知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
特許6496670皮膚傷痕の色整合化を改善するためのベータ−２−アドレナリン作動性受容体アゴニスト
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6496670
(24)【登録日】2019年3月15日
(45)【発行日】2019年4月3日
(54)【発明の名称】皮膚傷痕の色整合化を改善するためのベータ−２−アドレナリン作動性受容体アゴニスト
(51)【国際特許分類】
A61K 31/137 20060101AFI20190325BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20190325BHJP
A61P 17/16 20060101ALI20190325BHJP
【ＦＩ】
A61K31/137
A61P17/02
A61P17/16
【請求項の数】10
【全頁数】30
(21)【出願番号】特願2015-560779(P2015-560779)
(86)(22)【出願日】2014年3月7日
(65)【公表番号】特表2016-510061(P2016-510061A)
(43)【公表日】2016年4月4日
(86)【国際出願番号】GB2014050686
(87)【国際公開番号】WO2014135896
(87)【国際公開日】20140912
【審査請求日】2017年2月17日
(31)【優先権主張番号】1304234.6
(32)【優先日】2013年3月8日
(33)【優先権主張国】GB
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】505093954
【氏名又は名称】ユニバーシティ オブ レスター
(74)【代理人】
【識別番号】110000729
【氏名又は名称】特許業務法人 ユニアス国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】プラー、クリスティーン エレイン
【審査官】
高橋 樹理
(56)【参考文献】
【文献】
米国特許出願公開第２０１１／０２０１６９１（ＵＳ，Ａ１）
【文献】
特表２０１１−５０６４１３（ＪＰ，Ａ）
【文献】
Journal of Investigative Dermatology，２００４年，Vol.123，p.346-353
【文献】
Journal of Investigative Dermatology，２０１５年，Vol.135，p.279-288
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ａ６１Ｋ ３１／１３７
Ａ６１Ｋ ４５／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
サルブタモールを含み、必要な対象について、皮膚傷痕の色素沈着過剰を軽減する為の組成物。
【請求項2】
前記対象は、色素沈着過剰を有するか、またはその危険性があるために、皮膚傷痕の色素沈着過剰を軽減することを必要としている、請求項１項記載の組成物。
【請求項3】
前記対象は、下記要因のうちの１つまたは複数に基づいて色素沈着過剰の危険性があるとして選択される、請求項２記載の組成物：
・前記対象は傷痕の色素沈着過剰をこれまでに引き起こしていること；
・前記対象は、日光または紫外（ＵＶ）線にさらされたとき、熱傷を生じさせるのではなく、むしろ、容易に日焼けすること；
・前記対象は非白色人種の人種起源を有すること；
・前記対象の皮膚の色（日焼けしていない領域における皮膚の色）が、生まれながら金髪の白色人種人に典型的な皮膚の色よりも濃いと見なされること。
・前記対象は傷痕の色素沈着過剰をこれまでに引き起こしていること；
・前記対象は、日光または紫外（ＵＶ）線にさらされたとき、熱傷を生じさせるのではなく、むしろ、容易に日焼けすること；
・前記対象は非白色人種の人種起源を有すること；
・前記対象の皮膚の色（日焼けしていない領域における皮膚の色）が、生まれながら金髪の白色人種人に典型的な皮膚の色よりも濃いと見なされること。
【請求項4】
前記対象は、中国人、ブラックアフリカ、アジア人または南欧人の人種起源であることが少なくとも支配的であるために、ならびに／あるいは、皮膚のタイプが、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ尺度に基づいて、タイプＩＩＩ、タイプＩＶ、タイプＶまたはタイプＶＩとして評価され得るならば、色素沈着過剰の危険性があるとして選択される、請求項２又は３記載の組成物。
【請求項5】
前記対象は、擦過傷、擦り傷、外科的切開および他の外科的手法；熱傷；湿疹、乾癬またはざ瘡の後での炎症後色素沈着過剰、ならびに、他の形態の外傷、医原性または遺伝的敏感性を含む物理的な傷害または損傷の結果として形成される穿通創または非穿通創のうちの１つまたは複数から生じる傷痕のために、皮膚傷痕の色整合化を改善すること、例えば、傷痕の色素沈着過剰を軽減することを必要としている、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項6】
局所投与または全身投与により投与するためのものである、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項7】
前記創傷がＵＶ線から遮蔽される、請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項8】
標準的な創傷治療において使用されるギブス、包帯、創傷被覆材または他の閉鎖性保護製造物、あるいは、医薬的に許容される経皮パッチ、あるいは、親水コロイドのゲルまたは他の好適な組成物に配合される、請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項9】
サルブタモールの治療効果的な量、および、必要な場合には医薬的に許容されるビヒクル、ならびに、必要な場合にはＵＶ吸収剤を含む、傷痕色素沈着過剰症防止組成物。
【請求項10】
傷痕の色素沈着過剰を軽減することを、それを切望している対象においてもたらすための、請求項１〜９のいずれか１項記載の組成物を美容上効果的な量含む、美容のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、皮膚傷痕の色整合を改善すること、例えば、傷痕の色素沈着過剰の軽減または処置のための医薬組成物、医薬品および処置方法に関連する。
【背景技術】
【0002】
線維芽細胞が体内の多くのプロセスに関与する。創傷治癒は、線維芽細胞の活性を調節することを含む数多くのプロセスの組み合わされた活性化を必要とする複雑なプロセスである。創傷治癒プロセスの期間中に、皮膚の線維芽細胞が、創傷細胞によって分泌されるトランスフォーミング増殖因子−１（ＴＧＦ−β１）、マトリックス分子（例えば、フィブロネクチンのスプライス変化体）および機械的合図（すなわち、マトリックス緊張）が筋線維芽細胞へのその分化を開始させる創傷床に遊走する。筋線維芽細胞は、平滑筋α−アクチンを発現し、収縮性微小線維の束を含有し、かつ、広範囲の細胞−マトリックス付着部位を有するので、皮膚の線維芽細胞から区別することができる。筋線維芽細胞は細胞外マトリックスを合成し、沈着させ、また、再構築して、肉芽組織を形成し、かつ、それにより、創傷部を縮ませる。治癒プロセスの期間中に生じる結合組織は多くの場合、本質的に繊維状であり、通常の場合、線維形成として知られているプロセスによって結合組織傷痕になる。
【0003】
胚では、様々な治癒プロセスが活性化され、また、停止されて、組織を完全に再生し、したがって、傷痕化が生じていないかもしれない。しかしながら、成体では、進化は、創傷治癒プロセスを、創傷部の閉鎖を迅速に達成するために最適化させており、このことは感染の危険性を最小限に抑えているが、傷痕の形成を生じさせている。肉眼的に見ると、傷痕は周囲組織の表面よりもくぼんでいる場合があるか、または、損傷を受けていない皮膚の表面よりも高くなっている場合がある。傷痕は、傷を負っていない組織よりも比較的濃く着色している場合があり（色素沈着過剰）、または、その周囲よりも薄い色を有する場合がある（色素脱失）。色素沈着過剰な傷痕または色素脱失の傷痕はどちらも、容易に明らかな欠陥となっており、１億人の患者が、創傷の傷痕を毎年、待機的手術、外傷、熱傷損傷およびケロイドから生じさせている。傷痕の外観は、苦しんでいる人に対する創傷の心理学的衝撃の一因となる主要な要因の１つであること、また、これらの影響が、創傷自体が治癒した後も長く残存し得ることが示されている。
【0004】
国際公開ＷＯ２００６／１０８１７６は、創傷治癒、創傷収縮および／または上皮化を調節するためのβ２ＡＲアゴニストおよびβ２ＡＲアンタゴニストに関連する。β２ＡＲアゴニストの様々な使用またはβ２ＡＲアゴニストに対する様々な観察結果が、欧州特許第１７１９５０７号；国際公開ＷＯ０１／９４３１９；国際公開ＷＯ２００７／１３７２０４；米国特許第５，９５８，４３２号；国際公開ＷＯ０３／０９７０７３；国際公開ＷＯ２００６／０２７５７９；Ｅｇｇｌｅｓｔｏｎら（１９９１）、Ｃｈｅｓｔ、９９、１０８８〜１０９２；Ｂａｒｚｏｎら（１９９１）、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐ．Ｊ．、１９、２３０７〜２３１１；Ｓｋｉｐｓｉｉら（１９９１）、Ｔｅｒａｐｅｖｔｉｉｃｈｅｓｋｉ Ａｒｋｈｉｖ、６３、１２５〜１２７；Ｐｕｌｌａｒ＆Ｉｓｓｅｒｏｆｆ（２００５）、Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐ．＆Ｒｅｇｅｎ．、１３、４０５〜４１１；Ｐｕｌｌａｒら（２００６）、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、２０、７６〜８６；およびＡｋｕｔｓｕら（２００６）、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１４７、４１２〜４２１に開示される。
【0005】
国際公開ＷＯ２００９／１１８５４１もまた、線維芽細胞応答を調節するための、または、コラーゲンの沈着を調節し、もしくは線維性障害と戦うための、または、傷痕化と戦うためのβ２ＡＲアゴニストおよびβ２ＡＲアンタゴニストに関連する。
【0006】
Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ皮膚型別システムが、皮膚の反応性を経口メトキサレン（ＰＵＶＡ）光化学療法（乾癬のための処置）において予測するために１９７５年に創出された［１］。それ以降、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ分類が、基底細胞ガン［２］および皮膚悪性メラノーマ［３］の危険性を推測するために世界中で使用されている。面接により導かれるか、または自己申告する皮膚型別システムは、本人の熱傷傾向および日焼け能を初夏における最初の保護されない日光暴露の２４時間後および７日後に段階評価するために本人が使用する質問表に依拠した。Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋによって定義される場合、最初の日光暴露は最小紅斑量（ＭＥＤ）の３倍であり、この場合、この量は、ちょうど知覚できる紅斑を日光暴露後２４時間で誘発するであろうＵＶ線量である［１］。これは、５月の昼間における北半球緯度（２０ｏ〜４５ｏ）でのおよそ４５分〜６０分の日光暴露（９０ｍＪ／ｃｍ２）に等しい。
【0007】
白色皮膚については４つの分類（Ｉ〜ＩＶ）があり、褐色皮膚がタイプＶとして分類され、黒色皮膚がタイプＶＩとして分類される［１、４］。表１［１］を参照のこと。この皮膚タイプ分類は、最初の誘導された紅斑または熱傷と、生じた色素沈着との２つの成分から構成される。
【0008】
【表1】
【0009】
初期の分類は白色皮膚における応答に基づいており、尺度が後に、明褐色、褐色および黒色の皮膚についての分類ＩＶ〜分類ＶＩをそれぞれ含むように改善された［４］。
【0010】
皮膚の色が主に皮膚におけるメラニンのタイプおよび量によって決定される。色素形成は非常に複雑である。メラノサイトがチロシナーゼと協同して、ドーパの産生およびメラニンへの転換を担っており、メラニン色素を含有するメラノソームが表皮におけるケラチノサイトによって取り込まれる。色素沈着過剰が一般には、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ皮膚タイプＩＩＩ〜ＶＩにおいて生じる［５］。
【0011】
傷痕色の測定は多くの場合、傷痕評価の一部であり、したがって、血管新生（紅斑／赤み）および色素沈着（メラニン）が傷痕研究における（他のパラメーターと並んでの）日常的な結果パラメーターである［６］。傷痕色を、傷痕評価尺度を使用して主観的に評価することができ［７、８、９］（下記参照）、または、色素沈着過剰の程度を与えることができる測定デバイスを使用して客観的に評価することができる。メラニンのレベルを、（紅斑およびメラニンの指数を狭帯域分光光度法の原理に基づいて与える）Ｍｅｘａｍｅｔｅｒ、または、（狭帯域分光光度法を三刺激反射率比色法と組み合わせる）ＤＳＭ ＩＩ Ｃｏｌｏｕｒｉｍｅｔｅｒを用いて測定することができる［６］。
【0012】
創傷色素沈着過剰を、軽症の炎症性皮膚症［５］、ざ瘡跡［１０］、ならびに、線維性の創傷部および病変部［１１、１２、１３、１４、１５］において認めることができる。色素沈着過剰がより一般には、色黒の人々において、すなわち、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ皮膚タイプＩＩＩ〜ＶＩの人々において見られる［５］。実際、色素沈着過剰およびケロイドの両方が、色素沈着が濃い人では著しくより大きい割合で生じる［１２、１３］。色素沈着過剰は、かなりの心理学的苦悩を引き起こす可能性がある主要な臨床上の問題である［１１、１２、１３、１４、１５］。メラノサイト病変とメラノーマとの間での関連を明らかにする一連の証拠もまた存在する［１４、１６］。
【0013】
色素沈着過剰のための現在の治療法には、酸剥皮術による表面層における色素の除去、メラノソーム転移における増大およびトレチノインによるチロシナーゼのダウンレギュレーション、炎症の軽減、コルチコステロイドによるメラノサイトの増殖および分泌、ならびに、ヒドロキノンによるチロシナーゼの阻害および低下させたメラニン形成が含まれる［５］。加えて、人気を集めつつあるいくつかの新しい局所的処置（例えば、ダイズ、カンゾウ、ルシノールおよびレスベラトロールなど）が存在する［１５］。
【0014】
現在、創傷／傷痕の色素沈着過剰を推し進める細胞および分子シグナルについてはほとんど知られていない。ゼブラフィッシュでは、創傷部における炎症が創傷色素沈着過剰を推し進めるようである。比較的大きい創傷または慢性的創傷は色素細胞（未分化の前駆体（メラノブラスト）および分化したメラノサイトの両方）の動員を幼生および成体の両方において誘引し、これにより、色素沈着過剰を引き起こす［１７］。先天的免疫細胞が激減したとき、メラノサイトの動員およびその結果としての色素沈着過剰が生じず、したがって、炎症が、ゼブラフィッシュにおける創傷色素沈着過剰には必須であった［１７］。この文書は、ゼブラフィッシュのモデルが、可能な治療剤を試験するためのモデルとして有用であるかもしれないことを示している。キイロショウジョウバエの幼虫では、穿孔創傷は損傷の数時間のうちに容易に色素沈着し、この色素沈着はＵＶおよび侵入細菌に対する保護的役割を有しているかもしれない［１８］。
【0015】
Ｇｒａｎｄｏら（２００６）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００６）、１２６、１９４８〜１９６５は、特異的β２−アドレノセプターアゴニストのサルブタモールが、増大したメラニン形成と関連して、ｃＡＭＰレベル、同様にまた、受容体密度を高めることに言及する（Ｇｉｌｌｂｒｏら、２００４）［「Ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｂｅｔａ−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌ ｐｒｏｍｏｔｅ ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅｓ」、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１２３：３４６〜５３］。Ｒａｊａ Ｋ．Ｓｉｖａｍａｎｉ、「Ａｎ Ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ＵＶ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９）、１２９、７８４〜７８７（これは、エピネフリンがメラニン合成をメラノサイトにおいて増大させることを報告する）、および、Ｗａｎｇら、Ｇｅｎｅ、４４６（２００９）、１８〜２７、「Ｚｅｂｒａｆｉｓｈ β−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ」（これは、著者らが、３つのβ−ＡＲサブタイプのホモログを表すβ−ＡＲ遺伝子の５つのゼブラフィッシュのオルソログをクローン化し、特徴づけたことを記す）もまた参照のこと。機能喪失分析により、色素沈着の調節におけるゼブラフィッシュのａｄｒｂ２ａの重要な役割が、哺乳動物のβ２−ＡＲと一致して明らかにされた。
【0016】
これらの知見と一致して、β２ＡＲアンタゴニストが皮膚美白剤として知られている。例えば、Ｊ．Ｍ．ＧｉｌｌｂｒｏおよびＭ．Ｊ．Ｏｌｓｓｏｎ、「Ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｓｋｉｎ−ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ−ｅｘｉｓｔｉｎｇ ａｎｄ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１１、３３、２１０〜２２１を参照のこと。また、総説論文、Ｏｓｂｏｒｎｅら（２０１２）、Ｂ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１６６（増刊２）、１６頁〜１９頁、「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｏｍｉｃｓ ｔｏ ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｓｍｅｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｋｉｎ ａｇｅｉｎｇ ａｎｄ ｄｉｓｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ」（これは、βアドレナリン作動性受容体についての色素沈着促進（ｐｒｏｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）役割を報告する）も参照のこと。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0017】
本発明者らは驚くべきことに、β２ＡＲアゴニストが、皮膚傷痕の色整合化を改善することにおいて、例えば、傷痕の色素沈着過剰を軽減することにおいて有用であることを見出している。したがって、β２ＡＲアゴニストは、周囲皮膚の色素沈着に対する傷痕の色素沈着の類似性を改善することにおいて有用であると見なされる。
【0018】
本発明の第１の局面により、皮膚傷痕の色整合化を改善するための、例えば、傷痕の色素沈着過剰を軽減するための方法であって、β２−アドレナリン作動性受容体の立体配座、またはβ２−アドレナリン作動性受容体の活性、またはその活性化を陽性に調節する剤の治療効果的な量をその必要性のある対象に投与することを含む方法が提供される。
【0019】
本発明の第２の局面により、皮膚傷痕の色整合化を改善すること、例えば、傷痕の色素沈着過剰を軽減することをその必要性のある対象においてもたらす際に使用される、β２−アドレナリン作動性受容体の立体配座、またはβ２−アドレナリン作動性受容体の活性、またはその活性化を陽性に調節する剤が提供される。
【0020】
本発明の第３の局面により、皮膚傷痕の色整合化を改善すること、例えば、傷痕の色素沈着過剰を軽減することをその必要性のある対象においてもたらすための医薬品の製造における、β２−アドレナリン作動性受容体の立体配座、またはβ２−アドレナリン作動性受容体の活性、またはその活性化を陽性に調節する剤の使用が提供される。
【0021】
本発明はさらに、または、加えて、メラノサイト病変および／またはメラノーマを対象において処置するという効果、あるいは、メラノサイト病変および／またはメラノーマを対象において防止することを助けるという効果を有する場合がある。
【0022】
したがって、本発明のさらなる代表的な局面により、メラノサイト病変および／またはメラノーマを対象において処置または防止するための方法であって、β２−アドレナリン作動性受容体の立体配座、またはβ２−アドレナリン作動性受容体の活性、またはその活性化を陽性に調節する剤の治療効果的な量をその必要性のある対象に投与することを含む方法が提供される。
【0023】
本発明は、治療的介入に関連すると見なされる。代替において、本発明はまた、皮膚傷痕の色整合化を改善すること、例えば、傷痕の色素沈着過剰を軽減することを、それを切望している対象においてもたらすための美容処置を提供する。好ましいものが、本発明の他の局面に関連して示される通りである。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【図1】創傷位置。位置Ｔ／１０を示す。
【図2】５６日目における傷痕外観−位置Ｔ／１０。スケール表示され、トリミングされた写真、Ｈ８ｃｍ×Ｗ７．１１。
【図3】５６日目−傷痕。創傷後５６日目でのコントロール傷痕に比べて、サルブタモール処置された傷痕はそれほど過度に色素沈着せず、傷痕の色が周りの組織とより良好に整合し、傷痕はより柔軟性であり、かつ、それほど堅くなく、隆起せず、また、光沢がなかった（Ｐ＜０．０００１）。
【図4】創傷位置および生検材料採取スケジュール
【図5】傷痕外観。
【図6】傷痕面積。
【図7】メラニン形成。
【発明を実施するための形態】
【0025】
本発明以前には、β２−ＡＲの調節が、皮膚傷痕の色整合を改善するように、または、傷痕の色素沈着過剰を軽減するように傷痕の色素沈着を変化させ得るであろうことは理解されていなかった。
【0026】
β２−ＡＲを陽性に調節する剤（例えば、β２−ＡＲアゴニスト）により、皮膚傷痕の色整合化を改善すること、例えば、傷痕の色素沈着過剰を軽減することがもたらされるという本発明者の発見は、少なくとも下記の理由から予想外のことであった。ベータ型アドレノ受容体（例えば、β２−ＡＲ）の活性化が、ＵＶＢ暴露に対する応答におけるメラニン形成および日焼けと関連づけられている。ベータ型アドレノ受容体（例えば、β２−ＡＲ）のアンタゴニストが、皮膚を白化することにおいて有用であると報告されている。したがって、傷痕形成において、β２−ＡＲのアゴニストがむしろ、皮膚傷痕の色整合化を改善することにおいて、例えば、傷痕の色素沈着過剰を軽減することにおいて有用であることを見出すことは、驚くべきことであった。したがって、（日焼けにおけるβ２−ＡＲ活性化の役割、および、皮膚の色調を明るくすることにおけるβ２−ＡＲアンタゴニストの効果を考慮して予想されるであろうような）傷痕の暗色化を引き起こす代わりに、β２−ＡＲアゴニストはむしろ、傷痕の色素沈着過剰を軽減させる。メラニン形成におけるベータ−アドレノ受容体の役割のさらなる議論については下記の実施例２を参照のこと。
【0027】
上記対象は、色素沈着過剰を有するか、またはその危険性があるために、皮膚傷痕の色整合化を改善すること、例えば、傷痕の色素沈着過剰を軽減することを必要としている対象である場合がある。対象（典型的にはヒト対象）は、下記要因のうちの１つまたは複数に基づいて色素沈着過剰の危険性があるとして選択される場合がある：・対象は傷痕の色素沈着過剰をこれまでに引き起こしていること（これは、対象または対象の代理人に質問するか、あるいは、対象または対象の代理人を調べることによって明らかにされる場合がある）
・対象は、日光または紫外（ＵＶ）線にさらされたとき、熱傷を生じさせるのではなく、むしろ、容易に日焼けすること（これは、対象または対象の代理人に質問するか、あるいは、対象または対象の代理人を調べることによって明らかにされる場合がある）
・対象は非白色人種の人種起源を有すること（これは、対象または対象の代理人に質問するか、あるいは、対象または対象の代理人を調べることによって明らかにされる場合がある）
・対象の皮膚の色（例えば、日焼けしていない領域における皮膚の色）が、生まれながら金髪の白色人種人に典型的な皮膚の色よりも濃いと見なされること。
【0028】
したがって、例えば、ヒト対象は、中国人、ブラックアフリカ、アジア人または南欧人の人種起源であることが少なくとも支配的であるために色素沈着過剰の危険性があるとして選択される場合があり、ただし、そのようなことは典型的には、検査（例えば、全般的な外観に基づく検査）および／または質問もしくは遺伝的調査／情報によって明らかにされる場合がある。対象は、上記のように皮膚の色についての数値分類スキームであるＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ尺度（これはまた、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ皮膚型別試験またはＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ表現型決定尺度として知られている）によるその分類に基づいて色素沈着過剰の危険性があるとして選択される場合がある。これは、ＵＶ光に対する種々のタイプの皮膚の応答を分類するための方法として、Ｔｈｏｍａｓ Ｂ．Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ（ハーバード大学皮膚科医）によって１９７５年に開発されたものであり、依然として皮膚の色に対する皮膚科学研究のための認められたツールのままである。上記で記されたように、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ尺度は下記の皮膚タイプを有する：・タイプＩ（スコア０〜７）、明るい薄い白色。
常に熱傷が生じ、決して日焼けしない
・タイプＩＩ（スコア８〜１６）、白色；色白。
通常は熱傷が生じ、かろうじて日焼けする
・タイプＩＩＩ（スコア１７〜２４）、中程度、白色〜明褐色。
時には軽度の熱傷が生じ、徐々に日焼けして、明褐色になる
・タイプＩＶ（スコア２５〜３０）、オリーブ色、適度な褐色。
まれにしか熱傷が生じず、容易に日焼けして、適度な褐色になる
・タイプＶ（３０を超えるスコア）、褐色、暗褐色。
非常にまれにしか熱傷が生じず、非常に容易に日焼けする
・タイプＶＩ、黒色、非常に暗い褐色〜黒色
決して熱傷が生じず、非常に容易に日焼けし、濃く色素沈着する。
したがって、対象（例えば、ヒト対象）は、皮膚タイプが、（皮膚タイプがＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ尺度に関して形式的に表されるか否かにかかわらず）Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ尺度でのタイプＩＩＩ以上（すなわち、タイプＩＩＩ、タイプＩＶ、タイプＶまたはタイプＶＩ）として評価され得るならば、色素沈着過剰の危険性があるとして選択される場合がある。
【0029】
「対象」はヒトである場合があり、または、実験モデルにおいてはブタ対象である場合がある。ブタの皮膚は、ヒトの皮膚のための好適な動物モデルであるとして認識されている。解剖学的および生理学的に、ブタの皮膚はヒトの皮膚と非常に類似している（Ｍｏｎｔａｇｎａ Ｗ、Ｙｕｎ ＪＳ（１９６４）、Ｔｈｅ Ｓｋｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｏｍｅｓｔｉｃ Ｐｉｇ、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、４２：１１〜２１）。典型的には、対象はヒトである。
【0030】
当業者は、用語「ベータ型アドレナリン作動性受容体」および用語「β２−アドレナリン作動性受容体」または用語「β２−ＡＲ」によって何が意味されるかを理解するであろう。これらの受容体はこの技術分野では知られており、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍ（Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６）、１１７、１８〜２４）において総説されている。しかしながら、疑念を避けるために、アドレナリン作動性受容体は、それらの内因性リガンド、すなわち、カテコールアミン（アドレナリンおよびノルアドレナリン）と結合し、それらによって活性化される部類のＧタンパク質共役受容体である。そのようなアドレナリン作動性受容体は、５つのタイプに、すなわち、α１、α２、β１、β２およびβ３に分けられ、本発明は、β２−アドレナリン作動性受容体（すなわち、β２−ＡＲ）を含めて、これらのベータ型アドレナリン作動性受容体に関する。ヒトベータ型アドレナリン作動性受容体についてのＤＮＡ配列およびタンパク質配列、例えば、β２−アドレナリン作動性受容体についてのＤＮＡ配列およびタンパク質配列が、自由にアクセスできるデータベースにおいて入手可能であり、Ｋｏｂｉｌｋａら（１９８７、ＰＮＡＳ、８４、４６〜５０）において議論される。β２−アドレナリン作動性受容体をコードする遺伝子についての染色体位置が染色体Ｓｑ３１−３２である。加えて、β２−ＡＲについての結晶構造が利用可能である（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ Ｓら、Ｎａｔｕｒｅ（２００７）、４５０、３８３〜３８７）。
【0031】
用語「β２−アドレナリン作動性受容体の立体配座を陽性に調節する」によって、当該剤（または調節因子）は受容体の三次元形状および立体配置をその不活性な立体配座から活性な立体配座に変化させることができることが意味される。
【0032】
好ましくは、β２−ＡＲを本発明に従って陽性に調節する剤は、β２−アドレナリン作動性受容体の立体配座、またはβ２−アドレナリン作動性受容体の活性、またはその活性化を選択的に調節することができる。したがって、当該剤は、β２−ＡＲ選択的な陽性調節因子である。
【0033】
用語「選択的に調節する」によって、当該剤はβ２−ＡＲの立体配座を変化させるか、あるいは、β２−ＡＲの活性またはその活性化を、他のタイプのアドレナリン作動性受容体（すなわち、α１−、α２−、β１−またはβ３−アドレナリン作動性受容体）よりも大きな程度に、または、他のタイプのアドレナリン作動性受容体（すなわち、α１−、α２−、β１−またはβ３−アドレナリン作動性受容体）よりも少ない用量で高めることが意味される。したがって、当該剤はベータ型アドレナリン作動性受容体に対して選択的であること、具体的にはβ２−アドレナリン作動性受容体に対して選択的であることが好ましい。
【0034】
選ばれたβ２−ＡＲ選択的な陽性調節因子はそれにもかかわらず、他のベータ型アドレナリン作動性受容体（１つまたは複数）の陽性調節もまた生じる濃度で使用される場合がある。例えば、局所的処置のために好適であると見なされるサルブタモールの濃度（５ｍＭ）において、β２−ＡＲと同様に、β１−ＡＲの活性化が認められるであろうことが予想される。５ｍＭのサルブタモールは、すべてのβＡＲを活性化することが報告される（Ｂａｋｅｒ ＪＧ（２０１０）、Ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｂｅｔａ−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｔ ｈｕｍａｎ ｂｅｔａ１−，ｂｅｔａ２− ａｎｄ ｂｅｔａ３−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ、Ｂｒｉｔｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１６０：１０４８〜１０６１）。
【0035】
β２−ＡＲを陽性に調節する剤は下記のことが可能である場合がある：（ｉ）受容体の立体配座状態を、例えば、受容体の活性な立体配座を安定化し、かつ／または、受容体をその活性な立体配座で維持することによって変化させて、それにより、受容体がその天然リガンドと、すなわち、カテコールアミンと結合することを可能にすること；
（ｉｉ）β２−アドレナリン作動性受容体に結合し、かつ、受容体における伝達を増大させ、促進させ、または強化すること；
（ｉｉｉ）調節因子が受容体に結合することによって活性化される下流側のシグナル伝達経路を促進させるか、または活性化すること；
（ｉｖ）β２−アドレナリン作動性受容体の転写、翻訳または発現を増大させ、促進させ、または強化すること；
（ｖ）β２−アドレナリン作動性受容体またはそのアゴニストの合成または細胞内貯蔵からの放出を増大させること；あるいは
（ｖｉ）β２−アドレナリン作動性受容体またはそのアゴニストの分解速度を低下させること。
【0036】
機構（ｉ）〜機構（ｖｉ）のそれぞれが、受容体における伝達を、したがって、その活性を変化させることを生じさせて、それにより、β２−アドレナリン作動性受容体を陽性に調節することが理解されるであろう。
【0037】
好適には、β２−アドレナリン作動性受容体についての陽性調節因子の結合親和性値（Ｋｉ値）が約１００ｎＭ未満であり、より好適には８０ｎＭ未満であり、より好適には５０ｎＭ未満である。好ましくは、β２−アドレナリン作動性受容体についての陽性調節因子のＫｉ値が３０ｎＭ未満であり、より好ましくは１５ｎＭ未満であり、より好ましくは１０ｎＭ未満である。上記で記されたように、β２−アドレナリン作動性受容体についての陽性調節因子は、これらのＫｉ値よりもかなり高い濃度で、例えば、ｍＭ範囲における濃度で使用される場合がある。
【0038】
β２−ＡＲを陽性に調節する好ましい剤がβ２−アドレナリン作動性受容体アゴニストである。
【0039】
用語「アゴニスト」によって、β２−アドレナリン作動性受容体に選択的に結合して、シグナル伝達反応を開始させる分子が意味される。
【0040】
好適なアゴニストが、単純な化学的な有機化合物または無機化合物；ペプチド；タンパク質；核酸；糖；抗体（またはその活性フラグメント）；あるいは何らかの他の生物学的剤または化学的剤からなるアゴニストのリストから選択される場合があり、ただし、これらのそれぞれが受容体の立体配座／安定性を変化させることができ、または、受容体の活性を誘導することができる。
【0041】
β２−アドレナリン作動性受容体アゴニストの用語、およびその多くの例が、当業者には広く知られている。当業者には同様に広く知られているように、β２−アドレナリン作動性受容体アゴニストの例として、レボサルブタモール（Ｌｅｖｏｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）、イソプロテレノール（β１およびβ２）、メタプロテレノール、テルブタリン、イソエタリン（Ｉｓｏｅｔａｒｉｎｅ）、ピルブテロール、プロカテロール、リトドリン、エピネフリン、フェノテロール、ブトキサミン、サルブタモール、クレンブテロール、ホルモテロールまたはサルメテロールが挙げられる場合がある。これらのすべて、同様にまた、他のβ２−アドレナリン作動性受容体アゴニストも、本発明における使用のために好適であると見なされる。しかしながら、好ましいβ２−アドレナリン作動性受容体選択的なアゴニストが、実施例において記載されるように、サルブタモールである。サルブタモールは、非常に選択的なβ２−ＡＲアゴニストであり、当業者には知られているであろう。
【0042】
β１に対するサルブタモールのｌｏｇＫｄ（解離定数）が−４．６６であり、β３に対しては−４．３３であり、β２に対しては−６．１２である。したがって、ｌｏｇＫｄが、β２−アドレナリン作動性受容体に対してはβ１−ＡＲまたはβ３−ＡＲに対するよりもはるかに小さい。したがって、サルブタモールは、β２−ＡＲに対してはβ１−ＡＲに対するよりも少なくとも２９倍大きい選択性があり、また、β２−ＡＲに対してはβ３−ＡＲに対するよりも少なくとも６２倍大きい選択性があり、したがって、β２−ＡＲ選択的アゴニストであるとして記載される場合がある。上記で記されたように、サルブタモール（例として）は、サルブタモールがすべてのベータ型アドレナリン作動性受容体サブタイプに結合することができる濃度で使用される場合がある。Ｋｄ値については、例えば、Ｂａｋｅｒ ＪＧ（２００５）、Ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｂｅｔａ−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｔ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｅｔａｌ，ｂｅｔａ２ ａｎｄ ｂｅｔａ３ ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ、Ｂｒｉｔｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１４４：３１７〜３２２を参照のこと。
【0043】
β２−ＡＲを陽性に調節する剤を伴う本発明の医薬品および方法により、傷痕皮膚色整合を改善することが可能であること、例えば、色素沈着過剰を軽減することが可能であることは、これらの方法および医薬品が広範囲の臨床的状況において有益であることを意味することが理解されるであろう。本発明による方法および医薬品は、多くの異なるタイプの損傷に関連して、傷痕皮膚色整合を改善するために、例えば、色素沈着過剰を軽減するために使用される場合がある。例えば、本発明の方法および医薬品は、擦過傷、擦り傷、外科的切開および他の外科的手法（特に、組織（例えば、皮膚）の分層植皮）、「熱傷」（これは、状況が別途要求する場合を除き、高温または低温のどちらも、化学的剤あるいは放射線にさらされることから生じる組織損傷を含むと見なされる場合がある）、炎症後色素沈着過剰（例えば、湿疹、乾癬またはざ瘡の後での炎症後色素沈着過剰、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐａｔｉｅｎｔ．ｃｏ．ｕｋ／ｄｏｃｔｏｒ／Ｐｏｓｔ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ−Ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ−ｏｆ−Ｓｋｉｎ．ｈｔｍを参照のこと）、ならびに、他の形態の外傷、医原性または遺伝的敏感性（これらに限定されない）を含む物理的な傷害または損傷の結果として形成される穿通創または非穿通創に起因する傷痕において、傷痕皮膚色整合を改善するために、例えば、色素沈着過剰を軽減するために使用される場合がある。
【0044】
ここで「外傷」は、組織に対する偶発的または意図的な急性損傷（例えば、外科的切開）の出来事の結果を含む。
【0045】
ここで「医原的」は、医学的な処置または治療（例えば、放射線療法；レーザー処置）の結果を含む。
【0046】
剤の適用を、傷痕を取り囲む皮膚の何らかの潜在的な暗色化を最小限に抑えるために傷痕組織そのもの（および傷痕にすぐ隣接する組織）に限定することが望ましい場合がある。典型的には、剤は、所望される効果を有するために最初の創傷に適用される。これは、このことが、色素沈着過剰の軽減を、創傷治癒プロセス期間中の細胞挙動を積極的に変化させることによって高めることがあるからである。
【0047】
剤は典型的には局所適用される場合があり、しかし、全身使用されるときもまた効果的であると考えられる。（非損傷の）皮膚へのサルブタモールの局所適用がたとえ、上記で記されたように、皮膚の色素沈着を促進させると見なされるとしても、全身的サルブタモールにより、例えば、注射経路、経口経路または吸入経路による全身的サルブタモールにより、皮膚の色素沈着が促進されるという証拠は全くないと考えられている。血液における全身的サルブタモールが本発明では効果的であると考えられる。これは、サルブタモールが毛細血管によって創傷部位内に送達され、創傷部の色素沈着過剰を、例えば、創傷部へのメラノサイト動員を低下させることによって軽減するように作用することができるからである。
【0048】
創傷部をＵＶ線から遮蔽することが有用である場合がある。このことが、例えば、創傷部が開放されているときには、包帯または包帯剤（または同様なもの）によって達成される場合がある。開放創が全くなく、かつ、包帯または包帯剤（または同様なもの）がないとき、例えば、再構築を受けている傷痕を処置するとき、例えば、治癒したばかりの傷痕を処置するときには、当業者には広く知られているような日焼け止め剤の適用が有用である場合がある。
【0049】
本発明は、より重篤な（例えば、典型的にはより大きいおよび／またはより深い）創傷に関して特に有用である場合があり、これは、このような創傷は、色素沈着過剰を発達させる可能性がより大きいかもしれないからである。典型的には、傷痕は、真皮に対する損傷があったときに生じ、しかし、色素沈着過剰は、真皮に対する損傷がない場合でさえ（例えば、「すりむき」傷害においてさえ）生じることがあると考えられている。
【0050】
本発明の医薬品および方法の利用は、真皮創傷において、すなわち、皮膚における創傷において、傷痕皮膚色整合を改善するために、例えば、色素沈着過剰を軽減するために特に適している。
【0051】
本発明はまた、他の創傷における色素沈着過剰を、例えば、角膜の創傷または傷痕における色素沈着過剰を軽減することにおいて有用である場合がある。例えば、メラノサイトが角膜の領域に見出されることを示す下記の参考文献を参照のこと：Ｒｏｈｒｂａｃｈ ＪＭ、Ｓｕｓｓｋｉｎｄ Ｄ、Ｇｒｕｂ Ｍ（２０１２）［Ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｙｅ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｗｉｔｈ ｓｐｅｃｉａｌ ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ ｔｈｅ ｃｏｒｎｅａ］、Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅ Ｍｏｎａｔｓｂｌａｔｔｅｒ ｆｕｒ Ａｕｇｅｎｈｅｉｌｋｕｎｄｅ、２２９：４２〜４７。本発明は、角膜の創傷部または傷痕へのメラノサイト遊走を防止すること、または低下させることにおいて有用である場合があり、すなわち、角膜における傷痕色素沈着（色素沈着過剰）を軽減することにおいて有用である場合がある。
【0052】
本発明による医薬品および方法は、ざ瘡傷痕、通常の傷痕、炎症後の色素沈着過剰から生じる傷痕、ケロイド瘢痕、肥厚性瘢痕および翼状片からなる傷痕の一群から選択されることがある傷痕の傷痕皮膚色整合を改善するために、例えば、そのような傷痕の色素沈着過剰を軽減するために使用される場合がある。
【0053】
β２−ＡＲを陽性に調節する剤に関連する本発明の方法および医薬品は、移植手順に伴うことがある傷痕皮膚色整合を改善するために、例えば、色素沈着過剰を軽減するために使用される場合がある。本発明の方法および医薬品を使用する処置は、移植片ドナー部位において（この場合、処置は、色素沈着過剰の軽減を助けることができ、かつ、改善された傷痕皮膚色整合化を促進させることができる）、また、同様に、移植片レシピエント部位において（この場合、処置はまた、色素沈着過剰の軽減を助けることができ、かつ、改善された傷痕皮膚色整合化を促進させることができる）、その両方で有益であろう。本発明者は、本発明の方法および医薬品により、様々な利点が、皮膚、人工皮膚または代用皮膚を利用する移植片の状況においてもたらされると考えている。
【0054】
β２−ＡＲを陽性に調節する剤に関連する本発明による医薬品は、発表された文献において十分に記載されるように、創傷部位、または、傷痕化を生じさせることがある部位に対して、罹患領域および隣接する健全な組織の傍らに、真下に、または上に移植物またはパッチとして適用される場合がある。したがって、β２−ＡＲを陽性に調節する剤（例えば、アゴニスト）は、処置されるべき部位に対して直接に適用されることがあることを理解しなければならない。代替において、陽性調節因子は、本明細書中に記載されるように、処置部位に依存して、その後の適用のための好適な治療的に許容される組成物（例えば、オイル、クリーム、エアロゾル、ヒドロゲルまたは液体物）に加工される場合がある。
【0055】
β２−ＡＲを陽性に調節する剤に関連する医薬品は、皮膚移植の期間中に、または、熱傷皮膚、皮膚創傷のための生物学的包帯剤として、または、人工身体部分の外科的再建における補助的組織として使用される場合がある。
【0056】
傷痕皮膚色整合の改善、例えば、色素沈着過剰における軽減は本発明の関連の範囲内では、コントロール処置された創傷部または処置されていない創傷部、すなわち、β２−ＡＲを陽性に調節する剤が投与されていない創傷部において生じる傷痕皮膚色不整合または色素沈着過剰のレベルと比較されるような傷痕皮膚色整合のどのような改善も、例えば、色素沈着過剰におけるどのような軽減も包含することを理解しなければならない。典型的には、本発明の方法および医薬品は、皮膚タイプがＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ尺度でタイプＩＩＩ以上（すなわち、タイプＩＩＩ、タイプＩＶ、タイプＶまたはタイプＶＩ）として評価され得るために色素沈着過剰の危険性があるとして選択されている患者の皮膚において、傷痕皮膚色整合を改善するために、例えば、色素沈着過剰を軽減するために使用される。本発明の方法および医薬品を使用して達成される色素沈着過剰の軽減または傷痕皮膚色整合における改善は、処置されていない傷痕の外観と比較されるような処置された傷痕の微視的外観および／または好ましくは肉眼的外観のどちらでも参照して評価される場合がある。より好ましくは、色素沈着過剰の軽減または傷痕皮膚色整合における改善は、処置された傷痕の肉眼的外観および微視的外観の両方を参照して評価される場合がある。用語「処置された傷痕」によって、処置された創傷が治癒したときに形成される傷痕が意味され、これに対して、「処置されていない傷痕」は、処置されていない創傷、または、プラセボ治療もしくは標準的治療により処置される創傷が治癒したときに形成される傷痕を意味する。好適な比較用の傷痕が好ましくは、傷痕齢、部位、サイズおよび患者を参照して、処置された傷痕に合わせられる場合がある。
【0057】
傷痕皮膚色整合および傷痕色素沈着過剰を評価するための様々な方法が、上記で記されたように当業者には知られているであろう。好適な方法はどれも、例えば、上記または参考文献（［６］、［７］、［８］、［９］）に示されるように使用される場合がある。例えば、色素沈着過剰の程度を与えることができる傷痕評価尺度が使用される場合があり、または、測定デバイスが使用される場合がある。例には、上記で述べられたように、Ｍｅｘａｍｅｔｅｒ、または、ＤＳＭ ＩＩ Ｃｏｌｏｕｒｉｍｅｔｅｒが含まれる。例えば、実施例１および図２において記載される傷痕尺度などが使用される場合があり、この傷痕尺度により、傷痕の色素沈着（色素沈着過剰のレベル）、周囲組織との色整合、および、光沢が評価される。
【0058】
本発明の方法、使用および医薬品は、（例えば、国際公開ＷＯ２００９／１１８５４１に示されるように、また、実施例１において報告されるように）傷痕に対する他の有益な効果を有するであろうと考えられる。傷痕の肉眼的評価のためのパラメーターには、（ｉ）傷痕の高さ、（ｉｉ）傷痕の面積、および、（ｉｉｉ）傷痕のこわばりが含まれる場合がある。処置された傷痕は、上記で示される肉眼的評価のためのパラメーターの少なくとも１つを参照して評価されるような傷痕化における軽減を明らかにする場合がある。処置された傷痕は、（改善された皮膚傷痕の色整合、例えば、軽減された色素沈着過剰に加えて）これらのパラメーターの少なくとも２つまたはこれらのパラメーターの３つすべてを参照して、軽減された傷痕化を明らかにする場合がある。
【0059】
傷痕の微視的評価のための好適なパラメーターには、（ｉ）細胞外マトリックス（ＥＣＭ）繊維の厚さ、（ｉｉ）ＥＣＭ繊維の配向、（ｉｉｉ）傷痕のＥＣＭ組成、および、（ｉｖ）傷痕の細胞充実性が含まれる場合がある。処置された傷痕は、上記で示される微視的評価のためのパラメーターの少なくとも１つを参照して評価されるような傷痕化における軽減を明らかにする場合がある。処置された傷痕は、（傷痕皮膚色整合または色素沈着過剰の改善された肉眼的評価または微視的評価に加えて）これらのパラメーターの少なくとも２つ、これらのパラメーターの少なくとも３つ、または、これらのパラメーターの４つすべてを参照して、軽減された傷痕化を明らかにする場合がある。傷痕皮膚色整合または色素沈着過剰の微視的評価は、傷痕領域内のメラノサイトの数、サイズまたは色あるいは分布に基づく場合がある。処置された創傷部の傷痕化における軽減または改善はさらに、下記において使用される好適なパラメーターを参照して評価される場合がある：ｉ）傷痕の肉眼的な臨床的評価、特に、対象における傷痕の評価；
ｉｉ）傷痕の写真画像の評価；および
ｉｉｉ）傷痕の微視的評価、例えば、傷痕の微視的構造の組織学的分析による傷痕の微視的評価。
【0060】
処置された創傷部の傷痕化における改善が１つまたは複数のそのような好適なパラメーターの改善によって示される場合があること、また、いくつかのパラメーターを参照して評価されるような改善の場合には、これらのパラメーターが種々の評価スキームから組み合わされる場合があること（例えば、肉眼的評価で使用される少なくとも１つのパラメーターおよび微視的評価で使用される少なくとも１つのパラメーターにおける改善）が理解されるであろう。傷痕化における軽減または改善は、処置された傷痕が、選択されたパラメーターを参照して、非処置傷痕またはコントロール傷痕が近づくよりも厳密に、非傷痕化皮膚に近づくことを示す１つまたは複数のパラメーターにおける改善によって明らかにされる場合がある。
【0061】
傷痕の臨床的な測定および評価のための好適なパラメーターが、Ｂｅａｕｓａｎｇら（１９９８、Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．、１０２（６）：１９５４〜１９６１）およびｖａｎ Ｚｕｉｊｌｅｎら（２００２、Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．、１０９（３）：１１０８〜２２）によって記載される測定または評価を含めて様々な測定または評価に基づいて選択される場合がある。傷痕化の全体的評価が、例えば、視覚的アナログ尺度またはデジタル評価尺度を使用して行われる場合がある。したがって、典型的には、好適なパラメーターには、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）傷痕スコア、傷痕高さ、傷痕幅、傷痕外周長、傷痕面積または傷痕体積、周囲の傷痕化していない皮膚と比較される傷痕の外観および／または色、傷痕のゆがみおよび機械的成績、傷痕の輪郭および傷痕の手触り、コラーゲン組織、繊維厚さおよび繊維密度に関する評価が含まれる場合がある。これらのパラメーターのそれぞれが当業者には知られているであろう。傷痕化における軽減または改善がこれらのパラメーターのいずれかにおける変化によって明らかにされる場合があり、その結果、潜在的な創傷部位またはβ２−ＡＲの陽性調節因子により処置される傷痕は、非傷痕化皮膚に、コントロール傷痕または非処置傷痕が似ているよりもよく似ているようになる。
【0062】
対象または個体は、紅斑性狼瘡（ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｍａｔｏｓｕｓ）、例えば、円盤状エリテマトーデス（ＤＬＥ）に罹患していない対象または個体であることが好ましい。
【0063】
本発明者は、β２−ＡＲを陽性に調節する剤に関連する本発明の方法、使用および医薬品は、傷を負う前に、または、創傷が既に形成されていてもそのどちらであっても施されたときには傷痕皮膚色整合を改善することができ、または、色素沈着過剰を軽減することができると考えている。本発明の方法または医薬品は、予防的に、すなわち、創傷が存在していない部位で、しかし、傷痕または慢性的創傷を他の場合には生じさせるであろう創傷が形成されることがある部位において使用される場合がある。例として、本発明による医薬品が、待機的手順（例えば、手術（例えば、形成手術））の結果として傷を負うことを受けることになる部位に、または、傷を負う高まった危険性があると考えられる部位に投与される場合がある。本発明の医薬品は、創傷が形成される直前に（例えば、傷を受ける１時間前までの期間または６時間前までの期間に）その部位に投与されることが好ましい場合がある。
【0064】
当業者は、創傷形成前の最も好ましい投与時期が、選択された医薬品の配合物および投与経路、投与されることになる医薬品の投薬量、形成されることになる創傷のサイズおよび性質、ならびに、患者の生物学的状態（これは、患者の年齢、健康状態、および、治癒中の合併症または有害な傷痕化に対する素因などの要因を参照して決定される場合がある）を含めて数多くの要因を参照して決定されるであろうことを理解するであろう。本発明による方法および医薬品の予防的使用は本発明の１つの好ましい実施形態であり、手術創の関連での傷痕皮膚の色整合化の改善または色素沈着過剰の軽減において特に好ましい。
【0065】
本発明の方法および医薬品はまた、創傷が形成された後で施されるならば、傷痕皮膚の色整合化を改善するために、または、色素沈着過剰を軽減するために有用である。そのような施術は創傷形成後できる限り早く行われることが好ましく、しかし、本発明の剤は、治癒プロセスが完了してしまうまではどのような時期であっても、傷痕皮膚の色整合化を改善することができ、または、色素沈着過剰を軽減することができる（すなわち、創傷が既に部分的に治癒している場合でさえ、本発明の方法および医薬品は、どのような残存する治癒していない部分に関しても傷痕皮膚の色整合化を改善するために、または、色素沈着過剰を軽減するために使用される場合がある）。本発明の方法および医薬品が、傷痕皮膚の色整合化を改善するために、または、色素沈着過剰を軽減するために使用されることがある時間枠は、問題としている創傷の性質（生じている損傷の程度、および、傷を負った領域のサイズを含む）に依存していることが理解されるであろう。したがって、大きい創傷の場合には、本発明の方法および医薬品は、治癒応答における比較的後期において施される場合があり、それにもかかわらず、依然として、傷痕皮膚の色整合化を改善することができ、または、色素沈着過剰を軽減することができる。本発明の方法および医薬品は、例えば、好ましくは、創傷が形成された後の最初の２４時間以内に施される場合があり、しかし、傷を負った２日後までに、３日後までに、４日後までに、５日後までに、６日後までに、７日後までに、８日後までに、９日後までに、または１０日後までに、あるいは、その後の日までに施されるならば、依然として、傷痕皮膚の色整合化を改善する場合があり、または、色素沈着過剰を軽減する場合がある。
【0066】
本発明の方法および医薬品は、傷痕皮膚の色整合化を改善するために、または、色素沈着過剰を軽減するために必要に応じて１回またはそれ以上施される場合がある。例えば、治療効果的な量の医薬品が、傷痕皮膚の色整合化を改善するために、または、色素沈着過剰を軽減するために、治癒プロセスが完了してしまうまでは必要とされるほどに多く創傷部に投与される場合がある。傷痕は治癒後２年もの長期間にわたって再構築することができる。例として、本発明の医薬品は、創傷形成後の少なくとも最初の１４日間にわたって創傷部に毎日、または１日２回で投与される場合がある。本発明の医薬品は、２ヶ月までの期間にわたって、また、場合によっては、より大きい傷痕については一層より長い期間にわたって、例えば、１年間または２年間にわたって使用される場合があり、その間、傷痕は再構築し続けている。このことが、創傷床におけるコラーゲン構成における変化を見るための経時的な組織学的検査によって明らかにされる場合がある。
【0067】
最も好ましくは、本発明の方法または医薬品は創傷形成後に施される場合がある。創傷に適用されなければならない本発明の医薬品の量は数多くの要因に依存し、例えば、医薬品に存在する剤の生物学的活性および生物学的利用能（これは同様に、とりわけ、β２−アドレナリン作動性受容体アゴニストの性質に依存する）、ならびに、医薬品の投与様式などに依存することが理解されるであろう。
【0068】
一般に、本発明による医薬品が、存在している創傷を処置するために使用されるときには、医薬品は、創傷が生じたらすぐに、または、創傷に気づいたらすぐに、（あるいは、直ちに明らかでない創傷（例えば、体内部位における創傷）の場合には、創傷が診断されたらすぐに）投与されなければならない。本発明による方法または医薬品による治療は、治癒プロセスが完了し、傷痕皮膚色整合または色素沈着過剰が改善して、臨床医および患者が満足するまで継続しなければならない。
【0069】
β２−ＡＲを陽性に調節する剤、および、本発明による医薬品は、傷痕皮膚の色整合化を改善するために、または、色素沈着過剰を軽減するために単独療法（すなわち、β２−ＡＲの立体配座あるいは受容体活性または受容体活性化を単独で陽性に調節する剤の使用）において使用される場合があることが理解されるであろう。代替において、β２−ＡＲを陽性に調節する剤、および、本発明による医薬品は、傷痕化を軽減するための知られている治療法に対する補助として、または、傷痕化を軽減するための知られている治療法との組合せで使用される場合がある。例えば、剤または医薬品が、傷痕皮膚の色整合化を改善するために、または、色素沈着過剰を軽減するために使用されるとき、剤または医薬品は、知られている傷痕化防止治療学との組合せで、例えば、コルチコステロイド注射、寒冷療法、局所的シリコーンシート、放射線、加圧服およびイミキモド（Ｍｅｉｅｒ ＫおよびＮａｎｎｅｙ Ｌ，Ｂ，、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ（２００６）、１１（１）、３９）などとの組合せで使用される場合がある。剤または医薬品はモイスチャライザーとの組合せで使用される場合があり、その様々な例が当業者には広く知られているであろう。
【0070】
本発明の医薬品は、どのような経路であれ、所望される効果を達成することができる好適な経路、または、傷痕皮膚の色整合化を改善することができる好適な経路、または、色素沈着過剰を軽減することができる好適な経路によって投与される場合がある。医薬品が創傷部位において局所投与されることが好ましい。したがって、β２−ＡＲを調節する剤、および、本発明による医薬品は、特に組成物が使用されることになる様式に依存して数多くの異なる形態を有する医薬組成物において組み合わされる場合がある。したがって、例えば、組成物は、粉末剤、錠剤、カプセル剤、液剤、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、エアロゾル剤、噴霧剤、ミセル溶液、経皮パッチ、リポソーム懸濁物の形態、または、どのような形態であれ、処置を必要としている対象に投与されることがある他の好適な形態である場合がある。本発明による医薬品のビヒクルは、医薬品が与えられる対象によって十分に許容されるものでなければならないことが理解されるであろう。ビヒクルまたは剤は、標準的な創傷治療で使用されるギブス、包帯、創傷被覆材または他の閉鎖性保護製造物である場合があり、あるいは、それらに組み込まれる場合がある。
【0071】
代替において、または、加えて、本発明の医薬品は局所用形態物で投与される場合がある。そのような投与が、傷を負った領域のための最初の治療および／または経過観察中の治療の一部として行われる場合がある。本発明者らは、改善された傷痕皮膚色整合化または軽減された色素沈着過剰が、β２−ＡＲ陽性調節因子を創傷部に（あるいは予防的適用の場合には、創傷が形成され得るかもしれない組織または部位に）局所適用することによって特に改善されると考えている。したがって、例えば、好適な医薬品は、液剤、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、粉末剤またはエアロゾル剤の形態である場合がある。そのような組成物のすべてが、創傷部への局所適用のために好適であり、創傷部への局所適用が、β２−ＡＲ陽性調節因子を処置の必要性のある対象（例えば、ヒトまたは動物）に投与する好適な手段である。そのような配合物が、創傷部位に対して直接に（または、創傷部位に少なくとも隣接して）適用されることが好ましい。したがって、配合物が、創傷部位において、また、創傷部位を取り囲んで適用される場合がある。
【0072】
代替において、β２−ＡＲ陽性調節因子または医薬品は、創傷部位を覆うために使用されることがあるビヒクル（例えば、無菌の包帯剤またはパッチ）の表面に提供される場合がある。したがって、β２−ＡＲ陽性調節因子が、例えば、標準的な創傷治療および傷痕治療で使用されるギブス、包帯、創傷被覆材または他の閉鎖性保護製造物に組み込まれる場合がある。ビヒクルは、患者によって十分に許容され、かつ、活性な剤の創傷部への放出を可能にするものでなければならないことが理解されるであろう。そのようなビヒクルは好ましくは、生分解性、生体溶解性（ｂｉｏｒｅｓｏｌｖｅａｂｌｅ）、生体再吸収性および／または非炎症性である。
【0073】
本発明に従って使用されるβ２−ＡＲ陽性調節因子はまた、徐放性デバイスまたは遅延放出デバイスに組み込まれる場合がある。そのようなデバイスは、例えば、皮膚表面または皮下に装着される場合があり、医薬品が、数日間にわたって、数週間にわたって、または、それどころか数ヶ月間にわたって放出される場合がある。デバイスは、処置部位に少なくとも隣接して、例えば、創傷部位に直接に置かれる場合がある。好ましくは、医薬品は、傷痕皮膚の色整合化を改善するために、または、色素沈着過剰を軽減するために、創傷部において、および／または、創傷部の周りに適用される。そのようなデバイスは、β２−ＡＲ陽性調節因子による長期間の処置が要求され、かつ、頻繁な投与（例えば、少なくとも毎日の注射）を通常の場合には必要とするであろうときには特に好都合である場合がある。
【0074】
１つの実施形態において、β２−ＡＲの陽性調節因子または陰性調節因子を投与するための医薬用ビヒクルは液体である場合があり、好適な医薬組成物は溶液の形態である場合がある。別の実施形態において、医薬的に許容されるビヒクルは固体であり、本発明による医薬品の好適な組成物は粉末または錠剤の形態である。さらなる実施形態において、β２−ＡＲ陽性調節因子は、医薬的に許容される経皮パッチの一部として配合される場合がある。
【0075】
本発明者らは、傷痕皮膚色整合化における最適な改善または色素沈着過剰の軽減における最適な軽減が、β２−ＡＲを陽性に調節する剤を創傷部位または創傷部位の周囲における注射により投与することによって達成される場合があると考えている。例えば、皮膚創傷の場合には、β２−ＡＲの陽性調節因子が皮内注射によって投与される場合がある。したがって、本発明による好ましい医薬品は、β２−ＡＲを陽性に調節する剤の溶液を含み、この場合、この溶液は、（例えば、上皮損傷の部位または損傷を受ける可能性が高い部位の縁の周囲における注射のための）処置を必要とする部位にそのまま注射可能である。したがって、好ましい実施形態において、医薬品は、創傷部に、または、差し迫った外科的切開の部位に注射される場合がある。注射は、静脈内（ボーラスまたは注入）または皮下（ボーラスまたは注入）あるいは皮内（ボーラスまたは注入）である場合がある。本発明による医薬品は血流内への注射によって対象に全身投与される場合があることもまた想定される。
【0076】
本発明の医薬品および方法の利用は、皮膚創傷における色素沈着過剰を軽減するために特に適しているにもかかわらず、本発明の医薬品および方法はまた、他の組織における創傷の色素沈着過剰を軽減するために使用される場合があることが理解されるであろう。皮膚以外の組織における創傷の治癒によってもたらされる傷痕の色素沈着過剰もまた、有害な影響を有する場合がある。傷痕は内部または外部である場合があり、対象の身体のどのような部分にあってもよい。そのような組織の具体的な例には、中枢神経系における創傷治癒の結果として生じる傷痕（例えば、脳の神経外科的手術または穿通性損傷の後での傷痕）、眼における創傷治癒の結果として生じる傷痕、ざ瘡の結果として生じる傷痕化、心臓における傷痕化（例えば、手術または心筋梗塞の後での傷痕化）、腹腔または骨盤を伴う創傷治癒の結果として生じる傷痕、ファロピウス管の領域において骨盤における創傷治癒の結果として生じる傷痕、筋肉に対する損傷の後における傷痕化、ならびに、腱および靱帯に対する損傷の後における傷痕化または線維症が含まれる（しかし、これらに限定されない）。
【0077】
色素沈着過剰の軽減が、眼における傷痕のような眼科学的状態（これらは多くの場合、視覚特性の喪失を生じさせるであろう）を処置するときには特に重要である場合がある。したがって、本発明の医薬品は、眼科学的状態の処置において、例えば、永続的な上皮欠損、神経栄養性角膜炎、水疱性角膜症、病変部（例えば、結膜の腫瘍）の切除などの処置において、また、幹細胞移植手術に伴って使用される場合がある。
【0078】
β２−ＡＲ陽性調節因子を含む本発明の医薬品は、角膜における色素沈着過剰を軽減するために使用されるために好適である。角膜創傷が、偶発的な損傷の結果として生じる眼に対する外傷から、または、手術操作（例えば、角膜に対するレーザー手術）の結果として生じる場合がある。この場合には、本発明の好ましい医薬品は点眼剤の形態である場合がある。
【0079】
β２−ＡＲを陽性に調節する剤を含む医薬品は、外部創傷を、すなわち、外側表面において処置するために使用される場合がある。しかしながら、β２−ＡＲ陽性調節因子を含む医薬品はまた、内部創傷、すなわち、内部表面において体内で生じる創傷を処置するために使用される場合がある。したがって、例えば、本発明による医薬品は、肺または他の呼吸上皮において生じる創傷における使用のための吸入（例えば、エアロゾル）のために配合される場合がある。
【0080】
要求されるβ２−ＡＲ陽性調節因子の量は、その生物学的活性および生物学的利用能（これは同様に、投与様式に依存する）、剤の物理化学的性質、ならびに、剤が単独療法として、または併用療法で使用されようとしているかどうかによって決定されることが理解されるであろう。投与頻度もまた、上述の要因、および、特に、処置されている対象の体内における剤の半減期によって影響を受けるであろう。投与されるための最適な投薬量が当業者によって決定される場合があり、使用中の特定の剤、医薬組成物の強さ、投与様式、および、傷痕化疾患の進行により変化するであろう。処置されている特定の対象に依存するさらなる要因により、投薬量を調節する必要性が生じるであろう。そのような要因には、対象の年齢、体重、性別、食事および投与時間が含まれる。
【0081】
典型的には、処置を行うための個体における使用のために要求されるβ２−ＡＲ調節因子の量は、２４時間につき０．００１ｎｇ〜１００ｍｇの当該剤の範囲に含まれるであろう。だが、この数字は、上記で概略される要因に応じて上方または下方に変更される場合がある。創傷部位の処置のためには、投与されるべきβ２−ＡＲ陽性調節因子の量が好ましくは、創傷部位における上皮損傷の直線１センチメートルあたり５０ｎｇ〜５００ｎｇである場合がある。一般には、０．００１μｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の間でのβ２−ＡＲ陽性調節因子の１日用量が、どの調節因子が使用されるかに依存して、皮膚の色整合化を改善するために、または、色素沈着過剰を軽減するために使用される場合がある。より好ましくは、β２−ＡＲ陽性調節因子の１日用量は０．１ｍｇ／ｋｇ体重および４ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、より好ましくは０．３ｍｇ／ｋｇ体重および２ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、最も好ましくはおよそ０．５ｍｇ／ｋｇ体重および１ｍｇ／ｋｇ体重の間である。例えば、実施例では、およそ０．７ｍｇ／ｋｇ／日がブタでの研究において使用された。最大ヒト経口用量は、（例えば、ベントリン（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ）（吸入型サルブタモール）のデータシートに示されるように）０．６５ｍｇ／ｋｇ／日前後であると考えられる。同様に、例えば、Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓら（１９８７）、Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ ＰＨａｒｍａｃｏｌ、２４、６９〜７５、および、Ｍｏｒｇａｎら（１９８６）、Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２２、５８７〜５９３を参照のこと（これらは経口服用を検討した）。例えば、８時間毎の経口での４ｍｇ、または、４００μｇ／分でのｉｖはともに、１０ｎｇ／ｍｌ前後の定常状態血漿中濃度を与えた。
【0082】
投与頻度が、使用される医薬品の生物学的半減期に依存するであろう。典型的には、β２−ＡＲの陽性調節因子を含有するクリームまたは軟膏は、処置部位（例えば、創傷部）における調節因子の濃度が、治療効果を有するために好適であるレベルで維持されるように標的組織に投与されなければならない。このことは、毎日の投与、または、それどころか１日に数回での投与を必要とする場合がある。１日用量が、単回投与（例えば、所与体積のゲルの１回だけの毎日の注射または適用）として与えられる場合がある。代替において、β２−ＡＲ陽性調節因子は投与を１日の期間中に２回以上必要とする場合がある。一例として、β２−ＡＲ陽性調節因子が、０．０７μｇ〜７００ｍｇ（すなわち、７０ｋｇの体重を仮定して）の間における２回（またはそれ以上［処置されている状態の重篤度に依存して］）の１日用量として投与される場合がある。処置を受ける患者は、（２回服用療法であるならば）第１の用量を起床時に、その後、第２の用量を夕方に摂る場合があり、あるいは、用量を３時間または４時間の間隔で摂る場合がある。
【0083】
代替において、徐放性デバイスまたは遅延放出デバイスが、β２−ＡＲ陽性調節因子の最適な用量を、反復した用量を投与することを必要とすることなく患者に与えるために使用される場合がある。そのようなデバイスは、例えば、皮膚表面または皮下に設置される場合があり、β２−ＡＲ陽性調節因子が、数日間にわたって、数週間にわたって、または、それどころか数ヶ月間にわたって放出される場合がある。そのようなデバイスは、例えば、再構築中の傷痕において傷痕化または色素沈着過剰の長期間の軽減を必要とする患者については特に有用である場合がある（そのようなデバイスは、慢性的な創傷を有する患者についてはそれほど有用でない場合がある）。そのようなデバイスは、β２−ＡＲ陽性調節因子の投与のために使用され、頻繁な投与（例えば、他の経路による少なくとも毎日の投与）を通常の場合には必要とするであろうときには特に好都合である場合がある。
【0084】
知られている様々な手順、例えば、製薬業界によって従来から用いられている手順（例えば、インビボ実験、臨床試験）が、本発明による剤の具体的な配合物、および、精密な治療療法（例えば、剤の１日用量および投与の頻度）を形成するために使用される場合がある。
【0085】
したがって、本発明のさらなる局面において、β２−ＡＲ立体配座、またはβ２−ＡＲ受容体活性、またはその活性化を陽性に調節する剤の治療効果的な量、および、必要な場合には医薬的に許容されるビヒクル、ならびに、必要な場合にはＵＶ吸収剤（典型的には、皮膚許容性のＵＶ吸収剤、例えば、日焼け止め組成物において使用されるＵＶ吸収剤）を含む傷痕色素沈着過剰症防止組成物が提供される。この組成物は典型的には局所投与用である場合があり、例えば、日焼け止め組成物に典型的には存在するモイスチャライザーおよび／または他の成分を含む場合がある。様々な日焼け止め組成物が、例えば、国際公開ＷＯ２０１２１７０６９５、欧州特許第２５２９７２４号、欧州特許第１９２８４０１号に記載される。
【0086】
用語「傷痕色素沈着過剰症防止組成物」によって、患者における傷痕色素沈着過剰の治療的な防止、軽減または阻害において使用される薬学的混成物が意味される。組成物は美容用組成物である場合がある。組成物は治療用組成物であることが好ましい。
本発明はまた、さらなる局面においては、上記局面による組成物を製造するためのプロセスであって、（状況に応じて）β２−ＡＲ立体配座、またはβ２−ＡＲ受容体活性、またはその活性化を陽性または陰性に調節する剤の治療効果的な量を医薬的に許容されるビヒクルおよび必要な場合には他の剤（例えば、ＵＶ吸収剤）と一緒にすることを含むプロセスを提供する。
【0087】
上記局面による組成物における、β２−ＡＲを陽性に調節する剤は好ましくは、β２−ＡＲに対して選択的であり、β２−ＡＲアゴニストである場合がある。アゴニストが、単純な化学的な有機化合物または無機化合物；ペプチド；タンパク質；核酸；糖；抗体（またはその活性フラグメント）からなるアゴニストのリストから選択される場合があり、ただし、これらのそれぞれが受容体の立体配座／安定性を変化させることができ、または、受容体の活性を誘導することができる。β２−ＡＲ選択的アゴニストが、例えば、レボサルブタモール、イソプロテレノール（β１およびβ２）、メタプロテレノール、テルブタリン、イソエタリン、ピルブテロール、プロカテロール、リトドリン、エピネフリン、フェノテロール、ブトキサミン、サルブタモール、クレンブテロール、ホルモテロールまたはサルメテロールである場合がある。しかしながら、組成物における好ましいβ２−ＡＲ選択的アゴニストはサルブタモールである。
【0088】
剤の「治療効果的な量」は、対象に投与されたとき、皮膚傷痕の色整合化における改善または傷痕色素沈着過剰における軽減を対象において生じさせるどのような量でもある。
【0089】
例えば、使用される剤の治療効果的な量は約０．０７μｇ〜約７００ｍｇである場合があり、好ましくは約０．７μｇ〜約７０ｍｇである場合がある。剤の量は局所適用のためには約７μｇ〜約１５ｍｇの量であり、静脈内適用のためには約７μｇ〜約７００μｇの量であることが好ましい。
【0090】
「医薬的に許容されるビヒクル」は本明細書中で示される場合、医薬組成物を配合する際に有用であることが当業者に知られているどのような知られている化合物でもあり、または、それらの化合物のどのような組合せでもある。
【0091】
１つの実施形態において、医薬的に許容されるビヒクルは固体である場合があり、組成物は粉末または錠剤の形態である場合がある。固体の医薬的に許容されるビヒクルには、矯味矯臭剤、滑剤、溶解剤、懸濁化剤、色素、フィラー、流動促進剤、圧縮成形助剤、不活性結合剤、甘味剤、保存剤、色素、被覆剤または錠剤崩壊剤としてもまた作用することがある１つまたは複数の物質が含まれる場合がある。ビヒクルはまた、カプセル化材である場合がある。粉末剤においては、ビヒクルは、微細に分割された本発明による活性な剤との混合状態にある微細に分割された固体である。錠剤においては、活性な剤が、必要な圧縮成形特性を有するビヒクルと好適な割合で混合され、かつ、所望される形状およびサイズで圧縮される場合がある。粉末剤および錠剤は好ましくは、９９％までの活性な剤を含有する。好適な固体ビヒクルには、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が含まれる。別の実施形態において、医薬用ビヒクルはゲルである場合があり、組成物はクリームなどの形態である場合がある。
【0092】
好ましい実施形態において、医薬用ビヒクルは液体またはクリームであり、医薬組成物は溶液またはゲルの形態である。様々な液体ビヒクルが、溶液、懸濁物、乳濁液、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を調製する際には使用される。本発明による活性な剤は、医薬的に許容される液体ビヒクルに、例えば、水、有機溶媒、両者の混合物、あるいは、医薬的に許容されるオイルまたは脂肪に溶解または懸濁される場合がある。液体ビヒクルは他の好適な医薬用添加物を含有することができ、例えば、溶解剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などを含有することができる。経口投与および非経口投与のための液体ビヒクルの好適な例には、水（上記のような添加物、例えば、セルロース誘導体を部分的に含有する水、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）を含む）およびそれらの誘導体、ならびに、オイル（例えば、分画化されたココナッツ油およびラッカセイ油）が含まれる。非経口投与のために、ビヒクルはまた、油状エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどであることが可能である。無菌の液体ビヒクルが、非経口投与のための無菌の液体形態組成物において有用である。加圧組成物のための液体ビヒクルは、ハロゲン化炭化水素または他の医薬的に許容される噴射剤であることが可能である。
【0093】
無菌の溶液または懸濁物である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内注射、クモ膜下腔内注射、硬膜外注射、腹腔内注射、静脈内注射、および、特に皮下注射によって利用することができる。β２−ＡＲ陽性調節因子は、無菌水、生理的食塩水または他の適切な無菌の注射用媒体を使用して投与時に溶解または懸濁されることがある無菌の固体組成物として調製される場合がある。
【0094】
本発明の剤および組成物は、他の溶質または懸濁化剤（例えば、溶液を等張性にするための十分な生理的食塩水またはグルコース）、胆汁酸塩、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビタンモノオレアート、および、ポリソルベート８０（エチレンオキシドと共重合されるソルビトールおよびその無水物のオレイン酸エステル）などを含有する無菌の溶液または懸濁物の形態で経口投与される場合がある。本発明に従って使用される剤はまた、液体組成物形態または固体組成物形態のどちらでも経口投与することができる。経口投与のために好適である組成物には、固体形態物、例えば、ピル、カプセル剤、顆粒剤、錠剤および粉末剤など、ならびに、液体形態物、例えば、溶液、シロップ、エリキシルおよび懸濁物などが含まれる。非経口投与のために有用である形態物には、無菌の溶液、乳濁液および懸濁物が含まれる。
【0095】
局所用配合物が特に有用である場合がある。例えば、親水コロイドのゲルまたは他の好適な組成物が有用である場合がある。これは、親水コロイドのゲルまたは他の好適な組成物は有効期間にわたって創傷部に留まり、かつ、時間をかけた活性な剤の放出をもたらすことがあるからである。例えば、欧州特許第０９２８２０６号、欧州特許第０５６７３１１号を参照のこと。上記で記されたように、包帯剤配合物もまた、特に有用である場合がある。
【0096】
本発明をより良く理解するために、また、本発明の様々な実施形態がどのように実行に移され得るかを示すために、次に、例として、下記の実施例および添付された図面が参照されるであろう。
【実施例】
【0097】
実施例１：サルブタモールはブタ創傷モデルにおいて傷痕の色素沈着過剰を軽減し、皮膚傷痕の色整合を改善するＲｅｄ Ｄｕｒｏｃモデル
解剖学的および生理学的に、ブタの皮膚はヒトの皮膚と非常に類似している［１９］。小型哺乳動物の皮膚における創傷は、皮膚が束縛されていない場合、主として創傷収縮によって治癒し［２０］、これに対して、ブタおよびヒトの皮膚創傷は主に創傷の再上皮化によって閉じる［２１］。Ｒｅｄ Ｄｕｒｏｃブタは、線維増殖性瘢痕および肥厚性瘢痕の形成の再現性のあるモデルとして十分に確立されている［２２、２３］。ヒトの肥厚性瘢痕と類似して、Ｒｅｄ Ｄｕｒｏｃブタは、創傷を過度な量のコラーゲン沈着および増大した創傷収縮を伴って治癒させる［２３］。加えて、創傷が、創傷部の縁における色素沈着過剰を伴って治癒し［２２］、これにより、色素沈着過剰の傷痕をもたらし［２４］、かつ、傷痕は隆起し、これらはヒトの傷痕に類似している［２５］。実際、Ｒｅｄ Ｄｕｒｏｃの傷痕モデルは多数のグループによって評価および使用されており［２６、２７、２８、２９］、傷痕化を軽減するための治療的介入を試験するために理想的である［２２、２６］。
ブタでの創傷傷痕研究をＲｅｄ Ｄｕｒｏｃブタにおいて行った。５つ（２×２ｃｍ）の全層創傷からなる４列を、１０匹のＲｅｄ Ｄｕｒｏｃの剃毛した背中に、脊椎の両側で作製した（図１、図４）。５匹のコントロールブタおよび５匹の処置ブタを毎日、創傷部あたり５００μｌのＧｒａｎｕｇｅｌを単独で用いて、または、５ｍＭのサルブタモールを含有して処置した。動物あたり２つの創傷部を、創傷後７日、１４日、２１日、２８日および４２日で生検した（６ｍｍの穿刺）。動物あたり残る１０個の創傷傷痕は写真撮影し、創傷後５６日目に集め、これにより、１つの位置あたり合計で５個の創傷を、すなわち、それぞれの群については合計で５０個の創傷を得た。
いくつかの尺度が、ヒト傷痕の重篤度をスコア化するために開発されている。Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ傷痕尺度（ＶＳＳ）［７］、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ傷痕尺度（ＭＳＳ）［８］、および、患者・観察者傷痕評価尺度（ＰＯＳＡＳ）［９］。本発明者らは、ＶＳＳ［７］およびＭＳＳ［８］に基づいて、Ｒｅｄ Ｄｕｒｏｃの傷痕の重篤度をスコア化するために本発明者自身の尺度を開発した。患者・観察者傷痕評価尺度（ＰＯＳＡＳ）は、患者の関与［９］を必要とするので使用することができなかった。
【0098】
ＶＳＳでは、色素沈着、血管分布、柔軟性および高さの４つのパラメーターが測定され［７］、一方、ＭＳＳでは、色、輪郭、ゆがみおよび手触りが測定される［８］。本発明者らの傷痕尺度は、色素沈着、周りの組織との色整合、皮膚光沢、柔軟性、手触りおよび高さ輪郭を含めていくつかの傷痕特徴をスコア化するために開発された。
【0099】
サルブタモール処置は、色素沈着、色整合および光沢についてのスコアを、４８％、４４％および５３％それぞれ有意に改善した（図２）。柔軟性、手触りおよび高さ輪郭のスコアが、２２％、２２％および３４％それぞれ改善した。
【0100】
コントロール創傷およびサルブタモール処置創傷に由来する位置１０（図１）における最も良い３つの傷痕が示される（図３）。
【0101】
結論として、サルブタモール処置は、広く知られている傷痕／創傷色素沈着過剰モデルにおいて傷痕の色素沈着過剰を有意に改善した。
【0102】
他のパラメーターコントロール創傷およびｓａｌ処置創傷の両方について、それぞれの位置における平均傷痕面積に最も近い傷痕が示される（図５ｂ）。傷痕面積が、ｓａｌ処置したとき、創傷後５６日で４７．１％減少した（図６ａ）。実際、創傷後２８日目および４２日目までに、ｓａｌ処置創傷の傷痕面積が既に、コントロール創傷よりも３４．１％および３７．７％小さかった（図６ａ、＊＊＊Ｐ＜０．００１）。
【0103】
創傷面積はまた、初期の時点でも測定された。有意差が何ら、コントロール創傷とｓａｌ処置創傷との間では再上皮化割合において認められなかった（結果は示されず）。Ｓａｌ処置創傷は７日後には有意に小さく腫大していた（１１％小さくなった）。このことは、創傷炎症における低下を示しており、これは免疫組織化学（ＩＨＣ）によって確認されるであろう。１４日後、Ｓａｌ処置創傷はコントロール創傷よりも有意に小さく収縮していた（２３％大きかった）。このことは、線維芽細胞の機能における低下を示している。また、２８日目までに、ｓａｌ処置創傷はコントロール創傷よりもわずかに小さくなっていた（図６ｂ；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１）。
【0104】
参考文献1. Fitzpatrick TB (1988) The validity and practicality of sun-reactive skin types I through VI. Archives of dermatology 124: 869-871.
2. Lear JT, Tan BB, Smith AG, Bowers W, Jones PW, et al. (1997) Risk factors for basal cell carcinoma in the UK: case-control study in 806 patients. Journal of the Royal Society of Medicine 90: 371-374.
3. Elwood JM, Gallagher RP, Hill GB, Spinelli J J, Pearson JC, et al. (1984) Pigmentation and skin reaction to sun as risk factors for cutaneous melanoma: Western Canada
Melanoma Study. British medical journal 288: 99-102.
4. Pathac MaFT (1993) Preventative treatment of sun burn, dermatoheliosis, and skin cancer with sun protective agents. In: Fitzpatrick T, Eisen AZ, Wolff K, editor. Dermatology in general medicine. 4th edition ed. New York: McGraw-Hill Inc. pp. 1689-1717.
5. Nieuweboer-Krobotova L (2013) Hyperpigmentation: types, diagnostics and targeted treatment options. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV 27 Suppl 1 : 2-4.
6. van der Wal M, Bloemen M, Verhaegen P, Tuinebreijer W, de Vet H, et al. (2012) Objective Color Measurements: Clinimetric Performance of Three Devices on Normal Skin and Scar Tissue. Journal of burn care & research : official publication of the American Burn Association.
7. Sullivan T, Smith J, Kermode J, Mclver E, Courtemanche DJ (1990) Rating the burn scar. The Journal of burn care & rehabilitation 11 : 256-260.
8. Beausang E, Floyd H, Dunn KW, Orton CI, Ferguson MW (1998) A new quantitative scale for clinical scar assessment. Plastic and reconstructive surgery 102: 954-1961.
9. Draaijers LJ, Tempelman FR, Botman YA, Tuinebreijer WE, Middelkoop E, et al. (2004) The patient and observer scar assessment scale: a reliable and feasible tool for scar evaluation. Plastic and reconstructive surgery 113: 1960-1965; discussion 1966-1967.
10. Haider RM, Brooks HL, Callender VD (2003) Acne in ethnic skin. Dermatologic clinics 21 : 609-615, vii.
11. Haider RM, Nandedkar MA, Neal KW (2003) Pigmentary disorders in ethnic skin. Dermatologic clinics 21 : 617-628, vii.
12. Haider RM, Nootheti PK (2003) Ethnic skin disorders overview. Journal of the American Academy of Dermatology 48: S143-148.
13. Coley MK, Alexis AF (2009) Managing common dermatoses in skin of color. Seminars in cutaneous medicine and surgery 28: 63-70.
14. King R, Googe PB, Page RN, Mihm MC, Jr. (2005) Melanocyte lesions associated with dermatofibromas: a spectrum of lesions ranging from junctional nevus to malignant melanoma in situ. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc 18: 1043-1047.
15. Konda S, Geria AN, Haider RM (2012) New horizons in treating disorders of hyperpigmentation in skin of color. Seminars in cutaneous medicine and surgery 31 : 133- 139.
16. Sina B, Goldner R (1990) Malignant melanoma and pigmented lesions: a diagnostic and management dilemma. Southern medical journal 83: 1218-1223.
17. Levesque M, Feng Y, Jones RA, Martin P (2013) Inflammation drives wound hyperpigmentation in zebrafish by recruiting pigment cells to sites of tissue damage. Disease models & mechanisms.
18. Galko MJ, Krasnow MA (2004) Cellular and genetic analysis of wound healing in Drosophila larvae. PLoS biology 2: E239.
19. Montagna W, Yun JS (1964) The Skin of the Domestic Pig. The Journal of investigative dermatology 42: 11-21.
20. Hayward PG, Robson MC (1991) Animal models of wound contraction. Progress in clinical and biological research 365: 301-312.
21. Sullivan TP, Eaglstein WH, Davis SC, Mertz P (2001) The pig as a model for human wound healing. Wound Repair Regen 9: 66-76.
22. Gallant CL, Olson ME, Hart DA (2004) Molecular, histologic, and gross phenotype of skin wound healing in red Duroc pigs reveals an abnormal healing phenotype of hypercontracted, hyperpigmented scarring. Wound repair and regeneration : official publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society 12: 305-319.
23. Gallant-Behm CL, Hart DA (2006) Genetic analysis of skin wound healing and scarring in a porcine model. Wound repair and regeneration : official publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society 14: 46-54.
24. Gallant-Behm CL, Reno C, Tsao H, Hart DA (2007) Genetic involvement in skin wound healing and scarring in domestic pigs: assessment of molecular expression patterns in (Yorkshire x Red Duroc) x Yorkshire backcross animals. The Journal of investigative dermatology 127: 233-244.
25. Zhu KQ, Carrougher GJ, Gibran NS, Isik FF, Engrav LH (2007) Review of the female Duroc/Yorkshire pig model of human fibroproliferative scarring. Wound Repair Regen 15
Suppl 1 : S32-39.
26. Gallant-Behm CL, Hildebrand KA, Hart DA (2008) The mast cell stabilizer ketotifen prevents development of excessive skin wound contraction and fibrosis in red Duroc pigs. Wound Repair Regen 16: 226-233.
27. Harunari N, Zhu KQ, Armendariz RT, Deubner H, Muangman P, et al. (2006) Histology of the thick scar on the female, red Duroc pig: final similarities to human hypertrophic scar. Burns 32: 669-677.
28. Gurtner GC, Dauskardt RH, Wong VW, Bhatt KA, Wu K, et al. (2011) Improving cutaneous scar formation by controlling the mechanical environment: large animal and phase I studies. Annals of surgery 254: 217-225.
29. Liang Z, Xie CY, Lin HB, Guo ZD, Yang WG (2006) [Pathomorphological observation of the hypertrophic scar induced by injury to conical structure in female red Duroc pig].
Zhonghua shao shang za zhi = Zhonghua shaoshang zazhi = Chinese journal of burns 22: 29-32.
【0105】
実施例２：メラニン形成におけるベータ−アドレノセプターの役割カテコールアミンのノルアドレナリンおよびアドレナリンが、中枢神経系、交感神経、および、副腎髄質のクロム親和性細胞において一連の酵素（図７）によって合成され、神経伝達物質および内分泌性ホルモンとして作用する［１］。加えて、いくつかの報告では、表皮の細胞、すなわち、ケラチノサイトが、Ｌ−チロシンをノルアドレナリンに転換する重要な酵素（チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ））、および、Ｌ−チロシンをアドレナリンに転換する重要な酵素（フェニルエタノールアミン−Ｎ−メチルトランスフェラーゼ（ＰＮＭＴ））を発現すること［２、３］、そして、実際、アドレナリンを分泌し得ること［４］が明らかにされている。対照的に、メラノサイトは、アドレナリンではなく、ノルアドレナリンを合成するための酵素（チロシンヒドロキシラーゼを含む）を発現する［５］。
カテコールアミンはアドレナリン作動性受容体を介して作用し［６］、アドレナリン作動性受容体はそれらの薬理学に基づいてアルファ型およびベータ型のアドレノセプターに分類される［７］。ベータ−アドレナリン作動性受容体（βＡＲ；β１ＡＲ、β２ＡＲ、β３ＡＲ）は、心臓系、肺系、血管系、内分泌系および中枢神経系の極めて重要な機能的調節因子として認識されるＧタンパク質共役受容体である［８］。
近年の研究では、β２ＡＲはまた、皮膚における重要な機能的調節因子であることが明らかにされている。β２ＡＲが、ケラチノサイト［１３、１５］およびメラノサイト［５］を含めて、皮膚におけるすべての細胞系譜で高発現しており［９、１０、１１、１２、１３］（［１４］において総説される）、したがって、機能的なオートクリンおよびパラクリンのベータ型アドレナリン作動性ネットワークが表皮および真皮にそれぞれ存在する。ベータ型アドレナリン作動性ネットワークが、ケラチノサイト分化［１６］、白斑［２、１７］、アトピー性湿疹［２］および創傷修復［４、１４、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３］において役割を果たしている。
【0106】
具体的には、近年の研究は、皮膚の色素沈着におけるベータ型アドレナリン作動性ネットワークについての役割を明らかにしている。ケラチノサイトから分泌されるアドレナリンは、メラノサイトにおけるメラニン産生を、β２ＡＲおよびｃＡＭＰの下流側上昇を介して特異的に増大させた［５］。加えて、カテコールアミン合成酵素ＴＨがメラノサイトにおいてチロシナーゼと協奏して作用して、色素沈着を促進させる［３４］。実際、ＵＶ線への暴露は皮膚の色素沈着過剰または日焼けを誘導することが広く知られている。実験的条件のもと、ＵＶＢ暴露はケラチノサイトからのアドレナリン放出を誘導し、これにより、メラニン形成がβ２ＡＲ活性化［５］を介してメラノサイトにおいて活性化され［３５］、一方、ノルアドレナリンは何ら影響を有していなかった［３５］。このことは、皮膚におけるＵＶ誘導のメラニン形成のためのパラクリンでのベータ型アドレナリン作動性機構を裏付けている。そのうえ、メラノサイトにおけるＵＶＢ応答の発現プロファイルから、β２ＡＲ遺伝子（ＡＤＲＢ２）が、ＵＶ線暴露時に２，８倍アップレギュレーションされた遺伝子として特定されている。加えて、ＡＤＲＢ２発現はまた、メラノーマでは失われた。このことは、メラノーマにおける起こり得る保護的役割を示唆している［３６］。最後に、ベータ型アドレノセプターのいくつかのオルソログがゼブラフィッシュにおいて発見されており、しかし、これらはそれらの発現パターンが異なっていた。ａｄｒｂ２ａ（β２ＡＲのオルソログ）が脳および皮膚において発現し、ａｄｒｂ２ａのノックダウンにより、色素沈着における機能的役割が明らかにされた［３７］。実際、老年性色素斑（日光黒子）の遺伝子発現プロファイルから、βＡＲ発現が、非関与皮膚と比較して老年性色素斑では上昇したことが明らかにされた［３８］。メラノーマ細胞において、β１ＡＲまたはβ２ＡＲのどちらかのｓｉＲＮＡノックダウンはメラニン産生をコントロール産生のほんの３１％および３９％にそれぞれ低下させ、一方、βＡＲアゴニストはメラニン合成を１５０％増大させた［３８］。対照的に、老年性色素斑を有する中国人女性に局所的に加えられたとき［３８］、βＡＲアンタゴニストのウンデシレノイルフェニルアラニンはメラニン産生を抑制し、皮膚美白効果を有していた｛Ｇｉｌｌｂｒｏ、２０１１、＃５８１０｝。まとめると、証拠は、β２ＡＲの活性化がメラニン形成を促進させ、これにより、皮膚の色素沈着を増大させるという仮説を裏付けている。
【0107】
参考文献1. Schulz C, Eisenhofer G, Lehnert H (2004) Principles of catecholamine biosynthesis, metabolism and release. Front Horm Res 31 : 1-25.
2. Schallreuter KU (1997) Epidermal adrenergic signal transduction as part of the neuronal network in the human epidermis. J Investig Dermatol Symp Proc 2: 37-40.
3. Schallreuter KU, Wood JM, Lemke R, LePoole C, Das P, et al. (1992) Production of catecholamines in the human epidermis. Biochem Biophys Res Commun 189: 72-78.
4. Pullar CE, Rizzo A, Isseroff RR (2006) beta-Adrenergic receptor antagonists accelerate skin wound healing: evidence for a catecholamine synthesis network in the epidermis. J Biol Chem 281 : 21225-21235.
5. Gillbro JM, Maries LK, Hibberts NA, Schallreuter KU (2004) Autocrine catecholamine biosynthesis and the beta-adrenoceptor signal promote pigmentation in human epidermal melanocytes. J Invest Dermatol 123: 346-353.
6. Cotecchia S, Stanasila L, Diviani D (2012) Protein-protein interactions at the adrenergic receptors. Current drug targets 13: 15-27.
7. Ahlquist RP (1948) A study of the adrenotropic receptors. The American journal of physiology 153: 586-600.
8. Wallukat G (2002) The beta-adrenergic receptors. Herz 27: 683-690.
9. de Coupade C, Gear RW, Dazin PF, Sroussi HY, Green PG, et al. (2004) Beta 2-adrenergic receptor regulation of human neutrophil function is sexually dimorphic. Br J Pharmacol 143: 1033-1041.
10. laccarino G, Cipolletta E, Fiorillo A, Annecchiarico M, Ciccarelli , et al. (2002) Beta(2)-adrenergic receptor gene delivery to the endothelium corrects impaired adrenergic vasorelaxation in hypertension. Circulation 106: 349-355.
11. Izeboud CA, Mocking JA, Monshouwer M, van Miert AS, Witkamp RF (1999) Participation of beta-adrenergic receptors on macrophages in modulation of LPS-induced cytokine release. J Recept Signal Transduct Res 19: 191-202.
12. McSwigan JD, Hanson DR, Lubiniecki A, Heston LL, Sheppard JR (1981) Down syndrome fibroblasts are hyperresponsive to beta-adrenergic stimulation. Proc Natl Acad Sci U S A 78: 7670-7673.
13. Steinkraus V, Steinfath M, Korner C, Mensing H (1992) Binding of beta-adrenergic receptors in human skin. J Invest Dermatol 98: 475-480.
14. Pullar CE, Manabat-Hidalgo CG, Bolaji RS, Isseroff RR (2008) beta-Adrenergic receptor modulation of wound repair. Pharmacol Res 58: 58-164.
15. Steinkraus V, Korner C, Steinfath M, Mensing H (1991) High density of beta 2-adrenoceptors in a human keratinocyte cell line with complete epidermal differentiation capacity (HaCaT). Arch Dermatol Res 283: 328-332.
16. Schallreuter KU, Lemke KR, Pittelkow MR, Wood JM, Korner C, et al. (1995)
Catecholamines in human keratinocyte differentiation. J Invest Dermatol 104: 953-957.
17. Schallreuter KU, Wood JM, Pittelkow MR, Swanson NN, Steinkraus V (1993)
Increased in vitro expression of beta 2-adrenoceptors in differentiating lesional keratinocytes of vitiligo patients. Arch Dermatol Res 285: 216-220.
18. Pullar CE, Chen J, Isseroff RR (2003) PP2A activation by beta2-adrenergic receptor agonists: novel regulatory mechanism of keratinocyte migration. J Biol Chem 278:
22555-22562.
19. Pullar CE, Grahn JC, Liu W, Isseroff RR (2006) Beta2-adrenergic receptor activation delays wound healing. Faseb J 20: 76-86.
20. Pullar CE, Isseroff RR (2005) Cyclic AMP mediates keratinocyte directional migration in an electric field. J Cell Sci 1 8: 2023-2034.
21. Pullar CE, Isseroff RR (2005) Beta 2-adrenergic receptor activation delays dermal fibroblast-mediated contraction of collagen gels via a cAMP-dependent mechanism. Wound Repair Regen 13: 405-411.
22. Pullar CE, Isseroff RR (2006) The beta 2-adrenergic receptor activates pro-migratory and pro-proliferative pathways in dermal fibroblasts via divergent mechanisms. J Cell Sci 119: 592-602.
23. Pullar CE, Isseroff RR, Nuccitelli R (2001) Cyclic AMP-dependent protein kinase A plays a role in the directed migration of human keratinocytes in a DC electric field. Cell Motil Cytoskeleton 50: 207-217.
24. Pullar CE, Le Provost GS, O'Leary AP, Evans SE, Baier BS, et al. (2012) beta2AR Antagonists and beta2AR Gene Deletion Both Promote Skin Wound Repair Processes.
The Journal of investigative dermatology 132: 2076-2084.
25. Romana-Souza B, Monte-Alto-Costa A (2009) Simultaneous blockade of alpha and beta adrenoceptors impairs cutaneous wound healing in rats. J Eur Acad Dermatol Venereol.
26. Romana-Souza B, Monte-Alto-Costa A (2010) Simultaneous blockade of alpha and beta adrenoceptors impairs cutaneous wound healing in rats. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV 24: 349-352.
27. Romana-Souza B, Nascimento AP, Monte-Alto-Costa A (2008) Low-dose propranolol improves cutaneous wound healing of burn-injured rats. Plast Reconstr Surg 122: 1690-1699.
28. Romana-Souza B, Nascimento AP, Monte-Alto-Costa A (2009) Propranolol improves cutaneous wound healing in streptozotocin-induced diabetic rats. Eur J Pharmacol 611 : 77-84.
29. Romana-Souza B, Otranto M, Vieira AM, Filgueiras CC, Fierro IM, et al. (2010) Rotational stress-induced increase in epinephrine levels delays cutaneous wound healing in mice. Brain, behavior, and immunity 24: 427-437.
30. Romana-Souza B, Porto LC, Monte-Alto-Costa A (2010) Cutaneous wound healing of chronically stressed mice is improved through catecholamines blockade. Experimental dermatology 19: 821-829.
31. Romana-Souza B, Santos JS, Costa AM (2006) Blockade of β1- and β2-Adrenoceptors delays wound contraction and re-epithelialization in rats. Clinical and experimental pharmacology and physiology 33: p421-430.
32. Romana-Souza B, Santos JS, Monte-Alto-Costa A (2009) beta-1 and beta-2, but not alpha-1 and alpha-2, adrenoceptor blockade delays rat cutaneous wound healing. Wound Repair Regen 17: 230-239.
33. Sivamani RK, Pullar CE, Manabat-Hidalgo CG, Rocke DM, Carlsen RC, et al. (2009) Stress-Mediated Increases in Systemic and Local Epinephrine Impair Skin Wound Healing: Potential New Indication for Beta Blockers. PLoS Med 6: e12.
34. Maries LK, Peters EM, Tobin DJ, Hibberts NA, Schallreuter KU (2003) Tyrosine hydroxylase isoenzyme I is present in human melanosomes: a possible novel function in pigmentation. Experimental dermatology 12: 61-70.
35. Sivamani RK, Porter SM, Isseroff RR (2009) An epinephrine-dependent mechanism for the control of UV-induced pigmentation. The Journal of investigative dermatology 129: 784-787.
36. Yang G, Zhang G, Pittelkow MR, Ramoni M, Tsao H (2006) Expression profiling of UVB response in melanocytes identifies a set of p53-target genes. The Journal of investigative dermatology 126: 2490-2506.
37. Wang Z, Nishimura Y, Shimada Y, Umemoto N, Hirano M, et al. (2009) Zebrafish beta-adrenergic receptor mRNA expression and control of pigmentation. Gene 446: 18-27.
38. Osborne R, Hakozaki T, Laughlin T, Finlay DR (2012) Application of genomics to breakthroughs in the cosmetic treatment of skin ageing and discoloration. The British journal of dermatology 166 Suppl 2: 16-19.
39. Whelan CJ, Johnson M, Vardey CJ (1993) Comparison of the anti-inflammatory properties of formoterol, salbutamol and salmeterol in guinea-pig skin and lung. British journal of pharmacology 110: 613-618.
40. Renshaw SA, Loynes CA, Elworthy S, Ingham PW, Whyte MK (2007) Modeling inflammation in the zebrafish: how a fish can help us understand lung disease. Exp Lung Res 33: 549-554.
41. Renshaw SA, Loynes CA, Trushell DM, Elworthy S, Ingham PW, et al. (2006) A transgenic zebrafish model of neutrophilic inflammation. Blood 108: 3976-3978.
42. Levesque M, Feng Y, Jones RA, Martin P (2013) Inflammation drives wound hyperpigmentation in zebrafish by recruiting pigment cells to sites of tissue damage. Disease models & mechanisms.
43. Galko MJ, Krasnow MA (2004) Cellular and genetic analysis of wound healing in Drosophila larvae. PLoS biology 2: E239.
44. Sugata K, Kitahara T, Takema Y (2008) Changes of human skin in subepidermal wound healing process. Skin research and technology : official journal of International Society for Bioengineering and the Skin 14: 436-439.