特許 6495915 ＴＮＦ活性のモジュレーターとしての縮合イミダゾール及びピラゾール誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6495915

(24)【登録日】2019年3月15日

(45)【発行日】2019年4月3日

(54)【発明の名称】ＴＮＦ活性のモジュレーターとしての縮合イミダゾール及びピラゾール誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20190325BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20190325BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20190325BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20190325BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20190325BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20190325BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20190325BHJP

   A61K 31/5513 20060101ALI20190325BHJP

   A61K 31/5386 20060101ALI20190325BHJP

   A61K 31/5415 20060101ALI20190325BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190325BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20190325BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190325BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20190325BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20190325BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20190325BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190325BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20190325BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20190325BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20190325BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 108A

   A61K31/538

   C07D519/00 301

   A61K31/5383

   A61K31/506

   A61K31/519

   C07D487/04 144

   A61K31/5513

   A61K31/5386

   A61K31/5415

   A61P43/00 111

   A61K45/00

   A61P29/00

   A61P37/02

   A61P25/00

   A61P25/04

   A61P35/00

   A61P27/02

   A61P3/00

   A61P9/00

【請求項の数】13

【全頁数】202

(21)【出願番号】特願2016-537447(P2016-537447)

(86)(22)【出願日】2014年12月8日

(65)【公表番号】特表2016-539961(P2016-539961A)

(43)【公表日】2016年12月22日

(86)【国際出願番号】EP2014076845

(87)【国際公開番号】WO2015086506

(87)【国際公開日】20150618

【審査請求日】2017年11月21日

(31)【優先権主張番号】1321738.5

(32)【優先日】2013年12月9日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】514232085

【氏名又は名称】ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】アリグザンダー、リッキ ピーター

(72)【発明者】

【氏名】ベントリー、ジョナサン マーク

(72)【発明者】

【氏名】ブレイス、ガレス ニール

(72)【発明者】

【氏名】ブルッキングス、ダニエル クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】チョヴァティア、プラフル トゥルシ

(72)【発明者】

【氏名】デヴォーブ、エルヴェ ジャン クロード

(72)【発明者】

【氏名】ジョンストーン、クレイグ

(72)【発明者】

【氏名】ジョーンズ、エリザベス パール

(72)【発明者】

【氏名】クロープリアン、ボリス

(72)【発明者】

【氏名】ルコント、ファビアン クロード

(72)【発明者】

【氏名】マッデン、ジェイムズ

(72)【発明者】

【氏名】ミラー、クレイグ エイドリアン

(72)【発明者】

【氏名】ポーター、ジョン ロバート

(72)【発明者】

【氏名】セルビー、マシュー ダンカン

(72)【発明者】

【氏名】ショウ、マイケル アラン

(72)【発明者】

【氏名】ヴァイディヤ、ダーシャン ガンヴァント

(72)【発明者】

【氏名】ユール、イアン アンドリュー

【審査官】 伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５４２３２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／１３２１４２（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２０１２／０８０７２９（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２００４／０１４９００（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 HOSOKAWA-MUTO, J. et al.，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，２００９年，Vol. 53, No. 2，pp. 765-771

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩＢ−Ａ）、（ＩＩＢ−Ｂ）若しくは（ＩＩＢ−Ｃ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物

【化1】

（式中、
Ａは、Ｃ−Ｒ^２又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ−Ｒ^４又はＮを表し、
Ｅは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ（ＣＨ_３）−を表し、
Ｙは、式（Ｙａ）、（Ｙｂ）、（Ｙｃ）、（Ｙｄ）、（Ｙｅ）又は（Ｙｆ）の基

【化2】

を表し、
アスタリスク（^＊）は、分子の残りへの結合点を表し、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）−を表し、
Ｇは、場合により置換されているベンゼン環；又はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びトリアゾリルから選択される、場合により置換されている５員の複素芳香族環；又はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される、場合により置換されている６員の複素芳香族環の残基を表し、
Ｒ^２は、水素又はハロゲンを表し、
Ｒ^４は、水素を表し、
Ｒ^５は、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１〜６アルコキシにより場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表し、
Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、水素又はＣ_１〜６アルキルを独立して表し、
Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂは、水素、ハロゲン又はＣ_１〜６アルキルを独立して表し；又は
Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜７シクロアルキル又はＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；又は
Ｒ^７ａとＲ^８ａは、２つの介在している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜７シクロアルキル又はＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ^９ａ及びＲ^９ｂは、水素又はＣ_１〜６アルキルを独立して表し；又は
Ｒ^９ａとＲ^９ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜７シクロアルキル又はＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｖは、Ｃ−Ｒ^２２又はＮを表し、
Ｒ^２１は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシイミニル又は［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニルを表し；或いはＲ^２１は（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、
これらの基のいずれも、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ^２２は、水素、ハロゲン又はＣ_１〜６アルキルを表し、及び
Ｒ^２３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル又はＣ_１〜６アルコキシを表す）。

【請求項2】

Ｒ^２１がヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

式（ＩＩＣ−Ａ）、（ＩＩＤ−Ａ）、（ＩＩＥ−Ａ）、（ＩＩＦ−Ａ）、（ＩＩＧ−Ａ）、（ＩＩＨ−Ａ）、（ＩＩＪ−Ａ）、（ＩＩＫ−Ａ）、（ＩＩＬ−Ａ）、（ＩＩＣ−Ｂ）、（ＩＩＤ−Ｂ）、（ＩＩＥ−Ｂ）、（ＩＩＦ−Ｂ）、（ＩＩＧ−Ｂ）、（ＩＩＨ−Ｂ）、（ＩＩＪ−Ｂ）、（ＩＩＫ−Ｂ）、（ＩＩＬ−Ｂ）、（ＩＩＣ−Ｃ）、（ＩＩＤ−Ｃ）、（ＩＩＥ−Ｃ）、（ＩＩＦ−Ｃ）、（ＩＩＧ−Ｃ）、（ＩＩＨ−Ｃ）、（ＩＩＪ−Ｃ）、（ＩＩＫ−Ｃ）又は（ＩＩＬ−Ｃ）により表される請求項１に記載の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物

【化3-1】

【化3-2】

【化3-3】

【化3-4】

【化3-5】

【化3-6】

（式中、
Ｔは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表し、
Ｕは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２を表し、
Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^３１）又はＣ（Ｒ^３２）（Ｒ^３３）を表し、
−Ｍ−は、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表し、
Ｒ^３１は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、又はＣ_２〜６アルコキシカルボニルを表し、
Ｒ^３２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、又はＣ_２〜６アルコキシカルボニルを表し、
Ｒ^３３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、又はアミノを表し、
Ｒ^３４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、又はアミノを表し、並びに
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、Ｒ^５及びＲ^６は、請求項１において定義されている通りである）。

【請求項4】

Ｒ^３４が水素、フルオロ、ヒドロキシ又はアミノを表す、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｙが、式（Ｙａ−１）、（Ｙａ−２）、（Ｙａ−３）、（Ｙｂ−１）、（Ｙｂ−２）、（Ｙｂ−３）、（Ｙｂ−４）、（Ｙｂ−５）、（Ｙｂ−６）、（Ｙｂ−７）、（Ｙｃ−１）又は（Ｙｄ−１）の基

【化7-1】

【化7-2】

（式中、
アスタリスク（^＊）は、分子の残りへの結合点を表し、
Ｒ^１ｇは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロチオ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル、［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニル、ヒドロキシ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル、オキソ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル又は（Ｃ_２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニルを表し、
Ｒ^２ｇ及びＲ^３ｇは、独立して水素又はハロゲンを表し、並びに
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^９ａ及びＲ^９ｂは、請求項１において定義されている通りである）
を表す、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害の処置及び／又は防止における使用のための、請求項１に定義されている式（ＩＩＢ−Ａ）、（ＩＩＢ−Ｂ）若しくは（ＩＩＢ−Ｃ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物を含むＴＮＦα機能のモジュレーター。

【請求項7】

炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は防止における使用のための、請求項１に定義されている式（ＩＩＢ−Ａ）、（ＩＩＢ−Ｂ）若しくは（ＩＩＢ−Ｃ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物を含むＴＮＦα機能のモジュレーター。

【請求項8】

請求項１に記載の式（ＩＩＢ−Ａ）、（ＩＩＢ−Ｂ）若しくは（ＩＩＢ−Ｃ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。

【請求項9】

追加の薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は防止するための請求項８又は９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は防止するための請求項８又は９に記載の医薬組成物。

【請求項12】

ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は防止する医薬の製造のための、請求項１に記載の式（ＩＩＢ−Ａ）、（ＩＩＢ−Ｂ）若しくは（ＩＩＢ−Ｃ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物の使用。

【請求項13】

炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は防止する医薬の製造のための、請求項１に記載の式（ＩＩＢ−Ａ）、（ＩＩＢ−Ｂ）若しくは（ＩＩＢ−Ｃ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、縮合イミダゾール及びピラゾール誘導体のクラス、並びに治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換ベンゾイミダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体、並びにそれらのアナログに関する。これらの化合物は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターであり、したがって、とりわけ不都合な炎症性及び自己免疫性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害の処置における、医薬剤として有益である。

【背景技術】

【0002】

ＴＮＦαは、細胞生存及び細胞死を調節する主要な機能を担うタンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の原型となるスーパーファミリーメンバーである。ＴＮＦスーパーファミリーの公知のメンバーすべてに共通する構造的な特徴の１つは、特異的ＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合して活性化する、三量体の複合体を形成していることである。例として、ＴＮＦαは、可溶性の膜透過性形態で存在しており、異なる機能的エンドポイントを有するＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として知られている２つの受容体間にシグナルを送る。

【0003】

ＴＮＦα活性をモジュレートすることができる様々な製品が、既に市販されている。すべてが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の処置のために承認されたものである。現在、承認されている製品はすべて、巨大分子であり、ヒトＴＮＦαがその受容体に結合するのを阻害することにより作用する。典型的な巨大分子のＴＮＦα阻害剤には、抗ＴＮＦα抗体、及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質が含まれる。市販の抗ＴＮＦα抗体の例には、アダリムバブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、及びセルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化Ｆａｂ’断片が含まれる。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の一例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。

【0004】

ＴＮＦα自体を含むＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、医療的にかなり重要な状態の範囲において、ある役割を果たすと考えられている、様々な生理学的及び病理学的機能に関係している（例えば、Ｍ．Ｇ．Ｔａｎｓｅｙ＆Ｄ．Ｅ．Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２００９年、１４巻、１０８２〜１０８８頁、及びＦ．Ｓ．Ｃａｒｎｅｉｒｏら、Ｊ．Ｓｅｘｕａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０年、７巻、３８２３〜３８３４頁を参照されたい）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明による化合物は、ヒトＴＮＦα活性の有力なモジュレーターであり、したがって、ヒトの様々な病気の処置及び／又は防止（予防：prevention）において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。

【0006】

さらに、本発明による化合物は、新規な生物学試験の開発及び新規な薬学剤に関する研究に使用するための、薬理学的標準品として有益となり得る。したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用となり得る。代替的な実施形態では、本発明のある種の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）において利用することができる蛍光コンジュゲートを提供するためのフルオロフォアにカップリングするのに有用となり得る。

【0007】

同時係属中の国際特許出願ＷＯ２０１３／１８６２２９（２０１３年１２月１９日に公開）、ＷＯ２０１４／００９２９５（２０１４年１月１６日に公開）及びＷＯ２０１４／００９２９６（２０１４年１月１６日にやはり公開）は、ヒトＴＮＦα活性のモジュレーターである縮合イミダゾール誘導体を記載している。

【0008】

しかし、本発明により提供される、縮合イミダゾール及びピラゾール誘導体の正確な構造クラスを開示又は示唆する利用可能な従来技術は、現在のところない。

【0009】

本発明による化合物は、本明細書に記載されている蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、蛍光コンジュゲートがＴＮＦαに結合するのを強力に阻害する。実際に、本発明の化合物は、そのようなアッセイにおいて試験した場合、ＩＣ_５０値が、５０μＭ以下、一般には２０μＭ以下、通常、５μＭ以下、典型的には、１μＭ以下、好適には、５００ｎＭ以下、理想的には、１００ｎＭ以下、好ましくは、２０ｎＭ以下（当業者であれば、低いＩＣ_５０値ほど、活性が高い化合物であることを意味することを理解するであろう）を示す。

【0010】

本発明によるある種の化合物は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌとして公知の市販の、ＨＥＫ−２９３に由来するリポーター細胞系において、ＴＮＦαの活性を強力に中和する。この細胞系は、５つのＮＦーκβ結合部位に融合しているＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαによって濃度依存的に刺激される。本発明のある種の化合物は、本明細書においてリポーター遺伝子アッセイとも呼ばれるＨＥＫ−２９３バイオアッセイにおいて試験した場合、ＩＣ_５０値が、５０μＭ以下、一般には２０μＭ以下、通常、５μＭ以下、典型的には、１μＭ以下、好適には、５００ｎＭ以下、理想的には、１００ｎＭ以下、好ましくは、２０ｎＭ以下（先の通り、当業者であれば、低いＩＣ_５０値ほど、活性が高い化合物であることを意味することを理解するであろう）を示す。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶：

【化1】

（式中、
Ａは、Ｃ−Ｒ^２又はＮを表し、
Ｂは、Ｃ−Ｒ^３又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ−Ｒ^４又はＮを表し、
Ｅは共有結合を表すか、又はＥは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６）−又は−Ｎ（Ｒ^６）−を表すか、又はＥは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｙは、式（Ｙａ）、（Ｙｂ）、（Ｙｃ）、（Ｙｄ）、（Ｙｅ）又は（Ｙｆ）の基：

【化2】

を表し、
アスタリスク（^＊）は、分子の残りへの結合点を表し、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６）−、−Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）−を表し、
Ｇは、場合により置換されているベンゼン環、又はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びトリアゾリルから選択される場合により置換されている５員の複素芳香族環、又はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される場合により置換されている６員の複素芳香族環の残基を表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＦ_５、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣＯ_２Ｒ^ｄ、−ＮＨＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｅ、−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^ｅ）_２、−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＯＲ^ｄ、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＯＮ（ＯＲ^ａ）Ｒ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ又は−ＳＯ（ＮＲ^ｂ）Ｒ^ｄ；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ_４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ^５は、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１〜６アルコキシにより場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表し、
Ｒ^６は、水素又はＣ_１〜６アルキルを表し、
Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、水素又はＣ_１〜６アルキルを独立して表し、
Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂは、水素、ハロゲン又はＣ_１〜６アルキルを独立して表すか、又は
Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜７シクロアルキル又はＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
Ｒ^７ａとＲ^８ａは、２つの介在している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜７シクロアルキル又はＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ^９ａ及びＲ^９ｂは、水素又はＣ_１〜６アルキルを独立して表すか、又は
Ｒ^９ａとＲ^９ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜７シクロアルキル又はＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
Ｒ^ｂとＲ^ｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく
Ｒ^ｄは、水素、又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい）
を提供する。

【0012】

本発明はまた、治療における使用のための、上で定義されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶も提供する。

【0013】

本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される障害の処置及び／又は防止における使用のための、上で定義されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶も提供する。

【0014】

別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は防止における使用のための、上で定義されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を提供する。

【0015】

本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を投与するステップを含む、方法も提供する。

【0016】

別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0017】

上の式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物中のいずれの基も、場合により置換されていると記載されている場合、この基は、無置換であってもよく、又は１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。通常、こうした基は、無置換であるか、又は１つ若しくは２つの置換基により置換されていることになろう。

【0018】

医薬において使用する場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であろう。しかし、他の塩が、本発明において役に立つ化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の調製に有用なことがある。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基本となる標準原則は、例えば、薬学的な塩のハンドブック：特性、選択及び使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ）、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年において記載されている。本発明において役に立つ化合物の適切な薬学的に許容される塩には、例えば、本発明において役に立つ化合物の溶液と、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液とを混合することにより形成することができる、酸付加塩が含まれる。さらに、本発明において役に立つ化合物が酸性部分、例えば、カルボキシを有する場合、適切な薬学的に許容されるその塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、並びに適切な有機配位子と形成される塩、例えば四級アンモニウム塩及びメグルミン塩が含まれ得る。

【0019】

本発明は、その範囲内に、上の式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物の溶媒和物を含む。こうした溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えばベンゼン又はトルエンなどの炭化水素溶媒、クロロホルム又はジクロロメタンなどのクロロ化溶媒、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール性溶媒、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、酢酸エチルなどの又はエステル溶媒と形成することができる。或いは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物の溶媒和物は、水と形成されてもよく、この場合、それらは水和物となろう。

【0020】

本発明はまた、その範囲内に共結晶も含む。技術用語「共結晶」は、中性分子の構成成分が、決まった化学量論量の比で結晶性化合物内に存在している状況を記載するために使用される。医薬品の共結晶の調製により、活性な医薬品成分の結晶形態に修飾を行うことが可能になり、ひいては、これにより、所期の生物活性を損なうことなく、その物理化学的特性を改変することができる（医薬品の塩及び共結晶（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ）、Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ． Ｑｕｅｒｅ（編）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２年を参照されたい）。活性な医薬品成分と一緒に共結晶中に存在し得る共結晶形成物の典型例には、Ｌ−アスコルビン酸、クエン酸、グルタル酸、尿素及びニコチンアミドが含まれる。

【0021】

本発明は、その範囲内に、上の式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、こうしたプロドラッグは、インビボで必要な式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物に容易に変換可能な、式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物の機能的誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用的な手順は、例えばプロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（編）、１９８５年に記載されている。

【0022】

本発明に役に立つ化合物上で存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分岐のＣ_１〜６アルキル基、例えばＣ_１〜４アルキルを含む。典型例には、メチル及びエチル基、及び直鎖又は分岐のプロピル、ブチル及びペンチル基が含まれる。具体的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルが含まれる。したがって、「Ｃ_１〜６アルコキシ」、「Ｃ_１〜６アルキルチオ」、「Ｃ_１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ_１〜６アルキルアミノ」などの誘導体化されている表現を考慮すべきである。

【0023】

「Ｃ_１〜４アルキレン鎖」という表現は、１〜４個の炭素原子を含有する、二価の直鎖又は分岐アルキレン鎖を指す。代表例には、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレン及びジメチルメチレンが含まれる。

【0024】

適切なＣ_２〜６アルケニル基には、ビニル及びアリルが含まれる。

【0025】

適切なＣ_２〜６アルキニル基には、エチニル、プロパルギル及びブチニルが含まれる。

【0026】

用語「Ｃ_３〜７シクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、飽和単環式炭化水素から誘導される、３〜７個の炭素原子からなる一価の基を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なＣ_３〜７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。

【0027】

用語「Ｃ_４〜７シクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、部分的に不飽和な単環式炭化水素から誘導される、４〜７個の炭素原子からなる、一価の基を指す。適切なＣ_４〜７シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれる。

【0028】

用語「Ｃ_４〜９ビシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、不飽和な二環式炭化水素から誘導される、４〜９個の炭素原子からなる、一価の基を指す。典型的なビシクロアルキル基には、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルが含まれる。

【0029】

用語「アリール」とは、本明細書で使用する場合、単環芳香族又は縮合多環芳香族から誘導される、一価の炭素環式芳香族基を指す。適切なアリール基には、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。

【0030】

適切なアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが含まれる。

【0031】

用語「Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なヘテロシクロアルキル基には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルが含まれる。

【0032】

用語「Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、一不飽和又は多不飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なヘテロシクロアルケニル基には、チアゾリニル、イソチアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが含まれる。

【0033】

用語「Ｃ_４〜９ヘテロビシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置きかえられている、Ｃ_４〜９ビシクロアルキルに相当する。典型的なヘテロビシクロアルキル基には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−オキサ−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが含まれる。

【0034】

用語「Ｃ_４〜９スピロヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、４〜９個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和二環式環系であって、２つの環が共通の原子により連結されている、飽和二環式環系を指す。適切なスピロヘテロシクロアルキル基には、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルが含まれる。

【0035】

用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用する場合、１つ又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子によって置きかえられている、単環又は縮合多環から誘導される、少なくとも５個の原子を含有している一価の芳香族基を指す。適切なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基が含まれる。

【0036】

用語「ハロゲン」とは、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、通常は、フッ素、塩素又は臭素を含むことが意図されている。

【0037】

式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物が１個又は複数の不斉中心を有する場合、それらは、すなわち、鏡像異性体として存在し得る。本発明において役に立つ化合物が、２個以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在することがある。本発明は、こうした鏡像異性体及びジアステレオマーのすべての使用、及び任意の比のそれらの混合物（ラセミ体を含む）に拡張されることを理解すべきである。式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の立体異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。さらに、式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ_２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在することがある。式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の互変異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。

【0038】

式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）、これ以降に図示されている式に存在している個々の原子はそれぞれ、実際には、その天然同位体のいずれかの形態で存在していることがあることを理解すべきであり、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましい。したがって、例として、式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の水素原子はそれぞれ、^１Ｈ、^２Ｈ（ジュウテリウム）又は^３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは^１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の炭素原子はそれぞれ、^１２Ｃ、^１３Ｃ又は^１４Ｃ原子、好ましくは^１２Ｃとして存在し得る。

【0039】

一態様では、本発明は、上で図示されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を提供し、式中、
Ｒ^１は、ハロゲン若しくはシアノ、又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ_４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｙ及びＲ^５は、上で定義されている通りである。

【0040】

一実施形態では、Ａは、Ｃ−Ｒ^２を表す。別の実施形態では、Ａは、Ｎを表す。

【0041】

一実施形態では、Ｂは、Ｃ−Ｒ^３を表す。別の実施形態では、Ｂは、Ｎを表す。

【0042】

一実施形態では、Ｄは、Ｃ−Ｒ^４を表す。別の実施形態では、Ｄは、Ｎを表す。

【0043】

第１の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ^２を表し、ＢはＣ−Ｒ^３を表し、ＤはＣ−Ｒ^４を表す。

【0044】

第２の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ^２を表し、ＢはＣ−Ｒ^３を表し、ＤはＮを表す。

【0045】

第３の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ^２を表し、ＢはＮを表し、ＤはＣ−Ｒ^４を表す。

【0046】

第４の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ^２を表し、ＢはＮを表し、ＤはＮを表す。

【0047】

第５の実施形態では、ＡはＮを表し、ＢはＣ−Ｒ^３を表し、ＤはＣ−Ｒ^４を表す。

【0048】

第６の実施形態では、ＡはＮを表し、ＢはＣ−Ｒ^３を表し、ＤはＮを表す。

【0049】

第７の実施形態では、ＡはＮを表し、ＢはＮを表し、ＤはＣ−Ｒ^４を表す。

【0050】

第８の実施形態では、ＡはＮを表し、ＢはＮを表し、ＤはＮを表す。

【0051】

好適には、ＡはＣ−Ｒ^２を表し、Ｂ及びＤは、上で定義されている通りであるか、又はＡはＮを表し、ＢはＣ−Ｒ^３を表し、Ｄは上で定義されている通りである。

【0052】

好適には、ＡはＣ−Ｒ^２を表し、Ｂは、Ｃ−Ｒ^３を表し、Ｄは上で定義されている通りであるか、又はＡはＮを表し、ＢはＣ−Ｒ^３を表し、ＤはＣ−Ｒ^４を表す。

【0053】

本発明による化合物の具体的な部分クラスには、式（ＩＡ−Ａ）、（ＩＡ−Ｂ）及び（ＩＡ−Ｃ）の化合物：

【化3】

（式中、Ｅ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、上で定義されている通りである）が含まれる。

【0054】

本発明による化合物が場合により置換されている直鎖又は分岐アルキレン鎖を含む場合、それらの通常の意味には、メチレン（−ＣＨ_２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、（プロピル）メチレン及び（ジメチル）エチレンが含まれ、これらの鎖のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。好適には、こうした鎖は、無置換、一置換又は二置換である。通常、こうした鎖は、無置換又は一置換である。一実施形態では、こうした鎖は無置換である。別の実施形態では、こうした鎖は一置換である。さらなる実施形態では、こうした鎖は二置換である。

【0055】

本発明による化合物中に存在し得るアルキレン鎖上の通常の置換基の例には、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル、テトラゾリル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。

【0056】

本発明による化合物中に存在し得るアルキレン鎖上の適切な置換基の具体例には、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシメトキシ、アミノ、アセチルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及びテトラゾリルが含まれる。

【0057】

第１の実施形態では、Ｅは、共有結合を表し、これにより整数Ｙは、５員環に直接、結合している。

【0058】

第２の実施形態では、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６）−又は−Ｎ（Ｒ^６）−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｅは−Ｏ−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｅは−Ｓ−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｅは−Ｓ（Ｏ）−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｅは−Ｓ（Ｏ）_２−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｅは−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６）−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｅは−Ｎ（Ｒ^６）−を表す。

【0059】

第３の実施形態では、Ｅは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｅは、場合により置換されているメチレン（−ＣＨ_２−）連結基を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｅは、場合により置換されている（メチル）メチレン連結基を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｅは、場合により置換されている（エチル）メチレン連結基を表す。

【0060】

一般に、Ｅは、共有結合を表すか、又はＥは、−Ｎ（Ｒ^６）−を表すか、又はＥは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。

【0061】

通常、Ｅは、−Ｎ（Ｒ^６）−を表すか、又はＥは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。

【0062】

好適には、Ｅは、共有結合を表すか、又はＥは、−Ｎ（Ｒ^６）−を表すか、又はＥは、メチレン（−ＣＨ_２−）、（メチル）メチレン又は（エチル）メチレンを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0063】

一般に、Ｅは、−Ｎ（Ｒ^６）−を表すか、又はＥは、メチレン（−ＣＨ_２−）又は（メチル）メチレンを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0064】

適切には、Ｅは、メチレン（−ＣＨ_２−）又は（メチル）メチレンを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0065】

Ｅにより表される連結基上の通常の置換基の選択される例には、ハロゲン、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルコキシ、トリフルオロ−メトキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及びテトラゾリルが含まれる。

【0066】

Ｅにより表される連結基上の通常の置換基の具体的な例には、フルオロ、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及びテトラゾリルが含まれる。

【0067】

Ｅの通常の意味には、−Ｎ（Ｒ^６）−、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）−、−ＣＨ（ＮＨ_２）−、−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）−、−ＣＨ（ＣＯ_２ベンジル）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）（ＯＨ）−及び−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−が含まれるか、又はＥは共有結合を表してもよい。

【0068】

Ｅの適切な意味には、−ＣＨ_２−及び−ＣＨ（ＣＨ_３）−が含まれる。

【0069】

一実施形態では、Ｅは−ＣＨ_２−を表す。

【0070】

別の実施形態では、Ｅは−ＣＨ（ＣＨ_３）−を表す。その実施形態の特定の態様では、Ｅにより表される−ＣＨ（ＣＨ_３）−連結基は、（Ｓ）立体化学配置にある。

【0071】

通常、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）−を表す。

【0072】

好適には、Ｑは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）−を表す。

【0073】

第１の実施形態では、Ｑは、−Ｏ−を表す。第２の実施形態では、Ｑは−Ｓ−を表す。第３の実施形態では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）−を表す。第４の実施形態では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）_２−を表す。第5の実施形態では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６）−を表す。第６の実施形態では、Ｑは−Ｎ（Ｒ^６）−を表す。第７の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−を表す。第８の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）−を表す。

【0074】

本発明の化合物では、部分Ｇは、場合により置換されているベンゼン環、又は上で指定されている場合により置換されている５員若しくは６員の複素芳香族環の残基を表すものと定義される。ここから、変数Ｇは、Ｇを含有している環が縮合している環の２個の炭素原子と一緒になる場合、場合により置換されているベンゼン環、又は上で指定されている場合により置換されている５員若しくは６員の複素芳香族環を表すものと理解すべきである。

【0075】

第１の実施形態では、本発明の化合物における部分Ｇは、場合により置換されているベンゼン環の残基を表す。

【0076】

第２の実施形態では、本発明の化合物における部分Ｇは、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択される、場合により置換されている５員の複素芳香族環の残基を表す。

【0077】

第３の実施形態では、本発明の化合物における部分Ｇは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される、場合により置換されている６員の複素芳香族環の残基を表す。

【0078】

一般に、Ｇは、場合により置換されているベンゼン環、又は上で指定されている、場合により置換されている６員の複素芳香族環の残基を表す。

【0079】

好適には、Ｇは、場合により置換されているベンゼン環、又はピリジニル及びピリミジニルから選択される、場合により置換されている６員の複素芳香族環の残基を表す。

【0080】

部分Ｇがそれらの残基である、芳香族又は複素芳香族環は、無置換であってもよく、又は、可能な場合、１つ若しくは複数の置換基により、一般に１つ、２つ若しくは３つの置換基により、通常、１つ若しくは２つの置換基により置換されていてもよい。一実施形態では、この環は無置換である。別の実施形態では、この環は一置換である。さらなる実施形態では、この環は二置換である。さらなる実施形態では、この環は三置換である。

【0081】

部分Ｇがそれらの残基である、芳香族又は複素芳香族環上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロチオ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニルを含む。追加の例はヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノカルボニル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−カルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル、オキソ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル及び（Ｃ_２〜６）アルコキシカルボニル−（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニルが含まれる。

【0082】

部分Ｇがそれらの残基である、芳香族又は複素芳香族環上の任意選択の置換基の選択される例には、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−アミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキルカルボニル、オキソ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル−（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル及び（Ｃ_２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニルが含まれる。

【0083】

部分Ｇがそれらの残基である、芳香族又は複素芳香族環上の任意選択の置換基の例示的な例には、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル及びＣ_１〜６アルキルアミノカルボニルが含まれる。

【0084】

部分Ｇがそれらの残基である、芳香族又は複素芳香族環上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルが含まれる。追加の例には、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ヒドロキシイソプロピルアミノカルボニル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−イルアミノカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニル、シクロプロピル−アミノカルボニル、オキサゾリルメチルアミノカルボニル、ヒドロキシオキセタニル、メトキシオキセタニル、ピペラジニルカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、オキソピペラジニルカルボニル、メチルスルホニルアゼチジニルカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルカルボニルが含まれる。

【0085】

部分Ｇがそれらの残基である、芳香族又は複素芳香族環上の具体的な置換基の選択される例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシイソプロピル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ヒドロキシイソプロピルアミノ−カルボニル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−イルアミノカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、オキサゾリルメチルアミノカルボニル、ヒドロキシオキセタニル、メトキシ−オキセタニル、ピペラジニルカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、オキソピペラジニルカルボニル、メチルスルホニルアゼチジニルカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルカルボニルが含まれる。

【0086】

部分Ｇがそれらの残基である、芳香族又は複素芳香族環上の具体的な置換基の例示的な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシイソプロピル、カルボキシ、メトキシカルボニル及びメチルアミノカルボニルが含まれる。

【0087】

Ｙの具体的な意味には、式（Ｙａ−１）、（Ｙａ−２）、（Ｙａ−３）、（Ｙｂ−１）、（Ｙｂ−２）、（Ｙｂ−３）、（Ｙｂ−４）、（Ｙｂ−５）、（Ｙｂ−６）、（Ｙｂ−７）、（Ｙｃ−１）及び（Ｙｄ−１）の基：

【化4-1】

【化4-2】

（式中、
アスタリスク（^＊）は、分子の残りへの結合点を表し、
Ｒ^１ｇは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ−メトキシ、ペンタフルオロチオ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル、［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニル、ヒドロキシ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１〜６）アルコキシ−（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−カルボニル、オキソ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−カルボニル又は（Ｃ_２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニルを表し、
Ｒ^２ｇ及びＲ^３ｇは、独立して水素又はハロゲンを表し、
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^９ａ及びＲ^９ｂは、上で定義されている通りである）
が含まれる。

【0088】

Ｙの適切な意味には、上で図示されている、式（Ｙａ−１）、（Ｙａ−２）、（Ｙａ−３）、（Ｙｂ−１）、（Ｙｂ−２）、（Ｙｂ−３）、（Ｙｂ−４）、（Ｙｂ−５）、（Ｙｃ−１）及び（Ｙｄ−１）の基が含まれる。

【0089】

適切には、Ｒ^１ｇは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロチオ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル又は［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］−スルホキシミニルを表す。

【0090】

通常、Ｒ^１ｇは、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−アミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキルカルボニル、オキソ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキルカルボニル又は（Ｃ_２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキルカルボニルを表す。

【0091】

好適には、Ｒ^１ｇは、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル又はＣ_１〜６アルキルアミノカルボニルを表す。

【0092】

Ｒ^１ｇの通常の意味には、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルが含まれる。

【0093】

Ｒ^１ｇの選択される意味には、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロ−メチル、ヒドロキシイソプロピル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピル−アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ヒドロキシイソプロピル−アミノカルボニル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−イルアミノカルボニル、メトキシエチルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、オキサゾリルメチルアミノカルボニル、ヒドロキシオキセタニル、メトキシオキセタニル、ピペラジニルカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、オキソピペラジニル−カルボニル、メチルスルホニルアゼチジニルカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルカルボニルが含まれる。

【0094】

Ｒ^１ｇの例示的な意味には、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシイソプロピル、カルボキシ、メトキシカルボニル及びメチルアミノカルボニルが含まれる。

【0095】

第１の実施形態では、Ｒ^２ｇは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^２ｇはハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^２ｇは、とりわけフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^２ｇはクロロを表す。

【0096】

第１の実施形態では、Ｒ^３ｇは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^３ｇはハロゲン、とりわけフルオロを表す。

【0097】

好適には、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又は−ＣＯ_２Ｒ^ｄ；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0098】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３又はＲ^４上に存在し得る任意選択の置換基の例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、ペンタフルオロチオ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルコキシアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ_３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_３〜７）シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシイミニル及び［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］−スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。追加的な例には、トリフルオロメチルスルホキシイミニル、［（Ｃ_１〜６）アルキル］−［Ｎ−カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、［Ｎ−（Ｃ_２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル］［（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルスルホキシイミニル及びＮ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキソ］イミニルが含まれる。

【0099】

「カルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分」という表現とは、カルボン酸部分とは構造的に異なる任意の官能基であって、生物系により、カルボン酸部分に類似しているものと認識され、こうしてカルボン酸部分を模倣することができるか、又はインビボの生物系によりカルボン酸部分に容易に変換可能となる官能基を意味する。ある共通のカルボン酸等配電子体の概要は、Ｎ．Ａ．ＭｅａｎｗｅｌｌによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１年、５４巻、２５２９〜２５９１頁（特に、図２５及び２６を参照されたい）において示されている。代替的なカルボン酸等配電子体は、Ｎ Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎらにより、ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１２年、３巻、５７４〜５７８頁に記載されている。Ωによって表される適切なカルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分の典型例は、式（ｉ）〜（ｘｌｉｉｉ）の官能基：

【化5-1】

【化5-2】

（式中、
アスタリスク（^＊）は、分子の残りへの結合部位を表し、
ｎは０、１又は２であり、
Ｘは、酸素又は硫黄を表し、
Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１〜６アルキル又は−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨを表し、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３又は−ＣＦ_２ＣＦ_３を表し、
Ｒ^ｈは、水素、シアノ又は−ＣＯ_２Ｒ^ｄを表し、Ｒ^ｄは上で定義されている通りであり、
Ｒ^ｊは、水素又はハロゲンを表す）
を含む。

【0100】

一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。さらなる実施形態では、ｎは２である。

【0101】

一実施形態では、Ｘは酸素を表す。別の実施形態では、Ｘは硫黄を表す。

【0102】

一実施形態では、Ｒ^ｆは水素を表す。別の実施形態では、Ｒ^ｆはＣ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ｆは、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨである。

【0103】

一実施形態では、Ｒ^ｇはＣ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。別の実施形態では、Ｒ^ｇは、トリフルオロメチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３又は−ＣＦ_２ＣＦ_３を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^ｇはトリフルオロメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^ｇは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ^ｇは−ＣＨ_２ＣＨＦ_２を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ^ｇは−ＣＨ_２ＣＦ_３を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ^ｇは−ＣＦ_２ＣＦ_３を表す。

【0104】

一実施形態では、Ｒ^ｈは水素である。別の実施形態では、Ｒ^ｈはシアノを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ｈは、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、とりわけメトキシカルボニルを表す。

【0105】

一実施形態では、Ｒ^ｊは水素を表す。別の実施形態では、Ｒ^ｊは、ハロゲン、とりわけクロロを表す。

【0106】

選択される実施形態では、Ωは、テトラゾリル、とりわけ上に図示されている式（ｘｘｉｖ）又は（ｘｘｖ）のＣ連結テトラゾリル部分、特に上で図示されている式（ｘｘｉｖ）の基を表す。

【0107】

別の実施形態では、Ωは、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、すなわち、Ｒ^ｇがＣ_１〜６アルキルを表す、上で図示されている式（ｉｉｉ）の部分を表す。

【0108】

別の実施形態では、Ωは、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル、すなわちＲ^ｇがＣ_１〜６アルキルを表す、上で図示されている式（ｘ）の部分を表す。

【0109】

さらなる実施形態では、Ωは、（Ｃ_１〜６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、すなわちＲ^ｇがＣ_１〜６アルキルを表す、上で図示されている式（ｖ）の部分を表す。

【0110】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３又はＲ^４上に存在し得る任意選択の置換基の選択される例には、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、ペンタフルオロチオ、Ｃ_１〜６アルキル−スルホニル、オキソ、アミノ、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル、トリフルオロメチルスルホキシミニル、［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニル、［（Ｃ_１〜６）アルキル］−［Ｎ−カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニル、［Ｎ−（Ｃ_２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル］［（Ｃ_１〜６）アルキル］−スルホキシミニル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルスルホキシミニル及びＮ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキソ］イミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0111】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３又はＲ^４上に存在し得る任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、ペンタフルオロチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、オキソ、カルボキシ及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0112】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３又はＲ^４上の具体的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、メトキシアミノ、メトキシエチルアミノ、（ヒドロキシ）（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリルメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、アセチルアミノメチル、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニルが含まれる。追加的な例には、エチルスルホキシイミニル、トリフルオロメチルスルホキシイミニル、（Ｎ−カルボキシメチル）（メチル）スルホキシイミニル、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルメチル）（メチル）スルホキシイミニル、シクロプロピルスルホキシイミニル及びＮ−（ジメチルスルホキソ）イミニルが含まれる。

【0113】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３又はＲ^４上の具体的な置換基の選択される例には、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシイソプロピル、ペンタフルオロチオ、メチルスルホニル、オキソ、アミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、メチルスルホキシミニル、エチルスルホキシミニル、トリフルオロメチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル、（Ｎ−カルボキシメチル）（メチル）スルホキシミニル、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）（メチル）スルホキシミニル、シクロプロピルスルホキシミニル及びＮ−（ジメチルスルホキソ）イミニルが含まれる。

【0114】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３又はＲ^４上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシイソプロピル、ペンタフルオロチオ、メチルスルホニル、オキソ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルが含まれる。

【0115】

通常、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ_２Ｒ^ｄ；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、
（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、
（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、
（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、
（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0116】

好適には、Ｒ^１は、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ_２Ｒ^ｄ；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0117】

一般に、Ｒ^１は、ハロゲン又はシアノ；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0118】

より一般には、Ｒ^１はハロゲンを表すか、又はＲ^１は、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0119】

第１の実施形態では、Ｒ^１は水素を表す。

【0120】

第２の実施形態では、Ｒ^１はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１はブロモを表す。

【0121】

第３の実施形態では、Ｒ^１はシアノを表す。

【0122】

第４の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＯ_２Ｒ^ｄを表す。

【0123】

第５の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているエチルを表す。

【0124】

第６の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されているＣ_２〜６アルキニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているブチニルを表す。

【0125】

第７の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているフェニルを表す。

【0126】

第８の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。

【0127】

第９の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。

【0128】

第１０の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の選択された態様では、Ｒ^１は、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0129】

第１１の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されている（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピロリジニルメチルフェニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピペラジニルメチルフェニル−を表す。

【0130】

第１２の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されているヘテロアリール（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル−を表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピリジニルピペラジニル−を表す。

【0131】

第１３の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されている（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロヘキシルピラゾリル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロブチルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロへキシルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロプロピルピリミジニル−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロブチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロペンチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロへキシルピリミジニル−を表す。第８の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロヘキスルピラジニル−を表す。

【0132】

第１４の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されている（Ｃ_４〜７）−シクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。

【0133】

第１５の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されている（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピロリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピペリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピペラジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているチオモルホリニル−ピリジニル−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているジアゼパニルピリジニル−を表す。その実施形態の第８の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているオキセタニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第９の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているアゼチジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１０の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているテトラヒドロフラニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１１の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピロリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１２の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第１３の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピペリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１４の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピペラジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１５の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１６の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているチオモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１７の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１８の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているオキサゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１９の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているジアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２０の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているチアジアゼパニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第２１の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているオキセタニルピラジニル−を表す。その実施形態の第２２の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているピペリジニルピラジニル−を表す。

【0134】

第１６の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されている（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているモルホリニルメチルチエニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているモルホリニルエチルピラゾリル−を表す。

【0135】

第１７の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されている（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。

【0136】

第１８の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されている（Ｃ_４〜９）−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。

【0137】

第１９の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されている（Ｃ_４〜９）−スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。

【0138】

第２０の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されている（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１は、場合により置換されているシクロヘキシルメチルピリミジニル−を表す。

【0139】

第２１の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されている（Ｃ_４〜９）−ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。

【0140】

適切には、Ｒ^１は、水素、ブロモ、ヨード又は−ＣＯ_２Ｒ^ｄ；又はエチル、ブチニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、シクロヘキシルピラゾリル、シクロヘキシルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、シクロヘキシルピラジニル、シクロヘキシルメチルピリミジニル、シクロヘキセニルピリジニル、シクロヘキセニルピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、アゼパニルピリミジニル、オキサゼパニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、チアジアゼパニルピリミジニル、オキセタニルピラジニル、ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル又は２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。追加的には、Ｒ^１は、シクロブチルピリジニルを表してもよく、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0141】

選択的に、Ｒ^１はブロモを表すか、又はＲ^１は、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロブチルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチル−ピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニル−ピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル又は６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0142】

例示的には、Ｒ^１はブロモ又はヨードを表すか、又はＲ^１は、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル−ピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル又は６−チア−２−アザスピロ［３．３］−ヘプタニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0143】

Ｒ^１上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義されているカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシイミニル及び［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。追加の例には、トリフルオロメチル−スルホキシミニル、［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニル、［Ｎ−（Ｃ_２〜６）アルコキシ−カルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル］［（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルスルホキシミニル及びＮ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキソ］イミニルが含まれる。

【0144】

Ｒ^１上の任意選択の置換基の選択される例には、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロ−エチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、ペンタフルオロチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、オキソ、アミノ、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル、トリフルオロメチルスルホキシミニル、［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニル、［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］−スルホキシミニル、［Ｎ−（Ｃ_２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル］［（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルスルホキシミニル及びＮ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキソ］イミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0145】

Ｒ^１上の任意選択の置換基の適切な例には、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、ペンタフルオロチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、オキソ、カルボキシ及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0146】

Ｒ^１上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。追加の例には、エチルスルホキシミニル、トリフルオロメチルスルホキシミニル、（Ｎ−カルボキシメチル）−（メチル）スルホキシミニル、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）（メチル）スルホキシミニル、シクロプロピルスルホキシミニル及びＮ−（ジメチルスルホキソ）イミニルが含まれる。

【0147】

Ｒ^１上の具体的な置換基の選択される例には、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシイソプロピル、ペンタフルオロチオ、メチル−スルホニル、オキソ、アミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルスルホキシミニル、エチルスルホキシミニル、トリフルオロメチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル、（Ｎ−カルボキシメチル）（メチル）スルホキシミニル、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル）（メチル）スルホキシミニル、シクロプロピルスルホキシミニル及びＮ−（ジメチルスルホキソ）イミニルが含まれる。

【0148】

Ｒ^１上の具体的な置換基の適切な例には、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシイソプロピル、ペンタフルオロチオ、メチルスルホニル、オキソ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0149】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルによって置換されている。その実施形態の一態様では、Ｒ^１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルによって置換されている。

【0150】

選択されるＲ^１の意味には、水素、ブロモ、ヨード、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、ヒドロキシブチニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、ペンタフルオロチオフェニル、メチルスルホニルフェニル、アミノメチルフェニル、アミノイソプロピルフェニル、アセチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、アミノカルボニルフェニル、アミノスルホニルフェニル、アセチルアミノスルホニルフェニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピロリジニル、オキソピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メトキシカルボニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、（メチル）［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］ピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、ヒドロキシイソプロピルチアゾリル、メチルイミダゾリル、ジメチルイミダゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、エテニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、メチルアミノピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリジニル、メチルスルホニルアミノピリジニル、［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジニル、カルボキシピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、フルオロイソプロピルピリミジニル、ジフルオロエチルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、メトキシピリミジニル、カルボキシシクロブチルオキシピリミジニル、メチルチオピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリミジニル、カルボキシシクロペンチルアミノピリミジニル、カルボキシシクロプロピルメチルアミノピリミジニル、アセトキシイソプロピルピリミジニル、エトキシカルボニルエチルピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ヒドロキシイソプロピルピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、カルボキシシクロヘキシルピラゾリル、カルボキシシクロヘキシルピリジニル、フルオロメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシシクロプロピルピリミジニル、アセチルアミノメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチルピリミジニル、カルボキシシクロペンチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシメチルシクロヘキシルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキシルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピラジニル、カルボキシシクロヘキシルメチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（フルオロ）ピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（クロロ）ピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）（メチル）ピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニルピリジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ジフルオロアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル、カルボキシアゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、テトラゾリルアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、
ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシピロリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニルピリミジニル、カルボキシメチルピロリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピロリジニルピリミジニル、フルオロテトラヒドロピラニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニルピリミジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、（ホルミル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシ）ピペリジニルピリミジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシメチルピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（メチル）（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニルピリミジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、アセチルアミノスルホニルピペリジニルピリミジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、テトラゾリルピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニルピリミジニル、アミノスルホニルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチルピペラジニルピリミジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルモルホリニルピリミジニル、カルボキシモルホリニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニルピリミジニル、カルボキシメチルモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、カルボキシアゼパニルピリミジニル、カルボキシオキサゼパニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（トリフルオロメチル）ピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（メトキシ）ピリミジニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、ジオキソチアジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピラジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピラジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、ジオキソ−６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル及び（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニルが含まれる。追加の意味には、メチルスルホキシミニルフェニル、トリフルオロメチルスルホキシミニルフェニル、（Ｎ−カルボキシメチル）−（メチル）スルホキシミニルフェニル、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）（メチル）スルホキシミニル−フェニル、メチルスルホキシミニルピリジニル、エチルスルホキシミニルピリジニル、（メチル）−（メチルスルホキシミニル）ピリジニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルピリジニル、シクロプロピルスルホキシミニルピリジニル、Ｎ−（ジメチルスルホキソ）イミニルピリジニル、（ヒドロキシイソプロピル）（メチル）ピリミジニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリジニル、ジヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル、（ジヒドロキシ）（エチル）シクロブチルピリミジニル、（アミノ）（ヒドロキシ）シクロブチルピリミジニル及び（アミノ）（ヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニルが含まれる。

【0151】

Ｒ^１の明確な意味には、ブロモ、ペンタフルオロチオフェニル、メチルスルホニル−フェニル、メチルスルホキシミニルフェニル、トリフルオロメチルスルホキシミニルフェニル、（Ｎ−カルボキシ−メチル）（メチル）スルホキシミニルフェニル、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）（メチル）−スルホキシミニルフェニル、モルホリニル、メチルピラゾリル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、メチルスルホキシミニルピリジニル、エチルスルホキシミニルピリジニル、（メチル）（メチルスルホキシミニル）ピリジニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルピリジニル、シクロプロピルスルホキシミニルピリジニル、Ｎ−（ジメチルスルホキソ）イミニルピリジニル、ジフルオロエチル−ピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）（メチル）ピリミジニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリジニル、ヒドロキシシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチルピリミジニル、ジヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル、（ジヒドロキシ）（エチル）シクロブチルピリミジニル、（アミノ）（ヒドロキシ）シクロブチルピリミジニル、（アミノ）（ヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ジフルオロアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）−アゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル及びジオキソ−６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニルが含まれる。

【0152】

Ｒ^１の例示的な意味には、ブロモ、ペンタフルオロチオフェニル、メチルスルホニル−フェニル、モルホリニル、メチルピラゾリル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、メチルスルホニル−ピリジニル、ジフルオロエチルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、ヒドロキシシクロプロピル−ピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ジフルオロアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）−アゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル−ピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル及びジオキソ−６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニルが含まれる。

【0153】

通常、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又は−ＯＲ^ａを表すか、又はＲ^２は、場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。

【0154】

好適には、Ｒ^２は、水素又はハロゲンを表す。

【0155】

Ｒ^２上の任意選択の置換基の典型例には、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。

【0156】

Ｒ^２上の具体的な置換基の典型例には、エトキシカルボニルが含まれる。

【0157】

第１の実施形態では、Ｒ^２は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^２はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^２はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^２はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^２はトリフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^２は−ＯＲ^ａを表す。第５の実施形態では、Ｒ^２は、場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^２は、無置換のメチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^２は、無置換のエチルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｒ^２は、一置換メチル又は一置換エチルを表す。

【0158】

Ｒ^２の通常の意味には、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−ＯＲ^ａ、メチル及びエトキシカルボニルエチルが含まれる。

【0159】

Ｒ^２の適切な意味には、水素及びフルオロが含まれる。

【0160】

通常、Ｒ^３は、水素、ハロゲン又はＣ_１〜６アルキルを表す。

【0161】

第１の実施形態では、Ｒ^３は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^３はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^３はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^３はメチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^３はエチルを表す。

【0162】

特定の実施形態では、Ｒ^４は水素を表す。

【0163】

通常、Ｒ^５はメチルであり、このメチルは、無置換であってもよく、又はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ又はメトキシにより置換されていてもよい。

【0164】

好適には、Ｒ^５はメチルであり、このメチルは、無置換であってもよく、又はヒドロキシにより置換されていてもよい。

【0165】

第１の実施形態では、Ｒ^５は、無置換Ｃ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^５は無置換メチルを表す。

【0166】

第２の実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンにより置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^５は、フルオロ、とりわけフルオロメチルにより置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^５は、クロロ、とりわけクロロメチルにより置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。

【0167】

第３の実施形態では、Ｒ^５は、ヒドロキシにより置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^５はヒドロキシメチルを表す。

【0168】

第４の実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１〜６アルコキシにより置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^５はメトキシにより置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^５は、Ｃ_１〜６アルコキシにより置換されているメチルを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒ^５は、メトキシメチルを表す。

【0169】

適切には、Ｒ^５は、メチル又はヒドロキシメチルを表す。

【0170】

好適には、Ｒ^６は、水素又はメチルを表す。

【0171】

第１の実施形態では、Ｒ^６は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。

【0172】

好適には、Ｒ^７ａは、水素又はメチルを表す。

【0173】

第１の実施形態では、Ｒ^７ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^７ａは、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。

【0174】

好適には、Ｒ^７ｂは、水素又はメチルを表す。

【0175】

第１の実施形態では、Ｒ^７ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^７ｂは、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。

【0176】

好適には、Ｒ^８ａは、水素、フルオロ又はメチルを表す。

【0177】

第１の実施形態では、Ｒ^８ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^８ａはハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^８ａはフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^８ａは、Ｃ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^８ａはメチルを表す。

【0178】

好適には、Ｒ^８ｂは、水素、フルオロ又はメチルを表す。

【0179】

第１の実施形態では、Ｒ^８ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^８ｂはハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^８ｂはフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^８ｂは、Ｃ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^８ｂはメチルを表す。

【0180】

或いは、Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、一緒になって、場合により置換されているスピロ連結基を形成することができる。すなわち、Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜７シクロアルキル又はＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表すことができ、これらの基のどちらも無置換であるか、又は１つ若しくは複数の置換基、通常１つ若しくは２つの置換基により置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、好適には、場合により置換されているシクロプロピル環を表すことができる。別の実施形態では、Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、好適には、場合により置換されているオキセタニル環を表すことができる。

【0181】

Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂにより形成されるスピロ環上の任意選択の置換基の典型例には、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノが含まれる。

【0182】

Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂにより形成されるスピロ環上の具体的な置換基の典型例には、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノが含まれる。

【0183】

或いは、Ｒ^７ａとＲ^８ａは、一緒になって、場合により置換されている縮合二環式環系を形成することができる。すなわち、Ｒ^７ａとＲ^８ａは、２つの介在している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜７シクロアルキル又はＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表すことができ、これらの基のどちらも、無置換であるか、又は１つ若しくは複数の置換基により、通常、１つ若しくは２つの置換基により置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ^７ａとＲ^８ａは、２つの介在している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロプロピル環を好適に表すことができる。別の実施形態では、Ｒ^７ａとＲ^８ａは、２つの介在している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているオキセタニル環を好適に表すことができる。

【0184】

Ｒ^７ａ及びＲ^８ａにより形成される縮合二環式環系上の任意選択の置換基の典型例には、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノが含まれる。

【0185】

Ｒ^７ａ及びＲ^８ａにより形成される縮合二環式環系上の具体的な置換基の典型例には、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノが含まれる。

【0186】

好適には、Ｒ^９ａは、水素又はメチルを表す。

【0187】

第１の実施形態では、Ｒ^９ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^９ａは、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。

【0188】

好適には、Ｒ^９ｂは、水素又はメチルを表す。

【0189】

第１の実施形態では、Ｒ^９ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^９ｂは、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。

【0190】

或いは、Ｒ^９ａとＲ^９ｂは、一緒になって、場合により置換されているスピロ連結基を形成することができる。すなわち、Ｒ^９ａとＲ^９ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜７シクロアルキル又はＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表すことができ、これらの基のどちらも、無置換であるか、又は１つ若しくは複数の置換基により、通常、１つ若しくは２つの置換基により置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ^９ａとＲ^９ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロプロピル環を好適に表すことができる。別の実施形態では、Ｒ^９ａとＲ^９ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているオキセタニル環を好適に表すことができる。

【0191】

Ｒ^９ａ及びＲ^９ａにより形成されるスピロ環上の任意選択の置換基の典型例には、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノが含まれる。

【0192】

Ｒ^９ａ及びＲ^９ｂにより形成されるスピロ環上の具体的な置換基の典型例には、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノが含まれる。

【0193】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ若しくはＲ^ｅ上、又は複素環式部分である−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上の適切な置換基の典型例には、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。

【0194】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ若しくはＲ^ｅ上、又は複素環式部分である−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上の特定の置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルが含まれる。

【0195】

好適には、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0196】

選択されるＲ^ａの意味には、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0197】

Ｒ^ａ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ_１〜６アルコキシ及びオキソが含まれる。

【0198】

Ｒ^ａ上の特定の置換基の選択される例には、メトキシ及びオキソが含まれる。

【0199】

一実施形態では、Ｒ^ａは、場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^ａは、無置換のＣ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表すのが理想的である。その実施形態の別の態様では、Ｒ^ａは、置換Ｃ_１〜６アルキル、例えばメトキシエチルを表すのが理想的である。別の実施形態では、Ｒ^ａは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^ａは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^ａは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。別の実施形態では、Ｒ^ａは、場合により置換されているアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、理想的には、無置換のアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、とりわけベンジルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ａは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ａは、場合により置換されているヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、例えばジオキソイソインドリルプロピルを表す。

【0200】

Ｒ^ａの特定の意味には、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリルプロピルが含まれる。

【0201】

特定の態様では、Ｒ^ｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0202】

選択されるＲ^ｂの意味には、水素、又はＣ_１〜６アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0203】

Ｒ^ｂの通常の意味には、水素及びＣ_１〜６アルキルが含まれる。

【0204】

例示的には、Ｒ^ｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0205】

Ｒ^ｂの代表的な意味には、水素、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピロリジニル若しくはモルホリニルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0206】

Ｒ^ｂ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルアミノが含まれる。

【0207】

Ｒ^ｂ上の特定の置換基の選択される例には、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。

【0208】

Ｒ^ｂの特定の意味には、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルが含まれる。

【0209】

一実施形態では、Ｒ^ｂは水素を表す。別の実施形態では、Ｒ^ｂはＣ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。

【0210】

選択されるＲ^ｃの意味には、水素、又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル若しくはＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0211】

特定の態様では、Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_３〜７シクロアルキルを表す。

【0212】

Ｒ^ｃの代表的な意味には、水素、又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0213】

Ｒ^ｃ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。

【0214】

Ｒ^ｃ上の特定の置換基の選択される例には、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。

【0215】

Ｒ^ｃの特定の意味には、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルが含まれる。

【0216】

好適には、Ｒ^ｃは、水素又はＣ_１〜６アルキルを表す。一実施形態では、Ｒ^ｃは水素である。別の実施形態では、Ｒ^ｃは、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチル、特にメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ｃは、Ｃ_３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。

【0217】

或いは、部分−ＮＲ^ｂＲ^ｃは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを好適に表すことができ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0218】

複素環式部分である−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。

【0219】

複素環式部分である−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上の特定の置換基の選択される例には、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。

【0220】

部分−ＮＲ^ｂＲ^ｃの特定の意味には、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチルアゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソオキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル及びオキソホモピペラジン−１−イルが含まれる。

【0221】

好適には、Ｒ^ｄは、水素、又はＣ_１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0222】

Ｒ^ｄに関する選択される適切な意味の例には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0223】

Ｒ^ｄ上の適切な置換基の選択される例には、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノが含まれる。

【0224】

Ｒ^ｄ上の具体的な置換基の選択される例には、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノが含まれる。

【0225】

一実施形態では、Ｒ^ｄは水素を表す。別の実施形態では、Ｒ^ｄは、場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^ｄは、無置換のＣ_１〜６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルを表すのが理想的である。その実施形態の別の態様では、Ｒ^ｄは、置換Ｃ_１〜６アルキル、例えばアセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含めた置換メチル又は置換エチルを表すのが理想的である。別の実施形態では、Ｒ^ｄは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^ｄは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^ｄは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｒ^ｄは、二置換アリール、例えばジメトキシフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ｄは、場合により置換されているヘテロアリール、例えばチエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルミダゾリル又はチアゾリルを表す。別の実施形態では、Ｒ^ｄは、場合により置換されているＣ_３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ｄは、場合により置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル、例えばチアゾリジニル又はオキソチアゾリジニルを表す。

【0226】

Ｒ^ｄに関する特定の意味の選択される例には、水素、メチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルが含まれる。

【0227】

好適には、Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜６アルキル又はアリールを表し、これら基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0228】

Ｒ^ｅ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルが含まれる。

【0229】

一実施形態では、Ｒ^ｅは、場合により置換されているＣ_１〜６アルキル、理想的には無置換のＣ_１〜６アルキル、例えばメチル又はプロピル、とりわけメチルを表す。別の実施形態では、Ｒ^ｅは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^ｅは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^ｅは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^ｅは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。

【0230】

Ｒ^ｅの選択される意味には、メチル、プロピル及びメチルフェニルが含まれる。

【0231】

本発明による化合物の例示的な部分クラスは、式（ＩＩＡ−Ａ）、（ＩＩＡ−Ｂ）及び（ＩＩＡ−Ｃ）の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物、並びにそれらのグルクロニド誘導体、並びにそれらの共結晶：

【化6】

（式中、
Ｒ^１１は、ハロゲン又はシアノを表すか、又はＲ^１１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｙ及びＲ^５は、上で定義されている通りである）
により表される。

【0232】

Ｒ^１１上に存在し得る任意選択の置換基の例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、ペンタフルオロチオ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルコキシアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ_３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_３〜７）シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義されているカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシイミニル及び［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。追加的な例には、トリフルオロメチルスルホキシミニル、［（Ｃ_１〜６）アルキル］−［Ｎ−カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニル、［Ｎ−（Ｃ_２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル］［（Ｃ_１〜６）アルキル］−スルホキシミニル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルスルホキシミニル及びＮ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキソ］イミニルが含まれる。

【0233】

Ｒ^１１上の具体的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、メトキシアミノ、メトキシエチルアミノ、（ヒドロキシ）（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリルメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、アセチルアミノメチル、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニルが含まれる。追加の例には、エチルスルホキシミニル、トリフルオロメチルスルホキシミニル、（Ｎ−カルボキシメチル）（メチル）スルホキシミニル、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルメチル）（メチル）スルホキシミニル、シクロプロピルスルホキシミニル及びＮ−（ジメチル−スルホキソ）イミニルが含まれる。

【0234】

一般に、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0235】

より一般には、Ｒ^１１はアリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0236】

第１の実施形態では、Ｒ^１１はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１１はブロモを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１１はヨードを表す。

【0237】

第２の実施形態では、Ｒ^１１はシアノを表す。

【0238】

第３の実施形態では、Ｒ^１１は、場合により置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているエチルを表す。

【0239】

第４の実施形態では、Ｒ^１１は、場合により置換されているＣ_２〜６アルキニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているブチニルを表す。

【0240】

第５の実施形態では、Ｒ^１１は、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているフェニルを表す。

【0241】

第６の実施形態では、Ｒ^１１は、場合により置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。

【0242】

第７の実施形態では、Ｒ^１１は、場合により置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。

【0243】

第８の実施形態では、Ｒ^１１は、場合により置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の選択された態様では、Ｒ^１１は、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0244】

第９の実施形態では、Ｒ^１１は、場合により置換されている（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているピロリジニルメチルフェニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているピペラジニルメチルフェニル−を表す。

【0245】

第１０の実施形態では、Ｒ^１１は、場合により置換されているヘテロアリール（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル−を表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているピリジニルピペラジニル−を表す。

【0246】

第１１の実施形態では、Ｒ^１１は、場合により置換されている（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているシクロヘキシルピラゾリル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているシクロブチルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているシクロへキシルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているシクロプロピルピリミジニル−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているシクロブチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているシクロペンチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているシクロへキシルピリミジニル−を表す。その実施形態の第８の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているシクロヘキシル−ピラジニル−を表す。

【0247】

第１２の実施形態では、Ｒ^１１は、場合により置換されている（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。

【0248】

第１３の実施形態では、Ｒ^１１は、場合により置換されている（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているピロリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているピペリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているピペラジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているモルホリニル−ピリジニル−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているチオモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているジアゼパニルピリジニル−を表す。その実施形態の第８の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているオキセタニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第９の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているアゼチジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１０の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているテトラヒドロフラニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第１１の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているピロリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１２の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１３の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているピペリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１４の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているピペラジニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第１５の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１６の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているチオモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１７の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１８の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているオキサゼパニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第１９の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているジアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２０の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているチアジアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２１の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているオキセタニルピラジニル−を表す。その実施形態の第２２の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているピペリジニルピラジニル−を表す。

【0249】

第１４の実施形態では、Ｒ^１１は、場合により置換されている（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているモルホリニルメチルチエニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているモルホリニルエチルピラゾリル−を表す。

【0250】

第１５の実施形態では、Ｒ^１１は、場合により置換されている（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。

【0251】

第１６の実施形態では、Ｒ^１１は、場合により置換されている（Ｃ_４〜９）−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。

【0252】

第１７の実施形態では、Ｒ^１１は、場合により置換されている（Ｃ_４〜９）−スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。

【0253】

第１８の実施形態では、Ｒ^１１は、場合により置換されている（Ｃ_３〜７）−シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^１１は、場合により置換されているシクロヘキシルメチルピリミジニル−を表す。

【0254】

第１９の実施形態では、Ｒ^１１は、場合により置換されている（Ｃ_４〜９）−ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。

【0255】

適切には、Ｒ^１１は、ブロモ又はヨードを表すか、又はＲ^１１は、エチル、ブチニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、シクロヘキシルピラゾリル、シクロヘキシルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、シクロヘキシルピラジニル、シクロヘキシルメチルピリミジニル、シクロヘキセニルピリジニル、シクロヘキセニルピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、アゼパニルピリミジニル、オキサゼパニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、チアジアゼパニルピリミジニル、オキセタニルピラジニル、ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニルピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル又は２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。追加的には、Ｒ^１１は、シクロブチルピリジニルを表してもよく、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0256】

選択的に、Ｒ^１１は、ブロモを表すか、又はＲ^１１は、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロブチルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピペラジニル−ピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジアゼパニル−ピリミジニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニルピリミジニル又は６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0257】

例示的には、Ｒ^１１は、ブロモ又はヨードを表すか、又はＲ^１１はフェニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル−ピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル又は６−チア−２−アザスピロ［３．３］−ヘプタニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0258】

Ｒ^１１上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義されているカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシイミニル及び［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。追加的な例には、トリフルオロメチルスルホキシイミニル、［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、［Ｎ−（Ｃ_２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル］［（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルスルホキシイミニル及びＮ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキソ］イミニルが含まれる。

【0259】

Ｒ^１１上の任意選択の置換基の選択される例には、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロ−エチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、ペンタフルオロチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、オキソ、アミノ、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル、トリフルオロメチルスルホキシミニル、［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニル、［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］−スルホキシミニル、［Ｎ−（Ｃ_２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル］［（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルスルホキシミニル及びＮ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキソ］イミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0260】

Ｒ^１１上の任意選択の置換基の適切な例には、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、ペンタフルオロチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、オキソ、カルボキシ及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0261】

Ｒ^１１上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。追加の例には、エチルスルホキシミニル、トリフルオロメチルスルホキシミニル、（Ｎ−カルボキシメチル）−（メチル）スルホキシミニル、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）（メチル）スルホキシミニル、シクロプロピルスルホキシミニル及びＮ−（ジメチルスルホキソ）イミニルが含まれる。

【0262】

Ｒ^１１上の具体的な置換基の選択される例には、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシイソプロピル、ペンタフルオロチオ、メチル−スルホニル、オキソ、アミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルスルホキシミニル、エチルスルホキシミニル、トリフルオロメチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル、（Ｎ−カルボキシメチル）（メチル）スルホキシミニル、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル）（メチル）スルホキシミニル、シクロプロピルスルホキシミニル及びＮ−（ジメチルスルホキソ）イミニルが含まれる。

【0263】

Ｒ^１１上の具体的な置換基の適切な例には、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシイソプロピル、ペンタフルオロチオ、メチルスルホニル、オキソ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0264】

特定の実施形態では、Ｒ^１１は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルによって置換されている。その実施形態の一態様では、Ｒ^１１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルによって置換されている。

【0265】

選択されるＲ^１１の意味には、ブロモ、ヨード、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、ヒドロキシブチニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、ペンタフルオロチオフェニル、メチルスルホニルフェニル、アミノメチルフェニル、アミノイソプロピルフェニル、アセチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、アミノカルボニルフェニル、アミノスルホニルフェニル、アセチルアミノスルホニルフェニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピロリジニル、オキソピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メトキシカルボニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、（メチル）［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］ピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、ヒドロキシイソプロピルチアゾリル、メチルイミダゾリル、ジメチルイミダゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、エテニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、メチルアミノピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリジニル、メチルスルホニルアミノピリジニル、［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジニル、カルボキシピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、フルオロイソプロピルピリミジニル、ジフルオロエチルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、メトキシピリミジニル、カルボキシシクロブチルオキシピリミジニル、メチルチオピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリミジニル、カルボキシシクロペンチルアミノピリミジニル、カルボキシシクロプロピルメチルアミノピリミジニル、アセトキシイソプロピルピリミジニル、エトキシカルボニルエチルピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ヒドロキシイソプロピルピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、カルボキシシクロヘキシルピラゾリル、カルボキシシクロヘキシルピリジニル、フルオロメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシシクロプロピルピリミジニル、アセチルアミノメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチルピリミジニル、カルボキシシクロペンチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシメチルシクロヘキシルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキシルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピラジニル、カルボキシシクロヘキシルメチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（フルオロ）ピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（クロロ）ピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）（メチル）ピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニルピリジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ジフルオロアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル、カルボキシアゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、テトラゾリルアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシピロリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニルピリミジニル、カルボキシメチルピロリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピロリジニルピリミジニル、フルオロテトラヒドロピラニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニルピリミジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、（ホルミル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシ）ピペリジニルピリミジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシメチルピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（メチル）（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニルピリミジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、アセチルアミノスルホニルピペリジニルピリミジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、テトラゾリルピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニルピリミジニル、アミノスルホニルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチルピペラジニルピリミジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルモルホリニルピリミジニル、カルボキシモルホリニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニルピリミジニル、カルボキシメチルモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、カルボキシアゼパニルピリミジニル、カルボキシオキサゼパニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（トリフルオロメチル）ピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（メトキシ）ピリミジニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、ジオキソチアジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピラジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピラジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、
メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、ジオキソ−６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル及び（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニルが含まれる。追加の意味には、メチルスルホキシミニルフェニル、トリフルオロメチルスルホキシミニルフェニル、（Ｎ−カルボキシメチル）−（メチル）スルホキシミニルフェニル、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）（メチル）スルホキシミニル−フェニル、メチルスルホキシミニルピリジニル、エチルスルホキシミニルピリジニル、（メチル）−（メチルスルホキシミニル）ピリジニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルピリジニル、シクロプロピルスルホキシミニルピリジニル、Ｎ−（ジメチルスルホキソ）イミニルピリジニル、（ヒドロキシイソプロピル）（メチル）ピリミジニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリジニル、ジヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル、（ジヒドロキシ）（エチル）シクロブチルピリミジニル、（アミノ）（ヒドロキシ）シクロブチルピリミジニル及び（アミノ）（ヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニルが含まれる。

【0266】

Ｒ^１１の明確な意味には、ブロモ、ペンタフルオロチオフェニル、メチルスルホニル−フェニル、メチルスルホキシミニルフェニル、トリフルオロメチルスルホキシミニルフェニル、（Ｎ−カルボキシ−メチル）（メチル）スルホキシミニルフェニル、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）（メチル）−スルホキシミニルフェニル、モルホリニル、メチルピラゾリル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、メチルスルホキシミニルピリジニル、エチルスルホキシミニルピリジニル、（メチル）（メチルスルホキシミニル）ピリジニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルピリジニル、シクロプロピルスルホキシミニルピリジニル、Ｎ−（ジメチルスルホキソ）イミニルピリジニル、ジフルオロエチル−ピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）（メチル）ピリミジニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリジニル、ヒドロキシシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチルピリミジニル、ジヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル、（ジヒドロキシ）（エチル）シクロブチルピリミジニル、（アミノ）（ヒドロキシ）シクロブチルピリミジニル、（アミノ）（ヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ジフルオロアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）−アゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル及びジオキソ−６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニルが含まれる。

【0267】

Ｒ^１１の例示的な意味には、ブロモ、ペンタフルオロチオフェニル、メチルスルホニル−フェニル、モルホリニル、メチルピラゾリル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、メチルスルホニル−ピリジニル、ジフルオロエチルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、ヒドロキシシクロプロピル−ピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ジフルオロアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）−アゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル−ピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル及びジオキソ−６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニルが含まれる。

【0268】

上の式（ＩＩＡ−Ａ）の化合物の特定の部分基は、式（ＩＩＢ−Ａ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶：

【化7】

（式中、
Ｖは、Ｃ−Ｒ^２２又はＮを表し、
Ｒ^２１は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、モルホリニル（Ｃ_１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシイミニル又は［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニルを表し、又はＲ^２１は（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ^２２は、水素、ハロゲン又はＣ_１〜６アルキルを表し、
Ｒ^２３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル又はＣ_１〜６アルコキシを表し、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｙ及びＲ^５は、上で定義されている通りである）
により表される。

【0269】

一実施形態では、Ｖは、Ｃ−Ｒ^２２を表す。別の実施形態では、Ｖは、Ｎを表す。

【0270】

通常、Ｒ^２１は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボキシ、モルホリニル（Ｃ_１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル又はＣ_２〜６アルコキシカルボニルメチリデニルを表し、又はＲ^２１は（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。追加的に、Ｒ^２１は、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシイミニル又は［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニルを表すことができる。

【0271】

より通常には、Ｒ^２１は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルＣ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシイミニル又は［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニルを表すか、又はＲ^２１は、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0272】

好適には、Ｒ^２１は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル若しくはＣ_１〜６アルキルスルホニルを表すか、又はＲ^２１は、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0273】

Ｒ^２１が、場合により置換されている（Ｃ_３〜７）シクロアルキル基を表す場合、通常の意味には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0274】

Ｒ^２１が、場合により置換されている（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル基を表す場合、通常の意味は、シクロヘキシルメチルであり、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0275】

Ｒ^２１が、場合により置換されている（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル基を表す場合、通常の意味には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0276】

Ｒ^２１が、場合により置換されている（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル基を表す場合、通常の意味には、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0277】

Ｒ^２１が場合により置換されている（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル基を表す場合、通常の意味には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル及びチアジアゼパニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0278】

Ｒ^２１が、場合により置換されている（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル基を表す場合、通常の意味は、場合により置換されている１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。

【0279】

Ｒ^２１が、場合により置換されている（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル基を表す場合、通常の意味には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0280】

Ｒ^２１が、場合により置換されている（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル基を表す場合、通常の意味には、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0281】

例示的には、Ｒ^２１は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、メトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルアミノ、Ｎ−［カルボキシエチル］−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ又はエトキシカルボニル−エチルを表し、又はＲ^２１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル又は６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。追加的には、Ｒ^２１は、メチルスルホキシイミニル、エチルスルホキシイミニル又は（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニルを表すことができる。

【0282】

より特には、Ｒ^２１は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、メチルスルホニル、メチルスルホキシミニル、エチルスルホキシミニル又は（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルを表すか、又はＲ^２１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル又は６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0283】

適切には、Ｒ^２１は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル又はメチルスルホニルを表すか、又はＲ^２１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニル又は６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

【0284】

Ｒ^２１上に存在し得る任意選択の置換基の例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、モルホリニル
（Ｃ_１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義されているカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシイミニル及び［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0285】

Ｒ^２１上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0286】

Ｒ^２１上の任意選択の置換基の選択される例には、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0287】

Ｒ^２１上の具体的な置換基の適切な例には、フルオロ、フルオロメチル、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、モルホリニルエトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチリデニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0288】

Ｒ^２１上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0289】

Ｒ^２１上の具体的な置換基の選択される例には、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。

【0290】

通常、Ｒ^２１は、水素、フルオロ、フルオロイソプロピル、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、Ｎ−［カルボキシエチル］−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、エトキシカルボニルエチル、フルオロメチルシクロプロピル、ヒドロキシシクロプロピル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロプロピル、アセチルアミノメチルシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシル、カルボキシメチルシクロヘキシル、エトキシカルボニルシクロヘキシル、（メトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシル、カルボキシシクロヘキシルメチル、カルボキシシクロヘキセニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタニル、フルオロオキセタニル、ヒドロキシオキセタニル、ジフルオロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニル、カルボキシアゼチジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニル、テトラゾリルアゼチジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、カルボキシピロリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニル、カルボキシメチルピロリジニル、エトキシカルボニルピロリジニル、フルオロテトラヒドロピラニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ピペリジニル、メチルスルホニルピペリジニル、オキソピペリジニル、（ホルミル）（メチル）ピペリジニル、アセチルピペリジニル、カルボキシピペリジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）ピペリジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メトキシ）ピペリジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニル、カルボキシメチルピペリジニル、メトキシカルボニルピペリジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、（エトキシカルボニル）（フルオロ）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（ヒドロキシメチル）ピペリジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（メチル）（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニル、アセチルアミノスルホニルピペリジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニル、テトラゾリルピペリジニル、ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニル、アミノスルホニルピペリジニル、ピペラジニル、シアノエチルピペラジニル、トリフルオロエチルピペラジニル、メチルスルホニルピペラジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニル、オキソピペラジニル、アセチルピペラジニル、カルボキシピペラジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、カルボキシメチルピペラジニル、カルボキシエチルピペラジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニル、テトラゾリルメチルピペラジニル、トリオキソヘキサヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、ヒドロキシメチルモルホリニル、カルボキシモルホリニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニル、カルボキシメチルモルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、カルボキシアゼパニル、カルボキシオキサゼパニル、オキソジアゼパニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニル、ジオキソチアジアゼパニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジオキソ−６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル又は（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルを表す。追加的には、Ｒ^２１は、メチルスルホキシミニル、エチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチル、（ジヒドロキシ）シクロブチル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチル、（ジヒドロキシ）（エチル）シクロブチル、（アミノ）（ヒドロキシ）−シクロブチル又は（アミノ）（ヒドロキシ）（メチル）シクロブチルを表すことができる。

【0291】

選択されるＲ^２１の意味には、ヒドロキシイソプロピル、メチルスルホニル、メチルスルホキシミニル、エチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル、ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチル、（ジヒドロキシ）−シクロブチル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチル、（ジヒドロキシ）（エチル）シクロブチル、（アミノ）−（ヒドロキシ）シクロブチル、（アミノ）（ヒドロキシ）（メチル）シクロブチル、カルボキシシクロヘキシル、フルオロ−オキセタニル、ヒドロキシオキセタニル、ジフルオロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、（ヒドロキシ）（メチル）−アゼチジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、（カルボキシ）−（メチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、モルホリニル、オキソジアゼパニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニル及びジオキソ−６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルが含まれる。

【0292】

Ｒ^２１の例示的な意味には、ヒドロキシイソプロピル、メチルスルホニル、ヒドロキシシクロプロピル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、カルボキシ−シクロヘキシル、フルオロオキセタニル、ヒドロキシオキセタニル、ジフルオロアゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニル、ヒドロキシテトラヒドロ−ピラニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、モルホリニル、オキソジアゼパニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル及びジオキソ−６−チア−２−アザスピロ−［３．３］ヘプタニルが含まれる。

【0293】

特定の実施形態では、Ｒ^２１は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^２１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルを表す。

【0294】

一般に、Ｒ^２２は、水素又はＣ_１〜６アルキルを表す。

【0295】

好適には、Ｒ^２２は、水素、クロロ又はメチルを表す。

【0296】

好適には、Ｒ^２２は、水素又はメチルを表す。

【0297】

一実施形態では、Ｒ^２２は水素を表す。別の実施形態では、Ｒ^２２はＣ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^２２はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^２２はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^２２はクロロを表す。

【0298】

一般に、Ｒ^２３は、水素又はＣ_１〜６アルキルを表す。

【0299】

好適には、Ｒ^２３は、水素、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシを表す。

【0300】

通常、Ｒ^２３は、水素又はメチルを表す。

【0301】

一実施形態では、Ｒ^２３は水素を表す。別の実施形態では、Ｒ^２３はＣ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ^２３はトリフルオロメチルを表す。追加的な実施形態では、Ｒ^２３はＣ_１〜６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。

【0302】

上の式（ＩＩＡ−Ｂ）の化合物の特定の部分基は、式（ＩＩＢ−Ｂ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶：

【化8】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、Ｖ、Ｒ^５、Ｒ^２１及びＲ^２３は、上で定義されている通りである）
により表される。

【0303】

上の式（ＩＩＡ−Ｃ）の化合物の特定の部分基は、式（ＩＩＢ−Ｃ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶：

【化9】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、Ｖ、Ｒ^５、Ｒ^２１及びＲ^２３は、上で定義されている通りである）
により表される。

【0304】

上の式（ＩＩＢ−Ａ）の化合物の特定の部分基は、式（ＩＩＣ−Ａ）、（ＩＩＤ−Ａ）、（ＩＩＥ−Ａ）、（ＩＩＦ−Ａ）、（ＩＩＧ−Ａ）、（ＩＩＨ−Ａ）、（ＩＩＪ−Ａ）、（ＩＩＫ−Ａ）及び（ＩＩＬ−Ａ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物、並びにそれらのグルクロニド誘導体、並びにそれらの共結晶：

【化10-1】

【化10-2】

（式中、
Ｔは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表し、
Ｕは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２を表し、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６）、Ｎ（Ｒ^３１）又はＣ（Ｒ^３２）（Ｒ^３３）を表し、
−Ｍ−は、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表し、
Ｒ^３１は、水素、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し、
Ｒ^３２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシイミニル、［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ωを表し、
Ｒ^３３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
Ｒ^３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_１〜６）アルキル−スルホニルアミノ又は（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｖ、Ｒ^２３及びΩは、上で定義されている通りである）
により表される。

【0305】

第１の実施形態では、Ｔは、−ＣＨ_２−を表す。第２の実施形態では、Ｔは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。

【0306】

第１の実施形態では、Ｕは、Ｃ（Ｏ）を表す。第２の実施形態では、ＵはＳ（Ｏ）_２を表す。

【0307】

一般に、Ｗは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_２、Ｎ（Ｒ^３１）又はＣ（Ｒ^３２）（Ｒ^３３）を表す。

【0308】

通常、Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^３１）又はＣ（Ｒ^３２）（Ｒ^３３）を表す。

【0309】

第１の実施形態では、ＷはＯを表す。第２の実施形態では、ＷはＳを表す。第３の実施形態では、ＷはＳ（Ｏ）を表す。第４の実施形態では、ＷはＳ（Ｏ）_２を表す。第５の実施形態では、ＷはＳ（Ｏ）（ＮＲ^６）を表す。第６の実施形態では、ＷはＮ（Ｒ^３１）を表す。第７の実施形態では、ＷはＣ（Ｒ^３２）（Ｒ^３３）を表す。

【0310】

一実施形態では、−Ｍ−は−ＣＨ_２−を表す。別の実施形態では、−Ｍ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。

【0311】

通常、Ｒ^３１は、水素、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、テトラゾリル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルを表す。

【0312】

好適には、Ｒ^３１は、水素、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_２〜６アルコキシカルボニルを表す。

【0313】

Ｒ^３１の通常の意味には、水素、シアノエチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、テトラゾリルメチル、アミノカルボニル、メチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。

【0314】

Ｒ^３１の適切な意味には、水素、メチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。

【0315】

Ｒ^３１の特定の意味は、水素である。

【0316】

一般に、Ｒ^３２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ωを表す。

【0317】

通常、Ｒ^３２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシイミニル、［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表す。

【0318】

好適には、Ｒ^３２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ又はＣ_２〜６アルコキシカルボニルを表す。

【0319】

Ｒ^３２の通常の意味には、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル及びヒドロキシオキサジアゾリルが含まれる。

【0320】

Ｒ^３２の適切な意味には、水素、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが含まれる。

【0321】

選択される実施形態では、Ｒ^３２はカルボキシを表す。

【0322】

好適には、Ｒ^３３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル又はアミノを表す。

【0323】

通常、Ｒ^３３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル又はトリフルオロメチルを表す。

【0324】

選択されるＲ^３３の意味には、水素、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、アミノ及びカルボキシが含まれる。

【0325】

Ｒ^３３の特定の意味には、水素、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル及びアミノが含まれる。

【0326】

Ｒ^３３の具体的な意味には、水素、フルオロ、メチル及びトリフルオロメチルが含まれる。

【0327】

第１の実施形態では、Ｒ^３３は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^３３はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^３３はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^３３は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^３３は、メチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^３３は、エチルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ^３３は、イソプロピルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^３３はトリフルオロメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^３３はヒドロキシを表す。第６の実施形態では、Ｒ^３３は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^３３はヒドロキシメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^３３は、Ｃ_１〜６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^３３はメトキシを表す。第８の実施形態では、Ｒ^３３はアミノを表す。第９の実施形態では、Ｒ^３３はカルボキシを表す。

【0328】

第１の実施形態では、Ｒ^３４は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^３４はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^３４はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^３４は、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^３４はフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^３４はヒドロキシを表す。第５の実施形態では、Ｒ^３４は、Ｃ_１〜６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第６の実施形態では、Ｒ^３４は、Ｃ_１〜６アルキルチオ、とりわけメチルチオを表す。第７の実施形態では、Ｒ^３４は、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^３４は、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。第９の実施形態では、Ｒ^３４はアミノを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^３４は、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、とりわけメチルアミノを表す。第１１の実施形態では、Ｒ^３４は、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、とりわけジメチルアミノを表す。第１２の実施形態では、Ｒ^３４は、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ、とりわけアセチルアミノを表す。第１３の実施形態では、Ｒ^３４は、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、とりわけアセチルアミノメチルを表す。第１４の実施形態では、Ｒ^３４は、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニルアミノ、とりわけメチルスルホニルアミノを表す。第１５の実施形態では、Ｒ^３４は、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、とりわけメチルスルホニルアミノメチルを表す。

【0329】

通常、Ｒ^３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ又は（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。

【0330】

適切には、Ｒ^３４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はアミノを表す。

【0331】

好適には、Ｒ^３４は、水素、ハロゲン又はヒドロキシを表す。

【0332】

選択されるＲ^３４の意味には、水素、フルオロ、フルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルアミノメチルが含まれる。

【0333】

Ｒ^３４の具体的な意味には、水素、フルオロ、フルオロメチル、ヒドロキシ及びアセチルアミノメチルが含まれる。

【0334】

Ｒ^３４の特定の意味には、水素、フルオロ、ヒドロキシ及びアミノが含まれる。

【0335】

好適には、Ｒ^３４は、水素、フルオロ又はヒドロキシを表す。

【0336】

上の式（ＩＩＢ−Ｂ）の化合物の特定の部分基は、式（ＩＩＣ−Ｂ）、（ＩＩＤ−Ｂ）、（ＩＩＥ−Ｂ）、（ＩＩＦ−Ｂ）、（ＩＩＧ−Ｂ）、（ＩＩＨ−Ｂ）、（ＩＩＪ−Ｂ）、（ＩＩＫ−Ｂ）及び（ＩＩＬ−Ｂ）の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物、並びにそれらのグルクロニド誘導体、並びにそれらの共結晶：

【化11-1】

【化11-2】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、Ｍ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ^５、Ｒ^２３及びＲ^３４は、上で定義されている通りである）
により表される。

【0337】

上の式（ＩＩＢ−Ｃ）の化合物の特定の部分基は、式（ＩＩＣ−Ｃ）、（ＩＩＤ−Ｃ）、（ＩＩＥ−Ｃ）、（ＩＩＦ−Ｃ）、（ＩＩＧ−Ｃ）、（ＩＩＨ−Ｃ）、（ＩＩＪ−Ｃ）、（ＩＩＫ−Ｃ）及び（ＩＩＬ−Ｃ）の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物、並びにそれらのグルクロニド誘導体、並びにそれらの共結晶：

【化12-1】

【化12-2】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、Ｍ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ^５、Ｒ^２３及びＲ^３４は、上で定義されている通りである）
により表される。

【0338】

上の式（ＩＩＡ−Ａ）の化合物の代替的な部分基は、式（ＩＩＭ−Ａ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶：

【化13】

（式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、Ｗ、Ｒ^５及びＲ^２１は、上で定義されている通りである）
により表される。

【0339】

上の式（ＩＩＡ−Ｂ）の化合物の代替的な部分基は、式（ＩＩＭ−Ｂ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶：

【化14】

（式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、Ｗ、Ｒ^５及びＲ^２１は、上で定義されている通りである）
により表される。

【0340】

上の式（ＩＩＡ−Ｃ）の化合物の代替的な部分基は、式（ＩＩＭ−Ｃ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶：

【化15】

（式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、Ｗ、Ｒ^５及びＲ^２１は、上で定義されている通りである）
により表される。

【0341】

式（ＩＩＭ−Ａ）、（ＩＩＭ−Ｂ）及び（ＩＩＭ−Ｃ）を具体的に参照すると、整数Ｗは、好適には、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ^３１、とりわけＳ又はＮ−Ｒ^３１である。

【0342】

本発明による特定の新規化合物は、その調製が添付の実施例において記載されている化合物の各々、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物、並びにその共結晶が含まれる。

【0343】

したがって、本発明による化合物は、ヒトの様々な病気の処置及び／又は防止において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。

【0344】

炎症性及び自己免疫性障害には、全身的な自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異的自己免疫性障害が含まれる。全身的な自己免疫性障害には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、多発筋炎、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異的炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節炎型及び多関節炎型を含む）、慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）、スティルス病（若年者及び／又は成人の発病）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫性内分泌障害には、甲状腺炎が含まれる。臓器特異的自己免疫性障害には、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、急性腎臓損傷（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路疾患（シスプラチン誘発性閉塞性尿路疾患を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介性糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化群、グレーヴズ病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎、不確定性大腸炎及び嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肺臓炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発不妊、骨粗鬆症、オステオペニア、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨退化及び／又は破壊、線維形成性障害（肝臓及び肺線維症の様々な形態を含む）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸窮迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む）及び臓器移植拒絶（腎臓同種移植片拒絶否を含む）が含まれる。

【0345】

神経学的及び神経変性障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、乏血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭外傷、発作及びてんかんが含まれる。

【0346】

心血管障害には、血栓症、心臓肥大、高血圧、心臓の不規則な収縮（例えば、心不全の間）、及び性障害（勃起機能不全及び女性の性機能障害を含む）が含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターはまた、心筋梗塞の処置及び／又は防止に役に立ち得る（Ｊ．Ｊ．Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３年、３０９巻、２０４３〜２０４４頁）。

【0347】

代謝障害には、糖尿病（インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病）、脂質代謝異常及びメタボリックシンドロームが含まれる。

【0348】

眼障害には、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（ｏｅｄｅｍａ）（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜の血管新生及び血管形成を含む）、網膜静脈閉塞症、並びにブドウ膜炎及び角膜炎の様々な形態が含まれる。

【0349】

急性又は慢性であってもよい、腫瘍学的障害には、増殖性障害、とりわけがん、及びがん関連性合併症（骨格合併症、悪液質及び貧血を含む）が含まれる。がんの具体的な分類には、血液悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）及び非血液悪性腫瘍（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）が含まれる。慢性白血病は脊髄性又はリンパ球性とすることができる。白血病の種類には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽細胞性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病が含まれる。リンパ腫の種類には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫が含まれる。非血液悪性腫瘍の種類には、前立腺、肺、胸部、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、子宮頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉のがんが含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターもまた、ＴＮＦの強力な抗がん作用の安全性を高めるために使用され得る（Ｆ．Ｖ．Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３年、１２３巻、２５９０〜２６０３頁）。

【0350】

本発明はまた、上記の本発明による化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、１種又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物も提供する。

【0351】

本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、経鼻、局所、経眼若しくは直腸投与に適した形態、又は吸入若しくは吸送による投与に適した形態をとることができる。

【0352】

経口投与の場合、本医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はナトリウムグリコラート）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される添加剤を用いる慣用的な手段により調製される、錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当分野において周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与向けの液体調製物は、例えば、溶液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとることができるか、又はそれらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供することができる。こうした液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は保存剤などの薬学的に許容される添加物を用いる慣用的な手段によって調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝用塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を含有してもよい。

【0353】

経口投与用の調製物は、活性化合物が制御放出されるよう、適切に製剤化され得る。

【0354】

口腔投与の場合、組成物は、慣用的な方法で製剤化された錠剤又はロセンジ剤の形態をとることができる。

【0355】

式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は注入により非経口投与向けに製剤化され得る。注射用の製剤の場合、単位剤形、例えば、ガラス製アンプル中、又は多回用量容器、例えば、ガラス製バイアル中で提供することができる。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤又はエマルジョン剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤などの製剤化用作用剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質不含水により構成するための粉末形態であってもよい。

【0356】

上記の製剤に加えて、式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物は、デポ調製物としてやはり製剤化され得る。こうした長時間作用型製剤は、埋込みにより又は筋肉内注射により投与され得る。

【0357】

経鼻投与又は吸入による投与の場合、本発明による化合物は、適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス若しくはガスの混合物の使用を伴う、加圧パック又はネブライザー用のエアゾールスプレー調製物の形態で、都合よく送達され得る。

【0358】

本組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有し得る、パック又は分注装置で提供されてもよい。このパック又は分注装置には、投与用の指示書を伴うことがある。

【0359】

局所投与の場合、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切な軟膏剤中に都合よく製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が含まれる。或いは、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切なローション剤中に製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が含まれる。

【0360】

眼投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、殺菌剤又は真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含むか又は含まないかのどちらかで、ｐＨを調整した無菌の等張性生理食塩水中で微粒子した懸濁剤として都合よく製剤化することができる。或いは、眼投与の場合、化合物はワセリンなどの軟膏剤中に製剤化することができる。

【0361】

直腸投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、座剤として都合よく製剤化することができる。これらは、活性な構成成分を、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、そうして直腸で溶けて活性な構成成分を放出することになる、適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。こうした物質には、例えば、カカオ脂、ビーワックス及びポリエチレングリコールが含まれる。

【0362】

特定の状態を予防又は処置するために必要な、本発明に役に立つ化合物の量は、選択される化合物及び処置される患者の状態に応じてさまざまになろう。しかし、一般には、毎日の投与量は、経口又は口腔内投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜１０００ｍｇ、通常、１００ｎｇ〜１００ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ〜４０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜５０ｍｇ、及び経鼻投与又は吸入若しくは吸送による投与の場合、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲となり得る。

【0363】

所望の場合、本発明による化合物は、別の薬学的活性剤、例えばメトトレキセート又はプレドニゾロンなどの抗炎症性分子と共投与され得る。

【0364】

上の式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）の化合物は、式Ｙ−Ｈと式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）又は（ＩＩＩＣ）の化合物：

【化16】

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、Ｒ^１及びＲ^５は、上で定義されている通りである）
とを反応させるステップを含む方法により調製することができる。

【0365】

この手順は、好適には、トリフェニルホスフィン、及びアゾジカルボン酸のＣ_１〜６アルキルエステル、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下で行われる。或いは、この手順は、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン又は（トリブチル−λ^５−ホスファニリデン）アセトニトリルの存在下で行うことができる。この反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテル、又はジクロロメタンなどのクロロ化溶媒、又はアセトニトリルなどの有機物ニトリル、又はトルエンなどの芳香族炭化水素中で都合よく行われる。

【0366】

或いは、この手順は、スルホン酸誘導体、例えばメタンスルホン酸などのＣ_１〜６アルキルスルホン酸の存在下で行うことができる。この反応は、適切な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンなどの環式エーテル中、高温で都合よく行われる。

【0367】

代替的な手順では、上の式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）の化合物は、式Ｙ−Ｈの化合物と式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）又は（ＩＶＣ）の化合物：

【化17】

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、Ｒ^１及びＲ^５は、上で定義されている通りであり、Ｌ^１は、適切な脱離基を表す）とを反応させる工程を含む方法により調製することができる。

【0368】

脱離基Ｌ^１は、好適には、ハロゲン原子、例えばクロロ、又はスルホナート誘導体、例えばメチルスルホナートなどのＣ_１〜６アルキルスルホナートである。

【0369】

Ｌ^１がハロである場合、この手順は、塩基、例えば、炭酸セシウム又は炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属塩の存在下で好適に行われる。この反応は、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、周囲温度又は高温で都合よく行われる。

【0370】

Ｌ^１がスルホナート誘導体、例えばメチルスルホナートである場合、この手順は、塩基、例えば水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属塩の存在下で好適に行われる。この反応は、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、高温で都合よく行われる。

【0371】

Ｌ^１がクロロである、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）及び（ＩＶＣ）の中間体は、塩化チオニルなどの塩素化剤により処理することによって、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）又は（ＩＩＩＣ）の対応する化合物から調製することができる。この反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテル、又はジクロロメタンなどのクロロ化溶媒中で都合よく行われる。

【0372】

Ｌ^１がメチルスルホナートである、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）及び（ＩＶＣ）の中間体は、通常、塩基、例えば水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属塩の存在下で、メタンスルホン酸無水物で処理することによって、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）又は（ＩＩＩＣ）の対応する化合物から調製することができる。この反応は、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、高温で都合よく行われる。

【0373】

Ｅがメチレンである、上の式（ＩＩＩＡ）及び（ＩＩＩＣ）の中間体は、式（ＶＡ）又は（ＶＣ）の化合物：

【化18】

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ^１及びＲ^５は、上で定義されている通りである）を還元することにより調製することができる。

【0374】

この手順は、化合物（ＶＡ）又は（ＶＣ）に還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを接触させることにより、好適に行われる。この反応は、適切な溶媒、例えばメタノールなどのＣ_１〜４アルカノール中で都合よく行われる。

【0375】

式（ＶＡ）及び（ＶＣ）の中間体は、式（ＶＩＡ）又は（ＶＩＣ）の化合物：

【化19】

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ^１及びＲ^５は、上で定義されている通りである）とオキシ塩化リン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとを反応させることにより調製することができる。

【0376】

式（ＶＩＡ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はそのアセタール誘導体、例えばジメチルアセタール誘導体：

【化20】

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ^１及びＲ^５は、上で定義されている通りであり、Ｌ^３は、適切な脱離基を表す）とを反応させることにより調製することができる。

【0377】

脱離基Ｌ^３は、通常、ハロゲン原子、例えばクロロ又はブロモである。

【0378】

反応は、適切な溶媒、例えばエタノール又はイソプロパノールなどのＣ_１〜４アルカノール中、高温で都合よく行われる。

【0379】

代替的な手順では、Ｅがメチレン又は（メチル）メチレンである、上の式（ＩＩＩＡ）の中間体は、上で定義されている式（ＶＩＡ）の化合物とホルムアルデヒド又はアセトアルデヒドとをそれぞれ反応させることにより調製することができる。

【0380】

この反応は、適切な溶媒、例えば、水中、場合により酢酸及び酢酸ナトリウムの存在下、高温で都合よく行われる。

【0381】

上の式（ＩＩＩＢ）の中間体は、式Ｌ^２−Ｅ−ＯＨの化合物と式（ＩＸ）の化合物：

【化21】

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ^１及びＲ^５は、上で定義されている通りであり、Ｌ^２は、適切な脱離基を表す）とを反応させることによって調製することができる。

【0382】

脱離基Ｌ^２は、ハロゲン原子、例えばクロロ又はブロモであるのが好適である。

【0383】

この反応は、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒、又はジクロロメタンなどのクロロ化溶媒中、周囲温度又は高温で都合よく行われる。この反応は、適切な塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムなどの無機塩基の存在下で行うことができる。

【0384】

上の式（ＩＸ）の中間体は、式Ｒ^５−ＣＯ_２Ｈの化合物、又はそのカルボン酸塩（例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属を有するカルボン酸塩）と式（Ｘ）の化合物：

【化22】

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ^１及びＲ^５は、上で定義されている通りである）とを反応させることにより調製することができる。

【0385】

反応は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などのペプチドカップリング試薬の存在下、場合により、適切な塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で有利に行うことができる。この反応は、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタンなどのクロロ化溶媒中、周囲温度又は高温で都合よく行われる。これにより得られた生成物は、通常、高温で、酸、理想的には酢酸などの有機酸、又は塩酸などの無機酸によって処理するのが好適である。

【0386】

或いは、この反応は、通常、周囲温度で、適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどのクロロ化溶媒中、適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカップリング試薬の存在下で都合よく行うことができる。

【0387】

或いは、この反応は、無機酸、例えば塩酸の存在下、高温で都合よく行うことができる。

【0388】

或いは、この反応は、低級アルカノール、例えばメタノールなどのＣ_１〜４アルカノールの存在下で、高温で都合よく行うことができる。

【0389】

上の式（ＶＩＣ）の化合物は、（ｉ）式Ｈ_２Ｎ−Ｌ^３の化合物と式（ＸＩ）の化合物：

【化23】

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ^１及びＲ^５は、上で定義されている通りであり、Ｌ^３は、適切な脱離基を表す）とを反応させるステップ、及び（ｉｉ）塩基により処理するステップを含む、２工程手順によって調製することができる。

【0390】

脱離基Ｌ^３は、通常、アリールスルホナート部分、例えば２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホナートである。

【0391】

工程（ｉ）は、適切な溶媒、例えばエタノールなどのＣ_１〜４アルカノール中、周囲温度で都合よく行われる。

【0392】

工程（ｉｉ）は、適切な溶媒、例えばエタノールなどのＣ_１〜４アルカノール中、高温で都合よく行われる。反応において使用される塩基は、無機塩基、例えば、炭酸カリウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩が好適であろう。

【0393】

上の式（ＸＩ）の中間体は、式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^５の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物：

【化24】

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ^１及びＲ^５は、上で定義されている通りである）とを遷移金属触媒の存在下で反応させることによって調製することができる。

【0394】

上述の反応において役に立つ遷移金属触媒は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム錯体が好適である。この反応は、銅（Ｉ）塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）及び塩基、好適にはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、周囲温度で都合よく行われる。

【0395】

式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）及び（ＸＩＩ）、並びに式Ｙ−Ｈの化合物である出発原料が市販されていない場合、これらは、添付の実施例において記載されているものと同様の方法によって、又は当分野で周知の標準法によって調製することができる。

【0396】

上のいずれかの方法から最初に得られる式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物はいずれも、適宜、続いて、当分野から公知の技法によって式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）のさらなる化合物に処理され得ることが理解されよう。例として、Ｅが−Ｃ（Ｏ）−を表す化合物は、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤により処理することによって、Ｅが−ＣＨ（ＯＨ）−を表す対応する化合物に変換され得る。

【0397】

Ｅが−ＣＨ（ＯＨ）−を表す化合物は、酢酸中で元素性ヨウ素及びホスフィン酸と共に加熱することにより、又はトリエチルシランと、酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸、又は三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体などのルイス酸とで処理することにより、又はクロロトリメチルシラン及びヨウ化ナトリウムにより処理することにより、又は（ｉ）臭化チオニルにより処理するステップ、及び（ｉｉ）これにより得られた生成物を、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジン−ジカルボン酸ジエチル（Ｈａｎｔｚｓｃｈエステル）及び塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンなどの有機塩基の存在下、遷移金属触媒、例えば（２，２’−ビピリジン）ジクロロ−ルテニウム（ＩＩ）水和物で処理するステップを含む２工程手順により、ＥがーＣＨ_２−を表す対応する化合物に変換することができる。

【0398】

Ｅが−ＣＨ_２−を表す化合物は、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下、ハロゲン化メチル、例えばヨウ化メチルにより処理することにより、Ｅが−ＣＨ（ＣＨ_３）−を表す対応する化合物に変換することができる。

【0399】

ベンゼン環を含有する化合物は、通常、酢酸との混合物中、硝酸により処理することによって、ニトロ化することができる。

【0400】

ニトロ（−ＮＯ_２）により置換されている化合物は、酢酸中、還元剤、例えば鉄粉を用いて処理することにより、アミノ（−ＮＨ_２）により置換されている対応する化合物に変換することができる。

【0401】

ヒドロキシ基を含有している化合物は、塩基、例えば水素化ナトリウム、又は酸化銀の存在下、適切なハロゲン化アルキルで処理することによりアルキル化することができる。ヒドロキシを含有している化合物は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）又は三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（ＢＡＳＴ）により処理することにより、対応するフルオロ置換化合物に変換することができる。ヒドロキシを含有している化合物は、（ｉ）酸化剤、例えば二酸化マンガンによる処理、及び（ｉｉ）これらにより得られたカルボニルの含有化合物のＤＡＳＴによる処理を含む２工程手順によって、対応するジフルオロ置換化合物に変換することができる。

【0402】

Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、通常、高温で、アセトニトリルなどの有機溶媒中；又は周囲温度で、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、塩基、例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下で、適切なハロゲン化アルキルにより処理することによってアルキル化することができる。或いは、Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基の存在下、適切なトシル酸アルキルで処理することによってアルキル化することができる。

【0403】

Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ホルムアルデヒドにより処理することによってメチル化することができる。

【0404】

Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、通常、周囲温度で、適切な酸塩化物、例えば塩化アセチル、又は適切なカルボン酸無水物、例えば無水酢酸により処理することによってアシル化することができる。

【0405】

Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、通常、周囲温度で、塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、適切な塩化Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルにより、又は適切なＣ_１〜６アルキルスルホン酸無水物、例えばメタンスルホン酸無水物により処理することによって、窒素原子がＣ_１〜６アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルにより置換されている対応する化合物に変換することができる。

【0406】

アミノ（−ＮＨ_２）によって置換されている化合物は、適切なハロゲン化Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ_１〜６アルキルスルホニルにより処理することによって、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ、又はビス［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、例えば、ビス（メチルスルホニル）アミノにより置換されている対応する化合物に変換することができる。同様に、ヒドロキシ（−ＯＨ）によって置換されている化合物は、適切なハロゲン化Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ_１〜６アルキルスルホニルにより処理することによって、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシによって置換されている対応する化合物に変換することができる。

【0407】

部分−Ｓ−を含有している化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有している化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）_２−を含有している対応する化合物に変換することができる。或いは、部分−Ｓ−を含有している化合物は、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）_２−を含有している対応する化合物に変換することができる。

【0408】

部分−Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３を含有する化合物は、（ｉ）通常、ビス（アセチルオキシ）−（フェニル）−λ^３−ヨーダン及び酸化マグネシウムの存在下、２，２，２−トリフルオロアセトアミド及びテトラキス（アセタート−κＯ）ジロジウム（Ｒｈ−Ｒｈ）などの遷移金属触媒との反応、及び（ｉｉ）こうして得られた化合物と塩基、例えば炭酸カリウムなどの無機塩基との反応を含む、２工程手順を経て、部分−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３を含有する対応する化合物に変換することができる。

【0409】

芳香族性窒素原子を含有している化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、対応するＮ−オキシド誘導体に変換することができる。

【0410】

ブロモフェニル誘導体は、ピロリジン−２−オン又はオキサゾリジン−２−オン、又は適切に置換されているその類似体で処理することにより、対応する場合により置換されている２−オキソピロリジン−１−イルフェニル又は２−オキソオキサゾリジン−３−イルフェニル誘導体に変換することができる。この反応は、ヨウ化銅（Ｉ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、及び炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、高温で都合よく行われる。

【0411】

Ｒ^１がハロゲン、例えばブロモ又はヨードを表す化合物は、適切に置換されているアリール若しくはヘテロアリールボロン酸、又は有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンパンジオール又はネオペンチルグリコールにより形成されるそれらの環式エステルにより処理することによって、Ｒ^１が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール部分を表す、対応する化合物に変換することができる。この反応は、遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又はリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、通常、行われる。

【0412】

Ｒ^１がハロゲン、例えばブロモを表す化合物は、（ｉ）ビス（ピナコラト）ジボロン又はビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロンとの反応、及び（ｉｉ）これにより得られた化合物と、適切に官能基化されているハロ又はトシルオキシ置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル誘導体との反応を含む、２工程手順により、Ｒ^１が場合により置換されているアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル部分を表す、対応する化合物に変換することができる。工程（ｉ）は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体などの遷移金属触媒の存在下で都合よく行われる。工程（ｉｉ）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、又はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などの遷移金属触媒、及び塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、都合よく行われる。

【0413】

Ｒ^１がハロゲン、例えばブロモを表す化合物は、適切に置換されているアルキン誘導体、例えば２−ヒドロキシブタ−３ーインで処理することにより、Ｒ^１が場合により置換されているＣ_２〜６アルキニル部分を表す、対応する化合物に変換することができる。この反応は、通常、ヨウ化銅（Ｉ）及び塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて都合よく行われる。

【0414】

Ｒ^１がハロゲン、例えばブロモを表す化合物は、通常、酢酸銅（ＩＩ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの有機塩基の存在下、適切に置換されているイミダゾール誘導体により処理することによって、Ｒ^１が場合により置換されているイミダゾール−１−イル部分を表す、対応する化合物に変換することができる。

【0415】

Ｒ^１がハロゲン、例えばブロモを表す化合物は、（ｉ）アクリル酸メチルとの反応、及び（ｉｉ）これにより得られたアルケニル誘導体の、水素ガス雰囲気下、水素化触媒、例えば活性炭担持パラジウムで通常、処理することによる、接触水素化を含む、２工程手順により、Ｒ^１が２−（メトキシカルボニル）エチルを表す、対応する化合物に変換することができる。工程（ｉ）は、遷移金属触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、及びトリ（オルト−トリル）ホスフィンなどの試薬の存在下で、通常、行われる。

【0416】

一般に、−Ｃ＝Ｃ−官能基を含有している化合物は、水素ガスの雰囲気下、場合により、塩基、例えば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下、又はトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、水素化触媒、例えば活性炭担持パラジウムで通常、処理することによる、接触水素化により、−ＣＨ−ＣＨ−官能基を含有している対応する化合物に変換することができる。

【0417】

Ｒ^１が、６−メトキシピリジン−３−イルを表す化合物は、ピリジン塩酸塩で処理することにより、又は塩酸などの無機酸と加熱することにより、Ｒ^１が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す、対応する化合物に変換することができる。類似の方法論を利用することにより、Ｒ^１が、６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イルを表す化合物は、Ｒ^１が４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができ、Ｒ^１が６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルを表す化合物は、Ｒ^１が３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。

【0418】

Ｒ^１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す化合物は、接触水素化により、通常、酸化白金（ＩＶ）などの水素化触媒の存在下で水素ガスにより処理することによって、Ｒ^１が、２−オキソピペリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。

【0419】

エステル部分を含有している化合物、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ_２〜６アルコキシカルボニル基は、酸、例えば塩酸などの無機酸で処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。

【0420】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）部分を含有している化合物は、酸、例えば塩酸などの無機酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより、Ｎ−Ｈ部分を含有している対応する化合物に変換することができる。

【0421】

エステル部分を含有している化合物、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ_２〜６アルコキシカルボニル基は、代替として、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択されるアルカリ金属水酸化物、又はナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドなどの有機塩基で処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。

【0422】

カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）部分を含有する化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドなどの縮合剤又は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下、適切なアミンにより処理することにより、アミド部分を含有する対応する化合物に変換することができる。

【0423】

カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している化合物は、臭化メチルマグネシウムにより処理することによって、−Ｃ（ＣＨ_３）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している化合物は、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化セシウムにより処理することによって、−Ｃ（ＣＦ_３）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している化合物は、ニトロメタンにより処理することによって、−Ｃ（ＣＨ_２ＮＯ_２）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。

【0424】

ヒドロキシメチル部分を含有している化合物は、デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤で処置することによって、ホルミル（−ＣＨＯ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。ヒドロキシメチル部分を含有している化合物は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの酸化剤で処置することによって、カルボキシ部分を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、−ＣＨ（ＯＨ）−部分を含有している化合物は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの酸化剤で処置することによって、−Ｃ（Ｏ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。

【0425】

Ｒ^１が、少なくとも１個の窒素原子を含有する置換基であって、窒素原子を介して分子の残りに連結している、置換基を表す化合物は、Ｒ^１がハロゲン、例えばブロモを表す化合物と、式Ｒ^１−Ｈである適切な化合物［例えば、１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン又はモルホリン］とを反応させることにより調製することができる。この反応は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）などのアミノ化配位子、及び塩基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウムなどの無機塩基の存在下、遷移金属触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）を用いて都合よく行われる。或いは、この反応は、［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）−ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファンなどの試薬、及び塩基、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で、二酢酸パラジウムを使用して行うことができる。

【0426】

オキソ部分を含有している化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ホスホノ酢酸トリエチルにより処理することによって、エトキシカルボニルメチリデン部分を含有している対応する化合物に変換することができる。

【0427】

Ｒ^２１がエテニルを表す化合物は、Ｒ^２１が、ハロゲン、例えばクロロを表す化合物と、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムとを反応させることによって調製することができる。この反応は、遷移金属触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、通常、行われる。

【0428】

Ｒ^２１がハロゲン、例えばクロロを表す化合物は、適切に置換されているシクロアルケニルボロン酸、又は有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンパンジオール若しくはネオペンチルグリコールにより形成されるそれらの環式エステルにより処理することによって、Ｒ^２１が、場合により置換されているＣ_４〜７シクロアルケニル部分を表す、対応する化合物に変換することができる。この反応は、遷移金属触媒、例えばビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下で、通常、行われる。

【0429】

Ｒ^２１が、少なくとも１つの窒素原子を含有する置換基であって、窒素原子を介して分子の残りに連結している置換基を表す化合物は、場合により塩基、例えばトリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び／若しくは１−メチル−２−ピロリジノン若しくはピリジンなどの有機塩基、又は炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、Ｒ^２１がハロゲン、例えばクロロを表す化合物と、式Ｒ^２１−Ｈである適切な化合物［例えば、２−メトキシエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、２−アミノシクロペンタンカルボン酸、３−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−（アミノメチル）シクロプロパンカルボン酸、アゼチジン−３−カルボン酸メチル、ピロリジン−３−オール、ピロリジン−３−カルボン酸、ピペリジン−２−カルボン酸、ピペリジン−３−カルボン酸、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン、ピペラジン、１−（メチルスルホニル）ピペラジン、ピペラジン−２−オン、２−（ピペラジン−１−イル）プロパン酸、モルホリン、モルホリン−２−カルボン酸、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、１，４−ジアゼパン−５−オン、２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン又は適切に置換されているアザスピロアルカン］と反応させることにより調製することができる。

【0430】

Ｒ^５がメチルを表す化合物は、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）を用いて処理することにより、Ｒ^５がヒドロキシメチルを表す対応する化合物に変換することができる。

【0431】

生成物の混合物が、本発明による化合物の調製に関する上記の方法のいずれかから得られる場合、所望の生成物は、適切な溶媒系と組み合わせて、例えば、シリカ及び／又はアルミナを利用する、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、適切な段階で、それから分離することができる。

【0432】

本発明による化合物の調製に関する上記の方法が、立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、慣用的な技法によって分離されてもよい。特に、式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分割するのに好適な任意の慣用的な手順を使用し、鏡像異性体の対応する混合物から生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の鏡像異性体の混合物と、例えばラセミ体と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応により生成することができる。次に、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段、例えば、結晶化により分離することができ、所望の鏡像異性体は、ジアステレオマーが塩である場合、例えば、酸で処理することによって回収される。別の分割方法では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。さらに、所望の場合、特定の鏡像異性体は、上記の方法の１つにおいて、適切なキラル中間体を使用することにより得ることができる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素による生物変換、例えば、エステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次に、未反応エステル対掌体から鏡像加水分解された異性体として純粋な酸だけを精製することにより得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得るのが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶化、及び他の慣用的な分離手順もまた、中間体又は最終生成物に使用することができる。

【0433】

上の合成順序のいずれの間にも、いずれかの関連分子上の感受性又は反応性の高い基を保護することが必要である、及び／又は望ましいことがある。これは、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（編）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年において記載されている保護基などの慣用的な保護基により達成することができる。これらの保護基は、任意の都合のよいその後の段階で、当分野から公知の方法を利用して除去することができる。

【0434】

以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示している。

【0435】

本発明による化合物は、以下に記載されている蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、蛍光コンジュゲートがＴＮＦαに結合するのを強力に阻害する。さらに、本発明によるある種の化合物は、以下に記載されている、リポーター遺伝子アッセイにおいて、ＴＮＦα誘発性ＮＦ−κΒ活性化を強力に阻害する。

【0436】

蛍光偏光アッセイ
化合物（Ａ）の調製
１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（以後、「化合物（Ａ）」と呼ぶ）は、ＷＯ２０１３／１８６２２９（２０１３年１２月１９日に公開）の例４９９において記載されている手順により、又はそれと類似の手順により、調製することができる。

【0437】

蛍光コンジュゲートの調製
化合物（Ａ）（２７．０２ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。５（−６）カルボキシ−フルオレセインスクシニミルエステル（２４．１６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：Ｃ１３１１）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解すると、鮮黄色溶液が得られた。上記の２つの溶液を、この混合物の色が赤になるまで、室温で混合した。この混合物を室温で撹拌した。混合した直後に、２０μＬの一定分量を抜き取り、１２００ＲＲ−６１４０ＬＣ−ＭＳシステムでＬＣ−ＭＳ分析を行うため、ＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏの８０：２０混合物に希釈した。クロマトグラムにより、保持時間１．４２分及び１．５０分という２つの近接した溶出ピークが示され、そのどちらも、５−及び６−置換カルボキシフルオロセイン基により形成された２つの生成物に対応する、質量（Ｍ＋Ｈ）^＋＝８６０．８ａｍｕであった。保持時間２．２１分のさらなるピークが、化合物（Ａ）に対応する、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０２．８ａｍｕの質量を有していた。未反応５（−６）カルボキシフルオレセインスクシニミルエステルのピークは観察されなかった。これらのピーク面積は、３つのシグナルに関して、２２．０％、３９．６％及び３１．４％であり、この時点で、所望の蛍光コンジュゲートの２つの異性体に６１．６％変換されていることを示した。さらに、２０μＬの一定分量を、数時間後、次に一晩撹拌した後に抽出し、ＬＣ−ＭＳ分析前に希釈してそれに供した。変換率は、これらの時間点で、それぞれ、７９．８％及び８８．６％と求まった。この混合物をＵＶ指向型分取ＨＰＬＣシステムで精製した。蓄えておいた精製済みフラクションを凍結乾燥して過剰な溶媒を除去した。凍結乾燥後、反応及び分取ＨＰＬＣ精製について、総収率５３％に相当する０．０２７ｍｍｏｌの蛍光コンジュゲートに等しい、オレンジ色固体（２３．３ｍｇ）が回収された。

【0438】

ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合阻害
化合物は、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中で、蛍光コンジュゲートを添加する前に周囲温度で６０分間、ＴＮＦαと予めインキュベートすることにより、及び周囲温度で２０時間さらにインキュベートすることにより、５％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度において、２５μＭから始めた１０種の濃度で試験した。ＴＮＦα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、全アッセイ体積２５μＬで、それぞれ１０ｎＭ及び１０ｎＭであった。プレートは、蛍光偏光を検出することが可能なプレートリーダー（例えば、Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴプレートリーダー、又はＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）で読み取った。ＩＣ_５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおけるＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。

【0439】

添付の実施例（例）の化合物は、蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、すべてが、５０μＭ又はそれより優れたＩＣ_５０値を示すことが分かった。

【0440】

リポーター遺伝子アッセイ
ＴＮＦα誘発性ＮＦ−κΒ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ−２９３細胞の刺激により、ＮＦ−κΒ経路が活性化する。ＴＮＦα活性を決定するために使用したリポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合するＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαにより用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαの場合、ＥＣ５０が０．５ｎｇ／ｍＬである。化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液（最終アッセイ濃度は０．３％ＤＭＳＯ）から希釈し、１０点の３倍段階希釈曲線（例えば、３０，０００ｎＭから２ｎＭの最終濃度）を作製した。希釈化合物は、３８４ウェルのマイクロタイタープレートに加える６０分前に、ＴＮＦαと予めインキュベートし、１８時間、インキュベートした。アッセイプレート中の最終ＴＮＦα濃度は０．５ｎｇ／ｍＬであった。ＳＥＡＰ活性は、比色定量用基質、例えば、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）検出培地（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して、上澄み液で決定した。化合物希釈液の阻害率は、ＤＭＳＯ対照と最大阻害（過剰な対照化合物による）との間で算出し、ＩＣ_５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおいてＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。

【0441】

添付の実施例のある種の化合物は、リポーター遺伝子アッセイにおいて試験した場合、５０μＭ又はそれより優れたＩＣ_５０値を示すことが分かった。

【実施例】

【0442】

略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＢＡＳＴ：ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｈｅｒｒｍａｎｎ触媒：ｔｒａｎｓ−ビス（アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）：１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ｈ：時間
Ｍ：質量
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＲＴ：保持時間

【0443】

命名法
ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１２．０及び／又はＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｄｒａｗ ４．０及び／又はＭａｒｖｉｎＤｒａｗを用いて化合物を命名した。

【0444】

分析条件
ＮＭＲ
Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ２５０ＭＨｚ ＮＭＲ分光計；Ｂｒｕｋｅｒ Ｆｏｕｒｉｅｒ ３００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計；Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計；Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計；又はＡＶ ６００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を用いて、ＮＭＲスペクトルを得た。化学シフト値は、内部参照としての修正した残留重水素化溶媒シフトに対応するゼロを用いて、又は内部標準としてのテトラメチルシランに対応するゼロを用いて、ｐｐｍ（δ）で報告する。ＮＭＲスペクトルを５から１１０℃の範囲の温度で記録した。１つより多い配座異性体が検出された場合、最も多い配座異性体の化学シフトを報告する。
ＬＣＭＳ
ＬＣＭＳデータは、以下に記載する方法又は同様の方法を用いて得た。質量スペクトルは、ＥＳＩイオン化を用いることにより生成した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、２０×２．１ｍｍ、２．５μｍ
ｐＨ：高（約ｐＨ９．５）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア
注入容量：５．０μＬ
流速：１．００ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
勾配プログラム：時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．０ ５．０
１．５０ ５．０ ９５．０
２．２５ ５．０ ９５．０
２．３０ ９５．０ ５．０
キラル
メタノール若しくはイソプロパノール（モディファイアーとしてジエチルアミンを添加）を伴う超臨界ＣＯ_２、及びＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ若しくはＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−３などの固定相を用いて；又はメタノール（モディファイアーとしてジエチルアミンを添加）及びＬｕｘ Ｃ４などの固定相を用いて、キラル化合物をＨＰＬＣにより分離した。

【0445】

中間体１
６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
５−ブロモピリジン−２−アミン（６．２ｇ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解し、クロロアセトン（５．７ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌しながら９０℃で１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた粗製の黄色固体を、ジクロロメタン中２〜１５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（６．１ｇ、８０．６％）を黄色固体として得た。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 9.03 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J 9.4 Hz, 1H), 2.56 (d, J 1.0 Hz, 3H).

【0446】

中間体２
６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を０℃に冷却し、撹拌しながらリン酸トリクロリド（３．７ｇ、２４．３１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。５分後、中間体１（２．７ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで５０℃で６時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を冷却し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物でクエンチし、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。粗残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（２．６ｇ、５３．７％）を純度６０％で得た。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 10.03 (s, 1H), 9.67 (d, J 1.2 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 2.70 (s, 3H).

【0447】

中間体３
６−［４−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド
中間体２（１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（９０３ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で撹拌し、次いで２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．７ｍＬ）を添加した。混合物を窒素で１０分間脱気した後、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（９３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３時間連続撹拌しながら１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。得られた粗物質を、ジクロロメタン中０〜６％メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（６６０ｍｇ、７１．１％）を無色固体として純度８５％で得た。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 10.08 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.11 (d, J 8.5 Hz, 2H), 8.05 (dd, J 9.2, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J 9.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).

【0448】

中間体４
｛６−［４−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メタノール
中間体３（７２０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。さらなる水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、１％トリエチルアミン含有ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（６２０ｍｇ、７２．７％）を純度８５％で得た。δ_H (250 MHz, CD₃OD) 8.69 (s, 1H), 8.12-7.93 (m, 4H), 7.75-7.53 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).

【0449】

中間体５
（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール
中間体２（１．６０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に懸濁させ、氷水浴中で０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２２８ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を用いてさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、次いでジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（６２０ｍｇ、６３．４％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.60 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).

【0450】

中間体６
６−ブロモ−３−（クロロメチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
中間体５（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中で撹拌した後、塩化チオニル（０．２７ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。反応混合物を窒素雰囲気下５５℃で１時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解し、真空下で濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返して、表題化合物（１０８ｍｇ、９９％）を粗塩化物として得た。LCMS m/z 242.

【0451】

中間体７
４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−３−オン
乾燥ＤＭＡ（１０．５ｍＬ）中の２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（３１６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．７４ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、乾燥ＤＭＦ（１０．５ｍＬ）中の中間体６（５５１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に溶解した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶媒を真空中で除去した。粗残渣を、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中２０％メタノールで溶出するシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇ）上で精製した。分取ＨＰＬＣを用いてさらに精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、１８％）を得た。δ_H (250 MHz, DMSO-d₆) 9.00-8.89 (br s, 1H), 8.03 (dd, J 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.30 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). LCMS m/z 373/375.

【0452】

中間体８
３−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−オン
中間体５（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１２４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を、１０ｍＬのマイクロ波管に入れた。メタンスルホン酸（０．２７ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、６３％）を淡黄色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.00-8.96 (m, 1H), 8.16 (dd, J 5.3, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J 9.4, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J 7.9, 5.3 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.54 (s, 3H). LCMS m/z 359/361.

【0453】

中間体９
２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−アミン
２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（１０ｇ、５５．８６ｍｍｏｌ）を圧力管内の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、１５Ｍ水酸化アンモニウム水溶液（２６ｍＬ）を添加した。管を密封し、１００℃で１８時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を冷却し、形成された固体を濾過した。反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、次いで水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を再度合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（７．７７ｇ、８７％）を綿毛状固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 3.81 (3H, s), 7.10 (1H, br s), 7.42 (1H, br s), 7.68 (1H, s). LCMS m/z 160.

【0454】

中間体１０
４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−オール
中間体９（７．７ｇ、４８．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。トリブロモボラン（１Ｍ、１９３ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に加温し、５日間連続撹拌した。反応混合物を、溶液が透明になるまでメタノールでゆっくりとクエンチし、次いで溶媒を真空中で除去した。粗残渣をメタノール（４×）と共沸させ、次いでジクロロメタン中１０％メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（８．２ｇ、９２％）をクリーム色固体としてＵＶ純度８０％で得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 7.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H).

【0455】

中間体１１
２−クロロ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−オン
中間体１０（２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に室温で溶解した。炭酸カリウム（３．４６ｇ、２５．０１ｍｍｏｌ）、続いてクロロアセチルクロリド（１．２ｍＬ、１５．０１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。クロロアセチルクロリド（１．２ｍＬ、１５．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（８００ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。δ_H (250 MHz, DMSO-d₆) 12.01 (s, 1H), 8.20 (d, J 11.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J 1.5 Hz, 2H).

【0456】

中間体１２
６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−オン
中間体１１（８００ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２．６７ｇ、０．０４ｍｏｌ）及び活性炭上Ｐｄ（ＯＨ）_２（１０重量／重量％）を、エタノール（４３ｍＬ）中に懸濁させ、窒素で脱気した。混合物を７５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、２０．７％）を白色固体として得た。δ_H (250 MHz, DMSO-d₆) 11.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.74 (s, 2H).

【0457】

中間体１３
８−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］−［１，４］オキサジン−７−オン
中間体１２（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、中間体５（７９．７６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を、１０ｍＬのマイクロ波管に入れた。メタンスルホン酸（０．１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１００％メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（６５ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.92 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.42 (br d, J 9.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J 9.4, 1.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).

【0458】

中間体１４
エチル（２Ｒ）−２−［（２−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］プロパノアート
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の２−ニトロピリジン−３−オール（５ｇ、３５．７ｍｍｏＬ）、（Ｓ）−乳酸エチル（４．１３ｍＬ、３５．７ｍｍｏＬ）及びトリフェニルホスフィン（１０．４ｇ、３９．３ｍｍｏＬ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。溶液を氷水浴中で０℃に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート（８．２２ｍＬ、３９．３ｍｍｏＬ）の溶液を滴下添加した。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。粗物質を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの溶離液を用いるシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、３４０ｇ）上で精製した。これに続いて、１００％ジクロロメタンで溶出するシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇ）上での第２の精製により、表題化合物（７．８４ｇ、９２％）を黄色油状物として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.15 (dd, J 4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J 8.4, 4.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 8.4, 1.1 Hz, 1H), 4.86 (q, J 6.8 Hz, 1H), 4.33-4.13 (m, 2H), 1.71 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.27 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS m/z 241.

【0459】

中間体１５
（２Ｒ）−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１４（７．８４ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ）を酢酸（２００ｍＬ）に溶解し、鉄粉（１８．２３ｇ、３２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下５０℃で６時間撹拌した後、室温に冷却し、１６時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空中で濃縮し、次いで残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×８０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。粗物質を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上で精製して、表題化合物（４．８２ｇ、９０％）を白色結晶性固体として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 9.58 (s, 1H), 8.03 (dd, J 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J 7.9, 5.0 Hz, 1H), 4.75 (q, J 6.9 Hz, 1H), 1.64 (d, J 6.9 Hz, 3H).

【0460】

中間体１６
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体５及び中間体１５から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.99-8.95 (m, 1H), 8.06 (dd, J 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.31 (dd, J 9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J 15.6Hz, 1H), 5.53 (d, J 15.6 Hz, 1H), 4.95 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H).

【0461】

中間体１７
１−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
中間体１３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体５及びキノリン−２（１Ｈ）−オンから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.34 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.90 (d, J 9.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J 3.9 Hz, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 6.76 (d, J 9.5 Hz,1H), 5.93 (s, 2H), 2.08 (s, 3H).

【0462】

中間体１８
１−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
中間体１３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体５及び３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから調製した。δ_H (250 MHz, CD₃OD) 8.52 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.26-7.15 (m, 3H), 7.04-6.95 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.70 (dd, J 9.2, 5.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).

【0463】

中間体１９
エチル２−（２−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）アセタート
２−フルオロ−６−ニトロフェノール（１０ｇ、６３．６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶解した。ブロモ酢酸エチル（７．７６ｍＬ、７０．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７．５９ｇ、１２７．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、次いで水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物（１１．５７ｇ、７４．７％）を暗黄色油状物として得た。δ_H (250 MHz, CDCl₃) 7.62 (dt, J 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J 10.9, 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (td, J 8.3, 4.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J 0.7 Hz, 2H), 4.24 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J 7.1 Hz, 3H).

【0464】

中間体２０
８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１５を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１９から調製して、表題化合物（５．２ｇ、９５％）をベージュ色結晶性固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 10.88 (s, 1H), 6.93 (td, J 8.1, 5.6 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J 10.0, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.72 (dt, J 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H).

【0465】

中間体２１
４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２０（１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、中間体５（２．１６ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．３５ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中に懸濁させ、反応混合物を０℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（azadicarboxylate）（１．７８ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液として１０分間かけて滴下添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、４時間撹拌した。溶媒を加熱せずに真空中で除去し、粗残渣を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇ）上で精製して、表題化合物（７６５ｍｇ、３２．１％）を白色固体として得た。δ_H (250 MHz, CDCl₃) 8.40 (s, 1H), 7.40 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.28-7.20 (d, 1H), 7.00-6.76 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).

【0466】

中間体２２
７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−アミノ−６−フルオロフェノール（５００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７６５ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで２Ｍ塩酸（５ｍＬ）を添加し、物質を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶媒を真空中で除去して、表題化合物（５４１ｍｇ、８７％）を褐色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 11.95 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.02 (ddd, J 10.4, 8.6, 0.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J 7.8, 0.8 Hz, 1H).

【0467】

中間体２３
３−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
中間体１３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体５及び中間体２３から調製した。表題化合物（８０．２ｍｇ、４１％）を淡橙色固体として単離した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.70 (d, J 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (td, J 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 7.02 (d, J 7.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.50 (s, 3H). LCMS m/z 376/378.

【0468】

中間体２４
５−クロロ−２Ｈ，３Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン
中間体１０（１．５ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．０ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌しながら加熱し、次いで室温に冷却した。塩酸（２Ｍ、５ｍＬ）を添加し、物質を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶媒を真空中で除去して、表題化合物（６０９ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。LCMS m/z 171.

【0469】

中間体２５
２Ｈ，３Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン
中間体２４（５０９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．８４ｇ、０．０３ｍｏｌ）及び二水酸化パラジウム（１０％、４１７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２９ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を７５℃で１時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空中で濃縮して、白色固体（６０ｍｇ）を得た。水相をイソプロパノール：クロロホルム（１：１）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、白色固体（６０ｍｇ）を得た。水相を真空中で濃縮した。粗固体を、ジクロロメタン中０〜６０％メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、白色固体（２０８ｍｇ）を得、表題化合物のギ酸塩の３バッチにわたる全収量（３２８ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。δ_H (250 MHz, DMSO-d₆) 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H).

【0470】

中間体２６
３−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−２−オン
中間体１３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体５及び中間体２５から調製した。δ_H (250 MHz, DMSO-d₆) 8.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.40-7.24 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).

【0471】

中間体２７
エチル（２Ｒ）−２−（２−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）プロパノアート
中間体１４を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−フルオロ−６−ニトロフェノール及びエチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノアートから調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 7.62 (dt, J 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J 11.0, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (td, J 8.3, 4.9 Hz, 1H), 4.93 (q, J 6.8 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 1.70 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.26 (t, J 7.1 Hz, 3H).

【0472】

中間体２８
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１５を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２７から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.14 (s, 1H), 6.92 (td, J 8.2, 5.2 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J 9.9, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 4.75 (q, J 6.8 Hz, 1H), 1.66 (d, J 6.8 Hz, 3H).

【0473】

中間体２９
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体５及び中間体２８から調製した。δ_H (250 MHz, DMSO-d₆) 8.61-8.57 (m, 1H), 7.43 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 9.5, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J 8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.66 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.46 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.93 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.52 (d, J 6.7 Hz, 3H).

【0474】

中間体３０
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−｛３−［（８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２１及びｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。δ_H (250 MHz, CDCl₃) 8.43-8.32 (m, 2H), 7.66 (dd, J 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 6.99-6.69 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.58 (s, 8H), 2.61 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).

【0475】

中間体３１
エチル４−（５−｛３−［（８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート
中間体３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２１及び中間体１５７から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.10 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.69 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.09-6.91 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.11 (2 x dq, J 7.0, 3.7 Hz, 2H), 2.76 (d, J 18.0 Hz, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.12 (dd, J 8.7, 3.8 Hz, 1H), 1.73 (ddt, J 15.6, 10.4, 5.5 Hz, 1H), 1.21 (t, J 7.1 Hz, 3H).

【0476】

中間体３２
エチル４−（５−｛３−［（８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート
中間体３１（２１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）及び酢酸エチル（７ｍＬ）に溶解した。活性炭上パラジウム（１０％、８４．８９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３回、続いて水素ガスで３回フラッシュした。反応混合物を水素雰囲気下室温で２日間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜３％メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、６４％）を得た。LCMS m/z 542.

【0477】

中間体３３
６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン（５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、クロロアセトン（４．２５ｍＬ、５２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いでさらなるクロロアセトン（２．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃でさらに４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）に再溶解し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で再抽出し、次いで合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（１．１８ｇ、２０％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.97 (d, J 7.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J 9.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H).
代替調製
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン（１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１−ブロモ−２，２−ジメトキシプロパン（１．１６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃で２１時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空下４０℃で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で処理し、相を分離した。水相をＮａＯＨ水溶液（３２重量／重量％）でｐＨ８に塩基性化し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ、次いで１５ｍＬ）で抽出した。有機相をプールし、真空下４０℃で濃縮して、表題化合物（０．９３ｇ、７８％）をベージュ色固体として得た。

【0478】

中間体３４
（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール
中間体３３（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中に懸濁させ、４０℃で１０分間加熱した。水中ホルムアルデヒド（３７％、３．１ｍＬ、４１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで冷却した。形成された固体を吸引下で濾過した。濾過ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、吸引下で乾燥させて、表題化合物（４８６．７ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.70 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J 9.7 Hz, 1H), 5.14 (t, J 5.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J 5.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).

【0479】

中間体３５
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２８（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、中間体３４（２５７．４１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２６０．６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中に懸濁させ、外部反応温度を−２５℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．２０ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた透明黄色溶液の撹拌を−２５℃で１０分間続け、次いで温度を４５分間かけて徐々に０℃に上昇させた。溶媒を真空中で除去した。残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中０〜１０％メタノールで溶出するシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇ）上で精製して、表題化合物（２７８ｍｇ、６０％）を黄色粉末として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.75 (d, J 6.7 Hz, 1H), 7.66-7.51 (m, 1H), 7.13 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 5.63 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.46 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.93 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.51 (d, J 6.7 Hz, 3H).

【0480】

中間体３６
エチル（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−６−ニトロフェノキシ）プロパノアート
中間体１４を調製するために用いた方法と同様の方法により、２，４−ジフルオロ−６−ニトロフェノール及びエチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノアートから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 7.89-7.80 (m, 2H), 4.93 (q, J 6.8 Hz, 1H), 4.10 (qq, J 7.2, 3.7 Hz, 2H), 1.50 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J 7.1 Hz, 3H).

【0481】

中間体３７
（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１５を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３６から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 10.94 (s, 1H), 6.94 (ddd, J 11.4, 9.4, 2.9 Hz, 1H), 6.56 (dt, J 9.1, 2.2 Hz, 1H), 4.76 (q, J 6.8 Hz, 1H), 1.44 (d, J 6.8 Hz, 3H).

【0482】

中間体３８
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−６，８−ジフルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び中間体３７から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.77 (d, J 6.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.21 (dt, J 10.5, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (td, J 11.4, 10.3, 2.7 Hz, 1H), 5.63 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H).

【0483】

中間体３９
エチル４−［５−（３−｛［（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート
中間体３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２９及び中間体１５７から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.10 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.69 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J 8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.71 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.95 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.11 (qq, J 7.0, 3.7 Hz, 2H), 2.77 (d, J 16.7 Hz, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.51 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.21 (t, J 7.1 Hz, 3H).

【0484】

中間体４０
エチル４−［５−（３−｛［（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
中間体３９（４７６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５．４ｍＬ）及び酢酸エチル（１５．４ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、続いて活性炭上パラジウム（１０％、１８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３回及び水素ガスで３回フラッシュした。反応混合物を水素ガス雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応混合物を活性炭上パラジウム（１０％、１８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で再処理し、次いで窒素ガスで３回及び水素ガスで３回フラッシュした。反応混合物を水素ガス雰囲気下で６時間撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（２２２．８ｍｇ、４６％）を得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.08 (d, J 3.4 Hz, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.68 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 7.00 (t, J 9.3 Hz, 1H), 5.71 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.96 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.10 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.88 (d, J 11.8 Hz, 0H), 2.68 (t, J 4.7 Hz, 1H), 2.34 (d, J 3.5 Hz, 3H), 2.11-1.90 (m, 4H), 1.86 (d, J 4.3 Hz, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.52 (dd, J 6.7, 2.4 Hz, 4H), 1.21 (td, J 7.1, 3.1 Hz, 3H).

【0485】

中間体４１
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキセタン−３−オール
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（５ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（７５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、７．３７ｍＬ）を滴下添加し、次いで反応混合物を３０分間エージングした後、オキセタン−３−オン（１．１３ｍＬ、１９．３１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に１時間加温した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を真空中で除去した。得られた粗製の褐色固体を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇ）上で精製して、表題化合物（１．５１ｇ、３６．５％）を黄色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.07 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.94 (d, J 6.8 Hz, 2H), 4.67 (d, J 6.8 Hz, 2H).

【0486】

中間体４２
５−ブロモ−２−｛３−［（トリメチルシリル）オキシ］オキセタン−３−イル｝ピリミジン
中間体４１（１．８１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−イミダゾール（０．７８ｍＬ、１１．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、クロロ（トリメチル）シラン（１．２９ｍＬ、１０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。得られた黄色油状物を、ヘプタン中０〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、５０ｇ）上で精製して、表題化合物（１．８３ｇ、７７％）を無色油状物として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.12 (s, 2H), 4.98 (d, J 7.0 Hz, 2H), 4.76 (d, J 7.0 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H).

【0487】

中間体４３
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−｛３−［（トリメチルシリル）オキシ］オキセタン−３−イル｝−ピリミジン
中間体４２（４．８８ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、次いでビス（ピナコラト）ジボロン（４．９０ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４．７４ｇ、４８．２８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素で１０分間脱気した後、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（６５７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に再溶解し、次いで水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空中で濃縮した。得られた褐色固体をヘプタンでスラリー化し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、次いで水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物（７．６５ｇ、収率６８％、純度５０％）を橙色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.00 (d, J 10.6 Hz, 2H), 5.00 (d, J 6.8 Hz, 2H), 4.75 (d, J 6.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H), -0.06 (s, 9H).

【0488】

中間体４４
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート
無水トルエン（５０ｍＬ）及びｍ−キシレン（１５ｍＬ）の混合物中の５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（５ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガス雰囲気下で撹拌しながら−７０℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（７．２ｍＬ）を１０分間かけて滴下添加した。得られた褐色スラリーを−７０℃で５０分間撹拌し、次いで無水トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート（３．３ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈した。粗残渣を、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。得られた暗褐色油状物を、ヘプタン中０〜９０％酢酸エチルで溶出するシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇ）上で精製して、表題化合物（３．４８ｇ、６０．１％）を黄色固体として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.84 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.35 (d, J 9.0 Hz, 2H), 4.22 (d, J 9.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).

【0489】

中間体４５
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−［（トリメチルシリル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート
中間体４２を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体４４から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.81 (s, 2H), 4.47 (d, J 9.6 Hz, 2H), 4.16 (d, J 9.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.03 (s, 9H).

【0490】

中間体４６
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−３−［（トリメチルシリル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート
中間体４３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体４５から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 9.04 (s, 2H), 4.52 (d, J 9.0 Hz, 2H), 4.17 (d, J 8.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 12H), 0.02 (s, 9H).

【0491】

中間体４７
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（３−｛［（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］メチル｝−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボキシラート
中間体３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３８及び中間体４６から調製し、続いて室温にてＴＢＡＦで処理した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.10 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.80 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.24 (dt, J 10.6, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J 11.6, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.93 (q, J 6.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.01 (d, J 6.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H).

【0492】

中間体４８
４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）テトラヒドロピラン−４−オール
中間体４１を調製するために用いた方法と同様の方法により、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンから調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.80 (s, 2H), 4.02-3.86 (m, 4H), 2.37 (ddd, J 13.1, 11.4, 6.3 Hz, 2H), 1.54 (dd, J 13.6, 2.0 Hz, 2H).

【0493】

中間体４９
［４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）テトラヒドロピラン−４−イル］オキシ（トリメチル）シラン
中間体４２を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体４８から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.80 (s, 2H), 3.90 (td, J 11.1, 2.5 Hz, 2H), 3.73 (dt, J 11.4, 4.1 Hz, 2H), 2.26 (ddd, J 14.1, 10.4, 4.4 Hz, 2H), 2.08-1.90 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).

【0494】

中間体５０
（トリメチル）｛４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−テトラヒドロピラン−４−イル｝オキシシラン
中間体４３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体４９から調製した。δ_H (250 MHz, CDCl₃) 9.02 (s, 2H), 3.92 (td, J 10.9, 2.6 Hz, 2H), 3.75 (dt, J 11.4, 4.1 Hz, 2H), 2.31 (ddd, J 14.3, 10.4, 4.4 Hz, 2H), 1.99 (d, J 13.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 12H), -0.06 (s, 9H).

【0495】

中間体５１
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブタン−１−オール
中間体４１を調製するために用いた方法と同様の方法により、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン及びシクロブタノンから調製した。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.80 (s, 2H), 2.57 (dddd, J 11.2, 5.2, 4.4, 2.5 Hz, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H), 1.93-1.76 (m, 2H).

【0496】

中間体５２
［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブトキシ］（トリメチル）シラン
中間体４２を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体５１から調製した。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.91 (s, 2H), 2.76 (tt, J 8.6, 3.1 Hz, 2H), 2.43 (qd, J 9.6, 2.7 Hz, 2H), 1.85 (tdd, J 13.1, 6.7, 3.3 Hz, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), -0.02 (s, 9H).

【0497】

中間体５３
（トリメチル）｛１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−シクロブトキシ｝シラン
中間体４３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体５２から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 9.03 (s, 2H), 2.79 (tt, J 8.6, 3.2 Hz, 2H), 2.53-2.41 (m, 2H), 1.86 (dddd, J 13.2, 9.9, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.36 (s, 12H),
-0.03 (s, 9H).

【0498】

中間体５４
１−（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１−オール
中間体３３（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのステンレス鋼圧力容器内の水（２０ｍＬ）中に懸濁させ、アセトアルデヒド（２０ｍＬ、３５６．４ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、反応混合物を８０℃で１０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成された固体を濾過により収集した。濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出すると、有機層で沈殿物が形成され、これを濾過により収集した。ヘプタンを残留有機層に添加（２０ｍＬ）すると、固体が形成され、これを形成されていた第１の固体と合わせ、ジクロロメタン（５ｍＬ）とすり混ぜた。この固体を有機層からの最初の固体と合わせて、表題化合物（６２０ｍｇ、５２％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.80 (d, J 7.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J 9.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J 3.8 Hz, 1H), 5.24 (qd, J 6.8, 4.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.9 Hz, 3H).

【0499】

中間体５５
（２Ｒ）−４−［１−（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチル］−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２８（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、中間体５４（２７５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２６５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気下で−３０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−３０℃から−２５℃の間に維持しながら、滴下添加した。得られた混合物を窒素下−２５℃で１０分間撹拌し、次いで４５分間かけて０℃に加温した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（２２７ｍｇ、３２．１％）を得た。LCMS: MH+ m/z 436.

【0500】

中間体５６
エチル２−（２−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパノアート
１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン（２ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（６．２ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）、続いてエチル２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノアート（２．５ｍＬ、１８．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間連続撹拌しながら８０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（１．９４ｇ、５６．９％）を黄色油状物として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 7.54 (dt, J 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J 10.4, 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (td, J 8.3, 5.0 Hz, 1H), 4.26 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.31 (t, J 7.1 Hz, 3H).

【0501】

中間体５７
８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１５を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体５６から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 10.81 (s, 1H), 6.90 (dt, J 23.6, 7.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J 7.0 Hz, 1H), 1.42 (s, 6H).

【0502】

中間体５８
４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体５７及び中間体３４から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.39 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).

【0503】

中間体５９
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（７−フルオロ−３−｛［（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート
中間体３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３５及び中間体４６から調製し、続いてＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦで処理した。LCMS: MH+ m/z 593.

【0504】

中間体６０
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン塩酸塩
中間体５９（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（２．５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を窒素下で９０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）とすり混ぜて、表題化合物（１９５ｍｇ、７２．８％）を淡黄色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.57 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 8.11-7.99 (m, 1H), 7.67-7.49 (m, 1H), 7.28 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.15-6.98 (m, 2H), 5.80-5.60 (m, 2H), 4.95 (q, J 6.6 Hz, 1H), 4.63-4.45 (m, 2H), 4.27-4.11 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H).

【0505】

中間体６１
エチル（２Ｒ）−２−［（６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）オキシ］プロパノアート
０℃に冷却したＤＭＦ（４０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノアート（２．０１ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．６８ｇ、０．０２ｍｏｌ）を少量ずつ添加し、撹拌を２０分間続けた。４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（３ｇ、０．０２ｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を別個のフラスコに入れ、反応混合物を０℃に冷却した。乳酸ナトリウム溶液をニトロピリミジン溶液に１５分間かけて０℃で滴下添加した。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（３×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、ヘプタン中１０〜６５％ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（０．９１ｇ、２１％）を黄色油状物として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.58 (s, 1H), 5.48 (q, J 7.1 Hz, 1H), 4.22 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.66 (d, J 7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J 7.1 Hz, 3H).

【0506】

中間体６２
（７Ｒ）−７−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−オン
エタノール（９ｍＬ）中の中間体６１（９００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭上パラジウム（１０重量／重量％、５０％湿潤、９０ｍｇ、５重量％）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３回、次いで水素ガスで３回フラッシュした。反応混合物を水素ガス雰囲気下周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト越しに濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸（９ｍＬ）で希釈し、鉄粉（１８３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いでセライトのパッド越しに濾過し、パッドを酢酸エチル（３×９ｍＬ）ですすいだ。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。水相をイソプロパノール／クロロホルム（１：１、２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物（２６０ｍｇ、４８％）を灰色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 11.04 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.10 (q, J 6.9 Hz, 1H), 1.51 (d, J 6.9 Hz, 3H).

【0507】

中間体６３
（７Ｒ）−５−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−７−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６２及び中間体９８から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.80 (d, J 1.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 5.61 (dd, J 16.6, 3.0 Hz, 1H), 5.57-5.49 (m, 1H), 5.28 (q, J 6.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (d, J 6.8 Hz, 3H).

【0508】

中間体６４
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−６，８−ジフルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３７及び中間体９８から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.10-8.72 (m, 2H), 7.24 (dt, J 10.5, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (td, J 8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H).

【0509】

中間体６５
３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］オキセタン−３−オール
中間体４３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体４１から調製した（反応時間１５時間）。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.99 (s, 2H), 4.96 (d, J 6.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J 6.5 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H).

【0510】

中間体６６
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２８及び中間体９８から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.75 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J 1.2 Hz, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 5.56 (d, J 16.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J 16.2 Hz, 1H), 4.78 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H),1.67 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H).

【0511】

中間体６７
４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体５７及び中間体９８から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.77 (d, J 10.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J 18.2 Hz, 1H), 7.19-6.88 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 2.31 (d, J 6.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H).

【0512】

中間体６８
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタン−１−オン
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシエテニル）−スタンナン（１５．８５ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５００ｍＬ）に溶解し、窒素で１０分間パージした。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．２３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２９ｍＬ）、続いて６Ｍ ＨＣｌ（１０６ｍＬ）を添加し、次いで混合物を室温で４時間激しく撹拌した。溶媒を真空中で除去し、混合物のｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）の添加によりｐＨ７に調整した。混合物を酢酸エチル（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中２０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（２．９９ｇ、６６％）を金色固体として得た。LCMS m/z 201/203.

【0513】

中間体６９
５−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン
中間体６８（０．５９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、窒素ガス雰囲気下０℃にて無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中で撹拌した。ＢＡＳＴ（トルエン中５０％溶液；３．８７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌し、次いで撹拌した氷／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に滴下添加した。有機層を分離し、粗残渣をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物（５８５ｍｇ、９０％）をトルエン中の褐色溶液として得、これをその後のステップにおいて直接使用した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.91 (s, 2H), 2.06 (t, J 18.6 Hz, 3H).

【0514】

中間体７０
２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
中間体４３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６９から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 9.10 (s, 2H), 2.06 (t, J 18.6 Hz, 3H), 1.36 (s, 12H).

【0515】

中間体７１
４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］−オキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン及び中間体９８から調製した。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.74 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, J 5.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J 5.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).

【0516】

中間体７２
２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１２を調製するために用いた方法と同様の方法により、６−ブロモ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 11.19 (s, 1H), 7.89 (dd, J 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H).

【0517】

中間体７３
４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体８８を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び中間体７２から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.14 (d, J 6.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).

【0518】

中間体７４
４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−３−オン
中間体８８を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体７２及び中間体９８から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.05-8.91 (m, 1H), 8.73 (dd, J 36.8, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.47 (d, J 32.4 Hz, 3H).

【0519】

中間体７５
エチル２−（２，４−ジフルオロ−６−ニトロフェノキシ）アセタート
中間体１９を調製するために用いた方法と同様の方法により、２，４−ジフルオロ−６−ニトロフェノールから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 7.88-7.81 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.13 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.18 (t, J 7.1 Hz, 3H).

【0520】

中間体７６
６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１５を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体７５から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 10.99 (s, 1H), 6.95 (ddd, J 11.1, 9.2, 2.9 Hz, 1H), 6.56 (dt, J 9.2, 2.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H).

【0521】

中間体７７
４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体８８を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び中間体７６から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.81 (d, J 6.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.10 (ddd, J 11.5, 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).

【0522】

中間体７８
［２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸
中間体９０を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−クロロピリミジン−５−イルボロン酸及び１，４−ジアゼパン−５−オンから調製した。LCMS MH+ m/z 237.

【0523】

中間体７９
エチル２−（２，４−ジフルオロ−６−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパノアート
中間体１９を調製するために用いた方法と同様の方法により、２，４−ジフルオロ−６−ニトロフェノール及びエチル２−ブロモ−２−メチルプロパノアートから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 7.88-7.79 (m, 2H), 4.14 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.21 (t, J 7.1 Hz, 3H).

【0524】

中間体８０
６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１５を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体７９から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 10.92 (s, 1H), 6.95 (ddd, J 11.1, 9.4, 2.8 Hz, 1H), 6.55 (dt, J 9.1, 2.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 6H).

【0525】

中間体８１
４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体８８を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び中間体８０から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.70 (d, J 6.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J 10.3 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.46 (s, 6H).

【0526】

中間体８２
メチル（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−６−ニトロフェノキシ）プロパノアート
中間体１４を調製するために用いた方法と同様の方法により、２，４−ジフルオロ−６−ニトロフェノール及びメチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノアートから調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 7.43-7.33 (m, 1H), 7.12 (ddd, J 10.8, 7.7, 3.1 Hz, 1H), 4.83 (q, J 6.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.67 (d, J 6.8 Hz, 4H), 1.43 (d, J 6.3 Hz, 1H), 1.26 (d, J 6.3 Hz, 1H).

【0527】

中間体８３
（２Ｓ）−６，８−ジフルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１５を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体８２から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.50 (s, 1H), 6.66-6.52 (m, 1H), 6.40 (d, J 8.3 Hz, 1H), 4.69 (q, J 6.8 Hz, 1H), 1.62 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J 6.2 Hz, 2H).

【0528】

中間体８４
（２Ｓ）−４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−６，８−ジフルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体８８を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体８３及び中間体９８から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.79 (s, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 5.62 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H).

【0529】

中間体８５
４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体８８を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体７６及び中間体９８から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.03 (s, 1H), 8.78 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.12 (ddd, J 11.5, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.45 (s, 6H).

【0530】

中間体８６
４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体８８を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体８０及び中間体９８から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.80 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dt, J 10.4, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J 11.6, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.46 (s, 6H).

【0531】

中間体８７
（２Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−（｛６−［２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６５及び中間体８４から調製した。LCMS MH+ m/z 495.

【0532】

中間体８８
（２Ｓ）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−６，８−ジフルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体８３（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、中間体３４（１．１７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．１９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物の外部温度を−２０℃に冷却した。無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．９０ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間かけて混合物に滴下添加し、反応混合物を、温度を−２０℃に維持しながら１０分間撹拌した。反応混合物を１．５時間かけて徐々に室温に加温し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）で希釈し、シリカ上に乾燥装填した。粗物質を、１５〜８０％酢酸エチル−ヘプタンで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（１．０６ｇ、６３％）をベージュ色粉末として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.76 (d, J 6.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.21 (dt, J 10.4, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J 11.6, 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.91 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H).

【0533】

中間体８９
３−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
中間体２２（０．９７ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、中間体３４（１．９７ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．９９ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）中に懸濁させ、混合物の外部温度を−２０℃に冷却した。無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．５１ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、１５〜２０分間かけて混合物に滴下添加した。反応混合物を、温度を−１０℃未満に維持しながら４５分間撹拌し、次いで徐々に室温に加温した。反応混合物を真空中でシリカ上に濃縮し、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇ）上で精製して、表題化合物（１．４４ｇ、５０％）を淡黄色固体として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.64 (d, J 6.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.10 (td, J 8.3, 4.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J 9.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J 7.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.66-1.37 (m, 4H).

【0534】

中間体９０
２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イルボロン酸
２−クロロピリミジン−５−イルボロン酸（１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．１９ｍＬ、２５．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を、２０℃にて１時間、エタノール（２５ｍＬ）中で撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと添加した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、表題化合物（９５０ｍｇ、７０％）をクリーム色固体として得た。δ_H (250 MHz, DMSO-d₆) 8.63 (s, 2H), 8.05 (s, 2H), 3.68 (ddd, J 23.4, 5.7, 3.9 Hz, 8H).

【0535】

中間体９１
２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
２−アミノ−４，６−ジフルオロフェノール（５ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃にてジクロロメタン（７ｍＬ）中で撹拌した。ブロモ（ジフルオロ）アセチルクロリド（３．８９ｍＬ、４１．３５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（７．２０ｍＬ、５１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて希釈し、次いで水（２×４０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物（１１．０２ｇ、８３％）を黒色油状物として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 7.06 (ddd, J 11.4, 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (dt, J 9.8, 2.3 Hz, 1H).

【0536】

中間体９２
２，２，６，８−テトラフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体９１（１１．０４ｇ、２８．８８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１．８４ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１２時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、次いで反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相のｐＨを確実に酸性になるように調整し、次いでイソプロパノール：クロロホルム（３０ｍＬ）を用いて再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。得られた粗製の粘性黒色油状物を、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルで精製して、表題化合物（４．５５ｇ、７１．２％）を淡桃色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 12.30 (s, 1H), 7.27 (ddd, J 11.0, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H).

【0537】

中間体９３
４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−２，２，６，８−テトラフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体８８を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び中間体９２から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.36 (d, J 6.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.86-6.70 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).

【0538】

中間体９４
２−｛２，４−ジフルオロ−６−［（｛７−フルオロ−６−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］フェノキシ｝−２，２−ジフルオロ酢酸
中間体３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体９３及び中間体１４９から調製し、続いて１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理した。LCMS m/z 565.

【0539】

中間体９５
２−（２，４−ジフルオロ−６−｛［（７−フルオロ−６−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］−ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝フェノキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸
中間体３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体９３及び中間体１４８から調製し、続いて１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理した。LCMS m/z 619.

【0540】

中間体９６
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体８８を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１５及び中間体９８から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.01 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J 1.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J 7.8, 4.9, 1.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.95 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H).

【0541】

中間体９７
４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］ピリド［４，３−ｂ］［１，４］−オキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンから調製した。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.78 (d, J 6.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13 (d, J 5.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J 5.5 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).

【0542】

中間体９８
（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メタノール
６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（９．６７ｇ、１１７．９ｍｍｏｌ）を、酢酸（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）に溶解した。ホルムアルデヒド水溶液（３７％、１８ｍＬ、２４１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１５時間静置した。反応混合物を８０℃でさらに４時間撹拌し、次いで室温で１５時間静置した。形成された固体を濾過により収集し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。固体の第２のバッチを濾液から得、水（３０ｍＬ）で洗浄した。固体の第３のバッチを濾液から得、水（３０ｍＬ）で洗浄した。固体を合わせ、真空中で乾燥させて、表題化合物（４．３１ｇ、７５．５％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.80 (d, J 1.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J 1.2 Hz, 1H), 5.29 (t, J 5.5 Hz, 1H), 4.81 (d, J 5.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H). LCMS m/z 242.

【0543】

中間体９９
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−オール
中間体４１を調製するために用いた方法と同様の方法により、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン及び３，３−ジフルオロシクロブタノンから調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.83 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.54-3.18 (m, 2H), 3.16-2.83 (m, 2H).

【0544】

中間体１００
５−ブロモ−２−｛３，３−ジフルオロ−１−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロブチル｝ピリミジン
中間体４２を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体９９から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.82 (s, 2H), 3.47 (ddd, J 14.7, 12.3, 9.3 Hz, 2H), 2.99 (ddd, J 14.6, 13.6, 12.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).

【0545】

中間体１０１
２−｛３，３−ジフルオロ−１−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロブチル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
中間体４３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１００から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 9.04 (s, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.98 (td, J 14.2, 11.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.26 (s, 16H).

【0546】

中間体１０２
５−ブロモ−２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エテニル｝ピリミジン
中間体６８（６．８７ｇ、３４．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．１４ｍＬ、５１．２３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）中で撹拌し、反応混合物を０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルトリフルオロメタンスルホナート（１３．５４ｇ、５１．２３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分後、混合物を室温に加温し、次いで１６時間静置した。反応混合物を水（３００ｍＬ）の添加によりクエンチした。二相に分離し、有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中１〜８％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（１０．２２ｇ、８２％）を薄黄色油状物として得た。LCMS m/z 315/317.

【0547】

中間体１０３
５−ブロモ−２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロプロピル｝ピリミジン
無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０７ｇ、０．０４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（８．４ｇ、３８．１９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を５０℃で３０分間加熱した。無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の中間体１０２（３．０１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に滴下添加した。反応混合物を５０℃で８５分間撹拌し、次いで室温で１６時間静置した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（３５０ｍＬ）を添加し、二相に分離した。水相を酢酸エチル（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×４００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中５〜４０％ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（１．８３ｇ、５６．５％）を薄黄色油状物として得た。LCMS m/z 329/331.

【0548】

中間体１０４
２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロプロピル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
中間体４３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１０３から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.88 (s, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.34-1.31 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).

【0549】

中間体１０５
（２Ｒ）−４−｛［６−（２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロプロピル｝ピリミジン−５−イル）−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３５及び中間体１０４から調製した。δ_H (250 MHz, DMSO-d₆) 8.76 (d, J 1.6 Hz, 2H), 8.53 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J 11.4 Hz, 1H), 7.09-6.71 (m, 3H), 5.52 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.76 (q, J 6.6 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.34 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.23-1.04 (m, 2H), 0.76 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

【0550】

中間体１０６
９−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
中間体９０を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン及び３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンから調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.62 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.13 (d, J 11.2 Hz, 4H), 3.92 (dd, J 10.8, 2.1 Hz, 4H), 1.33 (s, 12H).

【0551】

中間体１０７
２−｛５−［７−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−イル｝−プロパン−２−オール
中間体３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.05 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.68 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J 11.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.14 (t, J 5.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J 5.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).

【0552】

中間体１０８
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体８８を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１５及び中間体３４から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.14 (d, J 6.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.53 (d, J 2.3 Hz, 2H), 4.93 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.47 (d, J 6.7 Hz, 3H).

【0553】

中間体１０９
エチル（２Ｒ）−２−（３，４，６−トリフルオロ−２−ニトロフェノキシ）プロパノアート
中間体５６を調製するために用いた方法と同様の方法により、１，２，４，５−テトラフルオロ−３−ニトロベンゼン及びエチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロパノアートから調製した。LCMS m/z 294.

【0554】

中間体１１０
（２Ｒ）−５，６，８−トリフルオロ−２−メチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１５を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１０９から調製した。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 11.30 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 4.81 (q, J 6.8 Hz, 1H), 1.47 (d, J 6.8 Hz, 3H).

【0555】

中間体１１１
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−５，６，８−トリフルオロ−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体９８及び中間体１１０から調製した。LCMS m/z 448.

【0556】

中間体１１２
４−ベンジル−８−フルオロ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
０℃の中間体２０（１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。５分後、臭化ベンジル（１．６４ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで水でクエンチし、３回に分けてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を３回に分けてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜８０％酢酸エチルで溶出する勾配シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４００ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。LCMS m/z 258.

【0557】

中間体１１３
４−ベンジル−８−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン
０〜５℃のＴＨＦ中の中間体１１２（０．４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．７４ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却した。酢酸（２ｍＬ）を添加し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．０９ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで０℃に再度冷却した。混合物を水でクエンチし、室温で終夜撹拌し、３回に分けてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を３回に分けてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜８０％酢酸エチルで溶出する勾配シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を約５０％含有する透明油状物（３３６ｍｇ）を得た。混合物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS m/z 258.

【0558】

中間体１１４
８−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
エタノール中の中間体１１３（０．３３６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭上パラジウム（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）（Ｄｅｇｕｓｓａ、１０％、５０重量／重量％Ｈ_２Ｏ）を添加した。混合物を窒素でフラッシュし、水素雰囲気下に置いた。室温で２時間撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜８０％酢酸エチルで溶出する勾配シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ、５０％）を淡黄色油状物として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 6.64-6.72 (m, 1H), 6.50 (ddd, J 10.6, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.40 (dt, J 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J 10.5, 2.8 Hz, 1H), 3.80-3.89 (m, 1H), 3.55-3.68 (m, 1H), 1.23 (d, J 6.4 Hz, 3H).

【0559】

中間体１１５
４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン
例２について記載した方法と同様の方法を利用して、中間体３４から、塩化チオニルで処理し、続いて得られた物質と中間体１１４とを炭酸カリウムの存在下で反応させることにより調製した。表題化合物（２０ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.08 (d, J 6.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J 8.4 Hz, 1H), 6.74-6.80 (m, 1H), 6.57-6.63 (m, 2H), 4.66 (d, J 15.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J 15.0 Hz, 1H), 4.04 (q, J 8.9 Hz, 2H), 2.87-2.92 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.05 (d, J 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z 409.

【0560】

中間体１１６
４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
０℃のＤＭＦ中の中間体６（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．９４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．１７２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、水でクエンチした。沈殿物を濾別し、水で洗浄して、表題化合物（１６５ｍｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。

【0561】

中間体１１７
スピロ［４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３−オン
ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の６−ブロモスピロ［４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３−オン（１．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（１８ｍＬ）中の活性炭上パラジウム（０．１７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を脱気し、次いで水素バルーン下室温で３時間撹拌した。さらなる分量の活性炭上パラジウム（０．０２ｇ）を添加し、反応混合物を水素バルーン下室温で３日間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、表題化合物（９８０ｍｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次の段階において直接使用した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 10.70 (br s, 1H), 7.00-6.85 (m, 4H), 1.26-1.12 (m, 4H).

【0562】

中間体１１８
４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び中間体１１７から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.75 (d, J 6.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.95 (dd, J 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 4H).

【0563】

中間体１１９
メチル（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）プロパノアート
中間体１４を調製するために用いた方法と同様の方法により、４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェノール及び（Ｓ）−乳酸メチルから調製した。δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7.74 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 4.90 (q, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.66 (d, 3H).

【0564】

中間体１２０
（２Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１５を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１１９から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 10.95 (br s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.80 (q, 1H), 1.45 (d, 3H).

【0565】

中間体１２１
メチル（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシラート
中間体１２０（０．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｈｅｒｒｍａｎｎ触媒（０．０５５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．０６７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（０．６２１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．５３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（６ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、０〜５０％）により精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、定量的）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 11.00 (br s, 1H), 7.42 (dd, J 10.8, 1.9 Hz, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 4.91 (dd, J 13.6, 6.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.8 Hz, 3H).

【0566】

中間体１２２
メチル（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシラート
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び中間体１２１から調製した。LCMS m/z 480.

【0567】

中間体１２３
エチル（２Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノキシ）プロパノアート
中間体５６を調製するために用いた方法と同様の方法により、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン及びＤ−乳酸（＋）−エチルから調製した。LCMS m/z 276.

【0568】

中間体１２４
（２Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２−メチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１５を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１２３から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 10.80 (br s, 1H), 7.01 (ddd, J 10.5, 9.1, 7.9 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J 9.0, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 4.82 (q, J 6.8 Hz, 1H), 1.46 (d, J 6.8 Hz, 3H).

【0569】

中間体１２５
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−７，８−ジフルオロ−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び中間体１２４から調製した。LCMS m/z 440.

【0570】

中間体１２６
エチル１−（２−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）シクロプロパンカルボキシラート
中間体５６を調製するために用いた方法と同様の方法により、２，３−ジフルオロニトロベンゼン及びエチル１−ヒドロキシシクロプロパン−カルボキシラートから調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 7.73 (dt, J 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J 12.7, 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dt, J 8.3, 4.8 Hz, 1H), 4.17 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.50-1.37 (m, 4H), 1.16 (t, J 7.1 Hz, 3H).

【0571】

中間体１２７
８−フルオロスピロ［４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３−オン
中間体１５を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１２６から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 10.00 (br s, 1H), 7.00-6.85 (m, 2H), 6.75 (dt, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 1.32-1.20 (m, 4H).

【0572】

中間体１２８
４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び中間体１２７から調製した。LCMS m/z 434.

【0573】

中間体１２９
エチル（２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）プロパノアート
中間体１４を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロフェノール及びＬ−乳酸（−）−エチルから調製した。LCMS m/z 292.

【0574】

中間体１３０
（２Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１５を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１２９から調製した。LCMS (負イオン) m/z 214.

【0575】

中間体１３１
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−８−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体９８及び中間体１３０から調製した。LCMS (負イオン) m/z 439/441.

【0576】

中間体１３２
エチル（２Ｒ）−２−（２−クロロ−６−ニトロフェノキシ）プロパノアート
中間体１４を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−クロロ−６−ニトロフェノール及びＬ−乳酸（−）−エチルから調製した。LCMS m/z 274.

【0577】

中間体１３３
（２Ｒ）−８−クロロ−２−メチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１５を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１３２から調製した。LCMS (負イオン) m/z 196.

【0578】

中間体１３４
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−８−クロロ−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体９８及び中間体１３３から調製した。LCMS m/z 421/423.

【0579】

中間体１３５
２−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
中間体３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体９８及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。LCMS m/z 300.

【0580】

中間体１３６
エチル（２Ｒ）−２−｛［６−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロパノアート
中間体１４を調製するために用いた方法と同様の方法により、６−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール及びＬ−乳酸（−）−エチルから調製した。LCMS (負イオン) m/z 311.

【0581】

中間体１３７
（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１５を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１３６から調製した。LCMS (負イオンモード) m/z 265.

【0582】

中間体１３８
（２Ｒ）−２−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１２を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１３７から調製した。LCMS m/z 233.

【0583】

中間体１３９
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−２−メチル−８−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体９８及び中間体１３８から調製した。LCMS m/z 456/458.

【0584】

中間体１４０
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
中間体１２０（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（６ｍＬ）中のシアン化銅（Ｉ）（２０７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）とともに、マイクロ波照射下２２０℃で４０分間加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（×５）で希釈し、水、１：１ 水／ブライン及びブライン（３回に分けて）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、５８．９％）を白色結晶性固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 10.95 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H, J 10.1, 2.2 Hz), 6.88 (t, 1H, J 1.9 Hz), 4.81 (q, 1H, J 6.8 Hz), 1.46 (d, 3H, J 6.8 Hz). LCMS m/z 205.

【0585】

中間体１４１
エチル（２Ｓ）−２−（２−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）プロパノアート
中間体１４を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−フルオロ−６−ニトロフェノール及びエチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノアートから調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 7.77 (dt, 1H, J 8.3, 1.6 Hz), 7.66 (ddd, 1H, J 11.8, 8.4, 1.6 Hz), 7.32 (td, 1H, J 8.3, 5.0 Hz), 4.99 (qd, 1H, J 6.8, 1.0 Hz), 4.10 (qd, 2H, J 7.1, 1.2 Hz), 1.50 (dd, 3H, J 6.8, 0.5 Hz), 1.14 (t, 3H, J 7.1 Hz).

【0586】

中間体１４２
（２Ｓ）−８−フルオロ−２−メチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１５を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１４１から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 10.86 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.76 (q, 1H, J 6.8 Hz), 1.44 (d, 3H, J 6.8 Hz).

【0587】

中間体１４３
（２Ｓ）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び中間体１４２から調製した。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.76 (d, 1H, J 6.7 Hz), 7.73 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J 9.6 Hz), 5.65 (m, 1H, J 6.8 Hz), 5.50 (m, 1H, J 6.8 Hz), 5.10 (q, 1H, J 6.8 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.55 (d, 3H, J 6.8 Hz).

【0588】

中間体１４４
４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２０及び中間体９８から調製した。LCMS m/z 391.

【0589】

中間体１４５
４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体９８及び中間体１１７から調製した。LCMS m/z 399.

【0590】

中間体１４６
４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−８−フルオロスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体９８及び中間体１２７から調製した。LCMS m/z 417.

【0591】

中間体１４７
２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イルボロン酸
中間体９０を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−クロロピリミジン−５−イルボロン酸及びピペラジン−２−オンから調製した。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.65 (s, 2H), 8.14 (s, 2H), 8.11 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.26 (m, 2H).

【0592】

中間体１４８
１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−アゼチジン−３−オール
中間体９０を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン及び３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オールから調製した。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.53 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 4.32 (d, J 10.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J 10.8 Hz, 2H), 1.29 (s, 12H).

【0593】

中間体１４９
３−メチル−１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−オール
中間体９０を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン及び３−メチルアゼチジン−３−オールから調製した。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.45 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 3.92 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.28 (s, 12H).

【0594】

中間体１５０
２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イルボロン酸
中間体９０を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−クロロピリミジン−５−イルボロン酸及び３，３−ジフルオロアゼチジンから調製した。

【0595】

中間体１５１
（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール
水（１５ｍＬ）及び酢酸（１５ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（６．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）の混合物を、水（８ｍＬ）中のホルムアルデヒド（４．１５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＨＣｌ（６Ｎ、１５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を、ｐＨ８になるまでＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、１５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理し、次いでＤＣＭ中に（３回に分けて）抽出し、ＮａＳＯ_４で脱水し、蒸発させた。得られた粗製の白色固体を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、２４％）を白色粉末として得た。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.09 (d, 1H, J 9.4 Hz), 7.30 (d, 1H, J 9.4 Hz), 5.13 (t, 1H, J 5.5 Hz), 4.76 (d, 2H, J 5.4 Hz), 2.40 (s, 3H). LCMS m/z 198.

【0596】

中間体１５２
（２Ｒ）−４−［（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２８及び中間体１５１から調製した。LCMS m/z 361.

【0597】

中間体１５３
エチル４−メチル−１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボキシラート
中間体９０を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン及びエチル４−メチルピペリジン−４−カルボキシラートから調製した。

【0598】

中間体１５４
２−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリミジン−５−イルボロン酸
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（９．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中２．２５Ｍ）中に懸濁させ、反応混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮した。得られた白色固体に、２−クロロピリミジン−５−イルボロン酸（５．５８ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（９．９０ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を約１／３の容量にまで濃縮し、次いでさらなる水（１００ｍＬ）を添加した。オフホワイトの固体沈殿物を濾過し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（８．９ｇ、８６％）をオフホワイトの粉末として得た。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.59 (2H, s), 8.02 (2H, s), 4.45 (2H, dd, J 13.1, 3.4 Hz), 3.62 (3H, s), 2.98 (2H, br d, J 12.4 Hz), 2.77 (1H, s), 2.59 (2H, br s), 1.66-1.63 (2H, m), 1.38-1.33 (2H, m). LCMS m/z 292.

【0599】

中間体１５５
エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ／エチルベンゼン中のリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ、５．５５ｍＬ）を、不活性雰囲気下−７８℃で、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（９００ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加し、混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１．９８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。混合物をＮａＨＳＯ_４でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、次いで０．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた物質（１．９ｇ、８３％）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、次いでビス（ピナコラト）ジボロン（１．６８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で５分間脱気した。ビス［３−（ジフェニルホスファニル）−シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（１０８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中１０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を２つのバッチ（４４０ｍｇ、収率２６％、純度７３％；及び３６２ｍｇ、収率１２％、純度４２％）で無色油状物として得た。LCMS m/z 281.

【0600】

中間体１５６
エチル４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート
中間体３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１５５及び５−ブロモ−２−ヨードピリミジンから調製した。

【0601】

中間体１５７
エチル４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート
中間体４３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１５６から調製した。

【0602】

中間体１５８
２−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリミジン−５−イルボロン酸
中間体９０を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−クロロピリミジン−５−イルボロン酸及び６−オキサ−３−アザビシクロ−［３．１．１］ヘプタンから調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 1.84 (d, J 8.9 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.63 (d, J 14.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J 14.2 Hz, 2H), 4.68 (d, J 6.1 Hz, 2H), 8.08 (s, 2H), 8.67 (s, 2H).

【0603】

中間体１５９
２−（６，６−ジオキソ−６λ^６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イルボロン酸
中間体９０を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−クロロピリミジン−５−イルボロン酸及び６，６−ジオキソ−６λ^６−チア−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンから調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.61 (2H, s), 8.10 (2H, s), 4.50 (4H, s), 4.28 (4H, s).

【0604】

中間体１６０
６−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタン
中間体９０を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン及び３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンから調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.41 (s, 2H), 4.46 (t, 2H, J 7.5 Hz), 4.32 (dd, 2H, J 10.7, 1.5 Hz), 4.15 (dd, 2H, J 10.8, 1.7 Hz), 2.87 (t, 2H, J 7.5 Hz), 1.27 (s, 12H).

【0605】

中間体１６１
（２Ｒ）−８−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体１２０（０．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（１．６ｍＬのシクロヘキサン中１．６Ｍ溶液、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでアセトン（０．１９ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。さらに−７８℃で１時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、室温に加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、０〜１００％）により精製して、表題化合物（１３２ｍｇ、４７％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 10.70 (br s, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.86-6.85 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.72 (q, J 6.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H). LCMS m/z 238.

【0606】

中間体１６２
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び中間体１６１から調製した。表題化合物を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。LCMS m/z 480.

【0607】

中間体１６３
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−７，８−ジフルオロ−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体９８及び中間体１２４から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.80 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 5.64 (d, 1H, J 16.7 Hz), 5.51 (d, 1H, J 16.7 Hz), 5.00 (q, 1H, J 6.7 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 427.8.

【0608】

中間体１６４
４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２０（２．９７ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）及び中間体３４（５．０６ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ）をトルエン（４５ｍＬ）中に懸濁させ、次いでトルエン（１０ｍＬ）中の（トリブチル−λ^５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（６．０６ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を９５℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。得られたスラリーをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、濾過ケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブン内で乾燥させて、表題化合物（４．０５ｇ、５６％）をベージュ色固体として得た。δ_H (250 MHz, DMSO-d₆) 8.82 (d, J 6.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 1H), 7.08-6.93 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).

【0609】

中間体１６５
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１６４を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び中間体１３３から調製した。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.72 (d, J 6.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J 6.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J 16.2, 8.9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J 8.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.42 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.78 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.59 (d, J 6.8 Hz, 3H).

【0610】

中間体１６６
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−｛［７−フルオロ−６−（４−メタンスルフィニルフェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３５及び４−（メタンスルフィニル）フェニルボロン酸から調製した。LCMS m/z 482.

【0611】

中間体１６７
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［４−（７−フルオロ−３−｛［（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］（メチル）オキソ−λ^６−スルファニリデン｝アセトアミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１６６（８４％、２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（アセタト−κＯ）ジロジウム（Ｒｈ−Ｒｈ）（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（７９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（アセチルオキシ）（フェニル）−λ^３−ヨーダン（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッド越しに濾過し、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。粗残渣を、酢酸エチル：ヘプタン、続いてＤＣＭ：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨフラッシュで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。LCMS m/z 593.

【0612】

中間体１６８
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）（メチル）オキソ−λ^６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（メタンスルフィニル）ベンゼン（５ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（３．６８ｇ、９１．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（アセタト−κＯ）ジロジウム（Ｒｈ−Ｒｈ）（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．１６ｇ、４５．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（アセチルオキシ）（フェニル）−λ^３−ヨーダン（１１．０ｇ、３４．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでセライト越しに濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．７ｇ、９７％）を薄黄色油状物として得、これは静置すると結晶化した。LCMS m/z 332.

【0613】

中間体１６９
（４−ブロモフェニル）（イミノ）メチル−λ^６−スルファノン
例１３７を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１６８から調製した。LCMS m/z 236.

【0614】

中間体１７０
イミノ（メチル）［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−λ^６−スルファノン
中間体４３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１６９から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.00 (q, J 8.0 Hz, 4H), 3.09 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).

【0615】

中間体１７１
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［メチル（オキソ）［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−λ^６−スルファニリデン］アミノ｝アセタート
ＮａＨ（６０％、０．１１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１７０（０．５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）で処理した。室温に加温した後、混合物を終夜撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で減量した。得られた褐色ガム状物をヘプタンとすり混ぜて、表題化合物（０．３４ｇ、４８％）を黄褐色固体として得た。LCMS m/z 314.

【0616】

中間体１７２
５−ブロモ−２−（メタンスルフィニル）ピリジン
ＮａＩＯ_４（９．５６ｇ、４４．６９ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍＬ）中のスラリーとして、酢酸（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（メチルスルファニル）ピリジン（２．４ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。この後、無色の沈殿物が形成されていた。混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、そこで沈殿物が溶解した。水性酸性混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加により塩基性化し、得られた物質をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で減量した。得られた粗製の琥珀色ガラス状物（２．５２ｇ）は、静置すると固化した。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．０４ｇ、７９％）を淡黄色油状物として得、これは静置すると固化した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.68 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J 8.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H).

【0617】

中間体１７３
Ｎ−［（５−ブロモピリジン−２−イル）（メチル）オキソ−λ^６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
中間体１６８を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１７２から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.79 (d, J 1.4 Hz, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 8.18 (dd, J 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H).

【0618】

中間体１７４
（５−ブロモピリジン−２−イル）（イミノ）メチル−λ^６−スルファノン
例１３７を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１７３から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.88 (d, J 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J 8.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.17 (s, 3H).

【0619】

中間体１７５
イミノ（メチル）［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］−λ^６−スルファノン
中間体４３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１７４から調製した。δ_H (250 MHz, CDCl₃) 8.77 (s, 1H), 8.30 (d, J 6.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J 5.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).

【0620】

中間体１７６
５−ブロモ−２−（メタンスルフィニル）−４−メチルピリジン
中間体１７２を調製するために用いた方法と同様の方法により、５−ブロモ−２−（メタンスルファニル）−４−メチルピリジンから調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.62 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).

【0621】

中間体１７７
Ｎ−［（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）（メチル）オキソ−λ^６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
中間体１６８を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１７６から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).

【0622】

中間体１７８
１−ブロモ−４−［（トリフルオロメタン）スルフィニル］ベンゼン
ｍ−ＣＰＢＡ（７３％、６００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少量ずつ添加し、反応混合物を撹拌しながら室温に１８時間加温した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。得られた無色油状物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４１７ｍｇ、７４．６％）を無色油状物として得、これは静置すると固化した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 7.78-7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J 8.4 Hz, 2H).

【0623】

中間体１７９
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）（オキソ）（トリフルオロメチル）−λ^６−スルファニリデン］アセトアミド
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１Ｍ、１．７ｍＬ）を、アセトニトリル（６０μＬ）中の中間体１７８（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）、過マンガン酸カリウム（１７５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物をハイドロサルファイトナトリウムで清澄化し、水（１５ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたオフホワイトの固体を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、４２．２％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 7.90 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J 8.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H).

【0624】

中間体１８０
（４−ブロモフェニル）（イミノ）（トリフルオロメチル）−λ^６−スルファノン
例１３７を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１７９から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.00 (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J 8.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H).

【0625】

中間体１８１
イミノ［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］（トリフルオロメチル）−λ^６−スルファノン
中間体４３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１８０から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.12 (d, J 8.2 Hz, 2H), 8.04 (d, J 8.3 Hz, 2H), 3.59 (s, 1H), 1.36 (s, 12H).

【0626】

中間体１８２
５−ブロモ−２−（エタンスルフィニル）ピリジン
中間体１７２を調製するために用いた方法と同様の方法により、５−ブロモ−２−（エチルスルファニル）ピリジンから調製した。δ_H (250 MHz, CDCl₃) 8.68 (d, J 2.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J 8.3 Hz, 1H), 3.28-3.07 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 1H), 1.20 (t, J 7.4 Hz, 3H).

【0627】

中間体１８３
Ｎ−［（５−ブロモピリジン−２−イル）（エチル）オキソ−λ^６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
中間体１６８を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１８２から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.80-8.77 (m, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 3.86-3.72 (m, 2H), 1.36 (t, J 7.4 Hz, 3H).

【0628】

中間体１８４
３−ブロモ−６−（メタンスルフィニル）−２−メチルピリジン
中間体１７２を調製するために用いた方法と同様の方法により、３−ブロモ−２−メチル−６−（メチルスルファニル）ピリジンから調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.04 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J 8.2 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).

【0629】

中間体１８５
Ｎ−［（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）（メチル）オキソ−λ^６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
中間体１６８を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１８４から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.14 (d, J 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J 8.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.75 (s, 3H).

【0630】

中間体１８６
１，３−ジメチル２−［（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）メチル］−２−メチルプロパンジオアート
０℃の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、２．８９ｇ、７２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１，３−ジメチル２−メチルプロパンジオアート（７．６５ｍＬ、５７．４８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１３．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌反応混合物に滴下添加し、撹拌を０℃で４５分間続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物（１５．８４ｇ、９０．５％）を橙色油状物として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 7.65-7.60 (m, 1H), 7.32 (td, J 8.2, 5.5 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.68 (d, J 2.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 6H), 1.26 (d, J 1.7 Hz, 3H).

【0631】

中間体１８７
メチル５−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート
酢酸（２５０ｍＬ）中の中間体１８６（９５％、１５．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（１１．２ｇ、０．２ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を７５℃で２．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライトに通して濾過し、次いで真空下で濃縮した。水（３００ｍＬ）を残渣に添加し、続いて約ｐＨ２になるまで２Ｍ ＨＣｌを添加した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、表題化合物（１１．３ｇ、９０％）をベージュ色固体として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 7.96 (s, 1H), 7.14 (td, J 8.2, 5.9 Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 6.56 (d, J 7.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.59 (d, J 16.3 Hz, 1H), 2.82 (d, J 16.3 Hz, 1H), 1.55 (s, 4H).

【0632】

中間体１８８
５−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
中間体１８７（５．００ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム水溶液（２Ｍ、４２ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で３０分間加熱した後、室温に冷却した。混合物を３Ｍ ＨＣｌで酸性化し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ガス発生が止むまでＮ_２下１７０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで粗製の褐色固体を沸騰ＥｔＯＡｃから再結晶して、表題化合物（２．４２ｇ、６０．９％）をベージュ色固体として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 7.96 (s, 1H), 7.13 (td, J 8.1, 6.0 Hz, 1H), 6.74 (t, J 8.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J 7.9 Hz, 1H), 3.21-3.05 (m, 1H), 2.72-2.51 (m, 2H), 1.31 (d, J 6.5 Hz, 3H).

【0633】

中間体１８９
１−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−５−フルオロ−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
中間体１６４を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び中間体１８８から調製した。δ_H (250 MHz, CDCl₃) 8.44 (d, J 6.5 Hz, 1H), 7.22-7.09 (m, 2H), 6.86 (d, J 8.3 Hz, 1H), 6.77 (t, J 8.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J 16.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J 16.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J 15.6, 5.6 Hz, 1H), 2.82-2.64 (m, 1H), 2.51 (s, 4H), 1.36 (d, J 6.8 Hz, 3H).

【0634】

中間体１９０
１−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−５−フルオロ−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（エナンチオマーＡ）
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ）カラムを用いるＳＦＣにより、中間体１８９から調製した。溶離液は４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２（ジエチルアミンをモディファイアーとして添加）であった。２３４ｎｍの波長で流速は５０ｍＬ／分であった。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.43 (d, J 6.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.86 (d, J 8.3 Hz, 1H), 6.76 (t, J 8.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J 16.3 Hz, 1H), 5.24 (d, J 16.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.73 (tt, J 12.7, 6.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (dd, J 16.0, 11.2 Hz, 4H), 1.36 (d, J 6.9 Hz, 3H).

【0635】

中間体１９１
１−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−５−フルオロ−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（エナンチオマーＢ）
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ）カラムを用いるＳＦＣにより、中間体１８９から調製した。溶離液は４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２（ジエチルアミンをモディファイアーとして添加）であった。２３４ｎｍの波長で流速は５０ｍＬ／分であった。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.43 (d, J 6.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.86 (d, J 8.3 Hz, 1H), 6.76 (t, J 8.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J 16.3 Hz, 1H), 5.24 (d, J 16.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J 15.9, 5.6 Hz, 1H), 2.73 (tt, J 12.8, 6.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (dd, J 16.0, 11.1 Hz, 4H), 1.36 (d, J 6.9 Hz, 3H).

【0636】

中間体１９２
２，２−ジクロロ−３−オキソシクロブチル２，２−ジメチルプロパノアート
ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中のピバル酸ビニル（３０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）及び亜鉛（３１ｇ、４７４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロアセチルクロリド（３４ｍＬ、３０４ｍｍｏｌ）の溶液を、水浴中で反応温度を１５〜３０℃に維持しながら２．５時間かけて滴下添加した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）でよく洗浄した。濾液を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物（純度８０％で６８ｇ、９７％）を橙色液体として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 5.40 (dd, J 8.4, 6.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J 18.9, 8.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J 18.9, 6.2 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).

【0637】

中間体１９３
３−オキソシクロブチル２，２−ジメチルプロパノアート
亜鉛（７４ｇ、１．１ｍｏｌ）を酢酸（２００ｍＬ）に撹拌しながら添加し、懸濁液を氷浴中で冷却した。酢酸（３００ｍＬ）中の中間体１９２（８０％、６８ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間撹拌し、次いで濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、次いで水（３×２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×２５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。得られた褐色油状物（３０ｇ）を、ヘプタン中０〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上での乾燥フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１ｇ、２８％）を透明無色油状物として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 5.26-5.19 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).

【0638】

中間体１９４
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブチル２，２−ジメチルプロパノアート
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１６．７ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に撹拌しながら溶解し、Ｎ_２下で−７８℃に冷却した。ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２３．５ｍＬ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体１９３（１０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）をドライアイス浴中で冷却し、一度に添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を室温に加温し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．６ｇ、３５％）を黄色固体として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.78 (s, 2H), 5.22-5.14 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).

【0639】

中間体１９５
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジオール
中間体１９４（９０％、６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（１１．３ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物（２．９４ｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.98 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.08 (d, J 6.2 Hz, 1H), 4.09-3.92 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 2H).

【0640】

中間体１９６
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−オン
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体１９５（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで得られた懸濁液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で再抽出し、次いで合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３７ｇ、６９％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.04 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.69-3.55 (m, 2H), 3.37-3.21 (m, 2H).

【0641】

中間体１９７
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロブタン−１−オン
中間体１９６（１．３７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に撹拌しながら溶解し、０℃に冷却した。１Ｈ−イミダゾール（１．９ｇ、２８．１８ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６ｇ ７９％）を淡橙色油状物として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.06 (s, 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

【0642】

中間体１９８
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチルシクロブタン−１−オール
中間体１９７（１．３５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で乾燥ジエチルエーテル（４０ｍＬ）に撹拌しながら溶解し、次いで氷浴を用いて０℃に冷却した。ジエチルエーテル中メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、２．５２ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた黄色油状物を、ヘプタン中０〜１００％ＤＣＭ、続いてＤＣＭ中０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、シス及びトランス異性体の混合物である表題化合物（１．１９ｇ、８４％）を透明油状物として得た。
主異性体、存在率約７０％：δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.79 (s, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), -0.14 (s, 6H).
副異性体、存在率約３０％：δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.79 (s, 2H), 2.78-2.63 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).

【0643】

中間体１９９
５−ブロモ−２−｛（１ｓ，３ｓ）−１，３−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロブチル｝ピリミジン
中間体１９７を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１９５から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.76 (s, 2H), 4.07 (p, J 7.1 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J 9.5, 6.9, 3.0 Hz, 2H), 2.42 (ddd, J 12.2, 6.3, 2.5 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H), -0.06 (s, 6H).

【0644】

中間体２００
２−｛（１ｓ，３ｓ）−１，３−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロブチル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
中間体４３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１９９から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.76 (s, 2H), 4.07 (p, J 7.1 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J 9.5, 6.9, 3.0 Hz, 2H), 2.42 (ddd, J 12.2, 6.3, 2.5 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H), -0.06 (s, 6H).

【0645】

中間体２０１
３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］シクロブタン−１−オール
中間体４３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１９８から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 9.02 (s, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 1.37 (s, 12H), 1.27 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), -0.16 (s, 6H).

【0646】

中間体２０２
（Ｒ）−Ｎ−｛３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロブチリデン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１２ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、中間体１９７（３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、続いてチタン（ＩＶ）エトキシド（２．１ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で加熱し、Ｎ_２下で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、撹拌飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）上に注いだ。得られた重いエマルジョンを５分間撹拌し、次いで真空下でセライトのパッド上を通過させた。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出し、次いで合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で減量した。得られた粗製の黄色油状物を、ヘプタン中１５〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．９１ｇ、７２．３％）を黄色油状物として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.78 (d, J 6.6 Hz, 2H), 4.16 (dddd, J 90.0, 18.2, 5.5, 2.5 Hz, 1H), 3.86-3.59 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 1H), 1.26 (d, J 7.0 Hz, 9H), 0.92 (d, J 1.2 Hz, 9H), 0.03-0.03 (m, 6H).

【0647】

中間体２０３
（Ｒ）−Ｎ−｛３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロブチル｝−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
中間体２０２（１．５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をＮ_２下でＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、−５０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（３５０ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。水層を再度合わせ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物（１．１５ｇ、６１．１％）を粘性褐色／橙色油状物として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.77 (s, 2H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.40 (d, J 7.1 Hz, 1H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.39 (ddd, J 16.2, 11.4, 8.5 Hz, 2H), 1.22 (s, 9H), 0.90 (s, 9H),-0.06 (d, J 8.4 Hz, 6H).

【0648】

中間体２０４
（Ｒ）−Ｎ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］シクロブチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
中間体４３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２０３から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 9.00 (s, 2H), 3.78 (h, J 7.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J 7.1 Hz, 1H), 3.21 (ddt, J 23.9, 12.7, 5.8 Hz, 2H), 2.39 (ddd, J 16.4, 11.4, 8.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.22 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), -0.08 (d, J 8.4 Hz, 6H).

【0649】

中間体２０５
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブチル２，２−ジメチルプロパノアート
中間体１９４を調製するために用いた方法と同様の方法により、５−ブロモ−２−ヨードピリジン及び中間体１９３から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.59-8.57 (m, 1H), 7.86 (dd, J 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J 8.4, 0.6 Hz, 1H), 5.00 (p, J 7.2 Hz, 1H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).

【0650】

中間体２０６
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロブチル２，２−ジメチル−プロパノアート
中間体１９７を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２０５から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.59-8.57 (m, 1H), 7.76 (dd, J 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J 8.5, 0.6 Hz, 1H), 4.96 (p, J 7.1 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J 10.1, 7.2, 2.8 Hz, 2H), 2.49 (ddd, J 10.0, 7.0, 3.0 Hz, 2H), 1.21 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).

【0651】

中間体２０７
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロブタン−１−オール
中間体１９５を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２０６から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.57-8.55 (m, 1H), 7.77 (dd, J 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J 8.5, 0.5 Hz, 1H), 4.27 (p, J 7.1 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J 9.6, 6.9, 2.9 Hz, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

【0652】

中間体２０８
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロブタン−１−オン
中間体１９６を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２０７から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.60 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J 8.4 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).

【0653】

中間体２０９
（１ｓ，３ｒ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチルシクロブタン−１−オール
中間体１９８を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２０８から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.59 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J 8.4 Hz, 1H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.36 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), -0.16 (s, 6H).

【0654】

中間体２１０
（１ｓ，３ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］シクロブタン−１−オール
中間体４３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２０９から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.88 (s, 1H), 8.03 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J 7.9 Hz, 1H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.52 (d, J 13.1 Hz, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.36 (s, 12H), 1.21 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), -0.20 (s, 6H).

【0655】

中間体２１１
（１ｓ，３ｒ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−エチルシクロブタン−１−オール
中間体１９８を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１９７及びエチルマグネシウムブロミドから調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.78 (s, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 1.38 (q, J 7.4 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.84 (t, J 7.4 Hz, 3H), -0.14 (s, 6H).

【0656】

中間体２１２
（１ｓ，３ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−エチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］シクロブタン−１−オール
中間体４３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２１１から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 9.01 (s, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 1.37 (s, 14H), 0.88 (s, 9H), 0.83 (t, J 7.4 Hz, 3H), -0.16 (s, 6H).

【0657】

中間体２１３
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）ジメチルスルホキシミン
磁気撹拌子、セプタム入口及び還流冷却器を備えた乾燥した２５ｍＬの二口フラスコに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（３２６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で入れ、無水トルエン（４０ｍＬ）中で２０分間撹拌した。次いで、５−ブロモ−２−ヨードピリジン（９９％、２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、スルホキシミン（０．８１ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．１８ｇ）を添加した。混合物を２４時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトのプラグに通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、得られた油状残渣を、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５７ｇ、８７．６％）を黄色固体として得た。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.18-8.15 (m, 1H), 7.66 (dd, J 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J 8.7, 0.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 6H).

【0658】

中間体２１４
ジメチル−Ｎ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］スルホキシミン
中間体２１３（１．５７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．９２ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．８６ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中に懸濁させた。混合物をＮ_２気流下で１０分間十分に脱気し、次いでビス［３−（ジフェニルホスファニル）−シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（２５７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃で３時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでジクロロメタンで希釈し、さらなるジクロロメタンでよく洗浄しながらセライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗製の暗色油状固体をジエチルエーテル／ヘプタン中で繰り返しすり混ぜ、真空中で濃縮し、続いて最後にヘプタン中ですり混ぜた。残渣をさらなるヘプタンでよく洗浄しながら濾過して、表題化合物（３．２ｇ、６８．６％、純度約４０％）を淡褐色固体として得た。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.42 (s, 1H), 7.84 (d, J 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J 7.3 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H), 1.32 (s, 12H).

【0659】

中間体２１５
エチル（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロフェノキシ）プロパノアート
中間体１４を調製するために用いた方法と同様の方法により、市販の出発物質から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 7.85 (d, J 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J 2.4 Hz, 1H), 4.89 (q, J 6.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J 7.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.23 (t, J 7.2 Hz, 3H).

【0660】

中間体２１６
（２Ｒ）−６−ブロモ−８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１５を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２１５から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.22 (s, 1H), 7.20 (d, J 2.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.75 (q, J 6.9 Hz, 1H), 1.27 (d, J 6.3 Hz, 3H).

【0661】

中間体２１７
２−メチル−６−｛メチル（オキソ）［（トリフルオロアセチル）イミノ］−λ^６−スルファニル｝ピリジン−３−イルボロン酸
中間体４３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１８５から調製した。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.19-8.09 (m, 1H), 8.05 (t, J 6.5 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.65 (s, 2H).

【0662】

中間体２１８
５−ブロモ−２−［（３−クロロプロピル）スルファニル］ピリジン
粉末ナトリウムメトキシド（１．０８ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．８７ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（８０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−チオール（３．１６ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を６０℃で加熱し、Ｎ_２下で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水−ブライン（１：１、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で減量して、表題化合物（３．９２ｇ、８８％）を黄色固体として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.50-8.44 (m, 1H), 7.58 (dd, J 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J 8.5, 0.6 Hz, 1H), 3.67 (t, J 6.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J 6.9 Hz, 2H), 2.17 (p, J 6.6 Hz, 2H).

【0663】

中間体２１９
５−ブロモ−２−（３−クロロプロパンスルフィニル）ピリジン
ＮａＩＯ_４（９．５６ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍＬ）中のスラリーとして、酢酸（６０ｍＬ）中の中間体２１８（８０％、３．９２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、この後、黄褐色沈殿物が形成されていた。混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、そこで沈殿物が部分的に溶解した。水性酸性混合物を飽和炭酸カリウム水溶液（２５０ｍＬ）上に慎重に移して、約７の最終ｐＨを得た。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で減量した。得られた粗製の褐色油状物（４．９ｇ）を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。得られた橙色油状物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、さらなる１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。無色有機相を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で減量して、表題化合物（２．４ｇ、７２％）を淡黄色油状物として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.76-8.61 (m, 1H), 8.07 (dd, J 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J 8.3 Hz, 1H), 3.71-3.53 (m, 2H), 3.29 (ddd, J 13.5, 9.6, 5.8 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J 13.5, 9.4, 5.4 Hz, 1H), 2.43-2.28 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 1H).

【0664】

中間体２２０
５−ブロモ−２−（シクロプロパンスルフィニル）ピリジン
ＮａＨ（鉱油上６０％；０．３７ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の中間体２１９（２．１５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で少量ずつ添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、Ｎ_２下で終夜撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、ＮａＨ（鉱油上６０％；０．３７ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）でさらに処理した。室温で３時間撹拌した後、混合物を０℃に再冷却し、ＮａＨ（鉱油上６０％；０．３７ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）でさらに処理した。室温でさらに１時間後、混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機画分を水（２×１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で減量すると、淡黄色油状物が残った。残留鉱油を洗い落とすために、粗残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。アセトニトリル画分を真空中で減量した。得られた橙色油状物を、０．１％ギ酸をスパイクした水中０〜２３％ＭｅＣＮで溶出するＢｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａ ４（Ｃ１８、ＳＮＡＰ、１２０ｇ）上で精製して、表題化合物（０．７３０ｇ、３９％）を淡黄色油状物として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.68 (d, J 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 2.41 (tt, J 8.1, 4.9 Hz, 1H), 1.19-1.05 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.79-0.69 (m, 1H).

【0665】

中間体２２１
Ｎ−［（５−ブロモピリジン−２−イル）（シクロプロピル）オキソ−λ^６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
中間体１６８を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２２０から調製した。δ_H (250 MHz, CDCl₃) 8.78 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J 7.9 Hz, 1H), 3.05 (tt, J 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J 10.1, 7.1, 5.2 Hz, 1H), 1.48-1.22 (m, 2H), 1.21-1.02 (m, 1H).

【0666】

中間体２２２
エチル２−（２−クロロ−６−ニトロフェノキシ）アセタート
中間体１９を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−クロロ−６−ニトロフェノール及びブロモ酢酸エチルから調製した。δ_H (250 MHz, CD₃OD) 7.87-7.73 (m, 2H), 7.35 (t, J 8.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.26 (q, J 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J 7.1 Hz, 3H).

【0667】

中間体２２３
８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２０を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２２２から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 10.89 (s, 1H), 7.04 (d, J 6.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J 6.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H).

【0668】

中間体２２４
３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル２，２−ジメチルプロパノアート
中間体１９３（２５ｇ、１４６．８８ｍｍｏｌ）をＮ_２下で無水ジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、溶液を−３０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、１００ｍＬ）を滴下添加し、次いで反応混合物を撹拌しながら室温に１．５時間加温した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物（１８ｇ、３２．９％）を得、これをさらに精製することなく使用した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 4.66-4.59 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.19 (s, 9H).

【0669】

中間体２２５
３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル２，２−ジメチルプロパノアート
中間体２２４（５０％、１８ｇ、４８．３２ｍｍｏｌ）をＮ_２下でＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、溶液を撹拌しながら０℃に冷却した。イミダゾール（１６．４５ｇ、０．２４ｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１７．４８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で５時間室温で撹拌し、次いで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、１：１ ブライン／水（６×６００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中０〜１５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２．８ｇ、７９．３％）を黄色油状物として得た。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 4.63-4.56 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.90 (d, J 1.8 Hz, 9H), 0.10 (s, 6H).

【0670】

中間体２２６
３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブタン−１−オール
中間体１９５を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２２５から調製した。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 3.84 (s, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).

【0671】

中間体２２７
３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブタン−１−オン
中間体１９６を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２２６から調製した。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 3.12 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.61 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).

【0672】

中間体２２８
（Ｒ）−Ｎ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチリデン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
中間体２０１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２２７から調製した。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 3.52-3.42 (m, 1H, 混合異性体), 3.30-3.15 (m, 2H, 混合異性体), 3.14-3.06 (m, 1H, 混合異性体), 1.54 (s, 3H, 異性体1), 1.52 (s, 3H, 異性体 2), 1.24 (t, J 1.3 Hz, 9H, 混合異性体), 0.92-0.90 (m, 9H, 混合異性体), 0.14 (s, 6H, 混合異性体).

【0673】

中間体２２９
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．７６ｍＬ）を、Ｎ_２雰囲気下−５０℃で、無水トルエン（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１．１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。−５０℃で２０分後、中間体２２８（９５％、１．４ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３０ｍＬ）中の溶液として滴下添加した。反応混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、次いでブライン（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を分配し、ＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で減量した。得られた暗橙色ガム状物（２ｇ）を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（３８０ｍｇ、１１％）をジアステレオ異性体の混合物として得た。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.89 (s, 2H, 異性体 2), 8.86 (s, 2H, 異性体1), 3.29-3.22 (m, 2H, 異性体 1), 2.96 (dd, J 12.8, 4.9 Hz, 1H, 異性体 2), 2.74-2.69 (m, 2H, 混合異性体), 2.69-2.60 (m, 2H 混合異性体), 1.56 (s, 3H), 1.21 (s, 9H, 異性体 1), 1.19 (s, 9H, 異性体 2), 0.91 (s, 6H, 異性体 2), 0.78 (s, 6H, 異性体 1), 0.12 (s, 3H, 異性体 2), 0.03 (s, 3H, 異性体 1).

【0674】

中間体２３０
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−（メチルスルファニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の中間体２１６（４５５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、フッ化亜鉛（４１０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（２１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１６０℃で２０時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。粗混合物を水（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）との間で分配した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（７０ｍＬ）及びブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。m/z 226 [M-H]^-.

【0675】

中間体２３１
（２Ｒ）−８−クロロ−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド
中間体２１６（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、続いてジブロモ［（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］−パラジウム（ＩＩ）（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５ｂａｒのＣＯ雰囲気下８０℃で１６時間加熱し、次いでセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテルとすり混ぜ、次いで濾過して、表題化合物（３０９ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 10.90 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 1.46 (m, 3H), 1.14 (m, 6H). LCMS 283 [M+H]⁺.

【0676】

中間体２３２
［２−（２−メチル−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸
中間体９０を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−クロロピリミジン−５−イルボロン酸及び２−メチル−１，４−ジアゼパン−５−オンから調製した。LCMS m/z 251, RT 0.31分.

【0677】

中間体２３３
［２−（７−メチル−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸
中間体９０を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−クロロピリミジン−５−イルボロン酸及び７−メチル−１，４−ジアゼパン−５−オンから調製した。LCMS m/z 251, RT 0.35分.

【0678】

中間体２３４
（２Ｒ）−６−ブロモ−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１、８９又は１６４を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び１２０から調製した。LCMS m/z 502, RT 2.34分.

【0679】

中間体２３５
メチル８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシラート
中間体２１、８９又は１６４を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１０７及び２３９から調製した。LCMS m/z 524, RT 2.24分.

【0680】

中間体２３６
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１、８９又は１６４を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び２３８から調製した。LCMS m/z 496, RT 1.76分.

【0681】

中間体２３７
（２Ｓ）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１、８９又は１６４を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び２４３から調製した。LCMS m/z 482, RT 2.40分.

【0682】

中間体２３８
（２Ｒ）−８−フルオロ−６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−２−メチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１９４を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１２０及びオキセタン−３−オンから調製した。LCMS m/z 252, RT 2.48分.

【0683】

中間体２３９
メチル８−フルオロ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシラート
中間体１２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、６−ブロモ−８−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンから調製した。LCMS: [M-H]⁺ m/z 224, RT 1.10分.

【0684】

中間体２４０
８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
例１３１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２３５から調製した。LCMS: MH⁺m/z 510, RT 0.94分.

【0685】

中間体２４１
Ｎ−イソプロピル−２−メチル−３−オキソ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド
中間体２３１を調製するために用いた方法と同様の方法により、（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン及びイソプロピルアミンから調製した。LCMS: MH⁺ m/z 251, RT 0.91分.

【0686】

中間体２４２
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２３６（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（７．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した後、ヨードメタン（１２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に終夜加温し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ、０〜１５％）により精製して、表題化合物（５０ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。HPLC-MS: MH⁺ m/z 508, RT 1.91分.

【0687】

中間体２４３
（２Ｓ）−８−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１６１を調製するために用いた方法と同様の方法により、（２Ｓ）−６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンから調製した。LCMS: MH⁺ m/z 240, RT 1.99分.

【0688】

中間体２４４
３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
予め０℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、６１．１５ｍＬ、１２２．３ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（９ｇ、６１．１５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。ヨードメタン（３．８１ｍＬ、６１．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を１６時間かけて周囲温度に加温した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル／ヘプタン勾配（０〜３０％酢酸エチル）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．６０ｇ、収率４５％）を黄色油状物として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 10.01 (s, 1H), 7.15 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J 7.7 Hz, 1H), 6.89 (td, J 7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J 7.8 Hz, 1H), 2.92 (dd, J 15.6, 5.9 Hz, 1H), 2.62 (dd, J 15.5, 11.6 Hz, 1H), 2.56-2.44 (m, 1H), 1.11 (d, J 6.9 Hz, 3H). 方法C HPLC-MS: MH⁺m/z 162, RT 1.04分 (96%).

【0689】

中間体２４５
１−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
中間体２１、８９又は１６４を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び２４４から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.69 (d, J 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.18 (d, J 7.7 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J 8.2, 5.3, 3.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J 16.5 Hz, 1H), 2.88 (dd, J 15.2, 5.3 Hz, 1H), 2.69 (dq, J 12.2, 6.3, 5.6 Hz, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.19 (d, J 6.8 Hz, 3H).

【0690】

中間体２４６
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｒ）−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
中間体９０を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン及び（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.58 (s, 2H), 4.60 (dd, J 13.2, 3.4 Hz, 2H), 3.03 (d, J 12.5 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.69 (s, 1H), 1.83 (dd, J 8.0, 3.5 Hz, 2H), 1.52 (q, J 6.1 Hz, 2H), 1.31 (s, 12H).

【0691】

中間体２４７
４−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキサン−４−オール
中間体１９４を調製するために用いた方法と同様の方法により、２，５−ジブロモピリジン及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンから調製した。MS m/z 258.0/260.0 (M+H)⁺.

【0692】

中間体２４８
［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロピラン−４−イル］オキシ（トリメチル）シラン
中間体４２を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２４７から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.60 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 3.95-3.76 (m, 4H), 2.18 (ddd, J 14.7, 11.0, 4.8 Hz, 2H), 1.89 (dd, J 14.2, 2.5 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).

【0693】

中間体２４９
｛４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］テトラヒドロピラン−４−イル｝オキシ（トリメチル）シラン
中間体４３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２４８から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.89 (s, 1H), 8.05 (dd, J 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J 7.9 Hz, 1H), 3.90 (td, J 11.1, 2.2 Hz, 2H), 3.82 (dt, J 11.3, 4.0 Hz, 2H), 2.22 (ddd, J 15.1, 11.3, 4.7 Hz, 2H), 1.91 (d, J 11.9 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H), 0.00 (s, 9H).

【0694】

中間体２５０
５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−カルボニトリル
ＤＭＳＯ：Ｈ_２Ｏ（１：１、２００ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（６．１８ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（２．１７ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリミジン（２０ｇ、ＤＭＳＯ中９７．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９ｇ、６７％）を無色油状物として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.80 (s, 1H), 2.62-2.80 (m, 3H).

【0695】

中間体２５１
５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−カルボン酸
中間体２５０（２５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム水溶液（水１００ｍＬ中１５．２ｇ、３８０．７ｍｍｏｌ）に溶解し、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ２に酸性化し、次いで化合物をジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で蒸発させて、表題化合物（１９ｇ、６９％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.87-9.02 (m, 1H), 2.79 (s, 3H).

【0696】

中間体２５２
エチル５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−カルボキシラート
エタノール（２００ｍＬ）中の中間体２５１（１９ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（８ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル（１００：２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４ｇ、６５％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.79-9.01 (m, 1H), 4.54 (q, J 7.14 Hz, 2H), 2.67-2.83 (s, 3H) 1.46 (t, J 7.14 Hz, 3H). LCMS m/z 245 [M+1]⁺.

【0697】

中間体２５３
２−（５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
０℃のジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の中間体２５２（１３．８ｇ、５６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ溶液、５６ｍＬ、１６９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８．９ｇ、６８％）を黄色油状物として得た。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.67 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.48-1.65 (m, 6H). LCMS m/z 233 [M+H]⁺.

【0698】

中間体２５４
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体３５（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。赤色発煙硝酸（１．５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、得られた溶液を５分間撹拌し、次いで室温に加温し、２４時間撹拌した。反応混合物を氷（溶融体積約８０ｍＬ）上に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で約ｐＨ７に中和した。形成された固体を濾過により収集し、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７９ｍｇ、３２％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.68 (d, J 6.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J 2.5, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J 9.8, 2.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J 8.9 Hz, 1H), 5.79 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.02 (q, J 6.8 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.68 (d, J 6.7 Hz, 3H).

【0699】

中間体２５５
（２Ｒ）−６−アミノ−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２５４（１６３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）に溶解し、鉄粉（３００ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密封管内５０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水（８ｍＬ）で希釈した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加により約ｐＨ８に調整した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮乾固して、表題化合物（１１６ｍｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.67 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J 8.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.24 (dd, J 12.1, 2.1 Hz, 1H), 5.56 (d, J 16.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.60 (q, J 6.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.54 (d, J 6.7 Hz, 3H).

【0700】

中間体２５６
Ｎ−｛（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル｝−２−メチルプロパンアミド
中間体２５５（１０２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、塩化イソブチリル（３０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下で１時間撹拌し、次いで水（３ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×３ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）とすり混ぜ、得られた固体をＤＣＭ（３ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（７０ｍｇ、５９％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.85 (s, 1H), 8.76 (d, J 6.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.11 (dd, J 12.4, 2.1 Hz, 1H), 5.53 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.34 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.87 (q, J 6.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.05 (d, J 6.7 Hz, 6H). MH⁺ 506.90.

【0701】

中間体２５７
４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１又は８９を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体９８及び中間体２２３から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.85-8.74 (m, 2H), 7.59 (d, J 30.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J 38.2 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).

【0702】

中間体２５８
４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１６４を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び中間体２２３から調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.51 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J 24.7, 7.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J 7.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.55 (s, 3H). HPLC-MS: MH⁺ m/z 426, RT 1.07分.

【0703】

（例１）
４−｛［６−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体７（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルボロン酸（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素下で１５分間脱気した。さらなる２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で５分間脱気した後、１００℃で２時間加熱しながら撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、次いでセライトのパッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物（５２ｍｇ、４３．３％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (250 MHz, DMSO-d₆) 9.32 (s, 1H), 9.13 (d, J 1.6 Hz, 1H), 8.45 (dd, J 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J 8.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). LCMS MH+ m/z 450.

【0704】

（例２）
３−｛［６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
中間体４（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁させた。室温で連続撹拌しながら、塩化チオニル（０．３４ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた塩化物をジクロロメタン（１５ｍＬ）中でスラリー化した。懸濁液を超音波処理し、溶媒を真空中で除去した。１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．７４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で撹拌し、調製しておいた塩化物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液として添加した。反応混合物を７０℃で３０分間撹拌し、次いで水（７５ｍＬ）上に注いだ。得られた固体を濾過により収集し、ヘプタンで洗浄した。粗残渣を、ジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶出するシリカゲル上で精製し、続いてジクロロメタン及びヘプタンを用いてすり混ぜて、表題化合物（６７ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。δ_H (250 MHz, DMSO-d₆) 8.91 (s, 1H), 8.04 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.68 (dd, J 9.4, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J 4.2 Hz, 2H), 7.17-7.06 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). LCMS m/z 434.

【0705】

（例３）
８−フルオロ−４−｛［６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体４（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁させた。室温で連続撹拌しながら、塩化チオニル（０．３４ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた塩化物をジクロロメタン（１５ｍＬ）中でスラリー化した。懸濁液を超音波処理し、次いで溶媒を真空中で除去した。中間体２０（０．１６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．７４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で撹拌し、調製しておいた塩化物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液として添加した。反応混合物を７０℃で３０分間撹拌し、次いで水（７５ｍＬ）上に注いだ。得られた固体を濾過により収集し、ヘプタンで洗浄した。粗残渣を、ジクロロメタン中０〜２５％メタノール、続いてジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９０：９：１）で溶出するシリカゲル上で精製した。物質を、ジクロロメタン中０〜２％メタノールで溶出するシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ：ＫＰ−ＮＨカートリッジ）上でさらに精製して、表題化合物（２８ｍｇ、７％）を白色固体として得た。δ_H (250 MHz, DMSO-d₆) 8.77 (s, 1H), 8.04 (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.93 (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.65 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J 7.6, 1.7 Hz, 1H),7.11-6.94 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). LCMS MH+ m/z 466.1.

【0706】

（例４）
３−｛［６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２Ｈ，３Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体８及び４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.25 (s, 1H), 8.24 (dd, J 5.3, 1.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.71 (dd, J 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J 9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J 7.9, 5.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). LCMS m/z 435.

【0707】

（例５）
８−｛［６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１３及び４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.13 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.66 (dd, J 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J 9.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). LCMS m/z 449.

【0708】

（例６）
１−｛［６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１７及び４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.96 (s, 1H), 8.08-7.97 (m, 5H), 7.77 (dd, J 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J 9.4, 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.53 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J 9.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LCMS m/z 444.

【0709】

（例７）
（２Ｒ）−４−｛［６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１６及び４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.16 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 8.05 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J 7.1 Hz,1H), 7.10 (dd, J 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.95 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 463.

【0710】

（例８）
１−｛［６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１８及び４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.68 (s, 1H), 8.04 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.66 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J 7.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.78 (dd, J 8.5, 5.4 Hz, 2H), 2.70 (dd, J 8.7, 5.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H). LCMS m/z 446.

【0711】

（例９）
８−フルオロ−４−（｛６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２１及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.14 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.70 (dd, J 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.10-6.94 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (s, 6H). LCMS m/z 448.

【0712】

（例１０）
７−フルオロ−３−（｛６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２３及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.14 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.74 (dd, J 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.24 (td, J 8.3, 4.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J 10.0, 9.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J 7.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.55 (s, 6H). LCMS m/z 443.

【0713】

（例１１）
３−（｛６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２Ｈ，３Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２６及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 9.26 (s, 1H), 9.13 (br s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 7.71 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J 9.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.65 (s, 6H). LCMS m/z 449.

【0714】

（例１２）
８−フルオロ−４−｛［６−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２１及び６−（メタンスルホニル）ピリジン−３−イルボロン酸から調製した。δ_H (250 MHz, CDCl₃) 8.94 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.21 (d, J 8.0 Hz, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J 3.3 Hz, 2H), 6.94-6.83 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LCMS m/z 467.

【0715】

（例１３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−｛３−［（８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２１及びｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.72 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.56 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J 9.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.07-6.94 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.48-3.41 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). LCMS m/z 579.

【0716】

（例１４）
８−フルオロ−４−（｛２−メチル−６−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２１及び中間体９０から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.72 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 7.56 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.08-6.94 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.80-3.75 (m, 4H), 3.72-3.67 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). LCMS m/z 475.

【0717】

（例１５）
８−フルオロ−４−（｛２−メチル−６−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン塩酸塩
例１３（７９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に溶解した。１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、０．３５ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を５０℃で１時間撹拌しながら加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を高真空下で乾燥させて、表題化合物（７１．４ｍｇ、９６％）をベージュ色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.33 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.29 (d, J 9.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.11-4.03 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 2.47 (s, 3H). LCMS MH+ m/z 474.

【0718】

（例１６）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２９及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.14 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.70 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 5.71 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.97 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.52 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 462.

【0719】

（例１７）
エチル１−（５−｛３−［（８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２１及び中間体１５３から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.68 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 7.55 (dd, J 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.28 (dt, J 13.4, 4.3 Hz, 2H), 4.15 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.04 (d, J 13.7 Hz, 2H), 1.44 (ddd, J 13.7, 10.2, 3.9 Hz, 2H), 1.22 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). LCMS m/z 559.

【0720】

（例１８）
８−フルオロ−４−（｛６−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２１及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝ピリジンから調製し、続いて室温にてＴＢＡＦで処理した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.82 (d, J 2.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.04 (dd, J 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.06 (td, J 8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J 8.7 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.50 (s, 6H). LCMS m/z 447.

【0721】

（例１９）
８−フルオロ−４−（｛２−メチル−６−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２１及び中間体１４７から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.76 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (dd, J 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H, 水のピークに隠れている), 2.37 (s, 3H). LCMS m/z 488.

【0722】

（例２０）
１−（５−｛３−［（８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
例１７（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４．７ｍＬ）を圧力管内で撹拌した。水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、１．３４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を１００℃で２時間連続撹拌しながら加熱した。溶液を室温に冷却し、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した。溶媒を真空中で除去した。固体をトルエン（３×２０ｍＬ）と共沸させた。残渣を水（３ｍＬ）とイソプロパノール／クロロホルム（１：１、３ｍＬ）との間で分配した。有機相をデカントして取り出し、水相をイソプロパノール／クロロホルム（１：１、３ｍＬ）でさらに抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶媒を真空中で除去して、表題化合物（１１４．１ｍｇ、８０％）をベージュ色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 12.48 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.22 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.30 (dt, J 13.3, 4.3 Hz, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H, 水のピークに隠れている), 2.45 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.40 (ddd, J 13.7, 10.3, 3.9 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H). LCMS MH+ m/z 531.

【0723】

（例２１）
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−４−（｛２−メチル−６−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２９（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び中間体１４７（９１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．５６ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素ガスでさらに５分間脱気した。反応混合物を圧力管内１００℃で１時間撹拌しながら加熱し、次いで室温に冷却した。形成された沈殿物を濾過により収集した。酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を濾液に添加した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣及び沈殿物を合わせ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇ）上で精製して、表題化合物（８２．７ｍｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.75 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (dd, J 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J 8.3, 5.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J 8.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.55 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.96 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H, 水のピークに隠れている), 2.35 (s, 3H), 1.51 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 502.

【0724】

（例２２）
８−フルオロ−４−（｛２−メチル−６−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体３０（２５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中で撹拌し、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を撹拌し、５０℃で４５分間加熱した。反応混合物を真空中で約１ｍＬにまで濃縮し、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いで室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、メタノール及び７Ｍメタノール性アンモニアで溶出するシリカ（ＳＣＸカートリッジ、２ｇ）上で精製し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物（６６ｍｇ、３２％）をクリーム色固体として得た。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, J 2.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J 9.3, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.02 (td, J 8.4, 5.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J 20.4, 9.2 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.02-2.95 (m, 4H), 2.52 (s, 3H). LCMS MH+ m/z 473.

【0725】

（例２３）
メチル（１Ｓ，５Ｒ）−３−（５−｛３−［（８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
中間体２１（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び中間体１５４（０．３１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．７５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素で３０分間脱気した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を撹拌し、窒素雰囲気下１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、次いで混合物を、酢酸エチル（７０ｍＬ）を用いて抽出した。ブライン（３０ｍＬ）を添加し、水相を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇ）上で精製し、続いて酢酸エチル中ヘプタンを用いてすり混ぜて、表題化合物（１２１．５ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.49 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.61 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J 9.2 Hz, 1H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.88-6.79 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.55 (dd, J 13.0, 2.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.07 (d, J 12.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.94-1.74 (m, 2H), 1.58 (d, J 7.9 Hz, 2H). LCMS MH+ m/z 556.

【0726】

（例２４）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−｛［６−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２９（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び３−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（８７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．５９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素ガスでさらに５分間脱気した。反応混合物を連続撹拌し、圧力管内１００℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４１．６ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.74 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J 5, 10, 15 Hz, 1H), 6.99 (t, J 8.9 Hz, 1H), 5.71 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.60 (d, J 16.4 Hz, 1H), 4.96 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.52 (d, J 6.7 Hz, 3H); MeピークはDMSOに隠れている. LCMS MH+ m/z 480.

【0727】

（例２５）
（１ｒ，４ｒ）−４−（５−｛３−［（８−フルオロ−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
中間体３２（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びエタノール中２Ｍナトリウムエトキシド（０．６４ｍＬ）［ナトリウム金属（１．１５ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、８０℃で１時間加熱還流することにより新たに調製した］をエタノール（１０ｍＬ）中で撹拌し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、真空中で濃縮した。水（２ｍＬ）を添加し、混合物を１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２０当量）で酸性化し、次いで真空中で濃縮した。混合物をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、真空中で濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、次いで２−プロパノール：クロロホルム（１：１；５０ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、２−プロパノール：クロロホルム（２×１０ｍＬ）中にさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１４ｍｇ、１０．５％）をクリーム色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.02 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.63 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J 8.2 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J 5.0, 10.0, 15.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J 5.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.82 (tt, J 5.0, 11.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (tt, J 5.0, 10.0 Hz, 1H), 2.04-1.97 (m, 4H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H). LCMS MH+ m/z 498.

【0728】

（例２６）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体３５（２７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（１４６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素ガスでさらに５分間脱気した。反応混合物を圧力管内１００℃で１時間連続撹拌しながら加熱し、次いで室温に冷却した。酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を溶液に添加し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇ）、続いて分取ＨＰＬＣ上で精製した。残渣をエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（７３．１ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.03 (d, J 1.1 Hz, 2H), 8.77 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.94 (q, J 6.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 480.5.

【0729】

（例２７）
（２Ｒ）−６，８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体３８（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（１３１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．６７ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素ガスでさらに５分間脱気した。反応混合物を１００℃で１時間連続撹拌しながら加熱し、次いで室温に冷却した。酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇ）上で精製し、次いでジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（１３９．１ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.03 (d, J 0.8 Hz, 2H), 8.79 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.24 (dt, J 10.5, 2.0 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.93 (q, J 6.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 498.

【0730】

（例２８）
４−（５−｛３−［（８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
中間体４０（２２３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド［ナトリウム金属（１．１５ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、８０℃で１時間加熱還流することにより新たに調製した］をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃で終夜撹拌しながら加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、真空中で濃縮した。水（２ｍＬ）を添加し、溶液を１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２０当量）で酸性化し、次いで真空中で濃縮した。混合物をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、真空中で濃縮した。反応混合物を１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、次いで２−プロパノール：クロロホルム（１：１、５０ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。水層を２−プロパノール：クロロホルム（２×１０ｍＬ）中にさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、９．５％）を淡黄色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.06 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.67 (dd, J 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.99 (t, J 9.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.96 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.87 (tt, J 11.9, 3.1 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (tt, J 11.9, 2.8 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.65 (qd, J 14.7, 14.0, 3.8 Hz, 2H), 1.56-1.44 (m, 5H). LCMS MH+ m/z 530.

【0731】

（例２９）
（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３８及び中間体４３から調製し、続いて室温にてＴＢＡＦで処理した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.12 (d, J 1.2 Hz, 2H), 8.81 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J 10.4 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.66 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J 6.6 Hz, 2H), 4.93 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J 6.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 512.

【0732】

（例３０）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−２−メチル−６−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３５及び中間体１４７から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.62 (d, J 1.2 Hz, 2H), 8.57 (d, J 7.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.48 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 5.65 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.53 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.94 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H); CH₂ピークが溶媒に隠れていると推測される. LCMS m/z 520.

【0733】

（例３１）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３５及び中間体４３から調製し、続いて室温にてＴＢＡＦで処理した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.12 (d, J 1.1 Hz, 2H), 8.79 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.06 (td, J 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J 8.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J 6.6 Hz, 2H), 4.95 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J 6.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 494.

【0734】

（例３２）
（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体４７（１４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に懸濁させ、撹拌しながら０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を周囲温度に加温した。撹拌をさらに２時間続けた。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（１３０．１ｍｇ、９２％）のトリフルオロ酢酸塩を桃色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.28-9.12 (m, 3H), 8.95 (d, J 7.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.79 (d, J 10.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J 10.2 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.68 (d, J 16.7 Hz, 1H), 5.57 (d, J 16.7 Hz, 1H), 4.94 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.59 (dt, J 11.6, 7.0 Hz, 2H), 4.22-4.12 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 511.

【0735】

（例３３）
（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３８及び中間体５０から調製し、続いて室温にてＴＢＡＦで処理した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.07 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.79 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 5.65 (d, J 16.7 Hz, 1H), 5.51 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.93 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.81 (td, J 11.0, 2.2 Hz, 2H), 3.71 (dt, J 10.7, 3.7 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 2H), 1.77 (d, J 12.1 Hz, 2H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 540.

【0736】

（例３４）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３５及び中間体５３から調製し、続いて室温にてＴＢＡＦで処理した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.06 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.77 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J 9.3 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.94 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.35-2.33 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 492.

【0737】

（例３５）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（１−｛７−フルオロ−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝エチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体５５及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから、単一で未知のジアステレオ異性体を調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.81 (s, 2H), 7.92 (d, J 7.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J 10.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J 7.9 Hz, 1H), 6.87-6.74 (m, 2H), 6.60 (q, J 7.2 Hz, 1H), 4.72 (q, J 6.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.06 (d, J 7.3 Hz, 3H), 1.65 (s, 6H), 1.61 (d, J 6.9 Hz, 3H). LCMS m/z 494.

【0738】

（例３６）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（１−｛７−フルオロ−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝エチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体５５及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから、単一で未知のジアステレオ異性体を調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.81 (s, 2H), 8.20 (d, J 6.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J 10.1 Hz, 1H), 6.98-6.82 (m, 3H), 6.45 (q, J 7.0 Hz, 1H), 4.66 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.01 (d, J 7.3 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.61 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 494.

【0739】

（例３７）
８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体５８（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素気流で５分間脱気し、次いでビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封管内１００℃で１時間連続撹拌しながら加熱し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３ｍＬ）で再抽出し、次いで合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶出するシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇ）上で精製した。残渣を水（１５ｍＬ）中に懸濁させ、３０分間超音波処理し、次いで濾過して、表題化合物（６５ｍｇ、４６．３％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.03 (s, 2H), 8.75 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.08-6.95 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.46 (s, 6H). LCMS MH+ m/z 494.

【0740】

（例３８）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（３−ヒドロキシ−１−メチルアゼチジン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンギ酸塩
中間体６０（１９５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）中に懸濁させ、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１２ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素下で１６時間撹拌し、次いで追加の３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１２ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）及び追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素下で７時間撹拌し、５０℃で２時間連続撹拌しながら加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）で再処理し、窒素下で２時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。形成された沈殿物を濾過により単離した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で再抽出した。形成された沈殿物を濾過により単離した。固体及び有機層を合わせ、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２６ｍｇ、１２．８％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 9.12 (s, 2H), 8.76 (d, J 7.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.35 (d, J 10.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.05 (td, J 8.4, 5.4 Hz, 1H), 6.90 (t, J 8.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.54 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.82-4.71 (m, 3H), 4.40 (d, J 11.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.55 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 507.

【0741】

（例３９）
（７Ｒ）−５−（｛６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−７−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６３及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.36 (s, 2H), 9.22 (d, J 1.3 Hz, 1H), 9.10 (d, J 1.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 5.69 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.32 (q, J 6.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.58 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.55 (s, 6H). LCMS m/z 447.

【0742】

（例４０）
（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−４−（｛６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６４及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.37 (s, 2H), 9.25 (d, J 1.2 Hz, 1H), 9.09 (d, J 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.12 (ddd, J 11.5, 9.2, 2.7 Hz, 1H), 5.71 (d, J 16.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.95 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 481.

【0743】

（例４１）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛６−［２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６５及び中間体６６から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.46 (s, 2H), 9.29 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.14 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.09-6.95 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.73 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J 6.4 Hz, 2H), 4.98 (q, J 6.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J 6.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.53 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 521.

【0744】

（例４２）
８−フルオロ−４−（｛６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６７及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.38 (s, 2H), 9.25 (d, J 1.3 Hz, 1H), 9.09 (d, J 1.3 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.49 (s, 6H). LCMS m/z 477.

【0745】

（例４３）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛６−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体５０及び中間体６６から調製し、続いて室温にてＴＢＡＦで処理した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.41 (s, 2H), 9.26 (d, J 1.1 Hz, 1H), 9.09 (d, J 1.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 2H), 5.72 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.98 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.81 (td, J 11.0, 2.1 Hz, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.52 (d, J 6.7 Hz, 3H).

【0746】

（例４４）
（２Ｒ）−４−（｛６−［２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６６及び中間体７０から調製した。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 9.48 (s, 2H), 9.22 (d, J 1.4 Hz, 1H), 9.02 (d, J 1.4 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.06 (td, J 8.4, 5.5 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J 9.7, 8.5, 1.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.80 (q, J 6.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.10 (t, J 18.6 Hz, 3H), 1.59 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 469.

【0747】

（例４５）
（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−４−（｛７−フルオロ−２−メチル−６−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３８及び中間体１４７から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.62 (d, J 1.2 Hz, 2H), 8.59 (d, J 7.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.48 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 5.65 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J 16.4 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H, 水のピークに隠れている), 2.31 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 538.

【0748】

（例４６）
４−（｛６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−メチル）−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体７１及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 9.36 (s, 2H), 9.17 (d, J 1.4 Hz, 1H), 9.02 (d, J 1.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (d, J 5.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J 5.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.65 (s, 6H). LCMS m/z 432.

【0749】

（例４７）
４−（｛７−フルオロ−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル｝メチル）−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体７３及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.07 (d, J 7.5 Hz, 1H), 9.04 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.00 (dd, J 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). LCMS m/z 449.

【0750】

（例４８）
４−（｛６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−メチル）−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体７４及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.38 (d, J 1.3 Hz, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.02 (d, J 1.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.52 (s, 6H). LCMS m/z 432.

【0751】

（例４９）
６，８−ジフルオロ−４−［（７−フルオロ−６−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体７７及び中間体１４８から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.65-8.60 (m, 3H), 7.56-7.41 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.10 (td, J 11.3, 10.2, 2.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.36 (d, J 10.4 Hz, 2H), 4.14 (d, J 10.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H). LCMS m/z 565.

【0752】

（例５０）
（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２−メチル−４−（｛２−メチル−６−［２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６４及び中間体７８から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.01-8.94 (m, 4H), 7.70 (t, J 5.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J 10.4 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 5.69 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.56 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.94 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.00 (t, J 7.7 Hz, 4H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 536.

【0753】

（例５１）
（２Ｒ）−４−｛［６−（２−｛３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル｝ピリミジン−５−イル）−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３５及び中間体１０６から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.62 (d, J 1.2 Hz, 2H), 8.60 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.06 (td, J 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J 8.7 Hz, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.95 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.79 (d, J 2.2 Hz, 2H), 3.77 (d, J 2.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 549.

【0754】

（例５２）
６，８−ジフルオロ−４−［（７−フルオロ−６−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体８１及び中間体１４８から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.62 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.58 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J 11.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J 10.0 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J 11.5, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.37 (d, J 10.7 Hz, 2H), 4.15 (d, J 10.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.46 (s, 6H); OHは7.49ppmの二重線に隠れている. LCMS m/z 428.

【0755】

（例５３）
（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−４−［（６−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６４及び中間体１４８から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.03-8.98 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (d, J 10.4 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J 11.4, 9.2, 2.7 Hz, 1H), 5.69 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.94 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J 10.2 Hz, 2H), 4.15 (d, J 10.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 562.

【0756】

（例５４）
（２Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−［（６−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体８４及び中間体１４８から調製した。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.95 (s, 2H), 8.93 (d, J 1.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J 1.0 Hz, 1H), 7.06 (dt, J 10.0, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J 11.2, 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.78 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J 10.5 Hz, 2H), 4.16 (d, J 10.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.59 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 562.

【0757】

（例５５）
（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
窒素下０℃の無水ジクロロメタン（２１ｍＬ）中の例２９（０．３１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＡＳＴ（トルエン中５０％溶液、０．４５ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下添加した。１０分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、連続撹拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８に塩基性化した。二相に分離し、水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.20 (s, 2H), 8.84 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.19 (dd, J 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.03 (dd, J 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.99 (dd, J 8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.93 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 514.

【0758】

（例５６）
６，８−ジフルオロ−４−（｛６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−３−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体８５及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.36 (s, 2H), 9.24 (d, J 1.2 Hz, 1H), 9.10 (d, J 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J 10.2 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). LCMS m/z 467.

【0759】

（例５７）
（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２−メチル−４−（｛２−メチル−６−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６４及び中間体１４７から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.02-8.96 (m, 4H), 8.15 (s, 1H), 7.24 (d, J 10.4 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 5.69 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.94 (q, J 6.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.04-3.94 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z 521.

【0760】

（例５８）
６，８−ジフルオロ−４−（｛６−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体８６及び中間体１４９から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.99 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.94 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.23 (d, J 10.2 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.99 (d, J 9.1 Hz, 2H), 3.95 (d, J 9.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.45 (s, 3H). LCMS m/z 552.

【0761】

（例５９）
（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−４−（｛６−［２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
窒素下０℃の二口フラスコ内の無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の中間体８７（０．１７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＡＳＴ（トルエン中５０％、０．２５ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で３５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１２ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで、連続撹拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５．５ｍＬ）を用いてｐＨ８に塩基性化した。二相に分離し、水層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物（７４ｍｇ、４４％）をベージュ色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.53 (s, 2H), 9.34 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.33-7.22 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 1H), 5.71 (d, J 16.7 Hz, 1H), 5.60 (d, J 16.7 Hz, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 497.

【0762】

（例６０）
（２Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体８８及び中間体１４９から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.54 (d, J 7.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.46 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.21 (dt, J 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J 11.5, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.65 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J 9.0 Hz, 2H), 3.95 (d, J 9.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H). LCMS m/z 524.

【0763】

（例６１）
（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−４−［（７−フルオロ−６−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］−ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３８及び中間体１４８から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.61 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.59 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.60-7.43 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 1H), 7.10 (ddd, J 11.6, 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.50 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J 10.9 Hz, 2H), 4.14 (d, J 10.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 496.

【0764】

（例６２）
７−フルオロ−３−（｛７−フルオロ−６−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オンホルマート
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体８９及び中間体１４９から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.59 (d, J 7.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J 1.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.23 (td, J 8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 7.01 (d, J 7.9 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.01-3.90 (m, 5H), 2.53 (s, 3H), 1.45 (s, 3H). LCMS m/z 479.

【0765】

（例６３）
（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２−メチル−４−（｛２−メチル−６−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］イミダゾ−［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６４及び中間体９０から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.00 (d, J 0.9 Hz, 3H), 8.98 (s, 2H), 8.97 (d, J 0.9 Hz, 3H), 7.24 (dt, J 10.3, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (td, J 10.5, 2.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.95 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J 4.5 Hz, 4H), 3.70 (dd, J 4.9 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 508.

【0766】

（例６４）
（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−４−（｛６−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６４及び中間体１４９から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.99 (d, J 1.1 Hz, 1H), 8.94 (d, J 1.2 Hz, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.11 (ddd, J 11.5, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 5.75-5.65 (m, 2H), 5.56 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.94 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J 9.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J 9.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H). LCMS m/z 508.

【0767】

（例６５）
６，８−ジフルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体８１及び中間体１４９から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.60-8.41 (m, 3H), 7.46 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.19 (dt, J 15.2, 10.0 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J 11.6, 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.97 (d, J 9.2 Hz, 3H), 3.94 (d, J 9.1 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). LCMS m/z 539.

【0768】

（例６６）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３５及び中間体１４９から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.55-8.49 (m, 3H), 7.46 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J 8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.64 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.94 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J 9.0 Hz, 2H), 3.95 (d, J 9.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H). LCMS m/z 507.

【0769】

（例６７）
６，８−ジフルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体７７及び中間体１４９から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.58 (d, J 7.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.47 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.98 (d, J 9.0 Hz, 2H), 3.95 (d, J 9.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). LCMS m/z 511.

【0770】

（例６８）
２，２，６，８−テトラフルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体９３及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.88 (s, 2H), 8.52 (dd, J 23.1, 6.0 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 1H), 6.89 (d, J 8.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J 8.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.67 (s, 6H). LCMS m/z 520.

【0771】

（例６９）
（２Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−（｛６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体８４及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 9.36 (s, 2H), 9.12 (d, J 1.4 Hz, 1H), 9.01 (d, J 1.2 Hz, 1H), 7.10 (dt, J 10.0, 2.2 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J 11.4, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.79 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.65 (s, 6H), 1.59 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 481.

【0772】

（例７０）
２，２，６，８−テトラフルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体９４（６９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−１０℃に冷却した。２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（０．１８ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、１６時間連続撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで水層を、酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、続いてメタノール及び水から再結晶して、表題化合物（６ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 8.52 (d, J 7.1 Hz, 3H), 7.31 (d, J 10.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J 9.9 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.08 (q, J 9.3 Hz, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.56 (s, 3H). LCMS MH+ m/z 547.

【0773】

（例７１）
（２Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−［（７−フルオロ−６−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］−ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体８８及び中間体１４８から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.61 (s, 1H), 8.59 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21 (dt, J 10.4, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J 11.6, 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.50 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J 10.8 Hz, 2H), 4.14 (d, J 10.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 578.

【0774】

（例７２）
（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−４−（｛７−フルオロ−２−メチル−６−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３８及び中間体９０から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.59 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.57 (d, J 7.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.10 (ddd, J 11.4, 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.79 (t, J 4.3 Hz, 4H), 3.69 (t, J 4.5 Hz, 5H), 2.31 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 525.

【0775】

（例７３）
６，８−ジフルオロ−４−［（６−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体８６及び中間体１４８から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.05-8.96 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.37 (d, J 10.5 Hz, 2H), 4.15 (d, J 10.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). LCMS m/z 576.

【0776】

（例７４）
７−フルオロ−３−（｛７−フルオロ−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体８９及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.03 (d, J 1.2 Hz, 2H), 8.78 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.24 (td, J 8.3, 4.9 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 7.01 (d, J 7.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). LCMS m/z 452.

【0777】

（例７５）
（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−４−（｛７−フルオロ−２−メチル−６−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３８及び中間体１４７から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.62 (s, 1H), 8.58 (d, J 7.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.48 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J 10.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J 11.4, 10.5, 2.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.98 (t, J 5.1 Hz, 2H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 536.

【0778】

（例７６）
２，２，６，８−テトラフルオロ−４−［（７−フルオロ−６−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］−ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体９５（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−１０℃に冷却した。２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（０．５５ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、１６時間連続撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。層を振盪し、分離した。有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで水層を、酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中０〜６％メタノールで溶出するシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇ）上で精製し、続いてヘプタン中酢酸エチルからすり混ぜて、表題化合物（３８ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.67-8.56 (m, 3H), 7.47 (td, J 20.5, 19.0, 10.0 Hz, 4H), 5.67 (s, 2H), 4.36 (d, J 10.3 Hz, 2H), 4.14 (d, J 10.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H). LCMS MH+ m/z 601.

【0779】

（例７７）
（２Ｒ）−４−（｛６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体９６及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.46 (d, J 1.4 Hz, 1H), 9.36 (s, 2H), 9.06 (d, J 1.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.70 (d, J 15.3 Hz,2H), 5.66 (d, J 16.5 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.99 (d, J 6.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.51 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 446.

【0780】

（例７８）
４−（｛７−フルオロ−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル｝メチル）−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体９７及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (500 MHz, CD₃OD) 9.01 (s, 2H), 8.79 (d, J 7.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 (d, J 5.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J 10.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J 5.5 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.65 (s, 6H). LCMS m/z 449.

【0781】

（例７９）
（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３８及び中間体１４９から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.54 (d, J 7.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J 9.0 Hz, 2H), 3.95 (d, J 9.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H). LCMS m/z 525.

【0782】

（例８０）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−［（７−フルオロ−６−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３５及び中間体１４８から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.62 (d, J 1.2 Hz, 2H), 8.58 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.06 (td, J 8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 5.65 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.53 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.94 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J 10.6 Hz, 2H), 4.15 (d, J 10.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 561.

【0783】

（例８１）
６，８−ジフルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体８８を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体８０及び中間体１０７から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.03 (s, 1H), 8.78 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.12 (ddd, J 11.5, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.45 (s, 6H). LCMS m/z 512.

【0784】

（例８２）
（２Ｒ）−４−（｛６−［２−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−６，８−ジフルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６４及び中間体１０６から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.02-8.98 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 5.69 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.95 (q, J 6.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.04 (d, J 11.1 Hz, 4H), 3.78 (dd, J 10.8, 1.6 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 549.

【0785】

（例８３）
（２Ｒ）−６，８−ジフルオロ−４−（｛７−フルオロ−２−メチル−６−［２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３８及び中間体７８から調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.62-8.55 (m, 3H), 7.70 (t, J 5.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J 10.5 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 1H), 5.64 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.92 (q, J 6.7 Hz, 1H), 3.99 (t, J 7.4 Hz, 4H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 552.

【0786】

（例８４）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体１０５（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｎ、０．９６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、水（３×４ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物（７９．３ｍｇ、５１％）をオフホワイトの固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.93 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.71 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 7.00 (td, J 9.3, 8.5, 1.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.65 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.54 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.93 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.36 (q, J 4.1 Hz, 2H), 1.22 (q, J 4.1 Hz, 2H). LCMS MH+ m/z 478.2.

【0787】

（例８５）
４−（｛６−［２−（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−３−イル｝メチル）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体８６及び中間体１０１から調製し、続いて室温にてＴＢＡＦで処理した。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 9.33 (s, 2H), 9.08 (d, J 1.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J 1.4 Hz, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 3.52-3.37 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.60 (s, 6H). LCMS m/z 543.

【0788】

（例８６）
（２Ｒ）−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１０８及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.08 (d, J 7.5 Hz, 1H), 9.03 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.01 (dd, J 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.96 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 463.

【0789】

（例８７）
４−（｛７−フルオロ−６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル｝メチル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１１８及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.03 (d, J 1.5 Hz, 2H), 8.77 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.96 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.34-1.24 (m, 4H). LCMS m/z 474.

【0790】

（例８８）
メチル（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシラート
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１２２及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.03 (d, J 1.6 Hz, 2H), 8.74 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 5.72 (d, J 16.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.12 (q, J 6.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.55 (d, J 7.9 Hz, 3H). LCMS m/z 538.

【0791】

（例８９）
（２Ｒ）−７，８−ジフルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１２５及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.03 (d, J 1.6 Hz, 2H), 8.76 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J 11.3, 1H), 7.21-7.09 (m, 2H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.01 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.51 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 498.

【0792】

（例９０）
８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１２８及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.04 (d, J 1.6 Hz, 2H), 8.77 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.15-6.98 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.36-1.33 (m, 4H). LCMS m/z 492.

【0793】

（例９１）
８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１２８及び中間体１４９から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.52-8.50 (m, 3H), 7.47 (d, J 11.2, 1H), 7.15-6.98 (m, 3H), 5.66 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.00-3.93 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.34 (br s, 4H). LCMS m/z 519.

【0794】

（例９２）
８−フルオロ−４−［（７−フルオロ−６−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１２８及び中間体１４８から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.62 (d, J 1.5 Hz, 2H), 8.57 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.15-7.00 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 4.37 (d, J 10.9 Hz, 2H), 4.15 (d, J 10.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.37-1.34 (m, 4H). LCMS m/z 573.

【0795】

（例９３）
（２Ｒ）−５，６，８−トリフルオロ−４−［（６−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１１１及び中間体１４８から調製した。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.01 (m, 2H), 8.93 (d, J 1.1 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 5.83 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.38 (d, J 10.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J 10.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.50 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 442.

【0796】

（例９４）
４−｛［２−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１１６及び４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。δ_H (400 MHz, CDCl₃/CD₃OD) 8.63 (s, 1H), 8.01 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.52 (q, J 9.0 Hz, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 6.92-7.10 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). LCMS m/z 448.

【0797】

（例９５）
２−（５−｛７−フルオロ−３−［（８−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１１５及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.82 (d, J 6.4 Hz, 3H), 1.65 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.06-3.84 (m, 1H), 4.04 (d, J 10.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J 10.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.56 (d, J 5.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J 5.3 Hz, 1H), 6.66-6.73 (m, 2H), 6.83-6.96 (m, 1H), 7.78 (d, J 9.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J 6.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H). LCMS m/z 466.

【0798】

（例９６）
（２Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−４−（｛６−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１３１及び中間体１４９から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.94 (m, 1H), 8.92 (m, 3H), 7.37 (dd, 1 H, J 10.3, 2.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J 8.4, 2.8 Hz), 5.64 (m, 3H), 4.97 (q, 1H, J 6.7 Hz), 3.98 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (d, 3H, J 6.7 Hz), 1.46 (s, 3H). LCMS m/z 524.

【0799】

（例９７）
（２Ｒ）−８−クロロ−４−（｛６−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１３４及び中間体１４９から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.98 (m, 1H), 8.92 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H, J 8.3, 1.0 Hz), 7.17 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.65 (m, 3H), 5.00 (q, J 6.9 Hz), 3.98 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz), 1.46 (s, 3H). LCMS m/z 506.

【0800】

（例９８）
（２Ｓ）−８−フルオロ−４−（｛６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１３５及び中間体１４２から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.37 (s, 2H), 9.24 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.09 (d, 1H, J 1.3 Hz), 7.06 (m, 3H), 5.68 (q, 2H, J 16.6 Hz), 5.18 (s, 1H), 4.98 (q, 1H, J 6.7 Hz), 2.34 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.53 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 464.

【0801】

（例９９）
（２Ｓ）−８−フルオロ−４−［（７−フルオロ−６−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１４３及び中間体１４８から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.58 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 5.58 (m, 2H), 4.94 (d, 1H, J 6.7 Hz), 4.25 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.49 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 562.

【0802】

（例１００）
（２Ｓ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１４３及び中間体１４９から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.53 (m, 3H), 7.45 (d, 1H, J 11.2 Hz), 7.06 (m, 3H), 5.58 (m, 3H), 4.94 (q, J 6.9 Hz), 3.99 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.48 (m, 6H). LCMS m/z 507.

【0803】

（例１０１）
（２Ｒ）−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−８−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１０７及び中間体１３８から調製した。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.04 (m, 3H), 8.20 (d, 1H, J 5.1 Hz), 7.53 (d, 1H, J 11.4 Hz), 7.37 (d, 1H, J 5.2 Hz), 5.63 (s, 2H), 5.19 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.53 (d, 3H, J 6.8 Hz). LCMS m/z 531.

【0804】

（例１０２）
（２Ｒ）−４−（｛６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−８−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１３９及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.41 (d, 1H, J 1.2 Hz), 9.37 (s, 2H), 9.07 (d, 1H, J 1.1 Hz), 8.19 (d, 1H, J 5.1 Hz), 7.37 (d, 1H, J 5.2 Hz), 5.71 (s, 2H), 5.20 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.55 (m, 9H). LCMS m/z 514.

【0805】

（例１０３）
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２８及び中間体９８から調製した。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.79 (d, 2H, J 1.7 Hz), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.65 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.95 (q, 1H, J 6.6 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 407.

【0806】

（例１０４）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、例１０３及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.38 (s, 2H), 9.25 (d, 1H, J 1.3 Hz), 9.09 (d, 1H, J 1.2 Hz), 7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.99 (d, 1H, J 6.7 Hz), 2.34 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 463.

【0807】

（例１０５）
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３４及び中間体１４０から調製した。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.76 (d, 1H, J 6.7 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.56 (d, 1H, J 9.6 Hz), 5.66 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.10 (q, 1H, J 6.8 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.55 (d, 3H, J 6.8 Hz). LCMS m/z 450.

【0808】

（例１０６）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、例１０５及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.27 (s, 1H), 9.02 (d, 2H, J 1.5 Hz), 8.76 (d, 1H, J 7.3 Hz), 7.70 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, J 11.2 Hz), 5.61 (m, 2H), 5.09 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). LCMS m/z 506.

【0809】

（例１０７）
（２Ｓ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１４３及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝ピリジンから調製し、続いて室温にてＴＢＡＦで処理した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.67 (t, 1H, J 1.6 Hz), 8.58 (d, 1H, J 7.5 Hz), 7.95 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H, J 8.2, 0.6 Hz), 7.49 (d, 1H, J 11.3 Hz), 7.16 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.67 (m, 1H, J 6.7 Hz), 5.52 (d, 1H, J 6.7 Hz), 5.32 (s, 1H), 4.93 (q, 1H, J 6.7 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.49 (m, 9H). LCMS m/z 480.

【0810】

（例１０８）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛６−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体５３及び中間体６６から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.40 (s, 2H), 9.25 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.09 (d, 1H, J 1.4 Hz), 7.14 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.73 (d, 1H, J 16.6 Hz), 5.66 (s, 1H), 5.63 (d, 1H, J 16.6 Hz) 4.98 (q, 1H, J 6.7 Hz), 2.69 (m, 2H), 2.34 (s, 4H), 2.27 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.53 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 476.

【0811】

（例１０９）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−［（６−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６６及び中間体１４８から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.99 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.07 (m, 3H), 5.71 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.60 (d, 1H, J 16.4 Hz), 4.97 (q, 1H, J 6.7 Hz), 4.37 (d, 2H, J 10.0 Hz), 4.15 (d, 2H, J 10 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 545.

【0812】

（例１１０）
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−４−（｛２−メチル−６−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６６及び中間体９０から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.94 (m, 4H), 7.21 (dd, 1H, J 2.2, 0.7 Hz), 7.02 (m, 2H), 5.87 (d, 2H, J 16.7 Hz), 5.60 (d, 1H, J 16.7 Hz), 4.97 (q, 1H, J 6.7 Hz), 3.87 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 491.

【0813】

（例１１１）
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−４−｛［２−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メチル｝−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６６及び２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.18 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.06 (d, 1H, J 1.3 Hz), 8.30 (d, 2H, J 8.7 Hz), 8.08 (d, 2H, J 8.7 Hz), 7.18 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.76 (d, 1H, J 16.6 Hz), 5.65 (d, 1H, J 16.5 Hz), 4.97 (q, 1H, J 6.7 Hz), 3.29 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 482.

【0814】

（例１１２）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛６−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６６及び中間体１４９から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.12 (d, 1H, J 1.3 Hz), 8.98 (s, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 5.85 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.73 (s, 1H), 5.63 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.03 (q, 1H, J 6.7 Hz), 4.04 (dd, 4H, J 12.0, 8.9 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.71 (d, 3H, J 6.7 Hz), 1.52 (s, 3H). LCMS m/z 491.

【0815】

（例１１３）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛６−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６６及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝ピリジンから調製し、続いて室温にてＴＢＡＦで処理した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.12 (dd, 1H, J 2.3, 0.7 Hz), 9.08 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.04 (d, 1H, J 1.4 Hz), 8.35 (dd, 1H, J 8.3, 2.4 Hz), 7.80 (dd, 1H, J 8.3, 0.7 Hz), 7.17 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.74 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.63 (d, 1H, J 16.6 Hz), 5.30 (s, 1H), 4.97 (q, 1H, J 6.6 Hz), 2.35 (s, 4H), 1.55 (d, 3H, J 6.7 Hz), 1.50 (s, 7 H). LCMS m/z 462.

【0816】

（例１１４）
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−４−（｛２−メチル−６−［２−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−ピリミジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６６及び中間体１５８から調製した。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.02 (s, 2H), 9.01 (d, 1H, J 1.2 Hz), 8.97 (d, 1H, J 1.2 Hz), 7.16 (dd, 1H, J 7.9, 1.8 Hz), 7.04 (m, 2H), 5.79 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.61 (d, 1H, J 16.5 Hz), 4.98 (q, 1H, J 6.6 Hz), 4.74 (d, 2H, J 6.4 Hz), 3.94 (d, 2H, J 13.1 Hz), 3.74 (d, 2H, J 13.1 Hz), 3.15 (q, 1H, J 7.3 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.91 (d, 1H, J 8.9 Hz), 1.54 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 503.

【0817】

（例１１５）
８−フルオロ−４−［（６−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１４４及び中間体１４８から調製した。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.02 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.00 (s, 2H), 8.99 (d, 1H, J 1.4 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.38 (d, 2H, J 10.5 Hz), 4.16 (d, 2H, J 10.5 Hz), 2.32 (s, 3H). LCMS m/z 531.

【0818】

（例１１６）
（２Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−４−（｛６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体２１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１２０及び中間体１３５から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.37 (s, 2H), 9.24 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.10 (d, 1H, J 1.3 Hz), 7.48 (t, 1H, J 1.9 Hz), 7.36 (dd, 1H, J 9.7, 2.0 Hz), 5.76 (d, 1H, J 16.6 Hz), 5.64 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.20 (s, 1H), 5.01 (q, 1H, J 6.6 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.53 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 524.

【0819】

（例１１７）
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−４−｛［２−メチル−６−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−３−イル］メチル｝−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６６及び２−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.51 (dd, 1H, J 2.2, 0.6 Hz), 9.35 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.10 (d, 1H, J 1.3 Hz), 8.74 (dd, 1H, J 8.3, 2.2 Hz), 8.24 (dd, 1H, J 8.3, 0.6 Hz), 7.24 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.74 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.65 (d, 1H, J 16.5 Hz), 4.98 (q, 1H, J 6.7 Hz), 3.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 483.

【0820】

（例１１８）
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−４−（｛２−メチル−６−［４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６６及びペンタフルオロ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−λ^６−スルファンから調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.19 (d, 1H, J 1.2 Hz), 9.06 (d, 1H, J 0.8 Hz), 8.26 (d, 2H, J 8.8 Hz), 8.09 (d, 2H, J 9.0 Hz), 7.16 (dd, 1H, J 1.4, 0.9 Hz), 7.04 (m, 2H), 5.75 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.65 (d, 1H, J 16.5 Hz), 4.97 (d, 1H, J 6.7 Hz), 2.34 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 530.

【0821】

（例１１９）
（２Ｒ）−４−（｛６−［２−（６，６−ジオキソ−λ^６−チア−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−８−フルオロ−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６６及び中間体１５９から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.03 (d, 1H, J 1.4 Hz), 8.96 (s, 2H), 8.94 (d, 1H, J 1.4 Hz), 7.13 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 5.70 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.59 (d, 1H, J 16.5 Hz), 4.97 (q, 1H, J 6.6 Hz), 4.54 (s, 4H), 4.37 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 551.

【0822】

（例１２０）
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−４−（｛２−メチル−６−［２−（３−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６６及び中間体１６０から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.02 (s, 1H), 8.92 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.70 (d, 1H, J 16.8 Hz), 5.55 (d, 1H, J 16.8 Hz), 5.01 (q, 1H, J 6.8 Hz), 4.52 (t, 1H, J 7.6 Hz), 4.33 (d, 2H, J 10.5 Hz), 4.18 (d, 2H, J 10.5 Hz), 2.89 (t, 1H, J 7.6 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.8 Hz). LCMS m/z 503.

【0823】

（例１２１）
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−４−｛［２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メチル｝−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６６及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールから調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.88 (d, 1H, J 1.4 Hz), 8.70 (d, 1H, J 1.4 Hz), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J 0.7 Hz), 7.05 (m, 3H), 5.77 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.55 (d, 1H, J 16.5 Hz), 4.97 (q, 1H, J 6.7 Hz), 3.90 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 408.

【0824】

（例１２２）
（２Ｒ）−７，８−ジフルオロ−４−［（６−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１４８及び中間体１６３から調製した。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.02 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.01 (s, 2H), 8.99 (d, 1H, J 1.3 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 5.71 (d, 1H, J 16.7 Hz), 5.55 (d, 1H, J 16.7 Hz), 5.03 (d, 1H, J 6.8 Hz), 4.38 (d, 2H, J 10.3 Hz), 4.16 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.54 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 563.

【0825】

（例１２３）
４−（｛６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１４５及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.44 (s, 2H), 9.23 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.09 (d, 10H, J 1.3 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.01 (m, 3H), 5.68 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.32 (m, 4H). LCMS m/z 476.

【0826】

（例１２４）
８−フルオロ−４−（｛６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−３−イル｝メチル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１４６及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.39 (s, 2H), 9.24 (d, 1H, J 1.4 Hz), 9.10 (d, 1H, J 1.4 Hz), 7.07 (m, 3H), 5.69 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.37 (m, 4H). LCMS m/z 476.

【0827】

（例１２５）
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−４−｛［２−メチル−６−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−メチル｝−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＭＳＯ中の中間体６６（２３０ｍｇ、０．５６７６ｍｍｏｌ）及びモルホリンの混合物を、マイクロ波照射下１８０℃で５分間、次いで２００℃で１０分間加熱した。粗混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２ｍｇ、１％）を白色固体として得た。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.13-6.96 (m, 3H), 5.64 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.94 (q, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.51 (d, 3H). LCMS MH+ m/z 413.

【0828】

（例１２６）
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−４−（｛２−メチル−６−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］イミダゾ−［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６６及び中間体１４７から調製した。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 8.99 (m, 4H), 8.14 (br s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 5.65 (q, J 16.6Hz, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 2.50 (m, DMSOシグナルと重複, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.52 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 504.

【0829】

（例１２７）
（２Ｒ）−４−（｛６−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−８−フルオロ−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６６及び中間体１５０から調製した。LCMS m/z 497.

【0830】

（例１２８）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−ピリミジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の例２６（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（０．１２２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（７５ｍＬ）との間で分配した。有機層を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカ上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜７％ＭｅＯＨ）、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後に、表題化合物（５ｍｇ、３．２％）を白色固体として得た。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.01 (d, 2H, J 1.6 Hz), 8.74 (d, 1H, J 7.3 Hz), 7.60 (d, 1H, J 11.3 Hz), 7.39 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 5.70 (m, 2H), 5.42 (t, 1H, J 5.4 Hz), 5.19 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.68 (d, 2H, J 5.1 Hz), 1.56 (s, 6H), 1.49 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 500.

【0831】

（例１２９）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１５２及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9.39 (s, 2H), 8.17 (d, 1H, J 9.5 Hz), 7.89 (d, 1H, J 9.5 Hz), 7.13 (d, 1H, J 7.8 Hz), 6.92 (m, 2H), 5.79 (d, 1H, J 16.1 Hz), 5.57 (d, 1H, J 16.1 Hz), 5.19 (s, 1H), 4.87 (q, 1H, J 6.6 Hz), 2.49 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.50 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS m/z 464.

【0832】

（例１３０）
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−４−（｛２−メチル−６−［２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体６６及び中間体７８から調製した。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.00 (d, J 1.3 Hz, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.96 (d, J 1.5 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.65 (dd, J 16.7, 16.4 Hz, 2H), 4.97 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 517.

【0833】

（例１３１）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
例８８（１１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４日間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）及びＨＣｌ（１ｍＬの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、４．３ｍｍｏｌ）に溶かし、次いで溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水とイソプロパノール：ＣＨＣｌ_３（１：１）との間で分配し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ ０〜２０％）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.17 (d, J 6.7 Hz, 1H), 9.11 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (dd, J 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.77 (dd, J 16.9, 16.9 Hz, 2H), 5.10 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.54 (d, J 6.5 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 524.

【0834】

（例１３２）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド
例１３１（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、メチルアミン（０．０５ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、０〜１０％）により精製して、表題化合物（１５ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.98 (d, J 1.5 Hz, 2H), 8.71 (d, J 7.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J 4.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 11.0, 1.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J 17.1, 16.6 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.97 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.67 (d, J 4.5 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.45 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 537.

【0835】

（例１３３）
（２Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）中の中間体８８（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（３６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素ガスでさらに５分間脱気した。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。酢酸エチル（７５ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）を反応混合物に添加した。水層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。残渣をジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（３５８ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 9.03 (s, 2H), 8.78 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J 10.3 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.93 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.48 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS MH+ m/z 498.

【0836】

（例１３４）
（２Ｓ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）及び炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）中の中間体１４３（０．１５０ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（１４１ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素下１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、シリカ上に蒸発させ、次いでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１８ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 8.99 (d, 2H, J 1.6 Hz), 8.71 (d, 1H, J 7.4 Hz), 7.50 (d, 1H, J 11.3 Hz), 7.13 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 5.59 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.47 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.15 (s, 1H), 4.88 (q, 1H, J 6.7 Hz), 2.24 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.43 (d, 3H, J 6.7 Hz). LCMS MH+ m/z 480.8.

【0837】

（例１３５）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１６２及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製した。表題化合物（１０６ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.03 (d, J 1.5 Hz, 2H), 8.82 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J 11.3 Hz, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.02 (dd, J 11.8, 1.7 Hz, 1H), 5.69 (d, J 16.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J 16.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.91 (q, J 6.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.25 (d, J 3.3 Hz, 6H). LCMS MH+ m/z 538.

【0838】

（例１３６）
８−フルオロ−４−（｛６−［６−（メタンスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体２１及び６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルボロン酸から調製した。表題化合物（１０６ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。LCMS m/z 467, RT 1.29分.

【0839】

（例１３７）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−［（７−フルオロ−６−｛４−［イミノ（メチル）オキソ−λ^６−スルファニル］フェニル｝−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１６７（９１％、４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６ｍｇ、１８．４％）を白色固体として得た。δ_H (500 MHz, CDCl₃) 8.41 (d, J 7.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J 7.6 Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.88-6.81 (m, 1H), 5.64 (dd, J 16.3, 5.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J 16.3, 5.0 Hz, 1H), 4.73 (q, J 6.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.62 (d, J 6.8 Hz, 3H). LCMS m/z 497.

【0840】

（例１３８から１４７）
以下の化合物は、指定した出発物質から調製した。例１３８〜１４２、１４４及び１４５は、例１を調製するために用いた方法と同様の方法により調製した。例１４３は、例３２を調製するために用いた方法と同様の方法により調製した。例１４６及び１４７は、キラル分割により調製した。

【表1】

【0841】

（例１４８）
（２Ｓ）−８−フルオロ−４−［（７−フルオロ−６−｛６−［イミノ（メチル）オキソ−λ^６−スルファニル］ピリジン−３−イル｝−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体１７３（９８％、０．５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．４４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する多口丸底フラスコを、窒素ガス気流下で１５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、中間体１４３（１６９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び水中２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（０．８９ｍＬ）で処理した。混合物を８０℃で終夜撹拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッド上を通過させた。濾液を水（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで水相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機画分をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いでＢｉｏｔａｇｅ ５０ｍＬ疎水性相分離器上を通過させ、真空中で濃縮した。得られた粗製の橙色固体（１．０ｇ）を、ＥｔＯＡｃ中０〜１５％メタノールで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、続いてＥｔＯＡｃとすり混ぜて、表題化合物（０．３４６ｇ、４６％）をオフホワイトの粉末として得た。δ_H (500 MHz, DMSO-d₆) 8.91 (s, 1H), 8.73 (d, J 7.4 Hz, 1H), 8.29 (dt, J 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J 11.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 2H), 5.65 (d, J 16.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.93 (q, J 6.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.23 (d, J 1.0 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 498, RT 1.25分.

【0842】

（例１４９から２３８）
以下の化合物は、１つ又は複数の前記手順と同様の方法を用いて、指定した出発物質から調製した。例１４９〜１５２、１５７、１５８、１６４、１６５、１６７、１６８、１８９〜１９２、１９４、１９５、１９７、１９８、２０３〜２０６、２０８及び２０９は、キラル分割により調製した。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

【表2-8】

【表2-9】

【0843】

（例２３９）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−６−（メチルスルフィニル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例２３８（０．１０ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。３−クロロ過安息香酸（０．０５７ｇ、０．２４７３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜２０％）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて凍結乾燥（アセトニトリル／水）して、ジアステレオ異性体の１：１混合物である表題化合物（０．０４０ｇ、３９％）を白色固体として得た。
ジアステレオ異性体１：δ_H(300 MHz, DMSO-d₆) 9.06 (d, 2H, J 1.4 Hz), 8.81 (d, 1H, J 7.3 Hz), 7.54 (d, 1H, J 11.2 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 5.74 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.62 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.18 (s, 1H), 5.07 (dd, 1H, J 10.7, 6.7 Hz), 2.64 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.55 (d, 3H, J 5.2 Hz). LCMS MH⁺ m/z 542.7.
ジアステレオ異性体２：δ_H(300 MHz, DMSO-d₆) 9.05 (d, 2H, J 1.4 Hz), 8.79 (d, 1H, J 7.3 Hz), 7.54 (d, 1H, J 11.2 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 5.68 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.58 (d, 1H, J 16.5 Hz), 5.18 (s, 1H), 5.04 (dd, 1H, J 10.7, 6.7 Hz), 2.60 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.55 (d, 3H, J 5.2 Hz). LCMS MH⁺ m/z 542.7.

【0844】

（例２４０）
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−６−（メチルスルホニル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例２３９に記載した方法により調製して、表題化合物（０．０６５ｇ、６１％）を白色固体として得た。δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 9.04 (d, 2H, J 1.5 Hz), 8.79 (d, 1H, J 7.3 Hz), 7.59 (m, 3H), 5.74 (d, 1H, J 16.6 Hz), 5.64 (d, 1H, J 16.6 Hz), 5.18 (s, 1H), 5.13 (dd, 1H, J 13.4, 6.7 Hz), 3.13 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.55 (d, 3H, J 5.2 Hz). LCMS MH⁺ m/z 558.6.

【0845】

（例２４１から２５６）
以下の化合物は、１つ又は複数の前記手順と同様の方法を用いて、指定した出発物質から調製した。例２４２、２４３、２４５及び２４６は、キラル分割により調製した。

【表3-1】

【表3-2】