特許 6492105 ＲＳＶ抗ウイルス化合物としてのスピロウレア化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6492105

(24)【登録日】2019年3月8日

(45)【発行日】2019年3月27日

(54)【発明の名称】ＲＳＶ抗ウイルス化合物としてのスピロウレア化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/20 20060101AFI20190318BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20190318BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20190318BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20190318BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20190318BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20190318BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20190318BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20190318BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20190318BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20190318BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/20CSP

   C07D487/10

   C07D519/00 311

   A61K31/407

   A61K31/4184

   A61K31/437

   A61K31/438

   A61K31/454

   A61K31/5377

   A61P31/14

【請求項の数】16

【全頁数】72

(21)【出願番号】特願2016-562519(P2016-562519)

(86)(22)【出願日】2015年4月13日

(65)【公表番号】特表2017-511351(P2017-511351A)

(43)【公表日】2017年4月20日

(86)【国際出願番号】EP2015057949

(87)【国際公開番号】WO2015158653

(87)【国際公開日】20151022

【審査請求日】2018年4月12日

(31)【優先権主張番号】14164596.0

(32)【優先日】2014年4月14日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】510020022

【氏名又は名称】ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】フ，リリ

(72)【発明者】

【氏名】デニム，サミュエル，ドミニーク

(72)【発明者】

【氏名】ヴォンドヴィル，サンドリーヌ，マリー，ヘレン

(72)【発明者】

【氏名】ターリ，アブデラ

(72)【発明者】

【氏名】ロボワソン，ピエール，ジャン‐マリー，ベルナード

【審査官】 吉海 周

(56)【参考文献】

【文献】 特許第６３７５３００（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 国際公開第２０１３／０６８７６９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００７年，Vol.17, No.17，pp.4784-4790，DOI: 10.1016/j.bmcl.2007.06.065

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物であって、

【化1】

そのあらゆる立体化学的異性体形態を含む化合物（式中、
Ｈｅｔは、以下の式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のいずれかの複素環成分であり：

【化2】

Ｑは、ＣＨ_２もしくはＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｖは、ＣＨ_２もしくはＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｚは、ＣＨもしくはＮであり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_３〜６シクロアルキル；ヒドロキシで置換されたＣ_３〜６シクロアルキル；Ｈｅｔ^１；またはハロ、ヒドロキシ、ポリハロＣ_１〜４アルキル、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｈｅｔ^２、Ｃ_３〜６シクロアルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ_３〜６シクロアルキルから選択された１つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
式中、Ｒ^５は、水素もしくはＣ_１〜４アルキルであり；およびＲ^６は、水素もしくはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^２は、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^３は、ハロであり；
Ｒ^４は、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^７であり；
ｍは、２〜４の整数であり；
Ｒ^７は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３もしくはＳＯ_２ＣＨ_３であり；および
Ｈｅｔ^１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはテトラヒドロピラニルであり；式中、Ｈｅｔ^１は、Ｃ_１〜４アルキル、ポリハロＣ_１〜４アルキルもしくはＣ_１〜４アルキルオキシカルボニルで任意選択的に置換されており；
Ｈｅｔ^２は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはテトラヒドロピラニルであり；式中、Ｈｅｔ^２は、Ｃ_１〜４アルキルもしくはポリハロＣ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されている）
またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項2】

Ｈｅｔは、式（ａ）のＨｅｔである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項3】

Ｈｅｔは、式（ｂ）のＨｅｔである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項4】

Ｈｅｔは、式（ｃ）のＨｅｔである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項5】

ＱはＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項6】

ＱはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２ＣＨ_２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項7】

ＱはＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２であり、ＺはＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項8】

ＱはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＺはＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項9】

ＱはＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２であり、ＺはＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項10】

ＱはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＺはＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項11】

以下：
１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−イソプロピル−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート；
１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−２’−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−２’−オキソ−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−２’−オキソ−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−２’−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−Ｎ−イソプロピル−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−Ｎ−イソプロピル−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−Ｎ−イソプロピル−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−Ｎ−イソプロピル−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−２’−オキソ−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−メチル−２’−オキソ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−Ｎ−メチル−２’−オキソ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−イソプロピル−２’−オキソ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキサミド；
１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−イソプロピル−２’−オキソ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキサミド；および
１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−Ｎ−イソプロピル−２’−オキソ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項12】

薬学的に許容される担体および治療活性量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含む医薬組成物。

【請求項13】

治療活性量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を薬学的に許容される担体と均質混合する、請求項１２に記載の医薬組成物の製造方法。

【請求項14】

医薬品として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。

【請求項15】

ＲＳ（呼吸器合胞体）ウイルス感染症を治療するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含む医薬組成物。

【請求項16】

請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を製造する方法であって、イソシアネートにより、またはカルボニル化剤を使用して、中間体（ＩＩ）を反応させて、その後に、適切であれば塩基の存在下において、アミンＮＨＲ^１Ｒ^２を添加する工程によって、

【化3】

または；必要に応じて；式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する、もしくは逆に式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基に変換する工程による方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、抗ウイルス活性を有する、特に、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製に阻害活性を有する新規な置換スピロウレアアゼチジニルもしくはピペリジニル化合物に関する。本発明は、そのような新規の化合物、これらの化合物を含む組成物、およびＲＳ（呼吸器合胞体）ウイルス感染症の治療に使用するための化合物にさらに関する。

【背景技術】

【0002】

ヒトＲＳＶもしくはＲＳウイルスは、ウシＲＳＶウイルスとともにパラミクソウイルス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）科、ニューモウイルス（ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）亜科に属する大型のＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは、世界中の全年齢の人々において、様々な呼吸器疾患の原因となる。ヒトＲＳＶは、幼児および小児期の下気道疾患の主因である。全幼児のうち半数を超える幼児が、生後１年以内にＲＳＶに遭遇し、そしてほぼ全ての幼児が生後２年以内にＲＳＶに遭遇する。幼児期の感染は、長年続く肺障害を誘引する可能性があり、その後の人生における慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）の原因となることがある。年長児および成人は、ＲＳＶ感染による（悪性の）風邪に罹ることが多い。高齢者においては、罹患率が再び増大し、ＲＳＶは、高齢者では肺炎発生に関連することが多く、結果として著しく高い死亡率となる。

【0003】

所与の部分群からのウイルスによる感染が、次の冬季に同一の部分群からのＲＳＶ単離株によるその後の感染を回避することはない。したがって、２つの亜型、ＡとＢしか存在しないにもかかわらず、ＲＳＶによる再感染が多発する。

【0004】

現在のところ、３種の薬剤のみが、ＲＳＶ感染に対しての使用に承認されている。１番目の薬剤は、入院中の子供達における重篤なＲＳＶ感染症に対してエアロゾル治療を提供するヌクレオシド類縁体であるリバビリンである。エアロゾルの投与経路、毒性（催奇形性のリスク）、コストおよび著しくばらつきがある効力により、その使用は制限される。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体免疫賦活剤である他の２種の薬剤、ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧ）およびＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ）は、予防法で使用することが意図されている。両薬剤とも非常に高価であり、非経口投与を必要とする。

【0005】

安全でかつ有効なＲＳＶワクチンを開発する他の試みは、これまでのところ全て失敗に終わっている。不活化ワクチンは、疾患を防御できず、実際には、その後の感染期間中に、疾患を増強させる場合もあった。弱毒性生ワクチンが、ある程度の成果を伴って試されている。ＲＳＶ複製に対して有効で無毒でかつ投与し易い、薬剤が必要なことは明白である。経口投与され得る、ＲＳＶ複製に対する薬剤を提供することは、特に好ましいであろう。

【0006】

ＲＳＶ阻害活性を示す化合物は、国際公開第２０１２／０８０４４６号パンフレット、同第２０１２／０８０４４７号パンフレット、同第２０１２／０８０４４９号パンフレット、同第２０１２／０８０４５０号パンフレット、同第２０１２／０８０４５１号パンフレット、同第２０１３／０６８７６９号パンフレットおよび同第２０１４／０６０４１１号パンフレットの中に開示されている。

【0007】

国際公開第２００４／０６９２５６号パンフレットは、２−シアノピロロピリミジンを開示しており、同第２００４／０７６４５５号パンフレットは、様々な疼痛性障害の治療において有用なカプテプシン（ｃａｐｔｈｅｐｓｉｎ）ＫもしくはＳ阻害剤としてのスピロ置換２−シアノピロロピリミジンを開示している。Ｔｅｎｏ Ｎ．ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．１７，６０９６−６１００（２００７）およびＴｅｎｏ Ｎ．ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．５１，５４５９−５４６２（２００８）は、カテプシンＫ阻害剤としての２−シアノピロロピリミジンを開示している。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、

【化1】

そのあらゆる立体化学的異性体形態を含む化合物（式中、
Ｈｅｔは、以下の式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のいずれかの複素環成分であり：

【化2】

Ｑは、ＣＨ_２もしくはＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｖは、ＣＨ_２もしくはＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｚは、ＣＨもしくはＮであり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_３〜６シクロアルキル；ヒドロキシで置換されたＣ_３〜６シクロアルキル；Ｈｅｔ^１；またはハロ、ヒドロキシ、ポリハロＣ_１〜４アルキル、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｈｅｔ^２、Ｃ_３〜６シクロアルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ_３〜６シクロアルキルから選択された１つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
式中、Ｒ^５は、水素もしくはＣ_１〜４アルキルであり；およびＲ^６は、水素もしくはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^２は、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^３は、ハロであり；
Ｒ^４は、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^７であり；
ｍは、２〜４の整数であり；
Ｒ^７は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３もしくはＳＯ_２ＣＨ_３であり；および
Ｈｅｔ^１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはテトラヒドロピラニルであり；式中、Ｈｅｔ^１は、Ｃ_１〜４アルキル、ポリハロＣ_１〜４アルキルもしくはＣ_１〜４アルキルオキシカルボニルで任意選択的に置換されており；
Ｈｅｔ^２は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはテトラヒドロピラニルであり；式中、Ｈｅｔ^２は、Ｃ_１〜４アルキルもしくはポリハロＣ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されている）
またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。

【発明を実施するための形態】

【0009】

上記の定義において使用される際：
− ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；
− Ｃ_１〜４アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどの１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
− Ｃ_１〜６アルキルは、Ｃ_１〜４アルキルならびに５または６個の炭素原子を有するそれらの高次のホモログ、例えば、２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むものとし；
− Ｃ_３〜６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称であり；
− ポリハロＣ_１〜４アルキルは、ポリハロ置換Ｃ_１〜４アルキル、特に、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどの２〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ_１〜４アルキル（上記に定義したとおり）であると定義されている。

【0010】

本明細書で使用する用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を含むものとする。

【0011】

本明細書で使用されるとき、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは１つまたは複数の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示される化学式は、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を熟考している。

【0012】

上記および下記では、用語「式（Ｉ）の化合物」および「式（Ｉ）の合成の中間体」は、その立体異性体形態およびその互変異性体形態を含むものとする。

【0013】

上記または下記の、「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」、「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）」または「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）という用語は、互換的に使用される。

【0014】

本発明は、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物を含む。

【0015】

こうした全ての用語、すなわち、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に公知である。

【0016】

絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法にしたがって明記される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体は、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば（Ｒ）と明記されるとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばＥと明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばシスと明記されるとき、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。

【0017】

式（Ｉ）による化合物の一部は、その互変異性形態で存在する場合もある。そのような形態が存在し得る限り、それは、上記の式（Ｉ）に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。

【0018】

したがって、１つの化合物が、立体異性体でも互変異性体型でも存在し得るということになる。

【0019】

前述の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物から生成できる、治療活性を有する無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより容易に得ることができる。適切な酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸が挙げられる。

【0020】

逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。

【0021】

式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されていない形態と溶媒和された形態の両方で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物および１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、水またはエタノールを含む分子会合を説明するために使用される。「水和」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。

【0022】

式（Ｉ）の興味深い化合物には、次の制限のうちの１つ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物である。
ａ）Ｈｅｔは、式（ａ）のＨｅｔである；または
ｂ）Ｈｅｔは、式（ｂ）のＨｅｔである；または
ｃ）Ｈｅｔは、式（ｃ）のＨｅｔである；または
ｄ）Ｑは、ＣＨ_２であり、Ｖは、ＣＨ_２である；または
ｅ）Ｑは、ＣＨ_２ＣＨ_２であり、Ｖは、ＣＨ_２ＣＨ_２である；または
ｆ）Ｒ^３は、クロロである；または
ｇ）Ｒ^４は、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^７（式中、ｍは３であり、Ｒ^７はＳＯ_２ＣＨ_３である）である；または
ｈ）Ｒ^４は、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^７（式中、ｍは３であり、Ｒ^７はＣＮである）である；または
ｉ）Ｒ^４は、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^７（式中、ｍは３であり、Ｒ^７はＣＦ_３である）である；または
ｊ）Ｒ^４は、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^７（式中、ｍは４であり、Ｒ^７はハロである）である；または
ｋ）Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２は、水素である；または
ｌ）Ｒ^１は、Ｈｅｔ^１であり、Ｒ^２は、水素である；または
ｍ）Ｒ^１は、ヒドロキシで置換されたＣ_３〜６シクロアルキルであり、Ｒ^２は、水素である。

【0023】

第１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、

【化3】

そのあらゆる立体化学的異性体形態を含む化合物（式中、
Ｈｅｔは、以下の式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のいずれかの複素環成分であり：

【化4】

Ｑは、ＣＨ_２もしくはＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｖは、ＣＨ_２もしくはＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｚは、ＣＨもしくはＮであり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル；ヒドロキシで置換されたＣ_３〜６シクロアルキル；Ｈｅｔ^１；またはヒドロキシ、ポリハロＣ_１〜４アルキル、ＮＲ^５Ｒ^６もしくはＨｅｔ^２から選択された１つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
式中、Ｒ^５は、Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ^６は、Ｃ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^２は、水素もしくはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^３は、クロロであり；
Ｒ^４は、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^７であり；
ｍは、２〜４の整数であり；
Ｒ^７は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３もしくはＳＯ_２ＣＨ_３であり；および
Ｈｅｔ^１は、ピペリジニルもしくはテトラヒドロピラニルであり；式中、Ｈｅｔ^１は、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３もしくはＣ_１〜４アルキルオキシカルボニルで任意選択的に置換されており；
Ｈｅｔ^２は、モルホリニルである）
またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。

【0024】

本発明の第２の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、

【化5】

そのあらゆる立体化学的異性体形態を含む化合物（式中、
Ｈｅｔは、以下の式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のいずれかの複素環成分であり：

【化6】

Ｑは、ＣＨ_２もしくはＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｖは、ＣＨ_２もしくはＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｚは、ＣＨもしくはＮであり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル；ヒドロキシで置換されたＣ_３〜６シクロアルキル；Ｈｅｔ^１；またはヒドロキシ、ポリハロＣ_１〜４アルキル、ＮＲ^５Ｒ^６もしくはＨｅｔ^２から選択された１つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
式中、Ｒ^５は、Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ^６は、Ｃ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^２は、水素もしくはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^３は、クロロであり；
Ｒ^４は、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^７であり；
ｍは、２〜４の整数であり；
Ｒ^７は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３もしくはＳＯ_２ＣＨ_３であり；および
Ｈｅｔ^１は、ピペリジニルもしくはテトラヒドロピラニルであり；式中、Ｈｅｔ^１は、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３ＣＨ_２もしくはＣ_１〜４アルキルオキシカルボニルで任意選択的に置換されており；
Ｈｅｔ^２は、モルホリニルである）
またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。

【0025】

第１群の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＱはＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２であり、およびＺはＣＨである）の化合物である。

【0026】

第２群の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＱはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２ＣＨ_２であり、およびＺはＣＨである）の化合物である。

【0027】

第３群の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＱはＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２であり、およびＺはＮである）の化合物である。

【0028】

第４群の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＱはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２ＣＨ_２であり、およびＺはＮである）の化合物である。

【0029】

第５群の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＱはＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２であり、ＺはＣＨであり、およびＨｅｔは（ａ）である）の化合物である。

【0030】

第６群の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＱはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＺはＣＨであり、およびＨｅｔは（ａ）である）の化合物である。

【0031】

第７群の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＱはＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２であり、ＺはＮであり、およびＨｅｔは（ａ）である）の化合物である。

【0032】

第８群の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＱはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＺはＮであり、およびＨｅｔは（ａ）である）の化合物である。

【0033】

第９群の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＱはＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２であり、ＺはＣＨであり、およびＨｅｔは（ｂ）である）の化合物である。

【0034】

第１０群の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＱはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＺはＣＨであり、およびＨｅｔは（ｂ）である）の化合物である。

【0035】

第１１群の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＱはＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２であり、ＺはＮであり、およびＨｅｔは（ｂ）である）の化合物である。

【0036】

第１２群の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＱはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＺはＮであり、およびＨｅｔは（ｂ）である）の化合物である。

【0037】

第１３群の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＱはＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２であり、ＺはＣＨであり、およびＨｅｔは（ｃ）である）の化合物である。

【0038】

第１４群の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＱはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＺはＣＨであり、およびＨｅｔは（ｃ）である）の化合物である。

【0039】

第１５群の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＱはＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２であり、ＺはＮであり、およびＨｅｔは（ｃ）である）の化合物である。

【0040】

第１６群の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＱはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＺはＮであり、およびＨｅｔは（ｃ）である）の化合物である。

【0041】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、本明細書の以下で考察する反応スキームにしたがって有機化学の分野において公知の合成方法、または当業者であれば習熟している修飾および誘導体化を使用して調製することができる。本明細書で使用される出発物質は、市販されており、または当該技術分野で公知の所定の方法（標準の参考文献に開示されているこれらの方法など）により、調製されてもよい。好ましい方法として、以下に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。

【0042】

以下の任意の合成順序の間に、関与しているいずれかの分子の感応基もしくは反応性基を保護することが、必要であることがある、および／または望まれる場合がある。これは当業者であれば、周知の慣習的保護基によって達成できる。

【0043】

特に明記しない限り、スキームにおける置換基は、上述の通りに定義される。生成物の単離および精製は、標準の手順により達成され、その手順は、当該技術分野の化学者ならば既知である。

【0044】

以下のスキームは、式（Ｉ）の化合物を作成するための工程の典型である。以下のスキームでは、使用される数は、Ｉ〜ＸＸＸＶの数を含めて、スキーム内の式を指定するために便宜上使用される。

【0045】

式（Ｉ）の化合物は、例えば、公知のウレア形成法を使用して、中間体（ＩＩ）から合成できる。これには、中間体（ＩＩ）とイソシアネートとの反応、または例えばトリホスゲン、ホスゲン、ＣＤＩ、Ｓ，Ｓ−ジメチルジチオカーボネートなどのカルボニル化剤を使用する工程、その後の適切であれば塩基の存在下で、アミンＮＨＲ^１Ｒ^２の添加が挙げられるが、それらに限定されない。スキーム１では、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で１種の塩基、例えばピリジンの存在下において中間体（ＩＩ）をトリホスゲンと反応させると、クロロイミデート中間体が得られる。例えばトリエチルアミンまたはヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基などの存在下での一置換もしくは二置換アミンとのこの中間体の反応は、化合物（Ｉ）を生じさせる。

【化7】

【0046】

スキーム１：式（Ｉ）の化合物の一般的合成
式（ＩＩａ）の化合物は、例えばスキーム２に示した方法のうちの１つを使用して合成できる。一般に、アルコール（ＩＩＩａ）もしくは誘導体（Ｖａ）がオキシインドール誘導体（ＩＶ）と結合すると式（ＶＩａ）の誘導体が得られるが、ここで当該技術分野で公知の手順を使用して保護基ＰＧを除去すると、化合物（ＩＩａ）が得られる。例えば、ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルオキシ基（Ｂｏｃ基）である場合、ＰＧは、酸性条件下において、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸または好適な有機溶媒中のＨＣｌを使用して除去できる。ＰＧがベンジルである場合、ＰＧは、例えば接触水素化によって除去できる。

【化8】

【0047】

スキーム２：式（ＩＩａ）の化合物の一般的合成
方法１については、式（ＶＩａ）の化合物を形成するために（ＩＩＩａ）と（ＩＶ）とを反応させる好適な「カップリング条件」の１つの例は、光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応であるが、このときＰＧは、好適な保護基、例えばＢｏｃまたはベンジルであるが、それらに限定されない。このタイプの反応のために好適な溶媒は、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）である。

【0048】

または、化合物（Ｖａ）（式中、ＬＧは、離脱基、例えばハロゲン化物、好ましくは塩素もしくはスルホン酸塩である）は、塩基媒介カップリング反応を通して（ＩＶ）と反応させることができる（方法２）。この反応を達成するために考えられる塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、トリエチルアミン、水素化ナトリウムである。このタイプの塩基媒介カップリングのために好適な溶媒は、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）またはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）である。

【0049】

式（ＩＩＩａ）の化合物は、一般にスキーム３に表したように調製できる。

【化9】

【0050】

スキーム３：化合物（ＩＩＩａ）の一般的合成
一般に、式（Ｖａ）の化合物は、ＳＯＣｌ_２、ＰＢｒ_３、ｐ−ＴｓＣｌまたはＭｓＣｌのような試薬を使用して式（ＩＩＩａ）の化合物から調製できる。

【化10】

【0051】

スキーム４：化合物（Ｖａ）の一般的合成
式（ＩＶ）の化合物は、スキーム５に表したように調製できる。

【化11】

【0052】

スキーム５：化合物（ＩＶ）の一般的合成
スピロ−２−オキソ−インドール誘導体およびスピロ−２−オキソ−アザインドール誘導体の合成は、スキーム５に示されている。例えば水素化ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、例えばＴＨＦもしくはＤＭＦなどの好適な溶媒中でのハロゲン化物、好ましくはフッ素、または式（ＶＩ）のニトロピリジンもしくはニトロアリールのアルキルオキシ基、好ましくはメトキシである（Ｕ）とｔｅｒｔ−ブチルエチルマロネートとの置換により、式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。例えばトリフルオロ酢酸などの酸または無水塩酸を用いて化合物（ＶＩＩ）を処理すると、化合物（ＶＩＩＩ）が得られる。後者は、例えばＤＭＦ、ＴＨＦなどの好適な溶媒中において、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下で、ビスハロ化合物（ＩＸ）、好ましくはブロモを用いた縮合により化合物（Ｘ）に変換され得る。化合物（Ｘ）のニトロ基の還元は、濃塩酸の存在下において、塩化アンモニウムもしくは塩化スズの存在下で、鉄を使用する化学量論的方法で実施されると、直接的に化合物（ＩＶ）が得られる。

【0053】

または、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、最初に例えばメタノールなどの好適な溶媒中でパラジウムもしくは白金などの触媒の存在下で、水素を使用する触媒法で還元すると、化合物（ＸＩ）が得られる。後者は、アルコール、例えばイソプロパノールなどの好適な溶媒中において、塩酸などを使用する酸性条件下で化合物（ＸＩＩ）に変換され得る。化合物（ＸＩＩ）のビスハロ化合物（ＩＸ）、好ましくはクロロもしくはブロモを用いた縮合は、例えばＤＭＦ、ＴＨＦなどの好適な溶媒中の好適な無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなどの存在下で、または例えばＴＨＦもしくはエーテルなどの好適な溶媒中で、例えばヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）もしくはアルキルリチウム塩基、例えばｎＢｕＬｉなどの有機塩基を使用して実施すると、化合物（ＩＶ）が得られる。

【化12】

【0054】

スキーム６：化合物（ＩＶ）の一般的合成
または、式（ＩＶ）の化合物は、スキーム６に例証した一般的手順によって調製できるが、それには限定されない。

【0055】

出発物質（ＸＩＩＩ）は、市販で入手できる、または当該技術分野において公知の手順を使用して調製できる。酸（ＸＩＶ）は、標準のペプチドカップリング手順、例えば、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣなどを使用して、ワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドとして活性化できる。この酸がエステルもしくはワインレブアミドとしていったん活性化され、アニリン（ＸＩＩＩ）を添加するとそれを化合物（ＸＶ）に転換することができる。

【0056】

化合物（ＸＶ）への保護基ＰＧ２の導入は、パラ−メトキシベンジル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メシルもしくはトシルから選択されるＰＧ２を用いて、例えばＤＭＦもしくはＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムもしくは水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下で達成することができ、化合物（ＸＶＩ）を生じさせる。化合物（ＸＶＩＩ）は、Ｌｅｅ，Ｓ．ａｎｄ Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ（２００１）．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６（１０）：３４０２−３４１５に報告された手順にしたがって調製した。例えば１，４−ジオキサンなどの溶媒中でのｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムなどの塩基および例えばトリシクロヘキシルホスフェンなどのリガントの存在下で、触媒としての酢酸パラジウム（ＩＩ）を使用した、ハロ、好ましくは臭素である（Ｕ）の置換は、化合物（ＸＶＩＩ）を生じさせる。化合物（ＸＶＩＩ）中の保護基の除去は、当該技術分野において公知の手順を使用して実施することができ、化合物（ＩＶ）を産生する。

【0057】

スキーム７は、式（ＩＩｂ）（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｑ、Ｖ、ＺおよびＰＧは、上述のように定義される）の化合物の調製方法を例証する。

【0058】

スキーム７を参照すると、式（ＶＩｂ）の化合物は、例えばＤＭＦもしくはＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えばアザジイソプロピルジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを使用する光延反応などの当該技術分野において公知の方法において、２−ヒドロキシメチレンイミダゾピリジン（ＩＩＩｂ）をスピロオキソ−インドールもしくはスピロオキソ−アザインドール（ＩＶ）とカップリングさせることによって合成できる。または、式（ＶＩｂ）の化合物は、例えばＤＭＦもしくはＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、化合物（Ｖｂ）上の（ＬＧ）の置換によって調製できるが、ここでＬＧは、ハロゲン化物、好ましくは塩素または例えばメシレートなどのスルホン酸塩である離脱基である。化合物（ＶＩｂ）中の保護基の除去は、当該技術分野において公知の手順を使用して実施することができ、化合物（ＩＩｂ）を産生する。

【化13】

【0059】

スキーム７：化合物（ＩＩｂ）の調製
アルコール（ＩＩＩｂ）の塩化チオニルによる処理は、２−クロロメチルイミダゾピリジン（Ｖｂ、ＬＧ＝Ｃｌ）を生じさせる。または、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下での（ＩＩＩｂ）と塩化メタンスルホニルとの反応は、メシレート誘導体（Ｖｂ）（ＬＧ＝ＯＭｓ）を生じさせる（スキーム８）。

【化14】

【0060】

スキーム８：化合物Ｖｂの調製
式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物は、市販で入手できる、またはスキーム９（式中、Ｒ^３およびＲ^４は上述の通りに定義され、およびＸは、ベンズイミダゾール化合物（ＩＩＩａ）に対してはＣＨである、またはアザベンズイミダゾール（ＩＩＩｂ）に対してはＮである）によって例証した一般的手順によって調製できるが、それには限定されない。以下のスキーム９を参照すると、例えばエタノールまたはジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下において室温から１００℃の範囲の反応温度で、ハロヘテロアリールもしくはハロアリール（ＸＶＩＩＩ）（式中、（Ｕ）は、ハロゲン化物、好ましくはフッ素である）を第１級アミンで処理すると、式（ＸＩＸ）の化合物を得ることができる。例えば、Ｐｄ／Ｃまたは他の触媒などの十分に先例のある条件を用いて、水素またはＦｅ／ＥｔＯＨ／ＣａＣｌ_２下でニトロ基を水素化すると、式（ＸＸＩＩ）のジアミンを産生することができる。または、Ｐｄ／Ｃまたは他の触媒などの十分に先例のある条件を用いて、水素雰囲気またはＦｅ／ＥｔＯＨ／ＣａＣｌ_２下で化合物（ＸＸ）のニトロ基を水素化すると、式（ＸＸＩ）のジアミンが産生される。ほぼ室温で、例えば塩化メチレン、ＤＭＦもしくはＴＨＦなどの溶媒中で例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３またはＮａ（ＣＮ）ＢＨ_３などの好適な還元剤の存在下で、アルデヒドを用いてこれを処理すると式（ＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。例えば還流などの高温で、例えば水性塩酸などの強酸性条件下でジアミン（ＸＸＩＩ）をグリコール酸または（ＸＸＶＩ）のようなエステルで処理することによってイミダゾール環を形成すると、式（ＩＩＩ）のアルコールを産生できる。

【0061】

または、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で酢酸の存在下において、式（ＸＸＶＩＩ）のジアルコキシアセテートを用いてジアミン（ＸＸＩＩ）を縮合させると、アセタール（ＸＸＶＩＩＩ）を得ることができる。化合物（ＸＸＶＩＩＩ）のアセタールは、塩酸などの酸を用いて除去すると、式（ＸＸＩＸ）のアルデヒドを得ることができる。生じた式（ＸＸＩＸ）のアルデヒドは、例えばエタノールもしくはＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えばＮａＢＨ_４またはＬｉＡｌＨ_４などの好適な還元剤を使用してアルコールに還元させると、式（ＩＩＩ）の所望のアルコールが得られる。さらに、ジアミン（ＸＸＩＩ）は、マイクロ波加熱を用いて、または用いずに高温で、例えばエタノールなどの好適な溶媒中で式（ＸＸＶ）のシュウ酸ジアルキルを用いて環化すると、式（ＸＸＩＶ）のイミダゾールを生成できる。

【0062】

または、式（ＸＸＩＶ）の化合物は、ジアミン（ＸＸＩＩ）から出発する２段階合成法で調製されてよい。第一に、２５〜５０℃の範囲内の温度で、酸性媒体、好ましくは酢酸中で、ジアミン（ＸＸＩＩ）をアルキルトリハロアセチミデート、好ましくはメチル２，２，２−トリクロロアセトイミデートと反応させると、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を生成することができる。第二に、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を無機炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウムと反応させると、式（ＸＸＩＶ）の化合物が生じる。化合物（ＸＸＩＶ）は、引き続いて、例えばエタノールもしくはＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えばＮａＢＨ_４またはＬｉＡｌＨ_４などの好適な還元剤を使用して、式（ＩＩＩ）の所望のアルコールに還元させることができる。

【0063】

スキーム９：式（ＩＩＩ）の化合物を合成するための合成経路

【化15】

【0064】

スキーム９（続き）：式（ＩＩＩ）の化合物を合成するための合成経路

【化16】

【0065】

スキーム１０には、タイプ（ＩＩＩ）の化合物を調製するための代替経路を表す。還流などの高温で、ジアミン（ＸＸＩ）を例えば水性塩酸などの強酸性条件下で、グリコール酸アルキルまたは（ＸＸＶＩ）のようなエステルに最初に結合させて、式（ＸＸＸ）のアルコールを得ることができる。このアルコールは、ＰＧ（ここで、ＰＧは例えばトリチル（これには限定されない）などの保護基である）により保護されてよく、これは結果として化合物（ＸＸＸＩ）を生じさせる。このタイプの反応に好適な溶媒は、ジクロロメタンであってよいが、これには限定されない。例えばＤＭＦもしくはＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの塩基の存在下での化合物（ＸＸＸＩ）の化合物（ＸＸＸＩＩ）（式中、ＬＧは離脱基、例えばハロゲン化物、好ましくは臭素もしくはスルホン酸塩である）による処理は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を生じさせる。化合物（ＸＸＸＩＩＩ）中のＰＧの除去は、例えばジオキサンなどであるがそれには限定されない溶媒の存在下で、例えば塩酸などの酸の存在下において実施すると、化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。

【0066】

スキーム１０：式（ＩＩＩ）の化合物の合成

【化17】

式（Ｉｃ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、本明細書の以下で考察する反応スキームにしたがって調製することができる。特に明記しない限り、スキームにおける置換基は、上述の通りに定義される。生成物の単離および精製は、当該技術分野の化学者であれば既知の手順によって達成される。

【0067】

スキーム１１を参照すると、式（ＩＩｃ）（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｑ、ＶおよびＺは上記に定義した通りである）の化合物は、例えばＤＭＦもしくはＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えばアザジイソプロピルジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを使用する光延反応などの当該技術分野において公知の方法を用いて、２−ヒドロキシメチレンインドール（ＩＩＩｃ）を（ＩＶ）とカップリングさせることにより合成すると、化合物（Ｖｉｃ）が得られるので、この化合物を引き続いて当該技術分野において公知の方法を用いて脱保護すると（ＩＩｃ）が得られる。
スキーム１１

【化18】

【0068】

化合物ＩＩｃの調製
本発明において使用した出発物質（ＸＸＸＩＶ）は、市販で入手できる、または例えばライセルト（Ｒｅｉｓｓｅｒｔ）合成またはフィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）合成などの当該技術分野において公知であるがそれらに限定されない方法によって合成できる。例えばＤＭＦもしくはＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの塩基の存在下においてのそのようなインドールとＲ^４−ＬＧ（式中、ＬＧは、例えばハロゲン化物、好ましくは臭素もしくはスルホン酸塩などの離脱基である）との反応は、化合物（ＸＸＸＶ）を生じさせる（スキーム１２）。化合物（ＸＸＸＶ）のアルキルエステルからアルコール（ＩＩＩｃ）への変換は、ＴＨＦ、メタノールもしくはエタノールなどの好適な溶媒中の例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物を用いて実施できる。

【0069】

スキーム１２

【化19】

【0070】

式（Ｉ）の化合物は、三価窒素をそのＮ−酸化物形態に変換するための当該技術分野で公知の手順にしたがって、対応するＮ−酸化物形態に変換されてよい。前記Ｎ酸化反応は、一般に、式（ＲＩ）の出発物質を適切な有機または無機過酸化物と反応させることによって実施されてよい。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含む；適切な有機過酸化物は、ペルオキシ酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えば、ペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えば、ｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシドを含んでいてよい。好適な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびそのような溶媒の混合物である。

【0071】

式（Ｉ）の化合物は、さらに当該技術分野で公知の基変換反応によって式（Ｉ）の化合物を相互変換させることによって調製することもできる。

【0072】

出発物質および中間体の一部は公知の化合物であり、市販で入手できる、または当該技術分野において一般に公知の従来の反応手順にしたがって調製されてよい。

【0073】

前述の方法で調製された式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で公知の分割法にしたがって互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成されてよい。ラセミ形態で得られるそれらの式（Ｉ）の化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換されてよい。その後、前記ジアステレオマー塩の形態は、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、それから鏡像異性体がアルカリで遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の形態を分離する代替方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起こるのであれば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学異性体から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望であれば、前記化合物は、立体特異的な調製方法によって合成されるであろう。これらの方法は、鏡像異性体として純粋な出発物質を使用するのが有利であろう。

【0074】

式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス性を示す。本発明の化合物および方法を使用して治療可能なウイルス感染症として、オルトミクソウイルスおよびパラミクソウイルス、そして特に、ヒトおよびウシＲＳウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされるそれらの感染症が挙げられる。本発明の化合物の多くは、さらにＲＳＶの変異型株に対して活性である。さらに、本発明の化合物の多くは、薬物動態的に有利な特徴を示し、生物学的利用能の観点から魅力的な特性を有しており、その特性として、許容できる半減期、ＡＵＣ値およびピーク値、ならびに例えば不十分な速やかな発現および組織保持などの不都合な事象の不在が挙げられる。

【0075】

本発明の化合物のＲＳＶに対するｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性は、本明細書の実験の部に記載した試験において試験したが、さらにウイルス産生量減少アッセイにおいても実証される可能性がある。本発明の化合物のＲＳＶに対するｉｎ ｖｉｖｏ抗ウイルス活性は、Ｗｙｄｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３８，ｐ．３１−４２（１９９８）に記載されたコトンラットを用いる試験モデルで実証される可能性がある。

【0076】

さらに、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0077】

本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分として塩基付加塩または酸付加塩の形態の特定の化合物を有効量、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と均質混合物に混合するが、この担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、望ましくは、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口注射に好適な単一剤形である。

【0078】

例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコールなどの従来の液体医薬媒体；または、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの固体医薬担体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口注射組成物では、医薬担体は主として滅菌水を含むが、有効成分の溶解度を改善するために、他の成分を含んでもよい。注射用溶液剤は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液またはこれらの両方の混合物を含む医薬担体を使用することにより製造することができる。注射用懸濁剤はまた、適切な液体担体、および懸濁化剤などを使用することにより調製することができる。経皮投与に好適な組成物では、医薬担体は、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含み、任意選択的に、これに、皮膚に対する顕著な有害作用を引き起こさない好適な添加剤が少量配合される。前記添加剤は、皮膚への有効成分の投与を促進するおよび／または所望の組成物の製造に有用となるように選択することができる。これらの局所組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチ、スポット・オン製剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基の形態より水に対する溶解度が高いため、明らかに水性組成物の製造により適している。

【0079】

投与の容易さと投与量の均一性のため、本発明の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する場合、「単位剤形（Ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）」とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を必要な医薬担体と共に含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ ｐａｃｋｅｔｓ）、カシェ剤、注射用溶液剤または懸濁剤、小さじ量、および大さじ量など、ならびにこれらのそれぞれの倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ）がある。

【0080】

経口投与用に、本発明の医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、賦形剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースおよびリン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムなど）および湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される医薬品添加物および担体を用いて従来の手段で製造される固体剤形、例えば、錠剤（嚥下用とチュアブルの両方の形態）、カプセル剤またはジェルキャップ剤（ｇｅｌｃａｐｓ）の形態を取ってもよい。そのような錠剤はまた、当該技術分野で周知の方法でコーティングされてもよい。

【0081】

経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態を取ってもよく、またはそれらは、使用前に水および／または別の好適な液体担体と混合される乾燥品として製剤化されてもよい。そのような液体製剤は、任意選択的に懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくは硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性担体（例えば、アーモンド油、油性エステルもしくはエチルアルコール）、甘味剤、香味剤、マスキング剤および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）などの他の薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段で調製されてもよい。

【0082】

本発明の医薬組成物に有用な薬学的に許容される甘味剤は、好ましくは、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシド、スクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、または、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはサッカリンカルシムなどの少なくとも１種の強力な甘味剤、および、任意選択的にソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、還元グルコースシロップ、キシリトール、カラメルまたは蜂蜜などの少なくとも１種のバルク甘味剤を含む。強力な甘味剤は、好都合には、低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、前記濃度は、最終製剤の約０．０４％〜０．１％（重量／体積）の範囲であってもよい。バルク甘味剤は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／体積）の比較的高濃度で有効に使用することができる。

【0083】

低用量製剤中の苦み成分をマスキングできる薬学的に許容される香味剤は、好ましくは、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、クロスグフレーバーリ、またはストロベリーフレーバーなどのフルーツフレーバーである。２種類の香味剤の組み合わせにより非常に良好な結果を得ることができる。高用量製剤では、キャラメルチョコレート（Ｃａｒａｍｅｌ Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミントクール（Ｍｉｎｔ Ｃｏｏｌ）、およびファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）などの比較的強力な薬学的に許容される香味剤を必要とすることがある。各香味剤は、最終組成物中に約０．０５％〜１％（重量／体積）の範囲の濃度で存在し得る。前記強力な香味剤の組み合わせを使用することが有利である。好ましくは、製剤化中に味および／または色の変化または低下が起こらない香味剤が使用される。

【0084】

式（Ｉ）の化合物は、注射、好都合には静脈内注射、筋肉内注射、または皮下注射による、例えば、ボーラス注射または連続的静脈内注入による非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、保存剤が添加されたアンプルまたは多用量容器で提供されてもよい。それらは、油性または水性溶媒で調製した懸濁剤、溶液剤、または乳剤などの形態を取ってもよく、等張化剤、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。または、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、パイロジェン非含有滅菌水と混合するための粉末形で存在してよい。

【0085】

式（Ｉ）の化合物は、例えば、カカオ脂および／または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化されてもよい。

【0086】

一般に、抗ウイルス剤として有効な一日当たりの量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、または４以上のサブ用量として、１日の間に適切な間隔をおいて投与することが適切な場合がある。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１〜１，０００ｍｇ、特に、５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。

【0087】

正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の症状、治療される症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、治療される被験体の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加されてもよいことが明らかである。したがって、前述の有効１日量の範囲は、ガイドラインに過ぎない。

【0088】

また、別の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物の組み合わせも、医薬として使用できる。したがって、本発明はまた、抗ウイルス治療での同時使用、別々の使用または逐次使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）別の抗ウイルス性化合物を含有する生成物に関する。種々の薬剤が薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤中に組み合わせられてもよい。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症を治療または予防するために、インターフェロンベータまたは腫瘍壊死因子アルファと組み合わされてもよい。

【0089】

本発明は、下記に、以下の非限定の実施例に関して例証されるであろう。

【実施例】

【0090】

実験の部
略語
（ＥＳ＋）エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
（Ｍ＋Ｈ）^＋ プロトン化分子イオン
ａｑ．水性
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ 広域
ＣＤＩ １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ｄ 二重項
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥ ジイソプロピルエーテル
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ エチル
ｅｑ．当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＯＥｔ カリウムエタノール付加物
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ／ｚ：質量電荷比
ｍＣＰＢＡ メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分間
Ｎ_２ 窒素
ＮＭＲ 核磁気共鳴（分光法）
ＰＣｙ３ トリシクロヘキシルホスフィン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ フェニル
ｐＴＳＡ ４−メチルベンゼンスルホン酸
ｑ 四重項
ＲＰ ＨＰＬＣ 逆相高性能液体クロマトグラフィー
ＲＴ 室温
ｓ 一重項
ｓａｔ 飽和
ｔ 三重項
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【0091】

ＮＭＲ
多数の化合物に対して、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ_３）またはＤＭＳＯ−ｄ_６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を使用して、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００分光計上または３６０ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−３６０上で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告した。

【0092】

中間体１ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート］の合成

【化20】

工程１
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２，５００ｍＬ）中の２−ブロモアニリン（１５０ｇ、８７２ミリモル、１当量）およびＤＭＡＰ（１３８．５ｇ、１，１３３ミリモル、１．３当量）の撹拌溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（８７２ミリモル、１当量）を少しずつ加え、さらに室温でＥＤＣＩ（２１７ｇ、１，１３３ミリモル、１．３当量）を少しずつ加えた。生じた混合物は、室温で一晩撹拌した。それを次に１０％のクエン酸水溶液、水、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方を通して乾燥させた。濾過後、溶媒を真空下で除去すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１ｂ）（３２８ｇ、収率８５％）が得られた。

【0093】

工程２
ＣＨ_３ＣＮ（３，０００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１ｂ）（３０７ｇ、８６４ミリモル、１当量）、４−メトキシベンジルクロリド（２０３ｇ、１，２９６ミリモル、１．５当量）およびＫ_２ＣＯ_３（３５８ｇ、２，５９３ミリモル、３当量）の混合物を一晩還流させた。この溶液を次に濾過し、固体をＣＨ_３ＣＮ（１，０００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル（３０：１）中で粉末化すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１ｃ）（３８０ｇ、収率９０％）が得られた。

【0094】

工程３
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２．２５ｇ、１０ミリモル、０．０２５当量）およびＰＣｙ_３（２．８ｇ、１０ミリモル、０．０２５当量）は、Ｎ_２雰囲気下で、ジオキサン（９６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１ｃ）（１９０ｇ、４００ミリモル、１当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（５７．６ｇ、６００ミリモル、１．５当量）の溶液に加えた。この反応液をＮ_２雰囲気下の９０℃で一晩撹拌した。この溶液を次に濾過して真空下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させ、ＮＨ_４Ｃｌ、次に塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、１５８ｇ（定量的収率）のｔｅｒｔ−ブチル１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート（１ｄ）が得られた。

【0095】

工程４
ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ（１１９ｍＬ、１，３５０ミリモル、３当量）は、ＴＦＡ（７５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１’（４メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート（１ｄ）（１７８ｇ、４５０ミリモル、１当量、粗）の混合物に加えた。この混合物を２５℃で一晩攪拌した。この溶媒を次に真空下で除去し、残留物（７８．４ｇ）をそのまま次の工程で使用した。

【0096】

工程５
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１，５００ｍＬ）中のスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン（１ｅ）（７８．４ｇ、４５０ミリモル、１当量、粗）の溶液を氷水（１，５００ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（１８６．６ｇ、１，３５０ミリモル、３当量）の混合物中に注入した。水層を分離してＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５００ｍＬ）で洗浄した。水層をＴＨＦ（１，５００ｍＬ）中で希釈し、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（９８．２ｇ、４５０ミリモル、１当量）を加えた。この溶液を一晩攪拌した。５００ｍＬのＭｅＯＨ（７Ｍ）中のアンモニア溶液を次に上述の溶液に滴下した。有機溶媒を真空下で蒸発させた。この水溶液は、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８００ｍＬ×３）を用いて抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥し、濾過し、次に真空下で濃縮した。生じた残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄すると、純粋生成物ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート（１ｆ）（４４ｇ、収率３７％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．２３（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．６１（ｍ，２Ｈ）．

【0097】

中間体２ｇ ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレートの合成

【化21】

工程１
ＴＨＦ（１，６００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルエチルマロネート（１６０ｇ、８５０ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（８０ｇ、２，１１８ミリモル）を０℃で少しずつ加えた。この混合物を１５℃で１時間攪拌し、次に４−クロロ−３−ニトロピリジン（１１２ｇ、７０６ミリモル）を０℃で少しずつ加えた。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。この反応液を水で急冷し、１ＮのＨＣｌをｐＨ＝５となるまで加えた。この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、真空下で乾燥させて蒸発させると、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル２−（３−ニトロピリジン−４−イル）マロネート（２ａ）（２５０ｇ）が得られたので、これを次の工程でそれ以上精製せずに使用した。

【0098】

工程２
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１，５００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル２−（３−ニトロピリジン−４−イル）マロネート（２ａ）（粗、２５０ｇ、７０６ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（２５０ｍＬ）を加えた。６０℃で１４時間攪拌した後、混合物を蒸発させた。１０％のＮａＨＣＯ_３水溶液を次に加え、この混合物は酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、真空下で乾燥して蒸発させるとエチル２−（３−ニトロ−ピリジン−４−イル）アセテート（２ｂ）（１８０ｇ）が得られたので、これを次の工程でそれ以上精製せずに使用した。

【0099】

工程３：エチル２−（３−アミノピリジン−４−イル）アセテート（中間体２ｃ）の合成
メタノール（１，５００ｍＬ）中のエチル２−（３−ニトロピリジン−４−イル）アセテート（２ｂ）（６５ｇ、３０９ミリモル、純度９０％、１当量）の混合物は、２０℃（大気圧）で１６時間にわたり触媒としての１０％のＰｄ／Ｃ（６．５ｇ）を用いて水素化した。水素（３当量）の消費後、触媒を濾別し、濾液を真空下で蒸発させると、５０ｇ（収率：９０％）のエチル２−（３−アミノピリジン−４−イル）アセテート（２ｃ）が得られたので、これを次の工程においてそれ以上精製せずに使用した。

【0100】

工程４：１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン（中間体２ｄ）の合成
エチル２−（３−アミノピリジン−４−イル）アセテート（２ｃ）（３４ｇ、１８９ミリモル、１当量）を１．４ＮのＨＣｌ（１，０００ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（１，０００ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を室温で一晩撹拌した。有機層を分離し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。結合水相は、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、ほぼ乾燥するまで蒸発させた。生じた沈降物を濾過で除去して乾燥すると（真空、６０℃、２時間）、塩酸塩としての２６ｇ（収率：９４％）の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン（２ｄ）が得られた。

【0101】

工程５：１−ベンジルスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２’（１’Ｈ）−オン（中間体２ｅ）の合成
塩酸塩１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン（２ｄ）（１６０ｇ、９３８ミリモル、１当量）は、−７８℃でＴＨＦ（３，７５１ｍＬ、３，７５１ミリモル、４当量）中の１ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液に加えた。０℃まで加温した後、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタン−１−アミンヒドロクロリド（２１８ｇ、９３８ミリモル、１当量）を加えた。この混合物を２０℃へ加温し、次に一晩還流させた。室温へ冷却した後、反応混合物を引き続いて１０％のＮＨ_４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）を用いて抽出した。結合有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルの上方に通したカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノール、１：０から１０：１）、７０ｇ（収率２３％）の１−ベンジルスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２ｅ）が得られた。

【0102】

工程６：スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２’（１’Ｈ）−オン（中間体２ｆ）の合成
メタノール（１，０００ｍＬ）中の１−ベンジルスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２ｅ）（７０ｇ、２３８．６１ミリモル、１当量）の混合物を１５時間にわたり触媒としての１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｇ）を用いて５０℃で水素化（５０ｐｓｉ）した。触媒を濾別し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルの上方に通すフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：酢酸エチル、１／０から０／１）、５０ｇ（収率９３％）のスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２ｆ）が得られた。

【0103】

工程７：ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（中間体２ｇ）の合成
ＭｅＯＨ（１，０００ｍＬ）中のスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２ｆ）（５０ｇ、２４６．０５ミリモル、１当量）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（６４．４３ｇ、２９５．２２ミリモル、１．２当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲルの上方でのカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶離液：ジクロロメタン：酢酸エチル、１：０から０：１）、４３．３２ｇ（収率５８％）のｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（２ｇ）が得られた。

【0104】

中間体３ｄ：３−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミンヒドロクロリドの合成

【化22】

工程１：３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オール（中間体３ａ）の合成
３−（メチルチオ）プロパン−１−オール（２００ｇ、１，９００ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２，０００ｍＬ）中に溶解させた。混合物を０℃へ冷却し、次に水中の８５％のｍ−ＣＰＢＡ（９７０ｇ、５，７００ミリモル）は、０〜５℃の温度を維持しながら少しずつ加えた。添加後、混合物を２５℃へ加温するに任せ、１５時間攪拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液をフラッシュカラムで精製すると（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１およびその後に酢酸エチル：メタノール＝１０：１）、中間体（３ａ）（７５ｇ、２９％）が生じた。

【0105】

工程２：１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン（中間体３ｂ）の合成
ＣＨ_２Ｃｌ_２（７５０ｍＬ）中の中間体（３ａ）（７５ｇ、５４３ミリモル）の溶液に、０℃で三臭化リン（５３．６ｍＬ、５７０ミリモル）を少しずつ加え、温度を０〜５℃の温度で維持した。添加後、混合物を２５℃へ加温するに任せ、１５時間攪拌した。混合物を氷水中に注入し、次に有機層を分離し、塩水で洗浄し（２×５００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させると標題化合物（３ｂ）（７７ｇ、７１％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．１−３．２（ｍ，２Ｈ）３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）．

【0106】

工程３：Ｎ−（ジフェニルメチレン）−３−（メチルスルホニル）プロパン−アミン（中間体３ｃ）の合成
ＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）中の中間体（３ｂ）（２７ｇ、１３４ミリモル）の溶液に、ジフェニルメタンイミン（２７ｇ、１４８ミリモル）およびＤＩＥＡ（１９．６ｇ、１５２ミリモル）を加えた。混合物を４時間還流し、その後に室温へ冷却した。混合物を次に２５℃で５０％酢酸水溶液を用いて中和した。水（８０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）を用いて抽出した。結合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を石油エーテル（４×１００ｍＬ）で洗浄した。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで処理した。固体を回収して、石油エーテルで洗浄した。濾液を真空下で乾燥し、生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：酢酸エチル、１：０から１０：１）、白色固体として標題化合物（３ｃ）（３４ｇ、８５％）が得られた。

【0107】

工程４：３−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（中間体３ｄ）の合成
ジオキサン（６００ｍＬ）中の中間体３ｃ（３４ｇ、１１３ミリモル）の溶液に、０℃で少しずつ４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１２０ｍＬ、４８０ミリモル）の溶液を加えた。添加後、混合物を２５℃へ加温するに任せ、１５時間攪拌した。混合物を濾過した。固体を収集し、ジオキサンを用いて洗浄すると、黄色粉末として標題生成物（３ｄ）（１１．５ｇ、５０％）が得られた。

【0108】

中間体４ｂ（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの合成

【化23】

工程１：エチル５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体４ａ）の合成
エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２．３ｇ、８．６ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解させた。混合液を室温で撹拌し、その後に鉱油（０．５２ｇ、１２．８ミリモル）に溶解した水素化ナトリウム６０％縣濁液を加えた。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、その後に１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン（３ｂ）（２．６ｇ、１２．８ミリモル）を加えた。生じた混合物は、室温で一晩撹拌した。混合物を氷／水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４の上方で乾燥して濃縮すると、褐色の粗オイルが得られた。粗生成物は、ジクロロメタン／メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体として標題化合物のエチル５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４ａ）（３．２ｇ、９６％）が得られた。
ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0109】

工程２：（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（中間体４ｂ）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体（４ａ）（３．２ｇ、８．２４ミリモル）の溶液に、室温で水素化アルミニウムリチウム（２ＭのＴＨＦ溶液、５．２ｍＬ、１０．４ミリモル）を加えた。生じた混合物は、室温で一晩撹拌した。反応混合物は、酢酸エチルおよびエタノールを加えて急冷させた。生じた混合物は、氷／水溶液に注入した後、セライト上で濾過した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。結合有機抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物は、溶離液としてジクロロメタン／メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体として所望の生成物（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（４ｂ）（２．５ｇ、８８％）が得られた。
ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0110】

中間体５ｃ ４−（５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンニトリルの合成

【化24】

工程１：エチル５−クロロ−１−（３−（シアノプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体５ａ）の合成
エチル−５−クロロインドール−２−カルボキシレート（３３．５５ｇ、１５０ミリモル）は、アセトニトリル（６００ｍＬ）中に溶解させ、室温で撹拌した。次に炭酸セシウム（７３．３１ｇ、２２５ミリモル）を加え、撹拌を３０分間続けた。４−ブロモブチロニトリル（１８．８３ｍＬ、１８０ミリモル）を１時間をかけて少しずつ加え、周囲温度で一晩撹拌し続けた。この反応混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。有機層は、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥し、濾過して蒸発させると、４３．５ｇ（収率９９％）のエチル５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５ａ）が得られたので、これを次の工程においてそのまま使用した。
ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0111】

工程２：５−クロロ−１−（３−（シアノプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体５ｂ）の合成
エチル５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−カルボキシレート（５ａ）（４３．６１ｇ、１４９．９７ミリモル）は、１，４−ジオキサン（８５０ｍＬ）中に溶解させ、室温で撹拌した。次に蒸留水（１５０ｍＬ）中の水素化リチウムの溶液（１０．７８ｇ、４５０ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を５００ｍＬの水に溶解させ、１Ｎ（４５０ｍＬ）の塩酸水溶液で中和した。白色沈降物を濾別し、ｉｎ ｖａｃｕｏで乾燥すると、３９．８ｇ（定量的収率）の５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５ｂ）が得られた。
ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0112】

工程３：４−（５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンニトリル（中間体５ｃ）の合成
５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−カルボン酸（５ｂ）（３９．４ｇ、１４９．９８ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（５１．６９ｍＬ、３００ミリモル）をテトラヒドロフラン（５５０ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下の−１０℃で撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のイソブチルクロロホルメートの溶液を滴下し、−１０℃で１時間および周囲温度で１時間撹拌し続けた。次に−１０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１７．０２ｇ、４５０ミリモル）を少しずつ加えて１時間撹拌し、その後に蒸留水（２００ｍＬ）を反応混合物に注意深く加え、窒素雰囲気下の室温でさらに１時間撹拌し続けた。混合物は、１０％クエン酸水溶液で中和し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。残留物は、勾配としてヘプタン／ジクロロメタン／メタノール５０／５０／０≧０／１００／０≧０／９９／１を用いてシリカの上方で精製した。対応する画分を蒸発させると、白色粉末として２３．９ｇ（収率６４％）の４−（５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンニトリル（５ｃ）が得られた。
ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0113】

中間体６ｅ ５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールヒドロクロリドの合成

【化25】

工程１：４−クロロ−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−２−ニトロアニリン（６ａ）の合成
エタノール（７０ｍＬ）中の１−クロロ−４−クロロ−３−ニトロベンゼン（７．６ｇ、３５ミリモル）、３−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（３ｄ）（６ｇ、３５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１３．５ｇ、１０５ミリモル）の溶液を１４時間還流させた。混合物を次に２０℃へ冷却し、生じた沈降物を濾過し、エタノールで洗浄した。１１ｇ（９４％）の中間体（６ａ）が橙色粉末として得られた。

【0114】

工程２：４−クロロ−Ｎ１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（６ｂ）の合成
メタノール（２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体（６ａ）（１０ｇ、２９．７ミリモル）は、触媒としてＲａｎｅｙ Ｎｉ（１０ｇ）を用いて、２０℃（１気圧）で３時間水素化した。水素（３当量）の消費後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。１０ｇ（９０％）の中間体（６ｂ）が黒色固体として得られた。

【0115】

工程３：５−クロロ−２−（ジエトキシメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６ｃ）の合成
エタノール（１３．５ｇ、３８．５ミリモル）中の２４ｗｔ％のＫＯＥｔ中の中間体（６ｂ）（１０ｇ、２９．７ミリモル）およびメチルジメトキシアセテート（９．２ｇ、６８．３１ミリモル）を撹拌し、一晩還流させた。混合物を真空下で蒸発させた。次に水（２００ｍＬ）を加え、次に混合物を中和するために酢酸を加えた。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。結合有機層は、飽和ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、暗色油として１２．３ｇ（９０％）の中間体（６ｃ）が得られた。

【0116】

工程４：（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（６ｄ）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体（６ｃ）（１２．３ｇ、２９．３ミリモル）は、完全に溶解するまで２０℃で０．５時間撹拌した。次に濃ＨＣｌ（２１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４２ｍＬ）を加えた。混合物を６時間還流し、次に−１０℃まで冷却した。ＣＨ_３ＯＨ（５０ｍＬ）を加えた後、ＮａＢＨ_４（２４ｇ、６２９ミリモル）を注意深く加えた。混合物を０．５時間、１０℃で撹拌し、真空下で濃縮した。水（２００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。結合有機層は、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。生じた固体を酢酸エチルで洗浄し（２×５ｍＬ）、真空下で乾燥させた。６．８ｇ（６０％）の中間体（６ｄ）がオフホワイトの固体として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２０（ｄｑ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ）．

【0117】

工程５：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−メチルスルホニルプロピル）ベンズイミダゾールヒドロクロリド（６ｅ）の合成
３０ｍＬのジクロロメタン中のアルコール６ｄ（３６３ｍｇ、１．４１４ミリモル）の溶液に、１０ｍＬのジクロロメタン中の塩化チオニル（３３６ｍｇ、２当量）の溶液を滴下した。反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。次に、それを真空下で濃縮すると、ＨＣｌ塩として所望の中間体６ｅ（４４０ｍｇ、９９％）が得られたので、それを次の工程でそのまま使用した。

【0118】

中間体７ｃ ４−（５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタンニトリルヒドロクロリドの合成

【化26】

工程１：（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（中間体７ａ）の合成
キシレン（１，５００ｍＬ）中の４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（１０５ｇ、７３６ミリモル、１当量）およびヒドロキシ酢酸（１１２ｇ、２当量）の混合物を１５０℃で４時間攪拌した。この混合物を６０℃へ冷却し、３ＮのＨＣｌ（４８０ｍＬ）を用いて処理し、次にアンモニア水溶液の添加によってｐＨ＝７〜８へ塩基性化した。この混合物を濾過し、固体を収集し、Ｈ_２Ｏおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄すると、１２３ｇ（収率８２％）の（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（７ａ）が得られた。

【0119】

工程２：４−（５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタンニトリル（中間体７ｂ）の合成
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（７ａ）（５００ｍｇ、２．７３８ミリモル、１当量）、４−ブロモブチロニトリル（４６６ｍｇ、１．１５当量）、炭酸セシウム（１．３３８ｇ、１．５当量）およびヨウ化カリウム（４５ｍｇ、０．１当量）の混合物を一晩還流させた。混合物を次に冷却して濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で処理した。分離した有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノール、１：０から１５：１）によって精製すると、７３２ｍｇ（５４％）の２種の位置異性体（５−および６−クロロ誘導体）を１／１比で含有する混合物が得られた。この混合物をさらにＳＦＣによって分離すると、純粋位置異性体（７ｂ）が得られた。

【0120】

工程３：４−（５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタンニトリル（中間体７ｃ）の合成
５０ｍＬのジクロロメタン中のアルコール（７ｂ）（１ｍｇ、４．００５ミリモル）の溶液に、１０ｍＬのジクロロメタン中の塩化チオニル（６３１μＬ、２当量）の溶液を滴下した。反応混合物を１時間４５℃で撹拌した。次に、それを真空下で濃縮して、ＨＣｌ塩として所望の中間体（７ｃ）（１．２ｍｇ、収率９９％）が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。

【0121】

中間体８ｃ ５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンヒドロクロリドの合成

【化27】

工程１：６−クロロ−Ｎ^３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−ピリジン−２，３−ジアミン（中間体８ａ）
６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（５ｇ、３４．８２ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解させ、酢酸（２０滴）および４，４，４−トリフルオロブタナール（４．３８ｇ、３４．８ミリモル）を加えた。生じた混合物を３０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（２２．１４ｇ、１０４．５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ガスの発生が止むまで５０％のＮａ_２ＣＯ_３溶液を滴下した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物は、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（７／３）から純ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体６−クロロ−Ｎ^３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−ピリジン−２，３−ジアミン（８ａ）を白色固体として回収し、ｉｎ ｖａｃｕｏで一晩乾燥させた（６．１６ｇ、７０％）。
ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0122】

工程２：（５−クロロ−１−（４，４，４−（トリフルオロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（中間体８ｂ）の合成
中間体（８ａ）（５．６８ｇ、２２．４６ミリモル）および２−ヒドロキシ酢酸（４．２７ｇ、５６．２ミリモル）の混合物を１５０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させて、３Ｎの塩酸で注意深く処理した。生じた混合物をアンモニア水で塩基性にして、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４の上方で乾燥させて、蒸発乾固した。ＣＨ_２Ｃｌ_２からＥｔＯＡｃを用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、褐色個体として４．２７ｇ（６５％）の（５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（８ｂ）が得られた。
ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．００（ｓ，２Ｈ），１．１２−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓｐｔ，Ｊ＝３．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．５４（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．２７，０．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）．

【0123】

工程３：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンヒドロクロリド（８ｃ）の合成
５０ｍＬのジクロロメタン中のアルコール（８ｂ）（２．８８ｇ、９．８０７ミリモル）の溶液に、１０ｍＬのジクロロメタン中の塩化チオニル（１．５３７ｍＬ、２．２当量）の溶液を滴下した。反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。次に、それを真空下で濃縮すると、ＨＣｌ塩として所望の中間体（８ｃ）（３．４２ｇ、収率１００％）が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。

【0124】

中間体９ｂ ［５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）イミダゾ［４、５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノールの合成

【化28】

工程１：（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（中間体９ａ）の合成
キシレン（９５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ酢酸（６９．２２１ｇ、９１０ミリモル）および６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（６５．３４ｇ、４５５ミリモル）の混合物を１５０℃で４時間攪拌した。この混合物を次に６０℃へ冷却し、３ＮのＨＣｌ（２９０ｍＬ）を用いて処理し、次にアンモニア水溶液の添加によってｐＨ＝７〜８へ塩基性化した。生じた固体を濾別し、Ｈ_２Ｏおよびメチルｔ−ブチル−メチルエーテルで洗浄すると、８０．８８ｇ（収率８６％）の所望の中間体（９ａ）が得られた。

【0125】

工程２：［５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（中間体９ｂ）の合成
アセトニトリル（１．５Ｌ）中の中間体（９ａ）（７２．８ｇ、３９６．５ミリモル）、１−ブロモ−４−フルオロ−ブタン（７１．３ｇ、４５９．９７ミリモル、１．１６当量）および炭酸カリウム（１６４．４ｇ、１，１８９．６ミリモル、３当量）の混合物を６０℃で１２時間攪拌した。この混合物を次に濾過し、濾液を氷水中に注入した。混合物を酢酸エチルで抽出した（１，０００ｍＬ×３）。結合有機層は塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルの上方でのカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００／１から１５／１）、次に分取高性能液体クロマトグラフィーによって精製すると（カラムＣ１８、溶離液：ＣＨ_３ＣＮ、Ｈ_２Ｏ、１５／８５から４０／６０、０．０５％のＴＦＡ）、所望の中間体（９ｂ）（１１．６ｇ）が得られた。

【0126】

中間体１０ｂ：１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オンヒドロクロリドの合成

【化29】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート（１０ａ）の合成
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体（４ｂ）（１０ｇ、３３．１３ミリモル）および中間体（１ｆ）（９．０１、３３．１３ミリモル）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１６．５５ｍＬ、６６．２７ミリモル）およびＤＩＥＡＤ（１２．９ｍＬ、６６．２７ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。この反応混合物を次に蒸発させ、粗生成物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）中に溶解させ、室温で一晩攪拌した。生じた固体を濾別すると、白色粉末として（１２ｇ、６１％）の所望の中間体（１０ａ）が得られた。これをそのまま次の工程に使用した。
ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0127】

工程２：１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オンヒドロクロリド（１０ｂ）の合成
中間体（１０ａ）（１２ｇ、２１．５ミリモル）を１．２５ＭのメタノールＨＣｌ溶液（２５０ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を５０℃で３日間加熱した。反応混合物を次に室温まで冷却するに任せ、濾別した。生じた白色固体をメタノールで洗浄し、炉内で乾燥させると、所望の中間体（１０ｂ）（７．８ｇ）が得られた。有機層を蒸発させ、固体をメタノール中で粉末化し、次に濾別すると、所望の中間体の第２生成物（１０ｂ）（１．３ｇ）が得られた。２バッチを１つにまとめ（９．１ｇ、合わせて収率８８％）、次の工程でそのまま使用した。
ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0128】

中間体１１ｂ：１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オンの合成

【化30】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１１ａの合成
この中間体は、中間体（１０ａ）の合成について報告された手順にしたがって、中間体（４ｂ）に代えて（５ｃ）を使用して合成した。

【0129】

工程２：１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン（１１ｂ）の合成
ＭｅＯＨ（３２０ｍＬ）中の１．２５ＭのＨＣｌ中の中間体（１１ａ）（９．２０５ｇ、１８．２２７ミリモル）の混合物を４０℃で３時間攪拌した。反応混合物を次に水（８００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×）を用いて抽出した。有機層を結合し、ｐＨ＞９となるまでＭｅＯＨ／ＮＨ_３（７Ｍ）を用いて塩基性化し、濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。残留物をＤＩＰＥ中で粉末化し、生じた固体を濾別し、真空炉内で乾燥させると、所望の中間体（１１ｂ）（４．２６ｇ、収率５２％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９６（ｄｔ，Ｊ＝１４．９１，７．４０Ｈｚ，２Ｈ）２．５８（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）３．８９−４．２２（ｍ，４Ｈ）４．２７−４．３６（ｍ，２Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）６．３６（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．３７，０．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４０４．９９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0130】

中間体１２ｂ １’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの合成

【化31】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１−カルボキシレート（１２ａ）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１−カルボキシレート（１ｆ）（１，０００ｍｇ、３．６５ミリモル）を無水ＤＭＦ（２３ｍＬ）中に溶解させ、次に５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸（６ｅ）（１，３０４ｍｇ、３．６４ミリモル）および炭酸セシウム（３，５６３ｍｇ、３．５６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。氷水を加え、混合物を一晩攪拌した。形成された固体を濾別し、水および少量のエーテルで洗浄した。真空炉内で乾燥させた後、所望の生成物（１２ａ）がピンク色の固体として得られた（１，６９５ｍｇ、収率＝８１．５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４４（ｓ，９Ｈ）２．１０−２．２１（ｍ，２Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ）４．０３−４．１９（ｍ，４Ｈ）４．４７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．４８，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．６５−７．６９（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５９．２１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0131】

工程２：１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（１２ｂ）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドール］−１−カルボキシレート（１２ａ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、５当量）を室温で加えた。１２時間後、より多くのＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合物を２４時間攪拌した。この反応物を次にＮａ_２ＣＯ_３水溶液により中和した。ＤＣＭを蒸発させ、形成された固体を濾別し、水およびエーテルで洗浄すると、所望の生成物（１２ｂ）のＴＦＡ塩が灰色の粉末として得られた（１．３０３ｇ、収率＝８６．５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．１１−２．２６（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．１９−３．２８（ｍ，２Ｈ）４．１６−４．３５（ｍ，４Ｈ）４．４８（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）７．１８−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．９０，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）９．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４５９．１８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0132】

中間体１３ｂ：４−［５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１’−イル）メチル］ベンズイミダゾール−１−イル］ブタンニトリルの合成

【化32】

この中間体は、中間体（１２ｂ）の合成について報告された２段階手順にしたがって、第１工程では中間体（６ｅ）に代えて（７ｄ）を使用して合成すると、白色固体として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．０２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−４．０２（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0133】

中間体１４ｂ：１’−［［５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）イミダゾ［４、５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オンの合成

【化33】

この中間体は、中間体（１１ｂ）の合成について報告された２段階手順にしたがって、第１工程では中間体（５ｃ）に代えて（９ｂ）、およびｎ−トリブチルホスフィンに代えてトリフェニルホスフィンを使用して合成すると、白色固体として得られた。
ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0134】

中間体１５ｂ：１’−［［５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）イミダゾ［４、５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オンの合成

【化34】

この中間体は、中間体（１２ｂ）の合成について報告された２段階手順にしたがって、第１工程では中間体（６ｅ）に代えて（８ｃ）、および炭酸セシウムに代えて水素化ナトリウム（鉱油中で６０％）を使用して合成すると、わずかに黄色がかった固体として得られた；ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0135】

中間体１６ｂ １’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２’（１’Ｈ）−オンの合成

【化35】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１］−カルボキシレート（１６ａ）の合成
無水ＴＨＦ（９２ｍＬ）中の｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール（４ｂ）（４，０００ｍｇ、１３．２５ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（２ｇ）（４，４２３ｍｇ、１４．５８ミリモル）およびＴＰＰ（４，１７２ｍｇ、１５．９１ミリモル）の懸濁液にＤＩＥＡＤ（３．８６９ｍＬ、１９．８８ミリモル）を室温で加え、反応混合物を一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。当該の画分を蒸発させた後、残留物を水中で再結晶化させた。形成した結晶を濾別し、水とヘプタンで洗浄すると、ベージュ色の粉末として標題生成物（１６ａ）が得られた（１，２３１ｍｇ、収率＝１５．８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４５（ｓ，９Ｈ）１．８０（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，４Ｈ）２．０３−２．１６（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．１４−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．８３（ｍ，４Ｈ）４．３７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，２．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５８７．２３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0136】

工程２：１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１６ｂ）の合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（１６ａ）（３．３９ｇ、３．７５ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（２．８７２ｍＬ、３７．５３ミリモル）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。次に水を加え、反応混合物は、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を用いて塩基性化した。ＤＣＭを蒸発させ、残留している水性懸濁液を３時間攪拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、次にカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ピンク色のガラス様油が得られた。生成物をジエチルエーテル中で粉末化するとピンク色の粉末として所望の生成物（１６ｂ）が得られたので、これを真空炉内で乾燥させた（４６６ｍｇ、２３．７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６２−１．８８（ｍ，４Ｈ）２．０２−２．１８（ｍ，２Ｈ）２．９３−３．０７（ｍ，５Ｈ）３．１１−３．２４（ｍ，４Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，２．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．２９−８．４２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８７．２７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0137】

中間体１７ｂ：４−［５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’−イル）メチル］インドール−１−イル］ブタンニトリルの合成

【化36】

この中間体は、中間体（１１ｂ）の合成について報告された２段階手順にしたがって、第１工程では中間体（１ｆ）に代えて（２ｇ）を使用して合成すると、白色固体として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６１−１．８６（ｍ，４Ｈ）１．９９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）２．５８（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）２．９１−３．２１（ｍ，４Ｈ）４．２３−４．３６（ｍ，２Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４３４．０８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0138】

中間体１８ｂ：４−［５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’−イル）メチル］ベンズイミダゾール−１−イル］ブタンニトリルビスヒドロクロリドの合成

【化37】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２’−オキソ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（１８ａ）の合成
この中間体は、中間体（１３ａ）の合成について報告された手順にしたがって、第１工程では中間体（１ｆ）に代えて（２ｇ）を使用して合成すると、白色固体として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４５（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．８２（ｍ，４Ｈ）４．２５−４．５１（ｍ，２Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．６２−７．６９（ｍ，３Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0139】

工程２：４−［５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’−イル）メチル］ベンズイミダゾール−１−イル］ブタンニトリルビスヒドロクロリド（１８ｂ）の合成
中間体（１８ａ）（６ｇ、１１．２１４ミリモル）は、イソプロパノール（１００ｍＬ）中の６ＭのＨＣｌ中で４０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。生じた白色沈降物を濾別し、エーテルで洗浄し、真空炉内で乾燥させると、ビスヒドロクロリド塩として所望の中間体（１８ｂ）（５．６ｇ、定量的収率）が得られた。
ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0140】

最終化合物の合成
化合物１の合成：１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−イソプロピル−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化38】

中間体（１０ｂ）（９．２ｇ、１８．６ミリモル）をジオキサン中に懸濁させ、ヒューニッヒ塩基（６．４ｍＬ、３７．２ミリモル）を加え、生じた混合物を１０分間撹拌した。２−イソシアナトプロパン（２．２ｍＬ、２２．３ミリモル）を次に室温で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この用液に過剰のＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解させ、生じた溶液を水で３回洗浄し（５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥し、濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル中で粉末化し、この溶媒中で一晩攪拌した。生じた白色粉末を濾過し、５０℃の炉内で乾燥させると、白色粉末の所望の化合物（１）（９．３ｇ、９２％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．３３−６．４１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0141】

化合物２の合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート

【化39】

ＤＣＭ中の中間体（１１ｂ）（１，０００ｍｇ、２．４７ミリモル）およびピリジン（０．５９７ｍＬ、０．９８２ｇ／ｍＬ、７．４０９ミリモル）の混合物にトリホスゲン（７３２．８９３ｍｇ、２．４７ミリモル）を室温で加えた。混合物は直ちに黄変した。１時間後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４の上方で乾燥し、濾過してｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。生じた白色フォーム（６００ｍｇ、１．２８４ミリモル）を次にＤＣＭ中に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（９１１．８０４ｍｇ、３．８５１ミリモル、３当量）およびＤＩＰＥＡ（０．８８５ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、５．１３５ミリモル）を室温で加えた。２時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％のＨＣｌ溶液、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方ニトロピリジン、濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると（ＭｅＯＨからＤＣＭ中で５％の勾配）、５２５ｍｇ（収率６２％）の所望の化合物（２）がＤＩＰＥを用いた粉末化後に白色固体として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０−１．３４（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）１．６８−１．８２（ｍ，２Ｈ）１．８９−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．５７（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）２．６８−２．９３（ｍ，２Ｈ）３．６１−３．６４（ｍ，１Ｈ）３．８３−３．９５（ｍ，２Ｈ）３．９９（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ）４．３１（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝６３１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0142】

化合物３の合成：１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−２’−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化40】

ＤＣＭ中の化合物（２）（４３０ｍｇ、０．６８１ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（０．５２１ｍＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、６．８１３ミリモル）を室温で加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を次に真空下で濃縮し、ＤＣＭ中に再溶解させ、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥し、濾過して濃縮すると、わずかに橙色がかったフォームとして２６０ｍｇ（収率７０％）の所望の化合物（３）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．６３（ｍ，４Ｈ）２．８９−３．０６（ｍ，２Ｈ）３．５３−３．５７（ｍ，１Ｈ）３．９９（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．２７−４．３４（ｍ，２Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１ −７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５３１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0143】

化合物４の合成：１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−２’−オキソ−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化41】

ジオキサン中の化合物３（１９０ｍｇ、０．３５８ミリモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８５ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、１．０７３ミリモル）および２，２，２−トリフルオロエチル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（１３６．７１６ｍｇ、０．３５８ミリモル）を室温で加えた。一晩置いた後、反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、ＤＣＭ中に再溶解させ、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥し、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨの勾配）およびＤＣＭ／ＤＩＰＥからの再結晶化によって、わずかにピンク色の固体として所望の生成物（４）が得られた（７５ｍｇ、収率３２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３６−１．５４（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．８０（ｍ，２Ｈ）１．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．３１−２．４４（ｍ，２Ｈ）２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ）２．８３−２．９６（ｍ，２Ｈ）３．１４（ｑ，Ｊ＝１０．３４Ｈｚ，２Ｈ）３．２９−３．３１（ｍ，１Ｈ）３．９９（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．２６−４．３５（ｍ，２Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝６１３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0144】

化合物（５）〜（９）は、化合物（２）の合成について報告された反応にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−ピペリジン−１−カルボキシレートに代えて適切なアミンを使用することによって合成した。

【0145】

化合物５：１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化42】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４３−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．７０−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．０８−２．２２（ｍ，２Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）２．８０−２．９４（ｍ，２Ｈ）３．５０−３．５６（ｍ，１Ｈ）３．９９（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．３０（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．７０，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0146】

化合物６：１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−２’−オキソ−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化43】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３８−１．５５（ｍ，２Ｈ）１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ）１．９０−２．０７（ｍ，２Ｈ）２．５８（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）３．２８−３．３５（ｍ，２Ｈ）３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．９１（ｍ，２Ｈ）４．０１（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．２６−４．３８（ｍ，２Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５３２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0147】

化合物７：１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化44】

ｍ／ｚ＝５１８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0148】

化合物８：１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化45】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７２−１．８６（ｍ，２Ｈ）１．９０−２．０６（ｍ，２Ｈ）２．４１−２．５０（ｍ，２Ｈ）２．５７（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）３．５５−３．７０（ｍ，１Ｈ）３．７２−３．８６（ｍ，１Ｈ）４．００（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．３１（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，２Ｈ）５．０４（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｍ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）７．２３−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．４７−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0149】

化合物９：１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化46】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．８９−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．０３−２．２２（ｍ，４Ｈ）２．５３−２．６３（ｍ，２Ｈ）４．００（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）４．１７ −４．３６（ｍ，４Ｈ）４．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．４７ −７．５７（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0150】

化合物（１０）〜（１７）は、化合物２の合成について報告された反応にしたがって、中間体（１１ｂ）に代えて（１０ｂ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−ピペリジン−１−カルボキシレートに代えて適切なアミンを使用することによって合成した。

【0151】

化合物１０：１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化47】

ｍ／ｚ＝５７１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７０−１．８７（ｍ，２Ｈ）２．０１−２．１６（ｍ，２Ｈ）２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．５６−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．７２−３．８６（ｍ，１Ｈ）４．００（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．３３−４．４７（ｍ，２Ｈ）５．０４（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｓ，３Ｈ）７．２４−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｓ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）

【0152】

化合物１１：１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化48】

ｍ／ｚ＝５７１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９６−２．２６（ｍ，６Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．１１−３．２４（ｍ，２Ｈ）４．００（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．０８−４．３２（ｍ，４Ｈ）４．３４−４．４８（ｍ，２Ｈ）４．９６（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．２３−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４７−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）

【0153】

化合物１２：１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−２’−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化49】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）３．８１−４．０２（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）４．３６−４．４２（ｍ，２Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）４．９０（ｔ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｓ，２Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．１３−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５８３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0154】

化合物１３：１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化50】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．３３（ｓ，６Ｈ）２．２０（ｑｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）３．６３（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）４．３４−４．４５（ｍ，５Ｈ）４．８１（ｔ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｓ，２Ｈ）６．５３（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．８０，１．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．３７，０．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0155】

化合物１４：１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化51】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．１９（ｄｔ，Ｊ＝１４．６３，７．２１Ｈｚ，２Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）３．０３−３．２１（ｍ，３Ｈ）３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ）３．６８−３．７９（ｍ，１Ｈ）４．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，３．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６８，７．７０Ｈｚ，２Ｈ）４．３４−４．４５（ｍ，４Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）４．９９−５．１５（ｍ，２Ｈ）６．５３（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．１３−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0156】

化合物１５：１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化52】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．１５−２．２６（ｍ，２Ｈ）２．４０（ｓ，６Ｈ）２．６３（ｔ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）３．０５−３．１３（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．３７−４．４２（ｍ，２Ｈ）４．４５（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）５．０６（ｓ，２Ｈ）６．５０（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．２６，０．６６Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５８６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0157】

化合物１６：１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化53】

ｍ／ｚ＝６１４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．２２（ｑｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．４５−２．５２（ｍ，４Ｈ）２．５４（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ）２．９２（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）３．３８（ｑ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．７１（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，４Ｈ）４．１３（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）４．３７−４．４６（ｍ，４Ｈ）４．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．０７（ｓ，２Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．１３−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）

【0158】

化合物１７：１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化54】

ｍ／ｚ＝５７２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．１６−２．２６（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｓ，６Ｈ）２．５７−２．７０（ｍ，２Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）３．３７−３．４９（ｍ，２Ｈ）４．１５（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）４．３８（ｍ，２Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）５．０７（ｓ，２Ｈ）５．３７（ｍ，１Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６２（ｍ，１Ｈ）

【0159】

化合物１８：１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−Ｎ−イソプロピル−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化55】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ）２．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．１９−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｓｘｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．９１−４．１５（ｍ，４Ｈ）４．４７（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）５．２３（ｓ，２Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．７２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４４．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0160】

化合物１９：１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−Ｎ−イソプロピル−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化56】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ）２．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）２．６２（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）３．７６（ｄｑ，Ｊ＝１３．８１，６．６２Ｈｚ，１Ｈ）３．９０−４．１６（ｍ，４Ｈ）４．３９（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．５６−７．７３（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９１．１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＭＰ＝２１０．３８℃．

【0161】

化合物２０：１’−［［５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−Ｎ−イソプロピル−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化57】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，６Ｈ）１．７４−１．８０（ｍ，１Ｈ）１．８２−１．９２（ｍ，３Ｈ）３．９５−４．０４（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，２Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，２Ｈ）４．４０（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）４．４４（ｔ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｔ，Ｊ＝５．１７Ｈｚ，１Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．８１，１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９９．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0162】

化合物２１：１’−［［５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化58】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ（ｓｏｍｅ ｐｒｏｔｏｎｓ ｓｈｏｗ ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）ｐｐｍ １．６９−１．９４（ｍ，５Ｈ）２．１９−２．３０（ｍ，１Ｈ）２．３０−２．４１（ｍ，１Ｈ）２．７１−２．８４ ＋ ３．１２（ｍ，２Ｈ）３．７９−３．９２ ＋ ３．９６−４．０５（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）４．３２−４．５０（ｍ，６Ｈ）４．５４（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．８６ ＋ ４．９５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ ａｎｄ Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）７．０９−７．１６（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．４４−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0163】

化合物２２：１’−［［５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−Ｎ−イソプロピル−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化59】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，５Ｈ）１．８９−２．０６（ｍ，２Ｈ）２．２９−２．４７（ｍ，２Ｈ）３．６７−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．１１（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５３５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0164】

化合物２３：１’−［［５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−２’−オキソ−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化60】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３６−１．５２（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．０６（ｍ，２Ｈ）２．２９−２．４５（ｍ，２Ｈ）３．３５（ｍ，２Ｈ 水ピーク下）３．５９−３．７０（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９９（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ）４．３９−４．５３（ｍ，２Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0165】

化合物２４：１’−［［５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２’−オキソ−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキサミド

【化61】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（シス／トランス異性を示すいくつかのプロトン）ｐｐｍ １．７１−１．８６（ｍ，２Ｈ ｍａｊｏｒ）１．９１−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．２２（ｍ，４Ｈ ｍｉｎｏｒ）２．２８−２．４９（ｍ，２Ｈ＋２Ｈ ｍａｊｏｒ）３．５５−３．６７（ｍ，１Ｈ ｍａｊｏｒ）３．７３−３．８６（ｍ，１Ｈ ｍａｊｏｒ）３．９３−４．０５（ｍ，２Ｈ）４．０７−４．１５（ｍ，２Ｈ）４．１７−４．３１（ｍ，２Ｈ ｍｉｎｏｒ）４．４６（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）４．９６（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ ｍｉｎｏｒ）５．０４（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ ｍａｊｏｒ）５．２９（ｓ，２Ｈ）６．７２−６．８５（ｍ，１Ｈ）７．１０−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0166】

化合物２５：１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−メチル−２’−オキソ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキサミド

【化62】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１７ｂ）（２３２ｍｇ、０．５３５ミリモル）の溶液に、塩化メチルアミノホルミル（５０ｍｇ、１当量）およびトリエチルアミン（０．２２３ｍＬ、３当量）を室温で加えた。３０分間後、氷水を加え、混合物を１時間攪拌した。生成物をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を結合し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥し、濾過して蒸発させるとオフホワイトのフォームが得られたので、これをＤＩＰＥ中で粉末化した。生じた黄色固体を濾過によって収集すると、化合物（２５）（２１７ｍｇ、収率８０％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６６−１．８５（ｍ，４Ｈ）１．９９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）２．５８（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）２．６２（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，３Ｈ）３．５４−３．８１（ｍ，４Ｈ）４．２３−４．３６（ｍ，２Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．５３（ｑ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９１．１４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0167】

化合物２６：１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−Ｎ−メチル−２’−オキソ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキサミド

【化63】

化合物（２６）は、化合物（２５）について報告された手順にしたがって、中間体（１７ｂ）に代えて（１８ｂ）を使用して合成すると、収率７９％でわずかにピンク色の固体として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６７−１．８４（ｍ，４Ｈ）２．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ）２．５７−２．７１（ｍ，５Ｈ）３．５６−３．７７（ｍ，４Ｈ）４．３９（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｓ，２Ｈ）６．４６−６．６０（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．６０−７．７２（ｍ，３Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９２．１８（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＭＰ＝９９．８１℃

【0168】

化合物２７：１’−［［５−クロロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−イソプロピル−２’−オキソ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキサミド

【化64】

化合物（２７）は、化合物（１）について報告された手順にしたがって、中間体（１０ｂ）に代えて（１６ｂ）を使用して合成すると、白色フォーム（定量的収率）として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ）１．６４−１．８７（ｍ，４Ｈ）２．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．１４−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．５５−３．９１（ｍ，５Ｈ）４．２７−４．４８（ｍ，２Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）６．２７（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，２．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７２（ｍ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７２．１１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0169】

化合物２８：１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）インドール−２−イル］メチル］−Ｎ−イソプロピル−２’−オキソ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキサミド

【化65】

化合物（２８）は、化合物（１）について報告された手順にしたがって、中間体（１０ｂ）に代えて（１７ｂ）を使用して合成すると、白色フォーム（収率７８％）として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０２−１．１７（ｍ，６Ｈ）１．６６−１．８５（ｍ，４Ｈ）１．９９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）２．５８（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）３．５５−３．８７（ｍ，５Ｈ）４．２４−４．３４（ｍ，２Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）６．２７（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．６６−７．７２（ｍ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１９．１２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0170】

化合物２９：１’−［［５−クロロ−１−（３−シアノプロピル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−Ｎ−イソプロピル−２’−オキソ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキサミド

【化66】

化合物（２９）は、化合物（１）について報告された手順にしたがって、中間体（１０ｂ）に代えて（１８ｂ）を使用して合成すると、白色固体（収率４７％）として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ）１．６３−１．８４（ｍ，４Ｈ）１．９５−２．１９（ｍ，２Ｈ）２．６２（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）３．５０−３．６６（ｍ，２Ｈ）３．６６−３．７７（ｍ，２Ｈ）３．７７−３．８６（ｍ，１Ｈ）４．３９（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｓ，２Ｈ）６．１８（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．７１（ｍ，３Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２０．２５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0171】

表Ｆ−１および表Ｆ−２は、上記の実施例にしたがって調製された化合物を列挙している。

【0172】

【表1】

【0173】

【表2】

【0174】

【表3】

【0175】

【表4】

【0176】

【表5】

【0177】

Ｂ．薬理学的実施例
Ｃ．１ 抗ウイルス活性
黒色３８４ウエルの底部が透明のマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に音響液滴吐出装置によってエコー・リキッドハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて充填した。２００ｎＬの化合物ストック液（１００％のＤＭＳＯ）をアッセイプレートに移した。化合物の９連続の４倍希釈液を作成し、四分円につき同一化合物濃度を作成した。アッセイは、１０μＬの培養培地を各ウエル（フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地、１０％の熱不活化ＦＢＳ、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ））に加えることによって開始した。全ての添加工程は、マルチドロップ／ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用することによって実施した。次に、培養培地中に希釈したｒｇＲＳＶ２２４ウイルス（ＭＯＩ＝１）をプレートに加えた。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは、追加のＧＦＰ遺伝子（Ｈａｌｌａｋ ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ Ｄ，Ｃｏｌｌｉｎｓ ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ ＭＥ．Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ ｓｕｌｆａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０００），７４（２２），１０５０８−１３）を含み、ＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）から使用許諾を受けた遺伝子組換えウイルスである。最後に、２０μＬのＨｅＬａ細胞懸濁液（細胞３，０００個／ウエル）をプレーティングした。培地、ウイルス感染および偽感染の対照は、各試験に含まれる。ウエルは１体積に付き０．０５％のＤＭＳＯを含有している。細胞は５％のＣＯ２雰囲気下の３７℃でインキュベートした。ウイルス暴露３日後に、社内開発ＭＳＭレーザ顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅｃ，Ｂｅｅｒｓｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）によって細胞内のＧＦＰ発現を測定することによりウイルス複製を定量した。ＥＣ５０はＧＦＰ発現に対する５０％阻害濃度であると定義された。並行して、化合物を３日間、一連の白色３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）内でインキュベートし、ＨｅＬａ細胞内の化合物の細胞毒性はＡＴＰｌｉｔｅキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を製造者の使用説明書にしたがって使用して細胞のＡＴＰ含量を測定することによって決定した。ＣＣ_５０細胞毒性に対する５０％濃度と定義した。

【0178】

【表6】

【0179】

Ｃ．予測的な組成物の実施例
これらの実施例全体を通して使用する「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物および立体化学的異性体形態および互変異性体形態に関する。
本発明の製剤の処方の代表例は以下の通りである。

【0180】

Ｃ．１．錠剤
有効成分 ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ジャガイモデンプン 全量を２００ｍｇに

【0181】

この実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。

【0182】

Ｃ．２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、各１ｍＬ（ミリリットル）が、薬理活性化合物の１種１〜５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、ソルビトール５００ｍｇ、および水１ｍＬまでの残部を含有するように製造される。

【0183】

Ｃ．３．注射剤
非経口組成物は、１０体積％プロピレングリコール水溶液中で本発明の有効成分１．５重量％を撹拌することにより製造される。

【0184】

Ｃ．４．軟膏剤
有効成分 ５〜１，０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン １５ｇ
水 全量を１００ｇに

【0185】

この実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。

【0186】

合理的な変更形態は本発明の範囲から逸脱するものとは見なされない。このようにして説明した本発明は、当業者により多くの点が変更され得ることが明らかであろう。

本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
式（Ｉ）の化合物であって、

【化67】

そのあらゆる立体化学的異性体形態を含む化合物（式中、
Ｈｅｔは、以下の式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のいずれかの複素環成分であり：

【化68】

Ｑは、ＣＨ_２もしくはＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｖは、ＣＨ_２もしくはＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｚは、ＣＨもしくはＮであり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_３〜６シクロアルキル；ヒドロキシで置換されたＣ_３〜６シクロアルキル；Ｈｅｔ^１；またはハロ、ヒドロキシ、ポリハロＣ_１〜４アルキル、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｈｅｔ^２、Ｃ_３〜６シクロアルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ_３〜６シクロアルキルから選択された１つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
式中、Ｒ^５は、水素もしくはＣ_１〜４アルキルであり；およびＲ^６は、水素もしくはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^２は、水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^３は、ハロであり；
Ｒ^４は、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^７であり；
ｍは、２〜４の整数であり；
Ｒ^７は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３もしくはＳＯ_２ＣＨ_３であり；および
Ｈｅｔ^１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはテトラヒドロピラニルであり；式中、Ｈｅｔ^１は、Ｃ_１〜４アルキル、ポリハロＣ_１〜４アルキルもしくはＣ_１〜４アルキルオキシカルボニルで任意選択的に置換されており；
Ｈｅｔ^２は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはテトラヒドロピラニルであり；式中、Ｈｅｔ^２は、Ｃ_１〜４アルキルもしくはポリハロＣ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されている）
またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［２］
Ｈｅｔは、式（ａ）のＨｅｔである、上記［１］に記載の化合物。
［３］
Ｈｅｔは、式（ｂ）のＨｅｔである、上記［１］に記載の化合物。
［４］
Ｈｅｔは、式（ｃ）のＨｅｔである、上記［１］に記載の化合物。
［５］
ＱはＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２である、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の化合物。
［６］
ＱはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２ＣＨ_２である、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］
ＱはＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２であり、ＺはＣＨである、上記［１］に記載の化合物。
［８］
ＱはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＺはＣＨである、上記［１］に記載の化合物。
［９］
ＱはＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２であり、ＺはＮである、上記［１］に記載の化合物。
［１０］
ＱはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＶはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＺはＮである、上記［１］に記載の化合物。
［１１］
薬学的に許容される担体および治療活性量の上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
［１２］
治療活性量の上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される担体と均質混合する、上記［１１］に記載の医薬組成物の製造方法。
［１３］
医薬品として使用するための、上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］
ＲＳ（呼吸器合胞体）ウイルス感染症の治療において使用するための、上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物または上記［１１］に記載の医薬組成物。
［１５］
上記［１］に定義した式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、中間体（ＩＩ）をイソシアネートと反応させる工程によって、または適切であれば塩基の存在下においてカルボニル化剤を使用し、その後にアミンＮＨＲ^１Ｒ^２を添加する工程によって、

【化69】

または；必要に応じて；式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する、もしくは逆に式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基に変換する工程による方法。