特許 6494600 タイロシン誘導体およびその調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6494600

(24)【登録日】2019年3月15日

(45)【発行日】2019年4月3日

(54)【発明の名称】タイロシン誘導体およびその調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07H 17/08 20060101AFI20190325BHJP

   A61K 31/7048 20060101ALI20190325BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20190325BHJP

【ＦＩ】

   C07H17/08 ECSP

   A61K31/7048

   A61P31/04

【請求項の数】10

【全頁数】115

(21)【出願番号】特願2016-514434(P2016-514434)

(86)(22)【出願日】2014年5月23日

(65)【公表番号】特表2016-519153(P2016-519153A)

(43)【公表日】2016年6月30日

(86)【国際出願番号】EP2014060665

(87)【国際公開番号】WO2014187957

(87)【国際公開日】20141127

【審査請求日】2017年5月22日

(31)【優先権主張番号】13169009.1

(32)【優先日】2013年5月23日

(33)【優先権主張国】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】508270727

【氏名又は名称】バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＡＮＩＭＡＬ ＨＥＡＬＴＨ ＧＭＢＨ

(73)【特許権者】

【識別番号】598041566

【氏名又は名称】学校法人北里研究所

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100203035

【弁理士】

【氏名又は名称】五味渕 琢也

(74)【代理人】

【識別番号】100185959

【弁理士】

【氏名又は名称】今藤 敏和

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100202267

【弁理士】

【氏名又は名称】森山 正浩

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】クレーフエルト，ゲルト

(72)【発明者】

【氏名】フロイマン，ロブレヒト

(72)【発明者】

【氏名】ルートヴイヒ，カロリン

(72)【発明者】

【氏名】大村 智

(72)【発明者】

【氏名】砂塚 敏明

(72)【発明者】

【氏名】廣瀬 友靖

(72)【発明者】

【氏名】菅原 章公

(72)【発明者】

【氏名】塩見 和朗

【審査官】 松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１４−５３３７１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０７−５０４９２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５４４６６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３４６３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００６／００１４７０７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００３／０２７２５０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開昭５９−１８６９９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５９−１６７５９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００１−１３９５９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／００７１０９６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／０４９７３９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００３／０４３６４２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開昭６３−０９１３９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６２−２４０６８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５９−０７３５９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５９−０７３５９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 KIRST,H.A. et al.，J.Med.Chem.，１９８８年，Vol.31，p.1631-1641

【文献】 FU,H. et al.，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００６年，Vol.16，p.1259-1266

【文献】 CREEMER,L.C. et al.，THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS，２００３年，Vol.56, No.5，p.481-487

【文献】 KIRST,H.A. et al.，THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS，１９８９年，Vol.XLII, No.11，p.1673-1683

【文献】 CREEMER,L.C. et al.，THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS，１９９５年，Vol.48, No.7，p.671-675

【文献】 DEBONO,M. et al.，THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS，１９８９年，No.XLII, No.8，p.1253-1267

【文献】 MATSUBARA,H. et al.，THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS，１９８３年，Vol.XXXVI, NO.12，p.1713-1721

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｈ １７／０８

Ａ６１Ｋ ３１／７０４８

Ａ６１Ｐ ３１／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩａ）：

【化1】

により表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物であって；
式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は、各々独立して、
水素；
−ＣＨＯ；
ＣＮ；
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル；
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルケニル；
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルキニル；
Ｃ３−Ｃ１４−シクロアルキル；
置換されているＣ３−Ｃ１４−シクロアルキル；
アリール；
置換されているアリール；
複素環；
置換されている複素環から選択され；
ここで、
少なくともＲ^１１またはＲ^１２が、トリアゾールおよび置換されているトリアゾールよりなる群から選択される１の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルであり；ならびに
式中、Ｒ^５は、
ヒドロキシルである、前記化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項2】

非ヒト動物における細菌感染または細菌感染に関連した障害を処置または予防する方法であって、非ヒト動物に治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。

【請求項3】

請求項１に記載の化合物および少なくとも１の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物または獣医薬組成物。

【請求項4】

動物における細菌感染または細菌感染に関連した障害の処置または予防における使用のための、請求項３の医薬組成物または獣医薬組成物。

【請求項5】

非ヒト動物における細菌感染または細菌感染に関連した障害を処置または予防する方法であって、非ヒト動物に治療的有効量の請求項３に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。

【請求項6】

式中：
少なくともＲ^１１またはＲ^１２が、トリアゾールおよび置換されているトリアゾールよりなる群から選択される１の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３−アルキルである、請求項１の化合物。

【請求項7】

式中：
少なくともＲ^１１またはＲ^１２が、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１の置換基で４位において置換されている１，２，３−トリアゾールで置換されているＣ１−Ｃ３−アルキルである、請求項１の化合物。

【請求項8】

式中：
Ｒ^１１またはＲ^１２の一方は、トリアゾールおよび置換されているトリアゾールよりなる群から選択される１の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ならびにＲ^１１およびＲ^１２の他方は、
水素または
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１の化合物。

【請求項9】

式中：
Ｒ^１１またはＲ^１２の一方は、トリアゾールおよび置換されているトリアゾールよりなる群から選択される１の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３−アルキルであり、ならびにＲ^１１およびＲ^１２の他方は、
水素または
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキルである、請求項１の化合物。

【請求項10】

式中：
Ｒ^１１およびＲ^１２の一方は、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１の置換基で４位において置換されている１，２，３−トリアゾールで置換されているＣ１−Ｃ２−アルキルであり、ならびにＲ^１１およびＲ^１２の他方は、
水素または
アリールおよび置換されているアリールよりなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２−アルキルである、請求項１の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新たなマクロライド誘導体、とりわけ新たなタイロシン誘導体；該誘導体のいずれかを含む医薬組成物または獣医薬組成物；それらの調製方法；該誘導体または該組成物のいずれかを投与することを含む、動物における細菌感染を処置および／または予防する方法；ならびに動物における細菌感染を処置および／または予防するための薬剤の製造のための該誘導体の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

マクロライドは、一般に、１から３個の置換基、例えば中性糖、デオキシ糖またはアミノ糖などで置換されている１２員、１４員または１６員の大環状基（アグリコン）の化学構造を持つ。マクロライドは、例えばニューモコッカス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ）、ストレプトコッカス属種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、アクチノバチルス属種（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ）、パスツレラ属種（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｓｐｐ）および非定型病原体、例えば他の薬物に対して抵抗性のマイコプラズマ、レジオネラまたはクラミジアなどに対する幅広い抗菌活性スペクトルを持つ。その結果として、マクロライドは、なかでも種々の呼吸器感染の処置のために用いられている。今までに種々のマクロライドが発見または合成されており、以下の式：

【化1】

【0003】

により表されるタイロシンが典型的に挙げられる。

【0004】

タイロシンは、家畜におけるグラム陽性細菌およびマイコプラズマ感染の処置のために用いられている。

【0005】

タイロシンのスペクトルをさらに拡大するため、およびその経口での生物学的利用能を改良するため、数多くのタイロシン誘導体が試験されている。かかるタイロシン誘導体の例としては、なかでも、それぞれ以下の式：

【化2】

【0006】

により表されるチルミコシンおよびツラスロマイシン（ツラスロマイシンは異なる化合物分類に属する）が典型的に挙げられる。

【0007】

チルミコシンおよびツラスロマイシンは、グラム陰性桿菌、例えばパスツレラまたはマンヘミア（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ）などにより引き起こされるパスツレラ症の処置のために有用である。これらは、家畜において最も用いられる重要な抗生物質である。

【0008】

しかしながら、新たな抗生物質は、抵抗性細菌の出現に密接に関連している。したがって、新たな抗生物質を提供するニーズは依然としてある。

【0009】

背景は、以下の特許文献および非特許文献中に反映され得る：
特許文献：

【表1】

【0010】

非特許文献：
Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｒ．Ｂ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９５７，６９，５０−５８．
Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ，Ｈ．；Ｈｅｎｋｅｌ，Ｗ． Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｈａｆｔｅｎ．１９５０，３７，１３８．
Ｐｉｎｎｅｒｔ−Ｓｉｎｄｉｃｏ，Ｓ．；Ｎｉｎｅｔ，Ｌ．；Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ，Ｊ．；Ｃｏｓａｒ，Ｃ． Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ．，Ｐａｒｉｓ，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ａｎｎ．１９５５，２，１９５４−１９５５．
Ｈａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｉｐｐｏｌｉｔｏ，Ｊ．Ａ．；Ｂａｎ，Ｎ．；Ｎｉｓｓｅｎ，Ｐ．；Ｍｏｏｒｅ，Ｐ．Ｂ．；Ｓｔｅｉｔｚ，Ｔ．Ａ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ．２００２，１０，１１７．
Ｄｕｃｒｕｉｘ，Ａ．；Ｐａｓｃａｒｄ，Ｃ．；Ｎａｋａｇａｗａ，Ａ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ． Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７６，９４７．
Ｍｏｒｉｎ，Ｒ．Ｂ．；Ｇｏｒｍａｎ，Ｍ．；Ｈａｍｉｌｌ，Ｒ．Ｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７０，１１，４７３７−４７４０．
Ｏｍｕｒａ，Ｓ．；Ｎａｋａｇａｗａ，Ａ．；Ｎｅｓｚｍｅｌｙｉ，Ａ．；Ｇｅｒｏ，Ｓ．Ｄ．；Ｓｅｐｕｌｃｒｅ，Ａ．Ｍ．；Ｐｉｒｉｏｕ，Ｆ．；Ｌｕｋａｃｓ，Ｇ． Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７５，９７，４００１−４００９．
ＭｃＧｕｉｒｅ，Ｊ．Ｍ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９６１，１１，３２０−３２７．
Ｄｅｂｏｎｏ，Ｍ．；Ｋｉｒｓｔ，Ｈ．Ａ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ． Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９８９，４２，１２５３−１２６７．
Ｓｈｏｋｉｃｈｉ Ｎａｋａｊｉｍａ：Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ ｔｈｅ ｄｒｕｇｓ−ｆｉｇｈｔ ａｇａｉｎｓｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ−，Ｍａｒｕｚｅｎ，Ｔｏｋｙｏ（２０００），Ｃａｔｔｌｅ ｄｅａｔｈ ｌｏｓｓ：ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＮＡＳＳ）． Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ，Ｍａｙ，５（２００６）
Ｒｏｇｅｒｔ Ａ．Ｓｍｉｔｈ：Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｎ ｆｅｅｄｌｏｔ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ． Ｊ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．１９９８，７６，２７６−２７４．
Ｍａｉｎａ，Ｈ．；Ｊｏｈｎ，Ｄ．Ｂ．；Ｂｅｎ Ａ． ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．２００６，２５６，１−１０．
Ｙａｓｕｔｏｍｏ Ａｒａｓｈｉｍａ：Ｍｉｓｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ “ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌｏｓｉｓ” ｉｎ Ｊａｐａｎ．
Ｋｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．；Ｆｉｎｎ，Ｍ．Ｇ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ． Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，４０，２００４−２０２１．
Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，Ｖ．Ｖ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｇ．；Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ． Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６−２５９９．
ａ）Ｈｕｉｓｇｅｎ，Ｒ． Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌｅ Ｃｈｅｍ．１９８９，６１，６１３−６２８． ｂ）Ｈｕｉｓｇｅｎ，Ｒ． Ｉｎ １，３−Ｄｉｐｏｌａｒ Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐａｄｗａ，Ａ．，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８４，１，１−１７６．
ａ）Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，Ｖ．Ｖ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｇ．；Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ． Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６−２５９９．
Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ． Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ． Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｏｍｕｒａ，Ｓ． Ａｃａｄｅｍｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｏｒｌａｎｄｏ，ＦＬ ３２８８７．１９８４．
Ｈｉｒｏｓｅ，Ｔ．；Ｓｕｎａｚｕｋａ，Ｔ．；Ｎｏｇｕｃｈｉ，Ｙ．；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｙ．；Ｈａｎａｋｉ，Ｈ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００６，６９，５５−６１．
Ｋｉｒｓｔ，Ｈ．Ａ．；Ｔｏｔｈ，Ｊ．Ｅ．；Ｄｅｂｏｎｏ，Ｍ．；Ｗｉｌｌａｒｄ，Ｋ．Ｅ．；Ｔｒｕｅｄｅｌｌ，Ｂ．Ａ．；Ｏｔｔ，Ｊ．Ｌ．；Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｆ．Ｔ．；Ｆｅｌｔｙ−Ｄｕｃｋｗｏｒｔｈ，Ａ．Ｍ．；Ｐｅｋａｒｅｋ，Ｒ．Ｓ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，１６３１−１６４１．
Ｍｅｒｅｕ，Ａ．；Ｍｏｒｉｇｇｉ，Ｅ．；Ｎａｐｏｌｅｔａｎｏ，Ｍ．；Ｒｅｇａｚｚｏｎｉ，Ｃ．；Ｍａｎｆｒｅｄｉｎｉ，Ｓ．；Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｔ．Ｐ．；Ｐｅｌｌａｃｉｎｉ，Ｆ． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，５８０１−５８０４．
Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，Ｖ．Ｖ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｇ．；Ｆｏｒｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ． Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９７．
Ｃｈａｎ，Ｔ．Ｒ．；Ｈｉｌｇｒａｆ，Ｒ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．；Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ． Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，２８５３−２８５５．
Ｎｏｂｏｒｕ Ｋａｇｅｉ：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９８５，１９９，３２−３３．
Ｙｏｓｈｉｏ Ｕｅｎｏ，Ｓａｔｏｓｈｉ Ｏｍｕｒａ：“Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ．ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｎａｎｋｏｄｏ（１９８６）．
Ｔｓｕｙｏｓｈｉ Ｙａｍａｄａ：“Ｆｉｇｈｔ ｂｅｔｗｅｅｎ ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｄ ｈｕｍａｎ”，Ｉｓｈｉｙａｋｕ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．
Ｓａｔｏｓｈｉ Ｏｍｕｒａ，Ｒｕｉｋｏ Ｏｉｗａ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９８２，２０，１０−１２．
Ｃａｓｓｉｎｅｌｌｉ，Ｇ．；Ｃｏｔｔａ，Ｇ．；Ｄ’Ａｍｉｃｏ，Ｇ．；Ｄｅｌｌａ，Ｂ．Ｃ．；Ｇｒｅｉｎ，Ａ．；Ｍａｚｚｏｌｅｎｉ，Ｒ．；Ｒｉｃｃｉａｒｄｉ，Ｍ．Ｌ．；Ｔｉｎｔｉｎｅｌｌｉ，Ｒ． Ａｒｃｈ．Ｍｉｋｒｏｂｉｏｌ．１９７０，７０，１９７−２１０．
Ｂｒｕｎａ，Ｄ．Ｃ．；Ｒｉｃｃｉａｒｄｉ，Ｍ．Ｌ．；Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ，Ａ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９７３，３，７０８−７１０．
Ｈａｍｉｌｌ，Ｒ．Ｌ．；Ｈｏｅｈｎ，Ｍ．Ｍ． Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９６４，１７，１００−１０３．
Ｐｒｏｂｓｔ，Ｇ．Ｗ．；Ｈｏｅｈｎ，Ｍ．Ｍ．；Ｗｏｏｄｓ，Ｂ．Ｌ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９６６，７８９−７９５．
Ｈａｎｅｉｓｉ，Ｔ．；Ａｒａｉ，Ｍ．；Ｋｉｔａｎｏ，Ｎ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｓ． Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９７４，２７，３３９−３４２．
Ｍａｓａｔｏｓｈｉ Ｉｎｕｋａｉ，Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｍｉｓｈｉｍａ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｐｅｃｉａｌ ９ “Ａｄｖａｎｃｅｄ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ”，Ｔｏｋｙｏ Ｋａｇａｋｕｄｏｊｉｎ，１９８７，３７−４３．
ａ）Ｏｍｕｒａ，Ｓ．；Ｏｔｏｇｕｒｏ，Ｋ．；Ｉｍａｍｕｒａ，Ｎ．；Ｈｕｇａ，Ｈ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｙ．；Ｍａｓｕｍａ，Ｒ．，Ｔａｎａｋａ，Ｙ．；Ｔａｎａｋａ，Ｈ．；Ｘｕｅ−ｈｕｉ，Ｓ．；Ｅｎ−ｔａｉ，Ｙ． Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏ，１９８７，４０，６２３−６２９． ｂ）Ｉｍａｍｕｒａ，Ｎ．；Ｋｕｇａ，Ｈ．；Ｏｔｏｇｕｒｏ，Ｋ．；Ｔａｎａｋａ，Ｈ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ． Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏ．１９８９，４２，１５６−１５８．
Ｇｉｅｎｃｋｅ，Ｗ．；Ｏｒｔ，Ｏ．；Ｓｔａｒｋ，Ｈ． Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８９．６７１−６７６．
Ｍｏｓｓ，Ｒ．Ａ．；Ｌａｎｄｏｎ，Ｍ．Ｊ．；Ｌｕｃｈｔｅｒ，Ｋ．Ｍ．；Ｍａｍａｎｔｏｖ，Ａ． Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，４３９２−４３９４．
Ｔｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．；Ｙａｎ，Ｆ．；Ｏｔｏｇｕｒｏ，Ｋ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ． Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９９１，４４，７７４−７８４．
Ｋａｒ，Ａ．；Ａｒｇａｄｅ，Ｎ．Ｐ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，５９，２９９１．
Ｎａｍ，Ｎ．Ｈ．；Ｋｉｍ，Ｙ．；Ｙｏｕ，Ｙ．Ｊ．；Ｈｏｎｇ，Ｄ．Ｈ．；Ｋｉｍ，Ｈ．Ｍ．；Ａｈｎ，Ｂ．Ｚ． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，１９５５−１９５８．
Ｎａｏｒａ，Ｈ．；Ｏｈｎｕｋｉ，Ｔ．；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ａ． Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８８，６１，９９３−９９４．
Ｔｈａｋｋａｌａｐａｌｌｙ，Ａ．；Ｂｅｎｉｎ，Ｖ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．２００５，６１，４９３９−４９４８．

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】ＥＰ１２４２１６

【特許文献2】ＥＰ２４０２６４

【特許文献3】ＥＰ６０６７４７

【特許文献4】ＷＯ１９９６−００９３１２

【特許文献5】ＷＯ２００３−０３９５５８

【特許文献6】ＷＯ２００３−０３９５５８

【特許文献7】ＷＯ２００３−０４３６４２

【特許文献8】ＷＯ２００３−０８９４４６

【特許文献9】ＷＯ２００３−０８９４４７

【特許文献10】ＷＯ２００５−１１８６１０

【特許文献11】ＷＯ２００５−１１８６１０

【特許文献12】ＷＯ２００７−０７１３７０

【特許文献13】ＷＯ２００９−０６４９５３

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｒ．Ｂ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９５７，６９，５０−５８．

【非特許文献2】Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ，Ｈ．；Ｈｅｎｋｅｌ，Ｗ． Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｈａｆｔｅｎ．１９５０，３７，１３８．

【非特許文献3】Ｐｉｎｎｅｒｔ−Ｓｉｎｄｉｃｏ，Ｓ．；Ｎｉｎｅｔ，Ｌ．；Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ，Ｊ．；Ｃｏｓａｒ，Ｃ． Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ．，Ｐａｒｉｓ，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ａｎｎ．１９５５，２，１９５４−１９５５．

【非特許文献4】Ｈａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｉｐｐｏｌｉｔｏ，Ｊ．Ａ．；Ｂａｎ，Ｎ．；Ｎｉｓｓｅｎ，Ｐ．；Ｍｏｏｒｅ，Ｐ．Ｂ．；Ｓｔｅｉｔｚ，Ｔ．Ａ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ．２００２，１０，１１７．

【非特許文献5】Ｄｕｃｒｕｉｘ，Ａ．；Ｐａｓｃａｒｄ，Ｃ．；Ｎａｋａｇａｗａ，Ａ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ． Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７６，９４７．

【非特許文献6】Ｍｏｒｉｎ，Ｒ．Ｂ．；Ｇｏｒｍａｎ，Ｍ．；Ｈａｍｉｌｌ，Ｒ．Ｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７０，１１，４７３７−４７４０．

【非特許文献7】Ｏｍｕｒａ，Ｓ．；Ｎａｋａｇａｗａ，Ａ．；Ｎｅｓｚｍｅｌｙｉ，Ａ．；Ｇｅｒｏ，Ｓ．Ｄ．；Ｓｅｐｕｌｃｒｅ，Ａ．Ｍ．；Ｐｉｒｉｏｕ，Ｆ．；Ｌｕｋａｃｓ，Ｇ． Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７５，９７，４００１−４００９．

【非特許文献8】ＭｃＧｕｉｒｅ，Ｊ．Ｍ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９６１，１１，３２０−３２７．

【非特許文献9】Ｄｅｂｏｎｏ，Ｍ．；Ｋｉｒｓｔ，Ｈ．Ａ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ． Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９８９，４２，１２５３−１２６７．

【非特許文献10】Ｓｈｏｋｉｃｈｉ Ｎａｋａｊｉｍａ：Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ ｔｈｅ ｄｒｕｇｓ−ｆｉｇｈｔ ａｇａｉｎｓｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ−，Ｍａｒｕｚｅｎ，Ｔｏｋｙｏ（２０００）

【非特許文献11】Ｃａｔｔｌｅ ｄｅａｔｈ ｌｏｓｓ：ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＮＡＳＳ）． Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ，Ｍａｙ，５（２００６）

【非特許文献12】Ｒｏｇｅｒｔ Ａ．Ｓｍｉｔｈ：Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｎ ｆｅｅｄｌｏｔ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ． Ｊ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．１９９８，７６，２７６−２７４．

【非特許文献13】Ｍａｉｎａ，Ｈ．；Ｊｏｈｎ，Ｄ．Ｂ．；Ｂｅｎ Ａ． ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．２００６，２５６，１−１０．

【非特許文献14】Ｙａｓｕｔｏｍｏ Ａｒａｓｈｉｍａ：Ｍｉｓｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ “ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌｏｓｉｓ” ｉｎ Ｊａｐａｎ．

【非特許文献15】Ｋｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．；Ｆｉｎｎ，Ｍ．Ｇ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ． Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，４０，２００４−２０２１．

【非特許文献16】Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，Ｖ．Ｖ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｇ．；Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ． Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６−２５９９．

【非特許文献17】Ｈｕｉｓｇｅｎ，Ｒ． Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌｅ Ｃｈｅｍ．１９８９，６１，６１３−６２８．

【非特許文献18】Ｈｕｉｓｇｅｎ，Ｒ． Ｉｎ １，３−Ｄｉｐｏｌａｒ Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐａｄｗａ，Ａ．，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８４，１，１−１７６．

【非特許文献19】Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，Ｖ．Ｖ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｇ．；Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ． Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６−２５９９．

【非特許文献20】Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ． Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ． Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｏｍｕｒａ，Ｓ． Ａｃａｄｅｍｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｏｒｌａｎｄｏ，ＦＬ ３２８８７．１９８４．

【非特許文献21】Ｈｉｒｏｓｅ，Ｔ．；Ｓｕｎａｚｕｋａ，Ｔ．；Ｎｏｇｕｃｈｉ，Ｙ．；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｙ．；Ｈａｎａｋｉ，Ｈ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００６，６９，５５−６１．

【非特許文献22】Ｋｉｒｓｔ，Ｈ．Ａ．；Ｔｏｔｈ，Ｊ．Ｅ．；Ｄｅｂｏｎｏ，Ｍ．；Ｗｉｌｌａｒｄ，Ｋ．Ｅ．；Ｔｒｕｅｄｅｌｌ，Ｂ．Ａ．；Ｏｔｔ，Ｊ．Ｌ．；Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｆ．Ｔ．；Ｆｅｌｔｙ−Ｄｕｃｋｗｏｒｔｈ，Ａ．Ｍ．；Ｐｅｋａｒｅｋ，Ｒ．Ｓ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，１６３１−１６４１．

【非特許文献23】Ｍｅｒｅｕ，Ａ．；Ｍｏｒｉｇｇｉ，Ｅ．；Ｎａｐｏｌｅｔａｎｏ，Ｍ．；Ｒｅｇａｚｚｏｎｉ，Ｃ．；Ｍａｎｆｒｅｄｉｎｉ，Ｓ．；Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｔ．Ｐ．；Ｐｅｌｌａｃｉｎｉ，Ｆ． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，５８０１−５８０４．

【非特許文献24】Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，Ｖ．Ｖ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｇ．；Ｆｏｒｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ． Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９７．

【非特許文献25】Ｃｈａｎ，Ｔ．Ｒ．；Ｈｉｌｇｒａｆ，Ｒ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．；Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ． Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，２８５３−２８５５．

【非特許文献26】Ｎｏｂｏｒｕ Ｋａｇｅｉ：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９８５，１９９，３２−３３．

【非特許文献27】Ｙｏｓｈｉｏ Ｕｅｎｏ，Ｓａｔｏｓｈｉ Ｏｍｕｒａ：“Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ．ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｎａｎｋｏｄｏ（１９８６）．

【非特許文献28】Ｔｓｕｙｏｓｈｉ Ｙａｍａｄａ：“Ｆｉｇｈｔ ｂｅｔｗｅｅｎ ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｄ ｈｕｍａｎ”，Ｉｓｈｉｙａｋｕ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．

【非特許文献29】Ｓａｔｏｓｈｉ Ｏｍｕｒａ，Ｒｕｉｋｏ Ｏｉｗａ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９８２，２０，１０−１２．

【非特許文献30】Ｃａｓｓｉｎｅｌｌｉ，Ｇ．；Ｃｏｔｔａ，Ｇ．；Ｄ’Ａｍｉｃｏ，Ｇ．；Ｄｅｌｌａ，Ｂ．Ｃ．；Ｇｒｅｉｎ，Ａ．；Ｍａｚｚｏｌｅｎｉ，Ｒ．；Ｒｉｃｃｉａｒｄｉ，Ｍ．Ｌ．；Ｔｉｎｔｉｎｅｌｌｉ，Ｒ． Ａｒｃｈ．Ｍｉｋｒｏｂｉｏｌ．１９７０，７０，１９７−２１０．

【非特許文献31】Ｂｒｕｎａ，Ｄ．Ｃ．；Ｒｉｃｃｉａｒｄｉ，Ｍ．Ｌ．；Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ，Ａ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９７３，３，７０８−７１０．

【非特許文献32】Ｈａｍｉｌｌ，Ｒ．Ｌ．；Ｈｏｅｈｎ，Ｍ．Ｍ． Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９６４，１７，１００−１０３．

【非特許文献33】Ｐｒｏｂｓｔ，Ｇ．Ｗ．；Ｈｏｅｈｎ，Ｍ．Ｍ．；Ｗｏｏｄｓ，Ｂ．Ｌ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９６６，７８９−７９５．

【非特許文献34】Ｈａｎｅｉｓｉ，Ｔ．；Ａｒａｉ，Ｍ．；Ｋｉｔａｎｏ，Ｎ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｓ． Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９７４，２７，３３９−３４２．

【非特許文献35】Ｍａｓａｔｏｓｈｉ Ｉｎｕｋａｉ，Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｍｉｓｈｉｍａ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｐｅｃｉａｌ ９ “Ａｄｖａｎｃｅｄ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ”，Ｔｏｋｙｏ Ｋａｇａｋｕｄｏｊｉｎ，１９８７，３７−４３．

【非特許文献36】Ｏｍｕｒａ，Ｓ．；Ｏｔｏｇｕｒｏ，Ｋ．；Ｉｍａｍｕｒａ，Ｎ．；Ｈｕｇａ，Ｈ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｙ．；Ｍａｓｕｍａ，Ｒ．，Ｔａｎａｋａ，Ｙ．；Ｔａｎａｋａ，Ｈ．；Ｘｕｅ−ｈｕｉ，Ｓ．；Ｅｎ−ｔａｉ，Ｙ． Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏ，１９８７，４０，６２３−６２９．

【非特許文献37】Ｉｍａｍｕｒａ，Ｎ．；Ｋｕｇａ，Ｈ．；Ｏｔｏｇｕｒｏ，Ｋ．；Ｔａｎａｋａ，Ｈ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ． Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏ．１９８９，４２，１５６−１５８．

【非特許文献38】Ｇｉｅｎｃｋｅ，Ｗ．；Ｏｒｔ，Ｏ．；Ｓｔａｒｋ，Ｈ． Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８９．６７１−６７６．

【非特許文献39】Ｍｏｓｓ，Ｒ．Ａ．；Ｌａｎｄｏｎ，Ｍ．Ｊ．；Ｌｕｃｈｔｅｒ，Ｋ．Ｍ．；Ｍａｍａｎｔｏｖ，Ａ． Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，４３９２−４３９４．

【非特許文献40】Ｔｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．；Ｙａｎ，Ｆ．；Ｏｔｏｇｕｒｏ，Ｋ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ． Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９９１，４４，７７４−７８４．

【非特許文献41】Ｋａｒ，Ａ．；Ａｒｇａｄｅ，Ｎ．Ｐ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，５９，２９９１．

【非特許文献42】Ｎａｍ，Ｎ．Ｈ．；Ｋｉｍ，Ｙ．；Ｙｏｕ，Ｙ．Ｊ．；Ｈｏｎｇ，Ｄ．Ｈ．；Ｋｉｍ，Ｈ．Ｍ．；Ａｈｎ，Ｂ．Ｚ． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，１９５５−１９５８．

【非特許文献43】Ｎａｏｒａ，Ｈ．；Ｏｈｎｕｋｉ，Ｔ．；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ａ． Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８８，６１，９９３−９９４．

【非特許文献44】Ｔｈａｋｋａｌａｐａｌｌｙ，Ａ．；Ｂｅｎｉｎ，Ｖ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．２００５，６１，４９３９−４９４８．

【発明の概要】

【0013】

本発明の目的は、細菌、例えば：
スタフィロコッカス属種（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ）、ストレプトコッカス属種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ）、エンテロコッカス属種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ）、ナイセリア属種（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｓｐｐ）、モラクセラ属種（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｓｐｐ）、コリネバクテリウム属種（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ）、ラクトバチルス属種（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ）、バチルス属種（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ）、リステリア属種（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｓｐｐ）、エリシペロスリクス属種（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｓｐｐ）、アルカノバクテリウム属種（Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ）、ビブリオ属種（Ｖｉｂｒｉｏ ｓｐｐ） エロモナス属種（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ）、エシェリキア属種（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｓｐｐ）、クレブシエラ属種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ）、プロテウス属種（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ）、サルモネラ属種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ）、シゲラ属種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐｐ）、モルガネラ属種（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｓｐｐ）、シトロバクター属種（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ）、エンテロバクター属種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ）、セラチア属種（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ）、エルウィニア属種（Ｅｒｗｉｎｉａ ｓｐｐ）、エルシニア属種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｓｐｐ）、シュードモナス属種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ）、アルカリゲネス属種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐｐ）、ブルクホルデリア属種（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｓｐｐ）、フィロバクテリウム属種（Ｐｈｙｌｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ）、アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ）、ステノトロホモナス属種（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ）、ヘモフィルス属種（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ）、アクチノバチルス属種（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ）、ボルデテラ属種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｓｐｐ）、パスツレラ属種（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｓｐｐ）、ブルセラ属種（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｐｐ）、カンピロバクター属種（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ）、カプニトファーガ属種（Ｃａｐｎｙｔｏｐｈａｇａ ｓｐｐ）、フランシセラ属種（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｓｐｐ）、ヘリコバクター属種（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ）、レジオネラ属種（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ）、マイコプラズマ属種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ）、ウレアプラズマ属種（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｓｐｐ）、バルトネラ属種（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ）、クラミジア属種（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｓｐｐ）、コクシエラ属種（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｓｐｐ）、エーリキア属種（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｓｐｐ）、リケッチア属種（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｓｐｐ）、ボレリア属種（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｓｐｐ）、レプトスピラ属種（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｓｐｐ）、トレポネーマ属種（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｓｐｐ）、ブラキスピラ属種（Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ ｓｐｐ）、ベイロネラ属種（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ）、ペプトストレプトコッカス属種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ）、ペプトコッカス属種（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ）、バクテロイデス属種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ）、ポルフィロモナス属種（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ）、プレボテラ属種（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ）、フゾバクテリウム属種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ）、クロストリジウム属種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ）、アクチノマイセス属種（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ）、プロピオニバクテリウム属種（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ）、ユーバクテリウム属種（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ）、ラクトバチルス属種（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ）、ビフィドバクテリウム属種（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ）
などにより引き起こされる動物における感染の処置または予防において有効である新たな化学物質を提供することである。

【0014】

より詳細には、本発明の化合物は、動物において、グラム陽性細菌、例えば
ブドウ球菌、連鎖球菌、ラクトバチルス・アシドフィルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、コリネバクテリウム・ジフテリエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）、アクチノマイセス・ボビス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・ツベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・レプレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、バチルスまたはクロストリジウムなど、およびグラム陰性細菌、例えばパスツレラ、マンヘミアまたはマイコプラズマなど
により引き起こされる細菌感染の処置または予防において用いることができる。

【0015】

１の実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）：

【化3】

【0016】

により表される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物であって；
式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は、各々独立して、
水素；
ＣＨＯ；
Ｃ_１−Ｃ_６−Ｘであって、式中、Ｘはヒドロキシルまたは保護されているヒドロキシル、ハロゲンおよびＮ_３よりなる群から選択されるＣ_１−Ｃ_６−Ｘ、
ＣＮ；
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル；
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルケニル；
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルキニル；
Ｃ３−Ｃ１４−シクロアルキル；
置換されているＣ３−Ｃ１４−シクロアルキル；
アリール；
置換されているアリール；
複素環；
置換されている複素環；
から選択され、
またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と共に、Ｎ_３、もしくは３員から７員の環であって、式中、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（ヘテロアリール）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）_２−よりなる群から選択されるヘテロ官能基；Ｃ３−Ｃ１４シクロアルキルを含有してもよい環を形成し；ならびに
式中、Ｒ^５は、
水素；
ヒドロキシル；
保護されているヒドロキシル；
ハロゲン；
−Ｎ_３；または
Ｎ−Ｙ_２であって、式中、各々のＹは独立して水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルよりなる群から選択され、もしくは２つのＹはそれらが結合している窒素原子と共に３員から７員の環を形成するＮ−Ｙ_２
である化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。

【0017】

さらなる実施形態において、本発明は、前記式（ＩＩａ）の化合物であって、式中：
Ｒ^５はヒドロキシである化合物を提供する。

【0018】

別の実施形態において、本発明は、前記式（ＩＩａ）の化合物であって、式中：
少なくともＲ^１１またはＲ^１２は、ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルであり、式中、好ましくは
少なくともＲ^１１またはＲ^１２は、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルであり、式中、より好ましくは
少なくともＲ^１１またはＲ^１２は、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３−アルキルであり、式中、なおさらより好ましくは
少なくともＲ^１１またはＲ^１２は、１，２，３−トリアゾールで置換されているＣ１−Ｃ３−アルキルであって、前記１，２，３−トリアゾールは４位において複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ３−アルキルである
化合物を提供する。

【0019】

なお別の実施形態において、本発明は、前記式（ＩＩａ）の化合物であって、式中：
Ｒ^１１およびＲ^１２の一方は、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ならびにＲ^１１およびＲ^１２の他方は
水素または
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルであり；式中、好ましくは
Ｒ^１１またはＲ^１２の一方は、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３−アルキルであり、ならびにＲ^１１およびＲ^１２の他方は
水素または
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキルであり、式中、なおさらより好ましくは
Ｒ^１１およびＲ^１２の一方は、１，２，３−トリアゾールで置換されているＣ１−Ｃ２−アルキルであって、前記１，２，３−トリアゾールは４位において複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ２−アルキルであり、ならびにＲ^１１およびＲ^１２の他方は
水素または
アリールおよび置換されているアリールよりなる群から選択される１の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２−アルキルである
化合物を提供する。

【0020】

別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）

【化4】

【0021】

の化合物であって、式中、Ｒ^５、Ｒ^１１およびＲ^１２は上で定義されている通りである化合物を調製する方法を提供し；
前記方法は、以下のステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および／または（ｉｖ）のうちの少なくとも１を含む：
（ｉ）Ｏ−ミカミノシルチロノリド（ＯＭＴ）：

【化5】

【0022】

を一般式ＮＲ^１Ｒ^２のアミンと反応させることで、以下の式（ＩＩｂ）

【化6】

【0023】

の化合物であって、式中、
Ｒ^１は上の式（ＩＩａ）中でＲ^１１およびＲ^１２について定義されている通りであり、ならびに
Ｒ^２はハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルキニルである化合物を形成させるステップ；または
（ｉｉ）結果として得られる式（ＩＩｂ）の化合物であって、式中、
Ｒ^１は上の式（ＩＩａ）中でＲ^１１およびＲ^１２について定義されている通りであり、ならびに
Ｒ^２はハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルキニルである化合物を、
Ｒ−Ｎ_３であって、式中、Ｒは上の式（ＩＩａ）中でＲ^１１もしくはＲ^１２について定義されている通りであるＲ−Ｎ_３と、銅触媒の存在下で反応させることで、式（ＩＩａ）の化合物を形成させるステップ；または
（ｉｉｉ）Ｏ−ミカミノシルチロノリド（ＯＭＴ）：

【化7】

【0024】

を一般式ＮＲ^１Ｒ^２のアミンと反応させることで、以下の式（ＩＩｂ）

【化8】

【0025】

の化合物であって、式中、
Ｒ^１は上の式（ＩＩａ）中でＲ^１１およびＲ^１２について定義されている通りであり、ならびに
Ｒ^２は１個のＮ_３−置換基を有しており、ならびにハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルである化合物を形成させるステップ；または
（ｉｖ）結果として得られる式（ＩＩｂ）の化合物であって、式中、
Ｒ^１は上の式（ＩＩａ）中でＲ^１１およびＲ^１２について定義されている通りであり、ならびに
Ｒ^２は１個のＮ_３−置換基を有しており、ならびにハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルである化合物を、
Ｒ−Ｃ≡ＣＨであって、式中、Ｒは上の式（ＩＩａ）中でＲ^１１もしくはＲ^１２について定義されている通りであるＲ−Ｃ≡ＣＨと、銅触媒の存在下で反応させることで、式（ＩＩａ）の化合物を形成させるステップ。

【0026】

さらなる実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物または獣医薬組成物を提供する。かかる組成物は、動物における細菌感染または細菌感染に関連した障害の処置または予防のために用いられ得るものであり、この動物としては、なかでも哺乳類、魚類または鳥類が挙げられる。医薬組成物または獣医薬組成物は、１もしくは複数の他の抗生物質を包含し、またはこれらと同時に、逐次的にもしくは連続して用いられ得る。

【0027】

本発明との関連で好ましいものは、前述の式（ＩＩａ）の化合物を含む医薬組成物または獣医薬組成物である。これらの組成物は、前述の式（ＩＩａ）の化合物と同様に、好ましくは、非ヒト哺乳類、例えばウシ、ラクダ、スイギュウ、ヤギまたはヒツジなどにおける、より好ましくはヒトの消費のための乳の生産のために用いられる反芻動物、例えばウシ、スイギュウ、ヒツジおよびヤギなどにおける乳腺炎の処置のために用いられ得る。

【0028】

さらなる実施形態において、本発明は、動物における細菌感染または細菌感染に関連した障害の処置または予防のための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。

【0029】

なおさらなる実施形態において、本発明は、薬剤としての使用のための、前述の実施形態による化合物、好ましくは前述の式（ＩＩａ）の化合物を提供する。

【0030】

いっそう別の実施形態において、本発明は、動物における細菌感染または細菌感染に関連した障害の処置または予防における使用のための、前述の実施形態による化合物または医薬組成物もしくは獣医薬組成物、好ましくは前述の式（ＩＩａ）の化合物を提供する。

【0031】

本発明の化合物はタイロシンまたはチルミコシンと異なる化学構造を持つ一方で、本発明の化合物はタイロシンまたはチルミコシンのそれと同様またはより高い抗菌活性を持ち得る。それ故、本発明の化合物は、タイロシンまたはチルミコシンの代替として、とりわけタイロシンまたはチルミコシンに抵抗性の細菌により引き起こされる感染または関連の障害を処置するために用いられ得る。したがって、本発明の化合物は、動物における細菌感染または細菌感染に関連した障害の処置または予防において有用である。

【発明を実施するための形態】

【0032】

本明細書中で用いられる用語は、下に定義される意味、または有機化学、生化学、医学、薬学、細菌学などの分野における当業者により理解される意味を持つ。

【0033】

本明細書中で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ１２−アルキル」などは、それぞれ１から３個の間、１から６個の間または１から１２個の間の炭素原子を含有する、飽和の、直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを指す。用語「Ｃ０−Ｃ３−アルキル」は、結合またはＣ１−Ｃ３−アルキルを意味する。Ｃ１−Ｃ３−アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルラジカルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルラジカルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシルおよびｎ−ドデシルが挙げられる。

【0034】

本明細書中で用いられる用語「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」などは、鎖中に１または複数個の二重結合を有する、２から６個の間の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを指す。Ｃ２−Ｃ６−アルケニルの例としては、限定されるものではないが、プロペニル、イソブテニル、１，３−ヘキサジエニル、ｎ−ヘキセニルおよび３−ペンテニルが挙げられる。

【0035】

本明細書中で用いられる用語「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」などは、鎖中に１または複数個の三重結合を有しており、１または複数個の二重結合を含有してもよい、２から６個の間の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを指す。Ｃ２−Ｃ６−アルキニルの例としては、限定されるものではないが、プロピニル、イソペンチニル、１，３−ヘキサジイニル、ｎ−ヘキシニル、３−ペンチニルおよび１−ヘキセン−３−イニルが挙げられる。

【0036】

本明細書中で用いられる用語「アリール」は、置換されていない炭素環の一環式、二環式または三環式芳香族基を指し、限定されるものではないが、フェニル、１−または２−ナフチル、アントラセン、フェナントレンなどが挙げられる。

【0037】

本明細書中で用いられる用語「Ｃ３−Ｃ１４−シクロアルキル」は、置換されていない一環式、二環式または三環式の基であって、シクロアルキルを構成する各々の炭素環がそれぞれ３から７個の炭素原子を含む、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどである基を指す。

【0038】

本明細書中で用いられる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。

【0039】

本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は、５から１４個の環原子を持つ一環式、二環式または三環式芳香族ラジカルであって、このうち１個の環原子はＳ、ＯおよびＮから選択され；０、１または複数個の環原子はＳ、ＯおよびＮから独立して選択されるさらなるヘテロ原子であり；残りの環原子は炭素であるラジカルを指し、このラジカルは環原子のうちのいずれかを介して分子の残部に連結されており、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどである。

【0040】

本明細書中で用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１から３個の間のヘテロ原子を持つ、非芳香族の３員、４員、５員、６員もしくは７員の環または縮合した６員環を含む二環式もしくは三環式の基を指し、ここで、（ｉ）各々の５員環は０から１個の二重結合を持ち、および各々の６員環は０から２個の二重結合を持ち、（ｉｉ）窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよく、ならびに（ｉｖ）上の複素環式環のいずれも１または２個のベンゼン環と縮合され得る。代表的な複素環としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルフォリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられる。

【0041】

本明細書中で用いられる用語「複素環」は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを指す。

【0042】

本明細書中で用いられる用語「置換されている複素環」は、置換されているヘテロシクロアルキルおよび置換されているヘテロアリールを指す。

【0043】

本明細書中で用いられる用語「置換されているアリール」は、その中の水素原子のうちの１または複数個が、例えば、限定されるものではないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯ_２−アリール、ＣＯ_２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ_２−アルキル、ＯＣＯ_２−アリール、ＯＣＯ_２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ_２、ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ_２−アルキル、ＮＨＣＯ_２−アリール、ＮＨＣＯ_２−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ_２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ_２−アリール、ＳＯ_２−ヘテロアリール、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ_２ＮＨ−アリール、ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−アミノ、チオ、アリール−チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル−チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−チオまたはメチルチオメチルでの独立した置き換えにより置換されている、本明細書中で定義されているアリール基を指す。

【0044】

本明細書中で用いられる用語「置換されているヘテロアリール」は、その中の水素原子のうちの１または複数個が、例えば、限定されるものではないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯ_２−アリール、ＣＯ_２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ_２−アルキル、ＯＣＯ_２−アリール、ＯＣＯ_２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ_２、ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ_２−アルキル、ＮＨＣＯ_２−アリール、ＮＨＣＯ_２−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ_２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ_２−アリール、ＳＯ_２−ヘテロアリール、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ_２ＮＨ−アリール、ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−アミノ、チオ、アリール−チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル−チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−チオまたはメチルチオメチルでの独立した置き換えにより置換されている、本明細書中で定義されているヘテロアリール基を指す。

【0045】

本明細書中で用いられる用語「置換されているヘテロシクロアルキル」は、その中の水素原子のうちの１または複数個が、例えば、限定されるものではないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯ_２−アリール、ＣＯ_２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ_２−アルキル、ＯＣＯ_２−アリール、ＯＣＯ_２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ_２、ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ_２−アルキル、ＮＨＣＯ_２−アリール、ＮＨＣＯ_２−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ_２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ_２−アリール、ＳＯ_２−ヘテロアリール、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ_２ＮＨ−アリール、ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−アミノ、チオ、アリール−チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル−チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−チオまたはメチルチオメチルでの独立した置き換えにより置換されている、上で定義されているヘテロシクロアルキル基を指す。

【0046】

本明細書中で用いられる用語「置換されているシクロアルキル」は、その中の水素原子のうちの１または複数個が、例えば、限定されるものではないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯ_２−アリール、ＣＯ_２−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣＯ_２−アルキル、ＯＣＯ_２−アリール、ＯＣＯ_２−ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ_２、ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＯＮＨ−アリール、ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ_２−アルキル、ＮＨＣＯ_２−アリール、ＮＨＣＯ_２−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−アリール、ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ_２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ_２−アリール、ＳＯ_２−ヘテロアリール、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ_２ＮＨ−アリール、ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−アミノ、チオ、アリール−チオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル−チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−チオまたはメチルチオメチルでの独立した置き換えにより置換されている、上で定義されているシクロアルキル基を指す。

【0047】

用語「アミノ」は、−ＮＨ_２により表される基を包含する。用語「置換されているアミノ」は、アミノ基の窒素原子に付着している１または２個の水素原子の代わりに１または２個の置換基を持つアミノ基を指し示す。用語「アジド」は、−Ｎ_３より表される基を意味し、−Ｎ−Ｎ≡Ｎまたは−Ｎ＝Ｎ＝Ｎを含み得る。

【0048】

本明細書中で用いられる「ヒドロキシ保護基」は、合成手順中の望ましくない反応からヒドロキシル基を保護することおよび選択的に除去可能であることが当該技術分野で公知である容易に除去可能な基を指す。ヒドロキシ保護基の使用は、合成手順中の望ましくない反応から基を保護することが当該技術分野で周知であり、多くのかかる保護基が公知である。例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照されたい。ヒドロキシ保護基の例としては、限定されるものではないが、メチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、芳香族基で置換されているアシルなどが挙げられる。

【0049】

用語「保護されているヒドロキシ」は、上で定義されているヒドロキシ保護基で保護されているヒドロキシ基を指し、例えば、限定されるものではないが、ベンゾイル基、アセチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基が挙げられる。

【0050】

本明細書中で用いられる「アルデヒド保護基」は、合成手順中の望ましくない反応からアルデヒド基を保護することおよび選択的に除去可能であることが当該技術分野で公知である、容易に除去可能な基を指す。アルデヒド保護基の使用は、合成手順中の望ましくない反応からアルデヒド基を保護することが当該技術分野で周知であり、多くのかかる保護基が公知である。例えば、前掲書中のＴ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ，Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓを参照されたい。アルデヒド保護基の例としては、限定されるものではないが、アセタール、ケタール、Ｏ−置換されているシアノヒドリン、置換されているヒドラゾン、イミンなどが挙げられる。

【0051】

用語「保護されているアルデヒド」は、上で定義されているアルデヒド保護基で保護されているアルデヒド基を指し、例えば、限定されるものではないが、ジメチルアセチル、ジメトキシメチル、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサンなどが挙げられる。

【0052】

本発明の化合物は、限定されるものではないが、当業者に公知である任意の慣用的な方法により、例えば下に記載されている方法のいずれか１に従って、典型的には本明細書の実施例中に詳述されている方法と同様の方法により調製することができる。

【0053】

本発明の化合物の調製は、典型的に、クリックケミストリーと呼ばれるアジドとアセチレン誘導体との間の環化付加反応を用いることにより実施することができる（例えばＫｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．；Ｆｉｎｎ，Ｍ．Ｇ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，４０，２００４−２０２１およびＲｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，Ｖ．Ｖ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｇ．；Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６−２５９９を参照されたい）。反応メカニズムは、以下のスキームＡ：

【化9】

【0054】

により表され、式中、ＲａおよびＲｂは任意の官能基を指し示し、ＬｎＣｕは銅触媒を指し示す。クリックケミストリーは、典型的に、精巧な官能基選択性および位置選択性、穏やかな反応条件、高収率ならびに幅広い種類の置換基への適用性を特徴とし得る。

【0055】

式（ＩＩａ）：

【化10】

【0056】

の化合物であって、式中、Ｒ^５、Ｒ^１１およびＲ^１２は上で定義されている通りである化合物を調製する方法についての１の実施形態は、以下のステップを含む：
（ｉ）Ｏ−ミカミノシルチロノリド（ＯＭＴ）：

【化11】

【0057】

を一般式ＮＲ^１Ｒ^２のアミンと反応させることで、以下の式（ＩＩｂ）

【化12】

【0058】

の化合物であって、式中、
Ｒ^１は上の式（ＩＩａ）中でＲ^１１およびＲ^１２について定義されている通りであり、ならびに
Ｒ^２はハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルキニルである化合物を形成させるステップ；ならびに
（ｉｉ）結果として得られる式（ＩＩｂ）の化合物を、Ｒ−Ｎ_３であって、式中、Ｒは上の式（ＩＩａ）中でＲ^１１もしくはＲ^１２について定義されている通りであるＲ−Ｎ_３と、銅触媒の存在下で反応させることで、式（ＩＩａ）の化合物を形成させるステップ；または
（ｉｉｉ）Ｏ−ミカミノシルチロノリド（ＯＭＴ）：

【化13】

【0059】

を一般式ＮＲ^１Ｒ^２のアミンと反応させることで、以下の式（ＩＩｂ）

【化14】

【0060】

の化合物であって、式中、
Ｒ^１は上の式（ＩＩａ）中でＲ^１１およびＲ^１２について定義されている通りであり、ならびに
Ｒ^２は１個のＮ_３−置換基を有しており、ならびにハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルである化合物を形成させるステップ；ならびに
（ｉｖ）結果として得られる式（ＩＩｂ）の化合物を、
Ｒ−Ｃ≡ＣＨであって、式中、Ｒは上の式（ＩＩａ）中でＲ^１１もしくはＲ^１２について定義されている通りであるＲ−Ｃ≡ＣＨと、銅触媒の存在下で反応させることで、式（ＩＩａ）の化合物を形成させるステップ。

【0061】

式：

【化15】

【0062】

の出発化合物は、例えば以下のサブステップを実施することにより調製することができる：
（ａ）酸性条件下、例えばＴＦＡ水溶液またはＨＢｒの存在下でのタイロシンの脱グリコシル化；および
（ｂ）任意選択で、任意の慣用的なプロセスに従って残りの官能基を所望の置換基に変換すること。

【化16】

【0063】

式（Ｉ）：

【化17】

【0064】

の化合物であって、式中、ＡはＣＨ_２−Ｒ’であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’およびＲ^ｐは上で定義されている通りである化合物を調製する方法についての１の例は、以下のステップを含む：
（ｉ）式（ＩＩ）：

【化18】

【0065】

の化合物であって、式中、
ＡはＣＨ_２−ヒドロキシであり；および
他の可変基は式（Ｉ）中で定義されている通りである化合物を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）またはナトリウムアジド（ＮａＮ_３）から選択されるアジドと反応させることで、前記式（ＩＩ）の化合物であって、式中、ＡはＣＨ_２−Ｎ_３であり、他の可変基は式（Ｉ）中で定義されている通りである化合物を形成させるステップ；ならびに
（ｉｉ）結果として得られる式（ＩＩ）の化合物であって、式中、ＡはＣＨ_２−Ｎ_３であり、他の可変基は式（Ｉ）中で定義されている通りである化合物を、Ｒ−Ｃ≡ＣＨであって、式中、Ｒは上の式（Ｉ）中で定義されている通りであるＲ−Ｃ≡ＣＨと、銅触媒の存在下で反応させることで、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、ＡはＣＨ_２−Ｒ’であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’およびＲ^ｐは上で定義されている通りである化合物を形成させるステップ。

【0066】

式（Ｉ）：

【化19】

【0067】

の化合物であって、式中、Ｒ５はＲ’であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’およびＲ^ｐは上で定義されている通りである化合物を調製する方法についてのさらなる例は、以下のステップを含む：
（ｉ）式（ＩＩ）：

【化20】

【0068】

の化合物であって、式中、
Ｒ５はヒドロキシであり；および
他の可変基は式（Ｉ）中で定義されている通りである化合物を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）またはナトリウムアジド（ＮａＮ_３）から選択されるアジドと反応させることで、前記式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ５は−Ｎ_３であり、他の可変基は式（Ｉ）中で定義されている通りである化合物を形成させるステップ；ならびに
（ｉｉ）結果として得られる式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ５は−Ｎ_３であり、他の可変基は式（Ｉ）中で定義されている通りである化合物を、Ｒ−Ｃ≡ＣＨであって、式中、Ｒは上の式（Ｉ）中で定義されている通りであるＲ−Ｃ≡ＣＨと、銅触媒の存在下で反応させることで、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ５はＲ’であり、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’およびＲ^ｐは上で定義されている通りである化合物を形成させるステップ。

【0069】

本発明の式（Ｉ）の化合物を調製する方法のステップ（ｉ）において、出発物質は市販されているか、または公知の方法に従って市販の化合物から容易に調製することができる。例えば、式：

【化21】

【0070】

の出発化合物であって、式中、
ＡはＣＨ_２−ヒドロキシであり；および
他の可変基は式（Ｉ）中で定義されている通りである化合物は、以下のサブステップを実施することにより調製することができる：
（ａ）酸性条件下、例えばＨＣｌ水溶液の存在下でのタイロシンの脱グリコシル化；
（ｂ）還元剤、例えばＮａＢＨ_４などの存在下で２０位におけるアルデヒド基を還元すること；および
（ｃ）任意選択で、任意の慣用的なプロセスに従って残りの官能基を所望の置換基に変換すること。

【化22】

【0071】

２０−または２３−ヒドロキシル官能基の反応性を高めるため、式（ＩＩ）の出発化合物は、所望の場合、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、ＡはＣＨ_２−ハロであるか、またはＲ５はハロゲンである化合物が形成されるように、例えば、ハロゲン化剤、例えばＩ_２またはＣＣｌ_４などで、ＰＰｈ_３の存在下、溶媒、例えばピリジンおよび／またはジクロロメチルなどの中で、−２７から４０℃、好ましくは０℃から室温においてハロゲン化され得る。

【0072】

ＡがＣＨ_２−Ｒ’であるか、またはＲ５がＲ’である式（ＩＩ）の化合物であって、上記の調製方法のうちのいずれかから得られ得る化合物を出発物質として用いることにより、ＡがＣＨ_２−Ｒ’であり、Ｒ５がＲ’である式（Ｉ）の化合物である２０，２３−ビストリアゾールタイロシン誘導体が、上記の他の調製方法を行うことにより調製され得る。

【0073】

式（Ｉ）についての詳細な例において、上の調製方法中のステップ（ｉ）のアジ化は、アジド、例えばジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）またはナトリウムアジド（ＮａＮ_３）などを、出発物質と、溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＭＳＯの存在下で、−２７から１００℃、好ましくは０から８０℃において反応させることにより行うことができる。

【0074】

上の式（Ｉ）および（ＩＩｂ）の調製方法中のステップ（ｉｉ）および（ｉｖ）の反応は、溶媒、例えば水、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、メタノールもしくはアセトニトリルまたはそれらの組み合わせの中で、好ましくはアセトニトリルの中で、好ましくはトリス［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］アミン（ＴＢＴＡ）の存在下で、銅触媒、例えばＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ、ＣｕＯＴｆ・Ｃ_６Ｈ_６、［Ｃｕ（ＮＣＣＨ_３）_４］［ＰＦ_６］またはＣｕＩ、好ましくはＣｕＩの存在下で、０から１００℃、好ましくは１０から４０℃、より好ましくは室温において行うことができる。

【0075】

式（Ｉ）：

【化23】

【0076】

の化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０−Ｃ３−アルキル−Ｒ’であり、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’およびＲ^ｐは上で定義されている通りである化合物を調製する方法についてのなおさらなる例は、以下のステップを含む：
（ｉ）式（ＩＩ）：

【化24】

【0077】

の化合物であって、式中、
可変基は式（Ｉ）中で定義されている通りであるが、Ａは−ＣＨＯでない化合物を、ＣＨ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−ＮＨ_２・ＨＣｌであって、ｎは１から３までの整数であるＣＨ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−ＮＨ_２・ＨＣｌと反応させることで、式（ＩＩＩ）：

【化25】

【0078】

の化合物であって、式中、ｎは１から３までの整数であり、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ^ｐは式（Ｉ）中で定義されている通りであるが、ただしＡは−ＣＨＯでない化合物を形成させるステップ；ならびに
（ｉｉ）ステップ（ｉ）または（ｉｉ）から結果として得られる式（ＩＩＩ）の化合物を、Ｒ−Ｎ_３であって、式中、Ｒは上の式（Ｉ）中で定義されている通りであるＲ−Ｎ_３と、銅触媒の存在下で反応させることで、式（Ｉ）：

【化26】

【0079】

の化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０−Ｃ３−アルキル−Ｒ’であり、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’およびＲ^ｐは上で定義されている通りである化合物を形成させるステップ。

【0080】

式（ＩＩ）：

【化27】

【0081】

の出発化合物であって、式中、
可変基は式（Ｉ）中で定義されている通りであるが、Ａは−ＣＨＯでない化合物は、容易に入手可能であるか、または当業者に公知である任意の慣用的なプロセスに従って調製することができる。

【0082】

詳細な実施形態において、ステップ（ｉ）のアセチレン部分の導入は、ＣＨ≡Ｃ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−ＮＨ_２・ＨＣｌ（式中、ｎは上で定義されている通りである）を、出発物質と、溶媒、例えばピリジンもしくはメタノールまたはそれらの組み合わせの中で、好ましくはピリジンおよびメタノールの組み合わせの中で、０から８０℃、好ましくは室温から６５℃において反応させることにより行うことができる。所望の場合、アセチレン部分の導入に関与しないことが望まれるオキソまたはヒドロキシル基は、任意の慣用的なプロセスにより保護することができる。

【0083】

詳細な例において、式（Ｉ）および（ＩＩｂ）についてのステップ（ｉｉ）および（ｉｖ）の反応は、溶媒、例えば水、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、メタノールもしくはアセトニトリルまたはそれらの組み合わせの中で、好ましくはアセトニトリルの中で、好ましくはトリス［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］アミン（ＴＢＴＡ）の存在下で、銅触媒、例えばＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ、ＣｕＯＴｆ・Ｃ_６Ｈ_６、［Ｃｕ（ＮＣＣＨ_３）_４］［ＰＦ_６］またはＣｕＩ、好ましくはＣｕＩの存在下で、０から１００℃、好ましくは１０から４０℃、より好ましくは室温において行うことができる。

【0084】

Ｒ−Ｎ_３およびＲ−Ｃ≡ＣＨにより表される化合物は、市販されているか、または当業者に公知である任意の慣用的な手法により容易に調製することができる。

【0085】

本発明の化合物を合成するためのプロセスステップは、具体的に言及されているものを包含するそれ自体公知である反応条件下で、溶媒または希釈剤、例えば用いられる試薬に対して不活性であってそれらを溶解する溶媒または希釈剤といったものの非存在下または慣例的に存在下で、反応および／または反応物の特質に応じて触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例としてＨ^＋の形のカチオン交換剤などの非存在下または存在下で、低温、常温または高温において、例えば約−１００℃から１９０℃まで、例えば約−８０℃から約１５０℃までといった温度範囲内で、例えば−８０から−６０℃において、室温において、−２０から４０℃においてまたは還流温度において、大気圧下または適切な場合は圧力下にある密閉容器内で、および／または不活性雰囲気中で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。

【0086】

任意の各別の反応に適している溶媒から選択され得る溶媒としては、プロセスの記載中に特に指示がない限り、具体的に言及されているもの、または例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエートなど、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテルなど、例えばジエチルエーテル、もしくは環状エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、液体の芳香族炭化水素、例えばベンゼンもしくはトルエンなど、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくは１−もしくは２−プロパノールなど、ニトリル、例えばアセトニトリルなど、ハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリドもしくはクロロホルムなど、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドなど、塩基、例えば複素環窒素塩基など、例えばピリジンもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物など、例えば無水酢酸、環状、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンもしくはイソペンタンなど、もしくはそれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が挙げられる。かかる溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配によるワークアップにおいても用いられ得る。

【0087】

本明細書の範囲内で、文脈に特に指示がないかぎり、本発明の化合物の各別の所望の最終生成物の構成要素でない容易に除去可能な基のみが「保護基」に指定される。かかる保護基による官能基の保護、保護基自体およびそれらの切断反応は、例えば標準的な参考資料、例として、Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ． Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ．２００５．４１６２７ｐｐ．（ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅ−ｏｆ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ｃｏｍ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｖｅｒｓｉｏｎ，４８ Ｖｏｌｕｍｅｓ））；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３などの中に、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９中に、“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１中に、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４中に、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”（Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２中に、およびＪｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｕｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ”（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４中に記載されている。保護基の特徴は、例えば加溶媒分解、還元、光分解により、またはあるいは生理的条件下で（例として酵素的切断により）、容易に（すなわち、望まれない二次反応を生じることなく）除去できることである。

【0088】

少なくとも１つの塩形成基を持つ本発明の化合物の塩は、それ自体公知の方法で調製され得る。例えば、酸性基を持つ本発明の化合物の塩は、例えば、化合物を金属化合物で、例えば好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩など、例として、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属化合物で、例えば対応する水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩など、例えばナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩などで、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは好適な有機アミンで処理することにより形成され得るものであり、化学量論量またはわずかに小過剰量の塩形成剤が好ましく用いられる。本発明の化合物の酸付加塩は、慣例的な方法で、例として、化合物を酸または好適なアニオン交換試薬で処理することにより得られる。酸性および塩基性の塩形成基、例として遊離のカルボキシ基および遊離のアミノ基を含有する本発明の化合物の分子内塩は、例として、塩、例えば酸付加塩などの等電点への、例として弱塩基を使用した中和により、またはイオン交換剤での処理により形成され得る。

【0089】

中間体および最終産物は、標準的方法に従って、例としてクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化などを用いてワークアップおよび／または精製することができる。化合物はまたそれらの塩も含め、溶媒和物、とりわけ水和物の形でも得られ得る。本発明との関連で、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子の配位により錯体を形成する本発明による化合物の形態を指す。水和物は、配位が水を使用したものである溶媒和物の特定の形態である。本発明の化合物の結晶は、例えば、結晶化のために用いられた溶媒を包含し得る。異なる結晶形もまた存在し得る。

【0090】

本発明はまた、プロセスの任意のステージにおいて中間体として得ることができる化合物が出発物質として用いられて残りのプロセスステップが行われるプロセスの形態、または出発物質が反応条件下で形成されるもしくは誘導体の形態で、例えば保護されている形態もしくは塩の形態で用いられるプロセスの形態、または本発明によるプロセスにより得ることができる化合物がプロセス条件下で生産されて、その場でさらに加工されるプロセスの形態に関する。

【0091】

本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含有する医薬組成物または獣医薬組成物、およびこのプロドラッグを投与することを介して細菌感染を処置する方法を包含する。例えば、遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基を持つ本発明の化合物をプロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基または２個もしくはそれより多い（例として、２、３または４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド結合またはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基としては、限定されるものではないが、通例的に３文字の記号により指定される２０個の天然起源のアミノ酸が挙げられ、また４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられる。さらなるタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば、遊離のカルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離のヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５中に概要が述べられているように、限定されるものではないが、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルといった基を用いて誘導体化され得る。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグもまた含まれ、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホネートエステルおよびスルフェートエステルも同様である。アシル基が限定されるものではないがエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基といった基で置換されていてもよいアルキルエステルであり得る、またはアシル基が上記のアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化もまた包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０中に記載されている。

【0092】

遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分の全ては、限定されるものではないがエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基といった基を組み込み得る。

【0093】

本発明の化合物は、有用な薬理学的性質を持ち、それ故にこれらを疾患の処置のために用いることができる。１の実施形態において、本発明の化合物は、動物、例えば哺乳類、魚類または鳥類における細菌感染または細菌感染に関連した障害の処置または予防のために用いられ得る。

【0094】

本明細書中で用いられる用語「動物」、「患者」または「対象」は、交換可能に用いられる。動物という用語は、典型的に、細菌感染に罹患している、罹患のリスクがある、または潜在的に罹患する可能性がある動物、例えばヒト、ウシ、ウマ、ニワトリ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、類人猿、ネコ、マウス、ウサギ、ラットなど；特に家畜、例えばウシ、ブタおよび家禽などを限定されることなく包含する。

【0095】

本明細書中で用いられる用語「細菌感染（複数可）」は、抗生物質、例えば本発明の化合物などを投与することにより処置または予防され得る哺乳類、魚類および鳥類において生じる細菌感染、同様に細菌感染に関連する障害を限定されることなく包含する。本発明の化合物は、細菌、例えば：
スタフィロコッカス属種、ストレプトコッカス属種、エンテロコッカス属種、ナイセリア属種、モラクセラ属種、コリネバクテリウム属種、ラクトバチルス属種、バチルス属種、リステリア属種、エリシペロスリクス属種、アルカノバクテリウム属種、ビブリオ属種 エロモナス属種、エシェリキア属種、クレブシエラ属種、プロテウス属種、サルモネラ属種、シゲラ属種、モルガネラ属種、シトロバクター属種、エンテロバクター属種、セラチア属種、エルウィニア属種、エルシニア属種、シュードモナス属種、アルカリゲネス属種、ブルクホルデリア属種、フィロバクテリウム属種、アシネトバクター属種、ステノトロホモナス属種、ヘモフィルス属種、アクチノバチルス属種、ボルデテラ属種、パスツレラ属種、ブルセラ属種、カンピロバクター属種、カプニトファーガ属種、フランシセラ属種、ヘリコバクター属種、レジオネラ属種、マイコプラズマ属種、ウレアプラズマ属種、バルトネラ属種、クラミジア属種、コクシエラ属種、エーリキア属種、リケッチア属種、ボレリア属種、レプトスピラ属種、トレポネーマ属種、ブラキスピラ属種、ベイロネラ属種、ペプトストレプトコッカス属種、ペプトコッカス属種、バクテロイデス属種、ポルフィロモナス属種、プレボテラ属種、フゾバクテリウム属種、クロストリジウム属種、アクチノマイセス属種、プロピオニバクテリウム属種、ユーバクテリウム属種、ラクトバチルス属種、ビフィドバクテリウム属種
などにより引き起こされる感染を処置するために有用である。

【0096】

より詳細には、本発明の化合物は、動物において、グラム陽性細菌により引き起こされる細菌感染、例えばブドウ球菌、連鎖球菌、ラクトバチルス・アシドフィルス、コリネバクテリウム・ジフテリエ、プロピオニバクテリウム・アクネス、アクチノマイセス・ボビス、マイコバクテリウム・ツベルクロシス、マイコバクテリウム・レプレ、バチルスもしくはクロストリジウムなど、またはグラム陰性細菌、例えばパスツレラ、マンヘミアもしくはマイコプラズマなどの感染の処置または予防において用いることができる。

【0097】

かかる細菌感染およびかかる感染に関連する障害としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、スタフィロコッカス・アウレウス、ペプトストレプトコッカス属種またはシュードモナス属種による感染に関連するざ瘡、酒さ、皮膚感染症、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎および乳様突起炎；ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｃ群およびＧ群連鎖球菌、クロストリジウム・ジプテリアエ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）またはアクチノバチルス・ヘモリチカム（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）による感染に関連する咽頭炎、リウマチ熱および糸球体腎炎；マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ヘモフィルス・インフルエンゼまたはクラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）による感染に関連する呼吸器感染症；スタフィロコッカス・アウレウス、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌（すなわちＳ．エピデルミディス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、Ｓ．ヘモリチカス（Ｓ．ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）など）、Ｓ．ピオゲネス、Ｓ．アガラクティエ（Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、連鎖球菌Ｃ〜Ｆ群（微小コロニー連鎖球菌）、緑色連鎖球菌、コリネバクテリウム属種、クロストリジウム属種またはバルトネラ・ヘンセラエ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅ）による感染に関連する無併発性皮膚および軟組織感染症、膿瘍および骨髄炎ならびに産褥熱；Ｓ．サプロフィチカス（Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）またはエンテロコッカス属種による感染に関連する無併発性急性尿路感染症；尿道炎および子宮頸管炎；クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ヘモフィルス・デュクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、トレポネーマ・パリダム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）またはナイセリア・ゴノレア（Ｎｅｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ）による感染に関連する性行為感染症；Ｓ．アウレウス（食中毒および毒素ショック症候群）またはＡ群、Ｓ群およびＣ群連鎖球菌による感染に関連する中毒疾患；ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）による感染に関連する潰瘍；ボレリア・レカレンチス（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）による感染に関連する全身性発熱性症候群；ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）による感染に関連するライム病；Ｃ．トラコマチス、Ｎ．ゴノレア（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、Ｓ．アウレウス、Ｓ．ニューモニエ、Ｓ．ピオゲネス、Ｈ．インフルエンゼまたはリステリア属種による感染に関連する結膜炎、角膜炎および涙嚢炎；マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）またはマイコバクテリウム・イントラセルラレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）による感染に関連する播種性マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（ＭＡＣ）症；カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）による感染に関連する胃腸炎；クリプトスポリジウム属種（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）に関連する腸内原生動物、緑色連鎖球菌による感染に関連する歯性感染症；ボルデテラ・パータシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）による感染に関連する慢性咳；クロストリジウム・パーフリンゲンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）またはバクテロイデス属種による感染に関連するガス壊疽；Ｓ．アウレウス、プロピオニバクテリウム・アクネ（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅ）による皮膚感染症；ヘリコバクター・ピロリまたはクラミジア・ニューモニエによる感染に関連するアテローム性動脈硬化など。

【0098】

動物において処置または予防され得るさらなる細菌感染およびかかる感染に関連する障害としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：Ｐ．ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、Ｐ．ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、マイコプラズマ・ボビス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｂｏｖｉｓ）またはボルデテラ属種による感染に関連するウシ呼吸器病；Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）または原生動物（すなわちコクシジウム、クリプトスポリジウムなど）による感染に関連する雌ウシ腸疾患、Ｓ．アウレウス、Ｓ．ウベリス（Ｓ．ｕｂｅｒｉｓ）、Ｓ．アガラクティエ、Ｓ．ディスガラクティエ（Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、クレブシエラ属種、コリネバクテリウムまたはエンテロコッカス属種による感染に関連する乳牛乳腺炎；Ａ．プレウロニューモニエ（Ａ．ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｐ．ムルトシダまたはマイコプラズマ属種による感染に関連するブタ呼吸器病；Ｅ．コリ、ローソニア・イントラセルラリス（Ｌａｗｓｏｎｉａ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）、サルモネラ属種またはセルプリナ・ヒオディシンテリア（Ｓｅｒｐｕｌｉｎａ ｈｙｏｄｙｉｓｉｎｔｅｒｉａｅ）による感染に関連するブタ腸疾患；フゾバクテリウム属種による感染に関連する雌ウシ腐蹄症；Ｅ．コリによる感染に関連する雌ウシ子宮炎；フゾバクテリウム・ネクロホラム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）またはバクテロイデス・ノドサス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｎｏｄｏｓｕｓ）による感染に関連する雌ウシ有毛疣贅（ｈａｉｒｙ ｗａｒｔｓ）；モラクセラ・ボビス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｂｏｖｉｓ）による感染に関連する雌ウシ伝染性結膜炎、原生動物（すなわちネオスポリウム（ｎｅｏｓｐｏｒｉｕｍ））による感染に関連する雌ウシ早発性流産；Ｅ．コリによる感染に関連するイヌおよびネコにおける尿路感染症；Ｓ．エピデルミディス、Ｓ．インターメディウス（Ｓ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、コアグラーゼ陰性スタフィロコッカスまたはＰ．ムルトシダによる感染に関連するイヌおよびネコにおける皮膚および軟組織感染症；アルカリゲネス属種、バクテロイデス属種、クロストリジウム属種、エンテロバクター属種、ユーバクテリウム属種、ペプトストレプトコッカス属種、ポルフフィロモナス属種（Ｐｏｒｐｈｆｙｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、カンピロバクター属種、アクチノマイセス属種、エリシペロスリクス属種、ロドコッカス属種（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、トリパノソーマ属種（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．）、プラスモジウム属種（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、バベシア属種（Ｂａｂｅｓｉａ ｓｐｐ．）、トキソプラズマ属種（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）、ニューモシスティス属種（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）、リーシュマニア属種（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｓｐｐ．）、トリコモナス属種（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）またはプレボテラ属種による感染に関連するイヌおよびヤギにおける歯または口の感染症。本発明の方法に従って処置または予防され得る他の細菌感染およびかかる感染に関連する障害は、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄ ａｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｓａｎｆｏｒｄ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ”，２６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｉｎｃ．，１９９６）中で言及されている。本発明の化合物は、家畜、例えば雌ウシなどにおいてグラム陰性桿菌、例えばパスツレラまたはマンヘミアなどにより引き起こされる呼吸器疾患、例えばパスツレラ症などに特に有効である。

【0099】

特に前述の式（ＩＩａ）の化合物により動物において処置または予防され得るなおさらなる細菌感染およびかかる感染に関連する障害としては、限定されるものではないが、全ての非ヒト乳生産性哺乳類、例えばウシ、ラクダ、スイギュウ、ヤギまたはヒツジなどにおける乳腺炎が挙げられ、これは、なかでも、および乳腺炎に関連する上述の病原体に加えて、Ｅ．コリ、クレブシエラ属種、エンテロバクター属種、サルモネラ属種、シトロバクター属種、セラチア属種、シゲラ属種、エドワードシエラ属種（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ハフニア属種（Ｈａｆｎｉａ ｓｐｐ．）、モルガネラ属種、プロビデンシア属種（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｐｐ．）、エルシニア属種、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス属種、シュードモナス属種、ストレプトコッカス・アガラクティエ、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ、ストレプトコッカス属種、腸球菌、コリネバクテリウム属種、アルカノバクテリウム属種、アクチノマイセス属種、マイコバクテリウム属種、プロトテカ属種（Ｐｒｏｔｏｔｈｅｃａ ｓｐｐ．）、マイコプラズマ属種およびエルウィニア属種といったいくつかの病原体に関連し得る。言及された非ヒト乳生産性哺乳類のうち、ヒトの消費のための乳生産のために用いられる反芻動物、例えばウシ、スイギュウ、ヒツジおよびヤギなどが特に重要である。

【0100】

したがって、ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物のいずれかを含む医薬組成物または獣医薬組成物を提供する。上記組成物は、治療的有効量の本発明の化合物、および所望の場合は１または複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を含み得る。

【0101】

化合物の「治療的有効量」という言葉は、細菌感染を処置または予防するのに、例として細菌感染の様々な形態的および身体的症候ならびに／または本明細書中に記載されている疾患もしくは症状を予防するのに必要または十分な量である。例において、有効量の本発明の化合物は、対象における細菌感染を処置するのに十分な量である。有効量は、対象の大きさおよび重量、病気のタイプまたは本発明の各別の化合物などの要因に応じて変動することがある。例えば、本発明の化合物の選択は、「有効量」を構成するものに影響することがある。当業者は、本明細書中に含有されている要因を調査し、過度な実験を伴わずに本発明の化合物の有効量に関する決定をなすことができるであろう。

【0102】

投与レジメンは、「有効量」を構成するものに影響することがある。本発明の化合物は、細菌感染の発症の前または後に対象に投与することができる。さらに、いくつかの分割投薬量、同様に時間差投薬量を毎日もしくは逐次的に投与することができ、または用量を持続的に注入することもでき、またはボーラス注射であることもできる。さらに、本発明の化合物（複数可）の投薬量は、治療または予防状況の緊急性により示されるように比例的に増加または減少させることができる。

【0103】

本発明の化合物は、本明細書中に記載されている状態、障害もしくは疾患の処置において、またはこれらの疾患の処置における使用のための医薬組成物もしくは獣医薬組成物の製造のために用いられ得る。これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法、またはこれらの疾患の処置のための本発明の化合物を含む医薬調合剤もしくは獣医薬調合剤もまた、本発明の実施形態中に包含される。

【0104】

言葉「医薬組成物または獣医薬組成物」は、哺乳類、例として家畜、例えば雌ウシなどへの投与に適している調合剤を包含する。本発明の化合物を医薬として哺乳類、例として雌ウシに投与するとき、それらをそれ自体で、または例えば０．１から９９．５％（より好ましくは０．５から９０％）の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物もしくは獣医薬組成物として与えることができる。

【0105】

句「薬学的に許容される担体」は当該技術分野において認識されており、本発明の化合物を哺乳類に投与するのに適している薬学的に許容される材料、組成物または媒体を包含する。担体は、対象の剤を体の１の器官または部分から体の別の器官または部分に運搬または移送させることに関わる液体または固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を包含する。各々の担体は、製剤の他の成分との適合性があって患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。

【0106】

本発明の製剤としては、当該技術分野で公知のものが挙げられる。製剤は、単位剤形中に好都合に存在し得るものであり、薬学分野で周知である任意の方法により調製され得る。単一剤形を生産するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生み出す化合物の量である。これらの製剤または組成物を調製する方法もまた当該技術分野で公知である。

【0107】

用語「処置する」、「処置した」、「処置すること」または「処置」は、処置される状態、障害または疾患に関連したまたはこれらにより引き起こされる少なくとも１の症候の減弱または緩和を包含する。ある実施形態において、処置は、本発明の化合物の活性化の後の細菌感染の誘発を含み、これは結果として、処置される細菌感染に関連したまたはこれらにより引き起こされる少なくとも１の症候を減弱または緩和するであろう。例えば、処置は、障害の１もしくはいくつかの症候の減弱または障害の完全な根治であることができる。

【0108】

特に、乳腺炎の処置は、乳腺炎に罹患した動物を治癒または寛解させること、すなわち乳腺炎の少なくとも１の症候を低減させることである。乳腺炎は、乳腺の炎症を指す。乳中の物理的、化学的および通常は細菌学的な変化ならびに腺組織中の病変がその特徴である。腺の変化は、しばしば数多くの徴候的な症状、例えば、乳の変色、凝塊の存在および多数の白血球の存在などをもたらす。臨床的に、乳腺炎は乳腺における腫脹、発熱、疼痛および硬結として見られ、これはしばしば乳房の奇形をもたらす。炎症を起こした乳房は、肉眼で見ることができ、または乳房の触診を介して決定することができる。多くの場合、無症状性感染の診断は間接的な試験に大きく依存することになっており、これは乳（薄片、凝塊または漿液性乳）の白血球含量、乳房からの少なくとも１００μＬの乳中に少なくとも１個の細菌が検出されること、通常３００，０００細胞／ｍＬより多い体細胞数（ＳＣＣ）の増加および／または乳の電気伝導率が正常より上昇していることに依存する。乳腺炎の予防は、感染の発生を予防することを意味する。予防はまた、ある雌ウシから別の雌ウシへの乳腺炎の伝染または潜在的な伝染を最小限にするまたは予防するための、乳腺炎の徴候を何ら呈していないものの乳腺炎の少なくとも１の徴候を持つ他の雌ウシの存在下にある雌ウシの処置を包含する。

【0109】

これらの化合物は、治療のため、任意の好適な投与経路によりヒトおよび他の動物に投与され得る。

【0110】

選択される投与経路にかかわらず、好適な水和形で用いられ得る本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物もしくは獣医薬組成物は、当業者に公知である慣用的方法により薬学的に許容される剤形へと製剤化される。

【0111】

本発明の医薬組成物または獣医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、各別の患者、組成物および投与様式について患者への毒性を伴わずに所望の治療的応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変動し得る。

【0112】

選択される投薬量レベルは、使用される本発明の各別の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される各別の化合物の排出速度、処置の持続時間、使用される各別の化合物と組み合わせて用いられる他の薬物、化合物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、症状、全身健康状態および前の病歴、ならびに医学分野において周知である同様の要因といった種々の要因に依存する。

【0113】

当業者である医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物または獣医薬組成物の有効量を容易に決定し処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物または獣医薬組成物中で使用される本発明の化合物の用量を所望の治療的効果を達成するために必要とされるものよりも低いレベルで始めて、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることができる。

【0114】

一般的に、本発明の化合物の好適な一日用量は、治療的効果を生み出すのに有効な最も低い用量である化合物の量である。かかる有効な用量は一般に上記の要因に依存する。一般に、適応される鎮痛効果のために用いられるときの患者に対する本発明の化合物の静脈内および皮下用量は、約０．０００１から約１００ｍｇ／キログラム体重／日、より好ましくは約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、なおより好ましくは約１．０から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。有効量は、細菌感染を処置する量である。

【0115】

所望の場合、活性化合物の有効な一日用量は、１日を通じて適切な間隔で別々に投与される、２、３、４、５、６またはそれより多い副用量として、任意選択で単位剤形で投与され得る。

【0116】

本発明の化合物を単独で投与することが可能である一方、この化合物を医薬組成物または獣医薬組成物として投与することが好ましい。

【0117】

本発明の化合物による抗菌活性は、当該技術分野で利用可能な数多くのアッセイを用いて測定され得る。かかるアッセイの例は、ＣＳＬＩガイドラインに従って実行される標準的な最小阻止濃度（ＭＩＣ）試験または下の実施例に従って実行されるペーパーディスク試験である。

【0118】

さらに開示されているのは、式（Ｉ）：

【化28】

【0119】

により表される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物の実施形態であって；
式中、Ａは：
（１）−ＣＨＯまたは保護されているアルデヒド；
（２）ＣＨ_２−Ｘであって、式中、Ｘは：
ａ．ヒドロキシまたは保護されているヒドロキシ；
ｂ．ハロゲン；および
ｃ．−Ｎ_３
よりなる群から選択されるＣＨ_２−Ｘ
（３）−ＣＮ；
（４）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ７Ｒ８であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルケニル、
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルキニル
より選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と共に、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（ヘテロアリール）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）_２−よりなる群から選択されるヘテロ官能基を含有してもよい３員から７員の環を形成する、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ７Ｒ８；
（５）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ７であって、式中、Ｒ７は先に定義されている通りである−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ７；
（６）Ｃ３−Ｃ１４−シクロアルキル；
（７）置換されているＣ３−Ｃ１４−シクロアルキル；
（８）アリール；
（９）置換されているアリール；
（１０）複素環；
（１１）置換されている複素環；
（１２）ＣＨ_２−Ｒ’；ならびに
（１３）−ＣＨ_２−ＮＲ７Ｒ８であって、式中、Ｒ７およびＲ８は先に定義されている通りである−ＣＨ_２−ＮＲ７Ｒ８
よりなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して：
（１）水素；
（２）ヒドロキシ；
（３）保護されているヒドロキシ；
（４）ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環、置換されている複素環、−Ｏ−Ｒ７および−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は先に定義されている通りである）よりなる群から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル；
（５）−Ｏ−Ｒ７であって、式中、Ｒ７は先に定義されている通りである−Ｏ−Ｒ７；
（６）ハロゲン；
（７）−ＮＲ７Ｒ８であって、式中、Ｒ７およびＲ８は先に定義されている通りである−ＮＲ７Ｒ８；
（８）Ｒ１およびＲ２は、一緒になってオキソである；ならびに
（９）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０−Ｃ３−アルキル−Ｒ’である
よりなる群から選択され；
Ｒ３は：
（１）水素；
（２）ヒドロキシ保護基；
（３）ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環、置換されている複素環、−Ｏ−Ｒ７および−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は先に定義されている通りである）よりなる群から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル；
（４）ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環、置換されている複素環、−Ｏ−Ｒ７および−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は先に定義されている通りである）よりなる群から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル；
（５）ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環、置換されている複素環、−Ｏ−Ｒ７および−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は先に定義されている通りである）よりなる群から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルケニル；ならびに
（６）ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環、置換されている複素環、−Ｏ−Ｒ７および−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は先に定義されている通りである）よりなる群から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルキニル
よりなる群から選択され；
Ｒ４は−Ｍ−Ｙであって、式中、Ｍは：
（１）存在しない、
（２）−Ｃ（Ｏ）−、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−であって、式中、Ｒ７は先に定義されている通りである−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、
（４）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）−であって、式中、Ｒ７は先に定義されている通りである−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）−、
（５）−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−Ｎ（Ｒ７）−であって、式中、Ｒ７は先に定義されている通りである−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−Ｎ（Ｒ７）−、または
（６）−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−Ｎ（Ｒ７）−であって、式中、Ｒ７は先に定義されている通りである−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−Ｎ（Ｒ７）−
であり、Ｙは：
（１）水素、
（２）ヒドロキシ保護基、
（３）ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環、−ＯＲ７（式中、Ｒ７は先に定義されている通りである）よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、
（４）ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環、−ＯＲ７（式中、Ｒ７は先に定義されている通りである）よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルケニル、
（５）ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環、−ＯＲ７（式中、Ｒ７は先に定義されている通りである）よりなる群から選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルキニル、
（６）アリール、
（７）置換されているアリール、
（８）複素環、または
（９）置換されている複素環
であり；
Ｒ５は：
（１）水素；
（２）ヒドロキシ；
（３）保護されているヒドロキシ；
（４）ハロゲン；
（５）−Ｏ−Ｒ７であって、Ｒ７は先に定義されている通りである−Ｏ−Ｒ７；
（６）−Ｎ_３またはＲ’
よりなる群から選択され；
Ｒ^Ｐは、水素またはヒドロキシ保護基であり；
ならびに各々のＲ’は、独立して、［１，４］−エピ−［１，２，３］−トリアゾロ−Ｒであり；各々のＲは、独立して：
（１）ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環、−ＯＲ７（式中、Ｒ７は先に定義されている通りである）よりなる群から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ９−アルキル；
（２）ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環、−ＯＲ７（式中、Ｒ７は先に定義されている通りである）よりなる群から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ９−アルケニル；
（３）ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環、−ＯＲ７（式中、Ｒ７は先に定義されている通りである）よりなる群から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ９−アルキニル；
（４）Ｃ３−Ｃ１４−シクロアルキル；
（５）置換されているＣ３−Ｃ１４−シクロアルキル；
（６）アリール；
（７）置換されているアリール；
（８）複素環；
（９）置換されている複素環；ならびに
（１０）−ＣＯＯＲ７であって、式中、Ｒ７は先に定義されている通りである−ＣＯＯＲ７
よりなる群から選択され；
ただしＡ、Ｒ１およびＲ２およびＲ５のうちの少なくとも１はＲ’を含む。

【0120】

さらには、前記式（Ｉ）の化合物であって、式中；
Ａはハロゲン、ＣＨ_２−Ｎ_３、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、メチル（３，５−ジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−ピペリジノ）、ＣＨ_２−Ｒ’および−ＣＨ_２−ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ１およびＲ２は一緒になってオキソまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０−Ｃ３−アルキル−Ｒ’であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はヒドロキシ、Ｎ_３、ハロゲン、６−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−ｂ−ｄ−アロ−ヘキサピラノシルオキシおよびＲ’から選択され；ならびに
Ｒ’は上で定義されている通りであり；
ただしＡ、Ｒ１およびＲ２およびＲ５のうちの少なくとも１はＲ’を含む化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物が開示される。

【0121】

さらには、前記式（Ｉ）の化合物であって、式中；
ＡはＣＨ_２−Ｒ’または−ＣＨ_２−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１およびＲ２は一緒になってオキソであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨであり；ならびに
Ｒ５は６−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−ｂ−ｄ−アロ−ヘキサピラノシルオキシである化合物が開示される。

【0122】

さらには、前記式（Ｉ）の化合物であって、式中；
ＡはＣＨＯまたはメチル（３，５−ジメチルピペリジノ）または−ＣＨ_２ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１およびＲ２は一緒になってオキソであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨであり；ならびに
Ｒ５はＲ’である化合物が開示される。

【0123】

さらには、前記式（Ｉ）の化合物であって、式中；
Ａは−ＣＨ_２−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１およびＲ２は一緒になってオキソであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨであり；ならびに
Ｒ５はヒドロキシである化合物が開示される。

【0124】

さらには、前記式（Ｉ）の化合物であって、式中；
ＡはＣＨＯ、メチル（３，５−ジメチルピペリジノ）または−ＣＨ_２−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０−Ｃ３−アルキル−Ｒ’であり；ならびに
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨであり；ならびに
Ｒ５は６−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−ｂ−ｄ−アロ−ヘキサピラノシルオキシである化合物が開示される。

【0125】

式（Ｉ）による化合物の言及されている開示において、Ｒは、好ましくは

【化29】

【0126】

よりなる群から選択される。

【0127】

式（Ｉ）：

【化30】

【0128】

の化合物であって、式中、ＡはＣＨ_２−Ｒ’であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’およびＲ^ｐは上で定義されている通りである化合物を調製する方法がさらに開示され；
前記方法は以下のステップを含む：
（ｉ）式（ＩＩ）：

【化31】

【0129】

の化合物であって、式中、
ＡはＣＨ_２−ヒドロキシであり；および
他の可変基は式（Ｉ）中で定義されている通りである化合物を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）またはナトリウムアジド（ＮａＮ_３）から選択されるアジドと反応させることで、前記式（ＩＩ）の化合物であって、式中、ＡはＣＨ_２−Ｎ_３であり、他の可変基は式（Ｉ）中で定義されている通りである化合物を形成させるステップ；ならびに
（ｉｉ）結果として得られる式（ＩＩ）の化合物であって、式中、ＡはＣＨ_２−Ｎ_３であり、他の可変基は式（Ｉ）中で定義されている通りである化合物を、Ｒ−Ｃ≡ＣＨであって、式中、Ｒは上の式（Ｉ）中で定義されている通りであるＲ−Ｃ≡ＣＨと、銅触媒の存在下で反応させることで、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、ＡはＣＨ_２−Ｒ’であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’およびＲ^ｐは上で定義されている通りである化合物を形成させるステップ。

【0130】

さらには、式（Ｉ）：

【化32】

【0131】

の化合物であって、式中、Ｒ５はＲ’であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’およびＲ^ｐは上で定義されている通りである化合物を調製する方法が開示され；
前記方法は以下のステップを含む：
（ｉ）式（ＩＩ）：

【化33】

【0132】

の化合物であって、式中、
Ｒ５はヒドロキシであり；および
他の可変基は式（Ｉ）中で定義されている通りである化合物を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）またはナトリウムアジド（ＮａＮ_３）から選択されるアジドと反応させることで、前記式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ５は−Ｎ_３であり、他の可変基は式（Ｉ）中で定義されている通りである化合物を形成させるステップ；ならびに
（ｉｉ）結果として得られる式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ５は−Ｎ_３であり、他の可変基は式（Ｉ）中で定義されている通りである化合物を、Ｒ−Ｃ≡ＣＨであって、式中、Ｒは上の式（Ｉ）中で定義されている通りであるＲ−Ｃ≡ＣＨと、銅触媒の存在下で反応させることで、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ５はＲ’であり、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’およびＲ^ｐは上で定義されている通りである化合物を形成させるステップ。

【0133】

さらには、式（Ｉ）：

【化34】

【0134】

の化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０−Ｃ３−アルキル−Ｒ’であり、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’およびＲ^ｐは上で定義されている通りである化合物を調製する方法が開示され；
前記方法は以下のステップを含む：
（ｉ）式（ＩＩ）：

【化35】

【0135】

の化合物であって、式中、
可変基は式（Ｉ）中で定義されている通りであるが、Ａは−ＣＨＯでない化合物を、ＣＨ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−ＮＨ_２・ＨＣｌであって、式中、ｎは１から３までの整数であるＣＨ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−ＮＨ_２・ＨＣｌと反応させることで、式（ＩＩＩ）：

【化36】

【0136】

の化合物であって、式中、ｎは１から３までの整数であり、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ^ｐは式（Ｉ）中で定義されている通りであるが、ただしＡは−ＣＨＯでない化合物を形成させるステップ；ならびに
（ｉｉ）ステップ（ｉ）または（ｉｉ）から結果として得られる式（ＩＩＩ）の化合物を、Ｒ−Ｎ_３であって、式中、Ｒは上の式（Ｉ）中で定義されている通りであるＲ−Ｎ_３と、銅触媒の存在下で反応させることで、式（Ｉ）：

【化37】

【0137】

の化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝Ｎ−Ｏ−Ｃ０−Ｃ３−アルキル−Ｒ’であり、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’およびＲ^ｐは上で定義されている通りである化合物を形成させるステップ。

【0138】

本発明は、以下の例によりさらに説明されるが、この例はさらなる限定として解釈されるべきものではない。本発明の実施は、特に指示がない限り、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、遺伝子導入生物学、微生物学および免疫学の慣用技術を使用するが、これらは当業者の技量の範囲内である。

【0139】

［実施例］
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発物質、構成ブロック、試薬、酸、塩基、溶媒および触媒などは、市販されているか、または当業者に公知である有機合成法により生産することができる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１）。

【0140】

分析方法
赤外（ＩＲ）吸収スペクトルは、Ｈｏｒｉｂａ ＦＴ−２１０分光計を用いることにより決定した。

【0141】

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）、ＶＡＬＩＡＮ−４００ ＮＭＲシステム（４００ＭＨｚ）を用いることにより決定した。^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ２７０（６７．５ＭＨｚ）、ＶＡＲＩＡＮ−４００ ＮＭＲシステム（１００ＭＨｚ）を用いることにより決定した。化学シフトはδ（ｐｐｍ）で示され、カップリングパターンは以下の略語を用いることにより示される：ｓ：シングレット；ｄ：ダブレット；ｄｄ：ダブルダブレット；ｔ：トリプレット；ｑ：カルテット；ｍ：マルチプレット；ｂｒ．ｄ：ブロードのダブレット；ｂｒ．ｄｄ：ブロードのダブルダブレット；ｂｒ．ｄｔ：ブロードのダブルトリプレット。

【0142】

低分解能質量分析スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は、ＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＤＸ３００質量分析計を用いることにより決定した。高分解能質量分析スペクトル（ＨＲＭＳ）は、ＪＥＯＬ ＪＭＳ−７００ Ｖ質量分析計を用いることにより決定した。

【0143】

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル６０ Ｆ_２５４（Ｍｅｒｃｋ）を用いることにより実施し、化合物をＵＶ照射（２５４ｎｍ）またはホスホモリブデンの発色現像を用いることにより検出した。

【0144】

カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（Ａｒｔ．１．０９３８５）（Ｍａｒｋ）に対するフラッシュクロマトグラフィーにより実施した。

【0145】

Ｋａｎｔｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入した３０％のアンモニウムをＮＨ_４ＯＨとして用いた。

【0146】

式（Ｉ）の化合物の調製
２０−トリアゾール−２０−デオキソデスミコシンの調製
（１）デスミコシン（ＹＴ６）の調製

【化38】

【0147】

タイロシン（２０．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（３４０ｍＬ）中に溶解し、次いで混合物を３５℃で２時間撹拌した。出発物質の完全な消費を確認した後、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えることにより反応混合物を中和し、ＣＨＣｌ_３で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで、定量的量のデスミコシン（ＹＴ６）を得た。

【0148】

（２）２０−ジヒドロデスミコシン（ＹＴ７）の調製

【化39】

【0149】

ｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝３：２（３００ｍＬ）中のデスミコシン（１６．８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ_４（０．２０６ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることにより中和し、ＣＨＣｌ_３で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで、ＹＴ７を得た（収率：９５％）。

【0150】

（３）２０−クロロ−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ８）の調製

【化40】

【0151】

ＣＨ_２Ｃｌ_２：ピリジン＝１：１（３３０ｍＬ）中のＹＴ７（１６．９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ_３（１７．２ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ_４（３．２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加え、混合物を１６時間、室温で撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ_３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで逐次的に洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ＹＴ８を得た（収率：８３％）。

【0152】

（４）２０−アジド−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ１１）の調製

【化41】

【0153】

ＤＭＳＯ（１６０ｍＬ、０．１００Ｍ）中のＹＴ８（１２．４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＮ_３（５．１０ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を２０時間、８０℃で撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ＹＴ１１を得た（収率：９０％）。

【0154】

（５）２０−トリアゾール−２０−デオキソデスミコシンの調製

【化42】

【0155】

ＣＨ_３ＣＮまたはＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中のＹＴ１１（０．２４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に銅触媒（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＡ（１．６ｍｇ、３．０μｍｏｌ）または２，６−ルチジン（０．０１当量）およびＲがｐ−エチニル（ペンチルオキシ）ベンゼンまたはフェニル（０．３３ｍｍｏｌ）であるアセチレン化合物を加え、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＣＨＣｌ_３で希釈し、１０％ ＮＨ_３水溶液で洗浄した。銅触媒を除去した後、ろ液をブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、トリアゾール化合物を得た。

【0156】

ステップ（５）の結果は下の表１中に示される。

【表2】

【0157】

＊出発物質の消費のための時間
上のエントリー４または５の条件下、以下の１９個の化合物：

【化43】

【0158】

をアセチレン化合物として使用して上のステップ（５）を繰り返すことで、下に示されている２０−トリアゾール−２０−デオキソデスミコシンを得た。

【0159】

２０−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ１２）

【化44】

【0160】

収率：８５％
２０−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ１３）

【化45】

【0161】

収率：９８％
２０−（４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ１４）

【化46】

【0162】

収率：８１％
２０−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ１６）

【化47】

【0163】

収率：８２％
２０−（４−（３−アミノフェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ１７）

【化48】

【0164】

収率：９１％
２０−（４−（３−アミノフェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ１８）

【化49】

【0165】

収率：６７％
２０−（４−（４−クロロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ１９）

【化50】

【0166】

収率：５４％
２０−（４−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ２０）

【化51】

【0167】

収率：８３％
２０−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ２１）

【化52】

【0168】

収率：８６％
２０−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ２２）

【化53】

【0169】

収率：８６％
２０−（４−（フェナントレン−８−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ２３）

【化54】

【0170】

収率：９３％
２０−（４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ２４）

【化55】

【0171】

収率：８５％
２０−（４−（２，４，５−トリメチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ２５）

【化56】

【0172】

収率：７３％
２０−（４−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ２６）

【化57】

【0173】

収率：８８％
２０−（４−（４−ペンチルオキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ２７）

【化58】

【0174】

収率：８６％
２０−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ２８）

【化59】

【0175】

収率：９６％
２０−（４−（４−ジメチルアミノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ２９）

【化60】

【0176】

収率：８９％
２０−（４−（Ｎ−メチル−メチルアミン）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ３０）

【化61】

【0177】

収率：８０％
２０−（４−（１−メチル−１−ヒドロキシルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ３２）

【化62】

【0178】

収率：９２％
２０−（４−（２−メチル−プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ３３）

【化63】

【0179】

収率：８９％
２０−（４−ノニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ３４）

【化64】

【0180】

収率：９７％
２０−（４−（３−キノリン）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ３５）

【化65】

【0181】

収率：９３％
２０−（４−（４−ブタノール）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ３６）

【化66】

【0182】

収率：９７％
２０−（４−（メタノール）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソデスミコシン（ＹＴ３７）

【化67】

【0183】

収率：１００％
２３−トリアゾール−２３−デオキソ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリドの調製
（１）５−Ｏ−ミカミノシルチロノリド（ＹＴ１０６）の調製

【化68】

【0184】

タイロシン（９．１６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を０．５Ｍ ＴＦＡ溶液（３００ｍＬ）中に溶解し、次いで混合物を５時間、１００℃で撹拌した。出発物質の完全な消費を確認した後、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加えることにより反応混合物を中和し、ＣＨＣｌ_３で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ＹＴ１０６を得た（収率：３９％）。

【0185】

（２）２３−アジド−２３−デオキソ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリド（ＹＴ１０７）の調製

【化69】

【0186】

ピリジン（４．０ｍＬ）中のＰＰｈ_３（７８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＩ_２（３８１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液にＹＴ１０６（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加え、次いで４時間、室温で撹拌した。出発物質の完全な消費を確認した後、反応混合物をＣＨＣｌ_３で希釈した。有機層をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を次いで減圧下で除去した。結果として得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、２３−Ｉ−２３−デオキソ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリドを得た（収率：４６％）。

【0187】

ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の２３−Ｉ−２３−デオキソ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリド（１５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＮ_３（５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を９０分間、６０℃で撹拌した。質量分析により出発物質の完全な消費を確認した後、反応混合物をＣＨＣｌ_３で希釈した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ＹＴ１０７を得た（収率：８４％）。

【0188】

（３）２３−トリアゾール−２３−デオキシ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリドの調製
ＣＨ_３ＣＮまたはＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中のＹＴ１０７（０．２４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＩ（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＡ（１．６ｍｇ、３．０μｍｏｌ）および好適なアセチレン化合物を加え、次いで反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＣＨＣｌ_３で希釈し、１０％ ＮＨ_３水溶液で洗浄した。ＣｕＩを除去した後、ろ液をブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、以下のトリアゾール化合物を得た：
２３−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２３−デオキシ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリド（ＹＴ１０１）

【化70】

【0189】

収率：６４％
Ｒｆ：０．５（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ＝８：１：０．００８）。

【0190】

２３−（４−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２３−デオキソ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリド（ＹＴ１０２）

【化71】

【0191】

収率：７７％
２３−（４−（３−キノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２３−デオキソ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリド（ＹＴ１０３）

【化72】

【0192】

収率：１００％
２３−（４−ビフェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２３−デオキシ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリド（ＹＴ１０４）

【化73】

【0193】

収率：１００％
２３−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２３−デオキソ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリド（ＹＴ１０９）

【化74】

【0194】

収率：９４％
２３−（４−（メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２３−デオキソ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリド（ＹＴ１１０）

【化75】

【0195】

収率：９４％
２０−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソ−２３−トリアゾール−２３−デオキシ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリドの調製
（１）２０−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリド（ＹＴ１１２）の調製

【化76】

【0196】

ＹＴ１３（０．５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（３．０ｍＬ）中に溶解し、次いで混合物を３０分間、５０℃で撹拌した。出発物質の完全な消費を確認した後、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加えることにより反応混合物を中和し、ＣＨＣｌ_３で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ＹＴ１１２を得た（収率：３９％）。

【0197】

（２）２０−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソ−２３−アジド−２３−デオキシ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリド（ＹＴ１１４）の調製

【化77】

【0198】

ピリジン（１．０ｍＬ）中のＰＰｈ_３（１４４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＩ_２（７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＹＴ１１２（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加え、次いで混合物を４時間、室温で撹拌した。出発物質の完全な消費を確認した後、反応混合物をＣＨＣｌ_３で希釈した。有機層をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、２０−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソ−２３−Ｉ−２３−デオキシ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリドを得た（収率：６４％）。

【0199】

ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の２０−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソ−２３−Ｉ−２３−デオキシ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリド（５７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＮ_３（１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を３０分間、６０℃で撹拌した。ＬＣ Ｍａｓｓにより出発物質の完全な消費を確認した後、反応混合物をＣＨＣｌ_３で希釈した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ＹＴ１１４を得た（収率：９６％）。

【0200】

（３）２０−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソ−２３−トリアゾール−２３−デオキシ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリドの調製
ＣＨ_３ＣＮまたはＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中のＹＴ１１４（０．２４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＩ（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＡ（１．６ｍｇ、３．０μｍｏｌ）および好適なアセチレン化合物を加え、次いで反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＣＨＣｌ_３で希釈し、１０％ ＮＨ_３水溶液で洗浄した。ＣｕＩを除去した後、ろ液をブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、以下のトリアゾール化合物を得た：
２０−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソ−２３−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２３−デオキシ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリド（ＹＴ１１５）

【化78】

【0201】

収率：８５％
２０−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２０−デオキソ−２３−（４−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２３−デオキシ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノリド（ＹＴ１１６）

【化79】

【0202】

収率：９２％
式（ＩＩａ）の化合物の調製
Ｏ−ミカミノシルチロノリド（ＯＭＴ）からの還元的アミノ化のための一般的手順

【化80】

【0203】

１，２−ジクロロエタン中のＯ−ミカミノシルチロノリド（ＯＭＴ）の溶液（０．１Ｍ）に、室温で、アミン（１．５から２．０当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．５当量）およびＡｃＯＨ（３．０当量）を加えた。ＯＭＴが消費されるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした後、結果として得られた混合物をＣＨＣｌ_３で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝１００／１／０．１から１０／１／０．１）により精製することで、所望の化合物を生じた。

【0204】

ＹＴ６１５

【化81】

【0205】

ＯＭＴを使用した還元的アミノ化のための一般的手順に従って、ＯＭＴ（２００．０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を、２−アジドエチルアミンの１Ｍ Ｈ_２Ｏ溶液（６６９．０ｍＬ、０．６６９ｍｍｏｌ）を使用して無色の固形物としてのＹＴ６１５に変換した（１２４．３ｍｇ、５６％）。

【0206】

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９０．４０４１［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_３３Ｈ_５７Ｎ_５Ｏ_９Ｎａについての計算値：６９０．４０５４。

【0207】

ＹＴ６４６

【化82】

【0208】

ＯＭＴを使用した還元的アミノ化のための一般的手順に従って、ＯＭＴ（１．０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルプロパルギルアミン（２０９．０ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を使用して無色の固形物としてのＹＴ６４６に変換した（１．０１ｇ、９３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５１．４２０２［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３５Ｈ_５９Ｎ_２Ｏ_９についての計算値：６５１．４２２１。

【0209】

ＹＴ６４９

【化83】

【0210】

ＯＭＴを使用した還元的アミノ化のための一般的手順に従って、ＯＭＴ（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−アジドエチル）ベンジルアミン（３２．６μＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を使用して無色の固形物としてのＹＴ６４９に変換した（９８．７ｍｇ、８２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５８．４７００［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４０Ｈ_６４Ｎ_５Ｏ_９についての計算値：７５８．４７０４。

【0211】

ＹＴ６９９

【化84】

【0212】

ＯＭＴを使用した還元的アミノ化のための一般的手順に従って、ＯＭＴ（１．９９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−アジドエチル）−４−ヨードベンジルアミン（１．５１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を使用して無色の固形物としてのＹＴ６９９に変換した（２．４４ｇ、８３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８４．３６６９［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４０Ｈ_６３ＩＮ_５Ｏ_９についての計算値：８８４．３６７０。

【0213】

ＹＴ７１１

【化85】

【0214】

ＯＭＴを使用した還元的アミノ化のための一般的手順に従って、ＯＭＴ（１．６３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ベンジルプロパルギルアミン（１．６６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を使用して無色の固形物としてのＹＴ７１１に変換した（１．４９ｇ、７５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２７．４５３２［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４１Ｈ_６３Ｎ_２Ｏ_９についての計算値：７２７．４５３４。

【0215】

ＹＴ７１２

【化86】

【0216】

ＯＭＴを使用した還元的アミノ化のための一般的手順に従って、ＯＭＴ（１００．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−プロパルギルアミン（１６．１ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を使用して無色の固形物としてのＹＴ７１２に変換した（５０．４ｍｇ、４７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３７．４０７３［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３４Ｈ_５７Ｎ_２Ｏ_９についての計算値：６３７．４０６４。

【0217】

ＹＴ６１６の合成

【化87】

【0218】

ピリジン（５ｍＬ）中のＯＭＴ（５００．０ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨ（２．４ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、溶媒をトルエンと共に蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）中に溶解し、有機層を水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップで用いた。ＭｅＯＨ（６．２ｍＬ）中の粗精製生成物の溶液にＮａＢＨ_４（１５．８ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。水（３ｍＬ）の添加後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップで用いた。トルエン（１０ｍＬ）中の粗精製生成物の溶液にＤＰＰＡ（２１５．０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１４０．９ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）があった。反応物を０℃で１時間１５分撹拌した。ブライン（３ｍＬ）の添加後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップで用いた。ＤＭＦ（６．８ｍＬ）中の粗精製生成物の溶液にＮａＮ_３（１０８．７ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１９時間撹拌した。反応物を室温まで冷却してＥｔＯＡｃで希釈した後、反応混合物をＨ_２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップで用いた。ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の粗精製生成物の溶液に１０％ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（３．０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ、×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝１００／１／０．１から１０／１／０．１）により精製することで、無色の固形物としてのＹＴ６１６を生じた（９１．７ｍｇ、６ステップにわたって１８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２５．３８０３［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３１Ｈ_５３Ｎ_４Ｏ_９についての計算値：６２５．３８１３。

【0219】

トリアゾール反応のための一般的手順。

【0220】

方法Ａ）ＭｅＯＨ中のアジド−またはアセチレン−タイロシンアナログの溶液（０．１Ｍ）に、室温で、アセチレンまたはアジドの構成ブロック（１．０〜２．０当量）、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロリン酸（Ｃｕ（ＭｅＣＮ）_４ＰＦ_６、０．１〜０．５ｍｏｌ％）およびトリス［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］アミン（ＴＢＴＡ、０．１〜０．５ｍｏｌ％）を加えた。出発物質が消費されるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えた後、結果として得られた混合物をＣＨＣｌ_３で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝１００／１／０．１から１０／１／０．１）により精製することで、所望の化合物を生じた。

【0221】

方法Ｂ）ＭｅＯＨ中のアジド−またはアセチレン−タイロシンアナログの溶液（０．１Ｍ）に、室温で、アセチレンまたはアジドの構成ブロック（１．０〜２．０当量）、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロリン酸（Ｃｕ（ＭｅＣＮ）_４ＰＦ_６、０．１〜０．５ｍｏｌ％）およびトリス［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］アミン（ＴＢＴＡ、０．１〜０．５ｍｏｌ％）を加えた。出発物質が消費されるまで反応混合物を７０℃で１５から３０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。反応物を室温まで冷却して飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えた後、結果として得られた混合物をＣＨＣｌ_３で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝１００／１／０．１から１０／１／０．１）により精製することで、所望の化合物を生じた。

【0222】

方法Ｃ）ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ_２Ｏ中のアジド−またはアセチレン−タイロシンアナログの溶液（０．０３Ｍ）に、室温で、アセチレンまたはアジドの構成ブロック（１．０〜２．０当量）、ＣｕＳＯ_４（０．１ｍｏｌ％）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．５当量）を加えた。出発物質が消費されるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応物に飽和ロッシェル塩水溶液を加えた後、結果として得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝１００／１／０．１から１０／１／０．１）により精製することで、所望の化合物を生じた。

【0223】

ＹＴ６１７

【化88】

【0224】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６１５（６７．５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を、エチニルベンゼン（２５．０μＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ６１７に変換した（４１．８ｍｇ、５３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７０．４６７６［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４１Ｈ_６４Ｎ_５Ｏ_９についての計算値：７７０．４７０４。

【0225】

ＹＴ６２０

【化89】

【0226】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６１６（４７．０ｍｇ、０．０７５２ｍｍｏｌ）を、２−プロピン−１−オール（９．０μＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ６２０に変換した（３０．５ｍｇ、６１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０３．３８９１［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_３４Ｈ_５６Ｎ_４Ｏ_１０Ｎａについての計算値：７０３．３８９４。

【0227】

ＹＴ６２５

【化90】

【0228】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６１５（１２１．３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を、２−プロピン−１−オール（２１．０μＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ６２５に変換した（６２．９ｍｇ、４８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２４．４４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３６Ｈ_６２Ｎ_５Ｏ_１０についての計算値：７２４．４４９７。

【0229】

ＹＴ６４７

【化91】

【0230】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６４６（１００．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、テトラ−ＯＡｃ−β−Ｄ−グルコピラノシルアジド（８６．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ６４７に変換した（９２ｍｇ、５８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２４．５３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４９Ｈ_７８Ｎ_５Ｏ_１８についての計算値：１０２４．５３４２。

【0231】

ＹＴ６４８

【化92】

【0232】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６４６（１００．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、トリ−ＯＡｃ−６−Ｎ_３−β−Ｄ−メチルグルコピラノシド（７９．０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ６４７に変換した（５１．８ｍｇ、５０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９６．５３７８［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４８Ｈ_７８Ｎ_５Ｏ_１７についての計算値：９９６．５３９３。

【0233】

ＹＴ６５０

【化93】

【0234】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ６４６（１．０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、３−アジドキノリン（３９２．０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を使用して、方法Ｂ）を用いて、無色の固形物としてのＹＴ６５０に変換した（１．２１ｇ、９５％）。［ａ］^３１_Ｄ−１１４．１（ｃ １．０、ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６−３．１９（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、３．１３（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，６Ｈ）、２．４５−２．２９（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８−１．７３（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．７２−１．６３（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．４２（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２０６．５、１７４．３、１４９．６、１４８．４、１４６．８、１４５．２、１４４．９、１３６．５、１３２．２、１３２．０、１２９．９、１２９．７、１２９．４、１２９．１、１２８．９、１２４．３、１１９．４、１０５．７、８０．６、７６．１、７４．３、７２．６、７１．７３、７１．６６、６８．４、６２．４、５６．０ ５２．７、４８．３、４６．７、４３．１、４２．７、４２．２（２Ｃ）、４０．３、３４．９、３４．１、２６．２、２６．１、１８．３、１７．９、１３．２、９．９、９．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２１．４８１２［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４４Ｈ_６５Ｎ_６Ｏ_９についての計算値：８２１．４８１３。

【0235】

ＹＴ６５１

【化94】

【0236】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｃ）に従って、ＹＴ６４６（１００．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、アジドメチルベンゼン（３０．８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ６５１に変換した（８６．１ｍｇ、７１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８４．４８５１［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４２Ｈ_６６Ｎ_５Ｏ_９についての計算値：７８４．４８６１。

【0237】

ＹＴ６５２

【化95】

【0238】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６４６（１００．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、２−アセトアミド−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルアジド（６２．０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ６５２に変換した（１１７．８ｍｇ、７８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８５．５４７７［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_５０Ｈ_７７Ｎ_６Ｏ_１４についての計算値：９８５．５４９８。

【0239】

ＹＴ６５３

【化96】

【0240】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｃ）に従って、ＹＴ６４６（１００．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−アジドエチル）−ベンジルアミン（４０．６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ６５３に変換した（１０３．９ｍｇ、８２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２７．５２７７［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４４Ｈ_７１Ｎ_６Ｏ_９についての計算値：８２７．５２８３。

【0241】

ＹＴ６５４

【化97】

【0242】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｃ）に従って、ＹＴ６４９（１００．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、エチニルベンゼン（２１．７μＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ６５４に変換した（１０６．６ｍｇ、９４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６０．５１５７［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４８Ｈ_７０Ｎ_５Ｏ_９についての計算値：８６０．５１７４。

【0243】

ＹＴ６５７

【化98】

【0244】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６４９（１００．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、ｍ−エチニルアニリン（３０．０μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ６５７に変換した（７１．４ｍｇ、６２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７５．５２６２［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４８Ｈ_７１Ｎ_６Ｏ_９についての計算値：８７５．５２８３。

【0245】

ＹＴ６６４

【化99】

【0246】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６４９（１００．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、３−エチニルピリジン（２７．０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ６６４に変換した（４６．９ｍｇ、４１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６１．５１１０［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_４５Ｈ_７０Ｎ_６Ｏ_９Ｎａについての計算値：８６１．５１０２。

【0247】

ＹＴ６６５

【化100】

【0248】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６４９（１００．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、１−エチニル−４−ペンチルベンゼン（５１．０μＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ６６５に変換した（４６．６ｍｇ、３８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５２．５７６７［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_５３Ｈ_７９Ｎ_５Ｏ_９Ｎａについての計算値：９５２．５７７６。

【0249】

ＹＴ６６６

【化101】

【0250】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６４９（１００．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルアセチレン（２２．０μＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ６６６に変換した（３０．４ｍｇ、２８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４６．４９８６［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_４５Ｈ_６９Ｎ_５Ｏ_９Ｎａについての計算値：８４６．４９９３。

【0251】

ＹＴ６７４

【化102】

【0252】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６４９（１００ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、３−エチニルチオフェン（１９．５μＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ６７４に変換した（４９．２ｍｇ、４３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６６．４７３８［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４６Ｈ_６８Ｎ_５Ｏ_９Ｓについての計算値：８６６．４７３８。

【0253】

ＹＴ６８０

【化103】

【0254】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６４９（１００ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、４−エチニルビフェニル（３５．３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ６８０に変換した（４８．２ｍｇ、３９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３６．５４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_５４Ｈ_７４Ｎ_５Ｏ_９についての計算値：９３６．５４８７。

【0255】

ＹＴ６８７

【化104】

【0256】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｃ）に従って、ＹＴ６４９（１００ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、１−エチニル−４−フェノキシベンゼン（３５．９μＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ６８７に変換した（５７．６ｍｇ、４６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５２．５４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_５４Ｈ_７４Ｎ_５Ｏ_１０についての計算値：９５２．５４３４。

【0257】

ＹＴ６９６

【化105】

【0258】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６４９（１００ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、ｐ−ｔ−ブチルフェニルアセチレン（４７．０μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ６９６に変換した（５５．７ｍｇ、４６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１６．５７８４［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_５２Ｈ_７８Ｎ_５Ｏ_９についての計算値：９１６．５８００。

【0259】

ＹＴ７００

【化106】

【0260】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ６９９（１００．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、エチニルベンゼン（１８．７μＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７００に変換した（９２．７ｍｇ、８３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８６．４１４３［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４８Ｈ_６９ＩＮ_５Ｏ_９についての計算値：９８６．４１４０。

【0261】

ＹＴ７０１

【化107】

【0262】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ６９９（１００．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、４−エチニルビフェニル（３０．３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７０１に変換した（１０２．９ｍｇ、８６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０６２．４４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_５４Ｈ_７３ＩＮ_５Ｏ_９についての計算値：１０６２．４４５３。

【0263】

ＹＴ７０５

【化108】

【0264】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ６９９（１００．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、３−エチニルチオフェン（１７．４μＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７０５に変換した（１００．５ｍｇ、７１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９２．３６８７［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４６Ｈ_６７ＩＮ_５Ｏ_９Ｓについての計算値：９９２．３７０４。

【0265】

ＹＴ７０６

【化109】

【0266】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ６９９（１００．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、１−エチニル−４−フェノキシベンゼン（３１．８μＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７０６に変換した（９７．２ｍｇ、６８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０７８．４３８８［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_５４Ｈ_７３ＩＮ_５Ｏ_１０についての計算値：１０７８．４４０２。

【0267】

ＹＴ７０７

【化110】

【0268】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ６９９（１００．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、１−エチニル−２，４，５−トリメチルベンゼン（２５．３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７０７に変換した（９９．８ｍｇ、７３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２８．４５８８［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_５１Ｈ_７５ＩＮ_５Ｏ_９についての計算値：１０２８．４６０９。

【0269】

ＹＴ７０８
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９４．４３７９［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３５Ｈ_６０Ｎ_５Ｏ_９についての計算値：６９４．４３９１。

【0270】

ＹＴ７０９

【化111】

【0271】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ７１１（１００．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、３−アジドキノリン（３０．４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７０９に変換した（１１３．９ｍｇ、９２％）。［ａ］^３１_Ｄ−１２４．７（ｃ １．０、ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．６７（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７−３．４３（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｔ，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７８（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，６Ｈ）、２．２２−２．１５（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．４６（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，７Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２０６．７、１７４．６、１４９．５、１４８．４、１４７．７、１４４．７、１４４．５、１３９．６、１３６．６、１３２．２、１３１．９、１３０．８（２Ｃ）、１２９．８、１２９．６、１２９．５（２Ｃ）、１２９．４、１２９．０、１２８．４、１２８．２、１２４．２、１１９．６、１０５．６、８０．５、７６．３、７４．２、７２．５、７１．７、７１．６、６８．６、６２．５、５９．８、５２．４、５０．４、４８．３、４６．５、４２．９、４２．１（２Ｃ）、４０．５、３４．９、３４．２、２６．２（２Ｃ）、１８．１、１７．９、１３．３、１０．０、９．８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９７．５１１１［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_５０Ｈ_６９Ｎ_６Ｏ_９についての計算値：８９７．５１２６。

【0272】

ＹＴ７１０

【化112】

【0273】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ６５０（１００．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、６−アジドキノリン（３９．１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７１０に変換した（１１５．３ｍｇ、９１％）。

【0274】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５６−８．５３（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９−３．５３（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６−３．３０（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７−２．７６（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，６Ｈ）、２．４７−２．２６（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２−１．６７（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，５Ｈ）、１．５８−１．５０（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、１．２２（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２０６．６、１７４．３、１５２．４、１４９．６、１４８．２、１４６．５、１４４．７、１３８．８、１３６．５、１３６．４、１３１．３、１２９．９、１２４．６、１２３．９、１２３．８、１２０．４、１１９．５、１０５．７、８０．６、７６．１、７４．３、７２．６、７１．７（２Ｃ）、６８．４、６２．４、５５．８、５２．９、４８．２、４６．６、４３．１、４２．５、４２．２（２Ｃ）、４０．５、３５．０、３４．２、２６．２、２６．０、１８．２、１７．９、１３．２、１０．０、９．７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２１．４８１５［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４４Ｈ_６５Ｎ_６Ｏ_９についての計算値：８２１．４８１３。

【0275】

ＹＴ７１３

【化113】

【0276】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ６９９（１００．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、プロパルギルベンゾエート（２４．６μＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７１３に変換した（９３．３ｍｇ、６７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０４４．４１９０［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_５０Ｈ_７１ＩＮ_５Ｏ_１１についての計算値：１０４４．４１９５。

【0277】

ＹＴ７１４

【化114】

【0278】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６９９（１００．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、３−エチニルキノリン（２６．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７１４に変換した（６４．８ｍｇ、５６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０３７．４２５２［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_５１Ｈ_７０ＩＮ_６Ｏ_９についての計算値：１０３７．４２４９。

【0279】

ＹＴ７１５

【化115】

【0280】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ６１５（１００．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、ｍ−エチニルアニリン（３５．１ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７１５に変換した（３３．０ｍｇ、２８％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ＮＢＡマトリックス）ｍ／ｚ：７８５．４８０８［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４１Ｈ_６５Ｎ_６Ｏ_９についての計算値：７８５．４８１３。

【0281】

ＹＴ７１６

【化116】

【0282】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６１５（１００．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、２−エチニルピリジン（３０．８ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７１６に変換した（５０．９ｍｇ、４４％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ＮＢＡマトリックス）ｍ／ｚ：７７１．４６７６［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４０Ｈ_６３Ｎ_６Ｏ_９についての計算値：７７１．４６５７。

【0283】

ＹＴ７１７

【化117】

【0284】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６１５（１００．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、３−エチニルチオフェン（２９．５μＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７１７に変換した（６５．９ｍｇ、５７％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ＮＢＡマトリックス）ｍ／ｚ：７７６．４２７０［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３９Ｈ_６２Ｎ_５Ｏ_９Ｓについての計算値：７７６．４２６８。

【0285】

ＹＴ７１８

【化118】

【0286】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６１５（１００．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、１−エチニル−２−ニトロベンゼン（４４．０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７１８に変換したＹＴ７１８（５５．４ｍｇ、４５％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ＮＢＡマトリックス）ｍ／ｚ：８１５．４５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４１Ｈ_６３Ｎ_６Ｏ_１１についての計算値：８１５．４５５５。

【0287】

ＹＴ７２１

【化119】

【0288】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６１５（１００．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、４−エチニルビフェニル（５３．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７２１に変換した（７９．６ｍｇ、６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．０６（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．６２（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，６Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．４２（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，８Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４６．５０１１［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４７Ｈ_６８Ｎ_５Ｏ_９についての計算値：８４６．５０１７。

【0289】

ＹＴ７２２

【化120】

【0290】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ６１５（１００．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、１−エチニル−４−ペンチルベンゼン（５１．５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７２２に変換した（５７．６ｍｇ、４６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４０．５５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４６Ｈ_７４Ｎ_５Ｏ_９についての計算値：８４０．５４８７。

【0291】

ＹＴ７２３

【化121】

【0292】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ６１５（３６．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、１−エチニル−２，４，５−トリメチルベンゼン（１５．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７２３に変換した（３１ｍｇ、７１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３４．４９８４［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_４４Ｈ_６９Ｎ_５Ｏ_９Ｎａについての計算値：８３４．４９９３。

【0293】

ＹＴ７２４

【化122】

【0294】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ６１５（１００．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、ｐ−ｔ−ブチルフェニルアセチレン（５３．４μＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７２４に変換した（７０．５ｍｇ、５７％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ＮＢＡマトリックス）ｍ／ｚ：８２６．５３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４５Ｈ_７２Ｎ_５Ｏ_９についての計算値：８２６．５３３０。

【0295】

ＹＴ７２６

【化123】

【0296】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６１６（２０．０ｍｇ、０．０３２１ｍｍｏｌ）を、３−エチニルチオフェン（４．７μＬ、０．０４８１ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７２６に変換した（１８．８ｍｇ、８０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３３．３８３８［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３７Ｈ_５７Ｎ_４Ｏ_９Ｓについての計算値：７３３．３８４６。

【0297】

ＹＴ７２７

【化124】

【0298】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６１６（７０．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、エチニルベンゼン（１８．５μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７２７に変換した（５４．６ｍｇ、６７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４９．４１０９［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_３９Ｈ_５８Ｎ_４Ｏ_９Ｎａについての計算値：７４９．４１０２。

【0299】

ＹＴ７２８

【化125】

【0300】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６１６（７０．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、４−エチニルキノリン（２５．８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７２８に変換した（６７．７ｍｇ、７３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８００．４２２２［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４２Ｈ_５９Ｎ_５Ｏ_９Ｎａについての計算値：８００．４２１１。

【0301】

ＹＴ７３１

【化126】

【0302】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ６９９（１００．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、プロパルギルベンゾエート（４７．９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７３１に変換した（６４．０ｍｇ、５２％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ＮＢＡマトリックス）ｍ／ｚ：８２８．４７７４［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４３Ｈ_６６Ｎ_５Ｏ_１１についての計算値：８２８．４７７９。

【0303】

ＹＴ７３２

【化127】

【0304】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６１５（１００．０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を、１−エチニル−３−キノリン（４５．８ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７３２に変換した（６６．０ｍｇ、５４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５−３．６１（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．０８（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．６３（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，６Ｈ）、２．４８−２．３５（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１−１．４３（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，８Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２１．４８０８［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４４Ｈ_６５Ｎ_６Ｏ_９についての計算値：８２１．４８１３。

【0305】

ＹＴ７３３

【化128】

【0306】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６１６（７０．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、３−エチニルキノリン（２５．８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７３３に変換した（５５．１ｍｇ、５８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８００．４２２０［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_４２Ｈ_５９Ｎ_５Ｏ_９Ｎａについての計算値：８００．４２１１。

【0307】

ＹＴ７３４

【化129】

【0308】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６１６（７７．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、２−エチニルキノリン（２８．４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７３４に変換した（９０．２ｍｇ、９４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８００．４２２１［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_４２Ｈ_５９Ｎ_５Ｏ_９Ｎａについての計算値：８００．４２１１。

【0309】

ＹＴ７３５

【化130】

【0310】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６１６（６６．６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を、４−エチニルピリジン（１６．５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７３５に変換した（５２．４ｍｇ、６８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５０．４０５８［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_３８Ｈ_５７Ｎ_５Ｏ_９Ｎａについての計算値：７５０．４０５４。

【0311】

ＹＴ７３６

【化131】

【0312】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６１６（７０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、３−エチニルピリジン（１７．４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７３６に変換した（６１．２ｍｇ、６９％）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２０６．４、１７５．６、１５０．２、１５０．０、１４８．４、１４６．０、１４４．８、１３７．３、１３６．１、１２９．６、１２６．５、１２３．７、１２０．３、１０５．８、８０．２、７９．３、７７．１、７５．１、７３．３、７２．５、７２．４、６８．８、６３．４、５０．０、４９．０、４７．０、４３．０（２Ｃ）、４１．５、３５．４、３４．３、３０．０、２７．０、１９．０、１８．４、１４．０、１０．８、１０．２。

【0313】

ＹＴ７３７

【化132】

【0314】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ７１１（１００．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、６−アジドキノリン（３５．１ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７３７に変換した（９２．５ｍｇ、７５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９７．５１１６［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_５０Ｈ_６９Ｎ_６Ｏ_９についての計算値：８９７．５１２６。

【0315】

ＹＴ７３８

【化133】

【0316】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ６４６（１００．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、５−アジドイソキノリン（３９．１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７３８に変換した（８９．２ｍｇ、７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８−３．２３（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、３．１４（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．６３（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，６Ｈ）、２．４２−２．２８（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１−１．４２（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，８Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２０６．５、１７３．９、１５３．７、１４９．６、１４５．８、１４５．０、１４４．８、１３６．２、１３４．３、１３２．７、１３１．４、１３０．５、１２９．９、１２８．６、１２８．１、１１９．２、１１７．６、１０５．７、８０．７、７６．１、７４．３、７２．６、７１．７（２Ｃ）、６８．３、６２．４、５６．１、５２．５、４８．３、４６．７、４３．０、４２．７、４２．２（２Ｃ）、４０．１、３５．０、３４．１、２６．２、２５．９、１８．３、１７．９、１３．１、９．９、９．６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２１．４８１３［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４４Ｈ_６５Ｎ_６Ｏ_９についての計算値：８２１．４８１３。

【0317】

ＹＴ７３９

【化134】

【0318】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ７１２（１００．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を、３−アジドキノリン（４０．１ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７３９に変換した（９７．９ｍｇ、７７％）。［ａ］^２６_Ｄ−１１１．２（ｃ １．０、ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．４８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１−３．２２（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝９．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．７３（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，６Ｈ）、２．４５−２．３８（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９−１．６６（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，５Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．４５（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２０６．７、１７４．６、１４９．７、１４８．４、１４８．３、１４４．８（２Ｃ）、１３６．６、１３２．２、１３１．９、１２９．８、１２９．６、１２９．４、１２９．０、１２８．４、１２３．２、１１９．６、１０５．７、８０．６、７６．２、７４．３、７２．６、７１．７３、７１．６９、６８．３、６２．５、４８．３、４７．１、４６．６、４４．５、４２．８、４２．２（２Ｃ）、４０．４、３４．７、３４．１、２７．８、２６．１、１８．２、１７．９、１３．２、１０．０、９．７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２９．４４７８［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_４３Ｈ_６２Ｎ_６Ｏ_９Ｎａについての計算値：８２９．４４７６。

【0319】

ＹＴ７４０

【化135】

【0320】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６９９（１００．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、１−エチニル−２−ニトロベンゼン（３３．３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７４０に変換した（６２．２ｍｇ、５３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０５３．３８３２［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_４８Ｈ_６７ＩＮ_６Ｏ_１１Ｎａについての計算値：１０５３．３８１０。

【0321】

ＹＴ７４１

【化136】

【0322】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６９９（１００．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、３−エチニルピリジン（２３．３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７４１に変換した（７１．７ｍｇ、６４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１００９．３９３４［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４９Ｈ_６６ＩＮ_６Ｏ_９についての計算値：１００９．３９３６。

【0323】

ＹＴ７４２

【化137】

【0324】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６９９（１００．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、ｍ−エチニルアニリン（２５．５ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７４２に変換した（７５．６ｍｇ、６７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２３．４０７１［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_４８Ｈ_６９ＩＮ_６Ｏ_９Ｎａについての計算値：１０２３．４０６８。

【0325】

ＹＴ７４３

【化138】

【0326】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ６４６（１００．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、５−アジドキノリン（３９．１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７４３に変換した（１１３．２ｍｇ、９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８−３．４７（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、３．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０−３．２３（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、３．１４（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．６２（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，６Ｈ）、２．４１−２．２６（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２−１．４０（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，８Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２０６．４、１７３．８、１５２．５、１４９．６、１４８．９、１４５．７、１３６．２、１３５．２、１３３．９、１３１．７、１３０．４、１２８．２、１２５．８、１２５．５、１２４．１、１１９．１、１０５．７、８０．７、７６．０、７４．３、７２．３、７２．６、７１．７２、７１．６５、６８．２、６２．３、５６．０、５２．４、４８．４、４６．７、４２．９、４２．８、４２．２（２Ｃ）、４０．１、３５．０、３４．０、２６．１、２８．９、１８．３、１７．９、１３．１、１０．０、９．６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２１．４８１４［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４４Ｈ_６５Ｎ_６Ｏ_９についての計算値：８２１．４８１３。

【0327】

ＹＴ７４４

【化139】

【0328】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ６４６（１００．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、１−アジドナフタレン（３９．１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７４４に変換した（１１０ｍｇ、８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８−３．２０（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、３．１４（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．６３（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，６Ｈ）、２．４１−２．２６（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１−１．３８（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，８Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２０６．４、１７３．７、１４９．７、１４５．４、１４５．２、１３６．２、１３５．５、１３５．３、１３１．６、１３０．１、１２９．４、１２９．０、１２８．４、１２８．３、１２６．３、１２５．４、１２３．７、１１９．０、１０５．７、８０．７、７６．０、７４．３、７２．６、７１．７４、７１．６５、６８．３、６２．４、５６．０、５２．５、４８．４、４６．７、４２．９、４２．８、４２．２（２Ｃ）、４０．１、３５．０、３４．０、２６．２、２６．０、１８．３、１７．９、１３．１、１０．０、９．６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２０．４８６８［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４４Ｈ_６６Ｎ_５Ｏ_９についての計算値：８２０．４８６１。

【0329】

ＹＴ７４５

【化140】

【0330】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ７１２（１００．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を、６−アジドナフタレン（４０．１ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７４５に変換した（１００．２ｍｇ、７９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．７４（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，６Ｈ）、２．４７−２．３６（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８−１．６８（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，５Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．５１（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２０６．４、１７３．７、１４９．７、１４５．４、１４５．２、１３６．２、１３５．５、１３５．３、１３１．６、１３０．１、１２９．４、１２９．０、１２８．４、１２８．３、１２６．３、１２５．４、１２３．７、１１９．０、１０５．７、８０．７、７６．０、７４．３、７２．６、７１．７４、７１．６５、６８．３、６２．４、５６．０、５２．５、４８．４、４６．７、４２．９、４２．８、４２．２（２Ｃ）、４０．１、３５．０、３４．０、２６．２、２６．０、１８．３、１７．９、１３．１、１０．０、９．６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２９．４４８０［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_４３Ｈ_６２Ｎ_６Ｏ_９Ｎａについての計算値：８２９．４４７６。

【0331】

ＹＴ７４７

【化141】

【0332】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ６４６（１００．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、１−アジドアダマンタン（４０．９ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７４７に変換した（１１０．６ｍｇ、８７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２８．５４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４５Ｈ_７４Ｎ_５Ｏ_９についての計算値：８２８．５４８７。

【0333】

ＹＴ７４９

【化142】

【0334】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６９９（８０．０ｍｇ、０．０９０５ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルアセチレン（３０．４ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７４９に変換した（５４．４ｍｇ、６３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７２．３９６８［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_４５Ｈ_６８ＩＮ_５Ｏ_９Ｎａについての計算値：９７２．３９５９。

【0335】

ＹＴ７５０

【化143】

【0336】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６９９（８０．０ｍｇ、０．０９０５ｍｍｏｌ）を、４−エチニルビフェニル（３２．３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７５０に変換した（５３．５ｍｇ、５６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０８４．４２７４［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_５４Ｈ_７２ＩＮ_５Ｏ_９Ｎａについての計算値：１０８４．４２７２。

【0337】

ＹＴ７５１

【化144】

【0338】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６９９（１００．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、ｐ−ｔ−ブチルアセチレン（４０．０μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７５１に変換した（６０．８ｍｇ、６５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０４２．４７７２［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_５２Ｈ_７７ＩＮ_５Ｏ_９についての計算値：１０４２．４７６６。

【0339】

ＹＴ７５２

【化145】

【0340】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ａ）に従って、ＹＴ６９９（１００．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、１−エチニル−４−ｎ−ペンチルベンゼン（４４μＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７５２に変換した（６０．７ｍｇ、６４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０５６．４９３６［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_５３Ｈ_７９ＩＮ_５Ｏ_９についての計算値：１０５６．４９２２。

【0341】

ＹＴ７５５

【化146】

【0342】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ７１１（１００．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、５−アジドキノリン（３０．４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７５５に変換した（９６．５ｍｇ、７８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９７．５１１５［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_５０Ｈ_６９Ｎ_６Ｏ_９についての計算値：８９７．５１２６
ＹＴ７５６

【化147】

【0343】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ７１１（１００．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、５−アジドイソキノリン（３０．４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７５６に変換した（７５．１ｍｇ、６１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９７．５１２１［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_５０Ｈ_６９Ｎ_６Ｏ_９についての計算値：８９７．５１２６。

【0344】

ＹＴ７５７

【化148】

【0345】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ７１１（１００．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、１−アジドナフタレン（３０．４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７５７に変換した（１１０．２ｍｇ、８９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９６．５１７６［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_５１Ｈ_７０Ｎ_５Ｏ_９Ｎａについての計算値：８９６．５１７４。

【0346】

ＹＴ７５８

【化149】

【0347】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ７１２（１００．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を、５−アジドキノリン（４０．１ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を使用して、薄茶色の固形物としてのＹＴ７５８に変換した（８８．２ｍｇ、７０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２９．４４７９［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_４３Ｈ_６２Ｎ_６Ｏ_９Ｎａについての計算値：８２９．４４７６。

【0348】

ＹＴ７５９

【化150】

【0349】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ７１２（１００．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を、１−アジドナフタレン（４０．１ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７５９に変換した（９７．３ｍｇ、７７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２８．４５１５［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_４４Ｈ_６３Ｎ_５Ｏ_９Ｎａについての計算値：８２８．４５２４。

【0350】

ＹＴ７６０

【化151】

【0351】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ６４６（１００．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、２−アジドナフタレン（３４．５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を使用して、無色の固形物としてのＹＴ７６０に変換した（９５．０ｍｇ、７６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２０．４８５８［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４５Ｈ_６６Ｎ_５Ｏ_９についての計算値：８２０．４８６１。

【0352】

ＹＴ７６１

【化152】

【0353】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ７１２（１００．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を、５−アジドイソキノリン（４０．１ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色の固形物としてのＹＴ７６１に変換した（８７．８ｍｇ、６９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０７．４６５２［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４３Ｈ_６３Ｎ_６Ｏ_９についての計算値：８０７．４６５７。

【0354】

ＹＴ７６２

【化153】

【0355】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ７１１（１００．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、用いる２−アジドナフタレン（３０．４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を使用して、薄茶色の固形物としてのＹＴ７６２に変換した（１２０．０ｍｇ、９７％）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２０６．７、１７４．６、１４９．４、１４７．２、１４７．２、１４４．３、１３９．７、１３５．８、１３４．６、１３４．３、１３１．０、１３０．７（２Ｃ）、１２９．６，（２Ｃ）、１２９．５、１２９．０、１２８．４、１２８．１５、１２８．０６、１２３．７、１２０．１、１１９．６（２Ｃ）、１０５．５、８０．２、７６．２、７４．１、７２．５、７１．６（２Ｃ）、６８．６、６２．５、５９．７、５２．１、５０．６、４８．２、４６．５、４２．８、４２．１（２Ｃ）、４０．５、３４．８、３４．０、２６．３、２６．１、１８．１、１７．９、１３．４、１０．１、９．９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９６．５１７７［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_５１Ｈ_７０Ｎ_５Ｏ_９についての計算値：８９６．５１７４
ＹＴ７６３

【化154】

【0356】

トリアゾールアナログの合成のための一般的手順（方法Ｂ）に従って、ＹＴ７１２（１００．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を、２−アジドナフタレン（３４．５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を使用して、薄茶色の固形物としてのＹＴ７６３に変換した（９２．１ｍｇ、７３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０６．４７０４［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４４Ｈ_６４Ｎ_５Ｏ_９についての計算値：８０６．４７０４
Ｃ２３位におけるアミンアナログの合成
ＹＴ７２９

【化155】

【0357】

無水ピリジン（５．３ｍＬ）中のＹＴ６５０（３００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＰＰＡ（９４．３μＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６５．５μＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いでＤＰＰＡ（１７５μＬ、０．８１４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１０９μＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に再度加え、反応を８０℃で４時間、さらに実施した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣にＣＨＣｌ_３（８ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。無水ＤＭＦ（１．９ｍＬ）中の粗精製生成物（１８２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＮ_３（３３．７ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２２時間撹拌した。溶液をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ １／１、５ｍＬ×２）で抽出し、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３、６０／１／０．１５）により精製することで、ＹＴ７２９を無色の固形物として与えた（１１５ｍｇ、７９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４６．４８７７［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４４Ｈ_６４Ｎ_９Ｏ_８についての計算値：８４６．４８７８。

【0358】

ＹＴ７６８

【化156】

【0359】

無水ピリジン（５．３ｍＬ）中のＹＴ６５０（３００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（２８８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に無水ピリジン（２ｍＬ）中のヨウ素（１８６ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）でクエンチし、トルエン（１５ｍＬ）を加え、真空中で濃縮した。残渣にＣＨＣｌ_３（８ｍＬ）を加え、飽和ＮａＳ_２Ｏ_３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３、７０／１／０．１５）により精製することで、化合物ＹＴ７６８を無色の固形物として与えた（２９０ｍｇ、８５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）ｄ（ｐｐｍ）：９．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９−３．２２（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝９．５，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，６Ｈ）、２．４４−２．３０（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０−１．７７（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．７０−１．６２（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．４１（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）ｄ（ｐｐｍ）：２０６．３、１７４．１、１４８．９、１４８．４、１４７．２、１４６．９、１４５．４、１４５．３、１３６．７、１３２．３、１３２．１、１２９．９、１２９．８、１２９．５、１２９．３、１２９．０、１２４．３、１２０．０、１０５．７、８０．７、７７．８、７４．３、７２．６、７１．７２、７１．６６、６８．３、５６．０、４７．２、４６．６、４３．０、４２．９、４２．２（２Ｃ）、４０．３、３４．９、３４．１、２６．２、２５．４、１８．３、１７．８、１３．２、９．８、９．７、５．１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３１．３８２８［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４４Ｈ_６４ＩＮ_６Ｏ_８についての計算値：９３１．３８３０。

【0360】

ＹＴ７６９

【化157】

【0361】

無水アセトニトリル（０．３ｍＬ）中のＹＴ７６８（２０．０ｍｇ、２１．５μｍｏｌ）の溶液にピペリジン（２１．５μＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波リアクタ内で１２０℃において１．５時間加熱した。次いでピペリジン（４２．０μＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に再度加え、反応をマイクロ波リアクタ内で８０℃において１時間、さらに実施した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３、６０／１／０．１５）により精製することで、化合物ＹＴ７６９を淡黄色の固形物として与えた（１７．０ｍｇ、８９％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ＮＢＡマトリックス）ｍ／ｚ：８８８．５５８８［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４９Ｈ_７４Ｎ_７Ｏ_８についての計算値：８８８．５５９９。

【0362】

ＹＴ７７０

【化158】

【0363】

無水アセトニトリル（１．１ｍＬ）中のＹＴ７６８（８０．０ｍｇ、８５．９μｍｏｌ）の溶液にジメチルアミン（水中４０重量％、０．８ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波リアクタ内で８０℃において１時間加熱した。溶媒混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３、６０／１／０．１５）により精製することで、ＹＴ７７０を淡黄色の固形物として与えた（６９．２ｍｇ、９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）ｄ（ｐｐｍ）：９．５１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．６２（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，６Ｈ）、２．４５−２．３９（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０６−２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，６Ｈ）、１．９４−１．７４（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，４Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．７３−１．６６（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．４０（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）ｄ（ｐｐｍ）：２０６．２、１７４．３、１４９．３、１４８．６、１４７．２、１４６．１、１４５．７、１３５．９、１３２．３、１３２．１、１３０．０、１２９．９、１２９．５（２Ｃ）、１２９．０、１２４．１、１１９．３、１０５．７、８０．５、７６．９、７４．３、７２．６、７１．７３、７１．７０、６８．４、６１．１、５６．１、５２．４、４６．７、４５．８（２Ｃ）、４４．０、４３．２、４３．０、４２．２（２Ｃ）、４０．２、３４．８、３３．８、２６．２、２６．１、１８．２、１７．８、１３．１、９．８、９．７。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ＮＢＡマトリックス）ｍ／ｚ：８４８．５２７７［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４６Ｈ_７０Ｎ_７Ｏ_８についての計算値：８４８．５２８６。

【0364】

ＹＴ７７１

【化159】

【0365】

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１．２／０．１２ｍＬ）中のＹＴ７２９（９０．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ_３（９４．４ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣＨＣｌ_３（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３、６０／１／０．１５）により精製することで、化合物ＹＴ７７１を無色の固形物として与えた（５７．０ｍｇ、６５％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ＮＢＡマトリックス）ｍ／ｚ：８２０．４９７３［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４４Ｈ_６６Ｎ_７Ｏ_８についての計算値：８２０．４９７３。

【0366】

ペーパーディスクアッセイ
（１）マンヘミアおよびパスツレラに対する抗菌活性を以下のステップにより決定した：
１）Ｍ．ヘモリチカ（Ｍ．ｈｅｍｏｌｙｔｉｃａ）ＫＢ３４５（チルミコシン感受性株）およびＭ．ヘモリチカＫＢ３４６（チルミコシン低感受性株）を用意した。−８０℃で保存したＫＢ３４５株をＭｉｃｒｏｂａｎｋビーズ（Ｐｒｏ−Ｌａｂ）および白金爪（ｐｌａｔｉｎｕｍ ｎａｉｌ）を用いることによりＢＨＩＢ寒天培地（１０ｍＬ）に接種した。ＫＢ３４５株を２４時間、３７℃で静置してインキュベートした後、白金耳ループを用いることにより維持スラントＢＨＩＢ寒天培地（７ｍＬ）に接種し、さらに２４時間、３７℃で静置してインキュベートすることでスラントを得た。スラントで保存したＫＢ３４５株の１白金ループをＢＨＩＢ液体培地（１０ｍＬ）を充填した大きい試験管内に接種し、次いで２４時間、３７℃で振とうしながらインキュベートした。

【0367】

２）ペーパーディスク（ＡＤＶＡＮＴＥＣ、Φ：６ｍｍ）に試験化合物の溶液を含浸させ、減圧下で乾燥させた。

【0368】

３）溶かしたＢＨＩＢ寒天培地に上のステップ１）から得た培養液の１％を接種することで試験プレートを用意した。培地をセットした後、上のステップ２）中で用意したペーパーディスクをプレート上に置き、３７℃でインキュベートした。

【0369】

４）１日後、阻止ゾーンの直径および透明度（ＡからＥ）を決定した。

【0370】

ＫＢ３４６株について、同じ手順を繰り返した。

【0371】

アッセイの結果を下の表中に示す：
表２．マンヘミア・ヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｍｉａ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃａ）ＫＢ３４５：

【表3】

【0372】

表３．マンヘミア・ヘモリチカＫＢ３４６

【表4】

【0373】

表４．マンヘミア・ヘモリチカＫＢ３４５

【表5】

【0374】

表５．マンヘミア・ヘモリチカＫＢ３４６

【表6】

【0375】

（２）他の細菌に対する抗菌活性は、ミクロコッカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）ＡＴＣＣ９３４１（ｌ）、バチルス・スブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）ＡＴＣＣ６６３（ｓ）、エシェリキア・コリＮＩＨＪ（ｃ）、キサントモナス・カムペストリス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ）ＫＢ８８（Ｘ）、ムコール・ラセモサス（Ｍｕｃｏｒ ｒａｃｅｍｏｓｕｓ）ＩＦＯ４５８１（Ｍｕ）およびカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ６４５４８（Ｃａ）を使用して決定した。

【0376】

バチルス・スブチリスＡＴＣＣ６６３３をＤａｖｉｓ合成培地中でインキュベートし、次いでシード培養液をこの培地と１：９９の比で合わせることで、試験プレートを得た。ミクロコッカス・ルテウスＡＴＣＣ９３４１、エシェリキア・コリＮＩＨＪおよびキサントモナス・カムペストリスＫＢ８８をそれぞれ栄養寒天培地中でインキュベートし、０．２％、０．５％および１．０％で接種した。ムコール・ラセモサスＩＦＯ４５８１およびカンジダ・アルビカンスＡＴＣＣ６４５４８をそれぞれＧＹ寒天培地中でインキュベートし、次いで０．３％および０．２％で接種した。

【0377】

ペーパーディスク（ＡＤＶＡＮＴＥＣ、Φ：６ｍｍ）に試験化合物の溶液を含浸させ、減圧下で乾燥させた。ペーパーディスクを試験プレート上に置き、２４時間、３７℃でインキュベートした。インキュベーション後、阻害ゾーン直径および透明度（ＡからＥ）を決定した。

【0378】

アッセイの結果を下の表６中に示す：
表６．６つの細菌

【表7】

【0379】

ウシにおいて最も蔓延している病原体（マンヘミア・ヘモリチカ、３つの単離株）およびブタにおいて最も蔓延している病原体（Ａ．プレウロニューモニエ、６つの単離株）に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定した。結果を表７中に要約する。

【0380】

表７．ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）

【表8】

【0381】

（３）細菌性乳腺炎病原体に対する活性
細菌性乳腺炎病原体に対するいくつかの化合物の活性を、インビトロ条件下、認められている手法（ＣＬＳＩ、文書Ｍ３１−Ａ３、２００８）に従って試験した。この試験において、乳牛において乳腺炎を典型的に引き起こす７つの細菌種、すなわちスタフィロコッカス・アウレウス、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣＮＳ）、ストレプトコッカス・ウベリス、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ、ストレプトコッカス・アガラクティエ、アルカノバクテリウム・ピオゲネスおよびエシェリキア・コリに属する７から１２個の代表的な細菌を、試験化合物の２倍希釈物に曝露した。２４時間のインキュベーション後、この細菌の増殖を阻止する濃度を決定した。結果を下の表８中に示す。これら全ての細菌性乳腺炎病原体は試験化合物に対して非常に感受性が高いことを示すことができた。

【0382】

表８．７つの別個の乳腺炎原因細菌種（スタフィロコッカス・アウレウス、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌［ＣＮＳ］、ストレプトコッカス・ウベリス、ストレプトコクス・ディスガラクティエ、ストレプトコッカス・アガラクティエ、アルカノバクテリウム・ピオゲネスおよびエシェリキア・コリ）に属する７から１２個の単離株についての、集団の５０％を阻止する最小阻止濃度（ＭＩＣ５０、μｇ／ｍＬ）（培養液希釈法）

【表9】

【0383】

加えて、ウシおよびブタにおける最も重要な細菌性呼吸器病原体として考えられている２つの細菌種、すなわちマンヘミア・ヘモリチカおよびアクチノバチルス・プレウロニューモニエのそれぞれに対するいくつかの化合物の活性を試験した。下の表９中に示されるように、これらの化合物は、これらの呼吸器病原体に対して高い活性があった。

【0384】

表９．３つのマンヘミア・ヘモリチカ単離株および６つのアクチノバチルス・プレウロニューモニエ単離株に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍＬ、培養液希釈法）の範囲

【表10】

【0385】

Ｓ．アウレウスにより引き起こされる乳腺炎に対する化合物ＹＴ７０９の臨床的効力を、泌乳マウスにおいて、認められている公表済みの手法（Ｅ．Ｂｒｏｕｉｌｌｅｔｔｅ，Ｇ．Ｇｒｏｎｄｉｎ，Ｃ．Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｂ．Ｇ．Ｔａｌｂｏｔ，Ｆ．Ｍａｌｏｕｉｎ，Ｍｏｕｓｅ ｍａｓｔｉｔｉｓ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｏｒｍｓ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ，Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１０１，（２００４），２５３−２６２）に従って示した。泌乳マウスの腺内にＳ．アウレウス菌（Ｎｅｗｂｏｕｌｄ株）を注入し、増殖させた。細菌Ｓ．アウレウスＮｅｗｂｏｕｌｄは、ウシ乳腺炎の臨床症例から単離され、また実験的に乳房内感染させると乳牛において典型的な乳腺炎感染を引き起こす単離株である。Ｓ．アウレウスＮｅｗｂｏｕｌｄでの泌乳マウスの乳房内感染から４時間後、化合物ＹＴ７０９を感染させた腺内に注入した。ＹＴ７０９の異なる乳房内投薬量を試験し、それらの効力を感染させた未処置の対照群と比較した。ＹＴ７０９の乳房内適用から１４時間後、処置および未処置のマウスの腺を取り出し、ホモジェナイズし、ホモジェナイズした腺の１０倍希釈物中のＳ．アウレウス菌の数をカウントした。８個の未処置の腺についての平均Ｓ．アウレウス数は１０^８．６４（８．６４ ｌｏｇ１０）細菌であった。２００マイクログラムのＹＴ７０９で処置された６個の腺中の平均Ｓ．アウレウス数は１０^５．１０細菌（５．１０ ｌｏｇ１０）であった。よって２００マイクログラムのＹＴ７０９で処置された腺において、細菌の数は約３５００倍低減した。４００マイクログラムのＹＴ７０９で処置された５個の腺中の平均Ｓ．アウレウス数は１０^２．３４細菌（２．３４ ｌｏｇ１０）であった。よって４００マイクログラムのＹＴ−７０９で処置された腺において、細菌の数は約２００万倍低減した。泌乳腺を４００マイクログラムのＹＴ７０９で処置されたマウスにおいて、Ｓ．アウレウス菌は測定可能数内でもはやカウントすることができず、よって５個の腺のうち２個において感染がなくなった。

【0386】

本明細書中で引用されている全ての参考文献、特許出願および刊行物は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。