特許 6501074 環状炭化水素化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6501074

(24)【登録日】2019年3月29日

(45)【発行日】2019年4月17日

(54)【発明の名称】環状炭化水素化合物

(51)【国際特許分類】

   C07C 233/41 20060101AFI20190408BHJP

   C07C 247/14 20060101ALI20190408BHJP

   C07C 271/24 20060101ALI20190408BHJP

   C07C 233/79 20060101ALI20190408BHJP

   A61P 9/06 20060101ALI20190408BHJP

   C07D 333/22 20060101ALI20190408BHJP

   C07D 307/46 20060101ALI20190408BHJP

   C07D 333/16 20060101ALI20190408BHJP

   C07D 207/333 20060101ALI20190408BHJP

   C07D 277/24 20060101ALI20190408BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20190408BHJP

   A61K 31/341 20060101ALI20190408BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20190408BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20190408BHJP

   A61K 31/27 20060101ALI20190408BHJP

   A61K 31/166 20060101ALI20190408BHJP

   A61K 31/165 20060101ALI20190408BHJP

   A61K 31/16 20060101ALI20190408BHJP

   A61K 31/655 20060101ALI20190408BHJP

【ＦＩ】

   C07C233/41CSP

   C07C247/14

   C07C271/24

   C07C233/79

   A61P9/06

   C07D333/22

   C07D307/46

   C07D333/16

   C07D207/333

   C07D277/24

   A61K31/381

   A61K31/341

   A61K31/40

   A61K31/426

   A61K31/27

   A61K31/166

   A61K31/165

   A61K31/16

   A61K31/655

【請求項の数】9

【全頁数】49

(21)【出願番号】特願2015-562876(P2015-562876)

(86)(22)【出願日】2015年2月13日

(86)【国際出願番号】JP2015053979

(87)【国際公開番号】WO2015122494

(87)【国際公開日】20150820

【審査請求日】2017年10月31日

(31)【優先権主張番号】特願2014-26617(P2014-26617)

(32)【優先日】2014年2月14日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000109831

【氏名又は名称】トーアエイヨー株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】正木 秀和

(72)【発明者】

【氏名】陰山 真将

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／１４７９０２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表平１１−５０１９０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Akira Takahara et al.，BIOLOGICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN，２０１３年，36 (10)，1650-1652

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ２３３／００

Ｃ０７Ｃ ２４７／００

Ｃ０７Ｄ ２０７／００

Ｃ０７Ｄ ２７７／００

Ｃ０７Ｄ ３０７／００

Ｃ０７Ｄ ３３３／００

Ａ６１Ｐ ９／０６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の一般式（Ｉ）

【化1】

（式中、点線部は、単結合、二重結合を示し；
Ｒ¹は、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基を示し；
Ｑは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ⁵を示し；
Ｒ⁵は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基を示すか、又はＲ¹及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよい非芳香族複素環を示し；
Ｒ²は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁶、−ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁸を示し；
Ｒ⁶は、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し；
Ｒ⁷は、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルコキシ基を示し；
Ｒ⁸は、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基を示し；
Ｒ³、Ｒ⁴は、同一又は異なって、アミノ基、アジド基又は−Ｘ−Ｒ⁹を示し；
Ｒ⁹は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ¹⁰、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹²を示し；
Ｒ¹⁰は、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し；
Ｒ¹¹、Ｒ¹²は同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基を示し；
Ｘは、酸素原子もしくはＮＲ¹³を示し；
Ｒ¹³は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基を示すか、又はＲ⁹及び隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい非芳香族複素環を示し；
但し、Ｒ³、Ｒ⁴のいずれか一方はアミノ基である。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

【請求項2】

前記一般式（Ｉ）において、点線部が二重結合を示す、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

【請求項3】

一般式（II）

【化2】

（式中、各記号は一般式（Ｉ）における定義と同義である）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

【請求項4】

前記Ｃ_1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_1-6アルコキシ基又は非芳香族複素環が有していてもよい置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、Ｃ_1-6アルキルスルファニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフェニル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び非芳香族複素環基から選ばれる１〜５個である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

【請求項5】

Ｑが、酸素原子である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

【請求項6】

Ｒ³がアミノ基であり、Ｒ⁴が−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ¹⁰又は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹²である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。

【請求項7】

請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬。

【請求項8】

不整脈治療薬である請求項７記載の医薬。

【請求項9】

請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、不整脈治療薬として有用な環状炭化水素化合物およびこれを含有する医薬に関する。

【背景技術】

【0002】

心房細動は、心房が１分間に３００〜５００回の頻度で興奮し、その興奮波が房室結節へ伝わることで心室興奮が不規則になる不整脈である。日本で心房細動の罹患率は全人口のおよそ０．５〜１％であると推定されており、近年、日本及び他の国でも高齢者人口の増加、ならびに生活習慣病、特に高血圧を有する患者の増加に伴い、増加傾向にある。心房細動は、動悸や心機能低下に伴う心不全の誘発リスクの他，心原性脳塞栓症を合併するリスクを有しているため，治療の必要性は極めて高い。また、心房細動は進行性の不整脈であり、心房細動発作を繰り返すことで、次第に発作回数の増加、発作時間が延長し、徐々に慢性化する。心房細動の慢性化率は、年５〜１０％程度と高く、慢性化に伴い心不全や脳梗塞リスクの上昇が懸念される上、既存の抗不整脈薬の薬効が減弱、または無効になる事が知られている（非特許文献１）。しかしながら，慢性化した心房細動を完全に抑止できる抗不整脈薬は無く、非薬物療法として有効なカテーテルアブレーション法についても適応や手技に伴う合併症の問題があり第一選択となる治療法とは言えない。このように心房細動に対して有効な治療法は未だ確立しておらず，安全で効果の高い心房細動治療薬の開発が求められている。

【0003】

心房細動の薬物治療には、心房細動停止薬または洞調律維持薬として心筋の不応期延長作用を有するＮａチャネル遮断薬（主にＶａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ分類のＩ群薬）やＫチャネル遮断薬（主に同分類のIII群薬）が用いられている。これら既存の抗不整脈薬については、心房筋、心室筋の両方のイオンチャネルに作用するため、心房の不応期延長作用のみならず、陰性変力作用による左室機能の抑制やＱＴ延長作用による催不整脈作用などの副作用が存在する。近年、心房細動治療薬の開発としては、心房特異的に発現、機能しているＩＫ_ｕｒやＩＫ_Ａｃｈなどのイオンチャネルを標的とした創薬探索が行われ、既存薬の課題克服を目指した医薬品開発が進められている（非特許文献２）。

【0004】

特許文献１には、抗インフルエンザ薬として知られているオセルタミビルとその活性代謝物、グルクロン酸抱合体などが心房細動モデルに対して心房細動抑制作用を有していることが明らかにされている。

【0005】

【化1】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】特開２０１２−２３６８１４号公報

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ＥＬＳＥＶＩＥＲ，（ドイツ），１９９８年，８１巻，ｐ．１４５０−１４５４

【非特許文献2】Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ ａｎｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，米国心臓協会誌，（米国），２０１１年，４巻，ｐ．９４−１０２

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

しかしながらこれらの化合物は使用方法によって耐性ウイルス発現などの懸念もあり、心房細動抑制作用と抗ウイルス活性が分離されることが望ましい。また、生体内での安定性の課題などもある。
従って、本発明の課題は、心房細動を含めた不整脈に対して優れた抑制作用を有し、抗ウイルス作用の分離された医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0009】

そこで本発明者は、種々の化合物を合成し、小動物の心房有効不応期を指標としたスクリーニングから、下記一般式（Ｉ）で表される化合物が優れた心房有効不応期延長作用を示し、心房細動を含めた不整脈疾患の予防又は治療薬として有用であり、かつオセルタミビルの抗ウイルス作用機序であるノイラミニダーゼ阻害作用が弱く、抗ウイルス作用が分離され、かつ安定性も良好であることを見出し、本発明を完成した。

【0010】

すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔１２〕を提供するものである。

【0011】

〔１〕下記の一般式（Ｉ）

【0012】

【化2】

【0013】

（式中、点線部は、単結合、二重結合を示し；
Ｒ^１は、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基を示し；
Ｑは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ^５を示し；
Ｒ^５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基を示すか、又はＲ^１及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよい非芳香族複素環を示し；
Ｒ^２は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^６、−ＣＨＲ^６Ｒ^７、−ＣＨ_２ＯＲ^８を示し；
Ｒ^６は、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し；
Ｒ^７は、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ^８は、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基を示し；
Ｒ^３、Ｒ^４は、同一又は異なって、アミノ基、アジド基又は−Ｘ−Ｒ^９を示し；
Ｒ^９は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２を示し；
Ｒ^１０は、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し；
Ｒ^１１、Ｒ^１２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基を示し；
Ｘは、酸素原子もしくはＮＲ^１３を示し；
Ｒ^１３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基を示すか、又はＲ^９及び隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい非芳香族複素環を示し；
但し、Ｒ^３、Ｒ^４のいずれか一方はアミノ基である。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
〔２〕前記一般式（Ｉ）において、点線部が二重結合を示す、前記〔１〕の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
〔３〕下記の一般式（II）

【0014】

【化3】

【0015】

（式中、各記号は一般式（Ｉ）における定義と同義である）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
〔４〕前記Ｃ_１−６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_１−６アルコキシ基又は非芳香族複素環が有していてもよい置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、Ｃ_１−６アルキルスルファニル基、Ｃ_１−６アルキルスルフェニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び非芳香族複素環基から選ばれる１〜５個である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
〔５〕Ｑが、酸素原子である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
〔６〕Ｒ³がアミノ基であり、Ｒ⁴が−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ¹⁰又は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹²である〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
〔７〕前記〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬。
〔８〕不整脈治療薬である〔７〕に記載の医薬。
〔９〕〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
〔10〕不整脈を治療するための、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
〔11〕不整脈治療薬製造のための、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
〔12〕〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を必要な患者に投与することを特徴とする不整脈の治療方法。

【発明の効果】

【0016】

本発明化合物は、優れた心房有効不応期延長作用を示し、安全性も高く、心房細動を含む不整脈疾患の停止薬、予防治療薬として有用である。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本発明化合物（Ｉ）は、Ｒ²がアシル基、ヒドロキシメチル基又はアルコキシメチル基である点に特徴がある。

【0018】

本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。「ハロゲン原子」として好ましくは、フッ素原子、塩素原子である。

【0019】

本明細書中、「Ｃ_{ｎ１−ｎ２}」とは当該置換基中に含まれる炭素数がｎ１〜ｎ２個であることを示す。

【0020】

本明細書中、「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数が１〜６個の直鎖状、炭素数が３〜６個の分枝鎖状若しくは環状のアルキル基を示す。Ｃ_１−６アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。一般式（Ｉ）において、Ｒ^１で示される置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基の「Ｃ_１−６アルキル基」として好ましくは、Ｃ_４−６アルキル基であり、より好ましくは１−エチルプロピル基、ｎ−ペンチル基であり、特に好ましくは１−エチルプロピル基である。Ｒ^６で示される置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基の「Ｃ_１−６アルキル基」として好ましくは、Ｃ_４−６アルキル基であり、より好ましくはｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロヘキシル基である。Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１1、Ｒ^１２、Ｒ^１３で示される置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基の「Ｃ_１−６アルキル基」として好ましくは、Ｃ_１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基である。Ｒ^１０で示される置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基の「Ｃ_１−６アルキル基」として好ましくは、Ｃ_１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、特に好ましくはメチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。

【0021】

本明細書中、「Ｃ_２−６アルケニル基」とは、炭素数が２〜６個の直鎖状又は炭素数が３〜６個の分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基を示す。Ｃ_２−６アルケニル基の例としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、１−シクロヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基等が挙げられる。

【0022】

本明細書中、「アリール基」とは、炭素数６〜１０個の単環式又は多環式の芳香族炭化水素基を示す。アリール基の例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられる。一般式（Ｉ）において、Ｒ^６、Ｒ^１０で示される置換基を有していてもよいアリール基の「アリール基」として好ましくはフェニル基である。

【0023】

本明細書中、「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子等を１〜３個含有する単環式又は多環式の芳香族複素環基を示し、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基等が挙げられる。一般式（Ｉ）において、Ｒ^６、Ｒ^１０で示される置換基を有していてもよいヘテロアリール基の「ヘテロアリール基」として好ましくは、５〜６員単環式へテロアリール基であり、より好ましくは、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基である。

【0024】

本明細書中、「Ｃ_１−６アルコキシ基」は、上記「Ｃ_１−６アルキル基」が１個の酸素原子を介して結合した基を示す。Ｃ_１−６アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキトキシ基等が挙げられる。一般式（Ｉ）において、Ｒ^７、Ｒ^１０で示される置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基の「Ｃ_１−６アルコキシ基」として好ましくは、Ｃ_１−４アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基である。

【0025】

本明細書中、「非芳香族複素環」とは、１個又は２個以上の窒素原子及び０〜１個の酸素原子、硫黄原子を含んでなる３〜１０員環の非芳香族性の複素環を示す。非芳香族複素環の例としては、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ヘキサメチレンイミン環、ヘプタメチレンイミン環、ホモピペラジン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、モルホリン環、チオモルホリン環等が挙げられる。一般式（Ｉ）において、Ｒ^５又はＲ^１３がＲ^１又はＲ^９及び隣接する窒素原子と置換基を有していてもよい非芳香族複素環を形成している場合の「非芳香族複素環」としては、好ましくは、アゼチジン環、モルホリン環、ピロリジン環で、より好ましくはアゼチジン環、ピロリジン環である。

【0026】

本明細書中、「置換基を有していてもよい」とは、「無置換」であるか又は置換可能な位置に同一又は異なる置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個有していることを示す。本明細書中、Ｃ_１−６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_１−６アルコキシ基又は非芳香族複素環が置換基を有していてもよい場合、当該置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、Ｃ_１−６アルキルスルファニル基、Ｃ_１−６アルキルスルフェニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族複素環基が挙げられ、これらはさらに置換基を有していてもよい。

【0027】

置換基を有するＣ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシ基としては、１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基又はＣ_１−６アルコキシ基の置換基を有するＣ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシ基が好ましい。

【0028】

置換基を有するアリール、ヘテロアリール、又は非芳香族複素環としては、１〜５個、好ましくは１〜３個のＣ_１−６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基又はＣ_１−６アルコキシ基の置換基を有するアリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環が好ましい。

【0029】

本発明の一般式（Ｉ）において、より好ましい場合として、下記＜１＞から＜５＞、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。下記＜１＞から＜５＞の全ての組み合わせが特に好ましい。
＜１＞Ｒ^１としては、Ｃ_４−６アルキル基が好ましく、１−エチルプロピル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基がさらに好ましく、１−エチルプロピル基が特に好ましい。

【0030】

＜２＞Ｒ^２としては、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^６が好ましく、Ｒ^６としては、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、フェネチル基、若しくは置換基を有していてもよいアリール基若しくは置換基を有していてもよいヘテロアリール基が好ましい。当該アリール基又はヘテロアリール基としては、フェニル基又は５〜６員単環式へテロアリール基が好ましく、フェニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基がより好ましく、置換基としては１個のＣ_１−６アルキル基又はハロゲン原子を有するか、又は無置換であるのが好ましい。

【0031】

＜３＞Ｒ^３、Ｒ^４としては、アミノ基、若しくは−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^１０、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２が好ましい。すなわち、Ｘは−ＮＲ^１３−であり、Ｒ^１３は水素原子であり、Ｒ^９は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２であるのが好ましい。Ｒ^３がアミノ基であり、Ｒ^４が−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^１０、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２であるのが特に好ましい。Ｒ^１０としては、Ｃ_１−６アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましい。Ｒ^１１、Ｒ^１２としては、いずれか一方が水素原子で、他方がＣ_１−６アルキル基である組み合わせが好ましく、当該Ｃ_１−６アルキル基としては、Ｃ_１−４アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基が特に好ましい。
＜４＞Ｑとしては、酸素原子が好ましい。
＜５＞点線部は、二重結合が好ましい。

【0032】

本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち特に好ましいものとして、具体的には以下の化合物が挙げられる。
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド（実施例１）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（５−メチルフラン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド（実施例３）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド（実施例４）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（４−フルオロベンゾイル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド（実施例５）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−４−ベンゾイル−２−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド 塩酸塩（実施例６）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−フェニルアセチル−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド（実施例７）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（フラン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド（実施例８）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド（実施例９）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド（実施例１０）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チアゾール−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド（実施例１１）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−ペンタノイル−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド 塩酸塩（実施例１２）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−４−ベンゾイル−２−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド（実施例１７）；
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−ベンゾイル−５−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド（実施例１８）；
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−３−（チオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド（実施例２１）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］−３−メチルブチルアミド（実施例２５）；
［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−２−カルボニル）シクロヘキセン−３−イル］−３−エチルウレア（実施例２７）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−ヘプタノイル−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド（実施例２８）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−３−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド（実施例２９）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−４−シクロへキサンカルボニル−２−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド 塩酸塩（実施例３０）；
及びＮ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（５−メトキシチオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド 塩酸塩（実施例３１）。

【0033】

本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。

【0034】

また、本発明には、本発明化合物の薬学的に許容される塩が含まれる。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩や、ギ酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等の有機酸との酸付加塩及びナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。

【0035】

さらに、本発明には、本発明化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解を受け本発明化合物（Ｉ）に変換する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．，５、２１５７−２１６１（１９８５）や「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻 分子設計１６３−１９８に記載の基が挙げられる。

【0036】

さらに、本発明には、本発明化合物及びその薬学的に許容される塩の水和物、各種溶媒和物及び結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよく、いずれもが包含される。
さらに、本発明には、本発明化合物を同位元素（例、^２Ｈ、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉ等）等でラベル化した化合物を包含する。

【0037】

本発明化合物及びその薬学的に許容される塩は、種々の自体公知の合成法を適用して製造することができる。置換基導入や官能基変換に際し、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基などの反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて当該置換基に保護基を導入し、目的の反応が終わった後に保護基を除去することにより所望の化合物を得ることもできる。保護基の選択、保護基の導入、保護基の除去に関しては、例えばＧｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」（ＷＩＬＥＹ）に記載の方法から適宜選択し実施することができる。

【0038】

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法としては、例えば下記のスキーム１〜３に示す方法が挙げられるが、本発明化合物の製造方法はこれらにより何ら限定されるものではない。各スキームの出発物質は、市販されているか、または参考例に記載の方法若しくは当技術分野で公知の方法により製造することができる。

【0039】

【化4】

【0040】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｑは一般式（Ｉ）と同義であり、Ｒ^１４はＣ_１−６アルキル基を示す。）
上記の本願発明の化合物（Ｉａ）は、スキーム１に従い合成することができる。

【0041】

（工程１）
化合物（２）は、化合物（１）のエステル加水分解によって製造できる。加水分解反応は通常の条件で行えばよく、例えば、化合物（１）をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトン等に溶解させた後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属水溶液を加え、０℃〜室温で、０．５〜１００時間反応させることによって実施できる。

【0042】

なお、化合物（１）は、市販品を購入するか、あるいは自体公知の方法、例えば、特開２００６−３６７７０や文献（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，(米国)，１９９７年，１１９巻，ｐ．６９１−６９７）記載の方法に従って合成することができる。

【0043】

（工程２）
化合物（３）は、化合物（２）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩酸塩とのワインレブアミド化によって製造できる。ワインレブアミド化反応は、例えば、化合物（２）をジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＴＨＦ等に溶解させた後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）等の縮合剤を加えた後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩酸塩を加え、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、０℃〜還流温度で、０．５〜１００時間反応させることによって実施できる。

【0044】

（工程３）
化合物（Ｉａ）は、化合物（３）とアルキルリチウム試薬、アリールリチウム試薬、ヘテロアリールリチウム試薬又はグリニャール試薬等の有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（３）をＴＨＦ、ジエチルエーテル等に溶解させた後、市販もしくは通常の方法で別途調整した有機金属試薬を加え、−７８℃〜室温で、０．５〜２４時間反応させることによって実施できる。

【0045】

【化5】

【0046】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１３は、上記と同義であり、Ｚは保護基を示す。）
上記の本発明の化合物（Ｉｂ）、化合物（Ｉｃ）、化合物（Ｉｄ）、化合物（Ｉｅ）は、スキーム２に従い合成することができる。

【0047】

（工程４）
化合物（Ｉｂ）は、スキーム１に従って製造できる化合物（４）のシュタウディンガー還元により製造することができる。シュタウディンガー還元は、例えば、化合物（４）を水とＴＨＦ、メタノール、エタノール等の混合溶媒に溶解させた後、トリフェニルホスフィンを加え、室温〜１００℃で０．５〜４８時間反応させることによって実施できる。

【0048】

（工程５）
化合物（５）は、化合物（Ｉｂ）とアルデヒド体又はケトン体との還元的アミノ化反応や酸無水物、酸塩化物又はイソシアネートとのアシル化反応を１回、若しくは必要に応じて２回行う事によって製造することができる。還元的アミノ化反応は、例えば、化合物（５）をメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等の溶媒に溶解させた後、アルデヒド体又はケトン体を加え、モレキュラーシーブスや硫酸マグネシウム等の脱水剤の存在下又は非存在下反応させることでＳｃｈｉｆｆ塩基を得た後、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、酢酸などの酸触媒存在下又は非存在下、０〜１００℃で０．５〜４８時間反応させることによって実施できる。アシル化反応は、例えば、化合物（５）をクロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ，ベンゼン、トルエン等の溶媒に溶解させた後、酸無水物、酸塩化物又はイソシアネートを加え、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下又は非存在下、０〜１００℃で０．５〜４８時間反応させることによって実施できる。

【0049】

（工程６）
化合物（Ｉｃ）は、化合物（５）の脱保護によって製造できる。アミノ基の脱保護の方法としては、保護基の種類に応じて既知の方法より適宜選択できるが、保護基Ｚがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、例えば、化合物（５）をメタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム等に溶解させた後、塩酸溶液、トリフルオロ酢酸等を加え、０〜１００℃で、０．５〜３０時間反応させることによって実施できる。

【0050】

（工程７）
化合物（Ｉｄ）は、化合物（４）の脱保護によって製造できる。本工程は、スキーム２の工程６と同様の方法が用いられる。

【0051】

（工程８）
化合物（６）は、化合物（Ｉｄ）とアルデヒド体又はケトン体との還元的アミノ化反応や酸無水物又は酸塩化物とのアシル化反応によって製造することができる。本工程は、スキーム２の工程５と同様の方法が用いられる。

【0052】

（工程９）
化合物（Ｉｅ）は、化合物（６）のシュタウディンガー還元により製造することができる。本工程は、スキーム２の工程４と同様の方法が用いられる。

【0053】

【化6】

【0054】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｑ、Ｒ^８、Ｒ^１４は上記と同義であり、Ｘはハロゲン原子を示す。）
上記の本発明の化合物（Ｉｆ）は、スキーム３に従い合成することができる。

【0055】

（工程１０）
化合物（７）は、化合物（１）のエステル基をジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）等で還元することによって製造することができる。還元反応は、例えば、化合物（１）をジエチルエーテル、ＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒に溶解させた後、ＤＩＢＡＬ等の還元剤を加え、−７８℃〜室温で、０．５〜２４時間反応させることによって実施できる。

【0056】

（工程１１）
化合物（Ｉｆ）は、化合物（７）のアルキル化するか又は化合物（７）をアッペル反応等でハロゲン化し化合物（８）とした後、金属アルコキシドによりエーテル化することによって製造することができる。
化合物（７）のアルキル化反応は、例えば、化合物（７）をジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒に溶解させた後、水素化ナトリウム等の金属塩基を加え、ヨードメタンやヨードエタン等のハロゲン化アルキル試薬とテトラブチルアンモニウムヨージド等の第４級アンモニウム塩の存在下又は非存在下、０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させることによって実施できる。
化合物（７）から化合物（８）へのハロゲン化反応は、例えば、化合物（７）をジクロロメタンやクロロホルム等の溶媒に溶解させた後、トリフェニルホスフィン存在下、四塩化炭素やトリホスゲン、又は四臭化炭素を加え、０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させることによって実施できる。化合物（８）のエーテル化反応は、例えば、化合物（８）をメタノールやエタノール等の溶媒に溶解させた後、ナトリウムメトキシドやナトリウムエトキシドを加え、０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させることによって実施できる。

【0057】

【化7】

【0058】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｑは上記と同義であり、Ｒ^１５は、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示す。）
上記の本発明の化合物（Ｉｇ）、化合物（Ｉｈ）は、スキーム４に従い合成することができる。

【0059】

（工程１２）
化合物（Ｉｇ）は、化合物（１）のルーシェ還元によって製造することができる。ルーシェ還元は、例えば、化合物（１）をメタノール、エタノール等の溶媒に溶解させた後、塩化セリウム（III）等のランタノイド金属塩の存在下、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、−４０℃〜室温で０．５〜２４時間反応させることによって実施できる。

【0060】

（工程１３）
化合物（Ｉｈ）は、化合物（Ｉｇ）のアルキル化によって製造することができる。本工程は、スキーム３の工程１１と同様の方法が用いられる。

【0061】

【化8】

【0062】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｑは上記と同義である）
上記の本願発明の化合物（Ｉｊ）は、スキーム４に従い合成することができる。

【0063】

（工程１４）
化合物（Ｉｊ）は、化合物（Ｉｉ）の接触水素化反応や金属水素化物によるヒドリド還元反応によって製造することができる。接触水素化反応は、例えば、化合物（Ｉｉ）をメタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ等の溶媒に溶解させた後、パラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金（アダムス触媒）等の触媒を加え、水素雰囲気下、１〜５気圧で室温〜１００℃で０．５〜４８時間反応させることで実施することができる。ヒドリド還元反応は、例えば、化合物（Ｉｉ）をＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解させた後、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素化物を加え、０〜１００℃で０．５〜４８時間反応させることで実施することができる。

【0064】

このようにして得られる一般式（Ｉ）の化合物は、後記試験例に示すように、優れた心房有効不応期延長作用を有し、ノイラミニダーゼ阻害作用が弱く、安全性も高い。従って、本発明化合物は、心房細動、心房粗動などの不整脈に対する除細動薬や予防治療薬として有用である。

【0065】

本発明化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、本発明化合物の１種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経鼻剤、経粘膜剤、経皮剤、あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は対象とする疾患や症状、投与対象の年齢、体重、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。通常、経口投与の場合、成人（体重約６０ｋｇ）１日当たりの投与量は、本発明化合物約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇが適当であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人１日の投与量は体重１ｋｇあたり約０．０１ないし１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇが適当で、１日１回〜複数回に分けて投与する。また、本発明化合物を含有する医薬組成物には、本発明の目的に反しない限り、その他の抗不整脈薬又は別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。

【0066】

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。このような固体組成物においては、１種以上の有効成分と、少なくとも１つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等とを混合して製造できる。固体組成物は、常法に従って、不活性な賦形剤以外の添加物、例えば滑沢剤、崩壊剤、安定化剤、溶解剤又は溶解補助剤等を含んでいてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性もしくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。

【0067】

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含むことができ、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含むことができる。その組成物は不活性な希釈剤以外の添加物、例えば湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤を含んでいてもよい。

【0068】

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性もしくは非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含むことができる。水溶性の溶液剤又は懸濁剤には、希釈剤として、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水等を含むことができる。非水溶性の溶液剤又は懸濁剤には、希釈剤として、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類又はポリソルベート８０等を含むことができる。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解剤、溶解補助剤等のような補助剤を含んでいてもよい。これらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化することができる。また、無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

【実施例】

【0069】

次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。

【0070】

参考例１
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アセチルアミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−３−（メトキシメチルカルバモイル）−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0071】

【化9】

【0072】

（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸(１．６９ｇ)をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２．０ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６４３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７０ｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜２０％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、無色固体として表題化合物（１．７２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４３−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．７６−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１８（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．０９−６．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0073】

参考例２
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アジド−２−（１−エチルプロポキシ）−４−ヒドロキシメチル−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0074】

【化10】

【0075】

（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アジド−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、−７８℃冷却下、１ｍｏｌ／ＬのＤＩＢＡＬ（ヘキサン溶液）（７４０μＬ）を滴下し、同温で１１０分撹拌した。１ｍｏｌ／ＬのＤＩＢＡＬ（ヘキサン溶液）（１４７μＬ）を追加し、同温で３０分間撹拌後、２時間かけて−４０℃まで昇温した。反応溶液にメタノール（１ｍＬ）及び飽和ロッシェル塩水溶液（１ｍＬ）を加え、室温まで昇温後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体の表題化合物（５４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３８−１．５８（４Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０４−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１７．１Ｈｚ），３．２４−３．４３（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．９, １０．６Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．６０−５．７３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：２９７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0076】

参考例３
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アセチルアミノ−３−ベンゾイル−５−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0077】

【化11】

【0078】

参考例１の化合物（２．１４ｇ）をＴＨＦ（４２ｍＬ）に溶解し、−７８℃冷却下、１．０８ｍｏｌ／Ｌのフェニルリチウム（シクロヘキサン−ジエチルエーテル溶液）（１８．５ｍＬ）を滴下し、同温で２時間、−６０℃で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体の表題化合物（１．２５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３８−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１７．７Ｈｚ），３．２１−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２４（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．３３−６．３６（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0079】

参考例４
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アセチルアミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−３−ペンタノイル−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0080】

【化12】

【0081】

参考例１の化合物（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃冷却下、２．６ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液）（８４０μＬ）を滴下し、同温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体の表題化合物（１２１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８４−０．９７（９Ｈ，ｍ），１．２６−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．６４（８Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０６−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１７．６Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．６８−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0082】

参考例５
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アジド−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（メトキシメチルカルバモイル）−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0083】

【化13】

【0084】

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アジド−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（３．２ｇ）をＤＭＦ（８７ｍＬ）に溶解し、ＰｙＢＯＰ（５．４ｇ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３ｇ）を加えた。氷冷後、トリエチルアミン（３．６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜７５％ 酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体の表題化合物（３．４ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４４−１．５９（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．２９−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１７．０Ｈｚ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．１０−６．１３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｃｌ）⁻

【0085】

参考例６
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アジド−４−ベンゾイル−２−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0086】

【化14】

【0087】

参考例５の化合物（１．９ｇ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、−７８℃冷却下、１．０４ｍｏｌ／Ｌのフェニルリチウム（シクロヘキサン−ジエチルエーテル溶液）（１１．６ｍＬ）を滴下し、同温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール／水（１：１）（２００ｍＬ）に懸濁した後にろ取し、エタノール／水（１：１）（５０ｍＬ）で洗浄し黄色固体の表題化合物（１．７ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７−１．５９（４Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．２０−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１７．２Ｈｚ），３．１５−３．３２（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．８５−５．０７（１Ｈ，ｍ），６．３１−６．３８（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｃｌ）⁻

【0088】

参考例７
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アセチルアミノ−４−ベンゾイル−２−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0089】

【化15】

【0090】

実施例１５の化合物（１１６ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、無水酢酸（３３μＬ）、トリエチルアミン（８０μＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、無色固体の表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３１−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１８．２Ｈｚ），３．２１−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．７４（１Ｈ，ｍ），６．３２−６．３６（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．７４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0091】

参考例８
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アジド−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0092】

【化16】

【0093】

参考例５の化合物（１．５ｇ）と２−チエニルリチウム（２．１ｍＬ）を用いて、参考例６と同様の方法により、淡黄色アモルファスの表題化合物（１．４９ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．５８（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．９Ｈｚ），３．１３−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３８（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．８９−５．００（１Ｈ，ｍ），６．５１−６．５６（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，４．９Ｈｚ），７．６１−７．７０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｃｌ）⁻

【0094】

参考例９
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アジド−４−エトキシメチル−２−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0095】

【化17】

【0096】

参考例２の化合物（１００ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（１６ｍｇ）を加え、同温で１５分間撹拌した。室温にてヨードエタン（６３ｍｇ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。室温にてヨードエタン（６３ｍｇ）を追加し、６０℃にて１７時間撹拌した。氷冷下、水素化ナトリウム（１６ｍｇ）を追加し、同温で５分間撹拌した。室温にてヨードエタン（６３ｍｇ）を追加し、６０℃にて４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５〜７５％ 酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、黄色固体の表題化合物（６７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４１−１．５７（４Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１７．４Ｈｚ），３．２２−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．９，１０．５Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６０−５．７０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３２５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0097】

参考例１０
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アジド−４−エチルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）シクロヘキセン−１−イル］チオフェン−２−イル−メタノン

【0098】

【化18】

【0099】

実施例２０の化合物（１６４ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、硫酸マグネシウム（１１８ｍｇ）とアセトアルデヒド（４１μＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。一旦溶媒と残存したアセトアルデヒドを減圧留去後、得られた残渣にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、酢酸（８４μＬ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１５ｍｇ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、黄色油状の表題化合物（１６５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５−１．６８（５Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．４Ｈｚ），２．７９−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１７．９Ｈｚ），３．３１−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．０４（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．５９（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，４．９Ｈｚ），７．６４−７．７０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３６３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0100】

参考例１１
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アジド−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド

【0101】

【化19】

【0102】

参考例１０の化合物（６１ｍｇ）を用いて、参考例７と同様の方法により、黄色油状の表題化合物（６９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３９−１．５１（４Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１９−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．８２−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１４（１Ｈ，ｍ），６．５２−６．５６（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，４．９Ｈｚ），７．６５−７．６８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0103】

参考例１２
［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アジド−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−２−カルボニル）シクロヘキセン−３−イル］−３−エチルウレア

【0104】

【化20】

【0105】

実施例２０の化合物（１６４ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、イソシアン酸エチル（１５７ｍｇ）を加え、５０℃で１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、超音波刺激を加え、析出した固体をろ取し、ヘキサンで洗浄を行い、減圧下乾燥し、淡黄色固体の表題化合物（１２９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４−１．５７（４Ｈ，ｍ），２．３１−２．４４（１Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１７．７Ｈｚ），３．１８−３．４１（４Ｈ，ｍ），４．１８−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５３−６．５７（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，４．９Ｈｚ），７．６５−７．７０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0106】

参考例１３
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アセチルアミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−３−ヒドロキシメチル−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0107】

【化21】

【0108】

（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸(２００ｍｇ)をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６３ｍｇ）を加え、氷冷下、クロロギ酸エチル（６２ｍｇ）を加えた後、同温で８０分間撹拌した。析出した塩をろ過で除去した後、得られたろ液を−４０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３９ｍｇ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）、メタノール（０．４ｍＬ）混合溶液をゆっくりと加え、同温で１時間撹拌した。反応溶液を０℃に昇温し、１０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、無色アモルファスの表題化合物（１９１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８３−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１７．２Ｈｚ），３．３０−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．１３（３Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0109】

参考例１４
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アセチルアミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−３−ホルミル−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0110】

【化22】

【0111】

参考例１３の化合物（９２６ｍｇ）をクロロホルム（１３ｍＬ）に溶解し、酸化マンガン（IV）化学処理品（２．２ｇ）を加え、４０℃で２０時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈し、セライトろ過を行い、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜１０％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、無色固体の表題化合物（６３６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１７．９Ｈｚ），３．３３−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５９−６．６３（１Ｈ，ｍ），９．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0112】

参考例１５
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アセチルアミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0113】

【化23】

【0114】

参考例８の化合物（１９８ｍｇ）をＴＨＦ／水（４：１）（１１ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ）を室温で加え、４０℃で終夜加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、黄色アモルファスのＮ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７１ｍｇ）を得た。
得られたＮ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７１ｍｇ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（８５ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）、無水酢酸（５１ｍｇ）を順次加え、同温で１５分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜７％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、黄色アモルファスの表題化合物（１７２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５９（４Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１８．１Ｈｚ），３．３３−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１８．７Ｈｚ），４．００−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５１−６．５５（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，４．９Ｈｚ），７．６２−７．６９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４５１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0115】

実施例１
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0116】

【化24】

【0117】

参考例１の化合物（５．０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃冷却下、約１ｍｏｌ／Ｌの２−チエニルリチウム（ＴＨＦ溶液）（４７ｍＬ）を滴下し、同温で１．５時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、黄色固体のＮ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アセチルアミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−３−（チオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３ｇ）を得た。
得られたＮ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アセチルアミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−３−（チオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０６ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（６．８ｍＬ）を滴下し、室温で１３時間撹拌した。反応溶液を一旦減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜２２％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、淡黄色固体の表題化合物（１．３３ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４３−１．５８（６Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１７．１Ｈｚ），３．２６−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３２（１Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５０−６．５５（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，４．９Ｈｚ），７．６４−７．７０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0118】

実施例２
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド塩酸塩

【0119】

【化25】

【0120】

実施例１の化合物（１．２７ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）混合溶液に溶解し、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素・ジオキサン溶液（１．８１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌した。同温のまま１５分間静置した後、析出した固体をろ取し、アセトニトリルで洗浄を行い、減圧下乾燥し、無色固体の表題化合物（１．３５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ:０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１７．０Ｈｚ），３．３５−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｂｒs），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，５．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．０Ｈｚ），８．１３−８．２０（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0121】

実施例３
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（５−メチルフラン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0122】

【化26】

【0123】

２−メチルフラン（２８８ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃冷却下、２．６５ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液）（１．０５ｍＬ）を滴下し、室温にて３０分撹拌した。−７８℃冷却下、反応溶液に、参考例１の化合物（１００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を加え、同温にて２時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体のＮ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アセチルアミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−３−（５−メチルフラン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１ｍｇ）を得た。
得られたＮ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）６−アセチルアミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−３−（５−メチルフラン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（４２２μＬ）を滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応溶液を一旦減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜２２％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、淡黄色固体の表題化合物（４６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４７−１．５７（６Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１７．５Ｈｚ），３．２５−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．２９（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．６２−６．６６（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0124】

実施例４
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0125】

【化27】

【0126】

参考例１の化合物（１５０ｍｇ）と２−メチルチオフェン（５１７ｍｇ）と２．６５ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液）（５．０５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３と同様の方法により、淡黄色固体の表題化合物（１３２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４６−１．５８（４Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１７．３Ｈｚ），３．２５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１１．０Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５１−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0127】

実施例５
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（４−フルオロベンゾイル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0128】

【化28】

【0129】

参考例１の化合物（２７０ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１．０ｍｏｌ／Ｌの４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ溶液）（５．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて１．５時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色アモルファスのＮ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ］−６−アセチルアミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−３−（４−フルオロベンゾイル）−３−シクロヘキセン−１−イル）カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６ｍｇ）を得た。
得られたＮ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ］−６−アセチルアミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−３−（４−フルオロベンゾイル）−３−シクロヘキセン−１−イル）カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１６１μＬ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応溶液を一旦減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜２５％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、淡黄色固体の表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ:０．７３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２６−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８６（３Ｈ，ｓ），１．９９−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．６１（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．１７−６．２０（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0130】

実施例６
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−４−ベンゾイル−２−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド 塩酸塩

【0131】

【化29】

【0132】

参考例３の化合物（１．０ｇ）を２−プロパノール（８ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（４１３μＬ）を加え、８０℃で６時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、析出した結晶をろ取し、無色固体の表題化合物（７７３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ:０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３７−１．５７（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．６１（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１７．４Ｈｚ），３．２９−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７７（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0133】

実施例７
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−フェニルアセチル−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0134】

【化30】

【0135】

参考例１の化合物（１５０ｍｇ）と０．９３ｍｏｌ／Ｌのベンジルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ溶液）（３．５１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の方法により、無色アモルファスの表題化合物（５６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４５−１．５９（４Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．１Ｈｚ），３．１６−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１１．０Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．１９−４．２５（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．３２（５Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５９（Ｍ＋Ｈ）

【0136】

実施例８
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（フラン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0137】

【化31】

【0138】

参考例１の化合物（１５０ｍｇ）とフラン（３５８ｍｇ）、２．６５ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液）（４．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３と同様の方法により、淡黄色固体の表題化合物（５５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ:０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４６−１．５９（４Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｂｒｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１７．３Ｈｚ），３．２８−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１８．８Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７５−５．８４（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．５Ｈｚ），６．７２−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0139】

実施例９
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0140】

【化32】

【0141】

参考例１の化合物（３００ｍｇ）と１−メチルピロール（６２６ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン溶液）（７．０２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３と同様の方法により、淡黄色固体の表題化合物（５８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ:０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４−１．６４（６Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１７．５Ｈｚ），３．２３−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．０Ｈｚ），６．３３−６．３８（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．９０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0142】

実施例１０
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0143】

【化33】

【0144】

参考例１の化合物（２００ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２．３３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法により、淡黄色固体の表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ:０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２５（９Ｈ，ｓ），１．４３−１．５７（４Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．１７−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．８０（３Ｈ，ｍ），３．２３−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１８．８Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１９−６．２５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0145】

実施例１１
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チアゾール−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0146】

【化34】

【0147】

参考例１の化合物（２００ｍｇ）とチアゾール（４３８ｍｇ）、ｎ−ブチルリチウム（４．６８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３と同様の方法により、黄色固体の表題化合物（７３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ:０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４７−１．６０（４Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．８８−３．００（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１０．４Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８９−７．９４（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0148】

実施例１２
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−ペンタノイル−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド 塩酸塩

【0149】

【化35】

【0150】

参考例４の化合物（１００ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（酢酸エチル溶液）（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。一旦、反応溶液を減圧留去した後、ヘキサンで希釈し、析出した結晶をろ取し、淡黄色固体の表題化合物（８５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．８５−０．９８（１１Ｈ，ｍ），１．２９−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６２（６Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１７．２Ｈｚ），３．４２−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．８３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0151】

実施例１３
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−４−ベンゾイル−２−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0152】

【化36】

【0153】

実施例６の化合物（４５７ｍｇ）に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１０：１のクロロホルム、メタノール混合溶液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜１０％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、無色固体の表題化合物（４１３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ:０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３８−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．５６（２Ｈ，ｂｒｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１４−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１７．８Ｈｚ），３．１９−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．３，１０．２Ｈｚ），３．５３−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．３２−６．３６（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0154】

実施例１４
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−アジド−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−イル］フェニルメタノン

【0155】

【化37】

【0156】

参考例６の化合物（３００ｍｇ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１．５６ｍＬ）を滴下し、室温で２５時間撹拌した。反応溶液を一旦減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、褐色油状の表題化合物（２３０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３５−１．７７（６Ｈ，ｍ），２．３０−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．７Ｈｚ），３．１０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，１０．７Ｈｚ），３．８８−３．９７（１Ｈ，ｍ），６．３５−６．４０（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0157】

実施例１５
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−４−ベンゾイル−２−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0158】

【化38】

【0159】

参考例６の化合物（３００ｍｇ）をＴＨＦ／水（４：１）（１０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２３０ｍｇ）を室温で加え、４０℃で１８時間加熱した。ＴＨＦを減圧留去し、クロロホルム及び水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、黄色固体の表題化合物（２７４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．３６−１．６２（６Ｈ，ｍ），２．１１−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１７．７Ｈｚ），３．１７−３．４１（３Ｈ，ｍ），４．１２−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．７３（１Ｈ，ｍ），６．３０−６．３７（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７７（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0160】

実施例１６
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−４−ベンゾイル−２−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］ベンズアミド

【0161】

【化39】

【0162】

実施例１４の化合物（９４ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化ベンゾイル（３７μＬ）とトリエチルアミン（８０μＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜３５％ 酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、淡黄色固体のＮ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アジド−４−ベンゾイル−２−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］ベンズアミド（９７ｍｇ）を得た。
得られたＮ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アジド−４−ベンゾイル−２−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］ベンズアミド（９７ｍｇ）をＴＨＦ／水（４：１）（５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（７４ｍｇ）を室温で加え、４０℃で１８時間加熱した。ＴＨＦを減圧留去し、クロロホルムに希釈後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、黄色固体の表題化合物（５８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３５５４−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．２０−２．３６（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．８Ｈｚ），３．２１−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．４，１０．２Ｈｚ），３．７１−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．３７−６．４２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0163】

実施例１７
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−４−ベンゾイル−２−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド

【0164】

【化40】

【0165】

実施例１４の化合物（１１２ｍｇ）と塩化ピバロイル（４６μＬ）を用いて、実施例１６と同様の方法により、無色固体の表題化合物（９５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５（９Ｈ，ｓ），１．３５−１．５７（６Ｈ，ｍ），２．１３−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１７．２Ｈｚ），３．１７−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．３２−６．３７（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0166】

実施例１８
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−ベンゾイル−５−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0167】

【化41】

【0168】

参考例７の化合物（１１６ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（５８１μＬ）を滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応溶液を一旦減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、無色固体の表題化合物（７３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３８−１．６５（６Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．３２−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．２２（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．３５−６．４１（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0169】

実施例１９
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（ヒドロキシフェニルメチル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0170】

【化42】

【0171】

塩化セリウム５水和物（III）（８１１ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解した後、ＴＨＦ（９ｍＬ）で希釈し、−１５℃冷却下、実施例１３の化合物（３００ｍｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜２２％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、無色固体の表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．８４−０．９４（６Ｈ，ｍ），１．４１−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１６．７Ｈｚ），２．６６−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０３−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．７９−５．８３（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８１（Ｍ＋Ｃｌ）⁻

【0172】

実施例２０
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−アジド−３−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］チオフェン−２−イル−メタノン

【0173】

【化43】

【0174】

参考例８の化合物（４００ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を用いて、実施例１８と同様の方法により、黄色アモルファスとして表題化合物（３０１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４４−１．８２（６Ｈ，ｍ），２．３０−２．４６（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．８Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１７．１Ｈｚ），３．２９−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．７，１０．８Ｈｚ），３．９１−４．００（１Ｈ，ｍ），６．５４−６．５９（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，４．９Ｈｚ）， ７．６３−７．７１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0175】

実施例２１
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−３−（チオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0176】

【化44】

【0177】

参考例１５の化合物（１９８ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（２８．４μＬ）を用いて、実施例１８と同様の方法により、淡白色固体の表題化合物（１１２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．８５−０．９７（６Ｈ，ｍ），１．４２−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．１７−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．１１（２Ｈ，ｍ），６．５４−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0178】

実施例２２
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド

【0179】

【化45】

【0180】

参考例１１の化合物（９３ｍｇ）を用いて、実施例１５と同様の方法により、黄色油状の表題化合物（２４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．６９−０．８９（６Ｈ，ｍ），１．１１−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．２９−１．５７（６Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｂｒｓ），２．１５−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．４７（３Ｈ，ｍ），３．４８−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３６（０．５Ｈ，ｍ），４．７６−４．９１（０．５Ｈ，ｍ），６．４２−６．５４（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．９０−８．０２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0181】

実施例２３
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−４−エトキシメチル−２−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0182】

【化46】

【0183】

参考例９の化合物（６５ｍｇ）を用いて、実施例１５と同様の方法により、黄色固体の表題化合物（５１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８４−０．９３（６Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４３−１．５９（６Ｈ，ｍ），１．８９−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１７．２Ｈｚ），３．０９−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５７−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．９５−４．０４（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．５０（１Ｈ，ｍ），５．６２−５．６９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0184】

実施例２４
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（１−エチルプロポキシ）−４−（ヒドロキシフェニルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド

【0185】

【化47】

【0186】

実施例１３の化合物（１５０ｍｇ）のエタノール溶液（６ｍＬ）にアダムス触媒（４９ｍｇ）を加え、水素気流下（１aｔｍ）、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液をエタノールで希釈し、セライトろ過を行い、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜２２％ メタノール／ヘキクロロホルム）にて精製し、ジアステレオ異性体混合物の表題化合物（８４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0187】

実施例２５
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］−３−メチルブチルアミド

【0188】

【化48】

【0189】

実施例２０の化合物（１３５ｍｇ）と塩化イソバレリル（５４μＬ）を用いて、実施例１６と同様の方法により、黄色固体の表題化合物（６５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４１−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），２．０５−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１７．４Ｈｚ），３．２９−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６９（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５０−６．５６（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，４．９Ｈｚ），７．６４−７．７０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0190】

実施例２６
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−エチルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）シクロヘキセン−１−イル］チオフェン−２−イル−メタノン

【0191】

【化49】

【0192】

参考例１０の化合物（９０ｍｇ）を用いて、実施例１５と同様の方法により、黄色アモルファスの表題化合物（２３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４−１．６９（８Ｈ，ｍ），２．１３−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．８Ｈｚ），２．６６−３．０４（３Ｈ，ｍ），３．２６−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０５（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．５９（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，４．９Ｈｚ），７．６３−７．６８（２Ｈ、ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３３７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0193】

実施例２７
［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−２−カルボニル）シクロヘキセン−３−イル］−３−エチルウレア

【0194】

【化50】

【0195】

参考例１２の化合物（９０ｍｇ）を用いて、実施例１５と同様の方法により、黄色アモルファスの表題化合物（５４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３９−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１８−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１７．２Ｈｚ），３．１０−３．４０（５Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５１−６．５４（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．８Ｈｚ），７．６６−７．７０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0196】

実施例２８
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−ヘプタノイル−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0197】

【化51】

【0198】

参考例１の化合物（３０４ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、−７８℃冷却下、２．３ｍｏｌ／Ｌのｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン溶液）（３．１ｍＬ）を滴下し、同温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜７０％ 酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体のＮ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アセチルアミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−３−ヘプタノイル−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５４ｍｇ）を得た。得られたＮ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アセチルアミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−３−ヘプタノイル−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５３ｍｇ）をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７５６μＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応溶液を一旦減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９〜３３％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、淡黄色固体の表題化合物（５５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８１−１．００（９Ｈ，ｍ），１．２０−１．３７（８Ｈ，ｍ），１．４５−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．９６−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１７．７Ｈｚ），３．１８−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５４（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0199】

実施例２９
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−３−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0200】

【化52】

【0201】

参考例１の化合物（３００ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、−５℃冷却下、約０．３ｍｏｌ／Ｌのヨウ化３−チエニルマグネシウム（ＴＨＦ溶液）（１１．６ｍＬ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜８０％ 酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、黄色固体のＮ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アセチルアミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−３−（チオフェン−３−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ）を得た。
得られたＮ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アセチルアミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−３−（チオフェン−３−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４４５μＬ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応溶液を一旦減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムに少量のメタノール加えた混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９〜３３％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、淡黄色固体の表題化合物（５５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０−１．６６（６Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１８．３Ｈｚ），３．２３−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１８．３Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．５１−６．４４（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．８８−７．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0202】

実施例３０
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（５−メトキシチオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド 塩酸塩

【0203】

【化53】

【0204】

参考例１の化合物（５００ｍｇ）と２−メトキシチオフェン（８０１ｍｇ）と２．６５ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液）（５．８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３と同様の方法により、茶色固体のＮ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アセチルアミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−３−（５−メトキシチオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６６ｍｇ）を得た。
得られたＮ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アセチルアミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−３−（５−メトキシチオフェン−２−カルボニル）−３−シクロヘキセン−１−イル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１６ｍｇ）を２−プロパノール（２ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（４８ｍｇ）を加え、８０℃で３時間加熱した。室温まで冷却後、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、析出した結晶をろ取し、茶色固体の表題化合物（２４４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４７−１．６１（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１７．２Ｈｚ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．１，１６．６Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．１０（１Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．４５−６．４９（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0205】

実施例３１
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−４−シクロへキサンカルボニル−２−（１−エチルプロポキシ）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド 塩酸塩

【0206】

【化54】

【0207】

参考例１４の化合物（３００ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、２．０ｍｏｌ／Ｌのシクロヘキシルマグネシウムクロリド（ジエチルエーテル溶液）（１．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣（３５１ｍｇ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６５６ｍｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣（３１６ｍｇ）を２−プロパノール（２ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５１ｍｇ）を加え、４０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、析出した結晶をろ取し、茶色固体の表題化合物（８５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１７−１．４７（６Ｈ，ｍ），１．４７−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．６６−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．１７−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１７．３Ｈｚ），３．０２−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．８８−４．００（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１−６．８５（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0208】

実施例３２
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−２−（１−エチルプロポキシ）−４−（ヒドロキシチオフェン−２−イル−メチル）−３−シクロヘキセン−１−イル］アセトアミド

【0209】

【化55】

【0210】

実施例１の化合物（３００ｍｇ）を用いて、実施例１９と同様の方法により、ジアステレオ異性体混合物として無色固体の表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５−０．９５（６Ｈ，ｍ），１．４１−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．５６（５Ｈ，ｍ），１．８９−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０３（１．５Ｈ，ｓ），２．０７（１．５Ｈ，ｓ），２．１０−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．９５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１８．１Ｈｚ），３．０４−３．１６（０．５Ｈ，ｍ），３．２６−３．３９（１．５Ｈ，ｍ），３．５４−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．０６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．３２−５．３７（０．５Ｈ，ｍ），５．４７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．５７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８５−５．９５（０．５Ｈ，ｍ），６．４９−６．５４（０．５Ｈ，ｍ），６．９２−７．０１（１．５Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（０．５Ｈ，ｍ），７．６３−７．７１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0211】

実施例３３
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−２−カルボニル）シクロヘキシル］アセトアミド；
及びＮ−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（１−エチルプロポキシ）−４−（チオフェン−２−カルボニル）シクロヘキシル］アセトアミド

【0212】

【化56】

【0213】

実施例１の化合物（５００ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、５％パラジウム炭素（５５％含水）（３４７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で撹拌した。不溶物をセライトで濾過した後、反応溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜２２％ メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物の高極性ジアステレオマー１（１８９ｍｇ）、低極性ジアステレオマー２（２１１ｍｇ）をそれぞれ得た。
（ジアステレオマー１）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４１−１．６７（６Ｈ，ｍ），１．６９−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８７（３Ｈ，ｍ），５．３９−５．４９（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋
（ジアステレオマー２）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３３−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．３１（４Ｈ，ｍ），３．５９−３．７２（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，４．９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0214】

試験例１
心房細動抑制作用は、特許文献１に基づいて動物の心房電気刺激モデルにおいて化合物を投与した場合の心房有効不応期（ＡＥＲＰ）延長作用を評価することにより、確認することができる。本発明の代表的な化合物について、下記試験例により、ラットを用いてＡＥＲＰ延長作用を評価した。
雄性ＳＤ系ラットをペントバルビタールナトリウム溶液（５０ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内麻酔した。右下肢動脈にカテーテルを挿入し、圧トランスデューサを介して、変換器用増幅ユニットを用いて血圧測定を行った。また四肢に装着した電極より心電図用ヘッドアンプを介し、生体電気用増幅ユニットにて心電図第II誘導を測定し、瞬時計測ユニットを用いて心電図波形より心拍数を算出した。血圧、心拍数、心電図はＨＥＭに誘導し記録した。次に咽頭部を切開し、気管にカニュレーションを行い、人工呼吸器を用いて１回換気量１０ｍＬ／ｋｇ、６０回／ｍｉｎで室内空気により人工呼吸を施した。更に、頚静脈より右心房内に小動物用ＭＡＰ記録・刺激カテーテルを挿入し、心房ＭＡＰ心電図を取得した。心房に挿入した電極カテーテルを用い、基本周期１２０ｍｓ、ｄｕｒａｔｉｏｎ ６ｍｓで電気刺激したときの電気刺激に応答する心房興奮の閾値を測定し、閾値の２倍（約１．０ｖ）で刺激したときの心房有効不応期（ＡＥＲＰ）を測定した（基本周期：１２０ｍｓ，ｄｕｒａｔｉｏｎ：６ｍｓ，刺激回数：１０回）。なお、動物の苦痛度軽減を目的に適宜麻酔深度を確認しながら、必要であればペントバルビタールの追加麻酔を行い、深麻酔状態を維持した。
薬剤評価に際し、１０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｉｎで薬剤投与を行い、心拍数（ＨＲ）、平均血圧（ＭＢＰ）、ＡＥＲＰの変化を５分間隔で評価した。各群３例を実施した。

【0215】

試験結果を表１に示す。

【0216】

【表1】

【0217】

表１に示すとおり、本発明の化合物はオセルタミビルと同等以上のＡＥＲＰ延長作用を示し、強力な心房細動抑制作用を有することが明らかとなった。
さらに、この試験のモデルに対し、Ｓｕｇｉｙａｍａらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００５年，９８巻，ｐ．３１５−３１８）を参考に、食道よりさらに電極カテーテルを挿入し、心房に高頻度電気刺激を与え、心房細動を発生させたところ、本発明の化合物は心房細動を抑制した。

【0218】

試験例２
本発明の代表的な化合物について、下記の試験例により、ノイラミニダーゼ（Ｈ１Ｎ１）に対する阻害作用について試験した。
試験には、ＥｎｚｙＣｈｒｏｍ Ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ （ＢｉｏＡｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、及びＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ａ Ｖｉｒｕｓ Ｈ１Ｎ１ Ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ （Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いた。
測定は、１反応サンプルあたり、３０μＬ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ、５５μＬ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ、１μＬ Ｃｏｆａｃｔｏｒｓ、１μＬ Ｅｎｚｙｍｅ、０．５μＬ Ｄｙｅ、１５ｎｇ Ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅを混合し、混合液８０μＬと測定用被験物質溶液 ２０μＬを、９６ウェルマイクロプレートに導入し混和した。遮光下で３７℃、５０分間静置し、吸光光度計（ＶｅｒｓａＭａｘ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉｖｉｃｅｓ）を用いて５７０ｎｍ吸光度を測定した。
なお、Ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ（ＨＣ）群として被験物質を含まない対照群、Ｌｏｗ Ｃｏｎｔｒｏｌ （ＬＣ）群として、ノイラミニダーゼを含まない対照群を設定した。

【0219】

被験物質は、測定濃度の１，０００倍となる濃度のＤＭＳＯ溶液として調製し、測定時に純水で１，０００倍希釈して、これを測定用被験物質溶液として使用した。

【0220】

ノイラミニダーゼ阻害率（％）は次式に従って算出した。

【0221】

（数１）
阻害率（％）＝１００−１００＊（ＯＤ（化合物）−ＯＤ（ＬＣ））／（ＯＤ（ＨＣ）−ＯＤ（ＬＣ））
ＯＤ（ＨＣ）：Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｏｌ群における吸光度（ＯＤ ５７０ｎｍ）
ＯＤ（ＬＣ）：Ｌｏｗ Ｃｏｎｔｒｏｌ群における吸光度（ＯＤ ５７０ｎｍ）

【0222】

また、ＩＣ_５０値は被験化合物濃度０．００１ｎＭ、０．０１ｎＭ、０．１ｎＭ、１、１０ｎＭ、１００ｎＭ及び１０００ｎＭの各濃度における阻害活性測定を行い、Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ｓｙｍｙｘ社）のカーブフィット式（Ｍｏｄｅｌ ０８：ｓｉｇｍｏｉｄａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ）を用いて算出した。

【0223】

試験結果を表２に示す。

【0224】

【表2】

【0225】

表２より、本発明化合物は、ノイラミニダーゼ阻害作用をほとんど示さず、抗ウイルス作用を有さないものと考えられた。