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特許6494622カゼインキナーゼ１Ｄ／Ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン誘導体
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6494622
(24)【登録日】2019年3月15日
(45)【発行日】2019年4月3日
(54)【発明の名称】カゼインキナーゼ１Ｄ／Ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン誘導体
(51)【国際特許分類】
   C07D 487/04 20060101AFI20190325BHJP
   C07D 519/00 20060101ALI20190325BHJP
   C07D 491/147 20060101ALI20190325BHJP
   C07D 491/20 20060101ALI20190325BHJP
   A61K 31/4985 20060101ALI20190325BHJP
   A61K 31/506 20060101ALI20190325BHJP
   A61K 31/541 20060101ALI20190325BHJP
   A61K 31/499 20060101ALI20190325BHJP
   A61K 31/5377 20060101ALI20190325BHJP
   A61K 31/501 20060101ALI20190325BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20190325BHJP
   A61P 25/00 20060101ALI20190325BHJP
   A61P 35/00 20060101ALI20190325BHJP
   A61P 35/02 20060101ALI20190325BHJP
【ＦＩ】
   C07D487/04 141
   C07D519/00 311
   C07D491/147CSP
   C07D491/20
   A61K31/4985
   A61K31/506
   A61K31/541
   A61K31/499
   A61K31/5377
   A61K31/501
   A61P43/00 111
   A61P43/00
   A61P25/00
   A61P35/00
   A61P35/02
【請求項の数】15
【全頁数】367
(21)【出願番号】特願2016-531020(P2016-531020)
(86)(22)【出願日】2014年11月14日
(65)【公表番号】特表2016-537366(P2016-537366A)
(43)【公表日】2016年12月1日
(86)【国際出願番号】US2014065599
(87)【国際公開番号】WO2015073767
(87)【国際公開日】20150521
【審査請求日】2017年11月8日
(31)【優先権主張番号】61/904,116
(32)【優先日】2013年11月14日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】391015708
【氏名又は名称】ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
(74)【代理人】
【識別番号】100100158
【弁理士】
【氏名又は名称】鮫島 睦
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(72)【発明者】
【氏名】ウペンデル・ベラパルティ
(72)【発明者】
【氏名】チェタン・パドマカル・ダルネ
(72)【発明者】
【氏名】ペイイン・リウ
(72)【発明者】
【氏名】マーク・ディ・ウィットマン
(72)【発明者】
【氏名】ブラッドリー・シー・ピアース
(72)【発明者】
【氏名】エリカ・エム・ブイ・アラウジョ
(72)【発明者】
【氏名】ビレシュワル・ダスグプタ
(72)【発明者】
【氏名】ジャラティ・スレンドラン・ナイル
(72)【発明者】
【氏名】サクティ・クマラン・ジャナキラマン
(72)【発明者】
【氏名】チャンドラセカル・レディ・ラチャムレディ
(72)【発明者】
【氏名】メットゥ・マリカルジュナ・ラオ
(72)【発明者】
【氏名】アルル・モジ・セルバン・スビアー・カルッピアー
(72)【発明者】
【氏名】バンドレディ・スッバ・レディ
(72)【発明者】
【氏名】プリチャルラ・ナガラクシュミ
(72)【発明者】
【氏名】ラジェシュ・オンカルダス・ボラ
(72)【発明者】
【氏名】シルパ・ホレハッティ・マヘシュワラッパ
(72)【発明者】
【氏名】セルヴァクマル・クマラヴェル
(72)【発明者】
【氏名】ディバカル・ムリック
(72)【発明者】
【氏名】ラメシュ・シストラ
【審査官】 山本 吾一
(56)【参考文献】
【文献】 特表２０１３−５２７２２６（ＪＰ，Ａ）
【文献】 米国特許出願公開第２００５／０２２２１７１（ＵＳ，Ａ１）
【文献】 ＺＨＡＮＧ， ＪＩＮ−ＨＵＡ ｅｔ ａｌ．，Synthesis and preliminary biological evaluation of novel pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one derivatives as potential agents against A549 lung cancer cells，Bioorganic & Medicinal Chemistry，２００８年，16(24)，10165-10171
【文献】 ＬＩＵ， ＮＩＮＧ ｅｔ ａｌ．，Microwave-assisted synthesis, crystal structure of pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-ones and their selective effects on lung cancer cells，European Journal of Medicinal Chemistry，２０１１年，46(6)，2359-2367
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
[式中、
Xは、NHであり；
R1は、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、ならびに炭素原子とN、NR6、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3eおよびR3fは、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fは、それら双方が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでいるスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されている；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dは、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換された複素環式環を形成しており；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環ならびにヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-アリール、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfは、各々、H、所望によりF、Cl、Brで置換されていてもよいC1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
式(II):
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
[式中、
R1は、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、および炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環ならびに1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3bまたはR3cおよびR3dまたはR3eおよびR3fは、それら双方が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これら各々は0〜5つのReで置換されている；あるいは、
R3aおよびR3cまたはR3bおよびR3dは、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環ならびに0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfは、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；および
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
である、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項3】
R1が、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)Rb、-(CH2)rNHC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成している；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
請求項2記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項4】
R1が、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)Rb、-(CH2)rNHC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成している；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキルおよびCO2Hから独立して選択され；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
請求項3記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項5】
式(III)：
【化3】
[この文献は図面を表示できません]

[式中、
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、および炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3b、またはR3cおよびR3dは、それら双方が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されているか；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dは、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換されている複素環式環を形成しており；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換されたアリールおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfは、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
である、請求項4記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項6】
R2が、
【化4】
[この文献は図面を表示できません]
であり、
R3aおよびR3bが、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(=O)NH-C3-6シクロアルキル、C(=O)NH-ヘテロサイクリルおよび-CH2-ヘテロサイクリルから独立して選択され、ここで該ヘテロサイクリルは、独立して、
【化5】
[この文献は図面を表示できません]
から選択される；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキルおよび0〜3つのReで置換されたアリールから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
請求項5に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項7】
R2が、
【化6】
[この文献は図面を表示できません]
であり；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換された-OC1-4アルキル、-S(O)2C1-4アルキル、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1-4アルキル、0〜5つのReで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；複素環式環は、
【化7】
[この文献は図面を表示できません]
から独立して選択され；ならびに
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択される、
請求項5に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項8】
R2が、
【化8】
[この文献は図面を表示できません]
から独立して選択される；
R3aおよびR3bが、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(=O)NH-C3-6シクロアルキル、C(=O)NH-ヘテロサイクリルおよび-CH2-ヘテロサイクリルから選択され、ここで該ヘテロサイクリルは、独立して、
【化9】
[この文献は図面を表示できません]
から選択される；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択される；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキルおよび0〜3つのReで置換されたアリールから独立して選択され；
R6が、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-6アルキルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択される；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
請求項5記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項9】
R3aおよびR3bが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されるか；あるいは、
R3cおよびR3dが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されている、
請求項5に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項10】
式(IV):
[この文献は図面を表示できません]
[式中、
環Aは、C3-6シクロアルキルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され；
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、ならびに炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換されたアリールならびに0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbならびに-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環ならびに0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールならびに0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択される；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
請求項9に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項11】
R3aおよびR3cが、一緒になって、炭素環式環を形成するか、または炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む複素環式環を形成しており、ここで該炭素環式環または該複素環式環は1〜5つのR8で置換されている；ならびに
R3bおよびR3dが、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択される、
請求項5記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項12】
式(V):
[この文献は図面を表示できません]

［式中、
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、ならびに炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換されたアリールおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールならびに0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される］
を有する、請求項11記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項13】
1以上の請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩およびその医薬上許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項14】
1以上の請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、患者におけるカゼインキナーゼＩδ／ε活性を阻害するための医薬組成物。
【請求項15】
カゼインキナーゼＩδ／εの活性化に関連する病態を呈する疾患を治療するための医薬組成物であって、1以上の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を活性成分として含み、ここで該疾患が、概日周期障害、神経変性疾患、または癌より選択される医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【0001】
本発明は、2013年11月14日に提出された35 U.S.C.§119(e)の下での米国仮出願番号第61/904,116号の優先権の利益を主張するものであって、その全ては本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【0002】
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な新規の置換ピラゾールに関する。本発明は、増殖性疾患および他の型の疾患の治療において前記化合物を用いる方法ならびに前記化合物を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【0003】
本発明は、タンパク質キナーゼ酵素を阻害する置換ピラゾール化合物、タンパク質キナーゼを阻害する化合物を含有する組成物、ならびにタンパク質キナーゼの過剰発現または上方調節を特徴とする疾患を治療するためのタンパク質キナーゼ酵素の阻害剤の使用方法に関する。タンパク質キナーゼは、細胞内シグナル伝達を媒介しており、これはヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質受容体へのリン酸転移に影響を及ぼすことにより為される。細胞外および他の刺激により、細胞内部でおきる様々な細胞応答が引き起こされる多数のキナーゼおよび経路が存在する。細胞外刺激は、細胞増殖、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の調節および細胞周期の制御に関わる1以上の細胞応答に影響を及ぼしうる。
【0004】
多くの疾患は、タンパク質キナーゼを介した現象によって開始される異常な細胞応答と関連がある。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症疾患、神経系および神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連疾患が挙げられる。従って、治療剤として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すための相当な努力が医薬品化学の分野においてなされてきた。
【0005】
セリン／スレオニンキナーゼは、薬物標的の中で、将来の低分子阻害剤を開発するうえで最も有望であるタンパク質キナーゼのクラスである。セリン／スレオニンキナーゼの阻害は、癌、糖尿病および種々の炎症性障害の治療に関連している可能性がある。Bcr/Ablタンパク質キナーゼ阻害剤としてグリベックの開発が成功したことによって、タンパク質キナーゼ（例えば、タンパク質キナーゼCK2）が、癌治療の可能性を有する有効な薬物標的であるというさらなる根拠が与えられた。
【0006】
カゼインキナーゼ1(CK1)は、セリン／スレオニンキナーゼファミリーに属する。哺乳類において、この酵素は、7種のアイソザイム型：α、β、γ1、γ2、γ3、δおよびεとして存在する。異なる基質タンパク質をリン酸化することで、これらのアイソフォームは、タンパク質の機能を活性化、不活性化、安定化および不安定化することができ、種々の異なる生物体の機能を制御しうる。例えば、腫瘍抑制因子であるp53および癌遺伝子であるmdm2は、共に、細胞の異常増殖を制御するための重要なタンパク質であって、カゼインキナーゼ1の基質である。
【0007】
哺乳類のカゼインキナーゼ1δおよびカゼインキナーゼ1εは、Wntシグナル伝達、ＤＮＡ修復および概日リズムを含めた多種多様な細胞増殖および生存プロセスにおける重要な調節物質である。それらは、ある1つのキナーゼドメインを有しており、それは他のアイソフォームのキナーゼドメインと類似している。しかし、そのN-末端およびC-末端ドメインは、他のアイソフォームのドメインとは異なる。そのC-末端ドメインは、複数の自己リン酸化部位を有しており、自己の酵素活性の制御に関連していると考えられる。カゼインキナーゼ1δまたはカゼインキナーゼ1εによるp53のリン酸化は、p53とmdm2の間の相互作用を結果として変更させる。カゼインキナーゼ1εまたはカゼインキナーゼ1δは、細胞分裂中に中心小体としてスピンドルの形成に関与する調節タンパク質に関与しており、カゼインキナーゼ1δまたはカゼインキナーゼ1εが、TRAIL(腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導因子)およびFas介在型アポトーシスに関与することも知られている。さらには、非選択的カゼインキナーゼ1阻害化合物IC261によるカゼインキナーゼ1εまたはカゼインキナーゼ1δの阻害が、インビトロおよびインビボにて膵臓の腫瘍細胞増殖を減少させることが報告されている(Brockschmidtら, Gut, 57(6)：799-806 (2008))。かくして、カゼインキナーゼ1δまたはカゼインキナーゼ1εの機能を阻害する医薬は、広範に発症および疾患(特に、癌)において、重要な表現型作用および治療作用を発揮すると考えられる。
【0008】
本発明は、カゼインキナーゼ1δまたはカゼインキナーゼ1εを阻害するのに効果的であることが判明した新規クラスの置換イミダゾールに関する。これらの新規化合物は、その薬物利用能(drugability)を判断する上で重要である、所望の安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する医薬品として有用なものとして提供される。
【発明の概要】
【0009】
本発明は、癌を治療するために、タンパク質キナーゼ酵素、特にタンパク質キナーゼCK1を阻害する、式(I)-(V)の置換ピラゾール化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを対象とする。
【0010】
本発明は、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを製造するための方法および中間体も提供する。
【0011】
本発明は、医薬的に許容される担体、および少なくとも1つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物も提供する。
【0012】
本発明は、タンパク質キナーゼCK1の活性を阻害する方法であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法も提供する。
【0013】
本発明は、癌を治療する方法であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法を提供する。
【0014】
本発明はまた、治療に用いるための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグも提供する。
【0015】
本発明はまた、ヒト患者において癌を治療するための、特にCK1酵素の阻害により治療に感受性を示す癌を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用も提供する。
【0016】
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、開示が続く限り拡充形で示される。
【発明を実施するための形態】
【0017】
(発明の詳細な説明)
本発明は、治療剤として有用な新規な置換ピラゾール化合物、かかる新規な化合物を用いる医薬組成物およびかかる化合物を使用する方法を提供する。
【0018】
本発明によれば、式(I)：
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
[式中、
Xは、OおよびNHから独立して選択され；
R1は、1〜5つのR5で置換された炭素環、ならびに炭素原子とN、NR4、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR5で置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、ならびに炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3eおよびR3fは、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fは、それら双方が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されているか；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dは、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換された複素環式環を形成しており；
R4は、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは
RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-アリール、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfは、各々、H、所望によりF、ClまたはBrで置換されていてもよいC1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
【0019】
別の態様において、
式(II)：
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
[式中、
R1は、1〜4つのR5で置換されたアリール、ならびに炭素原子とN、NR4、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜4つのR5で置換された5〜12員ヘテロアリールから独立して選択され；
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、ならびに炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環、および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fは、それら双方が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは0〜5つのReで各々置換されているか；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dは、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
R4は、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfは、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；および
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
【0020】
別の実施形態において、
R1が、アリール、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニルから独立して選択され、これは1〜4つのR4およびR5で各々置換されており；
R4が、各々、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)Rb、-(CH2)rNHC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それらに双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択され；ならびに
他の可変基が、上記式(II)に規定されたとおりである、
式(II)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
【0021】
別の実施形態において、
R1が、
【化3】
[この文献は図面を表示できません]
【化4】
[この文献は図面を表示できません]
から独立して選択され；
R4が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)Rb、-(CH2)rNHC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキルおよびCO2Hから独立して選択され；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択され；ならびに
他の可変基が、上記式(II)に規定されたとおりである、
式(II)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
【0022】
別の態様において、式(III)：
【化5】
[この文献は図面を表示できません]
[式中、
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、ならびに炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは
R3aおよびR3bは、それら双方が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されている；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dは、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換された複素環式環を形成しており；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換されたアリールおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環ならびに0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環ならびに0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaは、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfは、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいは
RfおよびRfは、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
【0023】
別の実施態様において、
R2が、
【化6】
[この文献は図面を表示できません]
であり；
R3aおよびR3bが、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(=O)NH-C3-6シクロアルキル、C(=O)NH-ヘテロサイクリルおよび-CH2-ヘテロサイクリルから選択され、ここで該ヘテロサイクリルは、独立して、
【化7】
[この文献は図面を表示できません]
から選択され；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキルおよび0〜3つのReで置換されたアリールから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；および
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択され；ならびに
その他の可変基が、上記の式(III)に規定されたとおりである、
式(III)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
【0024】
別の実施態様において、
R2が、
【化8】
[この文献は図面を表示できません]
であり；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換された-OC1-4アルキル、-S(O)2C1-4アルキル、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1-4アルキル、0〜5つのReで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
前記複素環式環は、
【化9】
[この文献は図面を表示できません]
から独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
他の可変基が、上記の式(III)に規定されたとおりである、
式(III)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
【0025】
別の実施態様において、
R2が、
【化10】
[この文献は図面を表示できません]
【化11】
[この文献は図面を表示できません]
から独立して選択され；
R3aおよびR3bが、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(=O)NH-C3-6シクロアルキル、C(=O)NH-ヘテロサイクリルおよび-CH2-ヘテロサイクリルから選択され、ここで前記ヘテロサイクリルは、
【化12】
[この文献は図面を表示できません]
から独立して選択され；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキルおよび0〜3つのReで置換されたアリールから独立して選択され；
R6が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成している；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択され；ならびに
他の可変基が、上記の式(III)に規定されたとおりである、
式(III)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物またはその溶媒和物が開示されている。
【0026】
別の実施態様において、
R3aおよびR3b、またはR3cおよびR3dが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されているか；あるいは、
R3cおよびR3dが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しており、これは1〜5つのR8で各々置換されており；ならびに
その他の可変基が、上記の式(III)に規定されるとおりである、
式(III)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
【0027】
別の態様において、式(IV)：
【化13】
[この文献は図面を表示できません]
[式中、
環Aは、C3-6シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであり；
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、および炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換されたアリールならびに0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは
RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=OおよびCO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
【0028】
別の実施形態において、
R3aおよびR3cが、一緒になって、炭素環式環を形成するか、または炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む複素環式環を形成しており、ここで前記炭素環式環または複素環式環は、1〜5つのR8で置換されており；
R3bおよびR3dが、HおよびC1-4アルキルから独立して選択され；ならびに
他の可変基が、上記の式(III)に規定されたとおりである、
式(III)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物またはその溶媒和物が開示される。
【0029】
別の態様において、式(V)：
【化14】
[この文献は図面を表示できません]
[式中、
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、および炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換されたアリールおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルならびに-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物またはその溶媒和物が開示される。
【0030】
個々の可変基の規定を含む化合物の全ての態様は、他の態様と合わせて、追加の化合物を形成することができる。例えば、式(I)の一実施形態において、R1はフェニル、R2は置換されたアリール、およびR3は水素である。別の実施形態において、R1はヘテロアリール、R2はヘテロアリール、およびR3は置換されたアルキルである。
【0031】
ある実施態様において、本発明は、
R1が、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R2が、1〜5つのR7で置換されたアリールであり；
R3aおよびR3bは、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OHおよびC(CH3)2Fから選択され；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリル、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRf、および-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(III)の化合物、あるいは立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグが挙げられる。
【0032】
ある実施態様において、本発明は、
R1が、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R2が、1〜5つのR7で置換されたアリールであり；
R3aおよびR3bが、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OHおよびC(CH3)2Fから選択される；
R3cおよびR3dは、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換された-OC1-4アルキル、-S(O)2C1-4アルキル、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1-4アルキル、0〜5つのReで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換されたアリール、および0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルであるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；前記複素環式環は、
【化15】
[この文献は図面を表示できません]
から独立して選択され；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択される；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；および
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(III)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
【0033】
ある実施態様において、本発明は、
R1が、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R2が、1〜5つのR7で置換されたヘテロアリールであり；
R3aおよびR3bが、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OHおよびC(CH3)2Fから選択され；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdが、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいは
RfおよびRfが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；および
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(III)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【0034】
ある実施態様において、本発明は、
R1が、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R2が、1〜8つのR7で置換されたアリール、および炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R3aおよびR3b、またはR3cおよびRdが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されており；
R4が、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdが、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいは
RfおよびRfは、一緒になって、それらが双方窒素原子に結合して、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成している；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(III)の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが含まれる。
【0035】
ある実施態様において、本発明は、
R1が、炭素原子ならびにN、NR4OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであって、ここで前記ヘテロアリールは、1〜5つのR5で置換されており、かつチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択され；
R2が、1〜8つのR7で置換されたアリール、および炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3eおよびR3fが、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは
R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されており；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dが、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換されている複素環式環を形成しており；
R4が、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択される；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；および
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを包含する。
【0036】
ある実施態様において、本発明は、
R1が、炭素原子とN、NR4、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであって、ここで前記ヘテロアリールは、1〜5つのR5で置換されており、かつチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択されており；
R2が、1〜5つのR7で置換されたアリールであり；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3eおよびR3fが、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環、および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでいるスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換される；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dが、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換されている複素環式環を形成しており；
R4が、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdが、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいは
RfおよびRfが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを包含する。
【0037】
ある実施態様において、本発明は、
R1が、炭素原子とN、NR4、OまたはSから選択された1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであって、ここで前記ヘテロアリールは、1〜5つのR5で置換されており、かつチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択され；
R2が、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールであり；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3eおよびR3fが、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環ならびに1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、この各々は1〜5つのR8で置換されるか；あるいは、
R3aおよびR3cまたはR3bおよびR3dが、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換されている複素環式環を形成しており；
R4が、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6が、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環ならびに0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環ならびに0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdが、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRf、および-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいは
RfおよびRfが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが含まれる。
【0038】
式(I)-(V)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内にあることを認識すべきである。溶媒和の方法は当該分野にて周知である。本発明の化合物は遊離形態または水和物形態のいずれであってもよい。
【0039】
本発明の化合物は、1または複数の不斉中心を有してもよい。特に断りがなければ、本発明の化合物のキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体はすべて本発明に含まれる。オレフィン、C=Nの二重結合等の多くの幾何異性体も本発明の化合物に含めることができ、あらゆるそのような安定した異性体も本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物のシス-およびトランス-幾何異性体が記載されており、それらの異性体の混合物として、あるいは分離した異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体にて単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成などの、光学活性な形態の調製の仕方は当該分野にて周知である。特定の立体化学または異性体の形態が特に限定されない限り、すべてのキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体ならびにすべての幾何異性体の形態も意味するものとする。化合物(または不斉炭素について)の配置(シス、トランスあるいはRまたはS)について、具体的に言及されていない場合、その場合にはその異性体のいずれか一つ、あるいは複数の異性体の混合物が意図されるものである。製造方法は、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用しうる。本発明の化合物および本明細書中で製造される中間体を製造するのに使用される方法は、すべて本発明の一部を構成するものと考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離され得る。本発明の化合物およびその塩は、水素原子がその分子の他の部分に転置され、その結果、該分子の原子間の化学結合が再構成される複数の互変異性体の形態で存在してもよい。互変異性体が存在する限り、そのあらゆる互変異性体の形態は本発明の範囲内に含まれると認識すべきである。
【0040】
定義
以下の記載は本明細書および添付した特許請求の範囲にて使用される用語の定義である。本明細書において一の基または用語に付与される最初の定義は、別段の記載がない限り、該明細書および特許請求の範囲を通して、個々の基または他の基の一部として、その基または用語に適用するものとする。
【0041】
当該分野にて使用される慣習によれば、
【化16】
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は、反応基または置換基とコアまたは骨格構造との結合点である結合を示すために本明細書の構造式に使用される。
【0042】
2つの文字または記号の間にないダッシュ記号「−」は、一の置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、-CONH2は炭素原子を介して結合する。
【0043】
本明細書で用いられるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。例えば、「C1-10アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「C1-C6アルキル」は、1ないし6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていないか、あるいはその複数の水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)等が挙げられる。
【0044】
「ハロアルキル」は、特定される数の炭素原子を有し、かつ1または複数のハロゲンで置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルまたはヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例はまた、特定される数の炭素原子を有し、かつ1または複数のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする「フルオロアルキル」を包含する。
【0045】
「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)またはヨウ素をいう。
【0046】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定数の炭素原子を有する上記のようなハロアルキル基を意味する。例えば、「C1-6ハロアルコキシ」は、C1、C2、C3、C4、C5またはC6ハロアルコキシ基を包含することを意図とする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定数の炭素原子を有する上記のようなハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル-Ｓ-、ペンタフルオロエチル-Ｓ-等を意味する。
【0047】
本明細書で用いられるように、「炭素環」、「炭素環残基」または「カルボサイクリル」は、安定した3、4、5、6または7員の単環式または二環式炭化水素環、あるいは7、8、9、10、11、12または13員の二環式または三環式炭化水素環を意味し、そのいずれも飽和していても、部分的に不飽和であっても、不飽和であっても、または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、［2.2.2］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。上記されるように、架橋環(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)も炭素環の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。「炭素環」、「炭素環式基」または「カルボサイクリル」なる語が用いられる場合、それは「アリール」を含むことを意図とする。1または複数の炭素原子が2個の隣接しない炭素原子と連結する場合に架橋環が生じる。好ましい架橋は、1または2個の炭素原子である。架橋により、常に単環式環は三環式環に変わることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環に示される置換基は、該架橋上に存在し得る。
【0048】
「アリール」なる語は、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などの環部分にて6ないし15個の炭素原子がある単環式、二環式、三環式の芳香族炭化水素基をいい、その各々は置換されてもよい。二環または三環であるアリール基は、少なくとも1つの全体として芳香族である環を含む必要があるが、他の縮合環または環は、芳香族であっても、非芳香族であってもよい。アリールが別の複素環式環で置換される場合、前記環は、炭素原子またはヘテロ原子を介してアリールと結合していてもよく、前記環は、その原子価が許す範囲で、順次、1または2個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【0049】
「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」または「アリールアルキルスルホニル」なる語は、各々、酸素；アミノ；アルキルアミノ；チオ；アルカノイルアミノ；スルホニル；アルコキシ；スルフィニル；ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール；アルキルチオ；カルボニル；アルケニル；またはアルキルスルホニルに結合したアリールまたは置換アリールをいう。
【0050】
「アルケニル」なる語は、2〜20個の炭素原子を、好ましくは2〜15個の炭素原子を、最も好ましくは2〜8個の炭素原子を有し、1ないし4個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。
【0051】
「アルキニル」なる語は、2〜20個の炭素原子を、好ましくは2〜15個の炭素原子を、最も好ましくは2〜8個の炭素原子を有し、1ないし4個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。
【0052】
「シクロアルキル」なる語は、好ましくは1ないし3個の環で、環当たり3ないし7個の炭素を含有する、所望により置換されてもよい飽和環式炭化水素環系をいう。かかる基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルまたはアダマンチルが挙げられる。置換基の例として、上記の1または複数のアルキル基、あるいはアルキル置換基として上記の1または複数の基が挙げられる。従って、式Ｉの化合物において、用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、さらに以下の環系：
【化17】
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などが挙げられ、これは所望により、環のうちのいずれか利用できる原子にて置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【化18】
[この文献は図面を表示できません]
が挙げられる。
【0053】
本明細書で用いられるように、「複素環」、「ヘテロサイクリル」、「複素環式環」または「複素環式基」なる語は、飽和、一部が不飽和または完全に不飽和あるいは芳香族であり、炭素原子とN、OまたはSより独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子からなる安定した4員、5員、6員または7員の単環式、あるいは7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員または14員の二環式の複素環式環を意味し；上記の複素環式環は、複素環式環がベンゼン環に縮合したあらゆる二環式基も包含する。窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)p)。窒素原子は置換されていても、されていなくてもよい(すなわち、NまたはNRであり、式中Rは水素であるか、定義されているならば別の置換基である)。複素環式環は、安定した構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合していてもよい。本明細書に記載の複素環式環は、得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子にて置換されていてもよい。複素環の窒素原子は所望により四級化されてもよい。複素環中のSおよびO原子の総数が1よりも大きい場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。複素環中のSおよびO原子の総数は1を越えないことが好ましい。「複素環」、「ヘテロサイクリル」、「複素環式環」または「複素環式基」なる語が用いられる場合、それはヘテロアリールを含むことを意図とする。
【0054】
複素環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ［2,3-b］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、 メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、 ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2-ピロリドニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記した複素環を含有する縮合環またはスピロ化合物もこれらに含まれる。
【0055】
好ましい5ないし10員の複素環として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、1Ｈ-インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【0056】
好ましい5ないし6員の複素環として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルまたはトリアゾリルが挙げられる。例えば、上記した複素環を含有する縮合環またはスピロ化合物もこれに含まれる。
【0057】
架橋環も複素環の定義に含まれる。架橋環は、1または複数の原子(すなわち、C、O、NまたはS)が2個の隣接しない炭素または窒素原子と連結する場合に得られる。好ましい架橋として、以下に限定されないが、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および1個の炭素-窒素基の架橋が挙げられる。架橋により、常に単環式環は三環式環に変わることに注目されたい。環が架橋される場合には、その環について示される置換基の架橋上に存在してもよい。
【0058】
「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも1つの環に少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有する置換または置換されていない芳香族の5員または6員の単環式基、9員または10員の二環式基、および11ないし14員の三環式基をいい、前記ヘテロ原子を含有する環は、O、SまたはNより選択される1、2または3個のヘテロ原子を有することが好ましい。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、1または2個の酸素または硫黄原子および／または1ないし4個の窒素原子を含有することができるが、但し各環のヘテロ原子の総数は4以下であって、各環は少なくとも1個の炭素原子を有するものとする。ヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくともよい。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくともよい(すなわち、NまたはNRであって、ここでＲは水素であるか、定義されているならば別の置換基である)。窒素または硫黄のヘテロ原子は、所望により酸化されてもよく(すなわち、N→O；またはS(O)p)、窒素原子は所望により四級化されていてもよい。
【0059】
二環または三環基であるヘテロアリール基は、少なくとも1つの完全に芳香族である環を含む必要があるが、他の縮合環または環は芳香族であっても、芳香族以外の基であってもよい。ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれか利用可能な窒素または炭素原子で結合されていてもよい。ヘテロアリール環系は、0、1、2または3個の置換基を含有してもよい。
【0060】
単環式のヘテロアリール基の例としては、例えば、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられる。
【0061】
二環式のヘテロアリール基の例としては、例えば、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル等が挙げられる。
【0062】
三環式のヘテロアリール基の例としては、例えば、カルバゾリル、ベンジドリル（benzidolyl）、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【0063】
「ヘテロ原子」なる語は、酸素、硫黄または窒素を含む。
【0064】
本明細書にて言及されるように、「置換」なる語は、1または複数の水素原子が水素以外の基で置き換えられることを意味するが、但し正常な原子価が維持され、かつ前記置換が化合物の安定をもたらす場合である。置換基がケト(すなわち、＝O)である場合、その原子上の2個の水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族の基上には存在しない。環系(例えば、炭素環または複素環)が、カルボニル基または二重結合で置換されるとした場合に、それはカルボニル基または二重結合が該環の一部として存在する(すなわち、環に含まれる)ことを意図とする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、2個の隣接する環原子の間で形成される二重結合(例えば、C＝C、C＝NまたはN＝N)である。
【0065】
化合物にいずれかの構成要素または式中に可変基が1つ以上存在する場合、各々その定義は、他のあらゆる場合におけるその定義とは各々独立したものである。すなわち、例えば、一の基が0〜3つのReで置換されることが示される場合、その場合は前記基が所望により3つまでのRe基で置換されていてもよく、Reは、各々Rｅの定義より独立して選択されることを意味する。また、置換基および可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが化合物の安定をもたらす場合にのみ可能となる。
【0066】
有用性
本発明の化合物は、キナーゼ活性を調節するのに使用されてもよい。
【0067】
出願人は、式(I)-(V)の化合物が、キナーゼ活性の調節、特にセリン／スレオニンキナーゼ活性の阻害に付随する増殖性障害の症状を治療する際に特に有用であることを見出した。本発明の化合物は、キナーゼの異常活性に伴う増殖性障害の治療に用いることができる。本明細書で用いられるように、「治療する」および「治療」なる語は、応答的および予防的手段のいずれかまたはその両方を含み、疾患または障害の発症を阻害または遅延させるように、症状または病態を完全または部分的に軽減するように、および／または疾患または障害および／またはその症状を緩和、改善、和らげるまたは治癒するように設計される手段を包含する。
【0068】
従って、本発明の一の態様は、ヒトなどの温血動物において抗増殖性作用を生じさせるのに有用な医薬の製造における式(I)-(V)の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用である。
【0069】
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物において抗増殖性作用を生じさせる方法であって、かかる処理を必要とする動物に、有効量の上記される式(I)-(V)の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
【0070】
上記される抗増殖性治療は、単独の治療剤として投与されてもよく、あるいは本発明の化合物に加えて、1または複数の他の物質および／または治療剤を含んでもよい。かかる治療は、個々の治療成分を同時に、連続して、または別々に投与することで達成されてもよい。本発明の化合物は、既知の抗癌剤または細胞毒性剤および放射線治療などの処置と組み合わせても有用であるかもしれない。併用製剤が適切でない場合、式(I)-(V)の化合物は、既知の抗癌剤および細胞毒性剤および放射線治療などの含む処置と連続して使用されてもよい。
【0071】
「抗癌」剤なる語は、癌の治療に有用である次の薬物：17α-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロン・プロピオン酸塩、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチル-テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、 エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス(登録商標)；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；VEGF阻害剤(例えば、抗VEGF抗体(アバスチン(登録商標)など))および低分子(例えば、ZD6474およびSU6668など)；バタラニブ、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632、およびCEP-7055；HERR1およびHER2阻害剤(例えば、抗HER2抗体(ハーセプチン(登録商標)を含む)；EGFR阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ABX-EGF、EMD72000、11F8およびセツキシマブを含む)；Eg5阻害剤(例えば、SB-715992、SB-743921およびMKI-833など)；pan-Her阻害剤、例えばカネルチニブ、EKB−569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb2C4およびGW-572016；Src阻害剤、例えば、GLEEVEC(登録商標)およびダサチニブ；カソデックス(登録商標)(ビカルタミド、アストラ・ゼネカ)、タモキシフェン；MEK-1キナーゼ阻害剤、MAPKキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤；PDGF阻害剤、例えばイマチニブ；抗血管形成剤および抗血管性剤(固形腫瘍への血液の流れを遮断し、癌細胞への栄養補給を絶つことで癌細胞を静止させる剤)；性腺摘除(アンドロゲン依存性癌を非増殖性とする)；非受容体および受容体チロシンキナーゼの阻害剤；インテグリンシグナル伝達の阻害剤；チュブリン作動化剤、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、7-O-メチルチオメチルパクリタキセル、4-デスアセチル-4-メチルカルボナートパクリタキセル、3’-tert-ブチル-3’-N-tert-ブチルオキシカルボニル-4-デアセチル-3’-デフェニル-3’-N-デベンゾイル-4-O-メトキシカルボニル-パクリタキセル、C-4メチルカルボナートパクリタキセル、エポシロンA、エポシロンB、エポシロンC、エポシロンD、［1S-［1R＊,3R＊(E),7R＊,10S＊,11R＊,12R＊,16S＊］］-7-11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-［1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル)エテニル］-4-アザ-17-オキサビシクロ［14.1.0］ヘプタデカン-5,9-ジオン(イキサベピロン)、［1S-［1R＊,3R＊(Ｅ),7R＊,10S＊,11R＊,12R＊,16S＊］］-3-［2-［2-(アミノメチル)-4-チアゾリル］-1-メチルエテニル］-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4-17-ジオキサビシクロ［14.1.0］-ヘプタデカン-5,9-ジオンならびにその誘導体；他のCDK阻害剤、抗増殖性細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン、エトポシド、VM-26；抗新生物酵素、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、SN-38；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラスチン；生物学的応答調節物質；成長阻害剤；抗ホルモン性治療薬；ロイコボリン；テガフール；代謝拮抗剤、例えばプリンアンタゴニスト(例えば、6-チオグアニンおよび6-メルカプトプリン；グルタミンアンタゴニスト、例えば、DON(AT-125；d-オキソ-ノルロイシン)；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；mTOR阻害剤；および造血成長因子を含有する既知の薬物、を含む。
【0072】
さらなる細胞毒性剤として、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、エダトレキサート、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ-アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンが挙げられる。
【0073】
内科的腫瘍学の分野において、各々の癌患者を治療するために、異なる形態の治療を組み合わせて用いることが常道である。内科的腫瘍学において、本明細書にて特定される抗増殖性治療に加えて、癌患者を治療するその他のコンポーネントは、手術、放射線療法または化学療法であり得る。かかる化学療法は3種の主たるカテゴリー：
(i)本明細書にて上記される作用機序とは異なる機構で作用する血管形成阻害剤(例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ3機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン)；
(ii)細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン)、プロゲストゲン(例、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン)、アンチホルモン、アンチプロゲストゲン、アンチアンドロゲン(例、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド)、テストステロン5α-ジヒドロレダクターゼの阻害剤(例、フィナステリド)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗侵襲剤(例、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)および成長因子機能の阻害剤(かかる成長因子は、例えば、EGF、FGF、血小板由来成長因子および肝細胞成長因子を包含し、かかる阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、例えばアバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)およびエルビタックス(登録商標)(セツキシマブ)；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を包含する)；および
(iii)内科的腫瘍学において使用される、抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物およびその組み合わせ、例えば、代謝拮抗剤(例えば、葉酸代謝拮抗薬、例、メトトレキセート、フルオロピリミジン、例、5-フルオロウラシル、プリンおよびアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド)；介入性(intercalating)抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン-Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン)；白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)；アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニンのようなビンカアルカロイド)およびタキソイド系、例えばタキソール(登録商標)(パクリタキセル)、タキソテール(ドセタキセル)および新規な微小管剤、例、エポシロンアナログ(イキサベピロン)、ディスコデルモリドアナログおよびエリュテロビンアナログ；トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン、例、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン)；細胞周期阻害剤(例えば、フラボピリドール)；生物学的応答調節物質およびプロテアソーム阻害剤、例えばベルケード(登録商標)(ボルテゾミブ)
に属する治療薬を含み得る。
【0074】
上記されるように、本発明の式(I)-(V)の化合物はその抗増殖性作用に利点がある。本発明のかかる化合物は、癌、乾癬および関節リウマチを含めた広範囲の疾患の症状において有用であると考えられる。さらに具体的には、式(I)-(V)の化合物は、これらに限定されるものではないが、以下のような種々の癌の治療に有用である：
-癌、例えば前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、直腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌および甲状腺癌；
-中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば神経芽細胞腫、グリア芽腫および髄芽細胞腫；および
-その他の癌、例えばメラノーマおよび多発性骨髄腫。
【0075】
一般に、細胞増殖の制御におけるキナーゼの重要な役割に起因して、阻害剤は、異常な細胞増殖を特色とする疾患の経過、例えば良性前立腺肥厚化、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成および炎症性腸疾患の治療に有用である可能性のある可逆的細胞分裂停止剤として作用しうる。
【0076】
式(I)-(V)の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼ活性が生じる率が高い腫瘍、例えば前立腺、結腸、肺、脳、甲状腺および膵臓腫瘍の治療に特に有用である。また、本発明の化合物は、肉腫および小児肉腫の治療にて有用であり得る。本発明の化合物の組成物(または併用薬)を投与することで、哺乳動物の宿主における腫瘍の発症が減少する。
【0077】
式(I)-(V)の化合物はまた、DYRK1a、CDKおよびGSK3βなどのキナーゼを介して作用するシグナル伝達経路とも関連しうる他の癌疾患(急性骨髄性白血病など)の治療に有用であり得る。本発明の組成物は上記した他の治療薬を含有してもよく、製剤処方の分野にて周知の技法などの方法に従って、慣習的な固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望とする投与方法に適する型の医薬用添加剤(例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、矯味矯臭等)を用いて処方されてもよい。
【0078】
従って、本発明は、さらには、式(I)-(V)の1または複数の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
【0079】
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的に活性な剤を、動物、特に哺乳動物にデリバリーするのに、当該分野にて一般的に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の権限の範囲内にある多数の要因に従って処方される。これらの要因として、限定されるものではないが、処方される活性剤の型および特性；該活性剤含有の組成物を投与する予定の対象；前記組成物の目的とする投与経路；および標的とする治療指数が挙げられる。医薬的に許容される担体として、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに固体および半固体の種々の剤形が挙げられる。かかる担体は、活性剤の他に、多種多様な成分および添加剤を包含でき、そのようなさらなる成分は様々な理由で、例えば、活性剤、結合剤の安定化等のために製剤に配合され、それらの理由は当業者に周知である。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する要因は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition(1985)に記載されており、その内容をそのまま本明細書に組み込むものとする。
【0080】
活性成分を含有する本発明の医薬組成物は、経口的使用に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、乳濁液、ハードまたはソフトカプセル、あるいはシロップまたはエリキシルなどの形態であってもよい。経口的使用のための組成物は、医薬組成物の製造に関する分野において知られる方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、薬学的に優れ、かつ味の良い製剤を提供するために甘味剤、香料、着色剤および保存剤からなる群より選択される1または複数の剤を含有してもよい。
【0081】
経口的使用のための製剤は、ハードゼラチンカプセルとして（ここで有効成分は、不活性な固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）、あるいはソフトゼラチンカプセルとして（ここで有効成分は、ポリエチレングリコールなどの水可溶性担体、または油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される)製造されてもよい。
【0082】
医薬組成物は、滅菌注射水溶液の形態であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で、利用可能なものは水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム液である。滅菌注射製剤はまた、活性成分が油相に溶けている滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分をまず大豆油とレシチンの混合液に溶かしてもよい。次にその油性溶液を水とグリセロールの混合液に導入し、加工処理してマイクロエマルジョンを形成してもよい。
【0083】
注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により患者の血流に導入されてもよい。あるいは、本発明の化合物の血中濃度を一定に維持するために、その溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利である。かかる一定した濃度を維持するために、持続静脈内送達装置を用いてもよい。そのような装置の一例が、Deltec CADD-PLUS(登録商標)モデル5400静脈内ポンプである。
【0084】
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用の滅菌注射水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記されるそれらの適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて既知の方法に従い処方されてもよい。
【0085】
式(I)-(V)の化合物は、治療されるべき症状に適するあらゆる手段によって投与され得るが、これは部位特異的治療の必要性あるいは送達されるべき薬物の量に依存する。別の送達方法も検討されるが、皮膚関連の疾患では、一般には局所投与が好ましく、癌性または前癌性症状では全身的治療が好ましい。例えば、該化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、またはシロップを含む液体製剤などの形態にて経口的に；溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏剤の形態にて局所的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入手段(例えば、滅菌注射水性または非水性溶液または懸濁液)などにより非経口的に；吸入スプレーによるなどで経鼻的に；クリームまたは軟膏などの形態にて局所的に；坐剤などの形態にて経直腸的に；あるいはリポソームを用いて送達されてもよい。非毒性の医薬的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤を投与してもよい。前記化合物は即時放出または持続放出に適する形態にて投与されてもよい。即時放出または持続放出は、適当な医薬組成物で達成されてもよく、あるいは特に持続放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置で達成され得る。
【0086】
局所投与用の典型的な組成物は、プラスチベース(ポリエチレンでゲル化された鉱油)などの局所用担体を含む。
【0087】
経口投与用の典型的な組成物として、例えば、嵩を提供するための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、あるいは甘味剤または香料(当該分野にて公知である添加剤等)を含有してもよい懸濁液；ならびに、例えば、微結晶セルロース、二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／または乳糖および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤(例えば、当該分野にて公知である添加剤等)を含有してもよい即時放出性錠剤が挙げられる。本発明の化合物は、例えば、成型、圧縮または凍結乾燥された錠剤の形態で、舌下的に、および／またはバッカル投与により経口的に送達されてもよい。典型的な組成物は、マンニトール、乳糖、ショ糖および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含んでもよい。かかる製剤にはまた、セルロース(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール(PEG)などの高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC)および／または無水マレイン酸コポリマー(例えば、ガントレッツ(Gantrez)などの粘膜付着を補助する賦形剤；ならびにポリアクリル酸コポリマー(例えば、カルボポール934)などの放出を制御する剤が挙げられる。成型および使用を容易にするために、滑沢剤、流動促進剤、矯味矯臭剤、着色剤および安定化剤が添加されてもよい。
【0088】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用の典型的な組成物として、例えば、当該分野にて公知である添加物などの、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤または分散剤を含有し得る溶液が挙げられる。
【0089】
非経口投与用の典型的な組成物として、例えば、適切な非毒性の非経口的に許容されるマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液などの希釈液または溶媒、あるいは他の適切な分散剤、湿潤化剤または懸濁化剤(例えば、合成モノ-またはジ-グリセリド、またはオレイン酸などの脂肪酸を含む)を含有し得る注射用溶液または懸濁液が挙げられる。
【0090】
経直腸投与用の典型的な組成物として、例えば、適切な非刺激性の、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤を含有してもよく、常温では固形物であるが、直腸腔で液化および／または溶解して薬物を放出する坐剤が挙げられる。
【0091】
本発明に係る化合物がヒト対象に投与される場合、その一日の用量は、通常は、処方医師が決定するが、その用量は一般には個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびに患者の症状の重篤度に応じて変化する。哺乳動物では、その典型的な投与量は、一日につき、体重1ｋｇ当たり約0.05〜1000ｍｇ；1〜1000ｍｇ；1〜50ｍｇ；5〜250ｍｇ；250〜1000ｍｇの活性な化合物であり、かかる量が単回用量で、あるいは一日に付き1ないし4回などの個々に分割された用量の形態にて投与されてもよい。特定の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化してもよく、それらは、使用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用時間、対象の種族、年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食生活、投与方法および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに特定の症状の重篤度を含めた種々の要素に依って変化することが理解されるであろう。治療に好ましい対象には、動物、最も好ましくはヒト、およびイヌ、ネコ、ウマ等の人になれた動物などの哺乳類が挙げられる。かくして、「患者」なる語が本明細書で使用される場合、この用語は、タンパク質キナーゼ酵素レベルを仲介することで影響を受けるすべての対象、最も好ましくは哺乳動物を含むことが意図される。
【0092】
もし固定用量として製剤するなら、そのような組み合わせ製剤は、上記に記載した用量域の範囲内で式(I)-(V)の化合物の投与量ならびに既知の抗癌剤／治療薬について承認されている用量域の範囲内で他の抗癌剤/治療剤を用い得る。組み合わせ製剤が不適切な場合には、式(I)-(V)の化合物と公知の抗癌剤/治療剤とを、例えば、同時にまたは連続して投与されてもよい。連続して投与するならば、本発明は、投与の順序になんら限定されない。例えば、式(I)-(V)の化合物は、既知の抗癌剤または治療剤の投与の前または後に投与され得る。
【0093】
生物学的アッセイ
CK1εおよびCK1δキナーゼアッセイ
キナーゼアッセイを384ウェルのV底プレートにて行った。最終のアッセイ容量は30μlであり、これはアッセイバッファー(20mM HEPES pH7.4，30mM MgCl2，0.015% Brij35および4mM DTT)に、15μlの酵素、基質(蛍光標識されたペプチドFL-AHA-KRRRAL-PSER-VASLPGL-OHおよびATP)および試験化合物を添加して調製された。反応物を室温で22時間インキュベートし、35mM EDTA(45μl)を各サンプルに添加することで反応を終了させた。反応混合物を、リン酸化されていない基質とリン酸化された生成物を電気泳動により分離して、Caliper LABCHIP(登録商標)3000(Caliper, Hopkinton, MA)で分析した。阻害データを、10０％阻害の酵素不含コントロール反応と、0％阻害のビヒクルだけの反応とを比較することで算定した。このアッセイにおける試薬の最終濃度は、CK1εまたはCK1δについては200pM、ATPについては50μM、FL-AHA-KRRRAL-PSER-VASLPGL-OHについては1.5μM、およびDMSOについては1.6％であった。用量応答曲線を作成し、50％のキナーゼ活性を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定した。化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMに溶かして、11の濃度で評価した。IC50値を、非線形回帰分析により算出した。
以下の化合物は、上記アッセイにおいて測定した場合に、表Aに記載のIC50を有することが判明した。CK1εおよびCK1δに対するIC50値は、下記の通りである：A＝0.01〜10nM；B＝10.01〜100nM；C＝100.01〜2000nM。
【0094】
表A
【表A-1】
[この文献は図面を表示できません]
【表A-2】
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【表A-3】
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【表A-4】
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【表A-5】
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【表A-6】
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【表A-7】
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【表A-8】
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【表A-9】
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【表A-10】
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【表A-11】
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【表A-12】
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【表A-13】
[この文献は図面を表示できません]
【0095】
製造方法
本発明の化合物は、様々な方法、例えば下記のスキームに示される方法などにより調製されてもよい。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は当業者が容易に選択されうる。出発物質は、市販品として入手可能であるか、当業者が容易に調製しうる。これらのスキームは、例示であって、本明細書に開示される化合物を製造するのに当業者が用いる可能性のある技術を限定することを意味とするものではない。様々な方法は当業者には明らかである。さらに、その合成における様々な工程を、別の順番または順序で行い、目的とする化合物を得てもよい。本明細書に引用される文献は、すべて出典明示によりその内容がそのまま本明細書に組み込まれる。
【0096】
一般に、反応操作を完了するのに要する時間は、好ましくは、HPLCまたはTLCなどの方法により、反応をモニタリングすることにより得られる情報を用いて、操作を行う者が判断するであろう。反応は、本発明にとって有用となるためには必ずしも完了に至る必要はない。本発明に使用される種々のヘテロサイクリルを調製する方法は、標準的な有機化学の引用文献、例えば、Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, First Edition, Pergamon Press, New York (1984)、およびKatritzky, A.R.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A Review of the Literature 1982-1995: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press, New York (1996)に見ることができる。
【0097】
別段の記載が無ければ、化合物の種々の置換基である：
HPLC方法：各実施例および中間体について報告された分析HPLC/LC-MS保持時間は、以下の一般的な分析HPLC/LC-MS方法のうちの1つを使用する：
方法A：SunFire C18(4.6 x 150) mm, 3.5μ column；流速 1 mL/分；グラジエント時間 15分；10% 溶媒B〜100% 溶媒B；254 nmおよび220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法 B：XBridge Phenyl(4.6 x 150) mm, 3.5μ column；流速 1 mL/分；グラジエント時間 15分；10% 溶媒B〜100% 溶媒B；254 nmおよび220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法 C：SunFire C18(4.6 x 150) mm, 3.5μ column；流速 1 mL/分；グラジエント時間 23分；100% 溶媒A〜100% 溶媒Bおよび100% 溶媒Bを5分間保持；254 nmおよび220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法 D：XBridge Phenyl(4.6 x 150) mm, 3.5μ column；流速 1 mL/分；グラジエント時間 23分；100%移動相 A〜100%移動相 Bおよび100% 溶媒Bを5分間保持；254 nmおよび220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法 E：Column：Ascentis Express C18(50 x 2.1) mm, 2.7 μm；流速 1.1 mL/分；グラジエント時間 3分；温度：50℃, 0% 溶媒B〜100% 溶媒B；220 nmでモニター(溶媒A：95% 水：5% アセトニトリル；10 mM NH4OAc；溶媒B：5% 水：95% アセトニトリル；10 mM NH4OAc).
方法 F：SunFire C 18(4.6 x 150) mm, 3.5μ column, 流速 1 mL/分；グラジエント時間 23分；10% 溶媒B〜100% 溶媒B；254 nm〜220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法 G：XBridge Phenyl(4.6 x 150) mm, 3.5μ column, 流速 1 mL/分；グラジエント時間 23分；10% 溶媒B〜100% 溶媒B；254 nm〜220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法H：Column：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：40℃；グラジエント：0% Bで0.5分間保持, 4分間かけて0〜100% B、その後100％Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分.
方法 I：Column：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：40℃；グラジエント：0% Bで0.5分間保持, 4分間かけて0〜100% B、その後100％Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分.
方法 J：Column：Ascentis Express C18(50 x 4.6) mm, 2.7 μm, 流速 4 mL/分；グラジエント：4分間かけて0〜100%溶媒B；温度：50℃．220 nmでモニター［(溶媒A：95:05 水：CH3CN(10 mM NH4OAcを含む)ならびに溶媒B：05:95 水：CH3CN(10 mM NH4OAcを含む)］.
方法 K：Column：Ascentis Express C18(50 x 4.6) mm, 2.7 μm, 流速 4 mL/分；グラジエント：4分間かけて0〜100%溶媒B；温度：50℃；220 nmでモニター［溶媒A：95:05 水：CH3CN(0.1% TFAを含む)および溶媒B：05:95 水：CH3CN(0.1% TFAを含む)］.
方法 L：Column：Ascentis Express C18(50 x 2.1) mm, 2.7 μm, 流速 1.1 mL/分；グラジエント：3分間かけて0〜100% 溶媒B；温度：50℃；220 nmでモニターする[(溶媒A：95:05 水：CH3CN(0.1% TFAを含む)ならびに溶媒B：05:95 水：CH3CN(0.1% TFAを含む) ].
方法 M：SunFire C18(4.6 x 150) mm, 5μ column；流速 1 mL/分；グラジエント時間 15分；10% 溶媒B〜100% 溶媒B；254 nmおよび220 nmでモニター[(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA)].
【0098】
略語
下記の略語が、本明細書において後記実施例およびそれ以外の部分に使用される：
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【0099】
【化18】
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【0100】
中間体1A：エチル 4-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート
【化19】
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ナトリウムエトキシド(351 mL, エタノール中で21%, 1629 mmol)の溶液に、0℃で窒素雰囲気下にて1-(4-フルオロフェニル)エタノン(150 g, 1086 mmol)/エタノール(100 mL)を加えて、得られる反応混合物を、RTで10分間攪拌した。シュウ酸ジエチル(156 mL, 1140 mmol)/エタノール(100 mL)を加えて、反応を、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、1.5 N HClで酸性化して、固体を濾過して、濾液を水で希釈して、DCM(3 x 750 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体1A(180 g, 70%)を得て、これを、さらなる精製をせずに次工程に用いた。MS(ES)：m/z = 237 [M-H]+；1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 15.2(bs, 1H), 8.00 - 8.09(m, 2H), 7.15 - 7.25(m, 2H), 7.05(s, 1H), 4.42(q, J = 7.15 Hz, 2H), 1.43(t, J = 7.15 Hz, 3H).
【0101】
中間体1B：エチル 3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化20】
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中間体1A(120 g, 504 mmol)/エタノール(1200 mL)の溶液に、ヒドラジン一水和物(25.7 mL, 529 mmol)をゆっくりと加えて、得られる反応混合物を、1時間還流した。反応混合物を、RTに冷却して、氷冷水に注ぎ入れて、得られた固体を、真空乾燥させて、中間体1B(80 g, 67%)を得た。MS(ES)：m/z = 235 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75(m, 2H), 7.12(m, 2H), 7.07(s, 1H), 4.42(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42(t, J = 7.2 Hz, 3H).
【0102】
中間体1C：エチル 1-(2-ブロモエチル)-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化21】
[この文献は図面を表示できません]
アセトニトリル(1400 mL)中の中間体1B(135 g, 576 mmol)および炭酸カリウム(159 g, 1153 mmol)の溶液に、1,2-ジブロモエタン(59.6 mL, 692 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、4時間還流した。アセトニトリルを、減圧除去して、残留物を水で希釈した。水層を、DCM(2 x 500 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、880 g REDISEP(登録商標)columnおよび溶離液として1% メタノール/クロロホルムを用いてISCOにより精製した。画分を合わせて、濃縮して、中間体1C(90 g, 45%)得た。MS(ES)：m/z = 343 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 - 7.97(m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.24 - 7.30(m, 2H), 4.96(t, J = 6.34 Hz, 2H), 4.36(q, J = 7.11 Hz, 2H), 3.90(t, J = 6.34 Hz, 2H), 1.35(t, J = 7.12 Hz, 3H).
【0103】
中間体1D：5-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
【化22】
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アセトニトリル(800 mL)中の中間体1C(80 g, 234 mmol)およびヨウ化カリウム(78 g, 469 mmol)の溶液に、ベンジルアミン(28.2 mL, 258 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃で12時間攪拌した。アセトニトリルを、減圧除去して、粗生成物を、水で希釈して、水層をDCM(3 x 500 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(120 g REDISEP(登録商標)column, 1〜2% メタノール/クロロホルムで溶出する)。分画物を集めて、一緒に濃縮して、中間体1D(35 g, 46%)を得た。MS(ES)：m/z = 322 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 - 7.83(m, 2H), 7.29 - 7.42(m, 5H), 7.14(s, 1H), 7.06 - 7.12(m, 2H), 4.78(s, 2H), 4.32 - 4.40(m, 2H), 3.63 - 3.75(m, 2H).
【0104】
中間体1E：5-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
【化23】
[この文献は図面を表示できません]
中間体1D(23.00 g, 71.6 mmol)/THF(230 mL)の溶液に、N2下にて-10℃で、LAH(59.6 mL, 2.4 M 溶液/THF, 143 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で12時間攪拌した。反応混合物を、氷冷水でクエンチして、CELITE(登録商標)パッドを通して濾過して、濾液をクロロホルム(3 x 150 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル(2 x 150 mL)で磨砕して、得られる固体を濾過して、ジエチルエーテルで洗い、乾燥させて、中間体1E(17 g, 77%)を得た。MS(ES)：m/z = 308 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 - 7.82(m, 2H), 7.31 - 7.47(m, 5H), 7.01 - 7.14(m, 2H), 6.19(s, 1H), 4.22(t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.73(s, 2H), 3.70(s, 2H), 2.97(t, J = 5.6 Hz, 2H).
【0105】
中間体1F：2-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
【化24】
[この文献は図面を表示できません]
中間体1E(17 g, 55.3 mmol)/メタノール(170 mL)の脱気した溶液に、10% パラジウム炭素(2.94 g, 2.77 mmol)を加えて、H2周囲圧下にて3時間攪拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッドを通して濾過し、メタノール(500 mL)で洗い、濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル(2 x 100 mL)で磨砕して、得られる固体を濾過して、ジエチルエーテル(200 mL)で洗い、真空乾燥させて、中間体1F(9 g, 75%)を得た。MS(ES)：m/z = 218 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 - 7.87(m, 2H), 7.13 - 7.28(m, 2H), 6.43(s, 1H), 4.02(t, J = 5.57 Hz, 2H), 3.94(s, 2H), 3.16(t, J = 5.57 Hz, 2H).
【0106】
中間体1G：tert-ブチル 2-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化25】
[この文献は図面を表示できません]
DCM(80 mL)中の中間体1F(9.50 g, 43.7 mmol)およびトリエチルアミン(18.29 mL, 131 mmol)の攪拌した溶液に、Boc2O(19.09 g, 87 mmol)およびDMAP(0.534 g, 4.37 mmol)を加えて、反応混合物をRTで12時間攪拌した。DCMを、減圧除去して、残留物を、ISCOにより120 g REDISEP(登録商標)columnおよび溶離液として1〜2% メタノール/クロロホルムを用いて精製した。分画物を集めて、一緒に濃縮して、中間体1G(11 g, 79%)を得た。MS(ES)：m/z = 318 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 - 7.75(m, 2H), 7.02 - 7.12(m, 2H), 6.31(s, 1H), 4.68(s, 2H), 4.21(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.92(t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.50(s, 9H).
【0107】
中間体1H：tert-ブチル 2-(3-フルオロフェニル)-3-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化26】
[この文献は図面を表示できません]
中間体1G(5.0 g, 15.76 mmol)/ジクロロメタン(25 mL)の溶液に、NIS(5.32 g, 23.63 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、DCMで希釈して、水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、溶媒として1〜2% メタノール/クロロホルムを用いる40 g シリカカラムを用いてISCOにより精製した。分画物を集めて、一緒に濃縮して、中間体1H(6 g, 86%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 444 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79(m, 2H), 7.11(m, 2H), 4.55(s, 2H), 4.20(t, J = 5.36 Hz, 2H), 3.92(t, J = 5.30 Hz, 2H), 1.52(s, 9H).
【0108】
中間体1I：tert-ブチル 3-シアノ-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化27】
[この文献は図面を表示できません]
中間体1H(6.0 g, 13.54 mmol)/DMF(10 mL)の溶液に、シアン化亜鉛(2.066 g, 17.60 mmol)および亜鉛(0.265 g, 4.06 mmol)を加えて、褐色懸濁液を得た。反応混合物を、窒素下にて15分間脱気して、Pd2(dba)3(0.620 g, 0.677 mmol)、dppf(0.750 g, 1.354 mmol)を加えて、90℃で18時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、水層を、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、アンモニア水(2 x 50 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製中間体1Iを褐色の粘性固体として得た。残留物を、3% MeOH/クロロホルムで溶出する40 g REDISEP(登録商標)シリカゲルカラムを用いるISCOにより精製した。分画物を集めて、一緒に濃縮して、中間体1I(3 g, 64%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 343 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 - 7.94(m, 2H), 7.34 - 7.44(m, 2H), 4.78(s, 2H), 4.23(t, J = 5.36 Hz, 2H), 3.87(t, J = 5.45 Hz, 2H), 1.46(s, 9H).
【0109】
中間体1J：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化28】
[この文献は図面を表示できません]
中間体1I(3.0 g, 8.76 mmol)/MeOH(10 mL)の溶液に、NaOH(10 mL, 10% NaOH 溶液, 25 mmol)およびH2O2(2.5 mL, H2O中で30% w/v, 22 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。メタノールを、反応混合物から除去して、残留物を、水(10 mL)で希釈して、酢酸エチル(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(15 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製中間体1J(3 g, 95%)をオフホワイトの固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に用いた。MS(ES)：m/z = 361 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 - 7.71(m, 2H), 7.22 - 7.30(m, 2H), 6.94(bs, 1H), 4.75(s, 2H), 4.16(t, J = 5.40 Hz, 2H), 3.85(t, J = 5.36 Hz, 2H), 1.46(s, 9H).
【0110】
中間体1K：2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化29】
[この文献は図面を表示できません]
中間体1J(3.0 g, 8.32 mmol)/ジクロロメタン(20 mL)の溶液に、0℃でTFA(10.26 mL, 133 mmol)を滴加して、室温で3時間攪拌した。揮発性物質を、除去して、残留物を、10% NaHCO3溶液でクエンチした。オフホワイト固体生成物1K(2 g, 92%)を、濾過して、真空乾燥させて、さらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 261 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 - 7.73(m, 2H), 7.22 - 7.25(m, 2H), 7.21(bs, 1H), 7.20(bs, 1H), 3.98 - 4.05(m, 4H), 3.13(bs, 2H), 2.63(s, 1H).
【0111】
化合物1：N5-(tert-ブチル)-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化30】
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中間体1K(30 mg, 0.115 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、0℃でtert-ブチルイソシアネート(28.6 mg, 0.288 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 5 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を、褐色の半固体として得た。残留物を、アセトニトリルおよびメタノールの混合物に溶解して、分取HPLCにより精製した。目的の生成物を含有する画分(0.01 g, 24%)を合わせて、真空下にて乾燥させた。MS(ES)：m/z = 360 [M+H]+；HPLC保持時間 6.66分および6.14分(HPLC方法AおよびB)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.25(bs, 1H), 6.98(bs, 1H), 6.26(s, 1H), 4.69(s, 2H), 4.11(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80(t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.29(s, 9H).
【0112】
表1に示した化合物は、1と同様にして、中間体1Kおよび種々のイソシアネートを用いて製造された。
【表1】
[この文献は図面を表示できません]
【0113】
【化31】
[この文献は図面を表示できません]
【0114】
中間体4A：エチル 4-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート
【化32】
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ナトリウムエトキシド(123 g, 362 mmol)/エタノール(300 mL)の溶液に、0℃で、シュウ酸ジエチル(49.4 mL, 362 mmol)/エタノール(25 mL)溶液を加えて、得られる溶液を、10分間撹拌した。1-(3-フルオロフェニル)エタノン(50 g, 362 mmol)/エタノール(25 mL)を加えて、反応混合物を、室温で16時間撹拌した。エタノールを、減圧下にて留去して、得られた残留物を、氷冷水でクエンチして、褐色生成物を濾過した。この粗生成物を、220 g シリカゲルカラムおよび溶離液として20% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるISCOにより精製した。分画物を合わせて、濃縮して、中間体4A(62.5 g, 73%)を得た。MS(ES)：m/z = 239 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 15.13(bs, 1H), 7.77 - 7.83(m, 1H), 7.67 - 7.73(m, 1H), 7.51(td, J = 8.03, 5.48 Hz, 1H), 7.29 - 7.37(m, 1H), 7.28(s, 1H), 4.43(q, J = 7.18 Hz, 2H), 1.40 - 1.47(m, 3H).
【0115】
中間体4B：エチル 3-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化33】
[この文献は図面を表示できません]
中間体4A(100 g, 420 mmol)/エタノール(250 mL)の溶液に、ヒドラジン(13.83 mL, 441 mmol)/エタノール(250 mL)を加えて、褐色溶液を得た。反応混合物を、80℃で2時間攪拌した。エタノールを、減圧除去して、残留物を水で希釈して、酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 100 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。このようにして得た褐色固体を、溶離液として20% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるISCOにより精製した。分画物を合わせて、濃縮して、中間体4B(85 g, 86%)を得た。MS(ES)：m/z = 233 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.06(bs, 1H), 7.68 - 7.75(m, 2H), 7.45 - 7.55(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.20(t, J = 7.53 Hz, 1H), 4.34(q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.34(t, J = 7.03 Hz, 3H).
【0116】
中間体4C：エチル 1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化34】
[この文献は図面を表示できません]
4B(12 g, 51.2 mmol)およびPPh3(20.16 g, 77 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、0℃で、DIAD(14.94 mL, 77 mmol)/THF(10 mL)を加えて、得られる反応混合物を、同じ温度で30分間攪拌した。tert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(9.91 g, 61.5 mmol)を、次いで加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を、反応混合物から減圧下に蒸発させて、得られる残留物を、氷でクエンチした。水層を、酢酸エチル(3 x 1000 mL)で抽出した。有機層を合わせて、1.5 N HCl(2 x 100 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得て、これをISCOにより精製した(5:1 Hex/EtOAc；120 g column)。分画物を集めて、一緒に濃縮して、淡黄色固体4C(16 g, 83%)を得た。MS(ES)：m/z = 378 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 - 7.59(m, 1H), 7.48 - 7.54(m, 1H), 7.36(td, J = 8.03, 6.02 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 6.98 - 7.05(m, 1H), 6.32(bs, 1H), 4.98(quin, J = 6.27 Hz, 2H), 4.37(q, J = 7.19 Hz, 2H), 3.64(d, J = 5.02 Hz, 2H), 1.39 - 1.41(m, 3H), 1.27(s, 9H).
【0117】
中間体4D：2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
【化35】
[この文献は図面を表示できません]
丸底フラスコ(250 mL)に、4C(14 g, 37.1 mmol)およびHCl/1,4-ジオキサン(185 mL, 185 mmol)を入れて、黄色溶液を得た。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、この残留物に、pHが8.0となるまで10% NaHCO3をゆっくり加えた。水層を、酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出して、有機層を合わせて、水(2 x 100 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、目的の生成物4Dをオフホワイトの固体として得て、これを精製せずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 231 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26(bs, 1 H), 7.70 - 7.75(m, 1H), 7.63 - 7.69(m, 1H), 7.47(td, J = 8.03, 6.53 Hz, 1H), 7.11 - 7.20(m, 1H), 4.32 - 4.40(m, 2H), 3.65(tt, J = 4.64, 3.14 Hz, 2H).
【0118】
中間体4E：2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
【化36】
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中間体4D(4.5 g, 19.46 mmol)/THF(100 mL)の溶液に、-10℃で、LAH(16.22 mL, THF中で2.4 M, 38.9 mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌して、0℃にて飽和NH4Clでクエンチして、水層を、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 50 mL)、塩水で洗い、CELITE(登録商標)を通して濾過し、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗製化合物4E(4 g, 90%)を、オフホワイトの固体として得て、これを精製せずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 218 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 - 7.59(m, 1H), 7.50(ddd, J = 10.29, 2.55, 1.51 Hz, 1H), 7.35(td, J = 7.93, 6.04 Hz, 1H), 6.99(tdd, J = 8.40, 8.40, 2.64, 0.94 Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 4.19(t, J = 5.67 Hz, 2H), 4.12(s, 2H), 3.33 - 3.40(m, 2H).
【0119】
中間体4F：tert-ブチル 2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化37】
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中間体4E(4.0 g, 20.71 mmol)/ジクロロメタン(150 mL)の溶液に、トリエチルアミン(7.70 mL, 55.2 mmol)およびDMAP(0.225 g, 1.841 mmol)を加えて、無色の溶液を得た。反応を、0℃に冷却して、次いでBoc2O(4.82 g, 22.10 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(100 mL)で希釈して、水(2 x 100 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製化合物をオフホワイトの固体として得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出する)。分画物を集めて、一緒に濃縮して、中間体4F(5 g, 86%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 318 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53(dt, J = 7.53, 1.25 Hz, 1H), 7.47(ddd, J = 10.54, 2.51, 1.51 Hz, 1H), 7.31 - 7.38(m, 1H), 6.95 - 7.03(m, 1H), 6.35(s, 1H), 4.69(s, 2H), 4.22(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.92(t, J = 5.52 Hz, 2H), 1.51(s, 9H).
【0120】
中間体4G：tert-ブチル 2-(3-フルオロフェニル)-3-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化38】
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中間体4F(5.0 g, 15.76 mmol)/ジクロロメタン(25 mL)の溶液に、NIS(5.32 g, 23.63 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、DCMで希釈して、水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、中間体4G(6 g, 86%)を無色半固体として得て、これをいずれの精製もせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 444 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61 - 7.66(m, 1H), 7.56(ddd, J = 10.04, 2.51, 1.51 Hz, 1H), 7.39(td, J = 8.03, 6.02 Hz, 1H), 7.04 - 7.10(m, 1H), 4.56(bs, 2H), 4.22(t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.92(t, J = 5.52 Hz, 2H), 1.52(s, 9H).
【0121】
中間体4H：tert-ブチル 3-シアノ-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化39】
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中間体4G(5.0 g, 11.28 mmol)/DMF(50 mL)の溶液に、シアン化亜鉛(1.722 g, 14.66 mmol)および亜鉛(0.221 g, 3.38 mmol)を加えて、褐色懸濁液を得た。反応混合物を、窒素下にて15分間脱気して、Pd2(dba)3(0.516 g, 0.564 mmol)およびdppf(0.625 g, 1.128 mmol)を加えた。反応混合物を、90℃で18時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、水層を、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、アンモニア水溶液(2 x 50 mL)、水でクエンチして、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を褐色の半固体として得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 50% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。分画物を集めて、合わせて濃縮して、中間体4H(3 g, 78%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 343 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 - 7.78(m, 1H), 7.62 - 7.68(m, 1H), 7.43(td, J = 8.03, 5.52 Hz, 1H), 7.08 - 7.15(m, 1H), 4.82(s, 2H), 4.24(t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.96(t, J = 5.27 Hz, 2H), 1.52(s, 9H).
【0122】
中間体4I：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化40】
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中間体4H(3.0 g, 8.76 mmol)/MeOH(10 mL)の溶液に、NaOH(10 ml, 10% NaOH 溶液, 25 mmol)およびH2O2(2.5 mL, H2O中で30% w/v, 22 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。メタノールを、反応混合物から除去して、残留物を、水(10 mL)で希釈して、酢酸エチル(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(15 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製中間体4I(3 g, 95%)をオフホワイトの固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 361 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.43 - 7.50(m, 2H), 7.32(bs, 1H), 7.18 - 7.24(m, 1H), 7.14(bs, 1H), 4.75(s, 2H), 4.17(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.85(t, J = 5.52 Hz, 2H), 1.41 - 1.49(m, 8H).
【0123】
中間体4J：2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化41】
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中間体4I(3.0 g, 8.32 mmol)/ジクロロメタン(20 mL)の溶液に、0℃で、TFA(10.26 mL, 133 mmol)を滴加して、室温で1時間攪拌した。TFAを、反応混合物から除去して、残留物を、10% NaHCO3溶液でクエンチした。固体を濾過して、中間体4J(2 g, 92%)をオフホワイトの固体として得て、これを精製せずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 261 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 - 7.57(m, 1H), 7.46 - 7.52(m, 1H), 7.40 - 7.46(m, 1H), 7.14 - 7.27(m, 2H), 7.08(bs, 1H), 4.03(d, J = 5.02 Hz, 4H), 3.13(d, J = 5.02 Hz, 2H), 2.64(d, J = 6.02 Hz, 1H).
【0124】
化合物4：N5-(tert-ブチル)-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化42】
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中間体4J(50 mg, 0.192 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、0℃で、tert-ブチルイソシアネート(38 mg, 0.384 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で12時間攪拌して、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 5 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を、褐色の半固体として得た。残留物を、分取HPLCにより更に精製して、純粋な生成物4(40 mg, 57%)を、白色粉末として得た。MS(ES)：m/z = 360 [M+H]+；HPLC保持時間 7.35分および7.33分 (HPLC方法AおよびB)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 - 7.54(m, 1H), 7.47 - 7.50(m, 1H), 7.44 - 7.46(m, 1H), 7.18 - 7.24(m, 1H), 4.74(s, 2H), 4.17(t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.85(t, J = 5.52 Hz, 2H), 1.45 - 1.48(s, 9H).
【0125】
ウレアを合成するための一般方法
方法A:
中間体4J(30 mg, 0.115 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、対応するイソシアネート(0.288 mmol)を0℃で加えて、反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 5 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCによりさらに精製した。
【0126】
方法B:
テトラヒドロフラン(3 mL)中の第一級アミン(0.192 mmol)およびトリエチルアミン(0.480 mmol)の溶液に、0℃で、トリホスゲン(0.096 mmol)を加えて、反応混合物を、30分間同じ温度で攪拌した。中間体4J(25 mg, 0.096 mmol)/THFを加えて、溶液を、室温で2時間撹拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3(2 x 5 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。粗生成物を、分取HPLCにより更に精製した。
【0127】
方法C:
トルエン(3 mL)中の酸(0.192 mmol)およびTEA(0.288 mmol)の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(0.192 mmol)を加えて、無色の溶液を得た。反応混合物を、90℃で1.5時間攪拌して、RTに冷却した。中間体4J(25 mg, 0.096 mmol)/THFを加えて、反応混合物を、60℃で4時間攪拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3(2 x 5 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。粗生成物を、分取HPLCによりさらに精製した。
【0128】
方法D:
テトラヒドロフラン(3 mL)中の第一級アミン(0.192 mmol)およびトリエチルアミン(0.480 mmol)の溶液に、0℃で、フェニルクロロホルメート(0.096 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で60分間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、形成したフェニルカルバメートを抽出して、中間体4J(25 mg, 0.096 mmol)/THFをこの抽出物に加えて、得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3(2 x 5 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。粗生成物を、分取HPLCにより精製した。
【0129】
表2に記載の化合物は、化合物4と同様に、化合物4Jを対応する試薬と反応させることにより合成された。
【表2】
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【0130】
【化43】
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【0131】
中間体97A：tert-ブチル 4-(3-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化44】
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THF(3 mL)中のtert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(308 mg, 1.537 mmol)およびTEA(0.536 mL, 3.84 mmol)の溶液に、0℃でトリホスゲン(228 mg, 0.768 mmol)を加えて、30分間同じ温度で攪拌した。中間体4J(200 mg, 0.768 mmol)/THFの溶液を加えて、反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、水層を、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3(2 x 5 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、逆相HPLC方法を用いて精製して、中間体97A(300 mg, 80%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 487 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 - 7.55(m, 1H), 7.42 - 7.51(m, 2H), 7.35(bs, 1 H), 7.22(m, 1H), 7.15(bs, 1H), 6.70(d, J = 7.53 Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 4.14(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.89(m, 2H), 3.84(t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.65(m, 1H), 2.85-2.78(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.32(m, 2H).
【0132】
中間体97B：2-(3-フルオロフェニル)-N5-(ピペリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化45】
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中間体97A(300 mg, 0.617 mmol)/DCM(3 mL)の溶液に、0℃でTFA(0.238 mL, 3.08 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、得られる残留物を、10% NaHCO3溶液を用いてpH 〜8.0まで塩基性とした。水層を、DCM(3 x 5 mL)で抽出して、有機層を合わせて、水(2 x 5 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体97B(200 mg, 80%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 387 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50(bs, 1H), 7.46(m, 3H), 7.32(bs, 1H), 7.21(m, 1H), 7.11(bs, 1H), 6.86(d, J = 7.03 Hz, 1H), 4.74(s, 2H), 4.15(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.86(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.72(m, 1H), 3.27(s, 2H), 2.96(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.54(m, 2H).
【0133】
実施例97:
方法A(アミド):
【化46】
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中間体97B(0.025 g, 0.065 mmol)/乾燥DMF(0.8mL)の溶液に、HATU(0.049 g, 0.129 mmol)およびDIPEA(0.034 mL, 0.194 mmol)を加えた。これに、酢酸(7 μL, 0.129 mmol) を加えて、反応を、RTで16時間攪拌した。反応を、TLCによりモニターして、これにより反応の完了が示された。DMFを、高真空下にて除去した。反応混合物を、10% 炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチして、DCM(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC精製により更に精製して、純粋な生成物97(9 mg, 32%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 429 [M+H]+；HPLC保持時間 10.76分および10.46分(HPLC方法CおよびD)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 - 7.56(m, 1H), 7.42 - 7.51(m, 2H), 7.34(br. s., 1H), 7.17 - 7.23(m, 1H), 7.14(br. s., 1H), 6.67 - 6.75(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.30(d, J = 13.05 Hz, 1H), 4.14(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.84(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.79(d, J = 14.56 Hz, 1H), 3.66 - 3.75(m, 1H), 3.08(t, J = 11.29 Hz, 1H), 2.57 - 2.67(m, 1H), 2.00(s, 3H), 1.72 - 1.86(m, 2H), 1.35 - 1.44(m, 1H), 1.27 - 1.34(m, 1H).
【0134】
方法B(スルホンアミド):
乾燥DCM(0.8 mL)中の中間体97B(0.025 g, 0.065 mmol)およびDIPEA(0.034 mL, 0.194 mmol)の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.018 g, 0.129 mmol)を加えて、この反応を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、10% 炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチして、DCM(3 x 30 ml)で抽出した。有機層を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC精製により更に精製した。
【0135】
方法C(還元的アミン化):
乾燥DCM(0.5 mL)およびメタノール(0.5 mL)中の中間体97B(0.025 g, 0.065 mmol)の溶液に、3,3,3-トリフルオロプロパナル(0.014 g, 0.129 mmol)を加えて、RTで30分間攪拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(8.13 mg, 0.129 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで3時間攪拌して、溶媒を、減圧除去した。残留物を、酢酸エチルと水の間に分割して、層を分離して、水層を、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLC精製により更に精製した。
【0136】
方法D(カルバメート):
工程1：ピリジン-2-イル(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)カーボネート：
ジ(ピリジン-2-イル)カーボネート(250 mg, 1.156 mmol)/DCM(5 mL)の溶液にDMAP(706 mg, 5.78 mmol)続いてDIPEA(0.202 mL, 1.156 mmol)および1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール(148 mg, 1.156 mmol)を加えた。反応混合物をRTで終夜攪拌して、濃縮して、粗生成物をさらなる精製をせずに次工程に用いた。
【0137】
工程2：97B(0.015g, 0.039 mmol)/DCM(1.500 mL)の攪拌した溶液に、DIPEA(0.020 mL, 0.116 mmol)およびピリジン-2-イル(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)カーボネート(9.67 mg, 0.039 mmol)を加えて、得られる混合物を、25℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、得られる粗生成物を、分取HPLC精製により精製した。
【0138】
表3に記述した化合物は、化合物97と同様に、化合物97Bを、対応する酸、塩化スルホニルおよびアルデヒドと反応させることにより合成された。
【表3】
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【0139】
【化47】
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【0140】
中間体104A：ジエチル 2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソスクシネート
【化48】
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ジエチルオキサロ酢酸ナトリウム塩(100 g, 476 mmol)/エタノール(250.00 mL)の溶液に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(113 g, 952 mmol)を加えて、この反応を、室温で30分間攪拌した。酢酸(54.5 mL, 952 mmol)を、3時間かけてゆっくりと加えて、室温で24時間攪拌した。揮発性成分を、減圧下でエバポレートして、油状残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(750 g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/ヘキサンにより溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体104A(43 g, 30.8%)を得た。MS(ES)：m/z = 244 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84(s, 1H), 4.31(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18(q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.04(s, 3H), 1.36(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26(t, J = 7.2 Hz, 3H).
【0141】
中間体104B：ジエチル 1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化49】
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104A(45 g, 185 mmol)/エタノール(150 mL)の攪拌した溶液に、N2H4・HCl(12.67 g, 185 mmol)を加えて、反応混合物をRTで終夜攪拌した。揮発性物質を、真空下にて蒸発させて、粗製残留物を、水に溶解して、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて濾過して、真空下にて蒸発させた。得られる粗生成物を、EtOAcおよびヘキサンを用いるISCOにより精製して、104B(21.00 g, 97 mmol, 52.4%)を得た。MS(ES)：m/z = 211 [M-H]+；1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22(s, 1H) 4.48(q, J = 7.11 Hz, 2H) 4.36(q, J = 7.18 Hz, 2H) 1.33 - 1.49(m, 6H).
【0142】
中間体104C：ジエチル 3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化50】
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104B(19 g, 90 mmol)/DMF(50 mL)の攪拌した溶液に、NIS(30.2 g, 134 mmol)を加えて、反応混合物を、16時間115℃で攪拌した。LCMSにより、反応の完了が示された。DMFを、蒸発させて、粗生成物をEtOAcに溶解して、水、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗い、乾燥させて、濾過して、真空下にて蒸発させて、粗生成物を得て、これをEtOAcおよびヘキサン系を用いるISCOにより精製した。18〜20%EtOAc/ヘキサンにて集めた分画物を、蒸発させて、104C(12.5 g, 37.0 mmol, 41.3% 収率)を得た。MS(ES)：m/z = 338 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.25(bs, 1H), 4.27(m, 4H), 1.26(m, 6H).
【0143】
中間体104D：ジエチル 1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化51】
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-5℃で冷却した中間体104C(10.000 g, 29.6 mmol)/THF(100 mL)の攪拌した溶液に、トリフェニルホスフィン(11.64 g, 44.4 mmol)およびDIAD(8.63 mL, 44.4 mmol)を滴加して、30分間同じ温度で攪拌した。tert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(7.15 g, 44.4 mmol)/THF(10 mL)の溶液を、-5℃で加えて、更に1.5時間攪拌した。揮発性物質を、真空下にて蒸発させて、粗製をシリカゲルクロマトグラフィー(120 g REDISEP(登録商標)column, 18% EtOAc/ヘキサンで溶出する)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体104D(8.2 g, 57%)を得た。MS(ES)：m/z = 482 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.79(bs, 1H), 4.28 - 4.48(m, 6H), 3.58(d, J = 5.02 Hz, 2H), 1.43(s, 9H), 1.33 - 1.40(m, 6H).
【0144】
中間体104E：エチル 2-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化52】
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中間体104D(7 g, 14.54 mmol)を、HCl/ジオキサン(2.210 mL, 4M 溶液, 72.7 mmol)に溶解して、反応混合物を、RTで3時間攪拌した。揮発性物質を、反応混合物から蒸発させて、残留物を、冷水に溶解して、固体NaHCO3(pH = 8〜9)を加えて塩基性とした。水層を、DCM(4 x 25 mL)で抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濾過して、60℃で2時間真空下にて蒸発させて、104E(4.750 g, 14.17 mmol, 97%)を得た。MS(ES)：m/z = 336 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43(bs, 1H), 4.31 - 4.37(m, 2H), 4.24(q, J = 7.11 Hz, 2H), 3.56 - 3.62(m, 2H), 1.27(t, J = 7.09 Hz, 3H).
【0145】
中間体104F：エチル 2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化53】
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中間体104E(5 g, 14.92 mmol)/THF(200 mL)の攪拌した溶液に、室温でボランジメチルスルフィド錯体(15 mL, 158 mmol)を滴加した。得られる混合物を、RTで18時間攪拌した。反応混合物を、エタノール(100 mL)でゆっくりとクエンチして、70℃で4時間攪拌した。揮発性物質を、真空下に蒸留して、粗生成物を、溶離液としてメタノール(2%)/クロロホルムを用いるISCOにより精製して、104F(2.9 g, 60%)を得た。MS(ES)：m/z = 321 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.25 - 4.34(m, 2H), 4.22(s, 2H), 4.12(t, J = 5.46 Hz, 2H), 3.20 - 3.28(m, 2H), 1.38(td, J = 7.12, 1.69 Hz, 3H).
【0146】
中間体104G：エチル 5-(tert-ブチルカルバモイル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化54】
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中間体104F(2.4 g, 7.47 mmol)/THF(20 mL)の攪拌した溶液に、2-イソシアナト-2-メチルプロパン(0.741 g, 7.47 mmol)を加えて、反応混合物を、1.5時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 28% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体104G(2.2 g, 70%)を得た。MS(ES)：m/z = 421 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.25(s, 1 H), 4.72(s, 2H), 4.25(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.10(t, J = 5.24 Hz, 2H), 3.75(m, 2H), 1.30(t, J = 7.2 Hz, 3H) 1.28(s, 9H).
【0147】
中間体104H：5-(tert-ブチルカルバモイル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
【化55】
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EtOH(10 mL)およびTHF(5 mL)中の中間体104G(2.1 g, 5.00 mmol)の攪拌した溶液に、水酸化リチウム(0.718 g, 30.0 mmol)/水(1 mL)溶液を加えて、RTで5時間攪拌した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、粗生成物を水に溶解して、0℃で1.5 N HClを用いて酸性とした。得られる沈殿物を、濾過して、真空乾燥させて、中間体104H(1.8 g, 81%)を得た。MS(ES)：m/z = 393 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.61(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.69(s, 2H), 4.09(t, J = 5.26 Hz, 2H), 3.74(t, J = 5.26, 2H), 1.28(s, 9H).
【0148】
中間体4I：N5-(tert-ブチル)-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化56】
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中間体104H(1.800 g, 4.59 mmol)/DMF(20 mL)の攪拌した溶液に、塩化アンモニウム(1.473 g, 27.5 mmol)、HATU(3.49 g, 9.18 mmol)およびDIPEA(3.21 mL, 18.36 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、3時間RTで攪拌した。DMFを、反応混合物から蒸発させて、水を加えて、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、冷水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空下にて濃縮して、粗生成物を得て、これを溶離液として70% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるISCOにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体104I(1.5 g, 85%)を得た。MS(ES)：m/z = 392 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37(bs, 1H), 6.86(bs, 1H), 6.24(s, 1H), 4.67(s, 2H), 4.07(t, J = 5.31 Hz, 2H), 3.73(t, J = 5.31 Hz, 2H), 1.20(s, 9H).
【0149】
化合物104：N5-(tert-ブチル)-2-(3-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化57】
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1,4-ジオキサン(2 mL)および水(0.20 mL)中の104I(200 mg, 0.511 mmol)および(3-クロロフェニル)ボロン酸(160 mg, 1.022 mmol)の攪拌した溶液に、二塩基リン酸カリウム塩(267 mg, 1.534 mmol)を加えた。反応混合物を、5分間窒素で脱気して、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(29.2 mg, 0.036 mmol)を加えて、80℃で5時間攪拌した。反応の進行を、LCMSによりモニターした。反応混合物を、水(15 mL)で希釈して、水層を酢酸エチル(3 x 15 mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い(2 x 25 mL)、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、逆相分取HPLCにより精製して、化合物104(0.125 g, 65%)を得た。MS(ES)：m/z = 376 [M+H]+；HPLC保持時間 8.11分および8.47分 (HPLC方法AおよびB)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72(dd, J = 3.45, 0.69 Hz, 1H), 7.65(dt, J = 6.71, 1.88 Hz, 1H), 7.43(m, 2H), 7.28(m, 2H), 6.28(s, 1H), 4.69(s, 2H), 4.13(t, J = 5.30 Hz, 2H), 3.81(t, J = 5.33 Hz, 2H), 1.28(s, 9H).
【0150】
表4に記述された化合物は、化合物104と同様に、化合物104Iを対応するボロン酸と反応させることにより合成された。
【表4】
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【0151】
【化58】
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【0152】
中間体156A：5-tert-ブチル 3-エチル 2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
【化59】
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104F(0.7 g, 2.180 mmol)/ジクロロメタン(10 mL)の攪拌した溶液に、トリエチルアミン(0.912 mL, 6.54 mmol)およびBoc2O(0.952 g, 4.36 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、RTで終夜攪拌して、反応の進行を、LCMSによりモニターした。反応混合物を、ジクロロメタン(20 mL)で希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液として石油エーテルおよび酢酸エチル(9:1)混合溶液を用いるISCOにより精製した(24 g シリカゲルカラム)。画分を、集めて、濃縮して、中間体156A(800 mg, 87%)を得た。MS(ES)：m/z = 422 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.86(s, 2H), 4.32(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20(m, 2H), 3.87(t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.50(s, 9H), 1.38(t, J = 7.2 Hz, 3H).
【0153】
中間体156B：5-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
【化60】
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156A(0.80 g, 1.899 mmol)/メタノール(7 mL)の攪拌した溶液に、水酸化ナトリウム(0.760 g, 1.899 mmol)/水(3 mL)を加えた。得られる反応混合物を、RTで6時間攪拌した。メタノールを、減圧除去して、水層を、1.5 N HCl 溶液を用いて酸性にした。水層を、ジクロロメタン(3 x 25 mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、目的の中間体156B(700 mg, 94%)を得た。MS(ES)：m/z = 394 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.89(s, 2H), 4.22(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.88(t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.51(s, 9H).
【0154】
中間体156C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化61】
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156B(0.700 g, 1.780 mmol)および塩化アンモニウム(0.190 g, 3.56 mmol)/DMF(7 mL) の攪拌した溶液に、HATU(1.354 g, 3.56 mmol)およびDIPEA(0.933 mL, 5.34 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、RTで終夜攪拌した。反応混合物を、水(20 mL)で希釈して、水層を酢酸エチル(2 x 30 mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ISCO(24 g シリカゲルカラム)により精製して、2% メタノール/クロロホルムを溶離液として用いて、純粋な中間体156C(670 mg, 96%)を得た。MS(ES)：m/z = [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38(bs, 1H), 6.86(bs, 1H), 4.72(s, 2H), 4.12(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77(t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.43(s, 9H).
【0155】
中間体156D：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化62】
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1,4-ジオキサン(5 mL)および水(1 mL)中の中間体156C(500 mg, 1.275 mmol)および(3-クロロフェニル)ボロン酸(399 mg, 2.55 mmol)の攪拌した溶液に、リン酸カリウム塩三塩基(666 mg, 3.82 mmol)を加えた。反応混合物を、5分間窒素でパージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(52.1 mg, 0.064 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を、水(20 mL)で希釈して、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、2% メタノール/クロロホルムを用いるISCOにより精製して(24 g シリカカラム)、分画物を集めて、濃縮して、中間体156D(380 mg, 79%)を得た。MS(ES)：m/z = 377 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.60(s, 1H), 7.46(m, 3H), 5.32(bs, 2H), 4.97(s, 2H), 4.21(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.94(t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.29(s, 9H).
【0156】
中間体156E：2-(3-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化63】
[この文献は図面を表示できません]
156D(350 mg, 0.929 mmol)/DCM(10 mL)の攪拌した溶液に、0℃でTFA(2 mL)を滴加して、反応混合物をRTで終夜攪拌した。TFAおよびDCMを、減圧除去して、粗生成物を、飽和水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性として、得られる固体を濾過して、水で洗い、真空乾燥させて、156E(250 mg, 97%)を得た。MS(ES)：m/z = 277 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 - 7.73(m, 1H), 7.65(dt, J = 7.04, 1.72 Hz, 1H), 7.37 - 7.45(m, 2H), 7.20(bs, 1H), 7.10(bs, 1H), 4.00 - 4.05(m, 4H), 3.12(d, J = 4.83 Hz, 2H), 2.63(s, 1H).
【0157】
化合物156：2-(3-クロロフェニル)-N5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化64】
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窒素下にて3,4-ジフルオロアニリン(23.33 mg, 0.181 mmol)/DCM(2 mL)の攪拌した溶液に、トリエチルアミン(0.025 mL, 0.181 mmol)を加えて、反応混合物を、0℃に冷却して、トリホスゲン(26.8 mg, 0.090 mmol)/DCM(1 mL)を加えて、同じ温度で10分間攪拌した。156E(25 mg, 0.090 mmol)/DMF(1 mL)の溶液を滴加して、得られる反応混合物をRTで終夜攪拌した。それを、水で希釈して、水層を酢酸エチル (3 x 10 mL) で逆抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物を、逆相分取HPLCにより精製して、純粋な生成物156(10 mg, 25%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 432 [M+H]+；HPLC保持時間 9.92分および8.82分(HPLC方法AおよびB)；1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.68 - 7.71(m, 1H), 7.60(ddd, J = 5.32, 3.47, 1.63 Hz, 1H), 7.48 - 7.53(m, 1H), 7.44 - 7.48(m, 2H), 7.16 - 7.20(m, 2H), 5.01(s, 2H), 4.31(t, J = 5.40 Hz, 2H), 4.08(t, J = 5.40 Hz, 2H).
【0158】
ウレア合成のための一般方法：
方法A:
中間体156E(30 mg, 0.115 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、0℃で対応するイソシアネート(0.288 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 5 mL)、塩水溶液で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製した。
【0159】
方法B:
第一級アミン(0.192 mmol)およびトリエチルアミン(0.480 mmol)/テトラヒドロフラン(3 mL)の溶液に、0℃で、トリホスゲン(0.096 mmol)を加えて、反応混合物を、30分間、同じ温度で攪拌した。中間体156E(25 mg, 0.096 mmol)/DMFを加えて、溶液をRTで2時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3(2 x 5 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによりさらに精製した。
【0160】
方法C:
第一級アミン(0.192 mmol)およびトリエチルアミン(0.480 mmol)/テトラヒドロフラン(3 mL)の溶液に、0℃で、フェニルクロロホルメート(0.096 mmol)を加えて、反応混合物を、60分間RTで攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、形成したフェニルカルバメートを抽出して、中間体156E(25 mg, 0.096 mmol)/THFを抽出物に加えて、得られる溶液を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3(2 x 5 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより更に精製した。
【0161】
表5に記述された化合物は、化合物156と同様に、化合物156Eを対応する試薬と反応させることにより合成された。
【表5】
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【0162】
【化65】
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【0163】
中間体172A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化66】
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1,4-ジオキサン(75 mL)および水(7.5 mL)中の中間体156C(5 g, 12.7 mmol)、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(3.33 g, 19.12 mmol)の攪拌した溶液に、K3PO4(8.12 g, 38.2 mmol)を加えて、反応混合物を、窒素で5分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.521 g, 0.637 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を、水(75 mL)で希釈して、EtOAc (3 x 75 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 2% MeOH/CHCl3で溶出する)。分画物を集めて、濃縮して、中間体172A(4.2 g, 78%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 395 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 - 7.87(m, 1H), 7.63 - 7.72(m, 1H), 7.47(s, 1H), 7.15 - 7.37(m, 2H), 4.74(s, 2H), 4.16(s, 2H), 3.80 - 3.88(m, 2H), 1.45(s, 9H).
【0164】
中間体172B：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化67】
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中間体172A(4.2 g, 10.64 mmol)/DCM(15 mL)の攪拌した溶液に、0℃でTFA(12.29 mL, 160 mmol)を滴加して、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、粗生成物を、飽和NaOH水溶液で塩基性として、10分間攪拌した。分離した固体生成物を、濾過して、水で洗い、真空乾燥させて、172B(2.8 g, 87%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 295 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86(dd, J = 7.53, 2.01 Hz, 1H), 7.69(ddd, J = 8.66, 4.89, 2.01 Hz, 1H), 7.44(t, J = 8.78 Hz, 1H), 7.11 - 7.20(m, 2H), 3.99 - 4.04(m, 4H), 3.12(d, J = 6.02 Hz, 2H), 2.62(s, 1H).
【0165】
化合物172：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化68】
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中間体172B(0.20 g, 0.679 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.117 g, 0.814 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで14時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3水溶液、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物172(147 mg, 50%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間 8.99分および8.73分(方法AおよびB各々)。MS(ES)：m/z = 439 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45(br. s., 1H), 7.85(m, 1H), 7.65 - 7.76(m, 5H), 7.44 - 7.57(m, 1H), 7.38(br. s., 1H), 7.16(br. s., 1H), 4.92(s, 2H), 4.26(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.01(t, J = 5.52 Hz, 2H).
【0166】
表6に示された化合物は、化合物172と同様に、中間体172Bを、種々の容易に利用可能なイソシアネートまたは各アニリンからその場で製造されたものとカップリングさせることにより製造された。
【表6】
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【0167】
【化69】
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【0168】
中間体205A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化70】
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1,4-ジオキサン(150 mL)および水(10 mL)中の中間体156C(9 g, 23 mmol)、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸(6.57 g, 34.4 mmol)の攪拌した溶液に、K3PO4(14.61 g, 68.8 mmol)を加えて、反応混合物を、窒素で15分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.124 g, 1.377 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を、水(300 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 80 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 65% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。分画物を集めて、濃縮して、中間体205A(8 g, 85%)を、淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 411.0 [M+1]+；1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 - 7.87(m, 1H), 7.69 - 7.64(m, 2H), 7.44 - 7.18(m, 2H), 4.74(s, 2H), 4.17(t, 2H), 3.84(t, 2H), 1.45(s, 9H).
【0169】
中間体205B：2-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化71】
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205A(9 g, 21.88 mmol)/DCM(20 mL)の攪拌した溶液に、0℃でTFA(15 mL, 21.88 mmol)を滴加して、反応混合物をRTで12時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、粗生成物を、10% NaOH水溶液を用いて塩基性として、10分間攪拌した。分離した固体生成物を、濾過して、水で洗い、真空乾燥させて、205B(5.2 g, 76%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 311.0 [M+1]+；1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92(s, 1H), 7.67(m, 2H), 7.32 - 7.09(m, 2H), 4.02(s, 4H), 3.12(br. s., 2H), 2.70 - 2.58(m, 1H).
【0170】
化合物205：N5-(4-シアノフェニル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化72】
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中間体205B(0.20 g, 0.643 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.111 g, 0.771 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで14時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3水溶液、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物205(135 mg, 46%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間 9.44分および9.06分(方法AおよびB各々)。MS(ES)：m/z = 405 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.50(br. s., 1H), 7.91(s, 1H), 7.65 - 7.75(m, 6H), 7.25 - 7.45(d, 2H), 4.92(s, 2H), 4.26(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.01(t, J = 5.52 Hz, 2H).
【0171】
表7に示された化合物は、化合物205と同様にして、中間体205Bを、種々の容易に利用可能なイソシアネートまたは各々アニリンからその場で製造されたものとカップリングすることにより製造された。
【表7】
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【0172】
【化73】
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【0173】
中間体215A：2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
【化74】
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1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼン(1.5 g, 7.16 mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(2.182 g, 8.59 mmol)/ジオキサン(5 mL)の溶液に、KOAc(2.109 g, 21.49 mmol)を加えて、反応混合物を、N2ガスで15分間脱気した。Pd2(PPh3)2Cl2(0.302 g, 0.430 mmol)を加えて、反応混合物を、100℃で加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッドを通して濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 1% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体215A(1.3 g, 71%)を、無色液体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59(td, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 1.0, 2.0 Hz, 1H), 7.34(ddd, J = 1.0, 2.5, 8.5 Hz, 1H), 1.31(s, 12H).
【0174】
中間体215B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化75】
[この文献は図面を表示できません]
中間体156C(1 g, 2.55 mmol)、中間体215A(981 mg, 3.82 mmol)/1,4-ジオキサン(20 mL)の攪拌した溶液に、K3PO4(1624 mg, 7.65 mmol)/水(1.0 mL)を加えて、反応混合物を、窒素で5分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(125 mg, 0.153 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を、水(25 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 70% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。分画物を集めて、濃縮して、中間体215B(850 mg, 84%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 575 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60(t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.47(m, 1H), 7.47 - 7.32(m, 3H), 4.74(s, 2H), 4.18(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84(t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.45(s, 9H).
【0175】
中間体215C：2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化76】
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中間体215B(850 mg, 2.153 mmol)/DCM(7 mL)の溶液に、TFA(5 mL)を0℃で加えて、得られる溶液をRTに昇温させて、2時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、残留物を、Et2Oで磨砕した。分離した固体生成物を、RTで、10% NaOH水溶液で処理して、2時間激しく攪拌した。分離した固体生成物を、濾過して、水で洗い、トルエンと共に共沸させて、中間体215C(500 mg, 79%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 295.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63(t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50(m, 1H), 7.40(td, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.27(br. s., 2H), 4.07 - 3.99(m, 4H), 3.13(q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.68 - 2.60(m, 1H).
【0176】
化合物215：2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化77】
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中間体215C(30 mg, 0.102 mmol)/DMSO(1 mL)の溶液に、フェニル(4-シアノ-3-フルオロフェニル)カルバメート(39.1 mg, 0.153 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、固体生成物を濾過して、乾燥させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物215をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間 9.31分および9.25分(方法AおよびB各々)。MS(ES)：m/z = 457 [M+H]+；1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.62(s, 1H), 7.75 - 7.84(m, 1H), 7.70(dd, J = 12.80, 1.76 Hz, 1H), 7.62(t, J = 1.51 Hz, 1H), 7.31 - 7.56(m, 5H), 4.92(s, 2H), 4.27(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.01(t, J = 5.27 Hz, 2H).
【0177】
表8に示された化合物は、化合物215と同様に、中間体215Cを、各々アニリン類フェニルカルバメートまたは種々の容易に利用可能なイソシアネートと反応させることにより製造される。
【表8】
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【0178】
【化78】
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【0179】
中間体223A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化79】
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中間体156C(500 mg, 1.275 mmol)および(3-フルオロ-5-メチルフェニル)ボロン酸(294 mg, 1.912 mmol)/1,4-ジオキサン(10 mL)の溶液に、K3PO4(812 mg, 3.82 mmol)/水(1 mL)を加えて、反応混合物を、N2で15分間脱気した。PdCl2(dppf)CH2Cl2(62.5 mg, 0.076 mmol)を加えて、反応混合物を、85℃で加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 65% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体223A(0.4 g, 84%)を、淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 375.2 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34(d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.28 - 7.21(m, 1H), 7.15 - 7.07(m, 1H), 7.07 - 7.00(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.15(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.88 - 3.80(m, 2H), 2.35(s, 3H), 1.45(s, 9H).
【0180】
中間体223B：2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化80】
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中間体223A(400 mg, 1.068 mmol)/DCM(4 mL)の溶液に、0℃でTFA(2.5 mL)を加えて、得られる溶液をRTに昇温させて、2時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、粗生成物を、Et2O(2 x 20 mL)で磨砕した。TFA塩を、10% NaOH水溶液に懸濁して、RTで2時間激しく攪拌した。分離した固体生成物を、濾過して、水で洗い、トルエンと共沸させて、中間体223B(0.210 g, 71%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 275.1 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38(br. s., 1H), 7.42(br. s., 1H), 7.33(s, 1H), 7.24(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.08(d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.55(s, 2H), 4.36(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.69(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.36(s, 3H).
【0181】
化合物223：2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-N5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化81】
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4-(トリフルオロメチル)アニリン(29.0 mg, 0.180 mmol)およびTEA(0.063 mL, 0.449 mmol)/THF(3 mL)の溶液に、0℃でトリホスゲン(26.7 mg, 0.090 mmol)を加えて、得られる溶液を、同じ温度で30分間攪拌した。中間体223B(25 mg, 0.090 mmol)/THF(2 mL)の溶液を加えて、反応混合物を、RTで3時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3水溶液、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物223(22 mg, 51%)を白色固体として得た。HPLC保持時間 1.65分(方法E)。MS(ES)：m/z = 462 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30(s, 1H), 7.67 - 7.74(m, 2H), 7.59 - 7.66(m, 2H), 7.36(s, 2H), 7.28(d, J = 10.04 Hz, 1H), 7.13(br. s., 1H), 7.04(d, J = 9.54 Hz, 1H), 4.91(s, 2H), 4.24(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.01(t, J = 5.27 Hz, 2H), 2.30-2.35(s, 3H).
【0182】
表9に示される化合物は、化合物223と同様に、中間体223Bを、各々アニリン類フェニルカルバメートまたは容易に利用可能な/その場で製造されたイソシアネートと反応させることにより製造される。
【表9】
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【0183】
【化82】
[この文献は図面を表示できません]
【0184】
中間体231A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化83】
[この文献は図面を表示できません]
中間体156C(1.0 g, 2.55 mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(0.604 g, 3.82 mmol)/1,4-ジオキサン(10 mL)の溶液に、K3PO4(1.624 g, 7.65 mmol)/水(2 mL)を加えて、反応混合物を、窒素で5分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.125 g, 0.153 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、5時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 5% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体231A(0.6 g, 62%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 379 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69(ddd, J = 12.30, 8.03, 1.76 Hz, 1H), 7.42 - 7.58(m, 2H), 7.30(br. s., 1H), 7.16(br. s., 1H), 4.74(s, 2H), 4.11 - 4.22(m, 2H), 3.85(d, J = 5.52 Hz, 2H), 1.46(s, 9).
【0185】
中間体231B：2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化84】
[この文献は図面を表示できません]
中間体231A(0.5 g, 1.321 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、0℃で、TFA(0.509 mL, 6.61 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで3時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去し、残留物を、10％NaOH溶液(10 mL)に懸濁して、30分間攪拌した。固体を、ブフナー漏斗を通して濾過して、ジエチルエーテルで洗い、乾燥させて、中間体231B(0.32 g, 87%)を得た。MS(ES)：m/z = 279 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71(ddd, J = 12.28, 7.93, 2.08 Hz, 1H), 7.39 - 7.60(m, 1H), 6.99 - 7.31(m, 1H), 3.94 - 4.07(m, 2H), 3.26 - 3.53(m, 4H), 3.11(q, J = 5.67 Hz, 1H).
【0186】
化合物231：2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化85】
[この文献は図面を表示できません]
4-(トリフルオロメチル)アニリン(29.0 mg, 0.180 mmol)およびTEA(0.063 mL, 0.449 mmol)/THF(3 mL)の溶液に、0℃でトリホスゲン(26.7 mg, 0.090 mmol)を加えて、得られる溶液を、同じ温度で30分間攪拌した。中間体231B(25 mg, 0.090 mmol)/THF(2 mL)の溶液を加えて、反応混合物を、RTで3時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3水溶液、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物231(21 mg, 50%)を白色固体として得た。HPLC保持時間は1.58分である(方法 E)。MS(ES)：m/z = 466 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31(s, 1H), 7.66 - 7.78(m, 3H), 7.62(s, 2H), 7.44 - 7.59(m, 2H), 7.37(br. s., 1H), 7.20(br. s., 1H), 4.92(s, 2H), 4.25(d, J = 10.54 Hz, 2H), 4.01(d, J = 10.54 Hz, 2H).
【0187】
表10に示される化合物は、化合物231と同様に、中間体231Bを、種々の容易に利用可能なイソシアネートまたは個々のイソシアネートからその場で製造されたものと、カップリングさせることにより製造された。
【表10】
[この文献は図面を表示できません]
[この文献は図面を表示できません]
【0188】
【化86】
[この文献は図面を表示できません]
【0189】
中間体239A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化87】
[この文献は図面を表示できません]
中間体156C(500 mg, 1.275 mmol)および(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ボロン酸(294 mg, 1.912 mmol)/1,4-ジオキサン(10 mL)の溶液に、K3PO4(812 mg, 3.82 mmol)/水(0.4 mL)を加えて、反応混合物を、N2で15分間脱気した。PdCl2(dppf)CH2Cl2(62.5 mg, 0.076 mmol)を加えて、反応混合物を、85℃に加熱して、14時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 65% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体239A(0.44 g, 92%)を、淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47(ddd, J = 2.3, 5.4, 8.2 Hz, 1H), 7.24(br. s., 1H), 7.22 - 7.13(m, 1H), 6.88(br. s., 1H), 4.73(s, 2H), 4.14(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.26(d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.45(s, 9H).
【0190】
中間体239B：2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化88】
[この文献は図面を表示できません]
中間体239A(440 mg, 1.175 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、0℃でTFA(4 mL)を加えて、得られる溶液をRTに昇温させて、2時間攪拌した。揮発性物質を、圧力下にて除去して、残留物を、Et2O(2 x 20 mL)で磨砕した。固体化合物を、10% NaOH水溶液に懸濁して、RTで2時間激しく撹拌した。固体を、濾過して、水で洗い、トルエンと共沸させて、中間体239B(0.250 g, 77%)を褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 275.2 [M+H]+. 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49(ddd, J = 2.3, 5.3, 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.08(m, 2H), 6.85(br. s., 1H), 4.06 - 3.95(m, 4H), 3.11(d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.62(br. s., 1H), 2.25(d, J = 1.5 Hz, 3H).
【0191】
化合物239：N5-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化89】
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中間体239B(30 mg, 0.109 mmol)/DMSO(1 mL)の攪拌した溶液に、フェニル(4-シアノ-3-メチルフェニル)カルバメート(41.4 mg, 0.164 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、固体生成物を分離して、単離し、逆相分取HPLCにより精製して、化合物239(23 mg, 48%)を、白色固体として得た。HPLC保持時間は、8.47分および8.96分(方法AおよびB各々)である。MS(ES)：m/z = 433 [M+H]+；1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32(s, 1H), 7.65(d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.57(s, 2H), 7.45 - 7.53(m, 2H), 7.30(br. s., 1H), 7.14 - 7.23(m, 1H), 6.91(br. s., 1H), 4.90(s, 2H), 4.22(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.00(t, J = 5.27 Hz, 2H), 2.40 - 2.47(m, 3H), 2.27(d, J = 1.51 Hz, 3H).
【0192】
表11に示される化合物は、化合物239と同様に、中間体239Bを、各々アニリン類フェニルカルバメートまたは容易に利用可能な/その場(in situ)で生成したイソシアネートと反応させることにより製造された。
【表11】
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【0193】
【化90】
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【0194】
中間体249A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化91】
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1,4-ジオキサン(15 mL)および水(1.5 mL)中の中間体156C(1 g, 2.55 mmol)の溶液に、(3-クロロ-4-メチルフェニル)ボロン酸(0.652 g, 3.82 mmol)、K3PO4(1.624 g, 7.65 mmol)を加えて、反応混合物を、N2で5分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.125 g, 0.153 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、5時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、CELITE(登録商標)パッドを通して濾過して、濾液を真空下にて濃縮した。粗生成物を水で希釈して、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 5% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、化合物249A(0.68 g, 70%)を淡褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 391 [M+1]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.51(m, 1H), 7.40(s, 1H), 7.34 - 7.26(m, 1H), 7.16 - 7.06(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.84(s, 2H), 2.35(s, 3H), 1.45(s, 9H).
【0195】
中間体249B：2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化92】
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中間体249A(680 mg, 1.740 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、0℃でTFA(2.011 mL, 26.1 mmol)を滴加して、得られる溶液をRTに昇温させて、4時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を、0℃で20% NaOH水溶液に懸濁させて、RTで2時間撹拌した。固体を分離しして、濾過して、乾燥させて、中間体249B(450 mg, 87%)を灰色固体として得た。MS(ES)：m/z = 291 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 6.97(m, 2H), 4.06 - 3.91(m, 4H), 3.12(br. s., 2H), 2.69 - 2.58(m, 1H), 2.35(s, 3H).
【0196】
化合物249：2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N5-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化93】
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中間体249B(30 mg, 0.103 mmol)/DMSO(3 mL)の攪拌した溶液に、フェニル(4-シアノ-3-メチルフェニル)カルバメート(31.2 mg, 0.124 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで8時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、激しく5分間攪拌して、粗生成物を分離して、濾過して、真空下にて乾燥させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物249 (25.97 mg, 56%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間 8.79分および9.72分(方法BおよびAの各々)。MS(ES)：m/z = 449 [M+1]+；1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32(s, 1H), 7.71(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.53 Hz, 1H),
7.45 - 7.59(m, 3H), 7.30 - 7.44(m, 2H), 7.14(br. s., 1H), 4.90(s, 2H), 4.24(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.00(t, J = 5.27 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 2.31 - 2.39(m, 3H).
【0197】
表12に示される化合物は、化合物249と同様に、中間体249Bを、各々アニリン類フェニルカルバメートまたは容易に利用可能な/その場で生成されたイソシアネートと反応させることにより製造された。
【0198】
【表12】
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【0199】
【化94】
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【0200】
中間体258A：3-クロロ-4-シクロプロピルアニリン
【化95】
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4-ブロモ-3-クロロアニリン(3 g, 14.53 mmol)およびシクロプロピルボロン酸(1.872 g, 21.80 mmol)/1,4-ジオキサン(30 mL)の溶液に、Na2CO3(4.62 g, 43.6 mmol)/水(0.4 mL)を加えて、反応混合物を、N2で15分間脱気した。PdCl2(dppf)CH2Cl2(1.187 g, 1.453 mmol)を加えて、反応混合物を、85℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 70% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体258A(1.2 g, 49%)を、無色半固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.70(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 - 6.60(m, 1H), 6.43(dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 1.90(tt, J = 5.1, 8.4 Hz, 1H), 0.87 - 0.81(m, 2H), 0.53 - 0.48(m, 2H).
【0201】
中間体258B：2-クロロ-1-シクロプロピル-4-ヨードベンゼン
【化96】
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258A(1 g, 5.97 mmol)/6N HCl(5 mL)の溶液に、NaNO2(0.453 g, 6.56 mmol)/水(1 mL)を0℃で加えて、反応混合物を、同じ温度で45分間攪拌した。KI(1.981 g, 11.93 mmol)を加えて、この反応混合物を、0℃でさらに15分間撹拌した。反応混合物を、RTまで温めて、Et2O(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHSO3水溶液で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体258B(1.3 g, 78%)を、褐色半固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.79(m, 1H), 2.09(tt, J = 5.4, 8.4 Hz, 1H), 1.04 - 0.98(m, 2H), 0.72 - 0.66(m, 2H).
【0202】
中間体258C：2-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
【化97】
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ジオキサン(20 mL)中の中間体258B(1.3 g, 4.67 mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(1.422 g, 5.60 mmol)の溶液に、KOAc(1.374 g, 14.00 mmol)を加えて、反応混合物を、N2ガスで15分間脱気した。PdCl2(PPh3)2(0.197 g, 0.280 mmol)を加えて、反応混合物を、100℃に加熱して、12h攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 8% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体258C(1.2 g, 92%)を、無色半固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 - 7.58(m, 1H), 7.53 - 7.48(m, 1H), 7.02(d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.19(tt, J = 5.1, 8.4 Hz, 1H), 1.17(s, 12H), 1.08 - 1.02(m, 2H), 0.76 - 0.70(m, 2H).
【0203】
中間体258D：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化98】
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1,4-ジオキサン(3 mL)中の中間体156C(500 mg, 1.275 mmol)および258C(533 mg, 1.912 mmol)の溶液に、K3PO4(812 mg, 3.82 mmol)/水(0.4 mL)を加えて、反応混合物を、N2で15分間脱気した。PdCl2(dppf)CH2Cl2付加物(62.5 mg, 0.076 mmol)を加えて、反応混合物を、85℃に加熱して12時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 60% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体258D(350 mg, 66%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 417.2 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.09(m, 2H), 7.06(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 4.15(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 - 3.81(m, 2H), 2.21 - 2.12(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.06 - 1.00(m, 2H), 0.77 - 0.71(m, 2H).
【0204】
中間体258E：2-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド TFA塩
【化99】
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中間体258D(350 mg, 0.840 mmol)/DCM(7 mL)の溶液に、0℃でTFA(5 mL)を加えて、得られる溶液を、RTに温めて、2時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、残留物をEt2Oで磨砕して、中間体258EのTFA塩(300 mg, 83%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 317.2 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.43(br. s., 1H), 7.68(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.40(br. s., 1H), 7.15(br. s., 1H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55(s, 2H), 4.40 - 4.32(m, 2H), 3.69(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.22 - 2.12(m, 1H), 1.08 - 1.00(m, 2H), 0.78 - 0.70(m, 2H).
【0205】
化合物258：2-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化100】
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中間体258E(80 mg, 0.186 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、TEA(0.259 mL, 1.857 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで30分間攪拌した。4-イソシアナトベンゾニトリル(26.8 mg, 0.186 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで14時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物258(0.02 g, 22%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間1.571分および1.556分(方法JおよびK各々)。MS(ES)：m/z = 461.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39(s, 1H), 7.62 - 7.80(m, 5H), 7.52 - 7.59(m, 1H), 7.37(br. s., 1H), 7.17(br. s., 1H), 7.06(d, J = 8.03 Hz, 1H), 4.90(s, 2H), 4.24(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.00(t, J = 5.27 Hz, 2H), 2.17(ddd, J = 13.55, 8.28, 5.27 Hz, 1H), 0.93 - 1.10(m, 2H), 0.66 - 0.82(m, 2H).
【0206】
【化101】
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【0207】
中間体259A：2-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
【化102】
[この文献は図面を表示できません]
5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-フルオロベンゼン(1.5 g, 6.15 mmol)/1,4-ジオキサン(3.0 mL)の攪拌した溶液に、B2Pin2(2.343 g, 9.23 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.301 g, 0.369 mmol)、KOAc(1.509 g, 15.38 mmol)を加えて、反応混合物を、窒素で10分間脱気した。反応混合物を、次いで100℃に加熱して、4時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、CELITE(登録商標)を通して濾過して、濾液を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24g REDISEP(登録商標)column, 3% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体259A(1.3 g, 72%)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71(d, J = 6.53 Hz, 2H), 1.29 - 1.32(m, 12H).
【0208】
中間体259B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化103】
[この文献は図面を表示できません]
中間体156C(1.2 g, 3.06 mmol)/1,4-ジオキサン(10.0 mL)の攪拌した懸濁液に、中間体259A(1.335 g, 4.59 mmol)、K3PO4(1.948 g, 9.18 mmol)を加えて、反応混合物を、10分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.150 g, 0.184 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、8時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(20 mL)で希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24g REDISEP(登録商標)column, 60% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体259B(1.1 g, 80%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 429 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(d, J = 6.53 Hz, 2H), 7.35(br. s., 2H), 4.75(s, 2H), 4.17(t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.84(t, J = 5.52 Hz, 2H), 1.45(s, 9H).
【0209】
中間体259C：2-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化104】
[この文献は図面を表示できません]
中間体259B(1.1 g, 2.56 mmol)/DCM(5.0 mL)の溶液に、TFA(10 mL, 130 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで3時間攪拌した。揮発物質を、減圧下にて除去した。残留物を、飽和NaHCO3水溶液に加えて、1時間攪拌した。固体を濾過して、真空乾燥させて、中間体259C(0.75 g, 89%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 329 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89(d, J = 6.53 Hz, 2H), 7.27(br. s., 2H), 3.95 - 4.13(m, 4H), 3.13(t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.68(br. s., 1H).
.
【0210】
化合物259：N5-(4-シアノフェニル)-2-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化105】
[この文献は図面を表示できません]
中間体259C(0.1 g, 0.304 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、TEA(0.085 mL, 0.608 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで30分間攪拌した。4-イソシアナトベンゾニトリル(0.053 g, 0.365 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物259(0.02 g, 22%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間10.01分および9.05分(方法AおよびB各々)。MS(ES)：m/z = 473 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39(s, 1H), 7.88(d, J = 6.53 Hz, 2H), 7.63 - 7.76(m, 4H), 7.26 - 7.51(m, 2H), 4.93(s, 2H), 4.26(t, J = 5.52 Hz, 2H), 4.01(t, J = 5.52 Hz, 2H).
【0211】
表13に示される化合物は、化合物259と同様に、中間体259Cを、種々の容易に利用可能なイソシアネートまたは各アニリン類からその場で生成されたものとカップリングさせることにより製造された。
【表13】
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【0212】
【化106】
[この文献は図面を表示できません]
【0213】
中間体265A：3-ブロモ-5-クロロ-N,N-ジメチルアニリン
【化107】
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3-ブロモ-5-クロロアニリン(0.3 g, 1.453 mmol)/アセトニトリル(5.0 mL)の攪拌した溶液に、RTで、37%ホルムアルデヒド水溶液(1.082 mL, 14.53 mmol)、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.274 g, 4.36 mmol)を加えた。10分かけて酢酸(0.3 mL, 5.24 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで16時間撹拌した。反応混合物に、10% NaOH水溶液を加えて、酢酸エチル(2 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体265A(0.25 g, 73%)を、淡黄色固体として得た。1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.83(t, J = 1.70 Hz, 1H), 6.68 - 6.72(m, 1H), 6.56 - 6.60(m, 1H), 2.96(s, 6H).
【0214】
中間体265B：3-クロロ-N,N-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン
【化108】
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中間体265A(0.25 g, 1.066 mmol)/1,4-ジオキサン(8 mL)の攪拌した溶液に、B2Pin2(0.677 g, 2.67 mmol)、KOAc(0.262 g, 2.67 mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2付加物(0.052 g, 0.064 mmol)を加えて、反応混合物を、窒素で5分間パージした。反応混合物を、次いで90℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、酢酸エチル(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 2% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体265B(0.26 g, 87%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 200 [M-82)]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.11(d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.01(d, J = 2.01 Hz, 1H), 6.70 - 6.78(m, 1H), 2.96(s, 6H), 1.31 - 1.35(m, 12H).
【0215】
中間体265C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-5-(ジメチルアミノ)フェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化109】
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中間体156C(1.0 g, 2.55 mmol)/1,4-ジオキサン(20.0 mL)の攪拌した懸濁液に、中間体265B(1.077 g, 3.82 mmol)、K3PO4(1.624 g, 7.65 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.125 g, 0.153 mmol)を加えて、反応混合物を、10分間窒素でパージした。反応混合物を、次いで80℃に加熱して、8時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 1% MeOH/クロロホルムで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体265C(0.55 g, 51%)を褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 420 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 - 7.35(m, 1H), 6.87 - 7.01(m, 3H), 6.71(t, J = 2.01 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 4.15(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.84(t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.93(s, 6H), 1.46(s, 9H).
【0216】
中間体265D：2-(3-クロロ-5-(ジメチルアミノ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化110】
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中間体265C(0.55 g, 1.310 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、0℃でTFA(2.027 mL, 26.3 mmol)を滴加して、得られる溶液をRTに昇温させて、4時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物に飽和NaHCO3水溶液を0℃で加えて、RTで1時間撹拌した。分離した固体を、濾過して、乾燥させて、中間体265D(0.24 g, 57%)を褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 320 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20(br. s., 1H), 6.86 - 7.04(m, 3H), 6.68(t, J = 2.01 Hz, 1H), 3.88 - 4.04(m, 4H), 3.12(d, J = 4.02 Hz, 2H), 2.93(s, 6 H) 2.50(br. s, 1H).
【0217】
化合物265：2-(3-クロロ-5-(ジメチルアミノ)フェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化111】
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化合物265を、化合物259の製造と類似した合成手順を用いて、中間体265Dから合成した。HPLC保持時間8.19分および8.53分(方法AおよびB各々)。MS(ES)：m/z = 464 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41(s, 1H), 7.79 - 7.62(m, 4H), 7.37(br. s., 1H), 7.07 - 6.89(m, 3H), 6.72(t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.90(s, 2H), 4.24(t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.06 - 3.94(m, 2H), 3.01 - 2.86(s, 6H).
【0218】
表14に示される化合物は、化合物265と同様に、中間体265Dを、種々の容易に利用可能なイソシアネートまたは各アニリンからその場で製造されたものとカップリングさせることにより製造される。
【表14】
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【0219】
【化112】
[この文献は図面を表示できません]
【0220】
中間体270A：2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化113】
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中間体156C(1.500 g, 3.82 mmol)/DCM(15 mL)の攪拌した溶液に、TFA(8 mL)をRTでゆっくりと加えて、反応混合物を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を、10% NaOH水溶液で希釈して、形成された固体を、ブフナー漏斗を通して濾過して、真空乾燥させて、中間体270A(0.95 g, 85%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 293 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.23(br. s., 1H), 6.78(br. s., 1H), 4.02(d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.97(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.06(q, J = 5.0 Hz, 2H), 2.59(t, J = 5.5 Hz, 1H).
【0221】
中間体270B：N5-(4-シアノフェニル)-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化114】
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中間体270A(2.5 g, 6.16 mmol)/THF(100 mL)の溶液に、4-シアノフェニルイソシアネート(1.065 g, 7.39 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残留物を、DCM(50 ml)に溶解して、飽和NaHCO3水溶液、NaHCO3、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテル(3 x 50 mL)で磨砕した。固体を、ブフナー漏斗を通して濾過して、ヘキサンで洗い、中間体270B(2.5 g, 93%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 437 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.36(s, 1H), 7.59 - 7.77(m, 4H), 7.43(br. s., 1H), 6.89(br. s., 1H), 4.90(s, 2H), 4.21(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.95(d, J = 5.52 Hz, 2H).
【0222】
化合物270：2-(5-クロロピリジン-3-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化115】
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中間体270B(40 mg, 0.092 mmol)、3-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(32.9 mg, 0.138 mmol)/1,4-ジオキサン(2 mL)の溶液に、K3PO4(58.4 mg, 0.275 mmol)/水(0.5 ml)を加えて、得られる反応混合物を、N2で5分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(4.49 mg, 5.50 μmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、5時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、粗製化合物を得て、これを分取HPLCにより精製して、化合物270(20 mg, 51%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は、7.01分および6.85分である(方法AおよびB)。MS(ES)：m/z = 422 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41(s, 1H), 8.80(d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.63(d, J = 2.51 Hz, 1H), 8.15(t, J = 2.01 Hz, 1H), 7.71(q, J = 9.04 Hz, 4H), 7.37(br. s., 2H), 4.95(s, 2H), 4.29(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.02(t, J = 5.27 Hz, 2H).
【0223】
表15に示される化合物は、化合物270と同様に、中間体270Bを種々の容易に利用可能なボロン酸と鈴木カップリングさせることにより製造された。
【表15】
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【0224】
【化116】
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【0225】
中間体292A：3-クロロ-2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
【化117】
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5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロピリジン(0.5 g, 2.376 mmol)/1,4-ジオキサン(2 mL)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.724 g, 2.85 mmol)およびKOAc(0.350 g, 3.56 mmol)を加えて、反応混合物を、窒素で10分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.097 g, 0.119 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で3時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、残留物を、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、濃縮して、残留物を、n-ヘキサンで磨砕して、中間体292A(0.5 g, 82%)を褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 176 [M-84]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 - 8.39(m, 1H), 8.17 - 8.26(m, 1H), 1.32(s, 12H).
【0226】
中間体292B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化118】
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中間体156C(0.2 g, 0.510 mmol)/1,4-ジオキサン(10 mL)の溶液に、水(2 mL)中の中間体292A(0.197 g, 0.765 mmol)およびK3PO4(0.325 g, 1.53 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、N2で10分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.025 g, 0.031 mmol)を加えて、反応混合物を、次いで80℃に加熱して、5時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈して、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜2% MeOH/CHCl3のグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体292B(0.15 g, 74%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 396 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 - 8.47(m, 2H), 7.29(br. s., 2H), 4.79(s, 2H), 4.15 - 4.27(m, 2H), 3.86(d, J = 5.52 Hz, 2H), 1.44(s, 9H).
【0227】
中間体292C：2-(5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化119】
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中間体292B(0.15 g, 0.379 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、0℃で、TFA(0.146 mL, 1.895 mmol)を加えて、得られる溶液をRTで3時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、残留物を、10% NaOH水溶液で処理した。固体を濾過して、ヘキサンで洗い、真空で乾燥させて、中間体292C(0.1 g, 94%)を淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 296 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 - 8.51(m, 2H), 7.05-7.30(br. s, 2H), 3.96 - 4.16(m, 4H), 3.14(d, J = 5.02 Hz, 2H), 2.61 - 2.74(m, 1H).
【0228】
化合物292：2-(5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イル)-N5-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化120】
[この文献は図面を表示できません]
中間体292C(20 mg, 0.067)および中間体フェニル(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(24.86 mg, 0.081 mmol)/DMSO(3 mL)の溶液を、RTで6時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈して、沈殿した固体を、濾過して、乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(4 g REDISEP(登録商標)column, 0〜5% MeOH/DCMのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、化合物292(12 mg, 32%)を淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 439 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.60(br s, 1H), 8.37 - 8.47(m, 2H), 8.16(d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.93 - 7.99(m, 1H), 7.24 - 7.43(br s, 2H), 4.98(s, 2H), 4.25 - 4.33(m, 2H), 4.04(d, J = 5.52 Hz, 2H).
【0229】
表16に示される化合物は、化合物292と同様に、中間体292Cを、各々アニリン類フェニルカルバメートまたは容易に利用可能な/その場で生成されたイソシアネートと反応させることにより製造された。
【表16】
[この文献は図面を表示できません]
【0230】
【化121】
[この文献は図面を表示できません]
【0231】
中間体297A：2,3-ジクロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
【化122】
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5-ブロモ-2,3-ジクロロピリジン(0.25 g, 1.102 mmol)/DMF(3 mL)の溶液に、KOAc(0.324 g, 3.31 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.336 g, 1.322 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、N2で5分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.048 g, 0.066 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃に18時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、水で希釈して、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 0〜10%のEtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体297A(0.08 g, 25%)を得た。MS(ES)：m/z = 272.4 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69(d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.17(s, 12H).
【0232】
中間体297B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化123】
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中間体156C(0.1 g, 0.255 mmol)および中間体297A(0.070 g, 0.255 mmol)/1,4-ジオキサン(2 mL)を、Na2CO3(0.081 g, 0.765 mmol)/水(0.5 mL)の攪拌した溶液に加えて、反応混合物を、N2ガスで5分間パージした。Pd(PPh3)4(0.015 g, 0.013 mmol)を加えて、反応混合物を、100℃に加熱して、15時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈して、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 0〜60%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体297B(0.05 g, 43%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 412.1 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 7.66 - 7.52(m, 1H), 7.34(br. s., 1H), 4.77(s, 2H), 4.20(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.85(t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.43(s, 9H).
【0233】
中間体297C：2-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド TFA
【化124】
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中間体297B(0.35 g, 0.849 mmol)/DCM(15 mL)の溶液を、TFA(0.327 mL, 4.24 mmol)に加えて、得られる溶液をRTで1時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、反応混合物をジエチルエーテルで磨砕して、中間体297C(0.3 g, 91%)を淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 312.0 [M+H]+.
【0234】
中間体297：N5-(4-シアノフェニル)-2-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化125】
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中間体297C(0.05 g, 0.082 mmol)および4-イソシアナトベンゾニトリル(0.012 g, 0.082 mmol)/THF(1 mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.034 mL, 0.246 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、RTで18時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物297(0.006 g, 16%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は、1.357分および1.365分である(方法EおよびL各々)。MS(ES)：m/z = 456.1 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.40(s, 1H), 8.64(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.63(m, 4H), 7.43(br. s., 1H), 7.33(br. s., 1H), 4.94(s, 2H), 4.28(t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.01(t, J = 5.3 Hz, 2H).
【0235】
表17に示される化合物は、化合物297と同様に、中間体297Cを、種々の容易に利用可能なイソシアネートまたは各アニリンからその場で生成されたものとカップリングすることにより製造された。
【表17】
[この文献は図面を表示できません]
【0236】
【化126】
[この文献は図面を表示できません]
【0237】
中間体299A：N5-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化127】
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中間体270A(350 mg,1.198 mmol)/THF(20 mL)の溶液に、TEA(0.501 mL, 3.59 mmol)、1,2-ジクロロ-4-イソシアナトベンゼン(270 mg, 1.438 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残留物を、酢酸エチル(50 mL)に溶解して、飽和NaHCO3水溶液、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテル(3 x 50 mL)で磨砕して、固体を、ブフナー漏斗を通して濾過して、ヘキサンで洗い、中間体299A(350 mg 59%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 477.8 [M-H]-；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17(s, 1H), 7.81(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.41(m, 3H), 6.90(br. s., 1H), 4.89(s, 2H), 4.24 - 4.15(m, 2H), 3.92(t, J = 5.3 Hz, 2H).
【0238】
化合物299：2-(5-クロロピリジン-3-イル)-N5-(3,4-ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化128】
[この文献は図面を表示できません]
1,4-ジオキサン(1.5 mL)中の中間体299A(40 mg, 0.083 mmol)および(5-クロロピリジン-3-イル)ボロン酸(19.67 mg, 0.125 mmol)の溶液に、K3PO4(53.1 mg, 0.250 mmol)/水(0.5 mL)を加えて、得られる反応混合物を、N2で5分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(3.4 mg, 4.17 μmol)を加えて、反応混合物を80℃に加熱して、5時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して得た。粗製化合物を、分取HPLCにより精製して、化合物299(18 mg, 46%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は、1.357分および1.365分(方法JおよびK各々)である。MS(ES)：m/z = 464.8 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.80(d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.58(d, J = 2.51 Hz, 1H), 8.19(t, J = 2.26 Hz, 1H), 7.74(d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.27 - 7.48(m, 2H), 5.02(s, 2H), 4.29 - 4.40(m, 2H), 4.09(t, J = 5.27 Hz, 2H).
【0239】
表18に示される化合物は、化合物299と同様に、中間体299Aを、種々の容易に利用可能なボロン酸とカップリングさせることにより製造された。
【表18】
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【0240】
【化129】
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【0241】
中間体304A：5-ブロモ-4-クロロ-2-ヒドラジニルピリジン
【化130】
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2,5-ジブロモ-3-クロロピリジン(0.5 g, 1.843 mmol)/ピリジン(2.5 mL)の攪拌した溶液に、ヒドラジン水和物(0.099 mL, 2.027 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に16時間加熱した。反応混合物を濃縮して、トルエンで共沸させて、中間体304A(0.4 g, 87%)を黄色固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 224[M+2]+.
【0242】
中間体304B：6-ブロモ-8-クロロ-3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
【化131】
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中間体304A(0.9 g, 4.05 mmol)/酢酸(10 mL, 175 mmol)の溶液を、110℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 3〜8% MeOH/CHCl3のグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体304B(0.3 g, 27%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 248 [M+2]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79(d, J =1.5 Hz, 1H), 7.80(d, J = 1.5 Hz, 1H),
2.70 - 2.68(m, 3H).
【0243】
中間体304C：8-クロロ-3-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
【化132】
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中間体304B(0.5 g, 2.028 mmol)/ジオキサン(10 mL)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.030 g, 4.06 mmol)、KOAc(0.597 g, 6.09 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、N2で5分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.083 g, 0.101 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、4時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体304C(0.5 g, 70%)を褐色油状物として得て、これを更なる精製をせずに鈴木カップリングに用いた。
【0244】
中間体304D：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(8-クロロ-3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化133】
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ジオキサン(2 mL)中の中間体156C(0.5 g, 1.275 mmol)および中間体304C(1.123 g, 3.82 mmol)の溶液に、K3PO4(0.812 g, 3.82 mmol)/水(0.5 mL)の溶液を加えて、反応混合物を、N2で10分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.078 g, 0.096 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、CELITE(登録商標)をとおして濾過した。濾液を、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 60〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体304D(0.160 g, 23%)を褐色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 430[M-H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70(d, J =1.1 Hz, 1H), 7.72(d, J =1.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.80(s, 2H), 4.20(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86(t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.67(m, 3H), 1.45(s, 9H).
【0245】
中間体304E：2-(8-クロロ-3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド HCl塩
【化134】
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4M HCl/ジオキサン(3 mL, 0.787 mmol)の中間体304D(0.34 g, 0.787 mmol)溶液を、RTで3時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、残留物をジエチルエーテルで磨砕して、中間体304E(0.14 g, 48%)を褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 332[M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.00(br. s., 2H), 8.73(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.73(d, J =1.5 Hz, 1H), 4.60(br. s., 2H), 4.44(t, J =5.5 Hz, 2H), 3.75 - 3.63(t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.77 - 2.67(m, 3H).
【0246】
化合物304：2-(8-クロロ-3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化135】
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中間体304E(0.05 g, 0.151 mmol)/THF(1 mL)の溶液に、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.22 g, 0.151 mmol)続いてTEA(0.063 mL, 0.452 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで12時間撹拌した。反応混合物を、水(2 mL)でクエンチして、真空で濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物304(2 mg, 3%)を、白色固体として得た。HPLC保持時間 1.03分および1.02分(方法EおよびL各々)。MS(ES)：m/z = 476 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.42(s, 1H), 8.72(d, J =1.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.65(m, 5H), 7.46 - 7.15(m, 2H), 4.97(s, 2H), 4.28(t, J =5.3 Hz, 2H), 4.02(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.72(s, 3H).
【0247】
表19に示される化合物は、中間体304Eを、化合物304と同様に、各アニリンからその場で製造されたイソシアネートとカップリングすることにより製造された。
【表19】
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【0248】
【化136】
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【0249】
中間体306A：6-ブロモ-8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
【化137】
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中間体304A(4 g, 17.98 mmol)/酢酸ジエトキシメチル(20 mL, 17.98 mmol)の溶液を、RTで16時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈して、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を、真空下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 0〜7% MeOH/CHCl3のグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体306A(1.4 g, 30%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 232 [M=H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.28(s, 1H), 8.93(d, J =1.51 Hz, 1H), 7.86(d, J =1.00 Hz, 1H).
【0250】
中間体306B：8-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
【化138】
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中間体306A(0.5 g, 2.151 mmol)/ジオキサン(2 mL)の攪拌した溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.092 g, 4.30 mmol)、KOAc(0.633 g, 6.45 mmol)を加えて、反応混合物を、N2で5分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.088 g, 0.108 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、4時間撹拌した。反応混合物を、RTに冷却して、CELITE(登録商標)を通して濾過して、CELITE(登録商標)パッドを酢酸エチル(100 mL)で洗った。濾液を、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、粗製中間体306B(200 mg, 40%)を得て、これを精製せずに鈴木カップリングに使用した。
【0251】
中間体306C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化139】
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中間体306Cを、中間体304Dの製造と類似した合成手順を用いて、中間体306Bから合成した。MS(ES)：m/z = 418 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.46(s, 1H), 8.93(d, J =1.1 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.18(m, 2H), 4.79(s, 2H), 4.19(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.86(t, J = 1.0 Hz, 2H) 1.43(s, 9H).
【0252】
中間体306D：2-(8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド TFA塩
【化140】
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中間体306Dを、中間体304Eの製造と類似した合成手順を用いて、中間体306Cから合成した。MS(ES)：m/z = 318 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.07(br. s., 2H), 9.47(s, 1H), 8.96(d, J =1.5 Hz, 1H), 7.77(d, J =1.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.22(m, 2H), 4.58(br. s., 2H), 4.44(t, J =5.5 Hz, 2H), 3.68(t, J =5.5 Hz, 2H).
【0253】
化合物306：2-(8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化141】
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化合物306を、化合物304の製造と類似した合成手順を用いて、中間体306Dから合成した。HPLC保持時間 0.98分および1.01分(方法EおよびL各々)。MS(ES)：m/z = 462 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.46(s, 1H), 9.42(s, 1H), 8.95(d, J =1.5 Hz, 1H), 7.78(d, J =1.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.65(m, 4H), 7.41 - 7.21(m, 2H), 4.95(s, 2H), 4.28(t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.02(t, J = 5.5 Hz, 2H).
【0254】
表20に示された化合物は、化合物306と同様に、中間体306Dを、各アニリンからその場で製造されたものとカップリングすることにより製造された。
【表20】
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【0255】
【化142】
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【0256】
中間体308A：(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)メタノール
【化143】
[この文献は図面を表示できません]
2,5-ジブロモ-3-クロロピリジン(3.0 g, 11.06 mmol)/トルエン(5 mL)の溶液を、N2下にて-78℃に冷却した。この溶液に、n-BuLi(8.29 mL, 13.27 mmol)を滴加して、2時間-78℃で撹拌して、DMF(1.712 mL, 22.11 mmol)を加えた。反応混合物を、RTに昇温させた。この反応混合物に、MeOH(3 mL)およびNaBH4(0.418 g, 11.06 mmol)を加えて、RTで30分間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜10% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体308A(2.6 g, 53%)を淡黄色結晶物質として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66(d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 5.33(d, J = 12.05 Hz, 1H), 4.61(s, 2H).
【0257】
中間体308B：(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)メチルメタンスルホネート
【化144】
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中間体308A(150 mg, 0.674 mmol)/DCM(3 mL)の冷却溶液に、5℃で、TEA(94 μL, 0.674 mmol)を加えて、その後塩化メタンスルホニル(54.4 μL, 0.674 mmol)をゆっくりと加えた。得られる反応混合物を、2時間同じ温度で撹拌した。反応混合物を、DCM(20 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、真空下にて蒸発させた。粗製中間体308B(2.7 g, 100%)を、いずれの精製もせずに次の変換に用いた。MS(ES)：m/z = 302.4 [M+H]+.
【0258】
中間体308C：(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)メタンアミン
【化145】
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中間体308B(2.7 g, 5.84 mmol)/IPA(50 mL)の溶液を、NH3ガスで飽和して、得られる溶液を、RTで12時間攪拌した。揮発性物質を、真空下にて除去して、粗生成物を、n-ヘキサンで磨砕して、中間体308C(1.0 g, 77%)を淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 223.4. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80(d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.08 - 8.65(m, 1H), 6.82(br. s., 2H), 4.27(s, 2H).
【0259】
中間体308D：N-((5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)メチル)ホルムアミド
【化146】
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中間体308C(600 mg, 1.896 mmol)/ギ酸(10 mL, 9.48 mmol)の溶液を、100℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、pHを、25% 水酸化アンモニウム水溶液を、慎重にゆっくりと加えることによって、pH8に調整した。反応混合物を、水で希釈して、水層を、ジクロロメタン(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を真空下にて濃縮して、中間体308D(300 mg, 63%)を得た。粗生成物を、さらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 251.3 [M+H]+.
【0260】
中間体308E：6-ブロモ-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン
【化147】
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中間体308D(300 mg, 1.202 mmol)/トルエン(5 mL)の溶液に、ホスホリルトリクロリド(1073 mg, 7 mmol)をゆっくりと加えて、反応混合物を100℃に加熱して、4時間撹拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、氷冷水で慎重にクエンチした。反応混合物のpHを、25% 水酸化アンモニウム水溶液を用いて、pH9に調整して、ジクロロメタン(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 0〜6% MeOH/CHCl3のグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体308E(110 mg, 40%)を褐色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 233.3 [M+H]+.
【0261】
中間体308F：8-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン
【化148】
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中間体308E(50 mg, 0.216 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、KOAc(63.6 mg, 0.648 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(65.8 mg, 0.259 mmol)を加えて、反応混合物を、N2で5分間パージした。Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(9.48 mg, 0.013 mmol)を加えて、反応混合物を90℃に加熱して、18時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、酢酸エチル(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮して、粗製中間体308F(50 mg, 70%)を得て、これを更なる精製をせずに鈴木カップリングに用いた。
【0262】
中間体308G：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化149】
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中間体156C(20 mg, 0.051 mmol)および中間体308F(78 mg, 0.056 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、Na2CO3(16.21 mg, 0.153 mmol)/水(1 mL)の溶液を加えて、得られる溶液を、N2ガスで5分間パージした。Pd(PPh3)4(2.95 mg, 2.55 mmol)を加えて、反応混合物を、100℃に加熱して、18時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈して、酢酸エチル(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 0〜6% MeOH/CHCl3のグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体308G(20 mg, 7%)を得る。MS(ES)：m/z = 417.5 [M+H]+.
【0263】
化合物308：2-(8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化150】
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中間体308G(30 mg, 5.04 mmol)/DCM(2 mL)の溶液に、ゆっくりとTFA(0.776 μL, 10.08 mmol)を加えて、2時間攪拌した。揮発性物質を、真空下にて蒸発させて、残留物をTHF(2 mL)に溶解した。4-イソシアナトベンゾニトリル(0.726 mg, 5.04 μmol)およびTEA(1.404 μl, 10.08 μmol)を加えて、反応混合物を、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、EtOAc(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を蒸発させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物308(21 mg, 41%)を淡黄色固体として得た。HPLC保持時間は、2.063分および1.801分であった(方法EおよびL各々)；MS(ES)：m/z = 461.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.62 - 7.77(m, 5H), 7.18 - 7.25(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.94(s, 2H), 4.26(t, J = 5.05 Hz, 2H), 4.01(t, J = 5.21 Hz, 2H).
【0264】
【化151】
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【0265】
中間体309A：4-ブロモ-2-クロロ-6-ニトロフェノール
【化152】
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4-ブロモ-2-クロロフェノール(15.0 g, 72.3 mmol)/酢酸(60 mL)の攪拌した溶液に、15分間かけてHNO3(9.23 mL, 145 mmol)をゆっくりと加えて、反応混合物を、RTで1時間攪拌した。反応を、氷冷水でクエンチして、淡黄色固体を、濾過して、乾燥させた。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 0〜20% EtOAc/ヘキサンのグラジエントを溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体309A(16.2 g, 89%)を淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 250 [M-1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.43(br. s., 1H), 8.05-8.12(m, 2H).
【0266】
中間体309B：2-アミノ-4-ブロモ-6-クロロフェノール
【化153】
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中間体309A(10 g, 21.79 mmol)/EtOH(80.0 mL)の攪拌した溶液に、飽和NH4Cl水溶液(80 mL, 218 mmol)、続いて鉄粉(9.73 g, 174 mmol)を加えた。得られる懸濁液を、80℃に加熱して、2時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、CELITE(登録商標)を通して濾過して、濾液を濃縮した。反応混合物を、EtOAc(100 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 0〜5% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体309B(3.02 g, 62%)を褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 221 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00(br. s., 1H), 6.50 - 6.76(m, 2H), 5.21(br. s., 2H).
【0267】
中間体309C：5-ブロモ-7-クロロベンゾ[d]オキサゾール
【化154】
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中間体309B(0.7 g, 3.15 mmol)/トリエチルオルトホルメート(14.0 ml, 84 mmol)の懸濁液を、140℃で3時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、水で希釈して、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 0〜5% EtOAc/ヘキサンのグラジエントにより溶出)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体309C(0.55 g, 75%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 233 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.93(s, 1H), 8.10(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.86(d, J = 1.51 Hz, 1H).
【0268】
中間体309D：7-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール
【化155】
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中間体309C(0.7 g, 3.01 mmol)/1,4-ジオキサン(8.0 mL)の攪拌した溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.147 g, 4.52 mmol)およびKOAc(0.739 g, 7.53 mmol)を加えて、反応混合物を、N2で10分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.148 g, 0.181 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜5% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体309D(0.71 g, 84%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 279 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92(s, 1H), 7.94 - 8.00(m, 1H), 7.71(s, 1H), 1.33(s, 12H).
【0269】
中間体309E：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(7-クロロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化156】
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中間体309D(0.7 g, 1.785 mmol)/1,4-ジオキサン(2.0 mL)の攪拌した懸濁液に、中間体156C(1.247 g, 4.46 mmol)、K3PO4(2.68 mL, 5.35 mmol)を加えて、反応混合物を、N2で10分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.087 g, 0.107 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、8時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜1% MeOH/クロロホルムのグラジエントにて溶出する)、中間体309E(0.31 g, 97%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 418 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90(s, 1H), 8.01(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.11-7.35(m, 2H), 4.73(s, 2H), 4.14(t, J = 5.29 Hz, 2H), 3.84-3.86(t, 2H), 1.45(s, 9H).
【0270】
中間体309F：2-(7-クロロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化157】
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中間体309E(0.3 g, 0.718 mmol)/DCM(3.0 mL)の攪拌した溶液に、TFA(3.0 mL, 38.9 mmol)を加えて、RTで16時間攪拌する。反応混合物を濃縮して、飽和NaHCO3水溶液をゆっくりと加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を、水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して、中間体309Fを得た(0.08 g, 35%)を褐色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89(s, 1H), 8.05(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.85(d, J = 1.00 Hz, 1H), 7.01 - 7.32(m, 2H), 3.93 - 4.10(m, 4H), 3.14(d, J = 5.02 Hz, 2H), 2.64(br. s., 1H).
【0271】
化合物309：2-(7-クロロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化158】
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中間体309F(0.035 g, 0.110 mmol)/THF(3.0 mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.015 mL, 0.110 mmol)、次いで4-イソシアナトベンゾニトリル(0.019 g, 0.132 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物309(4.5 mg, 8%)を淡黄色固体として得た。HPLC保持時間1.14分および1.12分(方法EおよびL各々)。MS(ES)：m/z = 462 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.04(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.84(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.61 - 7.76(m, 4H), 7.11 - 7.45(m, 2H), 4.94(s, 2H), 4.28(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.02(t, J = 5.27 Hz, 2H).
【0272】
表21に示される化合物は、化合物309と同様に、中間体309Fを、各アニリンからその場で生成されたイソシアネートとカップリングすることにより製造された。
【表21】
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【0273】
【化159】
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【0274】
中間体311A：5-ブロモ-7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール
【化160】
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2-アミノ-4-ブロモ-6-クロロフェノール(1.0 g, 4.50 mmol)/トリエチルオルトアセテート(0.829 mL, 4.50 mmol)の攪拌した溶液を、140℃まで加熱して、3時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(25 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 0〜5% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体311A(0.85g, 77%)を褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 246 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93(d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 2.67(s, 3H).
【0275】
中間体311B：7-クロロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール
【化161】
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中間体311Bを、中間体309Dの製造と類似した合成手順を用いて、中間体311Aから合成した。MS(ES)：m/z = 212 [M-82)]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.72(d, J = 7.03 Hz, 2H), 2.04(s, 3H), 1.31 - 1.38(m, 12H).
【0276】
中間体311C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化162】
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中間体311Cを、中間体309Eの製造と類似した合成手順を用いて、中間体311Bおよび156Cから合成した。MS(ES)：m/z = 432 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.72(d, J = 1.00 Hz, 1H), 7.04 - 7.40(m, 2H), 4.76(s, 2H), 4.18(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.85(t, J 5.52 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 1.46(s, 9H).
【0277】
中間体311D：2-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化163】
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中間体311Dを、中間体309Fの製造と類似した合成手順を用いて、中間体311Cから合成した。MS(ES)：m/z = 332 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89(d, J = 1.13 Hz, 1H) 7.74(s, 1H), 6.95 - 7.30(m, 2H), 3.95 - 4.09(m, 4H), 3.13(t, J = 5.10 Hz, 2H), 2.62(s, 3H).
【0278】
化合物311：2-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化164】
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中間体311D(0.03 g, 0.090 mmol)/DMSO(1.0 mL)の溶液に、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.016 g, 0.109 mmol)を加えて、得られる溶液を、80℃に加熱して、2時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(10 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、分取HPLCにより精製して、化合物311(9.2 mg, 21%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間8.08分および7.98分(各々方法AおよびB)。MS(ES)：m/z = 476 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.66 - 7.77(m, 5H), 7.09 - 7.45(m, 2H), 4.93(s, 2H), 4.27(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.02(t, J = 5.27 Hz, 2H) 2.5(s, 3H).
【0279】
表22に示される化合物は、化合物311と同様に、中間体311Dを、種々の容易に利用可能なイソシアネートまたは各アニリンからその場で製造されたものとカップリングすることにより製造された。
【表22】
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【0280】
【化165】
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中間体315A：5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド
【化166】
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4-ブロモ-2-クロロ-1-フルオロベンゼン(5.000 g, 23.87 mmol)/THF(50 mL)の溶液に、LDA(17.90 mL, 35.8 mmol, THF中で1M)を-78℃で滴加して、反応混合物を、同じ温度で45分間攪拌した。DMF(2.218 mL, 28.6 mmol)を加えて、反応混合物を、RTまで温めて、3時間攪拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液でクエンチして、EtOAc(3 x 75 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(40g REDISEP(登録商標)column, 0〜20% EtOAc/石油エーテルのグラジエントで溶出する)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体315A(3.5 g, 70%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.10(d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26(dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 7.94(dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H).
【0281】
中間体315B：5-ブロモ-7-クロロ-1H-インダゾール
【化167】
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中間体315A(3.00 g, 12.63 mmol)/DMSO(30 mL)の溶液に、ヒドラジン水和物(1.2 mL, 25.5 mmol)を加えて、得られる溶液を110℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、氷冷水で希釈して、形成した固体を濾過して、真空乾燥させて、中間体315B(1.5 g, 55%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 231 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.80(br. s., 1H), 8.19(s, 1H), 8.02(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65(d, J = 1.5 Hz, 1H).
【0282】
中間体315C：7-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
【化168】
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DMF(8 mL)中で中間体315B(0.8g, 3.46 mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(1.053 g, 4.15 mmol)の溶液に、KOAc(1.018 g, 10.37 mmol)を加えて、反応混合物を、N2で10分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.169 g, 0.207 mmol)を加えて、得られる反応混合物を110℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体315C(0.7 g, 65%)を褐色液体として得た。粗生成物を、精製せずに鈴木カップリングに用いた。MS(ES)：m/z = 279 [M+H]+.
【0283】
中間体315D：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(7-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化169】
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DMF(5 mL)およびH2O(0.5 mL)中の中間体156C(500 mg, 1.275 mmol)および中間体315C(462 mg, 1.657 mmol)の溶液に、Na2CO3(405 mg, 3.82 mmol)を加えて、反応混合物を、N2ガスで10分間パージした。Pd(PPh3)4(73.7 mg, 0.064 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、100℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、水(50 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40g REDISEP(登録商標)column, 0〜5% MeOH/クロロホルムのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体315D(0.3g, 55%)を、黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 417 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.66(s, 1H), 8.26(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.71(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.26(br. s., 1H), 7.02(br. s., 1H), 4.76(s, 2H), 4.17(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.86(t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.42(s, 9H).
【0284】
中間体315E：2-(7-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化170】
[この文献は図面を表示できません]
中間体315Eを、中間体309Fの製造と類似した合成手順を用いて、中間体315Dから合成した。MS(ES)：m/z = 317 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.6(s, 1H), 8.28(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 - 8.20(s, 1H), 7.82(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.17(br. s., 1H), 6.96(br. s., 1H), 4.65(s, 2H), 4.02(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.73(t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.26(br. s., 1H).
【0285】
化合物315：2-(7-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化171】
[この文献は図面を表示できません]
化合物315を、化合物309の製造と類似した合成手順を用いて、中間体315Eから製造した。HPLC保持時間 7.266分および6.71分(方法AおよびB各々). MS(ES)：m/z = 461.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.05(d, J = 1.00 Hz, 1H), 7.65 - 7.76(m, 5H), 7.33(br. s., 1H), 7.06(br. s., 1H), 4.93(s, 2H), 4.26(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.02(t, J = 5.27 Hz, 2H).
【0286】
表23に示される化合物は、化合物315と同様に、中間体315Eを、種々の容易に利用可能なイソシアネートまたは各アニリンからその場で製造されたものとカップリングすることにより製造された。
【表23】
[この文献は図面を表示できません]
【化172】
[この文献は図面を表示できません]
【0287】
中間体318A：5-ブロモ-7-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール
【化173】
[この文献は図面を表示できません]
DMSO(15 mL)中の中間体315B(1.500g, 6.48 mmol)およびK2CO3(4.48 g, 32.4 mmol)の溶液に、MeI(0.486 mL, 7.78 mmol)をRTで加えて、得られる反応混合物を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を、氷冷水で希釈して、形成した固体を、ブフナー漏斗を通して濾過して、真空下にて乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40g REDISEP(登録商標)column, 0〜5% EtOAc/石油エーテルのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体318A(0.85 g, 50%)を、黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12(s, 1H), 8.01(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64(d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.31(s, 3H).
【0288】
中間体318B：7-クロロ-1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
【化174】
[この文献は図面を表示できません]
中間体318A(0.85g, 3.46 mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(1.055 g, 4.15 mmol)/DMF(8 mL)の溶液に、KOAc(1.018 g, 10.37 mmol)を加えて、反応混合物をN2で10分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.113 g, 0.138 mmol)を加えて、得られる反応混合物を110℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体318B(0.75g 75%)を褐色液体として得た。粗生成物を、精製せずに鈴木カップリングに用いた。MS(ES)：m/z = 293 [M+H]+.
【0289】
中間体318C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(7-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化175】
[この文献は図面を表示できません]
中間体318Cを、中間体315Dの製造と類似した合成手順を用いて、中間体318Bから合成した。MS(ES)：m/z = 431.6 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21(s, 1H), 8.04(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.76(s, 2H), 4.34(s, 3H), 4.18(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86(t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.46(s, 9H).
【0290】
中間体318D：2-(7-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化176】
[この文献は図面を表示できません]
中間体318Dを、中間体309Fの製造と類似した合成手順を用いて、中間体318Cから合成した。MS(ES)：m/z = 331[M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19(s, 1H), 8.06(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.21(br. s., 1H), 7.04(br. s., 1H), 4.33(s, 3H), 4.07 - 3.99(m, 4H), 3.16 - 3.12(m, 2H), 2.65(t, J = 5.8 Hz, 1H).
【0291】
化合物318：2-(7-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化177】
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化合物318を、化合物309の製造と類似した合成手順を用いて、中間体318Dから合成した。HPLC保持時間15.26分および15.76分(方法CおよびD各々)。MS(ES)：m/z = 475[M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.40(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.64 - 7.77(m, 5H), 7.34(br. s., 1H), 7.10(br. s., 1H), 4.93(s, 2H), 4.34(s, 3H), 4.26(t, J =5.27 Hz, 2H), 3.80(t, J = 5.27 Hz, 2H).
【0292】
表24に示される化合物は、化合物318と同様に、中間体318Dを、各アニリンからその場で製造されたものとカップリングすることにより製造された。
【表24】
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【0293】
【化178】
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【0294】
中間体320A：5-ブロモ-7-クロロ-3-メチル-1H-インダゾール
【化179】
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1-(5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)エタノン(4.0g, 15.91 mmol)/DMSO(40 mL) の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.998 mL, 31.8 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、氷冷水で希釈して、固体を、ブフナー漏斗を通して濾過して、真空乾燥させて、中間体320A(3.1 g, 75%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz, クロロホルム-d) ppm δ 10.19(br. s., 1H), 7.75(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.44(m, 1H), 2.58(s, 3H).
【0295】
中間体320B：7-クロロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
【化180】
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DMF(10 mL)中の中間体320A(1.0 g, 4.07 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.345 g, 5.30 mmol)の溶液に、KOAc(1.199 g, 12.22 mmol)を加えて、反応混合物を、N2で10分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.200 g, 0.244 mmol)を加えて、反応混合物を、100℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、水(50 mL)で希釈して、酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体320B(0.8 g, 67%)を褐色粘性液体として得て、粗生成物を、精製せずに鈴木カップリングに用いた。MS(ES)：m/z = 293 [M+H]+.
【0296】
中間体320C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(7-クロロ-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化181】
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中間体320Cを、中間体315Dの製造と類似した合成手順を用いて、中間体320Bから合成した。MS(ES)：m/z = 431 [M+H]+；1H NMR(300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.25(br. s., 1H), 7.83(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.61(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29(br. s., 1H), 6.97(br. s., 1H), 5.01(s, 2H), 4.25(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.98(t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.54(s, 9H).
【0297】
中間体320D：2-(7-クロロ-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化182】
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中間体320Dを、中間体309Fの製造と類似した合成手順を用いて、中間体320Cから合成した。MS(ES)：m/z = 331 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) ppm 13.22(br. s., 1H), 7.98(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.70(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.20(br. s., 1H), 6.95(br. s., 1H), 4.08 - 3.94(m, 4H), 3.13(d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.69 - 2.59(m, 1H), 2.4(s, 3H).
【0298】
化合物320：2-(7-クロロ-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化183】
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化合物320を、中間体292の製造と類似した合成手順を用いて、中間体320Dから合成した。HPLC保持時間1.21分および1.27分(方法EおよびL各々)。MS(ES)：m/z = 475.2 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.24(s, 1H), 9.41(s, 1H), 7.98(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.63(m, 5H), 7.36(br. s., 1H), 7.03(br. s., 1H), 4.92(s, 2H), 4.25(t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.01(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.4(s, 3H).
【0299】
表25に示される化合物は、化合物320と同様に、中間体320Dを各アニリンのフェニルカルバメートと反応させることにより製造された。
【表25】
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【0300】
【化184】
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【0301】
中間体322A：5-ブロモ-7-クロロ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール
【化185】
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中間体320A(2.00 g, 8.15 mmol)およびK2CO3(3.38 g, 24.44 mmol)/DMSO(20 mL)の溶液に、0℃でヨウ化メチル(1.528 mL, 24.44 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、氷冷水で希釈して、形成した固体を、ブフナー漏斗を通して濾過して、真空下にて乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40g REDISEP(登録商標)column, 25%〜 EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出して、主要なアイソマーを単離する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体322A(1.1g, 47%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.67(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.31(s, 3H), 2.51(s, 3H).
【0302】
中間体322B：7-クロロ-1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
【化186】
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DMF(12 mL)中の中間体322A(1.2 g, 4.62 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.53 g, 6.01 mmol)の溶液に、KOAc(1.361 g,13.87 mmol)を加えて、反応混合物を、N2ガスで0分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.227 g, 0.277 mmol)を加えて、反応混合物を110℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、EtOAcで希釈して、CELITE(登録商標)を通して濾過した。濾液を、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体322B(1.0 g, 70%)を、褐色液体として得た。
MS(ES)：m/z = 307 [M+H]+.
【0303】
中間体322C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(7-クロロ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化187】
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中間体322Cを、中間体315Dの製造と類似した合成手順を用いて、中間体322Bから合成した。MS(ES)：m/z = 445 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32(s, 1H), 7.70(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.02(br. s., 1H), 6.89(br. s., 1H), 4.25(s, 3H), 4.16(t, J = 6 Hz, 2H), 3.85(t, J = 6 Hz, 2H), 2.47(s, 3H).
【0304】
中間体322D：2-(7-クロロ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, HCl
【化188】
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中間体322Dを、中間体304Eの製造と類似した合成手順を用いて、中間体322Cから合成した。MS(ES)：m/z = 335 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40(br. s., 1H), 7.06(br. s., 1H), 4.55(s., 2H), 4.42(t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.25(s, 3H), 3.67(m, 3H), 2.46(s, 3H).
【0305】
化合物322：2-(7-クロロ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化189】
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化合物322を、化合物292の製造と類似した合成手順を用いて、中間体322Dから合成した。MS(ES)：m/z = 489.3 [M+H]+；HPLC保持時間1.37分および1.42分(方法EおよびL各々)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.42(s, 1H), 7.99(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.64(m, 5H), 7.39(br. s., 1H), 7.08(br. s., 1H), 4.93(s, 2H), 4.28 - 4.26(t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.24(s, 3H), 4.02(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.48(s, 3H).
【0306】
【化190】
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【0307】
中間体323A：6-ブロモ-4-フルオロ-1H-インダゾール
【化191】
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4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(0.1 g, 0.452 mmol)/DMSO(0.5 mL)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.023 g, 0.452 mmol)を加えて、得られる溶液を、100℃に加熱して、18時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、水で希釈した。分離した固体を、濾過して、水で洗い、真空乾燥させて、中間体323A(0.065 g, 60%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 214.9 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.53(br. s., 1H), 8.22(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.17(d, J = 9.4 Hz, 1H).
【0308】
中間体323B：4-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
【化192】
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中間体323Bを、中間体297Aの製造と類似した合成手順を用いて、中間体323Aから合成した。MS(ES)：m/z = 181.0 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.53(br. s., 1H), 8.22(s, 1H), 7.69(s, 1H), 6.99(d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.32(s, 12H).
【0309】
中間体323C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(4-フルオロ-1H-インダゾール-6-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化193】
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中間体323Cを、中間体315Dの製造と類似した合成手順を用いて、中間体323Bから合成した。MS(ES)：m/z = 401.2 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86(br. s., 1H), 8.19(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.36(br. s., 1H), 7.20 - 7.16(m, 2H), 4.75(s, 2H), 4.18(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.90 - 3.77(m, 2H), 1.54(s, 9H).
【0310】
中間体323D：2-(4-フルオロ-1H-インダゾール-6-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド TFA
【化194】
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中間体323Dを、中間体297Cの製造と類似した合成手順を用いて、中間体323Cから合成した。MS(ES)：m/z = 301.0 [M+H]+.
【0311】
化合物323：N5-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-2-(4-フルオロ-1H-インダゾール-6-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化195】
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中間体323D(0.05 g, 0.121 mmol)/DMSO(1 mL)の攪拌した溶液に、フェニル(3-クロロ-4-シアノフェニル)カルバメート(0.033 g, 0.121 mmol)、TEA(0.050 mL, 0.362 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、分離した固体を、濾過して、乾燥させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物323(2 mg, 4%)を得た。保持時間は、1.271分および1.265分であった(方法EおよびL各々)：MS(ES)：m/z = 478.8 [M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 13.49(s, 1H), 9.59(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.92(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75(s, 1H), 7.64 - 7.60(m, 1H), 7.21(d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.93(s, 2H), 4.28(s, 2H), 4.02(s, 2H).
【0312】
表26に示された化合物は、化合物323と同様に、中間体323Dを各アニリン類のフェニルカルバメートと反応させることにより製造された。
【表26】
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【0313】
【化196】
[この文献は図面を表示できません]
【0314】
中間体326Aおよび326B：6-ブロモ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール(326A)および6-ブロモ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール(326B)
【化197】
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中間体323A(0.25 g, 1.163 mmol)/DMSO(3 mL)の溶液に、K2CO3(0.321 g, 2.325 mmol)、次いでMeI(0.087 mL, 1.395 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、RTで3時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチして、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて撹拌して、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 0〜10% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。種々の生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体326A(0.15 g, 54%)および中間体326B(0.075 g, 27%)を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 326A) δ ppm 8.19(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.19(dd, J = 9.6, 0.9 Hz, 1H), 4.05(s, 3H). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6, 326B) δ ppm 8.61(s, 1H), 7.74(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 1.3, 9.8 Hz, 1H), 4.18(s, 3H).
【0315】
中間体326C：4-フルオロ-1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
【化198】
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中間体326Cを、中間体297Aの製造と類似した合成手順を用いて、中間体326Aから合成した。MS(ES)：m/z = 277.1 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.04(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.13(s, 3H), 1.34(s, 12H).
【0316】
中間体326D：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化199】
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中間体326Dを、中間体315Dの製造と類似した合成手順を用いて、中間体326Cから合成した。MS(ES)：m/z = 415.2 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.09(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.04(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 4.28 - 4.19(m, 2H), 4.10(s, 3H), 4.01 - 3.90(m, 2H), 1.52(s, 9H).
【0317】
中間体326E：2-(4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド TFA
【化200】
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中間体326Eを、中間体297Cの製造と類似した合成手順を用いて、中間体326Dから合成した。MS(ES)：m/z = 315.1[M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.46(br. s., 1H), 8.21(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.34(br. s., 1H), 7.21 - 7.14(m, 1H), 7.05(br. s., 1H), 4.60(s, 2H), 4.41(t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.10(s, 3H), 3.73(t, J = 5.8 Hz, 2H).
【0318】
化合物326：N5-(4-シアノフェニル)-2-(4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化201】
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THF(1 mL)中の中間体326E(0.04 g, 0.093 mmol)および4-イソシアナトベンゾニトリル(0.013 g, 0.093 mmol)の攪拌した溶液に、TEA(0.039 mL, 0.280 mmol)を加えて、得られる溶液を、70℃に加熱して、3時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物326(0.011 g, 26%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 459.2 [M+H]+；HPLC保持時間は1.768分および1.777分である(方法EおよびL各々)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.75 - 7.66(m, 4H), 7.39(br. s., 1H), 7.21(dd, J = 1.0, 11.5 Hz, 1H), 7.11(br. s., 1H), 4.95(s, 2H), 4.28(t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.09(s, 3 H), 4.04 - 3.98(m, 2H).
【0319】
表27に示される化合物は、化合物326と同様に、中間体326Eを、各アニリンからその場で製造されたイソシアネートとカップリングすることにより製造された。
【表27】
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【0320】
【化202】
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【0321】
中間体328A：4-フルオロ-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール
【化203】
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中間体328Aを、中間体297Aの製造と類似した合成手順を用いて、中間体326Bから合成した。MS(ES)：m/z = 277.2 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56(s, 1H), 7.79(s, 1H), 6.88(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.22(s, 3H), 1.32(s, 12H).
【0322】
中間体328B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化204】
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中間体328Bを、中間体315Dの製造と類似した合成手順を用いて、中間体328Aから合成した。MS(ES)：m/z = 415.2 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.06(s, 1H), 7.72(s, 1H), 6.88(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.97(m, 2H), 4.27(s, 2H), 4.25 - 4.20(m, 3H), 4.00 - 3.89(m, 2H), 1.52(s, 9H).
【0323】
中間体328C：2-(4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド TFA
【化205】
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中間体328Cを、中間体297Cの製造と類似した合成手順を用いて、中間体328Bから合成した。MS(ES)：m/z = 315.2 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52 - 9.32(m, 1H), 8.58(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.15 - 6.97(m, 2H), 4.58(s, 2H), 4.40(s, 2H), 4.21(s, 3H), 3.72(s, 2H).
【0324】
中間体328：N5-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化206】
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化合物328を、化合物326の製造と類似した合成手順を用いて、中間体328Cから合成した。HPLC保持時間は、1.653分および1.653分である(各々方法HおよびI)。MS(ES)：m/z = 459.0 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.78 - 7.66(m, 5H), 7.38(br. s., 1H), 7.10(dd, J = 1.0, 11.5 Hz, 2H), 4.92(s, 2H), 4.27(t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.20(s, 3H), 4.02(t, J = 5.3 Hz, 2H).
【0325】
【化207】
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【0326】
中間体329A：ジエチル 1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化208】
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PPh3(12.41 g, 47.3 mmol)/THF(100 mL)の攪拌した懸濁液に、DIAD(9.20 mL, 47.3 mmol)を-10℃で加えて、0℃で0.5時間撹拌した。中間体104C(8.0 g, 23.66 mmol)をTHF(10 mL)中の溶液として、0℃で加えて、RTで45分間撹拌した。反応混合物を、0℃に再度冷却して、tert-ブチル(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(5.39 g, 30.8 mmol)を、THF溶液(10 mL)として加えて、この混合物をRTで16時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(100 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 15% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、カップリング試薬から生じた不純物が夾雑した中間体329A(7.0 g)を褐色液体として得た。MS(ES)：m/z = 496 [M+H]+. 粗製中間体を、さらなる精製をせずに次工程に用いた。
【0327】
中間体329B：エチル 2-ヨード-6-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化209】
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中間体329A(7.0 g, 14.13 mmol)/1,4-ジオキサン(10 mL)の攪拌した溶液に、4M HCl/ジオキサン(25 mL, 100 mmol)を加えて、溶液をRTで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物をEtOA(20 mL)で希釈した。EtOAc溶液を、水、NaHCO3の飽和水溶液および塩水を用いて連続的に洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。得られた残留物を、ROTAVAOR(登録商標)内で60℃にて5時間加熱した。固体生成物を、エーテルで洗い、中間体329B(4.0 g, 87%)を得た。MS(ES)：m/z = 350 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49(s, 1H), 4.27 - 4.49(m, 1H), 4.11 - 4.26(m, 2H), 4.03(d, J = 11.71 Hz, 2H), 1.06 - 1.39(m, 6H).
【0328】
中間体329C：エチル 2-ヨード-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化210】
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中間体329B(4.0 g, 11.46 mmol)/THF(40 mL)の溶液に、BH3・THF(40.1 mL, 80 mmol, THF中で1M)を加えて、反応混合物を、70℃で16時間攪拌した。エタノール(10 mL)を加えて、反応混合物を、1時間還流加熱した。反応混合物を、濃縮して、中間体329C(1.9 g, 40% 収率)を、淡褐色液体として得た。MS(ES)：m/z = 336 [M+H]+. 粗製化合物を、さらなる精製をせずに次工程に用いた。
【0329】
中間体329D：5-tert-ブチル 3-エチル2-ヨード-6-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
【化211】
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中間体329C(0.81 g, 2.417 mmol)/DCM(10 mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.404 mL, 2.90 mmol)に続いてBoc2O(0.617 mL, 2.66 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。次いでDCM(10 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 1% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体329D(0.7 g, 67%)を、無色半固体として得た。MS(ES)：m/z = 435 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.07(d, J = 18.57 Hz, 1H), 4.69(br. s., 1H), 4.39(d, J = 18.57 Hz, 1H), 4.06 - 4.28(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.23 - 1.34(m, 3H), 1.08(d, J = 7.03 Hz, 3H).
【0330】
中間体329E：5-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ヨード-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
【化212】
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中間体329D(0.85 g, 1.953 mmol)/EtOH(2.0 mL)の攪拌した溶液に、NaOH(0.391 g, 9.76 mmol)/水(1.0 mL)の溶液を加えて、得られる溶液をRTで16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、1N HCl水溶液(5 mL)を加えて酸性とし、これを10分間攪拌した。生成した沈殿物を、濾過して、乾燥させて、中間体329E(0.65 g, 82%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 408 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.05(d, J = 18.89 Hz, 1H), 4.67(br. s., 1H), 4.36(d, J = 18.13 Hz, 1H), 4.13 - 4.25(m, 1H), 3.93 - 4.13(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.08(t, J = 6.99 Hz, 3H).
【0331】
中間体329F：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-ヨード-6-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化213】
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中間体329E(0.65 g, 1.596 mmol)/DMF(3.0 mL)の攪拌した溶液に、NH4Cl(0.427 g, 7.98 mmol)、HATU(1.214 g, 3.19 mmol)およびDIPEA(0.836 mL, 4.79 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで3時間攪拌した。それを、酢酸エチル(10 mL)で希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 2% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体329F(0.38 g, 59%)を無色液体として得た。MS(ES)：m/z = 407 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.79 - 7.56(m, 2H), 5.01(d, J = 18.51 Hz, 1H), 4.66(br. s., 1H), 4.39(d, J = 18.13 Hz, 1H), 3.96 - 4.20(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.07(d, J = 6.80 Hz, 3H).
【0332】
中間体329G：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-ヨード-6-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化214】
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中間体329F(0.32 g, 0.788 mmol)/1,4-ジオキサン(8.0 mL)の攪拌した懸濁液に、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.179 g, 1.024 mmol)、K3PO4(1.292 g, 2.58 mmol) を加えて、フラスコの内容物を、N2で10分間パージした。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.042 g, 0.052 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で6時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、酢酸エチル(10 mL)で希釈して、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 2% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体329G(0.27 g, 84%)を、淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 408 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 - 7.92(m, 1H), 7.71(ddd, J = 8.69, 4.91, 2.27 Hz, 1H), 7.46(d, J = 17.75 Hz, 1H), 7.24 - 7.38(m, 2H), 4.99(d, J = 17.75 Hz, 1H), 4.72(br. s., 1H), 4.44(d, J = 17.75 Hz, 1H), 4.08 - 4.28(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.15(s, 3H).
【0333】
中間体329H：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, TFA
【化215】
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中間体329G(0.09 g, 0.220 mmol)/DCM(3.0 mL)の攪拌した溶液に、TFA(0.017 mL, 0.220 mmol)を加えて、得られる溶液をRTで2時間攪拌した。次いで、それを濃縮して、残留物をヘキサンで磨砕して、中間体329H(0.1 g)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 308(M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 7.85(m, 1H), 7.64 - 7.71(m, 1H), 7.40 - 7.55(m, 2H), 7.13 - 7.27(m, 1H), 4.71(d, J = 16.06 Hz, 1H) 4.53(dd, J = 13.55, 4.02 Hz, 2H), 3.90 - 4.11(m, 2H), 1.40(d, J = 6.53 Hz, 3H).
【0334】
化合物329および330：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化216】
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化合物329および330を、化合物297の製造と類似した合成手順を用いて、中間体329Hから合成した。個々のアイソマーを、キラルSFC精製により分離した(Column：CHIRALCEL(登録商標) OD-H(4.6 x 250) mm, 5μ, 流速 4 ml/分；アイソクラティック：40%, 移動相 B. 温度：264 nm時の周囲環境(移動相 A：CO2, 移動相 B：0.3% ジエチルアミン/メタノール), 背圧：98 bar, 希釈液：メタノール).
化合物329：(経過時間 2.52分)；MS(ES)：m/z = 453 [M+H]+. HPLC保持時間 9.24分および8.72分(方法AおよびB各々). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33(s, 1H), 7.84 - 7.98(m, 1H), 7.63 - 7.76(m, 5H), 7.25 - 7.50(m, 3H), 5.27(s, 1H), 4.86 - 5.00(m, 1H), 4.60(s, 1H), 4.08 - 4.32(m, 2H), 1.23(s, 3H).
化合物330：(経過時間 3.42分)；MS(ES)：m/z = 453 [M+H]+.HPLC保持時間 9.25分および8.74分(方法AおよびB各々). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33(s, 1H), 7.84 - 7.98(m, 1H), 7.63 - 7.76(m, 5H), 7.25 - 7.50(m, 3H), 5.27(s, 1H), 4.86 - 5.00(m, 1H), 4.60(s, 1H), 4.08 - 4.32(m, 2H), 1.23(s, 3H).
【0335】
化合物331および332：2-(3-クロロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化217】
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化合物331および332を、化合物330の製造と類似した合成手順を用いて、3,4-ジクロロボロン酸との鈴木カップリング、その後のN-Boc基の脱保護、4-イソシアナトベンゾニトリルとのウレア形成を行い中間体329Fから合成した。個々のアイソマーを、キラルSFC精製により分離した(Column：CHIRALPAK(登録商標) IC(250 x 4.6) mm, 5μ, 流速 3 ml/分；アイソクラティック：40%移動相 B. 温度：264 nm時の周囲環境(移動相 A：CO2,移動相 B：0.3% ジエチルアミン/IPA), 背圧：100 bar, 希釈液：イソプロパノール)。
化合物331：(経過時間 3.94分)；MS(ES)：m/z = 435 [M+H]+. HPLC保持時間 8.66分および9.26 分(方法BおよびM各々). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33(s, 1H), 7.66 - 7.79(m, 6H), 7.41 - 7.49(m, 3H), 7.33(br. s., 1H), 5.25(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.91 - 4.99(m, 1H), 4.57(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.18 - 4.33(m, 2H), 1.19 - 1.27(m, 3H).
化合物332：(経過時間 11.35分)；MS(ES)：m/z = 435 [M+H]+. HPLC保持時間 8.66分および9.26 分(方法BおよびM各々). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33(s, 1H), 7.66 - 7.79(m, 6H), 7.41 - 7.49(m, 3H), 7.33(br. s., 1H), 5.25(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.91 - 4.99(m, 1H), 4.57(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.18 - 4.33(m, 2H), 1.19 - 1.27(m, 3H).
【0336】
化合物333および334：N5-(4-シアノフェニル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化218】
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化合物333および334を、化合物330の製造と類似した合成手順を用いて、3,4-ジクロロボロン酸との鈴木カップリング、その後のN-Boc基の脱保護、4-イソシアナトベンゾニトリルとのウレア形成を行い中間体329Fから合成した。個々のアイソマーを、キラルSFC分離により分離した(Column：CHIRALCEL(登録商標) OJH(250 x 4.6) mm, 5μ, 流速 3 ml/分；アイソクラティック：30%移動相 B. 温度：263 nmにて周囲環境(移動相 A：CO2,移動相 B：0.3% ジエチルアミン/メタノール), 背圧：100 bar, 希釈液：メタノール)。
化合物333：(経過時間 3.53分)；MS(ES)：m/z = 469 [M+H]+. HPLC保持時間 9.27分および10.05分(方法BおよびAの各々)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32(s, 1H), 7.95(d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.64 - 7.76(m, 6H), 7.42(br. s., 2H), 5.24(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.88 - 5.00(m, 1H), 4.57(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.12 - 4.32(m, 2H), 1.18 - 1.24(m, 3H).
化合物334：(経過時間 4.15分)；MS(ES)：m/z = 469 [M+H]+. HPLC保持時間 9.27分および10.05分(方法BおよびAの各々). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32(s, 1H), 7.95(d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.64 - 7.76(m, 6H), 7.42(br. s., 2H), 5.24(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.88 - 5.00(m, 1H), 4.57(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.12 - 4.32(m, 2H), 1.18 - 1.24(m, 3H).
【0337】
【化219】
[この文献は図面を表示できません]
【0338】
中間体335A：ジエチル 1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化220】
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PPh3(3.10 g, 11.83 mmol)/THF(50 mL)の攪拌した溶液に、0℃でDIAD(2.300 mL, 11.83 mmol)を加えて、この混合物を15分間攪拌して、中間体104C(2 g, 5.92 mmol)/THF(10 mL)を添加して、15分間攪拌した。tert-ブチル(1,1,1-トリフルオロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(1.763 g, 7.69 mmol)/THF(10 mL)の溶液を、次いで加えて、溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れて、EtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 10% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体335A(3 g, 88%)を油状物として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 - 7.84(m, 1H), 4.87 - 4.80(m, 1H), 4.79 - 4.67(m, 1H), 4.40 - 4.31(m, 3H), 4.30 - 4.21(m, 2H), 1.33(s, 9H), 1.30 - 1.25(m, 6H).
【0339】
中間体335B：エチル 2-ヨード-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化221】
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中間体335A(3 g, 5.46 mmol)を、4M HCl/1,4-ジオキサン(50 mL)に溶解して、RTで2時間攪拌した。揮発性物質を、減圧除去して、粗製残留物を、EtOAc(250 mL)に溶解して、NaHCO3水溶液で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。粗製生成物を、EtOHに溶解して(25 mL)、60℃で16時間攪拌した。エタノールを、減圧除去して、得られる残留物を、ヘキサンと共に15分間攪拌した。磨砕した固体を、濾過して、乾燥させて、中間体335B(0.96 g, 41.4%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES):-m/z = 404.0 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34(d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.73(m, 2H), 4.71 - 4.60(m, 1H), 4.34 - 4.20(m, 2H), 1.32 - 1.23(m, 3H).
【0340】
中間体335C：エチル 2-ヨード-6-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化222】
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中間体335B(0.1 g, 0.248 mmol)/THF(1 mL)の攪拌した溶液に、BH3・DMS錯体(0.236 mL, 2.481 mmol)を、窒素下にて加えて、反応混合物をRTで16時間攪拌した。反応混合物を、次いで0℃に冷却して、メタノール(1 mL)でクエンチして、15分間RTで攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 25% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体335C(0.025 g, 25%)を白色固体として得た。MS(ES):-m/z = 390.4 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.37 - 4.27(m, 2H), 4.22(q, J = 7.4 Hz, 3H), 4.12 - 4.00(m, 3H), 1.33 - 1.26(m, 3H).
【0341】
中間体335D：5-tert-ブチル 3-エチル 2-ヨード-6-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
【化223】
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中間体335C(0.025 g, 0.064 mmol)/DCM(5 mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.027 mL, 0.193 mmol)およびDMAP(0.785 mg, 6.42 μmol)、続いてBoc2O(0.018 mL, 0.077 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで12時間攪拌した。次いで、反応混合物を、DCM(20 mL)で希釈して、水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体335D(0.025 g, 76%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 490.4 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.55 - 5.38(m, 1H), 5.18 - 5.08(m, 1H), 4.54(br. s., 3H), 4.24(d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48(s, 9H), 1.31(t, J = 7.3 Hz, 3H).
【0342】
中間体335E：5-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ヨード-6-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
【化224】
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エタノール(2 mL)および水(2 mL)中の中間体335D(0.22 g, 0.450 mmol)の溶液に、NaOH(0.036 g, 0.899 mmol)を加えて、溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、粗生成物のpHを、1.5N HClの水溶液を用いて、pH2に調整して、EtOAc(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、中間体335E(0.12 g, 55%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 462.4 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.4(br, s., 1H), 5.55 - 5.38(m, 1H), 5.18 - 5.08(m, 1H), 4.54(m, 3H), 1.48(s, 9H).
【0343】
中間体335F：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-ヨード-6-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化225】
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中間体335E(0.12 g, 0.260 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、窒素下にてNH4Cl(0.028 g, 0.520 mmol)、HATU(0.099 g, 0.260 mmol)およびDIPEA(0.136 mL, 0.781 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れて、水層を、EtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 3% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体335F(0.07 g, 50%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 460.9 [M+H]+.
【0344】
中間体335G：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化226】
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中間体335F(0.35 g, 0.761 mmol)および(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.215 g, 0.837 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、Na2CO3(0.242 g, 2.282 mmol)/水(1 mL)の溶液を加えて、反応混合物を、窒素で5分間パージした。Pd(PPh3)4(0.044 g, 0.038 mmol)を、次いで加えて、反応混合物を、100℃で18時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 5% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体335G(0.25 g, 68%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 464.5 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 - 7.82(m, 1H), 7.73 - 7.67(m, 1H), 7.65 - 7.52(m, 1H), 7.51 - 7.44(m, 1H), 7.41 - 7.21(m, 2H), 5.17 - 5.05(m, 1H), 4.65 - 4.48(m, 3H), 1.50(s, 9H).
【0345】
中間体335H：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド・TFA
【化227】
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中間体335G(0.3 g, 0.648 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、窒素下にて、TFA(0.499 mL, 6.48 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで2時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、粗生成物を、ジエチルエーテルで磨砕して、中間体335H(0.21 g, 54%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 363.4 [M+H]+.
【0346】
化合物335および336：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化228】
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化合物335および336を、化合物297の製造と類似した合成手順を用いて、中間体335Hから合成した。個々のアイソマーを、分取キラルSFC精製により分離した(Column：CHIRALPAK(登録商標) IC(250 x 4.6) mm, 5μ, 流速 3 ml/分；アイソクラティック：30%移動相 B. 温度：267 nmで周囲環境(移動相 A：CO2,移動相 B：0.3% ジエチルアミン/メタノール), 背圧：100 bar, 希釈液：メタノール).
化合物335(19 mg, 24%)；(経過時間 2.65分)；MS(ES)：m/z = 507.0 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58(s, 1H), 7.85 - 7.90(m, 1H), 7.76(br. s., 2H), 7.64 - 7.73(m, 3H), 7.41 - 7.52(m, 2H), 7.31(br. s., 1H), 5.80(br. s., 1H), 5.35(d, J = 17.07 Hz, 1H), 4.78(d, J = 18.57 Hz, 1H), 4.62(br. s., 2H).
化合物336(23 mg, 29%)；(経過時間 5.43分)；MS(ES)：m/z = 507.0 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58(s, 1H), 7.85 - 7.90(m, 1H), 7.76(br. s., 2H), 7.64 - 7.73(m, 3H), 7.41 - 7.52(m, 2H), 7.31(br. s., 1H), 5.80(br. s., 1H), 5.35(d, J = 17.07 Hz, 1H), 4.78(d, J = 18.57 Hz, 1H), 4.62(br. s., 2H).
【0347】
化合物337および338：2-(3-クロロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化229】
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化合物337および338を、化合物335の製造と類似した合成手順を用いて、3-クロロボロン酸を用いる鈴木カップリング、その後N-Boc基の脱保護、4-イソシアナトベンゾニトリルとのウレア形成を行い、中間体335Fから合成した。個々のアイソマーを、分取キラルSFCにより分離した(Column：CHIRALPAK(登録商標) IC(250 x 4.6) mm, 5μ, 流速 3 ml/分；アイソクラティック：40%移動相 B. 温度：267 nmでの周囲環境(移動相 A：CO2,移動相 B：0.3% ジエチルアミン/メタノール), 背圧：100 bar, 希釈液：メタノール.
化合物337：(経過時間 1.65分)；MS(ES)：m/z = 489.5 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58(s, 1H), 7.82 - 7.64(m, 6H), 7.49 - 7.43(m, 3H), 7.30(br. s., 1H), 5.80(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.33(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.79(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.63(br. s., 2H).
化合物338：(経過時間 5.11分)：MS(ES)：m/z = 489.5 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58(s, 1H), 7.82 - 7.64(m, 6H), 7.49 - 7.43(m, 3H), 7.30(br. s., 1H), 5.80(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.33(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.79(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.63(br. s., 2H).
【0348】
化合物339および340：N5-(4-シアノフェニル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化230】
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化合物339および340を、化合物335の製造と類似した合成手順を用いて、3,4-ジクロロボロン酸との鈴木カップリング、その後のN-Boc基の脱保護、4-イソシアナトベンゾニトリルとのウレア形成を行い中間体335Fから合成した。個々のアイソマーを、分取キラルSFCにより分離した(Column：CHIRALPAK(登録商標) IC(250 x 4.6) mm, 5μ, 流速 3 ml/分；アイソクラティック：40%；移動相 B. 温度：267 nmで周囲環境(移動相 A：CO2,移動相 B：0.3% ジエチルアミン/メタノール), 背圧：100 bar, 希釈液：メタノール.
化合物339：(経過時間 1.79分)；MS(ES)：m/z = 523.5 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83 - 7.75(m, 2H), 7.73 - 7.66(m, 4H), 7.48(br. s., 1H), 7.38(br. s., 1H), 5.82(br. s., 1H), 5.34(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.79(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.64(br. s., 2H).
化合物340：(経過時間 3.38分)；MS(ES)：m/z = 523.5 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83 - 7.75(m, 2H), 7.73 - 7.66(m, 4H), 7.48(br. s., 1H), 7.38(br. s., 1H), 5.82(br. s., 1H), 5.34(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.79(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.64(br. s., 2H).
【0349】
【化231】
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【0350】
中間体341A：tert-ブチル(1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)カルバメート
【化232】
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tert-ブチル(1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)カルバメート(6.5 g, 64.3 mmol)/DCM(10.0 mL)の攪拌した溶液に、TEA(10.75 mL, 77 mmol)、続いてBoc2O(16.41 mL, 70.7 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物をDCM(50 mL)で抽出した。有機層を、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体341A(6.2 g, 48%)を無色液体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.47(d, J = 7.03 Hz, 1H), 4.45 - 4.58(m, 1H), 3.38 - 3.45(m, 2H), 2.98(br. s., 1H), 1.31 - 1.47(m, 9H), 0.76 - 0.89(m, 1H), 0.34 - 0.45(m, 1H), 0.18 - 0.32(m, 2H), 0.07 - 0.15(m, 1H).
【0351】
中間体341B：ジエチル 1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロプロピルエチル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化233】
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-10℃まで冷却したPPh3(15.52 g, 59.2 mmol)/THF(40.0 mL)の攪拌した溶液に、DIAD(11.50 mL, 59.2 mmol)を加えて、得られる溶液を、0℃で0.5時間攪拌した。中間体104C(10 g, 29.6 mmol)を、THF溶液(10 mL)として加えて、0℃でRTにて45分間撹拌した。中間体341Aの溶液(7.74 g, 38.5 mmol)/THF(10 mL)を、0℃で加えて、反応混合物を、RTで16 時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(50 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 15% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、カップリング試薬から生じた不純物(8.01 g, 84%)と共に中間体341Bを得た；粗製物質を、さらなる精製をせずに次工程に用いた。MS(ES)：m/z = 522 [M+H]+.
【0352】
中間体341C：エチル 6-シクロプロピル-2-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化234】
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中間体341B(8.0 g, 15.34 mmol)/1,4-ジオキサン(10.0 mL)の攪拌した溶液に、4 M HCl/ジオキサン(40.0 mL, 160 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、EtOAc(50 mL)で希釈した。有機層を、水、NaHCO3の飽和水溶液および塩水で順に洗い、次いで Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残留物を、60℃で5時間 ROTAVAPOR(登録商標)において加熱した。固体生成物を、ジエチルエーテルで磨砕して、中間体341C(1.6 g, 28%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 376 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67(d, J = 2.27 Hz, 1H), 4.47(dd, J = 13.22, 4.53 Hz, 1H), 4.17 - 4.33(m, 3H), 3.15(d, J = 9.07 Hz, 1H), 1.28(s, 3H), 0.90(d, J = 8.69 Hz, 1H), 0.40 - 0.54(m, 2H), 0.20 - 0.37(m, 2H).
【0353】
中間体341D：エチル 6-シクロプロピル-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化235】
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中間体341C(1.3 g, 3.47 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、BH3・THF(6.06 mL, 12.13 mmol, THF中で1M)を加えて、得られる溶液を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を、エタノール(10 mL)でクエンチして、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して、粗製中間体341D(1.2 g)を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 362 [M+H]+.
【0354】
中間体341E：5-tert-ブチル 3-エチル 6-シクロプロピル-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
【化236】
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中間体341D(1.2 g, 3.32 mmol)/DCM(10.0 mL)の溶液に、TEA(0.556 mL, 3.99 mmol)、次いでBoc2O(0.849 mL, 3.65 mmol)を加えて、溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、DCM(15 mL)で希釈して、有機層を、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 25% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体341E(0.85 g, 55%)を、無色半固体として得た。MS(ES)：m/z = 462 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.13(d, J = 18.89 Hz, 1H), 4.48(d, J = 18.89 Hz, 1H), 4.13 - 4.31(m, 4H), 3.84(br. s., 1H), 1.38 - 1.47(m, 9H), 1.31(s, 3H), 0.84 - 0.96(m, 1H), 0.46(d, J = 8.31 Hz, 2H), 0.38(d, J = 4.91 Hz, 2H).
【0355】
中間体341F：5-(tert-ブトキシカルボニル)-6-シクロプロピル-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
【化237】
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エタノール(2 mL)および水(1 mL)中の中間体341E(0.85 g, 1.843 mmol)の攪拌した溶液に、NaOH(0.369 g, 9.21 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで10時間攪拌した。反応混合物を、DCM(10 mL)で希釈して、1N HCl水溶液、水および塩水にて順に洗った。次いで、有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、中間体341F(0.75 g, 94%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 434 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.6(br. s., 1H), 5.11(d, J = 18.89 Hz, 1H), 4.45(d, J = 18.51 Hz, 1H), 4.16 - 4.25(m, 2H), 3.82(br. s., 1H), 1.43(s, 9H), 0.82 - 0.96(m, 1H), 0.47(d, J = 7.93 Hz, 2H), 0.35(dd, J = 6.80, 4.91 Hz, 2H).
【0356】
中間体341G：tert-ブチル 3-カルバモイル-6-シクロプロピル-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化238】
[この文献は図面を表示できません]
中間体341F(0.75 g, 1.731 mmol)/DMF(4.0 mL)の攪拌した溶液に、NH4Cl(0.463 g, 8.66 mmol)、HATU(1.316 g, 3.46 mmol)およびDIPEA(1.512 mL, 8.66 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(10 mL)、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 65% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体341G(0.51 g, 68%)を、無色液体として得た。MS(ES)：m/z = 433 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.83 - 7.50(m, 2H), 5.07(d, J = 18.13 Hz, 1H), 4.50(d, J = 18.51 Hz, 1H), 4.20(d, J = 2.27 Hz, 2H), 3.84(br. s., 1H), 1.43(s, 9H), 0.89(d, J = 9.82 Hz, 1H), 0.47(d, J = 7.93 Hz, 2H), 0.27 - 0.40(m, 2H).
【0357】
中間体341H：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-シクロプロピル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化239】
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中間体341G(0.47 g, 1.087 mmol)/1,4-ジオキサン(5 mL)の攪拌した懸濁液に、K3PO4(1.631 mL, 3.26 mmol)、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.246 g, 1.414 mmol)を加えて、反応混合物を、10分間窒素でパージした。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.053 g, 0.065 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、6時間攪拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、濾液を酢酸エチル(10 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 2% MeOH/CHCl3で溶出する）。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体341H(0.4 g, 85%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 435 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 - 7.95(m, 1H), 7.66 - 7.77(m, 1H), 7.47(t, J=9.07 Hz, 1H), 7.20 - 7.39(m, 2H), 5.05(d, J = 17.37 Hz, 1H), 4.55(d, J = 17.37 Hz, 1H), 4.24(br. s., 2H), 3.89(br. s., 1H), 1.45(s, 9H), 0.87 - 1.05(m, 1H), 0.31 - 0.55(m, 4H).
【0358】
中間体341I：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化240】
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中間体341H(0.43 g, 0.989 mmol)/DCM(8.0 mL)の攪拌した溶液に、TFA(4.0 mL, 51.9 mmol)を加えて、得られる溶液をRTで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、DCM(10 mL)で抽出して、水、飽和NaHCO3水溶液および塩水で順に洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、中間体341Iを、オフホワイト(0.3 g, 67%)の固体として得た。MS(ES)：m/z = 335 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 7.91(m, 1H), 7.64 - 7.70(m, 1H), 7.35 - 7.50(m, 1H), 7.02 - 7.29(m, 2H), 4.12 - 4.25(m, 2H), 3.93(d, J = 16.56 Hz, 1H), 3.68 - 3.81(m, 2H), 2.40(br. s., 1H), 0.82 - 0.98(m, 1H), 0.48(d, J = 8.03 Hz, 2H), 0.37(d, J = 5.02 Hz, 2H).
【0359】
化合物341および342：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-シクロプロピル-N5-(3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【0360】
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化合物341および342を、化合物297の製造と類似した合成手順を用いて、中間体341Iから合成した。個々のアイソマーを、分取キラルSFC精製により分離した(Column：CHIRALPAK(登録商標) IC(4.6 x 250) mm, 5μ, 流速：4 ml/分；アイソクラティック：35%；移動相 B. 温度：267 nmでの周囲環境(移動相 A：CO2, 移動相 B：0.2% ジエチルアミン/メタノール).
化合物341：5.26分で経過時間；HPLC保持時間10.33分および9.39分(方法MおよびB)。MS(ES)：m/z = 479 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31(s, 1H), 7.91(dd, J = 7.28, 2.26 Hz, 1H), 7.69 - 7.76(m, 3H), 7.61 - 7.67(m, 2H), 7.33 - 7.51(m, 3H), 5.26(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.73(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.31(d, J = 2.51 Hz, 2H), 4.11(d, J = 9.54 Hz, 1H), 1.04 - 1.15(m, 1H), 0.35 - 0.61(m, 4H).
化合物342：9.02分で経過時間；HPLC保持時間10.33分および9.39分(方法MおよびB)。MS(ES)：m/z = 479 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31(s, 1H), 7.91(dd, J = 7.28, 2.26 Hz, 1H), 7.69 - 7.76(m, 3H), 7.61 - 7.67(m, 2H), 7.33 - 7.51(m, 3H), 5.26(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.73(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.31(d, J = 2.51 Hz, 2H), 4.11(d, J = 9.54 Hz, 1H), 1.04 - 1.15(m, 1H), 0.35 - 0.61(m, 4H).
【0361】
【化241】
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【0362】
中間体343A：ジエチル 1-((1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)メチル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化242】
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0℃に冷却したPPh3(15.52 g, 59.2 mmol)/THF(80.0 mL)の攪拌した溶液に、DIAD(11.50 mL, 59.2 mmol)を加えて、得られる溶液を、0℃で0.5時間攪拌した。THF溶液(20 mL)としての中間体104C(8.00 g, 23.66 mmol)を、0℃で加えて、RTで45分間撹拌した。tert-ブチル(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)カルバメート(5.32 g, 28.4 mmol)/THF(10 mL)の溶液を、0℃で加えて、反応混合物を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、水(250 mL)で希釈して、EtOAc(2 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(220 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体343A(10 g, 85%)を、淡黄色液体として得た。MS(ES)：m/z = 508 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.45(s, 2H), 4.41 - 4.25(m, 4H), 1.46(s, 9H), 1.40 - 1.30(m, 4H), 1.24(s, 3H), 1.03 - 0.94(m, 2H), 0.90 - 0.78(m, 2H).
【0363】
中間体343B：エチル 2'-ヨード-4'-オキソ-5',7'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3'-カルボキシレート
【化243】
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中間体343A(2.1 g, 4.14 mmol)/1,4-ジオキサン(10.0 mL)の攪拌した溶液に、4M HCl/ジオキサン(10 mL, 41 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、EtOAc(50 mL)で希釈した。有機層を、水、NaHCO3の飽和水溶液および塩水で連続的に洗い、その後Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残留物を、60℃で5時間ROTAVAPOR(登録商標)内で加熱した。固体生成物を、ジエチルエーテルで磨砕して、中間体343B(1.1 g, 60%)を、淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 362 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.93(s, 1H), 4.41(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.26(s, 2H), 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 - 0.85(m, 4H).
【0364】
中間体343C：エチル 2'-ヨード-5',7'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3'-カルボキシレート
【化244】
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中間体343B(1.1 g, 3.05 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、BH3・DMS(0.578 mL, 6.09 mmol, 2M)を加えて、得られる溶液を、40℃で18時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、エタノール(10 mL)でクエンチして、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24g REDISEP(登録商標)column, 2% MeOH/CHCl3で溶出する）。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体343C(0.7 g, 66%)を、粘性固体として得た。MS(ES)：m/z = 348 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.41(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92(s, 1H), 1.38(m, 4H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90(m, 2H), 0.68(m, 2H).
【0365】
中間体343D：5'-tert-ブチル 3'-エチル 2'-ヨード-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3',5'(7'H)-ジカルボキシレート
【化245】
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中間体343C(0.70 g, 2.016 mmol)/DCM(10.0 mL)の溶液に、TEA(0.281 mL, 2.016 mmol)、次いでBoc2O(0.702 mL, 3.02 mmol)を加えて、溶液をRTで16時間攪拌した。反応混合物を、DCM(25 mL)で希釈して、有機層を、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/石油エーテルで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体343D(0.6 g, 67%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 448 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.88(br. s., 2H), 4.33(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03(br. s., 2H), 1.48(m, 9H), 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17(m, 2H), 0.97 - 0.85(m, 2H).
【0366】
中間体343E：5'-(tert-ブトキシカルボニル)-2'-ヨード-5',7'-ジヒドロ-4'H-スピロ [シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3'-カルボン酸
【化246】
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エタノール(10 mL)および水(1 mL)中の中間体343D(0.500 g, 1.118 mmol)の攪拌した溶液に、NaOH(0.369 g, 9.21 mmol)を加えて、得られる溶液をRTで12時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、残留物を、1.5N HClの水溶液で酸性化した。分離した固体生成物を、ブフナー漏斗を通して濾過して、真空乾燥させて、中間体343E(0.43 g, 90%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 420 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.19(br. s., 1H), 4.92(br. s., 2H), 4.06(br. s., 2H), 1.48(s, 9H), 1.19(br. s., 2H), 1.01 - 0.83(m, 2H).
【0367】
中間体343F：tert-ブチル 3'-カルバモイル-2'-ヨード-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(7'H)-カルボキシレート
【化247】
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中間体343E(0.43 g, 1.026 mmol)/DMF(4 mL)の攪拌した溶液に、NH4Cl(0.274 g, 5.13 mmol)、HATU(0.780 g, 2.051 mmol)およびDIPEA(0.537 mL, 3.08 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、水(50 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、ジエチルエーテルで磨砕して、濾過して、乾燥させて、中間体343Fを、オフホワイトの固体として得た(0.4 g, 89%)。MS(ES)：m/z = 419 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.56(br. s., 1H), 5.54(br. s., 1H), 4.96(br. s., 2H), 4.04(br. s., 2H), 1.44(s, 9H), 1.18(m, 2H), 0.97 - 0.84(m, 2H).
【0368】
中間体343G：tert-ブチル 3'-カルバモイル-2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(7'H)-カルボキシレート
【化248】
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中間体343F(0.400 g, 0.956 mmol)/1,4-ジオキサン(5 mL)の攪拌した懸濁液に、K3PO4(0.500 g, 2.80 mmol)、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.250 g, 1.435 mmol)を加えて、反応混合物を、10分間窒素でパージした。次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.047 g, 0.057 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、水(25 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(24g REDISEP(登録商標)column, 3% MeOH/CHCl3で溶出する)、生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体343G(0.29 g, 70%)を、淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 421 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.69(dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.50(ddd, J = 8.5, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.15(m, 1H), 5.34(br. s., 2H), 4.97(br. s., 2H), 4.05(br. s., 2H), 1.44(s, 9H), 1.22 -1.24(m, 2H), 1.02 - 0.79(m, 2H).
【0369】
中間体343H：2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5',7'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3'-カルボキサミド
【化249】
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中間体343G(0.29 g, 0.689 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、TFA(3 mL)を加えて、得られる溶液を、RTで2時間攪拌した。揮発物質を、減圧下にて除去した。残留物を、10% NaHCO3水溶液で塩基性として、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体343H(0.2 g, 85%)を黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 321 [M+H]+；1H NMR(300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.71(dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.51(ddd, J = 8.3, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.11(m, 1H), 5.33(br. s., 2H), 4.40(s, 2H), 4.03(s, 2H), 1.02 - 0.88(m, 2H), 0.80 - 0.59(m, 2H).
【0370】
化合物343：2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5'-(4-シアノフェニル)-4'H-スピロ [シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3',5'(7'H)-ジカルボキサミド
【化250】
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化合物343を、化合物297の製造と類似した合成手順を用いて、中間体343Hから合成した。HPLC保持時間 9.16分および8.83分(方法AおよびB)。MS(ES)：m/z = 465 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11(s, 1H), 7.86(dd, J = 7.31, 2.16 Hz, 1H), 7.66 - 7.73(m, 5H), 7.45(t, J = 9 Hz, 1H), 7.35(br.s, 1H), 7.23(br.s, 1H), 4.92(br.s, 2H), 4.25(br.s, 2H), 1.16(s, 4H).
【0371】
表28に示される化合物は、化合物343と同様に、中間体343Hを、種々の容易に利用可能なイソシアネートまたは個々のアニリンからその場で製造されたものとカップリングすることにより製造された。
【表28】
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【0372】
【化251】
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【0373】
中間体346A：ジエチル 1-((3-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチルオキサゾリジン-4-イル)メチル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化252】
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トリフェニルホスフィン(5.84 g, 22.25 mmol)/THF(20 mL)の攪拌した溶液に、0℃でDIAD(4.50 g 22.25 mmol)を滴加して、得られる溶液を15分間攪拌した。中間体104C(3.0 g, 8.90 mmol)/THF(20 mL)を、0℃でゆっくりと加えて、室温で45分間攪拌した。中間体tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3-カルボキシレート(2.470 g, 10.68 mmol)/THF(20 mL)を0℃で加えて、得られる溶液を、室温で終夜攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 10〜13% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体346A(3.5 g, 58.5%)を淡黄色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 552 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.53 - 4.18(m, 6H), 3.96 - 3.82(m, 2H), 1.50 - 1.21(m, 21H).
【0374】
中間体346B：エチル 6-(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化253】
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中間体346A(3.3 g, 5.99 mmol)/ジオキサン(10 mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(5 mL, 5.99 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、RTで3時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を、10% 炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性として、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、60℃でロータリーエバポレーターを用いてゆっくりと濃縮して(2〜3 h)、中間体346B(1.6 g, 67.4%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 366 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.14(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.41(m, 1H), 4.37 - 4.30(m, 1H), 4.25(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 - 3.75(m, 1H), 3.54 - 3.47(m, 1H), 3.36(s, 1H), 1.28(t, J = 7.0 Hz, 3H).
【0375】
中間体346C：エチル 6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化254】
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中間体346B(1.2 g, 3.29 mmol)/DCM(12 mL)の溶液に、イミダゾール(0.336 g, 4.93 mmol)、TBDMS-Cl(0.644 g, 4.27 mmol)、DMAP(0.028 g, 0.23 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで3時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、DCM(3 x 40 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体346C(1.1 g, 69%)を得た。MS(ES)：m/z = 480.2 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.45(m, 1H), 4.35(dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.18(m, 2H), 3.86 - 3.79(m, 1H), 3.71(dd, J = 4.0, 10.5 Hz, 1H), 3.55(dd, J = 6.0, 10.5 Hz, 1H), 1.27(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 - 0.75(m, 9H), -0.02(d, J = 1.0 Hz, 6H).
【0376】
中間体346D：エチル 6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化255】
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中間体346C(1.2 g, 2.503 mmol)/THF(120 ml)の溶液に、溶媒不含ボランジメチルスルフィド錯体(0.713 mL, 7.51 mmol)を滴加して、得られる溶液を、40℃で36時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、エタノール(10 mL)を滴加した。反応混合物を、70℃で1時間攪拌して、濃縮して、中間体346D(1.23 g, 95%)を白色半固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 466 [M+H]+.
【0377】
中間体346E：エチル 6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-((4-シアノフェニル)カルバモイル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化256】
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中間体346D(1.2 g, 2.58 mmol)/THF(12 ml)の溶液に、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.446 g, 3.09 mmol)を加えて、溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(40 g REDISEP(登録商標)column, 16% EtOAc/ヘキサンで溶出する)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体346E(0.6 g, 38%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 610 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32(s, 1H), 7.75 - 7.63(m, 4H), 5.24(d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.85 - 4.77(m, 1H), 4.47(d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.35(d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.30 - 4.22(m, 2H), 3.73 - 3.64(m, 2H), 1.31(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.76 - 0.71(m, 9H), -0.04(m, 6H).
【0378】
中間体346F：5-((4-シアノフェニル)カルバモイル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
【化257】
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THF(10 mL)および水(5 ml)中の中間体346E(0.7 g, 1.148 mmol)の溶液に、LiOH(0.083 g, 3.45 mmol)を加えて、この反応物質を、RTで24時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させた；この残留物を、水(10 mL)で希釈して、1.0 N HCl水溶液で中和した。分離した固体生成物を、濾過して、乾燥させて、中間体346F(0.4 g, 74%)をオフホワイトの固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 468 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.35-12.80(br, 1H), 9.33(s, 1H), 7.69 - 7.74(m, 2H), 7.62 - 7.68(m, 2H), 5.20 - 5.30(m, 1H), 5.10 - 5.19(m, 1H), 4.72(d, J = 4.53 Hz, 1H), 4.46(d, J = 18.51 Hz, 1H), 4.27 - 4.38(m, 2H), 3.40 - 3.48(m, 2H).
【0379】
中間体346G：N5-(4-シアノフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化258】
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中間体346F(0.12 g, 0.257 mmol)/乾燥DMF(3 mL)の溶液に、HATU(0.195 g, 0.512 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(224 μL, 1.128 mmol)および塩化アンモニウム(0.0687 g, 1.128 mmol)を加えて、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、完全に乾燥させて、粗生成物を、酢酸エチルと水との間に分割した。有機層を分離して、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 3〜5% メタノール/クロロホルムで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、中間体346G(0.08 g, 67%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 467 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29(s, 1H), 7.69 - 7.74(m, 2H), 7.63 - 7.69(m, 2H), 7.37 - 7.48(m, 1H), 6.93(br. s., 1H), 5.22(d, J = 18.07 Hz, 1H), 5.13(t, J = 5.27 Hz, 1H), 4.72(d, J = 4.52 Hz, 1H), 4.51(d, J = 18.57 Hz, 1H), 4.31 - 4.38(m, 1H), 4.20 - 4.28(m, 1H), 3.43(t, J = 6.02 Hz, 2H).
【0380】
化合物346：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化259】
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1,4-ジオキサン(3 mL)および水(0.5 mL)中の、中間体346G(0.07 g, 0.15 mmol)、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.0393 g, 0.225 mmol)およびK3PO4(0.096, 0.45 mmol)の溶液を、窒素で10分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(7.36 mg, 9.01 μmol)を加えて、反応混合物を、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を、酢酸エチルと水との間に分割した。有機層を、分離して、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、346(20 mg, 30%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間8.10分および7.95分(方法AおよびB)；MS(ES)：m/z = 469 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35(br. s., 1H), 7.90(dd, J = 7.28, 2.26 Hz, 1H), 7.66 - 7.76(m, 5 H), 7.45 - 7.51(m, 1H), 7.30 - 7.43(m, 2H), 5.20(d, J = 17.57 Hz, 2H), 4.80(d, J = 5.02 Hz, 1H), 4.54(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.36 - 4.42(m, 1H), 4.24 - 4.31(m, 1H), 3.50(d, J = 6.02 Hz, 2H).
【0381】
【化260】
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【0382】
中間体347A：ジエチル 1-((3R,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化261】
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PPh3(2.72 g, 10.35 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、0℃で、DIAD(2.013 mL, 10.35 mmol) を滴加して、15分間攪拌した。中間体104C(1.4 g, 4.14 mmol)/THF(10 mL)の溶液を、上記反応混合物に加えて、0℃で45分間を攪拌した。tert-ブチル((3S,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)カルバメート(1.683 g, 8.28 mmol)/THF(10 mL)の溶液を、0℃で滴加して、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応混合物を、次いで濃縮して、粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体347A(1.7 g, 81%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 522 [M-H]+；粗生成物を、さらなる精製をせずに次工程に使用した。
【0383】
中間体347B：(5aS,8aR)-エチル 2-ヨード-4-オキソ-4,5,5a,6,8,8a-ヘキサヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化262】
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中間体347A(6.0 g, 11.5 mmol)/ジオキサン(20 mL)の氷冷溶液に、4M HCl /ジオキサン溶液(100 mL, 11.47 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで4時間攪拌した。反応混合物を、濃縮して、残留物のpHを、10% NaHCO3水溶液を用いてpH 8に調整して、混合物を、RTで30分間攪拌して、次いでこれをEtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、真空下にて60℃で6時間保持して、中間体347B(2.1 g, 48%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES):-m/z = 378 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67(d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.11 - 5.04(m, 1H), 4.45(dq, J = 4.0, 6.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.12(m, 4H), 4.04 - 3.94(m, 1H), 3.57(dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H), 1.32 - 1.22(m, 3H).
【0384】
中間体347C：(5aS,8aR)-エチル 2-ヨード-4,5,5a,6,8,8a-ヘキサヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化263】
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中間体347B(0.5 g, 1.33 mmol)/THF(1 mL)の攪拌した溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(0.378 mL, 3.98 mmol)を加えて、反応混合物を40℃で16時間攪拌した。追加の量のボランジメチルスルフィド錯体(0.126 mL, 1.326 mmol)を加えて、反応混合物を、さらに16時間攪拌した。この反応を、エタノール(3 mL)を加えてクエンチさせて、この溶液を2時間還流加熱した。反応混合物を濃縮して、粗製中間体347Cをオフホワイトの半固体として得て、これをそのままさらなる精製を行なわずに次工程に使用した。
【0385】
中間体347D：(5aS,8aR)-5-tert-ブチル 3-エチル 2-ヨード-5a,6,8,8a-テトラヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
【化264】
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中間体347C(1.0 g, 2.75 mmol)/DCM(10 mL)の攪拌した溶液に、TEA(1.151 mL, 8.26 mmol)を加えて、10分間攪拌して、その後Boc2O(0.767 mL, 3.30 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで16時間攪拌して、この時点でそれを水(50 mL)で希釈して、DCM(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 50% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体347D(0.56, 44% 収率)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES):-m/z = 464 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.30(d, J = 18.5 Hz, 1H), 4.88(dd, J = 3.0, 7.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.36(m, 1H), 4.33 - 4.14(m, 2H), 4.13 - 4.00(m, 1H), 3.98 - 3.86(m, 1H), 3.82 - 3.71(m, 1H), 1.49 - 1.39(m, 9H), 1.35 - 1.25(m, 3H).
【0386】
中間体347E：(5aS,8aR)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ヨード-4,5,5a,6,8,8a-ヘキサヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
【化265】
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中間体347D(0.85 g, 1.835 mmol)/THF(5 mL)の攪拌した溶液に、NaOH(0.220 g, 5.50 mmol)/水(4 mL)の溶液を加えて、反応混合物を70℃に16時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残留物のpHを、クエン酸水溶液を用いて4〜5に調整した。形成した沈殿物を、濾過して、n-ヘキサンで洗い、乾燥させて、中間体347E(0.48 g, 51%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES):-m/z = 434 [M-H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 - 12.67(m, 1H), 5.30(d, J = 18.5 Hz, 2H), 4.87(dd, J = 3.4, 6.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.32(m, 1H), 4.12 - 4.04(m, 1H), 3.98 - 3.90(m, 1H), 3.89 - 3.82(m, 1H), 3.80 - 3.69(m, 1H), 1.43(s, 9H).
【0387】
中間体347F：(5aS,8aR)-tert-ブチル 3-カルバモイル-2-ヨード-5a,6,8,8a-テトラヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化266】
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中間体347E(0.480 g, 1.103 mmol)/DMF(10 mL)の攪拌した溶液に、RTで、DIPEA(0.963 mL, 5.51 mmol)、HATU(0.839 g, 2.206 mmol)およびNH4Cl(0.295 g, 5.51 mmol)を加えた。12時間攪拌した後に、反応混合物を、水で希釈して、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、中間体347F(0.39 g, 74%)を淡黄色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 435 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95(s, 2H), 5.30 - 5.13(m, 2H), 4.86(dd, J =3.4, 7.6 Hz, 1H), 4.38(d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.14 - 4.03(m, 1H), 3.98 - 3.82(m, 2H), 3.75(dd, J =6.6, 9.3 Hz, 1H), 1.43(s, 9H).
【0388】
中間体347G：(5aS,8aR)-tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5a,6,8,8a-テトラヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化267】
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ジオキサン(2 mL)中の中間体347F(0.370 g, 0.852 mmol)および(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.297 g, 1.704 mmol)の攪拌した溶液に、K3PO4(0.543 g, 2.56 mmol)/水(0.5 mL)の溶液を加えて、反応混合物を10分間窒素でパージした。次いでPdCl2(dppf)CH2Cl2(0.052 g, 0.064 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 4% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体347G(0.270 g, 54%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 437 [M+H]+.
【0389】
中間体347H：(5aS,8aR)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5,5a,6,8,8a-ヘキサヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド HCl
【化268】
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中間体347G(0.2 g, 0.458 mmol)/ジオキサン(1 mL)の攪拌した溶液に、HCl/ジオキサン溶液(2 mL, 8.0 mmol, 4 M)を加えた。RTで2時間攪拌した後に、反応混合物を、濃縮して、粗生成物を、ヘキサンで磨砕して、中間体347H(0.17 g, 71%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES):-m/z = 337 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90(ddd, J = 1.8, 7.5, 14.3 Hz, 1H), 7.80-7.68(m, 2H), 7.54 - 7.47(m, 1H), 7.38(dd, J = 8.3, 9.8 Hz, 1H), 5.10(br. s., 1H), 4.63(br. s., 1H), 4.56(s, 2H), 4.20 - 3.98(m, 4H), 3.57(s, 1H).
【0390】
化合物347：(5aS,8aR)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-5a,6,8,8a-テトラヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化269】
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化合物347を、化合物297の製造と類似した合成手順を用いて、中間体347Hから合成した。HPLC保持時間1.51分および1.51分(方法EおよびL各々)。MS(ES)：m/z = 481 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52(s, 1H), 7.90(dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.69(m, 3H), 7.67 - 7.61(m, 2H), 7.48(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.33(m, 2H), 5.50(q, J = 7.4 Hz, 1H), 5.36(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.93(dd, J = 3.0, 7.0 Hz, 1H), 4.54(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.22(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.96(m, 2H), 3.89(dd, J = 6.5, 9.0 Hz, 1H).
【0391】
表29に示される化合物は、化合物347と同様に、347Fを、種々のボロン酸とカップリングさせ、N-Boc基の脱保護、次いで4-イソシアナトベンゾニトリルとをカップリングすることにより製造された。
【表29】
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【0392】
【化270】
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【0393】
中間体A1A：tert-ブチル(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバメート
【化271】
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上記中間体を、米国公報第2006/69156 A1(2006)に報告された特許文献の方法に従って合成した。
3-アミノプロパン-1,2-ジオール(10.0 g, 110 mmol)/MeOH(407 mL)の溶液に、Boc2O(35.9 g, 165 mmol)およびTEA(55 mL, 395 mmol)を加えて、反応混合物を、50℃で20分間加熱して、その後室温で12時間撹拌した。次いで、反応を、減圧濃縮して、残留物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(330 g REDISEP(登録商標)column, 5% MeOH/DCMで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1A(20.14 g, 96%)を、無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.61(br. s., 1H), 4.63(d, J=4.9 Hz, 1H), 4.47(t, J=5.6 Hz, 1H), 3.45(d, J=5.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.23(m, 2H), 3.09 - 2.98(m, 1H), 2.85(d, J=6.6 Hz, 1H), 1.38(s, 9H).
【0394】
中間体A1B：tert-ブチル(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ヒドロキシプロピル)カルバメート
【化272】
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上記中間体を、米国公報第2003/187026 A1(2003)に報告された特許文献の方法に従って合成した。
中間体A1A(20.14 g, 105 mmol)/DCM(168 mL)の溶液に、TEA(17.62 mL, 126 mmol)、TBSCl(18.00 g, 116 mmol)およびDMAP(0.515 g, 4.21 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を、次いでDCM(100 mL)で希釈して、有機層を、水(3 x 100 mL)、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製残留物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(330 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1B(24.46 g, 76%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.58(br. s., 1H), 4.69(d, J=4.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.42(m, 3H), 1.37(s, 9H), 0.92 - 0.82(m, 9H).
【0395】
中間体A1C：エチル 4-(3-クロロフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート
【化273】
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1-(3-クロロフェニル)エタノン(16.79 mL, 129 mmol)およびシュウ酸ジエチル(18.05 mL, 136 mmol)/DMF(78.0 mL)の氷冷溶液に、NaH(6.09 g, 155 mmol, 60% 分散/鉱油)を30分かけて滴加して、得られる混合物を、その温度で20分間撹拌して、次いで室温で16時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈して、1N HCl水溶液でpH 〜4-5まで酸性化した。混合物を、さらに大量の水で希釈した。水層を、EtOAc(4x100 mL)で抽出して、有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製残留物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィー(220 g REDISEP(登録商標)column, 0〜15% EtOAc/ヘキサンで溶出する)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1C(27.1 g, 84%)を固体として得た。MS(ES)：m/z = 277.10 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.99(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.86(m, 1H), 7.60(ddd, J=8.0, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.48(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 4.43(q, J=7.3 Hz, 2H), 1.44(t, J=7.2 Hz, 3H).
【0396】
中間体A1D：エチル 3-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化274】
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中間体A1C(14.57 g, 57.2 mmol)/EtOH(191 mL)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(5.57 mL, 57.2 mmol, 64% 溶液)を加えて、反応混合物を、室温で16時間撹拌した。この反応混合物は時間と共に均質となり、その後固体が析出した。粘性沈殿物を濾去した。フィルターケーキを、少量のEtOHで洗い、生成物を白色固体として得た。濾液を、乾燥するまでロータリーエバポレーターに付して、粗生成物を黄色固体として得た。それを、最少量のEtOHまたはMeCNに懸濁させて、濾去して、さらに生成物を得た。濾液をロータリーエバポレーターにより処理して、乾燥させて、得られる固体をEtOHまたはMeCNに懸濁して、2〜3回繰り返して、各濾過サイクル中に白色生成物をさらに得る。固体を合わせて、3時間真空乾燥させて、中間体A1D(10.9 g, 76%)を得た。MS(ES)：m/z = 273 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.91(br. s., 1H), 7.97(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.86(dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.33(m, 4H), 4.34(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.34(t, J=7.2 Hz, 3H).
【0397】
中間体A1E：エチル 3-(3-クロロフェニル)-1-(2,2,3,3,11,11-ヘキサメチル-9-オキソ-4,10-ジオキサ-8-アザ-3-シラドデカン-6-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化275】
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中間体A1D(7.0 g, 27.9 mmol)およびPPh3(10.99 g, 41.9 mmol)/THF(112 mL)の氷冷懸濁液に、DIAD(8.57 mL, 41.9 mmol)/THF溶液(15 mL)を加えた。反応混合物は直ぐに均質となった。それを、同じ温度で30分間攪拌して、その後、中間体A1B(10.24 g, 33.5 mmol)/THF溶液(15 mL)を加えた。得られる反応混合物を、室温で2時間撹拌して、次いでEtOAc(150 mL)で希釈した。有機層を、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(220 g REDISEP(登録商標)column, 0〜15% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1E(12.5 g, 83%)を粘性シロップとして得た。MS(ES)：m/z = 438.1 [M-Boc]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.97(s, 1H), 7.91 - 7.83(m, 1H), 7.53 - 7.37(m, 3H), 7.01(s, 1H), 5.54(br. s., 1H), 4.32(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.94(d, J=6.0 Hz, 2H), 3.48(s, 1H), 3.39(d, J=7.5 Hz, 1H), 1.41 - 1.29(m, 12H), 0.74(s, 9H).
【0398】
中間体A1F：エチル 1-(1-アミノ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート, 2 HCl
【化276】
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中間体A1E(21.0 g, 39 mmol)/1,4-ジオキサン(156 mL)の溶液に、HCl(166 mL, 663 mmol, 1,4-ジオキサン中で4M)の溶液を加えて、反応混合物を室温で12時間攪拌した。生成した白色沈殿物を、濾去して、フィルターケーキを少量のジオキサンで洗った。固体を、真空で4時間乾燥させて、中間体A1F(11.9 g, 77%)をビスHCl塩として得た。MS(ES)：m/z = 324.0 [M+H]+.
【0399】
中間体A1G：2-(3-クロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
【化277】
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中間体A1F(5.23 g, 13.18 mmol)/EtOH(132 mL)の懸濁液に、NH4OH(171 mL, 1318 mmol) を加えて、反応混合物を、RTで16時間攪拌した。混合物は直ぐに均質となり、白色沈殿物が一晩で形成した。固体を濾去して、濾液を減圧下にて濃縮して、さらなる生成物を得た。白色固体を合わせて、終夜乾燥させて、中間体A1G(3.5 g, 96%)を得た。MS(ES)：m/z = 278.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22(br. s., 1H), 7.94(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.86(dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.38(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.07(br. s., 1H), 5.29(t, J=5.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.42(m, 1H), 3.86 - 3.71(m, 3H), 3.65(dt, J=13.4, 4.1 Hz, 1H).
【0400】
中間体A1H：7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
【化278】
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中間体A1G(4.365 g, 15.72 mmol)/DMF(157 mL)の溶液に、イミダゾール(1.380 g, 20.28 mmol)およびTBSCl(2.84 g, 18.86 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。大部分のDMFを、減圧下にて濃縮して、残留物を水で希釈して、白色沈殿物を生成させた。この固体を濾去して、フィルターケーキを、4時間真空乾燥させて、中間体A1H(5.1 g, 83%)を得た。MS(ES)：m/z = 392.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21(br. s., 1H), 7.94(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.86(dt, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.37(m, 2H), 7.35(s, 1H), 4.58(br. s., 1H), 4.09 - 3.92(m, 2H), 3.63(s, 1H), 0.91 - 0.79(m, 9H).
【0401】
中間体A1I：(2-(3-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イル)メタノール
【化279】
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中間体A1H(4.945 g, 12.61 mmol)/THF(126 mL)の溶液に、-15℃で1MのLAH/THF(31.5 mL, 31.5 mmol)溶液を滴加して、反応混合物をその温度で3時間攪拌した。LC-MSにより、主な未反応の出発物質が示される。このようにして、さらなる1M LAH 溶液/THF(6.31 mL, 6.31 mmol, 0.5 当量)を、-15℃で滴加して、RMを、室温まで徐々に昇温させて、さらに16時間攪拌した。反応混合物を、-15℃で、H2O(31.5 mL)、NaOH(15% 水溶液, 31.5 mL)およびH2O(92 mL)を連続添加して注意深くクエンチした。スラリーを、次いで室温で、〜30分間攪拌して、次いで無水MgSO4を添加する。混合物を、15分間さらに攪拌して、次いで無機物質を濾去した。フィルターケーキを、THF(150 mL)で洗った。二相の濾液を、減圧下にて濃縮して、THFを除去する。残留水層を、DCM(3x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、TBSが切断された中間体A1I(3.1 g, 93%)を僅かに濁った黄色粘性固体として得た。MS(ES)：m/z = 264.0 [M+H]+.
【0402】
中間体A1J：7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
【化280】
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中間体A1I(2.37 g, 8.97 mmol)/DCM(90 mL)の溶液に、TBSCl(2.57 g, 17.05 mmol)、DMAP(0.164 g, 1.346 mmol)およびTEA(3.75 mL, 26.9 mmol)を加えて、反応混合物を室温で6時間攪拌した。次いで、それを飽和NaHCO3水溶液で希釈して、2層を分離した。水層を、DCM(2x50 mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、油状物として得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 40〜65% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1J(3.194 g, 94%)を、無色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 378.1 [M+H]+.
【0403】
中間体A1K：tert-ブチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化281】
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中間体A1J(3.194 g, 8.45 mmol)/DCM(85 mL)の溶液に、Boc2O(2.213 g, 10.14 mmol)、DMAP(0.103 g, 0.845 mmol)およびTEA(3.53 mL, 25.4 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、それを、飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、2層を分離した。水層を、DCM(2x50 mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、乾燥して、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、固体を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1K(3.392 g, 84%)を油状物として得た。MS(ES)：m/z = 478.08 [M+H]+.
【0404】
中間体A1L：tert-ブチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-クロロフェニル)-3-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化282】
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DCM(37.8 mL)およびMeOH(9.46 mL)中の中間体A1K(3.392 g, 7.09 mmol)の溶液に、NIS(7.66 g, 34.1 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで2時間攪拌した。次いで、溶液を減圧下にて濃縮して、固体を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 10〜15% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1L(4.28 g,＞99%)を半固体として得た。MS(ES)：m/z = 604.08 [M+H]+.
【0405】
中間体A1M：tert-ブチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-クロロフェニル)-3-シアノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化283】
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中間体A1L(1.0 g, 1.656 mmol)/DMF(16.56 mL)の溶液に、CuCN(0.371 g, 4.14 mmol)を加えて、反応混合物を、油浴内の密封管中において120℃で16時間加熱した。無機物を、次いで濾去して、フィルターケーキをEtOAcで洗った。濾液を合わせて、減圧下にて濃縮して、粗製残留物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 10〜15% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1M(0.425 g, 51%)を油状物として得た。MS(ES)：m/z = 504.08 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 - 7.78(m, 2H), 7.69 - 7.50(m, 2H), 4.88(d, J=17.6 Hz, 1H), 4.71(d, J=17.6 Hz, 1H), 4.48(br. s., 1H), 4.13(br. s., 1H), 4.00 - 3.91(m, 2H), 3.81(br. s., 1H), 1.53 - 1.43(m, 9H), 0.88 - 0.77(m, 9H).
【0406】
中間体A1N：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化284】
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中間体A1M(1.4 g, 2.78 mmol)/DMSO(27 mL)の溶液に、5M KOH(2.78 mL, 13.91 mmol)水溶液およびH2O2(5.68 mL, 55.7 mmol, H2O中の30% w/v)を加えて、反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、それを大量の水で希釈して、水相を、EtOAc(3x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、粗製固体を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 100% EtOAcで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、TBSが切断された中間体A1N(0.95 g, 84%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 407 [M+H]+.
【0407】
中間体A1O：2-(3-クロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化285】
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中間体A1N(0.17 g, 0.418 mmol)/DCM(4.18 mL)の溶液に、TFA(0.644 mL, 8.36 mmol)を加えて、反応混合物を1時間室温で攪拌した。次いで揮発性物質を、減圧下でエバポレートして、残留物を、飽和NaHCO3水溶液を用いて塩基性とした。2層を分離して、水層をDCM(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて濾過して、減圧濃縮して、粗製固体を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(25 g REDISEP(登録商標)column, 35% MeOH/DCMで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1O(0.073 g, 57%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 307 [M+H]+.
【0408】
化合物A1：2-(3-クロロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化286】
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中間体A1O(0.027 g, 0.088 mmol)/DMF(1.76 mL)の溶液に、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.019 g, 0.132 mmol)およびTEA(0.037 mL, 0.264 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を、濾去して、濾液を、分取LC/MSにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、化合物A1(0.029 g, 70%)を得た。MS(ES)：m/z = 451 [M+H]+；HPLC保持時間 1.41分および2.16分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 - 7.69(m, 3H), 7.69 - 7.60(m, 3H), 7.50 - 7.40(m, 2H), 7.38(br. s., 1H), 7.23(br. s., 1H), 4.99 - 4.84(m, 2H), 4.38 - 4.28(m, 1H), 4.12 - 4.01(m, 2H), 3.96 - 3.87(m, 1H), 3.81(dd, J=11.0, 7.3 Hz, 1H), 1.91(s, 1H).
【0409】
表30に記述された化合物は、中間体A1Oを対応するアニリンと反応させることにより合成された。
【表30】
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【0410】
【化287】
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【0411】
中間体A5A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-7-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化288】
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-78℃に冷却した中間体A1N(0.15 g, 0.369 mmol)/DCM(4.92 mL)の懸濁液に、DAST(0.073 mL, 0.553 mmol)を加えた。反応混合物はすぐに均質となった。反応物質を、室温で2時間撹拌した。それを、NaHCO3の飽和水溶液でクエンチした。有機層を、分離して、水層をDCM(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(25 g REDISEP(登録商標)column, 55% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A5A(0.054 g, 35.8%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 409 [M+H]+.
【0412】
中間体A5B：2-(3-クロロフェニル)-7-(フルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, 2 TFA
【化289】
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中間体A5A(0.054 g, 0.132 mmol)/DCM(1.321 mL)の溶液に、TFA(0.102 mL, 1.321 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、減圧下にて濃縮して、残留物を得た。残留物を、真空乾燥させて、中間体A5B(0.071 g,＞ 99%)をビスTFA塩として得た。MS(ES)：m/z = 309.0 [M+H]+.
【0413】
化合物A5：2-(3-クロロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-7-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化290】
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中間体A5B(0.035 g, 0.065 mmol)/DMF(0.65 mL)の溶液に、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.019 g, 0.130 mmol)およびDIPEA(0.057 mL, 0.326 mmol)を加えて、反応混合物を、1時間室温で攪拌した。混合物を濾去して、濾液を、分取LC/MSにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、化合物A5(0.017 g, 59%)を得た。MS(ES)：m/z = 453.30 [M+H]+；HPLC保持時間 1.44分および2.31分 (HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73(d, J=7.6 Hz, 3H), 7.67(d, J=8.5 Hz, 3H), 7.51 - 7.38(m, 3H), 7.31(br. s., 1H), 5.08(d, J=5.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.86(m, 3H), 4.81(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.70(br. s., 1H), 4.65(br. s., 1H), 4.18(d, J=10.1 Hz, 1H), 4.04(dd, J=14.0, 6.4 Hz, 1H).
【0414】
表31に記述された化合物は、中間体A5Bを対応する試薬と反応させることにより合成された。
【表31】
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【0415】
【化291】
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【0416】
中間体A12A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-7-ホルミル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化292】
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中間体A1N(0.2 g, 0.492 mmol)/DCM(4.92 mL)の懸濁液に、デス・マーチンペルヨージナン(0.271 g, 0.639 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで16時間攪拌した。次いで、混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。2層を分離して、水層をDCM(2 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 75% EtOAc/ヘキサン〜100% EtOAcのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A12A(0.054 g, 35.8%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 409 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.75(s, 1H), 7.65 - 7.54(m, 1H), 7.54 - 7.33(m, 4H), 5.50(br. s., 1H), 4.96(d, J=16.8 Hz, 2H), 4.77(br. s., 1H), 4.59(d, J=16.1 Hz, 1H), 3.65(d, J=12.3 Hz, 1H), 1.58 - 1.37(m, 9H).
【0417】
中間体A12B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-7-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化293】
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中間体A12A(0.105 g, 0.259 mmol)/DCM(2.59 mL)の溶液に、0℃で、DAST(0.103 mL, 0.778 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で16時間撹拌した。次いでこの反応を、NaHCO3の飽和水溶液でクエンチした。2層を分離して、水層をDCM(2x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。(25 g REDISEP(登録商標)column, 55〜65% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A12Bを黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 427 [M+H]+.
【0418】
中間体A12C：2-(3-クロロフェニル)-7-(ジフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, 2 TFA
【化294】
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中間体A12Cを、中間体A5B(スキーム39)と同様に、中間体A12BをTFAと反応させて合成した。中間体A12C(0.029 g, 20%)を、ビスTFA塩と同じように行なった。MS(ES)：m/z = 327 [M+H]+.
【0419】
化合物A12：2-(3-クロロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-7-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化295】
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化合物A12を、化合物A5と同様に、中間体A12Cを4-イソシアナトベンゾニトリルとの反応により合成した。MS(ES)：m/z = 471.08 [M+H]+；HPLC 保持時間1.48分および2.35分(HPLC 各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96(s, 1H), 7.78 - 7.70(m, 3H), 7.67(d, J=8.5 Hz, 3H), 7.54 - 7.42(m, 3H), 7.35(br. s., 1H), 6.55(br. s., 1H), 5.16(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.93(br. s., 1H), 4.82(d, J=17.4 Hz, 1H), 4.50(dd, J=14.3, 3.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.79(m, 1H).
【0420】
【化296】
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【0421】
中間体A13A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-7-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化297】
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中間体A1N(0.3 g, 0.737 mmol)/DCM(7.37 mL)の氷冷懸濁液に、TEA(0.123 mL, 0.885 mmol)を加えて、次いで塩化メタンスルホニル(0.063 mL, 0.811 mmol)を滴加した。得られる均一な反応混合物を、室温で2時間撹拌した。この反応を、次いでNaHCO3の飽和水溶液でクエンチした。2層を分離して、水層をDCM(2x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 75%〜85% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A13A(0.208 g, 58.2%)を、白色泡末状物として得た。MS(ES)：m/z = 485 [M+H]+.
【0422】
中間体A13B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化298】
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中間体A13A(0.08 g, 0.165 mmol)/THF(3.30 mL)の溶液に、1M LiEt3BH/THF(1.650 mL, 1.650 mmol)の溶液を、室温で滴加して、反応混合物を2時間攪拌した。次いで、それを、水で慎重にクエンチして、DCM(3x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(25 g REDISEP(登録商標)column, 50% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A13B(0.053 g, 81%)を、白色泡末状物として得た。MS(ES)：m/z = 391.1 [M+H]+.
【0423】
中間体A13C：2-(3-クロロフェニル)-7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, 2 TFA
【化299】
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中間体A13Cを、中間体A5Bと同様に、中間体A13BをTFAと反応させることにより合成した。中間体A13C(0.07 g,＞99%)を、ビスTFA塩と同じ様に行なった。MS(ES)：m/z = 291 [M+H]+.
【0424】
化合物A13：2-(3-クロロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化300】
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化合物A13を、化合物A5と同様に、中間体A13Cを4-イソシアナトベンゾニトリルと反応させることにより合成した。MS(ES)：m/z = 435.0 [M+H]+；HPLC保持時間 1.48分および2.41分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38(s, 1H), 7.77 - 7.59(m, 6H), 7.49 - 7.41(m, 2H), 7.38(br. s., 1H), 7.22(br. s., 1H), 4.97(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.86(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.38(m, 1H), 4.11(dd, J=13.7, 3.7 Hz, 1H), 3.72(dd, J=14.2, 6.9 Hz, 1H), 2.89(s, 1H), 2.73(s, 1H), 1.49(d, J=6.4 Hz, 3H).
【0425】
【化301】
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【0426】
中間体A14A：ジエチル 1-(2,2,3,3,11,11-ヘキサメチル-9-オキソ-4,10-ジオキサ-8-アザ-3-シラドデカン-6-イル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化302】
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THF(14.79 mL)中の中間体104C(1.0 g, 2.96 mmol)、中間体A1B(1.13 g, 3.70 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.78 g, 2.96 mmol)およびTEA(0.41 mL, 2.96 mmol)の溶液を、0℃に冷却して、それにDTBAD(0.7 g, 2.96 mmol)を加えた。次いで、反応混合物を、室温で16時間攪拌して、その後水およびEtOAcで希釈した。2層を分離して、水層を、EtOAc(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜15% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A14A(1.2 g, 65%)を固体として得た。MS(ES)：m/z = 648.1 [M+Na]+.
【0427】
中間体A14B：エチル 7-(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化303】
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中間体A14A(21.5 g, 34.4 mmol)/DCM(344 mL)の溶液に、TFA(47.7 mL, 619 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で48時間攪拌した。揮発性物質を、次いで減圧下にて濃縮した。従って、残留物を、EtOH(75 mL)に直接移しとり、それに水酸化アンモニウム(581 mL, 447 mmol, 30% aq.)を加えた。沈殿物が直ぐに生成した。攪拌を、室温で1時間続けた。生成した固体を濾去した。フィルターケーキを、少量のEtOHで濯いだ。濾液を合わせて、減圧下で部分的にエバポレートして、さらなる沈殿物を生成させた。この固体を、最初のフィルターケーキと合わせて、風乾させて、中間体A14B(18 g, 71.6%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 365.8 [M+H]+.
【0428】
中間体A14C：エチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化304】
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中間体A14B(16.79 g, 46.0 mmol)/DMF(230 mL)の溶液に、TBSCl(8.32 g, 55.2 mmol)、次いでイミダゾール(4.70 g, 69.0 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮して、乾燥させて、残留物を水で希釈して、DCM(2 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(REDISEP(登録商標)330 g, 10〜55% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A14C(16 g, 72.6%)を固体として得た。MS(ES)：m/z = 479.9 [M+H]+.
【0429】
中間体A14D：5-tert-ブチル 3-エチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-ヨード-4-オキソ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
【化305】
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中間体A14C(11.74 g, 24.49 mmol)/トルエン(188 mL)の溶液に、DMAP(4.49 g, 36.7 mmol)、次いでBoc2O(6.41 g, 29.4 mmol)を加えて、反応混合物を、60℃で1時間、その後室温で16時間、油浴中で加熱した。次いで、それを濃縮して、乾燥させて、固体残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(REDISEP(登録商標)220 g, 5〜25% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A14D(13.7 g, 96%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 580.1 [M+H]+.
【0430】
中間体A14E：5-tert-ブチル 3-エチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
【化306】
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中間体A14D(1.0 g, 1.726 mmol)/THF(4.31 mL)の-10℃の溶液に、SUPER-HYDRIDE(登録商標)(2.07 mL, 2.071 mmol, THF中で1M)を30分かけて滴加して、反応混合物を、0℃で2時間攪拌した。それを、次いで水でクエンチして、EtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、部分還元中間体を泡沫状物として得た。MS(ES)：m/z = 604.15 [M+Na]+. それを更なる精製をせずに次工程に使用した。
【0431】
-78℃の上記中間体/DCM(〜8 mL)の溶液に、トリエチルシラン(0.85 mL, 5.18 mmol)、次いでBF3・OEt2(0.65 mL, 5.18 mmol)を加えて、反応混合物を、その温度で1時間攪拌した。そのため、更なるトリエチルシラン(0.852 mL, 5.18 mmol)およびBF3・OEt2(0.656 mL, 5.18 mmol)を加えて、-78℃で3時間攪拌し続けた。反応を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、2層を分離して、水層をDCM(2 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 5〜15% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A14E(0.42 g, 43%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 566.15 [M+H]+.
【0432】
中間体A14F：5-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
【化307】
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エタノール(26.8 mL)およびTHF(53.6 mL)中の中間体A14E(10.0 g, 17.68 mmol)の溶液に、LiOH(6.05 g, 248 mmol)/水(17.86 mL)の懸濁液を加えて、反応混合物を室温で48時間攪拌した。揮発性物質を、減圧濃縮して、水性残留物をEt2Oで抽出した。Et2O層を、廃棄して、水層を、1N HCl水溶液でpH=2まで酸性化した。次いで、それをDCM(4 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、TBS基が無い状態で中間体A14F(6.87 g, 92%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 446.1 [M+Na]+.
【0433】
中間体A14G：tert-ブチル 3-カルバモイル-7-(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化308】
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中間体A14F(6.87 g, 16.23 mmol)/DMF(27.1 mL)の溶液に、DIPEA(11.34 mL, 64.9 mmol)およびHATU(12.34 g, 32.5 mmol)を加えて、混合物を室温で30分間攪拌して、次いでNH4Cl(3.47 g, 64.9 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で16時間攪拌しつづけた。それを、水(250 mL)で希釈して、DCM(3 x 70 mL)で抽出した。有機層を合わせて、大量の水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 5% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A9G(6.75 g, 98%)を固体として得た。MS(ES)：m/z = 423.1 [M+H]+.
【0434】
中間体A14H：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化309】
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2M K3PO4水溶液(18.12 mL, 36.2 mmol)および1,4-ジオキサン(121 mL)中の中間体A14G(5.1 g, 12.08 mmol)および(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(3.16 g, 18.12 mmol)の脱気した溶液に、PdCl2(dppf)(0.884 g, 1.208 mmol)を加えた。反応混合物を、5分間再度脱気して、次いで油浴内において密封管内において85℃で16時間加熱した。混合物を、ほぼ乾燥するまで減圧濃縮して、残留物を、DCMおよび水との間に分割して、2層を分離して、水層をDCM(2 x 40 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 65〜90% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A14H(5.08 g,＞99%)を淡褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 425.2 [M+H]+.
【0435】
中間体A14I：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化310】
[この文献は図面を表示できません]
-78℃で中間体A14H(1.84 g, 4.33 mmol)/DCM(43.3 mL)の溶液に、DAST(0.57 mL, 4.33 mmol)を滴加して、次いで反応混合物を室温で2時間攪拌した。それを飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、有機層を分離して、水層をDCM(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、固体を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 10〜55% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A14I(0.56 g, 30.2%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 427.2 [M+H]+.
【0436】
中間体A14J：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(フルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化311】
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中間体A14I(0.2 g, 0.466 mmol)/DCM(4.66 mL)の溶液に、TFA(0.72 mL, 9.32 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、残留物を、飽和NaHCO3水溶液で塩基性として、5% MeOH/DCM(3 x 10 mL)溶液で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、中間体A14J(0.15 g, 100%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 327.2 [M+H]+.
【0437】
化合物A14およびA15：N5-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化312】
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4-アミノ-2-クロロベンゾニトリル(0.047 g, 0.306 mmol)およびTEA(0.085 mL, 0.612 mmol)/THF(3.4 mL)の溶液を、トリホスゲン(0.034 g, 0.115 mmol)/THF(3.4 mL)氷冷溶液に滴加した。この混合物を、その温度で30分間継続し続けて、その後中間体A14J(0.05 g, 0.153 mmol)/DMF(1.7 mL)の溶液を加えた。得られる反応混合物を、室温で16時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下でエバポレートして、残留物を、分取HPLCにより精製して、化合物A14およびA15のラセミ混合物を得た。個々のエナンチオマーA14およびA15を、CHIRALPAK(登録商標)IA 分取 column(30 x 250) mm, 5 μm column, 移動相 40% MeOH/CO2, 背圧 150 bar, 温度 35℃, 流速 70.0 mL/分, 11分間、を用いるキラルSFC精製により分離した。265 nmにてUVでモニターした。化合物A14(S)-アイソマーは、7.24分に溶出し(12.2 mg, 100% ee, 収率= 15.78%)、化合物A15(R)-アイソマーは、8.61分に溶出した(13.4 mg, 100% ee, 収率= 17.33%)。MS：m/z = 505.3 [M+H]+；HPLC保持時間 1.73分および2.69分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 - 7.80(m, 3H), 7.75 - 7.66(m, 1H), 7.59(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.49(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.43(br. s., 1H), 7.31(br. s., 1H), 5.02 - 4.92(m, 2H), 4.90(d, J=13.9 Hz, 1H), 4.80(d, J=9.9 Hz, 1H), 4.69(br. s., 1H), 4.65(br. s., 1H), 4.17(dd, J=14.3, 4.4 Hz, 1H), 4.05(dd, J=14.1, 6.8 Hz, 1H).
【0438】
表32に記述された化合物は、中間体A14Jを対応するアニリンと反応させることにより合成された。
【表32】
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【0439】
【化313】
[この文献は図面を表示できません]
【0440】
中間体A18C：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(ジフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化314】
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中間体A18Cを、中間体A12Cの合成のために、スキーム40に示された合成手順に従って、中間体A14Hから合成した。MS(ES)：m/z = 345.0 [M+H]+.
【0441】
化合物A18およびA19：(S)-N5-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化315】
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化合物A18およびA19のラセミ混合物を、化合物A14およびA15(スキーム42)と同様に、中間体A18Cを4-アミノ-2-クロロベンゾニトリルと反応させることにより合成した。個々のエナンチオマーA18およびA19を、CHIRALPAK(登録商標)AS 分取 column(21 x 250) mm, 10 μm column, 溶媒A:0.1% ジエチルアミン/ヘプタン, 溶媒B：100% EtOH, 開始% B：30, アイソクラティック, 32分間、流速 15.0 mL/分、を用いるキラルSFC精製により分離した。254 nmにてUVでモニターした。化合物A18(S)-アイソマーは、21.012分(10.4 mg, 100% ee, 収率= 12.65%)に溶出され、A19(R)-アイソマーは、11.008分(10.6 mg, 100% ee, 収率= 12.76%)に溶出された。MS(ES)：m/z = 523.3 [M-H]+；HPLC保持時間 1.77分および2.70分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 - 7.80(m, 3H), 7.69(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.60(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.44(m, 2H), 7.40(br. s., 1H), 5.18(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.93(br. s., 1H), 4.82(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.51(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.88(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.39(br. s., 1H).
【0442】
表33に記述された化合物は、化合物A18およびA19と同様に、中間体A18Cを対応する試薬と反応させることにより合成された。
【表33】
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【0443】
【化316】
[この文献は図面を表示できません]
【0444】
中間体A24A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(モルホリノメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化317】
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中間体A18A(0.17 g, 0.402 mmol)/DCM(5.36 mL)およびMeOH(2.68 mL)の溶液に、モルホリン(0.088 mL, 1.005 mmol)、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.076 g, 1.21 mmol)および氷酢酸(0.023 mL, 0.402 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で8時間攪拌した。それを、飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、2層を分離して、水層をDCM(2 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 40〜60% EtOAc/DCMのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A24A(0.086 g, 43.3%)をオフホワイト泡沫状物として得た。MS(ES)：m/z = 494.1 [M+H]+.
【0445】
中間体A24B：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(モルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, 2 TFA
【化318】
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中間体A24A(0.086 g, 0.174 mmol)/DCM(1.74 mL)の溶液に、TFA(0.134 mL, 1.741 mmol)を加えて、反応混合物を、1時間室温で攪拌した。次いで、それを濃縮して、減圧乾燥させて、粗製中間体A24B(0.105 g, ＞99%)をビスTFA塩として得た。MS(ES)：m/z = 394.0.
【0446】
化合物A24およびA25：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-7-(モルホリノメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化319】
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中間体A24B(0.054 g, 0.087 mmol)/DMF(0.87 mL)の溶液に、DIPEA(0.091 mL, 0.521 mmol)、次いで4-イソシアナトベンゾニトリル(0.038 g, 0.260 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で1時間攪拌した。それを、分取HPLCにより精製して、化合物A24およびA25のラセミ混合物を得た。個々のエナンチオマーA24およびA25を、CHIRALCEL(登録商標) OD preparative column(21 x 250) mm, 10 μm column, 溶媒A：0.1% ジエチルアミン/ヘプタン, 溶媒B：100% EtOH, 開始% B：25, アイソクラティック, 流速 15.0 mL/分で35分間、を用いるキラルSFC精製により分離した。254 nmにてUVでモニターした。化合物A24(S)-アイソマーは、25.022 分に溶出し(9.7 mg, 100% ee, 収率=20.56%)、化合物A25(R)-アイソマーは、18.054 分に溶出した(7.6 mg, 100% ee, 収率= 15.94%)。MS：m/z = 538.2 [M+H]+；HPLC保持時間 1.57分および2.46分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.64(m, 5H), 7.48(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.41(br. s., 1H), 7.25(br. s., 1H), 5.20(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.71(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.50(m, 1H), 4.45(d, J=14.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.71(m, 1H), 3.55(br. s., 4H), 2.83 - 2.74(m, 2H), 2.64 - 2.52(m, 3H), 2.38 - 2.25(m, 2H).
【0447】
【化320】
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【0448】
中間体A26A：5-(tert-ブトキシカルボニル)-3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-7-カルボン酸
【化321】
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中間体A14H(2.0 g, 4.71 mmol)/DMF(47.1 mL)の溶液に、ピリジニウムジクロメート(12.40 g, 33.0 mmol)を加えて、反応混合物を室温で48時間攪拌した。それを次いで、水(250 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製中間体A26A(1.47 g, 71.2%)を褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 439.3 [M+H]+.
【0449】
中間体A26B：5-tert-ブチル 7-メチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5,7(4H)-ジカルボキシレート
【化322】
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DCM(16.75 mL)およびMeOH(16.75 mL)中の粗製中間体A26A(1.47 g, 3.35 mmol)の溶液に、TMS-ジアゾメタン(5.02 mL, 10.05 mmol, 2M THF溶液)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで混合物を、濃縮して、減圧下にて乾燥させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 45〜55% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A26B(0.9 g, 59.4%)を白色非結晶固体として得た。MS(ES)：m/z = 451.3 [M-H]+.
【0450】
中間体A26C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化323】
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-78℃で中間体A26B(0.9 g, 1.990 mmol)/THF(19.90 mL)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(3.32 mL, 9.95 mmol,ヘキサン中で3M)の溶液を滴加した。反応混合物を、徐々に室温に到達させて、16時間攪拌した。それを、NH4Clの飽和水溶液でクエンチして、2層を分離して、水層を、EtOAc(2 x 60 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 60〜70% EtOAc/DCMのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A26C(0.84 g, 93%)を、黄色固体として得た。(ES)：m/z = 453.08 [M+H]+.
【0451】
中間体A26D：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化324】
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中間体A26C(0.45 g, 0. 994 mmol)/DCM(10.0 mL)の溶液に、TFA(1.53 mL, 19.87 mmol) を加えて、反応混合物を、室温で1時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて濃縮して、残留物を、飽和NaHCO3水溶液で中和して、5% MeOH/DCM(3 x 20 mL)溶液で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、中間体A26D(0.34 g, 96%)を固体として得た。(ES)：m/z = 375.02 [M+Na]+.
【0452】
化合物A26およびA27：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-7-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化325】
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中間体A26D(0.05 g, 0.142 mmol)、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.051 g, 0.354 mmol)およびDIPEA(0.087 mL, 0.496 mmol)/DMF(1.42 mL)の溶液を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、分取HPLCにより精製して、化合物A26およびA27のラセミ混合物を得た。個々のエナンチオマーA26およびA27を、CHIRALPAK(登録商標) IA preparative column(30 x 250) mm, 5 μm column, 移動相：40% MeOH/CO2, 背圧150 bar, 温度35℃, 流速 70.0 mL/分で16分間、を用いるキラルSFC分離により分離した。265 nmにてUVでモニターした。化合物A26(S)-アイソマーは5.71分に溶出し(13.5 mg, 100% ee, 収率=18.59%)、化合物A27(R)-アイソマーは、11.43分に溶出した(13.6 mg, 100% ee, 収率= 19.12%)。MS(ES)：m/z = 497.4 [M+H]+；HPLC保持時間 1.50分および2.41分(方法HおよびIの各々)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.62(m, 5H), 7.49(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.43(br. s., 1H), 7.28(br. s., 1H), 5.02(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.83(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.43(dd, J=13.9, 3.7 Hz, 1H), 4.26(t, J=3.9 Hz, 1H), 3.71(dd, J=14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.37(d, J=5.1 Hz, 1H), 1.32(s, 3H), 1.08(s, 3H).
【0453】
【化326】
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【0454】
中間体A28B：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,7-ジカルボキサミド, 2 TFA
【化327】
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DMF(2.35 mL)中の中間体A26A(0.103 g, 0.235 mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン、HCl(0.13 g, 0.939 mmol)、HATU(0.18 g, 0.469 mmol)およびDIPEA(0.164 mL, 0.939 mmol)の溶液を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体アミドA28Aを得た。MS(ES)：m/z = 544.1 [M+Na]+. 粗生成物を、精製をせずに、Boc基の脱保護を行なった。
中間体A28A/DCM(2 mL)の溶液に、TFA(0.27 mL, 3.52 mmol)を加えて、反応混合物を、1時間室温で攪拌した。次いで、混合物を濃縮して、乾燥させて、粗製中間体A28B(0.15 g,＞99%)をビスTFA塩として得た。MS(ES)：m/z = 422.0 [M+H]+.
【0455】
化合物A28およびA29：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-N7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5,7(4H)-triカルボキサミド
【化328】
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中間体A28B(0.065 g, 0.100 mmol)/DMF(1.0 mL)の溶液に、DIPEA(0.087 mL, 0.500 mmol)、次いで4-イソシアナトベンゾニトリル(0.036 g, 0.250 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で1時間攪拌した。それを、分取HPLCにより精製して、化合物A28およびA29のラセミ混合物を得た。個々のエナンチオマーA28およびA29を、CHIRALPAK(登録商標) IA preparative column(30 x 250) mm, 5 μm column, 移動相：45% MeOH/CO2, 温度35℃, 流速 70.0 mL/分で23分間、を用いるキラルSFC分離により分離した。UVにより266 nmでモニターした。化合物A28(S)-アイソマーは5.43分に溶出し(5.1 mg, 100% ee, 収率= 8.92%)、化合物A29(R)-アイソマーは17.43分に溶出した(5.0 mg, 100% ee, 収率= 8.3%)。MS(ES)：m/z = 566.3 [M+H]+；HPLC保持時間1.60分および2.17分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.82(dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.57(m, 5H), 7.47(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.40(br. s., 1H), 7.27(br. s., 1H), 5.19(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.97(br. s., 1H), 4.76(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.38(m, 1H), 3.97(d, J=10.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.77(m, 1H), 3.75 - 3.60(m, 2H), 3.41(br. s., 1H), 3.37 - 3.27(m, 1H), 3.27 - 3.14(m, 1H), 1.70(d, J=12.5 Hz, 1H), 1.58(d, J=12.5 Hz, 1H), 1.50 - 1.28(m, 2H).
【0456】
【化329】
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【0457】
中間体A30C：2-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(フルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化330】
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【0458】
中間体A30Cを、中間体A14Jと同様に、中間体A14Gを3,4-ジクロロフェニルボロン酸と先ずカップリングさせて、次いでスキーム42に記述された合成手順に従って合成した。MS(ES)：m/z = 343.1 [M+H]+.
【0459】
化合物A30およびA31：N5-(4-シアノフェニル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【0460】
[この文献は図面を表示できません]
DMF(1.46 mL)中の中間体A30C(0.05 g, 0.146 mmol)、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.052 g, 0.364 mmol)およびDIPEA(0.076 mL, 0.437 mmol)の溶液を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、分取HPLCにより精製して、化合物A30およびA31のラセミ混合物を得た。個々のエナンチオマーA30およびA31を、キラルSFC精製により分離した：CHIRALPAK(登録商標) IA preparative column(30 x 250) mm, 5 μm column, 16分間で流速70.0 mL/分；移動相：40% MeOH/CO2, 温度：35℃, 背圧 150 bar, 265 nmにてUVでモニター, 背圧：150 bar。化合物A30(S)-アイソマーは、9.23分に溶出し(14.4 mg, 100% ee, 収率= 20.28%)、化合物A31(R)-アイソマーは、12.89分に溶出する(14.0 mg, 100% ee, 収率= 19.72%)。MS(ES)：m/z = 487.3 [M+H]+；HPLC保持時間1.62分および2.49 分(方法HおよびIの各々)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89(s, 1H), 7.77 - 7.59(m, 6H), 7.42(br. s., 1H), 7.38(br. s., 1H), 5.06(d, J=5.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.91(m, 3H), 4.88(d, J=12.1 Hz, 1H), 4.78(d, J=10.3 Hz, 1H), 4.68(br. s., 1H), 4.63(br. s., 1H), 4.20 - 4.11(m, 1H), 4.11 - 4.01(m, 1H).
【0461】
【化331】
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【0462】
中間体A32C：2-(3,4-ジクロロフェニル)-7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化332】
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中間体A32Cを、中間体A13C(スキーム41)の製造に類似した合成手順を用いて、中間体A30Aから合成した。
MS(ES)：m/z = 325.1 [M+H]+.
【0463】
化合物A32およびA33：N5-(tert-ブチル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化333】
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DMF(1.54 mL)中の中間体A32C(0.05 g, 0.154 mmol)、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.057 g, 0.384 mmol)およびDIPEA(0.08 mL, 0.461 mmol)の溶液を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、分取HPLCにより精製して、化合物A32およびA33のラセミ混合物を得た。個々のエナンチオマーA32およびA33を、キラルSFC精製により分離した:CHIRALPAK(登録商標) AD preparative column(21 x 250) mm, 10 μm column, 溶媒A：0.1% ジエチルアミン/ヘプタン, 溶媒B：100% EtOH, 開始% B：5.0, アイソクラティック, 流速15.0 mL/分で70分間。254 nmにてUVでモニターした。化合物A32の(S)-アイソマーは、38.833分に溶出し(18.7 mg, 100% ee, 収率= 25.9%)、化合物A33の(R)-アイソマーは、48.49分に溶出した(18.3 mg, 100% ee, 収率= 25.4%)。MS(ES)：m/z = 469.3；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 - 7.62(m, 6H), 7.43(br. s., 1H), 7.33(br. s., 1H), 4.99(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.86(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.40(m, 1H), 4.12(dd, J=13.9, 3.7 Hz, 1H), 3.72(dd, J=14.1, 6.8 Hz, 1H), 3.38(d, J=4.8 Hz, 1H), 1.50(d, J=6.2 Hz, 3H).
【0464】
【化334】
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【0465】
中間体A34D：2-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化335】
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【0466】
中間体A34Dを、中間体A26D(スキーム45)の製造に類似した合成手順を用いて、中間体A30Aから合成した。MS(ES)：m/z = 369.1 [M+H]+.
【0467】
化合物A34およびA35：N5-(4-シアノフェニル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化336】
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化合物A34およびA35のラセミ混合物を、化合物A26およびA27(スキーム45)と同様に、中間体A34Dを4-イソシアナトベンゾニトリルと反応させることにより合成した。反応混合物を、分取HPLCにより精製して、化合物A34およびA35のラセミ混合物を得た。個々のエナンチオマー A34およびA35をキラルSFC分離により分離した：CHIRALPAK(登録商標) IA preparative column(30 x 250) mm, 5 μm column, 移動相：40% MeOH/CO2, 温度35℃, 背圧150 bar, 流速 70.0 mL/分で25分間。265 nmにてUVでモニターした。化合物A34(S)-アイソマーは、7.45分に溶出し(13.4 mg, 100% ee, 収率= 19.28%)、化合物A35(R)-アイソマーは、18.57分に溶出した(12.8 mg, 100% ee, 収率= 18.41%)。MS(ES)：m/z = 513.3 [M+H]+；HPLC保持時間 1.64分および2.54分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90(s, 1H), 7.77 - 7.59(m, 7H), 7.43(br. s., 1H), 7.36(br. s., 1H), 5.01(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.81(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.43(d, J=14.3 Hz, 1H), 4.27(br. s., 1H), 3.69(d, J=9.5 Hz, 1H), 1.32(s, 3H), 1.13 - 1.04(m, 3H).
【0468】
【化337】
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【0469】
中間体A36A：(Z)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,4-ジエトキシ-3-ヒドロキシブタ-2-エン-1-オン
【化338】
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-78℃の1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)エタノン(16.25 g, 94 mmol)の溶液およびエチル 2,2-ジエトキシアセテート(20.73 mL, 113 mmol)/THF(392 mL)に、LDA溶液(51.8 mL, 104 mmol, THF中で2M)を滴加した。得られる反応混合物を、徐々に室温に到達させて、16時間攪拌し続けた。反応を、水で慎重にクエンチして、EtOAcで希釈した。2層を分離して、水層をEtOAc(2 x 150 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(1500 g Commodity column, 10% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A36A(9.97 g, 35%)を固体として得た。MS(ES)：m/z = 257 [M-OEt]+.
【0470】
中間体A36B：3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(ジエトキシメチル)-1H-ピラゾール
【化339】
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中間体A36A(19.37 g, 64.0 mmol)/EtOH(128 mL)の溶液に、ヒドラジン水和物(4.9 mL, 64.0 mmol, 64% 溶液)を加えて、この反応を、室温で2時間攪拌し続けた。エタノールを、減圧下にて濃縮して、残留物を、水とEtOAcとの間に分割した。2層を分離して、水層を、EtOAc(2 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(330 g REDISEP(登録商標)column, 0〜20% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A36B(17.08 g, 89%)を、黄褐色シロップとして得て、これは後に固化した。MS(ES)：m/z = 253 [M-OEt]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.87(dd, J=7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.68(ddd, J=8.5, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 7.19(t, J=8.7 Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 5.75(s, 1H), 3.76 - 3.57(m, 4H), 1.35 - 1.24(m, 7H).
【0471】
中間体A36C：2-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(ジエトキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトニトリル
【化340】
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0℃で中間体A36B(1.21 g, 4.04 mmol)/DMF(10.22 mL)の溶液に、NHMDS(4.24 mL, 4.24 mmol, THF中で1M)の溶液を加えて、反応を、その温度で30分間撹拌し続けて、次いで2-クロロアセトニトリル(0.283 mL, 4.44 mmol)を添加した。得られる混合物を、室温で16時間撹拌した。それを、飽和NH4Cl水溶液を添加して、水層を、EtOAcで抽出した(3 x 25 mL)。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサン)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A36C(1.0 g, 73.3%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 338.2 [M+H]+.
【0472】
中間体A36D：1-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(ジエトキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
【化341】
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-78℃で中間体A36C(0.5 g, 1.480 mmol)/THF(7.40 mL)の溶液に、メチルリチウム(0.925 mL, 1.48 mmol, ジエチルエーテル中で1.6M)の溶液を加えて、この反応物を、その温度で1時間撹拌した。次に、2-(ブロモメチル)オキシラン(0.125 mL, 1.48 mmol)/THF(2 mL)の溶液を滴加した。反応物を、-78℃で1時間撹拌した。次いで、臭化メチルマグネシウムの溶液(0.493 mL, 1.48 mmol, ジエチルエーテル中で3M)を、-78℃で加えて、得られる反応混合物を、室温に昇温させた。16時間後に、反応物を、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチして、2層を分離して、水層を、EtOAc(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 0〜20% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A36D(0.197 g, 33.8%)を固体として得た。MS(ES)：m/z = 394.1 [M+H]+.
【0473】
中間体A36E：1-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(ジエトキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-オキソシクロブタンカルボニトリル
【化342】
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中間体A36D(4.6 g, 11.68 mmol)/DCM(58.4 mL)の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(7.43 g, 17.52 mmol)を加えて、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、それを、飽和NaHCO3水溶液および飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を添加して、クエンチした。2層を分離して、水層をDCM(2 x 70 mL)で抽出して、有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(220 g REDISEP(登録商標)column, 0〜15% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A36E(3.98 g, 87%)を無色シロップとして得た。MS(ES)：m/z = 392.1 [M+H]+.
【0474】
中間体A36F：1-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(ジエトキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニトリル
【化343】
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0℃で中間体A36E(3.98 g, 10.16 mmol)/DCM(67.7 mL)の溶液に、DAST(4.03 mL, 30.5 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で18時間攪拌した。それを、飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、2層を分離して、水層をDCM(2 x 60 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(220 g REDISEP(登録商標)column, 10〜15% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A36F(3.075 g, 73.2%)を淡黄色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 414.17 [M+H]+.
【0475】
中間体A36G：(1-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(ジエトキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミン
【化344】
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0℃のMeOH(74.3 mL)中の中間体A36F(3.075 g, 7.43 mmol)および塩化コバルト(II)(2.96 g, 22.29 mmol)の懸濁液に、NaBH4(2.81 g, 74.3 mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物は、すぐに黒色に変色し、激しいガスの発生が観察された。反応物を、油浴において50℃で4時間加熱して、次いで室温で16時間撹拌した。反応混合物を、次いでCELITE(登録商標)プラグを通して濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、残留物を得た。この残留物をDCMに懸濁して、濾去した。濾液を、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 65〜75% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A36G(1.1 g, 35.4%)を、無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.86(dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.65(ddd, J=8.6, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 7.17(t, J=8.7 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 5.61(s, 1H), 3.75 - 3.45(m, 7H), 3.21(s, 2H), 3.01(ddd, J=15.4, 13.1, 4.9 Hz, 2H), 1.27(t, J=7.0 Hz, 6H).
【0476】
中間体A36H：2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロ-6'H-スピロ[シクロブタン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]
【化345】
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中間体A36G(1.017 g, 2.434 mmol)/THF(24.34 mL)の溶液に、濃HCl(0.61 mL, 7.30 mmol)水溶液を加えた。沈殿物が形成して、反応は継続し、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、水性残留物を、飽和NaHCO3水溶液で塩基性として、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製中間体A36H(0.79 g, 100%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 326.0 [M+H]+.
【0477】
中間体A36I：2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロ-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ [シクロブタン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]
【化346】
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EtOH(24.25 mL)およびTHF(24.25 mL)中の中間体A36H(0.79 g, 2.425 mmol)の溶液に、NaBH4(0.459 g, 12.13 mmol)を室温で加えて、反応混合物を16時間攪拌した。それを、水で希釈して、DCM(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 55〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A36I(0.139 g, 17.49%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 328.1 [M+H]+.
【0478】
中間体A36J：tert-ブチル 2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロ-4'H-スピロ [シクロブタン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
【化347】
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中間体A36I(0.137 g, 0.418 mmol)/DCM(4.18 mL)の溶液に、TEA(0.175 mL, 1.254 mmol)、DMAP(5.11 mg, 0.042 mmol)およびBoc2O(0.109 g, 0.502 mmol)を加えて、反応混合物を16時間攪拌した。それを、飽和NaHCO3水溶液を加えてクエンチして、この2層を、分離して、水層をDCM(2 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 21% EtOAc/ヘキサンで溶出る)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A36J(0.14 g, 78%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 428.1 [M+H]+.
【0479】
中間体A36K：tert-ブチル 2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロ-3'-ヨード-4'H-スピロ[シクロブタン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
【化348】
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中間体A36J(0.14 g, 0.327 mmol)/DCM(2.62 mL)およびMeOH(0.654 mL)の溶液に、NIS(0.221 g, 0.982 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で3時間撹拌し続けた。それを、次いで減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 18% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A36K(0.179 g, 100%)を、白色泡末状物として得た。MS(ES)：m/z = 554.0 [M+H]+.
【0480】
中間体A36L：tert-ブチル 2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3'-シアノ-3,3-ジフルオロ-4'H-スピロ[シクロブタン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
【化349】
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中間体A36K(0.148 g, 0.267 mmol)/DMF(5.35 mL)の脱気した溶液に、シアン化銅(I)(0.061 g, 0.668 mmol)を加えて、混合物を、再度N2で5分間脱気して、次いで油浴中で密封管内において120℃で20時間加熱した。反応混合物を、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A36L(0.095 g, 52.59%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 478.3 [M+Na]+.
【0481】
中間体A36M：tert-ブチル 3'-カルバモイル-2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロ-4'H-スピロ[シクロブタン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
【化350】
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中間体A36L(0.095 g, 0.210 mmol)/DMSO(2.1 mL)の氷冷溶液に、5M KOH水溶液(0.21 mL, 1.049 mmol)を加えて、次いで30% H2O2水溶液(0.429 mL, 4.20 mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、それを水で希釈して、EtOAc(2 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、黄色油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/DCMで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A36M(0.073 g, 73.9%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 471.1 [M+H]+.
【0482】
中間体A36N：2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロ-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロブタン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3'-カルボキサミド, TFA
【化351】
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【0483】
中間体A36M(0.073 g, 0.155 mmol)/DCM(1.55 mL)の溶液に、TFA(0.24 mL, 3.10 mmol) を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌し続けた。それを、次いで乾燥状態まで濃縮して、残留物を、20分間真空乾燥させて、粗製中間体A36N(0.073 g,＞99%)をモノTFA塩として得た。
【0484】
化合物A36：2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5'-(4-シアノフェニル)-3,3-ジフルオロ-4'H-スピロ[シクロブタン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3',5'(6'H)-ジカルボキサミド
【化352】
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中間体A36N(0.037 g, 0.076 mmol)およびDIPEA(0.067 mL, 0.382 mmol)/DMF(1.0 mL) の溶液に、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.022 g, 0.153 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌し続けた。次いで、それを分取HPLCにより精製して、化合物A36(16.9 mg, 42.6%)を得た。MS(ES)：m/z = 515.3 [M+H]+；HPLC保持時間 1.89分および2.77分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.68(m, 3H), 7.65(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.54 - 7.39(m, 2H), 7.32(br. s., 1H), 5.01(s, 2H), 4.24 - 4.16(m, 1H), 4.14(s, 2H), 3.40(d, J=14.7 Hz, 2H), 3.12 - 2.99(m, 2H).
【0485】
【化353】
[この文献は図面を表示できません]
【0486】
中間体A37A：ジ-tert-ブチル(3-ブロモ-4-シアノフェニル)カルバメート
【化354】
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4-アミノ-2-ブロモベンゾニトリル(4.68 g, 23.75 mmol)/THF(60 mL)の溶液に、TEA(6.62 mL, 47.5 mmol)、DMAP(0.290 g, 2.375 mmol)およびBOC-無水物(5.63 mL, 24.23 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで終夜撹拌した。それを濃縮して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜15% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A37A(3.8 g, 40.3%)を得た。MS(ES)：m/z = 420.8 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.71 - 7.53(m, 2H), 7.50(d, J=1.5 Hz, 1H), 1.48(s, 18H).
【0487】
中間体A37B：4-アミノ-2-モルホリノベンゾニトリル
【化355】
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バイアルに、中間体A37A(300 mg, 0.755 mmol)、モルホリン(132 mg, 1.510 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(109 mg, 1.133 mmol)、Pd2(dba)3(69.2 mg, 0.076 mmol)、XantPhos(87 mg, 0.151 mmol)およびジオキサン(8 mL)を加えた。反応混合物を、5分間窒素でパージして、ふたを閉めた。それを、105℃で5時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、等量部の水およびDCMで希釈した。有機層を分離して、水層を、DCMで2回以上抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。粗製物質を、DCM(15 mL)に溶解して、TFA(3 mL)で処理した。反応混合物を、RTで終夜攪拌して、濃縮した。残留物を、20% MeOH/CHCl3で希釈して、飽和NaHCO3水溶液を用いて慎重にクエンチした。有機層を、分離して、水層をCHCl3で2回以上抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 30〜80% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A37B(62 mg, 40.5%)を得た。MS(ES)：m/z = 204.1 [M+H]+.
【0488】
中間体A37D：4-アミノ-2-シクロプロピルベンゾニトリル
【化356】
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マイクロ波用バイアルに、シクロプロピルボロン酸(441 mg, 5.14 mmol)、中間体A37A(510 mg, 1.284 mmol)、THF(8 mL)、2M水酸化カリウム水溶液(2.57 mL, 5.14 mmol)およびPd(Ph3P)4(148 mg, 0.128 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素で3分間パージして、マイクロ波にて100℃で2時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、等量部の水およびDCMで希釈した。有機層を、分離して、水層を、DCMで2回以上抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を、濃縮して、粗製中間体A37Cを得て、これをさらなる精製をせずにそのまま使用した。
【0489】
粗製中間体A37C/DCM(15 mL)の溶液に、TFA(6 mL)を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌して、濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A37D(84 mg, 41.4%)を得た。MS(ES)：m/z = 159.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)) δ ppm 7.22(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.54(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.39(dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.74(m, 1H), 1.06 - 0.94(m, 2H), 0.80 - 0.63(m, 2H).
【0490】
化合物A37：2-(3-クロロフェニル)-N5-(4-シアノ-3-モルホリノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化357】
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0℃に冷却したトリホスゲン(25 mg, 0.084 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、中間体A37B(35 mg, 0.172 mmol)およびTEA(0.096 mL, 0.689 mmol)/THF(2 mL)の溶液を加えた。得られる懸濁液を、0℃で30分間攪拌して、次いで、中間体156E(42.9 mg, 0.155 mmol)/DMF(1 mL) の溶液を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌して、等量部の水およびDCMで希釈した。有機層を、分離して、水層を、DCMで2回以上抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を、濃縮して、粗製物質を得て、これを分取HPLCにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、真空乾燥させて、化合物A37(8.2 mg, 9.4%)を得た。MS(ES)：m/z = 506.3 [M+H+；HPLC保持時間 1.57分および2.17分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.66(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.54(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.42(m, 2H), 7.39(br. s., 1H), 7.20(br. s., 1H), 6.90(s, 1H), 6.84(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.91(s, 2H), 4.25(br. s., 2H), 4.01(br. s., 2H), 3.73(br. s., 4H), 3.28(m., 3H), 3.34(br. s., 1H).
【0491】
表34に記述された化合物は、化合物A37と同様に、中間体156Eを対応するアミンと反応させることにより合成された。
【表34】
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【0492】
表35に記述された化合物は、化合物A37と同様に、中間体172Bを対応するアミンと反応させることにより合成された。
【表35】
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【0493】
表36に記述された化合物は、化合物A37と同様に、中間体185Aを対応するアミンと反応させることにより合成された。
【表36】
[この文献は図面を表示できません]
【0494】
【化358】
[この文献は図面を表示できません]
【0495】
中間体A60A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-5-エトキシフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化359】
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バイアルに、(3-クロロ-5-エトキシフェニル)ボロン酸(61 mg, 0.304 mmol)、中間体156C(119 mg, 0.304 mmol)、2M K3PO4水溶液(0.46 mL, 0.913 mmol)、ジオキサン(6 mL)およびPdCl2(dppf)(22.27 mg, 0.030 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素で1分間パージして、次いで80℃で終夜加熱した。反応混合物を、等量部の水およびDCMで希釈した。有機層を、分離して、水層をDCMで2回以上抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 20〜80% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A60A(62 mg, 40.5%)を得た。MS(ES)：m/z = 421.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)) δ ppm 7.16(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.00(d, J=1.8 Hz, 2H), 4.99(s, 2H), 4.23(t, J=5.3 Hz, 2H), 4.07(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.96(t, J=5.3 Hz, 2H), 1.53(s, 9H), 1.44(t, J=7.0 Hz, 3H).
【0496】
化合物A60：2-(3-クロロ-5-エトキシフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化360】
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中間体A60A(60 mg, 0.143 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、TFA(1 mL, 12.98 mmol)を加えた。反応混合物を、次いでRTで終夜攪拌して、揮発性物質を除去して、粗製中間体A60BをTFA塩として得た。次いで、TFA塩を、DMF(1 mL)に溶解して、DIPEA(0.018 mL, 0.115 mmol)で処理した。得られる混合物を、5分間攪拌して、4-イソシアナトベンゾニトリル(8.29 mg, 0.057 mmol)を加えた。反応混合物を、1時間攪拌して、この後に、それを濾過して、分取HPLCにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、真空乾燥させて、化合物A60(5.8 mg, 21.7%)を得た。MS(ES)：m/z = 463.3 [M-H]+；HPLC保持時間 1.71分および2.53分 (HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)) δ ppm 7.78 - 7.64(m, 4H), 7.29(s, 2H), 7.22(s, 2H), 7.01(s, 1H), 4.90(s, 2H), 4.25(br. s., 2H), 4.07(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.00(br. s., 2H), 3.37(d, J=8.8 Hz, 2H), 3.18(d, J=4.4 Hz, 1H), 1.34(t, J=6.8 Hz, 3H).
【0497】
化合物A61：N5-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-2-(3-クロロ-5-エトキシフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化361】
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トリホスゲン(23.13 mg, 0.078 mmol)/THF(4 mL)の溶液に、0℃で、4-アミノ-2-クロロベンゾニトリル(11.89 mg, 0.078 mmol)およびTEA(0.043 mL, 0.312 mmol)/THF(1 mL)の溶液を加えた。反応混合物を、0℃で30分間攪拌して、次いで中間体A60B(25 mg, 0.078 mmol)/DMF(1 ML)の溶液を加えた。反応混合物を1時間攪拌して、この後に、それを濾過して、分取HPLCにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、真空乾燥させて、化合物A61(26.5 mg, 68.1%)を得た。MS(ES)：m/z = 497.3 [M-H]+；HPLC保持時間 1.72分および2.62分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.57(s, 1H), 7.91(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61(dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.27 - 7.15(m, 2H), 7.08 - 6.95(m, 1H), 4.91(s, 2H), 4.44 - 4.21(m, 2H), 4.15 - 3.92(m, 4H), 1.34(t, J=7.0 Hz, 3H).
【0498】
化合物A62：2-(3-クロロ-5-メチルフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化362】
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化合物A62を、化合物A60と同様に、脱保護されたA62Aを4-イソシアナトベンゾニトリルと反応させて合成した。化合物を分取HPLCにより精製した。MS(ES)：m/z = 433.3 [M-H]+；HPLC保持時間 1.65分および2.51分(HPLC方法HおよびI). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)) δ ppm 7.78 - 7.59(m, 4H), 7.51(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.38(br. s., 1H), 7.27(s, 1H), 7.21(br. s., 1H), 4.90(s, 2H), 4.24(br. s., 2H), 4.01(br. s., 2H), 2.34(s, 3H).
【0499】
化合物A63：N5-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-2-(3-クロロ-5-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化363】
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化合物A63を、化合物A61と同様に、脱保護されたA62Aを4-アミノ-2-クロロベンゾニトリルとの反応により合成した。化合物を分取HPLCにより精製した。MS(ES)：m/z = 467.2 [M-H]+；HPLC保持時間 2.07分および2.71分(HPLC方法HおよびI)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.85(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.40(br. s., 1H), 7.28(s, 1H), 7.18(br. s., 1H), 4.91(s, 2H), 4.25(t, J=5.0 Hz, 2H), 4.07 - 3.93(m, 2H), 2.35(s, 3H).
【0500】
【化364】
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【0501】
中間体A64A：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
【化365】
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中間体172A(700 mg, 2.375 mmol)/濃HCl(6 mL)水溶液の懸濁液を、100℃で2時間加熱して、溶液になった。反応混合物を、RTに冷却して、1N NaOHで処理して、PH7とした。得られる沈殿物を、濾過により集めて、水で洗い、真空で乾燥させて、中間体A64A(250 mg, 35.6%)を白色粉末物として得た。MS(ES)：m/z = 296.0 [M+H]+.
【0502】
中間体A64B：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-((4-シアノフェニル)カルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
【化366】
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中間体A64A(80 mg, 0.195 mmol)/DMF(3 mL)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.068 mL, 0.391 mmol)を加えた。得られる混合物を、5分間攪拌して、4-イソシアナトベンゾニトリル(28.1 mg, 0.195 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで2時間攪拌して、この後これを濾過して、分取HPLCにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、真空乾燥させて、中間体28B(50 mg, 58%)を得た。MS(ES)：m/z = 440.1 [M+H]+.
【0503】
化合物A64：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-N3-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化367】
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中間体A64B(25 mg, 0.045 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、メチルアミンHCl塩(6.10 mg, 0.090 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.032 mL, 0.181 mmol)およびHATU(34.3 mg, 0.090 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで4時間攪拌して、この後にそれを濾過して、分取HPLCにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、真空乾燥させて、化合物A64(10 mg, 48.9%)を得た。MS(ES)：m/z = 451.4 [M-H]+；HPLC保持時間 1.55分および2.43分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 - 7.77(m, 2H), 7.77 - 7.59(m, 6H), 7.47(t, J=9.0 Hz, 1H), 4.88(s, 2H), 4.25(br. s., 2H), 4.01(br. s., 2H), 3.35(s, 3H).
【0504】
化合物A65：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-N3-シクロプロピル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化368】
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化合物A65を、化合物A64と同様に、中間体A64Bをシクロプロピルアミンと反応させることにより合成した。化合物を分取HPLCにより精製した。MS(ES)：m/z = 477.4 [M-H]+；HPLC保持時間1.64分および2.51分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41(s, 1H), 8.02(d, J=3.7 Hz, 1H), 7.78(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.59(m, 5H), 7.47(t, J=9.0 Hz, 1H), 4.84(s, 2H), 4.24(br. s., 2H), 4.00(br. s., 2H), 2.79(d, J=3.3 Hz, 1H), 0.68(d, J=5.5 Hz, 2H), 0.46(br. s., 2H).
【0505】
【化369】
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【0506】
中間体A66B：メチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
【化370】
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MeOH(150 mL)およびDMF(2 mL)中の4-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(17.8 g, 149 mmol)の懸濁液に、0℃で、SOCl2(23.99 mL, 329 mmol)を滴加漏斗から滴加した。反応混合物は、徐々に透明な溶液となった。それをRTで30分間攪拌して、次いで60℃で2時間加熱した。反応混合物を、RTまで冷却して、濃縮した。残留物を、ジオキサン(150 mL)に懸濁して、炭酸水素ナトリウム塩の飽和水溶液(74.7 mL, 149 mmol)に加えた。BOC-無水物(41.6 mL, 179 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌して、この後、それを等量部の水およびEtOAcで希釈した。有機層を、分離して、水層を、2回以上EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(330 g REDISEP(登録商標)column, 30〜70% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出した)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A66B(25 g, 2工程に対して71.7%)を得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.22 - 4.04(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.51(d, J=7.5 Hz, 1H), 3.20 - 3.08(m, 1H), 2.57 - 2.48(m, 2H), 1.52 - 1.40(m, 9H).
【0507】
中間体A66C：tert-ブチル(2,4-ジヒドロキシブチル)カルバメート
【化371】
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中間体A66B(25 g, 107 mmol)/ジエチルエーテル(200 mL)およびMeOH(7.59 mL, 188 mmol)の溶液に、0℃で、LiBH4(3.50 g, 161 mmol)を、数回に分けて慎重に加えた。反応を、RTで1時間攪拌して、60℃で1時間加熱した。反応を、MeOHで慎重にクエンチして、濃縮した。残留物を、等量部の飽和NH4Cl水溶液およびEtOAcで希釈した。有機層を、分離して、水層を、2回以上EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を、濃縮して、中間体A66C(19 g, 86%)をオフホワイトの固体として得た。それを、さらなる精製をせずにそのまま使用した。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.03 - 3.77(m, 3H), 3.30(ddd, J=14.1, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 3.22 - 3.03(m, 1H), 1.78 - 1.65(m, 2H), 1.46(s, 9H).
【0508】
中間体A66D：tert-ブチル(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ヒドロキシブチル)カルバメート
【化372】
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中間体A66C(10 g, 48.7 mmol)およびTEA(2.55 mL, 18.30 mmol)/DCM(80 mL)の溶液に、TBS-Cl(8.08 g, 53.6 mmol)およびDMAP(0.060 g, 0.487 mmol)を加えた。それをRTで4時間攪拌した。反応混合物を、等量部の水およびEtOAcで希釈した。有機層を、分離して、水層を、2回以上EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(240 g REDISEP(登録商標)column, 10〜50% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A66D(12 g, 77%)を得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.99 - 3.72(m, 3H), 3.41 - 3.22(m, 1H), 3.22 - 3.03(m, 1H), 1.78 - 1.60(m, 2H), 1.46(s, 9H), 0.96 - 0.84(m, 9H), 0.19 - 0.06(m, 6H).
【0509】
中間体A66E：エチル 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート
【化373】
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中間体A66Eを、中間体A1Cと同様に、1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)エタノンをシュウ酸ジエチルと反応させることにより製造した。MS(ES)：m/z = 273.1 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.10(dd, J=6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.93(ddd, J=8.8, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.20(m, 1H), 7.13 - 6.95(m, 1H), 4.44(q, J=7.3 Hz, 2H), 1.45(t, J=7.2 Hz, 3H).
【0510】
中間体A66F：エチル 3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化374】
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中間体A66Fを、中間体A1Dと同様に、中間体A66Eをヒドラジン水和物と反応させることにより製造した。MS(ES)：m/z = 269.1 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.91(dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.70(ddd, J=8.5, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 7.22(t, J=8.7 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 4.45(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.44(t, J=7.2 Hz, 3H).
【0511】
中間体A66G：エチル 3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2,2,3,3,12,12-ヘキサメチル-10-オキソ-4,11-ジオキサ-9-アザ-3-シラトリデカン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化375】
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中間体A66F(10.7 g, 40 mmol)/THF(100 mL)の溶液に、0℃で、中間体A66D(15.25 g, 48 mmol)、TEA(5.6 mL, 40 mmol)、トリフェニルホスフィン(10.5 g, 40 mmol)およびDTBAD(9.17 g, 40 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで2時間攪拌して、濃縮した。残留物を、等量部の水およびEtOAcで希釈した。有機層を、分離して、水層を、2回以上EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(330 g REDISEP(登録商標)column, 10〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A66G(16.5 g, 73%)を得た。MS(ES)：m/z = 592.3 [M+Na]+.
【0512】
中間体A66H：エチル 1-(1-アミノ-4-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート ビスHCl塩
【化376】
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中間体A66G(6.1 g, 10.70 mmol)/DMC(120 mL)の溶液に、4M HCl溶液/ジオキサン(10.70 mL, 42.8 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで終夜撹拌した。沈殿した中間体A66Hを、濾取した。それを、さらなる精製をせずにそのまま使用した。MS(ES)：m/z = 356.1 [M+H]+.
【0513】
中間体A66I：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-ヒドロキシエチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
【化377】
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中間体A66H(4.20 g, 10.7 mmol)/エタノール(80 mL)の懸濁液に、30%のアンモニア水溶液(80 mL, 3697 mmol)を加えた。それを、RTで2時間攪拌して、濃縮した。固体を、ろ取して、水で洗い、乾燥させた。粗製中間体A66Iを、さらなる精製をせずにそのまま使用した。MS(ES)：m/z = 310.0 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27(br. s., 1H), 8.07(dd, J=7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.89(ddd, J=8.7, 4.8, 2.1 Hz, 1H), 7.48(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 4.74(t, J=5.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.47(m, 1H), 3.79(ddd, J=13.3, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.55(m, 2H), 3.50(ddd, J=13.4, 5.6, 3.4 Hz, 1H), 2.17(dd, J=13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.81(m, 1H).
【0514】
中間体A66J：7-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
【化378】
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DCM(300 mL)およびDMF(15 mL)中の中間体A66Iの懸濁液に、TEA(10.80 mL, 77 mmol)、TBS-Cl(9.34 g, 62.0 mmol)およびDMAP(0.316 g, 2.58 mmol)を加えた。懸濁液を、RTで終夜撹拌した。反応混合物を、等量部の水およびDCMで希釈した。有機層を、分離して、水層を、DCMで2回以上抽出した。有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(330 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/DMCのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A66J(17.8 g, 81%)を得た。MS(ES)：m/z = 446.2 [M+Na]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.91(dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.66(ddd, J=8.6, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.10(m, 2H), 6.25(br. s., 1H), 4.78 - 4.51(m, 1H), 4.02 - 3.79(m, 3H), 3.72(ddd, J=13.1, 5.5, 3.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.23(m, 1H), 2.23 - 1.96(m, 1H), 1.00 - 0.88(m, 9H), 0.18 - 0.05(m, 6H).
【0515】
中間体A66K：tert-ブチル 7-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化379】
[この文献は図面を表示できません]
中間体A66J(13.64 g, 32.2 mmol)/トルエン(120 mL)の懸濁液に、DMAP(5.90 g, 48.3 mmol)およびBOC-無水物(8.96 mL, 38.6 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで1時間攪拌すると、それは5分後に透明な溶液となった。反応混合物を濃縮して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(240 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/DCMのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A66K(17.8 g, 81%)を得た。MS(ES)：m/z = 524.4 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.90(dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.66(ddd, J=8.5, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.25 - 7.03(m, 2H), 4.84 - 4.63(m, 1H), 4.38 - 4.18(m, 2H), 4.05 - 3.79(m, 2H), 2.51 - 2.24(m, 1H), 2.03(dtd, J=14.4, 7.2, 2.3 Hz, 1H), 1.61(s, 9H), 0.95(s, 9H), 0.14(s, 3H), 0.12(s, 3H).
【0516】
中間体A66L：tert-ブチル 7-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化380】
[この文献は図面を表示できません]
中間体A66K(1.5 g, 2.86 mmol)/THF(15 mL)の溶液に、2M BH3・Me2S/THF(4.29 mL, 8.59 mmol)の溶液を室温で滴加した。反応混合物を、4時間還流加熱して、0℃に冷却した。それを、MeOHで注意深くクエンチした。反応混合物を濃縮した。残留物を、等量部の飽和NH4Cl水溶液およびEtOAcで希釈した。有機層を分離して、水層を、2回以上EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を、濃縮して、中間体A66L(1.2 g, 82%)を得て、これをさらなる精製をせずにそのまま使用した。MS(ES)：m/z = 510.3 [M+H]+.
【0517】
中間体A66M：tert-ブチル 7-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化381】
[この文献は図面を表示できません]
DMC(25 mL)およびMeOH(10 mL)中の中間体A66L(3.53 g, 6.92 mmol)の溶液に、NIS(1.868 g, 8.30 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで2時間攪拌して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜25% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A66M(3 g, 76%)を得た。MS(ES)：m/z = 636.2 [M+H]+.
【0518】
中間体A66N：tert-ブチル 7-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シアノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化382】
[この文献は図面を表示できません]
中間体A66M(3 g, 4.72 mmol)/DMF(12 mL)の溶液に、シアン化銅(I)(1.056 g, 11.79 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素で2分間パージして、120℃で終夜加熱した。それを、RTに冷却して、EtOAcで希釈して、CELITEパッド(登録商標)を通した。フィルターケーキを、EtOAcで洗った。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜35% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体66N(1.2 g, 48%)を得た。MS(ES)：m/z = 557.2 [M+Na]+.
【0519】
中間体A66O：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-ヒドロキシエチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化383】
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中間体A66N(1.2 g, 2.242 mmol)/エタノール(10 mL)およびTHF(10 mL)の溶液に、5M 水酸化カリウム水溶液(2.242 mL, 11.21 mmol)およびH2O2(4.58 mL, 44.8 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌して、濃縮した。残留物を、等量部の水およびEtOAcで希釈した。有機層を、分離して、水層を、2回以上EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を、濃縮して、得られた粗製中間体A66O(820 mg, 83%)を、オフホワイトの固体として得て、これをさらなる精製をせずにそのまま使用した。MS(ES)：m/z = 439.1 [M+H]+.
【0520】
中間体A66P：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-ヒドロキシエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, TFA塩
【化384】
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中間体A66O(95 mg, 0.216 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、TFA(1 mL)を加えた。反応混合物を、RTで6時間攪拌して、濃縮して、中間体A66PのTFA塩を得て、これをさらなる精製をせずにそのまま使用した。MS(ES)：m/z = 339.1 [M+H]+.
【0521】
化合物A66およびA67：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-7-(2-ヒドロキシエチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化385】
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中間体A66P(35 mg, 0.093 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.033 mL, 0.187 mmol)を加えた。得られる混合物を、5分間攪拌して、その後4-イソシアナトベンゾニトリル(22.34 mg, 0.155 mmol)を添加した。反応混合物を、RTで1時間攪拌して、この後に、それを濾過して、分取HPLCにより精製して、化合物A66およびA67のラセミ混合物を得た。ラセミ体を、分取SFCを用いるキラル分離に付して、エナンチオマーA66(保持時間 11.42分, 11.9 mg, 23.9%)およびエナンチオマーA67(保持時間 13.16分, 12.8 mg, 25.7%)を得た。キラルHPLC法：IA Preparative Column 30 x 250 mm, 5 μm；移動相：30% MeOH/CO2, 130 bar；流速：70 mL/分で16分間；MS(ES)：m/z = 481.5 [M-H]+；HPLC保持時間 1.32分およびMS(ES)：m/z = 483.5 [M+H]+ 保持時間 2.22分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.57(m, 5H), 7.48(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.40(br. s., 1H), 7.26(br. s., 1H), 5.04(m, 1H), 4.80(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.48(d, J=3.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.05(m, 1H), 3.90(d, J=10.3 Hz, 1H), 3.69(d, J=4.8 Hz, 2H), 2.15 - 2.19(m, 1H), 1.91 - 1.78(m, 1H).
【0522】
【化386】
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【0523】
中間体A68A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化387】
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中間体A68O(500 mg, 1.139 mmol)/DCM(12 mL)の溶液に、0℃で窒素下にて、TEA(0.206 mL, 1.481 mmol)およびMsCl(0.107 mL, 1.367 mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で1時間攪拌して、その後それを等量部の水およびDCMで希釈した。有機層を、分離して、水層を、DCMで2回以上抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 35〜80% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A68A(380 mg, 65%)を得た。MS(ES)：m/z = 517.1 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.68(dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.49(ddd, J=8.5, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.19(m, 1H), 5.19(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.73(d, J=18.8 Hz, 1H), 4.52(t, J=6.0 Hz, 3H), 4.31 - 4.16(m, 1H), 3.76 - 3.59(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.50 - 2.32(m, 1H), 2.32 - 2.14(m, 1H), 1.56 - 1.47(m, 9H).
【0524】
中間体A68B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-エチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化388】
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中間体A68A(200 mg, 0.387 mmol)/THF(6 mL)の溶液に、0℃で、窒素下にて、1M SUPER-HYDRIDE(登録商標)(1.934 mL, 1.934 mmol)のTHF溶液を加えた。反応混合物を、RTで1時間攪拌して、その後それを水でクエンチした。得られる混合物を、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 35〜80% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A68B(128 m g, 78%)を得た。MS(ES)：m/z = 423.1 [M+H]+.
【0525】
中間体A68C：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, TFA塩
【化389】
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中間体A68B(160 mg, 0.378 mmol)/DCM(20 mL)の溶液に、TFA(2 mL)を加えた。反応混合物を、RTで6時間攪拌して、濃縮して、中間体68CのTFA塩を得て、これをさらなる精製をせずにそのまま使用した。MS(ES)：m/z = 323.1 [M+H]+.
【0526】
化合物A68およびA69：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-7-エチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化390】
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中間体A68C(40 mg, 0.092 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.064 mL, 0.366 mmol)を加えた。得られる混合物を、5分間攪拌して、4-イソシアナトベンゾニトリル(13.20 mg, 0.092 mmol)を添加した。反応混合物を、RTで1時間攪拌して、その後それを濾過して、分取HPLCにより精製して、化合物A68およびA69のラセミ混合物を得た。ラセミ体を、分取SFCを用いるキラル分離に付して、エナンチオマーA68(保持時間 18.9分, 9.7 mg, 22.7%)およびエナンチオマーA69(保持時間 23.9分, 10.1 mg, 23.6%)を得た。キラルHPLC法：Column：CHIRALPAK(登録商標) OD 21 x 250 mm, 10 μm；移動相 A：0.1% ジエチルアミン/ヘプタン；移動相 B：エタノール；グラジエント：38分かけて20%〜100% Bで保持；流速：15 mL/分；MS(ES)：m/z = 465.5 [M-H]+；HPLC保持時間 1.69分およびMS(ES)：m/z = 467.5 [M+H]+ 保持時間 2.58分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.58(m, 5H), 7.47(t, J=9.2 Hz, 1H), 7.39(br. s., 1H), 7.25(br. s., 1H), 5.01(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.88(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.28(br. s., 1H), 4.04(dd, J=13.8, 5.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.85(m, 1H), 3.43 - 3.29(m, 2H), 2.12 - 1.96(m, 1H), 1.80 - 1.67(m, 1H).
【0527】
中間体A70A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-メトキシエチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化391】
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中間体A68A(170 mg, 0.329 mmol)/MeOH(5 mL)の溶液に、25% ナトリウムメトキシド溶液/MeOH(426 mg, 1.973 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌して、濃縮した。残留物を、等量部の水およびDCMで希釈した。有機層を分離して、水層をDCMで2回以上抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 35〜80% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A70A(120 mg, 81%)を得た。MS(ES)：m/z = 453.1 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.77 - 7.64(m, 1H), 7.55 - 7.44(m, 1H), 7.34 - 7.16(m, 1H), 5.44 - 5.27(m, 1H), 4.79(d, J=17.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.39(m, 1H), 4.14 - 4.04(m, 1H), 3.74(dd, J=13.8, 3.8 Hz, 1H), 3.62(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.39(s, 3H), 2.45 - 2.25(m, 1H), 1.98(ddt, J=14.3, 8.5, 5.8 Hz, 1H), 1.59 - 1.48(m, 9H).
【0528】
中間体A70B：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-メトキシエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, TFA塩
【化392】
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中間体A70A(120 mg, 0.265 mmol)/DCM(15 mL)の溶液に、TFA(1 mL)を加えた。反応混合物を、RTで6時間攪拌して、濃縮して、中間体A70BのTFA塩を得て、これをさらなる精製をせずにそのまま使用した。MS(ES)：m/z = 353.0 [M+H]+.
【0529】
化合物A70およびA71：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-7-(2-メトキシエチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化393】
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中間体A70B(35 mg, 0.075 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.026 mL, 0.150 mmol)を加えた。得られる混合物を、5分間攪拌して、4-イソシアナトベンゾニトリル(16.21 mg, 0.112 mmol)を加えた。反応混合物をRTで1時間攪拌して、その後濾過して、分取HPLCにより精製して、化合物A70およびA71のラセミ混合物を得た。ラセミ体を、分取SFCを用いるキラル分離に付して、エナンチオマーA70(保持時間 35.0分, 7.2 mg, 19.3%)およびエナンチオマーA71(保持時間 39.5分, 7.5 mg, 20.1%)を得た。キラルHPLC法：Column：CHIRALPAK(登録商標)IC-H 30 x 250 mm, 5 μm；移動相：20% MeOH/CO2, 150 bar；流速：70 mL/分で42分間；MS(ES)：m/z = 495.5 [M-H]+；HPLC保持時間 1.60分 およびMS(ES)：m/z = 497.5 [M+H]+ 保持時間 2.48分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500MHz, DMSO-d6)) δ ppm 7.85(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.86 - 7.66(m, 5H), 7.48(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.40(br. s., 1H), 7.26(br. s., 1H), 5.02(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.85(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.44(d, J=3.7 Hz, 1H), 4.06(dd, J=14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.91(d, J=11.0 Hz, 1H), 3.56(t, J=5.9 Hz, 2H), 3.28(s, 3H), 2.23(dd, J=13.8, 5.7 Hz, 1H), 2.00 - 1.82(m, 1H).
【0530】
【化394】
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【0531】
中間体A72A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-(トシルオキシ)エチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化395】
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中間体A66O(0.76 g, 1.732 mmol)/DCM(30 mL)の溶液に、TEA(0.483 mL, 3.46 mmol)、TsCl(0.220 mL, 2.078 mmol)およびDMAP(10.58 mg, 0.087 mmol)を加えた。反応混合物をRTで終夜攪拌して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 35〜80% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A72A(0.76 g, 76%)を得た。MS(ES)：m/z = 593.1 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.85 - 7.78(m, 2H), 7.64(dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.46(ddd, J=8.5, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.18(m, 3H), 5.12(br. s., 1H), 4.73(d, J=18.6 Hz, 1H), 4.43(br. s., 1H), 4.32(t, J=6.3 Hz, 2H), 4.06(dd, J=14.1, 3.5 Hz, 1H), 3.67(d, J=12.0 Hz, 1H), 2.45(s, 3H), 2.41 - 2.29(m, 1H), 2.19 - 2.08(m, 1H), 1.59 - 1.44(m, 9H).
【0532】
中間体A72B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-フルオロエチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化396】
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中間体A72A(260 mg, 0.438 mmol)/THF(15 mL)の溶液に、0℃で、窒素下にて、1M フッ化テトラブチルアンモニウム/THFの溶液(0.526 mL, 0.526 mmol)を加えた。反応混合物をRTで終夜攪拌して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 35〜80% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A72B(140 mg, 72%)を得た。MS(ES)：m/z = 441.1 [M+H]+.
【0533】
中間体A72C：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-フルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド TFA塩
【化397】
[この文献は図面を表示できません]
中間体A72B(140 mg, 0.318 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、TFA(1 mL)を加えた。反応混合物を、RTで6時間攪拌して、濃縮して、中間体A72CのTFA塩を得て、これをさらなる精製をせずにそのまま使用した。MS(ES)：m/z = 341.1 [M+H]+.
【0534】
化合物A72およびA73：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-7-(2-フルオロエチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化398】
[この文献は図面を表示できません]
中間体A72C(40 mg, 0.088 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.030 mL, 0.173 mmol)を加えた。得られる混合物を、5分間攪拌して、次いで4-イソシアナトベンゾニトリル(19.02 mg, 0.132 mmol)を添加した。反応混合物を、RTで1時間攪拌して、その後濾過して、分取HPLCにより精製して、化合物A72およびA73のラセミ混合物を得た。ラセミ体を、分取SFCを用いるキラル分離に付して、エナンチオマーA72(保持時間 14.6分, 12.3 mg, 28.8%)およびエナンチオマーA73(保持時間 18.4分, 11.1 mg, 26%)を得た。キラルHPLC法：Column：CHIRALPAK(登録商標)IC-H, 30 x 250 mm, 5 μm；移動相：30% MeOH/CO2, 150 bar；流速： 70 mL/分で22 分間；MS(ES)：m/z = 483.5 [M-H]+；HPLC保持時間 1.61分およびMS(ES)：m/z = 485.5 [M+H]+ 保持時間 2.46分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.58(m, 5H), 7.48(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.41(br. s., 1H), 7.26(br. s., 1H), 5.00(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.91(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.78(dd, J=12.5, 5.9 Hz, 1H), 4.67(dd, J=12.5, 5.5 Hz, 1H), 4.52(br. s., 1H), 4.07 - 3.93(m, 2H), 2.45 - 2.28(m, 1H), 2.14(d, J=6.6 Hz, 1H).
【0535】
中間体A74A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-シアノエチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化399】
[この文献は図面を表示できません]
中間体A72A(180 mg, 0.304 mmol)/DMSO(2 mL)の溶液に、テトラブチルアンモニウムヨージド(11.21 mg, 0.030 mmol)およびシアン化ナトリウム(74.4 mg, 1.518 mmol)を加えた。反応混合物を、85℃で16時間加熱して、RTに冷却した。それを、等量部の水およびDCMで希釈した。有機層を、分離して、水層を、DCMで2回以上抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 35〜80% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A74A(80 mg, 59%)を得た。MS(ES)：m/z = 448.1 [M+H]+.
【0536】
中間体A74B：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-シアノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, TFA塩
【化400】
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中間体A74A(80 mg, 0.179 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、TFA(1 mL, 12.98 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで6時間攪拌して、濃縮して、中間体A74BのTFA塩を得て、これをさらなる精製をせずにそのまま使用した。MS(ES)：m/z = 348.1 [M+H]+.
【0537】
化合物A74およびA75：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-シアノエチル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化401】
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中間体A74B(40 mg, 0.087 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.030 mL, 0.173 mmol)を加えた。得られる混合物を、5分間攪拌して、その後4-イソシアナトベンゾニトリル(18.73 mg, 0.130 mmol)を添加した。反応混合物を、RTで1時間攪拌して、その後濾過して、分取HPLCにより精製して、化合物A74およびA75のラセミ混合物を得た。ラセミ体を、分取SFCを用いるキラル分離に付して、エナンチオマーA74(保持時間 48.0分, 5 mg, 11.7%)およびエナンチオマーA75(保持時間 50.9分, 5.5 mg, 12.9%)を得た。キラルHPLC法：Column：CHIRALPAK(登録商標)IC-H, 30 x 250 mm, 5 μm；移動相：20% MeOH/CO2, 150 bar；流速：70 mL/分で60分間；MS(ES)：m/z = 490.5 [M-H]+；HPLC保持時間 1.47分およびMS(ES)：m/z = 492.5 [M+H]+ 保持時間 2.27分 (HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.58(m, 5H), 7.48(t, J=9.2 Hz, 1H), 7.42(br. s., 1H), 7.24(br. s., 1H), 5.03(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.87(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.44(br. s., 1H), 4.07(dd, J=13.4, 4.6 Hz, 1H), 3.91(d, J=11.4 Hz, 1H), 2.79(br. s., 2H), 2.22(dd, J=13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.11(dd, J=13.8, 6.8 Hz, 1H).
【0538】
【化402】
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【0539】
中間体A76A：エチル 3-(3-フルオロフェニル)-1-(2,2,3,3,11,11-ヘキサメチル-9-オキソ-4,10-ジオキサ-8-アザ-3-シラドデカン-6-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化403】
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トリフェニルホスフィン(2.93 g, 11.16 mmol)を入れたフラスコに、セプタムで蓋をして、乾燥窒素雰囲気でパージして、シリンジによりTHF(20 mL)を加えて、反応混合物を0℃に冷却した。次に、DIAD(2.170 mL, 11.16 mmol)を、シリンジから加えて、粘性の黄白色溶液となった。中間体A1B(3.28 g, 10.73 mmol)/THF(5.0 mL)を、氷冷溶液に加えた。15分後に、ピラゾール4B(2.01 g, 8.58 mmol)を、THF溶液(5.0 mL)として加えた。反応物質を、次いでRTに昇温させた。18時間後に、反応混合物を、EtOAc(150 mL)で希釈した。有機層を、塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下にて濃縮して、粗製油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(220 g REDISEP(登録商標)column, 0〜15% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A76A(4.5 g, 80%)を粘性シロップとして得た。MS(ES)：m/z = 522.09 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.49 - 7.60(2 H, m), 7.32 - 7.41(1 H, m), 7.12(1 H, s), 6.99 - 7.07(1 H, m), 5.52 - 5.64(1 H, m), 4.92 - 5.07(1 H, m), 4.37(2 H, q, J=7.28 Hz), 3.97(2 H, d, J=6.53 Hz), 3.67 - 3.83(2 H, m), 1.37 - 1.50(9 H, m), 0.75 - 0.86(9 H, m), 0.04 - 0.11(2 H, m), -0.12 - 0.00(6 H, m).
【0540】
中間体A76B：エチル 1-(1-アミノ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化404】
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中間体A76A(4.35 g, 8.34 mmol)/DCM(50 mL)の氷冷溶液に、4M HCl/1,4-ジオキサン溶液(12.5 mL, 50.0 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで2時間撹拌した。生成した白色沈殿物を濾去して、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗った。固体を、16時間真空乾燥させて、中間体A76BをHCl塩(2.56 g,＞98%)として得た。MS(ES)：m/z = 308.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04(1 H, br. s.), 7.72 - 7.80(1 H, m), 7.44 - 7.54(1 H, m), 7.13 - 7.23(1 H, m), 5.46 - 5.58(1 H, m), 5.24(1 H, br. s.), 4.35(2 H, q, J=7.11 Hz), 3.58 - 3.80(3 H, m), 3.40(1 H, d, J=11.29 Hz), 1.31 - 1.40(2 H, m).
【0541】
中間体A76C：2-(3-フルオロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
【化405】
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中間体A76B(2.56 g, 8.34 mmol)/EtOH(50 mL)の懸濁液に、NH4OH(32.5 mL, 334 mmol, 40 wt%)を加えた。数秒後に、反応混合物は均一となり、溶液をRTで16時間撹拌した。粗製反応混合物を、真空濃縮して、EtOAcで希釈した。水溶液を、1.0M HCl水溶液を用いてpH =7に中和した。有機層を分離して、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、次いで塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、中間体A76C(2.1 g, 96%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 261.97 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.49 - 7.61(2 H, m), 7.36 - 7.45(1 H, m), 7.16 - 7.21(1 H, s), 7.06(1 H, tdd, J=8.41, 8.41, 2.51, 1.00 Hz), 6.28(1 H, br. s.), 4.56 - 4.67(1 H, m), 4.07 - 4.23(2 H, m), 3.72 - 3.85(2 H, m), 3.14 - 3.37(1 H, m).
【0542】
中間体A76D：7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
【化406】
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中間体A76C(11.5 g, 44.1 mmol)/DMF(120 mL)の溶液に、イミダゾール(3.66 g, 53.8 mmol)およびTBSCl(7.64 g, 50.7 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで14時間攪拌した。溶液を、濃縮して、粗製物質を、等量部の水およびDCM(250 mL各々)で希釈した。有機層を分離して、水で数回以上洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、中間体A76D(13.57 g, 82%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 375.95 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.52 - 7.63(1 H, m), 7.35 - 7.46(1 H, m), 7.13 - 7.20(1 H, m), 6.99 - 7.11(1 H, m), 6.01 - 6.25(1 H, m), 4.48 - 4.62(1 H, m), 4.10(1 H, dd, J=10.04, 4.27 Hz), 3.84 - 4.03(3 H, m), 0.90 - 0.93(9 H, m), 0.07 - 0.12(6 H, m).
【0543】
中間体A76E：(2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イル)メタノール
【化407】
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-15℃に冷却した中間体A76D(5.162 g, 13.75 mmol)/THF(125 mL)の溶液に、1M LAH/THF(38.5 mL, 38.5 mmol)溶液を滴加した。反応混合物を、徐々に室温まで昇温させて、更に18時間攪拌した。反応混合物を、H2O(38.5 mL)、NaOH(15% 水溶液, 38.5 mL)およびH2O(114 mL)を、-15℃で順次慎重に添加して、クエンチした。次いで、スラリーを、RTで30分間攪拌して、次いで無水MgSO4を添加した。混合物を、15分間攪拌して、次いで無機物を濾去した。フィルターケーキを、DCM(150 mL)で洗った。二相性の濾液を、減圧下に濃縮して、THFを除去した。水層を、次いでDCM(3x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下にて濃縮して、中間体A76E(3.41 g,＞98%)を白色粘性固体として得た。MS(ES)：m/z = 247.94 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.55(1 H, dt, J=7.84, 1.10 Hz), 7.48(1 H, ddd, J=10.16, 2.51, 1.63 Hz), 7.31 - 7.40(1 H, m), 6.96 - 7.04(1 H, m), 6.32(1 H, s), 4.26 - 4.35(1 H, m), 4.07 - 4.15(2 H, m), 4.01 - 4.07(1 H, m), 3.91 - 3.98(1 H, m), 3.41(1 H, dd, J=13.30, 4.77 Hz), 3.12(1 H, dd, J=13.18, 7.15 Hz).
【0544】
中間体A76F：7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
【0545】
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中間体A76E(3.41 g, 13.79 mmol)を入れたフラスコに、DMAP(0.084 g, 0.690 mmol)およびトリエチルアミン(2.307 mL, 16.55 mmol)を加えた。反応混合物を、DCM(125 mL)に溶解して、最終的にTBSCl(2.286 g, 15.17 mmol)を加えた。反応混合物を、次いで22℃で16時間撹拌して、この後に混合物をNaHCO3の飽和水溶液で希釈して、2層を分離した。水相を、DCM(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下にて濃縮して、淡黄色油状物を得た。粗製中間体A76F(5.12 g, 92%)は、90% 純粋であることが判り、更なる精製を行なわずにBoc-無水物を用いてアミン保護を行なった。MS(ES)：m/z = 361.94 [M+H]+.
【0546】
中間体A76G：tert-ブチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化408】
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中間体A76F(4.33 g, 11.98 mmol)/DCM(100 mL)の溶液に、トリエチルアミン(6.68 mL, 47.9 mmol)およびDMAP(0.073 g, 0.599 mmol)を加えた。無色溶液に、次いでジ-tert-ブチルジカルボネート(3.92 g, 17.97 mmol)を加えると、ガスが発生した。反応混合物を、22℃で24時間撹拌して、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。層を分けて、水層を、DCMで2回以上抽出した。有機層を合わせて、水、続いて塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A76G(4.87 g, 88%)を、無色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 461.77 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.45 - 7.58(1 H, m), 7.35(1 H, td, J=8.03, 6.02 Hz), 6.95 - 7.05(1 H, m), 6.29 - 6.39(1 H, m), 4.55 - 4.79(2 H, m), 4.33(1 H, br. s.), 4.06 - 4.22(2 H, m), 3.74 - 4.03(2 H, m), 1.49 - 1.54(9 H, m), 0.83 - 0.95(9 H, m), -0.01 - 0.14(6 H, m).
【0547】
中間体A76H：tert-ブチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-フルオロフェニル)-3-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化409】
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DCM(56 mL)およびMeOH(14 mL)中の中間体A76G(4.87 g, 10.6 mmol)の溶液に、NIS(7.12 g, 31.6 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで90分間撹拌した。次いで、溶液を、減圧濃縮して、赤色油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A76H(5.70 g, 92%)を粘稠性固体として得た。MS(ES)：m/z = 587.95 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.65(1 H, dq, J=7.78, 0.84 Hz), 7.54 - 7.60(1 H, m), 7.36 - 7.44(1 H, m), 7.08(1 H, tdd, J=8.44, 8.44, 2.57, 0.88 Hz), 4.50 - 4.71(1 H, m), 4.41 - 4.49(1 H, m), 4.02 - 4.40(3 H, m), 3.83 - 3.99(1 H, m), 3.75 - 3.82(1 H, m), 1.53(8 H, s), 0.84 - 0.93(10 H, m), -0.01 - 0.15(6 H, m).
【0548】
中間体A76I：tert-ブチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-フルオロフェニル)-3-シアノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化410】
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還流コンデンサーを備えたフラスコに、中間体A76H(3.84 g, 6.54 mmol)を入れて、DMF(43.6 mL)およびシアン化銅(I)(1.463 g, 16.34 mmol)を加えた。均一な反応混合物を、100℃に18時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、溶液を、CELITEパッド(登録商標)を通して濾過した。フィルターケーキを、EtOAcで洗った。濾液を、減圧下にて濃縮して、粗製反応混合物を、暗緑色油状物として得た。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 5〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A76I(1.441 g, 45%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 431.0 [M+H2O-OtBu]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.62 - 7.83(2 H, m), 7.39 - 7.51(1 H, m), 7.08 - 7.19(1 H, m), 4.67 - 4.96(2 H, m), 4.34(1 H, br. s.), 3.84 - 4.19(4 H, m), 1.47 - 1.54(9 H, m), 0.79 - 0.91(9 H, m), -0.02 - 0.10(6 H, m).
【0549】
中間体A76J：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化411】
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中間体A76I(1.44 g, 2.96 mmol)/DMSO(20 mL)の氷冷溶液に、5M KOH水溶液(2.96 mL, 14.8 mmol)およびH2O2(6.05 mL, 59.2 mmol, 30% w/v /H2O)を加えて、反応混合物を、22℃で3時間撹拌した。反応混合物を、次いで、等量部の水およびEtOAcを分割して、層を分離した。水相をEtOAcで2回以上抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、白色固体を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 75〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A76J(0.997 g, 52%)を、ジメチルスルホンを含んだ白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 412.96 [M+Na]+.
【0550】
中間体A76K：tert-ブチル 3-カルバモイル-7-(フルオロメチル)-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化412】
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中間体A76J(131.5 mg, 0.337 mmol)/DCM(5.5 mL)の懸濁液を、-78℃に冷却した。DAST(0.067 mL, 0.505 mmol)を、溶液に滴加して、これを次いで、RTに昇温させた。RTで1時間撹拌後に、この反応を、0℃でNaHCO3の飽和水溶液に加えてクエンチした。2層を分離して、水層を、DCM(3x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、橙色油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 75% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A76K(52.8 mg, 40%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 393.0 [M+H]+.
【0551】
化合物A76およびA77：N5-(4-シアノフェニル)-7-(フルオロメチル)-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化413】
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中間体A76K(0.053 g, 0.135 mmol)/DCM(3.0 mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.103 mL, 1.346 mmol)を加えた。反応混合物を、次いでRTで3時間撹拌して、揮発性物質を除去して、粗製ビスTFA塩を得た。
TFA塩を、次いでDMF(1.3 mL)に溶解して、DIPEA(0.117 mL, 0.673 mmol)で処理した。得られる混合物を、5分間攪拌して、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.039 g, 0.269 mmol)を加えた。反応を、2時間撹拌して、その後濾過して、分取HPLCにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、所望の化合物を得て、これを、分取SFCを用いるキラル分離によりさらに精製した：CHIRALPAK(登録商標)IA-H, 30 x 250 mm, 5 μm 20% MeOH：80% CO2により溶出、150バールおよび35℃で70 mL/分。最初に溶出するエナンチオマー, rt = 23 分：化合物(S)-A76(0.0166 g, 28%)および第2に溶出するエナンチオマー, rt = 35 分：化合物(R)-A77(0.0207 g, 34%)を、このようにして分離した。MS(ES), m/z = 437.4 [M+H]+；HPLC保持時間 1.44分および2.18分(各々方法HおよびI). 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 - 7.74(4 H, m), 7.35 - 7.57(4 H, m), 7.17 - 7.33(2 H, m), 4.77 - 5.11(4 H, m), 4.59 - 4.72(1 H, m), 4.18(1 H, d, J=13.94 Hz), 4.04(1 H, dd, J=14.12, 6.42 Hz).
【0552】
【化414】
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【0553】
中間体A78A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)-7-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化415】
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中間体A76J(148.2 mg, 0.380 mmol)/DCM(3.8 mL)の氷冷懸濁液に、トリエチルアミン(0.063 mL, 0.456 mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(0.032 mL, 0.418 mmol)を滴加した。得られる均質反応混合物を、RTに昇温させて、更に2時間撹拌し続けた。この反応を、次いでNaHCO3の飽和水溶液でクエンチした。2層を分離して、水層をDCM(2x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、無色油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 60〜85% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A78A(0.0948 g, 33%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 468.9 [M+H]+.
【0554】
中間体A78B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化416】
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中間体A78A(0.0948 g, 0.202 mmol)/THF(2.0 mL)の溶液に、RTで、LiEt3BH/THF(2.02 mL, 2.02 mmol)の1M 溶液を滴加して、反応混合物を、2時間攪拌した。次いで、反応を、NaHCO3の飽和水溶液で注意深くクエンチした。有機相を、分離して、水層をDCMで2回以上抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、淡黄色油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 50〜90% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A78B(0.029 g, 81%)を、白色泡末状物として得た。MS(ES)：m/z = 375.08 [M+H]+.
【0555】
化合物A78およびA79：N5-(4-シアノフェニル)-2-(3-フルオロフェニル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化417】
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化合物A78およびA79を、化合物A76およびA77と同様に、脱保護したA78Bを、4-イソシアナトベンゾニトリルと反応させて合成した。化合物を、分取HPLCにより精製して、分取HPLCを用いるキラル分離によりさらに精製した：CHIRALCEL(登録商標)OJ, 21 x 250 mm, 10 μm 65% 0.1% ジエチルアミン/ヘプタン：15 mL/分にて35% EtOHで溶出した。最初に溶出するエナンチオマー, rt = 12.3 分：化合物(S)-A78(0.009 g, 32%)および第2に溶出するエナンチオマー, rt = 22.2 分：化合物(R)-A79(0.009 g, 32%)を、このようにして分離した。MS(ES)：m/z = 419.1 [M+H]+；HPLC保持時間1.40分および2.26分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 - 7.75(4 H, m), 7.34 - 7.55(4 H, m), 7.16 - 7.25(2 H, m), 4.82 - 5.02(2 H, m), 4.40 - 4.49(1 H, m), 4.09 - 4.17(1 H, m), 3.67 - 3.74(1 H, m), 1.49(3 H, d, J=6.60 Hz).
【0556】
【化418】
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【0557】
中間体A80A：1-アミノ-3,3-ジメチルブタン-2-オール
【化419】
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RTで密閉加圧管に、2-(tert-ブチル)オキシラン(1.0 g, 9.98 mmol)およびアンモニア/メタノール(7N)(4.28 mL, 30.0 mmol)を加えた。反応容器にふたをして、70℃で4時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、減圧濃縮した。粗製中間体A80A(0.968, 83% 収率)を、さらなる精製をせずにそのまま使用した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 3.15 - 2.88(m, 1H), 2.66 - 2.46(m, 1H), 2.42 - 2.21(m, 1H), 0.88 - 0.73(m, 9H).
【0558】
中間体A80B：tert-ブチル(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)カルバメート
【化420】
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中間体A80A(0.812 g, 6.93 mmol)/DCM(20 mL)の溶液に、TEA(2.414 mL, 17.32 mmol)、DMAP(0.042 g, 0.346 mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(2.268 g, 10.39 mmol)を加えた。反応混合物を、終夜RTで撹拌した。反応混合物を、EtOAc(500 mL)で希釈して、塩水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A80B(1.2 g, 80% 収率)を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 4.07 - 3.93(m, 1H), 3.92 - 3.80(m, 1H), 3.62(dd, J=10.3, 7.8 Hz, 1H), 1.46(s, 9H), 0.87(s, 9H).
【0559】
【化421】
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中間体A80C：tert-ブチル 7-(tert-ブチル)-3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化422】
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中間体A80Cを、中間体A1Nの製造に用いたストラテジーと同様の合成ストラテジーを用いて製造した(スキーム41に概説される)。最初のミツノブカップリング反応における中間体A1Bに代えて、中間体A80Bを使用した。MS(ES) m/z = 451 [M+H]+.
【0560】
化合物A80およびA81：7-(tert-ブチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化423】
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中間体A80C(0.305 g, 0.676 mmol)/DCM(20 mL)の溶液に、TFA(0.313 mL, 4.06 mmol)を加えて、得られる溶液をRTで18時間攪拌した。次いで、この反応物を、減圧濃縮して、得られた粗製ビスTFA塩である中間体A80D(0.314 g,＞98% 収率)を、精製せずに次反応に使用した。中間体A80D(0.05 g, 0.143 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、RTで、窒素下にてDIPEA(0.124 mL, 0.713 mmol)および2,4-イソシアナトベンゾニトリル(0.041 g, 0.285 mmol)を加えた。反応混合物を、1時間攪拌した。反応混合物を、濾過して、濃縮した。粗製物質を、分取HPLCを介して精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、ラセミ生成物を得た。化合物を、分取HPLCを用いるキラル分離により、さらに精製した：CHIRALPAK(登録商標) AS, 21 x 250 mm, 10 μm column, 80% ヘプタン(0.1% ジエチルアミンを含む)で溶出する：15 mL/分にて20% EtOH, 254 nmでUVによりモニターする。最初に溶出するエナンチオマー, rt = 10.9分：(S)-A80および第2に溶出するエナンチオマー, rt = 17.1分：(R)-A81を、このようにして分離した。MS(ES) m/z = 495 [M+H]+；保持時間= 1.98および2.86分(各々方法HおよびI)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.88(1 H, m), 7.61 - 7.77(6 H, m), 7.47(1 H, t, J=8.99 Hz), 7.20 - 7.45(2 H, m), 5.07 - 5.18(1 H, m), 4.71 - 4.84(1 H, m), 4.53 - 4.64(1 H, m), 4.17(1 H, br. s.), 0.94 - 1.07(9 H, m).
【0561】
【化424】
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【0562】
中間体A82A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-イソプロピル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化425】
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中間体A82Aを、中間体A80Cの製造に用いたストラテジーに類似した合成ストラテジーを用いて製造した。中間体A80Bに類似したアミノアルコールを、2-(イソ-プロピル)オキシランを用いて開始して製造して、最初のミツノブカップリング反応において中間体A1Bに代えて使用した。MS(ES) m/z = 437 [M+H]+.
【0563】
化合物A82およびA83：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-7-イソプロピル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化426】
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化合物A82およびA83を、化合物A80およびA81と同様に、中間体A82Bを用いて製造した。分取HPLCから得られたラセミ化合物を、さらに、分取HPLCを用いるキラル分離から精製した：CHIRALPAK(登録商標) AD, 21 x 250 mm, 10 μm column, 15 mL/分にて80% ヘプタン(0.1% ジエチルアミンを含む)：20% EtOHで溶出した。最初に溶出するエナンチオマー, rt = 18.4分：(S)-A82および第2に溶出するエナンチオマー, rt = 25.1分：(R)-A83を、このようにして分離した。MS(ES) m/z = 481 [M+H]+；保持時間= 1.74 および 2.82 分(各々方法HおよびI)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 - 7.90(1 H, m), 7.61 - 7.76(5 H, m), 7.47(1 H, t, J=8.99 Hz), 7.14 - 7.43(2 H, m), 4.82 - 5.03(2 H, m), 4.16 - 4.24(1 H, m), 4.12(1 H, dd, J=14.12, 4.95 Hz), 3.72 - 3.84(1 H, m), 2.40(1 H, dq, J=13.11, 6.51 Hz), 1.01(3 H, d, J=6.97 Hz), 0.80 - 0.92(3 H, m).
【0564】
【化427】
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【0565】
中間体A84A：1,1,1-トリフルオロ-3-((4-メトキシベンジル)アミノ)プロパン-2-オール
【化428】
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加圧用管内で、2-(トリフルオロメチル)オキシラン(2.00 g, 17.8 mmol)/イソプロパノール(20 mL)の溶液に、(4-メトキシフェニル)メタンアミン(7.35 g, 53.5 mmol)を加えた。反応容器にふたを閉めて、80℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜60% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。所望の画分を、濃縮して、中間体A84A(3.1 g, 71% 収率)を、白色固体として得た。MS(ES) m/z = 287 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.29 - 7.17(m, 2H), 6.87(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.25(br. s., 1H), 4.04(td, J=7.8, 3.3 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.66(d, J=1.8 Hz, 2H), 2.74 - 2.55(m, 2H), 2.08(br. s., 1H).
【0566】
中間体A84B：3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
【化429】
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EtOH(10 mL)およびTHF(20 mL)中の中間体A66F(5.0 g, 18.6 mmol)の溶液に、RTで、LiOH(5.35 g, 223 mmol)/水(6.67 mL)の溶液を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、得られる残留物を、水(200 mL)に溶解して、エーテルで抽出した。有機層を分離して、水層を、濃HCl水溶液を用いてpH2に酸性化した。水層を、EtOAc(3 x 200mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、中間体A84B(3.02 g, 67.4% 収率)を得る。生成物を、さらなる精製をせずにそのまま使用した。MS(ES) m/z = 241 [M+H]+.
【0567】
中間体A84C：3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
【化430】
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中間体A84B(0.8 g, 3.32 mmol)/1,4-ジオキサンの溶液に、50℃で加熱して、CDI(0.593 g, 3.66 mmol)を加えた。反応を、30分間加熱して、中間体A84A(0.911 g, 3.66 mmol)を加えた。反応混合物を、さらに30分間50℃で攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、RTに冷却して、EtOAc(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A84C(1.015 g, 64.7% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 472 [M+H]+.
【0568】
中間体A84D：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシベンジル)-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
【化431】
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トリフェニルホスフィン(0.733 g, 2.80 mmol)/THF(30 mL)の氷冷攪拌溶液に、DIAD(0.544 mL, 2.80 mmol)を加えて、粘性の黄白色溶液を得た。10分後、中間体A84C(1.015 g, 2.151 mmol)/THF(5.0 mL)の溶液を加えた。次いで反応を、RTまで温めて、終夜攪拌した。反応混合物を、EtOAc(200 mL)で希釈して、塩水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、真空濃縮した。粗製黄色油状物を、BIOTAGE(登録商標)クロマトグラフィー(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A84D(0.614 g, 62.8% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 454 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.88(dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.66(ddd, J=8.6, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.14(m, 4H), 6.94 - 6.85(m, 2H), 5.01 - 4.89(m, 1H), 4.72(s, 2H), 4.06 - 3.96(m, 1H), 3.85 - 3.74(m, 4H).
【0569】
中間体A84E：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
【化432】
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アセトニトリル(5 mL)および水(0.556 mL)中の中間体A84D(0.405 g, 0.892 mmol)の溶液に、RTで、CAN(1.957 g, 3.57 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで24時間攪拌した。反応混合物を、濃縮して、残留物を、メタノールに溶解して、30x100 mm XTERRA(登録商標) column；20分間の間、30〜100% Bで溶出した(溶媒A：90% 水, 10% メタノール, 0.1% TFA：溶媒B：10% 水, 90% メタノール, 0.1% TFA)を用いる逆相分取HPLCにより精製した。必要な画分を合わせて、濃縮して、中間体A84E(0.1 g, 34% 収率)を得る。MS(ES) m/z = 334 [M+H]+.
【0570】
中間体A84F：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
【化433】
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中間体A84E(0.1 g, 0.300 mmol)/無水THF(10 mL)の溶液に、0℃で、窒素下にて、LAH溶液(0.180 mL, 0.360 mmol, THF中で2M)を加えた。反応混合物を、RTに昇温させて、4時間撹拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、更に等量の別のLAHを加えて、溶液を、RTまで昇温させて、5時間攪拌した。反応混合物を、0℃に再冷却して、飽和ロシェル塩水溶液をゆっくりと添加してクエンチした。次いで、溶液をEtOAc(3x)で抽出して、有機層を合わせて、塩水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜80% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A84F(0.06 g, 63% 収率, 15%の脱クロロ副生成物が夾雑していた)を得た。MS(ES) m/z = 320 [M+H]+.
【0571】
中間体A84G：tert-ブチル 2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化434】
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中間体A84F(0.06 g, 0.188 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、TEA(0.065 mL, 0.469 mmol)、DMAP(1.146 mg, 9.38 μmol)およびBoc2O(0.061 g, 0.282 mmol)を加えた。反応混合物を終夜RTで攪拌した。反応混合物を、EtOAc(300 mL)で希釈して、塩水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A84G(0.055 g, 70% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 420 [M+H]+.
【0572】
中間体A84H：tert-ブチル 2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-ヨード-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化435】
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4:1のCH2Cl2(10 mL)およびMeOH(2.5 mL)混合液中の中間体A84G(0.055 g, 0.131 mmol)の溶液に、NIS(0.088 g, 0.393 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで攪拌した。90分後に、別のNIS等量を加えて、得られる溶液を、終夜RTで攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、粗生成物を油状物として得た。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A84H(0.059 g, 83% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 546 [M+H]+.
【0573】
中間体A84I：tert-ブチル 2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シアノ-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化436】
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中間体A84H(0.115 g, 0.245 mmol)/DMF(20 mL)の溶液に、CuCN(0.055 g, 0.613 mmol) を加えた。反応混合物を、密封管内において、120℃で16時間加熱した。反応混合物を、CELITEパッド(登録商標)を通して濾過して、フィルターケーキを、EtOAcで洗い、濾液を減圧濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A84I(0.075 g, 83% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 369 [M+H]+.
【0574】
中間体A84J：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化437】
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中間体A84I(0.061 g, 0.137 mmol)/EtOH(10 mL)の溶液に、RTで、5M KOH水溶液(0.137 mL, 0.686 mmol)を加えた。反応混合物を、0℃に冷却して、過酸化水素(0.280 mL, 2.74 mmol, H2O中で30% w/v)を滴加した。反応混合物を、RTに昇温させて、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、得られる残留物をEtOAcで希釈した。溶液を、水、塩水で洗い、次いで乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜20% MeOH/DCMのグラジエントで溶出した)。所望の画分を、濃縮して、中間体A84J(0.046 g, 72% 収率)を、白色固体として得た。MS(ES) m/z = 463 [M+H]+.
【0575】
中間体A84K：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, TFA
【化438】
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中間体A84J(0.141 g, 0.305 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、TFA(0.141 mL, 1.828 mmol) を加えた。反応混合物を、終夜RTで攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗製中間体A84K(0.145 g, 0.304 mmol, 100% 収率)を得た。収率は定量的であると考えて、生成物を、さらなる精製をせずにそのまま使用した。MS(ES) m/z = 363 [M+H]+.
【0576】
化合物A84およびA85：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化439】
[この文献は図面を表示できません]
中間体A84K(0.036 g, 0.099 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、RTで、窒素下にて、DIPEA(0.087 mL, 0.496 mmol)および2-イソシアナト-2-メチルプロパン(0.029 g, 0.199 mmol)を加えた。反応混合物を、1時間攪拌した。反応混合物を、濾過して、濃縮した。粗製物質を、分取HPLCを介して精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、ラセミ生成物を得た。化合物を、分取HPLC［CHIRALCEL(登録商標) OD 21 x 250mm, 10μm column, 15 mL/分にて 85% ヘプタン(0.1% ジエチルアミンを含む)：15% EtOHで溶出, UVにより254 nmでモニターする］を用いるキラル分離により、さらに精製した。最初に溶出するエナンチオマー, rt = 29.3分：(S)-A84および第2に溶出するエナンチオマー, rt = 38.5 分：(R)-A85を、このようにして分離した。MS(ES) m/z = 507 [M+H]+；保持時間= 1.74および2.98分(各々方法HおよびI)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 - 7.86(1 H, m), 7.70 - 7.75(2 H, m), 7.68(1 H, td, J=5.41, 2.38 Hz), 7.64(2 H, d, J=8.80 Hz), 7.36 - 7.57(3 H, m), 7.35 - 7.37(1 H, m), 5.50(1 H, br. s.), 5.39(1 H, d, J=17.2 Hz), 4.86(1 H, d, J=14.3 Hz), 4.63 - 4.75(1 H, m), 3.76(1 H, d, J=14.7 Hz).
【0577】
【化440】
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【0578】
中間体A86A：tert-ブチル 4-(3-クロロフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート
【化441】
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窒素雰囲気下にて、3'-クロロアセトフェノン(1.015 mL, 7.82 mmol)/無水ジエチルエーテル(50 mL)の溶液を、-78℃に15分間冷却して、1.0 M LHMDS(8.60 mL, 8.60 mmol)/THF溶液をゆっくりと添加した。エノレートが形成し、-78℃にて45分間攪拌して、この後にジ-tert-ブチルオキサレート(1.898 g, 9.38 mmol)を1回分として加えた。淡黄色反応混合物を、RTに昇温させて、18時間攪拌した。次いで、暗緑色の溶液を、1.0 M HCl水溶液(50 mL)でクエンチした。2層を分離して、水層を、2回以上EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、橙色の油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 0〜20% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A86A(2.17 g, 98%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.94 - 7.99(1 H, m), 7.86(1 H, dt, J=7.78, 1.38 Hz), 7.58(1 H, ddd, J=7.97, 2.20, 1.13 Hz), 7.43 - 7.49(1 H, m), 6.94 - 6.99(1 H, m), 1.58 - 1.63(9 H, m).
【0579】
中間体A86B：tert-ブチル 3-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化442】
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中間体A86A(2.17 g, 7.68 mmol)/エタノール(80 mL)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.471 mL, 7.68 mmol, 80重量%)を加えた。溶液を、RTで18時間攪拌した。目的のピラゾールへと殆ど変換されなかったため、この時点で酢酸(5 mL)を加えて、反応混合物を、60℃に24時間加熱した。反応混合物を、EtOAc(100 mL)で希釈して、NaHCO3の飽和水溶液を添加してクエンチした。有機層を、分離して、塩水(2x100 mL)で洗った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜60% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A86B(1.82 g, 83%)を黄色結晶固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.70 - 14.15(1 H, m), 7.93(1 H, t, J=1.76 Hz), 7.83(1 H, d, J=7.28 Hz), 7.22 - 7.53(3 H, m), 1.51 - 1.59(9 H, m).
【0580】
中間体A86C：tert-ブチル 3-(3-クロロフェニル)-1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化443】
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中間体A86B(1.82 g, 6.53 mmol)/DMF(15 mL)の氷冷溶液を入れたフラスコに、2.0 M NaHMDS/THF(3.43 mL, 6.86 mmol)溶液を滴加した。反応混合物を、5分間攪拌して、次に氷浴を取り外して、クロロアセトニトリル(0.456 mL, 7.19 mmol)を得て、これをCELITE(登録商標)カラムを通して、NaHCO3を反応混合物に加えた。反応を、RTに昇温させて、さらに18時間攪拌した。反応を、NH4Clの飽和水溶液(1 mL)を加えてクエンチした。反応を、等量部の水およびEtOAcで希釈して、得られる混合物を、15分間しっかりと攪拌した。有機層を、分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮して、橙色の固体を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜50% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A86C(1.87 g, 90%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 261.91 [M+H2O-OtBu]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.78 - 7.83(1 H, m), 7.66 - 7.73(1 H, m), 7.31 - 7.40(2 H, m), 7.08 - 7.15(1 H, m), 5.50 - 5.60(2 H, m), 1.59 - 1.69(9 H, m).
【0581】
中間体A86D：tert-ブチル 3-(3-クロロフェニル)-1-(1-シアノシクロプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化444】
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中間体A86C(1.87 g, 5.88 mmol)および1-ブロモ-2-クロロエタン(0.844 mL, 7.36 mmol)/DMF(20 mL)の氷冷溶液に、NaH(0.588 g, 14.71 mmol)(60% 分散/鉱油)を少量づつ加えた。混濁溶液を、RTにゆっくりと昇温させて、16時間攪拌して、飽和NH4Cl水溶液(10 mL)の添加によりクエンチした。次いで、混合物を、15分間しっかりと攪拌して、等量部の水およびEtOAc(250 mL 各々)に分割した。有機層を、分離して、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮して、橙色の油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column 0〜50% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A86D(1.02 g, 50%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 287.96 [M+H2O-OtBu]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.78 - 7.82(1 H, m), 7.64 - 7.68(1 H, m), 7.33 - 7.37(2 H, m), 7.11(1 H, s), 1.67(9 H, s), 1.64(2 H, s), 1.54 - 1.58(2 H, m).
【0582】
中間体A86E：tert-ブチル 1-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)-3-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化445】
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中間体A86D(0.211 g, 0.613 mmol)/MeOH(15 mL)の溶液に、塩化コバルト(II)(0.239 g, 1.838 mmol)を加えた。明紫色溶液を、0℃に冷却して、ゆっくりと水素化ホウ素ナトリウム(0.232 g, 6.13 mmol)を注意深く添加した。攪拌の後に、0℃で10分間、反応混合物を、50℃に温めた。2時間攪拌した後に、反応物を、RTに冷却して、均一な混合物を、CELITE(登録商標)のショートパッドに重層した。濾液を、EtOAcおよび1M HCl水溶液(100 mL)で希釈した。酸性水溶液は、このコバルト塩(色調は、暗褐色から淡い桃色に変化した)を全て溶解した。水層のpHを、1.0 M NaOH水溶液を用いてpH = 7に調整した。次いで、有機層を、分離して、水相を、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせて、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮して、粗製中間体A86E(0.213 g, 100%)を油状物質として得た。MS(ES)：m/z = 273.9 [M+H2O-OtBu]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.74 - 7.85(1 H, m), 7.59 - 7.69(1 H, m), 7.21 - 7.34(1 H, m), 6.98 - 7.06(1 H, m), 3.06(2 H, s), 1.54 - 1.63(9 H, m), 1.29 - 1.42(4 H, m), 1.08 - 1.16(2 H, m).
【0583】
中間体A86F：2'-(3-クロロフェニル)-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-4'-オン
【化446】
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中間体A86E(0.213 g, 0.612 mmol)/EtOH(5.0 mL)の溶液に、水酸化アンモニウム(0.954 mL, 24.5 mmol, 40 wt%)を加えた。溶液を、RTで18時間攪拌した。粗製反応混合物を、減圧濃縮して、EtOAcで希釈した。水溶液を、1M HCl水溶液を用いて、pH =7に中和した。有機層を、分離して、水層を、2回以上EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、中間体A86F(0.118 g, 69%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 273.9 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 - 7.84(1 H, m), 7.65(1 H, dt, J=7.34, 1.47 Hz), 7.28 - 7.37(2 H, m), 7.15 - 7.19(1 H, m), 6.59(1 H, br. s.), 3.68 - 3.74(2 H, m), 1.71 - 1.77(2 H, m), 1.08 - 1.15(2 H, m).
【0584】
中間体A86G：2'-(3-クロロフェニル)-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]
【化447】
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N2雰囲気下においた中間体A86F(0.166 g, 0.606 mmol)/無水THF(6.1 mL)の溶液を、-5℃に冷却した。1.0 M LAH(1.456 mL, 1.456 mmol)/THFの溶液を滴加した。起泡が止んでから、氷浴を外した。反応を、次いで、RTに昇温させて、更に18時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、H2O(1.5 mL)、15% NaOH水溶液(1.5 mL)およびH2O(4.5 mL)を順次添加して、慎重にクエンチした。冷却浴を外して、二相性混合物を、RTで30分間攪拌した。無水MgSO4を、混合物に加えて、15分間攪拌した。反応混合物を、次いで、CELITE(登録商標)パッドを通して濾過した。フィルターケーキを、DCM(2x20 mL)で洗った。濾液の有機層を、分離して、水層を、DCM(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮して、淡緑色油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 50〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A86G(0.115 g, 73%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 260.0 [M+H]+.
【0585】
中間体A86H：tert-ブチル 2'-(3-クロロフェニル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
【化448】
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中間体A86G(0.175 g, 0.674 mmol)/DCM(4 mL)の溶液を入れたバイアルに、トリエチルアミン(0.376 mL, 2.70 mmol)およびDMAP(4.12 mg, 0.034 mmol)を加えた。得られる溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボネート(221 mg, 1.011 mmol)を加えた。RTで16時間攪拌した後に、この反応を、飽和NaHCO3水溶液(20 mL)を加えてクエンチした。層を分離して、水層をDCMで2回以上洗った。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A86H(0.240 g, 99%)を、無色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 360.08 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.75(1 H, t, J=1.76 Hz), 7.61(1 H, d, J=7.53 Hz), 7.21 - 7.34(2 H, m), 6.35(1 H, s), 4.80(2 H, br. s.), 3.81(2 H, s), 1.63 - 1.69(2 H, m), 1.50 - 1.54(9 H, m), 0.95 - 1.08(2 H, m).
【0586】
中間体A86I：tert-ブチル 2'-(3-クロロフェニル)-3'-ヨード-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
【化449】
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DCM(5.4 mL)およびMeOH(1.4 mL)中の中間体A86H(241 mg, 0.670 mmol)の攪拌溶液に、RTで、NIS(452 mg, 2.009 mmol)を加えた。1時間後に、揮発性物質を、減圧除去して、赤色油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜25% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A86I(0.270 g, 83%)を、白色泡末状物として得た。MS(ES)：m/z = 485.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.78 - 7.82(1 H, m), 7.73(1 H, dt, J=6.59, 1.98 Hz), 7.32 - 7.37(2 H, m), 4.59 - 4.76(2 H, m), 3.82(2 H, br. s.), 1.65(2 H, s), 1.52(9 H, s), 1.04(2 H, br. s.).
【0587】
中間体A86J：tert-ブチル 7'-(3-クロロフェニル)-8'-シアノ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-ピロロ[1,2-α]ピラジン]-2'(3'H)-カルボキシレート
【化450】
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中間体A86I(267.4 mg, 0.550 mmol)を入れたフラスコに、Pd(Ph3P)4(63.6 mg, 0.055 mmol)、ジシアノ亜鉛(71.1 mg, 0.606 mmol)および亜鉛(7.20 mg, 0.110 mmol)を加えた。このフラスコを、セプタムにて密閉し、内容物を、N2で5分間脱気した。DMF(2.4 mL)を加えて、黄色溶液をさらに5分間脱気した。次いで、反応混合物を、80℃に加熱した。2時間後に、反応混合物を、等量部の水およびEtOAcで希釈した。有機層を、分離して、水相をEtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 25〜60% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A86J(0.186 g, 86%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 385.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.89(1 H, d, J=1.00 Hz), 7.81 - 7.86(1 H, m), 7.29 - 7.40(2 H, m), 4.92(2 H, br. s.), 3.84(2 H, s), 1.66 - 1.71(2 H, m), 1.52(9 H, s), 1.10(2 H, d, J=2.51 Hz).
【0588】
中間体A86K：tert-ブチル 8'-カルバモイル-7'-(3-クロロフェニル)-1'H-スピロ [シクロプロパン-1,4'-ピロロ[1,2-α]ピラジン]-2'(3'H)-カルボキシレート
【化451】
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中間体A86J(0.145 g, 0.377 mmol)/DMSO(2 mL)の溶液に、RTで、5M KOH水溶液(0.38 mL, 1.884 mmol)、次いで30 wt% H2O2溶液(0.77 mL, 0.754 mmol)を滴加した。反応物を、RTで3時間攪拌して、その後混合物を等量部のEtOAcおよび水の間に分割した。有機相を、分離して、水層を、2回以上EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥して、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、白色固体を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 75〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A86K(0.117 g, 42%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 403.08 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.67(2 H, br. s.), 7.35 - 7.58(4 H, m), 5.31 - 6.03(2 H, m), 4.96 - 5.15(2 H, m), 3.82(2 H, s), 1.59 - 1.69(2 H, m), 1.42 - 1.57(9 H, m), 0.94 - 1.17(2 H, m).
【0589】
化合物A86：2'-(3-クロロフェニル)-N5'-(4-シアノフェニル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3',5'(6'H)-ジカルボキサミド
【化452】
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化合物A86を、化合物A76と同様に、脱保護されたA86Kを4-イソシアナトベンゾニトリルと反応させることにより合成した。生成物(0.0224 g, 54%)を、分取HPLCにより精製した：MS(ES)：m/z = 447.2 [M+H]+；HPLC保持時間 1.80分および2.60分(方法HおよびI各々)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35(1 H, s), 7.56 - 7.77(6 H, m), 7.35 - 7.46(2 H, m), 7.23(1 H, br. s.), 5.03(2 H, s), 3.95 - 4.06(2 H, m), 1.42 - 1.53(2 H, m), 1.10 - 1.19(2 H, m).
【0590】
【化453】
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【0591】
中間体A87A：エチル 1-(シアノメチル)-3-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化454】
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中間体4B(7.0 g, 29.9 mmol)/DMF(45 mL)の氷冷溶液に、LiHMDS溶液(31.4 mL, 31.4 mmol, THF中で1M)を滴加した。反応混合物を、5分間攪拌して、その後氷浴を外した。2-クロロアセトニトリル(2.482 g, 32.9 mmol)を、反応混合物に加えた。反応物質を、RTに昇温させて、18時間攪拌した。この反応を、飽和NH4Cl水溶液(1 mL)を加えてクエンチした。反応物を、等量部の水およびEtOAcで希釈して、得られる混合物を、15分間しっかりと攪拌した。有機層を、分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A87A(6.15 g, 75%)を白色固体として得た。MS(ES) m/z = 274 [M+H]+.
【0592】
中間体A87B：エチル 1-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化455】
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中間体A87A(3.75 g, 13.72 mmol)および1-ブロモ-2-クロロエタン(2.362 g, 16.47 mmol)/DMF(40 mL)の氷冷溶液に、NaH(1.372 g, 34.3 mmol)(60% 分散/鉱油)を少量ずつ加えた。濁った溶液を、RTにゆっくりと昇温させて、16時間攪拌した。反応を、飽和NH4Cl水溶液(10 mL)を添加してクエンチした。混合物を、水とEtOAcとの間に分割した。有機層を、分離して、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗製橙色油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A87B(0.51 g, 12%)を、黄色固体として得た。MS(ES) m/z = 300 [M+H]+.
【0593】
中間体A87C：2'-(3-フルオロフェニル)-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-4'-オン
【化456】
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MeOH(50 mL)中の中間体A87B(0.4 g, 1.336 mmol)および塩化コバルト(II)(0.521 g, 4.01 mmol)の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.506 g, 13.36 mmol)をゆっくりと加えた。溶液は、激しいガスの発生を伴い、直ぐに黒色に変化した。反応を、50℃に2時間加熱した。反応混合物を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、濾液を濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A87C(0.16 g, 47%)を得た。MS(ES) m/z = 258 [M+H]+.
【0594】
中間体A87D：2'-(3-フルオロフェニル)-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]
【化457】
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窒素雰囲気下にて、中間体A87C(0.16 g, 0.622 mmol)/THF(10 mL)の攪拌した溶液に、-10℃で、1.0 M LAH/THFの溶液(1.87 mL, 1.87 mmol)を滴加した。反応物を、ゆっくりとRTに到達させて、終夜攪拌して、次いで50℃で4時間加熱した。0℃でゆっくりと飽和ロシェル塩水溶液を添加することにより、この反応をクエンチした。混合物を、DCMで希釈して、有機層を分離して、水層をDCM(2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、乾燥させて(MgSO4)濃縮して、中間体A87D(0.14 g, 93% 収率)をオフホワイトの固体として得た。生成物を、さらなる精製なしにそのまま使用した。MS(ES) m/z = 244 [M+H]+.
【0595】
中間体A87E：tert-ブチル 2'-(3-フルオロフェニル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
【化458】
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中間体A87D(0.14 g, 0.575 mmol)/MeOH(5 mL)の溶液に、TEA(0.289 mL, 2.072 mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(0.188 g, 0.863 mmol)を加えた。溶液を、終夜RTで撹拌した。それを濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A87E(0.156 g, 79% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 344 [M+H]+.
【0596】
中間体A87F：tert-ブチル 2'-(3-フルオロフェニル)-3'-ヨード-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
【化459】
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DCM(5 mL)およびMeOH(1.25 mL)中の中間体A87E(0.156 g, 0.454 mmol)の溶液に、NIS(0.307 g, 1.363 mmol)を加えて、反応混合物をRTで撹拌した。90分間攪拌した後に、溶液を、真空濃縮して、赤色油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A87F(0.14 g, 66% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 470 [M+H]+.
【0597】
中間体A87G：tert-ブチル 3'-シアノ-2'-(3-フルオロフェニル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
【化460】
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中間体A87F(0.14 g, 0.298 mmol)/DMF(10 mL)の溶液に、シアン化銅(I)(0.067 g, 0.746 mmol)を加えた。反応混合物を、密封管内において120℃で16時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、濾過した。フィルターケーキを、EtOAcで洗い、濾液を合わせて、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A87G(0.091 g, 83% 収率)を得た。 MS(ES) m/z = 369 [M+H]+.
【0598】
中間体A87H：tert-ブチル 3'-カルバモイル-2'-(3-フルオロフェニル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
【化461】
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中間体A87G(0.091 g, 0.247 mmol)/EtOH(20 mL)の溶液に、RTで、KOH(0.247 mL, 1.235 mmol)を加えた。反応混合物を、0℃に冷却して、過酸化水素(0.505 mL, 4.94 mmol, 30 wt%)を滴加した。反応混合物を、RTに昇温させて、終夜攪拌して、次いで濃縮して、残留物をEtOAcに溶解した。有機相を、水、塩水で洗い、次いで乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 0〜20% MeOH/DCMのグラジエントで溶出した)。所望の画分を、濃縮して、中間体A87H(0.075 g, 79% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 387 [M+H]+.
【0599】
中間体A87I：2'-(3-フルオロフェニル)-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3'-カルボキサミド, TFA
【化462】
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中間体A87H(0.085 g, 0.220 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、RTで、TFA(0.085 mL, 1.100 mmol)を加えて、混合物を終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、中間体A87IのTFA塩(0.063 g, 0.220 mmol,＞98% 収率)を得る。収量が定量的であると仮定して、粗生成物を、精製をせずにそのまま使用した。MS(ES) m/z = 287 [M+H]+.
【0600】
化合物A87：N5'-(4-シアノフェニル)-2'-(3-フルオロフェニル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3',5'(6'H)-ジカルボキサミド
【化463】
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中間体A87I(0.055 g, 0.192 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、RTで、窒素下にて、DIPEA(0.168 mL, 0.961 mmol)および2-イソシアナト-2-メチルプロパン(0.055 g, 0.384 mmol)を加えた。反応混合物を、1時間攪拌した。粗製物質を、分取HPLCを介して精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、化合物A87(8.4 mg, 10% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 431.2 [M+H]+；保持時間=1.70および2.51分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.36(s, 1H), 7.78 - 7.64(m, 4H), 7.54 - 7.34(m, 4H), 7.20(t, J=7.0 Hz, 2H), 5.04(s, 2H), 4.02(s, 2H), 1.53 - 1.43(m, 2H), 1.21 - 1.10(m, 2H), 1.21 - 1.10(m, 2H).
【0601】
【化464】
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【0602】
中間体A88A：tert-ブチル 3-カルバモイル-7-ホルミル-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化465】
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無水DCM(5.0 mL)中の中間体A14G(0.421 g, 0.997 mmol)およびNaHCO3(84 mg, 0.997 mmol)の懸濁液を、数分間-30℃に冷却して、デス・マーチンペルヨージナン(0.508 g, 1.197 mmol)を添加した。反応を、-30℃で2時間維持して、その後、この温度を徐々に22℃に上げた。18時間攪拌の後に、この反応を、DCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機層を、分離して、水相を、DCM(3x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて 濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 50〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A88A(0.200 g, 47%)を、白色泡末状物として得た。MS(ES)：m/z = 364.9 [M+H2O-OtBu]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.62 - 9.78(1 H, m), 5.81 - 6.83(2 H, m), 4.49 - 5.55(4 H, m), 3.58(1 H, d, J=11.80 Hz), 1.39 - 1.50(9 H, m).
【0603】
中間体A88B：tert-ブチル 3-カルバモイル-7,7-ビス(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化466】
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中間体A88A(0.200 g, 0.476 mmol)/MeOH(4.0 mL)の溶液に、RTで、MeOH(1 mL)中で85% KOH水溶液(2.380 mL, 4.76 mmol)および37% w/wホルムアルデヒド水溶液(0.886 mL, 11.90 mmol)を滴加した。反応物を、RTで18時間攪拌して、その後、この混合物を等量部のEtOAcおよび水に分割した。有機相を分離して、水層を2回以上抽出した。有機層を、合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗製β-ヒドロキシアルデヒド中間体を得た。粗製物質を、MeOH(2.0 mL)に溶かして、NaBH4(0.036 g, 0.952 mmol)で処理した。RTで1時間撹拌した後に、反応混合物を、等量部の水およびEtOAcに分割した。有機層を分離して、水相を、EtOAcで2回以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製無色油状物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 50〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A88B(0.096 g, 45%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 397.0 [M+H2O-OtBu]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.29 - 6.87(1 H, m), 5.84 - 6.34(1 H, m), 4.85 - 5.03(2 H, m), 3.72 - 3.97(5 H, m), 3.58(2 H, br. s.), 1.42 - 1.52(9 H, m).
【0604】
中間体A88C：tert-ブチル 3-カルバモイル-7-(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-7-((トシルオキシ)メチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化467】
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中間体A88B(0.095 g, 0.210 mmol)および酸化ジブチルスズ(0.0261 g, 0.105 mmol)/DCM(1.0 mL)の攪拌溶液に、RTで、トリエチルアミン(0.029 mL, 0.210 mmol)、その後p-トルエン塩化スルホニル(0.040 g, 0.210 mmol)を加えた。24時間後に、反応物質を、濾過して、濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 50〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A88C(0.033 g, 26%)を、白色泡末状物として得た。MS(ES)：m/z = 550.9 [M+H2O-OtBu]+.
【0605】
中間体A88D：tert-ブチル 3'-カルバモイル-2'-ヨード-4'H-スピロ[オキセタン-3,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5'(6'H)-カルボキシレート
【化468】
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中間体A88C(0.033 g, 0.054 mmol)/THF(1.0 mL)の氷冷溶液に、NaH(0.005 g, 0.136 mmol, 60% 分散/鉱油)を加えた。反応混合物を、0℃で30分間攪拌した後に、この混合物を50℃に1時間加熱した。反応を、RTに冷却して、EtOAcで希釈して、NH4Clの飽和水溶液でクエンチした。有機層を、分離して、水相を、EtOHで2回抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧濃縮して、油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 50〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A88D(0.018 g, 76%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 379.0 [M+H2O-OtBu]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.43 - 6.90(1 H, m), 5.38 - 5.70(1 H, m), 5.19 - 5.29(2 H, m), 4.87 - 4.99(2 H, m), 4.61(2 H, d, J=6.78 Hz), 4.07 - 4.23(2 H, m), 1.41 - 1.55(9 H, m).
【0606】
中間体A88E：tert-ブチル 3'-カルバモイル-2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4'H-スピロ[オキセタン-3,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5'(6'H)-カルボキシレート
【化469】
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中間体A88D(0.018 g, 0.041 mmol)を入れた攪拌棒付き加圧用バイアルに、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(10.8 mg, 0.062 mmol)およびPdCl2(dppf)(3.03 mg, 4.15 μmol)を加えた。反応バイアルに蓋をして、乾燥N2で5分間パージした。無水1,4-ジオキサン(1.0 mL)および2M K3PO4水溶液(0.062 mL, 0.124 mmol)を加えた。得られる赤色スラリーを、N2雰囲気下にて80℃まで18時間加熱した。反応を、RTに冷却して、水(50 mL)を添加してクエンチして、次いでDCMで希釈した。有機相を分離して、水相を、2回以上別のDCMで抽出した。有機層を合わせて、塩水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮して、無色油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 30〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A88E(0.017 g, 84%)を、白色泡末状物として得た。MS(ES)：m/z = 437.0 [M+H]+.
【0607】
化合物A88：2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5'-(4-シアノフェニル)-4'H-スピロ[オキセタン-3,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3',5'(6'H)-ジカルボキサミド
【化470】
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化合物A88を、化合物A76と同様に、脱保護されたA88Eを、4-イソシアナトベンゾニトリルと反応させることにより合成した。生成物を、分取HPLCにより精製した。MS(ES)：m/z = 480.9 [M+H]+；HPLC保持時間 1.58分および2.82分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92(1 H, d, J=7.34 Hz), 7.63 - 7.79(5 H, m), 7.51(1 H, t, J=8.99 Hz), 7.23 - 7.47(2 H, m), 5.04 - 5.14(2 H, m), 4.86 - 4.99(2 H, m), 4.64 - 4.73(2 H, m), 4.26 - 4.44(2 H, m).
【0608】
【化471】
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【0609】
中間体A89A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7,7-ビス(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化472】
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中間体A14H(0.425 g, 1.005 mmol)/MeOH(5.0 mL)の溶液に、RTで、MeOH(1 mL)中の85% KOH水溶液(5.03 mL, 10.05 mmol)および37% w/wホルムアルデヒド水溶液(1.871 mL, 25.1 mmol)を滴加した。反応物を、RTで18時間攪拌して、その後、この混合物を、等量部のEtOAcと水に分割した。有機相を分離して、水層を2回以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗製β-ヒドロキシアルデヒド中間体を得た。粗製物質を、MeOH(2.0 mL)に溶解して、NaBH4(0.076 g, 2.010 mmol)で処理した。RTで1時間撹拌後に、反応混合物を、等量部の水およびEtOAcに分割した。有機層を分離して、水相を、EtOAcで2回以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製無色油状物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 60〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A89A(0.210 g, 46%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 399.0 [M+H2O-OtBu]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.64(1 H, ddd, J=7.84, 7.09, 2.13 Hz), 7.40 - 7.52(1 H, m), 7.23 - 7.32(2 H, m), 5.33 - 5.61(1 H, m), 4.97(2 H, s), 4.70 - 4.82(1 H, m), 3.70 - 4.06(6 H, m), 3.26 - 3.52(2 H, m), 1.50 - 1.56(9 H, m).
【0610】
中間体A89B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7,7-ビス((トシルオキシ)メチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化473】
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中間体A89A(0.210 g, 0.462 mmol)/THF(5.0 mL)の氷冷溶液に、NaH(0.0739 g, 0.210 mmol, 60% 分散/鉱油)を少量づつ加えた。10分後に、p-トルエンスルホニルクロリド(0.264 g, 1.385 mmol)/THFの溶液を、0℃で滴加した。次いで、反応物を、22℃に昇温させた。18時間後に、この反応を、0℃で、NH4Clの飽和水溶液を用いてクエンチして、EtOAcで希釈した。有機層を、分離して、水相を、EtOAcで2回以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、無色油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 40〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A89B(0.183 g, 52%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 707.2 [M+H2O-OtBu]+.
【0611】
中間体A89C：tert-ブチル 7-(アジドメチル)-3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-((トシルオキシ)メチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化474】
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中間体A89B(0.092 g, 0.121 mmol)/DMF(2.0 mL)の溶液に、ナトリウムアジド(9.40 mg, 0.145 mmol)を加えた。反応物を、80℃で18時間、その後100℃で20時間加熱した。混合物を、RTに冷却して、当量部のEtOAcおよび水の層間に分割した。水層を、EtOAcで2回以上抽出して、有機層を合わせて、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、得られた粗製物質を無色油状物として得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A89C(0.029 g, 38%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 578.1 [M+H2O-OtBu]+.
【0612】
中間体A89D：tert-ブチル 1-アセチル-3'-カルバモイル-2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4'H-スピロ[アゼチジン-3,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5'(6'H)-カルボキシレート
【化475】
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中間体A89C(29 mg, 0.046 mmol)/THFの溶液に、トリフェニルホスフィン(13.20 mg, 0.050 mmol)および水(0.824 μL, 0.046 mmol)を加えた。RTで18時間攪拌した後に、イミノホスホランへと完全に変換された。イミノホスホランの加水分解は、粗製反応混合物を、NH4OH(0.030 mL, 0.229 mmol, 40 wt%)を用いてRTで処理することにより、達成された。2時間攪拌した後に、反応混合物を、40℃に2時間加熱して、この後に揮発性物質を減圧除去した。中間体の粗製アゼチジンを、次いで精製をせずにアシル化した。粗製油状物を、DCMに溶解して(0.50 mL)、TEA(0.024 mL, 0.174 mmol)および1.0M塩化アセチル(0.065 mL, 0.065 mmol)/DCMの溶液で処理した。この反応溶液を、RTで1時間攪拌して、その後反応混合物を、当量部のEtOAcおよび水で希釈して、水相を、EtOAcで2回以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 20〜90% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A89D(0.0125 g, 3工程全体で48%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 422.1 [M+H2O-OtBu]+.
【0613】
化合物A89：1-アセチル-2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5'-(4-シアノフェニル)-4'H-スピロ[アゼチジン-3,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3',5'(6'H)-ジカルボキサミド
【化476】
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化合物A89を、化合物A76と同様に、脱保護されたA89Dを2-イソシアナト-2-メチルプロパンと反応させて合成した。生成物を、分取HPLCにより精製した。MS(ES)：m/z = 522.5 [M+H]+；HPLC保持時間 1.31分および2.22分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 - 7.93(1 H, m), 7.63 - 7.78(5 H, m), 7.39 - 7.56(2 H, m), 7.21 - 7.38(1 H, m), 4.89 - 5.03(2 H, m), 4.55 - 4.64(1 H, m), 4.39(1 H, d, J=8.80 Hz), 4.20 - 4.34(3 H, m), 4.09 - 4.18(1 H, m), 1.88(3 H, s).
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