特許 6495332 膀胱上皮内癌の治療における使用のためのイミキモドを含む医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6495332

(24)【登録日】2019年3月15日

(45)【発行日】2019年4月3日

(54)【発明の名称】膀胱上皮内癌の治療における使用のためのイミキモドを含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4745 20060101AFI20190325BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190325BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20190325BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20190325BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20190325BHJP

   A61K 47/40 20060101ALI20190325BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190325BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4745

   A61P35/00

   A61P13/10

   A61K47/34

   A61K47/36

   A61K47/40

   A61P43/00 121

【請求項の数】22

【全頁数】32

(21)【出願番号】特願2016-563246(P2016-563246)

(86)(22)【出願日】2015年1月8日

(65)【公表番号】特表2017-502084(P2017-502084A)

(43)【公表日】2017年1月19日

(86)【国際出願番号】EP2015000022

(87)【国際公開番号】WO2015104219

(87)【国際公開日】20150716

【審査請求日】2017年12月7日

(31)【優先権主張番号】PCT/EP2014/000045

(32)【優先日】2014年1月10日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】516205926

【氏名又は名称】ユーロジェン ファーマ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100107515

【弁理士】

【氏名又は名称】廣田 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100107733

【弁理士】

【氏名又は名称】流 良広

(74)【代理人】

【識別番号】100115347

【弁理士】

【氏名又は名称】松田 奈緒子

(72)【発明者】

【氏名】ヨハンナ・ホルダック

(72)【発明者】

【氏名】スチュアート・ホールデン

(72)【発明者】

【氏名】ラファエラ・ポッツィ

【審査官】 磯部 洋一郎

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５１１０７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５１６８６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 BJU International, 2011, Vol.108, p.1210-1214

【文献】 Therapeutic Advances in Urology, 2012, Vol.4(1), p.13-32

【文献】 The Journal of Urology, 2013, Vol.189, p.2077-2082

【文献】 VAN LINGEN A V，CURRENT INTRAVESICAL THERAPY FOR NON-MUSCLE INVASIVE BLADDER CANCER，EXPERT OPINION ON BIOLOGICAL THERAPY，英国，INFORMA HEALTHCARE，２０１３年１０月，VOL:13, NR:10,，PAGE(S):1371 - 1385，ＵＲＬ，http://dx.doi.org/10.1517/14712598.2013.824421

【文献】 International Journal of Urology, 2010, Vol.17, p.483-490

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４７４５

Ａ６１Ｋ ４７／３４

Ａ６１Ｋ ４７／３６

Ａ６１Ｋ ４７／４０

Ａ６１Ｐ １３／１０

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）による治療に対する非応答者における膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）の治療に用いられる医薬組成物であって、イミキモドを含むことを特徴とする医薬組成物。

【請求項2】

前記膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）が、原発性膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）、続発性膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）、及び併発性膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）からなる群から選択される請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤と、任意でビヒクルとを更に含む請求項１から２のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項4】

０．０１％（ｗ／ｖ）〜２％（ｗ／ｖ）の量、０．１％（ｗ／ｖ）〜１．５％（ｗ／ｖ）の量、０．１％（ｗ／ｖ）〜１％（ｗ／ｖ）の量、０．２％（ｗ／ｖ）〜０．９％（ｗ／ｖ）の量、０．３％（ｗ／ｖ）〜０．９％（ｗ／ｖ）の量、０．４％（ｗ／ｖ）〜０．８％（ｗ／ｖ）の量、０．５％（ｗ／ｖ）〜１％（ｗ／ｖ）の量、又は０．２％（ｗ／ｖ）〜１％（ｗ／ｖ）の量を含む０．００５％（ｗ／ｖ）〜２％（ｗ／ｖ）の量、好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）〜０．５（ｗ／ｖ）の量のイミキモドを含む請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項5】

４０歳以上、好ましくは６０歳以上のＣＩＳ膀胱癌患者の治療における使用のための請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記ＣＩＳ膀胱癌患者が、男性である請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記ＣＩＳ膀胱癌患者が、膀胱粘膜において少なくとも２つのＣＩＳ膀胱腫瘍部位を有する請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項8】

少なくとも１つの有機酸を更に含み、０．０２５Ｍ〜０．２００Ｍの濃度、好ましくは０．０２５Ｍ〜０．１００Ｍの濃度、又は０．０３５Ｍ〜０．１Ｍの濃度、又は０．０４５Ｍ〜０．１Ｍの濃度、又は０．０５５Ｍ〜０．１Ｍの濃度、又は０．０６５Ｍ〜０．１Ｍの濃度、又は０．０７５Ｍ〜０．１Ｍの濃度、又は０．０８５Ｍ〜０．１Ｍの濃度、又は０．１００Ｍ〜０．２００Ｍの濃度、又は０．１００Ｍ〜０．１５０Ｍの濃度、又は０．０７５〜０．２００Ｍの濃度の酢酸及び乳酸の少なくともいずれかを好ましくは含む請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項9】

少なくとも１つの感熱剤を更に含み、前記少なくとも１つの感熱剤が、好ましくは１５℃〜３５℃の範囲、より好ましくは１５℃〜３０℃の範囲、更により好ましくは１５℃又は２０℃又は２５℃〜３０℃の範囲、最も好ましくは１５℃又は２０℃〜２５℃の範囲において特定の「下限臨界溶液温度」（ＬＣＳＴ）を好ましくは示す請求項１から８のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項10】

０．１％（ｗ／ｖ）〜４０％（ｗ／ｖ）の量、典型的には、２％（ｗ／ｖ）〜３０％（ｗ／ｖ）の量、好ましくは５％（ｗ／ｖ）〜３０％（ｗ／ｖ）の量、より好ましくは１０％（ｗ／ｖ）〜３０％（ｗ／ｖ）の量、最も好ましくは１０％（ｗ／ｖ）〜２５％（ｗ／ｖ）の量又は１０％（ｗ／ｖ）〜２０％（ｗ／ｖ）の量の前記少なくとも１つの感熱剤を含む請求項１から９のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記少なくとも１つの感熱剤が、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）コポリマー（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ又はポロキサマーとも呼ばれる）から選択され、好ましくは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ Ｃａｓｔ Ｓｏｌｉｄ Ｓｕｒｆａｃｔａ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ＮＦ Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー３３８）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７ Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７ ＮＦ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７ ＮＦ５００ ＢＨＴ Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７ ＮＦ Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー４０７）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ３８；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ３８ Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８ Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８ ＬＦ Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８ ＮＦ Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー１８８）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８ Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ７７；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ７７ Ｍｉｃｒｏｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７ ＮＦ Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー２３７）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７ Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８８ Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８８ Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ９８；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ９８ Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ１０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ１０１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ１２１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ３１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ３５；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ４３；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ４４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ４４ ＮＦ（ポロキサマー１２４）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６２；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６２ ＬＦ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６２Ｄ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ８１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ９２；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ４４ ＮＦ ＩＮＨ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ（ポロキサマー１２４）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｎ３；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０３；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０５；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１２３ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ６５；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ８４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ８５；及びポロキサマー４０３を含むポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）コポリマー（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ又はポロキサマーとも呼ばれる）から選択されるか、又は上記感熱剤のうちの任意の２以上によって形成される混合物から選択され、より好ましくは前記少なくとも１つの感熱剤が、ポロキサマー４０７及びポロキサマー１８８の少なくともいずれか、又はポロキサマー４０７とポロキサマー１８８との混合物から選択され、又はキトサン若しくはその誘導体から選択される請求項１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記少なくとも１つの感熱剤が、１０％（ｗ／ｖ）〜２５％（ｗ／ｖ）の量、又は１２％（ｗ／ｖ）〜２５％（ｗ／ｖ）の量、又は１４％（ｗ／ｖ）〜２５％（ｗ／ｖ）の量、又は１５％（ｗ／ｖ）〜２０％（ｗ／ｖ）の量のポロキサマー４０７である請求項１から１１のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項13】

α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリン、及びε−シクロデキストリンから選択され、好ましくは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を含むβ−シクロデキストリンから選択される１以上のシクロデキストリンを更に含み、好ましくは、０．１％（ｗ／ｖ）〜３０％（ｗ／ｖ）の量、典型的には１％（ｗ／ｖ）〜２０％（ｗ／ｖ）の量、好ましくは２％（ｗ／ｖ）〜２０％（ｗ／ｖ）の量、より好ましくは５％（ｗ／ｖ）〜２０％（ｗ／ｖ）の量、更により好ましくは５％（ｗ／ｖ）〜１５％（ｗ／ｖ）の量、最も好ましくは５％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）、又は２％（ｗ／ｖ）〜６％（ｗ／ｖ）の量の前記シクロデキストリンを含む請求項１から１２のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項14】

０．１％（ｗ／ｗ）〜０．８％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．２％（ｗ／ｖ）〜０．５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．２％（ｗ／ｖ）〜０．４％（ｗ／ｖ）の濃度のイミキモドと、１２％（ｗ／ｗ）〜１８％（ｗ／ｗ）の量のポロキサマー４０７と、２％（ｗ／ｖ）〜８％（ｗ／ｖ）の量のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、０．２７％（ｗ／ｖ）〜０．９０％（ｗ／ｖ）の量の乳酸とを含む請求項１から１３のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項15】

水溶液であり、前記溶液のｐＨが、４．０〜５．０の範囲、好ましくは４．１〜４．７の範囲である請求項１から１４のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項16】

膀胱内投与のための請求項１から１５のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記医薬組成物が、少なくとも３週間、好ましくは少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、又は少なくとも８週間、より好ましくは６週間〜１２週間、更により好ましくは６週間〜８週間投与される請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記医薬組成物が、２日間〜７日間の時間間隔、好ましくは２日間、３日間、４日間、５日間、又は６日間の時間間隔、より好ましくは３日間〜６日間の時間間隔、又は７日間の時間間隔で投与される請求項１６から１７のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記医薬組成物が、合計で少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、若しくは少なくとも８用量、又は３用量〜１２用量、４用量〜１１用量、５用量〜１０用量、６用量〜９用量、７用量〜８用量、又は１０用量、１２用量、１４用量、１６用量、１８用量、２０用量、２２用量、２４用量、２６用量、２８用量、３０用量、３２用量、３４用量、若しくは３６用量、又は３用量〜３６用量、４用量〜３２用量、６用量〜３０用量、８用量〜２８用量、１０用量〜２６用量、１２用量〜２４用量、１４用量〜２０用量、１６用量〜２２用量、１８用量〜２０用量、又は４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、１０用量、１１用量、１２用量、１３用量、１４用量、１５用量、１６用量、１７用量、１８用量、１９用量、２０用量、２１用量、２２用量、２３用量、２４用量、２５用量、２６用量、２７用量、２８用量、２９用量、３０用量、３１用量、３２用量、３３用量、３４用量、３５用量、若しくは３６用量投与される請求項１６から１８のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記医薬組成物が、１０ｍＬ〜１００ｍＬの体積、好ましくは２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、若しくは９０ｍＬの体積、又は２５ｍＬ〜１００ｍＬ、３０ｍＬ〜１００ｍＬ、３５ｍＬ〜１００ｍＬ、４０ｍＬ〜１００ｍＬ、４５ｍＬ〜１００ｍＬ、５０ｍＬ〜１００ｍＬ、５５ｍＬ〜１００ｍＬ、６０ｍＬ〜１００ｍＬ、６５ｍＬ〜１００ｍＬ、７０ｍＬ〜１００ｍＬ、７５ｍＬ〜１００ｍＬ、８０ｍＬ〜１００ｍＬ、８５ｍＬ〜１００ｍＬ、９０ｍＬ〜１００ｍＬ、９５ｍＬ〜１００ｍＬの体積、又は例えば、２５ｍＬ〜５０ｍＬ、３０ｍＬ〜５５ｍＬ、３５ｍＬ〜６０ｍＬ、４０ｍＬ〜６５ｍＬ、４５ｍＬ〜７０ｍＬ、５０ｍＬ〜７５ｍＬ、５５ｍＬ〜８０ｍＬ、６０ｍＬ〜８５ｍＬ、６５ｍＬ〜９０ｍＬ、７０ｍＬ〜９５ｍＬ、より好ましくは４０Ｌ〜７０ｍＬの体積、又は５０ｍＬの体積で投与る請求項１６から１９のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項21】

膀胱内滞留時間が、少なくとも０．５時間、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、少なくとも３時間、又は少なくとも３．５時間、又は４時間、好ましくは０．５時間〜２時間である請求項１６から２０のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記医薬組成物が、併用療法において投与され、（ｉ）ＣＩＳ膀胱癌を治療するために前記医薬組成物が投与され、且つ（ｉｉ）併発性外向発育腫瘍が同時に治療される請求項１６から２１のいずれかに記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、癌治療の分野、具体的には、膀胱上皮内癌の治療、及びその治療における使用のための医薬組成物の提供に関する。本発明は、更に、上皮内癌を治療する方法に加えて、本発明の医薬組成物を投与する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

膀胱癌（ＢＣ）は、泌尿器系の最も一般的な悪性腫瘍であり、男性では７番目、女性では１７番目に多い癌である。世界全体の年齢調整罹患率は、男性では１００，０００人あたり９人、女性では１００，０００人あたり２人である（２００８年のデータ）。欧州連合（ＥＵ）における年齢調整罹患率は、男性では１００，０００人あたり２７人、女性では１００，０００人あたり６人である。地域及び国によって罹患率は変動し、欧州における最高年齢調整罹患率は、スペイン（男性４１．５人、女性４．８人）で、最低年齢調整罹患率は、フィンランド（男性１８．１人、女性４．３人）で報告されている（非特許文献１を参照）。世界全体の年齢調整死亡率は、１００，０００人あたり男性では３人であるのに対して女性では１人である。２００８年には、膀胱癌は、欧州における８番目に多い癌特異的死亡率の原因であった。米国では、約５００，０００人が初期（筋層非浸潤性）膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）に罹患している。

【0003】

上皮内癌（ＣＩＳ、Ｔｉｓとも呼ばれる）は、一般的に、通常基底膜を超えて侵入する前の、腫瘍細胞が周辺組織に浸潤していないと定義される癌の初期形態を表す。したがって、典型的に上皮内癌では、腫瘍性細胞は、その正常細胞環境で増殖する。例えば、ボーエン病（皮膚の上皮内癌）では、腫瘍性表皮細胞は、より深い真皮に侵入することなしに、表皮内にのみ蓄積する。この理由から、ＣＩＳは、通常、腫瘍を形成せず、病変は、平坦（例えば、皮膚、頸部において）であるか又は器官（例えば、乳房、肺において）の既存の細胞構造に追従する。したがって、膀胱上皮内癌は、平坦（例えば、非乳頭状）で、高悪性度の、未だ筋層には浸潤していない尿路上皮癌であると定義される。したがって、ＣＩＳ膀胱癌は、既に現実に存在する悪性腫瘍に相当する。したがって、膀胱ＣＩＳは、悪性腫瘍の前兆ではなく、現実に存在する悪性腫瘍である。分子生物学的技術及び臨床経験によって、ＣＩＳ膀胱癌の高い悪性度が証明されている。全く治療を行わなければ、ＣＩＳ膀胱癌の患者のうちの５０％超は、筋層浸潤性疾患に進展する。

【0004】

腫瘍、節、転移（ＴＭＮ）分類システムによれば、粘膜に限定されている乳頭状腫瘍は、一般的に、ステージＴａに分類され、粘膜固有層に浸潤している腫瘍は、ステージＴ１に分類される。膀胱癌患者の約７５％は、粘膜下層に限定されている高悪性度腫瘍（ステージＴ１）を含む、粘膜に限定されている疾患（ステージＴａ）を呈する。粘膜に限定されている膀胱癌は、膀胱上皮内癌（膀胱癌ＣＩＳ）に分類される。

【0005】

また、ＣＩＳ膀胱癌の悪性度が高いことは、認識されており、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｌａｄｄｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｒｏｕｐ（ＩＢＣＧ）による癌進行度分類に反映されている：ＩＢＣＧは、ＮＭＩＢＣのための現行の診療ガイドラインの再吟味に基づいて、下記の通りリスクの実用的定義を提唱した：「低リスク」：単発性、原発性の低悪性度（Ｔａ）腫瘍；「中リスク」：多発性又は再発性の低悪性度腫瘍；並びに「高リスク」：任意のＴ１及び／又は高悪性度及び／又はＣＩＳ（非特許文献２を参照）。後者の腫瘍は、再発及び進展のリスクが高く、一番に念頭に置くべきは、例えば、筋層浸潤性疾患への進展である。

【0006】

ＣＩＳ膀胱癌の治療は、一般的に、膀胱腫瘍の経尿道的切除（ＴＵＲＢ）、化学療法の術直後単回注入、膀胱内化学療法、及び通常膀胱内に投与されるカルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）による治療を含む（例えば、非特許文献１を参照）。

【0007】

患者のデータによれば、男性、特に６０歳を超える男性は、同年齢の女性と比べて、ＣＩＳに罹患するリスクが高い：中リスク膀胱癌を呈する患者の約７５％が男性であり、高リスク膀胱癌を呈する患者の約８０％が男性である（非特許文献３を参照）。特に、２個〜７個の腫瘍を呈している中リスク癌（中リスクは、多発性又は再発性の低悪性度腫瘍（ＴａＧ１、ＴａＧ２）と定義される）と診断され且つ４５歳超である男性は、ＣＩＳを発現するリスクが最も高い。次に高いのは、同じ病理を呈する７４歳超の患者である。

【0008】

併発性ＣＩＳ膀胱癌が筋層浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）と共に発見された場合、癌の治療法は、浸潤性腫瘍に従って決定される。ＴａＴ１腫瘍と共にＣＩＳが検出されると、ＴａＴ１腫瘍の再発及び進展のリスクが高まるので、更なる治療が必須である。患者のデータは、最初の切除時にＣＩＳを呈し、その後、尿細胞診が陽性であった患者は、２回目のＴＵＲＢを必要とする再発のリスクが高いと考えられることを示唆する。

【0009】

一般的に、ＣＩＳ膀胱癌は、内視鏡的手技だけで治癒させることはできない。その理由は、乳頭状癌の典型的な治療選択肢である内視鏡的手技は、ＣＩＳ膀胱癌の治療において十分に有効ではないからである。ＣＩＳ膀胱癌は、多くの場合、びまん性の外観を特徴とするので、可視化が困難である。その結果、癌の外科的治療及び除去の少なくともいずれかは、罹患細胞及び組織の少なくともいずれかを除去するための治療選択肢として十分ではない。したがって、ＣＩＳ膀胱癌の組織診後に、更なる治療、例えば、ＢＣＧ膀胱内注入又は根治的膀胱全摘術を行わなければならない。保存的治療（ＢＣＧ膀胱内注入）又は積極的治療（根治的膀胱全摘術）のいずれが好ましいかについての意見の一致はない。即時一次治療としての注入療法及び早期根治的膀胱全摘術の無作為化試験はこれまで実施されていない。ＣＩＳ膀胱癌についての早期根治的膀胱全摘術後の腫瘍特異的生存率は、優れているが、患者の４０％〜５０％では過剰処置であった可能性もある。

【0010】

膀胱癌の治療において典型的に用いられるＢＣＧは、１９０４年にＡｌｂｅｒｔ Ｃａｌｍｅｔｔｅ及びＣａｍｉｌｌｅ Ｇｕｅｒｉｎに譲渡されたウシ型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ）に由来する。この株は、最初は極めて強毒性であったが、その後、２３０代超に亘って胆汁加馬鈴薯培地で継代培養され、ワクチンとして使用できる弱毒性を示した。１９５０年代におけるＯｌｄ及びＣｌａｒｋｅの研究（非特許文献４）は、ＢＣＧ投与がマウスにおける移植腫瘍に対して阻害効果を有することを示すことができた。

【0011】

患者は、通常、ＢＣＧに良好な耐容性を示すが、重篤な、そして、死に至る可能性のある毒性が生じることもある（非特許文献５）。ＢＣＧ治療によって、膀胱の刺激症状が生じることもあり、これは、通常、２回目又は３回目の注入後に始まり、１日間〜２日間続く。したがって、多くの患者（最高約６０％）が、副作用のせいでＢＣＧ治療を中止する。前記副作用は、一般的に、低度の発熱及び局所（膀胱関連）刺激症状（例えば、軽度の膀胱痛、尿漏出、又は失禁）を含む。

【0012】

ＢＣＧによる重篤な反応又は感染は、生物の静脈内吸収に起因し、最も一般的には、外傷性カテーテル留置に起因する。したがって、困難な状況下で配置したカテーテルに起因する出血は、ＢＣＧ注入の絶対禁忌である。ＢＣＧ治療による副作用が続く患者では、対数的にＢＣＧの用量を低減することが考えられる。ＢＣＧ敗血症又は局所感染に苦しんでいる患者は、グラム陰性及び抗結核性抗生物質療法に加えてステロイドを必要とする。更に、細菌性敗血症及び場合によっては死亡のリスクが高いので、ＢＣＧを術直後膀胱内注入としても決して用いるべきではない。ＢＣＧの使用に対する他の禁忌としては、例えば、尿路感染及び免疫抑制などの症状が挙げられる（非特許文献６）。

【0013】

患者にみられる副作用に加えて、ＢＣＧの使用は、ＢＣＧを取り扱う医療従事者及び医師、並びにＢＣＧを投与する患者と接触する患者に対しても健康リスクを負わせる：ＢＣＧ感染は、医療従事者及び医師においては、主に、投与のためにＢＣＧを調製している間に針で指してしまったり皮膚を傷つけてしまったりすることによる曝露に起因すると報告されている。また、非経口薬が投与される患者におけるＢＣＧの院内感染も報告されている。これらの場合、ＢＣＧを再構成する区域で薬物を調製していたので、薬物の汚染につながった。

【0014】

ＢＣＧ及びインターフェロンによる治療を受けた患者は、それまでにＢＣＧ治療を受けたことがなかった場合、又はその前に一度だけ導入に失敗したか若しくは導入から１年超たってから再発した場合、完全且つ持続的な応答をする見込みは６０％〜７０％である（非特許文献７）。しかし、患者の最高４０％は、最終的に膀胱内ＢＣＧ治療に失敗する。これらの患者は、通常、予後が悪く、膀胱癌の結果として侵襲性疾患に進展し、死に至るリスクが高い。したがって、例えば、外科手術（ＴＵＲＢ）、確立されている化学療法、及び膀胱内ＢＣＧ投与の少なくともいずれかによって従来法で治療されるＣＩＳ膀胱癌患者は、これらの治療選択肢の成功率が限られていることから、予後が悪い。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0015】

【非特許文献1】Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｎｏｎ−ｍｕｓｃｌｅ−ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｂｌａｄｄｅｒ Ｃａｎｃｅｒ（ＴａＴ１ ａｎｄ ＣＩＳ）；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ（ＥＡＵ），２０１３

【非特許文献2】Ｂｒａｕｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌ ２０１１；１８６：２１８５−６７

【非特許文献3】Ｗｉｔｊｅｓ ｅｔ ａｌ．，ＢＪＵ Ｉｎｔ． ２０１３ Ｏｃｔ；１１２（６）：７４２−５０

【非特許文献4】Ｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９５９；１８４：２９１

【非特許文献5】Ｌａｍｍ，Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０００；３１（Ｓｕｐｐｌ．３）：Ｓ８６−９０

【非特許文献6】Ｓｙｌｖｅｓｔｅｒ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ（２０１１），１１３−１２０

【非特許文献7】Ｇｒｏｓｓｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｕｒｏｌ．（２００８），Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．４，ｐ．２８１−２８９

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0016】

したがって、高悪性度ＣＩＳ膀胱癌を治療するための新規治療選択肢の開発が、非常に望まれている。したがって、本発明の目的は、改善された安全性及び良好な有効性プロファイルを有する、ＣＩＳ膀胱癌患者を治療することができる医薬組成物を提供することにある。

【0017】

本発明者らは、免疫応答調節剤であるイミキモドを含む医薬組成物が、膀胱癌の最も攻撃的な形態である上皮内癌（ＣＩＳ）の治療において予想外に優れた有効性を有することを突き止めた。本発明者らは、イミキモドを含む本発明の医薬組成物が、膀胱上皮内癌において抗悪性腫瘍活性を有することを見出した。

【課題を解決するための手段】

【0018】

したがって、本発明は、例えば、膀胱内投与による、膀胱上皮内癌の治療における使用のためのイミキモドを含む医薬組成物を提供する。

【0019】

１つの実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、イミキモドと、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤と、任意でビヒクルとを含む。

【0020】

より具体的には、上に定義する本発明の医薬組成物は、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）の量のイミキモドを含む。

【0021】

更なる実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、水溶液中のイミキモドの溶解性を改善するために少なくとも１つの有機酸を含んでいてよい。したがって、本発明の医薬組成物は、酢酸及び乳酸の少なくともいずれかを更に含んでいてよく、例えば、本発明の医薬組成物は、酢酸、又は乳酸、又は乳酸及び酢酸を含んでいてよい。

【0022】

より具体的な実施形態によれば、ＣＩＳ膀胱癌の治療における使用のための本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの感熱剤を更に含んでいてよい。より具体的には、本発明の医薬組成物は、約１５℃〜約３５℃、より好ましくは約１５℃〜約３０℃、更により好ましくは約１５℃又は約２０℃又は約２５℃〜約３０℃、最も好ましくは約１５℃又は約２０℃〜約２５℃の範囲において特定の「下限臨界溶液温度」（ＬＣＳＴ）を示す、少なくとも１つの感熱剤を含んでいてよい。より具体的には、本発明の医薬組成物は、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約４０％（ｗ／ｖ）の量の少なくとも１つの感熱剤を含む。

【0023】

したがって、本発明の医薬組成物は、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）コポリマー（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ又はポロキサマーとも呼ばれる）から、又はキトサン若しくはその誘導体から選択される少なくとも１つの感熱剤を含む。

【0024】

より具体的な実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）コポリマー（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ又はポロキサマーとも呼ばれる）から選択される少なくとも１つの感熱剤を含む。したがって、本発明の医薬組成物の少なくとも１つの感熱剤は、ポロキサマー４０７及びポロキサマー１８８の少なくともいずれか、又はポロキサマー４０７とポロキサマー１８８との混合物であってよい。

【0025】

より好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリン、及びε−シクロデキストリンから選択され、好ましくは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を含むβ−シクロデキストリンから選択される１以上のシクロデキストリンを更に含む。

【0026】

より具体的には、上に定義した本発明の医薬組成物は、ｐＨが約４．０〜約５．０、好ましくは約４．１〜約４．７の範囲である水溶液である。

【0027】

更なる態様によれば、本発明は、上皮内癌（ＣＩＳ）を治療する医薬を製造するための、上に定義した本発明の医薬組成物の使用を提供する。

【0028】

別の態様によれば、本発明は、治療的に活性のある量の上に定義した医薬組成物を、それを必要としているヒトに投与することを含む、上皮内癌を治療する方法を提供する。前記方法は、上に定義した本発明の医薬組成物を膀胱内投与することを含んでいてよい。

【0029】

より具体的には、本発明は、膀胱内投与するための、上に定義した本発明の医薬組成物の使用を提供する。投与経路に関わらず、本発明の医薬組成物は、約２日間〜約７日間、好ましくは２日間、３日間、４日間、５日間、又は６日間の時間間隔で投与してよく、より好ましくは、本発明の医薬組成物は、３日間〜６日間、又は７日間の時間間隔で（例えば、１週間に１回）投与される。本発明の医薬組成物は、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、好ましくは、約４週間〜約１２週間、約４週間〜約８週間、約６週間〜約１２週間、更により好ましくは約６週間〜約８週間投与してよい。したがって、上に定義した本発明の医薬組成物は、合計で少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、若しくは少なくとも８用量、又は例えば、４用量〜３６用量投与してよい。

【0030】

より具体的には、本発明の医薬組成物は、少なくとも約０．５時間、少なくとも約１時間、少なくとも約１．５時間、少なくとも約２時間、少なくとも約２．５時間、少なくとも約３時間、少なくとも約３．５時間、又は約４時間、好ましくは約０．５時間〜約２時間、又は約１時間、膀胱内に滞留する（膀胱内滞留時間）ように提供してよい。最後に、本発明の医薬組成物は、約１０ｍＬ〜約１００ｍＬの体積で投与してよい。

【0031】

したがって、本発明は、また、ＣＩＳ膀胱癌を治療する方法であって、上に定義した本発明の医薬組成物を、それを必要としているヒトに投与することを含む方法を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0032】

本発明について以下に詳細に説明するが、方法論、プロトコール、及び試薬は変更可能であるので、本発明は、本明細書に記載する特定の方法論、プロトコール、及び試薬に限定されるものではないことを理解すべきである。また、本明細書において用いられる用語は、特定の実施形態について説明する目的のためだけに使用され、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解すべきである。特に定義しない限り、本明細書において用いられる全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。

【0033】

以下に、本発明の要素について説明する。これらの要素は、特定の実施形態と共に列挙されるが、更なる実施形態を生み出すために任意の方法で任意の数を組み合わせてよいことを理解すべきである。様々に記載される実施例及び好ましい実施形態は、本発明を明示的に記載されている実施形態のみに限定すると解釈すべきではない。本明細書は、明示的に記載されている実施形態と任意の数の開示されている及び／又は好ましい要素とを組み合わせる実施形態を支持及び包含すると理解すべきである。更に、特に指定しない限り、本願に記載されている全ての要素の任意の置換及び組み合わせが、本願の記載によって開示されていると考えるべきである。

【0034】

本明細書及び以下の特許請求の範囲全体を通して、特に必要としない限り、用語「含む」並びに「含み」及び「含んでいる」などの変形は、記載されている要素、整数、又は工程を含むが、任意の他の記載されていない要素、整数、又は工程を除外するものではないことを示すと理解される。用語「からなる」は、任意の他の記載されていない要素、整数、又は工程を除外する、用語「含む」の特定の具体化表現である。本発明の状況において、用語「含む」は、用語「からなる」を包含する。

【0035】

本発明について説明する文脈（特に、特許請求の範囲の文脈）において用いられる用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び同様の言及は、本明細書において特に指定しない限り又は文脈によって明らかに否定されない限り、単数及び複数の両方を網羅すると解釈すべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、範囲内のそれぞれの別個の値に対する個別の言及を短縮する方法として機能することを意図するものである。本明細書において特に指定しない限り、それぞれの個々の値が、本明細書に個々に列挙されているかのように明細書に組み込まれる。明細書中のいずれの用語も、本発明の実施に必須である任意の請求されていない要素を指定すると解釈すべきではない。

【0036】

幾つかの文献が、本明細書の文章全体を通して引用される。本明細書に引用する文献（全ての特許、特許出願、科学刊行物、製造業者の仕様書、説明書などを含む）は、それぞれ、上記であろうと下記であろうと、参照によりその全文を本明細書に援用する。本明細書のいずれも、本発明が関連発明のせいでかかる開示を以前の日付にする権利を得るものではないと認めると解釈するものではない。

【0037】

本発明の医薬組成物の文脈において、用語イミキモドとは、以下の構造を有する化合物１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン

【化1】

又はその任意の薬学的に許容し得る塩を指す。

【0038】

本発明に係る医薬組成物の文脈における薬学的に許容し得る塩とは、イミキモドの生物学的な有効性及び性質を保持しており、生物学的に又は他の点で望ましくないということはない、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などの無機酸、及び酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、桂皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチニン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などの有機酸を用いて形成される塩を意味する。

【0039】

驚くべきことに、イミキモドを、好ましくは膀胱内注入によって投与することにより、治療が困難なＣＩＳ膀胱癌の治療に成功し得ることが見出された。したがって、医薬組成物、特に、イミキモドを含む医薬組成物に関する本明細書の記載は全て、イミキモド（自体）にも当てはまる。例えば、これは、治療されるＣＩＳ膀胱癌患者、特に、治療される患者の好ましい群、例えば、併発性ＣＩＳ膀胱癌患者に加えて、医薬組成物、本発明に係る医薬組成物の使用、及び本発明に係る医薬組成物を投与することを含む膀胱のＣＩＳを治療する方法の更なる実施形態にも当てはまる。

【0040】

用語「膀胱癌」とは、尿路上皮に起因する数種の膀胱の（悪性又は非悪性）腫瘍性疾患のうちのいずれかを指す。本発明に従って治療される「上皮内癌」（ＣＩＳ）という用語は、好ましくは、粘膜に限定されている、平坦な（例えば、非乳頭状の）高悪性度、筋層非浸潤性膀胱腫瘍を指す。

【0041】

上皮内癌は、炎症と区別することができない、ビロード様の赤味がかった領域と表現することができる。多くの場合、全く目に見えない可能性がある。しかし、ＣＩＳ膀胱癌患者は、初期症状として血尿を示す場合が多い。また、ＣＩＳ患者は、通常、疼痛症状を訴える。ＣＩＳ膀胱癌を診断するために、特に、ＣＩＳ膀胱癌を他の形態の筋層非浸潤性膀胱癌と区別するために、イメージング技術、特に、超音波検査及び静脈尿路造影、並びにＣＴ尿路造影は、通常、決定的ではなく、ＣＩＳの診断において何の役割も果たさない。尿路上皮の異常な領域がみられた場合は必ず、前記異常な領域の生検、例えば、切除ループを用いる生検を行うことが好ましい。ＣＩＳの診断は、好ましくは、膀胱生検の細胞検査、尿細胞診、及び組織学的評価によって行われる。細胞診は、ＣＩＳ検出において特に高感度であるが、その理由は、大部分の患者においてＣＩＳ膀胱領域の上皮内層における細胞接着が失われるためである。したがって、より多数の細胞が尿中に浮遊している。それに代えて又はそれに加えて、特に、細胞診陽性患者においてＣＩＳを検出するためには、蛍光膀胱鏡検査による光線力学的診断が有用であり得る。

【0042】

典型的に、ＣＩＳ膀胱癌患者は、粘膜固有層に浸潤しているＴ１ステージの腫瘍を呈しない。特定の状況下では、患者は、粘膜に限定されず、粘膜下層領域に局在し得る孤立癌細胞を部分的に呈する場合もある。この移行段階において、Ｔ１ステージの腫瘍が、従来の方法、例えば、組織診によって検出可能であり得るというエビデンスは存在しない。

【0043】

ＣＩＳ膀胱癌患者は、任意の年齢の任意の女性又は男性であり得る。ＣＩＳ膀胱癌は、通常、女性よりも男性において高頻度でみられ、男性及び女性のＣＩＳ膀胱癌患者は、イミキモドによって等しく治療されるが、治療される患者は、通常、任意の民族の男性、好ましくは、少なくとも４０歳の男性、より好ましくは、少なくとも５０歳の男性、最も好ましくは、少なくとも６０歳の男性、例えば、６０歳〜８０歳の男性、６０歳〜７０歳の男性である。したがって、本発明に従って治療されるＣＩＳ膀胱癌患者は、好ましくは、４０歳〜８０歳、４０歳〜７０歳、５０歳〜７０歳、４０歳〜６０歳、６０歳〜８０歳、４５歳〜７０歳、５０歳〜７５歳、５５歳〜８０歳、６５歳〜８０歳、より好ましくは、５０歳〜７５歳、例えば、５５歳〜７５歳、６０歳〜７５歳、６５歳〜７５歳の男性である。

【0044】

高リスク腫瘍と診断された男性又は女性の患者群は、本発明に従ってイミキモドによって治療される少なくとも１箇所、例えば、１箇所〜７箇所の腫瘍部位を呈し得る。好ましくは、治療される患者は、通常、６０歳超の男性であってよい。したがって、通常、ＣＩＳと診断された高リスク膀胱癌を呈する患者群は、６０歳超の男性であり、例えば、少なくとも２箇所のＣＩＳ腫瘍部位を呈し得る。

【0045】

治療される患者は、上部尿路、前立腺管、及び尿道の少なくともいずれかにおいてＣＩＳ膀胱癌病巣を示し得る。典型的な患者群は、上記身体部分のいずれかにおいて多病巣性癌の発生を示す。

【0046】

治療される上皮内癌患者は、以下に定義する下位群のいずれかから選択してよい：外向発育腫瘍の既往も併発も無い、特に、乳頭状尿路上皮腫瘍の既往も併発もない、孤立したＣＩＳを呈する原発性ＣＩＳ膀胱癌患者；腫瘍の既往歴のある、特に、乳頭状尿路上皮腫瘍の既往のある続発性ＣＩＳ膀胱癌患者；又は外向発育腫瘍の存在下で、特に、乳頭状尿路上皮腫瘍の存在下でＣＩＳを示す併発性ＣＩＳ膀胱癌患者。

【0047】

したがって、男性又は女性、好ましくは男性の本発明に係るＣＩＳ膀胱患者の群は、原発性ＣＩＳ膀胱癌、続発性ＣＩＳ膀胱癌、及び併発性ＣＩＳ膀胱癌からなる群から選択されるＣＩＳ膀胱癌を有することが好ましい。言い換えれば、好ましくは、膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）は、原発性膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）、続発性膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）、及び併発性膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）からなる群から選択される。

【0048】

その結果、本発明によれば、併発性ＣＩＳ膀胱癌を有するＣＩＳ膀胱患者が特に好ましい。言い換えれば、膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）は、併発性膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）であることが特に好ましい。

【0049】

更に、本発明に従って治療される男性又は女性、典型的には男性の患者群は、好ましい特定の下位群として、膀胱内ＢＣＧ治療を受けたことがあり、且つＣＩＳ膀胱癌が依然として存続している患者を含む。この下位群は、ＣＩＳ膀胱癌患者の約４０％を構成し得る。

【0050】

一般的に、本発明に従って治療されるＣＩＳ膀胱癌患者は、ＢＣＧ治療を以前に、重複して、又は同時に受けたことがあってよい。ＢＣＧで治療されるＣＩＳ膀胱患者は、その患者がＢＣＧ治療に対して応答したかどうかにかかわらず、本発明に従って治療することができる。言い換えれば、ＢＣＧ応答者及びＮＣＧ非応答者を本発明に従って治療することができる。しかし、好ましくは、本発明に従って治療されるＣＩＳ膀胱癌患者は、ＢＣＧ非応答者である、即ち、ＢＣＧ治療を受けた／受けているが、応答しなかったＣＩＳ膀胱癌患者を、本発明に従って治療する。

【0051】

本発明者らは、驚くべきことに、イミキモドを含む本発明の医薬組成物が、例えば、ＣＩＳ膀胱癌のみであるか、又はＣＩＳとＴａステージ若しくはＴ１ステージとを併発していると定義されるが、但し、好ましくは、ＴａＴ１ステージの腫瘍が治療前に完全に切除されている、再発性、原発性、続発性、又は併発性ＣＩＳ膀胱癌と判明した患者におけるＣＩＳ膀胱癌の治療に特に有効であることを見出した。

【0052】

したがって、本発明は、膀胱上皮内癌の治療における使用のための医薬組成物を提供する。

【0053】

１つの態様によれば、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤と、任意で希釈剤とを含んでいてよい。したがって、本発明の医薬組成物は、少なくとも１、又は２、３、又は４、又はそれ以上の薬学的賦形剤と、任意で希釈剤とを含んでいてよい。用語「薬学的に許容し得る賦形剤」とは、本発明の医薬組成物の文脈で用いられるとき、任意の生理学的に不活性且つ薬理学的に不活性な当業者に公知の物質であって、本発明に係る医薬組成物の物理的及び化学的特徴に適合し、且つその意図する用途、例えば、膀胱内注入に干渉しない物質を指す。薬学的に許容し得る賦形剤としては、ポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、結合剤、滑沢剤、滑剤、溶媒、共溶媒、緩衝系、界面活性剤、保存剤、甘味剤、着香剤、医薬品グレードの色素又は顔料、及び粘稠剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0054】

また、本発明の医薬組成物における医薬品グレードの色素（ｄａｙｓ）は、例えば、本発明の医薬組成物が接触した尿路上皮に付着して及び／又は印を付けて、本発明の医薬組成物と接触した領域を特定することを可能にする色素を含んでいてもよい。これらの領域は、例えば、内視鏡検査、又は尿路上皮のイメージングに好適な他のイメージング技術によって可視化することができる。好ましくは、蛍光色素は、非毒性色素であり、放射エネルギー、例えば、光に曝露されたときに蛍光を発する。本発明の医薬組成物と共に用いることができる色素としては、例えば、ダンシルクロリド、ローダミンイソチオシアネート、Ａｌｅｘａ３５０、Ａｌｅｘａ４３０、ＡＭＣＡ、アミノアクリジン、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５、ＢＯＤＩＰＹ−ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ−Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ−ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ−ＴＲＸ、５−カルボキシ−４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシフルオレセイン、５−カルボキシ−２’，４’，５’，７’−テトラクロロフルオレセイン、５−カルボキシフルオレセイン、５−カルボキシローダミン、６−カルボキシローダミン、６−カルボキシテトラメチルアミノ、カスケードブルー、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ５，６−ＦＡＭ、ダンシルクロリド、フルオレセイン、ＨＥＸ、６−ＪＯＥ、ＮＢＤ（７−ニトロベンザ−２−オキサ−ｌ，３−ジアゾール）、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、フタル酸、テレフタル酸、イソフタル酸、クレシルファーストバイオレット、クレシルブルーバイオレット、ブリリアントクレシルブルー、パラ−アミノ安息香酸、エリスロシン、フタロシアニン、アゾメチン、シアニン、キサンチン、スクシニルフルオレセイン、希土類金属クリプテート、ユウロピウムトリスビピリジンジアミン、ユウロピウムクリプテート又はキレート、ジアミン、ジシアニン、ラホヤブルーダイ、アロピコシアニン、アロコシアニンＢ、フィコシアニンＣ、フィコシアニンＲ、チアミン、フィコエリトロシアニン、フィコエリトリンＲ、ＲＥＧ、ローダミングリーン、ローダミンイソチオシアネート、ローダミンレッド、ＲＯＸ、ＴＡＭＲＡ、ＴＥＴ、ＴＲＩＴ（テトラメチルローダミンイソチオール）、テトラメチルローダミン、及びテキサスレッドを挙げることができる。

【0055】

本発明に係る医薬組成物の文脈では、薬学的に許容し得るビヒクルは、通常、本発明の医薬組成物の液体基剤、例えば、パイロジェンフリー水を含み；前記フリー水溶液を、任意の適切な比で、水混和性の薬学的に許容し得る有機溶媒、例えば、アルコール（例えば、エタノール又はイシプロパノール（ｉｓｉｐｒｏｐａｎｏｌ））と合わせてよく；また、等張生理食塩水又は緩衝（水）溶液、例えば、リン酸緩衝溶液、クエン酸緩衝溶液など、例えば、ナトリウム塩、好ましくは、少なくとも５０ｍＭのナトリウム塩、カルシウム塩、好ましくは、少なくとも０．０１ｍＭのカルシウム塩、及びカリウム塩の少なくともいずれか、好ましくは、少なくとも３ｍＭのカリウム塩を含有する緩衝水溶液を用いてもよい。好ましい実施形態によれば、ナトリウム、カルシウム、及びカリウム塩の少なくともいずれかは、そのハロゲン化物（例えば、塩化物、ヨウ化物、又は臭化物）の形態、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、又は硫酸塩などの形態で生じ得る。限定するものではないが、ナトリウム塩の例としては、例えば、ＮａＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒ、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＳＯ_４が挙げられ、任意のカリウム塩の例としては、例えば、ＫＣｌ、ＫＩ、ＫＢｒ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＳＯ_４が挙げられ、カルシウム塩の例としては、例えば、ＣａＣｌ_２、ＣａＩ_２、ＣａＢｒ_２、ＣａＣＯ_３、ＣａＳＯ_４、Ｃａ（ＯＨ）_２が挙げられる。更に、前述のカチオンの有機アニオンが本発明の組成物中に含有されていてもよい。より好ましい実施形態によれば、上に定義した注入目的に好適な本発明の組成物は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ_２）、及び任意で塩化カリウム（ＫＣｌ）から選択される塩を含有していてよく、塩化物に加えて更なるアニオンが存在していてもよい。また、ＣａＣｌ_２をＫＣｌなどの別の塩に置き換えてもよい。本発明の組成物は、特定のレファレンス媒体に対して高張、等張、又は低張であってよく、即ち、本発明の組成物は、特定のレファレンス媒体よりも高い、同一の、又は低い塩含有量を有してよく、好ましくは、かかる濃度の前述の塩を用いてよく、このことが、浸透圧又は他の濃度作用に起因する細胞の損傷につながることはない。レファレンス媒体は、例えば、「インビボ」法で生じる液体、例えば、血液、リンパ液、サイトゾル液、若しくは他の体液であるか、又は「インビトロ」法でレファレンス媒体として用いることができる液体、例えば、一般的なバッファ又は液体である。かかる一般的なバッファ又は液体は、当業者に公知である。

【0056】

好ましい実施形態によれば、本発明に係る医薬組成物は、通常、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１．５％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１．２５％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．２％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１．５％（ｗ／ｖ）、約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１．２５％（ｗ／ｖ）、約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．２％（ｗ／ｖ）〜約０．９％（ｗ／ｖ）、約０．３％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．３％（ｗ／ｖ）〜約０．９％（ｗ／ｖ）、約０．４％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．４％（ｗ／ｖ）〜約０．８％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．８％（ｗ／ｖ）、約０．２％（ｗ／ｖ）〜約０．８％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．２％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の量のイミキモドを含む。上記値は、％（ｗ／ｗ）に準用してもよい。

【0057】

１つの実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの有機酸を含む。本発明の医薬組成物における使用のための少なくとも１つの有機酸は、カルボン酸及びスルホン酸の少なくともいずれかであってよく、好ましくは、前記少なくとも１つの有機酸は、乳酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸、尿酸、安息香酸、オクタン酸、イコサン酸、オクタデカン酸、ヘキサデカン酸、又はドデカン酸から選択されるカルボン酸である。

【0058】

本発明の好ましい実施形態によれば、上に定義した本発明の医薬組成物は、約０．０２５Ｍ〜約０．２００Ｍ、好ましくは、約０．０２５Ｍ〜約０．１００Ｍ、又は約０．０３５Ｍ〜約０．１Ｍ、又は約０．０４５Ｍ〜約０．１Ｍ、又は約０．０５５Ｍ〜約０．１Ｍ、又は約０．０６５Ｍ〜約０．１Ｍ、又は約０．０７５Ｍ〜約０．１Ｍ、又は約０．０８５Ｍ〜約０．１Ｍ、又は約０．１００Ｍ〜約０．２００Ｍ、又は約０．１００Ｍ〜約０．１５０Ｍ、又は約０．０２０Ｍ〜約０．２００Ｍ、例えば、約０．０２５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０３０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０３５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０４０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０４５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０５０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０５５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０６０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０６５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０７０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０７５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０８０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０８５〜０約．２００Ｍ、約０．０９０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０９５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１００Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１２５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１３０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１３５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１４０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１４５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０１５０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１５５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１６０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１６５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１７０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１７５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１８０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１８５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１９０Ｍ〜約０．２００Ｍ、又は約０．１９５Ｍ〜約０．２００Ｍ、又は好ましくは、約０．０３０Ｍ〜約０．１００Ｍ、例えば、約０．０３５Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０４０Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０４５Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０５０Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０５５Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０６０Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０６５Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０７０Ｍ〜約０．１００Ｍ、又は約０．０７５Ｍ〜約０．１００Ｍ、又は約０．０８０Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０８５〜約０．１００Ｍ、約０．０９０Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０９５Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０９５Ｍ〜約０．２００Ｍの濃度の、酢酸及び乳酸の少なくともいずれか、又はこれらの混合物から選択される有機酸を含む。

【0059】

したがって、上に定義した本発明の医薬組成物は、酢酸及び乳酸の少なくともいずれか、又はこれらの混合物を含んでいてよく、例えば、本発明の医薬組成物は、上記合計濃度のいずれかの酢酸、又は乳酸、又は酢酸及び乳酸を含んでいてよい。したがって、本発明の医薬組成物は、例えば、約０．２２５％（ｗ／ｖ）〜約１．８１％（ｗ／ｖ）、好ましくは、約０．２７％（ｗ／ｖ）〜約１．８１％（ｗ／ｖ）、約０．３６％（ｗ／ｖ）〜約１．３５％（ｗ／ｖ）、約０．４５％（ｗ／ｖ）〜約１．３５％（ｗ／ｖ）、約０．５４％（ｗ／ｖ）〜約１．１３％（ｗ／ｖ）、約０．６３％（ｗ／ｖ）〜約０．９％（ｗ／ｖ）、約０．７２％（ｗ／ｖ）〜約０．９％（ｗ／ｖ）、より好ましくは、約０．４５％（ｗ／ｖ）〜約０．９％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは約０．５１％（ｗ／ｖ）〜約０．９％（ｗ／ｖ）、又は上に定義したこれらの値のうちのいずれか２つによって形成される任意の範囲の濃度の乳酸を含んでいてよい。また、上記値は、％（ｗ／ｗ）に準用してもよい。本発明の医薬組成物の文脈では、用語「乳酸」は、２−ヒドロキシプロパン酸を指し、（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸に加えて、これらの任意のラセミ混合物も含む。上に定義した少なくとも１つの有機酸は、水溶液中のイミキモドの溶解性を改善する。

【0060】

特定の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、１以上のシクロデキストリン（シクロアミロースとも呼ばれる）を含んでいてよい。シクロデキストリンだけではイミキモドを十分に溶解させることができないとしても、シクロデキストリンを用いて、本発明の医薬組成物中のイミキモドの溶解度、及び有利なことに、膜透過性を高めることができる。この状況において、イミキモドの溶解度は、シクロデキストリンを用いる最終的な本発明の医薬組成物中だけではなく、イミキモド及び上に定義した有機酸（例えば、乳酸、酢酸、又はこれらの混合物）によって形成される中間（原）液中でも高くなる。

【0061】

本発明の医薬組成物中で少なくとも１つのシクロデキストリンを乳酸及び酢酸の少なくともいずれかと併用すると、乳酸単独と組み合わせたイミキモドの溶解度と比べて、イミキモドの溶解度が少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、又は少なくとも約１８％と僅かではあるが、有意に増大する。

【0062】

したがって、シクロデキストリンは、イミキモドの溶解度を高めるために医薬組成物の調製の任意の段階で用いてよい。本発明の状況では、シクロデキストリンは、好ましくは、デンプンの断片であるアミロースについて知られている通り、１位と４位との間が結合されている５以上のα−Ｄ−グルコピラノシド単位で構成される環状オリゴ糖ファミリーのメンバーであると理解される。本発明の状況では、シクロデキストリンは、特に、６員糖環分子を形成するα−シクロデキストリン、７糖環分子を形成するβ−シクロデキストリン、８糖環分子を形成するγ−デキストリン、δ−シクロデキストリン、及びε−シクロデキストリンを含む。特に好ましい本発明の医薬組成物は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、及びγ−シクロデキストリンの少なくともいずれか、更により好ましくは、β−シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を含む。

【0063】

したがって、上に定義した本発明の医薬組成物は、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、典型的には約１％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約２％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約５％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、更により好ましくは約５％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは約５％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、又は約２％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）、又は約０．５％〜約５％、より好ましくは２％〜５％、或いは約４％（ｗ／ｖ）〜約８％（ｗ／ｖ）、又は約６％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、又は約８％（ｗ／ｖ）〜約１２％（ｗ／ｖ）の量の、上に定義したシクロデキストリンを含んでいてよく、％（ｗ／ｖ）で定義した量は、例えば、液体又は半液体の製剤として提供されるとき、本発明の医薬組成物又は中間原液の合計体積に対するシクロデキストリンの重量に基づくと理解してよい。或いは、上記量は、％（ｗ／ｖ）で定義してもよく、％（ｗ／ｖ）で定義する量は、本発明の医薬組成物の総重量に対するシクロデキストリンの重量に基づいて、又は中間原液に基づいて求めることができる。

【0064】

したがって、上に定義した本発明の医薬組成物は、約２％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、例えば、約２．５％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、約３．５％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、又は約４．５％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、又は約２．５％（ｗ／ｖ）〜約５．５％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）〜約５．５％（ｗ／ｖ）、約３．５％（ｗ／ｖ）〜約５．５％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）〜約５．５％（ｗ／ｖ）、約４．５％（ｗ／ｖ）〜約５．５％（ｗ／ｖ）、又は約５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約４％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）の量の、上に定義したシクロデキストリンを含んでいてよい。

【0065】

より好ましい実施形態によれば、特に、例えば、膀胱内投与などの特定の投与形態について、本発明に係る医薬組成物は、少なくとも１つの感熱剤を更に含む。本発明の状況では、用語「感熱剤」は、通常、規定の転移（協同転移）点において、液体又は半液体の状態から固体又は半固体の状態、好ましくは、固体の状態に、その凝集状態又は粘度を変化させることができる化合物、好ましくは、ポリマーを指す。より好ましくは、用語「感熱剤」は、通常、特定の転移点（「下限臨界溶液温度」（ＬＣＳＴ）又は「ゲル転移温度」とも呼ばれる）において、凝集状態を液体又は半液体の状態から固体又は半固体の状態（例えば、液体からゲル様状態又は固体状態）に変化させることができる化合物、好ましくは、（有機）ポリマーを指し、前記特定の転移点は、約１５℃〜約３５℃、より好ましくは約１５℃〜約３０℃、更により好ましくは約１５℃又は約２０℃〜約３０℃、最も好ましくは約１５℃又は約２０℃〜約２５℃の範囲の特定の転移温度によって好適に規定される。本発明に係る「下限臨界溶液温度」は、大気圧で測定され、感熱剤のモル質量分布に依存する。

【0066】

好ましくは、上に定義したかかる感熱剤は、体温における、感熱剤、及びそれを用いて製剤化される任意の化合物又は組成物（例えば、本発明の医薬組成物）のインサイチュでのゲル形成を可能にするが、前記医薬組成物は、通常、（半）液体の性質を示す。この状況では、感熱剤及びそれを用いて製剤化される任意の化合物又は組成物のインサイチュでのゲル形成は、通常、治療される患者の罹患部位、例えば、膀胱に本発明の医薬組成物をまさに投与（膀胱内投与）したとき又は投与直後に生じる。即ち、本発明の医薬組成物を投与する前には生じない。

【0067】

かかるインサイチュでのゲル形成は、特に、特定の用途、例えば、本明細書に定義する本発明の医薬組成物の膀胱内投与の場合、膀胱内でより長時間（例えば、０．５時間〜約２時間、好ましくは、１時間）に亘ってイミキモドを放出させるために有利であり、したがって、膀胱上皮内癌の治療に特に好適である。

【0068】

感熱剤を含む本発明の医薬組成物の１つの具体的な利点は、上に定義した温度範囲において転移点が選択されるので、投与が容易であることである。より具体的には、上に定義した温度範囲において転移点を選択することによって、例えば、室温において、液体又は半液体の凝集状態の本発明の医薬組成物を調製又は保管できるようになるだけではなく、例えば、カテーテルを用いる注入によって、（好ましくは、液体の）本発明の医薬組成物を投与できるようになる。その理由は、周辺膀胱組織の温度が高い（好ましくは、転移点の温度よりも高い）ので、本発明の医薬組成物が投与後に直ちに固化するか又はゲル化するためである。このようにして、膀胱内でゲル形成が誘導される。したがって、上に定義した本発明の医薬組成物の投与は、例えば、好適な直径のカニューレを有する注射針、注入管、内視鏡法、経尿道カテーテルなどによって、（外科手術を行なわずに）非観血法を用いて実施することができる。

【0069】

更に、ゲル形成によって、本発明の医薬組成物の生体接着性が増大し、イミキモドのＴＬＲ７発現細胞への曝露時間が延長され、全身薬物透過が減少する。この方法では、本発明の医薬組成物の注入中、長時間、例えば、０．５時間〜２時間、通常、約１時間に亘ってＴＬＲ７発現細胞がイミキモドに曝露されるが、これは、免疫応答を誘導して所望の治療効果を発揮するのに十分な時間である。

【0070】

更に、少なくとも１つの感熱剤、例えば、以下に定義するポロキサマー４０７を含む本発明の医薬組成物は、有利なことに、通常イミキモドによって引き起こされる全身性副作用を回避するか又は少なくとも有意に低減する。全身性副作用の低減は、本発明の医薬組成物のインビボにおける粘度の増大と、その結果、生物活性剤の周辺膀胱組織、例えば、尿路上皮への拡散が減少及び／又は減速することとに基づいて、イミキモドの投与が罹患部位、即ち、膀胱に局所的に限定されることに起因するものである。更に、本発明の医薬組成物の生体接着性の増大は、尿路上皮、ひいては、上皮内癌にイミキモドの作用を局所的に限定することにも寄与し得る。

【0071】

更に、少なくとも１つの感熱剤を含む本発明の医薬組成物は、有利なことに、前記組成物に含有されているイミキモドを所謂「持続放出」（又は、時には「長期放出」とも呼ばれる）させることができる。特に、本発明の医薬組成物のゲル形成によって、ゼロ次速度過程でイミキモドが徐放され、それによって、治療効果の期間が延長される。また、本発明の医薬組成物に含有されているイミキモドのかかる長期治療効果により、特に、短い時間間隔で、本発明の医薬組成物を反復投与することを避けられる。前記反復投与は、通常、徐放性を示さない医薬組成物を用いたときには避けられない。

【0072】

更に、本発明の医薬組成物のＬＣＳＴは、酢酸及び乳酸によって異なる影響を受ける。両酸は、一般的に、組成物のＬＣＳＴを増大させる。しかし、例えば、酢酸のみを含む本発明の医薬組成物のゲル転移温度の全てにおいて、イミキモドは影響を与えないが、乳酸を含む組成物のＬＣＳＴは、増大する。したがって、本明細書に定義する感熱剤の最終的な割合は、シクロデキストリンが存在していようといまいと、用いられる酸に依存し得る。

【0073】

本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの感熱剤として、キトサン若しくはその誘導体、又はポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）コポリマー（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ又はポロキサマーとも呼ばれる）を含んでいてよい。

【0074】

本発明の医薬組成物の文脈におけるキトサンは、通常、ランダムに分布するβ−（１−４）結合Ｄ−グルコサミン及びＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン単位で構成される直鎖状多糖である。キトサンは、（熱）水酸化ナトリウム溶液で処理することによるキチンの脱アセチル化によって得ることができる。本発明の医薬組成物で使用するためのキトサン誘導体は、例えば、Ｎ−トリメチル−キトサン（ＴＭＣ）、キトサンエステル（例えば、グルタミン酸エステル、コハク酸エステル、フタル酸エステル）、又はキトサンコンジュゲート、例えば、キトサン−４−チオブチルアミジンを含んでいてよい。

【0075】

本発明の文脈におけるポロキサマーは、通常、「ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ」とも略される、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）コポリマーと理解される。したがって、かかるポロキサマーは、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２本の親水性鎖に隣接する中央のポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の疎水性鎖で構成される非イオン性トリブロックコポリマーである。かかるポロキサマーの分子量は、一般的に、具体的には規定されず、それぞれの具体的な目的に対して好適に変更してよい。ポリマーブロックの長さはカスタマイズすることができるので、僅かに異なる性質を有する多くのポロキサマーを提供することができる。総称である「ポロキサマー」については、これらのコポリマーは、一般的に、文字「Ｐ」（ポロキサマーの意）に続いて、３つの数字を用いて命名され、最初の２つの数字×１００が、ポリオキシプロピレンコアの近似分子質量を表し、最後の数字×１０が、ポリオキシエチレン含量の百分率を表す（例えば、Ｐ４０７＝ポリオキシプロピレン分子質量が４，０００ｇ／モルであり、ポリオキシエチレン含量が７０％であるポロキサマー）。商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ／Ｌｕｔｒｏｌについては、これらのコポリマーの記号は、室温における物理的形態を規定する文字（Ｌ＝液体、Ｐ＝ペースト、Ｆ＝フレーク（固体））で始まり、その後に２つ又は３つの数字が続く。数字表示の最初の数字（３桁の数では２つの数字）に３００を乗じた数は、疎水性物質の近似分子質量を示し；最後の数字×１０は、ポリオキシエチレン含量の百分率を表す（例えば、Ｌ６１＝ポリオキシプロピレンの分子質量が１，８００ｇ／モルであり、ポリオキシエチレン含量が１０％であるＰｌｕｒｏｎｉｃ）。上記例では、ポロキサマー１８１（Ｐ１８１）＝Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６１である。

【0076】

感熱剤として本発明の医薬組成物に好適なポロキサマーは、好ましくは、本発明の目的に好適な任意のポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）コポリマー又はかかるコポリマーの混合物、即ち、上に定義した熱感受性を示す任意のＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯポリマー又はかかるコポリマーの混合物を含む。また、かかるＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯポリマーは、市販のＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯポリマー及びその混合物、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ Ｃａｓｔ Ｓｏｌｉｄ Ｓｕｒｆａｃｔａ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ＮＦ Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー３３８）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７ Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７ ＮＦ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７ ＮＦ ５００ ＢＨＴ Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７ ＮＦ Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー４０７）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ３８；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ３８ Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８ Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８ ＬＦ Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８ ＮＦ Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー１８８）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８ Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ７７；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ７７ Ｍｉｃｒｏｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７ ＮＦ Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー２３７）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７ Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８８ Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８８ Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ９８；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ９８ Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ１０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ１０１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ１２１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ３１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ３５；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ４３；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ４４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ４４ ＮＦ（ポロキサマー１２４）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６２；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６２ ＬＦ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６２Ｄ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ８１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ９２；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ４４ ＮＦ ＩＮＨ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ（ポロキサマー１２４）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｎ３；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０３；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０５；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１２３ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ６５；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ８４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ８５；及びポロキサマー４０３を含む。かかるＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯポリマーは、更に、これらのＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯポリマーのうちの任意の２以上（３、４、５、６など）によって形成される混合物を含む。

【0077】

より好ましくは、感熱剤として本発明の医薬組成物に好適なポロキサマーとしては、ポロキサマー又はその混合物が挙げられ、前記ポロキサマーは、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０３、及びポロキサマー４０７から選択される。したがって、ＢＡＳＦのポロキサマーコードラベルを用いると、好適なポロキサマーは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ／Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ４４（ポロキサマー１２４）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ／Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８（ポロキサマー１８８）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ／Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ８７（ポロキサマー２３７）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ／Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ１０８（ポロキサマー３３８）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ／Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ１２３（ポロキサマー４０３）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ／Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ１２７（ポロキサマー４０７）から選択される。

【0078】

更により好ましい実施形態によれば、感熱剤として本発明の医薬組成物に好適なポロキサマーとしては、ポロキサマー又はその混合物が挙げられ、前記ポロキサマーは、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０３、及びポロキサマー４０７から選択される。

【0079】

更により好ましくは、約ポロキサマー４０７：ポロキサマー１８８の比は、約約１：２０、約１：１９、約２：１８：、約３：１７、約４：１６、約５：１５、約６：１４、約７：１３、約８：１２、約９：１１、約１０：１０（１：１）、約１１：９、約１２：８、約１３：７、約１４：６、約１５：５、約１６：４、約１７：３、約１８：２、約１９：１、若しくは約２０：１、又は上に定義した値のうちの任意の２つによって形成される比、例えば、１：１８、１：１７、１：１６、１：１５、１：１４、１：１３、１：１２、１：１１、１：１０、１：８、１：７、１：６、１：５、１：２、又は２：１７、２：１５、２：１３、２：１１、２：９、２：７、２：５、２：３、２：１、又は３：１６、３：１４、３：１３、３：１１、３：１０、３：８、３：７、３：５、３：４、又は４：１５、４：１３、４：１１、４：９、４：７、４：５、又は５：１５、５：１３、５：１２、５：１１、５：９、５：８、５：７、５：６、５：２、５：１、又は６：１３、６：１１、６：９、６：７、６：５、６：１、又は７：１２、７：１１、７：１０、７：９、７：８、７：６、７：５、７：４、７：３、７：２、７：１、又は８：１１、８：９、８：７、８：５、８：３、８：１、又は９：１０、９：８、９：７、９：５、９：４、９：２、９：１、又は１０：１、１０：３、１０：７、１０：９、又は１１：８、１１：７、１１：６、１１：５、１１：４、１１：３、１１：２、１１：１、又は１２：７、１２：５、１２：１、又は１３：６、１３：５、１３：４、１３：３、１３：２、１３：１、又は１４：５、１４：３、１４：２、１４：１、又は１５：４、１５：２、１５：１、又は１６：３、１６：１、又は１７：２、１７：１、又は１８：１から選択され、最も好ましくは、ポロキサマー４０７：ポロキサマー１８８の比は、約７：３、約７．５：２．５、約８：２、約８．５：１．５、約９：１、若しくは約９．５：０．５、又はこれらの値のうちの任意の２つによって形成される比、例えば、７：０．５、７：１、７：１．５、７：２、７：２．５、又は７．５：０．５、７．５：１、７．５：１．５、７．５：２、又は８：２．５、８：１．５、８：１、８：０．５、又は８．５：０．５、８．５：１．０、又は９．０：０．５から選択される。したがって、本発明の医薬組成物中のポロキサマー１８８及びポロキサマー４０７の絶対含量は、本発明の医薬組成物中の両ポロキサマーの全体量及び特定の比に基づいて求めることができる。

【0080】

例えば、本発明の医薬組成物は、感熱剤として、ポロキサマー４０７とポロキサマー１８８との混合物を含んでいてよく、その全体量が、約１５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２７．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、より好ましくは、約１５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）であり、且つポロキサマー４０７：ポロキサマー１８８の比が、好ましくは、約１５：５、約１６：４、約１７：３、約１８：２、約１９：１、若しくは約２０：１、又はこれらの値のうちの任意の２つによって形成される比、より好ましくは、約９．５：０．５、約９：１、約８．５：１．５、若しくは約８：２、又はこれらの値のうちの任意の２つによって形成される比である。したがって、本発明の医薬組成物がポロキサマー４０７とポロキサマー１８８との混合物を含む場合、ポロキサマー４０７は、約１５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２６．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、好ましくは、約１７．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）の量で本発明の医薬組成物中に存在し得、一方、ポロキサマー１８８は、約１．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約６．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、好ましくは、約２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約４．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）の量で医薬組成物中に存在し得る。用語（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）は、（ｗ／ｖ）又は（ｗ／ｗ）を意味する。

【0081】

感熱剤として本発明の医薬組成物に好適な様々なＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯポリマーの中でも、ポロキサマー４０７が最も好ましく選択され、本発明の状況において熱応答性ゲルを生成するための第一選択ポリマーを表す。感熱剤としてのポロキサマー４０７は、単独で又は上記他のポロキサマー、好ましくはポロキサマー１８８との混合物として用いて、選択された温度、好ましくは、室温よりも僅かに高い（＞２０℃）が、体温よりは低い（＜３７℃）温度で「ゼリー化」する感熱剤の混合物を生成することができる。

【0082】

感熱剤を含む本発明に係る医薬組成物が、特に有利である。例えば、感熱剤、例えば、ポロキサマー４０７を含む本発明に係る医薬組成物を膀胱内に適用することにより、全身吸収が回避され、更に、イミキモドと尿路上皮との局所接触が増加する。したがって、感熱剤の添加により、膀胱尿路上皮からのイミキモドの全身吸収が低減され、免疫細胞に持続的に局所浸潤する。

【0083】

特に好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、感熱剤について一般的に上に定義した量、より好ましくは、約０．１％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約６％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）、約９％（ｗ／ｖ）、又は約１０％（ｗ／ｖ）〜約４０％（ｗ／ｖ）、又は約２％（ｗ／ｖ）〜約３５％（ｗ／ｖ）、更により好ましくは、約２％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは、約１０％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、例えば、約１０．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１１％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１１．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１２．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１３．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１４．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１５．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１６％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１６．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１７％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１７．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１８％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１８．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１９％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１９．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２０．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２１％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２１．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２２％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２２．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２３％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２３．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２４％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、又は約２４．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、又はより具体的には、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２４％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２３％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２２％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２１％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約１９％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約１７％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、又はより具体的には、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２４％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２３％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２２％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２１％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約１９％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約１７％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、又はより具体的には、約１４％（ｗ／ｖ）〜約２４％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約２３％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約２２％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約２１％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約１９％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約１７％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、又はより具体的には、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２４％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２３％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２２％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２１％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約１９％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、１６％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約１７％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは約１５％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）の量のポロキサマー４０７を感熱剤として含み、％（ｗ／ｖ）で定義した量は、例えば、液体又は半液体の製剤として提供されるとき、本発明の医薬組成物又は中間原液の合計体積に対する、本明細書に定義する感熱剤の重量に基づくと理解してよい。或いは、上記量は、％（ｗ／ｗ）で定義してもよく、％（ｗ／ｗ）で定義する量は、本発明の医薬組成物の総重量に対する、本明細書に定義する感熱剤の重量に基づくと理解してよい。

【0084】

したがって、本発明の医薬組成物は、感熱剤として、ポロキサマー４０７を（全体）量で、約１０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２５．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、より好ましくは、約１１％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１２．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２５．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１２．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１４．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２５．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１６．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、又は約１１％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１２．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１４．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１６．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、又は約１１％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１９．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１２．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１９．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１９．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１４．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１９．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１９．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１９．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１６．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１９．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、又は約１１％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１８．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１２．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１８．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１８．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１４．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１８．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１８．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１８．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１６．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１８．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、又は約１１％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１７．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１２．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１７．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１７．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１４．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１７．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１７．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１７．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１６．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１７．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、又は約１１％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１６．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１２．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１６．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１６．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１４．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１６．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１６．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１６．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）含んでいてよい。用語（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）は、（ｗ／ｖ）若しくは（ｗ／ｗ）、又は上に定義したこれらの値のうちの任意の２つによって形成される任意の範囲を意味する。

【0085】

１つの特に好ましい実施形態によれば、上に定義した本発明の医薬組成物は、約０．０２５Ｍ〜約０．２Ｍ、好ましくは、０．０５Ｍ〜約０．１５０Ｍの濃度の酢酸及び乳酸の少なくともいずれかと、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の量のイミキモドと、約２％（ｗ／ｖ）〜約８％（ｗ／ｖ）の量のシクロデキストリンと、１０％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、好ましく、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）の量のポロキサマー４０７とを含む。

【0086】

更なる特に好ましい実施形態によれば、上に定義した本発明の医薬組成物は、約０．０２５Ｍ（０．２２５％（ｗ／ｖ）に相当）〜約０．２Ｍ（１．８１％（ｗ／ｖ）に相当）、好ましくは、約０．０３Ｍ（０．２７％（ｗ／ｖ）に相当）〜約０．１５Ｍ（１．３６％（ｗ／ｖ）に相当）、約０．０３５Ｍ（０．３１５％（ｗ／ｖ）に相当）〜約０．１５Ｍ（１．３６％（ｗ／ｖ）に相当）、約０．０４Ｍ（０．３６％（ｗ／ｖ）に相当）〜約０．１２５Ｍ（１．１２５％（ｗ／ｖ）に相当）、約０．０５Ｍ（０．４５％（ｗ／ｖ）に相当）〜約０．１００Ｍ（０．９％（ｗ／ｖ）に相当）の濃度の乳酸と、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、好ましくは、約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．３％（ｗ／ｖ）〜約０．９％（ｗ／ｖ）、約０．４％（ｗ／ｖ）〜約０．８％（ｗ／ｖ）、約０．５％（ｗ／ｖ）〜約０．７％（ｗ／ｖ）の濃度のイミキモドと、約１２％（ｗ／ｗ）〜約１８％（ｗ／ｗ）、好ましくは、約１３％（ｗ／ｗ）〜約１７％（ｗ／ｗ）、約１４％（ｗ／ｗ）〜約１６％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）〜約１６％（ｗ／ｗ）、約１６％（ｗ／ｗ）〜約１８％（ｗ／ｗ）の量のポロキサマー４０７と、約２％（ｗ／ｖ）〜約８％（ｗ／ｖ）、好ましくは、約３％（ｗ／ｖ）〜約８％、約３．５％（ｗ／ｖ）〜約７％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、約４．５％（ｗ／ｖ）〜約６％／ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約７％（ｗ／ｖ）、約５％／ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）の量のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとを含んでいてよい。

【0087】

最も好ましい実施形態では、上に定義した本発明の医薬組成物は、約０．４％（ｗ／ｗ）のイミキモドと、約１６％（ｗ／ｗ）の量のポロキサマー４０７と、約５％（ｗ／ｗ）の量のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、約０．５１％（ｗ／ｗ）の量の乳酸とを含む。本発明の医薬組成物は、任意で、ビヒクルを更に含んでいてよい。

【0088】

したがって、上に定義した本発明の医薬組成物は、約３．８〜約４．９、約３．８〜約４．８、約３．９〜約４．７、約３．９〜約４．６、約４．０〜約４．８、約４．０〜約４．７、約４．０〜約４．６、約４．０〜約４．５、約４．０〜約４．４、又は４．１〜約５．０、約４．１〜約４．９、約４．１〜約４．８、約４．１〜約４．３、約４．１〜約４．２のｐＨ値を含む、約３〜約８、好ましくは約３〜約７、より好ましくは約３〜約６、更により好ましくは約３〜約５、最も好ましくは約３．５〜約５のｐＨ値、又は最も好ましくは約４．１〜約４．７のｐＨ値の水溶液である。本発明の医薬組成物は、上に定義したｐＨ値で調製及び投与してよい。必要に応じて、ｐＨ値は、イミキモドの溶解度が影響を受けない限り、例えば、イミキモドが、沈殿したり、本発明の医薬組成物の所望の治療効果に干渉する任意の種類の凝集体を形成したりしない限り、特定の治療及び投与要件に合わせて、例えば、約５、約６、又は約７（ｐＨ５〜７）のより中性のｐＨ値に更に調整してもよい。水性の本発明の医薬組成物のｐＨは、塩基、例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）又は任意の他の好適なＯＨ⁻ドナーで滴定することによって調整してよい。

【0089】

１つの更なる実施形態によれば、本発明は、膀胱上皮内癌を治療するため及び／又は膀胱上皮内癌の治療における補助に使用するための医薬の製造における、上に定義した本発明の医薬組成物の使用に関する。

【0090】

本発明の医薬組成物は、少なくとも１週間に１回、例えば、１週間に１回、２回、又は３回投与してよい。

【0091】

より具体的には、本発明の医薬組成物は、例えば、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、好ましくは約３週間〜約１２週間、約４週間〜約１２週間、約４週間〜約８週間、約６週間〜約１２週間、更により好ましくは約６週間〜約８週間に亘って投与してよい。したがって、本発明の医薬組成物は、例えば、約４週間（例えば、１週間に１回、２回、又は３回）、約５週間（例えば、１週間に１回、２回、又は３回）、約６週間（例えば、１週間に１回、２回、又は３回）、約７週間（例えば、１週間に１回、２回、又は３回）、約８週間（例えば、１週間に１回、２回、又は３回）、約９週間（例えば、１週間に１回、２回、又は３回）、約１０週間（例えば、１週間に１回、２回、又は３回）、約１１週間（例えば、１週間に１回、２回、又は３回）、又は約１２週間（例えば、１週間に１回、２回、又は３回）、又は例えば、約５週間〜１２週間、又は約７週間〜約１１週間、又は約８週間〜約１２週間、又は約９週間〜約１２週間、又は約１０週間〜約１２週間、又は約１１週間〜約１２週間、又は約３週間〜約１０週間、又は約４週間〜約９週間、又は約５週間〜約８週間に亘って投与してよい。治療レジメンは、例えば、腫瘍疾患の重篤度、患者の健康状態、性別、年齢、副作用などに依存する。

【0092】

本発明に係る医薬組成物は、好ましくは、約２日間〜約７日間、例えば、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、又は７日間、好ましくは７日間の時間間隔で投与してよい。したがって、上に定義した本発明の医薬組成物は、上に定義した投与の時間間隔の終わりまで、例えば、０日目、２日目、４日目、６日目、８日目など、又は０日目、３日目、６日目、９日目、１２日目、１５日目など、又は４日目、８日目、１２日目、１６日目、２０日目など、又は０日目、５日目、１０日目、１５日目など、又は０日目、６日目、１２日目、１８日目、２４日目など、又は０日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目などに投与してよい。本明細書において、「０日目」とは、最初の治療日、例えば、本発明の医薬組成物の最初の投与、例えば、最初の膀胱内注入を実施する日を意味する。上に定義した本発明の医薬組成物の膀胱内注入は、具体的な目的に好適な当業者に公知の任意の手段によって、例えば、経尿道カテーテルを用いて実施してよい。

【0093】

したがって、本発明の医薬組成物は、合計で、例えば、少なくとも３用量、少なくとも４用量、好ましくは、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、又は少なくとも８用量、又は例えば、３用量〜１２用量、４用量〜１１用量、５用量〜１０用量、６用量〜９用量、７〜８用量、又は例えば、１０用量、１２用量、１４用量、１６用量、１８用量、２０用量、２２用量、２４用量、２６用量、２８用量、３０用量、３２用量、３４用量、３６用量、又は例えば、約３用量〜３６用量、約４用量〜約３２用量、約６用量〜約３０用量、約８用量〜約２８用量、約１０用量〜約２６用量、約１２用量〜約２４用量、約１４用量〜約２０用量、約１６用量〜約２２用量、約１８用量〜約２０用量、又は例えば、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、１０用量、１１用量、１２用量、１３用量、１４用量、１５用量、１６用量、１７用量、１８用量、１９用量、２０用量、２１用量、２２用量、２３用量、２４用量、２５用量、２６用量、２７用量、２８用量、２９用量、３０用量、３１用量、３２用量、３３用量、３４用量、３５用量、３６用量投与してよい。

【0094】

より具体的な実施形態によれば、本発明の医薬組成物は（例えば、選択したイミキモド濃度、又は例えば、患者の膀胱体積に応じて）、約１０ｍＬ〜約１００ｍＬ、好ましくは、例えば、約２０ｍＬ、約３０ｍＬ、約４０ｍＬ、約５０ｍＬ、約６０ｍＬ、約７０ｍＬ、約８０ｍＬ、約９０、又は約２５ｍＬ〜約１００ｍＬ、約３０ｍＬ〜約１００ｍＬ、約３５ｍＬ〜約１００ｍＬ、約４０ｍＬ〜約１００ｍＬ、約４５ｍＬ〜約１００ｍＬ、約５０ｍＬ〜約１００ｍＬ、約５５ｍＬ〜約１００ｍＬ、約６０ｍＬ〜約１００ｍＬ、約６５ｍＬ〜約１００ｍＬ、約７０ｍＬ〜約１００ｍＬ、約７５ｍＬ〜約１００ｍＬ、約８０ｍＬ〜約１００ｍＬ、約８５ｍＬ〜約１００ｍＬ、約９０ｍＬ〜約１００ｍＬ、約９５ｍＬ〜約１００ｍＬ、又は例えば、約２５ｍＬ〜約５０ｍＬ、約３０ｍＬ〜約５５ｍＬ、約３５ｍＬ〜約６０ｍＬ、約４０ｍＬ〜約６５ｍＬ、約４５ｍＬ〜約７０ｍＬ、約５０ｍＬ〜約７５ｍＬ、約５５ｍＬ〜約８０ｍＬ、約６０ｍＬ〜約８５ｍＬ、約６５ｍＬ〜約９０ｍＬ、約７０ｍＬ〜約９５ｍＬ、より好ましくは、約４０ｍＬ〜約７０ｍＬ、又は例えば、約５０ｍＬの体積を投与してよい。

【0095】

本発明に係る医薬組成物は、上に定義した本発明の医薬組成物の膀胱内滞留時間が、例えば、少なくとも約０．５時間、少なくとも約１時間、少なくとも約１．５時間、少なくとも約２時間、少なくとも約２．５時間、少なくとも約３時間、少なくとも約３．５時間、又は約４時間、好ましくは、例えば、０．５時間〜約２時間、約０．７５時間〜約２時間、約１時間〜約１．５時間、約１．５時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約２．５〜約３時間、約２．５時間〜約３．５時間、又は例えば、約０．６時間、約０．７時間、約０．８時間、約０．９時間、約１時間、約１．１時間、約１．２時間、約１．３時間、約１．４時間、約１．５時間、約１．６時間、約１．７時間、約１．８時間、約１．９時間、約２時間になり得るように製剤化される。上に定義した本発明の医薬組成物の文脈において用いられるとき、滞留時間とは、本発明の医薬組成物の膀胱内滞留時間を指すものとするか、又は例えば、医薬組成物のイミキモドのうちの少なくとも５０％（例えば、６０％、７０％）が尿路上皮によって吸収される時間を指す場合もある。

【0096】

限定するものではないが、本発明の医薬組成物は、約１０ナノグラム／キログラム（ｎｇ／ｋｇ）、約２０ｎｇ／ｋｇ、約５０ｎｇ／ｋｇ、又は約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは、約１０マイクログラム／キログラム（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの用量のイミキモド又はその塩を被験体に提供するのに十分な活性イミキモドを含有又は放出する。したがって、本発明の医薬組成物は、Ｄｕｂｏｉｓ法に従って計算された、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｍ^２、約０．００１ｍｇ／ｍ^２、約０．０１ｍｇ／ｍ^２、又は約０．０１ｍｇ／ｍ^２〜約５．０ｍｇ／ｍ^２の用量を提供するのに十分なイミキモドを含有又は放出する。ここで、被験体の体表面積（ｍ^２）は、被験体の体重を用いて計算する：ｍ^２＝（体重ｋｇ^{０．４２５}×身長ｃｍ^{０．７２５}）×０．００７１８４。しかし、幾つかの実施形態では、この範囲外の用量の化合物又は塩又は組成物を投与することによって、前記方法を実施してもよい。これらの実施形態のうちの幾つかにおいて、前記方法は、約０．０００１ｍｇ／ｍ^２、約０．００１ｍｇ／ｍ^２、約０．０１ｍｇ／ｍ^２、又は約０．１ｍｇ／ｍ^２〜約２．０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、約０．００４ｍｇ／ｍ^２、約０．０４ｍｇ／ｍ^２、又は約０．４ｍｇ／ｍ^２〜約１．２ｍｇ／ｍ^２の用量を被験体に提供するのに十分なイミキモドを投与することを含む。

【0097】

本発明の幾つかの実施形態では、以下の規定のうちの１以上が当てはまる：

【0098】

本発明の医薬組成物の局所使用は、本発明の範囲から除外することが好ましい。更に、油を含む組成物、例えば、エマルションは、本発明から除外することが好ましく、ｗ／ｏ（油中水型）又はｏ／ｗ（水中油型）製剤として製剤化される医薬組成物も、除外することが好ましい。また、油相中に４％（ｗ／ｗ）イミキモドを含み且つ水相中に１重量％（ｗ／ｗ）乳酸（８５％）を含むクリームとして製剤化される医薬組成物も、除外することが好ましい。非経口投与用の医薬組成物も、除外することが好ましい。１％（ｗ／ｗ）イミキモド及び／又は１％（ｗ／ｗ）若しくは２％（ｗ／ｗ）乳酸（８５％）又は０．６％（ｗ／ｗ）酢酸を含む非経口投与用の医薬組成物も、除外することが好ましい。更に、酢酸及びソルビタンモノオレエート２０ミリステート又はイソプロピルミリステートを含む医薬組成物を除外する、及び／又はキトサン酢酸溶液とイミキモドとを混合することによって得られるイミキモド−キトサンナノ粒子を含む医薬組成物と除外する。米国特許出願公開第２００４／０２６５３５１号に開示されているデポー製剤、例えば、ヒトの体内又は体表で４時間超保持されるデポー製剤も、本発明の範囲から除外することが好ましい。

【0099】

１つの実施形態によれば、本発明は、膀胱上皮内癌を治療する方法であって、治療的に有効な量の上に定義した本発明の医薬組成物を、それを必要としているヒトに投与する工程を含む方法に関する。

【0100】

したがって、前記方法は、上に定義した本発明の医薬組成物の膀胱内投与を含み、前記本発明の医薬組成物は、例えば、１分間〜６０分間、２分間〜５０分間、３分間〜４５分間、４分間〜４０分間、５分間〜３５分間、１０分間〜３０分間、１５分間〜２０分間、好ましくは、例えば、２分間〜１５分間、又は３分間〜１５分間、又は４分間〜１２分間、又は５分間〜１０分間、より好ましくは、３分間〜９分間、又は３分間〜８分間、又は４分間〜８分間、最も好ましくは、３分間〜５分間に亘って投与してよい。前記方法は、更に、例えば、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、好ましくは約３週間〜約１２週間、約４週間〜約１２週間、約４週間〜約８週間、約６週間〜約１２週間、更により好ましくは、例えば、約６週間〜約８週間の期間に亘って本発明の医薬組成物を投与することを含む。したがって、本発明の治療方法は、例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、又は例えば、約５週間〜１２週間、又は約７週間〜約１１週間、又は約８週間〜約１２週間、又は約９週間〜約１２週間、又は約１０週間〜約１２週間、又は約１１週間〜約１２週間、又は約３週間〜約１０週間、又は約４週間〜約９週間、又は約５週間〜約８週間、本発明の医薬組成物を投与することを含んでよい。

【0101】

したがって、本発明に係るＣＩＳ膀胱癌を治療する方法は、０日目から開始して、例えば、少なくとも４週間、又は少なくとも５週間、又は少なくとも６週間、又は少なくとも７週間、又は少なくとも８週間、又は上に定義した任意の期間、上に定義したいずれかの時間間隔で、例えば、上に定義した通り０日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目などに、上に定義した本発明の医薬組成物を膀胱内注入することを含んでいてよい。

【0102】

より具体的な実施形態によれば、本発明のＣＩＳ膀胱癌を治療する方法は、例えば、少なくとも約０．５時間、少なくとも約１時間、少なくとも約１．５時間、少なくとも約２時間、少なくとも約２．５時間、少なくとも約３時間、少なくとも約３．５時間、少なくとも約４時間、好ましくは、例えば、０．５時間〜約２時間、約０．７５時間〜約２時間、約１時間〜約１．５時間、約１．５時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約２．５〜約３時間、約２．５時間〜約３．５時間、又は例えば、約０．６時間、約０．７時間、約０．８時間、約０．９時間、約１時間、約１．１時間、約１．２時間、約１．３時間、約１．４時間、約１．５時間、約１．６時間、約１．７時間、約１．８時間、約１．９時間、約２時間の、本発明の医薬組成物の膀胱内滞留時間を含んでいてよい。

【0103】

ＣＩＳ膀胱癌の重篤度に応じて、治療レジメンは、例えば、患者の年齢、ＣＩＳ膀胱癌の重篤度（ステージ）、及び癌治療期間中に生じる副作用であり得る、治療選択肢に影響を与え得る要因に従って変更してよい。例えば、０日目、３日目、６日目、９日目などの投与間隔から、例えば、０日目、５日目、１０日目、１５日目、２０日目など、又は例えば、０日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目などに、本発明の医薬組成物の個々の注入間の時間間隔を増大させると同時に、癌治療期間を短縮又は延長してもよい。同様に、ＣＩＳ膀胱癌の重篤度に応じて、上に定義した膀胱内滞留時間を短縮又は延長してもよい。したがって、本発明の医薬組成物中のイミキモド濃度は、疾患の重篤度に応じて変更してよく、例えば、本発明の医薬組成物は、上に定義した又は添付の特許請求の範囲に例示するイミキモド量のいずれかを含んでいてよい。

【0104】

ＣＩＳ膀胱癌の重篤度に応じて、本発明に係るＣＩＳ膀胱癌治療を必要としている患者は、１サイクル超の治療サイクルを必要とすることがあり、例えば、前記患者は、例えば、少なくとも２回、３回、４回、５回、又は６回、上に定義した本発明のＣＩＳ膀胱癌の治療方法を繰り返す必要があり得る。

【0105】

好ましくは、本発明に係る医薬組成物は、（ｉ）ＣＩＳ膀胱癌を治療するために本発明に係る医薬組成物を患者に投与し、且つ（ｉｉ）併発性外向発育腫瘍を同時に治療する、併用療法において投与される。したがって、かかる併用療法は、ＣＩＳ膀胱癌が併発性ＣＩＳ膀胱癌である場合、特に有用である。かかる併用療法では、本発明に係る医薬組成物を上記の通り投与してよく、そして、併発性外向発育腫瘍、特に、乳頭状尿路上皮腫瘍を、特に外科手術によって及び／又は薬学的に（例えば、化学療法によって）同時に治療してよい。好ましくは、併発性外向発育腫瘍を外科的に除去する。

【0106】

本発明に係る併用療法では、「同時治療」とは、本発明に係る医薬組成物を、併発性外向発育腫瘍の治療前、治療中、又は治療後に投与してよいことを意味する。例えば、併発性外向発育腫瘍の薬物治療（例えば、化学療法）及び外科手術の少なくともいずれかを、上記本発明に係る医薬組成物を用いた治療サイクルの前、治療サイクル中、又は治療サイクル後に実施してよい。

【0107】

したがって、併発性外向発育腫瘍の治療前の投与とは、併発性外向発育腫瘍の治療を開始する前に本発明に係る医薬組成物による最後の治療を終える任意の治療サイクルを指す。好ましくは、本発明に係る医薬組成物による最後の治療を、併発性外向発育腫瘍の治療を開始する７日間前、６日間前、５日間前、４日間前、３日間前、２日間前、又は１日間前までに終え、より好ましくは、本発明に係る医薬組成物による最後の治療を、併発性外向発育腫瘍の治療を開始する４８時間前、３６時間前、２４時間前、２０時間前、１６時間前、１２時間前、８時間前、又は４時間前までに終え、更により好ましくは、本発明に係る医薬組成物による最後の治療を、併発性外向発育腫瘍の治療を開始する１８０分間前、１２０分間前、９０分間前、６０分間前、４５分間前、３０分間前、２０分間前、１０分間前、９分間前、８分間前、７分間前、６分間前、５分間前、４分間前、３分間前、２分間前、又は１分間前までに終える。

【0108】

したがって、併発性外向発育腫瘍の治療後の投与とは、併発性外向発育腫瘍の治療を終えた後に本発明に係る医薬組成物による最初の治療を開始する任意の治療サイクルを指す。好ましくは、本発明に係る医薬組成物による最初の治療は、併発性外向発育腫瘍の治療を終えた後７日間以内、６日間以内、５日間以内、４日間以内、３日間以内、２日間以内、又は１日間以内に開始し、より好ましくは、本発明に係る医薬組成物による最初の治療は、併発性外向発育腫瘍の治療を終えた後４８時間以内、３６時間以内、２４時間以内、２０時間以内、１６時間以内、１２時間以内、８時間以内、又は４時間以内に開始し、更により好ましくは、本発明に係る医薬組成物による最初の治療は、併発性外向発育腫瘍の治療を終えた後１８０分間以内、１２０分間以内、９０分間以内、６０分間以内、４５分間以内、３０分間以内、２０分間以内、１０分間以内、９分間以内、８分間以内、７分間以内、６分間以内、５分間以内、４分間以内、３分間以内、２分間以内、又は１分間以内に開始する。

【0109】

したがって、併発性外向発育腫瘍の治療中の投与とは、併発性外向発育腫瘍の治療と重複する、本発明に係る医薬組成物による任意の治療サイクルを指す。したがって、併発性外向発育腫瘍の治療中の（本発明に係る医薬組成物の）投与が、本発明に係る併用療法において特に好ましい。

【0110】

本発明は、方法論、プロトコール、及び試薬は変更可能であるので、本発明は、本明細書に記載する特定の方法論、プロトコール、及び試薬に限定されるものではないことを理解すべきである。また、本明細書において用いられる用語は、特定の実施形態について説明する目的のためだけに使用され、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解すべきである。特に定義しない限り、本明細書において用いられる全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。

【実施例】

【0111】

実施例１
膀胱上皮内癌の治療において使用するためにイミキモドを含む、本発明に係る医薬組成物の液体製剤の例：

【0112】

【表1】

【0113】

上記液体製剤は、膀胱内投与用であり、個々の用量は、通常、例えば、約５０ｍＬの体積を有する。前記液体製剤は、通常、約３分間〜約５分間に亘って患者の膀胱にカテーテルを介して投与される。患者の膀胱内における（半）液体製剤の滞留時間は、通常、約１時間である。

【0114】

上記医薬組成物は、合計６週間投与され、治療レジメンは、６週間の間隔中、０日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、及び３５日目に医薬組成物を投与することを含む。「０日目」とは、本発明の医薬組成物を最初に膀胱内注入する日を意味する。

【0115】

実施例２
膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）患者におけるイミキモドの第ＩＩ相パイロット試験
この試験の目的は、完全奏効（ＣＲ）した患者の数によってＣＩＳ膀胱癌の治療におけるイミキモド活性を評価することである。本明細書において、ＣＲは、最後のイミキモド注入の５週間後〜７週間後に疾患のエビデンスが存在しない（組織診陰性、細胞診陰性）と定義される。更に、尿中、並びに投与前及び投与後の腫瘍生検中の薬力学的マーカーによって測定して、６週間に亘って１週間に１回投与したイミキモドの安全性及び耐容性を評価した。

【0116】

試験デザイン：
この試験は、ＣＩＳ膀胱癌患者における膀胱内イミキモドに対する応答について調べる非盲検第ＩＩ相パイロット試験である。６人の評価可能な患者を得るために、米国の複数の（４箇所）治療実施施設において１２人の患者を登録させる。登録は、６番目の患者が評価可能になるか、又は合計１２人の患者の試験への参加が認められるかのいずれか早い方で終了する。この時点で登録された全ての患者は、試験を完了することができる。

【0117】

ＣＩＳ膀胱癌と診断された患者は、この試験の有力候補である。ＣＩＳ病変は、原発性であっても、続発性であっても、再発性であってもよく、また、Ｔａ又はＴ１病変が完全に切除されている限り、前記Ｔａ又はＴ１病変が併発していてもよい。

【0118】

文書によるインフォームドコンセントを提出した後、患者は、０日目（即ち、最初の試験薬物投与日）の前２８日間（４週間）以内のスクリーニング期間中に試験適格性について評価される。実施されるスクリーニング評価は、病歴、身体検査、バイタルサイン、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス、血液検査及び臨床化学検査、並びに尿培養検査を含む。また、スクリーニング評価は、−２８日目と−１４日目との間に全ての疑わしい領域のマッピング及び生検と共に膀胱の膀胱鏡検査を行い、続いて、細胞診のために膀胱を洗浄することを含む。試験以外の診断プロセスの一部としてかかる試験を受けた患者は、指定の時間枠内に検査が実施され、且つ中央病理判定及び細胞診判定用に陽性スライドが利用可能である限り、再度検査を受ける必要はない。

【0119】

全ての他の適格性基準を満たし、組織診によってＣＩＳ膀胱癌が確認された患者を、０日目（最初の試験薬物投与日）に試験に登録する。全ての患者に、６週間に亘って１週間に１回（０日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、及び３５日目）、体積５０ｍＬ中０．４％（ｗ／ｗ）（５０ｍＬ中２００ｍｇ）イミキモドを合計６用量投与する。治療中、患者は、治療実施施設においてイミキモドを投与され、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、及び３５日目に試験評価を実施する。

【0120】

患者は、細胞診を実施し、生検を採取するために、最後にイミキモドを投与した５週間〜７週間後、追跡試験実施施設に通院する。目に見える病変がない場合、以前陽性であった部位において少なくとも１つの生検を採取し、更に少なくとも１つのランダム生検を採取する。尿細胞診及び組織サンプルの組織診知見に基づいて、治療に対する応答を決定する。

【0121】

患者数
６人の評価可能な患者（即ち、スクリーニング中に膀胱のＣＩＳについての組織診が陽性であり、全６回イミキモドが投与され、最後のイミキモド投与の５週間〜７週間後に膀胱洗浄と共に膀胱の膀胱鏡検査を受け、読み取り可能な組織診及び細胞診サンプルが得られた患者）を得るために、１２人の患者を登録する。

【0122】

診断及び組み入れの主な基準
以下の基準を全て満たす患者を、治験登録について適格であるとみなした：
１． １８歳以上の男性又は女性患者。
２． ＣＩＳのみであるか、又はＣＩＳとＴａ若しくはＴ１とを併発していると定義されるが、但し、Ｔａ又はＴ１病変は完全に切除されている、再発性、原発性、続発性、又は併発性の上皮内癌と病理学的に判明している患者。Ｔ１腫瘍病変を有する場合、腫瘍が存在しないことを確認するために、切除した試料中に筋固有層組織が存在していなければならない。
３． −２８日目〜−１４日目に膀胱のマッピングを行い、少なくとも１つの生検から膀胱のＣＩＳが病理学的に確認された患者。
４． −２８日目〜−１日目に細胞診のための膀胱洗浄を受けた患者。Ｔａ又はＴ１病変が切除された患者では、膀胱洗浄は切除後に行わなくてはならない。
５． ＥＣＯＧのパフォーマンスステータスが０〜２である患者。
６． ０日目の４週間以内前に骨髄、肝臓、及び腎臓の機能が正常であった患者。

【0123】

例えば、筋肉浸潤性疾患（即ち、Ｔ２グレード以上の膀胱癌）のエビデンスを示すか、又は少なくとも１時間注入を保持することができないと報告された患者、或いは、イミダゾキノリン化合物、ポロキサマー４０７、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、又は乳酸に対して過敏であると疑われる患者は、試験に組み入れなかった。

【0124】

試験製品、投薬、及び投与方法
室温で安定な無色の無菌液体溶液５０ｍＬを含むプラスチック袋にイミキモドを入れ、膀胱に注入する準備を整えた。プラスチック袋に泌尿器用コネクタをつなぎ、アルミニウム箔で四重に包んだ。全ての患者に同体積（５０ｍＬ）及び同用量（０．４％（ｗ／ｖ）のイミキモド）（５０ｍＬ中イミキモド２００ｍｇ）を投与した。また、用量低減が必要な場合、イミキモド０．２％を含む袋も準備した。

【0125】

標準的なカテーテルを介して３分間〜５分間に亘って重力によってイミキモドを膀胱内投与した。重力が、適切な注入に十分ではなかった場合、治験責任医師が３分間〜５分間に亘って袋を優しく押し潰してイミキモドを注入することを許可した。滞留時間は、１時間になるように維持された。６週間に亘って１週間に１回イミキモド０．４％を患者の膀胱内に投与した。

【0126】

安全性
有害事象（ＡＥ）、臨床検査試験（血液検査、臨床化学検査、検尿、及び尿培養）、身体検査、及びバイタルサイン測定の証拠資料に基づいて安全性を決定した。

【0127】

有効性
イミキモド投与の５週間〜７週間後に治療により完全奏効（ＣＲ）が得られると定義される、患者に対する臨床的便益を決定することによって、有効性を評価した。ＣＲは、尿組織診及び組織サンプルの組織診知見に基づいて決定した。

【0128】

結果
治療を受けたことがない患者及び既にあらゆる治療を受けたことのある患者の両方を含む、ＣＩＳを有する不均一な患者集団である１２人の患者を試験に登録した。登録された１２人の患者のうち、８人は治療を完了していたが、４人の患者は治療継続中であった。５人の患者を評価し、更なる７人の患者については追跡評価を行わなかった。その結果は、以下の通りである：

【0129】

患者１
患者１は、２０１２年１１月にＣＩＳ／高悪性度乳頭状膀胱癌、２０１３年３月にＣＩＳを呈しており、２０１２年１２月から２０１３年１月までＢＣＧ治療を受けた。イミキモドによる治療の前に、この患者は、組織学的に局所性及び中心性ＣＩＳを呈していた。試験デザインに従ってイミキモド治療レジメンを行った後、組織診によって腫瘍を検出できなかった。予備的な結果は、追跡評価において、この患者で検出可能な腫瘍が存在しなかったことを示す。

【0130】

患者２
患者２は、２００８年から低悪性度乳頭状膀胱癌及び高悪性度ステージ癌、そして、２０１１年に上皮内癌を呈していた。この患者は、化学療法、ＢＣＧ、及び９回のＴＵＲＢＴを受けていた。組織学的に局所性ＣＩＳが検出された。試験デザインに従ってイミキモド治療を行った後も、依然としてＣＩＳが検出されたが、悪性細胞の非悪性細胞に対する比は改善されているようであった。この患者は、部分応答者であるとみなしてよい。更なる評価は、依然として継続中である。

【0131】

患者３
患者３は、２０１３年２月に膀胱癌と診断され、試験登録前には癌治療を全く受けたことがなかった。患者３は、組織学的にＴＩＳ、高悪性度及び低悪性度の乳頭状癌、並びにＣＩＳ及び低悪性度及び高悪性度の乳頭状癌を呈していた。試験デザインに従ってイミキモド治療を行った後、細胞診によっても組織診によっても、もはや腫瘍は検出されなかった。

【0132】

患者５
患者５は、２０１１年にＣＩＳ、及び２０１３年にＣＩＳを呈していた。以前の抗癌治療は、ＢＣＧ及びマイトマイシン治療を含んでいた。この患者は、組織学的に、ＣＩＳ膀胱癌を呈していた。試験デザインに従ってイミキモド治療を行った後、組織診によって検出可能な腫瘍は存在しなかった。

【0133】

要約すると、これらの結果は、上記試験の主に男性のＣＩＳ膀胱癌患者が、実施例１（上記参照）に従って本発明の医薬組成物による治療を受けたとき、著しい健康の改善、即ち、腫瘍退縮を呈することを示す：分析した５人の患者のうち、４人は、それ以前の癌治療がうまくいっていなかった（表２を参照、患者１、２、４、５）。この群の４人の患者は、組織診によって評価したとき、ＣＩＳ膀胱癌の完全寛解を示さなかった（表２を参照、患者１、３、４、５）。表２は、イミキモド試験の結果を要約する。

【0134】

【表2】

【0135】

【表3】