特許 6491475 ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を単離する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6491475

(24)【登録日】2019年3月8日

(45)【発行日】2019年3月27日

(54)【発明の名称】４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を単離する方法

(51)【国際特許分類】

   C07F 5/02 20060101AFI20190318BHJP

【ＦＩ】

   C07F5/02 C

【請求項の数】6

【全頁数】12

(21)【出願番号】特願2014-523016(P2014-523016)

(86)(22)【出願日】2012年7月26日

(65)【公表番号】特表2014-524933(P2014-524933A)

(43)【公表日】2014年9月25日

(86)【国際出願番号】US2012048371

(87)【国際公開番号】WO2013016557

(87)【国際公開日】20130131

【審査請求日】2015年7月17日

【審判番号】不服2017-992(P2017-992/J1)

【審判請求日】2017年1月24日

(31)【優先権主張番号】61/511,867

(32)【優先日】2011年7月26日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】501035309

【氏名又は名称】ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100126354

【弁理士】

【氏名又は名称】藤田 尚

(74)【代理人】

【識別番号】100139310

【弁理士】

【氏名又は名称】吉光 真紀

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】オッペンハイマー，ジョシアン

【合議体】

【審判長】 瀬良 聡機

【審判官】 関 美祝

【審判官】 佐々木 秀次

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５０９３００（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第４８１４５２１（ＵＳ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０４７５７６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第７３１４８４９（ＵＳ，Ｂ２）

【文献】 米国特許第７３００９０７（ＵＳ，Ｂ２）

【文献】 飯野正外３名，塩析によるアセトニトリル−水共沸混合物の分離，工業化学雑誌，１９７１年，７４巻５号，１０３４−１０３６頁

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｆ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を含むアセトニトリル／水混合物に塩化ナトリウムを添加する工程
前記４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸をアセトニトリル層に分配する工程
前記４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を含む前記アセトニトリル層を水層から分離する工程、および
前記アセトニトリル層からアセトニトリルを除去し前記４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を単離する工程
を含む、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を単離する方法であって、前記方法は、塩化ナトリウムを４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を含むアセトニトリル／水混合物に加えない方法よりも、少なくとも１０．８％高い収率で４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸をもたらす、方法。

【請求項2】

塩化ナトリウムを、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を含むアセトニトリル／水混合物に添加する工程が、飽和された塩化ナトリウム溶液を前記アセトニトリル／水混合物に添加する工程を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

塩化ナトリウムを、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を含むアセトニトリル／水混合物に添加する工程が、固体の塩化ナトリウムを前記アセトニトリル／水混合物に添加する工程を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

２−クロロ−６−フルオロアニソール（２，６−ＣＦＡ）をｎ−ブチルリチウムと接触させて、２，６−ＣＦＡのリチウム化誘導体を形成する工程
前記２，６−ＣＦＡのリチウム化誘導体をＢ（ＯＣＨ_３）_３と接触させて、２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルを形成する工程
前記２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルを水性水酸化ナトリウムと接触させて、２，６−ＣＦＡのボロン酸のナトリウム塩を形成する工程
前記２，６−ＣＦＡのボロン酸のナトリウム塩を水性塩酸と接触させて、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸の溶液を形成する工程
アセトニトリルを、前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸の溶液に添加し、アセトニトリル、水、および４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸の混合物を形成する工程
塩化ナトリウムをアセトニトリル、水、および４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸の前記混合物に添加して、アセトニトリル層および水層を形成する工程
前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む前記アセトニトリル層を前記水層から分離する工程、および
前記アセトニトリル層からアセトニトリルを除去し前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を単離する工程、
を含む、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を単離する方法であって、前記方法は、塩化ナトリウムを４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含むアセトニトリル／水混合物に加えない方法よりも、少なくとも１０．８％高い収率で４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸をもたらす、方法。

【請求項5】

前記アセトニトリル、水、および４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸の混合物に塩化ナトリウムを添加する工程が、固体の塩化ナトリウムを前記混合物に添加する工程を含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記アセトニトリル、水、および４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸の混合物に塩化ナトリウムを添加する工程が、塩化ナトリウムの飽和溶液を前記混合物に添加する工程を含む、請求項４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

優先権主張
本出願は、発明の名称「４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を単離する方法」として２０１１年７月２６日に出願された米国仮出願整理番号６１／５１１，８６７の優先権を主張する。

【0002】

本開示の実施形態は、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を単離する方法、特に４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（ＰＢＡ）を単離する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ＰＢＡおよび他の４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸は、除草剤として有用である６−（多置換アリール）−４−アミノピコリネート化合物および２−（多置換アリール）−６−アミノ−４−ピリミジンカルボン酸化合物の調製に有用な中間体である。次いでＰＢＡまたは他の４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸は、１，３−プロパンジオールを用いてエステル化されて、（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）−［１，３，２］−ジオキサボリナン（ＰＢＥ）を形成し得る。

【0004】

ＰＢＡは、２−クロロ−６−フルオロアニソール（２，６−ＣＦＡ）と、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）および求電子性ボロン酸誘導体とを反応させることによって合成されてもよい。後続反応の後、ＰＢＡは固体として単離される。例えば、ＰＢＡは、エチルアセテートを用いて水性相から抽出し、乾燥するまで濃縮できる。あるいは、固体のＰＢＡは、結晶化プロセスによって単離できる。次いで固体のＰＢＡは、６−（４−クロロ−２−フルオロ−３メトキシフェニル）−４−アミノピコリネート化合物または２−（４−クロロ−２−フルオロ−３メトキシフェニル）−６−アミノ−４−ピリミジンカルボン酸化合物を形成するための後続反応において中間体として利用できる。

【0005】

より詳細には、ＰＢＡは、２，６−ＣＦＡと、ｎ−ＢｕＬｉおよびトリメチルボレートＢ（ＯＭｅ）_３とを反応させ、水性塩基を反応混合物に添加し、反応混合物をアセトニトリル（「ＭｅＣＮ」）で希釈し、反応混合物を塩酸で酸性化することによって合成されてもよい。次いでＰＢＡは、ＭｅＣＮおよび水性層を分離することによって単離でき、８０．３％の収率でＰＢＡを得ることができる。

【発明の概要】

【0006】

本開示の一実施形態は、水、水混和性有機溶媒、および４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸の混合物を塩と接触させて、水混和性有機溶媒層および塩処理水層を形成する工程を含む４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を単離する方法を含む。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸は、水混和性有機溶媒層に分配されてもよく、これは塩処理水層から分離できる。

【0007】

本開示の別の実施形態は、塩を、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を含むＭｅＣＮ／水混合物に添加する工程を含む、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を単離する方法を含む。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸は、ＭｅＣＮ層に分配されてもよく、これは水層から分離できる。

【0008】

本開示のさらに別の実施形態は、２，６−ＣＦＡとｎ−ＢｕＬｉとを接触させ、２，６−ＣＦＡのリチウム化誘導体を形成する工程を含む４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（ＰＢＡ）を合成および単離する方法を含む。２，６−ＣＦＡのリチウム化誘導体は、Ｂ（ＯＣＨ_３）_３と接触させ、２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルを形成させてもよい。２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルは、水性水酸化ナトリウムと接触させて、ＰＢＡのナトリウム塩を形成できる。ＰＢＡのナトリウム塩は、水性塩酸と接触させ、ＰＢＡの溶液を形成してもよい。ＭｅＣＮがＰＢＡの溶液に添加されて、ＭｅＣＮ、水およびＰＢＡの混合物を形成できる。塩が、ＭｅＣＮ、水、およびＰＢＡの混合物に添加されて、ＭｅＣＮ層および水層を形成してもよく、これらは分離できる。

【0009】

本開示のなおさらなる別の実施形態は、塩を、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を含むＭｅＣＮ／水混合物に添加する工程を含むプロセスによって生成される４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を含む。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸は、ＭｅＣＮ層に分配されてもよく、これは水性層から分離される。詳細な実施形態において、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸の収率は、約９０％を超える。

【発明を実施するための形態】

【0010】

４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸、例えばＰＢＡを単離する方法が開示される。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸は、３−クロロ−１−フルオロ−２−置換ベンゼン化合物をアルキルリチウム化合物と反応させる工程、得られたリチウム化ベンゼンを求電子性ボロン酸誘導体試薬でクエンチする工程、および得られたボロン酸誘導体を加水分解する工程によって合成されてもよい。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸は、塩をそこに添加することによって水および水混和性有機溶媒の混合物から単離できる。水および水混和性有機溶媒の層を分離した後、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸の水混和性有機溶媒の溶液が得られる。塩を水および水混和性有機溶媒の混合物に添加することによって、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸の収率が改善され得る。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸の溶液は、追加反応、例えばカップリングまたはエステル化反応において、追加の作用、例えば濃縮または単離作用を行うことなく、直接使用されてもよい。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を固体として回収することを削減することによって、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸は、より少ないユニット操作を利用して合成され得る。

【0011】

３−クロロ−１−フルオロ−２−置換ベンゼン化合物、アルキルリチウム化合物、および求電子性試薬から４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を調製するための反応スキームを以下に示す：

【化1】

式中、ＸはＦ，ＯＲ_１またはＮＲ_２Ｒ_３であり、ＹはＨまたはＦであり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３のそれぞれは、独立にＣ_１−Ｃ_４アルキル基である。アルキル基は、メチル、エチル、１−メチルエチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、シクロブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルを含む直鎖、分岐鎖、または環状基であってもよい。アルキル基はまた、ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ）、二級（ｓ）、または三級（ｔ）アルキル基を指す場合がある。反応生成物は、水性塩基と接触させ、続いて水性酸と接触させて、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を生成してもよい。

【0012】

１つの実施形態において、ＰＢＡは、２，６−ＣＦＡをｎ−ＢｕＬｉおよびＢ（ＯＭｅ）_３と接触させることによって、２，６−ＣＦＡから合成される。２，６−ＣＦＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、およびＢ（ＯＭｅ）_３からＰＢＡを合成するための反応スキームを以下に示す：

【化2】

本明細書の種々の実施形態では、２，６−ＣＦＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、およびＢ（ＯＭｅ）_３からのＰＢＡの合成および単離が記載されているが、他の４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸が、異なる出発材料を利用することによって同様の様式で合成されてもよい。

【0013】

ＰＢＡを合成するために、２，６−ＣＦＡまたは別の３−クロロ−１−フルオロ−２−置換ベンゼン化合物を、アルキルリチウム化合物、例えばｎ−ＢｕＬｉおよび求電子性試薬、例えばＢ（ＯＭｅ）_３と、反応容器中で接触させてもよい。２，６−ＣＦＡは、本明細書において詳細には記載されない従来の技術によって生成されてもよい。反応は、２，６−ＣＦＡが少なくとも部分的に可溶性である不活性有機溶媒中で行われてもよい。不活性な有機溶媒は、Ｃ_５−Ｃ_８の直鎖、分岐鎖、または環状炭化水素溶媒、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、イソ−オクタン、エーテル、またはこれらの組み合わせであってもよい。エーテルとしては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはグリコールエーテル、例えば１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）を挙げることができるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、有機溶媒はＤＭＥである。２，６−ＣＦＡは、不活性な有機溶媒中に実質的に可溶性であってもよく、２，６−ＣＦＡ溶液を形成し、ここで２，６−ＣＦＡは不活性な有機溶媒中に実質的に溶解している。ＰＢＡを合成する方法は、米国特許第７，６１１，６４７Ｂ２号明細書に開示されており、この内容は参考として本明細書に組み込まれる。

【0014】

アルキルリチウム化合物としては、ＭｅＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉ、またはｓ−ＢｕＬｉを挙げることができるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、アルキルリチウム化合物はｎ−ＢｕＬｉである。アルキルリチウム化合物は、市販されている。少なくとも１モル当量のアルキルリチウム化合物が、２，６−ＣＦＡに対して使用されてもよい。完全な反応を確実にするために、アルキルリチウム化合物が、２，６−ＣＦＡに対してわずかに過剰で、例えば２，６−ＣＦＡに対して約１％〜約１０％モル過剰、または２，６−ＣＦＡに対して約２％〜約５％モル過剰で添加されてもよい。

【0015】

アルキルリチウム化合物を用いるリチウム化反応は、無水条件下で行うことができる。リチウム化反応は約−１００℃〜約−３０℃の温度で行われてもよい。２，６−ＣＦＡ溶液は、アルキルリチウム化合物の添加前にこの範囲内の温度に冷却され、または維持されてもよい。反応温度はまた、アルキルリチウム化合物の添加の間、この温度範囲内に維持されてもよい。２，６−ＣＦＡおよびアルキルリチウム化合物は、この温度範囲内の反応温度を維持しながら、２，６−ＣＦＡを脱プロトン化するのに十分な時間反応させてもよい。反応は、脱プロトン化が実質的に完了するまで撹拌しながら進行させてもよい。リチウム化反応は、大気圧以上で行われてもよい。反応は、不活性な雰囲気下、例えば反応中、反応容器に窒素（Ｎ_２）または他の不活性ガスを流すことによって、行われてもよい。

【0016】

リチウム化反応は、１−フルオロ置換基に隣接する開放位置にて、３−クロロ−１−フルオロ−２−置換ベンゼン化合物の炭素原子を脱プロトン化できる。リチウムが１−フルオロ置換基に隣接する炭素原子に結合した中間体化合物が形成される。次いでリチウム化３−クロロ−１−フルオロ−２−置換ベンゼン化合物は、求電子性試薬と接触させてもよく、これが３−クロロ−１−フルオロ−２−置換ベンゼン化合物のＣ６位にて反応する。Ｚ基の供給源として機能する求電子性試薬は、３−クロロ−１−フルオロ−２−置換ベンゼン化合物のＣ６に結合することになる。求電子性試薬は、トリアルキルボレート、例えばＢ（ＯＭｅ）_３であってもよい。１つの実施形態において、求電子性試薬は、Ｂ（ＯＭｅ）_３であり、これは３−クロロ−１−フルオロ−２−置換ベンゼン化合物のＣ６と反応して、ボロン酸エステルを生成する。リチウム化３−クロロ−１−フルオロ−２−置換ベンゼン化合物を含む反応混合物は、求電子性試薬を添加する前に、例えば約−１００℃〜約−３０℃に冷却されてもよい。求電子性試薬は、約−６５℃以下に反応混合物の温度を維持しながら、徐々に添加されてもよい。反応混合物は、求電子性試薬が、リチウム化３−クロロ−１−フルオロ−２−置換ベンゼン化合物と反応するのに十分な時間反応させてもよい。求電子性試薬との反応の間、反応混合物の温度は、室温（約２０℃〜約２５℃）に徐々に上昇させてもよい。

【0017】

水性塩基が、室温にて反応混合物に添加されてもよい。水性塩基としては、３−クロロ−１−フルオロ−２−置換ベンゼン化合物、アルキルリチウム化合物および求電子性試薬の反応生成物を加水分解するのに十分な強度を有する塩基を挙げることができる。塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはこれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。水性塩基および反応混合物は、塩基が、３−クロロ−１−フルオロ−２−置換ベンゼン、アルキルリチウム化合物、および求電子性試薬の反応生成物を加水分解するのに十分な時間撹拌されてもよい。次いで反応混合物は、有機相および水性相（水性塩基）が区別可能な層に分離される容器に移されてもよく、次いでこれらは分離される。例として、この容器は、分液漏斗であってもよい。有機層は廃棄されてもよいが、３−クロロ−１−フルオロ−２−置換ベンゼン、アルキルリチウム化合物、および求電子性試薬の反応生成物の帯電種を含むＤＭＥ／水層は、有機溶媒、例えばｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）の少なくとも１体積と接触させて、不要な有機不純物を除去してもよい。

【0018】

３−クロロ−１−フルオロ−２−置換ベンゼン、アルキルリチウム化合物、および求電子性試薬の反応生成物の帯電種を含む水性層は、酸性化され、水混和性有機溶媒で希釈されてもよい。水性層は、酸性化され、次いで水混和性有機溶媒で希釈されてもよく、または水混和性有機溶媒で希釈され、次いで酸性化されてもよい。水性酸は、水性層に添加されてもよく、３−クロロ−１−フルオロ−２−置換ベンゼン、アルキルリチウム化合物、および求電子性試薬の反応生成物の帯電種をプロトン化し、ＰＢＡまたは他の４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を生成する。水性酸の酸は、帯電された種をプロトン化するために十分な強度を有するべきである。１つの実施形態において、酸は、塩酸（ＨＣ１）であってもよく、水性酸としては６ＭのＨＣ１が挙げられる。３−クロロ−１−フルオロ−２−置換ベンゼン、アルキルリチウム化合物および求電子性試薬の反応生成物の帯電種に対して等モル量の酸を使用してもよい。しかし、完全なプロトン化を確実にするために、過剰の酸が使用されてもよい。一旦プロトン化されたら、ＰＢＡまたは他の４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸は、水性層中のその可溶性に関して、水混和性有機溶媒中に実質的に可溶性であってもよい。

【0019】

３−クロロ−１−フルオロ−２−置換ベンゼン、アルキルリチウム化合物および求電子性試薬の酸性化反応生成物を含む水性層は、水混和性有機溶媒、例えばＭｅＣＮで希釈されてもよい。水混和性有機溶媒はまた、後続反応に対して適合性であってもよく、この反応に４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を供するので結果として溶媒交換が行われる必要はない。本明細書の実施形態は水混和性有機溶媒をＭｅＣＮとして記載するが、他の水混和性有機溶媒が使用されてもよい。ＭｅＣＮおよび水が実質的に混和性であるので、区別可能な水性層および有機層は形成されない場合がある。しかし、１−フルオロ（フルオロ）−２−置換−３−クロロベンゼン、アルキルリチウム化合物および求電子性試薬の酸性化反応生成物を含有するＭｅＣＮ／水混合物の塩含有量が十分高い場合、区別可能な水性層およびＭｅＣＮ層が形成され得る。

【0020】

ＰＢＡまたは他の４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を単離するために、塩がＭｅＣＮ／水混合物に添加されてもよい。塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化アンモニウム、またはこれらの組み合わせであってもよい。単純化のために、塩の金属は、水性塩基に使用される塩基の金属と同じ金属であってもよい。例として、塩基が水酸化ナトリウムである場合、塩はナトリウム塩であってもよい。同様に、塩基が水酸化カリウムである場合、塩はカリウム塩であってもよい。塩の添加は、ＭｅＣＮ／水混合物に直接固体形態の塩を添加することによって、または水性塩溶液をＭｅＣＮ／水混合物に添加することによって生じ得る。水性塩溶液は、水中の塩の飽和溶液であってもよい。例として、塩が塩化ナトリウムである場合、水性塩溶液は、ブライン溶液であってもよく、これは約２０重量％〜約２７重量％の水中の塩化ナトリウム、例えば約２５重量％の塩化ナトリウムを含む。ブライン溶液はまた、飽和塩化ナトリウム溶液としても既知であり得る。塩をＭｅＣＮ／水混合物に添加する際、塩は、水を飽和してもよく、区別可能な水性層および有機層を形成させる。ＭｅＣＮ／水混合物の塩含有量に依存して、２つの区別可能な層は、塩の添加なしに形成されてもよい。しかし、２つの区別可能な層が形成されたとしても、追加の塩を添加して、水が塩で飽和されることを確実にしてもよい。水の塩による飽和を最大限にすることによって、ＰＢＡまたは他の４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸のＭｅＣＮ／水混合物からの回収が最大化され得る。塩の添加によりまた、ＰＢＡまたは他の４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸がＭｅＣＮに分配され得る。ＭｅＣＮおよび水性層（水性溶液）は、ＭｅＣＮ中の溶液中のＰＢＡまたは４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸の実質的にすべてと分離されてもよい。水性溶液中に残留するいずれかのＰＢＡまたは４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を回収するために、水性溶液は、追加の体積のＭｅＣＮと接触させてもよい。次いで複数体積のＭｅＣＮを合わせてもよく、得られたＰＢＡまたは４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸の収率を増大させる。

【0021】

以下で詳述される反応スキームに示されるように、２，６−ＣＦＡは、無水ＤＭＥ中のｎ−ＢｕＬｉでリチウム化されてもよく、２，６−ＣＦＡのリチウム化誘導体（Ｌｉ−２，６−ＣＦＡを形成する：

【化3】

次いでＢ（ＯＭｅ）_３を添加してもよく、反応混合物が室温まで徐々に加温され、Ｌｉ−２，６−ＣＦＡのボロン酸誘導体（ＰＢＡ−ｄｉＭｅ）が形成されてもよい。水酸化ナトリウムの水溶液を室温にてＰＢＡ−ｄｉＭｅに添加してもよく、ＰＢＡ−ｄｉＭｅの帯電したナトリウム誘導体（ＰＢＡ−Ｎａ）が形成される。撹拌後、ＰＢＡ−Ｎａは、分液漏斗に移してもよく、ここで水性層および有機層を分離させる。水性層は、ＴＢＭＥで洗浄されて、未反応２，６−ＣＦＡが除去されてもよい。ＰＢＡ−Ｎａを含む水性層を三角フラスコに移し、ＭｅＣＮで希釈してもよく、混合物を６Ｍの水性ＨＣｌの滴下によって酸性化して、ＰＢＡを形成してもよい。あるいは、ＰＢＡ−Ｎａを含む水性層は、６Ｍの水性ＨＣｌの滴下によって酸性化され、次いでＭｅＣＮで希釈され、ＰＢＡを形成してもよい。ＭｅＣＮは水に混和性であるので、区別可能な水性層および有機層は形成されない場合がある。飽和ＮａＣｌ溶液またはＮａＣｌ固体が添加されて、水性層を塩で飽和することによって、水性層および有機層の形成を補助してもよい。ＭｅＣＮ／水混合物の塩含有量に依存して、２つの区別可能な層は、ＮａＣｌを添加することなく形成されてもよい。しかし、２つの区別可能な層が形成されたとしても、追加のＮａＣｌが添加されて、水性層がＮａＣｌで飽和されることを確実にしてもよい。ＭｅＣＮおよび水性層が分離されてもよく、水性層は追加の体積のＭｅＣＮで抽出されてもよい。ＭｅＣＮ中のＰＢＡまたは４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸の収率を決定するために、ＭｅＣＮが、例えばエバポレーションによって除去されてもよい。得られた白色固体はさらに、真空オーブン中で乾燥されて、ＰＢＡまたは４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸の約９０％より大きい収率を得ることができる。ＰＢＡまたは４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸の純度は、約９０％を超え、例えば約９５％を超え、または約９８％を超えてもよい。比較として、塩を添加することなく、ＰＢＡまたは４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸がＭｅＣＮ／水混合物から単離される場合、得ることができるＰＢＡまたは４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸の純度はより低く、例えば約８０％収率である。あるいは、ＰＢＡまたは４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸は、ＭｅＣＮ中の溶液に留まることがあり、さらに濃縮または乾燥されることなく、後続反応に直接使用されてもよいので、プロセス全体のユニット操作の数を低減する。この場合のＰＢＡの収率は、内部標準を用いてＧＣによって決定される。

【0022】

例として、ＰＢＡまたは４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸のＭｅＣＮ中の溶液は、スズキカップリング反応に利用されてもよい。ＰＢＡまたは４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸は、ＭｅＣＮ中の１，３−プロパンジオールでエステル化され、（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボリナン（ＰＢＥ）を良好な収率、例えば約９５％以上で生成してもよい。ＭｅＣＮ中のＰＢＡはまた、ＰＢＥを最初に生成することなく、スズキカップリング反応に直接使用されてもよい。スズキカップリング反応は、当該技術分野において既知であり、そのため本明細書において詳細に記載されない。ＰＢＥは、例えば除草剤として有用な６−（４−クロロ−２−フルオロ−３メトキシフェニル）−４−アミノピコリネート化合物または２−（４−クロロ−２−フルオロ−３メトキシフェニル）−６−アミノ−４−ピリミジンカルボン酸化合物の形成における中間体として使用されてもよい。ＰＢＥの６−（４−クロロ−２−フルオロ−３メトキシフェニル）−４−アミノピコリネート化合物または２−（４−クロロ−２−フルオロ−３メトキシフェニル）−６−アミノ−４−ピリミジンカルボン酸化合物への転化は、当該技術分野において既知であり、そのため本明細書では詳細には記載しない。

【0023】

飽和塩溶液は、液体／液体抽出に使用されているが、飽和塩溶液は、有機溶媒から水を除去するための初期洗浄液として使用でき、追加の水が、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）を用いて有機溶媒から除去される。対照的に、本開示の方法に利用される飽和塩溶液は、２つの混和性溶媒、すなわち水性溶液およびＭｅＣＮを含む混合物中の区別可能な有機層および水性層を生成するために使用され得る。水およびＭｅＣＮは、実質的に混和性であり、液体／液体抽出をこうした混合物に対して行うことは困難である。しかし、塩を添加して混合物の水性層を飽和させることによって、水およびＭｅＣＮを区別可能な水性層および有機層に分離でき、次いでこれが容易に分離される。塩を水性層に添加することにより、水性層中のＭｅＣＮの溶解性を低下させ、この結果としてＭｅＣＮ層に分配されるＰＢＡの量が増大し、ひいては回収され得るＰＢＡの量を増大させる。水性および有機層を分離する能力はまた、得ることができるＰＢＡまたは４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸の収率を改善する。

【実施例】

【0024】

以下の実施例は、より詳細に本開示の実施形態を説明するために作用する。これらの実施例は、本発明の範囲について包括的または排他的に解釈されるべきではない。

【0025】

実施例１
ＰＢＡのＭｅＣＮからの単離 ２，６−ＣＦＡ（１０．０ｇ，６２．２８ｍｍｏｌ）を別個のフラスコに計量し、熱電対温度プローブ、撹拌棒、およびＮ_２入口を備えた３ツ口の５００ｍｌ丸底フラスコに移した。フラスコを無水ＤＭＥですすいだ。追加のＤＭＥを反応フラスコに添加し、１０６ｍｌのＤＭＥ総体積を得た。反応をドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却した。反応が−７７℃に到達したら、ｎ−ＢｕＬｉ（２９ｍｌ，７１．６２ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）をシリンジポンプを用いて４５分間かけて徐々に滴下した。添加中に到達した最も高い温度は、−７０．１℃であった。ｎ−ＢｕＬｉの添加完了後、反応を−７４．１℃で１時間撹拌し続けた。１時間後、Ｂ（ＯＭｅ）_３（１０．５ｍｌ，９３．４２ｍｍｏｌ）をシリンジポンプを用いて２２分間かけて滴下した。Ｂ（ＯＭｅ）_３の添加中に到達した最も高い温度は−６７．０℃であった。Ｂ（ＯＭｅ）_３の添加完了後、ドライアイス／アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温（約２３．１℃）まで加温した。反応混合物が室温に到達したら、反応をさらにその温度で１時間撹拌し続けた。添加漏斗を用いて、１ＮのＮａＯＨ（ａｑ）（７８ｍｌ，７７．８５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を５００ｍｌの分液漏斗に移し、層を分離させた。水性層をＴＢＭＥ（２×７５ｍｌ）で洗浄し、不要な不純物および／または未反応２，６−ＣＦＡを除去した。次いで水性層を６ＮのＨＣｌ（ａｑ）（４２ｍｌ，２４９．１ｍｍｏｌ）で酸性化し、ＭｅＣＮ（３×７５ｍｌ）で抽出した。ＭｅＣＮの第１の体積（７５ｍｌ）を添加する際、水性層および有機層は区別可能に分離した。固体のＮａＣｌをＭｅＣＮ／水混合物に添加して、水性層が塩で飽和されたことを確実にし、区別可能な水性層および有機層を分離した。追加の２体積７５ｍｌのＭｅＣＮを添加し、区別可能な水性層および有機層を分離した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥し、５００ｍｌの丸底フラスコに濾過した。反応の収率を決定するために、ＭｅＣＮ中のＰＢＡ溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。白色固体を５５℃の真空オーブンにてさらに乾燥し、１１．４ｇ（９０％収率）のＰＢＡを得た。

【0026】

実施例２
ＭｅＣＮからのＰＢＡの代替単離 ２，６−ＣＦＡ（１０．０ｇ，６２．２８ｍｍｏｌ）を別個のフラスコに計量し、熱電対温度プローブ、撹拌棒およびＮ_２入口を備えた３ツ口の５００ｍｌの丸底フラスコに移した。フラスコを無水ＤＭＥですすいだ。追加のＤＭＥ（１０６ｍｌの総体積）を反応に添加した。反応を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却した。反応が約−７７℃に到達したら、ｎ−ＢｕＬｉ（２９ｍｌ，７１．６２ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）をシリンジポンプを用いて４５分間にわたって徐々に滴下した。添加中に到達した最も高い温度は、−７０．１℃であった。ｎ−ＢｕＬｉの添加完了後、反応を−７２．１℃にて１時間撹拌し続けた。１時間後、Ｂ（ＯＭｅ）_３（１０．５ｍｌ，９３．４２ｍｍｏｌ）をシリンジポンプを用いて２２分間にわたって滴下した。添加中に到達した最も高い温度は−６７．０℃であった。Ｂ（ＯＭｅ）_３の添加完了後、ドライアイス／アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温まで一晩加温した。次の朝、反応混合物の温度は２２．７℃であった。添加漏斗を用いて、１ＮのＮａＯＨ（ａｑ）（７８ｍｌ，７７．８５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。添加完了後、反応混合物を室温にて１．５時間撹拌した。次いで反応混合物を５００ｍｌの分液漏斗に移し、有機層および水性層を分離した。水性層をＴＢＭＥ（２×７５ｍｌ）で洗浄し、不要な不純物および／または未反応２，６−ＣＦＡを除去した。水性層を６Ｎの水性ＨＣｌ（４２ｍｌ，２４９．１ｍｍｏｌ）で酸性化し、次いでＭｅＣＮ（３×７５ｍｌ）を添加した。水およびＭｅＣＮは混和性であるので、２つの区別可能な層は区別不可能であった。次いで固体のＮａＣｌを添加して、水性層を飽和させ、結果として２つの区別可能な層：ＭｅＣＮ層および水性層を形成させ、これらを分離した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、５００ｍｌの丸底フラスコに濾過した。反応の収率を決定するために、ＭｅＣＮ中のＰＢＡ溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。白色固体を５５℃の真空オーブンにてさらに乾燥し、１１．８ｇ（９３％収率）のＰＢＡを得た。

【0027】

実施例３
ＭｅＣＮからのＰＢＡの代替単離 ２，６−ＣＦＡ（１０．０ｇ，６２．２８ｍｍｏｌ）を別個のフラスコに計量し、熱電対温度プローブ、撹拌棒およびＮ_２入口を備えた３ツ口の５００ｍｌ丸底フラスコに移した。フラスコを無水ＤＭＥですすいだ。追加のＤＭＥ（１０６ｍｌの総体積）を反応に添加した。反応を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却した。反応が約−７２．７℃に到達したら、ｎ−ＢｕＬｉ（２９ｍｌ，７１．６２ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）をシリンジポンプを用いて４５分間にわたって徐々に滴下した。添加中に到達した最も高い温度は、−７１．５℃であった。ｎ−ＢｕＬｉの添加完了後、反応を−７１．５℃にて１時間撹拌し続けた。１時間後、Ｂ（ＯＭｅ）_３（１０．５ｍｌ，９３．４２ｍｍｏｌ）をシリンジポンプを用いて２２分間にわたって滴下した。添加中の温度は−６５℃未満に維持した。Ｂ（ＯＭｅ）_３の添加完了後、ドライアイス／アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温まで一晩加温した。次の朝、反応混合物温度は２４．９℃であった。添加漏斗を用いて、１ＮのＮａＯＨ（ａｑ）（７８ｍｌ，７７．８５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。添加完了後、反応混合物を室温にて１．５時間撹拌した。次いで反応混合物を５００ｍｌの分液漏斗に移し、層を分離した。水性層をＴＢＭＥ（２×７５ｍｌ）で洗浄し、未反応２，６−ＣＦＡを除去した。水性層を６Ｎの水性ＨＣｌ（４２ｍｌ，２４９．１ｍｍｏｌ）で酸性化した。１００ｍＬのＭｅＣＮを水性混合物に初期添加し、振とうした。水およびＭｅＣＮは混和性であるので、２つの区別可能な層は区別不可能であった。ブライン溶液（水中の約２５重量％の塩化ナトリウム）を添加し、水性層を飽和させ、結果として２つの区別可能な層：ＭｅＣＮ層および水性層を形成させ、これらを分離した。水性層をＭｅＣＮ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、５００ｍｌの丸底フラスコに濾過した。反応の収率を決定するために、ＭｅＣＮ中のＰＢＡ溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。白色固体を５５℃の真空オーブンにてさらに乾燥し、１１．３ｇ（８９％収率）のＰＢＡを得た。

【0028】

実施例４
比較例 無水ＤＭＥ（７５ｍｌ）中の２，６−ＣＦＡ（９．６ｇ）の溶液を、磁性攪拌機、熱電対温度プローブを有するサーモウェル、ラバーセプタムおよびＮ_２入口を有する冷却器を備えた１００ｍｌの３ツ口フラスコに調製した。溶液を撹拌し、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７１．０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の３１．５ｍｌの２．５Ｍブチルリチウム）の溶液を、シリンジポンプを用いて１．５７時間にわたって徐々に添加し、反応温度を−６５℃未満に維持した。反応混合物を−７２．０℃〜−７３．４℃の温度にて２０分間撹拌し、次いでＢ（ＯＭｅ）_３（１０．５ｍｌ）をシリンジポンプを用いて４３分間にわたって徐々に添加し、温度を−６５℃未満に維持した。Ｂ（ＯＭｅ）_３の添加完了後、反応混合物を周囲温度まで一晩徐々に加温した。ＫＯＨ水溶液（１３３ｍｌの５．６％水性ＫＯＨ，約１Ｍ）を室温（約２３．１℃）にて反応混合物に１７分間にわたって添加漏斗を用いて滴下した。混合物を６０分間撹拌し、次いで分液漏斗に移し、ここで有機層および水性層を分離させた。水性層をＴＢＭＥ（２×７３ｍｌ）で洗浄し、未反応２，６−ＣＦＡを除去した。次いで水性層を、２５０ｍｌの三角フラスコに移し、ＭｅＣＮ（７６ｍｌ）で抽出し、６Ｍの水性ＨＣ１（４０ｍｌ）を滴下することによって酸性化した。有機層（２７．８７ｇ）を分離し、ＧＣアッセイにより５．００ｇのＰＢＡを含有していることがわかった。水性層を追加のアセトニトリル（２×７６ｍｌ）で抽出し、２つの追加の有機層（２４．８８ｇおよび１５６．４８ｇ）を同様にアッセイした。ＭｅＣＮ中に回収された総生成物は９．８５ｇ（８０．３％収率）であった。ＫＯＨ溶液は、この実験において水性塩基として使用され、ＮａＯＨ溶液を使用した場合にＰＢＡの収率に差はないことがわかった。

【0029】

本発明は種々の改質および代替形態に影響を受ける場合があるが、特定の実施形態が、本明細書において例として詳細に記載されている。しかし、本発明は、開示された特定の形態に限定されることを意図しないことが理解されるべきである。さらに本発明は、以下の添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内にある、すべての改質、等価、および代替、ならびにそれらの法的等価のすべてをカバーする。