特許 6501524 ＰＳＭＡ上昇により致死性前立腺癌が同定される

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6501524

(24)【登録日】2019年3月29日

(45)【発行日】2019年4月17日

(54)【発明の名称】ＰＳＭＡ上昇により致死性前立腺癌が同定される

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/68 20060101AFI20190408BHJP

   G01T 1/161 20060101ALI20190408BHJP

   G01N 33/574 20060101ALN20190408BHJP

【ＦＩ】

   G01N33/68

   G01T1/161 D

   !G01N33/574 A

【請求項の数】12

【全頁数】15

(21)【出願番号】特願2014-558737(P2014-558737)

(86)(22)【出願日】2013年2月22日

(65)【公表番号】特表2015-513083(P2015-513083A)

(43)【公表日】2015年4月30日

(86)【国際出願番号】US2013000045

(87)【国際公開番号】WO2013126147

(87)【国際公開日】20130829

【審査請求日】2016年2月8日

(31)【優先権主張番号】61/602,900

(32)【優先日】2012年2月24日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】508298488

【氏名又は名称】コーネル ユニヴァーシティー

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100075270

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 泰

(74)【代理人】

【識別番号】100101373

【弁理士】

【氏名又は名称】竹内 茂雄

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106080

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 晶子

(72)【発明者】

【氏名】バンダー，ニール・エイチ

【審査官】 大瀧 真理

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５４０６５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５０７８５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００４／０２１４２０４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０９６４８６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｇ０１Ｎ ３３／４８ − ３３／９８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の工程：
（ａ）患者の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）発現をアッセイする工程；及び
（ｂ）そのアッセイから、最大及び平均組織ターゲティング指数(TTI)を用いて、患者のＰＳＭＡ発現が上昇しているかどうかを同定する工程
を含む致死性前立腺癌を有する患者を同定するための方法。

【請求項2】

ＰＳＭＡ発現を組織検体についてアッセイする、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

組織検体が、前立腺生検、前立腺の経尿道的切除、または前立腺摘除された組織である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

ＰＳＭＡ発現を体液についてアッセイする、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

体液が、血液、尿、前立腺液または精液である、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

ＰＳＭＡ発現をイメージングによりアッセイする、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

イメージングを、ＰＳＭＡに特異的に結合できる作用剤の使用により実施する、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

作用剤が、抗体、抗体誘導体、ＰＳＭＡリガンド、小分子ＰＳＭＡ結合剤、ＰＳＭＡ酵素阻害剤、ＰＳＭＡ結合ペプチド、またはＰＳＭＡ結合アプタマーである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

作用剤が、検出を可能にする他の作用剤で標識されている、請求項７または８に記載の方法。

【請求項10】

検出を可能にする作用剤が、ジルコニウム−８９、テクネチウム−９９ｍ、放射性ヨウ素、インジウム−１１１、銅−６４、ヨウ素−１２４である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

検出を可能にする作用剤が、インドシアニングリーン、シアニン色素、蛍光色素、赤外色素などの色素、または酵素である、請求項９に記載の方法。

【請求項12】

イメージングを、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、ＰＥＴ／コンピューター断層撮影（ＣＴ）、ＰＥＴ／磁気共鳴（ＭＲ）、プラナーイメージング、ＳＰＥＣＴイメージング、光学イメージング、または色素イメージングにより行なう、請求項６に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

[0001] 前立腺癌（ＰＣ）は、種々のタイプの腫瘍を包含するものである（腺癌（９５％）および非腺癌（５％））。腺癌と非腺癌は異なる処置法に応答し、したがって異なる処置法で処置すべきである。腺癌内ですら、腫瘍の致死性は低リスク／緩慢(indolent)／非致命的から高リスク／致死的まで著しく多様である；後者のカテゴリーにより、ＰＣは男性において癌による３番目に多い死因となっている。現在、個々の患者の癌の挙動を予測できないことは、処置法の決定を困難かつ著しく不適正にしている。その結果、そのＰＣが致命的でない多数の患者を過剰処置することになる。これらの過剰処置された患者は、その患者に対して有益性をもたらさない処置によって彼らのクオリティーオブライフを損なわれる。逆に、致死性形態の前立腺を伴なう患者が副作用を避けるために不十分に処置されれば、最終結果は死亡となる可能性がある。必要とされるのは、腺癌を非腺癌から、また致死性ＰＣを緩慢性ＰＣから、区別する方法である。理想的には、これは非侵襲的に行なわれ、前立腺全体および／または全身を監視できるものであろう。これは、侵襲的であってそれ自体が合併症をもたらしかつ前立腺全体のうちわずかな部分をサンプリングするにすぎない現在の前立腺生検法と対照的なものであろう。

【発明の概要】

【0002】

ＰＳＭＡは前立腺腺癌のバイオマーカーである
[0002] ＰＳＭＡの発現はアンドロゲン受容体（ＡＲ）の発現に緊密に連携している。前立腺腺癌はＡＲ^＋／ＰＳＭＡ^＋である；非腺癌バリアント（たとえば、小細胞性、神経内分泌性、肉腫など）は前立腺癌全体のうち少数を占め（約５％）、ＡＲ⁻／ＰＳＭＡ⁻の表現型をもつ。ある程度一般的に、非腺癌は腺癌から派生し、これらはＡＲ^＋／ＰＳＭＡ^＋とＡＲ⁻／ＰＳＭＡ⁻両方の細胞を含む混合表現型を現わす可能性がある。腺癌処置の主力はホルモン療法に続くタキサン(taxane)ベースの化学療法であるが、非腺癌はホルモン療法に応答せず、代わりに白金ベースの化学療法で処置される。

【0003】

高ＰＳＭＡは致死性前立腺腺癌の分子ホールマークである
[0003] 患者から数年前に彼らの診断時点で得られた記録付きの生検体または外科処置検体を入手して、前立腺癌（ＰＣ）のＰＳＭＡレベルを測定した。意外なことに、致死性前立腺癌を伴なう患者において、致死性ＰＣ患者６６人中６３人（９５％）が、診断時点で、すなわち転移性または去勢抵抗性(castrate-resistant)ＰＣ（ＣＲＰＣ）を発症する数年前に、きわめて高いＰＳＭＡレベルをもっていた。ＰＳＭＡレベルは比較的低い状態で始まって疾患が進行するのに伴なって経時的に上昇する−すなわちＰＳＭＡレベルに関して局在性ＰＣ＜転移性ＰＣ＜ホルモン耐性ＰＣである−と長い間考えられていたので、この結果は意外であった。後に転移性致死性ＰＣを発症する患者において疾患経過の初期にＰＳＭＡがきわめて高いことは予想されなかった。

【0004】

[0004] 高いＰＳＭＡと致死性ＰＣの関連性は、組織学的Ｇｌｅａｓｏｎパターン（低リスク、緩慢性ＰＣと関連する）とＧｌｅａｓｏｎパターン４または５（高リスク、致死性ＰＣ）の両方をもつ数人の患者における所見によってさらに強化された：Ｇｌｅａｓｏｎパターン３（低リスク、緩慢性ＰＣ）の病巣はすべて低いＰＳＭＡ発現をもち、一方、Ｇｌｅａｓｏｎ ４または５の病変（高リスク、致死性ＰＣ）はＰＳＭＡに関して均一に強い陽性であった（参照：図２および３）。これは説得力のある所見である。すなわち、同じ個体、同じ遺伝的背景、同じ前立腺、および同じホルモン環境内で、臨床的に良性のパターン３はそれより有意に致死性である組織学的所見からＰＳＭＡ発現によって簡単に区別される。それは、根治的前立腺摘除検体において測定されたより高いＰＳＭＡ発現からより高い腫瘍再発率が予測されたことを示す幾つかの先行刊行物とも一致する(Ross, et al., Clin Cancer Res 2003; 9, 6357-62; Perner, et al., Hum Pathol 2007;38: 696-701; およびMinner, et al., Prostate. 2011; 71:281-288)。進行しなかったかまたは患者の死亡をもたらさなかった緩慢性ＰＣを伴なう患者からの生検体の検査は、これらの病変がＰＳＭＡ発現に関してごく弱いかまたは陰性であることを示した。以上のことは、ＰＳＭＡが致死性前立腺腺癌の分子ホールマークであることを指摘する。

【0005】

[0005] 致死性ＰＣを緩慢性ＰＣから区別する能力はＰＣにおける“聖杯(Holy Grail)”であった。ＰＣは米国人男性において癌による３番目に多い死因である。それは米国で年間約２４０，０００人の男性に診断され、毎年約２８，０００人がＰＣのため死亡している。しかし、診断率は死亡率よりはるかに高い。前立腺癌を伴なうと診断された患者の実質的に大部分が彼らのＰＣのため死亡するのではないことは周知である。“緩慢性”ＰＣを伴なう患者をその疾患が致死性の可能性がある患者から区別するのは不可能であったので、ほぼすべてが根治的外科処置(radical surgery)および／または放射線処置を受ける。それらの処置は転移およびＰＣによる死亡を阻止するためのものではあるが、不幸なことにクオリティーオブライフをも損なう。この妥協はそれが死亡を阻止する症例では許容できる可能性があるけれども、その患者が死亡のリスクをもたない症例では許容できない。不幸なことに、転移および死亡のリスクがある患者をリスクがない患者に対比して同定することは、今日まで達成されていない目標であった。したがって、実際に益を得けるのは少数であるにもかかわらず、診断された患者の実質的にすべてが副作用に耐えなければならない。しかし、この疾患の致死性形態を緩慢性形態から区別する簡単な検査を行なうことができれば、処置（または処置しないこと）をその患者に合わせて調整できるであろう：致死性形態の疾患を伴なう患者には外科処置および／または放射線処置を受けるようにアドバイスし、それに対し緩慢性疾患を伴なう患者はモニターすることができるであろう。

【0006】

[0006] 高いＰＳＭＡ発現を示す検査により、致死性ＰＣを伴なう患者が同定される。検査は、組織検体（たとえば、前立腺生検、ＴＵＲＰ、前立腺摘除による組織）について、体液（たとえば、血液、尿、前立腺液、精液）について、またはイメージングにより（たとえば、ＰＳＭＡに特異的に結合できるいずれかの作用剤、たとえば抗体、抗体誘導体、ＰＳＭＡリガンド、小分子ＰＳＭＡ結合剤、ＰＳＭＡ酵素阻害剤、ＰＳＭＡ結合ペプチド、ＰＳＭＡ結合アプタマーなどにより）実施できる。これらのＰＳＭＡ結合剤は、検出を可能にする他のいずれかの作用剤（たとえば、放射性同位体、たとえばジルコニウム−８９、テクネチウム−９９ｍ、放射性ヨウ素、インジウム−１１１、銅−６４、ヨウ素−１２４など；またはインドシアニングリーン、シアニン色素、蛍光色素、赤外色素などの色素、酵素など）で標識することができる。イメージングは、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、ＰＥＴ／コンピューター断層撮影（ＣＴ）、ＰＥＴ／磁気共鳴（ＭＲ）、プラナーイメージング、ＳＰＥＣＴイメージング、光学イメージング、または色素イメージングなどを用いて実施できる。

【0007】

[0007] そのような方法は診断および療法上の有用性および価値をもつ。診断用としては、患者の前立腺を（非侵襲的に）イメージングして、それが致死性癌を宿しているかを判定し、もしそうであれば、指向した確認生検のための位置を特定することができる（現在採用されている１２回以上のかなりランダムなサンプリング生検ではなく）。イメージング試験で致死性病変が同定されなければ、生検を除外することができる。

【0008】

[0008] 米国で毎年およそ１，０００，０００人の男性に前立腺生検を受けさせる（現在実施されているように）代わりに、致死性の可能性がある病変を伴なう患者のみが（指向した）生検を受けると、これにより生検率は９０％以上、合併症は９９％以上、医療費は１５億米ドル以上、低減する。

【0009】

[0009] ＰＣ歴があって他の男性家族メンバーがＰＣを発症するリスクが高い家族では、何らかの病変の存在を検出するためにそれらの家族メンバーにイメージングを行なうことができる。そのようなスクリーニングを毎年または他の適宜な間隔で実施して、致死性病変（単数または複数）の発現をモニターすることができる。

【0010】

[0010] 生検が軽度／緩慢性ＰＣを示す患者については、イメージング試験で前立腺全体をスクリーニングして、可能性のある潜在致死性ＰＣを探すことができる。軽度／緩慢性ＰＣを伴なうと診断された患者について、高感度で、特異的、効果的かつ非侵襲的に前立腺をイメージングできることは、劇的に改善されたサーベイランスツールを提供するであろう。現在、“積極的サーベイランス”を受けるこれらの患者は前立腺内への１２回以上の穿刺からなる生検を毎年受けて、より攻撃的な処置を必要とする高リスク／致死性病変が発症したかを判定される。

【0011】

[0011] 前立腺腺癌を非腺癌から区別できる分子バイオマーカーは療法をガイドすることができる。腺癌処置の主力はホルモン療法であり、他の処置（たとえば、タキサン(taxane)ベースの化学療法、免疫療法など）を伴なうかまたは伴なわない；非腺癌はホルモン療法で処置せず、種々の化学療法剤（たとえば、シスプラチン(cisplatin)、エトポシド(etoposide)など）が用いられているであろう。

【0012】

[0012] 致死性ＰＣを緩慢性ＰＣから区別できる分子バイオマーカーは、数百万人の男性のクオリティーオブライフを不必要に損ないかつ医療システムに無駄な数十億ドルの経費をかけている介入から、彼らを救済することができるであろう。それは、処置をその癌の根底にあるリスクに合わせて調整できるであろう。緩慢な性質の癌はモニターするだけでよい；致死的リスクを伴なう癌は、外科処置または放射線でより攻撃的に処置することができる。病変部位（単数または複数）のイメージマッピングは、前立腺内における病巣切除療法の採用をガイドすることができる。

【0013】

[0013] 転移部位のＰＳＭＡイメージングは、生検を行なう位置を決定する際に補助となるであろう。これにより、現在わずか２５％である生検収率が改善されるであろう。ＰＳＭＡイメージングは、薬物療法に対する応答を評価するための前立腺癌特異的イメージングツールをも提供するであろう。現在、そのようなイメージング様式は存在しない。コンピューター断層撮影（ＣＴ）および磁気共鳴（ＭＲ）は腫瘤を示すにすぎず、それは良性または悪性のいずれかである可能性がある。悪性疾患の症例ですら、そのような悪性疾患が前立腺癌または他の悪性疾患である可能性がある。骨スキャンは骨代謝を反映するにすぎず、腫瘍を直接にはイメージングしない。その結果、骨スキャンにおける取込み増加は腫瘍または良性プロセス（たとえば、炎症、骨折）である可能性がある。処置によって改善しつつある腫瘍の症例ですら、骨スキャンはしばしば矛盾した結果、すなわち骨が治癒しつつあることが原因で、増悪しているという結果をもたらす。しかし、ＰＣ特異的スキャンはより正確に処置をガイドするであろう−改善しつつあるというスキャンを伴なう患者はその療法が維持される；そのスキャンが疾患の進行を示す患者は、他の、おそらくより有益な処置に変更できるであろう。新たな処置または新たな処置の組合わせの評価は、腫瘍指向性イメージング試験の適用によって改善されるであろう。これは、新たな処置の開発を補助するであろう。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】[0014] 図１は、細胞系によるＰＳＭＡおよびＡＲの発現を示す。等量の細胞溶解物を各列に装填した。ＰＳＭＡをモノクローナル抗体（ｍＡｂ）Ｊ５９１により検出した；ＡＲをｍＡｂ 抗ＡＲ（ＡＲ４４１）により検出した。ＧＡＰＤＨを装填対照として用いた。６種類の細胞系（ＭＤＡ−ＰＣａ−２ｂ、ＬＮＣａＰ、ＬＮＣａＰ−ＡＲ、ＶＣＡＰ、ＣＷＲ２２Ｒｖ１およびＬＡＰＣ−４）はＡＲとＰＳＭＡの両方を発現した。ＭＤＡ−ＰＣａ−２ｂは、この曝露でかろうじて見えるだけの比較的低いレベルのＡＲを発現する。ＣＷＲ２２Ｒｖ１は、エキソン３の重複のため、それよりわずかに大きいＡＲタンパク質（１１０ＫＤに対比して１１４ＫＤ）を発現する。ＰＣ３、および他の細胞系ＤＵ１４５（示していない）はＡＲ⁻／ＰＳＭＡ⁻であった。ＰＣ３−ＰＳＭＡは、ＰＳＭＡをトランスフェクションしたＰＣ３系である。

【図2】[0015] 図２は、同じ患者の前立腺からの２つのニードルコア生検体を示す。左の生検体はＧｌｅａｓｏｎパターン３を示す；右にはパターン４または５の領域がある。両方ともＰＳＭＡについて免疫組織化学的に染色されている。軽度の病変はＰＳＭＡの発現がほとんどない；高度の病変は強いＰＳＭＡ陽性である。

【図3】[0016] 図３も、他の患者の前立腺からの２つのニードルコア生検体を示す。左の生検体はＧｌｅａｓｏｎパターン３の領域を示す；右にはパターン５の領域がある。両方ともＰＳＭＡについて免疫組織化学的に染色されている。軽度の病変はＰＳＭＡ陰性である；高度の病変は強いＰＳＭＡ陽性である。

【図4】[0017] 図４は、病理学および免疫組織化学により確認された腫瘍部位がＰＳＭＡ発現で明らかになることを示す。パネル（ａ）は^８９Ｚｒ−Ｊ５９１術前ＰＥＴスキャンを示し、右頂点（白い矢印）に高強度の限局的な取込みがある。パネル（ｂ）はＨ＆Ｅ（ヘマトキシリン−エオジン）染色した検体を示す；右頂点にＧｌｅａｓｏｎ ７の前立腺癌病変を示し（細い矢印）、これはパネル（ａ）に示した病巣に対応する；またＧｌｅａｓｏｎ ６の小さな病巣を示し（太い矢印）、これはＰＥＴスキャンでは示されなかった。パネル（ｃ）はパネル（ｂ）の右側病変の高倍率の免疫組織化学的イメージを示し、これはＰＳＭＡについての陽性染色を証明する。これらのデータは、イメージング用の抗ＰＳＭＡ抗体（たとえば、^８９Ｚｒ−Ｊ５９１）は前立腺内癌病巣を効果的に視覚化するために使用できること、およびＧｌｅａｓｏｎ和≧７の病変を優先的に同定できる一方でＧｌｅａｓｏｎ和≦６の病変を見落とす可能性があることを示す。

【図5】[0018] 図５は、転移性前立腺癌を伴なう患者からのＰＥＴおよびＣＴスキャンを示す。これらのパネルは、ＣＴスキャン（左カラム）およびＰＥＴスキャン（右カラム）を示す。上右パネルは^８９Ｚｒ−Ｊ５９１イメージを示し、これは左腸骨における高い取込みを示し、骨転移を際立たせ、これはＣＴによっても観察される。しかし、これはフルデオキシグルコース(Fludeoxyglucose)（^１８Ｆ）ＰＥＴ（下右パネル）には観察されない。

【図6】[0019] 図６は、前立腺癌を伴なう患者からのＰＥＴ、ＣＴ、および骨スキャンを示す。左パネルはＰＥＴスキャンを示す（上の各パネルは^８９Ｚｒ−Ｊ５９１イメージングを示し、下の各パネルはＦＤＧイメージングを示す）；中パネルはＣＴスキャンを示す（上の各パネルは^８９Ｚｒ−Ｊ５９１イメージングを示し、下の各パネルはＦＤＧイメージングを示す）；右パネルは骨スキャンを示す。これらのデータは、抗ＰＳＭＡ抗体^８９Ｚｒ−Ｊ５９１を用いるイメージングが、ＦＤＧ ＰＥＴスキャンニングと比較して病変内へのより強い取込みを示すことを示す。さらに、これらのデータは、骨格系が、骨スキャンで明瞭にはみられなかった非−ＦＤＧ結合性(non-FDG avid)でもある多数の病変における取込みと関係していることを示す。

【図7】[0020] 図７〜９は、図６と同じ患者から取得したＣＴおよびＰＥＴ／ＣＴスキャンを示す。これらの図において、左パネルはＣＴスキャンを示し（上の各パネルは^８９Ｚｒ−Ｊ５９１イメージングを示し、下の各パネルはＦＤＧイメージングを示す）、右パネルはＰＥＴ／ＣＴスキャンを示す（上の各パネルは^８９Ｚｒ−Ｊ５９１イメージングを示し、下の各パネルはＦＤＧイメージングを示す）。これらのデータは、合わせて、前立腺癌病変を示す際にＰＳＭＡ ＰＥＴがＦＤＧ ＰＥＴより優れていることを示す。すべての症例において、病変を生検し、前立腺癌であることを確認した（データは示していない）。

【図8】[0020] 図７〜９は、図６と同じ患者から取得したＣＴおよびＰＥＴ／ＣＴスキャンを示す。これらの図において、左パネルはＣＴスキャンを示し（上の各パネルは^８９Ｚｒ−Ｊ５９１イメージングを示し、下の各パネルはＦＤＧイメージングを示す）、右パネルはＰＥＴ／ＣＴスキャンを示す（上の各パネルは^８９Ｚｒ−Ｊ５９１イメージングを示し、下の各パネルはＦＤＧイメージングを示す）。これらのデータは、合わせて、前立腺癌病変を示す際にＰＳＭＡ ＰＥＴがＦＤＧ ＰＥＴより優れていることを示す。すべての症例において、病変を生検し、前立腺癌であることを確認した（データは示していない）。

【図9】[0020] 図７〜９は、図６と同じ患者から取得したＣＴおよびＰＥＴ／ＣＴスキャンを示す。これらの図において、左パネルはＣＴスキャンを示し（上の各パネルは^８９Ｚｒ−Ｊ５９１イメージングを示し、下の各パネルはＦＤＧイメージングを示す）、右パネルはＰＥＴ／ＣＴスキャンを示す（上の各パネルは^８９Ｚｒ−Ｊ５９１イメージングを示し、下の各パネルはＦＤＧイメージングを示す）。これらのデータは、合わせて、前立腺癌病変を示す際にＰＳＭＡ ＰＥＴがＦＤＧ ＰＥＴより優れていることを示す。すべての症例において、病変を生検し、前立腺癌であることを確認した（データは示していない）。

【0015】

実施例
[0021] 細胞系によるＰＳＭＡおよびＡＲの発現
[0022] 細胞系によるＰＳＭＡおよびＡＲの発現を評価した。図１は、細胞系によるＰＳＭＡおよびＡＲの発現を示す。等量の細胞溶解物を各列に装填した。ＰＳＭＡをモノクローナル抗体（ｍＡｂ）Ｊ５９１により検出した；ＡＲをｍＡｂ 抗ＡＲ（ＡＲ４４１）により検出した。ＧＡＰＤＨを装填対照として用いた。６種類の細胞系（ＭＤＡ−ＰＣａ−２ｂ、ＬＮＣａＰ、ＬＮＣａＰ−ＡＲ、ＶＣＡＰ、ＣＷＲ２２Ｒｖ１およびＬＡＰＣ−４）はＡＲとＰＳＭＡの両方を発現した。ＭＤＡ−ＰＣａ−２ｂは、この曝露でかろうじて見えるだけの比較的低いレベルのＡＲを発現する。ＣＷＲ２２Ｒｖ１は、エキソン３の重複のため、それよりわずかに大きいＡＲタンパク質（１１０ＫＤに対比して１１４ＫＤ）を発現する。ＰＣ３、および他の細胞系ＤＵ１４５（示していない）はＡＲ⁻／ＰＳＭＡ⁻であった。ＰＣ３−ＰＳＭＡは、ＰＳＭＡをトランスフェクションしたＰＣ３系である。

【0016】

[0023] 前立腺試料におけるＰＳＭＡについての免疫組織化学的染色
[0024] 2人の異なる患者から２つのニードルコア生検体を得た（図２および３）。それぞれをＰＳＭＡ発現について免疫組織化学的に染色した。図２において、左の生検体はＧｌｅａｓｏｎパターン３を示す；右にはパターン４または５の領域およびＰＳＭＡをほとんど発現しない軽度の病変がある；高度の病変は強いＰＳＭＡ陽性である。図３において、左の生検体はＧｌｅａｓｏｎパターン３の領域を示す；右にはパターン５の領域があり、軽度の病変はＰＳＭＡ陰性である；高度の病変は強いＰＳＭＡ陽性である。

【0017】

[0025] ＰＥＴ、ＣＴ、および骨スキャンニングによるＰＳＭＡ発現
[0026] ＰＳＭＡ発現をＰＥＴ、ＣＴ、および骨スキャンニングにより評価した（図４〜９）。図４は、ＰＳＭＡ発現が病理学および免疫組織化学により確認された腫瘍部位を明らかにすることを示す。パネル（ａ）は^８９Ｚｒ−Ｊ５９１術前ＰＥＴスキャンを示し、右頂点（白い矢印）に高強度の限局的な取込みがある。パネル（ｂ）はＨ＆Ｅ染色した検体を示す；右頂点にＧｌｅａｓｏｎ ７の前立腺癌病変を示し（細い矢印）、これはパネル（ａ）に示した病巣に対応する；またＧｌｅａｓｏｎ ６の小さな病巣を示し（太い矢印）、これはＰＥＴスキャンでは示されなかった。パネル（ｃ）はパネル（ｂ）の右側病変の高倍率の免疫組織化学的イメージを示し、これはＰＳＭＡについての陽性染色を証明する。これらのデータは、イメージング用の抗ＰＳＭＡ抗体（たとえば、^８９Ｚｒ−Ｊ５９１）は前立腺内癌病巣を効果的に視覚化するために使用できること、およびＧｌｅａｓｏｎ和≧７の病変を優先的に同定できる一方でＧｌｅａｓｏｎ和≦６の病変を見落とす可能性があることを示す。

【0018】

[0027] 図５は、転移性前立腺癌を伴なう患者からのＰＥＴおよびＣＴスキャンを示す。これらのパネルは、ＣＴスキャン（左カラム）およびＰＥＴスキャン（右カラム）を示す。上右パネルは^８９Ｚｒ−Ｊ５９１イメージを示し、これは左腸骨における高い取込みを示し、骨転移を際立たせ、これはＣＴによっても観察される。しかし、これはフルデオキシグルコース（^１８Ｆ）ＰＥＴ（下右パネル）には観察されない。

【0019】

[0028] 図６は、前立腺癌を伴なう患者からのＰＥＴ、ＣＴ、および骨スキャンを示す。左パネルはＰＥＴスキャンを示す（上の各パネルは^８９Ｚｒ−Ｊ５９１イメージングを示し、下の各パネルはＦＤＧイメージングを示す）；中パネルはＣＴスキャンを示す（上の各パネルは^８９Ｚｒ−Ｊ５９１イメージングを示し、下の各パネルはＦＤＧイメージングを示す）；右パネルは骨スキャンを示す。これらのデータは、抗ＰＳＭＡ抗体^８９Ｚｒ−Ｊ５９１を用いるイメージングが、ＦＤＧ ＰＥＴスキャンニングと比較して病変内へのより強い取込みを示すことを示す。さらに、これらのデータは、骨スキャンで明瞭にはみられなかった非−ＦＤＧ結合性でもある多数の病変における取込みに、骨格系が関与していることを示す。

【0020】

[0029] 図７〜９は、図６と同じ患者から取得したＣＴおよびＰＥＴ／ＣＴスキャンを示す。これらの図において、左パネルはＣＴスキャンを示し（上の各パネルは^８９Ｚｒ−Ｊ５９１イメージングを示し、下の各パネルはＦＤＧイメージングを示す）、右パネルはＰＥＴ／ＣＴスキャンを示す（上の各パネルは^８９Ｚｒ−Ｊ５９１イメージングを示し、下の各パネルはＦＤＧイメージングを示す）。これらのデータは、合わせて、前立腺癌病変を示す際にＰＳＭＡ ＰＥＴがＦＤＧ ＰＥＴより優れていることを示す。すべての症例において、病変を生検し、前立腺癌であることを確認した（データは示していない）。

【0021】

[0030] 全生存率に関する予後判定ツールとしてのＰＳＭＡ発現
[0031] 放射性標識Ｊ５９１イメージングによる非侵襲的なＰＳＭＡ発現測定手段を試験して、転移性の去勢抵抗性前立腺癌を伴なう患者における全生存率に関する予後判定ツールとしてのそれの能力を評価した。

【0022】

[0032] 放射性標識Ｊ５９１（^１１１Ｉｎ−Ｊ５９１または^１７７Ｌｕ−Ｊ５９１）を注入した後のプラナーガンマカメライメージを、転帰に対して盲検条件下にある２人の独立した放射線専門医により２つの方法を用いて半定量的に採点した。０〜４＋の５点視覚スコア(visual score)（ＶＳ）を割り当てた。さらに、組織ターゲティング指数(Tissue Targeting Index)（ＴＴＩ）、すなわちイメージを半定量的に採点するためにデザインされた新規な計量値を、全身カウント密度に対する病変カウント密度（バックグラウンドについて補正したもの）の比を用いて計算して、最大（ＴＴＩ_ｍａｘ）および平均（ＴＴＩ_ａｖｅ）スコアを記録した。その後の療法および全生存率のフォローアップ、作表を記録し、Ｃｏｘ回帰分析を用いてイメージングスコアと全生存率の関連を調べた。

【0023】

[0033] この試験で、転移性の去勢抵抗性前立腺癌を伴なう１３０人の男性が放射性標識Ｊ５９１イメージングを受けた。８６．２％が骨、５１．５％がリンパ節、１６．９％が肺、９．２％が肝臓への転移を伴なっていた。８７．７％はプラナーイメージングによって既知の疾患部位に正確にターゲティングされた。ＣＡＬＧＢ（Ｈａｌａｂｉ）ノモグラムスコアはこの集団について予後判定に役立った。連続変数として、ＴＴＩ_ｍａｘ（ｐ＝０．０１３）およびＴＴＩ_ａｖｅ（ｐ＝０．００２）は生存不良と関連していた。ＶＳは生存不良の傾向を立証した（ｐ＝０．０９）。多変量解析において、Ｈａｌａｂｉスコアに対照した場合、ＴＴＩは独立した予後値を維持していた（ＴＴＩ_ｍａｘ ｐ＝０．０２，ＴＴＩ_ａｖｅ ｐ＝０．００４）。

【0024】

[0034] これらの試験は、ＰＳＭＡ発現のレベルが転移性の去勢抵抗性前立腺癌を伴なう男性における全生存率と関連することを立証した。ＰＳＭＡ発現の非侵襲的測定値は、放射性Ｊ５９１を追跡するプラナーガンマカメライメージングで半定量的に測定できる。高いＰＳＭＡ発現は、去勢抵抗性の亢進を伴なう、より攻撃的な腫瘍生態の指標になると思われる。

【発明を実施するための形態】

【0025】

[0035] この技術の１観点は、前立腺癌患者において腺癌と非腺癌を区別する方法であって、下記の工程を含む方法である：（ａ）患者の前立腺特異的膜抗原(prostate specific membrane antigen)（ＰＳＭＡ）発現をアッセイし；そして（ｂ）そのアッセイから、患者のＰＳＭＡ発現が腺癌または非腺癌のいずれの前立腺癌を指示しているかを判定する。関連する観点において、ＰＳＭＡ発現を組織検体、たとえば前立腺生検、前立腺の経尿道的切除、または前立腺摘除された組織についてアッセイする。さらに他の観点において、ＰＳＭＡ発現を体液、たとえば血液、尿、前立腺液または精液についてアッセイする。この技術の他の観点において、ＰＳＭＡ発現をイメージングによりアッセイする。関連する観点において、イメージングを、ＰＳＭＡに特異的に結合できるいずれかの作用剤、たとえば抗体、抗体誘導体、ＰＳＭＡリガンド、小分子ＰＳＭＡ結合剤、ＰＳＭＡ酵素阻害剤、ＰＳＭＡ結合ペプチド、またはＰＳＭＡ結合アプタマーの使用により実施する。関連する観点において、作用剤は、検出を可能にする他の作用剤、たとえばジルコニウム−８９、テクネチウム−９９ｍ、放射性ヨウ素、インジウム−１１１、銅−６４、ヨウ素−１２４で標識されている。同等の観点において、作用剤はインドシアニングリーン、シアニン色素、蛍光色素、赤外色素などの色素、または酵素である。この技術の１観点において、イメージングを、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、ＰＥＴ／コンピューター断層撮影（ＣＴ）、ＰＥＴ／磁気共鳴（ＭＲ）、プラナーイメージング、ＳＰＥＣＴイメージング、光学イメージング、または色素イメージングにより行なう。

【0026】

[0036] この技術の１観点は、患者において致死性前立腺癌と緩慢性前立腺癌を区別する方法であって、下記の工程を含む方法である：（ａ）患者の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）発現をアッセイし；そして（ｂ）そのアッセイから、患者のＰＳＭＡ発現が致死性または緩慢性のいずれの前立腺癌を指示しているかを判定する。関連する観点において、ＰＳＭＡ発現を組織検体、たとえば前立腺生検、前立腺の経尿道的切除、または前立腺摘除された組織についてアッセイする。さらに他の観点において、ＰＳＭＡ発現を体液、たとえば血液、尿、前立腺液または精液についてアッセイする。この技術の他の観点において、ＰＳＭＡ発現をイメージングによりアッセイする。関連する観点において、イメージングを、ＰＳＭＡに特異的に結合できるいずれかの作用剤、たとえば抗体、抗体誘導体、ＰＳＭＡリガンド、小分子ＰＳＭＡ結合剤、ＰＳＭＡ酵素阻害剤、ＰＳＭＡ結合ペプチド、またはＰＳＭＡ結合アプタマーの使用により実施する。関連する観点において、作用剤は、検出を可能にする他の作用剤、たとえばジルコニウム−８９、テクネチウム−９９ｍ、放射性ヨウ素、インジウム−１１１、銅−６４、ヨウ素−１２４で標識されている。同等の観点において、作用剤はインドシアニングリーン、シアニン色素、蛍光色素、赤外色素などの色素、または酵素である。この技術の１観点において、イメージングを、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、ＰＥＴ／コンピューター断層撮影（ＣＴ）、ＰＥＴ／磁気共鳴（ＭＲ）、プラナーイメージング、ＳＰＥＣＴイメージング、光学イメージング、または色素イメージングにより行なう。

【0027】

[0037] この技術の他の観点は、前立腺癌患者において腺癌と非腺癌を区別する方法であって、下記の工程を含む方法である：（ａ）患者の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）発現をアッセイし；（ｂ）そのアッセイから、患者のＰＳＭＡ発現が腺癌または非腺癌のいずれの前立腺癌を指示しているかを判定し；そして（ｃ）患者に、（ｉ）ＰＳＭＡが腺癌を指示している場合には抗アンドロゲン療法；または（ｉｉ）ＰＳＭＡ発現が非腺癌を指示している場合には化学療法剤による療法を施す。１観点において、ＰＳＭＡ発現を組織検体、たとえば前立腺生検、前立腺の経尿道的切除、または前立腺摘除された組織についてアッセイする。他の観点において、ＰＳＭＡ発現を体液中に、たとえば血液、尿、前立腺液または精液中に存在する細胞についてアッセイする。他の観点において、ＰＳＭＡ発現をイメージングによりアッセイする。関連する観点において、イメージングを、ＰＳＭＡに特異的に結合できるいずれかの作用剤の使用により実施し、これには抗体、抗体誘導体、ＰＳＭＡリガンド、小分子ＰＳＭＡ結合剤、ＰＳＭＡ酵素阻害剤、ＰＳＭＡ結合ペプチド、またはＰＳＭＡ結合アプタマーが含まれる。関連する観点において、作用剤は、検出を可能にする他の作用剤で標識されている。関連する観点において、検出を可能にする作用剤は、ジルコニウム−８９、テクネチウム−９９ｍ、放射性ヨウ素、インジウム−１１１、銅−６４、ヨウ素−１２４である。同等の観点において、検出を可能にする作用剤はインドシアニングリーン、シアニン色素、蛍光色素、赤外色素などの色素、または酵素である。他の観点において、イメージングを、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、ＰＥＴ／コンピューター断層撮影（ＣＴ）、ＰＥＴ／磁気共鳴（ＭＲ）、プラナーイメージング、ＳＰＥＣＴイメージング、光学イメージング、または色素イメージングにより行なう。

【0028】

[0038] この技術の１観点は、前立腺癌患者において致死性癌と緩慢性癌を区別する方法であって、下記の工程を含む方法である：（ａ）患者の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）発現をアッセイし；（ｂ）そのアッセイから、患者のＰＳＭＡ発現が致死性または緩慢性のいずれの前立腺癌を指示しているかを判定し；そして（ｃ）患者に、（ｉ）ＰＳＭＡが致死性前立腺癌を指示している場合には抗アンドロゲン療法を伴なうかもしくは伴なわない外科処置および／または放射線療法；あるいは（ｉｉ）ＰＳＭＡ発現が緩慢性前立腺癌を指示している場合には積極的サーベイランス療法を施す。１観点において、ＰＳＭＡ発現を組織検体、たとえば前立腺生検、前立腺の経尿道的切除、または前立腺摘除された組織についてアッセイする。他の観点において、ＰＳＭＡ発現を体液中に、たとえば血液、尿、前立腺液または精液中に存在する細胞についてアッセイする。他の観点において、ＰＳＭＡ発現をイメージングによりアッセイする。関連する観点において、イメージングを、ＰＳＭＡに特異的に結合できるいずれかの作用剤、たとえば抗体、抗体誘導体、ＰＳＭＡリガンド、小分子ＰＳＭＡ結合剤、ＰＳＭＡ酵素阻害剤、ＰＳＭＡ結合ペプチド、またはＰＳＭＡ結合アプタマーの使用により実施する。関連する観点において、作用剤は、検出を可能にする他の作用剤、たとえばジルコニウム−８９、テクネチウム−９９ｍ、放射性ヨウ素、インジウム−１１１、銅−６４、ヨウ素−１２４で標識されている。同等の観点において、検出を可能にする作用剤はインドシアニングリーン、シアニン色素、蛍光色素、赤外色素などの色素、または酵素である。他の観点において、イメージングを、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、ＰＥＴ／コンピューター断層撮影（ＣＴ）、ＰＥＴ／磁気共鳴（ＭＲ）、プラナーイメージング、ＳＰＥＣＴイメージング、光学イメージング、または色素イメージングにより行なう。

【0029】

本発明の態様
態様１
前立腺癌患者において腺癌と非腺癌を区別する方法であって、下記の工程を含む方法：
（ａ）患者の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）発現をアッセイし；そして
（ｂ）そのアッセイから、患者のＰＳＭＡ発現が腺癌または非腺癌のいずれの前立腺癌を指示しているかを判定する。
態様２
ＰＳＭＡ発現を組織検体についてアッセイする、態様１に記載の方法。
態様３
組織検体が、前立腺生検、前立腺の経尿道的切除、または前立腺摘除された組織である、態様２に記載の方法。
態様４
ＰＳＭＡ発現を体液についてアッセイする、態様１に記載の方法。
態様５
体液が、血液、尿、前立腺液または精液である、態様４に記載の方法。
態様６
ＰＳＭＡ発現をイメージングによりアッセイする、態様１に記載の方法。
態様７
イメージングを、ＰＳＭＡに特異的に結合できるいずれかの作用剤の使用により実施する、態様６に記載の方法。
態様８
作用剤が、抗体、抗体誘導体、ＰＳＭＡリガンド、小分子ＰＳＭＡ結合剤、ＰＳＭＡ酵素阻害剤、ＰＳＭＡ結合ペプチド、またはＰＳＭＡ結合アプタマーである、態様７に記載の方法。
態様９
作用剤が、検出を可能にする他の作用剤で標識されている、態様７または８に記載の方法。
態様１０
検出を可能にする作用剤が、ジルコニウム−８９、テクネチウム−９９ｍ、放射性ヨウ素、インジウム−１１１、銅−６４、ヨウ素−１２４である、態様９に記載の方法。
態様１１
検出を可能にする作用剤が、インドシアニングリーン、シアニン色素、蛍光色素、赤外色素などの色素、または酵素である、態様９に記載の方法。
態様１２
イメージングを、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、ＰＥＴ／コンピューター断層撮影（ＣＴ）、ＰＥＴ／磁気共鳴（ＭＲ）、プラナーイメージング、ＳＰＥＣＴイメージング、光学イメージング、または色素イメージングにより行なう、態様６に記載の方法。
態様１３
患者において致死性前立腺癌と緩慢性前立腺癌を区別する方法であって、下記の工程を含む方法：
（ａ）患者の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）発現をアッセイし；そして
（ｂ）そのアッセイから、患者のＰＳＭＡ発現が致死性または緩慢性のいずれの前立腺癌を指示しているかを判定する。
態様１４
ＰＳＭＡ発現を組織検体についてアッセイする、態様１３に記載の方法。
態様１５
組織検体が、前立腺生検、前立腺の経尿道的切除、または前立腺摘除された組織である、態様１４に記載の方法。
態様１６
ＰＳＭＡ発現を体液中に存在する細胞についてアッセイする、態様１３に記載の方法。
態様１７
体液が、血液、尿、前立腺液または精液である、態様１６に記載の方法。
態様１８
ＰＳＭＡ発現をイメージングによりアッセイする、態様１３に記載の方法。
態様１９
イメージングを、ＰＳＭＡに特異的に結合できるいずれかの作用剤の使用により実施する、態様１８に記載の方法。
態様２０
作用剤が、抗体、抗体誘導体、ＰＳＭＡリガンド、小分子ＰＳＭＡ結合剤、ＰＳＭＡ酵素阻害剤、ＰＳＭＡ結合ペプチド、またはＰＳＭＡ結合アプタマーである、態様１９に記載の方法。
態様２１
作用剤が、検出を可能にする他の作用剤で標識されている、態様１９または２０に記載の方法。
態様２２
検出を可能にする作用剤が、ジルコニウム−８９、テクネチウム−９９ｍ、放射性ヨウ素、インジウム−１１１、銅−６４、ヨウ素−１２４である、態様２１に記載の方法。
態様２３
検出を可能にする作用剤が、インドシアニングリーン、シアニン色素、蛍光色素、赤外色素などの色素、または酵素である、態様２１に記載の方法。
態様２４
イメージングを、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、ＰＥＴ／コンピューター断層撮影（ＣＴ）、ＰＥＴ／磁気共鳴（ＭＲ）、プラナーイメージング、ＳＰＥＣＴイメージング、光学イメージング、または色素イメージングにより行なう、態様１８に記載の方法。
態様２５
前立腺癌患者において腺癌と非腺癌を区別する方法であって、下記の工程を含む方法：
（ａ）患者の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）発現をアッセイし；
（ｂ）そのアッセイから、患者のＰＳＭＡ発現が腺癌または非腺癌のいずれの前立腺癌を指示しているかを判定し；そして
（ｃ）患者に、
（ｉ）ＰＳＭＡが腺癌を指示している場合には抗アンドロゲン療法；または
（ｉｉ）ＰＳＭＡ発現が非腺癌を指示している場合には化学療法剤による療法
を施す。
態様２６
ＰＳＭＡ発現を組織検体についてアッセイする、態様２５に記載の方法。
態様２７
組織検体が、前立腺生検、前立腺の経尿道的切除、または前立腺摘除された組織である、態様２６に記載の方法。
態様２８
ＰＳＭＡ発現を体液中に存在する細胞についてアッセイする、態様２５に記載の方法。
態様２９
体液が、血液、尿、前立腺液または精液である、態様２８に記載の方法。
態様３０
ＰＳＭＡ発現をイメージングによりアッセイする、態様２５に記載の方法。
態様３１
イメージングを、ＰＳＭＡに特異的に結合できるいずれかの作用剤の使用により実施する、態様３０に記載の方法。
態様３２
作用剤が、抗体、抗体誘導体、ＰＳＭＡリガンド、小分子ＰＳＭＡ結合剤、ＰＳＭＡ酵素阻害剤、ＰＳＭＡ結合ペプチド、またはＰＳＭＡ結合アプタマーである、態様３１に記載の方法。
態様３３
作用剤が、検出を可能にする他の作用剤で標識されている、態様３１または３２に記載の方法。
態様３４
検出を可能にする作用剤が、ジルコニウム−８９、テクネチウム−９９ｍ、放射性ヨウ素、インジウム−１１１、銅−６４、ヨウ素−１２４である、態様３３に記載の方法。
態様３５
検出を可能にする作用剤が、インドシアニングリーン、シアニン色素、蛍光色素、赤外色素などの色素、または酵素である、態様３３に記載の方法。
態様３６
イメージングを、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、ＰＥＴ／コンピューター断層撮影（ＣＴ）、ＰＥＴ／磁気共鳴（ＭＲ）、プラナーイメージング、ＳＰＥＣＴイメージング、光学イメージング、または色素イメージングにより行なう、態様３０に記載の方法。
態様３７
前立腺癌患者において致死性癌と緩慢性癌を区別する方法であって、下記の工程を含む方法：
（ａ）患者の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）発現をアッセイし；
（ｂ）そのアッセイから、患者のＰＳＭＡ発現が致死性または緩慢性のいずれの前立腺癌を指示しているかを判定し；そして
（ｃ）患者に、
（ｉ）ＰＳＭＡが致死性前立腺癌を指示している場合には抗アンドロゲン療法を伴なうかもしくは伴なわない外科処置および／または放射線療法；あるいは
（ｉｉ）ＰＳＭＡ発現が緩慢性前立腺癌を指示している場合には積極的サーベイランス療法
を施す。
態様３８
ＰＳＭＡ発現を組織検体についてアッセイする、態様３７に記載の方法。
態様３９
組織検体が、前立腺生検、前立腺の経尿道的切除、または前立腺摘除された組織である、態様３８に記載の方法。
態様４０
ＰＳＭＡ発現を体液中に存在する細胞についてアッセイする、態様３７に記載の方法。
態様４１
体液が、血液、尿、前立腺液または精液である、態様４０に記載の方法。
態様４２
ＰＳＭＡ発現をイメージングによりアッセイする、態様３７に記載の方法。
態様４３
イメージングを、ＰＳＭＡに特異的に結合できるいずれかの作用剤の使用により実施する、態様４２に記載の方法。
態様４４
作用剤が、抗体、抗体誘導体、ＰＳＭＡリガンド、小分子ＰＳＭＡ結合剤、ＰＳＭＡ酵素阻害剤、ＰＳＭＡ結合ペプチド、またはＰＳＭＡ結合アプタマーである、態様４３に記載の方法。
態様４５
作用剤が、検出を可能にする他の作用剤で標識されている、態様４３または４４に記載の方法。
態様４６
検出を可能にする作用剤が、ジルコニウム−８９、テクネチウム−９９ｍ、放射性ヨウ素、インジウム−１１１、銅−６４、ヨウ素−１２４である、態様４５に記載の方法。
態様４７
検出を可能にする作用剤が、インドシアニングリーン、シアニン色素、蛍光色素、赤外色素などの色素、または酵素である、態様４５に記載の方法。
態様４８
イメージングを、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、ＰＥＴ／コンピューター断層撮影（ＣＴ）、ＰＥＴ／磁気共鳴（ＭＲ）、プラナーイメージング、ＳＰＥＣＴイメージング、光学イメージング、または色素イメージングにより行なう、態様４２に記載の方法。
[0039] 本発明を特定の態様を参照して開示したが、特許請求の範囲に定めるように、本発明の領域および範囲から逸脱することなく記載した態様に対する多数の改変、変更および変化が可能である。したがって、本発明は記載した態様に限定されるのではなく、特許請求の範囲の言語により定められる全範囲およびその均等物を含むものとする。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】