１結合部位（ｏｎｅ−ｌｉｇａｎｄ ｏｎｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ−ｓｉｔｅ）ＥＳＩ−ＭＳ法）により測定される。

【0226】

医薬組成物、キット、及び投与
本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグ、及び任意選択で、薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び任意選択で、薬学的に許容できる賦形剤を含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグは、有効量で医薬組成物中に与えられる。特定の実施形態において、有効量は治療上有効な量である。特定の実施形態において、有効量は予防上有効な量である。

【0227】

本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の分野で公知であるいずれの方法によっても調製できる。一般に、そのような調製方法は、式（Ｉ）の化合物（「有効成分」）を担体及び／又は１種以上の他の副成分と合わせる工程、次いで、必要且つ／又は望ましい場合、付形する工程、且つ／又は製品を所望の単一又は複数投与量単位に包装する工程を含む。

【0228】

医薬組成物は、小分けせずに、単一投薬単位として、且つ／又は複数の単一投薬単位として、調製、包装、及び／又は販売できる。「投薬単位」は、所定量の有効成分を含む医薬組成物の個別の量である。有効成分の量は、一般に、対象に投与される有効成分の用量、及び／又はそのような用量の便利な分数、例えば、そのような用量の２分の１若しくは３分の１などに等しい。

【0229】

本発明の医薬組成物中の有効成分、薬学的に許容できる賦形剤、及び／又はあらゆる追加成分の相対量は、治療される対象の個性、体格、及び／又は病態により、さらに組成物が投与される予定の経路により変わるであろう。例としては、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。

【0230】

提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容できる賦形剤には、不活性な希釈剤、分散化剤及び／若しくは顆粒化剤、界面活性剤及び／若しくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤、並びに／又は油類がある。カカオバター及び坐剤用の蝋、着色剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤、及び芳香剤などの賦形剤も組成物に存在してよい。

【0231】

例示的な希釈剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、及びこれらの混合物がある。

【0232】

例示的な造粒剤及び／又は分散化剤には、ポテトスターチ、コーンスターチ、タピオカスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、及び木製品、海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化されたスターチ（スターチ１５００）、微結晶性スターチ、水不溶性スターチ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、及びこれらの混合物がある。

【0233】

例示的な界面活性剤及び／又は乳化剤には、天然の乳化剤（例えば、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドルクス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、蝋、及びレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）及びビーガム（ケイ酸マグネシウムアルミニウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール類（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、及びプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ツイン２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（ツイン６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ツイン８０）、ソルビタンモノパルミテート（スパン４０）、ソルビタンモノステアレート（スパン６０）、ソルビタントリステアレート（スパン６５）、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート（スパン８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ ４５）、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート及びソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、クレモフォール（商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３０））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックＦ−６８、ポロキサマー−１８８、セトリモニウムブロミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、及び／又はこれらの混合物がある。

【0234】

例示的な結合剤には、スターチ（例えば、コーンスターチ及びスターチペースト）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然及び合成ゴム（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トチャカ抽出物、パンワールゴム（ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、ガッチゴム、イサポール殻の粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ ｏｆ ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋｓ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、及びカラマツアラボガラクタン）、アルギナート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、蝋、水、アルコール、並びに／又はこれらの混合物がある。

【0235】

例示的な保存剤には、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、及び他の保存剤がある。特定の実施形態において、保存剤は酸化防止剤である。他の実施形態において、保存剤はキレート剤である。

【0236】

例示的な酸化防止剤には、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル（ａｃｏｒｂｙｌ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムがある。

【0237】

例示的なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）並びにその塩及び水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸並びにその塩及び水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸並びにその塩及び水和物、リンゴ酸並びにその塩及び水和物、リン酸並びにその塩及び水和物、並びに酒石酸並びにその塩及び水和物がある。例示的な抗菌性保存剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及びチメロサールがある。

【0238】

例示的な抗真菌性保存剤には、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びソルビン酸がある。

【0239】

例示的なアルコール保存剤には、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール系化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸エステル、及びフェニルエチルアルコールがある。

【0240】

例示的な酸性保存剤には、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及びフィチン酸がある。

【0241】

他の保存剤には、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ）、セトリミド、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエンド（ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅｄ）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、及びＥｕｘｙｌがある。

【0242】

例示的な緩衝剤には、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｍｉｘｔｕｒｅｓ）、第二リン酸カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェン除去水、等張性食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、及びこれらの混合物がある。

【0243】

例示的な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物がある。

【0244】

例示的な天然油には、アーモンド油、杏仁油、アボカドオイル、ババスーオイル、ベルガモットオイル、ブラックカレント（ｃｕｒｒｅｎｔ）シードオイル、ルリジサオイル、ケードオイル、カモミール油、キャノーラ油、キャラウェーオイル、カルナバオイル、ヒマシ油、シナモンオイル、カカオバターオイル、ココナツ油、タラの肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミューオイル、ユーカリオイル、マツヨイグサ油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、カボチャ（ｇｏｕｒｄ）油、グレープシードオイル、ヘイゼルナッツオイル、ヒソップオイル、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバオイル、ククイナッツオイル、ラバンジンオイル、ラベンダーオイル、レモンオイル、アオモジ油、マカデミアナッツオイル、マローオイル、マンゴーシードオイル、メドウフォームシード油、ミンクオイル、ナツメグオイル、オリーブオイル、オレンジオイル、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、ピーナッツ油、ケシ油、パンプキンシード油、ナタネ油、米ぬか油、ローズマリーオイル、ベニバナ油、白檀油、サザンカ油、セイバリー油、シーバックソーンオイル、ゴマ油、シアバターオイル、シリコーンオイル、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリーオイル、アザミオイル、椿油、ベチバーオイル、クルミ油、及びコムギ胚芽油がある。例示的な合成油には、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。

【0245】

経口及び非経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容できる乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤がある。有効成分に加えて、液体剤形は、当技術分野に通常使用される不活性な希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物などを含み得る。不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、着香剤、並びに芳香剤などの補助剤を含み得る。非経口投与用の特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、クレモフォール（商標）、アルコール類、油類、変性油類、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及びこれらの混合物などの可溶化剤と混合される。

【0246】

注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤は、公知の技術に従って、好適な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して製剤できる。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての滅菌注射用液剤でも、懸濁剤でも、乳剤でもよい。利用可能な許容できるビヒクル及び溶媒の中に、水、米国薬局方リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発油が、溶媒又は懸濁媒体として、従来利用されている。この目的のために、合成のモノ又はジグリセリドを含むあらゆる刺激のない不揮発油が利用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射液の調製に使用される。

【0247】

注射用製剤は、例えば、細菌捕捉フィルターに通す濾過によっても、滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に使用前に溶解又は分散できる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによっても滅菌できる。

【0248】

薬物の効果を延長するために、多くの場合、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性又は非晶質物質の液体懸濁液の使用により達成できる。その場合、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それはまた結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。或いは、非経口的に投与された薬物形態の遅延された吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解又は懸濁させることにより達成される。

【0249】

直腸又は膣内投与用の組成物は、典型的には、本発明のコンジュゲートを、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸又は膣内で融解して有効成分を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール、又は坐剤用ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合して調製できる坐剤である。

【0250】

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤がある。そのような固体剤形において、有効成分は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な、薬学的に許容できる賦形剤又は担体、及び／又は（ａ）充填剤若しくは増量剤、例えば、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸など、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアラビアゴムなど、（ｃ）保水剤、例えばグリセロールなど、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチ又はタピオカスターチ、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウムなど、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、（ｆ）吸収加速剤、例えば、四級アンモニウム化合物など、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアラートなど、（ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土など、並びに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などと混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含み得る。

【0251】

類似のタイプの固体組成物を、ラクトース又は乳糖などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを利用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用できる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング及び薬理学の分野に周知である他のコーティングなどのコーティング及びシェルにより調製できる。それらは、任意選択で乳白剤を含み、有効成分を、腸管の特定部分でのみ、又は腸管の特定部分で優先的に、任意選択で遅延した方法で放出する組成であり得る。利用できる埋め込み組成物の例には、ポリマー性物質及び蝋がある。類似のタイプの固体組成物を、ラクトース又は乳糖などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを利用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用できる。

【0252】

有効成分は、上述の１種以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化されていてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤分野に周知である他のコーティングなどのコーティング及びシェルにより調製できる。そのような固体剤形において、有効成分は、スクロース、ラクトース、又はスターチなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合できる。そのような剤形は、常道である通り、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどの打錠滑沢剤及び他の打錠助剤を含んでよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含み得る。それらは、任意選択で乳白剤を含み、有効成分を、腸管の特定部分でのみ、又は腸管の特定部分で優先的に、任意選択で遅延した方法で放出する組成であり得る。利用できる埋め込み組成物の例にはポリマー性物質及び蝋がある。

【0253】

本発明の化合物の局所及び／又は経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、及び／又はパッチ剤があり得る。一般的に、有効成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容できる担体及び／又は必要とされる保存剤及び／又は要求され得る緩衝剤と混合される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用も企図するが、それは、体への有効成分の制御された送達を与える追加の利点を有することが多い。そのような剤形は、例えば、有効成分を適正な媒体中に溶解及び／又は分散させることにより調製できる。或いは又は追加的に、速度制御膜を与えることにより、並びに／又は有効成分をポリマーマトリクス及び／若しくはゲルに分散させることにより速度を制御できる。

【0254】

本明細書に記載される皮内医薬組成物を送達するのに使用される好適な装置には、米国特許第４，８８６，４９９号明細書；同第５，１９０，５２１号明細書；同第５，３２８，４８３号明細書；同第５，５２７，２８８号明細書；同第４，２７０，５３７号明細書；同第５，０１５，２３５号明細書；同第５，１４１，４９６号明細書；及び同第５，４１７，６６２号明細書に記載のものなどの短針装置（ｓｈｏｒｔ ｎｅｅｄｌｅ ｄｅｖｉｃｅｓ）がある。皮内組成物は、国際公開第９９／３４８５０号パンフレット及びその機能的均等物に記載のものなど、針の皮膚への有効侵入長さを制限する装置により投与できる。液体ジェットインジェクターにより、且つ／又は角質層を貫通し真皮に到達するジェットを作り出す針により液体ワクチンを真皮に送達するジェット注射装置が好適である。ジェット注射装置は、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号明細書；同第５，５９９，３０２号明細書；同第５，３３４，１４４号明細書；同第５，９９３，４１２号明細書；同第５，６４９，９１２号明細書；同第５，５６９，１８９号明細書；同第５，７０４，９１１号明細書；同第５，３８３，８５１号明細書；同第５，８９３，３９７号明細書；同第５，４６６，２２０号明細書；同第５，３３９，１６３号明細書；同第５，３１２，３３５号明細書；同第５，５０３，６２７号明細書；同第５，０６４，４１３号明細書；同第５，５２０，６３９号明細書；同第４，５９６，５５６号明細書；同第４，７９０，８２４号明細書；同第４，９４１，８８０号明細書；同第４，９４０，４６０号明細書；並びにＰＣＴ公報国際公開第９７／３７７０５号パンフレット及び国際公開第９７／１３５３７号パンフレットに記載されている。圧縮気体を使用して粉末形態の化合物を皮膚の外層を通して真皮まで加速する衝撃（Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ）粉末／粒子送達装置が好適である。或いは、又は追加的に、従来のシリンジを、皮内投与の古典的なマントゥー法に使用できる。

【0255】

局所投与に好適な製剤には、レニメント剤、ローション剤などの液体及び／若しくは半液体調製物、クリーム剤、軟膏剤、及び／若しくはペースト剤などの水中油型及び／若しくは油中水型エマルション、並びに／又は液剤及び／若しくは懸濁剤があるが、これらに限定されない。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得るが、有効成分の濃度は、溶媒に対する有効成分の溶解度限界と同じくらい高くなり得る。局所投与用の製剤は、本明細書に記載される追加成分を１種以上さらに含み得る。

【0256】

本発明の医薬組成物は、口腔を経る肺投与に好適な製剤で、調製、包装、及び／又は販売できる。そのような製剤は、有効成分を含み、約０．５〜約７ナノメートル又は約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。そのような組成物は、簡便には、噴射剤の流れが向けられて粉末を分散できる乾燥粉末貯蔵器を含む装置を利用する、及び／又は密封された容器中で低沸点の噴射剤に溶解及び／又は懸濁されている有効成分を含む装置など自己推進溶媒／粉末分散容器を利用する投与のための乾燥粉末の形態である。そのような粉末は、少なくとも９８重量％の粒子が０．５ナノメートルを超える直径を有し、数で少なくとも９５％の粒子が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。或いは、少なくとも９５重量％の粒子が１ナノメートルを超える直径を有し、数で少なくとも９０％の粒子が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥散剤組成物は、糖などの固体の微細粉末希釈剤を含んでよく、簡便には投薬単位形態で提供される。

【0257】

低沸点噴射剤は、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般的に、噴射剤は組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し、有効成分は組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。噴射剤は、液体非イオン性及び／若しくは固体アニオン性の界面活性剤並びに／又は固体希釈剤（有効成分を含む粒子と同じ程度の粒径を有し得る）などの追加成分をさらに含み得る。

【0258】

肺送達用に製剤された本発明の医薬組成物は、有効成分を、液剤及び／又は懸濁剤の液滴の形態で提供し得る。そのような製剤は、有効成分を含む任意選択で滅菌された水性及び／又は希アルコール性液剤及び／又は懸濁剤として調製、包装、及び／又は販売でき、いずれの噴霧及び／又は微粒化装置を利用しても簡便に投与できる。そのような製剤は、サッカリンナトリウムなどの着香剤、揮発性の油、緩衝剤、界面活性剤、及び／又はメチルヒドロキシベンゾアートなどの保存剤を含むがこれらに限定されない１種以上の追加成分をさらに含み得る。この投与経路により与えられる液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。

【0259】

肺送達に有用であると本明細書に記載される製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、有効成分を含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗い粉末である。そのような製剤は、鼻孔近くに保持された散剤の容器から鼻腔を通る急速な吸入により投与される。

【0260】

鼻腔内投与のための製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）ほど〜１００％（ｗ／ｗ）もの有効成分を含むことがあり、本明細書に記載される追加成分の１種以上を含み得る。本発明の医薬組成物は、頬側投与用の製剤で調製、包装、及び／又は販売できる。そのような製剤は、例えば、従来の方法を利用して製造された錠剤及び／又はロゼンジ剤の形態でよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得るが、残部は、口内で溶解可能及び／又は分解可能な組成物及び、任意選択で、本明細書に記載される追加成分の１種以上を含む。或いは、頬側投与用の製剤は、有効成分を含む、散剤並びに／又はエアゾール化及び／若しくは微粒化された液剤及び／若しくは懸濁剤を含み得る。そのような粉末化、エアゾール化、及び／又はエアゾール化された製剤は、分散されると、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒径及び／又は液滴サイズを有することがあり、本明細書に記載される追加成分の１種以上をさらに含み得る。

【0261】

本発明の医薬組成物は、眼への投与用の製剤で調製、包装、及び／又は販売できる。そのような製剤は、例えば、水性又は油性液体担体中の有効成分の、例えば０．１／１．０％（ｗ／ｗ）液剤及び／又は懸濁剤を含む点眼剤の形態でよい。そのような点眼剤は、緩衝剤、塩類、及び／又は本明細書に記載される追加成分の１種以上の他のものをさらに含み得る。他の眼に投与できる有用な製剤には、微結晶形及び／又はリポソーマル調製物中に有効成分を含むものがある。点耳剤及び／又は点眼剤は、本発明の範囲内にあると企図される。

【0262】

本明細書に提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの投与に好適な医薬組成物を対象にするが、そのような組成物が一般に全種類の動物への投与に好適であることが当業者により理解されるであろう。組成物を種々の動物への投与に好適にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の修飾は十分に理解されており、技量のある獣医学の薬理学者は、通常の実験によりそのような修飾を設計及び／又は実施できる。

【0263】

本明細書に提供される化合物は、典型的には、投与の容易さ及び用量の均一性のために、単位剤形に製剤される。しかし、本発明の組成物の総一日使用量が、担当医により、健全な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。特定の対象又は生物の具体的な治療上有効な投与量レベルは、治療されている疾患及び疾患の重症度；利用される具体的な有効成分の活性；利用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、全般的な健康、性別、及び食事；利用される具体的な有効成分の投与の時間、投与経路、及び排泄速度；治療期間；利用される具体的な有効成分と組み合わせて、又は同時に使用される薬物；並びに医療技術分野に周知である同様の因子を含む種々の因子に依存するであろう。

【0264】

本明細書に提供される化合物及び組成物は、腸内（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、心室内、経皮、皮間（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、直腸、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤、クリーム剤、及び／又は液滴として）、粘膜、鼻腔内、頬側（ｂｕｃａｌ）、舌下を含むあらゆる経路により；気管内滴下、気管支滴下、及び／若しくは吸入により；並びに／又は口腔スプレー、鼻腔内スプレー、及び／又はエアゾールとして投与できる。具体的に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静注）、血液及び／若しくはリンパ供給による局所投与、並びに／又は患部への直接投与である。一般に、最適な投与経路は、薬剤の性質（例えば、消化管の環境中でのその安定性）、及び／又は対象の状態（例えば、対象が経口投与に耐えられるか否か）を含む種々の因子によるであろう。

【0265】

有効量を達成するのに要する化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び全般的な状態、副作用又は障害の重症度、特定の化合物の特性、投与方法などによって、対象によりさまざまであろう。所望の用量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日ごと、３日ごと、毎週、２週ごと、３週ごと、又は４週ごとに送達できる。特定の実施形態において、所望の用量は、多回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又はそれを超える投与）を利用して送達できる。

【0266】

特定の実施形態において、７０ｋｇの成人のヒトへの１日に１回以上の投与のための化合物の有効量は、単位剤形あたり、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る。

【0267】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日あたり対象の体重の１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇを、１日１回以上送達するのに十分な用量レベルであり得る。

【0268】

本明細書に記載される投与量範囲が、提供される医薬組成物の成人への投与用の指針を与えることが認識されるであろう。例えば、小児又は青年に投与すべき量は、開業医又は当業者により決定でき、成人への投与より低いことも、同じこともある。

【0269】

本明細書に記載される化合物又は組成物が、１種以上の追加の医薬品と組み合わせて投与できることも認識されるであろう。化合物又は組成物は、そのバイオアベイラビリティを改善し、その代謝を減少且つ／若しくは変化させ、その排泄を阻害し、且つ／又は体内でのその分布を変える追加の医薬品と組み合わせて投与できる。利用される療法が、同じ疾患に対して所望の効果を達成し得ること、及び／又はそれが異なる効果を達成し得ることも認識されるであろう。

【0270】

化合物又は組成物は、１種以上の追加の医薬品と同時でも、その前でも、その後でも投与でき、それは、例えば、併用療法として有用になり得る。医薬品は、治療上活性のある薬剤を含む。医薬品は、予防上活性のある薬剤を含む。各追加医薬品は、その医薬品のために決定された投与量及び／又はタイムスケジュールで投与できる。追加の医薬品は、互いに一緒に、且つ／又は本明細書に記載される化合物若しくは組成物と共に単一の投与量で投与することも、異なる投与量で別々に投与することもできる。レジメンで利用する特定の組み合わせは、本発明の化合物の追加の医薬品との適合性並びに／又は達成すべき所望の治療的及び／若しくは予防的な効果を考慮に入れるであろう。一般に、組み合わせて利用される追加の医薬品が、個別に利用されるレベルを超えないレベルで使用されることが予測される。いくつかの実施形態において、組み合わせて利用されるレベルは、個別に利用されるものよりも低いであろう。

【0271】

例示的な追加の医薬品には、抗増殖剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び疼痛緩和剤があるが、これらに限定されない。医薬品には、薬物化合物などの有機小分子（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に規定される通り米国食品医薬品局により認可された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖類、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成のポリペプチド又はタンパク質、タンパク質、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞に連結した小分子がある。

【0272】

キット（例えば、医薬品パック）も本発明により包含される。本発明のキットは、増殖性疾患（例えば、癌（例えば、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、又は自己免疫疾患）の予防及び／又は治療に有用であり得る。提供されるキットは、本発明の医薬組成物又は化合物及び容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／若しくはディスペンサーパッケージ、又は他の好適な容器）を含み得る。いくつかの実施形態において、提供されるキットは、本発明の医薬組成物又は化合物の希釈又は懸濁のための医薬賦形剤を含む第二の容器を、任意選択でさらに含み得る。いくつかの実施形態において、容器及び第二の容器中に提供される本発明の医薬組成物又は化合物は組み合わされて、１つの単位剤形を形成する。

【0273】

このように、一態様において、本明細書に記載される化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及びプロドラッグ、又はその医薬組成物を含む第一の容器を含むキットが提供される。特定の実施形態において、本発明のキットは、本明細書に記載される化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又はその医薬組成物を含む第一の容器を含む。特定の実施形態において、キットは、対象の増殖性疾患を予防及び／又は治療するのに有用である。特定の実施形態において、キットは、化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及びプロドラッグ、又はその医薬組成物を、対象に投与して、増殖性疾患を予防及び／又は治療するための説明書をさらに含む。

【0274】

治療の方法及び用途
本発明は、対象の増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、若しくは自己免疫疾患）又は感染性疾患（例えば、ウイルス性疾患）の治療又は予防の方法も提供する。

【0275】

特定の実施形態において、治療されている対象は哺乳動物である。特定の実施形態において、対象はヒトである。特定の実施形態において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、又はヤギなどの飼育動物である。特定の実施形態において、対象は、イヌ又はネコなどの伴侶動物である。特定の実施形態において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、又はヤギなどの家畜動物である。特定の実施形態において、対象は動物園の動物である。別の実施形態において、対象は、齧歯動物、イヌ、又は非ヒト霊長類などの研究動物である。特定の実施形態において、対象は、遺伝子導入マウス又は遺伝子導入ブタなどの非ヒト遺伝子導入動物である。

【0276】

式（Ｉ）の化合物を使用して治療又は予防すべき増殖性疾患は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）などのキナーゼの過剰発現と関連していることがある。真核細胞分裂のプロセスは、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２、及びＭと称される一連の連続的な期におおまかに分けることができる。細胞周期の種々の期を通る正しい進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）として知られるタンパク質のファミリー及びサイクリンと称される様々なセットのその同種のタンパク質パートナーの空間的及び時間的制御に精密に依存することが示された。ＣＤＫは、配列依存的状況において様々なポリペプチドのリン酸化においてＡＴＰを基質として利用できるＣＤＣ２（ＣＤＫ１としても知られる）相同性セリン−スレオニンキナーゼタンパク質である。サイクリンは、特定のＣＤＫパートナータンパク質への結合及びそれに対する選択性の定義に使用される「サイクリンボックス」と称される、およそ１００アミノ酸を含む相同性領域を特徴とするタンパク質のファミリーである。

【0277】

細胞周期全体にわたる種々のＣＤＫ及びサイクリンの発現レベル、分解速度、及び活性化レベルの変更は、一連のＣＤＫ／サイクリン複合体の周期的な形成をもたらし、そこでＣＤＫは酵素的に活性である。これらの複合体の形成は、別個の細胞周期チェックポイントの通過を制御し、それにより細胞分裂のプロセスが継続できる。所与の細胞周期チェックポイントで、不可欠な生化学的基準を満たすことができないと、すなわち、必要とされるＣＤＫ／サイクリン複合体が形成できないと、細胞周期停止及び／又は細胞アポトーシスが起こり得る。異常な細胞増殖は、多くの場合、正しい細胞周期制御の喪失に帰され得ることが多い。したがって、ＣＤＫ酵素活性の阻害は、異常に分裂している細胞がその分裂を停止でき、且つ／又は殺され得る手段を提供する。ＣＤＫ、及びＣＤＫ複合体、並びに細胞周期の媒介におけるそれらの重要な役割の多様性は、定義される生化学的根拠に基づいて選択される広いスペクトルの潜在的な治療標的を与える。

【0278】

ＣＤＫファミリーのメンバーであるＣＤＫ７は、元々、三量体ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）複合体の触媒サブユニットとして単離された。この複合体は、ＣＤＫ７、サイクリンＨ、及びＭＡＴ１からなるが、インビトロで有糸分裂促進因子の活性化を担当する。ＣＤＫ７が基本転写修復因子ＩＩＨ（ＴＦＩＩＨ）の成分でもあるという発見は、ＴＦＩＩＨの一部としての転写における役割と、三量体ＣＡＫ複合体としての細胞周期の制御における役割のＣＤＫ７の二重の役割を意味した。ＴＦＩＩＨは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ＲＮＡＰ ＩＩ）により触媒される転写に要する因子として特定されたマルチサブユニットタンパク質複合体であり、その後に、この複合体は、ヌクレオチド切除修復において重要な役割を果たすことが見出された。ＣＤＫ７は、少なくとも３つの複合体、すなわち、三量体ＣＡＫ複合体、ＸＰＤ（すなわちＥＲＣＣ２、転写共役ヌクレオチド切除修復に関与するタンパク質）との四元複合体、及び９サブユニットＴＦＩＩＨ複合体の成分である。ＣＡＫ及びＣＴＤリン酸化におけるＣＤＫ７の２つの機能は、細胞増殖、細胞周期、及び転写の重要な面を支持する。ＣＤＫ７の過剰発現は、アポトーシスを阻害し、転写及び細胞増殖を促進し、且つ／又はＤＮＡ修復を混乱させ、したがって、増殖性疾患を起こす。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を使用して治療又は予防すべき増殖性疾患は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）の過剰発現と関連し得る。式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及びプロドラッグ、又はその医薬組成物は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）の発現を下方制御できる。

【0279】

増殖性疾患は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）の異常な活性と関連し得る。ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）の異常な活性は、ＣＤＫの上昇した、且つ／又は不適当な活性であり得る。細胞周期進行の脱制御は増殖性疾患の特徴であり、増殖性疾患の大多数は、多くの場合、上昇した、且つ／又は不適当なＣＤＫ活性化により、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）活性のある成分に異常を有する。ＣＤＫ７の触媒活性の阻害は、細胞周期ＣＤＫのリン酸化をブロックすることにより、細胞周期進行を阻害すると期待され、細胞分裂のエフェクターの転写をさらに阻害するであろう。特定の実施形態において、ＣＤＫ７は過剰発現されておらず、ＣＤＫ７の活性は上昇し、且つ／又は不適当である。特定の他の実施形態において、ＣＤＫ７は過剰発現されており、ＣＤＫ７の活性は上昇し、且つ／又は不適当である。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、及び組成物は、ＣＤＫ７の活性を阻害することができ、増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用になり得る。

【0280】

他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を使用して治療又は予防すべき増殖性疾患は、典型的には、ＣＤＫ１２の異常な活性と関連しているであろう。ＣＤＫ１２の異常な活性は、ＣＤＫ１２の上昇した、且つ／又は不適当な（例えば、異常な）活性であり得る。特定の実施形態において、ＣＤＫ１２は過剰発現されておらず、ＣＤＫ１２の活性は、上昇し、且つ／又は不適当である。特定の他の実施形態において、ＣＤＫ１２は過剰発現されており、ＣＤＫ１２の活性は、上昇し、且つ／又は不適当である。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及び組成物は、ＣＤＫ１２の活性を阻害することができ、増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用になり得る。

【0281】

他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を使用して治療又は予防すべき増殖性疾患は、典型的には、ＣＤＫ１３の異常な活性と関連するであろう。ＣＤＫ１３の異常な活性は、ＣＤＫ１３の上昇した、且つ／又は不適当な（例えば、異常な）活性であり得る。特定の実施形態において、ＣＤＫ１３は過剰発現されておらず、ＣＤＫ１３の活性は、上昇し、且つ／又は不適当である。特定の他の実施形態において、ＣＤＫ１３は過剰発現されており、ＣＤＫ１３の活性は、上昇し、且つ／又は不適当である。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及び組成物は、ＣＤＫ１３の活性を阻害することができ、増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用になり得る。

【0282】

増殖性疾患は、生体試料又は対象中の細胞のアポトーシスの阻害とも関連し得る。本明細書に記載されるか、又は当技術分野で公知である全種類の生体試料が、本発明の範囲内にあると企図される。アポトーシスは、プログラムされた細胞死のプロセスである。アポトーシスの阻害は、制御されていない細胞増殖をもたらし、そのため、増殖性疾患を起こし得る。細胞周期ＣＤＫ（ＣＤＫ１、２、４、及び６）は、ＣＤＫ７／サイクリンＨ（ＣＡＫとも呼ばれる）によるリン酸化により活性化される。したがって、ＣＤＫ７を阻害すれば、細胞周期ＣＤＫを活性化できないために、細胞周期における複数のポイントで細胞周期停止が起こるであろう。ＣＤＫ７は、ＲＮＡＰ ＩＩのＣＴＤのリン酸化により転写を活性化する。ＣＴＤリン酸化の阻害は、転写を阻害し、アポトーシス制御に関与するものを含む短命なタンパク質の発現を減少させることが示されてきた。ＲＮＡポリメラーゼの停止が、ｐ５３（タンパク質５３又は腫瘍タンパク質５３としても知られる、ＴＰ５３遺伝子によりヒトにおいてコードされている腫瘍抑制タンパク質）を活性化し、アポトーシスにつながり得ることが当技術分野に認識されている。そのため、ＣＤＫ７の活性の阻害は、アポトーシスの誘導により細胞傷害性を起こすと期待される。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、及び組成物は、アポトーシスを誘導することができ、したがって、増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用になり得る。

【0283】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を使用して治療又は予防すべき増殖性疾患は癌である。本明細書に開示されるか、又は当技術分野で公知である全種類の癌が、本発明の範囲内にあると企図される。特定の実施形態において、増殖性疾患は、ＢＣＬ−２抗アポトーシスタンパク質（例えば、ＭＣＬ−１及び／又はＸＩＡＰ）への依存性に関連している癌である。特定の実施形態において、増殖性疾患は、ＭＹＣ（転写因子をコードする遺伝子）の過剰発現と関連している癌である。特定の実施形態において、増殖性疾患は血液系悪性腫瘍である。特定の実施形態において、増殖性疾患は血液癌である。特定の実施形態において、増殖性疾患は血液系悪性腫瘍である。特定の実施形態において、増殖性疾患は白血病である。特定の実施形態において、増殖性疾患は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。特定の実施形態において、増殖性疾患は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。特定の実施形態において、増殖性疾患はＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である。特定の実施形態において、増殖性疾患は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。特定の実施形態において、増殖性疾患は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。特定の実施形態において、増殖性疾患は急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）である。特定の実施形態において、増殖性疾患はリンパ腫である。特定の実施形態において、増殖性疾患はホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、増殖性疾患は非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、増殖性疾患は多発性骨髄腫である。特定の実施形態において、増殖性疾患はメラノーマである。特定の実施形態において、増殖性疾患は乳癌である。特定の実施形態において、増殖性疾患はトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。特定の実施形態において、増殖性疾患は骨癌である。特定の実施形態において、増殖性疾患は骨肉腫である。特定の実施形態において、増殖性疾患はユーイング肉腫である。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は脳癌である。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は肺癌である。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は良性新生物である。本明細書に開示されるか、又は当技術分野で公知である全種類の良性新生物が、本発明の範囲内にあると企図される。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は血管新生と関連している。本明細書に開示されるか、又は当技術分野で公知である全種類の血管新生が、本発明の範囲内にあると企図される。特定の実施形態において、増殖性疾患は炎症性疾患である。本明細書に開示されるか、又は当技術分野で公知である全種類の炎症性疾患が、本発明の範囲内にあると企図される。特定の実施形態において、炎症性疾患は関節リウマチである。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は自己炎症性疾患である。本明細書に開示されるか、又は当技術分野で公知である全種類の自己炎症性疾患が、本発明の範囲内にあると企図される。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は自己免疫疾患である。本明細書に開示されるか、又は当技術分野で公知である全種類の自己免疫疾患が、本発明の範囲内にあると企図される。

【0284】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を使用して治療又は予防すべき感染性疾患はウイルス性疾患である。そのようなウイルス感染は、参照により全体としてそれぞれ本明細書に組み込まれる２０１２年４月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／６２２，８２８号明細書及び２０１３年３月１５日に出願された国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１３／０３２４８８号明細書に記載されている。

【0285】

本明細書に記載される細胞は、異常細胞であり得る。細胞は、インビトロでもインビボでもよい。特定の実施形態において、細胞は増殖細胞である。特定の実施形態において、細胞は血液細胞である。特定の実施形態において、細胞はリンパ球である。特定の実施形態において、細胞はＢ細胞である。特定の実施形態において、細胞はＴ細胞である。特定の実施形態において、細胞は癌細胞である。特定の実施形態において、細胞は白血病細胞である。特定の実施形態において、細胞はＣＬＬ細胞である。特定の実施形態において、細胞はメラノーマ細胞である。特定の実施形態において、細胞は多発性骨髄腫細胞である。特定の実施形態において、細胞は良性新生細胞である。特定の実施形態において、細胞は内皮細胞である。特定の実施形態において、細胞は免疫細胞である。

【0286】

別の態様において、本発明は、生体試料又は対象中のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３）の発現を下方制御する方法を提供する。別の態様において、本発明は、生体試料又は対象中のＩＲＡＫ１、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、又はＭＬＫ３の発現を下方制御する方法を提供する。

【0287】

本発明の別の態様は、生体試料又は対象中のキナーゼの活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態において、キナーゼはＣＤＫである。特定の実施形態において、キナーゼはＣＤＫ７である。他の実施形態において、キナーゼはＣＤＫ１２又はＣＤＫ１３である。特定の実施形態において、キナーゼの活性は、キナーゼの異常な活性である。特定の実施形態において、キナーゼの活性の阻害は不可逆的である。他の実施形態において、キナーゼの活性の阻害は可逆的である。特定の実施形態において、キナーゼの活性を阻害する方法は、式（Ｉ）の化合物をキナーゼに付けることを含む。

【0288】

生体試料又は対象中の転写を阻害する方法も本発明に提供される。

【0289】

本発明は、生体試料又は対象中の細胞成長を阻害する方法も提供する。

【0290】

さらに別の態様において、本発明は、生体試料又は対象中の細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供する。

【0291】

特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグ、若しくはその医薬組成物を対象に投与すること又は生体試料を、有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグ、若しくはその医薬組成物と接触させることを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、若しくはその医薬組成物を対象に投与すること又は生体試料を、有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、若しくはその医薬組成物と接触させることを含む。特定の実施形態において、化合物は、生体試料と接触させられる。特定の実施形態において、化合物は、対象に投与される。特定の実施形態において、化合物は、本明細書に記載される１種以上の追加の医薬品と組み合わせて投与される。追加の医薬品は、抗増殖剤でよい。特定の実施形態において、追加の医薬品は抗癌剤である。追加の医薬品は、キナーゼ阻害剤でもよい。特定の実施形態において、追加の医薬品は、ＣＤＫの阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品はＣＤＫ７の阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品はＣＤＫ７の選択的阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品はＣＤＫ７の非選択的阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品は、フラボピリドール、トリプトリド、ＳＮＳ−０３２（ＢＭＳ−３８７０３２）、ＰＨＡ−７６７４９１、ＰＨＡ−７９３８８７、ＢＳ−１８１、（Ｓ）−ＣＲ８、（Ｒ）−ＣＲ８、又はＮＵ６１４０である。特定の実施形態において、追加の医薬品は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）の阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品は、ＡＧＣキナーゼの阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品は、ＣａＭキナーゼの阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品は、カゼインキナーゼ１の阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品は、ＳＴＥキナーゼの阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品は、チロシンキナーゼの阻害剤である。

【0292】

いくつかの実施形態において、追加の医薬品は、トポイソメラーゼ阻害剤、ＭＣＬ１阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＣＬ−ｘＬ阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、十文字ヒストンデメチラーゼ阻害剤、又はＤＮＡ損傷誘発剤である。いくつかの実施形態において、追加の医薬品は、エトポシド、オバトクラックス、ナビトクラックス、ＪＱ１、４−（（（５’−クロロ−２’−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル、ＪＩＢ０４、又はシスプラチンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬品は、エトポシド、オバトクラックス、又はナビトクラックスであり、治療すべき疾患は乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、ＥＲ陽性乳癌、又はＥＲ／ＰＲ陽性乳癌である。いくつかの実施形態において、追加の医薬品はエトポシド、ＪＩＢ０４、又はシスプラチンであり、治療すべき疾患はユーイング肉腫である。いくつかの実施形態において、追加の医薬品は、ＪＱ１又はＮＶＰ２であり、治療すべき疾患は、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、単芽球性白血病、又は巨核芽球性白血病である。特定の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書に記載される追加の医薬品の組み合わせをさらに含む。

【0293】

本発明の化合物又は組成物は、生体試料又は対象中で、追加の医薬品により誘発されるＣＤＫ７の阻害を相乗的に増大させ得る。そのため、本発明の化合物又は組成物と追加の医薬品との組み合わせは、本発明の化合物又は組成物なしで追加の医薬品を使用した治療に抵抗性のある増殖性疾患の治療に有用になり得る。

【0294】

本発明の別の態様は、化合物のライブラリーをスクリーニングして、増殖性疾患の治療に、キナーゼ（例えば、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３などのＣＤＫ）の阻害に、細胞成長の阻害に、細胞のアポトーシスの誘導に、及び／又は転写の阻害に有用である１種以上の化合物を特定する方法に関する。特定の実施形態において、化合物のライブラリーは、式（Ｉ）の化合物のライブラリーである。ライブラリーをスクリーニングする方法は、少なくとも２つの異なる式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグ、又はその医薬組成物を与えること；及び異なる式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグ、又はその医薬組成物を使用して少なくとも１つのアッセイを実施して、増殖性疾患と関連する１つ以上の特性を検出することを含む。特定の実施形態において、ライブラリーをスクリーニングする方法は、少なくとも２つの異なる式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又はその医薬組成物を与えること；及び異なる式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又はその医薬組成物を使用して少なくとも１つのアッセイを実施して、増殖性疾患と関連する１つ以上の特性を検出することを含む。検出すべき特性は、増殖性疾患と関連する所望の特性でよい。特定の実施形態において、所望の特性は抗増殖である。特定の実施形態において、所望の特性は抗癌である。特定の実施形態において、所望の特性はキナーゼの阻害である。特定の実施形態において、所望の特性はＣＤＫの阻害である。特定の実施形態において、所望の特性はＣＤＫ７の阻害である。特定の実施形態において、所望の特性は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）などのキナーゼの下方制御である。特定の実施形態において、所望の特性は、細胞のアポトーシスの誘導である。特定の実施形態において、所望の特性は転写の阻害である。検出すべき特性は、増殖性疾患、細胞成長、細胞のアポトーシス、及び／又は転写と関連する望ましくない特性でもよい。特定の実施形態において、望ましくない特性は細胞成長の誘導である。特定の実施形態において、望ましくない特性は細胞のアポトーシスの阻害である。特定の実施形態において、望ましくない特性は転写の誘導である。

【0295】

異なる式（Ｉ）の化合物は、天然源から（例えば、Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９９５）９２：１６０９−１６１３参照）提供されることも、コンビナトリアルケミストリーなどの合成法（例えば、Ｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（１９９５）１３：３５１−３６０及び米国特許第５，５７１，９０２号明細書参照）により発生することもある。特定の実施形態において、異なる化合物は、液相又は溶液合成により提供される。特定の実施形態において、異なる化合物は、固相合成により提供される。特定の実施形態において、異なる化合物は、ハイスループット、パラレル、又はコンビナトリアル合成により提供される。特定の実施形態において、異なる化合物は、ロースループット合成により提供される。特定の実施形態において、異なる化合物は、ワンポット合成により提供される。異なる化合物は、ロボットによっても、手作業によっても提供できる。特定の実施形態において、少なくとも２つの異なる本発明の化合物を提供する工程は、少なくとも２つの異なる本発明の化合物を、少なくとも２つの容器に配列させ、そこで化合物が固体担体と結合し、化合物を固体担体から切断し、切断された化合物を溶媒に溶解させることを含む。固体担体には、ビーズ（例えば、樹脂ビーズ及び磁気ビーズ）、中空線維、中実線維、プレート、皿、フレーク、メッシュ、スクリーン、及び膜があるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、固体担体はビーズである。特定の実施形態において、１つの固体担体は、少なくとも５０ｎｍｏｌの化合物を担持できる。特定の実施形態において、１つの固体担体は、少なくとも１００ｎｍｏｌの化合物を担持できる。特定の実施形態において、１つの固体担体は、少なくとも２００ｎｍｏｌの化合物を担持できる。各容器は、担体に結合した１種以上の本発明の化合物を含み得る。特定の実施形態において、各容器は、担体に結合した１種の本発明の化合物を含む。固体担体及び／又は化合物は、化合物の特定又は検出のために、１種以上の標識剤により標識されていてよい。容器は、マイクロタイタープレートのウェルでよい。溶媒は、無機溶媒でも、有機溶媒でも、それらの混合物でもよい。配列、切断、及び溶解の工程は、ロボットによっても、手作業によっても実施できる。

【0296】

典型的には、化合物のライブラリーをスクリーニングする方法は、少なくとも１つのアッセイを含む。特定の実施形態において、アッセイは、本明細書に記載される増殖性疾患と関連した１つ以上の特性を検出するために実施される。アッセイは、サンドイッチタイプアッセイ、競合結合アッセイ、一工程直接試験、２工程試験、又はブロットアッセイなどの免疫アッセイでよい。少なくとも１つのアッセイを実施する工程は、ロボットによっても、手作業でも実施できる。特定の実施形態において、キナーゼの活性は阻害される。特定の実施形態において、ＣＤＫの活性は阻害される。特定の実施形態において、ＣＤＫ７の活性は阻害される。特定の実施形態において、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）などのキナーゼの発現は下方制御される。特定の実施形態において、細胞のアポトーシスは誘導される。特定の実施形態において、転写は阻害される。さらに別の態様において、本発明は、対象の増殖性疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、及び組成物を提供する。特定の実施形態において、対象の増殖性疾患の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物、並びにその薬学的に許容できる塩及び組成物が本発明により提供される。特定の実施形態において、細胞成長の阻害に使用するための、本明細書に記載される化合物、並びにその薬学的に許容できる塩及び組成物が本発明により提供される。特定の実施形態において、細胞中にアポトーシスを誘導するのに使用するための、本明細書に記載される化合物、並びにその薬学的に許容できる塩及び組成物が本発明により提供される。特定の実施形態において、転写の阻害に使用するための、本明細書に記載される化合物、並びにその薬学的に許容できる塩及び組成物が本発明により提供される。

【0297】

別の態様において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）に対する潜在的な結合化合物の設計及び／又は特定の方法であって、
（ａ）ＰＤＢ．ｏｒｇで１ＵＡ２として一般に利用可能な、解析済みのＸ線構造の座標を有するＣＤＫ７の三次元表示をコンピューター上で生じさせる工程；
（ｂ）工程（ａ）のＣＤＫ７の三次元構造において、システイン−３１２の近くで結合ポケットを形成するアミノ酸残基を特定する工程；
（ｃ）活性部位の三次元モデルを発生させる工程；
（ｄ）活性部位の三次元モデルを使用して、活性部位に潜在的に結合する化合物を設計及び／又は選択する工程；並びに
（ｅ）潜在的な結合化合物を合成及び／又は選択する工程
を含む方法を開示する。

【0298】

特定の実施形態において、結合ポケットはＣＤＫ７活性部位を含む。

【0299】

特定の実施形態において、結合ポケットは、ＣＤＫ７アミノ酸フェニルアラニン−９３、アスパラギン酸−９２、アスパラギン酸−９７、アスパラギン−１４２、及びロイシン−１４４、メチオニン−９４、リジン−４１、並びにフェニルアラニン−９１を含む。

【0300】

別の態様において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）と結合する化合物を特定する方法であって、システイン−３１２、フェニルアラニン−９３、アスパラギン酸−９２、アスパラギン酸−９７、アスパラギン−１４２、及びロイシン−１４４、メチオニン−９４、リジン−４１、並びにフェニルアラニン−９１の原子座標を使用して、ＣＤＫ７に結合する化合物をコンピューターにより特定することを含む方法を開示する。

【0301】

別の態様において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の結合化合物を特定する方法であって、
（ａ）ＣＤＫ７の一組の原子座標を提供する工程；及び
（ｂ）工程（ａ）の座標を使用して、ＣＤＫ７に結合する結合化合物をインシリコで特定する工程
を含む方法を開示する。

【0302】

別の態様において、本発明は、疾患の治療のための薬物候補を特定する方法であって、
ａ）利用可能な原子座標を利用して、ＣＤＫ７の三次元構造を形成すること；
ｂ）ＣＤＫ７の構造との最良適合を有する試験化合物を選択すること；及び
ｃ）任意選択で、ＣＤＫ７活性を変化させる試験化合物の能力をアッセイすること
を含み、ＣＤＫ７活性を変化させる試験化合物が、疾患治療のための薬物候補と考えられる方法を開示する。

【実施例】

【0303】

本明細書に記載される本発明がより詳細に理解され得るために、以下の実施例が説明される。本願に記載される合成実施例及び生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、及び方法を説明するために与えられ、決してその範囲を限定すると解釈されないものとする。

【0304】

化合物の合成
本明細書に提供される化合物は、以下の一般的な方法及び手順を利用して、容易に利用可能な出発物質から調製できる。例えば、以下のスキーム１を参照されたい。典型的又は好ましいプロセス条件（すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特記されない限り他のプロセス条件も利用可能であることが認識されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物及び溶媒により変わり得るが、そのような条件は、定型化した最適化手順により当業者により決定できる。

【化221】

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試薬及び条件：（１）１，２−ジメトキシメタノール、ＤＩＰＥＡ、１２０℃；（２）ピリジン、８０℃；（３）ＳｎＣｌ_２、酢酸エチル、及びメタノール；（４）（ａ）４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド、ＣＨ_３ＣＮ、ＮＨＭｅ_２、０℃〜室温；（ｂ）１Ｍ ＮａＯＨ、１，４−ジオキサン、室温。

【0305】

さらに、当業者には明らかである通り、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐには、従来の保護基が必要になり得る。特定の官能基のための好適な保護基の選択並びに保護及び脱保護の好適な条件は当技術分野に周知である。例えば、多くの保護基、並びにその導入及び除去は、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及びそれに引用されている参考文献に記載されている。

【0306】

図１に例示されているものなど、本発明の化合物は、本明細書に記載される方法又はそれぞれ参照により本明細書に全体として組み込まれる、２０１１年１１月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／５６１，０７８号明細書、及び２０１２年１１月１６日に出願され、２０１３年５月２３日に国際公開第２０１３／０７４９８６号パンフレットで公開された国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１２／０６５６１８号明細書に記載された方法により合成できる。図１に示される化合物の例示的な合成は本明細書に詳述される。

【0307】

【表1】

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【0308】

【表2】

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【0309】

実施例１．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１０２）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ２，２−ジメチルプロピオナート

【化222】

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（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−カルボン酸（８．７７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のトルエン（Ｔｏｌ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（５．５３ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（７．７ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を１１０℃で２時間撹拌し、８０℃に冷却した。ベンジルアルコール（４．６６ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．５３ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、１〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（９．８９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色の固体として得た。

【0310】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバマート

【化223】

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（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ２，２−ジメチルプロピオナート（１０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の脱気したＥｔＯＨ（４７３ｍＬ）溶液に、１０％ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、Ｈ_２下で（１気圧）５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し（ＥｔＯＨで洗浄）、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（６．０８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色の固体として得た。

【0311】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化224】

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３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２．９１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバマート（１．２４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１４．５ｍＬ）溶液を、マイクロ波（ＭＷ）反応器中で、１３５℃で１．５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜３０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１．８８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率５６％）を薄黄色の泡として得た。

【0312】

（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン・ＨＣｌ

【化225】

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ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１．８８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６．１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｎ、１２．１１ｍＬ、４８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で１．５時間撹拌してから、減圧下で濃縮すると、標記化合物（１．７２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、収率９６％）を薄黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0313】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート

【化226】

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（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミンＨＣｌ塩（８４０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）と、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（４６２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と、ＨＢＴＵ（９２４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ_３Ｎ（６８０μＬ、４．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ_４で）乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると標記化合物を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（１．１４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率１００％）。

【0314】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）−フェニルカルバマート

【化227】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（２．８４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）と５Ｍ ＮａＯＨ（１２ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中の溶液を、７５℃で３時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンを除いた。水（５ｍＬ）を加え、生じた混合物を５分間にわたり超音波処理した。固体が形成し、濾過し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させると、標記化合物（２．２７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色の固体として得た。

【0315】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド

【化228】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（２．２７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を、ＴＦＡ（３．１０ｍＬ、４０．５３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、塩基性ｐＨ（約８）まで飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）により処理し、５分間にわたり超音波処理した。固体が形成し、濾過し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させると、標記化合物（１．８６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色の固体として得た。

【0316】

Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド

【化229】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（１．４７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．６７ｍｌ、９．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）とＮＭＰ（８ｍＬ）中の冷溶液（−６０℃）に、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（１０．８ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）の５４．２ｍｇ／ｍＬのＴＨＦ溶液を加えた。−６０℃で１６時間後、ＳｉＯ_２（５ｇ）を加え、混合物を減圧下で蒸発させた。生じたブロミドを、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＴＨＦ、０〜７０％の勾配）により精製すると、中間体ブロミド（１．１７ｇ）を白色の固体として得た。ブロミドをＮＭＰ（７．５ｍＬ）に溶解させ、−２０℃に冷却し、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（６．３８ｍＬ、１２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、ゆっくりと室温まで温めた。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残渣を、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｈ_２Ｏ中ＡＣＮ、０〜５０％勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（１．９２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率４１％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８３（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．１１−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．２２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．４［Ｍ＋１］^＋。

【0317】

実施例２．（Ｅ）−Ｎ−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１００）
Ｎ^１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン

【化230】

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３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（４０２ｍｇ）の１，２−ジメトキシルメタノール溶液に、シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１１４ｍｇ、１．０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０当量）を加えた。溶液を、２時間１２０℃で加熱した。冷却した溶液を１００ｍＬのＣＨＣｌ_３／ｉ−ＰｒＯＨ（４：１）で希釈し、次いで水で洗浄した。揮発物を除去し、粗製残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより分離すると、標記生成物（３００ｍｇ、収率６２％）を与えた。

【0318】

Ｎ−（３−（（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−４−ニトロベンズアミド

【化231】

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先の工程の生成物（３００ｍｇ）の１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の撹拌溶液に、４−ニトロベンゾイルクロリド（１１３ｍｇ、１．０当量）を室温で加えた。反応混合物を、２時間８０℃に加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール（１０：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（３１０ｍｇ、収率８０％）を与えた。

【0319】

４−アミノ−Ｎ−（３−（（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド

【化232】

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先の工程で得られたニトロ化合物（３１０ｍｇ）を、３０ｍＬの酢酸エチル／メタノール（５：１）に懸濁させ、ＳｎＣｌ_２（２３２ｍｇ、２．５当量）で処理した。８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注いだ。混合物を１０分間撹拌し、次いで、水相を１００ｍＬのクロロホルム／２−プロパノール（４：１）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール（１０：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（１７７ｍｇ、収率６０％）を与えた。

【0320】

（Ｅ）−Ｎ−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド

【化233】

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先の工程で得られたアニリン生成物（６０ｍｇ）の１０ｍＬのアセトニトリル中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍｇ、１．０当量）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４−クロロブタ−２−エノイルクロリド（５４ｍｇ、３．０当量）で処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液で処理した。次いで、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製した。次いで、得られた生成物を、５ｍＬの１，４−ジオキサンと５ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨに溶解させた。溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで、５ｍＬの１Ｍ ＨＣｌを加えた。次いで、溶液を３０ｍＬのクロロホルム／２−プロパノール（４：１）で希釈し、有機層を水で洗浄した。溶媒を除去すると粗生成物を与え、それをＨＰＬＣにより精製すると、最終生成物（２３ｍｇ、収率４０％）を与えた。ＭＳ ５７２（Ｍ＋１）。

【0321】

実施例３．（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカニル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１０８）
ジベンジルトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１，３−ジイルジカルバマート

【化234】

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トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１，３−ジカルボン酸（５００ｍｇ、２．２３０ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）溶液を、Ｅｔ_３Ｎ（０．６８ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（０．９６ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で１時間加熱した。混合物を８０℃に冷却し、次いでベンジルアルコール（０．５８０ｍＬ、５．５７４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．６８ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を８０℃で２０時間加熱し、冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ０〜７０％勾配）により精製すると、標記化合物（８００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、８８％）を透明な油として得た。

【0322】

トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１，３−ジアミン

【化235】

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ジベンジルトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１，３−ジイルジカルバマート（７７３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の脱気したＥｔＯＨ（４５ｍＬ）溶液を、１０％ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃ（３５６ｍｇ）で処理した。混合物を１８時間水素下（１気圧）で撹拌してから、セライト（登録商標）のパッドで濾過した（ＥｔＯＨ）。濾液を減圧下で蒸発させると、標記化合物（３４８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、９４％）を無色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0323】

Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１，３−ジアミン

【化236】

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３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（４５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と、トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１，３−ジアミン（２７８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１１ｍＬ）溶液を１３５℃（マイクロ波）で７５分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、Ｃ_１８クロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ５〜１００％勾配）により精製すると、標記化合物（１６８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、２８％）を薄橙色の油として得た。

【0324】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカニルカルバモイル）フェニルカルバマート

【化237】

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Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１，３−ジアミン（１９３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（８６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の４：１のＤＣＭ／ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を、ＨＢＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜５０％勾配）により精製すると、標記化合物（７０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、２６％）を薄黄色の油として得た。

【0325】

４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカニル）ベンズアミド．ＴＦＡ

【化238】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカニルカルバモイル）フェニルカルバマート（７０ｍｇ、０．０９３ ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１３．９４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を、室温で１時間撹拌してから、蒸発乾固させた。残渣を高真空下で乾燥させると、標記化合物（７１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１００％）を薄黄色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0326】

４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカンキシル（ｄｅｃａｎｘｙｌ））ベンズアミド

【化239】

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４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカニル）ベンズアミドの溶液．ＴＦＡ（４７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨの５Ｍ水溶液（０．２９ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で４時間加熱した。冷却した混合物を、ｐｈ＝７までＨＣｌの１Ｍ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｃ_１８クロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ５〜１００％勾配）により精製すると、標記化合物（９．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、２６％）を白色の固体として得た。

【0327】

（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカニル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド

【化240】

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４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカンキシル）ベンズアミドとＤＩＰＥＡ（０．０４０３ｍｍｏｌ）の１：１のＮＭＰ／ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の−６０℃の溶液を、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドの５４．２ｍｇ／ｍＬのＤＣＭ溶液（，０．０１４１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で１時間撹拌してから、ジメチルアミンの２ＭのＴＨＦ溶液（，０．０８０７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜１００％勾配）により精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（２．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、２４％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８１（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２４．６９［Ｍ＋１］^＋。

【0328】

実施例４．（＋／−）−Ｎ−（−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１０９）
（＋／−）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサン−１，３−ジアミン

【化241】

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ｔｅｒｔ−ブチル（（＋／−）−３，５−ジアジドシクロヘキシルオキシ）ジメチルシラン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）（Ｎｅｗ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２００５，２９，１１５２−１１５８に従って調製）の脱気したＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、水素下（１気圧）で２時間撹拌した。生じた混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を蒸発乾固させると、標記化合物（２２７ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、９２％）をベージュ色の固体として残し、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0329】

（＋／−）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ^１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン

【化242】

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３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（３４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と、（＋／−）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（２２６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（，０．９３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．４ｍＬ）溶液を、１３５℃（マイクロ波）で２５分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、Ｃ_１８クロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ５〜８０％勾配）により精製すると、標記化合物（９７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１９％）を薄黄色の固体として得た。

【0330】

（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート

【化243】

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（＋／−）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ^１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（９７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．１ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜５０％勾配）により精製すると、標記化合物（９３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、７１％）を薄黄色の油として得た。

【0331】

（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド

【化244】

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（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（９３．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液を、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．１６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２日間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させ、残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ １０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（３２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、６０％）を黄色の固体として得た。

【0332】

（＋／−）−Ｎ−（−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド

【化245】

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（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド（１５．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０９９ｍｍｏｌ）の１：１のＮＭＰ／ＴＨＦ（２．１ｍＬ）中の−６０℃の溶液を、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドの５４．２ｍｇ／ｍＬのＤＣＭ溶液（０．０９９ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を、−６０℃で１時間３０分撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ５〜５０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（１０．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、５５％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），４．５５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．９９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８．６５［Ｍ＋１］^＋。

【0333】

実施例５．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−モルホリノブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１１０）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ２，２−ジメチルプロピオナート

【化246】

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（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２０１０（２１），８６４−８６６に従って調製）（８．７７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（５．５３ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（７．７ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を、１１０℃で２時間撹拌し、次いで、８０℃に冷却した。ベンジルアルコール（４．６６ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．５３ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ １〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（９．８９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、７９％）を白色の固体として得た。

【0334】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバマート

【化247】

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（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ２，２−ジメチルプロピオナート（１０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の脱気したＥｔＯＨ（４７３ｍＬ）溶液に、１０％ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、Ｈ_２下（１気圧）で５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し（ＥｔＯＨ）、次いで濾液を蒸発乾固させると、標記化合物（６．０８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得た。

【0335】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化248】

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３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２．９１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバマート（１．２４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１４．５ｍＬ）溶液を、１３５℃（ｍＷ）で１時間３０分加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜３０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１．８８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、５６％）を薄黄色の泡として得た。

【0336】

（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ^１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ

【化249】

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ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１．８８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６．１ｍＬ）溶液に、４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（１２．１１ｍＬ、４８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１．５時間撹拌してから蒸発乾固させると、標記化合物（１．７２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、９６％）を薄黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0337】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート

【化250】

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（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ^１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ（８４０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）と、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（４６２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と、ＨＢＴＵ（９２４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ_３Ｎ（４．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（１．１４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１００％）。

【0338】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ

【化251】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（１．１４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（８．１ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（９４８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１００％）を薄黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0339】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド

【化252】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ（１．７２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ ５Ｍ（９．３ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、７５℃で２．５時間撹拌した。冷却した混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１．２０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、８４％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0340】

４−（（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド

【化253】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（１．４７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．６７ｍｌ、９．５７ｍｍｏｌ）の３：１のＴＨＦ／ＮＭＰ（３０ｍＬ）中の冷溶液（−６０℃）を、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（１０．８ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）の５４．２ｍｇ／ｍＬのＴＨＦ溶液で処理した。１６時間（−６０℃）後、ＳｉＯ_２（５ｇ）を加え、混合物を蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＴＨＦ ０〜７０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１．１７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、６０％）を白色の固体として得た。

【0341】

Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−モルホリノブタ−２−エンアミド）ベンズアミド

【化254】

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４−（（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（１０２．０５ｍｇ、０．１６７８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１６７８ｍｍｏｌ）の、２：１のＴＨＦ／ＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の冷却した（−４０℃）溶液を、モルホリン（０．５０３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。揮発物を蒸発により除去し、残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（５３．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、５１％）をクリーム状の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３６−１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４．６７［Ｍ＋１］^＋。

【0342】

実施例６．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１１１）

【化255】

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４−（（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（１０５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１７３ｍｍｏｌ）の、冷却した（−２０℃）２：１のＴＨＦ／ＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の溶液を、Ｎ−メチルピペラジン（０．５１８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。揮発物を蒸発により除去し、残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（５７．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、５３％）を薄黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８３（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．３７−１．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２７．７１［Ｍ＋１］^＋。

【0343】

実施例７．４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（化合物１１２）

【化256】

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実施例１と同様に調製した４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２１６９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６５１ｍｍｏｌ）の７：１のＴＨＦ／ＮＭＰ（８ｍＬ）中の冷（−６０℃）溶液を、アクリロイルクロリド（０．２２８ｍｍｏｌ）で処理した。−６０℃で３０分後、混合物を室温に温め、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ７０〜１００％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（４５．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、４０％）をクリーム状の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８２（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝２７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．５７［Ｍ＋１］^＋。

【0344】

実施例８．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−メタクリルアミドベンズアミド（化合物１１３）

【化257】

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実施例１と同様に調製した４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６５１ｍｍｏｌ）の７：１のＴＨＦ／ＮＭＰ（８ｍＬ）中の冷（−６０℃）溶液を、メタクリロイルクロリド（０．２２８ｍｍｏｌ）で処理した。−６０℃で２時間後、混合物を室温に温め、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ７０〜１００％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（３８．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、３３％）を薄黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８３（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．６２［Ｍ＋１］^＋。

【0345】

実施例９．（１Ｓ，３Ｒ，Ｅ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１１４）
（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシラート

【化258】

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（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２０１０（２１），８６４−８６６に従って調製）（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（４７４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（０．２１ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を、室温で７２時間撹拌した。生じた混合物を、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１．３５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１００％）を薄橙色の固体として残し、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0346】

（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−アミノシクロヘキサンカルボキシラート．ＨＣｌ

【化259】

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（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシラート（１．０５８ｇ、４．１１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．６ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１０．３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させると、標記化合物（７３９ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、９３％）を薄黄色の固体として残し、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0347】

（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシラート

【化260】

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３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１．４０１ｇ、３．４６４ｍｍｏｌ）と、（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−アミノシクロヘキサンカルボキシラート．ＨＣｌ（６３９ｍｇ、３．２９９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１３ｍＬ）溶液を、１３５℃（マイクロ波）で２５分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜１０％の勾配）により精製すると、標記化合物（９００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、５２％）を白色の泡として得た。

【0348】

（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸

【化261】

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（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、０．５５ＭのＬｉＯＨ．Ｈ_２ＯのＨ_２Ｏ溶液（０．８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で週末の間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨが２〜３に達するまで１Ｍ ＨＣｌにより酸性化した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１０８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、５６％）を白色の固体として残し、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0349】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニルカルバマート

【化262】

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（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１０８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−アミノフェニルカルバマート（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ １５〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（１４４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、９７％）を薄黄色の油として得た。

【0350】

（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド．ＴＦＡ

【化263】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニルカルバマート（１４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（０．１６ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（１４２ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ、９７％）を黄色の固体として得た。

【0351】

（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド

【化264】

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（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド．ＴＦＡ（１４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．４ｍＬ）溶液を、５ＭのＮａＯＨの水溶液（０．８１ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で３時間撹拌した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）を残渣に加えた。生じた固体を濾過し、Ｈ_２Ｏ（２×１ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、標記化合物（９０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、９６％）を白色の固体として残し、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0352】

（１Ｓ，３Ｒ，Ｅ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド

【化265】

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（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド（７９．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５１４ｍｍｏｌ）の、３：１のＮＭＰ／ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．１８０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で１時間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．５１４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ５〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（２４．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、２５％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８４（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．７６−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．１７（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．５９［Ｍ＋１］^＋。

【0353】

実施例１０．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１１５）ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバマート．ＨＣｌ

【化266】

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実施例１と同様に調製した（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ２，２−ジメチルプロピオナート（１．５０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４３ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１６ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。生じた溶液を蒸発乾固させると、標記化合物（１．２３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0354】

ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化267】

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３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（７９１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）と、ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバマート（６１３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０．０ｍＬ）溶液を、１３５℃（ｍＷ）で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ５〜７０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１．０４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、４０％）を黄色の固体として得た。

【0355】

ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化268】

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ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（実施例１と同様に調製）（５００ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７９４ｍｇ、２．４３５ｍｍｏｌ）と、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（３６０ｍｇ、２．４３５ｍｍｏｌ）の２：１のトルエン／Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の脱気した溶液を、脱気したトルエン（２ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）_２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の事前に混合した溶液で処理し、１４０℃（マイクロ波）で２時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ０〜６０％の勾配）により精製すると、標記化合物（３２４ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、６４％）を薄黄色の固体として得た。

【0356】

（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ^１−（５−シクロプロピル−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン

【化269】

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ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（７７８ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）の脱気したＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）で処理し、Ｈ_２下（１気圧）で６時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し（ＭｅＯＨ）、濾液を蒸発乾固させると、標記化合物（６１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、７５％）を白色の泡として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0357】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート

【化270】

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（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ^１−（５−シクロプロピル−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（４５７ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（２４５ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（５３３ｍｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２４５μＬ、１．４０６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を、室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（６６２ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ、１００％）を黄色の固体として残し、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0358】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート

【化271】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（６６３ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、２ＭのＮａＯＨ溶液（７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１時間加熱した。冷却した混合物をＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＭｅＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（５３１ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ、９９．９％）を薄黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0359】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ

【化272】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（５３１ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（３．５０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（４７１ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0360】

Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド

【化273】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ（４７１ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．６８ｍｍｏｌ）の４：１のＮＭＰ／ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（２．７ｍＬ、０．７９６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で１時間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２．８ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜３０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（１０２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、１９％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．６３（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄｔ，１Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，７Ｈ），２．０５−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８．７６［Ｍ＋１］^＋。

【0361】

実施例１１．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１１６）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化274】

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２，５−ジクロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン（１７３ｍｇ、０．０．７６４ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバマート（１８２ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．８９２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ ７．１ｍＬ）溶液を１３５℃（マイクロ波）で６０分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜７０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１８５ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、５４％）を薄黄色の泡として得た。

【0362】

（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ^１−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ

【化275】

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ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（２１０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．６ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１．３ｍＬ、５．１３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（１７７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１００％）を薄黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0363】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート

【化276】

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（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ^１−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ（２９７ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１４９ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．２ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（２９７ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．０８７ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（２２７ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、８３％）を薄黄色の固体として得た。

【0364】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド

【化277】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（１６６ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．２ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．７９ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間処理した。生じた混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１３４ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0365】

Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド

【化278】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（１２５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．８８７ｍｍｏｌ）の３：１のＮＭＰ／ＴＨＦ（９．０ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（１．０４ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で３０分間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（１．８ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜１００％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、２５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １０．２５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝２３．７，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄｔ，Ｊ＝４１．９，２０．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４．５９［Ｍ＋１］^＋。

【0366】

実施例１２．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１１７）
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド

【化279】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（実施例１と同様に調製）（２２２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＡ（４ｍＬ）溶液を、ＤＭＡ（３ｍＬ）中のＺｎ（２．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（３３．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３５．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ（ＣＮ）_２（２６．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の事前に混合して脱気した溶液で処理し、９５℃で１８時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜７０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１１３ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、５２％）を薄黄色の固体として得た。

【0367】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド

【化280】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（３３ｍｇ、０．０５４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．８ｍＬ）溶液を、５ＭのＮａＯＨ溶液（０．２７５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で４３時間加熱した。冷却した混合物を、３のｐＨに到達するまで１ＭのＨＣｌ溶液で処理し、混合物を蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ８０〜１００％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（４８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、５５％）を白色の固体として得た。

【0368】

Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド

【化281】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（５０．６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３３６ｍｍｏｌ）の３：１のＮＭＰ／ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．６７３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で３０分間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．６７３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜１００％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（４７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、７５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）回転異性体１ δ １２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２７−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２４（ｍ，２Ｈ）．回転異性体２ δ １１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３．６４［Ｍ＋１］^＋。

【0369】

実施例１３．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（３−メチルブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１１８）

【化282】

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実施例１と同様に調製した４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（５０．０ｍｇ、０．１０８５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３２５ｍｍｏｌ）の７：１のＴＨＦ／ＮＭＰ（４ｍＬ）中の冷（−６０℃）溶液を、３，３−ジメチルアクリロイルクロリド（０．１１４ｍｍｏｌ）で処理した。−６０℃で２時間後、混合物を室温に温め、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ７０〜１００％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（２６．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、４４％）を薄黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８２（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝４０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３．６１［Ｍ＋１］^＋。

【0370】

実施例１４．（＋／−）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１１９）
（＋／−）−１，３−ジアジド−５−フルオロシクロヘキサン

【化283】

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（＋／−）−３，５−ジアジドシクロヘキサノール（Ｎｅｗ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２００５，２９，１１５２−１１５８に従って調製）の冷却した（−７８℃）ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を、滴下してＭｅ−ＤＡＳＴ（２．７４ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で１８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／Ｅｔ_２Ｏ ０〜５％の勾配）により精製すると、標記化合物（１４１ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、３５％）を無色の油として得た。

【0371】

（＋／−）−５−フルオロシクロヘキサン−１，３−ジアミン

【化284】

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（＋／−）−１，３−ジアジド−５−フルオロシクロヘキサン（１４１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の脱気したＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（８１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｈ_２下（１気圧）で５時間撹拌した。生じた混合物をセライト（登録商標）で濾過し（ＭｅＯＨ）、濾液を蒸発乾固させると、標記化合物（７７ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、７６％）をベージュ色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0372】

（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート

【化285】

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３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、（＋／−）−５−フルオロシクロヘキサン−１，３−ジアミン（７７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３．５４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液を、１３５℃（マイクロ波）で２５分間加熱した。次いで、冷却した混合物を、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（９３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、ＨＢＴＵ（３３８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（１９８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、６２％）を茶色がかった固体として得た。

【0373】

（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）ベンズアミド．ＴＦＡ

【化286】

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（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（１９８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（２．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（２０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１００％）を薄黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0374】

（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）ベンズアミド

【化287】

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（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）ベンズアミド．ＴＦＡ（２５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．４ｍＬ）溶液を、５ＭのＮａＯＨの水溶液（１．４３ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で一晩撹拌した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、生じた固体をＨ_２Ｏ（２ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。固体をＨ_２Ｏ（２×２ｍｌ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、標記化合物（９６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、５８％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0375】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）ベンズアミド

【化288】

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（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）ベンズアミド（７６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の両エナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；Ｈｅｘ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ７０：１５：１５）を使用して分離すると、標記化合物（２１．９ｍｇ、０．０４７、２９％）を白色の固体として得た。

【0376】

（＋／−）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１１９）
化合物１１９は、４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）ベンズアミドを、（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）ベンズアミドに替えた以外、本明細書で実施例１５に記載される方法を利用して調製した。

【0377】

実施例１５．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１２０）

【化289】

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実施例１４と同様に調製した４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）ベンズアミド（５１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１３９ｍｍｏｌ）の１：３のＮＭＰ／ＴＨＦ（４．３ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．０３２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で４０分間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ５〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（４．６ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、２４％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．９１（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｍ，Ｊ＝４８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝２１．９，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０．６４［Ｍ＋１］^＋。

【0378】

実施例１６．Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１７３）

【化290】

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実施例１４と同様に調製した４−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）ベンズアミド（２０．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１２５ｍｍｏｌ）の１：３のＮＭＰ／ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．０４４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で４０分間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ５〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（３．６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、５５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．９１（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｍ，Ｊ＝４８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝２１．９，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０．６１［Ｍ＋１］^＋。

【0379】

実施例１７．（Ｅ）−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１２１）
Ｎ^１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１，５−ジアミン

【化291】

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３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）と、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１，５−ジアミン（国際公開第２００６０１２３９５号パンフレットの通り調製）（１２０ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．８１６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液を、１３５℃（マイクロ波）で２時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜２０％の勾配）により精製すると、標記化合物（２０２ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、５５％）を黄色い泡として得た。

【0380】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イルカルバモイル）フェニルカルバマート

【化292】

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Ｎ^１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１，５−ジアミン（２０２ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１１６ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．８１８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（２９１ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１００％）を茶色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0381】

４−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イル）ベンズアミド．ＴＦＡ

【化293】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イルカルバモイル）フェニルカルバマート（２９１ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（１．５６ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（２５０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１００％）を帯黄色の油として得た。

【0382】

４−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イル）ベンズアミド

【化294】

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４−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イル）ベンズアミド．ＴＦＡ（２５０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、１ＭのＮａＯＨ溶液（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で１時間加熱した。冷却した混合物をＭｅ−ＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１９３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１００％）をクリーム状の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0383】

（Ｅ）−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド

【化295】

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４−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イル）ベンズアミド（７５ｍｇ、０．１５８６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４７６ｍｍｏｌ）の１：５のＮＭＰ／ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．１４３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で２時間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．９５１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ５〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（４１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、４４％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８７（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４．６７［Ｍ＋１］^＋。

【0384】

実施例１８．（＋／−）−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１２２）並びに立体異性体化合物１３９及び１７４
（＋／−）−ジベンジル−５，５−ジフルオロシクロヘキサン−１，３−ジイルジカルバマート

【化296】

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（＋／−）−５，５−ジフルオロシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸（国際公開第２０１１００５６０８号パンフレットの通り調製）（４５４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、Ｅｔ_３Ｎ（４．８０ｍｍｏｌ）とＤＰＰＡ（４．３６ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で１時間加熱した。溶液を８０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（４．８０ｍｍｏｌ）とＢｎＯＨ（４．８０ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で一晩撹拌した。冷却した混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ヘキサン（１０ｍＬ）でトリチュレートし、それに続いてＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄すると、標記化合物（６９４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、７６％）をクリーム状の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0385】

（＋／−）−５，５−ジフルオロシクロヘキサン−１，３−ジアミン

【化297】

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（＋／−）−ジベンジル−５，５−ジフルオロシクロヘキサン−１，３−ジイルジカルバマート（６９４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の脱気したＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で処理し、Ｈ_２下（１気圧）で５時間撹拌した。生じた混合物をセライト（登録商標）で濾過し（ＭｅＯＨ）、濾液を蒸発乾固させると、標記化合物（２４９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１００％）を無色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0386】

（＋／−）−Ｎ^１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサン−１，３−ジアミン

【化298】

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３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５６０ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）と、（＋／−）−５，５−ジフルオロシクロヘキサン−１，３−ジアミン（２４９ｍｇ、１．６５８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．５１８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）溶液を、１３５℃（マイクロ波）で４０分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜２０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１９２ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、２７％）を黄色い泡として得た。

【0387】

（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート

【化299】

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（＋／−）−Ｎ^１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサン−１，３−ジアミン（１９２ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１０５ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（２１１ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．７４０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（２７２ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１００％）を茶色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0388】

（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）ベンズアミド．ＴＦＡ

【化300】

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（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（２７２ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（１．４５ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（２３５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１００％）を茶色がかった油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0389】

（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）ベンズアミド

【化301】

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（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）ベンズアミド．ＴＦＡ（２３５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で２時間加熱した。揮発物を蒸発により除去し、水層をＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１５７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、８５％）を黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0390】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）ベンズアミド

【化302】

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（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）ベンズアミド（６２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の両エナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；Ｈｅｘ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ６４：１８：１８）を利用して分離すると、標記化合物（１９．１ｍｇ、０．０３８、３１％）を白色の固体として得た。

【0391】

Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１７４）

【化303】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）ベンズアミド（１９．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１２４ｍｍｏｌ）の、１：５のＮＭＰ／ＴＨＦ（４ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．０３７０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で２時間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ５〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、５３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．３２［Ｍ＋１］^＋。化合物１３９を同様に調製した。

【0392】

実施例１９．（Ｅ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）スルファモイル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物１２３）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化304】

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実施例１と同様に調製した（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１５０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のｐｙｒ（２．２ｍＬ）溶液を、４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（６４ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（１４７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、７６％）を黄色い泡として得た。

【0393】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド

【化305】

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Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１４７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の、５：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液を、ＳｎＣｌ_２．１０Ｈ_２Ｏ（１２６ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）で処理し、密封した管中で９０℃で４時間加熱した。冷却した混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、室温で２０分間撹拌し、水層を、４：１のＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機有機層を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過し（４：１のＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ）、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜８０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１０９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、７７％）を無色の油として得た。

【0394】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド

【化306】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（１０９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．４ｍＬ）溶液を、５ＭのＮａＯＨ水溶液（０．８５５ｍｍｏｌ）で処理し、一晩５０℃で加熱した。冷却した混合物を、ｐＨが７に達するまで１ＭのＨＣｌ水溶液で処理し、次いで混合物を蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜２０％の勾配）により精製すると、標記化合物（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、５９％）を薄黄色の固体として得た。

【0395】

（Ｅ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）スルファモイル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド

【化307】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（４３ｍｇ、０．０８６５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２６０ｍｍｏｌ）の１：３のＮＭＰ／ＴＨＦ（４ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．０９０８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で２時間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．５１９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜１００％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、２１％）を薄黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８２（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｔ，Ｊ＝４４．８，３６．５，１８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，５Ｈ），２．１８（ｓ，５Ｈ），２．０３−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．９，８．９，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２９−０．９９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．６０［Ｍ＋１］^＋。

【0396】

実施例２０．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１２４）

【化308】

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実施例１と同様に調製した４−（（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（４５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２７３ｍｍｏｌ）の２：１のＮＭＰ／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液を、８０℃で４時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜１００％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（７．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１８％）を薄黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８３（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５．６２［Ｍ＋１］^＋。

【0397】

実施例２１．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−２−フルオロベンズアミド（化合物１６４）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド

【化309】

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実施例１と同様に調製した（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．９ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（２１９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．８７０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜５０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１７４ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、９３％）をベージュ色の固体として得た。

【0398】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−フルオロベンズアミド

【化310】

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Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド（１７４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の５：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を、ＳｎＣｌ_２．１０Ｈ_２Ｏ（１５１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理し、密封した管中で８０℃で５時間加熱した。冷却した混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈し、次いで室温で２０分間撹拌し、それに続いて水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機有機層を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１４７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、８８％）を薄黄色の固体として得て、それを、さらに修飾せずに次の工程に使用した。

【0399】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−フルオロベンズアミド

【化311】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−フルオロベンズアミド（１４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．６ｍＬ）溶液を５ＭのＮａＯＨ水溶液（４．７２ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で一晩加熱した。冷却した混合物を、ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を、ＭｅＴＨＦ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＴＨＦ ０〜６０％の勾配）により精製すると、標記化合物（９８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、６７％）を白色の固体として得た。

【0400】

Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−２−フルオロベンズアミド

【化312】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−フルオロベンズアミド（９８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６１４ｍｍｏｌ）の１：２のＮＭＰ／ＴＨＦ（８ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．２１５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で２時間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．６１４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１４％）を明るい白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８３（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．７３−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４８−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０．６０［Ｍ＋１］^＋。

【0401】

実施例２２．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−３−フルオロベンズアミド（化合物１２６）
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−３−フルオロベンズアミド

【化313】

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実施例１と同様に調製した（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．９ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（２１９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．８７０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＭｅＴＨＦ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（１７８ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、９９％）を薄黄色の固体として得た。

【0402】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−３−フルオロベンズアミド

【化314】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−３−フルオロベンズアミド（１７９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．９ｍＬ）溶液を、５ＭのＮａＯＨ水溶液（１．１６ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で一晩加熱した。冷却した混合物をＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を、ＭｅＴＨＦ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＴＨＦ ０〜６０％の勾配）により精製すると、標記化合物（８９ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、６４％）を白色の固体として得た。

【0403】

Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−３−フルオロベンズアミド

【化315】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−３−フルオロベンズアミド（８３．８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５２５ｍｍｏｌ）の１：２のＮＭＰ／ＴＨＦ（７ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．１８４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で２時間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．６１４ｍｍｏｌ）を与えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（２３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、２２％）を薄黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８５（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．７２−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０．６７［Ｍ＋１］^＋。

【0404】

実施例２３．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル（４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンジル）カルバマート（化合物１２７）
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ３−（４−ニトロベンジル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン

【化316】

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（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ（２９５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５．７ｍＬ）懸濁液を、連続的に、ＤＩＰＥＡ（０．５７ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＨ（０．２８ｍｍｏｌ）と、４−ニトロベンズアルデヒド（８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１８１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で４８時間撹拌してから、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５ＭＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（３０２ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、８６％）を黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0405】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル（４−ニトロベンジル）カルバマート

【化317】

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（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ３−（４−ニトロベンジル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（３０２ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｂｏｃ_２Ｏ（１３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。生じた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜２５％の勾配）により精製すると、標記化合物（３４３ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、９８％）を薄黄色の固体として得た。

【0406】

ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）カルバマート

【化318】

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ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル（４−ニトロベンジル）カルバマート（２１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の、２：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の溶液を、連続的に、ＮｉＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ_４（４５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１５分間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜５０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１０６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、５２％）を薄黄色の固体として得た。

【0407】

ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）カルバマート

【化319】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．３ｍＬ）溶液を、５ＭのＮａＯＨ水溶液（０．４０ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で５時間加熱した。冷却した混合物を濃縮乾固し、残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜６０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、９２％）をベージュ色の固体として得た。

【0408】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル（４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンジル）カルバマート

【化320】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）カルバマート（９９．５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５４６ｍｍｏｌ）の１：２のＮＭＰ／ＴＨＦ（７ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．１９１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で３０分間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．５４６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温め、この温度で３時間撹拌してから蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（６８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、５７％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８３（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．７３−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．６９（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．０９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５８．６９［Ｍ＋１］^＋。

【0409】

実施例２４．（Ｅ）−Ｎ−（４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）メチル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物１２９）

【化321】

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実施例２３と同様に調製したｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル（４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンジル）カルバマート（９．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させ、残渣をＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（４．８ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ、５８％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８３（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．７５−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．６６［Ｍ＋１］^＋。

【0410】

実施例２５．Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イル）−４−（３−（トリメチルシリル）プロピオルアミド）ベンズアミド（化合物１３０）

【化322】

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ＴＭＳ−プロピン酸（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、実施例１７と同様に調製した４−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イル）ベンズアミド（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（触媒量）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ５〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（２．０ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ、５．５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８３（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７．６３［Ｍ＋１］^＋。

【0411】

実施例２６ ２−（（（Ｅ）−４−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルアミノ）−４−オキソブタ−２−エニル）（メチル）アミノ）酢酸（化合物１３１）
メチル２−（（（Ｅ）−４−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルアミノ）−４−オキソブタ−２−エニル）（メチル）アミノ）アセタート

【化323】

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実施例１と同様に調製した４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２００ｍｍｏｌ）の１：６のＮＭＰ／ＴＨＦ（６．８ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．０６７ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で１時間撹拌してからメチル２−（メチルアミノ）アセタート．ＨＣｌ（１８．７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温め、この温度で一晩撹拌してから、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜２０％の勾配）により精製すると、標記化合物（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、４９％）を白色の固体として得た。

【0412】

２−（（（Ｅ）−４−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルアミノ）−４−オキソブタ−２−エニル）（メチル）アミノ）酢酸

【化324】

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メチル２−（（（Ｅ）−４−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルアミノ）−４−オキソブタ−２−エニル）（メチル）アミノ）アセタート（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．０９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させ、残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ５〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（５．０ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ、２５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３４（ｄ，３Ｈ），２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．００（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．５３−１．２０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６．３２［Ｍ＋１］^＋。

【0413】

実施例２７ Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１３２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート

【化325】

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実施例１と同様に調製したｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（１４８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の脱気したＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）で処理し、Ｈ_２下（５０ｐｓｉ）で一晩撹拌した。生じた混合物をセライト（登録商標）で濾過し（ＭｅＯＨ）、濾液を蒸発乾固させると、標記化合物と塩素化されたピリミジンとの分離不能な混合物を与え、それを精製せずに次の工程に使用した。

【0414】

Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−アミノベンズアミド

【化326】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（１００ｍｇ、先の工程の塩素化されたピリミジンとの混合物として）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（７５０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ５〜６０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１２．５ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ、２５％）を白色の固体として得た。

【0415】

Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド

【化327】

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Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−アミノベンズアミド（１２．５ｍｇ、０．０２９３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８８ｍｍｏｌ）の１：３のＮＭＰ／ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．０２９ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で１時間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ５〜７０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（２．０ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ、１３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．６８（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４−８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７３（ｄｔ，１Ｈ），６．３１−６．２６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｂｒｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０９−１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８．７１［Ｍ＋１］^＋。

【0416】

実施例２８ ４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−モルホリノベンズアミド（化合物１３３）
２−モルホリノ−４−ニトロ安息香酸

【化328】

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メチル２−フルオロ−４−ニトロベンゾアート（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とモルホリン（８．０４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．１ｍＬ）溶液を、１４０℃（マイクロ波）で３５分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層を、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、フェーズカートリッジセパレーター（ｐｈａｓｅ ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ｓｅｐａｒａｔｏｒ）に通して乾燥させ、蒸発乾固させると、標記化合物をモルホリンとの混合物として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0417】

Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−モルホリノ−４−ニトロベンズアミド

【化329】

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実施例１と同様に調製した（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と２−モルホリノ−４−ニトロ安息香酸（２９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を、Ｅｔ_３Ｎ（０．３１１ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（５９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜７０％の勾配）により精製すると、標記化合物（４８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、６５％）を薄黄色の固体として得た。

【0418】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−モルホリノベンズアミド

【化330】

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Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−モルホリノ−４−ニトロベンズアミド（７６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の２：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液を、連続的に、ＮｉＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ（１２．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ_４（１６．１ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた黒色の混合物を、室温で１５分間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜７０％の勾配）により精製すると、標記化合物（２６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、３６％）を薄黄色の固体として得た。

【0419】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−モルホリノベンズアミド

【化331】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−モルホリノベンズアミド（２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．３５ｍＬ）溶液を、２ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌し、６０℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を濃縮して揮発物を除去し、生じたものをＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＭｅＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１９ｍｇ、０．０２４８ｍｍｏｌ、７１％）を薄黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0420】

４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−モルホリノベンズアミド

【化332】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−モルホリノベンズアミド（１９ｍｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１０４ｍｍｏｌ）の、１：６のＮＭＰ／ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、アクリロイルクロリド（０．０３６５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−２０℃で一晩撹拌し、次いで、室温に温めてから蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜７０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、５１％）を薄黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８５（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．５３（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），１．６０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．０９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００．３４［Ｍ＋１］^＋。

【0421】

実施例２９．３−アクリルアミド−Ｎ−（（トランス）−４−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（化合物１３５）
（トランス）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン

【化333】

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３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（１７０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．４９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）溶液を１３５℃（マイクロ波）で４０分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５〜３０％の勾配）により精製すると、標記化合物（２９８ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、５０％）を白色の固体として得た。

【0422】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（トランス−４−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート

【化334】

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（トランス）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１２５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）と３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（６９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．３９０ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１８２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１００％）を黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0423】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（トランス−４−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート

【化335】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（トランス−４−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（１８２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）溶液を、２ＭのＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１時間撹拌した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、残渣をＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。層を分離し、水層をＭｅＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１６３ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１００％）を黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0424】

３−アミノ−Ｎ−（トランス−４−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ

【化336】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（トランス−４−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（１６３ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１．１０ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（１４４ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１００％）を黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0425】

３−アクリルアミド−Ｎ−（（トランス）−４−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド

【化337】

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３−アミノ−Ｎ−（トランス−４−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ（６７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５４ｍｍｏｌ）の３：１のＴＨＦ／ＮＭＰ（４．０ｍＬ）中の冷却した（−７８℃）溶液を、アクリロイルクロリド（０．１２８３ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で３０分間撹拌した。生じた混合物を室温に温め、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、５８％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ，３Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．３３［Ｍ＋１］^＋。

【0426】

実施例３０．Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）アクリルアミド（化合物１３６）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバマート

【化338】

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（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２０１０（２１），８６４−８６６に従って調製）（１．２４ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ＴＨＦ（３４ｍＬ）溶液を、２ＭのＢＨ_３．Ｍｅ_２ＳのＴＨＦ溶液（３．７ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。生じた溶液を１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１．１７ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１００％）を無色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0427】

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンシクロヘキシルカルバマート

【化339】

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ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバマート（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）トルエン（６ｍＬ）溶液を、連続的に、イミダゾール（１４８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ_３（５７２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）と、Ｉ_２（２８８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液（１０ｍＬ）、及びＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＢＵ（１．７４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で一晩加熱した。冷却した混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ５〜３０％の勾配）により精製すると、標記化合物（７２ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、３９％）を白色の固体として得た。

【0428】

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロヘキシルカルバマート

【化340】

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Ｏ_３を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンシクロヘキシルカルバマート（４２４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）ＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に３０分間バブリングし、その時点でＰＰｈ_３（９１７ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温め、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ０〜６０％の勾配）により精製すると、標記化合物（４１５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、９７％）を白色の固体として得た。

【0429】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２トリフルオロエチルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化341】

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（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン．ＨＣｌ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７，２，３５５−３５８に従って調製）（５０１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１６．４ｍＬ）溶液を、連続的に、ＤＩＰＥＡ（１．８１ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＨ（０．８２ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロヘキシルカルバマート（３５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５２２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ５〜５０％の勾配）により精製すると、標記化合物（３５６ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、４８％）を、白色の固体としてのトランス異性体（０．１２３ｍｇ、０．２７３、１７％）と共に、白色の固体として得た。

【0430】

（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ

【化342】

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ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６５ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１．６０ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（１２１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、９８％）をベージュ色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0431】

（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン

【化343】

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３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１５５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）と、（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ（１２６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．６ｍＬ）溶液を、１４５℃（マイクロ波）で９０分間加熱した。冷却した混合物をＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（１４１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、６０％）を薄黄色の泡として得た。

【0432】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニルカルバマート

【化344】

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（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１４１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）と、ｔ−ブチルカルバマート（２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と、Ｘｐｈｏｓ（８．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の脱気したジオキサン（２．０ｍＬ）溶液を、９０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物をセライト（登録商標）で濾過し（ＥｔＯＡｃ）、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（未知の不純物との混合物として１９１ｍｇ）を薄黄色の泡として得た。

【0433】

（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン

【化345】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニルカルバマート（未知の不純物との混合物として１９１ｍｇ）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（２．９４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させ、ジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させ、５ＭのＮａＯＨ水溶液（２．９４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で５時間撹拌し、ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＭｅＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＴＨＦ ０〜５０％の勾配）により精製すると、標記化合物（５９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、２工程で５８％）を薄黄色の固体として得た。

【0434】

Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）アクリルアミド

【化346】

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（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（５９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３４１ｍｍｏｌ）の３：１のＴＨＦ／ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の冷却した（−７８℃）溶液を、アクリロイルクロリド（０．１１６ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で６０分間撹拌した。生じた混合物を室温に温め、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（２１．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、３４％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８１（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９．５５［Ｍ＋１］^＋。

【0435】

実施例３１ ４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（化合物１３７）
３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール

【化347】

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２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）と、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イルボロン酸（９４７ｍｇ ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の２：１のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（３０ｍｌ）中の脱気した溶液を、１００℃で一晩加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製すると、標記化合物（５９９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、５２％）を薄橙色の油として得た。

【0436】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化348】

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３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と、実施例１と同様に調製したｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバマート（１３８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．９３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４．３ｍＬ）溶液を、１４０℃（マイクロ波）で６０分間加熱した。冷却した混合物をＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜３０％の勾配）により精製すると、標記化合物（７６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、２１％）を薄黄色の固体として得た。

【0437】

（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−フルオロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ

【化349】

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ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（７６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．３ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１．３４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（６４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、９５％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0438】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート

【化350】

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（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−フルオロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ（６４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（２７ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８５ｍＬ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．５１ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（９７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（８７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１００％）を薄黄色の固体として得た。

【0439】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート

【化351】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（８７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．８５ｍｌ）溶液を、５ＭのＮａＯＨ水溶液（１．９１ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で５時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＴＨＦ ０〜５０％の勾配）により精製すると、標記化合物（５９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、８５％）を薄黄色の固体として得た。

【0440】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ

【化352】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（５９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１．６２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（５２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0441】

４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド

【化353】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ（５２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３２４ｍｍｏｌ）の５：２のＴＨＦ／ＮＭＰ（２．１ｍＬ）中の冷却した（−７８℃）溶液を、アクリロイルクロリド（０．１１０ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で９０分間撹拌した。生じた混合物を室温に温め、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜７０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（２４．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、４５％）を薄黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９．５８［Ｍ＋１］^＋。

【0442】

実施例３２ ４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（化合物１３８）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化354】

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３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２０１３，５６（１７），７０２５−７０４８に従って調製）（２２３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と、実施例１と同様に調製したｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバマート（２００ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．９８０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（７．８ｍＬ）溶液を、１３５℃（マイクロ波）で３０分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜１２％の勾配）により精製すると、標記化合物（２８０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、６８％）を橙色の泡として得た。

【0443】

（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ

【化355】

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ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（２８０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．１ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（２．０４ｍＬ、８．１６５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、形成した沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄すると、標記化合物（１４２ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、６６％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0444】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート

【化356】

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（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ（１４０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１１６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．１ｍＬ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（１．６３ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（２３２ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（２２９ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１００％）を、橙色の油として得た。

【0445】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ

【化357】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（２２９ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ中でトリチュレートした。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄すると、標記化合物（２８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１５％）をベージュ色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0446】

４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド

【化358】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ（２８ｍｇ、０．０６０６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３０３ｍｍｏｌ）の５：２のＴＨＦ／ＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の冷却した（−７８℃）溶液を、アクリロイルクロリド（０．０６３６ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で２時間撹拌した。生じた混合物を室温に温め、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜６５％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（３．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１１％）を薄黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６６−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．６１［Ｍ＋１］^＋。

【0447】

実施例３３．４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（化合物１５１）
３−ヨード−１Ｈ−インダゾール

【化359】

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１Ｈ−インダゾール（５ｇ、４２．３２ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（３．４ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｉ_２（１６．１ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を一度に２５℃で加え、混合物を６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１５０ｍＬ，）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（８ｇ、７７．５％）を白色の固体として得た。

【0448】

ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート

【化360】

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３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）とＢｏｃ_２Ｏ（８．６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（２．０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を１２時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を、飽和ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（１１．２ｇ、９７．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．２［Ｍ＋１］^＋。

【化361】

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【0449】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードインダゾール−１−カルボキシラート（４．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と、Ｓｎ_２Ｍｅ_６（５．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物を、１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮すると、標記化合物（４．４３ｇ、粗製）を与え、それを次の工程に直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．０［Ｍ＋１］^＋。

【0450】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート

【化362】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−トリメチルスタンニルインダゾール−１−カルボキシラート（５．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）と、２，４，５−トリクロロピリミジン（２．４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の混合物を、１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（１．５ｇ、２工程で３１．３％）を与えた。

【0451】

ベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート

【化363】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）インダゾール−１−カルボキシラート（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）と、ベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］カルバマート（０．８１６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波により１３５℃で４５分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標記化合物（０．７５ｇ、５７．３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．２［Ｍ＋１］^＋。

【0452】

５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【化364】

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ベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバマート（０．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＭＳＩ（１．４７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、水相を真空下で濃縮すると、標記化合物（０．３２ｇ、粗製）を与えた。

【0453】

ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）フェニル）カルバマート

【化365】

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（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（２４９．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（４９９．１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２２６．２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を３０℃で加え、混合物を１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（２００ｍｇ、２工程で２５．８％）を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２．１［Ｍ＋１］^＋。

【0454】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド

【化366】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバモイル］フェニル］カルバマート（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮すると、標記化合物（１５０ｍｇ、粗製）を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．２［Ｍ＋１］^＋。

【0455】

４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド

【化367】

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４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］ベンズアミド（１５０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（６５．７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、アクリロイルクロリド（４４．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に加え、蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標記化合物（１０ｍｇ、２工程で５．４％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．４９（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．４８，２．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１０．５８Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．５１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．２［Ｍ＋１］^＋。

【0456】

実施例３４．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１５４）
３−ヨード−２−メチル−１Ｈ−インドール

【化368】

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２−メチル−１Ｈ−インドール（２０ｇ、１５２．４７ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（２１．３９ｇ、３８１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、Ｉ_２（３８．７ｇ、１５２．４７ｍｍｏｌ）を３０℃で加え、混合物を１２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）により精製すると、標記化合物（２５ｇ、６３．８％）を与えた。

【0457】

３−ヨード−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール

【化369】

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３−ヨード−２−メチル−１Ｈ−インドール（２５ｇ、９７．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４．６７ｇ、１１６．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を３０℃で１時間撹拌した。次いで、ベンゼンスルホニルクロリド（１８．０４ｇ、１０２．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で８時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製すると、標記化合物（２８ｇ、７２．８％）を与えた。

【0458】

３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール

【化370】

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３−ヨード−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２０ｇ、５０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１４．６３ｇ、１００．７０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物をＮ_２下で１時間撹拌した。次いで、２，５−ジクロロピリミジン（１５ｇ、１００．７０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応物を３０℃で３時間撹拌し、その時点でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＨ_２Ｏ（１１５．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。最後に、ＤＤＱ（２２．８６ｇ、１００．７０ｍｍｏｌ）を加え、最終混合物を３０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥＡで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製すると、標記化合物（６ｇ、２８．５％）を与えた。

【0459】

ベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート

【化371】

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３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）と、ベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル）カルバマート（３．４ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（５．４１ｇ、４１．８３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）とＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製すると、標記化合物（５．１ｇ、６７．７％）を与えた。

【0460】

（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン

【化372】

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ベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（５．０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（０．８０ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を、２５℃で２４時間Ｈ_２下（４０ｐｓｉ）で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、標記化合物（２．７ｇ、粗製）を与えた。

【0461】

ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）フェニル）カルバマート

【化373】

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（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミントリフルオロメタンスルホナート（１．５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）と、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（０．７２ｇ、３．０２ｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．２１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（０．４７ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、３０℃で６時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮すると、標記化合物（２．０ｇ、粗製）を与えた。

【0462】

ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）フェニル）カルバマート

【化374】

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ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）フェニル）カルバマート（１．８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（６．９７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、モルホリン（０．４４ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（酸性条件）により精製すると、標記化合物（０．６３ｇ、４３．６％）を与えた。

【0463】

４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド

【化375】

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ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）フェニル）カルバマート（７００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（２５ｍＬ）の溶液を加え、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮すると、標記化合物（５００ｍｇ、８０．１％）を与えた。

【0464】

Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド

【化376】

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（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（２８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、オキサリルジクロリド（２２．４５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）と一滴のＤＭＦを０℃で加えた。混合物を３０℃で１時間撹拌し、次いで、４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩（８０ｍｇ、１６８．４３ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１７４．１４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に３０℃で加え、混合物を２時間撹拌した。ジメチルアミン（７．５９ｍｇ、１６８．４３μｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で３時間撹拌し、その後混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製すると、標記化合物（１５ｍｇ、１３．１％）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ．，６Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ，２Ｈ），１．３９−１．２７（ｍ，７Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６．３［Ｍ＋１］^＋。

【0465】

実施例３５．４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（化合物１５３）

【化377】

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４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３４０．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の混合物に、アクリロイルクロリド（３８．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を０℃で加え、混合物を３０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製すると、標記化合物（３２ｍｇ、１４．３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ １１．４６（ｂｒ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．４５−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４１−１．２６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．２［Ｍ＋１］^＋。

【0466】

実施例３６．Ｎ−（３−（（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）メチル）フェニル）アクリルアミド（化合物１５５）
２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン

【化378】

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イソベンゾフラン−１，３−ジオン（２５．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）とトルエン（１６０ｍＬ）中の２５℃の溶液に、（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサノール（１９．４ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させ、圧力下で蒸発させると、標記化合物（３０．０ｇ、７２．５％）を与えた。

【0467】

３−ニトロベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミダート

【化379】

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（３−ニトロフェニル）メタノール（１２．０ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（２．４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、３，３，３−トリクロロプロパンニトリル（１８．６ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、その後反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）により精製すると、標記化合物（２０．０ｇ、８５．８％）を与えた。

【0468】

２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−ニトロベンジル）オキシ）シクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン

【化380】

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２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（２０．０ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）と３−ニトロベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（３６．４ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ（２７１．８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２時間後、反応物をＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水性液をＤＣＭ（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製すると、標記化合物（８．０ｇ、２５．８％）を与えた。

【0469】

（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−ニトロベンジル）オキシ）シクロヘキサンアミン

【化381】

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２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−ニトロベンジル）オキシ）シクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（８．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、次いでＮ_２Ｈ_４（１．３５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で１２時間加熱した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、標記化合物（０．３ｇ、５．７％）を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．３［Ｍ＋１］^＋。

【0470】

５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−ニトロベンジル）オキシ）シクロヘキシル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【化382】

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３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−ニトロベンジル）オキシ）シクロヘキサンアミン（１５４．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、１２０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機液を濃縮し、残渣をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製すると、標記化合物（１８０ｍｇ、４７．１％）を与えた。

【0471】

Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−アミノベンジル）オキシ）シクロヘキシル）−５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【化383】

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５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−ニトロベンジル）オキシ）シクロヘキシル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｆｅ（９０．４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（１７．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、標記化合物（１５０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８［Ｍ＋１］^＋。

【0472】

Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−アミノベンジル）オキシ）シクロヘキシル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【化384】

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Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−アミノベンジル）オキシ）シクロヘキシル）−５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１０５．７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機液を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物（１２０ｍｇ、粗製）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋１］^＋。

【0473】

Ｎ−（３−（（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）メチル）フェニル）アクリルアミド

【化385】

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Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−アミノベンジル）オキシ）シクロヘキシル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５４．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、アクリロイルクロリド（２４．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（中性（ｎｅｔｕｔｒａｌ）条件）により精製すると、標記化合物（１３ｍｇ、１４．５％）を薄黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．３２−６．５１（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．７０，２．２１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，４Ｈ），３．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１０．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，２Ｈ），１．２７−１．５９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋１］^＋。

【0474】

実施例３７．Ｎ−（４−（（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド（化合物１６２）
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ３−（４−ニトロベンジル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン

【化386】

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（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、４−ニトロベンズアルデヒド（２９４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中の混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１６３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により直接精製すると、標記化合物（２００ｍｇ、３１．７％）を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．２［Ｍ＋１］^＋。

【0475】

ｔｅｒｔ−ベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート

【化387】

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（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ３−（４−ニトロベンジル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１３７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３Ｃｌ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、標記化合物（１８０ｍｇ、７４．４％）を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８．２［Ｍ＋１］^＋。

【0476】

ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート

【化388】

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ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）（４−ニトロベンジル）カルバマート（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（７４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物に、Ｆｅ（１９３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を真空中で濃縮し、フラッシュカラムにより精製すると、標記化合物（２３０ｍｇ、６０．６％）を茶色の固体として得た。

【0477】

ｔｅｒｔ−ブチル４−アクリルアミドベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート

【化389】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４７．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、アクリロイルクロリド（２９．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を３０℃でＮ_２下で加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を濃縮すると、標記化合物（２００ｍｇ、粗製）を与え、それを次の工程で直接使用した。

【0478】

Ｎ−（４−（（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド

【化390】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−アクリルアミドベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の混合物を３０℃で１２時間Ｎ_２下で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製すると、化合物１６２（５０ｍｇ、２９．９％）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ ８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．４８（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．４８，２．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．７９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６−１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．３［Ｍ＋１］^＋。

【0479】

実施例３８．（＋／−）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１７５）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルシクロヘキシルカルバマート

【化391】

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国際公開第２０１０／１４８１９７号パンフレットの通り調製した（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液をＥｔ_３Ｎ（０．４３ｍｍｏｌ）とＤＰＰＡ（０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で１時間加熱した。混合物を８０℃に冷却し、ベンジルアルコール（０．４１ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を８０℃で２０時間加熱した。次いで、冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ０〜５０％の勾配）により精製すると、標記化合物（５９ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、４６％）を無色の油として得た。

【0480】

（＋／−）−ベンジル−３−アミノ−１−メチルシクロヘキシルカルバマート．ＨＣｌ

【化392】

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ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルシクロヘキシルカルバマート（４５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（２．４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（３７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

【0481】

（＋／−）−ベンジル−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシルカルバマート

【化393】

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３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（６３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）と、（＋／−）−ベンジル−３−アミノ−１−メチルシクロヘキシルカルバマート．ＨＣｌ（３７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２５４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）溶液を、１３５℃（マイクロ波）で２５分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜３０％の勾配）により精製すると、標記化合物（５２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、６６％）を黄色い泡として得た。

【0482】

（＋／−）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−３−メチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン

【化394】

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（＋／−）−ベンジル−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシルカルバマート（５１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）ＤＣＭ（０．３２ｍＬ）溶液を、１ＭのＢＢｒ_３のＤＣＭ溶液（０．０９７ｍｍｏｌ）で処理し、ゆっくりと室温に温めた。ＭｅＯＨ（１ＭＬ）を混合物に加え、生じた溶液を室温で１時間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１００％）を黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0483】

（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート

【化395】

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（＋／−）−ベンジル−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシルカルバマート（４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（２３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（４６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（０．２４２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＡｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（４８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、８３％）をベージュ色の固体として得た。

【0484】

（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート

【化396】

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（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（４５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．６ｍＬ）溶液を、２ＭのＮａＯＨ水溶液（０．９４４ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１時間加熱した。冷却した混合物をＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＭｅＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（３６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１００％）を黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0485】

（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）ベンズアミド

【化397】

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（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（３６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．９３９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。生じた混合物をＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＭｅＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１００％）を薄黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0486】

（＋／−）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド

【化398】

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（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）ベンズアミド（２９ｍｇ、０．０６１１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１８３ｍｍｏｌ）の冷却した（−６０℃）ＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．０５５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で２時間撹拌してから２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温め、この温度で４５分間撹拌してから蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、４１％）を白色の固体として得た。

【0487】

実施例３９．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１７６）

【化399】

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（＋／−）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の両エナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；Ｈｅｘ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ６４／１８／１８）を使用して分離すると、凍結乾燥後に標記化合物（２．１ｍｇ、０．００３６、１８％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８４（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝３０．１，１５．１，７．２Ｈｚ，３Ｈ），６．７６（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｂｓ，２Ｈ），１．８６−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６．６４［Ｍ＋１］^＋。

【0488】

実施例４０ Ｎ−（４−（（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド（化合物１７８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）メチル）フェニルカルバマート

【化400】

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実施例１と同様に調製した（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１８０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルフェニルカルバマート（１２４ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＨ（０．２２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．７ｍＬ）溶液を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１９８ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。生じた混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜１２％の勾配）により精製すると、標記化合物（１７８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、６９％）を白色の泡として得た。

【0489】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）フェニルカルバマート

【化401】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）メチル）フェニルカルバマート（１７８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）と、パラホルムアルデヒド（１４ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＨ（０．２５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．３ｍＬ）溶液を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１３２ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４０時間撹拌した。生じた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜１２％の勾配）により精製すると、標記化合物（９６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、５３％）を白色の泡として得た。

【0490】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）フェニルカルバマート

【化402】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）フェニルカルバマート（９６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．７ｍＬ）溶液を、５ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５５ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で２時間加熱した。冷却した混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）及びＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＭｅＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜１２％の勾配）により精製すると、標記化合物（５７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、７４％）を薄黄色の泡として得た。

【0491】

（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（４−アミノベンジル）−Ｎ３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ

【化403】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）フェニルカルバマート（５７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１．０ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１００％）を山吹色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0492】

Ｎ−（４−（（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド

【化404】

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（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（４−アミノベンジル）−Ｎ３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４０８ｍｍｏｌ）の５／２のＴＨＦ：ＮＭＰ（４．０ｍＬ）中の冷却した（−７８℃）溶液を、アクリロイルクロリド（０．１０７ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で１時間撹拌した。生じた混合物を室温に温め、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ ０〜１００％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（２６．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、５０％）を薄黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １１．８２（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．４０− １．２２（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．２９［Ｍ＋１］^＋。

【0493】

実施例４１．本発明の他の例示的な化合物の合成
本発明の他の例示的な化合物を、前記実施例の１つ以上に変更を加えて合成した。表１Ｂにおいて、具体的な実施例及び変更を、^１Ｈ ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ））及びＭＳ（ｍ／ｚ［Ｍ＋１］^＋）特性化データと共に、各化合物に対して示す。化合物番号（「化合物番号」）は、図１に示される化合物番号（「化合物番号」）に対応する。

【0494】

【表3】

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【0495】

【表4】

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【0496】

【表5】

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【0497】

【表6】

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【0498】

【表7】

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【0499】

【表8】

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【0500】

化合物の生物学的アッセイ
実施例４２．キナーゼ活性の阻害
本発明の化合物を、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（商標）（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）で、種々の異なるキナーゼに対する活性に関して、その市販のＡｄａｐｔａ（登録商標）（ＣＤＫ７、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１、及びＩＲＡＫ１キナーゼ用）、Ｚ’−Ｌｙｔｅ（登録商標）（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５／ｐ２５、ＣＤＫ５／ｐ３５、ＪＮＫ１、及びＪＮＫ２キナーゼ用）、及びＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕ（登録商標）（ＣＤＫ８、ＣＤＫ９／サイクリンＫ、及びＭＬＫ３用）キナーゼアッセイサービスを利用してアッセイした。試験化合物を、ＣＤＫ７以外の全キナーゼに対して、１％ＤＭＳＯ中１００ｎＭ及び１μＭの最終濃度で試験した。ＣＤＫ７に関しては、試験化合物を、一連の３倍段階希釈で１０μＭ〜０．５１４ｎＭの範囲の濃度で試験した。各キナーゼに対して使用する基質を含む、これらのアッセイの詳細なプロトコルは、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓウェブサイト上など（ｗｗｗ．ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．ｃｏｍ／ｕｓ／ｅｎ／ｈｏｍｅ／ｌｉｆｅ−ｓｃｉｅｎｃｅ／ｄｒｕｇ−ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ／ｔａｒｇｅｔ−ａｎｄ−ｌｅａｄ−ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ−ａｎｄ−ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ／ｋｉｎａｓｅｂｉｏｌｏｇｙ／ｋｉｎａｓｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ−ａｓｓａｙｓ．ｈｔｍｌ）、当技術分野で公知である。例示的な結果は、ＩＣ_５０計算値（表１Ｃ及び２）又は活性の阻害パーセント（表３Ａ〜３Ｃ）として表す。表１Ｃ及び２において、「Ａ」は、１００ｎＭ未満のＩＣ_５０計算値を表し；「Ｂ」は、１００ｎＭ以上１μＭ未満のＩＣ_５０計算値を表し；「Ｃ」は、１μＭ以上のＩＣ_５０計算値を表す。表３Ａ〜３Ｃにおいて、「Ａ」は、試験化合物による７０％を超えるキナーゼの阻害を表し、「Ｂ」は、両端を含めて５０％〜７０％の阻害を表し；且つ「Ｃ」は、５０％未満の阻害を表す。アッセイで各キナーゼに対して使用した補因子は以下の通りであった：ＣＤＫ１：サイクリンＢ；ＣＤＫ２：サイクリンＡ；ＣＤＫ５：示される通りｐ２５又はｐ３５；ＣＤＫ７：サイクリンＨ及びＭＮＡＴ１；ＣＤＫ８：サイクリンＣ；ＣＤＫ９：示される通りサイクリンＫ又はサイクリンＴ１；ＩＲＡＫ１：ヒストンＨ３（１−２０）ペプチド；ＪＮＫ１：必要とされない；ＪＮＫ２：必要とされない；ＭＬＫ３：必要とされない。

【0501】

【表9】

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【0502】

【表10】

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【0503】

【表11】

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【0504】

【表12】

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【0505】

【表13】

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【0506】

本発明の例示的な化合物を、Ｃａｌｉｐｅｒ／ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を利用して開発されたアッセイを利用して、ＣＤＫ７に対する阻害活性に関してさらに試験した。このプロトコルにおいて、全ペプチド活性の一部として生じたリン酸化されたペプチド基質の濃度を、インキュベーション期間（３０分）の後にモニターするが、これは、生じたリン酸化されたペプチドの全部分が阻害されないキナーゼの２０％未満であるように選択した。本発明の化合物を、一連の３倍段階希釈で、１０μＭ〜０．５１４ｎＭの範囲の濃度でアッセイし、２０ｍＭ ＭＥＳ、ｐＨ ６．７５；６ｍＭ ＭｇＣｌ_２；０．０１％ツイン２０；及び０．０５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含む緩衝液中で、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１三量体複合体（１０ｎＭ）、ＡＴＰ（２ｍＭ）、及び「ＦＡＭ−ＣＤＫ７ｔｉｄｅ」ペプチド基質（２μＭ、以下の配列を有する合成されたフルオロフォア標識ペプチド：５−ＦＡＭ−ＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＫＫＫＫ）と共にインキュベートした。選択された試験化合物に関してＩＣ_５０値を記録し、表４に報告するが、「Ａ」は、１００ｎＭ未満の計算されたＩＣ_５０を表し、「Ｂ」は、両端を含む１００ｎＭ〜１μＭの計算されたＩＣ_５０を表し、且つ「Ｃ」は、１μｍを超える計算されたＩＣ_５０を表す。

【0507】

【表14】

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【0508】

実施例４３．細胞増殖の阻害
本発明の例示的な化合物を、種々の癌細胞株の増殖を阻害するその能力に関して、異なる濃度（１０μＭ〜３１６ｐＭ；０．５ｌｏｇ段階希釈）で試験した。公知のＣＤＫ阻害剤フラボピリドール及びトリプトリドを陽性対照として使用した。以下に示す培地中で、細胞を成長させた。全細胞株に、ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及び１００Ｕ・ｍＬ^−１ペニシリン、１００μｇ・ｍＬ^−１ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補い、加湿されたチャンバー中で、５％ＣＯ_２の存在下で、３７℃で培養した。増殖アッセイは、７２時間の期間にわたり実施した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ ＵＳＡ）を使用して、製造業者の指示に従い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）キットと共に供給される試薬を利用して化合物の抗増殖効果を評価した。

【0509】

以下の癌細胞株を、示される培地条件で試験した。
血液癌細胞株
− ジャーカット − ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｇｌｕｔａｍａｘ
− ＨＬ６０ − ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｇｌｕｔａｍａｘ
− ＴＨＰ−１ − ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｇｌｕｔａｍａｘ＋０．０５ｍＭ ２−メルカプトエタノール
− ＭＶ４−１１ − ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｇｌｕｔａｍａｘ
− ＲＳ４−１１ − ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｇｌｕｔａｍａｘ
乳癌細胞株
− ｈＴＥＲＴ−ＨＭＥ１ − 乳腺上皮細胞基本培地（５００ｍＬ；Ｌｏｎｚａ ＣＣ−３１５１）＋２ｍＬ ＢＰＥ＋０．５ｍＬ ｈＥＧＦ＋０．５ｍＬヒドロコルチゾン＋０．５ｍＬ ＧＡ−１０００＋０．５ｍＬインスリン（Ｌｏｎｚａ ＣＣ−４１３６）＋１００ｎｇ／ｍＬコレラ毒素
− ＭＤＡ−ＭＢ２３１ − リーボヴィッツのＬ−１５培地＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｇｌｕｔａｍａｘ
− ＭＣＦ７ − ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｇｌｕｔａｍａｘ
− ＭＣＦ１０Ａ − 乳腺上皮細胞基本培地（５００ｍＬ；Ｌｏｎｚａ ＣＣ−３１５１）＋２ｍＬ ＢＰＥ＋０．５ｍＬ ｈＥＧＦ＋０．５ｍＬヒドロコルチゾン＋０．５ｍＬ ＧＡ−１０００＋０．５ｍＬインスリン（Ｌｏｎｚａ ＣＣ−４１３６）＋１００ｎｇ／ｍＬコレラ毒素
− ＳＫＢＲ３ − マッコイ５ａ改変培地＋１０％ＦＢＳ
− Ｔ４７Ｄ − ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｇｌｕｔａｍａｘ＋０．２単位／ｍｌウシインスリン
骨肉腫細胞株
− １４３Ｂ − ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１５μｇ／ｍｌブロモ−デオキシウリジン（ＢＵｄＲ）＋２ｍＭグルタミン＋１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）
− ＭＮＮＧ−ＨＯＳ Ｃｌ＃５ − ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ
− ＳＡＯＳ − マッコイ５ａ改変培地＋１０％ＦＢＳ＋２ｍＭ Ｌ−Ｇｌｕｔ
− ＭＧ−６３ − ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ
ユーイング肉腫細胞株
− Ｈｓ８６３Ｔ − ＤＭＥＭ（４ｍＭ Ｌ−Ｇｌｕｔ、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸、１．５ｇ／ｌ炭酸水素ナトリウム）＋１０％ＦＢＳ
− Ｈｓ８２２Ｔ − ＤＭＥＭ（４ｍＭ Ｌ−Ｇｌｕｔ、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸、１．５ｇ／ｌ炭酸水素ナトリウム）＋１０％ＦＢＳ
− Ａ６７３ − ＤＭＥＭ（４ｍＭ Ｌ−Ｇｌｕｔ、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸、１．５ｇ／ｌ炭酸水素ナトリウム）＋１０％ＦＢＳ
− ＳＫ−ＥＳ−１ − マッコイ５ａ改変培地（改変−１．５ｍＭ Ｌ−ｇｌｕｔ、２．２ｇ／Ｌ炭酸水素ナトリウム）＋１５％ＦＢＳ
− ＲＤ−ＥＳ − ＲＰＭＩ １６４０＋１５％ＦＢＳ

【0510】

これらのアッセイの例示的な結果を表５Ａ〜５Ｄに示すが、「Ａ」は、５００ｎＭ未満のＩＣ_５０値を表し；「Ｂ」は、両端を含む５００ｎＭ〜５μＭのＩＣ_５０値を表し；「Ｃ」は、５μＭを超えるＩＣ_５０値を表す。

【0511】

【表15】

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【0512】

【表16】

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【0513】

【表17】

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【0514】

【表18】

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【0515】

均等物及び範囲
請求項において、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「前記（ｔｈｅ）」などの冠詞は、反対又は文脈から明らかに他の状態であると示されない限り、１つ又は２つ以上を意味し得る。群の１つ以上の要素の間に「又は（ｏｒ）」を含む請求項又は説明は、反対又は文脈から明らかに他の状態であると示されない限り、１つ、２つ以上、又は全ての群要素が、所与の製品又はプロセスに存在し、利用され、又は他の方法で関連する場合に満たされていると考えられる。本発明は、群のまさに１つの要素が、所与の製品又はプロセスに存在し、利用され、又は他の方法で関連する実施形態を含む。本発明は、２つ以上の、又は全ての群要素が、所与の製品又はプロセスに存在し、利用され、又は他の方法で関連する実施形態を含む。

【0516】

さらに、本発明は、列記された請求項の１つ以上からの１つ以上の限定、要素、節、及び記述用語が、別の請求項に導入されている全変形形態、組み合わせ、及び変更形態を包含する。例えば、別の請求項に従属しているあらゆる請求項は、同じ基本請求項に従属している他の請求項に見られる１つ以上の限定を含むように修飾され得る。要素が、例えば、マーカッシュグループ形式でリストとして表される場合、要素の各サブグループも開示され、あらゆる要素はその群から除かれ得る。一般に、本発明又は本発明の態様が、特定の要素及び／又は特徴を含むと称される場合、本発明の特定の実施形態又は本発明の態様は、そのような要素及び／又は特徴からなり、又は基本的にそれらからなることが理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は本明細書中でその言葉で具体的に述べられなかった。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含んでいる（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は開放的であることが意図され、追加の要素又は工程の包含を許すことも留意される。範囲が与えられる場合、終点も含まれる。さらに、特記されない限り又は文脈及び当業者の理解から明らかに他の状態であると示されない限り、範囲として表される値は、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、本発明の異なる実施形態における述べられた範囲内のあらゆる具体的な値又は部分範囲を、その範囲の下限の単位の１０分の１まで仮定し得る。

【0517】

本願は、種々の登録特許、公開された特許出願、学術論文、及び他の刊行物に言及し、それらは全て参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献と本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。さらに、従来技術に分類される本発明のあらゆる特定の実施形態は、明示的に、請求項の１つ以上から除外され得る。そのような実施形態は当業者に公知であると思われるため、それらは、除外が本明細書において明示的に述べられていなくても、除外され得る。本発明のあらゆる特定の実施形態は、従来技術の存在に関連しているかどうかにかかわらず、あらゆる理由で、いずれの請求項からも除外できる。

【0518】

当業者は、わずかに定型的な実験を利用して、本明細書に記載される具体的な実施形態の多くの均等物を認識し、又は確かめることができるであろう。本明細書に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されるものではなく、添付される特許請求の範囲に述べられる通りである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義される通り、この説明に対する種々の変更形態及び改良形態が、本発明の趣旨又は範囲から逸脱せずになされ得ることを認識するであろう。

【図1-1】

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【図1-2】

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【図1-3】

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【図1-4】

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【図1-5】

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【図1-6】

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【図1-7】

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【図1-8】

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