特許 6498610 カバジタキセル組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6498610

(24)【登録日】2019年3月22日

(45)【発行日】2019年4月10日

(54)【発明の名称】カバジタキセル組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/337 20060101AFI20190401BHJP

   A61K 47/40 20060101ALI20190401BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20190401BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190401BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/337

   A61K47/40

   A61K9/08

   A61P35/00

【請求項の数】7

【全頁数】11

(21)【出願番号】特願2015-550161(P2015-550161)

(86)(22)【出願日】2013年12月23日

(65)【公表番号】特表2016-508138(P2016-508138A)

(43)【公表日】2016年3月17日

(86)【国際出願番号】IB2013003255

(87)【国際公開番号】WO2014122498

(87)【国際公開日】20140814

【審査請求日】2016年11月30日

(31)【優先権主張番号】61/848,172

(32)【優先日】2012年12月24日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】511205068

【氏名又は名称】スプラテック ファーマ インコーポレイテッド

(73)【特許権者】

【識別番号】515173253

【氏名又は名称】アラコフ，ヴァレリー

(73)【特許権者】

【識別番号】515173264

【氏名又は名称】ピエトルチンスキー，グルゼゴルツ

(73)【特許権者】

【識別番号】515173275

【氏名又は名称】パテル，キショア

(74)【代理人】

【識別番号】110000671

【氏名又は名称】八田国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】アラコフ，ヴァレリー

(72)【発明者】

【氏名】ピエトルチンスキー，グルゼゴルツ

(72)【発明者】

【氏名】パテル，キショア

【審査官】 鶴見 秀紀

(56)【参考文献】

【文献】 特許第５０８７０８６（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特許第５１０３４７６（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 米国特許出願公開第２０１２／００６５２５５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１２／００５８９７１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開２００５−０２２９８９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｋ ９／００−９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｐ ３５／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）カバジタキセル、および（ｂ）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含み、且つ（ｉ）エタノールおよび界面活性剤を含有せず、（ｉｉ）２３℃におけるカバジタキセルの平衡溶解度が０．２７ｍｇ／ｍＬ以上である、液体水溶液の形態の水性組成物。

【請求項2】

１重量％〜４０重量％のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含有し、水性溶液の形態である、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

２重量％〜２０重量％のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含有し、水性溶液の形態である、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

固体凍結乾燥物の形態である、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

２３℃におけるカバジタキセルの平衡溶解度が０．２７ｍｇ／ｍＬ〜４．１７ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

２３℃におけるカバジタキセルの平衡溶解度が０．４６ｍｇ／ｍＬ〜４．１７ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の組成物。

【請求項7】

２３℃におけるカバジタキセルの平衡溶解度が０．９９ｍｇ／ｍＬ〜４．１７ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、（ａ）カバジタキセルおよび（ｂ）スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンを含む組成物に関する。このような組成物は水性媒体中で予想外の望ましい安定性を示し、したがってエタノールおよび界面活性剤を必要とせずに薬剤の治療用量を投与することを可能にした。

【背景技術】

【0002】

カバジタキセル、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−１５−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］オキシ｝−１−ヒドロキシ−９，１２−ジメトキシ−１０，１４，１７，１７−テトラメチル−１１−オキソ−６−オキサテトラシクロ［１１．３．１．^{０３，１０}．０^４，７］ヘプタデカ−１３−エン−２−イル安息香酸は、微小管阻害剤であり、頭頸部癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、神経膠腫、膀胱癌、胃癌および食道癌、乳癌および卵巣癌を含む数々の癌治療について研究されている。カバジタキセルは、パクリタキセルとドセタキセルおよび他の多くの抗癌剤と関連して、多剤耐性（ＭＤＲ）を克服するために設計されている。

【0003】

水中での溶解度が低いために、カバジタキセルの市販製剤（登録商標ＪＥＶＴＡＮＡ）は、可溶化剤としてポリソルベート８０（界面活性剤）および希釈剤としてエタノールを採用している。このような界面活性剤とエタノールの存在によって、この製剤は、患者が抗ヒスタミン薬、コルチコステロイドおよびヒスタミンＨ２受容体拮抗薬を前投薬されている必要がある。さらに、このような製剤は、患者への輸液前に二段階製造プロセスが必要となる。第一段階で、カバジタキセルおよび賦形剤を含むバイアルは、エタノールを含む別のバイアルと混合する必要がある；第二段階で、この混合液を食塩水または５％のデキストロースで希釈する。そのラベルによると、ＪＥＶＴＡＮＡ（登録商標）投薬溶液は、室温で８時間以内に、または冷蔵されている場合には２４時間以内に使用しなければならない。両方の制限時間は約１時間の輸液時間を含んでいる。

【0004】

従って、増加した安定性を示し、界面活性剤および/またはエタノールの存在を必要せずに、そしてより簡便な方法で製造することができるカバジタキセル製剤が望まれている。

【0005】

先行技術は、置換シクロデキストリンとドセタキセル等の関連化合物の製剤を提案しているが、このような製剤は、まだエタノールが含まれている。このように、例えば、Ｙｏｕｎｇら（米国特許８，４８１，５１１）は１：１０〜１５０の比率でドセタキセルとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンとの包接複合体を開示している．次のように複合体が調製される：ドセタキセルが完全に溶解するまで、エタノールに溶かしたドセタキセルを、撹拌しながらシクロデキストリンの水溶液に添加する。次いで、前述溶液を０．２から０．４μｍの微多孔膜でろ過し、その後減圧によりエタノールを除去し、液状の包接複合体を得る。またはエタノールを、続いて水を減圧により除去し、次いで固体状の包接複合体を得る。Ｙｏｕｎｇらは、最終的な組成物で減少されたエタノール濃度の利点として、「低残留エタノールレベルは、ドセタキセルの安定性を改善し、炎症および他の副作用を低減するための有利な保障を提供した」と強調している。したがって、改善されたカバジタキセル製剤は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを用いて、任意の残留エタノールが含まれていない製剤を調製することができたことは予想外であった。

【発明の概要】

【0006】

本発明は、（ａ）カバジタキセルおよび（ｂ）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（「ＳＢＥＣＤ」）を含む組成物に関する。

【0007】

典型的には、カバジタキセルとＳＢＥＣＤとの重量比は１：３０〜１：１０００である。好ましくは、前記比率は１：９０〜１：２００である。特に好ましい一実施形態では、本発明の組成物はカバジタキセルとＳＢＥＣＤとを約１：１３３の重量比で含む。

【0008】

必要に応じて、前記組成物は、その薬学的特性を改善するためにさらに追加の成分を含むことができる。具体的には、酸、塩基、および／または塩は、組成物のｐＨおよび張度を調節するために組成物に添加することができる。ｐＨおよび組成物の張度を調整するために、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸および塩化ナトリウムを使用することが特に好ましい。

【0009】

特定の実施形態において、組成物は、静脈内注射または輸液による投与に適した滅菌された液体水溶液であり、０．５％〜７０％のＳＢＥＣＤ、好ましくは１％〜４０％のＳＢＥＣＤ、より好ましくは２％〜２０％のＳＢＥＣＤを有する。

【0010】

他の実施形態では、本発明の組成物は、滅菌された凍結乾燥固体の形態で、または水溶液の形態であり、２％〜７０％のＳＢＥＣＤ、好ましくは２０％〜６０％のＳＢＥＣＤを含む。どちらの形態も、貯蔵に適している。

【0011】

本発明の組成物は、カバジタキセルとＳＢＥＣＤの水溶液とを混合することによって調製されてもよい。より高いまたはより低い温度を用いることもできるが、前記組成物は、典型的に室温で混合する。次いで、混合物を一般的に濾過し保存される。必要であれば濾過した溶液は、保存のために凍結乾燥されてもよい。
実施例
実施例１：水性ＳＢＥＣＤにおけるカバジタキセル溶解度
過剰のカバジタキセルを、２３℃で１６時間をかけてＳＢＥＣＤの水性溶液と混合した。得られた懸濁液を、０．２２μｍのフィルターで濾過し、透明な濾液をＨＰＬＣで分析した。溶液中のカバジタキセルの濃度を以下の表に示す。

【0012】

【表1】

【0013】

実施例２：水性ＳＢＥＣＤにおけるカバジタキセル溶液の安定性
水にＳＢＥＣＤとカバジタキセルを順次に溶解することによって２０％の水性ＳＢＥＣＤ中に２．０２ｍｇ／ｍｌのカバジタキセルを含む溶液を、調製し、その後０．２２μｍフィルターを通して濾過した。その後、溶液の一部をそれぞれ水で希釈して、１％、２．６％および５％のＳＢＥＣＤを含む三種の溶液を調製した。溶液を２３℃でインキュベートし、所定の時点でＨＰＬＣを用いて分析した。結果を以下の表に示す。すべての溶液は安定していた。

【0014】

【表2】

【0015】

実施例３：２０％水性ＳＢＥＣＤ中のカバジタキセル溶液の調製
ＳＢＥＣＤ ２１８ｍｇを蒸留水８７０７ｍｇに溶解させた。カバジタキセル １６．４ｍｇをこの溶液に添加し、完全に溶解するまで混合した。この溶液を０．２２μｍのフィルターで濾過した。

【0016】

実施例４：カバジタキセルとＳＢＥＣＤとの凍結乾燥組成物の調製
実施例３の溶液を、ドライアイスを用いて迅速に凍結させた。凍結物を凍結乾燥させた。

【0017】

実施例５：等張ＮａＣｌ溶液中カバジタキセル組成物の再構成
０．９％ＮａＣｌ水溶液９．８０ｍＬを実施例３の凍結乾燥組成物２００ｍｇに加えた。混合物を静かに混合し、０．１５ｍｇ／ｍＬのカバジタキセルを０．９％ＮａＣｌとともに含む２％ＳＢＥＣＤ溶液からなる透明な溶液を製造した。

【0018】

実施例６：薬物動態学
一群８匹のメスのＳＤラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔ）に、実施例３の溶液の１時間の静脈輸液、またはカバジタキセルの市販組成物に相当するカバジタキセル、ポリソルベート８０、エタノールおよび水を含む溶液の１時間の静脈輸液を行った。両方の組成物は、用量８ｍｇ／ｋｇで投与された。注入の開始０．５、１、１．０８、１．２５、１．５、２、３および４時間後に血液サンプルを採取した。標本抽出時に各動物から３つのサンプルを採取した。各試料中のカバジタキセルの血漿レベルは、ＨＰＬＣを用いて測定した。結果を以下の表に示す。

【0019】

この結果は、実施例３の溶液とカバジタキセルの市販組成物に相当する溶液と同様なカバジタキセルへの曝露を提供することを実証している。

【0020】

【表3】

【0021】

実施例７：３ＬＬモデルにおける有効性
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにマウス３ＬＬ細胞（２００，０００）を静脈接種して、接種後１、４および７日目に、実施例３の溶液、またはカバジタキセルの市販組成物に相当するカバジタキセル、ポリソルベート８０、エタノールおよび水を含む溶液を１０ｍｇ／ｋｇ静脈注射で投与した。対照群には生理食塩水注射を行った。マウスの体重は、治療に対する耐容性を評価するために記録された。死亡は記録されなかった。動物は、１８日目に屠殺して、肺における転移を計数した。結果を以下の表に示す。

【0022】

【表4】

【0023】

実施例８：ＭＤＡ−ＭＢ２３１モデルにおける有効性
３０％マトリゲルを含む細胞培養液中のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（サイト当たり５００，０００個細胞）をＢａｌｂ／ｃヌードマウスの（中間腹部の）脇腹の２側面に皮下播種した。１６日後、腫瘍が０．５〜０．８ｃｍに達する時に、動物を無作為に３群に分け、そして１、４および７日目に、生理食塩水（対照）、または７．５ｍｇ／ｋｇで実施例３の溶液、またはカバジタキセルの市販組成物に相当するカバジタキセル、ポリソルベート８０、エタノールと水を含む溶液を用いて処理した。腫瘍サイズおよび体重を研究中に記録し、試験終了時に腫瘍を除去し秤量した。結果を以下の表に示す。

【0024】

【表5】

【0025】

【表6】

【0026】

実施例９：ＤＵ−１４５モデルにおける有効性
５０％マトリゲルを含む細胞培養液中のヒト前立腺癌ＤＵ−１４５細胞（サイト当たり２，０００，０００細胞）を、ＳＣＩＤマウスの脇腹の中間２側に皮下播種した。２１日後（腫瘍が０．５〜０．８ｃｍに達した）、動物を無作為に３群に分け、その後１、４および７日目に、生理食塩水（対照）、または７．５ｍｇ／ｋｇで実施例３の溶液、またはカバジタキセルの市販組成物に相当するカバジタキセル、ポリソルベート８０、エタノールと水を含む溶液で処理した。腫瘍サイズおよび体重を記録した。結果を以下の表に示す。

【0027】

【表7】

【0028】

【表8】