特許 6493890 リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6493890

(24)【登録日】2019年3月15日

(45)【発行日】2019年4月3日

(54)【発明の名称】リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/42 20060101AFI20190325BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20190325BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20190325BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20190325BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20190325BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20190325BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20190325BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20190325BHJP

   C07D 471/10 20060101ALI20190325BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20190325BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20190325BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190325BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20190325BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190325BHJP

【ＦＩ】

   C07D239/42 ZCSP

   C07D401/04

   C07D401/12

   C07D401/14

   C07D403/04

   C07D403/12

   C07D403/14

   C07D405/14

   C07D471/10 101

   A61K31/506

   A61K31/551

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P43/00 111

【請求項の数】29

【全頁数】141

(21)【出願番号】特願2016-565219(P2016-565219)

(86)(22)【出願日】2015年4月30日

(65)【公表番号】特表2017-514830(P2017-514830A)

(43)【公表日】2017年6月8日

(86)【国際出願番号】US2015028635

(87)【国際公開番号】WO2015168466

(87)【国際公開日】20151105

【審査請求日】2018年4月16日

(31)【優先権主張番号】61/987,354

(32)【優先日】2014年5月1日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516114754

【氏名又は名称】セルジーン クオンティセル リサーチ，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ヤング，ケイ．

(72)【発明者】

【氏名】カノウニ，トウフィケ

(72)【発明者】

【氏名】カルドー，ステフィン，ダブリュー．

(72)【発明者】

【氏名】スタッフォード，ジェフリー，アラン

(72)【発明者】

【氏名】ヴィール，ジェイムス，マービン

【審査官】 阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００３−５２７３０３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２９４６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５００２９４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２３９／４２

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

Ａ６１Ｋ ３１／５５１

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３５／０２

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ４０１／０４

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ｃ０７Ｄ ４０３／０４

Ｃ０７Ｄ ４０３／１２

Ｃ０７Ｄ ４０３／１４

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４７１／１０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、

【化1】

式中、
ＷはＮまたはＣ−Ｆであり、
Ｘはハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたカルボシクリルアルキニル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｙは随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルアルキルであり、
Ｚは、アルキル、カルボシクリル、Ｃ結合ヘテロシクリル、Ｎ結合ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｒ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−ＮＲ_２、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−ＮＲ_２から選択される随意に置換された基であり、および、
Ｒは水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

ＷはＣ−Ｆである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｘはハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｘは随意に置換されたアルキンである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｘは随意に置換されたカルボシクリルアルキニルである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｘは随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｘは随意に置換されたアリールである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

随意に置換されたアリールは随意に置換されたフェニルである、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

Ｘは随意に置換されたヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピラゾリル、または随意に置換されたインダゾリルから選択される、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルである、請求項１乃至１０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項12】

Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル−である、請求項１乃至１０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項13】

Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキル−である、請求項１乃至１０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項14】

ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒ^ｃは随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキレン鎖である、請求項１１乃至１３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項15】

ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒ^ｃは随意に置換されたＣ_１アルキレン鎖である、請求項１１乃至１３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項16】

ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは随意に置換された窒素含有４−、５−、６−、または７−員のヘテロシクリルである、請求項１１乃至１３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項17】

Ｚは随意に置換されたＮ結合ヘテロシクリルである、請求項１乃至１０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項18】

随意に置換されたＮ結合ヘテロシクリルは、４−、５−、６−、または７−員のＮ結合ヘテロシクリルである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項19】

随意に置換されたＮ結合ヘテロシクリルは、６員のＮ結合ヘテロシクリルである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項20】

随意に置換されたＮ結合ヘテロシクリルは、随意に置換されたピペリジンである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項21】

随意に置換されたピペリジンは、４−アミノピペリジンである、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項22】

Ｙは随意に置換されたシクロアルキルである、請求項１乃至２１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項23】

Ｙは随意に置換されたアルキルである、請求項１乃至２１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項24】

随意に置換されたアルキルは随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項25】

随意に置換されたアルキルは随意に置換されたＣ_１アルキルである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項26】

随意に置換されたアルキルはメチル基である、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項27】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項28】

リジンに特異的なデメチラーゼ１酵素を請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に晒すことにより、リジンに特異的なデメチラーゼ１活性を阻害する、細胞中の遺伝子転写を調節するための製剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

【請求項29】

患者の癌を処置するための製剤の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（相互参照）
本出願は、２０１４年５月１日に出願された米国仮出願第６１／９８７，３５４号の利益を主張するものであり、該文献の内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

癌および腫瘍疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。

【発明の概要】

【0003】

本明細書では、置換された複素環誘導体化合物と当該化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物と組成物はリジン特異的なデメチラーゼ−１（ＬＳＤ−１）の阻害に役立つ。さらに、主題の化合物と組成物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、神経芽腫、小さな丸くて青い細胞腫瘍、神経膠芽腫、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫および同種のものなどの癌の処置に役立つ。本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物は、ピリミジノンなどの中央の複素環系に基づく。上記のピリミジノン環系がアリール、ヘテロアリール、または複素環の基などの４−シアノフェニル基でさらに置換される。

【0004】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0005】

【化1】

式中、
ＷはＮ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆであり、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたカルボシクリルアルキニル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｙは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルアルキルであり、
Ｚは、アルキル、カルボシクリル、Ｃ結合ヘテロシクリル、Ｎ結合ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｒ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−ＮＲ_２、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−ＮＲ_２から選択される随意に置換された基であり、および、
Ｒは水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

【0006】

１つの実施形態は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0007】

【化2】

式中、
ＷはＮ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆであり、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたカルボシクリルアルキニル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｙは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルアルキルであり、および、
Ｚは、Ｎ結合ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、または−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基である。

【0008】

１つの実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0009】

【化3】

式中、
ＷはＮ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆであり、
Ｘは、水素、ハロゲン、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたカルボシクリルアルキニル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｙは水素、随意に置換されたアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルであり、および、
Ｚは、Ｎ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、または−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基である。

【0010】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0011】

１つの実施形態は、リジンに特異的なデメチラーゼ１酵素を式（Ｉ）の化合物に晒すことにより、リジンに特異的なデメチラーゼ１活性を阻害する工程を含む、細胞中の遺伝子転写を調節する方法を提供する。１つの実施形態は、リジンに特異的なデメチラーゼ１酵素を式（Ｉａ）の化合物に晒すことにより、リジンに特異的なデメチラーゼ１活性を阻害する工程を含む、細胞中の遺伝子転写を調節する方法を提供する。１つの実施形態は、リジンに特異的なデメチラーゼ１酵素を式（Ｉｂ）の化合物に晒すことにより、リジンに特異的なデメチラーゼ１活性を阻害する工程を含む、細胞中の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0012】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。１つの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。１つの実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

【0013】

＜参照による組み込み＞
本明細書で記載される公開公報、特許、および特許出願はすべて、本明細書に特定される特定の目的を参照することにより本明細書に組み込まれる。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本明細書や添付の請求項で使用されるように、文脈で特段明示されていない限り、単数形「１つ（ａｎ）」、「および（ａｎｄ）」、「その（ｔｈｅ）」は複数の指示物を含んでいる。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。範囲が、分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性のために本明細書で使用されると、範囲およびその中の具体的な実施形態のすべての組み合わせおよびサブの組み合わせが包含されるように意図される。用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％乃至１５％で変動することを意味する。用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、関連する用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅまたはｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」）は、他の特定の実施形態ではそれを除外することを意図しておらず、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴から「なる」または「実質的になる」。

【0015】

（定義）
本明細書と請求項で使用されるように、以下の用語は、それとは反対に指定されない限り、以下に示す意味を有する。

【0016】

「アミノ」は−ＮＨ_２ラジカルを指す。

【0017】

「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。

【0018】

「ニトロ」は−ＮＯ_２ラジカルを指す。

【0019】

「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。

【0020】

「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。

【0021】

「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。

【0022】

「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。

【0023】

「オキシモ（Ｏｘｉｍｏ）」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。

【0024】

「ヒドラジノ（Ｈｙｄｒａｚｉｎｏ）」は＝Ｎ−ＮＨ_２ラジカルを指す。

【0025】

「アルキル」は、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ_１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_１５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは５〜８つの炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（ｉｓｏ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに付けられる。本明細書において別段の定めの無い限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上で随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、各Ｒ^ａは独立して水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0026】

「アルコキシ」は、式−Ｏアルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。

【0027】

「アルケニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、かつ２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに付けられ、例えば、エテニル（つまり、ビニル）、プロプ−１−エニル（つまり、アリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、各Ｒ^ａは独立して水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0028】

「アルキニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、２〜１２の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜６つの炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜４つの炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに付けられ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２ −Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、各Ｒ^ａは独立して水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0029】

「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、および、１〜１２の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に付けられる。分子の残りおよびラジカル基へのアルキレン鎖の付着点は、アルキレン鎖内の１つの炭素、またはアルキレン鎖内の任意の２つの炭素を介する。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８つの炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ_１アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、各Ｒ^ａは独立して水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0030】

「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」とは、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に結合する、直線または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに付けられ、単結合によりラジカル基に付けられる。特定の実施形態では、アルキニレンは２〜８の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜４の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_４アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜３の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_３アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２つの炭素原子（例えばＣ_２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは３〜５つの炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキニレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２ −Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、各Ｒ^ａは独立して水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0031】

「アリール」は、環状の炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は５から１８の炭素原子からの水素と炭素のみを含み、ここで、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、つまり、Ｈｉｉｃｋｅｌ理論に従った環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含んでいる。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において別段の定めのない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」のように）は、以下から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換されるアリールラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、各Ｒ^ｂは独立して、直接結合または直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。

【0032】

「アラルキル」は式−Ｒ^ｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒ^ｃは例えば、メチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。

【0033】

「アラルケニル」は式−Ｒ^ｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒ^ｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。

【0034】

「アラルキニル」は式−Ｒ^ｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒ^ｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。

【0035】

「アラルコキシ」は式−Ｏ−Ｒ^ｃ−アリールの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。

【0036】

「カルボシクリル」とは、炭素と水素の原子のみからなり、縮合した環系または架橋した環系を含み、および、３〜１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに付けられる。カルボシクリルは飽和している（つまり、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）か、または不飽和（つまり、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）である。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまりビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、 ノルボルネニル（ｎｏｒｂｏｒｎｅｎｙｌ）、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。本明細書で別段の定めのない限り、用語「カルボシクリル」は、以下から独立して選択される１つ以上の置換基によって随意に置換されるカルボシクリルラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、各Ｒ^ｂは独立して、直接結合または直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。

【0037】

「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒ^ｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。

【0038】

「カルボシクリルアルキニル」は、式−Ｒ^ｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。

【0039】

「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−カルボシクリルの酸素原子により結合されたラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。

【0040】

本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」は、カルボン酸部分として同様の物理的、生物的、および／または化学的な性質を示す、官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。

【0041】

【化4】

【0042】

「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。

【0043】

「フルオロアルキル」は上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、上に定義されるような１つ以上のフルオロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどによって置換される。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分はアルキル基について上に定義されるように随意に置換される。

【0044】

「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む、安定した３乃至１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、それは縮合した環系または架橋した環系を随意に含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは環の任意の原子によって分子の残りに付けられる。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニル。本明細書で別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、以下から選択される１つ以上の置換基によって随意に置換されるヘテロシクリルラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、各Ｒ^ｂは独立して、直接結合または直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。

【0045】

「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含むうえで定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、ヘテロシクリルラジカルの分子の残りとの付着点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。

【0046】

「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、ヘテロシクリルラジカルと分子の残りとの付着点はヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。こうしたＣ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、２−モルホリニル、２−、または３−、または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどが挙げられる。

【0047】

「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。

【0048】

「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。

【0049】

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１７の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、３乃至１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、つまり、Ｈｉｉｃｋｅｌ理論に従った環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含んでいる。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに付けられる。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏフラノニル）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３および２ ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書で別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、以下から選択される、上に定義されるような１つ以上の置換基によって随意に置換されるヘテロアリールラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、各Ｒ^ｂは独立して、直接結合または直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。

【0050】

「Ｎ−ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残りとの付着点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。

【0051】

「Ｃ−ヘテロアリール」とは上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残りとの付着点はヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。

【0052】

「ヘテロアリールアルキル」とは、式−Ｒ^ｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールは、窒素含有ヘテロアリールである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。

【0053】

「ヘテロアリールアルコキシ」とは、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールは、窒素含有ヘテロアリールである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。

【0054】

本明細書に記載される化合物は、いくつかの実施形態において、１つ以上の不斉中心を含み、ゆえに、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義される他の立体異性形態を生じさせる。別段の定めがない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物はアルケン二重結合を含み、かつ、別段の定めのない限り、本開示はＥとＺの幾何異性体（例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）の両方を含んでいる。同様に、すべてのあり得る異性体、同じくそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態、並びにすべての互変異性体も含まれている。用語「幾何異性体」はアルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シス（ｃｉｓ）またはトランス（ｔｒａｎｓ））を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。

【0055】

「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む、様々な因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：

【0056】

【化5】

【0057】

「薬学的に許容可能な塩」とは酸付加塩と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

【0058】

「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、遊離塩基は生物学的にまたはそれ以外でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸が作られる。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、典型的な塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸フェニル、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。同様に、アルギニン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅｓ）、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩の塩も企図される（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６ ： １ − １９ （ １９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、実施形態によっては、当業者が熟知している方法と技術に従って塩を生成するために、十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることにより調製される。

【0059】

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、生物学的またはそれ以外の方法でも望ましくないものではない遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、実施形態によっては、アルカリ、アルカリ土類金属、または有機アミンのような金属またはアミンで作られる。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、一級、二級、および三級のアミン、自然発生の置換されたアミン、環状アミンを含む置換されたアミン、および、塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上記のＢｅｒｇｅらの文献を参照。

【0060】

本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解させること」は交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療の有用性および／または予防的な利益を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず患者で改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防的な効果については、たとえ特定の疾患の診断がなされていなくても、組成物は、実施形態によっては、この疾患にかかる危険に瀕している患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告する患者に投与される。

【0061】

「プロドラッグ」とは、実施形態によっては、生理学的条件下で、または、生物学的に活性な化合物への加溶媒分解によって変換される化合物を指し示すことを意味している。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与されるとき、一般に不活性であるが、例えば、加水分解によってインビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物の生命体における溶解度、組織適合性、または遅延放出性という利点をしばしば与えるものである（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｈ．， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５）， ｐｐ． ７−９， ２１−２４ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍを参照）。

【0062】

プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．， ｔ ａｌ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ．１４，及び Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７で与えられている。

【0063】

用語「プロドラッグ」は、こうしたプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されるときに、活性化合物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体を含むことも意味している。本明細書に記載されるような活性化合物のプロドラッグは、日常的な操作またはインビボで官能基の修飾が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。

【0064】

置換された複素環誘導体化合物
本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物は、リジン特異的なデメチラーゼ−１阻害剤である。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌および腫瘍疾患の処置に有用である。

【0065】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0066】

【化6】

式中、
ＷはＮ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆであり、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたカルボシクリルアルキニル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｙは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルアルキルであり、
Ｚは、アルキル、カルボシクリル、Ｃ結合ヘテロシクリル、Ｎ結合ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｒ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−ＮＲ_２、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−ＮＲ_２から選択される随意に置換された基であり、および
Ｒは水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

【0067】

１つの実施形態は、式（Ｉａ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0068】

【化7】

式中、
ＷはＮ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆであり、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたカルボシクリルアルキニル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｙは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルアルキルであり、および、
Ｚは、Ｎ結合ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、または−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基である。

【0069】

１つの実施形態は、式（Ｉｂ）の構造を有する式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0070】

【化8】

式中、
ＷはＮ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆであり、
Ｘは、水素、ハロゲン、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたカルボシクリルアルキニル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｙは水素、随意に置換されたアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルであり、および、
Ｚは、Ｎ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、または−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基である。

【0071】

別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＷはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＷはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＷはＮである。

【0072】

別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘは水素である。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘはハロゲンである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘは随意に置換されたアルキニルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘは随意に置換されたカルボシクリルアルキニルである。

【0073】

別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘは随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘは随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘは随意に置換されたフェニルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘは、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピラゾリル、または随意に置換されたインダゾリルから選択される。

【0074】

別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは水素である。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたシクロアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたＣ_１アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙはメチル基である。

【0075】

別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル−である。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキル−である。

【0076】

別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒ^ｃは随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒ^ｃは随意に置換されたＣ_１アルキレン鎖である。

【0077】

別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは随意に置換された窒素含有４−、５−、６−、または７−員のヘテロシクリルである。

【0078】

別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒ^ｃは随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒ^ｃは随意に置換されたＣ_１アルキレン鎖である。

【0079】

別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは随意に置換された窒素含有４−、５−、６−、または７−員のヘテロシクリルである。

【0080】

別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒ^ｃは随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒ^ｃは随意に置換されたＣ_１アルキレン鎖である。

【0081】

別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは随意に置換された窒素含有４−、５−、６−、または７−員のヘテロシクリルである。

【0082】

別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは、４−、５−、６−または７−員のＮ−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは６−員のＮ−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換されたピペリジンである。別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された４−アミノピペリジンである。

【0083】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）に記載される置換された複素環誘導体化合物は表１で提供される構造を有する。

【0084】

【表1-1】

【0085】

【表1-2】

【0086】

【表1-3】

【0087】

【表1-4】

【0088】

【表1-5】

【0089】

【表1-6】

【0090】

【表1-7】

【0091】

【表1-8】

【0092】

【表1-9】

【0093】

【表1-10】

【0094】

【表1-11】

【0095】

【表1-12】

【0096】

【表1-13】

【0097】

【表1-14】

【0098】

【表1-15】

【0099】

【表1-16】

【0100】

【表1-17】

【0101】

【表1-18】

【0102】

【表1-19】

【0103】

【表1-20】

【0104】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物は、表２で示される構造を有する。

【0105】

【表2-1】

【0106】

【表2-2】

【0107】

【表2-3】

【0108】

【表2-4】

【0109】

【表2-5】

【0110】

【表2-6】

【0111】

【表2-7】

【0112】

【表2-8】

【0113】

【表2-9】

【0114】

【表2-10】

【0115】

【表2-11】

【0116】

【表2-12】

【0117】

【表2-13】

【0118】

【表2-14】

【0119】

【表2-15】

【0120】

置換された複素環誘導体化合物の調製

【0121】

本明細書に記載される反応に用いられる化合物は、市販の化学薬品、および／または化学薬品に関する文献に記載される化合物から開始し、当業者に公知である有機合成技術に従って製造される。「市販の化学薬品」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ），Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ），Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＬａｎｃａｓＨ１ｒｅ，Ｕ．Ｋ．），ＢＤＨ１ｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ），Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ），Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ），Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ），Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｏｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ＬｅｉｃｅｓｔｅｒｓＨ１ｒｅ，ＵＫ），Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ），ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ），Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ），Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ），Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ， Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ），Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ），Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ），Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ， Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ），ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ），Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ），およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む標準の商業的な供給源から得られる。

【0122】

本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事への参照を提供する適切な参考文献、および論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ， “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， “Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事への参照を提供する追加の適切な参考文献、および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９０７４−５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ” （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ− ＶＣＨ１ＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ． “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） “Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （２０００） Ｗｉｌｅｙ− ＶＣＨ１ＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１ ； Ｐａｔａｉ， Ｓ． “Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１ −１９０９５−０； Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２； “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ， ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ； “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ； ａｎｄ “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓを含む。

【0123】

特異的、および類似の反応物は、ほとんどの公立図書館、および大学図書館だけでなく、オンラインデータベースで利用可能であるアメリカ化学会のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製された公知の化学の文献を通じて随意に同定される（より詳細については、ワシントンＤ．Ｃのアメリカ化学会と連絡をとること）。公知であるがカタログにおいて市販で入手可能でない化学薬品は、随意にカスタム化学合成業者によって調整され、標準の化学薬品卸売業者（例えば、上にリストされたもの）の多くは、カスタム合成サービスを提供する。本明細書に記載の置換された複素環誘導体化合物の薬学的な塩の調製、および選択のための参考文献は、Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ ＣＨ１ｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２である。

【0124】

置換された複素環誘導体化合物は、以下の模式図１に示される一般的な合成ルートによって調製される。

【0125】

【化9】

【0126】

模式図１に関して、化合物Ａは選択的に加水分解され、化合物Ｂを得る。化合物Ｃは、様々なハロゲン化アルキルＲ_１−Ｘを備えた化合物ＢのＮ−アルキル化から得られる。選択的な三塩化物の化合物Ｃの置換は、様々なアミンＨＮ（Ｒ_２）（Ｒ_２’）を用いて基本的な条件下で実施され、化合物Ｄが形成される。化合物Ｅは、パラジウムを介したクロスカップリングの条件で、ボロン酸、例えばＲ_３−Ｂ（ＯＨ）_２、またはボロン酸エステルを用いて、化合物Ｄから調製される。化合物Ｆは、パラジウムを介したクロスカップリングの条件で、ボロン酸、例えばＲ_３−Ｂ（ＯＨ）_２、またはボロン酸エステルを用いて、化合物Ｅから調製される。

【0127】

置換された複素環誘導体化合物の薬品の組成
ある一定の実施形態では、本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物は純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載された置換された複素環誘導体化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１^ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））に記載されているような、選ばれた投与経路、および標準の薬務に基づいて選択された、薬学的に適切または許容可能である担体（本明細書で薬学的に適切な（または許容可能である）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能である賦形剤）、または生理学的に適切な（または許容可能である）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。

【0128】

少なくとも１つの置換された複素環誘導体化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物またはＮ−オキシドを、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に含む薬学的組成物が、本明細書において提供される。担体が組成物の他の成分と互換性をもち、組成物の受容者（すなわち対象）に有害でないならば、担体（または賦形剤）は許容可能である、または適切である。

【0129】

ひとつの実施形態は、式（１）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ひとつの実施形態は、式（１ａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ひとつの実施形態は、式（１ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0130】

ある実施形態では、式（１）に記載されるような置換された複素環誘導体化合物は、例えば合成方法の工程の１つ以上で生成される、反応しない中間物または合成副産物などの他の有機的な小分子を、約５％未満、約１％未満、または約０．１％未満しか含んでいないという点で、実質的に純粋である。

【0131】

適切な経口剤形は、例えば錠剤、ピル、小袋あるいは、硬質または軟質ゼラチン、メチルセルロース、あるいは消化器官内で容易に溶ける別の適切な物質のカプセル剤を含む。いくつかの実施形態では、例えば、製薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む、適切な無毒の固形担体が使用される。（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１^ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５）を参照）

【0132】

本明細書に記載された少なくとも１つの置換された複素環誘導体化合物を含む組成物の投与量は、患者の（例えば、ヒト）状態、すなわち、その疾患の段階、全体的な健康状態、年齢、および他の因子によって異なる。

【0133】

医薬組成物は、処置される（あるいは予防される）疾患に対し適切な方法で投与される。適切な投与量、および投与の適切な継続期間、および頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類、および重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法のような因子によって判断する。一般的に、適切な投与量と処置レジメンは、処置、および／または予防的な利点（例えばより頻繁な、完成または部分的な緩解、あるいはより長い無病、および／または全生存期間、あるいは症状の重症度の減少のような、改善された臨床上の結果）を与えるための適切な量で医薬組成物を提供する。最適な投与量は、通常実験モデル、および／または治験を使用して決定される。最適な投与量は、患者の体質量、体重または血液量に依存する。

【0134】

経口投与量は、典型的には１日当たり約１．０ｍｇから約１０００ｍｇまで、１から４回の間で変動する。

【0135】

置換された複素環誘導体化合物の使用
後成学は、根本的なＤＮＡ塩基配列以外のメカニズムによって引き起こされた遺伝子発現の遺伝性の変化に関する研究である。後成的な制御に役割を果たす分子のメカニズムは、ＤＮＡメチル化、および染色質／ヒストンの修飾を含む。

【0136】

真核生物のゲノムは細胞の核内で高度に組織化される。細胞の核の中へヒトゲノムの３０億のヌクレオチドを一括するためにすさまじい圧縮が必要とされる。染色質は染色体を構成するＤＮＡ、およびタンパク質の複合体である。ヒストンはＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する、染色質の主要なタンパク質成分である。染色質構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、および非ヒストンの結合タンパク質によって影響される。様々な部位でヒストンを修飾するいくつかの種類の酵素が公知である。

【0137】

コアヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４）、およびリンカーヒストン（Ｈ１とＨ５）の２つの群へ組織された合計６種類のヒストン（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、およびＨ５）が存在する。染色質の基本単位はヌクレオソームであり、コアヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４のそれぞれ２つの複製から成るコアヒストン八量体の周りに巻き付くＤＮＡの約１４７の塩基対から成る。

【0138】

その後、基本のヌクレオソームの単位はさらに、ヌクレオソームの凝集、およびフォールディングによって組織化、および凝縮され、高度に凝縮したクロマチン構造が形成される。様々な異なる凝縮の状態が可能であり、染色質構造の緊張度は細胞周期の間に変動し、細胞分裂の工程の間が最も密集している。

【0139】

染色質構造は遺伝子転写を制御する際に重大な役割を果たし、高度に凝縮した染色質からは効率的に発生し得ない。染色質構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンＨ３、およびＨ４、および最も一般的にコアヌクレオソーム構造を越えて伸びるヒストン尾部内の、一連の翻訳後修飾によって制御される。これらの修飾は、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボシル化、ＳＵＭＯ化、ユビキチン化、シトルリン化、脱イミノ化、およびビオチン標識である。ヒストンＨ２Ａ、およびＨ３の核もまた修飾可能である。ヒストン修飾は、遺伝子調節、ＤＮＡ修復、および染色体凝縮など多様な生物学的プロセスに不可欠である。

【0140】

ヒストンメチル化は最も重要な染色質マークの１つである；これらは転写の調節、ＤＮＡ損傷応答、ヘテロ染色質形成、および維持、ならびにＸ染色体不活性化において重要な役割を果たす。最近の発見はさらに、ヒストンメチル化は、スプライシング制御因子の補充に影響を及ぼすことにより、ｐｒｅ−ｍＲＮＡのスプライシング結果に影響を与えることを明らかにした。ヒストンメチル化はリジンのモノメチル化、ジメチル化、およびトリメチル化ならびにアルギニンのモノメチル化、対称性のジメチル化、および非対称性のジメチル化を含む。これらの修飾はメチル化の部位、および程度によって、活性化または阻害のマークになり得る。

【0141】

ヒストンデメチラーゼ
「デメチラーゼ」または「タンパク質デメチラーゼ」は、本明細書で言及されるように、ポリペプチドから少なくとも１つのメチル基を取り除く酵素を表す。デメチラーゼはＪｍｊＣドメインを含み、メチル−リジンまたはメチル−アルギニンデメチラーゼになり得る。いくつかのデメチラーゼはヒストン上で作用し、例えばヒストンＨ３またはＨ４デメチラーゼとして、ヒストン上で機能する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６、および／またはＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化し得る。あるいは、Ｈ４デメチラーゼはヒストンＨ４Ｋ２０を脱メチル化し得る。モノメチル化、ジメチル化、またはトリメチル化された基質のいずれかを脱メチル化出来るデメチラーゼが公知である。さらに、ヒストンデメチラーゼはメチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質、および／またはオリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質、および／または染色質（例えば細胞に基づいたアッセイ中）上で機能することが可能である。

【0142】

発見された第１のリジンデメチラーゼは、フラビンを補助因子として使用し、モノメチル化とジメチル化の両方のＨ３Ｋ４またはＨ３Ｋ９を脱メチル化する、リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）であった。ヒストンデメチラーゼを含んでいる第２のクラスのＪｕｍｏｎｊｉ Ｃ（ＪｍｊＣ）ドメインが予測され、ホルムアルデヒド放出アッセイによってＨ３Ｋ３６デメチラーゼが発見された時に確認され、ＪｍｊＣドメインを含むヒストンデメチラーゼ１と命名された（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）。

【0143】

より多くのＪｍｊＣドメインを含むタンパク質が続いて同定され、それらは７つのサブファミリーへ、系統的にクラスター化することが可能である：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪＤ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、およびＪｍｊＣドメインのみ。

【0144】

ＬＳＤ−１
リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１）は、Ｋ４でモノメチル化かつ、ジメチル化されたヒストンＨ３を特異的に脱メチル化し、同様にＫ９でジメチル化されたヒストンＨ３を脱メチル化する、ヒストンリジンデメチラーゼである。ＬＳＤ１の主な標的はモノメチル化、およびジメチル化されたヒストンリジン、具体的にはＨ３Ｋ４、およびＨ３Ｋ９であるように見えるが、文献には、ＬＳＤ１がｐ５３、Ｅ２Ｆ１、Ｄｎｍｔｌ、およびＳＴＡＴ３のような非ヒストンタンパク質のメチル化されたリジンを脱メチル化することが可能であるという証拠がある。

【0145】

ＬＳＤ１は、ポリアミンオキシダーゼ、およびモノアミンオキシダーゼと相当な程度の構造的類似性、およびアミノ酸の同一性／相同性を有し、それらのオキシダーゼは全て（例えば、ＭＡＯ−Ａ、ＭＡＯ−Ｂ、およびＬＳＤ１）は、窒素−水素結合、および／または窒素−炭素結合の酸化を触媒とする、フラビン依存性のアミンオキシダーゼである。ＬＳＤ１はさらにＮ末端ＳＷＲＩＭドメインを含む。代替スプライシングによって製造されたＬＳＤ１の２つの転写変異体が存在する。

【0146】

いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物は、本明細書において開示されるような置換された複素環化合物に生体サンプルと接触することにより、生体サンプル中のＬＳＤ１活性を阻害させることが可能である。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるような置換された複素環化合物は、生体サンプル中のヒストン４リジン３メチル化のレベルを調整することが可能である。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるような置換された複素環化合物は、生体サンプル中のヒストン−３リジン−９メチル化のレベルを調整することが可能である。

【0147】

本明細書において開示される置換された複素環化合物は、重要なＭＡＯ−ＡまたはＭＡＯ−Ｂを阻害する活性を欠く。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるような置換された複素環化合物は、ＭＡＯ−Ａ、および／またはＭＡＯ−Ｂを阻害する活性よりも大きな程度まで、ＬＳＤ１を阻害する活性を阻害する。

【0148】

ひとつの実施形態は、リジン特異的デメチラーゼ１酵素を式（１）の化合物に晒す事によって、リジン特異的デメチラーゼ１活性を阻害する工程を含む、細胞中の遺伝子転写を制御する方法を提供する。ひとつの実施形態は、リジン特異的デメチラーゼ１酵素を式（１ａ）の化合物に晒す事によって、リジン特異的デメチラーゼ１活性を阻害する工程を含む、細胞中の遺伝子転写を制御する方法を提供する。ひとつの実施形態は、リジン特異的デメチラーゼ１酵素を式（１ｂ）の化合物に晒す事によって、リジン特異的デメチラーゼ１活性を阻害する工程を含む、細胞中の遺伝子転写を制御する方法を提供する。

【0149】

処置方法
全般的にまたは１つ以上の特定の標的遺伝子に対して細胞内または被験体内の脱メチル化を調整する方法が、本明細書において開示される。脱メチル化は、限定されないが、分化、増殖、アポトーシス、腫瘍形成、白血病誘発または他の腫瘍化転換の事象、脱毛、または性分化を含む、様々な細胞の機能を制御するために調整される。

【0150】

ひとつの実施形態は、処置を必要とする患者に式（１）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。ひとつの実施形態は、処置を必要とする患者に式（１ａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。ひとつの実施形態は、処置を必要とする患者に式（１ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

【0151】

さらなる実施形態では、被験体の癌を処置する方法が提供され、癌は前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌または黒色腫から選択される。さらなる実施形態では、被験体の癌を処置する方法が提供され、癌は急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、小円形青色細胞腫瘍または膠芽腫から選択される。

【0152】

他の実施形態、および用途は、本開示を考慮して、当業者にとって自明である。以下の実施例は単に様々な実施形態の例証となるものとして提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。

【実施例】

【0153】

１．化学合成
他に特に明記のない限り、商用サプライヤーから受け取った試薬および溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間は、おおよそであり、最適化されなかった。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与えられ、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）で報告されている。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを、基準ピークとして使用した。

【0154】

調製物１Ａ：２，５，６−トリクロロピリミジン−４−オール

【0155】

【化10】

【0156】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，４，５，６−テトラクロロピリミジン（５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（３１ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を滴下で加え、混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機物を、組み合わせ、乾燥し、真空内で濃縮した。固形物を、室温で３０分間Ｅｔ_２Ｏ中でスラリー状にし、ろ過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥して、３．０ｇの表題化合物（６６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_４ＨＣｌ_３Ｎ_２Ｏ、２０１；
Ｆｏｕｎｄ、２０１。

【0157】

調製物１Ｂ：２，５，６−トリクロロ−３−メチル−３−ヒドロピリミジン−４−オン

【0158】

【化11】

【0159】

０℃でのＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロピリミジン−４−オール（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７５９ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、滴下でヨードメタン（７１４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、一晩室温で撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（ＥＡ）で希釈した。有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１、ＰＥ：ＥＡ）によって精製して、７６０ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．７４（ｓ、３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_５Ｈ_３Ｃｌ_３Ｎ_２Ｏ、２１３。

【0160】

調製物１Ｃ：Ｎ−［１−（５，６−ジクロロ−３−メチル−４−オキソ（３−ヒドロピリミジン−２−イル））（４−ピペリジル）］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド

【0161】

【化12】

【0162】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロ−３−メチル−３−ヒドロピリミジン−４−オン（４２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５３６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマート（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間１２０℃で加熱した。溶媒を真空内で除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１、ＰＥ：ＥＡ）によって精製して、５５０ｍｇ（７３％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．５０−１．５８（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．５３−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３、２１３；Ｆｏｕｎｄ、２１３。

【0163】

調製物１Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバマート

【0164】

【化13】

【0165】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−［１−（５，６−ジクロロ−３−メチル−４−オキソ（３−ヒドロピリミジン−２−イル））（４−ピペリジル）］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（１９５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８１ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３５９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で洗い流し、２時間８５℃で撹拌した。水を加え、混合物を、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機物を、組み合わせ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥して、真空内で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（１：１、ＥＡ：ＰＥ）によって精製して、２５０ｍｇ（４０％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．５４−１．６１（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５６（ｓ、５Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_３、４４４；Ｆｏｕｎｄ、４４４。

【0166】

調製物１Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−シアノフェニル）−１−メチル−６−オキソ−５−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバマート

【0167】

【化14】

【0168】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバマート、ｐ−トリルボロン酸（１２３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０４５ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で洗い流し、２時間８５℃で撹拌した。水を加え、混合物を、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機物を、組み合わせ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥して、真空内で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（１：１、ＥＡ：ＰＥ）によって精製して、５０ｍｇ（２２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３、５００；Ｆｏｕｎｄ、５００。

【0169】

実施例１：４−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−６−オキソ−５−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル、ＨＣｌ塩

【0170】

【化15】

【0171】

ＥＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−シアノフェニル）−１−メチル−６−オキソ−５−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバマート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＡ（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ溶液を加え、混合物を、２時間室温で撹拌した。溶媒を、真空内で濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、塩酸塩として２０ｍｇ（４６％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．７４−１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．９６−３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．７４（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝、２Ｈ（８．０Ｈｚ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ、４００；Ｆｏｕｎｄ、４００。

【0172】

実施例２：４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

【0173】

【化16】

【0174】

表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、５％の全収率中の塩酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７４−１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．７３（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ ２Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２、４１６；Ｆｏｕｎｄ、４１６。

【0175】

実施例３：４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

【0176】

【化17】

【0177】

表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、１１％の全収率中の塩酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８７−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．１７（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．９３−３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２ （ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８ （ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２、４１７；Ｆｏｕｎｄ、４１７。

【0178】

実施例４：４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

【0179】

【化18】

【0180】

表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、４％の全収率中の塩酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７９−１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、３．０４−３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ、４０１；Ｆｏｕｎｄ、４０１。

【0181】

実施例５：４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

【0182】

【化19】

【0183】

表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、７％の全収率中の塩酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８９−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．８８−３．９０（ｍ、５Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_２、４３４；Ｆｏｕｎｄ、４３４。

【0184】

実施例６：４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0185】

【化20】

【0186】

表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、５％の全収率中の塩酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８３−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７７−３．８２（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５ （ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５６ （ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_２、４３４；Ｆｏｕｎｄ、４３４。

【0187】

調製物７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（３−フルオロ−４−シアノフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバマート

【0188】

【化21】

【0189】

ＡＣＮ（４Ｌ）中のＮ−［１−（５，６−ジクロロ−３−メチル−４−オキソ（３−ヒドロピリミジン−２−イル））（４−ピペリジル）］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１５０ｇ、０．４０ｍｏｌ）、３−フルオロ−４−シアノフェニルボロン酸（６５．８ｇ、０．４０ｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（９．３ｇ、８ｍｍｏｌ）および０．４ＮのＮａ_２ＣＯ_３（２Ｌ、０．８０ｍｏｌ）の混合物を、窒素で洗い流し、２時間８５℃で撹拌した。水を加え、混合物を、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機物を、組み合わせ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥して、真空内で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（１：１、ＥＡ：ＰＥ）によって精製して、９５ｇ（５７％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．５４−１．６１（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．５８（ｓ、５Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．８０（ｍ、３Ｈ）。

【0190】

調製物７Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート

【0191】

【化22】

【0192】

ジオキサン：Ｈ_２Ｏ（３：１、１５ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［５−クロロ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ（３−ヒドロピリミジン−２−イル）］（４−ピペリジル）｝カルボキサミド（１ｇ、２．１６９ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシベンゼンボロン酸（７４０ｍｇ、４．３３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４８０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（６９０ｍｇ、 ６．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で洗い流し、キャップをして、マイクロウェーブ中で２時間１４５℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ＦＣ（１：１、ＥＡ：ＰＥ）によって精製して、８００ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４、５５２；Ｆｏｕｎｄ、５５２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ １．４６（ｓ、９Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝１０．１１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝１２．００Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１３．６４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．５２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．７９−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９．８５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。

【0193】

実施例７：４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0194】

【化23】

【0195】

ＥＡ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（５．２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＡ（３０ｍＬ）中の１ＮのＨＣｌを加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒を、真空内で濃縮し、ＨＣｌ塩（４．０５ｇ、８８％）として表題生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７７−１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．７３−３．７５（ｍ、２Ｈ）、６．６７−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２、４５２；Ｆｏｕｎｄ、４５２。

【0196】

実施例８：４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0197】

【化24】

【0198】

表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、６％の全収率中の塩酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７９−１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．８５（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、７．２２−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．６１（ｍ、１Ｈ）、８．０４−８．０７ （ｍ、１Ｈ）、８．２１ （ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_２、４３；Ｆｏｕｎｄ、４３５。

【0199】

実施例９：４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0200】

【化25】

【0201】

表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、８％の全収率中の塩酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．９２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．９６−３．９９（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０ （ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８ （ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ、４１９；Ｆｏｕｎｄ、４１９。

【0202】

実施例１０：４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

【0203】

【化26】

【0204】

表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、７％の全収率中の塩酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．３０（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．８３−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．８９（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１ （ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８ （ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ、４１５；Ｆｏｕｎｄ、４１５。

【0205】

実施例１１：２−フルオロ−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−２−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

【0206】

【化27】

【0207】

表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、７％の全収率中の塩酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８０−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、３．０６−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．８７（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_２、４４８；Ｆｏｕｎｄ、４４８。

【0208】

実施例１２：２−フルオロ−４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−２−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

【0209】

【化28】

【0210】

表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、７％の全収率中の塩酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７８−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．８６（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８ （ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５−７．５８９（ｍ、１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２、４６６；Ｆｏｕｎｄ、４６６。

【0211】

調製物１３Ａ：２，６−ジクロロ−３−エチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン

【0212】

【化29】

【0213】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−オール（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間室温で撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、ヨードエタン（１．１ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。室温で一晩撹拌した後に、反応混合物を、ＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空内で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（１０：１、ＥＡ：ＰＥ）によって精製して、３３０ｍｇ（２８％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．７６ （ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７ （ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_６Ｈ_６Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ、１９３、１９５、１９７；Ｆｏｕｎｄ、１９３、１９５、１９７。

【0214】

調製物１３Ｂ：［１−（４−クロロ−１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0215】

【化30】

【0216】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−エチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（３２０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４２３ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）および（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−ピペリジル）カルボキサミド（３２８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間１２０℃に加熱した。溶媒を、真空内で濃縮し、残留物を、シリカクロマトグラフィー（１：５、ＥＡ：ＰＥ）によって精製し、黄色固形物として２１０ｍｇ（３６％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２５−１．３２（ｍ ２Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．９６−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｂｒ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｂｒ、１Ｈ）、４．５７−４．６１（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ_３、３５７、３５９；Ｆｏｕｎｄ、３５７、３５９。

【0217】

調製物１３Ｃ：｛１−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0218】

【化31】

【0219】

ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の［１−（４−クロロ−１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−シアノフェニルボロン酸（１２６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および０．４ＭのＮａ_２ＣＯ_３（４．５ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で一晩９０℃で撹拌した。有機物を、真空内で濃縮し、水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ）を、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（１：２、ＥＡ：ＰＥ）によって精製し、黄色固形物として１８５ｍｇ（６４％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_３、４４２；Ｆｏｕｎｄ、４４２。

【0220】

実施例１３：４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0221】

【化32】

【0222】

ＥＡ（５ｍＬ）中の｛１−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＡ（３ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍの溶液を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を、真空内で蒸発させ、黄色固形物（ＨＣｌ塩）として１５０ｍｇの表題化合物（９７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．３８（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５−４．８８（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．９５（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ、３４２；Ｆｏｕｎｄ、３４２。

【0223】

調製物１４Ａ：｛１−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−５−シクロペンチルエチニル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0224】

【化33】

【0225】

ＡＣＮ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（３−フルオロ−４−シアノフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバマート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、エチニル−シクロペンタン（８２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２（４．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で９５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を、真空内で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（１：２、ＥＡ：ＰＥ）によって精製して、１００ｍｇ（４５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３４ＦＮ_５Ｏ_３、５１９；Ｆｏｕｎｄ、５１９。

【0226】

実施例１４：４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−シクロペンチルエチニル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0227】

【化34】

【0228】

表題化合物を、実施例１の調製のための基本手順に従って、７０％の全収率中の塩酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．５０−１．７４（ｍ， ８Ｈ）、１．９４−１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．８８−３．０１（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３−７．６７（ｍ、１Ｈ）、８．０７−８．１１（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ、４１９；Ｆｏｕｎｄ、４１９。

【0229】

調製物１５Ａ：（２，４，５−トリクロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル）−酢酸メチルエステル

【0230】

【化35】

【0231】

ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２０．０ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中に６０％、６．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を小分けにして加え、混合物を３０分間撹拌した。その後、ブロモ酢酸メチルエステル（１８．３ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を、一晩室温で撹拌した。溶液を、水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ、×３）で抽出した。組み合わせた有機物を、水（８００ｍＬ、３ｘ）で洗浄し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（１：５０、ＥＡ：ＰＥ）によって精製し、６．０ｇの表題生成物（２２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_７Ｈ_５Ｃｌ_３Ｎ_２Ｏ_３、２７１；Ｆｏｕｎｄ、２７１。

【0232】

調製物１５Ｂ：［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−４，５−ジクロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−酢酸メチルエステル

【0233】

【化36】

【0234】

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（２，４，５−トリクロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル）−酢酸メチルエステル（６．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（５．７ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を滴下で加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、固形物を、ろ過によって収集した。その後、固形物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（１００ｍＬ、３ｘ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（１：２から１：１、ＤＣＭ：ＰＥ）によって精製して、６．３ｇの表題生成物（６４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２２−１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．９７−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、４．４２−４．４４（ｍ、３Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２４Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_５、４３５；Ｆｏｕｎｄ、４３５。

【0235】

調製物１５Ｃ：［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−酢酸メチルエステル

【0236】

【化37】

【0237】

ＤＭＦ：Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ：１０ｍＬ）中の［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−４，５−ジクロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−酢酸メチルエステル（５．７６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、４−シアノ−３−フルオロベンゼンボロン酸（２．２４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３０６ｍｍｏｌ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２．８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で一晩６５℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、シリカクロマトグラフィー（１：２０から１：０、ＥＡ：ＰＥ）によって精製して、２．４ｇの表題生成物（４３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２７−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．９９−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．４２−４．５２（ｍ、３Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、７．６３−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．７１（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_５、５２０；Ｆｏｕｎｄ、５２０。

【0238】

調製物１５Ｄ：［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−酢酸メチルエステル

【0239】

【化38】

【0240】

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−酢酸メチルエステル（２．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシボロン酸（１．９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１１８（２７４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で６時間１４５℃で撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物を、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、６００ｍｇの表題生成物（２４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３４ＦＮ_５Ｏ_６、５９２；Ｆｏｕｎｄ、５９２。

【0241】

調製物１５Ｅ：４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0242】

【化39】

【0243】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−酢酸メチルエステル（６００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を加えた。反応の完了後、溶液を、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物（４１％）として２４０ｍｇの表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３２ＦＮ_５Ｏ_６、５７８；Ｆｏｕｎｄ、５７８。

【0244】

実施例１５：［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−酢酸

【0245】

【化40】

【0246】

ＥＡ（１０ｍＬ）中の［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−酢酸（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＡ（５ｍＬ）中の５ＮのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を、２時間室温で撹拌し、溶媒を、真空内で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌ塩（３２％）として２５ｍｇの表題生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．５３−１．５６（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．０３（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．７６−４．７７（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６ （ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_４、４７８；Ｆｏｕｎｄ、４７８。

【0247】

調製物１６Ａ：｛１−［１−カルバモイルメチル−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0248】

【化41】

【0249】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−酢酸（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（１７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応の完了後、溶液を、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭで（３ｘ）抽出した。組み合わせた有機物を、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物（４３％）として５０ｍｇの表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３３ＦＮ_６Ｏ_５、５７７；Ｆｏｕｎｄ、５７７。

【0250】

実施例１６：２−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−アセトアミド

【0251】

【化42】

表題化合物を、実施例１５の調製のための手順に従って、９６％の全収率中の塩酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．４９−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．７５−４．７８（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝０．８、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ_３、４７７；Ｆｏｕｎｄ、４７７。

【0252】

調製物１７Ａ：２，６−ジクロロ−３−（３−メトキシ−プロピル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン

【0253】

【化43】

【0254】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（６００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１０分間室温で撹拌した。その後、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（１０１ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下で加え、混合物を、一晩室温で撹拌した。ＤＭＦを真空内で濃縮し、残留物を、シリカクロマトグラフィーによって精製して、４００ｍｇの表題化合物（４７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ；Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_１０Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_２、２３７；Ｆｏｕｎｄ、２３７。

【0255】

調製物１７Ｂ：１−［４−クロロ−１−（３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0256】

【化44】

【0257】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−（３−メトキシ−プロピル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間８５℃で撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を、シリカクロマトグラフィーによって精製して、５００ｍｇの表題化合物（７５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２９ＣｌＮ_４Ｏ_４、４００；Ｆｏｕｎｄ、４００。

【0258】

調製物１７Ｃ：１−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0259】

【化45】

【0260】

ＡＣＮ中の｛１−［４−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−シアノ−３−フルオロフェニルホウ酸（１０７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および０．４ＭのＮａ_２ＣＯ_３溶液（４ｍＬ）の混合物を、一晩８５℃で撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。反応混合物を、２時間室温で撹拌し、溶媒を真空内で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィーによって精製して、２４０ｍｇの表題生成物（９９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_３２ＦＮ_５Ｏ_４、４８５；Ｆｏｕｎｄ、４８５。

【0261】

実施例１７：４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0262】

【化46】

【0263】

ＤＣＭ中の｛１−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で１ＭのＢＢｒ_３（４ｍＬ）を加えた。混合物を、２時間室温で撹拌し、ＭｅＯＨによって０℃でクエンチした。溶液を、水性の飽和したＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機質層を、乾燥し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、塩酸塩（２３％）として３５ｍｇの表題生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：１．６５−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．１９（ｍ、４Ｈ）、３．１３−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４−４．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８８−８．０５（ｍ、３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_２、３７１；Ｆｏｕｎｄ、３７１。

【0264】

調製物１８Ａ：｛１−［５−ベンゾフラン−５−イル−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0265】

【化47】

【0266】

１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の｛１−［５−クロロ−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−５−ボロン酸（１２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（０．９ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で一晩還流させた。反応混合物を、水で希釈し、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇの表題生成物（４２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３０ＦＮ_５Ｏ_４、５４３；Ｆｏｕｎｄ、５４３。

【0267】

実施例１８：４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−ベンゾフラン−５−イル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0268】

【化48】

【0269】

ＥＡ（２０ｍＬ）中の調製物１８Ａ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＡ（１０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌ溶液を加えた。混合物を、２時間室温で撹拌した。溶媒を、真空内で濃縮し、塩酸塩（５３％）として４３ｍｇの表題生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：１．８５−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_２、４４３；Ｆｏｕｎｄ、４４３。

【0270】

調製物１９Ａ：｛１−［５−シアノ−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0271】

【化49】

【0272】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の｛１−［５−クロロ−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１６ｍｇ、０．０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で１５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、ろ過した。ろ液を、真空内で濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物（３３％）として１５０ｍｇの表題生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ_３、４５３；Ｆｏｕｎｄ、４５３。

【0273】

実施例１９：２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル

【0274】

【化50】

【0275】

ＥＡ（５ｍＬ）中の｛１−［５−シアノ−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＡ（５ｍＬ）中の５ＮのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を、２時間室温で撹拌し、溶媒を、真空内で濃縮し、ＨＣｌ塩（９４％）として１２０ｍｇの表題生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６７−１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．０６（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．９８−４．０２（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．９０（ｍ、３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１７ＦＮ_６Ｏ、３５３；Ｆｏｕｎｄ、３５３。

【0276】

実施例２０：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロ−１−メチル−６−オキソピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0277】

【化51】

【0278】

ＥＡ（５ｍＬ）中の｛１−［５−クロロ−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＡ（５ｍＬ）中の５ＮのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を、２時間室温で撹拌し、溶媒を、真空内で濃縮し、ＨＣｌ塩（９４％）として１２０ｍｇの表題生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６７−１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．０６（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．９８−４．０２（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．９０（ｍ、３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１７ＦＮ_６Ｏ、３５３；Ｆｏｕｎｄ、３５３。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ_４）：δｐｐｍ １．７３ − １．９１（ｍ、２ Ｈ）、２．１８（ｄ、Ｊ＝１２．１３ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝１２．７６ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．３３ − ３．４０（ｍ、１ Ｈ）、３．５７（ｓ、３ Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３．１４ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．７５ − ７．９３（ｍ、３ Ｈ）。

【0279】

【表3-1】

【0280】

【表3-2】

【0281】

【表3-3】

【0282】

【表3-4】

【0283】

【表3-5】

【0284】

【表3-6】

【0285】

【表3-7】

【0286】

【表3-8】

【0287】

【表3-9】

【0288】

【表3-10】

【0289】

【表3-11】

【0290】

【表3-12】

【0291】

【表3-13】

【0292】

【表3-14】

【0293】

【表3-15】

【0294】

【表3-16】

【0295】

【表3-17】

【0296】

【表3-18】

【0297】

【表3-19】

【0298】

【表3-20】

【0299】

【表3-21】

【0300】

【表3-22】

【0301】

【表3-23】

【0302】

【表3-24】

【0303】

【表3-25】

【0304】

【表3-26】

【0305】

【表3-27】

【0306】

【表3-28】

【0307】

【表3-29】

【0308】

【表3-30】

【0309】

調製物１２０Ａ：［１−（５−クロロ−４−シアノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0310】

【化52】

【0311】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−［１−（５，６−ジクロロ−３−メチル−４−オキソ（３−ヒドロピリミジン−２−イル））（４−ピペリジル）］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（２．４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（３８８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気の下、１３０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、２００ｍｇの表題生成物（９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_３、３６８；Ｆｏｕｎｄ、３６８。

【0312】

調製物１２０Ｂ：｛１−［４−シアノ−５−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0313】

【化53】

【0314】

ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の、［１−（５−クロロ−４−シアノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシベンゼンボロン酸（２７８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＮａ_２ＣＯ_３（１７３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２で脱気し、２時間マイクロウェーブの中、１４５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、１１０ｍｇの所望の生成物（４５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_４、４５８；Ｆｏｕｎｄ、４５８。

【0315】

実施例１２０：２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボニトリル

【0316】

【化54】

【0317】

ＥＡ（５ｍＬ）中の｛１−［４−シアノ−５−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥＡ（５ｍＬ）中の５Ｎ ＨＣｌ溶液に加えて、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で濃縮して、ＨＣｌ塩（９３％）として８５ｍｇの表題生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７１−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８９−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−２．０１（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_２、３５８；Ｆｏｕｎｄ、３５８。

【0318】

調製物１２１Ａ：｛１−［５−シアノ−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0319】

【化55】

【0320】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の｛１−［５−クロロ−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１６ｍｇ、０．０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気の下、１５０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、黄色固形物として１５０ｍｇの表題生成物（３３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ_３、４５３；Ｆｏｕｎｄ、４５３。

【0321】

実施例１２１：２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル

【0322】

【化56】

【0323】

ＥＡ（５ｍＬ）中の｛１−［５−シアノ−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥＡ（５ｍＬ）中の５Ｎ ＨＣｌ溶液に加えて、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で濃縮して、ＨＣｌ塩として１２０ｍｇの表題生成物（９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６７−１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．０６（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．９８−４．０２（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．９０（ｍ、３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１７ＦＮ_６Ｏ、３５３；Ｆｏｕｎｄ、３５３。

【0324】

調製物１２２Ａ：４−シアノ−３−フルオロ−塩化ベンゾイル

【0325】

【化57】

【0326】

ＳＯＣｌ_２（２０ｍＬ）中の４−シアノ−３−フルオロ−安息香酸（２．０ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流し、ＳＯＣｌ_２を真空内で取り除き、４−シアノ−３−フルオロ−塩化ベンゾイル（２．２ｇ、９９％）を得た。粗製のものを更に精製することなく次の工程で使用した。

【0327】

調製物１２２Ｂ：３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル

【0328】

【化58】

【0329】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（４−メトキシ−フェニル）−酢酸（２．１８ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１８．２ｍＬ、１８．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ中の４−シアノ−３−フルオロ−塩化ベンゾイル（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で滴下で加え；そして反応混合物を室温にまで暖め、一晩撹拌した。水性ＮＨ_４Ｃｌを加え、水性のものをＥＡ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機物を真空内で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（１：５、ＥＡ：ＰＥ）により精製して、１．８ｇの表題化合物（４５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１４ＦＮＯ_４、３２８；Ｆｏｕｎｄ、３２８。

【0330】

調製物１２２Ｃ：｛１−［−４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0331】

【化59】

【0332】

トルエン（５０ｍＬ）中の３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、（１−カルバムイミドイル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩還流した。溶媒を真空内で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中で懸濁し、固形物を濾過して、１００ｍｇの表題化合物（４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３０ＦＮ_５Ｏ_４、５２０；Ｆｏｕｎｄ、５２０。

【0333】

実施例１２２：４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0334】

【化60】

【0335】

ＥＡ（１０ｍＬ）中の｛１−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＡ中の５Ｍ ＨＣｌ溶液を加えて、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、塩酸塩として１８ｍｇの表題化合物（４０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８１−１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．２５（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．６１−４．６４（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_２、４２０；Ｆｏｕｎｄ、４２０。

【0336】

＜ＩＩ．生物的評価＞
＜実施例１ａ：インビトロの酵素阻害アッセイ − ＬＳＤ−１＞
このアッセイは、試験化合物がＬＳＤ１デメチラーゼ活性を阻害する能力を判定する。Ｅ．ｃｏｌｉを発現した完全長のヒトＬＳＤ１（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ Ｏ６０３４１）をＡｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ（Ｃａｔ＃３１３３４）から購入した。

【0337】

ＬＳＤ１活性の酵素アッセイは、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）の検出に基づく。ＬＳＤ１に対する化合物の阻害特性を、以下の反応条件下で、３８４ウェルのプレートのフォーマットにおいて判定した：０．１−０．５ｎＭのＬＳＤ１、５０ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ１−ビオチンにより標識化したペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ ＃ ６４３５５）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡのアッセイバッファーにおける２μＭのＦＡＤ。１２．５ｎＭと０．２５ｎＭそれぞれの終末濃度までの、ＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）における１．８ｍＭの塩酸トラニルシプロミン（２−ＰＣＰＡ）などのＬＳＤ１阻害剤の存在下で、検出試薬Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）とユーロピウム−抗−非修飾ヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を追加した後、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。

【0338】

アッセイ反応を、以下の手順に従い行った：３％のＤＭＳＯにおける、１５０ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ１−ビオチンにより標識化したペプチドと、１１点の連続希釈した試験化合物２μＬとの２μＬの混合物を、プレートの各ウェルに加え、続いて、２μｌの０．３ｎＭ ＬＳＤ１と６μＭのＦＡＤを加えて、反応を生じさせた。その後、反応混合物を室温で１時間インキュベートし、２５ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋ ストレプトアビジン−アロフィコシアニンと０．５ｎＭのユーロピウム−抗−非修飾Ｈ３Ｋ４抗体とを含有するＬＡＮＣＥ検出バッファーの中に６μｌの１．８ｍＭ ２−ＰＣＰＡを加えることにより、終わらせた。０．５のＬＳＤ１酵素がプレート中で使用される場合、酵素反応を１５分以内に終わらせる。室温でのインキュベーションの１時間後、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍにて励起、６１５ｎｍ及び６６５ｎｍにて発光）のＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒにより、プレートを読み取った。各ウェルについて比率を計算し（６６５／６１５）、阻害定数（ＩＣ_５０）を判定するために適合させた。

【0339】

本明細書に開示される化合物がＬＳＤ１活性を阻害する能力を定量化し、それぞれのＩＣ_５０値を判定した。表３は、本明細書に開示される様々な置換された複素環化合物のＩＣ_５０値を提供する。

【0340】

【表4-1】

【0341】

【表4-2】

【0342】

【表4-3】

【0343】

【表4-4】

【0344】

【表4-5】

【0345】

【表4-6】

【0346】

【表4-7】

【0347】

【表4-8】

【0348】

【表4-9】

【0349】

＜実施例２：インビトロの酵素阻害アッセイ − ＭＡＯの選択性＞
ヒトの組み換え型モノアミンオキシダーゼタンパク質ＭＡＯ−ＡとＭＡＯ−Ｂとを得る。ＭＡＯは、第一級、第二級、及び第三級アミンの酸化的脱アミノ化を触媒する。ＭＡＯ酵素活性、及び／又は、対象の阻害剤によるそれらの阻害率をモニタリングするために、蛍光ベースの（阻害剤）−スクリーニングアッセイを行う。非蛍光化合物である３−（２−アミノフェニル）−３−オキソプロパンアミン（キヌラミンジヒドロブロミド、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、基質として選択する。キヌラミンは、両方のＭＡＯ活性について非特異的な基質である。ＭＡＯ活性による酸化的脱アミノ化を受けている間、キヌラミンは、４−ヒドロキシキノリン（４−ＨＱ）、即ち結果として生じる蛍光生成物に変換される。

【0350】

モノアミンオキシダーゼ活性を、４−ヒドロキシキノリンへのキヌラミンの変換を測定することにより推測した。１００μｌの最終容量で、透明な底部を備える９６ウェルのブラックプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の中で、アッセイを行った。アッセイバッファーは、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５である。各実験を、同じ実験の中で３回繰り返して行った。

【0351】

簡潔に言えば、本明細書に開示されるような様々な濃度の化合物（例えば、阻害剤の強度に依存して０乃至５０μΜ）の有無にかかわらず、ＭＡＯの固定量（ＭＡＯ−Ａについて０．２５μｇ、ＡＯ−Ｂについて０．５μｇ）を、反応バッファーの中で２５分間、氷の上でインキュベートした。トラニルシプロミン（Ｂｉｏｍｏｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を、阻害の対照として使用した。

【0352】

酵素を試験化合物と相互作用させた後、６０乃至９０μΜのキヌラミンを、ＭＡＯ−ＢとＭＡＯ−Ａのアッセイそれぞれのために各反応物に加え、この反応物を暗所の中、３７℃で１時間放置した。５０μｌの２Ｎ ＮａＯＨを加えることで基質の酸化的脱アミノ化を止めた。４−ヒドロキシキノリンへのキヌラミンの変換を、マイクロプレートリーダ（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００，Ｔｅｃａｎ）を使用して蛍光（３２０ｎｍで励起、３６０ｎｍで発光）によりモニタリングする。任意の単位を使用して、試験化合物の有無にかかわらず精製された蛍光のレベルを測定した。

【0353】

最大の酸化的脱アミノ化活性を、試験化合物が無い状態でキヌラミンの脱アミノ化から形成された４−ヒドロキシキノリンの量を測定することにより得て、バックグラウンド蛍光のために補正した。各阻害剤のＫｉ（ＩＣ_５０）をＶｍａｘ／２で測定した。化学合成例１−９４、１０１−１０６、１０８−１１７、及び１２０−１２２を上述のアッセイにおいて試験して、２マイクロモルより大きなＩＣ_５０を持つことが分かった。

【0354】

＜実施例３：ＬＳＤ１ ＣＤ１１ｂの細胞アッセイ＞
細胞中のＬＳＤ１阻害剤の効果を分析するために、ＣＤ１１ｂのフローサイトメトリーアッセイを行った。ＬＳＤ１阻害は、フローサイトメトリーにより測定される、ＴＨＰ−１（ＡＭＬ）細胞中のＣＤ１１ｂの発現を誘導する。１つのウェルにつき５００μＬの最終容量を持つ２４ウェルのプレート中に１０％のウシ胎仔血清含有ＲＰＭＩ１６４０培地において、ＴＨＰ−１細胞を、１００，０００細胞／ウェルで蒔いた。ＬＳＤ１試験化合物をＤＭＳＯの中で連続希釈した。希釈物を各ウェルに加えて、それに応じて０．２％のＤＭＳＯの最終濃度とした。細胞を４日間、５％のＣＯ_２において摂氏３７度でインキュベートした。２５０μＬの各ウェルを、９６ウェルの丸底プレートにあるウェルに移した。
プレートを５分間、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ａｌｅｇｒａ ６ＫＲの遠心分離機の中、摂氏４度で、１２００ｒｐｍで遠心分離した。ウェルの底に細胞を残したまま、培地を取り除いた。２％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）溶液を加えた１００μＬの冷たいＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）の中で細胞を洗浄して、５分間摂氏４度で、１２００ｒｐｍで遠心分離した。洗浄物を除去した。ＡＰＣを共役させたマウス抗ＣＤ１１ｂ抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ Ｃａｔ＃ ５５５７５１）の、２％のＢＳＡを含有する１：１５の希釈物を加えた１００μＬのＨＢＳＳの中で細胞を再懸濁し、２５分間氷の上でインキュベートした。細胞を遠心分離し、２％のＢＳＡを加えた１００μｌのＨＢＳＳの中で２回洗浄した。最後の回転後、２％のＢＳＡを含有する１μｇ／ｍＬのＤＡＰＩ（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）を加えた１００μＬのＨＢＳＳの中で、細胞を再懸濁した。その後、ＢＤ ＦＡＣＳＡｒｉａの機械でのフローサイトメトリーにより、細胞を分析した。ＣＤ１１ｂの発現について細胞を分析した。各阻害剤濃度についてのＣＤ１１ｂを発現する細胞の割合を使用して、分析された各化合物についてＩＣ_５０曲線を判定した。

【0355】

表４は、本明細書に開示される様々な置換された複素環化合物の細胞ＩＣ_５０値を提供する。

【0356】

【表5-1】

【0357】

【表5-2】

【0358】

【表5-3】

【0359】

【表5-4】

【0360】

【表5-5】

【0361】

【表5-6】

【0362】

【表5-7】

【0363】

【表5-8】

【0364】

＜実施例４：Ｋａｓｕｍｉ−１ ＡＭＬ細胞株増殖分析（Ｃｅｌｌ−ＭＴＳアッセイ）＞
ＬＳＤ−１小分子阻害剤が樹立ＡＭＬ癌細胞株Ｋａｓｕｍｉ−１の増殖を達成する能力を評価するために、比色定量の細胞アッセイを行う。

【0365】

＜アッセイのバックグラウンド＞
ＬＳＤ−１タンパク質は、ＳＣＬＣとＡＭＬとを含む様々な癌型の生態において重要な役割を果たすことが示された。潜在的な抗癌治療としてＬＳＤ−１の小分子阻害を実証するために、ＡＭＬの樹立癌細胞株における増殖阻害の程度を測定するアッセイを実施した。

【0366】

＜アッセイの原則＞
このＣｅｌｌ−ＭＴＳアッセイは、試験化合物の有無にかかわらず新しく生成されたＮＡＤＨの量を定量化する、７日間のプレートベースの比色試験である。これらのＮＡＤＨレベルを、癌細胞増殖の定量化の代わりに使用する。

【0367】

＜アッセイ方法＞
ｐ５３変異が確認された、樹立癌細胞株Ｋａｓｕｍｉ−１を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入し、ＡＴＣＣにより公表されたプロトコルに従って慣例的に継代した。慣例的なアッセイのために、これらの細胞を、９６ウェル当たり２０，０００の細胞の密度で蒔いた。プレーティングの２４時間後、細胞は、１００μＭ乃至２．０ｎＭの終末濃度範囲を持つ試験化合物の１１点の稀釈を受けた。３７℃、５％のＣＯ_２で、１６８時間、化合物の存在下で細胞をインキュベートする。この化合物のインキュベーション期間の終わりに、８０μｌの培地を取り除き、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標） ＡＱｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙの溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加える。ＯＤ４９０が＞０．６になるまで、細胞をインキュベートする。ＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージを使用してＩＣ_５０値を計算し、これは、バックグラウンド減算したＯＤ４９０値、及びＤＭＳＯ対照に対する標準化を含む。

【0368】

表５は、本明細書に開示される様々な置換された複素環化合物のＫａｓｕｍｉ−１細胞ＩＣ_５０値を提供する。

【0369】

【表6-1】

【0370】

【表6-2】

【0371】

＜実施例５：インビボのキセノグラフ研究 − ＭＣＦ−７のキセノグラフ＞
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含む時間放出ペレット剤を、ｎｕ／ｎｕマウスに皮下注入する。５％のＣＯ_２、３７℃で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩの中で、ＭＣＦ−７細胞を成長させる。細胞を沈降させ、１×１０^７細胞／ｍＬで、５０％のＲＰＭＩ（無血清）及び５０％のマトリゲルの中で再懸濁する。ペレット剤注入の２−３日後、ＭＣＦ−７細胞を右側腹部に皮下注射し（１００μＬ／動物）、腫瘍体積（長さ×幅^２／２）を隔週毎にモニタリングする。腫瘍が２００ｍｍ^３までの平均体積に達すると、動物を無作為化し、処置を始める。動物を４週間、ビヒクル又は化合物により毎日処置する。腫瘍体積と体重を、研究の全体にわたって隔週毎にモニタリングする。処置期間の終わりに、血漿と腫瘍のサンプルを、薬物動態学的及び薬理学的な分析それぞれのために採取する。

【0372】

＜実施例６：インビボのキセノグラフ研究 − ＬＮＣａＰキセノグラフ＞
ＬＳＤｌ（ｓｈＬＳＤｌ細胞）の安定したノックダウンを持つＬＮＣａＰ細胞、又は対照細胞（ｓｈＮＴＣ細胞など）を、皮下注入によりヌードマウスの背中側の側腹部に接種させる（５０％のＲＰＭＩ １６４０／ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌの１００μｌにおける３×１０^６細胞など）。マウスの体重と腫瘍のサイズを、週に１回測定し、式（７ｉ／６）（ＬｘＷ）を使用して腫瘍体積を推測し、式中、Ｌ＝腫瘍の長さ、Ｗ＝腫瘍の幅である。２つのサンプルｔ検定を行い、２つの群の間の平均腫瘍容積における統計的な差異を判定する。

【0373】

ヌードマウスの背中側の側腹部への皮下注入により、未修飾のＬＮＣａＰ細胞を接種させる（５０％のＲＰＭＩ １６４０／ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌの１００μｌにおける３×１０^６細胞など）。３週後、マウスに１日１回、水（対照）、パルギリン（０．５３ｍｇ又は１．５９ｍｇ；７０％のバイオアベイラビリティを仮定して、１又は３ｍＭの最終濃度）、又はＸＢ１５４（４又は２０μｇ；７０％のバイオアベイラビリティを仮定して、１又は５μΜの最終濃度）を腹腔内注入し、又は、試験化合物で処置する（毎週５ｍｇ／ｋｇ、又は毎週１０ｍｇ／ｋｇ）。処置を３週間継続し、その間にマウスの体重と腫瘍体積を上記のように測定する。

【0374】

ｓｈＬＳＤｌ ＬＮＣａＰ細胞又は対照細胞を、上記のようにヌードマウスに注入する。３週後、３週間１日１回、腹腔内で、２．６μｇのマイトマイシンＣ（４０％のバイオアベイラビリティを仮定して、１μΜの予測された最終濃度）、オラパリブ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ乃至２５ｍｇ／ｋｇ）、又はビヒクルにより、マウスを処置する。他の例において、未修飾のＬＮＣａＰ細胞を上記のようにヌードマウスに注入する。

【0375】

３週後、上記のように試験化合物、又はビヒクル、加えて、ＭＭＣ又はオラパリブにより、マウスを処置する。処置を３週間継続し、その間にマウスの体重と腫瘍体積を上記のように測定する。

【0376】

ｓｈＬＳＤｌ細胞を注入したマウスにおいて、対照と比較した腫瘍体積の減少は、ＬＳＤｌ阻害がインビボで腫瘍増殖を減少させることを示している。

【0377】

同様に、ＬＮＣａＰ細胞を注入され、且つ本明細書に開示された化合物で処置されたマウスにおいて、対照と比較した腫瘍体積の減少は、ＬＳＤｌ阻害がインビボで腫瘍増殖を減少させることを示している。最終的に、本明細書に開示される化合物のみで処置したマウスと比較して、ＬＮＣａＰ細胞を注入され、且つ本明細書に開示される化合物に加えてオラパリブで処置したマウスの腫瘍体積の減少は、ＬＳＤｌの阻害に加えてＰＡＲＰの阻害がインビボで腫瘍増殖を減少させることを示している。

【0378】

採取した異種移植片組織を、ＬＳＤｌ阻害の証明のために検査する。これをウェスタンブロットにより評価して、ｓｈＲＮＡ細胞の場合における、２ＭＫ４と２ＭＫ９のヒストンマーク（ｈｉｓｔｏｎｅ ｍａｒｋｓ）の全体的なレベル、ＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子の発現、ＦＡＮＣＤ２のユビキチン化、及びＬＳＤｌタンパク質レベルを検査する。これらパラメータの１以上の減少は、ＬＳＤ１の有効な阻害を示している。加えて、ＤＮＡの損傷修復に対する効果を、Ｈ２ＡＸのフォーカス（ｆｏｃｉ）のための染色により評価する。

【0379】

＜ＩＩＩ．製薬剤形の調製＞
＜実施例１：経口錠剤＞
４８重量％の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を、２５０−５００ｍｇで維持する。