特許 6491294 細菌感染治療用のベンゾオキサボロール誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6491294

(24)【登録日】2019年3月8日

(45)【発行日】2019年3月27日

(54)【発明の名称】細菌感染治療用のベンゾオキサボロール誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07F 5/02 20060101AFI20190318BHJP

   A61K 31/69 20060101ALI20190318BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20190318BHJP

   A61P 31/06 20060101ALI20190318BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190318BHJP

   C12N 1/20 20060101ALI20190318BHJP

   C12N 9/99 20060101ALI20190318BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20190318BHJP

   C12N 15/00 20060101ALN20190318BHJP

【ＦＩ】

   C07F5/02 CZNA

   A61K31/69

   A61P31/04

   A61P31/06

   A61P43/00 111

   C12N1/20 Z

   C12N9/99

   !C07B61/00 300

   !C12N15/00

【請求項の数】22

【全頁数】103

(21)【出願番号】特願2017-195759(P2017-195759)

(22)【出願日】2017年10月6日

(62)【分割の表示】特願2016-114971(P2016-114971)の分割

【原出願日】2011年9月7日

(65)【公開番号】特開2018-58836(P2018-58836A)

(43)【公開日】2018年4月12日

【審査請求日】2017年10月26日

(31)【優先権主張番号】61/380,596

(32)【優先日】2010年9月7日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】511145753

【氏名又は名称】アナコール ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100091096

【弁理士】

【氏名又は名称】平木 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100118773

【弁理士】

【氏名又は名称】藤田 節

(74)【代理人】

【識別番号】100111741

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 夏夫

(74)【代理人】

【識別番号】100169971

【弁理士】

【氏名又は名称】菊田 尚子

(72)【発明者】

【氏名】ヘルナンデス，ヴィンセント，エス．

(72)【発明者】

【氏名】ディング，チャールズ

(72)【発明者】

【氏名】プラットナー，ジェイコブ，ジェー．

(72)【発明者】

【氏名】アリー，マイケル リチャード，ケビン

(72)【発明者】

【氏名】ロック，フェルナンド

(72)【発明者】

【氏名】チャン，スオミン

(72)【発明者】

【氏名】イーソン，エリック

(72)【発明者】

【氏名】リー，シャンフェン

(72)【発明者】

【氏名】チョウ，ディン

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００８／１５７７２６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０８０５５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５３１２９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特許第５９５２２８０（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特表２００８−５３５７８１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｆ ５／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ｃ１２Ｎ １／００

Ｃ１２Ｎ ９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

【化1】

（式中、Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＮＨ_２であり、
Ｒ^４は、ハロゲンおよび非置換アルキルからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏであり、
Ｒ^５は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６非置換アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６非置換アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６非置換アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６非置換アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６非置換アルキル）、および−ＯＢｎからなる群から選択される一つの置換基を有するＣ_１〜Ｃ_８アルキルであるか、またはＲ^５は、下記式；

【化2】

［式中、ａは１、２、３、４、５、６、７、または８である；各Ｒ^１０および各Ｒ^１１は、独立して、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_４非置換アルキルからなる群から選択される；Ｒ^１２は、Ｈ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６非置換アルキル）、−ＯＨ、−ＯＢｎ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６非置換アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６非置換アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６非置換アルキル）、および−Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６非置換アルキル）からなる群から選択される］で表される基である）
である構造を有する化合物
またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ^４が、ハロゲンであり、Ｒ^５が、下記式；

【化3】

［式中、ａは２、３、または４である；各Ｒ^１０および各Ｒ^１１は、独立して、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_４非置換アルキルからなる群から選択される；Ｒ^１２は、Ｈ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６非置換アルキル）、−ＯＨ、−ＯＢｎ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６非置換アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６非置換アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６非置換アルキル）、および−Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６非置換アルキル）からなる群から選択される］で表される基である、請求項１に記載の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項3】

Ｒ^４が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびｓｅｃ−ブチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項4】

Ｒ^４が、塩素または臭素である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項5】

Ｒ^５が、下記式；

【化4】

［式中、ａは２、３、または４である；各Ｒ^１０および各Ｒ^１１は、Ｈである；Ｒ^１２は、−ＯＨである］で表される基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項6】

Ｒ^４が、塩素である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項7】

Ｒ^４が、メチルである、請求項１に記載の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項8】

請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの他の治療活性剤と共に含む組み合わせ。

【請求項9】

少なくとも１つの他の治療活性剤が、抗結核剤である、請求項８に記載の組み合わせ。

【請求項10】

ａ）請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいは請求項８〜９のいずれか１項に記載の組み合わせと、
ｂ）薬剤的に許容される賦形剤と、
を含む、医薬製剤。

【請求項11】

ロイシルｔＲＮＡシンセターゼ酵素を阻害するin vitroでの方法であって、ロイシルｔＲＮＡシンセターゼ酵素を請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させるか、またはロイシルｔＲＮＡシンセターゼ酵素を請求項８〜９のいずれか１項に記載の組み合わせと接触させ、それによってロイシルｔＲＮＡシンセターゼ酵素を阻害することを含む、方法。

【請求項12】

微生物を殺滅および／または微生物の成長を防止するin vitroでの方法であって、
前記微生物を有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいは請求項８〜９のいずれか１項に記載の組み合わせと接触させ、それによって、微生物を殺滅および／または微生物の成長を防止すること
を含む、方法。

【請求項13】

微生物が、マイコバクテリウムである、請求項１２に記載のin vitroでの方法。

【請求項14】

マイコバクテリウムが、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)である、請求項１３に記載のin vitroでの方法。

【請求項15】

マイコバクテリウムが、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)である、請求項１３に記載のin vitroでの方法。

【請求項16】

マイコバクテリウムが、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium avium intracellulare)である、請求項１３に記載のin vitroでの方法。

【請求項17】

請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、請求項８〜９のいずれか１項に記載の組み合わせ、あるいは請求項１０に記載の医薬製剤の、動物における細菌感染症の治療および／または予防のための薬物の製造における使用。

【請求項18】

マイコバクテリウムが、多剤耐性マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)である、請求項１４に記載のin vitroでの方法。

【請求項19】

マイコバクテリウムが、広範囲薬物耐性マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)である、請求項１４に記載のin vitroでの方法。

【請求項20】

結核の治療および／または予防のために用いられる、請求項１０に記載の医薬製剤。

【請求項21】

細菌感染症が結核である、請求項１７に記載の使用。

【請求項22】

動物がヒトである、請求項１７に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、あらゆる目的についてその全体が参照することによって組み込まれる、２０１０年９月７日付で出願された米国特許仮出願番号第６１／３８０，５９６号の恩恵を主張する。

【背景技術】

【0002】

抗生物質および抗菌剤一般に対して耐性の細菌および他の微生物の地球規模での拡大は大きな脅威をもたらす。過去６０年の間に大量の抗菌剤が生態圏へ配備されたことで、抗菌剤耐性病原体の出現および伝播についての強力な選択圧が導入された。したがって、微生物、特に多剤耐性を有する微生物との闘いに有用な新しい広範囲の抗菌剤、例えば抗生物質を見出す必要がある。

【0003】

抗菌剤として有用なホウ素含有分子、例えば１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール（場合によっては、１−ヒドロキシ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロールもしくはオキサボロール類または環状ボロン酸エステルとしても知られる）は、例えば、米国特許出願第１２／１４２，６９２号；同第１１／５０５，５９１号および同第１１／３５７，６８７号ですでに記載されている。一般的に言って、１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロールは、次の構造および置換基付番方式を有する：

【化1】

驚くべきことに、現在、ある種類の１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロールは有効な抗菌剤であることが見出されている。これや、これらの１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロールの他の使用は、本明細書中に記載されている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

第１の態様において、本発明は、式：

【化2】

（式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換ニトロアルキルまたは置換もしくは非置換アミノアルキルである；Ｒ^４は、ハロゲン、非置換アルキルおよび非置換フェニルからなる群から選択される；Ｙは、ＯまたはＳである；Ｒ^５は、置換もしくは非置換アルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択される）による構造を有する化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

【0005】

第２の態様において、本発明は、：ａ）本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩；およびｂ）治療活性剤を含む組み合わせを提供する。

【0006】

第３の態様において、本発明は：ａ）本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩；およびｂ）薬剤的に許容される賦形剤を含む医薬製剤を提供する。

【0007】

第４の態様において、本発明は細菌を殺すかまたは細菌の成長を阻害する方法を提供し、前記方法は、前記細菌を有効量の本発明の化合物もしくは本発明の組み合わせ、またはその薬剤的に許容される塩と接触させ、それによって細菌を殺すかまたは細菌の成長を阻害することを含む。

【0008】

第５の態様において、本発明は、細菌感染症を治療する方法であって：前記感染症に苦しんでいる動物に、有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与し、それによって細菌感染症を治療することを含む方法を提供する。

【0009】

第６の態様において、本発明は、ｔ−ＲＮＡシンセターゼの編集ドメインを阻害する方法であって：シンセターゼを有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩と接触させ、それによってシンセターゼを阻害することを含む方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】本発明の例示的化合物の生物学的データを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0011】

Ｉ．定義および略語
本明細書中で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈で明らかに別段の記載がない限り、複数を含む。例えば、「活性剤（an active agent）」ということは、１つの活性剤ならびに組み合わされた２以上の異なる活性剤を包含する。本発明の教唆は、本明細書中で開示された、特定の投与形態、担体などに限定されず、したがってさまざまであり得ることを理解されたい。

【0012】

本明細書中で用いられる略語は、一般的に、化学的および生物学的技術内でのそれらの通常の意味を有する。

【0013】

以下の略語を使用する：Ａｃはアセチルである；ＡｃＯＨは酢酸である；ＡＣＴＢｒはセチルトリメチルアンモニウムブロミドである；ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリルまたは２，２アゾビスイソブチロニトリルである；ａｑ．は水性である；Ａｒはアリールである；Ｂ_２ｐｉｎ_２はビス（ピナコラート）ジボロンである；Ｂｎは、一般に、ベンジルである［例外の一例についてはＣｂｚを参照のこと］；（ＢｎＳ）_２はベンジルジスルフィドである；ＢｎＳＨはベンジルチオールまたはベンジルメルカプタンである；ＢｎＢｒは臭化ベンジルである；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである；Ｂｏｃ_２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルである；Ｂｚは、一般的に、ベンゾイルである；ＢｚＯＯＨは過酸化ベンゾイルである；ＣｂｚまたはＺはベンジルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルである；Ｃｓ_２ＣＯ_３は炭酸セシウムである；ＣＳＡはカンファースルホン酸である；ＣＴＡＢはセチルトリメチルアンモニウムブロミドである；Ｃｙはシクロヘキシルである；ＤＡＢＣＯは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンである；ＤＣＭはジクロロメタンまたは塩化メチレンである；ＤＨＰはジヒドロピランである；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルである；ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである；ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピリジンである；ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンである；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである；ｅｑｕｉｖまたはｅｑ．は当量である；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである；ＥｔＯＨはエタノールである；Ｅｔ_２Ｏはジエチルエーテルである；ＥＤＣＩはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩である；ＥＬＳは蒸発光散乱である；ｅｑｕｉｖまたはｅｑは当量である；ｈは時間である；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである；ＨＯＢｔはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールである；ＨＣｌは塩酸である；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーである；ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎは、Ｐｒｅｓｅａｒｃｈから入手可能なＵＶ吸収によるフラクション分析をおこなう自動化されたフラッシュクロマトグラフィー装置である；ＫＯＡｃまたはＡｃＯＫは酢酸カリウムである；Ｋ_２ＣＯ_３は炭酸カリウムである；ＬｉＡｌＨ_４またはＬＡＨは水素化リチウムアルミニウムである；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドである；ＬＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである；ＫＨＭＤＳはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである；ＬｉＯＨは水酸化リチウムである；ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸である；ＭｅＣＮまたはＡＣＮはシアン化メチルまたはシアノメタンまたはエタンニトリルまたはアセトニトリルであり、これらは全て同じ化合物についての名前である；ＭｅＯＨはメタノールである；ＭｇＳＯ_４は硫酸マグネシウムである；ｍｉｎｓまたはｍｉｎは分である；ＭｐまたはＭＰは融点である；ＮａＣＮＢＨ_３はナトリウムシアノボロヒドリドである；ＮａＯＨは水酸化ナトリウムである；Ｎａ_２ＳＯ_４は硫酸ナトリウムである；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドである；ＮＨ_４Ｃｌは塩化アンモニウムである；ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドである；Ｎ_２は窒素である；ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンである；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムである；一晩はＯ／Ｎである；ＰｄＣｌ_２（ｐｄｄｆ）は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である；Ｐｄ／Ｃは炭素上パラジウムとして知られる触媒である；Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）として知られる有機金属触媒である；ＲａＮｉまたはラネーＮｉはラネーニッケルである；Ｐｈはフェニルである；ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルである；ＰｒＯＨは１−プロパノールである；ｉＰｒＯＨは２−プロパノールである；ＰＯＣｌ_３はオキシ塩化リンである；ＰＴＳＡはパラ−トルエンスルホン酸である；本明細書中で用いられるＰｙｒ．またはＰｙｒまたはＰｙはピリジンを意味する；ＲＴまたはｒｔまたはｒ．ｔ．は室温である；ｓａｔ．は飽和である；Ｓｉ−アミンまたはＳｉ−ＮＨ_２は、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅから入手可能なアミノ官能化シリカである；Ｓｉ−ｐｙｒは、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅから入手可能なピリジル官能化シリカである；ＴＥＡまたはＥｔ_３Ｎはトリエチルアミンである；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である；Ｔｆ_２Ｏは無水トリフルオロメタンスルホン酸である；ＴＨＦはテトラヒドロフランである；ＴＦＡＡは無水トリフルオロ酢酸である；ＴＨＰはテトラヒドロピラニルである；ＴＭＳＩはトリメチルシリルヨージドである；Ｈ_２Ｏは水である；ｄｉＮＯ_２ＰｈＳＯ_２Ｃｌはジニトロフェニルスルホニルクロリドである；３−Ｆ−４−ＮＯ_２−ＰｈＳＯ_２Ｃｌは３−フルオロ−４−ニトロフェニルスルホニルクロリドである；２−ＭｅＯ−４−ＮＯ_２−ＰｈＳＯ_２Ｃｌは２−メトキシ−４−ニトロフェニルスルホニルクロリドである；そして（ＥｔＯ）_２ＰＯＣＨ_２ＣＯＯＥｔは、ホスホノ酢酸トリエチルとして知られるホスホノ酢酸のトリエチルエステルである。

【0014】

「本発明の化合物」は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で検討される化合物、これらの化合物の塩（例えば、薬剤的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒和物および水和物を指す。

【0015】

「多（ｐｏｌｙ）」という用語は、本明細書中で用いられる場合、少なくとも２を意味する。例えば、多価金属イオンは、少なくとも２の価数を有する金属イオンである。

【0016】

「部分」は、分子の残りと結合する分子のラジカルを指す。

【0017】

記号

【化3】

は、結合として用いられるか、または結合に対して垂直に表されるかのいずれにしても、表示された部分が分子の残りと結合している点を示す。

【0018】

「アルキル」という用語は、それ自身または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖もしくは分枝鎖、または環状炭化水素ラジカル、あるいはそれらの組み合わせを意味し、これは、完全飽和、一もしくは多不飽和であり得、表示された炭素原子数を有する（即ち、Ｃ_１〜Ｃ_１０は１〜１０個の炭素を意味する）二価および多価ラジカルを含む可能性がある。いくつかの実施形態において、「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、これは完全飽和、一もしくは多不飽和であり得、二価および多価ラジカルを含む可能性がある。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどのホモログおよび異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。不飽和アルキル基は、１以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにさらに高次のホモログおよび異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0019】

「アルキレン」という用語は、それ自身または別の置換基の一部として、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−によって例示されるが、これに限定されない、アルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本発明では１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般的に８個以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。

【0020】

「アルケニレン」という用語は、それ自身または別の置換基の一部として、アルケンから誘導される二価ラジカルを意味する。

【0021】

「シクロアルキレン」という用語は、それ自身または別の置換基の一部として、シクロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。

【0022】

「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自身または別の置換基の一部として、ヘテロアルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。

【0023】

「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それ自身または別の置換基の一部として、ヘテロシクロアルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。

【0024】

「アリーレン」という用語は、それ自身または別の置換基の一部として、アリールから誘導される二価ラジカルを意味する。

【0025】

「ヘテロアリーレン」という用語は、それ自身または別の置換基の一部として、ヘテロアリールから誘導される二価ラジカルを意味する。

【0026】

「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、それらの通常の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基、またはイオウ原子を介して分子の残りと結合したアルキル基を指す。

【0027】

「ヘテロアルキル」という用語は、それ自身で、または別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、表示された数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子とからなる、安定な直鎖もしくは分枝鎖、または環状炭化水素ラジカル、あるいはその組み合わせを意味する。いくつかの実施形態において、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自身で、または別の用語と組み合わせて、表示された数の炭素原子と、少なくとも１つのヘテロ原子とからなる、安定な直鎖もしくは分枝鎖、またはその組み合わせを意味する。例示的実施形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択することができ、ここで、窒素およびイオウ原子は、場合によって酸化されていても浴、窒素ヘテロ原子は、場合によって四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置で、またはアルキル基が分子の残りと結合する位置にある可能性がある。例としては、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３など、２個までのヘテロ原子が連続し得る。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自身または別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味し、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−によって例示されるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占める可能性がある（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基について、連結基の式が記載されている方向によって連結基の配向は示されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’−および−Ｒ’Ｃ（Ｏ）_２−の両方を表す。

【0028】

「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自身で、または他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状形を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子はヘテロ環が分子の残りに結合している位置を占める可能性がある。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0029】

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自身でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」という用語は、これらに限定されるものではないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。

【0030】

「アリール」という用語は、特に明記しない限り、一緒になって縮合しているか、または共有結合している１つの環もしくは複数の環（好ましくは１または２または３個の環）であり得る多不飽和芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指す。例示的実施形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、ここで、窒素およびイオウ原子は場合によって酸化され、そして窒素原子（複数可）は場合によって四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りと結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。前記アリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、後述の許容される置換基の群から選択される。

【0031】

簡潔のために、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて用いられる場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、アリール基が隣の部分を介して分子の残りと結合するラジカルを包含する。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基と結合するラジカル（例えば、ベンジル、１−（３−ニトロフェニル）エチルなど）を含むことを意味する。ベンジルまたは１−（３−ニトロフェニル）エチルなどの置換基は、「置換アルキル」によって表すこともでき、この場合は、エチルラジカルが３−ニトロフェニル部分で置換されている。「アリールオキシ」は、アリール基が酸素原子に結合しているラジカルを含むことを意味する。「アリールオキシアルキル」という用語は、アリール基が酸素原子に結合し、この酸素原子が次にアルキル基に結合しているラジカル（例えば、フェノキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含むことを意味する。

【0032】

簡潔のために、「ヘテロアリール」という用語は、他の用語と組み合わせて用いられる場合（例えば、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオキシ、ヘテロアリールアルキル）、ヘテロアリール基が隣の部分を介して分子の残りと結合するラジカルを含む。したがって、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、ピリジルメチルなど）を含むことを意味する。「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール基が酸素原子に結合しているラジカルを含むことを意味する。「ヘテロアリールオキシアルキル」という用語は、アリール基が酸素原子に結合し、この酸素原子が次にアルキル基に結合しているラジカルを含むことを意味する。（例えば、２−ピリジルオキシメチルなど）。

【0033】

前記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）のそれぞれは、表示されたラジカルの置換形および非置換形の両方を含むことを意味する。各タイプのラジカルの好ましい置換基を後述する。

【0034】

アルキルおよびヘテロアルキルラジカルの置換基（多くの場合、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称される基を含む）は、一般的に、「アルキル基置換基」と呼ばれ、それらは、限定されないが：−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ””−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ_２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択される１以上の種々の基であり得、ゼロから（２ｍ’＋１）まで及ぶ数であり、式中、ｍ’は、そのようなラジカル中の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””およびＲ””’は、それぞれ好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、例えば、１または２または３個のハロゲンで置換されたアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、あるいはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が１より多いＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基のそれぞれは、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””およびＲ””’基の２以上が存在する場合、各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””およびＲ””’基のように独立して選択される。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と組み合わせて、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、限定されないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する。置換基の前記考察から、当業者は、「アルキル」という用語が、水素基以外の基と結合した炭素原子を含む基、例えばハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＦ_３）ならびにアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３など）を含むことを意味することを理解するであろう。

【0035】

アルキルラジカルについて記載した置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は、一般的に、「アリール基置換基」と称される。置換基は、例えば：−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ””−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ_２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され、ゼロから芳香族環系上の開放原子価（open valence）の総数にまで及ぶ数である；ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””およびＲ””’は、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が１より多いＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基のそれぞれは、２以上のＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””およびＲ””’基が存在する場合の各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””およびＲ””’基のように独立して選択される。

【0036】

アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、場合によって、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）_ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０〜３の整数である）の置換基で置換されていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、場合によって、式−Ａ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１または２または３または４の整数である）で場合によって置換することができる。そのように形成された新しい環の単結合の１つを、場合によって二重結合で置換することができる。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つを、場合によって、式−（ＣＲＲ’）_ｓ−Ｘ−（ＣＲ”Ｒ’”）_ｄ−（式中、ｓおよびｄは独立して、０または１または２または３からの整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−である）の置換基で置換することができる。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”は、好ましくは独立して、水素または置換もしくは非置換（Ｃ_１もしくはＣ_２もしくはＣ_３もしくはＣ_４もしくはＣ_５もしくはＣ_６）アルキルから選択される。

【0037】

「環」は、本明細書中で用いられる場合、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを意味する。環は、縮合環部分を含む。環中の原子の数は、典型的には、環員数によって規定される。例えば、「５〜７員環」とは、環状配置で５または６または７個の原子があることを意味する。特に明記しない限り、環は、場合によってヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」という用語は、例えば、フェニル、ピリジニルおよびピペリジニルを含む。一方、「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」という用語は、ピリジニルおよびピペリジニルを含むが、フェニルは含まない。「環」という用語は、２以上の「環」と含む環系をさらに含み、この場合、各「環」は、独立して前記定義のとおりである。

【0038】

本明細書中で用いられる場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子を含む。例としては、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）イオウ（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、およびホウ素（Ｂ）が挙げられる。

【0039】

「脱離基」という用語は、求核置換反応などの置換反応において別の官能基または原子によって置換することができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基としては、トリフレート、クロロ、ブロモおよびヨード基；スルホン酸エステル基、例えばメシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど；およびアシルオキシ基、例えばアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。

【0040】

記号「Ｒ」は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される置換基を表す一般的な略語である。

【0041】

薬物、処方、または浸透剤の「有効」量とは、所望の局所的または全身的作用を提供するために十分な活性剤の量を意味する。「局所的に有効な」、「薬剤的に有効な」または「治療上有効な」量は、所望の結果をもたらすために必要な薬物の量を指す。

【0042】

「薬剤的に許容される塩」という用語は、本明細書中で記載される化合物上で見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性な酸または塩基で調製される本発明の化合物の塩を含むとされる。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と、そのままで、または好適な不活性溶媒中のずれかで、接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬剤的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ（例えば、コリンもしくはジエチルアミンもしくはアミノ酸、例えばｄ−アルギニン、ｌ−アルギニン、ｄ−リシンもしくはｌ−リシン）、またはマグネシウム塩、あるいは類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と、そのままで、または好適な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬剤的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic)、リン酸、一水素リン酸(monohydrogenphosphoric)、二水素リン酸(dihydrogeniphosphoric)、硫酸、一水素硫酸(monohydrogensulfuric)、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸由来のもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸由来の塩が挙げられる。アルギン酸塩（arginate)などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸(galactunoric acid）などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性および酸性官能基の両方を含有する。

【0043】

化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、そして親化合物を通常の方法で単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などのある物理的特性において、種々の塩形態とは異なる。

【0044】

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書中で記載される化合物のプロドラッグは生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、化学的または生化学的方法によりエクスビボ環境で本発明の化合物に変換することができる。

【0045】

本発明のある化合物は、非溶媒和形態でも、水和形態をはじめとする溶媒和形態でも存在する可能性がある。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等で、本発明の範囲内に含まれる。本発明のある化合物は、多結晶性(multiple crystalline)またはアモルファス形態で存在し得る。

【0046】

本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、本発明の範囲内に含まれる。本明細書中で用いられるラセミ化合物、アンビスケールミック(ambiscalemic)化合物およびスケールミック(scalemic)化合物またはエナンチオマー的に純粋な化合物の図式表示は、Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120から引用する。特に明記しない限り、塗りつぶした楔形と破断した楔形を用いて、立体中心の絶対的立体配置を示す。本明細書中で記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、そして特に明記しない限り、化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型が含まれる。

【0047】

本発明の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物、例えばエナンチオマー的またはジアステレオマー的に富化された混合物を含む全てのそのような化合物が本発明の範囲内に含まれることを想定する。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基中に存在し得る。全てのそのような異性体、およびそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。

【0048】

光学活性（Ｒ）−異性体および（Ｓ）−異性体ならびにｄおよびｌ異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製することができるか、または通常の技術を用いて分割することができる。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましいならば、不斉合成によるか、またはキラル補助基での誘導化によって調製することができ、この場合、結果として得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノ基などの塩基性官能基、またはカルボキシル基などの酸性官能基を含有する場合、適切な光学活性酸または塩基でジアステレオマー塩を形成することができ、続いてこのようにして形成されたジアステレオマーを当該技術分野で公知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって分割し、続いて純粋なエナンチオマーを回収する。加えて、エナンチオマーおよびジアステレオマーの分離は、キラル固定相を用い、場合によって、化学誘導体化（例えば、アミンからのカーバメートの形成）と組み合わせたクロマトグラフィーを用いて達成されることが多い。

【0049】

本発明の化合物はさらに、そのような化合物を構成する１以上の原子で、自然でない割合の原子同位体を含有し得る。例えば、化合物は、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素１２５（^１２５Ｉ）または炭素１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体変化は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

【0050】

「薬剤的に許容される担体」または「薬剤的に許容されるビヒクル」という用語は、本明細書中で定義される有効量の活性剤の適切な送達を提供し、活性剤の生物学的活性の有効性を阻害せず、そして宿主または患者に対して十分に非毒性である任意の処方または担体媒体を指す。代表的な担体としては、水、油、植物および無機物の両方、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが挙げられる。これらの基剤には、懸濁化剤、増粘剤、浸透促進剤などが含まれる。それらの処方は、化粧品および局所調剤の当業者には周知である。担体に関するさらなる情報は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)（参照することによって本明細書中に組み込まれる）で見出すことができる。

【0051】

「賦形剤」という用語は、所望の使用に有効な薬物組成物の処方で用いられる担体、希釈剤および／またはビヒクルを意味することが通常知られている。

【0052】

「微生物感染」または「微生物による感染」という用語は、これらに限定されるものではないが、細菌または原生動物をはじめとする感染因子による宿主組織の任意の感染を指す（例えば、Harrison’s Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Medicinal Chem. 42:1481-1485 (1999)（それぞれ、それらの全体として参照することによって本明細書中に組み込まれる）を参照のこと。

【0053】

「生物学的媒体」は、本明細書中で用いられる場合、インビトロおよびインビボ生物学的環境の両方を指す。例示的インビトロ「生物学的媒体」としては、細胞培養物、組織培養物、ホモジネート、血漿および血液が挙げられるが、これらに限定されるものではない。インビボ適用は、一般的に、ほ乳類、好ましくはヒトで実施される。

【0054】

「阻害する」および「遮断する」は、本明細書中で交換可能に用いられて、酵素の部分的または完全な遮断を指す。例示的実施形態において、酵素は、ｔＲＮＡシンセターゼの編集ドメインである。

【0055】

ホウ素は、本発明のある状況下で、酸素、イオウまたは窒素とさらなる共有または供与結合を形成することができる。

【0056】

本発明の実施形態はさらに、例えば、本発明で使用される化合物またはその反応性アナログのダイマー、トリマー、テトラマーおよびさらに高次のホモログなどの種を含む多価（polyvalentまたはmultivalent）種である化合物も含む。

【0057】

「塩カウンターイオン」は、本明細書中で用いられる場合、ホウ素が完全に負に荷電しているかまたは部分的に負に荷電している場合に本発明の化合物と結合する、正に荷電したイオンを指す。塩カウンターイオンの例としては、Ｈ^＋、Ｈ_３Ｏ^＋、アンモニウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム（例えばコリンまたはジエチルアミンまたはアミノ酸、例えばｄ−アルギニン、ｌ−アルギニン、ｄ−リシンもしくはｌ−リシン）およびナトリウムが挙げられる。

【0058】

炭素および３個のヘテロ原子（例えば、このセクションで記載される３個の酸素）に結合したホウ素を含む化合物は、場合によって、完全に負に荷電したホウ素または部分的に負に荷電したホウ素を含有する可能性がある。負電荷のために、正に荷電したカウンターイオンはこの化合物と結合することができ、かくして塩を形成することができる。塩カウンターイオンの例としては、Ｈ^＋、Ｈ_３Ｏ^＋、アンモニウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム（例えば、コリンまたはジエチルアミンまたはアミノ酸、例えばｄ−アルギニン、ｌ−アルギニン、ｄ−リシンまたはｌ−リシン）およびナトリウムが挙げられる。化合物の塩は、これらの化合物の記載に暗に含まれている。

【0059】

ＩＩ．序論
本発明は、新規ホウ素化合物およびこれらの分子の調製のための方法を提供する。本発明は、一部または全体として本明細書中で記載される化合物の使用による、細菌感染症の治療、細菌の殺滅または細菌の成長の阻害の方法をさらに提供する。別の態様において、本発明は、本発明の化合物と抗生物質との組み合わせである。別の態様において、本発明は、薬剤的に許容される賦形剤および本発明の化合物を含む医薬製剤である。別の態様において、本発明は、本発明の化合物、抗生物質、および薬剤的に許容される賦形剤を含む医薬製剤である。

【0060】

ＩＩＩ．物質の組成
ＩＩＩ．ａ．）化合物
１つの態様において、本発明は、本発明の化合物を提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物、またはその塩を提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物の塩は薬剤的に許容される塩である。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で提供される式で記載される化合物を提供する。例示的実施形態において、本発明は本明細書中で記載される化合物を提供する。

【0061】

１つの態様において、本発明は：

【化4】

（式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換ニトロアルキルまたは置換もしくは非置換アミノアルキルである；Ｒ^４は、ハロゲン、非置換アルキル非置換アルコキシおよび非置換フェニルから選択される；Ｙは、ＯまたはＳである；Ｒ^５は、置換もしくは非置換アルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択される）の構造を有する化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

【0062】

１つの態様において、本発明は：

【化5】

（式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換ニトロアルキルまたは置換もしくは非置換アミノアルキルである；Ｒ^４は、ハロゲン、非置換アルキル、非置換アルコキシ、および非置換フェニルからなる群から選択される；Ｙは、ＯまたはＳである；Ｒ^５は、置換もしくは非置換アルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択される）の構造を有する化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

【0063】

１つの態様において、本発明は：

【化6】

（式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換ニトロアルキルまたは置換もしくは非置換アミノアルキルである；Ｒ^４は、ハロゲン、非置換アルキル、非置換アルコキシ、および非置換フェニルからなる群から選択される；Ｙは、ＯまたはＳである；Ｒ^５は、置換もしくは非置換アルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択される）である構造を有する化合物；またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

【0064】

例示的実施形態において、次式：

【化7】

（式中、Ｃ＊は、（Ｒ）または（Ｓ）である立体配置を有する炭素原子立体中心である）による構造を有する化合物が提供される。例示的実施形態において、Ｃ＊立体中心は（Ｓ）立体配置である。

【0065】

例示的実施形態において、次式：

【化8】

（式中、Ｃ＊は、（Ｒ）または（Ｓ）である立体配置を有する炭素原子立体中心である）による構造を有する化合物が提供される。例示的実施形態において、Ｃ＊立体中心は、（Ｓ）立体配置である。

【0066】

例示的実施形態において、次式：

【化9】

（式中、Ｃ＊は、（Ｒ）または（Ｓ）である立体配置を有する炭素原子立体中心である）による構造を有する化合物が提供される。例示的実施形態において、Ｃ＊立体中心は（Ｓ）立体配置である。

【0067】

例示的実施形態において、Ｙ、Ｒ^５およびＲ^４は本明細書中で記載されるとおりであり、Ｒ^３は−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）_ｎＮＲ^２２Ｒ^２３であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数である；各Ｒ^２０および各Ｒ^２１は独立して、Ｈ、Ｒ^２６、ＯＲ^２６、ＮＲ^２６Ｒ^２７、ＳＲ^２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２６Ｒ^２７からなる群から選択される；Ｒ^２２およびＲ^２３は独立して、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２８、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２８Ｒ^２９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各Ｒ^２６、各Ｒ^２７、各Ｒ^２８および各Ｒ^２９は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。

【0068】

例示的実施形態において、Ｙ、Ｒ^５およびＲ^４は、本明細書中で記載されるとおりであり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＮＯ_２である。例示的実施形態において、Ｙ、Ｒ^５およびＲ^４は、本明細書中で記載されるとおりであり、そしてＲ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である。例示的実施形態において、Ｙ、Ｒ^５およびＲ^４は、本明細書中で記載されるとおりであり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２であり、そしてＣ＊は、（Ｓ）である立体配置を有する。

【0069】

例示的実施形態において、Ｙ、Ｒ^５およびＲ^３は、本明細書中で記載されるとおりであり、Ｒ^４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｓｅｃ−ブチルからなる群から選択される。例示的実施形態において、Ｙ、Ｒ^５およびＲ^３は、本明細書中で記載されるとおりであり、Ｒ^４は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素からなる群から選択される。例示的実施形態において、Ｙ、Ｒ^５およびＲ^３は、本明細書中で記載されるとおりであり、Ｒ^４は塩素または臭素である。例示的実施形態において、Ｙ、Ｒ^５およびＲ^３は、本明細書中で記載されるとおりであり、Ｒ^４は塩素である。

【0070】

例示的実施形態において、Ｙ、Ｒ^５およびＲ^３は、本明細書中で記載されるとおりであり、そしてＲ^４は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、およびｓｅｃ−ブトキシからなる群から選択される。例示的実施形態において、Ｙ、Ｒ^５およびＲ^３は、本明細書中で記載されるとおりであり、そしてＲ^４はメトキシまたはエトキシである。例示的実施形態において、Ｙ、Ｒ^５およびＲ^３は、本明細書中で記載されるとおりであり、Ｒ^４はメトキシである。

【0071】

例示的実施形態において、Ｙ、Ｒ^４およびＲ^３は、本明細書中で記載されるとおりであり、Ｒ^５は：

【化10】

（式中、ａは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である；各Ｒ^１０および各Ｒ^１１は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、ＯＨおよびＮＨ_２からなる群から選択される；Ｒ^１２は、Ｈ、Ｒ^７、ハロゲン、シアノ、アミジノ、ＯＲ^７、ＮＲ^７Ｒ^８、ＳＲ^７、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から選択され、ここで、各Ｒ^７および各Ｒ^８は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。例示的実施形態において、Ｙ、Ｒ^４、Ｒ^３、Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１２は、本明細書中で記載されるとおりであり、そしてａは１、２、３、４、または５である。例示的実施形態において、Ｙ、Ｒ^４、Ｒ^３、Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１２は、本明細書中で記載されるとおりであり、そしてａは２、３、または４である。例示的実施形態において、Ｙ、Ｒ^４、Ｒ^３、Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１２は、本明細書中で記載されるとおりであり、そしてａは３である。例示的実施形態において、Ｙ、Ｒ^４、Ｒ^３、ａ、およびＲ^１２は、本明細書中で記載されるとおりであり、そして各Ｒ^１０および各Ｒ^１１は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、ＯＨ、およびＮＨ_２からなる群から選択される。例示的実施形態において、Ｙ、Ｒ^４、Ｒ^３、ａ、およびＲ^１２は、本明細書中で記載されるとおりであり、そして各Ｒ^１０および各Ｒ^１１はＨである。例示的実施形態において、Ｙ、Ｒ^４、Ｒ^３、Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびａは、本明細書中で記載されるとおりであり、そしてＲ^１２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、エチル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、４−（メトキシ）フェニル、ベンジル、ベンゾキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび−Ｃ（ＮＨ_２）（ＮＨ）からなる群から選択される。

【0072】

例示的実施形態において、Ｒ^４、Ｒ^３、およびＲ^５は、本明細書中で記載されるとおりであり、そしてＹはＯである。例示的実施形態において、Ｒ^４、Ｒ^３、およびＹは、本明細書中で記載されるとおりであり、そしてＲ^５は非置換アルキルである。例示的実施形態において、Ｒ^４、Ｒ^３、およびＹは、本明細書中で記載されるとおりであり、そしてＲ^５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチルからなる群から選択される。

【0073】

例示的実施形態において、Ｒ^４はハロゲンであり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチルからなる群から選択される。例示的実施形態において、Ｒ^４はハロゲンであり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択される。例示的実施形態において、Ｒ^４はハロゲンであり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチルからなる群から選択される。

【0074】

例示的実施形態において、Ｒ^４は塩素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択される。例示的実施形態において、Ｒ^４は塩素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチルからなる群から選択される。

【0075】

例示的実施形態において、Ｒ^４はフッ素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択される。例示的実施形態において、Ｒ^４はフッ素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチルからなる群から選択される。

【0076】

例示的実施形態において、Ｒ^４は臭素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択される。例示的実施形態において、Ｒ^４は臭素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチルからなる群から選択される。

【0077】

例示的実施形態において、Ｒ^４はハロゲンであり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５はメチルである。例示的実施形態において、Ｒ^４はフッ素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５はメチルである。例示的実施形態において、Ｒ^４は塩素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５はメチルである。例示的実施形態において、Ｒ^４は臭素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５はメチルである。

【0078】

例示的実施形態において、Ｒ^４はハロゲンであり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５はエチルである。例示的実施形態において、Ｒ^４はフッ素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５はエチルである。例示的実施形態において、Ｒ^４は塩素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５はエチルである。例示的実施形態において、Ｒ^４は臭素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５はエチルである。

【0079】

例示的実施形態において、Ｒ^４はハロゲンであり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５はプロピルである。例示的実施形態において、Ｒ^４はフッ素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５はプロピルである。例示的実施形態において、Ｒ^４は塩素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５はプロピルである。例示的実施形態において、Ｒ^４は臭素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５はプロピルである。

【0080】

例示的実施形態において、Ｒ^４はハロゲンであり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５はイソプロピルである。例示的実施形態において、Ｒ^４はフッ素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５はイソプロピルである。例示的実施形態において、Ｒ^４は塩素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５はイソプロピルである。例示的実施形態において、Ｒ^４は臭素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５はイソプロピルである。

【0081】

例示的実施形態において、Ｒ^４はハロゲンであり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は非置換Ｃ_４アルキルである。例示的実施形態において、Ｒ^４はフッ素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は非置換Ｃ_４アルキルである。例示的実施形態において、Ｒ^４は塩素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は非置換Ｃ_４アルキルである。例示的実施形態において、Ｒ^４は臭素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は非置換Ｃ_４アルキルである。

【0082】

例示的実施形態において、Ｒ^４はハロゲンであり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は非置換Ｃ_５アルキルである。例示的実施形態において、Ｒ^４はフッ素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は非置換Ｃ_５アルキルである。例示的実施形態において、Ｒ^４は塩素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は非置換Ｃ_５アルキルである。例示的実施形態において、Ｒ^４は臭素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は非置換Ｃ_５アルキルである。

【0083】

例示的実施形態において、Ｒ^４はハロゲンであり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は非置換Ｃ_６アルキルである。例示的実施形態において、Ｒ^４はフッ素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は非置換Ｃ_６アルキルである。例示的実施形態において、Ｒ^４は塩素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は非置換Ｃ_６アルキルである。例示的実施形態において、Ｒ^４は臭素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は非置換Ｃ_６アルキルである。

【0084】

例示的実施形態において、Ｒ^４は塩素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択される。例示的実施形態において、Ｒ^４は塩素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチルからなる群から選択される。

【0085】

例示的実施形態において、Ｒ^４はフッ素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択される。例示的実施形態において、Ｒ^４はフッ素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチルからなる群から選択される。

【0086】

例示的実施形態において、Ｒ^４は臭素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択される。例示的実施形態において、Ｒ^４は臭素であり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチルからなる群から選択される。

【0087】

例示的実施形態において、Ｒ^４は本明細書中で記載されるとおりであり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５は置換もしくは非置換アルキルである。例示的実施形態において、ＹおよびＲ^５は、本明細書中で記載されるとおりであり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；そしてＲ^４はハロゲンである。例示的実施形態において、Ｙは本明細書中で記載されるとおりであり、Ｒ^４はハロゲンである；ＹはＯである；そしてＲ^５は非置換アルキルである。例示的実施形態において、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；Ｒ^４は塩素である；ＹはＯである；そしてＲ^５は置換もしくは非置換アルキルである。例示的実施形態において、Ｒ^４は本明細書中で記載されるとおりであり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５はエチルである。

【0088】

例示的実施形態において、化合物は

【化11】

である構造を有する。

【0089】

例示的実施形態において、化合物は

【化12】

（式中、Ｒ^４、ＹおよびＲ^５は本明細書中に記載されるとおりである）である構造を有する。

【0090】

例示的実施形態において、化合物は

【化13】

（式中、Ｒ^４、ＹおよびＲ^５は本明細書中に記載されるとおりである）である構造を有する。例示的実施形態において、ＹはＯであり、そしてＲ^４およびＲ^５は本明細書中で記載されるとおりである。例示的実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ^４はハロゲンであり、そしてＲ^５は本明細書中で記載されるとおりである。例示的実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ^４はハロゲンであり、そしてＲ^５は非置換アルキルである。例示的実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ^４はハロゲンであり、Ｒ^５は、メチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルである。例示的実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ^４はハロゲンであり、Ｒ^５は、ブチルまたはイソブチルまたはネオブチルまたはｔ−ブチルである。

【0091】

例示的実施形態において、化合物は

【化14】

（式中、Ｒ^４、ＹおよびＲ^５は本明細書中に記載されるとおりである）である構造を有する。

【0092】

例示的実施形態において、化合物は

【化15】

（式中、Ｒ^４、ＹおよびＲ^５は本明細書中に記載されるとおりである）である構造を有する。例示的実施形態において、ＹはＯであり、そしてＲ^４およびＲ^５は本明細書中で記載されるとおりである。例示的実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ^４はハロゲンであり、そしてＲ^５は本明細書中で記載されるとおりである。例示的実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ^４はハロゲンであり、そしてＲ^５は非置換アルキルである。例示的実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ^４はハロゲンであり、Ｒ^５は、メチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルである。例示的実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ^４はハロゲンであり、Ｒ^５は、ブチルまたはイソブチルまたはネオブチルまたはｔ−ブチルである。

【0093】

例示的実施形態において、化合物は

【化16】

（式中、Ｒ^４、ＹおよびＲ^５は本明細書中に記載されるとおりである）である構造を有する。

【0094】

例示的実施形態において、化合物は

【化17】

（式中、Ｒ^４、ＹおよびＲ^５は本明細書中に記載されるとおりである）である構造を有する。例示的実施形態において、ＹはＯであり、そしてＲ^４およびＲ^５は本明細書中で記載されるとおりである。例示的実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ^４はハロゲンであり、そしてＲ^５は本明細書中で記載されるとおりである。例示的実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ^４はハロゲンであり、そしてＲ^５は非置換アルキルである。例示的実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ^４はハロゲンであり、Ｒ^５は、メチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルである。例示的実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ^４はハロゲンであり、Ｒ^５は、ブチルまたはイソブチルまたはネオブチルまたはｔ−ブチルである。

【0095】

例示的実施形態において、前記アルキルは直線状アルキルまたは分枝アルキルであり、例示的実施形態において、前記ヘテロアルキルは直線状ヘテロアルキルまたは分枝ヘテロアルキルである。

【0096】

例示的実施形態において、本発明は、ダイマーまたはトリマーを含む本発明の化合物の多価（polyvalentまたはmultivalent）種を提供する。本発明の別の例示的実施形態は、本発明の化合物の無水物を提供する。別の例示的実施形態において、本発明は、本発明の化合物の多価種を提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物のダイマーを提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物のダイマーを提供する。

【0097】

例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物の無水物を提供する。例示的実施形態において、本発明は本明細書中で記載される化合物の無水物を提供する。

【0098】

例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物のトリマーを提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物のトリマーを提供する。

【0099】

本発明の化合物は、水と水和物を、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコールと溶媒和物を；アンモニア、メチルアミン、エチルアミンなどのアミノ化合物と付加物を；ギ酸、酢酸などの酸と付加物を；エタノールアミン、キノリン、アミノ酸などと複合物を形成することができる。

【0100】

例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいはそれらの組み合わせを提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物、またはその塩を提供する。例示的実施形態において、塩は薬剤的に許容される塩である。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物、またはその水和物を提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物、またはその溶媒和物を提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物、またはそのプロドラッグを提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物の塩を提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物の薬剤的に許容される塩を提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物の水和物を提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物の溶媒和物を提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物のプロドラッグを提供する。例示的実施形態において、本発明は、図１中に記載される化合物、またはその塩を提供する。例示的実施形態において、本発明は、図１中に記載される化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

【0101】

例示的実施形態において、アルキルは直線状アルキルである。別の例示的実施形態において、アルキルは分枝アルキルである。

【0102】

例示的実施形態において、ヘテロアルキルは直線状ヘテロアルキルである。別の例示的実施形態において、ヘテロアルキルは分枝ヘテロアルキルである。

【0103】

ＩＩＩ．ｂ）さらなる治療薬を含む組み合わせ
本発明の化合物はまた、さらなる治療薬と組み合わせて用いることもできる。本発明はしたがって、さらなる態様において、本発明の化合物を、少なくとも１つのさらなる治療薬、またはその塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物とともに含む組み合わせを提供する。例示的実施形態において、本発明の化合物は、本明細書中で記載される化合物、またはその塩である。例示的実施形態において、さらなる治療薬は本発明の化合物である。例示的実施形態において、さらなる治療薬は、ホウ素原子を含む。例示的実施形態において、さらなる治療薬は、ホウ素原子を含有しない。例示的実施形態において、さらなる治療薬は、セクションＩＩＩａ）またはｂ）で記載される化合物である。

【0104】

本発明の化合物を、同じ疾患状態に対して活性な第２の治療薬と組み合わせて用いる場合、各化合物の用量は、その化合物を単独で使用する場合の用量とは異なる可能性がある。適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。当然のことながら、治療での使用に必要とされる本発明の化合物の量は、治療される状態の性質ならびに患者の年齢および状態で変わり、最終的に担当医(attendant physician)または獣医の判断による。

【0105】

例示的実施形態において、さらなる治療薬は抗菌剤である。例示的実施形態において、さらなる治療薬は抗結核剤である。例示的実施形態において、さらなる治療薬はリファンピシンである。例示的実施形態において、さらなる治療薬はイソニアジドである。例示的実施形態において、さらなる治療薬はピラジンアミドである。例示的実施形態において、さらなる治療薬はエタンブトールである。例示的実施形態において、さらなる治療薬はイソニアジドである。例示的実施形態において、さらなる治療薬はストレプトマイシンである。例示的実施形態において、さらなる治療薬はアミノグリコシドである。例示的実施形態において、さらなる治療薬はアミカシンまたはカナマイシンである。例示的実施形態において、さらなる治療薬はポリペプチドである。例示的実施形態において、さらなる治療薬は、カプレオマイシン、バイオマイシン、およびエンビオマイシンからなる群から選択される。例示的実施形態において、さらなる治療薬はフルオロキノロンである。例示的実施形態において、さらなる治療薬は、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、およびモキシフロキサシンからなる群から選択される。例示的実施形態において、さらなる治療薬はチオアミドである。例示的実施形態において、さらなる治療薬はエチオナミドまたはプロチオンアミドである。例示的実施形態において、さらなる治療薬はシクロセリンである。例示的実施形態において、さらなる治療薬はｐ−アミノサリチル酸である。例示的実施形態において、さらなる治療薬は、リファブチン、リネゾリド、チオアセタゾン、チオリダジン、アルギニン、ビタミンＤ、およびＲ２０７９１０からなる群から選択される。例示的実施形態において、さらなる治療薬はマクロライドである。

【0106】

そのような組み合わせの個々の成分を、同時または連続的のいずれかで、単位投与形態で投与することができる。単位投与形態は単一または複数の単位投与形態であり得る。例示的実施形態において、本発明は、単一単位投与形態中の組み合わせを提供する。単一単位投与形態の一例は、本発明の化合物およびさらなる治療薬の両方が同じカプセル内に含まれるカプセルである。例示的実施形態において、本発明は、２つの単位投与形態中の組み合わせを提供する。２つの単位投与形態の一例は、本発明の化合物を含有する第１カプセルと、さらなる治療薬を含有する第２カプセルである。したがって、「単一単位」または「２つの単位」または複数の単位」という用語は、動物（例えば、ヒト）が摂取する物体を指し、物体の内部の成分を指すのではない。公知治療薬の適切な用量は当業者には容易に理解されるであろう。

【0107】

本明細書中で言及される組み合わせは、医薬製剤の形態での使用のために都合よく提供される可能性がある。したがって、本発明の例示的実施形態は、ａ）本発明の化合物；ｂ）さらなる治療薬およびｃ）薬剤的に許容される賦形剤を含む医薬製剤である。例示的実施形態において、医薬製剤は単位投与形態である。例示的実施形態において、医薬製剤は単一単位投与形態である。例示的実施形態において、医薬製剤は、本発明の化合物；抗生物質おおび薬剤的に許容される賦形剤を含む単一単位投与形態である。例示的実施形態において、医薬製剤は、本発明の化合物；抗生物質および少なくとも１つ薬剤的に許容される賦形剤を含む単一単位投与形態である。例示的実施形態において、医薬製剤は２つの単位投与形態である。例示的実施形態において、医薬製剤は、第１単位投与形態および第２単位投与形態を含む２つの単位投与形態であり、ここで、第１単位投与形態は、ａ）本発明の化合物およびｂ）第１の薬剤的に許容される賦形剤を含み；第２単位投与形態は、ｃ）さらなる治療薬およびｄ）第２の薬剤的に許容される賦形剤を含む。例示的実施形態において、医薬製剤は、第１単位投与形態および第２単位投与形態を含む２つの単位投与形態であって、ここで、第１単位投与形態は、ａ）本発明の化合物およびｂ）第１の薬剤的に許容される賦形剤を含み；第２単位投与形態はｃ）抗生物質およびｄ）第２の薬剤的に許容される賦形剤を含む。

【0108】

ＩＩＩ．ｃ）ホウ素含有化合物の調製
本発明で有用な化合物は、市販の出発物質、公知中間体を使用するか、または米国特許出願第１２／１４２，６９２号および米国特許公開第ＵＳ２００６０２３４９８１号、同第ＵＳ２００７０１５５６９９号および同第ＵＳ２００７０２９３４５７号などの本明細書中で記載され、参照することによって組み込まれる参考文献で公開された合成法を用いることによって調製することができる。

【0109】

以下の一般的手順を実施例の生成で必要に応じて使用したが、当業者の知識を用いて他の適切な化合物に適用して、さらなるアナログを得ることができる。
一般的反応スキーム１

【化18】

【0110】

スキーム１は（Ｉ）の化合物の合成を説明し、ここで、Ｒ^４はフッ素または塩素であり、ＹおよびＲ^５は本明細書中で記載されるとおりである。調製することができるか、またはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、式Ａのフルオロまたはクロロ化合物を、強塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、またはｔ−ＢｕＬｉ、２当量）と反応させ、続いてホルミル化剤（例えば、ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド、ホルムアニリド、Ｎ−ホルミルモルホリン、大過剰）でクエンチングして、式Ｂの化合物を得る。化合物Ｂを脱メチル化剤（典型的にはＢＢｒ_３、２当量）で、好適な溶媒（ジクロロメタン、ＴＨＦ）中で処理して、式Ｃのフェノールを得る。化合物Ｃを対応するブロミドまたはメシレート（１〜１．５当量）と塩基（例えば、ＫＯｔＢｕ、Ｋ_２ＣＯ_３、またはＣｓ_２ＣＯ_３、１．５〜２当量）の存在下、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの非プロトン性溶媒中で反応させて、式Ｄの化合物を得ることができる。１．２当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸およびピリジンとのジクロロメタン中での反応によって、化合物ＤをトリフレートＥに変換することができる。トリフレートＥのボロネートＦへの変換は、ビス（ピナコラート）ジボラン（２当量）、ＫＯＡｃ（３当量）および触媒量のＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４〜８モル％）との反応によって達成することができる。化合物Ｆをニトロメタン（３当量）と水酸化ナトリウム（３当量）の存在下、水またはＴＨＦ中で反応させて、式Ｇのニトロ化合物を得る。化合物Ｇを、ラネーＮｉ還元（ラネーＮｉ、２当量ｗ／ｗ、ＥｔＯＨ中２．０Ｍ ＮＨ_３、無水ＥｔＯＨ）によって式Ｈの最終生成物に変換することができる。
一般的反応スキーム２

【化19】

【0111】

スキーム２は、（Ｉ）の化合物の合成を説明し、ここで、Ｒ^４は塩素であり、ＹおよびＲ^５は本明細書中で記載されるとおりである。調製することができるか、またはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、式Ｉのフェノールまたはチオフェノールは、臭素および触媒量の鉄粉の氷酢酸中溶液と反応して、式Ｊのブロモ置換化合物を得る。Ｊのアルキル化は、ブロミドと炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの溶媒中で反応させることによって達成することができる。アルデヒドＫの保護は、トルエン中エチレングリコールと、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で還流させることによって達成することができる。化合物ＬをＢｕＬｉおよびホウ酸トリイソプロピルと反応させ、続いて塩酸で処理して、ボロン酸Ｍを得る。化合物Ｍをニトロメタンと水酸化ナトリウムの存在下で反応させて、式Ｎのニトロ化合物を得る。Ｎを１当量の塩化スルフリルで処理して、クロロ置換化合物Ｏを得る。化合物ＯのＭｅＯＨ中でのラネーＮｉ還元によって、式Ｐの最終生成物を得る。
一般的反応スキーム３

【化20】

【0112】

スキーム３は（Ｉ）の化合物の合成を説明し、ここで、Ｒ^４は臭素であり、ＹおよびＲ^５は本明細書中で記載されるとおりである。スキーム２にしたがって調製することができる式Ｎの化合物を、水酸化パラジウムの存在下での水素化または前述の様なラネーＮｉ還元によって、還元して式Ｓのアミンにすることができる。式Ｓのアミンは、Ｂｏｃ無水物などのＮ−保護試薬と、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン中で反応して、式ＴのＢｏｃ保護化合物を得る。ＴをＮ−ブロモスクシンイミドおよび触媒量のＡＩＢＮでアセトニトリル中で処理して、式Ｕのブロモ置換化合物を得る。化合物ＵをＨＣｌなどの酸の存在下、ジオキサン中で脱保護して、式Ｕの最終化合物を得る。
一般的反応スキーム４

【化21】

【0113】

スキーム４は、（Ｉ）の化合物の合成を記載し、ここで、Ｒ^４はアルキルまたはアリール基であり、ＹおよびＲ^５は本明細書中で記載されるとおりである。スキーム２にしたがって調製することができる式Ｎの化合物は、アセトニトリルなどの溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび触媒量のＡＩＢＮで臭素化して、式Ｗのブロミドを得ることができる。ＤＭＦ中触媒Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４の存在下での、テトラメチルスタンナンまたはトリブチル−フェニル−スタンナンなどの有機スズ化合物とのスティルカップリングによって、式Ｘの化合物を得る。炭素上パラジウムの存在下での水素化または前述のようなラネーＮｉ還元によって、化合物Ｘを還元して、式Ｙの最終化合物にすることができる。あるいは、Ｗと、ＤＭＦ中触媒量のＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４の存在下でのビニルトリブチルスズなどの有機スズ化合物とのスティル反応によって、式Ｚの化合物を得る。化合物ＺのラネーＮｉ還元後、前述のように炭素上パラジウムの存在下でさらに水素化して、式ＡＢの最終化合物を得る。
一般的反応スキーム５：キラル分離

【化22】

【0114】

スキーム５は、化合物（Ｉ）をそれらのエナンチオ異性体に分ける方法を説明し、ここで、Ｒ^４、Ｙ、およびＲ^５は本明細書中で記載されるとおりである。スキーム１またはスキーム２またはスキーム３またはスキーム４にしたがって調製することができる式ＡＣの化合物は、Ｂｏｃ無水物などのＮ−保護試薬とトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン中で反応させることによって、Ｂｏｃ保護化合物ＡＤに変換することができる。ラセミ化合物ＡＤは、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈなどのキラルカラムおよび溶離剤としてＳＦ ＣＯ_２／メタノールを用いてキラルＨＰＬＣによって分割することができる。集められた２つの化合物は、エナンチオマーＡＥおよびエナンチオマーＡＦである。各異性体のエナンチオマー純度の分析は、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムなどのキラルカラムを用いて達成することができる。Ｂｏｃ保護化合物ＡＥおよびＡＦは、ジオキサン中ＨＣｌなどの酸を用いた脱保護によって、最終キラル化合物ＡＧおよびＡＨに変換することができる。
一般的反応スキーム６：キラル分離

【化23】

【0115】

スキーム６は、キラル化合物ＡＩをそれらのエナンチオ異性体に分ける別の方法を説明し、ここで、Ｒ^４、Ｙ、およびＲ^５は本明細書中で記載されるとおりである。式ＡＩの化合物は、スキーム１またはスキーム２またはスキーム３またはスキーム４にしたがって調製することができる。２つのエナンチオマーの分離は、ラセミ物質ＡＩを好適な溶媒中に溶解させ、そして適切なキラルカラムおよび溶離剤系に適用することによって達成された。分離されたエナンチオマー試料を集めたものを次いで濃縮し、さらなる精製をすることなく次のステップで使用した。この技術を用いて、分離されたエナンチオマーの様々なエナンチオマー過剰を達成することが可能である。ニトロ化合物ＡＪおよびＡＫを、ラネーＮｉ還元（ラネーＮｉ２当量ｗ／ｗ、ＥｔＯＨ中２．０ＭのＮＨ_３、無水ＥｔＯＨ）によって、最終キラル化合物ＡＬおよびＡＭにそれぞれ変換することができる。

【0116】

ＩＶ．アッセイ
当該技術分野で承認されている遺伝学および分子生物学の技術は、ｔＲＮＡシンセターゼなどの酵素を結合および／または阻害する化合物を同定するために有用である。さらに、これらの技術は、化合物が、酵素の特定のドメインと結合および／または阻害するかどうかを識別するために有用である。例えば、ロイシルｔＲＮＡシンセターゼ（ＬｅｕＲＳ）について、これらの技術は、化合物が合成ドメイン、編集ドメイン、または編集ドメインおよび合成ドメインの両方を結合および／または阻害するかどうかを区別することができる。マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)ｌｅｕＳ遺伝子は、大腸菌(E. coli)最適化コドンを用いてＧｅｎｓｃｒｉｐｔ(Piscataway, NJ)によって合成され、タンパク質は、標準的なＴ７ ＲＮＡポリメラーゼ過剰発現プロトコルおよび標準的な精製プロトコルを用いて作製された。

【0117】

ＩＶ．ａ）ＬｅｕＲＳ
例示的アッセイにおいて、編集ドメインに対する代表的な化合物の活性を確認した。新規ホウ素含有抗菌剤化合物の標的を同定するために、この化合物に対する耐性を示す大腸菌における突然変異体を単離した。突然変異体の特性化は、それらが野生型よりも化合物に対する耐性において３２〜２５６倍増加することを示した。突然変異体は、既知作用機序を有する種々の抗菌剤に対して感受性であることがさらに示され、このことは、化合物の細胞標的が他の抗菌剤の標的から区別されることを示唆する。突然変異体からのｌｅｕＳ遺伝子をプラスミド上にクローンし、それらの耐性をＭＩＣによって確認した。これらの突然変異体からの編集ドメインを配列決定し、突然変異はすべてこの酵素の編集ドメイン中に位置していた。

【0118】

特定の化合物が選択されたｔＲＮＡシンセターゼの編集ドメインに結合および／または阻害するかどうか、そしてどのように有効に結合および／または阻害するかを決定するためのアッセイも、本明細書中に記載され、さらなるアッセイは、当業者に容易に利用可能である。手短に言うと、例示的アッセイにおいて、不適切に荷電したｔＲＮＡおよびこの不適切に荷電したｔＲＮＡを編集することができるｔＲＮＡシンセターゼを組み合わせる。結果として得られた混合物を推定阻害剤と接触させ、阻害を編集する程度を観察する。

【0119】

別のアッセイは、薬物が編集ドメインによって機能することを示す遺伝学を使用する。このアッセイにおいて、化合物をまずｔＲＮＡシンセターゼ遺伝子のコピーを過剰発現する細胞の株に対して試験する。過剰発現株に対する化合物の効果を、対照株と比較して、化合物がシンセターゼに対して活性であるかどうかを判定する。最小阻害濃度（ＭＩＣ）が、シンセターゼ遺伝子の余分なコピーを有する株において、野生型細胞に対する阻害剤のＭＩＣよりも２倍高いならば、さらなる遺伝子スクリーンを実施して、増大した耐性が編集ドメインにおける突然変異によるものであるかどうかを判定する。この第２のスクリーンにおいて、対照株は、高濃度の阻害剤に対して攻撃される。攻撃を生き残ったコロニーを単離し、これらの細胞からのＤＮＡを単離する。プルーフリーディングＰＣＲ酵素および適切なプライマーを用いて編集ドメインを増幅する。標準的な手順を用いてＰＣＲ産物を精製することができる。配列増幅突然変異体ＤＮＡを野生型と比較する。突然変異体ＤＮＡが編集ドメイン中に突然変異を有するならば、そのような結果は、化合物が編集ドメインと結合し、このドメインによって分子の機能の編集機能に影響を及ぼすことを示唆する。

【0120】

一般的に、試験される化合物は、アッセイにおいて約１ｐＭ〜約１００ｍＭ、好ましくは約１ｐＭ〜約１μＭの範囲で存在する。他の化合物は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭ、好ましくは約１ｎＭ〜約１μＭに及ぶ。

【0121】

酵素の機能に対する試験化合物の効果はさらに、任意の好適な生理学的変化によって測定することもできる。機能的結果がインタクト細胞または動物を用いて測定される場合、伝達物質放出、ホルモン放出、既知および特性化されていない遺伝子マーカーの両方に対する転写変化、細胞成長などの細胞代謝における変化またはｐＨ変化、および細胞内第２メッセンジャー、例えばＣａ^２＋、または環状ヌクレオチドにおける変化などの様々な効果を測定することもできる。

【0122】

本明細書中で記載されるアッセイおよび当該技術分野で容易に利用可能な他のアッセイを利用して、当業者は、ｔＲＮＡシンセターゼの編集ドメインと結合および／または阻害する作用をする他の化合物および化合物のクラスを容易かつ慣例的に決定することができるであろう。

【0123】

別の態様において、本発明は、ｔＲＮＡシンセターゼの編集ドメインと結合する化合物を同定するための方法であって：ａ）前記編集ドメインを試験化合物と、結合に好適な条件下で接触させ；そしてｂ）前記試験化合物の前記編集ドメインに対する結合を検出することを含む方法を提供する。例示的実施形態において、前記化合物の結合の検出は、前記化合物に結合した少なくとも１つの検出可能な元素、同位体、または化学標識の使用を含む。例示的実施形態において、元素、同位体または化学標識は、蛍光、発光、放射性、または吸光度の読み出しによって検出される。例示的実施形態において、前記試験化合物の前記編集ドメインとの接触はまた、前記試験化合物および前記編集ドメインを、ＡＭＰおよび末端アデノシンを有する分子から選択されるメンバーと接触させることをさらに含む。例示的実施形態において、ｔＲＮＡシンセターゼはロイシルｔＲＮＡシンセターゼから誘導される。例示的実施形態において、ｔＲＮＡシンセターゼは突然変異したｔＲＮＡシンセターゼから誘導され、この場合、前記突然変異したｔＲＮＡシンセターゼは、編集ドメイン中にアミノ酸突然変異を含む。別の例示的実施形態において、ｔＲＮＡシンセターゼの前記編集ドメインは、本明細書中で記載されるペプチド配列のアミノ酸配列を含む。

【0124】

別の態様において、本発明は、ｔＲＮＡシンセターゼの編集ドメインに結合する化合物を同定するための方法を提供し、前記アッセイは：ａ）ｔＲＮＡシンセターゼの前記編集ドメインを前記化合物と、前記化合物とｔＲＮＡシンセターゼの前記編集ドメインとの結合に好適な条件下で接触させ；ｂ）前記化合物と接触するｔＲＮＡシンセターゼの前記編集ドメインの生物学的活性を、前記化合物と接触しない場合の前記生物学的活性と比較し；そしてｃ）ｔＲＮＡシンセターゼの前記編集ドメインの前記生物学的活性が、前記化合物と接触する場合に減少するならば、前記化合物がｔＲＮＡシンセターゼの前記編集ドメインと結合すると特定することを含む。例示的実施形態において、生物学的活性は非同族アミノ酸の加水分解である。別の例示的実施形態において、前記非同族アミノ酸の加水分解は、１以上の標識の使用によって検出される。別の例示的実施形態において、標識は放射性標識、蛍光マーカー、抗体、あるいはそれらの組み合わせを含む。別の例示的実施形態において、前記標識は、分光法を用いて検出することができる。別の例示的実施形態において、ｔＲＮＡシンセターゼの前記編集ドメインは、ロイシルｔＲＮＡシンセターゼから誘導される。

【0125】

別の態様において、本発明は、非同族アミノ酸を有するｔＲＮＡ分子を生成させる方法であって：ａ）変更されたアミノ酸編集ドメインを有する突然変異したｔＲＮＡシンセターゼを作製または単離し；そしてｂ）ｔＲＮＡ分子を、前記突然変異したｔＲＮＡシンセターゼおよび非同族アミノ酸と接触させることを含む方法を提供する。別の例示的実施形態において、突然変異したｔＲＮＡシンセターゼは、編集ドメイン中に１以上のアミノ酸突然変異を含む。別の例示的実施形態において、突然変異したｔＲＮＡシンセターゼは本発明の化合物と結合することができない。別の例示的実施形態において、突然変異したｔＲＮＡシンセターゼは、本明細書中で記載される化合物、またはその薬剤的に許容される塩と結合することができない。別の例示的実施形態において、突然変異したｔＲＮＡシンセターゼは、本明細書中で記載される式による化合物、またはその薬剤的に許容される塩と結合することができない。

【0126】

別の態様において、本発明は、非同族アミノ酸に結合した１以上のｔＲＮＡ分子を含む組成物を提供し、この場合、前記ｔＲＮＡ分子は、微生物または微生物由来の細胞系から単離された、１以上の突然変異したｔＲＮＡシンセターゼを用いて合成される。例示的実施形態において、微生物は細菌である。例示的実施形態において、前記突然変異したｔＲＮＡシンセターゼは、それらの編集ドメインにおいてアミノ酸突然変異を含む。

【0127】

Ｖ．アッセイで使用されるアミノ酸およびヌクレオチド配列
本発明において使用されるアミノ酸およびヌクレオチド配列は、本明細書中で記載され、参照することによって組み込まれる参考文献、例えば米国特許出願第１２／１４２，６９２号および米国特許公開第ＵＳ２００６０２３４９８１号、同第ＵＳ２００７０１５５６９９号および同第ＵＳ２００７０２９３４５７号で公開されている。コドン最適化エム・ツベルクローシス(M. tuberculosis)ｌｅｕＳ遺伝子の配列は次のとおりである：

【0128】

ＶＩ．方法
別の態様において、本発明の化合物は、酵素を阻害するために利用することができる。別の態様において、本発明の化合物および／または本発明の組み合わせは、細菌などの微生物に対して効力を示し、したがって、微生物を殺滅および／または微生物の成長を阻害する可能性を有する。別の態様において、本発明の化合物および／または本発明の組み合わせは、細菌などの微生物に対して効力を示し、したがって本明細書中に記載される動物において治療効果を達成する可能性を有する。

【0129】

ＶＩ．ａ）ＬｅｕＲＳ
例示的実施形態において、本発明の化合物は、細菌などの微生物の、ロイシルｔＲＮＡシンセターゼなどのｔＲＮＡシンセターゼの編集ドメインを阻害する能力を示し、したがって、微生物ｔＲＮＡシンセターゼの編集ドメイン阻害剤として使用される可能性を有する。

【0130】

本発明の別の態様によると、ｔＲＮＡシンセターゼの編集ドメインを結合および／または阻害するための方法が提供され、この方法は、ｔＲＮＡシンセターゼを、ｔＲＮＡシンセターゼがその基質と相互作用して、アミノアシルアデニレート中間体を形成し、そして好ましくは荷電したｔＲＮＡを形成する条件下で編集ドメインを阻害する本発明の化合物と接触させることを含む。そのような条件は、当業者には公知である。例示的実施形態において、化合物は、本明細書中で記載される式による構造を有する。例示的実施形態において、化合物は本明細書中に記載されているか、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいはそれらの組み合わせである。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物、またはその塩を提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物、またはその塩を提供する。ｔＲＮＡシンセターゼを、検出可能な量のｔＲＮＡシンセターゼ阻害をもたらすために十分な量の本発明の化合物と接触させる。この方法を、生物内に含まれるか、または生物の外側にあるｔＲＮＡシンセターゼに対して実施することができる。例示的実施形態において、動物内もしくは動物の表面上にある微生物または微生物細胞内に含まれるｔＲＮＡシンセターゼに対して方法を実施する。例示的実施形態において、動物はヒトである。方法は、阻害された編集ドメインを有するｔＲＮＡシンセターゼによって産生される荷電したｔＲＮＡの量の減少をもたらす。例示的実施形態において、阻害は微生物細胞などの細胞で起こる。別の例示的実施形態において、微生物細胞は細菌である。別の例示的実施形態において、ｔＲＮＡシンセターゼはロイシルｔＲＮＡシンセターゼである。

【0131】

例示的実施形態において、本発明は、ｔＲＮＡ分子の荷電したｔＲＮＡ分子への変換を阻害する方法を提供する。方法は、ｔＲＮＡシンセターゼを、前記ｔＲＮＡシンセターゼの編集ドメインの活性を阻害するために有効な本発明の化合物と、前記活性を阻害するために十分な条件下で接触させ、それによって前記変換を阻害することを含む。例示的実施形態において、本発明の化合物は、本明細書中で記載される化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。例示的実施形態において、阻害は、細胞内で起こり、この細胞は微生物細胞である。別の例示的実施形態において、微生物細胞は細菌である。別の例示的実施形態において、微生物細胞は、本明細書中で記載される細菌である。別の例示的実施形態において、酵素は、本明細書中で記載される細菌のロイシルｔＲＮＡシンセターゼである。別の例示的実施形態において、ｔＲＮＡシンセターゼはロイシルｔＲＮＡシンセターゼである。別の例示的実施形態において、化合物は前記ｔＲＮＡシンセターゼの合成ドメインに対して１００μＭを超えるＫ_Ｄ、合成を有する。

【0132】

ある実施形態において、本発明の化合物の作用機序は、少なくともシンセターゼの編集ドメインと結合および／または阻害することによって、ｔＲＮＡ分子の荷電したｔＲＮＡ分子への変換を阻害することである。この方法で有用な化合物はさらに、合成ドメイン（例えば、合成ドメインの活性部位）を阻害する可能性があるか、または他の方法で相互作用する可能性がある。現在好ましい実施形態において、編集ドメインは、合成ドメインの存在下で選択的に阻害される。好ましい実施形態において、合成ドメインは本質的に阻害されず、一方、編集ドメインは、ｔＲＮＡシンセターゼの活性の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、さらに好ましくは少なくとも７０％、一層好ましくは少なくとも８０％、そしてなお一層好ましくは少なくとも９０％を阻害される。別の好ましい実施形態において、合成ドメインは、最高で５０％、好ましくは最高で３０％、好ましくは最高で２０％、１０％、好ましくは最高で８％、さらに好ましくは最高で５％、一層好ましくは最高で３％、そしてなお一層好ましくは最高で１％阻害される。編集ドメインの阻害は、適切に荷電したｔＲＮＡの量の減少をもたらし、これは細胞成長および分裂の遅延または中止をもたらす。

【0133】

別の例示的実施形態において、Ｋ_Ｄ、編集／Ｋ_Ｄ、合成として表される、前記編集ドメインを阻害する前記化合物の最小濃度の、前記ｔＲＮＡシンセターゼの前記合成ドメインを阻害する前記化合物の最小濃度に対する比は、１未満である。別の例示的実施形態において、化合物のＫ_Ｄ、編集／Ｋ_Ｄ、合成は、０．５未満、０．１未満および０．０５未満から選択されるメンバーである。

【0134】

ＶＩ．ｂ）微生物成長の阻害または微生物の殺滅
本発明の化合物および／または本発明の組み合わせは、細菌などの微生物に対する効力を示し、したがって微生物感染の治療および／もしくは防止、または微生物の殺滅および／または微生物成長の阻害をする可能性を有する。

【0135】

さらなる態様において、本発明は、微生物感染を治療および／もしくは防止する方法、または微生物を殺滅および／もしくは微生物の成長を阻害する方法を提供し、前記方法は：前記微生物を有効量の本発明の化合物と接触させ、それによって微生物を殺滅および／または微生物の成長を阻害することを含む。さらなる態様において、本発明は、微生物感染を治療および／もしくは防止する方法、または微生物を殺滅および／もしくは微生物の成長を阻害する方法を提供し、前記方法は：前記微生物を有効量の本発明の組み合わせと接触させ、それによって微生物を殺滅および／または微生物の成長を阻害することを含む。

【0136】

さらなる態様において、本発明は、細菌感染症を治療する方法であって、感染に苦しんでいる動物に有効量の本発明の化合物もしくは本発明の組み合わせ、またはその薬剤的に許容される塩を投与し、それによって細菌感染症を治療することを含む方法を提供する。例示的実施形態において、本発明は、細菌感染症を治療する方法であって、感染に苦しんでいる動物に有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および有効量の抗生物質、またはその薬剤的に許容される塩を投与し、それによって細菌感染症を治療することを含む方法を提供する。

【0137】

さらなる態様において、本発明は、細菌感染症を防止する方法であって、動物に、予防量の本発明の化合物もしくは本発明の組み合わせ、またはその薬剤的に許容される塩を投与し、それによって細菌感染症を治療することを含む方法を提供する。例示的実施形態において、本発明は、細菌感染症を防止する方法であって、動物に予防量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0138】

例示的実施形態において、微生物は細菌である。例示的実施形態において、化合物または組み合わせは、本明細書中で記載されているか、またはその塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、あるいはそれらの組み合わせである。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物もしくは組み合わせ、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物もしくは組み合わせ、またはそのプロドラッグを提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物もしくは組み合わせ、またはその塩を提供する。別の例示的実施形態において、本発明の化合物または組み合わせは、本明細書中で記載される化合物もしくは組み合わせ、またはその薬剤的に許容される塩である。別の例示的実施形態において、化合物または組み合わせの化合物は、本明細書中に記載される式により記載されるか、またはその薬剤的に許容される塩である。例示的実施形態において、化合物は本明細書中で記載される組み合わせの一部である。例示的実施形態において、化合物は本明細書中で記載される医薬製剤の一部である。別の例示的実施形態において、接触は、化合物が生物中に侵入するのを許容する条件下で起こる。そのような条件は当業者に公知である、本明細書中で記載されている。

【0139】

別の態様において、微生物は、動物の内部、または動物の表面上にある。別の例示的実施形態において、動物は本明細書中に記載されている。別の例示的実施形態において、動物はヒトである。

【0140】

例示的実施形態において、本発明の化合物および／または本発明の組み合わせの経口投与によって、微生物感染が治療および／もしくは防止されるか、または微生物が殺されるか、もしくはその成長が阻害される。例示的実施形態において、本発明の化合物および／または本発明の組み合わせの静脈内投与によって、微生物感染が治療および／もしくは防止されるか、または微生物が殺されるか、もしくはその成長が阻害される。

【0141】

例示的実施形態において、微生物は細菌である。例示的実施形態において、感染は、微生物、特に細菌に起因および／または関連する。例示的実施形態において、細菌はグラム陽性菌である。別の例示的実施形態において、グラム陽性菌は、スタフィロコッッカス（Staphylococcus）種、ストレプトコッカス（Streptococcus）種、バシラス（Bacillus）種、マイコバクテリウム（Mycobacterium）種、コリネバクテリウム（Corynebacterium）種（プロピオニバクテリウム（Propionibacterium）種）、クロストリジウム（Clostridium）種、アクチノミセス（Actinomyces）種、エンテロコッカス（Enterococcus）種およびストレプトマイセス（Streptomyces）種からなる群から選択される。別の例示的実施形態において、グラム陽性菌は、プロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium acnes）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）、スタフィロコッッカス・サプロフィチカス（Staphylococcus saprophyticus）、スタフィロコッッカス・ヘモリチカス（Staphylococcus haemolyticus）、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・アガラクチエ（Streptococcus agalactiae）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、アクチノミセス・イスラエリー（Actinomyces israelii）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、ジフテリア菌（Corynebacterium diphtheria）、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）、破傷風菌（Clostridium tetani）、およびクロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）からなる群から選択される。別の例示的実施形態において、グラム陽性菌は、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッッカス・エピデルミディス、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、クロストリジウム・ディフィシルおよびプロピオニバクター・アクネス（Propionibacter acnes）からなる群から選択される。別の例示的実施形態において、細菌はグラム陰性菌である。別の例示的実施形態において、グラム陰性菌は、アシネトバクター（Acinetobacter）種、ナイセリア（Neisseria）種、シュードモナス種、ブルセラ（Brucella）種、アグロバクテリウム（Agrobacterium）種、ボルデテラ（Bordetella）種、エシェリヒア（Escherichia）種、シゲラ（Shigelia）種、エルシニア（Yersinia）種、サルモネラ（Salmonella）種、クレブシエラ（Klebsiella）種、エンテロバクター（Enterobacter）種、ヘモフィルス（Haemophilus）種、パスツレラ（Pateurella）種、ストレプトバシラス種、スピロヘータ（spirochetal）種、カンピロバクター（Campylobacter）種、ビブリオ（Vibrio）種、ヘリコバクター（Helicobacter）種、バクテロイデス（Bacteroides）種、シトロバクター種、プロテウス種、プロビデンシア（Providencia）種、セラチア（Serratia）種、ステノトロフォモナス（Stenotrophomonas）種およびバークホルデリア（Burkholderia）種からなる群から選択される。別の例示的実施形態において、グラム陰性菌は、アシネトバクター種、シュードモナス種、エシェリヒア種、クレブシエラ種、エンテロバクター種、バクテロイデス種、シトロバクター種、プロテウス種、プロビデンシア種、セラチア種、ステノトロフォモナス種およびバークホルデリア種からなる群から選択される。別の例示的実施形態において、グラム陰性菌は、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、シュードモナス・エルジノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、大腸菌（Eschelicia coli）、エルシニア・ペスティス（Yersinia pestis）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacgter pylori）、カンピロバクター・フィタス（Campylobacter fetus）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、ビブリオ・パラヘモリティカス（Vibrio parahemolyticus）、梅毒トレポネーマ（Trepomena pallidum）、リケッチア・プロワツェキイ（Rickettsia prowazekii）、リケッチア・リッケットシア（Rickettsia rickettsii）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、クラミジア・シッタシ（Chlamydia psittaci）、ブルセラ・アボルタス（Brucella abortus）、アグロバクテリウム・ツメファシエンス（Agrobacterium tumefaciens）、野兎病菌（Francisella tularensis）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）、アシネトバクター・バウマニー（Acinetobacter baumannii）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、シトロバクター・フロインディイ、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Providencia stuartii）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）およびバークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）からなる群から選択される。別の例示的実施形態において、グラム陰性菌は、シュードモナス・エルジノーサ、大腸菌、インフルエンザ菌、クレブシエラ・ニューモニエ、エンテロバクター・クロアカエ、アシネトバクター・バウマニー、バクテロイデス・フラジリス、シトロバクター・フロインディイ、プロテウス・ミラビリス、プロビデンシア・スチュアルティイ、セラチア・マルセッセンス、ステノトロフォモナス・マルトフィリアおよびバークホルデリア・セパシアからなる群から選択される。別の例示的実施形態において、グラム陰性菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・サカザキ、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、プロテウス・ミラビリス、セラチア・マルセッセンスおよびシトロバクター・フロインディイからなる群から選択される。別の例示的実施形態において、グラム陰性菌はプロビデンシア種である。

【0142】

例示的実施形態において、微生物は、抗酸菌である。別の例示的実施形態において、細菌はマイコバクテリウム（Mycobacterium）種である。別の例示的実施形態において、細菌は、マイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）である。別の例示的実施形態において、細菌はマイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ（Mycobacterium avium intracellulare）である。別の例示的実施形態において、細菌は、マイコバクテリウム・カンサシ（Mycobacterium kansasii）である。別の例示的実施形態において、細菌はライ菌（Mycobacterium leprae）である。別の例示的実施形態において、細菌は、マイコバクテリウム・レプロマトーシス（Mycobacterium lepromatosis）である。別の例示的実施形態において、細菌は、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Mycobacterium africanum）である。別の例示的実施形態において、細菌は、マイコバクテリウム・カネッティ（Mycobacterium canetti）である。別の例示的実施形態において、細菌は、マイコバクテリウム・ミクロティ（Mycobacterium microti）である。別の例示的実施形態において、細菌はマイコバクテリウム・ツベルクローシスである。別の例示的実施形態において、細菌は、多剤耐性であるマイコバクテリウム・ツベルクローシスである。別の例示的実施形態において、細菌は、広範囲にわたって薬物耐性であるマイコバクテリウム・ツベルクローシスである。別の例示的実施形態において、細菌は、リファンピシンに対して耐性であるマイコバクテリウム・ツベルクローシスである。別の例示的実施形態において、細菌は、イソニアジドに対して耐性であるマイコバクテリウム・ツベルクローシスである。別の例示的実施形態において、細菌は、カナマイシンに対して耐性であるマイコバクテリウム・ツベルクローシスである。別の例示的実施形態において、細菌は、カプレオマイシンに対して耐性であるマイコバクテリウム・ツベルクローシスである。別の例示的実施形態において、細菌は、アミカシンに対して耐性であるマイコバクテリウム・ツベルクローシスである。

【0143】

別の例示的実施形態において、細菌はシュードモナス（Pseudomonas）種である。別の例示的実施形態において、細菌はシュードモナス・エルジノーサである。別の例示的実施形態において、細菌は、シュードモナス・エルジノーサ、アシネトバクター・バウマニー、ステノトロフォモナス・マルトフィリアおよびバークホルデリア・セパシアからなる群から選択される。別の例示的実施形態において、細菌はアシネトバクター・バウマニーである。別の例示的実施形態において、細菌はステノトロフォモナス・マルトフィリアである。別の例示的実施形態において、細菌はバークホルデリア・セパシアである。別の例示的実施形態において、細菌はアシネトバクター種である。別の例示的実施形態において、細菌はアシネトバクター・アニトラタス（Acinetobacter anitratus）である。別の例示的実施形態において、細菌は、エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・サカザキ（Enterobacter sakazakii）、大腸菌、ケイ・ニューモニエ（K. pneumoniae）、ピー・ミラビリス（P. mirabilis）、セラチア・マルセッセンス、シトロバクター・フロインディイおよびプロビデンシア種からなる群から選択される。別の例示的実施形態において、細菌は、エンテロバクター・アエロゲネス、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・サカザキ、大腸菌、ケイ・ニューモニエ、ピー・ミラビリス、セラチア・マルセッセンス、シトロバクター・フロインディイ、プロビデンシア種、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、肺炎連鎖球菌（S. pneumonia）、化膿性連鎖球菌（S. pyogenes）、イー・フェカリス（E. faecalis）、およびイー・フェシウム（E. faecium）からなる群から選択される。別の例示的実施形態において、細菌は、シュードモナス・エルジノーサ、アシネトバクター・バウマニー、ステノトロフォモナス・マルトフィリア、バークホルデリア・セパシアからなる群から選択される。別の例示的実施形態において、細菌は、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿性連鎖球菌、イー・フェカリス、およびイー・フェシウムからなる群から選択される。別の例示的実施形態において、細菌は、ビリダンス（Viridans）属ストレプトコッカス（Strep.）からなる群から選択される。別の例示的実施形態において、細菌は、ストレプトコッカス・ミチス（Strep. mitis）、ミュータンス菌（Strep. mutans）、ストレプトコッカス・オラリス（Strep. Oralis）、ストレプトコッカス・サンギス（Strep. sanguis）、ストレプトコッカス・ソブリナス（Strep. sobrinus）およびストレプトコッカス・ミレリ（Strep. millari）からなる群から選択される。別の例示的実施形態において、細菌は肺炎連鎖球菌である。別の例示的実施形態において、細菌はインフルエンザ菌（H. influenzae）である。別の例示的実施形態において、細菌は黄色ブドウ球菌である。別の例示的実施形態において、細菌はエム・カタラーリス（M. catarrhalis）である。別の例示的実施形態において、細菌はエム・ニューモニエ（M. pneumoniae）である。別の例示的実施形態において、細菌はエル・ニューモニエ（L. pneumoniae）である。別の例示的実施形態において、細菌はシー・ニューモニエ（C. pneumoniae）である。別の例示的実施形態において、細菌は化膿性連鎖球菌である。別の例示的実施形態において、細菌は嫌気性菌である。別の例示的実施形態において、細菌はアルカリゲネス（Alcaligenes）種である。別の例示的実施形態において、細菌はビー・セパシア（B. cepacia）である。別の例示的実施形態において、細菌は、エンテロバクター・クロアカエ、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、プロテウス・ミラビリス、プロビデンシア・スチュアルティイ、セラチア・マルセッセンス、およびシトロバクター・フロインディイからなる群から選択される。別の例示的実施形態において、細菌はメチシリンに対して耐性である。別の例示的実施形態において、細菌はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌である。別の例示的実施形態において、細菌は、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、黄色ブドウ球菌、マイコバクテリウム・カタラーリス（Mycobacterium catarrhalis）、マイコバクテリウム・ニューモニエ（Mycobacterium pneumonia
e)、レジオネラ・ニューモフィラおよびクラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae）からなる群から選択される。別の例示的実施形態において、細菌は、エンテロバクター・クロアカエ、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、プロテウス・ミラビリス、セラチア・マルセッセンス、シトロバクター・フロインディイ、プロビデンシア・スチュアルティイ、シュードモナス・エルジノーサ、アシネトバクター・バウマニー、ステノトロフォモナス・マルトフィリア、バークホルデリア・セパシア、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカリス、およびエンテロコッカス・フェシウムからなる群から選択される。別の例示的実施形態において、細菌は、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッッカス・エピデルミディス、スタフィロコッッカス・ヘモリチカス、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチエおよび肺炎連鎖球菌からなる群から選択される。

【0144】

例示的実施形態において、微生物は、バシラス種、コリネバクテリウム種（さらにプロピオニバクテリウム）およびクロストリジウム種をはじめとする桿菌；アクチノミセス種およびストレプトマイセス種をはじめとする糸状菌；シュードモナス種、ブルセラ種、アグロバクテリウム種、ボルデテラ種、エシェリヒア種、シゲラ（Shigella）種、エルシニア種、サルモネラ種、クレブシエラ種、エンテロバクター種、ヘモフィルス種、パスツレラ（Pasterurella）種、およびストレプトバシラス種などの桿菌；スピロヘータ種、カンピロバクター種、ビブリオ種；ならびにリケッチア（Rickettsiae）種およびクラミジア（Chlamydia）種をはじめとする細胞内細菌からなる群から選択される細菌である。

【0145】

ＶＩ．ｂ）微生物感染
本発明の化合物および／または本発明の組み合わせは、細菌などの微生物に対して効力を示し、したがって、細菌感染症などの微生物感染を治療および／または防止するために用いられる可能性を有する。

【0146】

さらなる態様において、本発明は細菌感染症を治療する方法であって、感染に苦しんでいる動物に有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与し、それによって、細菌感染症を治療することを含む方法を提供する。例示的実施形態において、本発明は、細菌感染症を治療する方法であって、感染に苦しんでいる動物に有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および有効量の抗生物質、またはその薬剤的に許容される塩を投与し、それによって細菌感染症を治療することを含む方法を提供する。

【0147】

さらなる態様において、本発明は、細菌感染症を防止する方法であって、動物に予防量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与し、それによって、細菌感染症を治療することを含む方法を提供する。例示的実施形態において、本発明は、細菌感染症を防止する方法であって、動物に予防量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および有効量の抗生物質、またはその薬剤的に許容される塩を投与し、それによって細菌感染症を治療することを含む方法を提供する。

【0148】

ＶＩ．ｃ）疾患
本発明の化合物および／または本発明の組み合わせは、細菌などの微生物に対する効力を示し、したがって、本明細書中で記載される動物において治療効果を達成する可能性を有する。

【0149】

別の態様において、本発明は、疾患を治療および／または防止する方法を提供する。例示的実施形態において、方法は、動物の治療有効量の本発明の化合物を投与し、それによって疾患を治療および／または防止することを含む。例示的実施形態において、方法は、動物に治療有効量の本発明の組み合わせを投与し、それによって疾患を治療および／または防止することを含む。例示的実施形態において、本発明の化合物または本発明の組み合わせを、ヒトまたは獣医学的薬物治療、特に細菌に関連した疾患の治療または予防で用いることができる。例示的実施形態において、化合物は本明細書中で記載されるか、またはその塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、あるいはそれらの組み合わせである。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物、またはそのプロドラッグを提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。例示的実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物、またはその塩を提供する。別の例示的実施形態において、本発明の化合物は、本明細書中で記載される化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。例示的実施形態において、化合物は、本明細書中で記載される化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。例示的実施形態において、化合物は、本明細書中で記載される式によるか、またはその薬剤的に許容される塩である。例示的実施形態において、化合物は、本明細書中で記載される組み合わせの一部である。例示的実施形態において、化合物は、本明細書中で記載される医薬製剤の一部である。別の例示的実施形態において、疾患は全身性疾患である。別の例示的実施形態において、疾患は局所疾患である。例示的実施形態において、化合物が投与される動物は、ほかのことでは化合物での治療を必要としない。

【0150】

例示的実施形態において、疾患を本発明の化合物および／または本発明の組み合わせの経口投与によって治療する。例示的実施形態において、疾患を本発明の化合物および／または本発明の組み合わせの静脈内投与によって治療する。例示的実施形態において、疾患を本発明の化合物および／または本発明の組み合わせの皮下投与によって治療する。

【0151】

全身性疾患
別の態様において、本発明は、全身性疾患を治療する方法を提供する。方法は、動物を本発明の化合物および／または本発明の組み合わせと接触させることを含む。

【0152】

別の例示的実施形態において、疾患は本明細書中で記載される細菌に関連する。別の例示的実施形態において、疾患はグラム陽性菌による感染に関連する。例示的実施形態において、疾患はスタフィロコッッカス種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は、肺炎、胃腸炎、毒性ショック症候群、院外感染性肺炎（ＣＡＰ）、髄膜炎、敗血症性関節炎、尿路感染症、菌血症、心内膜炎、骨髄炎、皮膚および皮膚構造感染からなる群から選択される。例示的実施形態において、疾患はストレプトコッカス種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は、連鎖球菌性咽頭炎、皮膚感染、壊死性筋膜炎、毒性ショック症候群、肺炎、中耳炎および副鼻腔炎からなる群から選択される。例示的実施形態において、疾患はアクチノミセス種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患はアクチノミセス症である。例示的実施形態において、疾患はノカルジア（Norcardia）種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は肺炎である。例示的実施形態において、疾患はコリネバクテリウム種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患はジフテリアである。例示的実施形態において、疾患はリステリア（Listeria）種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は髄膜炎である。例示的実施形態において、疾患はバシラス種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は炭疽または食中毒である。例示的実施形態において、疾患はクロストリジウム種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患はボツリヌス菌中毒、破傷風、ガス壊疽および下痢からなる群から選択される。

【0153】

例示的実施形態において、疾患はマイコバクテリウム種に関連する。例示的実施形態において、疾患はマイコバクテリウム・ツベルクローシスに関連する。例示的実施形態において、疾患はマイコバクテリウム・カンサシに関連する。例示的実施形態において、疾患はマイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレに関連する。別の例示的実施形態において、疾患はハンセン病である。別の例示的実施形態において、疾患は結核である。別の例示的実施形態において、疾患は肺結核である。別の例示的実施形態において、疾患は肺外結核である。別の例示的実施形態において、疾患は多剤耐性結核に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は広範囲薬物耐性結核に関連する。

【0154】

別の例示的実施形態において、疾患はグラム陰性菌による感染に関連する。例示的実施形態において、疾患はナイセリア種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は、髄膜炎、淋病、外耳炎および毛包炎からなる群から選択される。例示的実施形態において、疾患はエシェリヒア種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は、下痢、尿路感染症、髄膜炎、敗血症およびＨＡＰからなる群から選択される。例示的実施形態において、疾患はシゲラ種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は、下痢、菌血症、心内膜炎、髄膜炎および胃腸炎からなる群から選択される。例示的実施形態において、疾患はサルモネラ種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は、腸チフス、敗血症、胃腸炎、心内膜炎、副鼻腔炎および髄膜炎からなる群から選択される。例示的実施形態において、疾患はエルシニア種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は、腸チフス、腺ペスト、腸熱および胃腸炎からなる群から選択される。例示的実施形態において、疾患はクレブシエラ種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は敗血症または尿路感染症である。例示的実施形態において、疾患はプロテウス種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は尿路感染症である。例示的実施形態において、疾患はエンテロバクター種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は院内感染である。例示的実施形態において、疾患はセラチア種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は、尿路感染症、皮膚および皮膚構造感染ならびに肺炎からなる群から選択される。例示的実施形態において、疾患はビブリオ種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患はコレラまたは胃腸炎である。例示的実施形態において、疾患はカンピロバクター種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は胃腸炎である。例示的実施形態において、疾患はヘリコバクター種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は慢性胃炎である。例示的実施形態において、疾患はシュードモナス種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は、肺炎、骨髄炎、熱傷創感染、敗血症、ＵＴＩ、心内膜炎、耳炎および角膜感染からなる群から選択される。例示的実施形態において、疾患はバクテロイデス種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は歯周疾患または誤嚥性肺炎である。例示的実施形態において、疾患はヘモフィルス種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は、髄膜炎、咽頭蓋炎、敗血症性関節炎、敗血症、軟性下疳および膣炎からなる群から選択される。例示的実施形態において、疾患はボルデテラ種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は百日咳である。例示的実施形態において、疾患はレジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は肺炎またはポンティアック熱である。例示的実施形態において、疾患はフランシセラ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は野兎病である。例示的実施形態において、疾患はブルセラ種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患はブルセラ症である。例示的実施形態において、疾患はパスツレラ（pasteurella）種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は皮膚感染である。例示的実施形態において、疾患はガルドネレラ（Gardnerella）種である。別の例示的実施形態において、疾患は膣炎である。例示的実施形態において、疾患はスピロヘータ（Spirochetes）種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は梅毒またはライム病である。例示的実施形態において、疾患は、クラミジア（Chlamydia）種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患はクラミジアである。例示的実施形態において、疾患は、リケッチア（Rickettsiae）種に関連する。別の例示的実施形態において、疾患はロッキー山紅斑熱またはチフスである。

【0155】

例示的実施形態において、疾患はマイコプラズマ・ニューモニエ（Mycoplasma pneumoniae）に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は気管気管支炎または遊走性肺炎である。例示的実施形態において、疾患はウレアプラズマ・ウレアリチクム（Ureaplasma urealyticum）に関連する。別の例示的実施形態において、疾患は尿道炎である。別の例示的実施形態において、疾患は腎盂腎炎である。別の例示的実施形態において、疾患は腹腔内感染症である。別の例示的実施形態において、疾患は発熱性好中球減少症である。別の例示的実施形態において、疾患は骨盤感染症である。別の例示的実施形態において、疾患は菌血症である。別の例示的実施形態において、疾患は敗血症である。

【0156】

例示的実施形態において、疾患は慢性閉塞性肺疾患の急性増悪である。例示的実施形態において、疾患は慢性閉塞性肺疾患である。例示的実施形態において、疾患は咽頭炎である。例示的実施形態において、疾患は扁桃炎である。例示的実施形態において、疾患は、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＥＣＢ）である。例示的実施形態において、疾患は子宮頸管炎である。例示的実施形態において、疾患は生殖器潰瘍性疾患である。

【0157】

例示的実施形態において、本明細書中で記載される方法のいずれかについて、動物は、ヒト、ウシ、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、カモ、ガチョウ、ホロホロチョウ、ハト、ハクチョウ、およびシチメンチョウからなる群から選択される。別の例示的実施形態において、本明細書中で記載される方法のいずれかについて、動物は、ヒト、ウシ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、ネコ、チキンおよびシチメンチョウからなる群から選択される。別の例示的実施形態において、本明細書中で記載される方法のいずれかについて、動物はヒトである。

【0158】

例示的実施形態において、本明細書中で記載される方法のいずれかについて、本発明の化合物、本発明の組み合わせ、本明細書中で記載される化合物またはその薬剤的に許容される塩、または本明細書中に記載される組み合わせ、および／または本明細書中に記載される医薬製剤を用いることができる。

【0159】

ＶＩＩ．医薬製剤
別の態様において、本発明は：ａ）本発明の化合物；およびｂ）薬剤的に許容される賦形剤を含む医薬製剤を提供する。別の態様において、本発明は：ａ）本発明の組み合わせ；およびｂ）薬剤的に許容される賦形剤を含む医薬製剤を提供する。例示的実施形態において、化合物は、本明細書中で記載される式による。例示的実施形態において、化合物は、本明細書中に記載される実施例による。例示的実施形態において、本発明の化合物または本発明の組み合わせは、本明細書中で記載される化合物もしくは本明細書中に記載される組み合わせ、またはその薬剤的に許容される塩である。例示的実施形態において、本発明の化合物は本明細書中で記載される化合物である。

【0160】

例示的実施形態において、本発明の化合物は、医薬製剤中、約０．０００１％〜約６０％（ｗ／ｗ）の量で提供される。例示的実施形態において、量は約０．０１％〜約１０％（ｗ／ｗ）である。例示的実施形態において、量は約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）である。例示的実施形態において、量は約０．２５％〜約６％（ｗ／ｗ）である。例示的実施形態において、量は約０．５％〜約５％（ｗ／ｗ）である。例示的実施形態において、量は約０．１％〜約１．０％（ｗ／ｗ）である。例示的実施形態において、量は約１．０％〜約２．０％（ｗ／ｗ）である。例示的実施形態において、量は約２．０％〜約３．０％（ｗ／ｗ）である。例示的実施形態において、量は約３．０％〜約４．０％（ｗ／ｗ）である。例示的実施形態において、量は約４．０％〜約５．０％（ｗ／ｗ）である。

【0161】

本発明の医薬製剤は、選択された投与経路に適応させた様々な形態をとることができる。当業者は、本明細書中で記載される化合物を組み入れた非毒性医薬製剤を調製するために用いることができる様々な合成法を認識するであろう。当業者は、水、エタノール、プロピレングリコール、鉱物油、植物油およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの、本発明の化合物の溶媒和物を調製するために用いることができる多様な非毒性の薬剤的に許容される溶媒を認識するであろう。

【0162】

本発明の組成物は、経口的、局所的、非経口的、吸入もしくはスプレーによる、または直腸的に、通常の非毒性の薬剤的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位処方で投与することができる。投与の最良の方法は、方法の組み合わせであり得ることがさらに理解される。ピル、カプセル、エリキシル、シロップ、ロゼンジ、トローチなどの形態での経口投与が特に好ましい。本明細書中で用いられる非経口という用語は、皮下注射、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、鞘内注射もしくは同様の注射または注入技術を含む。

【0163】

本発明の化合物を含有する医薬製剤は、好ましくは、経口使用に好適な形態、例えば、ａｓ錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、あるいはシロップまたはエリキシルとしてである。

【0164】

経口使用を意図する組成物は、医薬製剤の製造のために当該技術分野で公知の任意の方法にしたがって調製することができ、そのような組成物は、薬剤的にエレガントで味のよい製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤および保存料からなる群から選択される１以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬剤的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；ならびに増量剤および充填剤、例えば微結晶セルロースであり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよいし、または公知技術によってコーティングして、消化管中での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間にわたって持続作用を提供することができる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を用いることができる。

【0165】

経口使用用の処方をハードゼラチンカプセルとして提供することもでき、この場合、活性成分は不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合され、あるいはソフトゼラチンカプセルとして提供することができ、この場合、活性成分は水または油媒体、例えばピーナッツ油，流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される。

【0166】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物中に活性材料を含有する。そのような賦形剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；ならびに分散または湿潤剤であり得、これらは、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はさらに、１以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、またはｎ−プロピル、１以上の着色剤、１以上の香味料、および１以上の甘味料、例えばスクロースまたはサッカリンも含有し得る。

【0167】

油性懸濁液は、活性成分を、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油中、または流動パラフィンなどの鉱物油中に懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁液には、増粘剤、例えばミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有させることができる。前述のものなどの甘味料、および香味料を添加して、味のよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。

【0168】

水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および１以上の防腐剤との混合物中活性成分を提供する。好適な分散または湿潤剤および懸濁剤は、すでに前述されたものによって例示される。他の分散剤には、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）として商業的に公知）、および炭水化物系分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ Ｋ１００、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ、およびＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）、例えばＳ−６３０）、４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマーとエチレンオキシドおよびホルムアルデヒド（チロキサポールとしても知られる）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８（商標）、Ｆ８８（商標）、およびＦ１０８（商標）、これはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；ならびにポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８０、ポロキサミン９０８０としても知られ、これは、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドをエチレンジアミンに連続して添加することから誘導される四官能性ブロックコポリマーである（BASF Corporation, Parsippany, N.J.））が含まれる。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香味料および着色剤も存在し得る。

【0169】

本発明の医薬製剤はさらに、水中油エマルジョンおよび油中水エマルジョンの形態でもあり得る。油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはピーナッツ油、または鉱物油、例えば流動パラフィンあるいはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム；天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル；無水物、例えばソルビタンモノオレエート；ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンは甘味料および香味料も含有し得る。

【0170】

シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースで製剤化することができる。そのような処方は、緩和剤、防腐剤、ならびに香味料および着色剤も含有し得る。医薬製剤は、無菌注射可能な水性または油脂性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、前述の好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知技術にしたがって処方することができる。無菌注射可能な製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中無菌注射可能溶液または懸濁液でもあり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌不揮発性油が、通常、溶媒または懸濁化剤として用いられる。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドをはじめとする任意の無刺激性不揮発性油を用いることができる。加えて、注射物質の調製ではオレイン酸などの脂肪酸を用いる。

【0171】

本発明の組成物は、坐剤の形態で、例えば薬物の直腸投与のために投与することもできる。これらの組成物は、通常の温度で固体であるが直腸温度で液体である好適な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができ、したがって直腸中で融解して、薬物を放出する。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。

【0172】

別法として、組成物を無菌媒体中で非経口投与することができる。薬物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁することができるか、または溶解させることができるかのいずれかである。有利には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクル中に溶解させることができる。

【0173】

ヒト以外の動物へ投与するために、治療化合物を含有する組成物を動物の飼料または飲料水に添加することができる。さらに、動物が適切な量の化合物をその食餌中で摂取するように動物の飼料および飲料水製品を処方することが好都合である。飼料または飲料水へ添加するためのプレミックスとして組成物中の化合物を提供することがさらに好都合である。組成物はさらに、ヒト用の食品または飲料サプリメントとして添加することもできる。

【0174】

約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ／キログラム体重／日、さらに好ましくは約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ／キログラム体重／日程度の投薬レベルが、前述の状態の治療に有用である。担体材料と組み合わせて単一投与形態を製造することができる活性成分の量は、治療される状態および特定の投与様式によって変わるであろう。投与単位形態は、一般的に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。

【0175】

投薬頻度も、使用される化合物および治療される特定の疾患によって変わり得る。しかし、ほとんどの障害の治療に関して、毎日４回以下の投与レジメンが好ましい。しかし、任意の特定の患者についての特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路および排泄速度、薬物の組み合わせならびに治療を受けている特定の疾患の重症度をはじめとする様々な因子に依存することは理解されるであろう。

【0176】

好ましい本発明の化合物は、経口バイオアベイラビリティ、低毒性、低血清タンパク結合および望ましいインビトロおよびインビボ半減期を含むが、これらに限定されない所望の薬理学的特性を有する。ＣＮＳ障害を治療するために用いられる化合物には血液脳関門の浸透が必要であり、一方、末梢障害を治療するために用いられる化合物の低い脳内レベルが多くの場合好ましい。

【0177】

治療での使用に必要な組成物の量は、選択された特定の化合物だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態で変化し、最終的には担当医または臨床医の裁量による。

【0178】

例示的実施形態において、本明細書中で記載される医薬組成物はさらなる活性成分を含む。別の例示的実施形態において、さらなる活性成分は、アメリカ食品医薬品局によってヒトへの使用について承認されている化合物である。別の例示的実施形態において、さらなる活性成分は免疫抑制剤である。さらに別の例示的実施形態において、さらなる活性成分は、コルチコステロイド、アミノサリチレート、アザチオプリン（６−メルカプトプリン）、メトトレキサートおよびシクロスポリン、エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アレファセプト、エファリズマブおよびアナキンラ（anakinra）からなる群から選択される。

【0179】

さらに別の例示的実施形態において、さらなる活性成分は、ベタメタゾン、タクロリムスおよびピメクロリムスからなる群から選択される。さらに別の例示的実施形態において、さらなる活性成分は、活性化ビタミンＤアナログおよびアロチノイド（芳香族レチノイン酸アナログ）からなる群から選択される。さらに別の例示的実施形態において、さらなる活性成分は、カルシポトリオール（carcipotriol）、例えばタゾラック（タザロテン）である。

【0180】

ＶＩＩ．ａ）局所処方
好ましい実施形態において、本発明の方法は、本明細書中で記載される化合物の局所適用によって用いることができる。局所投与は、例えば、経粘膜、経皮、爪および経爪投与経路を含む。対象の発明で有用な局所組成物は、多種多様な製品タイプに作製することができる。これらとしては、とりわけ、ローション、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、ペースト、フォーム、ムース、マスク、眼軟膏、点眼剤もしくは点耳剤、含浸包帯、ワイプ、セッケン、ボディーウォッシュおよびシャンプーを含む洗浄剤、ならびにベース、ほお紅、口紅、およびアイシャドーなどの化粧品が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの製品タイプは、粒子、ナノ粒子、およびリポソームを含むが、これらに限定されない数種類の担体系を含み得る。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を添加することができる。処方および投与の技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy（上出）で見出すことができる。処方は、体内の所望の標的部位への送達を最大にするように選択することができる。処方はさらに、例えば、局所調製の感触および／または外観の改善などのさらなる利点を提供するために添加することができる種々の通常の着色剤、芳香剤、増粘剤、防腐剤、保湿剤、皮膚軟化剤、緩和剤、可溶化賦形剤、分散剤、浸透促進剤、可塑剤、防腐剤、安定剤、解乳化剤、湿潤剤、日焼け止め、乳化剤、モイスチャライザー、収斂剤、脱臭剤なども含むことができる。

【0181】

皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄表面に摩擦無く適用することができる製剤であるローションは、典型的には、微粉砕された固体、ワックス状、または液体が分散されている液体または半液体製剤である。ローションは、典型的には、より良好な分散をもたらすための懸濁剤、ならびに活性剤を皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄と接触して局在化させ、保持するために有用な化合物、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを含有する。

【0182】

本発明による送達のための活性剤を含有するクリームは、粘稠性液体または水中油もしくは油中水のいずれかの半固体エマルジョンである。クリーム基剤は水で洗浄可能であり、油相、乳化剤および水性相を含有する。油相は一般的に、ペトロラタムまたはセチルアルコールもしくはステアリルアルコールなどの脂肪族アルコールから構成され；水性相は、通常、体積で油相を上回るが、かならずしもそうである必要はなく、一般的に保湿剤を含有する。Remington: The Science and Practice of Pharmacy（上出）で説明されているようなクリーム処方中の乳化剤は、一般的に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である。

【0183】

半固体製剤である軟膏は、典型的にはペトロラタムまたは他の石油誘導体に基づく。当業者には理解されるように、使用される特定の軟膏基剤は、所定の処方について選択された活性剤の最適送達を提供し、好ましくは、他の所望の特性、例えばエモリエント性（emolliency）なども提供するものである。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性かつ非感作でなければならない。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), at pages 1399-1404で説明されているように、軟膏基剤は４つのクラス：油脂性基剤；乳化可能な基剤；乳剤性基剤；および水溶性基剤に分類することができる。油脂性軟膏基剤としては、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固体炭化水素が挙げられる。好ましい水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコールから調製される；ここでも、Remington: The Science and Practice of Pharmacy（上出）を、さらなる情報に関して参照することができる。

【0184】

有用な本発明の処方はさらに、スプレーおよびエアロゾルも含む。スプレーは、一般的に、水性および／またはアルコール性溶液中活性剤を提供し、これを送達のために皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄上に噴霧することができる。そのようなスプレーとしては、活性剤溶液を送達後に投与部位で活性剤溶液を濃縮するために処方されたものが挙げられ、例えば、スプレー溶液は主にアルコールまたは他の同様の揮発性液体から構成される可能性があり、この液体中に薬剤または活性剤を溶解させることができる。皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄に送達すると、担体が蒸発し、濃縮された活性剤が投与部位に残る。エアロゾル技術の例は、米国特許第６，６８２，７１６号；同第６，７１６，４１５号；同第６，７１６，４１７号；同第６，７８３，７５３号；同第７，０２９，６５８号；および同第７，０３３，５７５号に開示されている。

【0185】

可溶化賦形剤の例としては、ポリエトキシル化脂肪酸、ＰＥＧ−脂肪酸ジエステル、ＰＥＧ−脂肪酸モノ−エステルおよびジ−エステル混合物、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール−油エステル交換反応生成物、ポリグリセリド化（polyglycerized）脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコールエステル−グリセロールエステル、モノグリセリドおよびジグリセリド、ステロールおよびステロール誘導体の混合物、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、トコフェロールエステル、およびステロールエステルが挙げられる。

【0186】

例示的実施形態を以下にまとめる。

【0187】

例示的実施形態において、本発明は：

【化24】

または

【化25】

または

【化26】

（式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換ニトロアルキルまたは置換もしくは非置換アミノアルキルである；Ｒ^４は、ハロゲン、非置換アルキル、非置換アルコキシ、および非置換フェニルからなる群から選択される；Ｙは、ＯまたはＳである；そしてＲ^５は、置換もしくは非置換アルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択される）による構造を有する化合物；またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

【0188】

【化27】

または

【化28】

または

【化29】

である構造を有する前段落による例示的実施形態において、Ｃ＊は、（Ｒ）または（Ｓ）である立体配置を有する炭素原子立体中心である。

【0189】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｃ＊立体中心は（Ｓ）立体配置である。

【0190】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^３は、−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）_ｎＮＲ^２２Ｒ^２３であり、式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である；
各Ｒ^２０および各Ｒ^２１は独立して、Ｈ、Ｒ^２６、ＯＲ^２６、ＮＲ^２６Ｒ^２７、ＳＲ^２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２７、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２６Ｒ^２７からなる群から選択され、Ｒ^２２およびＲ^２３は独立して、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２８、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２８Ｒ^２９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される；ここで、各Ｒ^２６、各Ｒ^２７、各Ｒ^２８および各Ｒ^２９は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。

【0191】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である。

【0192】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２であり、Ｃ＊は、（Ｓ）である立体配置を有する。

【0193】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｓｅｃ−ブチルからなる群から選択される。

【0194】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^４は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素からなる群から選択される。

【0195】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^４はフッ素である。

【0196】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^４は塩素である。

【0197】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^４は臭素である。

【0198】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^５は：

【化30】

（式中、ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である；各Ｒ^１０および各Ｒ^１１は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、ＯＨおよびＮＨ_２からなる群から選択される；
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｒ^７、ハロゲン、シアノ、アミジノ、ＯＲ^７、ＮＲ^７Ｒ^８、ＳＲ^７、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から選択され、ここで、各Ｒ^７および各Ｒ^８は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。

【0199】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、ａは、１、２、３、４、または５である。

【0200】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、ａは、２、３、または４である。

【0201】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、各Ｒ^１０および各Ｒ^１１は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、ＯＨ、およびＮＨ_２からなる群から選択される。

【0202】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、各Ｒ^１０および各Ｒ^１１はＨである。

【0203】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^１２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル、エチル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、４−（メトキシ）フェニル、ベンジル、ベンゾキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび−Ｃ（ＮＨ_２）（ＮＨ）からなる群から選択される。

【0204】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、ＹはＯである。

【0205】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^５は非置換アルキルである。

【0206】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチルからなる群から選択される。

【0207】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；そしてＹはＯである；そしてＲ^５は置換もしくは非置換アルキルである。

【0208】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；そしてＲ^４はハロゲンである。

【0209】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^４はハロゲンである；ＹはＯである；そしてＲ^５は非置換アルキルである。

【0210】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２であり、そしてＣ＊は（Ｓ）である立体配置を有し、Ｒ^４はハロゲンである。

【0211】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２であり、そしてＣ＊は、（Ｓ）である立体配置を有し、Ｒ^５は非置換アルキルであり、Ｒ^４はハロゲンである。

【0212】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２であり、そしてＣ＊は、（Ｓ）である立体配置を有し、Ｒ^５は、非置換Ｃ_１またはＣ_２またはＣ_３またはＣ_４アルキルであり、Ｒ^４はハロゲンである。

【0213】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；Ｒ^４は塩素である；ＹはＯである；そしてＲ^５は置換もしくは非置換アルキルである。

【0214】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である；ＹはＯである；そしてＲ^５はエチルである。

【0215】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、化合物は

【化31】

である構造を有する。

【0216】

例示的実施形態において、本発明は：（ａ）ａ）前段落のいずれかによる化合物の第１立体異性体；ｂ）第１立体異性体の少なくとも１つのさらなる立体異性体を含む組成物であって；第１立体異性体が前記少なくとも１つのさらなる立体異性体に対して少なくとも８０％エナンチオマー過剰率で存在する、組成物を提供する。

【0217】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、前記エナンチオマー過剰率は少なくとも９２％である。

【0218】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、第１立体異性体のＣ＊立体中心は（Ｓ）立体配置である。

【0219】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＮＨ_２である。

【0220】

例示的実施形態において、本発明は、Ｃ＊立体中心が（Ｓ）立体配置である前段落のいずれかによる組成物を提供し、前記組成物は、化合物の（Ｒ）エナンチオマーを実質的に含まない。

【0221】

例示的実施形態において、本発明は、前段落のいずれかによる化合物，またはその薬剤的に許容される塩を、少なくとも１つの他の治療活性剤とともに含む組み合わせを提供する。

【0222】

例示的実施形態において、本発明は：（ａ）前段落のいずれかによる化合物、またはその薬剤的に許容される塩；および（ｂ）薬剤的に許容される賦形剤を含む医薬製剤を提供する。

【0223】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、処方は単位投与形態である。

【0224】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、処方は経口または局所使用のためのものである。

【0225】

例示的実施形態において、本発明は、酵素を阻害する方法であって：酵素を前段落のいずれかによる化合物と接触させ、それによって酵素を阻害することを含む方法を提供する。

【0226】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、酵素は、編集ドメインを含むｔ−ＲＮＡシンセターゼである。

【0227】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、酵素はロイシルｔ−ＲＮＡシンセターゼである。

【0228】

例示的実施形態において、本発明は、微生物の殺滅および／または微生物の成長の防止の方法であって：微生物を有効量の前段落のいずれかによる化合物、またはその薬剤的に許容される塩と接触させ、それによって微生物を殺滅および／または微生物の成長を防止することを含む方法を提供する。

【0229】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、微生物は細菌である。

【0230】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、微生物はマイコバクテリウム・ツベルクローシスである。

【0231】

例示的実施形態において、本発明は、動物において疾患を治療および／または防止する方法であって：動物に治療有効量の前段落のいずれかによる化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与し、それによって疾患を治療および／または防止することを含む方法を提供する。

【0232】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、疾患は結核である。

【0233】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、動物はヒトである。

【0234】

例示的実施形態において、本発明は、ｔ−ＲＮＡシンセターゼの編集ドメインを阻害する方法であって：シンセターゼを有効量の前段落のいずれかによる化合物、またはその薬剤的に許容される塩と接触させ、それによってシンセターゼを阻害することを含む方法を提供する。

【0235】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、シンセターゼはロイシルｔ−ＲＮＡシンセターゼである。

【0236】

前段落のいずれかによる例示的実施形態において、シンセターゼは、マイコバクテリウム・ツベルクローシスロイシルｔ−ＲＮＡシンセターゼである。

【0237】

例示的実施形態において、本発明は、前段落のいずれかによる化合物または前段落のいずれかによる組み合わせまたはその薬剤的に許容される塩の、細菌感染症の治療および／または予防のための薬物の製造における使用を提供する。

【0238】

本発明は、態様および／または実施形態のあらゆる組み合わせ、ならびに本明細書中で記載される好適、簡便かつ好ましい群を網羅すると理解される。

【0239】

本発明を以下の実施例でさらに説明する。実施例は、本発明の範囲を規定または限定することを意図されない。

【0240】

実施例
プロトンＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ ＡＳ３００分光計で記録し、化学シフトはテトラメチルシランからのδ（ｐｐｍ）の
低磁場として報告する。質量スペクトルをＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＩＩで測定する。

【0241】

エム・ツベルクローシスＬｅｕＲＳ遺伝子（ＤＮＡ配列を本明細書中に記載する）をＧｅｎＳｃｒｉｐｔによって調製し、Ｔ７発現ベクターｐＥＴ２８ａ（＋）中にＮｄｅＩ−ＸｈｏＩ部位でクローンした。この構築物からのエム・ツベルクローシスＬｅｕＲＳの過剰発現は、Ｎ−末端ｈｉｓタグを有するエム・ツベルクローシスＬｅｕＲＳのバージョンを生成し、これはｈｉｓ標識されたタンパク質の精製のための標準的な手順を使用する。

【0242】

実施例１
Ａ．３−アミノメチル−４−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール；ビストリフルオロ酢酸塩
６−フルオロ−２，３−ジメトキシ−ベンズアルデヒド

【化32】

窒素下、−７８℃で４−フルオロ−１，２−ジメトキシ−ベンゼン（２０．０ｇ、１２８．０７ミリモル）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中２．５Ｍ溶液（１０２．４ｍＬ、２５６．１４ミリモル）を３０分間滴加し、反応混合物を同じ温度で３時間さらに撹拌した。反応混合物をＤＭＦ（１００ｍＬ）で−６５℃〜−４０℃にて慎重にクエンチし、一晩放置した。２Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）を−６０℃で滴加し、混合物を３０分間撹拌した。２層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。精製をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって完了した。収量１８．０ｇ（８５％）。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 10.39 (s, 1 H), 7.09 (dd, J=9.4, 5.1 Hz, 1 H), 6.84 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -126 ppm.

【0243】

６−フルオロ−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド

【化33】

６−フルオロ−２，３−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（１８．０ｇ、９７．７４ミリモル）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に窒素下、−６０℃で、ＢＢｒ_３．ＯＥｔ_２（１９５ｍＬ、１９５．４８ミリモル）を３０分にわたって滴加し、溶液を室温まで温め、４時間撹拌した。反応混合物を−６０℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を慎重に滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。２層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を真空で除去して、標記化合物を得、これを、さらなる精製をすることなく次のステップで使用した。収量１１．１５ｇ（７４％）。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 11.53 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H), 7.11 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H), 6.57 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 5.48 (s, 1 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -132 ppm.

【0244】

３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド

【化34】

６−フルオロ−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１１．１５ｇ、７１．４２ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（８８ｍＬ）中溶液に窒素下で、ナトリウムｔ−ブトキシド（１３．７２ｇ、１４２．８４ミリモル）およびベンジル−３−ブロモプロピルエーテル（１７．２９ｇ、７８．５６ミリモル）を連続して添加し、そして反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製を完了した。収量１１．５ｇ（７７％）。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 11.62 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H), 7.42 - 7.16 (m, 5 H), 7.05 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H), 6.54 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.13 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.68 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 2.12 (quin, J=6.2 Hz, 2 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -132 ppm.

【0245】

トリフルオロ−メタンスルホン酸６−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−３−フルオロ−２−ホルミル−フェニルエステル

【化35】

無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１１ｇ、３．９４ミリモル）を、ピリジン（３８９ｍｇ、４．９２ミリモル）および３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１ｇ、３．２８ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中溶液に０℃（浴温）で滴加した。反応混合物を次いで室温まで温め、出発物質が完全に消費されるまで（ＴＬＣによって測定）撹拌した。Ｅｔ_２Ｏおよび２Ｎ ＨＣｌを次いで添加した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３、次いで塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、短いシリカゲルプラグを通してろ過しＥｔ_２Ｏで洗浄した。ろ液を真空で濃縮して、１．１０ｇの所望のトリフレート（収率７６％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 10.32 (s, 1 H), 7.44 - 7.21 (m, 7 H), 4.51 (s, 2 H), 4.18 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.68 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.14 (quin, J=5.8 Hz, 2 H).

【0246】

３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−６−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド

【化36】

トリフルオロ−メタンスルホン酸６−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−３−フルオロ−２−ホルミル−フェニルエステル（１．０９２ｇ、２．５０ミリモル）の無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液をビス（ピナコラート）ジボラン（９５３ｍｇ、３．７５ミリモル）およびＫＯＡｃ（７３６ｍｇ、７．５０ミリモル）に室温で添加し、次いでＮ_２で２０分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４６ｍｇ、８モル％）を添加し、結果として得られた溶液を、反応が完了するまで１００℃で撹拌した。溶液を室温まで冷却し、セライト（登録商標）またはシリカゲルを通してろ過し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶かした。有機層を次いでＨ_２Ｏで、次に塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして真空で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．５ｇの標記化合物を脱トリフレート化副生成物とともにＨ ＮＭＲスペクトルによると約１：１の比で得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 10.33 (s, 1 H), 7.41 - 7.23 (m, 6 H), 7.19 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 4.57 - 4.42 (m, 2 H), 4.06 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.69 - 3.64 (m, 2 H), 2.20 - 2.00 (m, 2 H), 1.44 (s, 12 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -73.72.

【0247】

７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−４−フルオロ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［Ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール

【化37】

ＮａＯＨ（４８ｍｇ、１．２０ミリモル）をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−６−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．２ミリモル）に室温で添加し、そして反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＭｅＮＯ_２（２１９ｍｇ、３．６ミリモル）を滴加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機フラクションをＨ_２Ｏで、次に塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製を達成して、１Ｈ ＮＭＲスペクトルによると１２０ｍｇの標記化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.40-7.22 (m, 5 H), 7.11 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.81 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 5.93 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 4.99 (dd, J=13.1, 2.5 Hz, 1 H), 4.62 - 4.53 (m, 2 H), 4.43 (dd, J=12.9, 9.0 Hz, 1 H), 4.19-4.01 (m, 2 H), 3.66 (dt, J=15.9, 5.7 Hz, 2 H), 2.18 - 1.94 (m, 2 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -72.81 (s, 1 F); MS (ESI) m/z=374 (M - 1, negative).

【0248】

３−アミノメチル−４−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール；ビス−トリフルオロ酢酸塩

【化38】

７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−４−フルオロ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［Ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（１２０ｍｇ、０．３２ミリモル）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２（１２０ｍｇ、１：１ｗ／ｗの基質対触媒比）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中混合物をＨ_２雰囲気下（４５〜５０ｐｓｉ）、Ｐａｒｒシェーカー中で振とうした。一旦反応が完了したら、セライト（登録商標）を通して混合物をろ過した。ろ液を真空で濃縮して、ガム状物質を得た。残存するＡｃＯＨをトルエンとともに共蒸発（３×）させて、アミンを得た。分取ＨＰＬＣ（０．１％水性ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ／ＣＨ_３ＣＮ）によって精製した、１２ｍｇの標記化合物を白色固体として得た（収率８．４％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.14 (br. s., 1 H), 8.02 (br. s., 3 H), 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 5.43 (br. s., 1 H), 4.55 (br. s., 1 H), 4.07 (br. s., 2 H), 3.56 (br. s., 2 H), 3.42 - 3.37 (m, 1 H), 2.95 (br. s., 1 H), 1.86 (br. s., 2 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ ppm -73.90 (s, 6 F)、-131.51 (s, 1 F); MS (ESI) m/z=256 (M + 1, positive);ＨＰＬＣ純度：９５．６５％（ＭａｘＰｌｏｔ ２００〜４００ｎｍ）、９６．６３％（２２０ｎｍ）。

【0249】

Ｂ．３−（アミノメチル）−４−クロロ−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩
３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド

【化39】

ＮａＨ（２．９５ｇ、７２．４ミリモル）を２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３６ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中氷冷溶液に添加した。ベンジル−３−ブロモプロピルエーテル（６．４５ｍＬ、３６．２ミリモル）を次いで添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを用いて混合物を中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機フラクションをＨ_２Ｏで洗浄し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を褐色油状物として得た：収量８．４０ｇ（８１％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.93 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 6H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.19 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H).

【0250】

３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド

【化40】

無水トリフルオロメタンスルホン酸（４．６０ｍＬ、２７．９ミリモル）をピリジン（３．４２ｍＬ、４２．５ミリモル）および３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（７．６ｇ、２６ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中溶液に０℃（浴温）で滴加した。反応混合物を次いで室温まで温め、出発物質が完全に消費されるまで（ＴＬＣによって判定）撹拌した。Ｅｔ_２Ｏおよび２Ｎ ＨＣｌを次いで添加した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３、次いで塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、短いシリカゲルプラグを通してろ過しＥｔ_２Ｏで洗浄した。ろ液を真空で濃縮して、８．６０ｇの所望のトリフレート（収率７７％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10.23 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 6H), 4.52 (s, 2H), 4.23 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.21-2.17 (m, 2H).

【0251】

トリフルオロ−メタンスルホン酸２−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−６−ホルミル−フェニルエステル（８．０ｇ、１９ミリモル）の無水１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）中溶液をビス（ピナコラート）ジボラン（９．７１ｇ、３８．２ミリモル）およびＫＯＡｃ（５．７１ｇ、５７．４ミリモル）に室温で添加し、次いでＮ_２で２０分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１．３９ｇ、１．８９ミリモル）を添加し、結果として得られた溶液を、反応が完了するまで１００℃で撹拌した。溶液を室温まで冷却し、セライト（登録商標）またはシリカゲルを通してろ過し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶かした。有機層を次いでＨ_２Ｏで、次に塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして真空で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４．８０ｇの標記化合物（収率４３％）を若干のピナコール汚染物質とともに得、さらに精製することなく使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.93 (s, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 5H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.10 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.67 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.11 (quin, J=6.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 12H).

【0252】

７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール

【化41】

ＮａＯＨａｑ．（ＮａＯＨ（３．６４ｇ、８３ミリモル）をＨ_２Ｏ（１８０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（３６ｇ、９１ミリモル）に室温で添加し、そして反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＭｅＮＯ_２（１６．６ｇ、２７３ミリモル）を滴加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機フラクションをＨ_２Ｏで、次に塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空で濃縮した。精製をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりおこなって、１５．９ｇの標記化合物を明黄色油状物として得た（収率５０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm: 9.05 (s, 1H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.70 (dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=13.7, 2.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J=13.3, 9.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.11 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H); MS (ESI): m/z=356 (M-1, negative);ＨＰＬＣ純度：９９．３５％（ＭａｘＰｌｏｔ ２００〜４００ｎｍ）、９７．３２％（２２０ｎｍ）。

【0253】

４−クロロ−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール

【化42】

冷水浴中、氷ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（１．１ｇ、３．０ミリモル）に、ＳＯ_２Ｃｌ_２（０．７ｍＬ、９．０７ミリモル）を５分間にわたって滴加した。結果として得られた溶液を同じ温度で３０分間、次いで室温で１．５時間撹拌した。溶液をクラッシュアイスでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中粗残留物に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（炭素上１０％ｗ／ｗ、０．７ｇ）を添加し、ｐＨが１になるまで濃ＨＣｌを添加し、そして反応容器を水素で３０分間室温にて４０ｐｓｉまで加圧した。結果として得られた混合物を、セライト（登録商標）のパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、次いで残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、１：１）によって精製して、標記化合物を得た（０．２ｇ、２ステップで２４％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.31 (br. s., 1 H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=13.2, 2.3 Hz, 1 H), 4.70 (dd, J=13.0, 8.4 Hz, 1 H), 4.55 (br. s., 1 H), 4.15 - 4.05 (m, 2 H), 3.61 - 3.55 (m, 2 H), 1.95 - 1.77 (m, 2 H).

【0254】

３−アミノメチル−４−クロロ−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩

【化43】

メタノール性アンモニア溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）中４−クロロ−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（１０５ｍｇ、０．３５ミリモル）をＲａ／Ｎｉ（０．１５ｇ、２８００Ｎｉｃｋｅｌ水中スラリー）に添加し、反応容器を水素で一晩室温にて４０ｐｓｉまで加圧した。結果としての混合物を、セライト（登録商標）のパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、残留物に水（１ｍＬ）、続いて濃ＨＣｌを添加してｐＨ１にした。不均質混合物を凍結乾燥して、標記化合物（１３０ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.14 (br. s., 1 H), 8.36 (br. s., 3 H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.40 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 4.40 (br. s., 1 H), 4.10 (br. s., 2 H), 3.59 (br. s., 2 H), ~3.30 (hidden, 1H), 2.89 (br. s., 1 H), 1.89 (br.s, 2 H); MS (ESI) m/z=272 (M+1, positive);ＨＰＬＣ純度：９６．９２％（ＭａｘＰｌｏｔ ２００〜４００ｎｍ）、９７．９６％（２２０ｎｍ）。

【0255】

Ｃ．３−アミノメチル−７−エトキシ−４−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］−オキサボロール−１−オール；塩酸塩
６−フルオロ−２，３−ジメトキシ−ベンズアルデヒド

【化44】

４−フルオロ−１，２−ジメトキシベンゼン（１５．００ｇ、９６．０５ミリモル）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８４．５ｍＬ、２１１．３２ミリモル、２．５Ｍのヘキサン中溶液）を窒素下で添加し、３時間−７８℃で撹拌した。ＤＭＦ（７５ｍＬ）で−６５℃にて反応をクエンチし、２Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）を滴加し、３０分間さらに撹拌した。２層分離が観察された。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。酢酸エチル層をろ過し、真空でそれを濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、純粋なヘキサン、次いで１０および２０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いて標記化合物を精製し、これによって、１４．４０ｇ（７８．１９ミリモル、８２％）の標記化合物を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.23 (s, 1 H), 7.36 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H), 7.03 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ ppm -131.68 - -131.66 (m, 1F).

【0256】

６−フルオロ−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド

【化45】

６−フルオロ−２，３−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（４．５０ｇ、２４．４３ミリモル）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中冷（−７８℃）溶液に、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｍ、４８．８ｍＬ、４８．８７ミリモル）を滴加した（期間３０分）。反応を室温まで温め、４時間撹拌した。それを再度−７８℃まで冷却し、それに２Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を滴加した。反応を室温で一晩攪拌し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。ろ過し、溶媒を除去して、２．４２ｇ（１５．５０ミリモル、６４％）の標記化合物を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.22 (s, 1 H), 7.04 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=10.4, 8.8 Hz, 1 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ ppm -131.69- -131.65 (m, 1F).

【0257】

３−エトキシ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド

【化46】

６−フルオロ−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．４０ミリモル）の乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＢｕ^ｔ（１．２３ｇ、１２．８１ミリモル）およびエチルブロミド（０．７７ｇ、７．０４ミリモル）をＮ_２下で添加し、室温で１８時間撹拌した。結果としての混合物を水で希釈し、２Ｎ．ＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×２５ｍＬ）。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。ろ過し、減圧下で溶媒を除去して、１．０５ｇ（５．７０ミリモル、８９％）の標記化合物を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 10.24 (s, 1 H), 7.04 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H), 6.61 - 6.50 (m, 1 H), 4.09 (q, J=7.0 Hz, 3 H), 1.46 (t, J=7.0 Hz, 3 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -132.19- -132.15 (m, 1F).

【0258】

トリフルオロ−メタンスルホン酸６−エトキシ−３−フルオロ−２−ホルミル−フェニルエステル

【化47】

３−エトキシ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．０５ｇ、５．７０ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（９０ｍＬ）中冷（０℃）溶液に、ピリジン（６７５ｍｇ、８．５３ミリモル）を窒素下で添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで無水トリフリン酸（１．９３ｇ、６．８４ミリモル）をゆっくりと添加し、撹拌を３時間室温で続けた。反応を１Ｎ．ＨＣｌ（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮した。５％のヘキサン中酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、１．１２ｇ（３．５４ミリモル、６２％）の標記化合物を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 10.34 (s, 1 H), 7.31 - 7.13 (m, 2 H), 4.13 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.48 (t, J=7.0 Hz, 3 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -128.15- -128.11 (m, 1F)、-73.56 (s, 3F).

【0259】

３−エトキシ−６−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド

【化48】

トリフルオロ−メタンスルホン酸６−エトキシ−３−フルオロ−２−ホルミル−フェニルエステル（１．６０ｇ、５．０５ミリモル）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を４０分間脱気した。ビス（ピナコラート）ジボラン（３．８５ｇ、１５．１７ミリモル）、ＫＯＡｃ（１．５０ｇ、１５．１７ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２９６ｍｇ、８モル％）を添加し、反応を７０℃（浴温）で３時間撹拌した。ビス（ピナコラート）ジボラン（１．４０ｇ、５．５１ミリモル）をさらに添加し、７０℃で２時間加熱して、反応を完了させた。結果としての混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮した。ヘキサンおよび５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、１．６５ｇの標記化合物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲは標記化合物の存在を裏付けたが、若干の不純物を含んでいた。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 10.29 (s, 1 H), 7.12 - 6.97 (m, 2 H), 4.00 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.46 (s, 12 H), 1.41 (t, J=6.8 Hz, 3 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -133.71- -133.67 (m, 1F).

【0260】

７−エトキシ−４−フルオロ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール

【化49】

３−エトキシ−６−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１．６５ｇ、５．６１ミリモル）を、ＮａＯＨ（２２５ｍｇ、５．６０ミリモル）のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に添加し、そして１０分間室温で撹拌した。ニトロメタン（１．０３ｇ、１６．８３ミリモル）を滴加し、４時間室温で撹拌した。反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を１０〜４０ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルによると１．７ｇの化合物の混合物を得た。この混合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.13 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 5.95 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 5.01 (dd, J=13.3, 2.3 Hz, 1 H), 4.44 (dd, J=13.3, 9.0 Hz, 1 H), 4.10 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 1.45 (t, J=6.8 Hz, 3 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -131.00- -130.97 (m, 1F).

【0261】

７−エトキシ−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化50】

７−エトキシ−４−フルオロ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（５００ｍｇ、１．９６ミリモル）の乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中冷（０℃）溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（８５６ｍｇ、３．９２ミリモル）を添加し、続いてＮｉＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ（４６６ｍｇ、１．９６ミリモル）を窒素下で添加した。反応混合物を窒素下で２０分間撹拌し、ＮａＢＨ_４（４４５ｍｇ、１１．７６ミリモル）を数回に分けて添加し、一晩室温放置した。溶媒を蒸発させ、反応を３０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したが、生成物の混合物（９５０ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0262】

３−アミノメチル−７−エトキシ−４−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール；塩酸塩

【化51】

７−エトキシ−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、１．３８ミリモル）の４Ｍ ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中、１５ｍＬ）中溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、２４５ｍｇ（０．９３ミリモル、６２％）の標記化合物を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.15 (br. s., 1 H), 8.20 (br. s., 3 H), 7.26 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 6.95 - 6.85 (m, 1 H), 5.45 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 3.30 (hidden, 1H), 4.05 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 2.89 (br. s., 1 H), 1.30 (t, J=6.8 Hz, 3 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ ppm -131.68- -131.66 (m, 1F); MS (ESI) m/z=226 (M+1, positive);ＨＰＬＣ純度：９１．８７％（ＭａｘＰｌｏｔ ２００〜４００ｎｍ）、９０．３３％（２２０ｎｍ）；元素分析Ｃ_１０Ｈ_１４ＢＣｌＦＮＯ_３^．０．５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ ４４．４０％；Ｈ ５．５９％；Ｎ ５．１８％。実測値：Ｃ ４４．３０％；Ｈ ５．４２％；Ｎ ５．５０％。

【0263】

Ｄ．３−（アミノメチル）−４−クロロ−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
２−ブロモ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド

【化52】

３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、０．０４モル）、鉄粉（１７２ｍｇ、３ミリモル）および酢酸ナトリウム（６．７２ｇ、０．０８モル）の酢酸（４０ｍＬ）中懸濁液を、透明溶液が得られるまで温め、次いで室温まで冷却した。この混合物に、臭素の氷酢酸中溶液（１０ｍＬ）を１５分にわたって滴加した。添加後、反応混合物を２時間撹拌し、次いで氷水中に注いだ。結果として得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をジクロロメタンから再結晶して、生成物を得た（２．３ｇ、収率２８％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ δ10.30 (s, 1 H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 5.90 (s, 1H).

【0264】

２−ブロモ−３−エトキシベンズアルデヒド

【化53】

２−ブロモ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２０ｇ、０．６０モル）、Ｋ_２ＣＯ_３（２４７ｇ、１．７９モル）およびブロモエタン（１３５ｍＬ、１．７９モル）のＤＭＦ（７００ｍＬ）中懸濁液を７０℃で３時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした後、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得た（１２８ｇ、収率９４％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ δ10.45 (s, 1H), 7.52-7.50 (d, 1H), 7.38-7.34 (t, 1H), 7.13-7.10 (d, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 3H).

【0265】

２−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン

【化54】

２−ブロモ−３−エトキシベンズアルデヒド（１２８ｇ、０．５６モル）およびグリコール（２５３ｍＬ、４．４９モル）のトルエン（６００ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｇ、０．０６モル）を添加した。反応フラスコにはディーン・スタークコンデンサーが取り付けられていて、反応混合物を還流させて、水を４時間除去した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、そして真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得た（１３２ｇ、収率８６％）。

【0266】

２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−エトキシフェニルボロン酸ジイソプロピル

【化55】

２−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン（１３２ｇ、０．４８モル）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、３８６ｍＬ、０．９７モル）を−７８℃にて窒素保護下で滴加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでホウ酸トリイソプロピル（２２７ｍＬ、０．９７モル）を滴加した。結果として得られた混合物をこの温度で４時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチした後、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得た（１３６ｇ、収率８７％）。

【0267】

２−エトキシ−６−ホルミルフェニルボロン酸

【化56】

２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−エトキシフェニルボロン酸ジイソプロピル（１３６ｇ、０．４２モル）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中混合物に、希ＨＣｌ（２Ｎ、２００ｍＬ）をゆっくりと室温で撹拌しながら添加した。１．５時間室温で撹拌した後、反応混合物を２０％のＮａＯＨ水溶液で塩基性にしてｐＨ＝１２にし、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を、希ＨＣｌ（２Ｎ）を用いることによって酸性化してｐＨ＝２にし、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を白色固体として得た（８０ｇ、収率８３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 9.93 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.23-7.28 (d, 1H), 4.01-4.06 (m, 2H), 1.69-1.20 (m, 3H).

【0268】

７−エトキシ−３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール

【化57】

２−エトキシ−６−ホルミルフェニルボロン酸（８０ｇ、０．４１モル）、ＮａＯＨ（１６．５ｇ、０．４１モル）およびＣＴＡＢ（７．７ｇ、２０ミリモル）のＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）中混合物を０．５時間室温で撹拌した。ニトロメタン（１４ｍＬ、２，４モル）を滴加した後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで希ＨＣｌ（２Ｎ）をｐＨ＝２まで添加することによって環化させ、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を白色固体として得た（９２ｇ、収率９４％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ δ 9.06 (s, 1H), 7.46-7.43 (t, 1H), 7.07-7.05 (d, 1H), 6.89-6.87 (d, 1H), 5.71-5.69 (m, 1H), 5.31-5.27 (m, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 1.34-1.30 (t, 3H).

【0269】

４−クロロ−７−エトキシ−３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール

【化58】

７−エトキシ−３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（４２ｇ、０．１８モル）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に８０℃で、ＮＣＳ（１１．８ｇ、０．１８モル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を３０分で添加した。反応をＬｉＣｌ溶液の水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した（３×２５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物を白色固体として得た。（３９．７ｇ、１８％Ｃ６−Ｃｌ位置異性体で汚染）。混合物を次いでエーテル／ＰＥ（１／５）から再結晶して、純粋な化合物を得た（２８ｇ、収率４６．３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ9.32 (s, 1H), 7.50-7.48 (d, 1H), 6.98-6.96 (d, 1H), 5.77-5.74 (d, 1H), 5.35-5.31 (d, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 1.34-1.28 (t, 3H).

【0270】

３−（アミノメチル）−４−クロロ−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩

【化59】

４−クロロ−７−エトキシ−３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（４７ｇ、０．１７モル）、ラネーＮｉ（２ｇ）および２ＭのＥｔＯＨ中ＮＨ_３（４０ｍＬ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中混合物をＨ_２雰囲気下で２時間撹拌し、次いでろ過した。４．５ＮのＥｔＯＨ中ＨＣｌ（１００ｍＬ）を用いることによってろ液を酸性化した。３０分間撹拌した後、混合物を濃縮し、残留物をＣＨ_３ＣＮ（２×５０ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色固体として得た（４３ｇ、収率８９％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 (s, 1 H), 8.18 (s, 3H), 7.50-7.51 (d, 1H), 6.97-7.00 (d, 1H), 5.36-5.39 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 1H), 2.90-2.95 (m, 1H), 1.33-1.36 (m, 3H); MS (ESI) m/z=242 [M + H]⁺.

【0271】

Ｅ．３−（アミノメチル）−４−ブロモ−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
３−（アミノメチル）−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩

【化60】

７−エトキシ−３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（２ｇ、８．４３ミリモル）、ラネーＮｉ（２００ｍｇ）および２ＭのＥｔＯＨ中ＮＨ_３（１０ｍＬ）のエタノール（３５ｍＬ）中溶液を、Ｈ_２雰囲気下で２時間、室温にて振とうした。セライト床を通して混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。粗アミンをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ中ＨＣｌ（３０ｍＬ）を直ちに添加した。１時間後、懸濁液をろ過し、結果として得られた固体をアセトニトリル／ヘキサン（２：１、２×２０ｍＬ）で洗浄して、化合物を白色固体として得た（１ｇ、収率５７．２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (s, 1H), 8.22 (s, 3H), 7.48-7.44 (t, 1H), 7.06-7.04 (d, 1H), 6.90-6.88 (d, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 1.36-1.33 (m, 3H); MS (ESI) m/z=208 [M + H]⁺.

【0272】

（７−エトキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化61】

３−（アミノメチル）−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（３００ｍｇ、１．２３ミリモル）およびトリエチルアミン（６２２ｍｇ、６．１６ミリモル）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中混合物に０℃でジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４０２．８ｍｇ、１．８５ミリモル）を添加し、そして混合物を２時間室温で撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３（４５ｍＬ）でクエンチし、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（３２０ｍｇ、収率８４．６％）。

【0273】

（４−ブロモ−７−エトキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化62】

（７−エトキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．８１ミリモル）および１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１７３．９ｍｇ、０．９８ミリモル）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル（１０ｍｇ）を添加し、混合物を１時間９０℃で撹拌した。混合物を次いで高真空中で濃縮し、残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た（２００ｍｇ、収率６３．６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 1H), 7.55-7.53 (d, 1H), 6.85-6.82 (d, 1H), 5.08-5.07 (d, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.82-3.79 (d, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (t, 3H); MS (ESI) m/z=387 [M + H]⁺.

【0274】

３−（アミノメチル）−４−ブロモ−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール２，２，２−トリフルオロ−酢酸塩

【化63】

（４−ブロモ−７−エトキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、５１．８ミリモル）の２，２，２−トリフルオロ酢酸およびジクロロメタン（１：１、２０ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固させた（水浴＜３０℃）。残留物をアセトニトリルで洗浄し（２×５ｍＬ）、白色固体を高真空中で乾燥して、生成物を得た（１９０ｍｇ、収率９１．６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.12 (s, 1H), 8.04 (s, 3H), 7.65-7.62 (d, 1H), 6.94-6.92 (d, 1H), 5.27-5.25 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 1.36-1.33 (t, 3H); MS (ESI) m/z=287 [M + H]⁺.

【0275】

Ｆ．３−（アミノメチル）−７−エトキシ−４−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩
７−エトキシ−４−メチル−３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール

【化64】

４−ブロモ−７−エトキシ−３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（２００ｍｇ、０．６３ミリモル）、テトラメチルスタンナン（３４１．７ｍｇ、１．９０ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（触媒２０ｍｇ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中混合物を一晩９０℃にてＮ_２保護下で撹拌した。氷水を添加することによって反応をクエンチし、結果として得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製して、生成物を得た（７２ｍｇ、収率４５．３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 1H), 7.23-7.21 (d, 1H), 6.83-6.81 (d, 1H), 5.77-5.75 (m, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.33-1.29 (t, 3H).

【0276】

３−（アミノメチル）−７−エトキシ−４−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩

【化65】

７−エトキシ−４−メチル−３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（８０ｍｇ、０．３２ミリモル）、ラネーＮｉ（５０ｍｇ）およびＮＨ_３／ＥｔＯＨ（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物をＨ_２雰囲気下で２時間撹拌し、次いでろ過した。４．５ＮのＥｔＯＨ中ＨＣｌ（１５ｍＬ）を用いることによってろ液を酸性化した。３０分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮し、残留物をＣＨ_３ＣＮ（２×３ｍＬ）で洗浄し、生成物を白色固体として得た（３９ｍｇ、収率４７．５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (s, 1H), 8.15 (s, 3H), 7.24-7.22 (d, 1H), 6.83-6.81 (d, 1H), 5.37-5.35 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.34-1.30 (t, 3H); MS (ESI) m/z=222 [M + H]⁺.

【0277】

Ｇ．３−（アミノメチル）−７−エトキシ−４−エチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
７−エトキシ−３−（ニトロメチル）−４−ビニルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール

【化66】

４−ブロモ−７−エトキシ−３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（９００ｍｇ、２．８５ミリモル）、ビニルトリブチルスズ（５．２ｇ、５３ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２３０ｍｇ、０．２ミリモル）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中混合物を１５分間Ｎ_２で脱気し、次いでマイクロ波リアクター（Ｂｉｏｔａｇｅ）中で１００℃にて３０分間撹拌した。反応を氷水でクエンチした後、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、次いで真空で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物を得た（６５０ｍｇ、収率８７％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ δ 9.10 (s, 1 H), 7.64-7.66 (d, 1H), 6.93-6.95 (d, 1H), 6.77-6.84 (m, 1H), 5.93-5.96 (d, 1H), 5.69-5.73 (d, 1H), 5.28-5.31 (d, 1H), 5.10-5.14 (d, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.09-4.14 (m, 2H), 1.32-1.35 (m, 3H); MS (ESI) m/z=264 [M + H]⁺.

【0278】

３−（アミノメチル）−７−エトキシ−４−ビニルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール

【化67】

７−エトキシ−３−（ニトロメチル）−４−ビニルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（２０５ｍｇ、０．７８ミリモル）、ラネーＮｉ（５０ｍｇ）および２ＭのＥｔＯＨ中ＮＨ_３（５ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｈ_２雰囲気下で２時間、室温にて振とうした。セライト床を通して混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。粗アミンをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ中ＨＣｌ（２０ｍＬ）を直ちに添加した。１時間後、懸濁液をろ過し、結果として得られた固体をさらに精製することなく次のステップのために直接使用した。

【0279】

３−（アミノメチル）−７−エトキシ−４−エチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール

【化68】

３−（アミノメチル）−７−エトキシ−４−ビニルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１７５ｍｇ、０．７５ミリモル）とＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液を、Ｈ_２雰囲気下で２時間、室温にて振とうした。セライト床を通して混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。粗アミンをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ中ＨＣｌ（１５ｍＬ）を直ちに添加した。１時間後、懸濁液をろ過し、結果として得られた固体をヘキサンで洗浄して、標的化合物を得た（２３ｍｇ、収率１３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1 H), 8.18 (s, 3H), 7.31-7.29 (d, 1H), 6.68-6.88 (d, 1H), 5.38-5.40 (d, 1H), 4.04-4.09 (d, 2H), 3.30-3.35 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 1.31-1.34 (m, 3H), 1.15-1.17 (m, 3H); MS (ESI) m/z=236 [M + H]⁺.

【0280】

Ｈ．３−（アミノメチル）−７−エトキシ−４−フェニルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
７−エトキシ−３−（ニトロメチル）−４−フェニルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール

【化69】

４−ブロモ−７−エトキシ−３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（３１５ｍｇ、１ミリモル）、トリブチル−フェニル−スタンナン（７５０ｍｇ、２ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（触媒）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を１５分間Ｎ_２で脱気し、次いでマイクロ波リアクター（Ｂｉｏｔａｇｅ）中で１００℃にて３０分間撹拌した。反応を氷水でクエンチした後、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率２０％）。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 (s, 1 H), 7.46-7.49 (m, 5H), 7.34-7.48 (m, 2H), 6.17-6.20 (m, 1H), 4.88-4.92 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 2H), 1.34-1.37 (m, 3H).

【0281】

３−（アミノメチル）−７−エトキシ−４−フェニルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール

【化70】

７−エトキシ−３−（ニトロメチル）−４−フェニルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（６０ｍｇ、０．１９ミリモル）、ラネーＮｉ（約２５ｍｇ）および２ＭのＥｔＯＨ中ＮＨ_３（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｈ_２雰囲気下で２時間、室温にて振とうした。セライト床を通して混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。粗アミンをＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ中ＨＣｌ（５ｍＬ）を直ちに添加した。１時間後、懸濁液をろ過し、結果として得られた固体をヘキサンで洗浄して、化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率５１％）。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (s, 1 H), 8.04 (s, 3H), 7.43-7.46 (d, 5H), 7.36-7.38 (d, 1H), 6.98-7.00 (d, 1H), 5.78-5.81 (d, 1H), 4.09-4.14 (m, 2H), 2.56-2.59 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 1.33-1.36 (m, 3H); MS (ESI) m/z=284 [M + H]⁺.

【0282】

Ｉ．７−（４−アミノブトキシ）−３−（アミノメチル）−４−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールジヒドロクロリド
４−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化71】

４−アミノブタン−１−オール（４．０ｇ、４５ミリモル）およびＴＥＡ（７．５ｍＬ、５４ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中混合物に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１０．２ｇ、４７．２ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌し、次いで水（２×１５０ｍＬ）およびクエン酸の溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、生成物を黄色油状物、７．５ｇとして得た。（収率８８％）。

【0283】

ブチルメタンスルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）

【化72】

４−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５ｇ、４０ミリモル）およびＴＥＡ（３．６ｍＬ、４８ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物に０℃でＭｓＣｌ（６．６ｍＬ、４８ミリモル）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（２×１００ｍＬ）およびクエン酸の溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、生成物を黄色油状物として得た（１０．０ｇ、収率９４％）。

【0284】

４−（２−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化73】

２−ブロモ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、１５ミリモル）およびブチルメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４．８ｇ、１８ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（６．２ｇ、４５ミリモル）を添加した。混合物を８０℃で４５分間撹拌し、ＬｉＣｌ水溶液（８０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ８０ｍＬ）、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、次いで濃縮して、粗生成物を褐色油状物（６．０ｇ）として得た。

【0285】

４−（３−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化74】

４−（２−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ、１６ミリモル）、ＫＯＡｃ（５．０ｇ、４８ミリモル）、（Ｐｉｎ）_２Ｂ_２（７．７ｇ、８６ミリモル）およびＰｂ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．２５ｇ、１．６ミリモル）のジオキサン（１００ｍＬ）中混合物を１５分間Ｎ_２で脱気し、そしてＮ_２保護したで２時間還流させた。混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色油状物（３．５ｇ、収率５５％）として得た。

【0286】

４−（１−ヒドロキシ−３−（ニトロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化75】

４−（３−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ）−ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、８．３ミリモル）およびＣＴＡＢ（触媒）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＮＯ_２（２．８ｍＬ、４９ミリモル）を添加し、続いてＮａＯＨ（０．３６ｇ、９．１ミリモル）のＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中水溶液を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。ＰＨ＝２になるまで０℃で２Ｎ ＨＣｌ溶液を添加することによって環化させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、生成物を黄色油状物として得た（１．７ｇ、収率５３．６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.05 (s, 1H), 7.44-7.47 (t, 1H), 7.06-7.08 (d, 1H), 6.88-6.90 (d, 1H), 9.86 (t, 1H), 5.70-5.72 (m, 1H), 5.29-5.33 (m, 1H), 4.53-4.59 (m, 1H), 4.02-4.06 (t, 2H), 2.95-2.30 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.52-1.57 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

【0287】

４−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（ニトロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化76】

４−（１−ヒドロキシ−３−（ニトロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４０ｍｇ、１．７ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中ＮＣＳ（２２６ｍｇ、１．７ミリモル）に添加した。混合物を８０℃まで２時間加熱した。反応をＬｉＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした後、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た（２８０ｍｇ、収率６７．５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.29 (s, 1H), 7.47-7.49 (d, 1H), 6.96-6.98 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.74-5.77 (m, 1H), 5.31-5.35 (m, 1H), 4.67-4.72 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 2H),1.36 (s, 9H).

【0288】

４−（３−（アミノメチル）−４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化77】

４−（１−ヒドロキシ−３−（ニトロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イル−オキシ）−ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ、１ミリモル）、ラネーＮｉ（１００ｍｇ）および２ＮのＥｔＯＨ中ＮＨ_３（３ｍＬ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物をＨ_２雰囲気下で２時間室温にて振とうした。セライト床を通して混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。結果として得られた固体を次のステップで直接使用した。

【0289】

７−（４−アミノブトキシ）−３−（アミノメチル）−４−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールジヒドロクロリド

【化78】

粗４−（３−（アミノメチル）−４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］−［１，２］−オキサボロール−７−イルオキシ）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＣＦ_３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、真空で濃縮した。粗アミンをＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ中ＨＣｌ（１０ｍＬ）を直ちに添加した。１時間後、懸濁液をろ過し、結果として得られた固体をヘキサンで洗浄して、標的化合物を白色固体として得た（１８０ｍｇ、収率：４２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.16 (s, 1H), 8.28 (s, 3H), 8.03 (d, 3H), 7.49-7.51 (d, 1H), 6.99-7.01 (d, 1H), 5.38-5.40 (m, 1H), 4.05-4.08 (m, 2H), 3.56-3.59 (d,1H), 2.84-2.91 (m,3H), 1.71-1.83 (m, 4H); MS (ESI) m/z=285 [M + H]⁺.

【0290】

Ｊ．３−（アミノメチル）−７−（３−アミノプロポキシ）−４−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
３−ブロモプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化79】

３−ブロモプロパン−１−アミン（１０．９５ｇ、５０ミリモル）およびＴＥＡ（１５．４ｍＬ、１１０ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物に０℃で（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１１．４ｇ、５２．５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（３×１００ｍＬ）およびクエン酸の溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、生成物を黄色油状物として得た（９．０ｇ、収率７６％）。

【0291】

３−（２−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化80】

２−ブロモ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、２４．９ミリモル）、メタンスルホン酸３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピル（７．５５ｇ、３０ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２４ｇ、７５ミリモル）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物を５０℃で３時間撹拌し、水（６００ｍＬ）でクエンチした。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ６０ｍＬ）、合わせた有機層を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、生成物を得た（７．２ｇ、収率８１％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.43 (s, 1H), 7.53 (dd, J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.15 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z=358 [M+H]⁺.

【0292】

３−（３−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化81】

３−（２−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．１ｇ、２０ミリモル）、Ｂ_２ｐｉｎ_２（１０ｇ、４０ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８００ｍｇ、２ミリモル）およびＫＯＡｃ（５．９ｇ、６０ミリモル）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液をＮ_２で脱気し、８０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、生成物を得た（３．１ｇ、収率３８．３％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.95 (s, 1H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.05 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.45 (s, 12H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z=406 [M+H]⁺.

【0293】

３−（１−ヒドロキシ−３−（ニトロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）−プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化82】

３−（３−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｇ、８．４７ミリモル）、ＭｅＮＯ_２（７７５ｍｇ、１２．７ミリモル）、ＣＴＡＢ（３１０ｍｇ、０．８５ミリモル）およびＮａＯＨ（４０７ｍｇ、１０ミリモル）のＴＨＦ（３５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌを用いて混合物をｐＨ２〜３に調節し、次いで３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×８０ｍＬ）。有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、生成物を得た（２ｇ、収率６４．５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.05 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 5.72 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=13.3,2.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=13.3,9.4 Hz, 1H), 4.05 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.09 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z=367 [M+H]⁺_.

【0294】

４−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（ニトロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化83】

４−（１−ヒドロキシ−３−（ニトロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イル−オキシ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９ｇ、８ミリモル）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中混合物に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中ＮＣＳ（１．０ｇ、８ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃まで２時間加熱し、次いでＬｉＣｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、生成物を白色固体として得た（４８０ｍｇ、収率１５．２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.28 (s, 1H), 7.49-7.51 (d, 1H), 6.96-6.98 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.74-5.77 (m, 1H), 5.31-5.35 (m, 1H), 4.67-4.72 (m, 1H), 4.03-4.06 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z=401 [M + H]⁺.

【0295】

３−（３−（アミノメチル）−４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化84】

３−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（ニトロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８０ｍｇ、１．２ミリモル）、ラネーＮｉ（５００ｍｇ）および２ＭのＥｔＯＨ中ＮＨ_３（３ｍＬ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、Ｈ_２雰囲気下で２時間、室温にて振とうした。セライト床を通して混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。結果として得られた固体を次のステップで直接使用した。

【0296】

３−（アミノメチル）−７−（３−アミノプロポキシ）−４−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール

【化85】

粗３−（３−（アミノメチル）−４−クロロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］−［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＣＦ_３ＣＯＯＨ（２．０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、真空で濃縮した。粗アミンをＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ中ＨＣｌ（２ｍＬ）を直ちに添加した。１時間後、混合物を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ／Ｅｔ_２Ｏによって再結晶して、標的化合物を得た（１７３．４ｍｇ、収率４２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.28 (s, 1H), 8.36 (s, 3H), 8.17 (s, 3H), 7.50-7.52 (d, 1H), 6.98-7.00 (d, 1H), 5.39-5.42 (m, 1H), 4.13-4.16 (m, 2H), 3.56-3.59 (d, 1H), 2.98-2.99 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.04-2.10 (m, 2H); MS (ESI) m/z=271 [M + H]⁺.

【0297】

Ｋ．（Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−クロロ−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩および
Ｌ．（Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−クロロ−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩

【化86】

（（４−クロロ−７−エトキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化87】

３−（アミノメチル）−４−クロロ−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（３８．４ｇ、０．１６モル）およびＥｔ_３Ｎ（４７．８ｇ、０．４７モル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍＬ）中溶液を０℃にてジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７２ｇ、０．７９モル）に添加し、そして反応を２時間室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）の添加によって反応をクエンチした後、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物を白色固体として得た（２７ｇ、収率５０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (s, 1 H), 7.40-7.42 (d, 1H), 6.88-6.90 (d, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 5.15-5.16 (d, 1H), 4.06-4.13 (m, 2H), 3.75-3.78 (d, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 1.31-1.34 (m, 12H); MS (ESI) m/z=286 [M + H]⁺.

【0298】

（Ｓ）−（（４−クロロ−７−エトキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（Ｒ）−（（４−クロロ−７−エトキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化88】

アセトニトリル（１０ｍｇ／ｍｌ）中に溶解させた２５．７ｇの（（４−クロロ−７−エトキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ（２５０×３０ｍＭ Ｉ．Ｄ．）およびＳＦ ＣＯ_２／メタノールを溶離剤として用いてキラルＨＰＬＣによって分割した。流速は７０ｍＬ／ｍｉｎである。ＵＶ検出を２２０ｎｍでモニターした。２つのピークを集め、蒸発させて、１０．６５ｇのエナンチオマーＡ（早く溶出する異性体）および１０．１５ｇのエナンチオマーＢ（遅れて溶出する異性体）を得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３（１５０×４．６ｍＭ Ｉ．Ｄ．）および同じ移動相を用いたプールされたフラクションの分析によって、３．１２分の保持時間および９８．７％ｅ．ｅを有するエナンチオマーＡと３．４４分の保持時間および９８．５％ｅ．ｅを有するエナンチオマーＢとが示された。

【0299】

（Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−クロロ−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩

【化89】

エナンチオマーＡ（７．０ｇ、２０．５ミリモル）を３０ｍｌのジオキサン中に溶解させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２６．７ｍＬ、１０６．６ミリモル）で処理した。反応混合物を、ＬＣ／ＭＳによって示される反応の完了まで室温で一晩攪拌した。ジオキサンを真空で除去し、エチルエーテルを添加した後、灰白色固体を集め、高真空下で乾燥した。この物質をアセトニトリルおよび水（１：１、ｖ／ｖ）中に再溶解させ、凍結乾燥して、５．１７ｇの標記化合物を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.11 (s, 1 H), 8.22 (s, 3H), 7.47 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.34-5.37 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.30-1.34 (m, 3H); MS (ESI) m/z=242.0 [M + H]⁺.

【0300】

（Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−クロロ−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩

【化90】

エナンチオマーＢ（７．０ｇ、２０．５ミリモル）を３０ｍｌのジオキサン中に溶解させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２６．７ｍＬ、１０６．６ミリモル）で処理した。反応混合物を、ＬＣ／ＭＳによって示される反応の完了まで室温で一晩攪拌した。ジオキサンを真空で除去し、ジエチルエーテルを添加した後、灰白色固体を集め、高真空下で乾燥した。この物質をアセトニトリルおよび水（１：１ｖ／ｖ）中に再溶解させ、凍結乾燥して、５．２３ｇの標記化合物を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.11 (s, 1 H), 8.25 (s, 3H), 7.47 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.35-5.38 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.30-1.33 (m, 3H); MS (ESI) m/z=242.0 [M + H]⁺.

【0301】

Ｍ．（Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−フルオロ−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩および
Ｎ．（Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−フルオロ−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩

【化91】

（（４−フルオロ−７−エトキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化92】

３−アミノメチル−７−エトキシ−４−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］−オキサボロール−１−オール塩酸塩から、前述したものと同様の手順を用いて、この化合物を調製した。

【0302】

（Ｓ）−（（４−フルオロ−７−エトキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（Ｒ）−（（４−フルオロ−７−エトキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化93】

エタノール（１００ｍｇ／ｍｌ）中に溶解させた４．５ｇの（（４−フルオロ−７−エトキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＺ−Ｈカラム（２５０×３０ｍＭ Ｉ．Ｄ．）およびＳＦ ＣＯ_２／ヘキサン：エタノール（１：１）を溶離剤として用いてキラルＨＰＬＣによって分割した。流速は７０ｍＬ／分である。ＵＶ検出を２２０ｎｍでモニターした。２つのピークを集め、蒸発させて、２．１ｇのエナンチオマーＡ（早く溶出する異性体）および２．２ｇのエナンチオマーＢ（遅れて溶出する異性体）を得た。ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＺ−Ｈ（１５０×４．６ｍＭ Ｉ．Ｄ．）およびＳＦ ＣＯ_２／エタノール（０．０５％ＤＥＡ）を移動相として用いたプールされたフラクションの分析によって、２．６６分の保持時間および９９．５％ｅ．ｅを有するエナンチオマーＡと、３．３１分の保持時間および９８．１％ｅ．ｅを有するエナンチオマーＢとが示された。

【0303】

（Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−フルオロ−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩

【化94】

エナンチオマーＡ（２．１ｇ）を２００ｍＬのＭｅＯＨ中１．６Ｎ ＨＣｌで処理し、そしてＬＣ／ＭＳで示される反応の完了まで室温にて５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加した後、残留物を一晩凍結乾燥して、１．４０ｇの標記化合物を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.16 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 3H), 7.26 (t, 1H), 6.70 - 6.92 (m, 1H), 5.48 (d, 1H), 4.06 (q, 2 H), 3.35 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.30 (t, 3H); MS (ESI) m/z=226.1 (M+1, positive).

【0304】

（Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−フルオロ−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩

【化95】

エナンチオマーＢ（２．１ｇ）を２００ｍｌのＭｅＯＨ中１．６Ｎ ＨＣｌで処理し、ＬＣ／ＭＳによって示される反応の完了まで室温にて５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加した後、残留物を一晩凍結乾燥して、１．４３ｇの標記化合物を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.16 (br. s., 1H), 8.31 (br. s., 3 H), 7.26 (t, 1H), 6.70 - 6.92 (m, 1 H), 5.48 (d, 1H), 4.06 (q, 2 H), 3.35 (m, 1H), 2.88 (m, 1 H), 1.31 (t, 3 H); MS (ESI) m/z=226.1 (M+1, positive).

【0305】

Ｏ．３−アミノメチル−５−クロロ−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩

【化96】

５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（７ｇ、３７．５ミリモル）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２ （２００ｍＬ）中溶液に０℃でＢＢｒ_３のＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｍ、９３．７ｍＬ、９３．７ミリモル）中溶液を添加し、そして反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（６．２ｇ、３６．０ミリモル、９６％）を明黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 11.02 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 5.71 (s, 1 H).

【0306】

３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（３．１ｇ、１７．７ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％、１．５０ｇ、３５．４ミリモル）を数回に分けて添加し、混合物を３０分間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、３−ベンジルオキシ−１−ブロモプロパン（３．１ｍＬ、１７．７ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液を１０分にわたって滴加した。氷浴をはずした。一晩後、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ移動相）によって精製して、標記化合物（５．３ｇ、１６．６ミリモル、９４％）を明黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 10.81 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 7.42 - 7.28 (m, 5 H), 7.17 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.17 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.69 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.15 (t, J=6.2 Hz, 2 H).

【0307】

トリフルオロ−メタンスルホン酸２−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−４−クロロ−６−ホルミル−フェニルエステル
３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．３ｇ、１６．６ミリモル）およびピリジン（３．４ｍＬ、４１．５ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｔｆ_２Ｏ（３．１ｍＬ、１８．３ミリモル）を５分にわたって滴加し、反応混合物を３時間室温にて撹拌した。溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ移動相）によって精製して、標記化合物（３．８ｇ、８．５ミリモル、５１％）を明黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 10.18 (s, 1 H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.37 - 7.29 (m, 6 H), 4.52 (s, 2 H), 4.23 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.69 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.16 (t, J=6.0 Hz, 2 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -73.23 (s).

【0308】

３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−５−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−４−クロロ−６−ホルミル−フェニルエステル（３．８ｇ、８．４ミリモル）の無水１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラート）ジボラン（４．３ｇ、１６．９ミリモル）およびＫＯＡｃ（２．５ｇ、２５．４ミリモル）を連続して添加し、結果として得られた溶液をＮ_２で２０分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．５ｇ、０．６７ミリモル）を添加し、結果として得られた混合物を一晩９０℃で撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ移動相）によって精製して、標記化合物（３．４ｇ、７．８ミリモル、９２％）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 9.87 (s, 1 H), 7.40 - 7.28 (m, 6 H), 7.03 (br s, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 4.09 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.70 - 3.60 (m, 2 H), 2.10 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 1.42 (s, 12 H).

【0309】

７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−５−クロロ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール
３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−５−クロロ−２−（４，４，５−トリメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（３．４ｇ、７．８ミリモル）およびニトロメタン（１．７ｍＬ、３１．３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨの溶液（０．０２５Ｍ、４０ｍＬ）を添加した。１２時間後、ｐＨが１になるまで２Ｎ ＨＣｌを添加した。溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ移動相）によって精製して、標記化合物生成物（１．７ｇ、５６％）を無色ゲルとして得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.39 - 7.28 (m, 5 H), 6.92 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 5.85 (br s, 1 H), 5.81 (dd, J=8.5, 3.9 Hz, 1 H), 4.70 (dd, J=13.2, 3.9 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 4.47 (dd, J=13.0, 8.7 Hz, 1 H), 4.21 - 4.07 (m, 2 H), 3.71 - 3.60 (m, 2 H), 2.10 (quin, J=5.7 Hz, 2 H).

【0310】

５−クロロ−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール

【化97】

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−５−クロロ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（０．３ｇ、０．９１ミリモル）を濃ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＰｄ（ＯＨ）_２（炭素上１０％ｗ／ｗ、０．２ｇ）に添加し、反応容器を水素で３０分間室温にて４０ｐｓｉまで加圧した。混合物を、セライト（登録商標）のパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリルおよび０．１％ＡｃＯＨ／水溶液勾配を使用）によって精製して、標記化合物（８０ｍｇ、３３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 5.71 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 5.32 (dd, J=13.2, 2.7 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J=13.6, 8.9 Hz, 1 H), 4.53 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 4.12 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.57 (q, J=5.5 Hz, 2 H), 1.86 (t, J=6.2 Hz, 2 H).

【0311】

３−アミノメチル−５−クロロ−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩

【化98】

メタノール性アンモニア中溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）中５−クロロ−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール７（８０ｍｇ、０．２７ミリモル）に、Ｒａ／Ｎｉ（約０．１ｇ、２８００Ｎｉｃｋｅｌの水中スラリー）を添加した。反応容器を水素で一晩室温にて４０ｐｓｉまで加圧した。混合物を、セライト（登録商標）のパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、結果として得られた残留物に水（１ｍＬ）を添加し、続いて濃ＨＣｌを添加してｐＨ１にした。不均質混合物を凍結乾燥して、標記化合物を吸湿性の象牙色固体（７９ｍｇ、定量的）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.20 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 5.28 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1 H), 4.13 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.59 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.47 (dd, J=13.0, 2.5 Hz, 1 H), 2.89 (dd, J=13.2, 8.6 Hz, 1 H), 1.89 (t, J=6.0 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z=272 (M+1, positive);ＨＰＬＣ純度：９６．８３％（ＭａｘＰｌｏｔ ２００〜４００ｎｍ）、９５．４０％（２２０ｎｍ）。

【0312】

Ｐ．３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩

【化99】

３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−ブロモ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
米国特許公開第２００９０２２７５４１号（米国特許出願第１２／１４２，６９２号）の一般的手順４の方法にしたがって、次の反応物質および量を用いて合成した：２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．３２ミリモル）、（３−ブロモ−プロポキシメチル）−ベンゼン（０．７６ｍＬ、４．３２ミリモル）、炭酸セシウム（２．１１ｇ、６．５ミリモル）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）。精製：フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：収率１．５４ｇ（９５％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10.26 (s, 1 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.46-7.18 (m, 5 H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.14 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.77 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.15 (quin, J=6.5 Hz, 2 H); MS (ESI): m/z=381 (M+1, positive).

【0313】

３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
米国特許公開第２００９０２２７５４１号（米国特許出願第１２／１４２，６９２号）の一般的手順５の方法にしたがって、次の反応物質および量を用いて合成した：３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−ブロモ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１４．８２ｇ、３９ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボラン（１４．８６ｇ、５８．５ミリモル）、ＫＯＡｃ（１１．４６ｇ、１１７ミリモル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８．５ｇ、１１．７ミリモル）、ジオキサン（２００ｍＬ）。精製：フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：収率３．４２ｇ（２２％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.79 (s, 1 H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.40-7.24 (m, 5 H), 6.98 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.12 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.10 (quin, J=6.5 Hz, 2 H), 1.44 (s, 12 H).

【0314】

７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−６−メトキシ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール

【化100】

米国特許公開第２００９０２２７５４１号（米国特許出願第１２／１４２，６９２号）の一般的手順８の方法にしたがって、次の反応物質および量を用いて合成した：３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（３．３６ｇ、７．８８ミリモル）、ニトロメタン（１．２８ｍＬ、２３．６６ミリモル）、ＮａＯＨ（０．２２ｇ、５．５２ミリモル）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、水（１８ｍＬ）。精製：フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：収量１．２ｇ（４１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 9.36 (s, 1 H), 7.40-7.22 (m, 5 H), 7.22-7.04 (m, 2 H), 5.68 (dd, J=9.4, 2.7 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=13.4, 2.5 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J=13.3, 9.4 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.25 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.61 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 1.92 (quin, J=6.5 Hz, 2 H).

【0315】

３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール；塩酸塩

【化101】

７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−６−メトキシ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（０．５ｇ、１．２９ミリモル）のメタノール性アンモニア（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ビン中水酸化パラジウム（０．２５ｇ、４５重量％）を添加し、フラスコに水素を４５ｐｓｉで１８時間入れた。触媒をろ過で除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。全てのアンモニアが除去されることを確実にするために、化合物を高真空に１時間付した。得られた粗物質（０．４ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）中にさらに溶解させ、水素化ビンに移し、濃ＨＣｌ（５〜６滴）を添加して、ｐＨ２にした。この溶液に水酸化パラジウム（０．１１ｇ、２５重量％）を添加し、フラスコに水素を４５ｐｓｉまで１．５時間入れた。セライトのパッドを通して触媒をろ過して除去し、溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製をおこなって、０．１６ｇ（４１％）の標記化合物を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 8.06 (br. s, 1 H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.12 - 7.02 (m, 1 H), 5.32 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 1 H), 4.46 - 4.27 (m, 2 H), 4.14 (t, J=4.5 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.44 (dd, J=13.3, 2.7 Hz, 1 H), 2.88 (dd, J=13.3, 8.2 Hz, 1 H), 2.08 - 1.94 (m, 2 H); MS (ESI): m/z=268 (M+1, positive);ＨＰＬＣ純度：９５．３５％（ＭａｘＰｌｏｔ ２００〜４００ｎｍ）、９７．４８％（２２０ｎｍ）。

【0316】

Ｑ．３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール；塩酸塩

【化102】

１，２−ジメトキシ−３−メチル−ベンゼン
１，２−ジメトキシ−３−メチルベンゼン（２．０５ｇ、１３．４５ミリモル）およびＴＭＥＤＡ（２．８ｍＬ、１８．８３ミリモル）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、９．５ｍＬ、１６．１４ミリモル）を添加した。溶液の色が明黄色に変化し、そして数分後、白色沈殿が観察された。懸濁液を室温で１８時間撹拌し、０℃まで冷却し、ジメチルホルムアミド（２．０８ｍＬ、２６．９０ミリモル）を滴加した。沈殿が消失し、溶液の色が明ピンク色に変化した。０．５時間撹拌した後、氷を添加し、続いて１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、化合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させて、明褐色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標記化合物を得た：収量１．４ｇ（５８％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10.34 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H). MS (ESI): m/z=181 (M+1, positive).

【0317】

２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中−３０℃（ドライアイス／アセトン）まで冷却した１，２−ジメトキシ−３−メチル−ベンゼン（１３．８ｇ、７６．６６ミリモル）の溶液に、三塩化ホウ素（２３０ｍＬ、２３０ミリモル）を滴加し、混合物を一晩室温で撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、氷／水を慎重に添加し、次いで過剰のジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標記化合物を結晶性固体として得た：収量９．２ｇ（８０％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 11.11 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 2.33 (s, 3 H).

【0318】

３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド
米国特許公開第２００９０２２７５４１号（米国特許出願第１２／１４２，６９２号）の一般的手順４の方法にしたがって、次の反応物質および量を用いて合成した：２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（９ｇ、５９．２１ミリモル）、（３−ブロモ−プロポキシメチル）−ベンゼン（１１．５ｍＬ、６５．１３ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．５２ｇ、１３０．２６ミリモル）およびＤＭＳＯ（１００ｍＬ）。精製：フラッシュカラムクロマトグラフィー（５−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：収量１５．１ｇ（８５％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 11.05 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 7.38-7.26 (m, 5 H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.15 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.73 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.19-2.00 (m, 2 H).

【0319】

トリフルオロ−メタンスルホン酸２−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−６−ホルミル−３−メチル−フェニルエステル
米国特許公開第２００９０２２７５４１号（米国特許出願第１２／１４２，６９２号）の一般的手順６の方法にしたがって、次の反応物質および量を用いて合成した：３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（０．３ｇ、１．０ミリモル）、トリフルオロメタンスルホン酸（０．３４ｍＬ、２．０ミリモル）、ピリジン（０．２５ｍＬ、３．１ミリモル）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）。精製：フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：収量０．２５ｇ（５９％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10.14 (s, 1 H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.42-7.29 (m, 6 H), 4.53 (s, 2 H), 4.07 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.71 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.07 - 2.22 (m, 2 H). ¹⁹F NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): -73.63 (s).

【0320】

３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
米国特許公開第２００９０２２７５４１号（米国特許出願第１２／１４２，６９２号）の一般的手順５の方法にしたがって、次の反応物質および量を用いて合成した：トリフルオロ−メタンスルホン酸２−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−６−ホルミル−３−メチル−フェニルエステル（０．２６ｇ、０．６ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボラン（０．３１ｇ、１．２ミリモル）、ＫＯＡｃ（０．１８ｇ、１．８ミリモル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１３ｇ、０．１８ミリモル）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）。精製：フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：収量０．０９１ｇ（３６％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.89 (s, 1 H), 7.47 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.40-7.25 (m, 6 H), 4.52 (s, 2 H), 4.02 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.20-2.08 (m, 2 H), 1.45 (s, 12 H).

【0321】

７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−６−メチル−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール

【化103】

米国特許公開第２００９０２２７５４１号（米国特許出願第１２／１４２，６９２号）の一般的手順８の方法にしたがって、次の反応物質および量を用いて合成した：３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１．１４ｇ、２．７８ミリモル）、ニトロメタン（０．４５ｍＬ、８．３４ミリモル）、ＮａＯＨ（０．７８ｇ、１．９５ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（９ｍＬ）。精製：フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：収量０．４２ｇ（４１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 9.41 (s, 1 H), 7.37-7.18 (m, 6 H), 7.03 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.69 (dd, J=9.2, 2.5 Hz, 1 H), 5.28 (dd, J=13.7, 2.7 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J=13.3, 9.4 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.33 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.58 (t, J= 6.1 Hz, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.01-1.87 (m, 2 H). MS (ESI): m/z=370 (M-1, negative).

【0322】

３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−６−メチル−３Ｈベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩

【化104】

７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−６−メチル−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（０．４２ｇ、１．１３ミリモル）のメタノール性アンモニア（１５ｍＬ）中溶液に、水酸化パラジウム（０．２ｇ、４５重量％）を水素化ビン中で添加し、フラスコに水素を４５ｐｓｉで１８時間入れた。触媒をろ過して除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。全てのアンモニアが除去されることを確実にするために、化合物を高真空に１時間付した。得られた粗物質（０．３８ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）中にさらに溶解させ、水素化ビンに移し、濃ＨＣｌ（５〜６滴）を添加して、ｐＨ２にした。この溶液に、水酸化パラジウム（０．１ｇ、２５重量％）を添加し、フラスコに水素を４５ｐｓｉで１．５時間入れた。セライトのパッドを通して触媒をろ過して除去し、溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製して、０．１２ｇ（３９％）の標記化合物を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 8.40 (s, 1 H), 7.12 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 5.08-4.91 (m, 1 H), 4.49-4.21 (m, 2 H), 3.64 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.17 (dd, J=12.9, 3.1 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J=12.7, 8.0 Hz, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.81 (quin, J=5.7 Hz, 2 H). MS (ESI): m/z=252 (M+1, positive);ＨＰＬＣ純度：９８．２５％（ＭａｘＰｌｏｔ ２００〜４００ｎｍ）、９８．３９％（２２０ｎｍ）。

【0323】

Ｒ．３−アミノメチル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール；塩酸塩

【化105】

４−フルオロ−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド
３−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジオール（２０ｇ、１５６ミリモル）の無水アセトニトリル（４００ｍＬ）中溶液に、塩化マグネシウム（３７．１ｇ、３１２ミリモル）、パラホルムアルデヒド（３１．６ｇ）およびトリエチルアミン（１３４ｍＬ、９７５ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過によって固体を集めた。固体を冷２Ｎ ＨＣｌで処理し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空で濃縮して、２０．４ｇの粗物質を得た。２回目の実施の後、４０．８ｇの粗物質をＤＭＦ（１Ｌ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３４０ｇ、１．０４モル）に数回にわけて添加した。次いで、ヨウ化メチル（３３０ｍＬ、５．２８モル）を添加した。室温まで温め、一晩撹拌した後、溶液をろ過し、酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄した（３×）。真空で濃縮した後、生成物をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィー（２％〜３％／１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、結果として１４．８ｇのジメトキシ化合物を得た。この物質をＤＣＭ中に溶解させ、−３０℃まで冷却し、ＢＣｌ_３（ＤＣＭ中１Ｍ、１３４ｍＬ、０．１３４３モル）を溶液に−３０℃で添加した。室温で一晩後、溶液を−７０℃まで冷却し、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｍ、６７．２５ｍＬ、０．０６７モル）を添加した。一晩室温まで温めた後、溶液を氷浴中で冷却し、ゆっくりと氷水を添加した。ＤＣＭ層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機層を塩水で抽出し（２Ｘ）、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。得られた残留物をヘキサン／ＤＣＭ（６：４）で摩砕した後、５．６０ｇ（１１％収率）の得られた標記化合物は、茶色がかったピンク色固体であった。この物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 11.36 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 5.48 (brs,1H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆ with D₂O) δ (ppm): -119.03 - -119.08 (m, 1F).

【0324】

３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
米国特許公開第２００９０２２７５４１号（米国特許出願第１２／１４２，６９２号）の一般的手順の方法にしたがい、次の反応物質および量を用いて合成した：４−フルオロ−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．１５ｇ、３２．９ミリモル）、ＮａＯｔＢｕ（６．９５ｇ、７２．３ミリモル）、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）、（３−ブロモ−プロポキシメチル）−ベンゼン（８．３１ｇ、３６．３ミリモル）。精製：Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって、標記化合物とジアルキル化生成物との混合物４．００ｇが生成した。この物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.13 (s, 1H), 7.66 -7.54 (m, 5H), 7.53 - 7.33 (m, 1H), 6.92 - 6.90 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 2.18 - 2.13 (m, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆ with D₂O) δ (ppm): -121.03 - -121.08 (m, 1F).

【0325】

３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
米国特許公開第２００９０２２７５４１号（米国特許出願第１２／１４２，６９２号）の一般的手順６の方法にしたがい、次の反応物質および量を用いて合成した：３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４．００ｇ、１３．１ミリモル）、ピリジン（２．３４ｍＬ、２８．９ミリモル）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、トリフレート無水物（２．２１ｍＬ、１３．５ミリモル）。精製：Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって２．００ｇのトリフレートを得、これを米国特許公開第２００９０２２７５４１号（米国特許出願第１２／１４２，６９２号）の一般的手順５にしたがって直ちに使用した。

【0326】

米国特許公開第２００９０２２７５４１号（米国特許出願第１２／１４２，６９２号）の一般的手順５の方法にしたがって、次の反応物質および量を用いて合成した：トリフルオロ−メタンスルホン酸２−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−３−フルオロ−６−ホルミル−フェニルエステル（２．０ｇ、４．５７ミリモル）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、Ｂ_２ｐｉｎ_２（２．２０ｇ、８．６６ミリモル）、ＫＯＡｃ（１．６０ｇ、１６．３ミリモル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）^．ＤＣＭ（０．４０ｇ、０．５５ミリモル）。精製：Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって０．５０ｇ（２６％収率）の標記化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 9.86 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.2 , 4.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 5H), 7.21 (dd, J=11.0, 8.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.24 (td, J=6.5, 2.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.11 - 2.07 (m, 2H); 1.33 (s, 12H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆ with D₂O) δ (ppm): -120.3 - -121.1 (m, 1F).

【0327】

７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−６−フルオロ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール

【化106】

米国特許公開第２００９０２２７５４１号（米国特許出願第１２／１４２，６９２号）の一般的手順８の方法にしたがって、次の反応物質および量を用いて合成した：３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．４０ｇ、０．９６６ミリモル）、ニトロメタン（０．１５ｍＬ、２．８９ミリモル）、ＮａＯＨ（０．０３８ｇ、０．９６ミリモル）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）。これによって、０．３４ｇ（９４％収率）の標記化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 9.83 (s, 1H), 7.32 - 7.02 (m, 7H), 5.78 - 5.75 (m, 1H), 5.28 -5.23 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.37 (brs, 2H), 3.57 (brs, 2H), 1.92 (brs, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆ with D₂O) δ (ppm): -132.3 (1F).

【0328】

３−アミノメチル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール；塩酸塩

【化107】

Ｐａｒｒ装置中、７−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−６−フルオロ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（０．３４ｇ、０．９０６ミリモル）およびメタノール性アンモニア（２Ｍ、２０ｍＬ）の混合物に、炭素上Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．３０ｇ）を添加した。装置に水素（約４０ｐｓｉ）を入れ、そして一晩室温で振とうした。懸濁液を、セライト（登録商標）通してろ過し、メタノールで洗浄し、そして真空で濃縮した。３１０ｍｇのクリーム色固体をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｐａｒｒ装置に移し、数滴の濃ＨＣｌでｐＨを約３に調節した。次いで、炭素上Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．２０ｇ）を添加し、装置に水素（約４０ｐｓｉ）を入れた。３５分後、懸濁液を、セライト（登録商標）を通してろ過し、メタノールで洗浄し、真空で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ＡｃＯＨ）勾配）によって精製をおこなって、１００ｍｇ（４３％収率）の標記化合物を白色固体として得た。ｍｐ２６５〜２６７℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ with D₂O) δ (ppm): 7.41 (dd, J=11.1, 8.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.36 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.62 (br.s, 2H), 3.45 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.92 - 2. 86 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆ with D₂O) δ (ppm): -135.0 (1F); MS (ESI) m/z=256 (M+1, positive);ＨＰＬＣ純度：９８．５７％（ＭａｘＰｌｏｔ ２００〜４００nm）、９７．２８％（２２０ｎｍ）。

【0329】

Ｓ．３−アミノメチル−７−エトキシ−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール；塩酸塩

【化108】

【化109】

２−ブロモ−３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
エチルブロミド（２．８８ｇ、２６．４ミリモル）を２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．０８ｇ、２２ミリモル）および炭酸カリウム（４．５６ｇ、３３ミリモル）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物に室温にて窒素下で添加した。反応混合物を３５℃で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。シリカカラムクロマトグラフィー（溶離液：３０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５．６５ｇ（９９％収率）の標記化合物を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 10.26 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.08 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.46 (t, J=7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z=261 (M+1, positive).

【0330】

［３−エトキシ−４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
米国特許公開第２００９０２２７５４１号（米国特許出願第１２／１４２，６９２号）の一般的手順５の方法にしたがい、次の反応物質および量を用いて合成した：２−ブロモ−３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（４ｇ、１５．４３ミリモル）、ＫＯＡｃ（４．５５ｇ、４６．２９ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．８４ｇ、３０．８６ミリモル）。乾燥ジオキサン（９０ｍＬ）中ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．９１ｇ、１．２４ミリモル）。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９、次いで１：３）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（１．５０ｇ、３２％収率）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 9.71 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.38 (s, 12H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H).

【0331】

７−エトキシ−６−メトキシ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール

【化110】

米国特許公開第２００９０２２７５４１号（米国特許出願第１２／１４２，６９２号）の一般的手順９にしたがって、次の反応物質および量を用いて合成した：［３−エトキシ−４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１．４７ｇ、４．８０ミリモル）、ニトロメタン（０．９２ｇ、１４．４ミリモル）、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ＣＡＴＢｒ（８８ｍｇ、０．２４ミリモル）およびＮａＯＨ（０．０２５Ｍ水溶液）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（０．７５ｇ、５９％）。¹H NMR {400 MHz, DMSO-d₆ + D₂O (0.01mL)} δ (ppm) 9.34 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=13.2, 2.8 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.20 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z=261 (M-1, negative).

【0332】

３−アミノメチル−７−エトキシ−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール；塩酸塩

【化111】

米国特許公開第２００９０２２７５４１号（米国特許出願第１２／１４２，６９２号）の一般的手順１３の方法にしたがって、次の反応物質および量を用いて合成した：７−エトキシ−６−メトキシ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（０．９７ｇ、３．６３ミリモル）、氷酢酸（２０ｍＬ）、炭素上Ｐｄ（ＯＨ）_２（２０％金属含有量、５０重量％−湿潤）（３００ｍｇ）。精製：分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリルおよび０．１％ＡｃＯＨ／水溶液を使用）によって標記化合物を得た（０．２８ｇ；２８％収率）。ｍ．ｐ．２０２〜２０４℃。¹H NMR {400 MHz, CD₃OD) δ (ppm) 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.40 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.56 (dd, J=13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.2, 7.2 Hz 1H), 1.33 (t, J=7 Hz, 3H); MS (ESI) m/z=238 (M+1, positive);ＨＰＬＣ純度：９８．７９％（ＭａｘＰｌｏｔ ２００〜４００ｎｍ）および９９．１３％（２２０ｎｍ）。

【0333】

Ｔ．３−アミノメチル−７−エトキシ−６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール；塩酸塩

【化112】

【化113】

４−フルオロ−２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド
２，３−ジメトキシ−４−フルオロベンズアルデヒド（７．０ｇ、３８．０ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中ＢＢｒ_３（２３．８ｇ、９５．０ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温に到達させ、１８時間撹拌した。次いで反応混合物を−７８℃まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物でクエンチし、そして室温で３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過によって分離し、冷ジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮して、標記化合物を固体として得た（５．２ｇ、８８％）。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 11.38 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 7.15 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1 H), 6.81 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H); MS (ESI) m/z=155 (M-1, negative).

【0334】

３−エトキシ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
２，３−ジヒドロキシ−４−フルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１９．２３ミリモル）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＢｕ−ｔ（３．６９２ｇ、３８．４６ミリモル）を数回にわけて室温で添加し、そして１５分間撹拌した。ヨードエタンを室温で滴加し、１８時間撹拌した。反応混合物をクラッシュアイス（２００ｍＬ）上に注ぎ、２．５ＭのＨＣｌで酸性化して、ｐＨ３．０にした。生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、濃縮し、そして生成物をシリカゲルのカラム上クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）にかけて、標記化合物を結晶性固体として得た（２．３ｇ、６５％）。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm:11.36 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 7.39 - 7.19 (m, 1 H), 6.77 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 4.22 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z=183 (M+1, positive).

【0335】

トリフルオロメタンスルホン酸２−エトキシ−３−フルオロ−６−ホルミル−フェニルエステル
３−エトキシ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドベンズアルデヒド（２．２０８ｇ、１２．０ミリモル）およびピリジン（１．９８６ｇ、２４．０ミリモル）のジクロロメタン（３０．０ｍＬ）中混合物に、０℃で、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中無水トリフルオロメタンスルホン酸（４．０６０、１４．４ミリモル）のを滴加した。反応混合物を０℃で２時間、そして室温で３時間撹拌した。次いでジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ、塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を明黄色液体（３．３ｇ、８７％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm:10.15 (s, 1 H), 7.66 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1 H), 7.28 - 7.22 (m, 1 H), 4.36 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 1.47 (t, J=7.0 Hz, 3 H).

【0336】

３−エトキシ−４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
トリフルオロメタンスルホン酸２−エトキシ−３−フルオロ−６−ホルミル−フェニルエステル（２．２ｇ、６．９６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３５．０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．１３４ｇ、８．４ミリモル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３６７ｍｇ、０．５ミリモル）および酢酸カリウム（１．３７２ｇ、１４．０ミリモル）を添加し、窒素で１５分間パージした。反応混合物を還流下で２４時間加熱した。室温まで冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルのカラム上クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）にかけて、標記化合物を灰白色固体として得た（８５０．０ｍｇ、４２％）。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm:9.87 (s, 1 H), 7.51 (dd, J=8.2, 4.3 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=10.9, 8.6 Hz, 1 H), 4.20 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.46 (s, 12 H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z=295 (M+1, positive).

【0337】

７−エトキシ−６−フルオロ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール

【化114】

水酸化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ミリモル）の水（３．０ｍＬ）中冷却溶液に、ニトロメタン（２４４．０ｍｇ、４．０ミリモル）を０℃で添加し、そして１０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中３−エトキシ−４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（５８８．０ｍｇ、２．０ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間０℃で、そして２時間室温で撹拌した。反応混合物を２．５Ｍ ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で酸性化し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機抽出物を組み合わせ、塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルのカラム上クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝９５：５）にかけて、標記化合物を固体として得た（３５０ｍｇ、６９％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.40 (dd, J=11.3, 8.2 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.0, 3.3 Hz, 1 H), 5.74 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.30 (dd, J=13.5, 2.2 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J=13.5, 9.2 Hz, 1 H), 4.35 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 1.28 (t, J=6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z=254 (M-1, negative).

【0338】

３−アミノメチル−７−エトキシ−６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール；塩酸塩

【化115】

７−エトキシ−６−フルオロ−３−ニトロメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（３２０．０ｍｇ、１．２５ミリモル）のメタノール（５．０ｍＬ）中溶液に、５．０ｍｌのメタノール中２Ｍアンモニアおよび１６０ｍｇのＣ上Ｐｄ（ＯＨ）_２を添加し、４５ＰＳＩで１８時間水素化した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を濃縮して、灰白色固体（２５０ｍｇ）を得た。この固体をメタノール（３ｍＬ）中に溶解させ、３．０ｍｌのメタノール中１．２Ｍ ＨＣｌを添加し、室温で３時間撹拌した。過剰のＨＣｌおよび溶媒を減圧下で除去し、生成物をエーテルで摩砕して、標記化合物を灰白色固体として得た（１４０ｍｇ、４３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:9.43 (s, 1 H), 8.13 (br. s., 3 H), 7.40 (dd, J=11.5, 8.0 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=7.8, 3.1 Hz, 1 H), 5.32 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.35 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.43 (br. s., 1 H), 2.92 (br. s., 1 H),1.29 (t, J=7.0 Hz, 3 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ ppm -135 (s, 1F); MS (ESI) m/z=226 (M+1, positive);ＨＰＬＣ純度：９５．８１％（ＭａｘＰｌｏｔ ２００〜４００nm）、９４．７３％（２２０ｎｍ）。

【0339】

Ｕ．３−（アミノメチル）−５−クロロ−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール

【化116】

【化117】

トリフルオロメタンスルホン酸４−クロロ−２−エトキシ−６−ホルミルフェニル
３−エトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２０．４ミリモル）のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１６．１ｇ、１２０．４ミリモル）を添加した。反応混合物を１０５℃まで３０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をさらに２．５時間撹拌した。続いて、２００ｍｌの水を１０分にわたってゆっくりと添加した。混合物をろ過し、乾燥して、黄色固体を得、これをエタノール中で再結晶させて、４ｇの標的化合物（４ｇ、１７％収率）を得た。

【0340】

トリフルオロメタンスルホン酸４−クロロ−２−エトキシ−６−ホルミルフェニル
５−クロロ−３−エトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１０．０ミリモル）のピリジン（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）を滴加した。反応を１時間０℃で撹拌した後、氷水でクエンチした。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得た（２．０ｇ、収率：６０％）。

【0341】

５−クロロ−３−エトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド
トリフルオロメタンスルホン酸４−クロロ−２−エトキシ−６−ホルミルフェニル（３３０ｍｇ、１ミリモル）、ＫＯＡｃ（３５０ｍｇ、２．０ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボラン（６００ｍｇ、２．０ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（６５ｍｇ、０．０８ミリモル、８モル％）のジオキサン（３０ｍＬ）中混合物を１５分間Ｎ_２で脱気し、１００℃で３時間撹拌した。氷水でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物を得た（１５０ｍｇ、収率：４３％）。

【0342】

５−クロロ−７−エトキシ−３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
５−クロロ−３−エトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（３１０ｍｇ、１ミリモル）、ＮａＯＨ（４０ｍｇ、１ミリモル）およびＣＴＡＢ（５ｍｇ、０．０５ミリモル）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を０．５時間室温で撹拌した。ニトロメタン（０．２ｍＬ、２ミリモル）の滴加後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで希ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）をｐＨ＝２まで添加することによって環化させ、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮乾固させた。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、化合物（１００ｍｇ、収率：５６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (s, 1 H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.69-5.72 (m, 1H), 5.30-5.34 (m,1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 2H), 1.31-1.34 (m, 3H);

【0343】

３−（アミノメチル）−５−クロロ−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール

【化118】

５−クロロ−７−エトキシ−３−（ニトロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（２７０ｍｇ、１．０ミリモル）、ラネーＮｉ（約１２５ｍｇ）およびＥｔＯＨ中２Ｍ ＮＨ_３（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｈ_２雰囲気下で２時間、室温にて振とうした。セライト床を通して混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。粗アミンをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌのＥｔ_２Ｏ中溶液（２０ｍＬ）を直ちに添加した。１時間後、懸濁液をろ過し、結果として得られた固体をヘキサンで洗浄して、化合物標的化合物を得た（１００ｍｇ、収率：４３％）。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.06 (s, 1H), 8.18 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.27-5.29 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, 1H), 1.30-1.36 (m, 3H); MS (ESI) m/z=242 [M + H]⁺.

【0344】

Ｖ．（Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ブロモ−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩
ステップ１：（７−エトキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化119】

３−（アミノメチル）−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（５．０ｇ、２０．５ミリモル）およびトリエチルアミン（１０．４ｇ、１０３．０ミリモル）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中混合物に０℃で、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．７ｇ、３０．８ミリモル）を添加した。混合物を４時間室温で撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）でクエンチした後、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３００ｍＬ）、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュ−カラムクロマトグラフィー（２．５％〜５．０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を得た（５．５１ｇ、収率８７％）。

【0345】

ステップ２：（４−ブロモ−７−エトキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化120】

（７−エトキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５ｇ、１７．９ミリモル）および１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（３．８ｇ、２１．５ミリモル）のＣＨ_３ＣＮ（１１００ｍＬ）中溶液に、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル（２２０ｍｇ）を添加した。混合物を１時間９０℃で撹拌した。反応混合物を次いで高真空中で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（２．５％〜５．０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（３．７ｇ、収率５４％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 8.90 (s, 1H), 7.55-7.53 (d, 1H), 6.85-6.82 (d, 1H), 5.08-5.07 (d, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.82-3.79 (bd, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (t, 3H); MS (ESI) m/z=387 [M + H]⁺.

【0346】

ステップ３：（Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ブロモ−７−エトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩

【化121】

（４−ブロモ−７−エトキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｇ、９．６ミリモル）の４Ｎのジオキサン中ＨＣｌ（１２ｍＬ、４８．０ミリモル）中混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた（水浴＜３０℃）。残留物をＤＣＭ／エーテル（１／１０、２×１０ｍＬ）で摩砕し、白色固体を高真空中で乾燥して、生成物（２．９６ｇ、収率：９２％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 9.11 (s, 1H), 8.1 (bs, 3H), 7.63-7.60 (d, 1H), 6.92-6.89 (d, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 1.34-1.30 (t, 3H); MS (ESI) m/z=287 [M + H]⁺.

【0347】

実施例２
ＬｅｕＲＳ ＩＣ５０試験
９６ウェルマイクロタイタープレート中で、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ８．０）、３０ｍＭのＭｇＣｌ_２および３０ｍＭのＫＣｌを含有する８０μＬの反応混合物、１３μＭ［^１４Ｃ］ロイシン（３０６ｍＣｉ／ミリモル、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）、１５ｕＭの全大腸菌ｔＲＮＡ(Roche, Switzerland)、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．２ｐＭのＬｅｕＲＳおよび４ｍＭのＡＴＰを３０℃で使用して実験を実施した。４ｍＭのＡＴＰを添加することによって反応を開始した。７分後、反応をクエンチし、５０μＬの１０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡの添加によってｔＲＮＡを沈殿させ、９６ウェルニトロセルロースメンブランフィルタープレート(Millipore Multiscreen HTS, MSHAN4B50)に移した。各ウェルを次いで１００μＬの５％ＴＣＡで３回洗浄した。フィルタープレートを次いで加熱ランプ下で乾燥し、沈殿した［^１４Ｃ］ロイシンｔＲＮＡ^Ｌｅｕを、Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘモデル１４５０液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer, Waltham MA)を用いた液体シンチレーションカウンティングによって定量化した。

【0348】

酵素活性を５０％（ＩＣ_５０）減少させる阻害剤濃度を測定するために、増大する濃度の阻害剤をＬｅｕＲＳ酵素、ｔＲＮＡおよびロイシンとともに２０分間インキュベートした。４ｍＭのＡＴＰを添加することによって反応を開始し、７分後に停止させ、次いで沈殿させ、計数して、放射活性を定量化した。

【0349】

本発明の例示的化合物の生化学的試験を図１に示す。

【0350】

実施例３
抗菌剤ＭＩＣ試験
細菌の全てのＭＩＣ試験は、好気性菌(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard- Seventh Edition)（Ｍ０７−Ａ７）および嫌気性菌(Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard- Seventh Edition)（Ｍ１１−Ａ７）の抗菌性試験についての臨床検査標準委員会（ＣＬＳＩ）指針にしたがった。

【0351】

本発明の例示的化合物の抗菌剤ＭＩＣ試験結果を図１に提供する。

【0352】

実施例４
マイクロプレートアラマーブルーアッセイ（ＭＡＢＡ）
マイクロプレートアラマーブルーアッセイ（ＭＡＢＡ）は、本質的にはCollins, L., et al., Antimicrob Agents Chemother 41: 1004-1009 (1997)により記載されているようにして実施した。例えば、実験ウェル中の脱水を防止するために周辺ウェルを滅菌水で満たした、黒色の透明な底の９６ウェルマイクロプレート（ブラックビュープレート；Packard Instrument Company, Meriden, Conn.）。初期薬物希釈液をジメチルスルホキシド中で調製し、その後、マイクロプレート中、０．１ｍｌの７Ｈ９ＧＣ（Ｔｗｅｅｎ８０なし）中で２倍希釈を実施した。凍結した接種材料をまずＢＡＣＴＥＣ１２Ｂ培地中１：２０に希釈し、続いて７Ｈ９ＧＣ中で１：５０に希釈した。１００μＬをウェルに添加して、Ｈ３７ＲｖおよびＨ３７Ｒａについてそれぞれ２．０×１０^５〜５×１０^４ＣＦＵ／ｍＬの最終細菌価（bacterial titer）が得られた。薬物のみを含有するウェルを用いて自己蛍光を検出し、さらに細菌のみ（Ｂ）および培地のみ（Ｍ）から構成されるさらなる対照ウェルを使用した。プレートを３７℃でインキュベートした。インキュベーションの第４日に開始して、２０μＬの１０×アラマーブルー溶液（Alamar Biosciences/Accumed, Westlake, Ohio）および１２．５μＬの２０％Ｔｗｅｅｎ ８０を１つのＢウェルおよび１つのＭウェルに添加し、プレートを３７℃で再インキュベートした。ウェルを１２および２４時間で青からピンクへの色の変化について、そして５０，０００蛍光単位（ＦＵ）以上の読みについて観察した。蛍光をＣｙｔｏｆｌｕｏｒ ＩＩマイクロプレート蛍光光度計（PerSeptive Biosystems, Framingham, Mass.）で５３０ｎｍの励起および５９０ｎｍでの発光をともなう底部読みモード（bottom-reading mode）で測定した。Ｂウェルが２４時間までにピンク色になるならば、試薬をプレート全体に添加した。ウェルが青色のままであるか、または５０，０００ＦＵが測定されたならば、色の変化が起こるまで、さらなるＭおよびＢウェルを毎日試験し、色の変化が起こった時点で、試薬を残りのウェル全てに添加した。プ
レートを次いで３７℃でインキュベートし、結果を試薬添加後２４時間で記録した。視覚的ＭＩＣを、色の変化を防止する薬物の最低濃度として定義した。蛍光分析ＭＩＣについて、バックグラウンド減算を３連のＭウェルの平均を有する全てのウェルに関して実施した。パーセント阻害は、１−（試験ウェルＦＵ／３連のＢウェルの平均ＦＵ）×１００として定義された。９０％の阻害をおこなう最低薬物濃度をＭＩＣとみなした。

【0353】

本発明の例示的化合物の生化学的試験を図１で提供する。

【0354】

実施例５
低酸素回復アッセイ（ＬＯＲＡ）
低酸素回復アッセイ（low-oxygen recovery assay)（ＬＯＲＡ）は本質的にCho et al. Antimicrob Agents Chemother 51: 1380-1385 (2007)によって記載されているようにして実施した。プラスミドｐＦＣＡ−ｌｕｘＡＢ上にｌｕｘＡＢを有する組換えエム・ツベルクローシスＨ_３７Ｒ_ｖを全てのＬＯＲＡ実験で使用した。低酸素適用培養からの凍結したアリコートを解凍し、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ１２ブロス中（１ｍｇ／ｍＬのＣａｓｉｔｏｎｅ、５．６μｇ／ｍＬパルミチン酸、５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、および４μｇ／ｍｌのフィルター滅菌したカタラーゼを含有するＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９ブロス）で希釈し、１５秒間音波処理した。培養物を希釈して、１００μＬあたり０．０３〜０．０５および３，０００〜７，０００ＲＬＵのＡ_５７０を得た。これは、５×１０^５〜２×１０^６ＣＦＵ／ｍＬに相当する。２倍の段階希釈を黒色９６ウェルマイクロタイタープレート中、体積１００μＬで調製し、１００μＬの細胞懸濁液を添加した。ＬＯＲＡについて、マイクロプレート培養物を、ＡｎｏｘｏｍａｔモデルＷＳ−８０８０（MART Microbiology）および１０％Ｈ_２、５％ＣＯ_２、および８５％Ｎ_２の混合物での充填の３サイクルを用いることによって嫌気性条件（酸素濃度、０．１６％未満）下に置いた。嫌気性インジケーターストリップをチャンバーの内部に置いて、酸素の除去を視覚的に確認した。プレートを３７℃で１０日間インキュベートし、次いで周囲気体条件（５％ＣＯ_２富化空気）インキュベーターに２８時間「回復」のために移した。第１１日（２８時間好気性回復後）に、発光測定のために、１００μＬの培養物を白色９６ウェルマイクロタイタープレートに移した。ｎ−デカナールアルデヒド（Sigma）のエタノールの１０％溶液をＰＢＳ中で新たに希釈し、１００μｌを各ウェルにオートインジェクターで添加した。１秒の読み取り時間を用いることによって、発光をＶｉｃｔｏｒ２マルチ標識リーダー（Perkin-Elmer Life Sciences）で測定した。ＭＩＣを、無薬物対照の成長に対して９０％の成長阻害をもたらす最低薬物濃度として定義した。

【0355】

本発明の例示的化合物の生化学的試験を図１で提供する。

【0356】

実施例６
結核インビボ有効性実験
ＴＢインビボ有効性実験は、本質的に、Lenaerts et al. Antimicrob Agents Chemother 47: 783-785 (2003)で記載されているようにして、２、３の変更を加えて実施した。高感受性ガンマインターフェロン特定病原体未感染Ｃ５７ＢＬ／６−Ｉｆｎｇｔｍ１ｔｓ（ＧＫＯ）マウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine）を、Kelly et al. Antimicrob Agents Chemother 40: 2809-2812 (1996)で以前に記載されているようなＧｌａｓ−Ｃｏｌ吸入曝露システム中エム・ツベルクローシス株Ｅｒｄｍａｎでの低用量エアロゾル感染に曝露した。各治療群は、次の各時点について５匹のマウスから構成されていた。治療を感染の１０日後に開始した。感染マウスの１つの対照群を治療開始時に屠殺した。感染したが未治療のマウスの第２群を２４日で治療中止後に屠殺した。ＣおよびＬを生理食塩水中で処方し、Ｅを５０％水／３５％ＰＥＧ４００／５％ＰＧ中で処方し、一方、リファンピシンを２０％シクロデキストリン中で処方した。全ての化合物を経口強制飼養によって投与した。リファンピシンを１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ＰＯで投与した。Ｃを１００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ ＰＯで投与した。Ｅを１００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ ＰＯで投与した。Ｌを１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ＰＯで投与した。治療終了後に、二酸化炭素吸入によってマウスを屠殺した。肺を無菌的に摘出し、組織ホモジナザーで破壊した。生菌数を、栄養Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ１１寒天プレート（GIBCO BRL, Gaithersburg, Md.）上でのホモジネートの段階希釈によって測定した。プレートを３７℃にて周囲空気中、４週間インキュベートした後、生存エム・ツベルクローシスコロニー（ＣＦＵ）を計数した。

【0357】

第３日に、対照群は、２．８３（０．４０）の平均ｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺を有していた。第１０日に、対照群は４．８１（０．０８）のｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺を有していた。第２４日に、対照群は８．９６（０．１４）のｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺を有していた。第２４日に、リファンピシンで治療した群は、６．１６（０．１０）のｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺を有していた。第２４日に、Ｃで治療した群は、５．０６（０．２６）のｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺を有していた。第２４日に、Ｅで治療した群は、２．７３（０．０５）のｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺を有していた。第２４日に、Ｌで治療した群は、３．０８（０．０６）のｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺を有していた。

【0358】

実施例７
結核インビボ有効性実験
ＴＢインビボ有効性実験は、本質的にLenaerts et al. Antimicrob Agents Chemother 47: 783-785 (2003)で記載されているようにして、いくつかの変更を加えて実施した。高感受性ガンマインターフェロン特定病原体未感染Ｃ５７ＢＬ／６−Ｉｆｎｇｔｍ１ｔｓ（ＧＫＯ）マウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine）をKelly et al. Antimicrob Agents Chemother 40: 2809-2812 (1996)で以前に記載されているようなＧｌａｓ−Ｃｏｌ吸入曝露システム中、エム・ツベルクローシス株Ｅｒｄｍａｎでの低用量エアロゾル感染に曝露した。すべての治療群は、次の各時点について５匹のマウスから構成されていた。治療は感染後１３日で開始した。感染マウスの１つの対照群は、治療開始時に屠殺した。感染しているが未治療のマウスの第２群は、２２日で治療を中止した後に屠殺した。Ｎは、生理食塩水中で処方し、そしてＥは５０％水／３５％ＰＥＧ４００／５％ＰＧ中で処方し、一方、イソニアジド（ＩＮＨ）は蒸留水中で処方した。全ての化合物を経口強制飼養によって投与した。ＩＮＨを２５ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ＰＯで投与した。Ｅを１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ＰＯで投与した。Ｎを１００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ ＰＯで投与した。治療終了後に、マウスを二酸化炭素吸入によって屠殺した。脾臓および肺を無菌的に摘出し、組織ホモジナザーで破壊した。栄養Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ１１寒天プレート（GIBCO BRL, Gaithersburg, Md.）上でのホモジネートの段階希釈によって、生菌数を測定した。プレートを、３７℃にて周囲空気中４週間インキュベートした後、生存エム・ツベルクローシスコロニー（ＣＦＵ）を計数した。

【0359】

１３日に、対照群は、肺について７．０２（０．０８）の平均ｌｏｇ１０ＣＦＵおよび脾臓について３．９９（０．２１）の平均ｌｏｇ１０ＣＦＵを有していた。２２日に、対照群は、肺について７．８２（０．１１）および脾臓について６．６９（０．０８）のｌｏｇ１０ＣＦＵを有していた。２２日に、ＩＮＨで治療された群は、肺について５．２９（０．１３）および脾臓について４．２７（０．２５）のｌｏｇ１０ＣＦＵを有していた。２２日に、Ｅで治療された群は、肺について５．２７（０．１２）および脾臓について４．２７（０．２５）のｌｏｇ１０ＣＦＵを有していた。２２日に、Ｎで治療された群は、肺について５．５１（０．０９）および脾臓について２．４２（０．４８）のｌｏｇ１０ＣＦＵを有していた。

【0360】

本明細書中で記載する実施例および実施形態は、単に例示目的のためであり、本明細書を考慮すると種々の修正または変更が当業者には示唆され、本出願の主旨および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれると理解される。本明細書中で引用される全ての刊行物、特許、特許出願は、全ての目的についてその全体が参照することによって本明細書中に組み込まれる。
（付記）
（付記１）

【化122】

または

【化123】

または

【化124】

（式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換ニトロアルキルまたは置換もしくは非置換アミノアルキルであり、
Ｒ^４は、ハロゲン、非置換アルキル、非置換アルコキシ、および非置換フェニルからなる群から選択され、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ^５は、置換もしくは非置換アルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択される）
である構造を有する化合物
またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
（付記２）

【化125】

または

【化126】

または

【化127】

（式中、Ｃ＊は、（Ｒ）または（Ｓ）の立体配置を有する炭素原子立体中心である）である構造を有する、請求項１記載の化合物。
（付記３）

【化128】

（式中、Ｃ＊は、（Ｒ）または（Ｓ）の立体配置を有する炭素原子立体中心である）
である構造を有する、付記１記載の化合物。
（付記４）
Ｃ＊立体中心が（Ｓ）立体配置である、付記２記載の化合物。
（付記５）
Ｒ^３が−ＣＨ_２ＮＨ_２である、付記１記載の化合物。
（付記６）
Ｒ^４が、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素からなる群から選択される、付記１記載の化合物。
（付記７）
ＹがＯである、付記１記載の化合物。
（付記８）
Ｒ^５が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチルからなる群から選択される、付記１記載の化合物。
（付記９）
Ｒ^３が−ＣＨ_２ＮＨ_２であり、Ｒ^４がハロゲンである、付記１記載の化合物。
（付記１０）
Ｒ^３が−ＣＨ_２ＮＨ_２であり、Ｒ^４が塩素であり、ＹがＯであり、Ｒ^５が置換もしくは非置換アルキルである、付記１記載の化合物。
（付記１１）
組成物であって、
ａ）付記２記載の化合物の第１立体異性体と、
ｂ）第１立体異性体の少なくとも１つのさらなる立体異性体と
を含み、
前記立体異性体が、前記少なくとも１つのさらなる立体異性体に対して少なくとも８０％エナンチオマー過剰で存在する、組成物。
（付記１２）
付記１記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を、少なくとも１つの他の治療活性剤と共に含む組み合わせ。
（付記１３）
ａ）付記１記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩と、
ｂ）薬剤的に許容される賦形剤と、
を含む、医薬製剤。
（付記１４）
酵素を阻害する方法であって、酵素を付記１記載の化合物と接触させ、それによって酵素を阻害することを含む、方法。
（付記１５）
微生物を殺滅および／または微生物の成長を防止する方法であって、
前記微生物を有効量の付記１記載の化合物と接触させ、それによって、微生物を殺滅および／または微生物の成長を防止すること
を含む、方法。
（付記１６）
動物における疾患を治療および／または防止する方法であって、
治療有効量の付記１記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を前記動物に投与し、それによって前記疾患を治療および／または防止すること
を含む、方法。
（付記１７）
前記疾患が結核である、付記１６記載の方法。
（付記１８）
動物がヒトである、付記１６記載の方法。
（付記１９）
ｔ−ＲＮＡシンセターゼの編集ドメインを阻害する方法であって、
前記シンセターゼを有効量の付記１記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩と接触させ、それによって前記シンセターゼを阻害することを含む、方法。
（付記２０）
付記１記載の化合物または付記１２記載の組み合わせまたはその薬剤的に許容される塩の、細菌感染症の治療および／または予防のための薬物の製造における使用。

【図1】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]