特許 6494533 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6494533

(24)【登録日】2019年3月15日

(45)【発行日】2019年4月3日

(54)【発明の名称】細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/69 20170101AFI20190325BHJP

   A61K 31/537 20060101ALI20190325BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20190325BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/69

   A61K31/537

   C07D401/12

【請求項の数】30

【全頁数】88

(21)【出願番号】特願2015-560359(P2015-560359)

(86)(22)【出願日】2014年2月28日

(65)【公表番号】特表2016-514103(P2016-514103A)

(43)【公表日】2016年5月19日

(86)【国際出願番号】US2014019502

(87)【国際公開番号】WO2014134483

(87)【国際公開日】20140904

【審査請求日】2017年2月28日

(31)【優先権主張番号】61/770,794

(32)【優先日】2013年2月28日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】504039155

【氏名又は名称】イミュノジェン・インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100120112

【弁理士】

【氏名又は名称】中西 基晴

(74)【代理人】

【識別番号】100128750

【弁理士】

【氏名又は名称】廣瀬 しのぶ

(72)【発明者】

【氏名】ウィジソン，ウェイン・シー

【審査官】 高橋 樹理

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５１９８６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０３１２４３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Cancer Research, 2006, Vol. 66, No. 8, pp. 4426-4433

【文献】 Bioconjugate Chemistry, 2010, Vol. 21, No. 1, pp. 84-92

【文献】 Journal of Medicinal Chemistry, 2011, Vol. 54, No. 10, pp. 3606-3623

【文献】 Bioconjugate Chemistry, 2011, Vol. 22, No. 4, pp. 717-727

【文献】 Chemical Biology & Drug Design, 2013.01, Vol. 81, No. 1, pp. 113-121

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４７／６９

Ａ６１Ｋ ３１／５３７

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式：

【化1】

により表される複合体、またはその薬学的に許容できる塩であって、
式中、
ＣＢＡは細胞結合剤であり；
ＤＭは以下の式：

【化2】

により表される薬物部であり；
Ｒ_１およびＲ_２は、独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｊ_ＣＢ’は、

【化3】

であり、ｓ１は前記ＣＢＡに共有結合する部位であり、ｓ２は（ＣＲ_１０Ｒ_１１）_ｑ基に共有結合する部位であり；
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９−、−ＮＲ_９−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ−もしくは−ＮＲ_９−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ−であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
ＱはＨ、または−ＳＯ_３Ｈもしくはその塩であり；
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数であり；ならびに
ｗは１〜２０の整数である；
前記複合体、またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項2】

Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９−または−ＮＲ_９−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１に記載の複合体。

【請求項3】

Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３がすべてＨであり；ｑが０または１〜５の整数であり；および、ｒが１〜５の整数である；請求項２に記載の複合体。

【請求項4】

Ｒ_１およびＲ_２がともにメチルであり；および、ｎが２である；請求項１〜３のいずれか１項に記載の複合体。

【請求項5】

以下の式：

【化4】

のいずれか１つにより表される請求項１記載の複合体、またはその薬学的に許容できる塩であって、式中、
ｐが１〜２４の整数であり；および、
ＤＭが以下の式：

【化5】

により表される薬物部である前記複合体、またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項6】

前記細胞結合剤が抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子または栄養輸送分子である請求項１〜５のいずれか１項に記載の複合体。

【請求項7】

前記細胞結合剤がモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片である請求項６記載の複合体。

【請求項8】

前記抗体が表面再形成抗体、表面再形成単鎖抗体または表面再形成抗体断片である請求項６または７に記載の複合体。

【請求項9】

前記抗体がヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体またはヒト化抗体断片である請求項６〜８のいずれか１項に記載の複合体。

【請求項10】

以下の式：

【化6】

により表される細胞毒性化合物またはその塩であって、
式中、
ＤＭは以下の式：

【化7】

により表される薬物部であり；
Ｒ_１およびＲ_２は、独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｊ_ＣＢは、マレイミド（

【化8】

）であり；
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９−、−ＮＲ_９−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ−もしくは−ＮＲ_９−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ−であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
ＱはＨ、または−ＳＯ_３Ｈもしくはその塩であり；
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数である；
前記細胞毒性化合物またはその塩。

【請求項11】

Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９−または−ＮＲ_９−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１０に記載の細胞毒性化合物。

【請求項12】

Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３がすべてＨであり；ｑが０または１〜５の整数であり；および、ｒが１〜５の整数である；請求項１１に記載の細胞毒性化合物。

【請求項13】

Ｒ_１およびＲ_２がともにメチルであり；および、ｎが２である；請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の細胞毒性化合物。

【請求項14】

以下の式：

【化9】

のいずれか１つにより表される請求項１０記載の細胞毒性化合物、またはその塩であって、式中、
ｐが１〜２４の整数であり；および、
ＤＭが以下の式：

【化10】

により表される薬物部である前記細胞毒性化合物、またはその塩。

【請求項15】

以下の式：

【化11】

により表されるリンカー化合物またはその塩であって、
式中、
Ｊ_ＣＢは、マレイミド（

【化12】

）であり；
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９−、−ＮＲ_９−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ−もしくは−ＮＲ_９−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ−であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
ＱはＨ、または−ＳＯ_３Ｈもしくはその塩であり；
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数であり；ならびに
Ｊ_Ｄは−ＳＨ、−ＳＳＲ^ｄまたは−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｇであり、Ｒ^ｄはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり；及び、Ｒ^ｇはアルキルである；
前記リンカー化合物またはその塩。

【請求項16】

Ｊ_Ｄが−ＳＨまたは−ＳＳＲ^ｄである請求項１５に記載のリンカー化合物。

【請求項17】

Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９−または−ＮＲ_９−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１５または１６に記載のリンカー化合物。

【請求項18】

Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３がすべてＨであり；ｑが０または１〜５の整数であり；および、ｒが１〜５の整数である；請求項１５〜１７のいずれか１項に記載のリンカー化合物。

【請求項19】

以下の式：

【化13】

のいずれか１つにより表される請求項１５記載のリンカー化合物、またはその塩であって、Ｊ_Ｄが−ＳＳＲ^ｄである前記リンカー化合物、またはその塩。

【請求項20】

請求項１〜９のいずれか１項に記載の複合体または請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物；及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。

【請求項21】

哺乳動物におけるがんを治療するための医薬組成物であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合体、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２０記載の組成物；及び任意に第２治療薬；の治療有効量を含む、前記医薬組成物。

【請求項22】

以下の式：

【化14】

により表される修飾細胞結合剤またはその塩であって、
式中、
ＣＢＡは細胞結合剤であり；
Ｊ_ＣＢ’は、

【化15】

であり、ｓ１は前記ＣＢＡに共有結合する部位であり、ｓ２は（ＣＲ_１０Ｒ_１１）_ｑ基に共有結合する部位であり；
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９−、−ＮＲ_９−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ−もしくは−ＮＲ_９−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ−であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
ＱはＨ、または−ＳＯ_３Ｈもしくはその塩であり；
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数であり；
Ｊ_Ｄは−ＳＨ、−ＳＳＲ^ｄまたは−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｇであり、Ｒ^ｄはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり；及び、Ｒ^ｇはアルキルであり；ならびに
ｗは１〜２０の整数である
前記修飾細胞結合剤またはその塩。

【請求項23】

Ｊ_Ｄが−ＳＨまたは−ＳＳＲ^ｄである請求項２２に記載の修飾細胞結合剤。

【請求項24】

Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_９−または−ＮＲ_９−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項２２または２３に記載の修飾細胞結合剤。

【請求項25】

Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３がすべてＨであり；ｑが０または１〜５の整数であり；および、ｒが１〜５の整数である；請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。

【請求項26】

以下の式：

【化16】

のいずれか１つにより表される請求項２２に記載の修飾細胞結合剤、またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項27】

前記細胞結合剤が抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子または栄養輸送分子である請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。

【請求項28】

前記細胞結合剤がモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片である請求項２７記載の修飾細胞結合剤。

【請求項29】

前記抗体が表面再形成抗体、表面再形成単鎖抗体または表面再形成抗体断片である請求項２７または２８に記載の修飾細胞結合剤。

【請求項30】

前記抗体がヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体またはヒト化抗体断片である請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０１３年２月２８日に提出した米国仮特許出願第６１／７７０，７９４号の提出日に基づく優先権を主張する。該仮出願の全内容は、参照により本明細書に取り込まれる。

【背景技術】

【0002】

抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）及び細胞結合剤−薬物複合体は、広範囲のがんわたり有効性を有する強力なクラスの抗腫瘍剤として出現してきている。細胞結合剤−薬物複合体（ＡＤＣｓ等）は一般的に３つの異なる要素：細胞結合剤（抗体等）；リンカー；及び細胞毒性部で構成されている。ＡＤＣのリンカー成分は、最適な治療濃度域を有する標的抗がん剤、すなわち無毒性の低投与量で治療活性を有する標的抗がん剤の開発において重要な要素である。

【0003】

したがって、新しいクラスのリンカー成分を有する、ＡＤＣｓや他の細胞結合剤−薬物複合体等の標的治療法が必要とされている。

【発明の概要】

【0004】

本発明の第１実施形態は、以下の式により表される複合体またはその薬学的に許容できる塩を特徴とする。

【化1】

【0005】

上記の式（Ｉ）において、ＣＢＡは細胞結合剤であり；ＤＭは以下の式：

【化2】

により表される薬物部であり、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｙは‐（ＣＲ_３Ｒ_４）_ｎＣＲ_１Ｒ_２‐であり；Ｒ_１〜Ｒ_４はそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；ｎは０〜１５の整数であり；ならびに、ｗは１〜２０の整数である。一実施形態においては、式（Ｉ）の複合体で、ＣＢＡは、本発明の細胞毒性化合物との複合化に使用される遊離チオール（‐ＳＨ）基を有する修飾リジンアミノ酸残基を含まない。

【0006】

本発明の第２実施形態は、以下の式により表される複合体またはその薬学的に許容できる塩を特徴とする。

【化3】

【0007】

上記の式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ’）において、Ｊ_ＣＢ’は、

【化4-1】

【化4-2】

であり、ｓ１はＣＢＡに共有結合する部位であり、ｓ２は式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ’）の（ＣＲ_１０Ｒ_１１）_ｑ基に共有結合する部位であり、ならびに、Ａｒは任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり；Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｅはそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚは存在しないか、または‐ＳＯ_２ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９ＳＯ_２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ‐、‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ‐、‐（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_９‐もしくは‐（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；ｐは１〜１０００（好ましくは１〜２４、２〜８、２〜４、または２、４、８もしくは２４）の整数であり；式（ＩＩＩ’）において、Ｚ_１は存在しないか、または‐ＳＯ_２ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９ＳＯ_２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’、‐（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐もしくは‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；ｐ’は１〜１０（好ましくは１〜５、より好ましくは２、３または４）の整数であり；ＱはＨ、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり；Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数であり；Ｃｙは任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンの非アルキン残基であり（以下の第４実施例を参照のこと）；Ｒ_２０１、Ｒ_２０２及びＲ_２０３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり（好ましくは、Ｒ_２０１、Ｒ_２０２及びＲ_２０３は全てＨであるか；またはＲ_２０１が‐ＣＨ_３であり、且つＲ_２０２及びＲ_２０３が両方ともにＨであり）；Ｚ_２はピリジルまたは

【化5】

であり、Ｒ_２０４及びＲ_２０５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり（好ましくは、Ｒ_２０４及びＲ_２０５は両方ともにメチルまたはエチルであり）、ならびに、Ｃｙ’は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンの非アルケン残基であり（以下の第４実施形態を参照のこと）；ならびに、Ｒ_３０１はＨまたは任意に置換されたアルキルである（好ましくは、Ｒ_３０１はＨである）。残りの変数は、第１実施形態において規定されるとおりである。

【0008】

本発明の第３実施形態は、以下の式により表される細胞毒性化合物またはその塩（例えば薬学的に許容できる塩等）を特徴とする。

【化6】

【0009】

上記の式（ＩＶ）または（ＩＶ’）において、Ｊ_ＣＢは、マレイミド（

【化7】

）、Ｘ’‐ＣＲ^ｂＲ^ｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲ^ｂＲ^ｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ^ｅ‐、Ｒ^ａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒ^ａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ａｒ‐、ＮＨ_２‐ＮＲ^ｅ‐、ＮＨ_２‐ＮＲ^ｅ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、ＮＨ_２‐ＮＲ^ｅ‐Ａｒ‐、ＮＨ_２‐Ｏ‐、

【化8-1】

‐Ｃ≡ＣＨ、

【化8-2】

‐Ｎ_３、

【化8-3】

であり、Ｘ’はハロゲンであり、

【化9】

は任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンであり、

【化10】

は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンであり、残りの変数は、上記の第２実施形態において規定されるとおりである。好ましくは、

【化11】

は、任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンであり、それらはアジドと直ちに反応して銅を含まないクリック化学によりトリアゾールを形成することができるか、またはテトラジンと直ちに反応することができる（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１２）１３４：９１９９−９２０８；ＷＯ２０１１／１３６６４５；ＵＳ２００９／００６８７３８、Ｌａｎｇ Ｋ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１２）１３４：１０３１７−１０３２０を参照のこと。これらの参考文献の全ての教示はその全体が本明細書に取り込まれる）。より好ましくは、

【化12】

はシクロオクチンである。他の好ましい実施形態においては、

【化13】

は、

【化14】

である。

【0010】

本発明の第４実施形態は、以下の式により表されるリンカー化合物またはその塩（例えば薬学的に許容できる塩等）を特徴とする。

【化15】

【0011】

式（Ｖ）または（Ｖ’）において、Ｊ_ＤはＳＨ、ＳＳＲ^ｄまたは‐Ｓ‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｇであり、Ｒ^ｄはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり；及び、Ｒ^ｇはアルキルであり；ならびに、残りの変数は上記の第３実施形態において規定されるとおりである。

【0012】

本発明の第５実施形態は、以下の式により表される修飾細胞結合剤またはその塩（例えば薬学的に許容できる塩等）を特徴とする。

【化16】

【0013】

式（ＶＩ）または（ＶＩ’）において、Ｊ_Ｄは第４実施形態において規定されるとおりであり、残りの変数は上記の第２実施形態において規定されるとおりである。

【0014】

代替実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（Ｖ’）、（Ｖ）、（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、Ａｒはフェニレンである。他の代替実施形態においては、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（Ｖ’）、（Ｖ）、（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、ｑ及びｒはそれぞれ独立して２〜５の整数である。さらに他の代替実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（Ｖ’）、（Ｖ）、（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、Ａｒはフェニレンであり、ならびに、ｑ及びｒはそれぞれ独立して２〜５の整数である。上記の各代替実施形態における残りの変数は、第１、第２、第３、第４または第５実施形態において規定されるとおりである。

【0015】

他の代替実施形態においては、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）において、Ｚは存在しないか、または‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_９‐もしくは‐ＮＲ_９Ｃ（＝Ｏ）‐である。あるいは、Ｚは存在しない。他の代替においては、Ｚは‐ＮＲ_９Ｃ（＝Ｏ）‐である。他の代替においては、Ｚは、‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ‐または‐（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_９‐である。

【0016】

式（Ｉ）、（ＩＩＩ’）もしくは（ＩＩＩ）により表される複合体、式（ＩＶ’）もしくは（ＩＶ）により表される細胞毒性化合物、またはそれらの塩（例えば薬学的に許容できる塩等）を含む組成物（例えば医薬組成物等）も本発明の範囲内である。この組成物は担体（例えば薬学的に許容できる担体等）も含んでよい。この組成物は第２治療薬（例えば化学療法薬）をさらに含むことができる。

【0017】

本発明には、異常細胞増殖を阻害する方法、または哺乳動物（例えばヒト等）において増殖性障害、破壊性骨障害、自己免疫性障害、移植片対宿主疾患、移植片拒絶、免疫不全、炎症性疾患、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵炎もしくは腎疾患を治療する方法も含まれる。これらの方法は、式（Ｉ）、（ＩＩＩ’）もしくは（ＩＩＩ）のいずれか１つにより表される複合体、式（ＩＶ’）もしくは（ＩＶ）により表される細胞毒性化合物、またはそれらの塩（例えば薬学的に許容できる塩等）の治療有効量を、上記の哺乳動物に投与することを含む。

【0018】

関連実施形態においては、上記の方法は、第２治療薬（例えば化学療法薬等）を順次にまたは連続して、上記の哺乳動物に投与することをさらに含む。

【発明を実施するための形態】

【0019】

これより、本発明の特定の実施形態について詳細に言及し、その実施例を添付の構造及び式で説明する。本発明を、列挙する実施形態と共に記載するが、本発明がそれらによって、それらの実施形態に限定されることを意図するものではないことが理解されるであろう。これに反して、本発明は全ての代替、改造及び同等物を包含することを意図するものであり、特許請求の範囲によって規定されるとおり、それらは本発明の範囲に含まれてもよい。本明細書において記載される方法及び物質と類似または同等な、多くの方法及び物質を当業者が認識するであろう。それらを本発明の実施において使用し得る。

【0020】

明確に否認されない限り、または明らかに不適当でない限り、本発明の異なる態様（例えば、化合物、複合体、組成物、作製方法及び使用方法等）において記載される実施形態、ならびに明細書の異なる部分において記載される実施形態（実施例においてのみ記載される実施形態を含む）を含む、本明細書において記載されるいずれの実施形態も、１個以上の本発明の他の実施形態と組み合わせることができることが理解される必要がある。実施形態の組合せは、多項従属請求項により請求される特定の組合せに限定されない。

【0021】

規定
本明細書において使用する場合、「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子の、１価の直鎖または分岐飽和炭化水素ラジカルを指す。「１価」とは、アルキルが、分子の残りの部分と１点で結合することを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、１‐プロピル、２‐プロピル、１‐ブチル、２‐メチル‐１‐プロピル、‐ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、２‐ブチル、２‐メチル‐２‐プロピル、１‐ペンチル、２‐ペンチル、３‐ペンチル、２‐メチル‐２‐ブチル、３‐メチル‐２‐ブチル、３‐メチル‐１‐ブチル、２‐メチル‐１‐ブチル、１‐ヘキシル、２‐ヘキシル、３‐ヘキシル、２‐メチル‐２‐ペンチル、３‐メチル‐２‐ペンチル、４‐メチル‐２‐ペンチル、３‐メチル‐３‐ペンチル、２‐メチル‐３‐ペンチル、２，３‐ジメチル‐２‐ブチル、３，３‐ジメチル‐２‐ブチル、１‐ヘプチル及び１‐オクチル等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。好ましくは、アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。

【0022】

本明細書において使用する場合、「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子の、２価の直鎖または分岐飽和炭化水素ラジカルを指す。アルキレンの例としては、上で例示したアルキル基と同じコア構造を有するものが挙げられるがこれらに限定されるものではない。「２価」とは、アルキレンが、分子の残りの部分と２点で結合することを意味する。好ましくは、アルキレン基は１〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキレン基は１〜４個の炭素原子を有する。

【0023】

本明細書において使用する場合、明白にそうではないと他に示さない限り、ｘ「〜」ｙの整数はｘ及びｙを含む。例えば１〜５の整数は、１、２、３、４または５であることができる。

【0024】

「環式アルキル」及び「シクロアルキル」という用語は、互換に使用することができる。それらは１価の飽和炭素環式環ラジカルを指す。「１価」とは、シクロアルキルが、分子の残りの部分と１点で結合することを意味する。飽和炭素環式環は、単環式または二環式（縮合二環式、架橋二環式またはスピロ二環式）であることができる。好ましくは、シクロアルキルは３〜７員単環式環ラジカルである。７〜１２個の原子を有する二環式シクロアルキルを、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置することができ、９または１０個の環原子を有する二環式シクロアルキルを、ビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナン等の架橋系として配置することができる。二環式シクロアルキルには、１個の原子のみを介して結合する環を有するスピロシクロアルキルも含まれる。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシル等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。より好ましくは、シクロアルキルはシクロヘキシルである。

【0025】

本明細書において使用する場合、「シクロアルキレン」は、単環式環として３〜１２個の炭素原子を有するか、または二環式環として７〜１２個の炭素原子を有する２価の飽和炭素環式環ラジカルを指す。「２価」とは、シクロアルキレンが、分子の残りの部分と２点で結合することを意味する。好ましくは、シクロアルキレンは３〜７員の単環式である。環式アルキレン基の例としては、上で例示したシクロアルキル基と同じコア構造を有するものが挙げられるがこれらに限定されるものではない。より好ましくは、シクロアルキレン基はシクロヘキシレンである。

【0026】

本明細書において使用する場合、「シクロアルキン」は、１個以上の三重結合を有する炭素環式環を指す。シクロアルキンは単環式、二環式または三環式であることができ、二環式及び三環式は、架橋または縮合であることができる。炭素環式環は、任意に１個以上の二重結合を含有し、かつ／または任意に１個以上の芳香環（例えばフェニル環等）もしくは芳香族複素環と縮合している。シクロアルキンの例としては、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１２）１３４：９１９９−９２０８；ＷＯ２０１１／１３６６４５、ＵＳ２００９／００６８７３８、Ｌａｎｇ Ｋ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１２）１３４：１０３１７−１０３２０に記載されているもの、例えばシクロオクチン、モノフルオロシクロオクチン、ジフルオロオクチン、ＤＩＦＯ、ＤＩＦＯ_２、ＤＩＦＯ_３、ビシクロ［６．１．０］ノナ‐４‐イン、ベンゾシクロオクチン、ジフルオロベンゾシクロオクチン、ジベンゾシクロオクチン、ＤＩＢＯ、ならびにＤｅｂｅｔｓ，Ｍ．Ｆ．ら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，（２０１１）４４（９）：８０５-８１５；及びＧｏｌｄ Ｂ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１３）１３５（４）：１５５８-１５６９に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、シクロアルキンはシクロオクチンである。

【0027】

本明細書において使用する場合、「ヘテロシクロアルキン」は、１個以上の三重結合を有する複素環式環を指す。ヘテロシクロアルキンの例としては、ジベンゾアザシクロオクチン（ＤＩＢＡＣ）、ビアリールアザシクロオクチノン（ＢＡＲＡＣ）、チアシクロオクチン、チアベンゾシクロオクチン、チアシクロヘプチン及びテトラメチルチアシクロヘプチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0028】

本明細書において使用する場合、「ひずんだシクロアルケン」は、１個以上の二重結合を有し、１個以上の二重結合がトランス配置であり、構造的な制約により強制的に、ひずんでいないアルケンの典型的な角度１２０°とは異なる結合角を有する炭素環式環を指す。ひずんだシクロアルケンは、ひずんでいないアルケンよりも反応性が高い。ひずんだシクロアルケンの例としては、トランス‐シクロオクテン、ノルボルネン及びＤｅｂｅｔｓ，Ｍ．Ｆ．ら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（２０１１）４４（９）：８０５-８１５において記載される他のシクロアルケンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0029】

本明細書において使用する場合、「ひずんだヘテロシクロアルケン」は、１個以上の二重結合を有し、１個以上の二重結合がトランス配置であり、構造的な制約により強制的に、ひずんでいないヘテロシクロアルケンの典型的な角度１２０°とは異なる結合角を有する複素環式環を指す。ひずんだヘテロシクロアルケンは、ひずんでいないヘテロシクロアルケンよりも反応性が高い。

【0030】

「アリール基」という用語は、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素環系を意味する。「アリール」という用語は、「アリール環」「芳香環」「アリール基」及び「芳香族基」という用語と互換に使用してもよい。「アリール基」は、シクロアルキル基等の非芳香族炭素環式環と縮合した芳香族炭化水素環系も含む。例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２‐ジヒドロナフチル、１，２，３，４‐テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル及びインデニル等が挙げられる。アリール基は１価であり、すなわち分子の残りの部分と１点で結合する。「置換アリール基」は、１個以上の任意の置換可能な環原子において置換されており、この環原子は水素に結合した環炭素原子である。

【0031】

本明細書において使用する場合、「アリーレン」は２価のアリール基を指し、すなわち分子の残りの部分と２点で結合するアリール基である。「２価」とは、アリーレンが、分子の残りの部分と２点で結合することを意味する。アリール基及びアリーレン基は両方ともに、本明細書において「Ａｒ」によって表されることもある。アリーレンは好ましくはフェニレンである。

【0032】

「ヘテロアリール」（「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「芳香族複素環」及び「ヘテロ芳香族基」と互換に使用する）は、炭素及び１個以上（典型的には１〜４個、より典型的には１または２個）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）から選択される５〜１４個の環原子を有する芳香族環系を指す。「ヘテロアリール」には、単環式環及び単環式芳香族複素環が１個以上の他の芳香環または芳香族複素環と縮合している多環式環（例えば二環式等）が含まれる。よって、「５〜１４員ヘテロアリール」には、単環式、二環式または三環式環系が含まれる。ヘテロアリールは１価であり、これは分子の残りの部分と１点で結合することを意味する

【0033】

「単環式５〜６員ヘテロアリール」とは、炭素及び１個以上（典型的には１〜３個、より典型的には１または２個）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）から選択される５〜６個の環原子を有する単環式芳香環系を意味する。単環式５〜６員ヘテロアリール基の例としては、フラニル（例えば、２‐フラニル、３‐フラニル）、イミダゾリル（例えば、Ｎ‐イミダゾリル、２‐イミダゾリル、４‐イミダゾリル、５‐イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３‐イソオキサゾリル、４‐イソオキサゾリル、５‐イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、２‐オキサジアゾリル、５‐オキサジアゾリル）、オキサゾリル（例えば、２‐オキサゾリル、４‐オキサゾリル、５‐オキサゾリル）、ピラゾリル（例えば、３‐ピラゾリル、４‐ピラゾリル）、ピロリル（例えば、１‐ピロリル、２‐ピロリル、３‐ピロリル）、ピリジル（例えば、２‐ピリジル、３‐ピリジル、４‐ピリジル）、ピリミジニル（例えば、２‐ピリミジニル、４‐ピリミジニル、５‐ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３‐ピリダジニル）、チアゾリル（例えば、２‐チアゾリル、４‐チアゾリル、５‐チアゾリル）、イソチアゾリル、トリアゾリル（例えば、２‐トリアゾリル、５‐トリアゾリル）、テトラゾリル（例えばテトラゾリル）、及びチエニル（例えば、２‐チエニル、３‐チエニル）が挙げられる。多環式芳香族ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニルまたはベンズイソオキサゾリルが挙げられる。「置換アリール基」は、１個以上の任意の置換可能環原子において置換されており、この環原子は水素に結合した環炭素原子または環窒素原子である。

【0034】

本明細書において使用する場合、「ヘテロアリーレン」は２価のヘテロアリールを指し、すなわち分子の残りの部分と２点で結合するヘテロアリールである。

【0035】

「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式」及び「複素環式環」という用語は、本明細書において互換に使用され、飽和または不飽和の非芳香族３〜１２員環ラジカルを指し、任意に１個以上の二重結合を含有する。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式」及び「複素環式環」は、単環式、二環式または三環式であることができ、二環式及び三環式は、架橋または縮合であることができる。複素環は１〜４個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子は同じであるかまたは異なってもよく、Ｎ、ＯまたはＳより選択される。複素環は任意に１個以上の二重結合を含有し、かつ／または任意に１個以上の芳香環（例えば、フェニル環）もしくは芳香族複素環と縮合している。「３〜７員単環式複素環」とは、３〜７個の原子（１〜３個のヘテロ原子を含む）が１個の単環式環に配置したラジカルを意味する。「複素環」という用語は、可能な全異性体型を含むことを意図する。複素環は３〜７個の環員（例えば、２〜６個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳより選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環であってもよく、または７〜１０個の環員（例えば、４〜９個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳより選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環であってもよく、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系である。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に１、３、４、６、７及び９章；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９５０年〜現在）、特に１３、１４、１６、１９及び２８巻；ならびにＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６において記載されている。

【0036】

複素環式環の例としては、アジリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２‐ピロリニル、３‐ピロリニル、インドリニル、イソインドリニル、２Ｈ‐ピラニル、４Ｈ‐ピラニル、ジオキサニル、１，３‐ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３‐アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるがこれらに限定されるものではない。スピロ部もこの規定の範囲に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部で置換された複素環基の例は、ピリミジノニル及び１，１‐ジオキソ‐チオモルホリニルである。

【0037】

複素環基、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、可能であるならば、炭素に結合（炭素‐連結）または窒素に結合（窒素‐連結）してもよい。例として、炭素結合複素環基、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、ピリジンの２、３、４、５または６位で、ピリダジンの３、４、５または６位で、ピリミジンの２、４、５または６位で、ピラジンの２、３、５または６位で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位で、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４または５位で、イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３、４または５位で、アジリジンの２または３位で、アゼチジンの２、３または４位で、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位で、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位で結合しているが、これらに限定されるものではない。

【0038】

例として、窒素結合複素環基、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２‐ピロリン、３‐ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２‐イミダゾリン、３‐イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２‐ピラゾリン、３‐ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ‐インダゾールの１位で、イソインドールまたはイソインドリンの２位で、モルホリンの４位で、及びカルバゾールまたはＯ‐カルボリンの９位で結合しているが、これらに限定されるものではない。

【0039】

ヘテロアリール、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリルに存在するヘテロ原子には、ＮＯ、ＳＯ及びＳＯ_２等の酸化形態が含まれ得る。

【0040】

「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。

【0041】

「任意に置換された」として基が記載されている場合、その基は（１）置換されていないか、または（２）置換されているかのいずれかであってもよい。１個以上の一覧の置換基で任意に置換されたとして基の炭素が記載されている場合、１個以上の炭素原子上の水素原子（存在する範囲まで）が、独立して選択された任意の置換基で別々に置換されてもよく、かつ／または共に置換されてもよい。

【0042】

アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルケン、シクロアルキン、ヘテロシクロアルキン、シクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンに対する好適な置換基は、複合体の生物学的活性に有意に不利に影響しないものである。他に明記されない限り、これらの基に対する例示的置換基には、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環式のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、グアニジウム［‐ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、‐ＯＲ_１００、ＮＲ_１０１Ｒ_１０２、‐ＮＯ_２、‐ＮＲ_１０１ＣＯＲ_１０２、‐ＳＲ_１００、‐ＳＯＲ_１０１により表されるスルホキシド、‐ＳＯ_２Ｒ_１０１により表されるスルホン、スルホン酸塩‐ＳＯ_３Ｍ、硫酸塩‐ＯＳＯ_３Ｍ、‐ＳＯ_２ＮＲ_１０１Ｒ_１０２により表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、‐ＣＯＲ_１０１、‐ＯＣＯＲ_１０１、‐ＯＣＯＮＲ_１０１Ｒ_１０２及びポリエチレングリコールユニット（‐ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＲ_１０１が含まれ、ＭはＨまたは陽イオン（Ｎａ^＋もしくはＫ^＋等）であり；Ｒ_１０１、Ｒ_１０２及びＲ_１０３はそれぞれ独立してＨ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環式のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ｎが１〜２４の整数であるポリエチレングリコールユニット（‐ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＲ_１０４、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、３〜１０個の炭素原子を有する複素環式環、及び５〜１０個の炭素原子を有するヘテロアリールから選択され；Ｒ_１０４はＨまたは１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、Ｒ_１００、Ｒ_１０１、Ｒ_１０２、Ｒ_１０３及びＲ_１０４によって表される基におけるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＮＯ_２及び１〜４個の炭素原子を有する非置換直鎖または分岐アルキルから独立して選択される１個以上（例えば、２、３、４、５、６以上）の置換基で任意に置換されている。好ましくは、上記の任意に置換されたアルキル、アルキレン、シクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンに対する置換基は、ハロゲン、‐ＣＮ、‐ＮＲ_１０１Ｒ_１０２、‐ＣＦ_３、‐ＯＲ_１００、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、‐ＳＲ_１０１、‐ＳＯＲ_１０１、‐ＳＯ_２Ｒ_１０１及び‐ＳＯ_３Ｍから成る群より選択される。あるいは、好適な置換基は、‐ハロゲン、‐ＯＨ、‐ＮＯ_２、‐ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、‐ＯＲ_１００、ＮＲ_１０１Ｒ_１０２、‐ＮＲ_１０１ＣＯＲ_１０２、‐ＳＲ_１００、‐ＳＯ_２Ｒ_１０１、‐ＳＯ_２ＮＲ_１０１Ｒ_１０２、‐ＣＯＲ_１０１、‐ＯＣＯＲ_１０１及び‐ＯＣＯＮＲ_１０１Ｒ_１０２から成る群より選択され、Ｒ_１００、Ｒ_１０１及びＲ_１０２はそれぞれ独立して‐ＨまたはＣ_１−４アルキルである。

【0043】

本明細書において使用する場合、「アルケニル」は、１個以上の炭素‐炭素二重結合を有する、２〜２０個の炭素原子の、１価の直鎖または分岐脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルケニルラジカルには、「シス」及び「トランス」配置、または代替命名法で「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有するラジカルが含まれる。「１価」とは、アルケニルが、分子の残りの部分と１点で結合することを意味する。例としては、エチレニルまたはビニル（‐ＣＨ＝ＣＨ_２）、及びアリル（‐ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。好ましくは、アルケニルは２〜１０個の炭素原子を有し、これを「Ｃ_２−１０アルケニル」とも呼ぶ。より好ましくは、アルケニルは２〜４個の炭素原子を有し、これを「Ｃ_２−４アルケニル」とも呼ぶ。

【0044】

本明細書において使用する場合、「アルキニル」は、１個以上の炭素‐炭素三重結合を有する、２〜２０個の炭素原子の、１価の直鎖または分岐脂肪族炭化水素ラジカルを指す。「１価」とは、アルキニルが、分子の残りの部分と１点で結合することを意味する。例としては、エチニル、プロピニル、１‐ブチニル、２‐ブチニル、１‐ペンチニル、２‐ペンチニル、３‐ペンチニル及びヘキシニル等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。好ましくは、アルキニルは２〜１０個の炭素原子を有し、これを「Ｃ_２−１０アルキニル」とも呼ぶ。より好ましくは、アルキニルは２〜４個の炭素原子を有し、これを「Ｃ_２−４アルキニル」とも呼ぶ。

【0045】

「イオン化できる基」という用語は、酸を用いたプロトン化または塩基を用いた脱プロトン化により電荷をもつ置換基に変換することができる官能基を指す。イオン化できる基の例としては、‐ＳＯ_３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ_３Ｈ、‐ＯＰＯ_３Ｈ_２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ_３Ｈ_２、‐ＰＯ_３Ｈ_２、‐Ｚ’‐ＰＯ_３Ｈ_２、‐ＣＯ_２Ｈ、‐Ｚ’ＣＯ_２Ｈ、‐ＮＲ_１１Ｒ_１２または‐Ｚ’‐ＮＲ_１１Ｒ_１２が挙げられ、Ｒ_１１及びＲ_１２はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚ’には任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンが含まれる。特定の実施形態においては、Ｚ’はアルキレンである。

【0046】

「電荷をもつ置換基」という用語は、正電荷または負電荷をもつ置換基を指す。このような置換基における電荷は、塩基または酸を用いた処理により取り除くことが可能ではなく、したがって永久的である。電荷をもつ置換基の例としては、‐Ｎ^＋Ｒ_１３Ｒ_１４Ｒ_１５及び‐Ｚ’‐Ｎ^＋Ｒ_１３Ｒ_１４Ｒ_１５が挙げられるがこれらに限定されるものではなく、Ｒ_１３〜Ｒ_１５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；Ｚ’には任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンが含まれる。特定の実施形態においては、Ｚ’はアルキレンである。

【0047】

電荷をもつ置換基は、対イオンを含有してもよい。正電荷をもつ置換基では対イオンは負電荷をもち、「Ｘ⁻」により表すことができ、例えば‐Ｎ^＋Ｒ_１３Ｒ_１４Ｒ_１５Ｘ⁻及び‐Ｚ’‐Ｎ^＋Ｒ_１３Ｒ_１４Ｒ_１５Ｘ⁻のように表すことができる。正電荷をもつ置換基の対イオンは陰イオン（好ましくは、薬学的に許容できる陰イオン）であり、この陰イオンには酢酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、安息香酸イオン、炭酸水素イオン、酒石酸水素イオン、臭化物イオン、エデト酸カルシウムイオン、カンシル酸イオン、炭酸イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、クエン酸イオン、二塩酸イオン、エデト酸イオン、エジシル酸イオン、エストレート、エシル酸イオン、フマル酸イオン、グルセプト酸イオン、グルコン酸塩、グルタミン酸イオン、グリコリルアルサニレートイオン、ヘキシルレゾルシン酸イオン、ヒドロキシナフトエ酸イオン、ヨウ化物イオン、イセチオン酸イオン、乳酸イオン、ラクトビオン酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、マンデル酸イオン、メシル酸イオン、メチル硫酸イオン、ムチン酸イオン、ナプシル酸イオン、硝酸イオン、パモ酸イオン、パントテン酸イオン、リン酸イオン／二リン酸イオン、ポリガラクツロン酸イオン、サリチル酸イオン、ステアリン酸イオン、塩基性酢酸イオン、コハク酸イオン、硫酸イオン、タンニン酸イオン、酒石酸イオン、テオクル酸イオン、トシル酸イオン及びトリエチオジドが含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、正電荷をもつ置換基の対イオンは塩化物イオン、臭化物イオン、硫酸イオン及びリン酸イオンである。

【0048】

負電荷をもつ置換基の対イオンには、アルカリ金属イオン（例えば、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属イオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、アルミニウムイオン、アンモニウム、プロトン化トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン及びトリエチルアミン）、テトラアルキルアンモニウム（例えば、テトラメチルアンモニウム及びテトラブチルアンモニウム）、ならびにプロトン化ヘテロ芳香族基（例えば、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、テトラジン）が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、負電荷をもつ置換基の対イオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、プロトン化トリエチルアミン、プロトン化ピリジンである。最も好ましくは、負電荷をもつ置換基の対イオンは、ナトリウム及びカリウムである。負電荷及び正電荷をもつ置換基の対イオンは、続く精製工程において取り除かれるかまたは置き換えられてもよい。

【0049】

本明細書において使用する場合、「反応性エステル」という用語は、アミノ基によって直ちに置き換えられる脱離基を有するエステル基を指す。反応性エステルの例としては、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ‐ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４‐ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４‐ジニトロフェニル）エステル、スルホ‐テトラフルオロフェニル（例えば、４‐スルホ‐２，３，５，６‐テトラフルオロフェニル）エステル及びペンタフルオロフェニルエステルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0050】

本明細書において使用する場合、「ＤＡＲＰｉｎ」及び「（設計した）アンキリン反復タンパク質」という用語は互換に使用し、通常、優先的（時には特異的）標的結合を示す、特定の遺伝子改変した抗体擬似タンパク質を指す。標的は、タンパク質、炭水化物または他の化学的実在物であってもよく、結合親和性は極めて高いことができる。ＤＡＲＰｉｎを天然アンキリン反復−含有タンパク質から誘導してもよく、好ましくは、ＤＡＲＰｉｎは３個以上、通常４〜５個のこれらのタンパク質のアンキリン反復モチーフ（典型的には、各アンキリン反復モチーフ中、約３３残基）から成る。特定の実施形態においては、ＤＡＲＰｉｎは約４−反復または５−反復を含有し、それぞれ約１４ｋＤａまたは１８ｋＤａの分子量を有してもよい。ピコモルの親和性及び特異性で所望の標的に結合する（例えば、レセプターアゴニストもしくはアンタゴニスト、インバースアゴニスト、酵素阻害剤、または単純な標的タンパク質結合剤として作用する）ＤＡＲＰｉｎの選択において使用するため、リボソームディスプレイまたはシグナル識別粒子（ＳＲＰ）ファージディスプレイなどの様々な技術を使用して、１０^１２超の変異体の多様性を有する、ランダム化した有望な標的相互作用残基を有するＤＡＲＰｉｎのライブラリーをＤＮＡレベルで生成することができる。例えば、米国特許公開第２００４／０１３２０２８号、同第２００９／００８２２７４号、同第２０１１／０１１８１４６号及び同第２０１１／０２２４１００号、ＷＯ０２／２０５６５及びＷＯ０６／０８３２７５（これらの教示の全体は、参照により本明細書に取り込まれる）を参照のこと、ならびにＣ．Ｚａｈｎｄら、（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７０：１５９５−１６０５；Ｚａｈｎｄら、（２００６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８１（４６）：３５１６７−３５１７５；及びＢｉｎｚ，Ｈ．Ｋ．，Ａｍｓｔｕｔｚ，Ｐ．＆Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ａ．、（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２３：１２５７−１２６８（全ては参照により本明細書に取り込まれる）も参照のこと。関連するアンキリン様反復タンパク質または合成ペプチドについては、米国特許公開第２００７／０２３８６６７号；米国特許第７，１０１，６７５号；ＷＯ２００７／１４７２１３；及びＷＯ２００７／０６２４６６も参照のこと（これらの教示の全体は、参照により本明細書に取り込まれる）。本明細書において使用する場合、「ＡＶＩＢＯＤＹ（商標）」細胞結合剤（または短く言えば「ＡＶＩＢＯＤＹ ＣＢＡ」）には、所望の標的に特異的に結合する細胞結合剤としてのタンパク質のファミリーが含まれる。公知のとおり、抗体は、このような所望の標的と、「標的結合領域」（ＴＢＲｓ）またはＦｖドメインで結合する。ＡＶＩＢＯＤＹ（商標）ＣＢＡは、通常２、３または４つのＴＢＲｓを含有し、二重、三重及び四重特異性抗体としてより一般的に公知である。これらのＴＢＲｓ／Ｆｖドメインは、「頭−尾」配向でＦｖ Ｖ−ドメインを共に融合することにより共に結合し、安定で特異的かつ大いにカスタマイズ可能な多量体抗体様タンパク質をＡＶＩＢＯＤＹ（商標）ＣＢＡとして形成する。詳細については、例えば、米国特許公開第２００８／０１５２５８６号及び同第２０１２／０１７１１１５号を参照のこと。これらの教示の全体は、参照により本明細書に取り込まれる

【0051】

本明細書において使用する場合、「細胞結合剤」という用語は、特異的方法または非特異的方法のいずれかで、細胞を（例えば、細胞表面リガンド上に）結合させることができる化合物、または細胞に付随するリガンドもしくは細胞近傍のリガンドを結合させることができる化合物を指す。特定の実施形態においては、細胞または細胞上のリガンドもしくは細胞近接のリガンドへの結合は特異的である。細胞結合剤は、現在公知の任意の種類のものであるか、または公知となる任意の種類のものであってもよく、細胞結合剤にはペプチド及び非ペプチドが含まれる。

【0052】

特定の実施形態においては、細胞結合剤はタンパク質もしくはポリペプチドであるか、またはタンパク質もしくはポリペプチドを含む化合物であり、細胞結合剤には抗体及び非抗体タンパク質または非抗体ポリペプチドが含まれる。好ましくは、細胞結合剤（例えば、タンパク質またはポリペプチド）は、１個以上のＣｙｓ残基を含む。Ｃｙｓ残基の側鎖‐ＳＨ基は、未変化であってもよく、または還元することのできるジスルフィド結合中にあってもよい。好ましくは、ジスルフィド結合（複数可）の還元は、タンパク質またはポリペプチドの細胞結合機能に有意に不利な影響を及ぼさない（例えば、抗体またはその抗原結合部の場合、ジスルフィド結合の還元は、軽鎖／重鎖の解離を実質的に増加させない）。あるいは、またはそれに加えて、細胞結合剤（例えばタンパク質またはポリペプチド）は、本発明のリンカー（例えば、式（Ｖ’）もしくは（Ｖ））または細胞毒性化合物（例えば、式（ＩＶ’）もしくは（ＩＶ））と反応することができる反応性官能基を含有するよう修飾された１個以上のアミノ酸を含む。例えば、反応性官能基は‐ＳＨ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐ＮＨＮＨ_２、‐Ｎ_３、‐アルキン、テトラジン、ひずんだシクロアルケンもしくはひずんだヘテロシクロアルケン、ジチオエステルまたはジエンである（例えば、Ｖｕ Ｈｏｎｇら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．（２０１０）２１（１０）：１９１２-１９１６；Ｇｌａｓｓｎｅｒ，Ｍ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１２）１３４：７２７４−７２７７；Ｈａｎｓｅｌｌ，Ｃ．Ｆ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１１）１３３：１３８２８−１３８３１；Ｎｅａｌ Ｋ．Ｄｅｖａｒａｊ、Ｓｙｎｌｅｔｔ（２０１２）２３（１５）：２１４７−２１５２；Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ，Ｋ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ＆Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９）７（２４）：５２５５；Ｊｅｗｅｔｔ，Ｊ．Ｃ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１０）１３２（１１）：３６８８-３６９０；Ｓｅｉｔｃｈｉｋ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１２）１３４（６）：２８９８-２９０１；及びＳｌｅｔｔｅｎ Ｅ．Ｍ．ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（２００９）４８（３８）：６９７４-６９９８）を参照のこと）。当業者に公知の任意の化学的方法または酵素的方法により、反応性官能基を細胞結合剤に導入することができる。例えば、Ｄａｖｉｓ Ｌ．Ｋ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１２）１３４：１０３１７−１０３２０；Ｂｏｅｇｇｅｍａｎ Ｅ．ら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ．（２００９年６月２０日）（６）：１２２８−１２３６；Ｓｔａｎ，ＡＣら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９９９年１月１日）５９（１）：１１５−１２１；Ｍａｈａｌ，Ｌ．Ｋ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）２７６：１１２５-１１２８；Ｓａｘｏｎ，Ｅ．及びＢｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃ．Ｒ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８７：２００７-２０１０；Ｈａｎｇ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００３）１００：１４８４６-１４８５１；Ｖｏｃａｄｌｏ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（２００３）１００：９１１６-９１２１；Ｐｒｅｓｃｈｅｒ，Ｊ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００４）４３０：８７３-８７７；Ｄｕｂｅ，Ｄ．Ｈ．ら、（２００６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０３：４８１９-４８２４；Ｊｅｇｅｒ Ｓ．ら、Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．（２０１０年１２月１７日）４９（５１）：９９９５−９９９７；ならびにＬａｎｇ Ｋ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０１２）１３４：１０３１７−１０３２０を参照のこと。

【0053】

細胞結合剤は、ファージディスプレイ（例えば、Ｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０１１）１０８（１７），６９０９−６９１４を参照のこと）またはペプチドライブラリー技術（例えば、Ｄａｎｅら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒ．（２００９）８（５）：１３１２−１３１８を参照のこと）から誘導されるペプチドであることもできる。

【0054】

一実施形態においては、当業者に公知の任意の方法により、本発明のリンカー（式（Ｖ’）もしくは（Ｖ））または細胞毒性化合物（式（ＩＶ’）もしくは（ＩＶ））と反応することができる１個以上の反応性官能基を、細胞結合剤に導入することができる。例えば、アミノ基転移反応により、細胞結合剤の末端アミノ基をカルボニル基に変換することができる（例えば、ＵＳ２０１０／００９９６４９；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．（２００６）Ｅｄ．，４５（３２）：５３０７；Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２（４），２４７，２００７；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００８）１３０（３５）：１１７６２を参照のこと）。あるいは、当業者に公知の任意の方法（例えば、ＵＳ７，５２１，５４１を参照のこと）に従って、細胞結合剤を、１個以上の遊離システイン残基（すなわち、本発明のリンカーまたは細胞毒性化合物と反応することができる遊離の‐ＳＨ基を有するシステイン残基）を含むように操作することができる。他の代替においては、米国特許第７，６５９，２４１号、同第８，３０９，３００号；同第７，８５５，２７５号；同第７，７２３，４８５号及び同第７，５２１，５４１号において記載のとおり、抗体の鎖間ジスルフィドを制御還元することによりチオール基（‐ＳＨ）を生成させ、その後マレイミド基を有する細胞毒性剤と処理することができる。例えば、鎖間ジスルフィドを部分還元または完全還元し、その後マレイミド基を有する細胞毒性剤と複合化させることにより、各抗体分子と共有結合した２、３、４、５、６、７または８個の細胞毒性剤分子との複合体を得ることができる。あるいは、抗体の鎖間ジスルフィドを完全還元し、その後部分的に再酸化し、次に細胞毒性剤と複合化させることにより、各抗体分子と共有結合した２、３、４、５、６個、特に４または６個の細胞毒性剤分子を有する複合体を調製することができる。他の代替においては、抗体の鎖間ジスルフィドを部分還元または完全還元し、その後細胞毒性剤と複合化させ、次に部分的に再酸化することにより、これらの複合体を調製することができる。２‐イミノチオラン等の架橋結合剤と反応させることによりチオール基を細胞結合剤（例えば、抗体）に導入し（例えばＧｏｆｆ及びＣａｒｒｏｌｌ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．（１９９０）１（６）：３８１−３８６を参照のこと）、その後マレイミド基を有する細胞毒性剤（例えば、式（ＩＶ’）もしくは（ＩＶ）の化合物）と反応させて、複合体を得ることもできる。反応性官能基を導入するこれらの全方法は、抗体ではない細胞結合剤に適用可能である。この抗体ではない細胞結合剤には、例えばセンチリン（ｃｅｎｔｙｒｉｎ）、Ｄａｒｐｉｎ、Ａｖｉｂｏｄｙ、アドネクチン（ａｄｎｅｃｔｉｎ）またはミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ）、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ）、プロボディ（ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ）、ドメインボディ（ｄｏｍａｉｎ ｂｏｄｉｅｓ）もしくはユニボディ（ｕｎｉｂｏｄｉｅｓ）等の抗体断片が含まれる。

【0055】

一実施形態においては、細胞結合剤がセンチリンである場合、ＵＳ２０１０／０２５５０５６、ＵＳ２０１０／０２１６７０８及びＵＳ２０１１／０２７４６２３において記載の方法に従って、１個以上の反応性官能基（例えば、遊離チオール基を有するシステイン）を導入することができる。

【0056】

他の実施形態においては、細胞結合剤はＤａｒｐｉｎであり、米国特許公開第２００４／０１３２０２８号、同第２００９／００８２２７４号、同第２０１１／０１１８１４６号及び同第２０１１／０２２４１００号、ＷＯ０２／２０５６５ならびにＷＯ０６／０８３２７５において記載の方法に従って調製することができる。好ましくは、Ｄａｒｐｉｎは、抗原結合を妨げない特異的位置に１個以上のシステイン残基を含む。このようなシステイン残基は、本発明のリンカー（例えば、式（Ｖ’）もしくは（Ｖ））または細胞毒性化合物（例えば、式（ＩＶ’）もしくは（ＩＶ））と反応することができる。

【0057】

さらに他の実施形態においては、ＵＳ２００８／０１３９７９１及びＵＳ２０１２／０１７１１１５において記載される方法に従って、１個以上のシステイン残基を有するＡｖｉｂｏｄｙを調製することができる。

【0058】

Ｃｙｓ側鎖‐ＳＨ基または他の上記反応性官能基をリンカー（例えば、式（Ｖ’）または（Ｖ）のリンカー）に共有結合させ、次にこのリンカーを細胞毒性化合物に結合させてもよく、このようにして細胞結合剤を細胞毒性化合物に複合化させて、本発明の複合体（例えば、式（ＩＩＩ’）または（ＩＩＩ）の複合体）を得る。あるいは、Ｃｙｓ側鎖‐ＳＨ基または他の上記反応性官能基を、本発明の細胞毒性化合物に結合したリンカーを有する本発明の細胞毒性化合物（例えば、式（ＩＶ’）または（ＩＶ）の細胞毒性化合物）に共有結合させてもよい。各プロテイン系細胞結合剤は、Ｃｙｓ側鎖‐ＳＨ基及び／または本発明の化合物を結合させるのに有用な反応性官能基を複数含有してもよい。

【0059】

細胞結合剤の例としては、抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、二重特異性抗体、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、インターフェロン、リンホカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４及びＩＬ−６）、ホルモン（例えば、インスリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモンならびにステロイドホルモン（例えば、アンドロゲン及びエストロゲン））、ビタミン（例えば、葉酸）、増殖因子（例えば、ＥＧＦ、ＴＧＦ−アルファ、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ）、コロニー刺激因子、栄養輸送分子（例えば、トランスフェリン；Ｏ’Ｋｅｅｆｅら、（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：９３２−９３７を参照のこと、参照により本明細書に取り込まれる）、センチリン（フィブロネクチンＩＩＩ型（ＦＮ３）反復の共通配列に基づくタンパク質骨格；米国特許公開第２０１０／０２５５０５６号、同第２０１０／０２１６７０８号及び同第２０１１／０２７４６２３号を参照のこと、参照により本明細書に取り込まれる）、アンキリン反復タンパク質（例えば、ＤＡＲＰｉｎとして公知である、設計されたアンキリン反復タンパク質；米国特許公開第２００４／０１３２０２８号、同第２００９／００８２２７４号、同第２０１１／０１１８１４６号及び同第２０１１／０２２４１００号を参照のこと、参照により本明細書に取り込まれる、ならびにＣ．Ｚａｈｎｄら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１０）７０：１５９５−１６０５；Ｚａｈｎｄら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００６）２８１（４６）：３５１６７−３５１７５；及びＢｉｎｚ，Ｈ．Ｋ．，Ａｍｓｔｕｔｚ，Ｐ．＆Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ａ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００５）２３：１２５７−１２６８も参照のこと、参照により本明細書に取り込まれる、）、アンキリン様反復タンパク質または合成ペプチド（米国特許公開第２００７／０２３８６６７号；米国特許第７，１０１，６７５号；ＷＯ２００７／１４７２１３；及びＷＯ２００７／０６２４６６、参照により本明細書に取り込まれる）、アドネクチン（フィブロネクチンドメイン骨格タンパク質；米国特許公開第２００７／００８２３６５号；同第２００８／０１３９７９１号を参照のこと、参照により本明細書に取り込まれる）、Ａｖｉｂｏｄｙ（二重特異性抗体、三重特異性抗体及び四重特異性抗体を含む；米国特許公開第２００８／０１５２５８６号及び同第２０１２／０１７１１１５号を参照のこと）、ならびに他の細胞結合分子または細胞結合物質が挙げられる。

【0060】

特定の実施形態においては、細胞結合剤は、抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子または栄養輸送分子である。あるいは、細胞結合剤は、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片である。

【0061】

特定の実施形態においては、細胞結合剤は、二重特異性抗体、アンキリン反復タンパク質、センチリンまたはＡｖｉｂｏｄｙである。

【0062】

「抗体断片」は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’及びＦ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、ミニボディ、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ、プロボディ、ドメインボディならびにユニボディ等を指す（Ｐａｒｈａｍ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３１：２８９５−２９０２（１９８３）；Ｓｐｒｉｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１３：４７０−４７８（１９７４）；Ｎｉｓｏｎｏｆｆら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．８９：２３０−２４４（１９６０）；Ｋｉｍら、Ｍｏｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，７：２４８６−２４９７（２００８）；Ｃａｒｔｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｓ．，６：３４３−３５７（２００６）；Ｒ．Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ＆Ｓ．Ｄｕｂｅｌ、（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ハイデルベルグ−ニューヨーク）。

【0063】

特定の実施形態においては、細胞結合剤は、ミニボディ、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ、プロボディ、ドメインボディまたはユニボディである。

【0064】

モノクローナル抗体技術は、特異性モノクローナル抗体の形態の、極めて特異的な細胞結合剤の作製を可能にする。当業者に特によく知られるのは、マウス、ラット、ハムスター、または未変化標的細胞もしくは標的細胞から単離した抗原、全ウイルス全体、弱毒全ウイルス及びウイルスコートタンパク質等のウイルスタンパク質等の、関心ある抗原を有する他の任意の哺乳動物を免役することにより作製されるモノクローナル抗体を作る技術である。増感ヒト細胞も使用することができる。モノクローナル抗体を作る他の方法は、ｓｃＦｖ（単鎖可変領域）、特にヒトｓｃＦｖのファージライブラリーの使用である（例えば、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、米国特許第５，８８５，７９３号及び同第５，９６９，１０８号；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、ＷＯ９２／０１０４７；Ｌｉｍｉｎｇら、ＷＯ９９／０６５８７を参照のこと）。さらに、米国特許第５，６３９，６４１号において開示される表面再形成（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）抗体も使用してよく、キメラ抗体及びヒト化抗体も使用してよい。

【0065】

適切な細胞結合剤の選択は、標的となる特定の細胞集団に依存する選択事項であるが、適切なものが入手可能であるならば、一般的にヒトモノクローナル抗体が好ましい。例えば、モノクローナル抗体ＭＹ９はＣＤ３３抗原に特異的に結合するマウスＩｇＧ_１抗体であり（Ｊ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓ．，８：５２１（１９８４））、標的細胞が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）疾患の様にＣＤ３３を発現する場合に使用することができる。

【0066】

一実施形態においては、細胞結合剤は表面再形成抗体、表面再形成単鎖抗体または表面再形成抗体断片である。

【0067】

他の実施形態においては、細胞結合剤はヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体またはヒト化抗体断片である。特定の実施形態においては、ヒト化抗体はｈｕＭｙ９−６または他の関連抗体であり、これは米国特許第７，３４２，１１０号及び同第７，５５７，１８９号において記載されている。他の特定の実施形態においては、ヒト化抗体は、米国特許仮出願第６１／３０７，７９７号、同第６１／３４６，５９５号及び同第６１／４１３，１７２号ならびに米国特許出願第１３／０３３，７２３号（ＵＳ２０１２／０００９１８１ Ａ１として公開）において記載されている、抗葉酸受容体抗体である。これらの全出願の教示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。

【0068】

特定の実施形態においては、細胞結合剤は、米国特許第７，３４２，１１０号及び同第７，５５７，１８９号（参照により本明細書に取り込まれる）において記載されているｈｕＭｙ９−６または他の関連抗体等の、本明細書において開示される抗体との抗原結合に重要である配列を共有する、モノクローナル抗体の抗原結合部である。これらの誘導体抗体は、本明細書において記載される抗体と対照して、実質的に同じ（ｓａｍｅ）または同一の（ｉｄｅｎｔｉｃａｌ）（１）軽鎖及び／もしくは重鎖ＣＤＲ３領域；（２）軽鎖及び／もしくは重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３領域；または（３）軽鎖及び／もしくは重鎖領域を有してもよい。これらの領域内の配列は、ＣＤＲ領域内での置換を含む、保存的アミノ酸置換を含有してもよい。好ましくは、１、２、３、４または５個以下の保存的置換が存在する。あるいは、誘導体抗体は、本明細書において記載される抗体と約９０％、９５％、９９％または１００％以上同一である軽鎖領域及び／または重鎖領域を有する。これらの誘導体抗体は、本明細書において記載される抗体と対照して実質的に同じである標的抗原への結合特異性及び／または親和性を有してもよい。好ましくは、誘導体抗体のＫ_ｄ及び／またはｋ_ｏｆｆ値は、本明細書において記載される抗体の１０倍以内（高いかまたは低いのいずれか）、５倍以内（高いかまたは低いのいずれか）、３倍以内（高いかまたは低いのいずれか）、または２倍以内（高いかまたは低いのいずれか）である。これらの誘導体抗体は、完全ヒト抗体またはヒト化抗体またはキメラ抗体であってもよい。当業者に認識される方法に従って誘導体抗体を作製してもよい。

【0069】

抗原またはリガンドの具体例としては、レニン；成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン及びウシ成長ホルモン）；成長ホルモン放出因子；副甲状腺ホルモン；甲状腺刺激ホルモン；リポ蛋白；アルファ−１−アンチトリプシン；インスリンＡ鎖；インスリンＢ鎖；プロインスリン；卵胞刺激ホルモン；カルシトニン；黄体ホルモン；グルカゴン；凝固因子（例えば、因子ｖｍｃ、因子ＩＸ、組織因子及びフォンウィルブラン因子）；抗凝固因子（例えば、タンパク質Ｃ）；心房性ナトリウム利尿因子；肺サーファクタント；プラスミノーゲン活性化因子（例えば、ウロキナーゼ、ヒト尿または組織型プラスミノーゲン活性化因子）；ボンベシン；トロンビン；造血性増殖因子；腫瘍壊死因子−アルファ及び−ベータ；エンケファリナーゼ；ＲＡＮＴＥＳ（すなわち、発現及び分泌した活性化制御通常Ｔ細胞）；ヒトマクロファージ炎症性タンパク質−１−アルファ；血清アルブミン（ヒト血清アルブミン）；ミュラー管阻害物質；リラキシンＡ鎖；リラキシンＢ鎖；プロリラキシン；マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド；微生物タンパク質（ベータ−ラクタマーゼ）；ＤＮＡ分解酵素；ＩｇＥ；細胞毒性Ｔ−リンパ球関連抗原（例えば、ＣＴＬＡ−４）；インヒビン；アクチビン；血管内皮細胞増殖因子；タンパク質ＡまたはＤ；リウマチ因子；神経栄養因子（例えば、骨由来神経栄養因子、ニューロトロフィン−３、−４、−５または−６）、神経増殖因子（例えば、ＮＧＦ−β）；血小板由来増殖因子；繊維芽細胞増殖因子（例えば、ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）；繊維芽細胞増殖因子受容体２；上皮増殖因子；トランスフォーミング増殖因子（例えば、ＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＴＧＦ−β４及びＴＧＦ−β５）；インスリン様増殖因子−Ｉ及び−ＩＩ；ｄｅｓ（１−３）−ＩＧＦ−Ｉ（脳ＩＧＦ−Ｉ）；インスリン様増殖因子結合タンパク質；メラノトランスフェリン；ＥｐＣＡＭ；ＧＤ３；ＦＬＴ３；ＰＳＭＡ；ＰＳＣＡ；ＭＵＣ１；ＭＵＣ１６；ＳＴＥＡＰ；ＣＥＡ；ＴＥＮＢ２；ＥｐｈＡ受容体；ＥｐｈＢ受容体；葉酸受容体；ＦＯＬＲ１；メソテリン；ｃｒｉｐｔｏ；アルファ_ｖベータ_６；インテグリン；ＶＥＧＦ；ＶＥＧＦＲ；ＥＧＦＲ；トランスフェリン受容体；ＩＲＴＡ１；ＩＲＴＡ２；ＩＲＴＡ３；ＩＲＴＡ４；ＩＲＴＡ５；ＣＤタンパク質（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５９、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ１０３、ＣＤ１０５、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８及びＣＤ１５２）；１個以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体（米国特許公開第２００８０１７１０４０号または同第２００８０３０５０４４号を参照のこと、参照によりその全体が取り込まれる）；エリスロポエチン；骨誘導因子；免疫毒素；骨形成タンパク質；インターフェロン（例えば、インターフェロン−アルファ、−ベータ及び−ガンマ）；コロニー刺激因子（例えば、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ及びＧ−ＣＳＦ）；インターロイキン（例えば、ＩＬ−１〜ＩＬ−１０）；スーパーオキシドジスムターゼ；Ｔ細胞受容体；表面膜タンパク質；崩壊促進因子；ウイルス抗原（例えば、例えば、ＨＩＶエンベロープの一部）；輸送タンパク質；ホーミング受容体；アドレシン；制御タンパク質；インテグリン（例えば、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１８、ＩＣＡＭ、ＶＬＡ−４及びＶＣＡＭ）；腫瘍関連抗原（例えば、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４受容体）；エンドグリン；ｃ−Ｍｅｔ；ｃ−ｋｉｔ；１ＧＦ１Ｒ；ＰＳＧＲ；ＮＧＥＰ；ＰＳＭＡ；ＰＳＣＡ；ＴＭＥＦＦ２；ＬＧＲ５；Ｂ７Ｈ４；ならびに上で列挙した任意のポリペプチドの断片が挙げられる。

【0070】

例えば、骨髄系細胞に結合するリガンド／増殖因子のＧＭ−ＣＳＦを、急性骨髄性白血病の患部細胞への細胞結合剤として使用することができる。移植片拒絶の予防、移植片対宿主疾患の治療及び予防、ならびに急性Ｔ細胞白血病の治療に、活性化Ｔ細胞に結合するＩＬ−２を使用することができる。メラノーマに向けられた抗体が使用出来る様に、、メラニン細胞に結合するＭＳＨをメラノーマの治療に使用することができる。葉酸を使用して、卵巣及び他の腫瘍で発現した葉酸受容体を標的とすることができる。上皮増殖因子を使用して、肺ならびに頭部及び頸部等の扁平上皮癌を標的とすることができる。成長ホルモン抑制ホルモンを使用して、神経芽細胞腫及び他の腫瘍型を標的とすることができる。エストロゲン（またはエストロゲン類似体）を使用して、乳癌を標的とすることができる。アンドロゲン（またはアンドロゲン類似体）を使用して、精巣を標的とすることができる。

【0071】

本明細書において使用する場合、「塩」という用語は、本発明の化合物の有機塩または無機塩を指す。好ましくは、塩は薬学的に許容できる塩である。薬学的に許容できる塩ではない他の塩も本発明に含まれる。塩には、塩基性基を含む本発明の化合物を無機酸または有機酸（カルボン酸等）と反応させることにより得られる塩、及び酸性基を含む本発明の化合物を無機塩基または有機塩基（アミン等）と反応させることにより得られる塩が含まれる。例示的な塩には、すぐ下で記載する薬学的に許容できる塩が含まれる。

【0072】

本明細書において使用する場合、「薬学的に許容できる塩」という用語は、薬学的に許容できる本発明の化合物の有機塩または無機塩を指す。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、パモ酸（すなわち、１，１’‐メチレン‐ビス‐（２‐ヒドロキシ‐３‐ナフトエ酸））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、ならびにアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容できる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン等の他の分子の含有を伴ってもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機部または無機部であってもよい。さらに、薬学的に許容できる塩は、構造中に、１より大きい荷電原子を有してもよい。多荷電原子が薬学的に許容できる塩の一部である例では、複数の対イオンを有することができる。故に、薬学的に許容できる塩は、１個以上の荷電原子及び／または１個以上の対イオンを有することができる。

【0073】

本発明の化合物が１個以上の塩基性部を含有する場合、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸及びリン酸等の無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸等のピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）、クエン酸もしくは酒石酸等のアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸もしくはケイ皮酸等の芳香属酸、もしくは、ｐ‐トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸を用いた遊離塩基の処理等の、当技術分野で入手可能な、好適な任意の方法によって所望の塩（例えば、薬学的に許容できる塩）を調製してもよい。

【0074】

本発明の化合物が１個以上の酸性部を含有する場合、例えばアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物等の無機塩基、またはアミン（第一級、第二級もしくは第三級）等の有機塩基を用いた遊離酸の処理等の、好適な任意の方法によって所望の塩（例えば、薬学的に許容できる塩）を調製してもよい。好適な塩の実例としては、グリシン及びアルギニン等のアミノ酸、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリン及びピペラジン等の環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0075】

「異常細胞増殖」及び「増殖性障害」という用語は、本出願において互換に使用する。本明細書において使用する場合、他に指定されない限り、「異常細胞増殖」は、正常な制御機構に非依存的である細胞増殖（例えば、接触阻害の損失）を指す。これには例えば、（１）変異したチロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性細胞及び悪性細胞；（３）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍；ならびに（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性細胞及び悪性細胞の異常増殖が含まれる。

【0076】

「がん」及び「がん性」という用語は、典型的には未制御細胞増殖により特徴づけられる哺乳動物における生理的状態を指すかまたは説明する。「腫瘍」は１個以上のがん性細胞及び／または良性細胞または前がん性細胞を含む。がんの例としては、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病またはリンパ系腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらのがんのより詳細な例としては、皮膚癌（例えば、メラノーマ）、メルケル細胞癌、扁平上皮癌（例えば、上皮性扁平上皮癌）、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及び肺扁平上皮癌）、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、胃腸癌）、膵癌、子宮頚癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌または腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、前立腺癌、精巣癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌（ｈｅｐａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肛門癌、陰茎癌、急性白血病、頭部及び頸部癌、脳癌（例えば、神経膠芽腫及び神経芽細胞腫）、リンパ器官癌及び白血病を含む造血器腫瘍（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病）、リンパ腫（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ホジキンリンパ腫（結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型、リンパ球減少型またはリンパ球非減少型及び結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫）、非ホジキンリンパ腫（全亜型）、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症等）、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞腫瘍（形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、単クローン性免疫グロブリン沈着疾患、重鎖病）、結節外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、結節周辺帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、攻撃性ＮＫ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、結節外ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫（鼻型）、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、脾臓Ｔ細胞リンパ腫、芽細胞性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー症候群、原発性皮膚ＣＤ３０−陽性Ｔ細胞リンパ球増殖性疾患、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（不特定）、未分化大細胞リンパ腫）、多発性骨髄腫（形質細胞性骨髄腫またはカーレル病）が挙げられる。

【0077】

「治療薬」という用語は、抗体、ペプチド、タンパク質、酵素等の生物学的薬剤または化学療法薬の両方を包含する。

【0078】

「化学療法薬」という用語は、がんの治療において有用な化学化合物である。化学療法薬の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５‐フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（アドゼレシン、カルゼレシン及びビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノボエンビキン、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン等のニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガンマ１１及びカリチアマイシンオメガ１１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６））等の抗生物質；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネート等のビホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６‐ジアゾ‐５‐オキソ‐Ｌ‐ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ‐ドキソルビシン、シアノモルホリノ‐ドキソルビシン、２‐ピロリノ‐ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシンＣ等のミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５‐フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６‐メルカプトプリン、チアムニプリン（ｔｈｉａｍｎｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６‐アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎；葉酸等の葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン；エリプチニウム酢酸塩；エポシロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；マイタンシン及びアンサマイトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２‐エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカライド複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、オレゴン州ユージーン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’‐２’’‐トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシンン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓイリノイ州シャンバーグ）及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、フランス国アントニー）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６‐チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金誘導体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容できる塩、酸及び誘導体が挙げられる。

【0079】

（ｉ）例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４‐ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭｓ）等の、作用して腫瘍でのホルモン作用を制御または阻害する抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば４（５）‐イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等の、副腎においてエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害薬；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン薬、ならびにトロキシピド（１，３‐ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）リピドキナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えばＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓ等の、異常細胞増殖に関連する情報伝達経路において遺伝子発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン（例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標））等のワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）等の抗血管新生薬；ならびに（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容できる塩、酸及び誘導体も「化学療法薬」の規定に含まれる。他の抗血管新生薬にはＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤及びＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。本発明の化合物／組成物と組み合わせて使用することができる、このような有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＥＰ８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＥＰ６０６，０４６、ＥＰ９３１，７８８、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９／０７６７５、ＥＰ９４５８６４、米国特許第５，８６３，９４９号、同第５，８６１，５１０号及びＥＰ７８０，３８６において記載されており、これらはその全体が参照により本明細書に取り込まれる。ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤の例としては、４‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロアニリノ）‐６‐メトキシ‐７‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４‐（４‐フルオロ‐２‐メチルインドール‐５‐イルオキシ）‐６‐メトキシ‐７‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）‐キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４において開示されている化合物等の化合物が挙げられる。

【0080】

本発明の化合物と組み合わせて使用することができる化学療法薬の他の例としては、Ｙａｇｕｃｈｉら（２００６）Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９８（８）：５４５−５５６；米国特許第７，１７３，０２９号；米国特許第７，０３７，９１５号；米国特許第６，６０８，０５６号；米国特許第６，６０８，０５３号；米国特許第６，８３８，４５７号；米国特許第６，７７０，６４１号；米国特許第６，６５３，３２０号；米国特許第６，４０３，５８８号；ＷＯ２００６／０４６０３１；ＷＯ２００６／０４６０３５；ＷＯ２００６／０４６０４０；ＷＯ２００７／０４２８０６；ＷＯ２００７／０４２８１０；ＷＯ２００４／０１７９５０；ＵＳ２００４／０９２５６１；ＷＯ２００４／００７４９１；ＷＯ２００４／００６９１６；ＷＯ２００３／０３７８８６；ＵＳ２００３／１４９０７４；ＷＯ２００３／０３５６１８；ＷＯ２００３／０３４９９７；ＵＳ２００３／１５８２１２；ＥＰ１４１７９７６；ＵＳ２００４／０５３９４６；ＪＰ２００１２４７４７７；ＪＰ０８１７５９９０；ＪＰ０８１７６０７０；米国特許第６，７０３，４１４号；及びＷＯ９７／１５６５８において報告されているもの等の、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド−３キナーゼ）の阻害剤が挙げられ、これらの全てはその全体が参照により本明細書に取り込まれる。このようなＰＩ３Ｋ阻害剤の具体例としては、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。

【0081】

化学療法薬には、本明細書において参照する商品名の薬物の任意のジェネリック医薬品もしくはバイオ後続品も含まれてよく、または改良した製剤、改良した輸送手段（徐放、生物付着性コーティング、標的輸送等）及び改良した投与形態を含む化学療法薬の改良物も含まれてよい。

【0082】

「ウイルス感染症」という用語は、疾患を引き起こすウイルスによる宿主生物体組織の浸潤を指す。ウイルス感染症の例としては、ＣＭＶ感染症、ＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳが挙げられる。

【0083】

「寄生体感染症」という用語は、疾患を引き起こす寄生物による宿主生物体組織の浸潤を指す。寄生体感染症の例としては、ジアルジア症、アメーバ症及び住血吸虫症が挙げられる。

【0084】

「薬学的に許容できる」という句は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分及び／またはそれらを用いて治療する哺乳動物と、化学的及び／または毒物学的に適合性である必要があることを示す。

【0085】

「治療有効量」という用語は、被験体において所望の生物学的応答を誘発する活性化合物または複合体の量を意味する。このような応答には、治療する疾患もしくは障害の症候の軽減、その疾患もしくは障害の症候再発の予防、阻害もしくは遅延、治療しない場合と比較して被験体の長寿命の増加、またはその疾患もしくは障害の症候進行の予防、阻害もしくは遅延が含まれる。有効量の決定は、特に本明細書において提供される詳細な開示を考慮に入れて、十分当業者の能力範囲内である。化合物Ｉの毒性及び治療有効性を、細胞培養物及び実験動物中で、標準的な薬学的方法により決定することができる。被験体に投与する、本発明の化合物もしくは複合体または他の医薬品の有効量は、多発性骨髄腫のステージ、カテゴリー及び状態、ならびに一般的な健康状態、年齢、性別、体重及び薬物耐性等の被験体の特徴に依存するであろう。投与する本発明の化合物もしくは複合体または他の医薬品の有効量は、投与経路及び投与形態にも依存するであろう。投与量及び投与間隔を個々に調節して、所望の治療有効性を維持するのに十分な活性化合物の血漿中濃度を提供することができる。

細胞結合剤−薬物部複合体

【0086】

本発明は、第１実施形態において記載のとおり式（Ｉ）により表される複合体、第２実施形態において記載にとおり式（ＩＩＩ）により表されるその代替実施形態、及びそれらの代替実施形態を提供する。さらに、この複合体節においては、１４個の複合体の具体的実施形態を以下にさらに記載する。

【0087】

第１の具体的実施形態においては、複合体は以下の式によって表されるかまたはその薬学的に許容できる塩である。

【化17】

式中、Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ならびにｎは０〜１０の整数である。この第１の具体的実施形態においては、残りの変数は、第１実施形態またはその各代替実施形態において規定されるとおりである。好ましくは、細胞結合剤がは、本発明の細胞毒性化合物との複合化に使用される遊離チオール基（‐ＳＨ）を有する修飾リジンを含まない。あるいは、式（ＩＡ）の細胞結合剤（ＣＢＡ）は、ミニボディ、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ、プロボディ、ドメインボディ、ユニボディ、二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、アンキリン反復タンパク質（例えば、ＤＡＲＰｉｎ）、センチリンまたはＡｖｉｂｏｄｙである。

【0088】

第２の具体的実施形態においては、上記の式（ＩＡ）において、Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれメチルであり、ｎは２であり、残りの変数は、第１実施形態またはその各代替実施形態において規定されるとおりである。

【0089】

第３の具体的実施形態においては、式（Ｉ）または（ＩＡ）において、ＤＭは、以下の式：

【化18】

により表される薬物部であり、残りの変数は、第１実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第１もしくは第２の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0090】

第４の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ’）または（ＩＩＩ）において、複合体は以下の式によって表されるかまたはその薬学的に許容できる塩である。

【化19】

式中、Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ｎは０〜１０の整数であり、ならびに残りの変数は第２実施形態もしくはその各代替実施形態において規定されるとおりである。好ましくは、Ｒ_１及びＲ_２は両方ともにメチルであり；ならびにｎは２である。

【0091】

第５の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）において、Ｑは、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ_３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ_３Ｈ、‐ＯＰＯ_３Ｈ_２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ_３Ｈ_２、‐ＰＯ_３Ｈ_２、‐Ｚ’‐ＰＯ_３Ｈ_２、‐ＣＯ_２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＮＲ_１１Ｒ_１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ_１１Ｒ_１２、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩；またはｉｉｉ）‐Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^ーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^ーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ_１４〜Ｒ_１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ⁻は薬学的に許容できる陰イオンである。この第５の具体的実施形態においては、残りの変数は、第２実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0092】

第６の具体的実施形態においては、上の直前の段落において記載される変数Ｚ’はアルキレンであり、残りの変数は、第２実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４もしくは第５の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0093】

第７の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）において、Ｊ_ＣＢ’は、

【化20-1】

【化20-2】

である。この第７の具体的実施形態においては、残りの変数は、第２実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４、第５もしくは第６の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0094】

第８の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）において、Ｊ_ＣＢ’は、

【化21】

であり、残りの変数は、第２実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４、第５もしくは第６の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0095】

第９の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）において、Ｚは‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐または‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり、残りの変数は、第２実施形態もしくはその各代替実施形態、または第４、第５、第６、第７もしくは第８の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0096】

第１０の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｅはそれぞれＨであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン（好ましくは、非置換アルキレン）であり；Ｒ_９はＨであり；残りの変数は、第２実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４、第５、第７、第８もしくは第９の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0097】

第１１の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）において、Ｑは、Ｈまたは‐ＳＯ_３Ｈもしくはその薬学的に許容できる塩であり；残りの変数は、第２実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４、第５、第６、第７、第８、第９もしくは第１０の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0098】

第１２の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）において、ＤＭは、上記の式（ＩＩＡ）により表され；残りの変数は、第２実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０もしくは第１１の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0099】

第１３の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）において、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は全てＨであり；ｑは０、または１〜５の整数であり；ｒは１〜５の整数であり；残りの変数は、第２実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１もしくは第１２の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0100】

第１４の具体的実施形態においては、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）において、複合体は以下の式のいずれか１つにより表されるか、またはその薬学的に許容できる塩である。

【化22】

式中、ＣＢＡは、上記の第１実施形態において規定されるとおりであり、ならびにＤＭは、上記の式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）により表される薬物部である。好ましくは、式（ＩＩＩＤ）のｐは、１〜２４または２〜８の整数である。より好ましくは、ｐは２、４、８、１６または２４である。

【0101】

式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ’）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）または（ＩＩＩＤ）において、ｗは好ましくは１〜１０、１〜６、あるいは１〜４の整数であり、残りの変数は、第１もしくは第２実施形態、もしくは、第１もしくは第２実施形態の代替の上記の各実施形態、または上記の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３もしくは第１４の具体的実施形態において規定されるとおりである。

細胞毒性化合物

【0102】

本発明は、上記の第３実施形態及びその代替実施形態において記載されるとおり、式（ＩＶ’）または（ＩＶ）により表される細胞毒性化合物も提供する。さらに、この細胞毒性化合物節においては、１１個の細胞毒性化合物の具体的実施形態を以下にさらに記載する。

【0103】

第１の具体的実施形態においては、式（ＩＶ）において、細胞毒性化合物は以下の式により表されるか、またはその塩（例えば、薬学的に許容できる塩）である。

【化23】

式中、Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ｎは０〜１０の整数であり、ならびに残りの変数は第３実施形態もしくはその各代替実施形態において規定されるとおりである。好ましくは、Ｒ_１及びＲ_２は両方ともにメチルであり；ならびにｎは２である。

【0104】

第２の具体的実施形態においては、式（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ’）または（ＩＶＡ）において、Ｑは、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ_３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ_３Ｈ、‐ＯＰＯ_３Ｈ_２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ_３Ｈ_２、‐ＰＯ_３Ｈ_２、‐Ｚ’‐ＰＯ_３Ｈ_２、‐ＣＯ_２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＮＲ_１１Ｒ_１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ_１１Ｒ_１２、もしくはそれらの塩（例えば、薬学的に許容できる塩）；またはｉｉｉ）‐Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^ーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^ーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ_１４〜Ｒ_１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ⁻は陰イオン（例えば、薬学的に許容できる陰イオン）である。この第２の具体的実施形態においては、残りの変数は、第３実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0105】

第３の具体的実施形態においては、上の直前の段落において記載される変数Ｚ’はアルキレンであり、残りの変数は、第３実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１もしくは第２の具体的実施形態において規定されるとおりである

【0106】

第４の具体的実施形態においては、式（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ’）または（ＩＶＡ）において、Ｊ_ＣＢは、マレイミド（

【化24】

）、Ｘ’‐ＣＲ^ｂＲ^ｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲ^ｂＲ^ｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ^ｅ‐、Ｒ^ａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒ^ａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐フェニレン‐、ＮＨ_２‐ＮＲ^ｅ‐、ＮＨ_２‐ＮＲ^ｅ‐フェニレン‐、ＮＨ_２‐Ｏ‐、‐Ｎ_３、‐Ｃ≡ＣＨ、

【化25】

である。この第４の具体的実施形態においては、残りの変数は、第３実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２もしくは第３の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0107】

第５の具体的実施形態においては、式（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ’）または（ＩＶＡ）において、Ｊ_ＣＢはマレイミド（

【化26】

）であり、残りの変数は、第３実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２もしくは第３の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0108】

第６の具体的実施形態においては、式（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ’）または（ＩＶＡ）において、Ｚは‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐または‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり、残りの変数は、第３実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２、第３、第４もしくは第５の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0109】

第７の具体的実施形態においては、式（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ’）または（ＩＶＡ）において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｅはそれぞれＨであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン（好ましくは、非置換アルキレン）であり；Ｒ_９はＨであり；残りの変数は、第３実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２、第４、第５もしくは第６の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0110】

第８の具体的実施形態においては、式（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ’）または（ＩＶＡ）において、Ｑは、Ｈまたは‐ＳＯ_３Ｈもしくはその塩（例えば、薬学的に許容できる塩）であり；残りの変数は、第３実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２、第４、第５、第６もしくは第７の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0111】

第９の具体的実施形態においては、式（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ’）または（ＩＶＡ）において、ＤＭは、式（ＩＩＡ）により表され；残りの変数は、第３実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２、第４、第５、第６、第７もしくは第８の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0112】

第１０の具体的実施形態においては、式（ＩＶ’）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ’）または（ＩＶＡ）において、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は全てＨであり；ｑは０、または１〜５の整数であり；ｒは１〜５の整数であり；残りの変数は、第３実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４、第５、第６、第７、第８もしくは第９の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0113】

第１１の具体的実施形態においては、式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）において、細胞毒性化合物は以下の式のいずれか１つにより表されるか、またはその塩（例えば、薬学的に許容できる塩）である。

【化27-1】

【化27-2】

式中、ＤＭは、上記の式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）により表される薬物部である。好ましくは、式（ＩＶＤ）のｐは、１〜２４または２〜８の整数である。より好ましくは、ｐは２、４、８、１６または２４である。

リンカー化合物

【0114】

本発明は、上記の第４実施形態及びその代替実施形態において記載されるとおり、式（Ｖ）により表されるリンカー化合物をさらに提供する。さらに、このリンカー化合物節においては、１１個のリンカー化合物の具体的実施形態を以下にさらに記載する。

【0115】

第１の具体的実施形態においては、式（Ｖ’）または（Ｖ）において、Ｊ_Ｄは‐ＳＨまたは‐ＳＳＲ^ｄであり、残りの変数は、第４実施形態またはその各代替実施形態において規定されるとおりである。

【0116】

第２の具体的実施形態においては、式（Ｖ’）または（Ｖ）において、Ｑは、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ_３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ_３Ｈ、‐ＯＰＯ_３Ｈ_２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ_３Ｈ_２、‐ＰＯ_３Ｈ_２、‐Ｚ’‐ＰＯ_３Ｈ_２、‐ＣＯ_２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＮＲ_１１Ｒ_１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ_１１Ｒ_１２、もしくはそれらの塩（例えば、薬学的に許容できる塩）；またはｉｉｉ）‐Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^ーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^ーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ_１４〜Ｒ_１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ⁻は陰イオン（例えば、薬学的に許容できる陰イオン）である。この第２の具体的実施形態においては、残りの変数は、第４実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0117】

第３の具体的実施形態においては、上の直前の段落において記載される変数Ｚ’はアルキレンであり、残りの変数は、第４実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１もしくは第２の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0118】

第４の具体的実施形態においては、式（Ｖ’）または（Ｖ）において、Ｊ_ＣＢは、マレイミド（

【化28】

）、Ｘ’‐ＣＲ^ｂＲ^ｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲ^ｂＲ^ｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ^ｅ‐、Ｒ^ａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒ^ａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐フェニレン‐、ＮＨ_２‐ＮＲ^ｅ‐、ＮＨ_２‐ＮＲ^ｅ‐フェニレン‐、ＮＨ_２‐Ｏ‐、‐Ｎ_３、‐Ｃ≡ＣＨ、

【化29】

である。この第４の具体的実施形態においては、残りの変数は、第４実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２もしくは第３の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0119】

第５の具体的実施形態においては、式（Ｖ’）または（Ｖ）において、Ｊ_ＣＢはマレイミド（

【化30】

）であり、残りの変数は、第４実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２もしくは第３の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0120】

第６の具体的実施形態においては、式（Ｖ’）または（Ｖ）において、Ｚは‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐または‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり、残りの変数は、第４実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２、第３、第４もしくは第５の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0121】

第７の具体的実施形態においては、式（Ｖ’）または（Ｖ）において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｅはそれぞれＨであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン（好ましくは、非置換アルキレン）であり；Ｒ_９はＨであり；残りの変数は、第４実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２、第４、第５もしくは第６の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0122】

第８の具体的実施形態においては、式（Ｖ’）または（Ｖ）において、Ｑは、Ｈまたは‐ＳＯ_３Ｈもしくはその塩（例えば、薬学的に許容できる塩）であり；残りの変数は、第４実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１、第２、第４、第５、第６もしくは第７の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0123】

第９の具体的実施形態においては、式（Ｖ’）または（Ｖ）において、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は全てＨであり；ｑは０、または１〜５の整数であり；ｒは１〜５の整数であり；残りの変数は、第４実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４、第５、第６、第７もしくは第８の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0124】

第１０の具体的実施形態においては、式（Ｖ）において、リンカー化合物は以下の式のいずれか１つにより表されるか、またはその塩（例えば、薬学的に許容できる塩）である。

【化31】

式中、Ｊ_Ｄは‐ＳＳＲ^ｄまたは‐ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｇであり；あるいは、Ｊ_Ｄは‐ＳＳＲ^ｄである。好ましくは、Ｊ_Ｄは‐ＳＳＰｙ（Ｐｙはピリジル）である。

【0125】

第１１の具体的実施形態においては、本発明は以下の式により表される化合物を提供する。

【化32】

式中、Ｘ_１は‐ＣＯＯＨまたは反応性エステルである。式（ＶＩＩＩＡ）または（ＶＩＩＩＢ）の化合物を使用して、本発明のリンカー化合物または細胞毒性化合物を、例えば以下に示すとおり調製することができる。

【化33】

好ましくは、Ｘ_１は‐ＣＯＯＨまたはＮ‐ヒドロキシスクシンイミドエステル（

【化34】

）である。

修飾細胞結合剤

【0126】

本発明は、上記の第５実施形態及びその代替実施形態において記載されるとおり、式（ＶＩ）または（ＶＩ’）により表される修飾細胞結合剤をさらに提供する。さらに、このリンカー化合物節においては、１０個のリンカー化合物の具体的実施形態を以下にさらに記載する。

【0127】

第１の具体的実施形態においては、式（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、Ｊ_Ｄは‐ＳＨまたは‐ＳＳＲ^ｄであり、残りの変数は、第５実施形態またはその各代替実施形態において規定されるとおりである。好ましくは、Ｊ_Ｄは‐ＳＳＰｙであり、Ｐｙはピリジルである。

【0128】

第２の具体的実施形態においては、式（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、Ｑは、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ_３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ_３Ｈ、‐ＯＰＯ_３Ｈ_２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ_３Ｈ_２、‐ＰＯ_３Ｈ_２、‐Ｚ’‐ＰＯ_３Ｈ_２、‐ＣＯ_２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＮＲ_１１Ｒ_１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ_１１Ｒ_１２、もしくはそれらの塩（例えば、薬学的に許容できる塩）；またはｉｉｉ）‐Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^ーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^ーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ_１４〜Ｒ_１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ⁻は陰イオン（例えば、薬学的に許容できる陰イオン）である。この第２の具体的実施形態においては、残りの変数は、第５実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0129】

第３の具体的実施形態においては、上の直前の段落において記載される変数Ｚ’はアルキレンであり、残りの変数は、第５実施形態もしくはその各代替実施形態、またはその第１もしくは第２の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0130】

第４の具体的実施形態においては、式（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、Ｊ_ＣＢ’は、

【化35-1】

【化35-2】

である。この第４の具体的実施形態においては、残りの変数は、第５実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第１、第２もしくは第３の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0131】

第５の具体的実施形態においては、式（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、Ｊ_ＣＢ’は、

【化36】

であり、残りの変数は、第５実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第１、第２もしくは第３の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0132】

第６の具体的実施形態においては、式（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、Ｚは‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐または‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり、残りの変数は、第５実施形態もしくはその各代替実施形態、または第１、第２、第３、第４もしくは第５の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0133】

第７の具体的実施形態においては、式（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｅはそれぞれＨであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン（好ましくは、非置換アルキレン）であり；Ｒ_９はＨであり；残りの変数は、第５実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第１、第２、第３、第４、第５もしくは第６の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0134】

第８の具体的実施形態においては、式（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、Ｑは、Ｈまたは‐ＳＯ_３Ｈもしくはその薬学的に許容できる塩であり；残りの変数は、第５実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第１、第２、第３、第４、第５、第６もしくは第７の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0135】

第９の具体的実施形態においては、式（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は全てＨであり；ｑは０、または１〜５の整数であり；ｒは１〜５の整数であり；残りの変数は、第５実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第４、第５、第６、第７もしくは第８の具体的実施形態において規定されるとおりである。

【0136】

第１０の具体的実施形態においては、式（ＶＩ’）または（ＶＩ）において、修飾細胞結合剤は以下の式のいずれか１つにより表されるか、またはその薬学的に許容できる塩である。

【化37】

式中、ＣＢＡは上記の第１実施形態において規定されるとおりであり、Ｊ_Ｄは‐ＳＨ、‐ＳＳＲ^ｄまたは‐ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｇであり；あるいは、Ｊ_Ｄは‐ＳＨまたは‐ＳＳＲ^ｄである。好ましくは、Ｊ_Ｄは‐ＳＨまたは‐ＳＳＰｙ（Ｐｙはピリジル）である。

【0137】

式（ＶＩ’）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）または（ＶＩＢ）において、ｗは好ましくは１〜１０、１〜６、あるいは１〜４の整数であり、残りの変数は、第５実施形態、もしくは第５実施形態の代替の上記の各実施形態、または上記の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９もしくは第１０の具体的実施形態において規定されるとおりである。

細胞結合剤−薬物複合体の作製

【0138】

当業者に公知の方法に従って、本発明の複合体を調製することができる。例えば、ＷＯ２００９／１３４９７７、米国特許第７，８１１，５７２号、同第６，４４１，１６３号、同第７，３６８，５６５号、同第８，１６３，８８８号、米国特許公開第２００６／０１８２７５０号、同第２０１１／０００３９６９号、同第２０１２／０２５３０２１及びＷｉｄｄｉｓｏｎ，Ｗ．Ｃ．ら、“Ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ，” Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６）４９（１４）：４３９２−４４０８を参照のこと。一実施形態においては、細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を形成するために、細胞結合剤と共有結合を形成することが可能な反応性部を有する薬物−リンカー化合物（例えば、式（ＩＶ’）または（ＩＶ）の化合物）と細胞結合剤を反応させることにより、本発明の複合体を調製することができる。次にこの複合体を精製することができる。その場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で薬物−リンカー化合物を生成させ、精製なしで使用して抗体と反応させることができる。あるいは、細胞結合剤と複合化させる前に薬物−リンカー化合物を生成させ、精製することができる。他の実施形態においては、ａ）リンカー化合物（例えば、式（Ｖ’）または（Ｖ）の化合物）と細胞結合剤を反応させて、細胞結合剤に共有結合したリンカーを有する修飾細胞結合剤（例えば、式（ＶＩ’）または（ＶＩ））を形成すること；ｂ）任意にこの修飾細胞結合剤を精製すること；ｃ）この修飾細胞結合剤に細胞毒性剤（例えば、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）または（ＶＩＩＣ））を複合化させて、本発明の細胞結合剤−細胞毒性化合物複合体を形成させること；及びｄ）この細胞結合剤−細胞毒性化合物複合体を精製することにより、本発明の複合体を調製することができる。一実施形態においては、細胞毒性剤は以下の式により表されるか、またはその塩である。

【化38】

式（ＶＩＩ）において、Ｙ及びＤＭは第１実施形態において規定されるとおりであり；Ｊ_Ｄは第４実施形態において規定されるとおりである。好ましくは、式（ＶＩＩ）の細胞毒性剤は以下の式により表されるか、その塩である。

【化39】

より好ましくは、細胞毒性剤は以下の式により表されるか、その塩である。

【化40】

好ましくは、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）または（ＶＩＩＣ）において、Ｊ_Ｄは‐ＳＨまたは‐ＳＳＲ^ｄである。さらにより好ましくは、Ｊ_Ｄは‐ＳＨまたは‐ＳＳＰｙである。

【0139】

他の実施形態においては、細胞結合剤、細胞毒性剤及びリンカー化合物を一緒に混合することにより、本発明の複合体を調製することができる。好ましくは、まず始めに細胞結合剤を細胞毒性剤と接触させて、細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む混合物を形成させ、その後、この混合物をリンカー化合物（例えば式（Ｖ’）または（Ｖ）の化合物）と接触させて、細胞結合剤−細胞毒性化合物複合体を形成させる。次に、この複合体を精製することができる。一実施形態においては、細胞毒性剤は式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）または（ＶＩＩＣ）により表され、変数の規定及び変数の好ましい値は上記のとおりである。

【0140】

当業者に公知の任意の生成方法を使用して、本発明の複合体を精製することができる（例えば、Ｇｒｅｇ Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ著のＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．より出版、２００８年を参照のこと）。一実施形態においては、接線流濾過（ＴＦＦ）、非吸着クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー、吸着濾過、選択的沈殿析出、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、透析法または他の任意の好適な精製方法、及びそれらの組合せを使用して、本発明の複合体を精製することができる。

【0141】

Ｐｅｌｌｉｃｏｎ型システム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州ビレリカ）、Ｓａｒｔｏｃｏｎ Ｃａｓｓｅｔｔｅシステム（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＡＧ、ニューヨーク州エッジウッド）及びＣｅｎｔｒａｓｅｔｔｅ型システム（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐ．、ニューヨーク州イースト・ヒルズ）を含む、任意の好適なＴＦＦシステムを精製用に使用してもよい。

【0142】

任意の好適な吸着クロマトグラフィー樹脂を精製用に使用してもよい。好ましい吸着クロマトグラフィー樹脂には、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、疎水性電荷誘導クロマトグラフィー（ＨＣＩＣ）、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、イオン交換クロマトグラフィー、ミックスモードイオン交換クロマトグラフィー、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）、色素リガンドクロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー及びそれらの組合せが含まれる。好適なヒドロキシアパタイト樹脂の例としては、セラミックヒドロキシアパタイト（ＣＨＴ Ｉ型及びＩＩ型、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ハーキュリーズ）、ＨＡ Ｕｌｔｒｏｇｅｌヒドロキシアパタイト（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐ．、ニューヨーク州イースト・ヒルズ）ならびにセラミックフルオロアパタイト（ＣＦＴ Ｉ型及びＩＩ型、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ハーキュリーズ）が挙げられる。好適なＨＣＩＣ樹脂の例としては、ＭＥＰ Ｈｙｐｅｒｃｅｌ樹脂（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐ．、ニューヨーク州イースト・ヒルズ）が挙げられる。好適なＨＩＣ樹脂の例としては、ブチル‐Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、ヘキシル‐Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、フェニル‐Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ及びオクチルＳｅｐｈａｒｏｓｅ樹脂（全てＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製、ニュージャージー州ピスカタウェイ）、ならびにＭａｃｒｏ−ｐｒｅｐメチル樹脂及びＭａｃｒｏ−ｐｒｅｐ ｔ‐ブチル樹脂（Ｂｉｏｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ハーキュリーズ）が挙げられる。好適なイオン交換樹脂の例としては、ＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、ＣＭ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ及びＱ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ樹脂（全てＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製、ニュージャージー州ピスカタウェイ）ならびにＵｎｏｓｐｈｅｒｅ Ｓ樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ハーキュリーズ）が挙げられる。好適なミックスモードイオン交換体の例としては、Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ ＡＢｘ樹脂（ＪＴ Ｂａｋｅｒ、ニュージャージー州フィリップスバーグ）が挙げられる。好適なＩＭＡＣ樹脂の例としては、キレートＳｅｐｈａｒｏｓｅ樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製、ニュージャージー州ピスカタウェイ）及びＰｒｏｆｉｎｉｔｙ ＩＭＡＣ樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ハーキュリーズ）が挙げられる。好適な色素リガンド樹脂の例としては、Ｂｌｕｅ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製、ニュージャージー州ピスカタウェイ）及びＡｆｆｉ−ｇｅｌ Ｂｌｕｅ樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ハーキュリーズ）が挙げられる。好適なアフィニティー樹脂の例としては、タンパク質Ａ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ樹脂（例えば、ＭａｂＳｅｌｅｃｔ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製、ニュージャージー州ピスカタウェイ）、ヒスチジン標識金属アフィニティー樹脂、抗ＦＬＡＧアフィニティー樹脂、及び抗体が適切なレクチン結合部位を有するレクチンアフィニティー樹脂（例えばレンチルレクチンＳｅｐｈａｒｏｓｅ樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製、ニュージャージー州ピスカタウェイ））が挙げられる。好適な逆相樹脂の例としては、Ｃ４、Ｃ８及びＣ１８樹脂（Ｇｒａｃｅ Ｖｙｄａｃ、カリフォルニア州ヘスペリア）が挙げられる。

【0143】

任意の好適な非吸着クロマトグラフィー樹脂を精製用に使用してもよい。例えば、サイズ排除クロマトグラフィーを本発明の複合体の精製用に使用することができる。好適な非吸着クロマトグラフィー樹脂の例としては、ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）Ｇ−１０、Ｇ−２５、Ｇ−５０、Ｇ−１００、ＳＥＰＨＡＣＲＹＬ（商標）樹脂（例えば、Ｓ−２００及びＳ−３００）、ＳＵＰＥＲＤＥＸ（商標）樹脂（例えば、ＳＵＰＥＲＤＥＸ（商標）７５及びＳＵＰＥＲＤＥＸ（商標）２００）、ＢＩＯ−ＧＥＬ（登録商標）樹脂（例えば、Ｐ−６、Ｐ−１０、Ｐ−３０、Ｐ−６０及びＰ−１００）、ならびに当業者に公知の他の非吸着クロマトグラフィー樹脂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0144】

一実施形態においては、細胞結合剤がエピトープ−タグＡｖｉｂｏｄｙである場合、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、接線流濾過、ゲル電気泳動、透析及びアフィニティークロマトグラフィーを使用して、好ましくはアフィニティークロマトグラフィーを使用して、より好ましくはヒスチジン標識金属アフィニティークロマトグラフィー及び抗ＦＬＡＧ Ｍ２アフィニティークロマトグラフィーを使用して、複合体を精製することができる（例えば、ＵＳ２００８／０１５２５８６及びＵＳ２０１２／０１７１１１５を参照のこと）。

【0145】

他の実施形態においては、細胞結合剤がセンチリンである場合、タンパク質Ａ 精製、硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿析出、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、接線流濾過、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー及びレクチンクロマトグラフィーを使用して、複合体を精製することができる。あるいは、ＨＰＬＣを使用して複合体を精製することができる。好ましくはアフィニティークロマトグラフィーを使用して、より好ましくはヒスチジン標識金属アフィニティークロマトグラフィーを使用して、複合体を精製することができる。例えば、米国特許公開番号ＵＳ２０１０／０２５５０５６、ＵＳ２０１０／０２１６７０８及びＵＳ２０１１／０２７４６２３を参照のこと。

【0146】

他の実施形態においては、細胞結合剤がＤＡＲＰｉｎである場合、アフィニティークロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、接線流濾過を使用して、好ましくはアフィニティークロマトグラフィーを使用して、より好ましくはヒスチジン標識アフィニティークロマトグラフィーを使用して、複合体を精製することができる。例えば、米国特許公開第２００４０１３２０２８号、同第２００９／００８２２７４号、同第２０１１／０１１８１４６号及び同第２０１１／０２２４１００号、ＷＯ０２／２０５６５ならびにＷＯ０６／０８３２７５を参照のこと。

【0147】

細胞結合剤（例えば、抗体）分子１個あたりに結合した細胞毒性化合物の数は、２８０ｎｍ及び２５２ｎｍにおける吸光度の比を測定することにより、分光学的に決定することができる。平均約０．５〜約２０の細胞毒性化合物／抗体分子（複数可）が、本明細書において記載される方法により結合され得る。一実施形態においては、複合体において細胞結合剤１分子あたりに結合した細胞毒性化合物の平均数（すなわち、平均ｗ値）は、約０．５〜約１０、約０．５〜２（例えば、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０もしくは２．１）、約２〜約８（例えば、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０もしくは８．１）、約２．５〜約７、約３〜約５、約２．５〜約５．０（例えば、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０）、約２．５〜約４．０、約３．０〜約４．０、約３．２〜約４．２、または約４．５〜５．５（例えば、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４もしくは約５．５）である。

細胞毒性の試験管内評価
様々ながん細胞株の増殖を抑制する能力について、本発明の細胞毒性化合物及び細胞結合剤−薬物複合体を試験管内で評価することができる。当業者に公知の方法を使用して、試験管内細胞毒性分析を実施することができる（例えば、Ｗｉｄｄｉｓｏｎ，Ｗ．Ｃ．ら、“Ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ，” Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６）４９（１４）：４３９２−４０８）。例えば、評価する細胞を化合物または複合体に１〜５日間曝露し、公知方法による直接分析において、細胞の生存割合を測定することができる。次にＩＣ_５０値を分析結果から計算することができる。

組成物及び使用方法

【0148】

本発明には、本明細書において記載される複合体（例えば、式（Ｉ）、もしくは式（ＩＩＩ’）もしくは（ＩＩＩ）の複合体）または細胞毒性化合物（例えば、式（ＩＶ’）もしくは（ＩＶ）の化合物）、及び担体（例えば、薬学的に許容できる担体）を含む組成物（例えば、医薬組成物）が含まれる。本発明には、式（Ｉ）、（ＩＩＩ’）もしくは（ＩＩＩ）の複合体、または式（ＩＶ’）もしくは（ＩＶ）の細胞毒性化合物、及び担体（例えば、薬学的に許容できる担体）を含み、第２治療薬（例えば、化学療法薬）をさらに含む組成物（例えば、医薬組成物）も含まれる。本発明の組成物は、異常細胞増殖の阻害または哺乳動物（例えば、ヒト）における増殖性障害の治療に対し有用である。本発明の組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における自己免疫性障害、破壊性骨障害、移植片対宿主疾患、移植片拒絶、免疫不全、炎症性疾患、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵炎または腎疾患の治療にも有用である。

【0149】

本発明には、異常細胞増殖の阻害方法または哺乳動物（例えば、ヒト）における増殖性障害の治療方法が含まれ、この方法は、上記の哺乳動物に、本明細書において記載される複合体（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩＩ’）もしくは（ＩＩＩ）の複合体）もしくは細胞毒性化合物（例えば、式（ＩＶ’）もしくは（ＩＶ）の化合物）、またはそれらの組成物の治療有効量を、単独でまたは第２治療薬（例えば、化学療法薬）と組み合わせて投与することを含む。一実施形態においては、増殖性障害は一般的にがんであり；あるいは、増殖性障害は、乳癌、結腸癌、脳癌、前立腺癌、腎臓癌、膵癌、卵巣癌、頭部及び頸部癌、メラノーマ、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、精巣癌、メルケル細胞癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、リンパ器官癌、ならびに造血器腫瘍から成る群より選択されるがんである。

【0150】

同様に、本発明は、標的細胞または標的細胞を含有する組織を、有効量の本発明の複合体と接触させることを含む、選択した細胞集団において細胞死を誘発する方法を提供する。標的細胞は、複合体の細胞結合剤が結合することのできる細胞である。

【0151】

所望であれば、他の抗腫瘍剤等の、他の活性剤を上記の複合体と共に投与してもよい。

【0152】

がん治療薬ならびにその投与量、投与経路及び推奨用法は当業者に公知であり、医師用添付文書集（ＰＤＲ）等の文献において記載されている。ＰＤＲは、様々ながんの治療において使用されている薬剤の投与量を開示している。治療上有効であるこれら前述の化学療法薬の投与計画及び投与量は、治療する特定のがん、疾患の程度、及び当技術分野の医師に知られる他の因子に依存し、医師によって決定され得る。ＰＤＲの内容は、参照によりその全体が本明細書に明白に取り込まれる。以下のパラメータを１個以上使用して当業者がＰＤＲを調べ、本発明の教示に従って使用することができる化学療法薬及び複合体の投与計画及び投与量を決定することができる。これらのパラメータには、総合索引；製造業者；製品（企業名または商標薬物名）；分類索引；ジェネリック／化学索引（非商標一般薬物名）；薬剤の色画像；ＦＤＡ標識と一致した製品情報；化学情報；機能／作用；指示及び禁忌；治験、副作用、注意事項が含まれる。

【0153】

本発明は、上記の任意の複合体の有効量を、治療を必要とする被験体に投与することを含む、がんではない状態の治療方法も提供する。この状態の例としては、自己免疫性障害（例えば、全身性狼瘡、関節リウマチ及び多発性硬化症）、移植片対宿主疾患、移植片拒絶（例えば、腎移植拒絶、肝移植拒絶、肺移植、心臓移植拒絶及び骨髄移植拒絶）、免疫不全、炎症性疾患（例えば、筋炎及び膵炎）、破壊性骨障害、感染症（例えば、ウイルス感染症及び寄生体感染症）、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、または腎疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態においては、上記の状態は、がん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主疾患、移植片拒絶、狼瘡、筋炎、感染症及び免疫不全から成る群より選択される。

【0154】

試験管内使用の例としては、患部細胞または悪性細胞を死滅させるための、同一患者への移植前の自己骨髄の処理；形質転換受容性Ｔ細胞を死滅させ、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）を予防するための、移植前の骨髄の処理；標的抗原を発現しない所望の変異体を除く全ての細胞を死滅させるための、細胞培養物の処理；または、望まない抗原を発現する変異体を死滅させることが含まれる。

【0155】

非臨床試験管内使用の条件は、当業者により容易に決定される。

【0156】

臨床生体外使用の例は、がん治療もしくは自己免疫性疾患の治療において、自己移植前に骨髄から腫瘍細胞もしくはリンパ球系細胞を取り除くこと、またはＧＶＨＤを防ぐため、移植前に自己もしくは同種間の骨髄もしくは組織からＴ細胞及び他のリンパ球系細胞を取り除くことである。処理は、以下のとおり実施することができる。患者または他の個体から骨髄を回収し、次に本発明の細胞毒性剤を約１０μＭ〜１ｐＭの濃度範囲で加えた血清を含有する培地中で、約３７℃で約３０分間〜約４８時間インキュベートする。インキュベーション濃度及びインキュベーション時間の正確な条件は、すなわち投与量は、当業者によって容易に決定される。インキュベーション後、血清を含有する培地で骨髄を洗浄し、公知方法に従って静脈内で患者に戻す。患者が、骨髄の回収と処理細胞の再注入の間に、一定期間の除去化学療法または全身照射等の他の治療を受けているような状況においては、標準的な医学装置を使用して、液体窒素中で冷凍して処理骨髄細胞を保管する。

【0157】

臨床生体内使用では、本発明の細胞毒性化合物または複合体は、無菌性または内毒素濃度について試験した溶液または凍結乾燥粉末として供給されるであろう。好適な複合体投与プロトコルの例は、以下のとおりである。各週に急速静注として、毎週１回で４週間、複合体を与える。５〜１０ｍｌのヒト血清アルブミンを添加することができる５０〜１０００ｍｌの通常生理食塩水中で、急速投与量を与える。投与量は、静脈内で、１投与あたり１０μｇ〜２０００ｍｇであろう（１日あたり１００ｎｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲）。４週間の治療後、患者は継続して週に１度治療を受けることができる。投与経路、賦形剤、希釈剤、投与量、時間等に関する特定の臨床プロトコルを、臨床的状況が許す場合、当業者が決定することができる。

【0158】

好適な薬学的に許容できる担体、希釈剤及び賦形剤は周知であり、臨床的状況が許す場合、当業者によって決定され得る。好適な担体、希釈剤及び／または賦形剤には、（１）約１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌのヒト血清アルブミンを含有するかまたは含有しないダルベッコリン酸緩衝食塩水、ｐＨ約７．４、（２）０．９％食塩水（０．９％ ｗ／ｖ ＮａＣｌ）、及び（３）５％（ｗ／ｖ）ブドウ糖が含まれる。トリプタミン等の抗酸化剤、及びＴｗｅｅｎ２０等の安定化剤も含有してよい。

【0159】

選択した細胞集団における細胞死を誘発する方法は、実験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）または生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）で実施することができる。

類似体及び誘導体

【0160】

本明細書において記載される各細胞毒性剤は、結果として得られる化合物が出発化合物の特異性及び／または活性を変わらず保持するような方法で改変され得ることを、細胞毒性剤の分野の当業者は容易に理解するであろう。これらの化合物の多くは、本明細書において記載される細胞毒性剤の代わりに使用され得ることも当業者は理解するであろう。したがって、本発明の細胞毒性剤には、本明細書において記載される化合物の類似体及び誘導体が含まれる。

【実施例】

【0161】

本明細書及びこれに続く実施例において引用する全参考文献は、その全体が参照により明白に取り込まれる。
［実施例］
実施例１

【化41】

【0162】

ＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドと２，２’‐ジチオピリジンを反応させることにより、反応性ジスルフィドを含有するマイタンシノイドを調製することができる。例えば米国特許第７，３０１，０１９号及び同第７，５９８，３７５号において記載される手順に従って、ＤＭ１及びＤＭ４を調製することができる。２，２’‐ジチオピリジンとＤＭ１の反応はＰｙｓ−ＤＭ１を生じ、２，２’‐ジチオピリジンとＤＭ４の反応はＰｙｓ−ＤＭ４を生じるであろう。

Ｐｙｓ−ＤＭ１の合成

【化42】

【0163】

ＤＭ１（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（４ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．４ｍＬ）を含有するジメトキシエタン（４ｍＬ）溶液に磁気撹拌された２，２’‐ジチオジピリジン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をに加えた。２時間後、２０ｇカートリッジでのシリカクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン及び３％〜８％メタノールの線形勾配を用いて２５分にわたり溶出させて反応物を精製した。所望の生成物を回収し、減圧下で溶媒を蒸発させて、１０４ｍｇ（収率８７）の所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋実測値８４７．６；計算値８４７．３。

Ｐｙｓ−ＤＭ４の合成

【化43】

【0164】

ＤＭ４（９４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（４ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．４ｍＬ）を含有するジメトキシエタン（４ｍＬ）溶液に磁気撹拌された２，２’‐ジチオジピリジン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、２０ｇカートリッジでのシリカクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン及び３％〜８％メタノールの線形勾配を用いて２５分にわたり溶出させて反応物を精製した。所望の生成物を回収し、減圧下で溶媒を蒸発させて、９０ｍｇ（収率８４％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋実測値８８９．７；計算値８８９．３。

実施例２

【化44】

ＤＭ４−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｍａｌの合成

【0165】

１４．６ｍＭのＤＭ４のＤＭＡ（２ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下、室温においてＨＰＬＣ／ＭＳでモニターしながら、飽和炭酸水素ナトリウムと水の１：１溶液（５％、２１９μｌ）で処理し、その後スルホ−ＳＰＤＢ（２９．７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、ＤＭ４が消費されてＤＭ４−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４が生じた。低解像度ＭＳ計算値（Ｍ−１）＝１０７３．２；実測値（Ｍ−１）＝１０７３．２。

【0166】

反応物をアルゴン下、１‐（２‐アミノエチル）‐マレイミド・ＨＣｌ（１２．９０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、所望の生成物が形成した。この物質を、０．２％ギ酸を有する水、ならびに０．１％ＴＥＡ及びアセトニトリルを使用して、セミ分取ＨＰＬＣ Ｃ８カラムで精製した。低解像度ＭＳ、計算値（Ｍ−１）＝１０９８．３４；実測値（Ｍ−１）＝１０９８．２。

実施例３

【化45】

【0167】

ＤＭ４−ＳＰＤＢ−Ｍａｌは、実施例２においてＤＭ４−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｍａｌについて記載した手順と同様の手順に従って調製されるであろう。

実施例４

【化46】

【0168】

１０ｍＬの丸底フラスコにＤＭ４（５２．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びメタノール（１．５ｍＬ）を入れ、無色透明溶液を得た。次にｐＨ７．５ １００ｍＭ ＫＰ、２ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液（１．５ｍＬ）中の２‐（ピリジン‐２‐イルジスルファニル）エタンアミン（既定の手順を使用して社内で調製、１３．７９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して粗製油状物質を得た。セミ分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより所望の生成物を９８．７％の純度で単離し、３２．８ｍｇ（収率５６．２％）のＤＭ４‐Ｓ（ＣＨ_２）_２‐ＮＨ_２をギ酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ 実測値：８７７．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋、計算値：８７７．３；実測値：８９０．９（Ｍ＋Ｃｌ）⁻、計算値：８８９．３。

実施例５

【化47】

【0169】

上に示すとおり、ＤＭ４−ＳＰＤＢ−ヒドラジド及びＤＭ４−スルホ−ＳＰＤＢ−ヒドラジドは、ＤＭ４−ＳＰＤＢまたはＤＭ４−スルホ−ＳＰＤＢをヒドラジンと反応させることにより調製されるであろう。

実施例６

【化48】

【0170】

以前に記載されたスルホ−ＳＰＤＢ（米国特許第８，２３６，３１９号)をヒドラジンと反応させて、スルホ−ＳＰＤＢ−ヒドラジンリンカーを得ることができる。

【0171】

１‐（（２，５‐ジオキソピロリジン‐１‐イル）オキシ）‐１‐オキソ‐４‐（ピリジン‐２‐イルジスルファニル）ブタン‐２‐スルホン酸（２５．９ｍｇ、０．０６３５ｍｍｏｌ）の０．０６Ｍ ＤＭＡ溶液を、室温において高速で撹拌子ながら、ヒドラジン（０．０１５ｍｌ、０．２４２ｍｍｏｌ）の０．２４Ｍ ＤＭＡ溶液に滴下して加えた。アルゴン下、５０℃で４０分間撹拌後、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ）により、０．１％ ギ酸を含有する脱イオン水を用い、３０分にわたり５〜２５％のアセトニトリル勾配を使用して溶出させて、粗製の反応混合物を精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、冷凍し、凍結乾燥して３．１ｍｇ（収率１５％）の所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋実測値：３２４．０５、計算値：３２４．０１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１３−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝７．８、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝３．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0172】

得られる化合物を、アルデヒドまたはケトンを有する細胞結合剤と反応させることができ、その後ヒドラジド結合を任意に還元することができる。得られるリンカーをアルデヒドまたはケトンを有する細胞結合剤と反応させ、その後ＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドと反応させて複合体を得ることができる。

【0173】

あるいは、リンカーを細胞結合剤と反応させた後、ジチオスレイトールまたはＴＣＥＰ等の試薬を使用して、生成する分子の反応性ジスルフィドを還元してチオールを得ることができる。このチオールを、ＰｙＳ−ＤＭ１またはＰｙＳ−ＤＭ４等の反応性ジスルフィドを有するマイタンシノイドと反応させることができる。

実施例７

【化49】

【0174】

Ｂｏｃ‐ヒドロキシルアミンは１，３‐ジブロモプロパンと反応し、次にチオ酢酸と反応するであろう。ＮａＯＨで処理し、その後ＨＣｌで処理することによりチオール及びアミンが脱保護され、次にチオール部は２，２’‐ジピリジルジスルフィドと反応してＷ１を生じるであろう。ＤＭ４はＷ１と反応してＷ２を生じるであろう。１，３‐ジブロモプロパンを他の対称性ジブロミドと置き換えて、ＤＭとジスルフィド部の間のスペーサーを他の長さにすることができる。

【0175】

リンカーＷ１を使用して、ケトンまたはアルデヒドを有する細胞結合剤を誘導体化し、反応性ジスルフィドを導入することもできる。オキシムを任意に還元することもできる。いずれかの方法により、ＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドが付加して、複合を完了することができるであろう。

実施例８

【化50】

【0176】

アジ化ナトリウムを１，３‐ジブロモプロパンと反応させ、次にチオ酢酸と反応させることができる。ＮａＯＨで処理し、その後ＨＣｌで処理することによりチオールを脱保護することができ、次にチオール部を２，２’‐ジピリジルジスルフィドと反応させてＴＰ１を得ることができる。ＤＭ４をＴＰ１と反応させてＴＰ２を得ることができる。１，３‐ジブロモプロパンを他の対称性ジブロミドと置き換えて、ＤＭとジスルフィド部の間のスペーサーを他の長さにすることができる。

【0177】

リンカーＴＰ１を使用して、アルキンを有する細胞結合剤を誘導体化し、反応性ジスルフィドを導入することもできる。ＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドが付加することにより、複合が完了するであろう。

【0178】

あるいは、リンカーＴＰ１で修飾した細胞結合剤の反応性ジスルフィドを、ＤＴＴまたはＴＣＥＰ等の試薬を用いて還元することができ、その後、得られるチオールを、ＰｙＳ−ＤＭ１またはＰｙＳ−ＤＭ４等の反応性ジスルフィドを有するマイタンシノイドと反応させることができる。

実施例９

【化51】

【0179】

２‐メルカプト‐１‐エチルアミンを２，２’‐ジチオピリジンと反応させ、次にＫＪＧ等のシクロオクチンを有するカルボン酸と反応させて、リンカーＫＪ１を得ることができる。次に、ＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドとリンカーを反応させて、アジドを有する細胞結合剤と複合することができる化合物を得ることができる。

【0180】

反応性ジスルフィド及びシクロオクチンを有するリンカーを、アジドを有する細胞結合剤と代替的に反応させ、次にＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドと反応させることができる。

【0181】

反応性ジスルフィド及びシクロオクチンを有するリンカーＫＪ１を、アジドを有する細胞結合剤と代替的に反応させ、次にジチオスレイトールまたはＴＣＥＰ等の試薬を使用して反応性ジスルフィドを還元し、１個以上の新しく形成したチオール基を有する細胞結合剤を得ることができる。その後、生成する分子を、ＰｙＳ−ＤＭ１またはＰｙＳ−ＤＭ４等の反応性ジスルフィドを有するマイタンシノイドと反応させることができる。

実施例１０

【化52】

【0182】

ＵＱ１を１，２，４，５‐テトラジン‐３‐酢酸等のカルボン酸を有するテトラゼンと反応させて、リンカーＪＫ１等のリンカーを得ることができる。次にＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドとリンカーを反応させて、ＪＫ２等の化合物を得ることができ、この化合物は、ノルボルネンまたはトランス‐シクロオクテン等のひずんだアルケンを有する細胞結合剤に複合化することができる。

【0183】

反応性ジスルフィド及びテトラジンを有するリンカーＪＫ１を、ノルボルネンまたはトランス‐シクロオクテン等のひずんだアルケンを有する細胞結合剤と代替的に反応させ、次にＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドと反応させて、ＪＫ２等の複合体を得ることができる。

【0184】

反応性ジスルフィドで修飾した細胞結合剤を代替的に還元し、反応性ジスルフィドを開裂させてチオールを得ることができる。このチオールは、次にＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドと反応して、ＪＫ２等の複合体を生成することができる。

実施例１１

【化53】

【0185】

（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）‐ビシクロ［２．２．１］ヘプタ‐５‐エン‐２‐イル酢酸等のカルボン酸を有するノルボルネンまたは他のひずんだアルケンとＵＱ１を反応させて、リンカーＨＧ１等のリンカーを得ることができる。次にＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドとリンカーを反応させて、ＨＧ２等の化合物を得ることができ、この化合物は、テトラジンを有する細胞結合剤に複合化することができる。

【0186】

反応性ジスルフィド及びひずんだアルケンを有するリンカーを、テトラジンを有する細胞結合剤と代替的に反応させ、次にＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドと反応させて、ＨＧ２等の複合体を得ることができる。

【0187】

反応性ジスルフィドで修飾した細胞結合剤を代替的に還元し、反応性ジスルフィドを開裂させてチオールを得ることができる。このチオールは、次にＤＭ１またはＤＭ４等のチオールを有するマイタンシノイドと反応して、ＨＧ２等の複合体を生成することができる。

実施例１２

【化54】

【0188】

アルコキシアミノアセチル‐Ｃｙｓ（Ｓ‐２‐ＮＯ２‐フェニル）‐ＯＨ（１ｍｇ、２．８８μｍｏｌ、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００６，４，１３１３−１４１９に以前に記載されたとおりに調製）及びＤＭ４（６ｍｇ、７．７μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５０μＬ）及び脱イオン水（２５μＬ）に溶解し、１時間磁気撹拌した。２１×１５０ｍｍ Ｃ１８カラムを使用して、０．１％ギ酸を含有する９５％脱イオン水及び３０分にわたり５％〜９５％のアセトニトリル勾配を用いて、２０ｍＬ／分で溶出させて、反応混合物をＨＰＬＣ精製した。所望の生成物を回収し、冷凍し、凍結乾燥して、約０．２５ｍｇ（収率９％）の所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋実測値９７２．５；計算値９７２．３；ＭＳ（Ｍ−１）実測値９７０．４；計算値９７０．３。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７８（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、５Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．００−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｄｔ、Ｊ＝４．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．５６（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。

実施例１３

【化55】

【0189】

スルホ−ＳＰＤＢ−ヒドラジン（１ｍｇ、３．１μｍｏｌ）及びＤＭ４（４ｍｇ、５．１μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３００μＬ）及び１／４倍の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００μＬ）に溶解し、１時間磁気撹拌した。２１×１５０ｍｍ Ｃ１８カラムを使用して、０．１％ギ酸を含有する９５％脱イオン水及び３０分にわたり５％〜９５％のアセトニトリル勾配を用いて、２０ｍＬ／分で溶出させて、反応混合物をＨＰＬＣ精製した。所望の生成物を回収し、冷凍し、凍結乾燥して、約１ｍｇ（収率１９％）の所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋実測値９９２．６、計算値９９２．３；ＭＳ（Ｍ−１）実測値９９０．５、計算値９９０．３。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］
以下の式：

【化1a】

により表される複合体またはその薬学的に許容できる塩であって、
式中、
ＣＢＡは細胞結合剤であり；
ＤＭは以下の式：

【化2a】

により表される薬物部であり；
Ｒ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｙは‐（ＣＲ_３Ｒ_４）_ｎＣＲ_１Ｒ_２‐であり；
Ｒ_１〜Ｒ_４はそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
ｎは０〜１５の整数であり；ならびに
ｗは１〜２０の整数であり、
上記はＣＢＡは、遊離チオール（‐ＳＨ）基を有する修飾リジン残基を含まない場合の
複合体またはその薬学的に許容できる塩。
［態様２］
以下の式：

【化3a】

により表される態様１記載の複合体またはその薬学的に許容できる塩であって、
式中、
Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに
ｎは０〜１０の整数である
前記複合体またはその薬学的に許容できる塩。
［態様３］
Ｒ_１及びＲ_２がそれぞれメチルであり、ならびにｎが２である態様２記載の複合体。
［態様４］
ＤＭが以下の式：

【化4a】

により表される薬物部である態様１〜３のいずれか１項に記載の複合体。
［態様５］
以下の式：

【化5a】

により表される複合体、またはその薬学的に許容できる塩であって、
式中、
ＣＢＡは細胞結合剤であり；
ＤＭは以下の式：

【化6a】

により表される薬物部であり；
Ｒ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｙは‐（ＣＲ_３Ｒ_４）_ｎＣＲ_１Ｒ_２‐であり；
Ｒ_１〜Ｒ_４はそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
ｎは０〜１５の整数であり；
Ｊ_ＣＢ’は、

【化7-1a】

【化7-2a】

であり、ｓ１は前記ＣＢＡに共有結合する部位であり、ｓ２は（ＣＲ_１０Ｒ_１１）_ｑ基に共有結合する部位であり、Ａｒは任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり、Ｃｙは任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンの非アルキン残基であり、Ｒ_２０１、Ｒ_２０２及びＲ_２０３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚ_２はピリジルまたは

【化8a】

であり、Ｒ_２０４及びＲ_２０５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり、Ｒ_３０１はＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに、Ｃｙ’は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンの非アルケン残基であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｅはそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｚは存在しないか、または‐ＳＯ_２ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９ＳＯ_２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ‐、‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ‐、‐（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_９‐もしくは‐（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
Ｚ_１は存在しないか、または‐ＳＯ_２ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９ＳＯ_２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’、‐（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐もしくは‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐ’は１〜１０の整数であり；
ＱはＨ、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり；
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数であり；ならびに
ｗは１〜２０の整数である
複合体、またはその薬学的に許容できる塩。
［態様６］
以下の式：

【化9a】

により表される態様５記載の複合体、またはその薬学的に許容できる塩であって、
式中、
Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに
ｎは０〜１０の整数である
前記複合体、またはその薬学的に許容できる塩。
［態様７］
Ｑが、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ_３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ_３Ｈ、‐ＯＰＯ_３Ｈ_２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ_３Ｈ_２、‐ＰＯ_３Ｈ_２、‐Ｚ’‐ＰＯ_３Ｈ_２、‐ＣＯ_２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＮＲ_１１Ｒ_１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ_１１Ｒ_１２、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩；またはｉｉｉ）‐Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^ーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^ーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ_１４〜Ｒ_１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ⁻は薬学的に許容できる陰イオンである態様５または６に記載の複合体。
［態様８］
Ｊ_ＣＢ’が、

【化10-1a】

【化10-2a】

である態様５〜７のいずれか１項に記載の複合体。
［態様９］
Ｊ_ＣＢ’が、

【化11a】

である態様８記載の複合体。
［態様１０］
Ｚが‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐または‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐である態様５〜９のいずれか１項に記載の複合体。
［態様１１］
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｅがそれぞれＨであり；Ｚ’が任意に置換されたアルキレンであり；ならびにＲ_９がＨである態様５〜１０のいずれか１項に記載の複合体。
［態様１２］
Ｑが、Ｈまたは‐ＳＯ_３Ｈもしくはその薬学的に許容できる塩である態様５〜１１のいずれか１項に記載の複合体。
［態様１３］
以下の式：

【化12a】

のいずれか１つにより表される態様５記載の複合体、またはその薬学的に許容できる塩であって、ＤＭが以下の式：

【化13a】

により表される薬物部である前記複合体、またはその薬学的に許容できる塩。
［態様１４］
前記細胞結合剤が抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子または栄養輸送分子である態様１〜１３のいずれか１項に記載の複合体。
［態様１５］
前記細胞結合剤がモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片である態様１４記載の複合体。
［態様１６］
前記抗体が表面再形成抗体、表面再形成単鎖抗体または表面再形成抗体断片である態様１４または１５に記載の複合体。
［態様１７］
前記抗体がヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体またはヒト化抗体断片である態様１４〜１６のいずれか１項に記載の複合体。
［態様１８］
前記細胞結合剤がミニボディ、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ、プロボディ、ドメインボディ、ユニボディ、二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、アンキリン反復タンパク質（例えば、ＤＡＲＰｉｎ）、センチリンまたはＡｖｉｂｏｄｙである態様１〜１３のいずれか１項に記載の複合体。
［態様１９］
以下の式：

【化14a】

により表される細胞毒性化合物またはその塩であって、
式中、
ＤＭは以下の式：

【化15a】

により表される薬物部であり；
Ｒ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｙは‐（ＣＲ_３Ｒ_４）_ｎＣＲ_１Ｒ_２‐であり；
Ｒ_１〜Ｒ_４はそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
ｎは０〜１５の整数であり；
Ｊ_ＣＢは、マレイミド、Ｘ’‐ＣＲ^ｂＲ^ｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲ^ｂＲ^ｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ^ｅ‐、Ｒ^ａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒ^ａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ａｒ‐、ＮＨ_２‐ＮＲ^ｅ‐、ＮＨ_２‐ＮＲ^ｅ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、ＮＨ_２‐ＮＲ^ｅ‐Ａｒ‐、ＮＨ_２‐Ｏ‐、

【化16a】

‐Ｃ≡ＣＨ、

【化17a】

‐Ｎ_３、

【化18a】

であり、Ａｒは任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり、

【化19a】

は任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンであり、Ｒ_２０１、Ｒ_２０２及びＲ_２０３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚ_２はピリジルまたは

【化20a】

であり、Ｒ_２０４及びＲ_２０５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり、Ｒ_３０１はＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに

【化21a】

は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンであり；
Ｘ’はハロゲンであり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｅはそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｚは存在しないか、または‐ＳＯ_２ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９ＳＯ_２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ‐、‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ‐、‐（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_９‐もしくは‐（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
Ｚ_１は存在しないか、または‐ＳＯ_２ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９ＳＯ_２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’、‐（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐もしくは‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐ’は１〜１０の整数であり；
ＱはＨ、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり；
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；ならびに
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数である
細胞毒性化合物またはその塩。
［態様２０］
以下の式：

【化22a】

により表される態様１９記載の細胞毒性化合物またはその塩であって、
式中、
Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ならびに
ｎは０〜１０の整数である
前記細胞毒性化合物またはその塩。
［態様２１］
Ｑが、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ_３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ_３Ｈ、‐ＯＰＯ_３Ｈ_２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ_３Ｈ_２、‐ＰＯ_３Ｈ_２、‐Ｚ’‐ＰＯ_３Ｈ_２、‐ＣＯ_２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＮＲ_１１Ｒ_１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ_１１Ｒ_１２、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩；またはｉｉｉ）‐Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^ーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^ーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ_１４〜Ｒ_１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ⁻は陰イオンである態様１９または２０に記載の細胞毒性化合物。
［態様２２］
Ｊ_ＣＢが、マレイミド、Ｘ’‐ＣＲ^ｂＲ^ｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲ^ｂＲ^ｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ^ｅ‐、Ｒ^ａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒ^ａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐フェニレン‐、ＮＨ_２‐ＮＲ^ｅ‐、ＮＨ_２‐ＮＲ^ｅ‐フェニレン‐、ＮＨ_２‐Ｏ‐、‐Ｎ_３、‐Ｃ≡ＣＨ、

【化23a】

である態様１９〜２１のいずれか１項に記載の細胞毒性化合物。
［態様２３］
Ｊ_ＣＢがマレイミドである態様２２に記載の細胞毒性化合物。
［態様２４］
Ｚが‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐または‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐である態様１９〜２３のいずれか１項に記載の細胞毒性化合物。
［態様２５］
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｅがそれぞれＨであり；Ｚ’が任意に置換されたアルキレンであり；ならびにＲ_９がＨである態様１９〜２４のいずれか１項に記載の細胞毒性化合物。
［態様２６］
Ｑが、Ｈまたは‐ＳＯ_３Ｈもしくはその塩である態様１９〜２５のいずれか１項に記載の細胞毒性化合物。
［態様２７］
以下の式：

【化24a】

のいずれか１つにより表される態様１９記載の細胞毒性化合物、またはその塩であって、ＤＭが以下の式：

【化25a】

により表される薬物部である前記細胞毒性化合物、またはその塩。
［態様２８］
以下の式：

【化26a】

により表されるリンカー化合物またはその塩であって、
式中、
Ｊ_ＣＢは、マレイミド、Ｘ’‐ＣＲ^ｂＲ^ｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲ^ｂＲ^ｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ^ｅ‐、Ｒ^ａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒ^ａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ａｒ‐、ＮＨ_２‐ＮＲ^ｅ‐、ＮＨ_２‐ＮＲ^ｅ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、ＮＨ_２‐ＮＲ^ｅ‐Ａｒ‐、ＮＨ_２‐Ｏ‐、

【化27a】

‐Ｃ≡ＣＨ、

【化28a】

‐Ｎ_３、

【化29a】

であり、Ａｒは任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり、

【化30a】

は任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンであり、Ｒ_２０１、Ｒ_２０２及びＲ_２０３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚ_２はピリジルまたは

【化31a】

であり、Ｒ_２０４及びＲ_２０５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり、ならびに

【化32a】

は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンであり；
Ｘ’はハロゲンであり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｅはそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｚは存在しないか、または‐ＳＯ_２ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９ＳＯ_２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ‐、‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ‐、‐（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_９‐もしくは‐（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
Ｚ_１は存在しないか、または‐ＳＯ_２ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９ＳＯ_２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’、‐（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐もしくは‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；ＱはＨ、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり；
ｐ’は１〜１０の整数であり；
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数であり；ならびに
Ｊ_Ｄは‐ＳＨ、‐ＳＳＲ^ｄまたは‐ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｇであり、Ｒ^ｄはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり；及び、Ｒ^ｇはアルキルである
リンカー化合物またはその塩。
［態様２９］
‐ＳＨまたは‐ＳＳＲ^ｄである態様２８記載のリンカー化合物。
［態様３０］
Ｑが、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ_３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ_３Ｈ、‐ＯＰＯ_３Ｈ_２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ_３Ｈ_２、‐ＰＯ_３Ｈ_２、‐Ｚ’‐ＰＯ_３Ｈ_２、‐ＣＯ_２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＮＲ_１１Ｒ_１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ_１１Ｒ_１２、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩；またはｉｉｉ）‐Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^ーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^ーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ_１４〜Ｒ_１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ⁻は陰イオンである態様２８または２９に記載のリンカー化合物。
［態様３１］
Ｊ_ＣＢが、マレイミド、Ｘ’‐ＣＲ^ｂＲ^ｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｘ’‐ＣＲ^ｂＲ^ｃ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ^ｅ‐、Ｒ^ａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒ^ａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐フェニレン‐、ＮＨ_２‐ＮＲ^ｅ‐、ＮＨ_２‐ＮＲ^ｅ‐フェニレン‐、ＮＨ_２‐Ｏ‐、‐Ｎ_３、‐Ｃ≡ＣＨ、

【化33a】

である態様２８または３０に記載のリンカー化合物。
［態様３２］
Ｊ_ＣＢがマレイミドである態様３１記載のリンカー化合物。
［態様３３］
Ｚが‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐または‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐である態様２８〜３２のいずれか１項に記載のリンカー化合物。
［態様３４］
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｅがそれぞれＨであり；Ｚ’が任意に置換されたアルキレンであり；ならびにＲ_９がＨである態様２８〜３３のいずれか１項に記載のリンカー化合物。
［態様３５］
Ｑが、Ｈまたは‐ＳＯ_３Ｈもしくはその塩である態様２８〜３４のいずれか１項に記載のリンカー化合物。
［態様３６］
以下の式：

【化34a】

のいずれか１つにより表される態様２８記載のリンカー化合物、またはその塩であって、Ｊ_Ｄが‐ＳＳＲ^ｄである前記リンカー化合物、またはその塩。
［態様３７］
態様１〜１８のいずれか１項に記載の複合体または態様１９〜２７のいずれか１項に記載の化合物；及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
［態様３８］
異常細胞増殖の阻害方法または哺乳動物における増殖性障害、自己免疫性障害、破壊性骨障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵炎もしくは腎疾患の治療方法であって、該方法が、態様１〜１８のいずれか１項に記載の複合体、態様１９〜２７のいずれか１項に記載の化合物、または態様３７記載の組成物；及び任意に第２治療薬の治療有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
［態様３９］
前記第２治療薬を前記哺乳動物に、順次にまたは連続して投与する態様３８記載の方法。
［態様４０］
前記方法が、がん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主疾患、移植片拒絶、狼瘡、筋炎、感染症及び免疫不全から成る群より選択される状態の治療方法である態様３８または３９記載の方法。
［態様４１］
前記状態ががんである態様４０記載の方法。
［態様４２］
前記がんが乳癌、結腸癌、脳癌、前立腺癌、腎臓癌、膵癌、卵巣癌、頭部及び頸部癌、メラノーマ、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、精巣癌、メルケル細胞癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、リンパ器官癌、ならびに造血器腫瘍から成る群より選択される態様４１記載の方法。
［態様４３］
以下の式：

【化35a】

により表される修飾細胞結合剤またはその塩であって、
式中、
ＣＢＡは細胞結合剤であり；
Ｊ_ＣＢ’は、

【化36-1a】

【化36-2a】

であり、ｓ１は前記ＣＢＡに共有結合する部位であり、ｓ２は（ＣＲ_１０Ｒ_１１）_ｑ基に共有結合する部位であり、Ａｒは任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり、Ｃｙは任意に置換されたシクロアルキンまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキンの非アルキン残基であり、Ｒ_２０１、Ｒ_２０２及びＲ_２０３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；Ｚ_２はピリジルまたは

【化37a】

であり、Ｒ_２０４及びＲ_２０５はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり、Ｒ_３０１はＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ならびに、Ｃｙ’は任意に置換されたひずんだシクロアルケンまたは任意に置換されたひずんだヘテロシクロアルケンの非アルケン残基であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｅはそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
Ｚは存在しないか、または‐ＳＯ_２ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９ＳＯ_２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ‐、‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ‐、‐（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_９‐もしくは‐（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐは１〜１０００の整数であり；
Ｚ_１は存在しないか、または‐ＳＯ_２ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９ＳＯ_２‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’、‐（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_９‐、‐ＮＲ_９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ’‐、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐もしくは‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐であり；
ｐ’は１〜１０の整数であり；
ＱはＨ、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり；
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３はそれぞれ独立してＨまたは任意に置換されたアルキルであり；
ｑ及びｒはそれぞれ独立して０〜１０の整数であり；
Ｊ_Ｄは‐ＳＨ、‐ＳＳＲ^ｄまたは‐ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｇであり、Ｒ^ｄはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり；及び、Ｒ^ｇはアルキルであり；ならびに
ｗは１〜２０の整数である
修飾細胞結合剤またはその塩。
［態様４４］
Ｊ_Ｄが‐ＳＨまたは‐ＳＳＲ^ｄである態様４３記載の修飾細胞結合剤。
［態様４５］
Ｑが、ｉ）Ｈ；ｉｉ）‐ＳＯ_３Ｈ、‐Ｚ’‐ＳＯ_３Ｈ、‐ＯＰＯ_３Ｈ_２、‐Ｚ’‐ＯＰＯ_３Ｈ_２、‐ＰＯ_３Ｈ_２、‐Ｚ’‐ＰＯ_３Ｈ_２、‐ＣＯ_２Ｈ、‐Ｚ’‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＮＲ_１１Ｒ_１２もしくは‐Ｚ’‐ＮＲ_１１Ｒ_１２、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩；またはｉｉｉ）‐Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^ーもしくは‐Ｚ’‐Ｎ^＋Ｒ_１４Ｒ_１５Ｒ_１６Ｘ^ーであり；Ｚ’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり；Ｒ_１４〜Ｒ_１６は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり；ならびにＸ⁻は薬学的に許容できる陰イオンである態様４３または４４に記載の修飾細胞結合剤。
［態様４６］
Ｊ_ＣＢ’が、

【化38-1a】

【化38-2a】

である態様４３〜４５のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
［態様４７］
Ｊ_ＣＢ’が、

【化39a】

である態様４６記載の修飾細胞結合剤。
［態様４８］
Ｚが‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ_９‐または‐ＮＲ_９‐Ｃ（＝Ｏ）‐である態様４３〜４７のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
［態様４９］
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｅがそれぞれＨであり；Ｚ’が任意に置換されたアルキレンであり；ならびにＲ_９がＨである態様４３〜４８のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
［態様５０］
Ｑが、Ｈまたは‐ＳＯ_３Ｈもしくはその薬学的に許容できる塩である態様４３〜４９のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
［態様５１］
以下の式：

【化40a】

のいずれか１つにより表される態様４３または４４に記載の修飾細胞結合剤、またはその薬学的に許容できる塩。
［態様５２］
前記細胞結合剤が抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子または栄養輸送分子である態様４３〜５１のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
［態様５３］
前記細胞結合剤がモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片である態様５２記載の修飾細胞結合剤。
［態様５４］
前記抗体が表面再形成抗体、表面再形成単鎖抗体または表面再形成抗体断片である態様５２または５３に記載の修飾細胞結合剤。
［態様５５］
前記抗体がヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体またはヒト化抗体断片である態様５２〜５４のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。
［態様５６］
前記細胞結合剤がミニボディ、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ、プロボディ、ドメインボディ、ユニボディ、二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、アンキリン反復タンパク質（例えば、ＤＡＲＰｉｎ）、センチリンまたはＡｖｉｂｏｄｙである態様４３〜５１のいずれか１項に記載の修飾細胞結合剤。