特許 6502911 エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6502911

(24)【登録日】2019年3月29日

(45)【発行日】2019年4月17日

(54)【発明の名称】エイコサペンタエン酸およびニコチン酸を含む製薬組成物ならびにこの製薬組成物を用いる方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/455 20060101AFI20190408BHJP

   A61K 31/232 20060101ALI20190408BHJP

   A61K 31/202 20060101ALI20190408BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20190408BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20190408BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20190408BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20190408BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190408BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20190408BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20190408BHJP

   A61K 31/22 20060101ALN20190408BHJP

   A61K 31/366 20060101ALN20190408BHJP

   A61K 31/40 20060101ALN20190408BHJP

   A61K 31/404 20060101ALN20190408BHJP

   A61K 31/505 20060101ALN20190408BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/455

   A61K31/232

   A61K31/202

   A61K9/10

   A61K9/48

   A61K45/00

   A61P9/00

   A61P43/00 121

   A61P3/06

   A61P17/00

   !A61K31/22

   !A61K31/366

   !A61K31/40

   !A61K31/404

   !A61K31/505

【請求項の数】16

【外国語出願】

【全頁数】27

(21)【出願番号】特願2016-216919(P2016-216919)

(22)【出願日】2016年11月7日

(62)【分割の表示】特願2014-197890(P2014-197890)の分割

【原出願日】2009年9月2日

(65)【公開番号】特開2017-25107(P2017-25107A)

(43)【公開日】2017年2月2日

【審査請求日】2016年11月7日

(31)【優先権主張番号】61/093,506

(32)【優先日】2008年9月2日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】514000406

【氏名又は名称】アマリン ファーマシューティカルズ アイルランド リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】メハール マンク

【審査官】 原口 美和

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１４−２４０４４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 薬局，２００７年，58(4)，pp.1303-1324

【文献】 Journal of Clinical Lipidology，２００７年，1，pp.211-217

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４５５

Ａ６１Ｋ ９／１０

Ａ６１Ｋ ９／４８

Ａ６１Ｋ ３１／２０２

Ａ６１Ｋ ３１／２３２

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ３／０６

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ １７／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ａ６１Ｋ ３１／２２

Ａ６１Ｋ ３１／３６６

Ａ６１Ｋ ３１／４０

Ａ６１Ｋ ３１／４０４

Ａ６１Ｋ ３１／５０５

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ナイアシン誘発紅潮の発生または重篤度を予防または低減するための製薬組成物であって、該製薬組成物は、３５０ｍｇ〜１２００ｍｇ以下の量のニコチン酸および５０ｍｇ〜５０００ｍｇのエイコサペンタエン酸のＣ_１−Ｃ_５エステルを含み、含有する場合には存在するすべての脂肪酸の３重量％以下のドコサヘキサエン酸を含有する、組成物。

【請求項2】

前記製薬組成物が４ｇの９７％純エイコサペンタエン酸のＣ_１−Ｃ_５エステルを含む、請求項１に記載の製薬組成物。

【請求項3】

前記製薬組成物がドコサヘキサエン酸を含有しない、請求項１または２に記載の製薬組成物。

【請求項4】

前記エイコサペンタエン酸のＣ_１−Ｃ_５エステルがエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製薬組成物。

【請求項5】

前記ニコチン酸が前記エイコサペンタエン酸のＣ_１−Ｃ_５エステル中に懸濁され、懸濁剤を形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製薬組成物。

【請求項6】

前記懸濁剤がカプセル内に存在する、請求項５に記載の製薬組成物。

【請求項7】

前記製薬組成物がスタチンをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製薬組成物。

【請求項8】

前記製薬組成物を被験体に投与することによって、該被験体が紅潮を経験しないか、または、ナイアシンを投与されたが、前記エイコサペンタエン酸のＣ_１−Ｃ_５エステルは投与されていない対照被験体と比較して、該被験体が低減された紅潮を経験する、請求項１〜７のいずれかに記載の製薬組成物。

【請求項9】

ナイアシン誘発紅潮の発生または重篤度を予防または低減するための製薬組成物であって、該製薬組成物は、３５０ｍｇ〜８００ｍｇ以下の量のニコチン酸および５０ｍｇ〜５０００ｍｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含み、ドコサヘキサエン酸を含有しない、製薬組成物。

【請求項10】

前記製薬組成物が４ｇの９７％純エイコサペンタエン酸エチルエステルを含む、請求項９に記載の製薬組成物。

【請求項11】

前記組成物を被験体に投与することによって、該被験体が紅潮を経験しないか、または、ナイアシンを投与されたが、エイコサペンタエン酸エチルエステルは投与されていない対照被験体と比較して、該被験体が低減された紅潮を経験する、請求項９または１０に記載の製薬組成物。

【請求項12】

ナイアシン誘発紅潮の発生または重篤度を予防または低減するための製薬組成物であって、該製薬組成物は３５０ｍｇ〜５００ｍｇ以下の量のニコチン酸および１００ｍｇ〜１０００ｍｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含み、該製薬組成物はドコサヘキサエン酸を含有せず、該ニコチン酸は該エイコサペンタエン酸エチルエステル中に懸濁され、そして該組成物がカプセル内に存在する、製薬組成物。

【請求項13】

前記ニコチン酸が３５０ｍｇ〜４００ｍｇの量で存在し、前記エイコサペンタエン酸エチルエステルが３００〜８００ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の製薬組成物。

【請求項14】

１日当たり２５ｍｇ〜５０００ｍｇの前記エイコサペンタエン酸エチルエステルを提供するのに十分な量の前記製薬組成物を被験体に投与することによって、該被験体が紅潮を経験しないか、または、ナイアシンを投与されたが、エイコサペンタエン酸エチルエステルは投与されていない対照被験体と比較して、該被験体が低減された紅潮を経験する、請求項１２または請求項１３に記載の製薬組成物。

【請求項15】

前記製薬組成物の投与量が１日当たり４ｇの９７％純エイコサペンタエン酸エチルエステルを提供するのに十分である、請求項１４に記載の製薬組成物。

【請求項16】

心血管関連疾患または障害の処置または予防を必要とする被験体において心血管関連疾患または障害を処置または予防するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の製薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

心血管疾患は、米国および大半の欧州諸国での主な死亡原因の１つである。米国のみで７０００万人を超える人々がこれに限定されるわけではないが、高血圧症、冠動脈心疾患、脂質異常症（ｄｉｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、うっ血性心不全および脳卒中を含む心血管疾患または障害に罹患していることが推定される。

【0002】

ナイアシンは高用量（例えば、＞１５００ｍｇ）において、超低密度および低密度リポタンパク質粒子を減少させて、高密度リポタンパク質コレステロール−Ｃ（ＨＤＬ−Ｃ）を増加させる能力を備えた、強力な脂質低下薬である。しかしこれらの用量において、ナイアシンはプロスタグランジンＤ_２が媒介する脈管−皮膚紅潮を引き起こし、患者服薬遵守、それゆえ有効性を著しく制限する。ナイアシンは、より低い用量（例えば、＜１５００ｍｇ／日）において、超低密度および低密度リポタンパク質粒子を減少させることなく、ＨＤＬ−Ｃのみを増加させる。ナイアシンの長時間および持続放出形が開発され、紅潮を（解消しないが）低減することができるが、肝毒性、消化器不調、悪心、下痢、性機能障害および疲労も引き起こす可能性がある。これらの副作用は、ナイアシン療法の使用を大幅に制限する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

一実施形態において、本発明は、約１２００ｍｇ以下の、約１０００ｍｇ以下の、約７５０ｍｇ以下の、または約５００ｍｇ以下の量のニコチン酸と、エイコサペンタエン酸またはその誘導体とを含む製薬組成物を提供する。一実施形態において、組成物は、含有するとしても、１０重量％以下のドコサヘキサエン酸を含有する。別の実施形態において、エイコサペンタエン酸またはその誘導体は、エイコサペンタエン酸エチルエステルである。なお別の実施形態において、組成物は、含有する場合には、ドコサヘキサエン酸またはその誘導体の量を実質的に含有しない。
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１） 約１２００ｍｇ以下の量のニコチン酸、およびエイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む製薬組成物であって、含有する場合には１０重量％以下のドコサヘキサエン酸を含有する製薬組成物。
（項目２） 前記ドコサヘキサエン酸を実質的に含有しない、上記項目に記載の組成物。（項目３） 前記エイコサペンタエン酸またはその誘導体が約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇの量で存在する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目４） 前記エイコサペンタエン酸またはその誘導体が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目５） 前記エイコサペンタエン酸またはその誘導体がエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目６） 前記ニコチン酸が前記エイコサペンタエン酸またはその誘導体中に懸濁して、懸濁剤を形成する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目７） 前記懸濁剤がカプセル内に存在する、上記項目のいずれかに記載の組成物。（項目８） スタチンをさらに含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目９） 約８００ｍｇ以下の量のニコチン酸、およびエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む製薬組成物であって、実質的な量のドコサヘキサエン酸またはその誘導体を含有しない、製薬組成物。
（項目１０） 約５００ｍｇ以下の量のニコチン酸、および約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む製薬組成物であって、該組成物がドコサヘキサエン酸を含有せず、該ニコチン酸が該エイコサペンタエン酸エチルエステル中に懸濁し、該組成物がカプセル内に存在する、製薬組成物。
（項目１１） 前記ニコチン酸が約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの量で存在し、前記エイコサペンタエン酸エチルエステルが約３００〜約８００ｍｇの量で存在する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目１２） 上記項目のいずれか一項に記載の製薬組成物を前記被験体に投与するステップを包含する、心血管関連疾患または障害を処置または予防する必要がある該被験体の該心血管関連疾患または障害を処置または予防する方法。
（項目１３） 約８００ｍｇ以下の量のニコチン酸を含む第１の製薬組成物、およびエイコサペンタエン酸またはその誘導体を含み、ドコサヘキサエン酸またはその誘導体を実質的に含有しない第２の製薬組成物を、被験体に共投与するステップを包含する、心血管関連疾患または障害を処置する必要がある該被験体の該心血管関連疾患または障害を処置する方法。
（項目１４） 前記共投与ステップが前記第１の製薬組成物および前記第２の製薬組成物を約２４時間の期間内に前記被験体に投与することを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１５） 前記共投与ステップが前記第１の製薬組成物および前記第２の製薬組成物を約１２時間の期間内に前記被験体に投与することを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１６） 前記共投与ステップが前記第１の製薬組成物および前記第２の製薬組成物を実質的に同時に前記被験体に投与することを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。（項目１７） 前記被験体が前記共投与ステップの前後約３時間以内に非ステロイド性抗炎症剤を摂取しない、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１８） 前記エイコサペンタエン酸またはその誘導体が前記第２の製薬組成物に約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で存在する、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１９） 前記エイコサペンタエン酸またはその誘導体がエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２０） 血清低密度リポタンパク質Ｃおよび血清トリグリセリドのレベルを低下させて、血清高密度リポタンパク質Ｃのレベルを上昇させる必要がある被験体において血清低密度リポタンパク質Ｃおよび血清トリグリセリドのレベルを低下させて、血清高密度リポタンパク質Ｃのレベルを上昇させる方法であって、該方法が（ａ）１０００ｍｇ以下の量のニコチン酸および（ｂ）少なくとも約９５重量％のエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む油を含み、ドコサヘキサエン酸またはその誘導体を含有しない製薬組成物を、該被験体に投与するステップを包含する、方法。
（項目２１） 前記エイコサペンタエン酸エチルエステルが前記組成物に約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で存在する、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２２） 前記組成物が１日当たり約１〜約４投薬単位で前記被験体に投与される、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２３） 少なくとも約９５重量％のエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む油の約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ中に分散した、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの量のニコチン酸を含む製薬組成物であって、ドコサヘキサエン酸またはその誘導体を含有せず、カプセルシェル内に封入されている、製薬組成物。
（項目２４） 心停止のリスクを低下させる必要がある被験体の心停止のリスクを低下させる方法であって、該方法が、（ａ）１０００ｍｇ以下の量のニコチン酸および（ｂ）少なくとも約９５重量％のエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む油を含み、ドコサヘキサエン酸またはその誘導体を含有しない製薬組成物を該被験体に投与するステップを包含する、方法。
（項目２５） １２００ｍｇ以下の量のニコチン酸を含む第１の製薬組成物およびエイコサペンタエン酸またはその誘導体を含み、含有する場合には１０重量％以下のドコサヘキサエン酸を含有する第２の製薬組成物を含む、キット。
（項目２６） （ａ）ナイアシン療法をまだ開始していない被験体を提供するステップと、（ｂ）少なくとも約９５重量％のＥＰＡまたはその誘導体を含む製薬組成物によって該被験体を前処置するステップと、（ｃ）次にナイアシンを該被験体に投与するステップとを包含する、該被験体のナイアシン誘発紅潮の発生もしくは重篤度を予防または低減する方法。
（項目２７） 約１日〜約３０日の期間にわたって１日当たり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇのＥＰＡまたはその誘導体を提供するのに十分な量の前記製薬組成物によって前記被験体が前処置される、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２８） 約１日〜約１０日の期間にわたって１日当たり約１ｍｇ〜約２０００ｍｇのＥＰＡまたはその誘導体を提供するのに十分な量の前記製薬組成物によって前記被験体が前処置される、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２９） （ａ）紅潮を経験するナイアシン療法中の被験体を提供するステップと、（ｂ）少なくとも約９５重量％のＥＰＡまたはその誘導体を該紅潮の重篤度を予防または低減するのに十分な量で含む製薬組成物によって該被験体を処置するステップとを包含する、該被験体のナイアシン誘発紅潮の重篤度を処置または低減する方法。

【0004】

別の実施形態において、本発明は、原発性高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、冠動脈心疾患、血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化、不整脈、高血圧症、心筋梗塞、および他の心血管事象から選択される心血管関連疾患もしくは障害を処置および／または予防する方法であって、上記疾患もしくは傷害を処置および／または予防する必要がある被験体に本明細書で開示するような１つまたは複数の組成物を含む１つ〜複数の投薬単位を投与するステップを包含する方法を提供する。

【0005】

なお別の実施形態において、本発明は、心血管関連疾患または障害を処置または予防する必要がある被験体の心血管関連疾患または障害を処置または予防する方法を提供し、この方法は、被験体に（ａ）約１２００ｍｇ以下の、約１０００ｍｇ以下の、約７５０ｍｇ以下の、または約５００ｍｇ以下の量のニコチン酸および（ｂ）エイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む製薬組成物を投与するステップを包含し、この組成物は、含有する場合には、１０重量％以下のドコサヘキサエン酸またはその誘導体を含む。

【0006】

別の実施形態において、本発明は、心血管関連疾患または障害を処置または予防する必要がある被験体の心血管関連疾患または障害を処置または予防する方法を提供し、この方法は、約１２００ｍｇ以下の、約１０００ｍｇ以下の、約７５０ｍｇ以下の、または約５００ｍｇ以下の量のニコチン酸を含む第１の製薬組成物およびエイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む第２の製薬組成物を被験体に共投与するステップを包含し、前記第２の製薬組成物が、含有する場合には、１０重量％以下のドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有するか、あるいは、ドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を実質的に含有しないか、またはドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有しない。

【0007】

別の実施形態において、本発明は、以下のことを必要とする被験体において（ａ）血清低密度リポタンパク質コレステロール（「ＬＤＬ−Ｃ」）を減少させること、（ｂ）血清トリグリセリドレベルを低下させること、（ｃ）血清高密度リポタンパク質コレステロール（「ＨＤＬ−Ｃ」）レベルを上昇させること、（ｄ）アポリポタンパク質Ｂ（「Ａｐｏ
Ｂ」）レベルを基準値と比較して低下させること、および／または（ｅ）血清非高密度リポタンパク質コレステロール（「非ＨＤＬ−Ｃ」；すなわち総コレステロールとＨＤＬ−Ｃとの間の差）レベルを低下させることのうちの１つ以上を包含する方法を提供し、この方法は、（ａ）約１５００ｍｇ以下の、約１２００ｍｇ以下の、約１０００ｍｇ以下の、約７５０ｍｇ以下の、または約５００ｍｇ以下の量のニコチン酸および（ｂ）エイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む１つまたは複数の製薬組成物を被験体に投与するステップを包含し、この組成物は、含有する場合には、１０重量％以下のドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有するか、あるいは、ドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を実質的に含有しないか、またはドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有しない。

【0008】

別の実施形態において、本発明は、心停止のリスクを遅延または低下させる必要がある被験体の心停止のリスクを遅延または低下させる方法を提供し、この方法は、（ａ）約１５００ｍｇ以下の、約１２００ｍｇ以下の、約１０００ｍｇ以下の、約７５０ｍｇ以下の、または約５００ｍｇ以下の量のニコチン酸および（ｂ）エイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む製薬組成物を被験体に投与するステップを包含し、この組成物は、含有する場合には、１０重量％以下のドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有するか、あるいは、ドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を実質的に含有しないか、またはドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有しない。

【0009】

なお別の実施形態において、本発明は、約１５００ｍｇ以下の、約１２００ｍｇ以下の、約１０００ｍｇ以下の、約７５０ｍｇ以下の、または約５００ｍｇ以下の量のニコチン酸を含む第１の製薬組成物、およびエイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む第２の製薬組成物を含むキットを提供し、ここで、この第２の製薬組成物は、含有する場合には、１０重量％以下のドコサヘキサエン酸を含有する。

【0010】

別の実施形態において、本発明は、ナイアシン療法を開始することになっている被験体を提供するステップと、被験体をＥＰＡによって前処置するステップと、前記前処置後にナイアシンを被験体に投与するステップとを包含する、被験体のナイアシン誘発紅潮を低減する方法を提供する。

【0011】

本発明のこれらおよび他の実施形態は、本明細書で以下にさらに詳細に開示される。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】図１は、被験体への純度約９７％のＥＰＡの投与によって、ＲＢＣ ＥＰＡレベルの上昇およびＲＢＣアラキドン酸レベルの低下が生じることを示す。

【発明を実施するための形態】

【0013】

本発明は各種の形で具体化することができるが、いくつかの実施形態の以下での説明は、本開示が本発明の例示として解釈されるものであり、本発明を例示された特定の実施形態に限定するものではないことを理解して行われる。見出しは、便宜のためのみに与えられており、決して本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。いずれの見出しの下で例示された実施形態も、その他の見出しの下で例示された実施形態と組合され得る。

【0014】

本出願で規定した各種の定量的値での数値の使用は、別途明示的に指摘しない限り、示した範囲内の最小値および最大値の両方に「約」という語が先行するかのように、概数として示される。この方式で、示した値からのわずかに変化した値を使用して、示した値と実質的に同じ結果を達成することができる。本明細書で使用する場合、「約」および「おおよそ」という用語は、数値を指すときに、争点となっている当該分野の当業者にとってその明白で通常の意味を有するものとする。また範囲の開示は、挙げられた最小値と最大値との間の各値を含む連続範囲ならびにこのような値によって形成し得る任意の範囲であるものとする。また、挙げられた数値を割ってその他の挙げられた数値にすることによって形成し得る、ありとあらゆる比（およびこのような任意の比の範囲）が本明細書で開示される。したがって当業者は、多くのこのような比、範囲、および比の範囲が本明細書で示された数値から明確に誘導できることと、すべての例においてこのような比、範囲、および比の範囲が本発明の各種の実施形態を表すことを認識するであろう。

【0015】

特定の理論に拘束されることなく、エイコサペンタエン酸がシクロオキシゲナーゼ経路におけるアラキドン酸代謝の競合的阻害薬であることと、ＥＰＡによるＰＧＤ_２レベルの低下によってナイアシン紅潮が軽減されることが考えられる。ナイアシン誘発紅潮を軽減することに加えて、理論に拘束されずに、ＥＰＡは、低用量のナイアシンで見られるようなＨＤＬ−Ｃの増加とは無関係である、有益な心血管系への効果（例えば、血小板凝集の低減、血管拡張、およびプラーク安定化）を提供できることも考えられる。したがって、本発明の一実施形態において、低用量ナイアシンとＥＰＡとの併用（またはＥＰＡによる前処置と続いての低用量ナイアシン）が提供される。別の実施形態において、このような療法は、有効な心血管に対する利益を提供し、副作用は従来のナイアシン投薬と比較して低減される。

【0016】

エイコサペンタエン酸
一実施形態において、本発明の組成物は、本明細書では集合的に「ＥＰＡ」と呼ばれる、エイコサペンタエン酸またはその製薬的に許容されるエステル、誘導体、コンジュゲートもしくは塩、または上記のいずれかの混合物を含む。本文脈で「製薬的に許容される」という用語は、問題の物質が被験体に対して許容されない毒性も生じず、組成物の他の構成要素との相互作用も生じないことを意味する。

【0017】

一実施形態において、ＥＰＡは、エイコサペンタエン酸エステルを含む。別の実施形態において、ＥＰＡは、エイコサペンタエン酸のＣ_１−Ｃ_５アルキルエステルを含む。別の実施形態において、ＥＰＡは、エイコサペンタエン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸メチルエステル、エイコサペンタエン酸プロピルエステル、またはエイコサペンタエン酸ブチルエステルを含む。

【0018】

別の実施形態において、ＥＰＡは、エチル−ＥＰＡ、リチウムＥＰＡ、モノグリセリドＥＰＡ、ジグリセリドＥＰＡもしくはトリグリセリドＥＰＡ、またはＥＰＡのその他の任意のエステルもしくは塩の形、あるいは、ＥＰＡの遊離酸形である。ＥＰＡは、その酸化速度を低下させるが、そうでなければその生物学的作用を任意の充分な程度まで変化させない、２置換誘導体または他の誘導体の形でもあり得る。

【0019】

別の実施形態において、ＥＰＡは、ＥＰＡ−脂肪酸コンジュゲートを含む。一実施形態において、ＥＰＡ−脂肪酸コンジュゲートは、構造（Ｉ）〜（ＩＩ）に示すようなＥＰＡ、第２の脂肪酸またはＥＰＡ、およびリンカーの間で形成されたジエステルであり、式中、Ｒ^１およびＲ^２は、ＥＰＡまたは別の脂肪酸に由来するアシル脂肪酸基である。Ｒ^１およびＲ^２がどちらもＥＰＡに由来し得る（ＥＰＡ−ＥＰＡ）か、またはＥＰＡおよび別の脂肪酸に由来し得る（ＥＰＡ−脂肪酸）。Ｒ^３は一般に、水素、完全炭化水素であるか、またはヘテロ原子を含有するかのどちらかであり、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル基である。

【0020】

【化1】

リンカーは、例えば、アルキルジオール（例えば、１，３−プロパンジオール）、アルケニルジオール、アルキニルジオール、アリールジオール（例えば、１，４−ジヒドロキシベンゼン（ヒドロキノン））など、またはジェミナルジオール（例えば、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルジェミナルジオール、アルキルジェミナルジオール）などを含む、任意の好適なジオールであり得る。第２の脂肪酸は、例えば、ＥＰＡ、ＬＡ、ＡＡ、ＡＬＡ、ＳＴＡ、ＥＴＡ、またはＤＰＡを含む、任意の好適な脂肪酸であり得る。ジエステルコンジュゲートの合成は、例えば、金属、金属クロリド、または有機酸を触媒として使用すること；脂肪酸クロリド、例えば、ＥＰＡ−クロリド、γ−リノレン酸クロリド（ＧＬＡ−クロリド）、ジホモ−γ−リノレン酸クロリド（ＤＧＬＡ−クロリド）、リノール酸クロリド（ＬＡ−クロリド）、アラキドン酸クロリド（ＡＡ−クロリド）、コンジュゲートリノール酸クロリド（ｃＬＡ−クロリド）、ＡＬＡ−クロリド、ＳＴＡ−クロリド、ＥＴＡ−クロリド、ＤＰＡ−クロリドなどを使用すること；および触媒としての固定化酵素の使用を含む、当分野で周知の方法に従って達成される。

【0021】

別の実施形態において、本発明の組成物は、ＥＰＡ−脂肪酸ジエステルの混合物を含む。関連実施形態において、本発明の組成物は、存在するすべての脂肪酸の重量で、２０％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、１５％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、１０％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、９％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、８％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、７％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、６％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、５％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、４％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、３％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、２％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、１％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、０．５％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲート、または０．１％未満のＥＰＡ−ＤＨＡコンジュゲートを含む。

【0022】

別の実施形態において、本発明の組成物は、存在するすべての脂肪酸の重量で、少なくとも９６％のＥＰＡ−ＥＰＡコンジュゲート、少なくとも９７％のＥＰＡ−ＥＰＡコンジュゲート、少なくとも９８％のＥＰＡ−ＥＰＡコンジュゲート、または少なくとも９９％のＥＰＡ−ＥＰＡコンジュゲートを含む。別の実施形態において、本発明の組成物は、存在するすべての脂肪酸の重量で、１０％以下の、９％以下の、８％以下の、７％以下の、６％以下の、５％以下の、４％以下の、３％以下の、２％以下の、１％以下の、０．６％以下の、０．５％以下の、０．４％以下の、０．３％以下の、０．２％以下の、または０．１％以下の、ＥＰＡ−ＥＰＡジエステル以外の任意のＥＰＡ−脂肪酸コンジュゲートを含有する。

【0023】

別の実施形態において，ＥＰＡは、本発明の組成物中に約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇの、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇの、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの、例えば、約７５ｍｇの、約１００ｍｇの、約１２５ｍｇの、約１５０ｍｇの、約１７５ｍｇの、約２００ｍｇの、約２２５ｍｇの、約２５０ｍｇの、約２７５ｍｇの、約３００ｍｇの、約３２５ｍｇの、約３５０ｍｇの、約３７５ｍｇの、約４００ｍｇの、約４２５ｍｇの、約４５０ｍｇの、約４７５ｍｇの、約５００ｍｇの、約５２５ｍｇの、約５５０ｍｇの、約５７５ｍｇの、約６００ｍｇの、約６２５ｍｇの、約６５０ｍｇの、約６７５ｍｇの、約７００ｍｇの、約７２５ｍｇの、約７５０ｍｇの、約７７５ｍｇの、約８００ｍｇの、約８２５ｍｇの、約８５０ｍｇの、約８７５ｍｇの、約９００ｍｇの、約９２５ｍｇの、約９５０ｍｇの、約９７５ｍｇの、約１０００ｍｇの、約１０２５ｍｇの、約１０５０ｍｇの、約１０７５ｍｇの、約１１００ｍｇの、約１０２５ｍｇの、約１０５０ｍｇの、約１０７５ｍｇの、約１２００ｍｇの、約１２２５ｍｇの、約１２５０ｍｇの、約１２７５ｍｇの、約１３００ｍｇの、約１３２５ｍｇの、約１３５０ｍｇの、約１３７５ｍｇの、約１４００ｍｇの、約１４２５ｍｇの、約１４５０ｍｇの、約１４７５ｍｇの、約１５００ｍｇの、約１５２５ｍｇの、約１５５０ｍｇの、約１５７５ｍｇの、約１６００ｍｇの、約１６２５ｍｇの、約１６５０ｍｇの、約１６７５ｍｇの、約１７００ｍｇの、約１７２５ｍｇの、約１７５０ｍｇの、約１７７５ｍｇの、約１８００ｍｇの、約１８２５ｍｇの、約１８５０ｍｇの、約１８７５ｍｇの、約１９００ｍｇの、約１９２５ｍｇの、約１９５０ｍｇの、約１９７５ｍｇの、約２０００ｍｇの、約２０２５ｍｇの、約２０５０ｍｇの、約２０７５ｍｇの、約２１００ｍｇの、約２１２５ｍｇの、約２１５０ｍｇの、約２１７５ｍｇの、約２２００ｍｇの、約２２２５ｍｇの、約２２５０ｍｇの、約２２７５ｍｇの、約２３００ｍｇの、約２３２５ｍｇの、約２３５０ｍｇの、約２３７５ｍｇの、約２４００ｍｇの、約２４２５ｍｇの、約２４５０ｍｇの、約２４７５ｍｇまたは約２５００ｍｇの量で存在する。

【0024】

一実施形態において、本発明の組成物は、全組成物または存在するすべての脂肪酸の重量で、約１０％以下の、約９％以下の、約８％以下の、約７％以下の、約６％以下の、約５％以下の、約４％以下の、約３％以下の、約２％以下の、約１％以下の、または約０．５％以下のドコサヘキサエン酸またはその誘導体を含有する。別の実施形態において、本発明の組成物は、ドコサヘキサエン酸またはその誘導体を実質的に含有しない。なお別の実施形態において、本発明の組成物は、ドコサヘキサエン酸またはその誘導体を含有しない。

【0025】

別の実施形態において、ＥＰＡは、組成物中に存在するすべての脂肪酸の重量で、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％を構成する。

【0026】

別の実施形態において、本発明の組成物は、全組成物の重量で、または全脂肪酸の含有量の重量で、１０％未満の、９％未満の、８％未満の、７％未満の、６％未満の、５％未満の、４％未満の、３％未満の、２％未満の、１％未満の、０．５％未満の、０．２５％未満のＥＰＡ以外の任意の脂肪酸を含有する。「ＥＰＡ以外の脂肪酸」の例示的な例は、リノレン酸（ＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、アルファ−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアリドン酸（ｓｔｅａｒａｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（ＳＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＡ）および／またはドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）を含む。

【0027】

別の実施形態において、本発明の組成物は、以下の特徴のうちの１つ以上を有する：（ａ）エイコサペンタエン酸エチルエステルが、組成物中に存在するすべての脂肪酸の重量で、少なくとも９６％、少なくとも９７％、または少なくとも９８％に相当する；組成物が、重量で４％以下の、３％以下の、または２％以下の、エイコサペンタエン酸エチルエステル以外の全脂肪酸を含有する；（ｃ）組成物が、０．６％以下、０．５％以下、または０．４％以下の、エイコサペンタエン酸エチルエステル以外の任意の個別の脂肪酸を含有し；組成物は、約１〜約２、約１．２〜約１．８または約１．４〜約１．５の屈折率（２０℃）を有する；組成物が、約０．８〜約１．０、約０．８５〜約０．９５もしくは約０．９〜約０．９２の比重（２０℃）を有し、２０ｐｐｍ以下、１５ｐｐｍ以下または１０ｐｐｍ以下の重金属を含有し、５ｐｐｍ以下、４ｐｐｍ以下、３ｐｐｍ以下、もしくは２ｐｐｍ以下のヒ素を含有する、および／または５ミリグラム当量／ｋｇ以下、４ミリグラム当量／ｋｇ以下、３ミリグラム当量／ｋｇ以下、もしくは２ミリグラム当量／ｋｇ以下の過酸化物価を有する。
ニコチン酸
一実施形態において、本発明の組成物はニコチン酸（本明細書では「ナイアシン」、「３−ピリジンカルボキサミド」および／または「ビタミンＢ３」とも呼ばれる）を含む。別の実施形態において、ニコチン酸は結晶形である。一実施形態において、ＥＰＡおよびニコチン酸は、共有結合されていない。

【0028】

一実施形態において、ニコチン酸は、本発明の組成物中に約５ｍｇ〜約１２００ｍｇの、約１０ｍｇ〜約８００ｍｇの、約１５ｍｇ〜約７５０ｍｇの、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇの、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、例えば、約２５ｍｇの、約５０ｍｇの、７５ｍｇの、約１００ｍｇの、約１２５ｍｇの、約１５０ｍｇの、約１７５ｍｇの、約２００ｍｇの、約２２５ｍｇの、約２５０ｍｇの、約２７５ｍｇの、約３００ｍｇの、約３２５ｍｇの、約３５０ｍｇの、約３７５ｍｇの、約４００ｍｇの、約４２５ｍｇの、約４５０ｍｇの、約４７５ｍｇの、約５００ｍｇの、約５２５ｍｇの、約５５０ｍｇの、約５７５ｍｇの、約６００ｍｇの、約６２５ｍｇの、約６５０ｍｇの、約６７５ｍｇの、約７００ｍｇの、約７２５ｍｇの、約７５０ｍｇの、約７７５ｍｇの、約８００ｍｇの、約８２５ｍｇの、約８５０ｍｇの、約８７５ｍｇの、約９００ｍｇの、約９２５ｍｇの、約９５０ｍｇの、約９７５ｍｇの、約１０００ｍｇの、約１０２５ｍｇの、約１０５０ｍｇの、約１０７５ｍｇの、約１１００ｍｇの、約１１２５ｍｇの、約１１５０ｍｇの、約１１７５ｍｇの、または約１２００ｍｇの量で存在する。

【0029】

各種の実施形態において、ニコチン酸は、即時放出形、長時間放出形または持続放出形であることができる。本文脈における「即時放出」という用語は、ヒト被験体による摂取時にニコチン酸製剤からニコチン酸が約４００〜約６００ｍｇ／時、例えば、約５００ｍｇ／時の速度で吸収される、ニコチン酸製剤を指す。通例、即時放出ニコチン酸は、いずれの放出調節バリアまたは層によってコーティングされていない。即時放出ニコチン酸は、結晶形であることができる。ナイアコール（Ｎｉａｃｏｒ）（登録商標）（Ｕｐｓｈｅｒ−Ｓｍｉｔｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、例示的な即時放出ニコチン酸製剤である。「長時間放出ニコチン酸」という用語は本明細書で、ヒト被験体による摂取時にニコチン酸製剤からニコチン酸が約８０〜約２００ｍｇ／時、例えば、約１００ｍｇ／時の速度で吸収されるニコチン酸製剤を指す。ナイアスパン（登録商標）（Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、例示的な長時間放出ニコチン酸製剤である。本文脈における「持続放出」という用語は、ヒト被験体による摂取時にニコチン酸製剤からニコチン酸が約２５ｍｇ／時〜約７５ｍｇ／時、例えば、約５０ｍｇ／時の速度で吸収される、ニコチン酸製剤を指す。

【0030】

一実施形態において、ニコチン酸およびＥＰＡは、約１：１０００〜約１０００：１の、約１：５００〜約５００：１の、約１：１００〜約１００：１の、約１：５０〜約５０：１の、約１：２５〜約２５：１の、約１：１０〜約１０：１の、約１：５〜約５：１の、約１：４〜約４：１の、約１：３〜約３：１の、約１：２〜約２：１の、もしくは約１：１の重量比で本発明の組成物中に存在するか、または共投与される。

【0031】

別の実施形態において、追加の心血管剤がＥＰＡおよび／もしくはニコチン酸と同時配合されるか、またはＥＰＡおよび／もしくはニコチン酸と共投与される。追加の心血管剤は例示的に、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害薬（「スタチン」とも呼ばれる）、フィブラートまたは胆汁酸塩捕捉剤もしくは結合樹脂を含むことができる。

【0032】

一実施形態において、本発明の組成物はＥＰＡおよびスタチンを含む。本発明の各種の実施形態に従って使用できる好適なスタチンの非制限的な例は、プラバスタチン（ｐｒｅｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンおよびこれらの塩を含む。関連実施形態において、組成物は、含有する場合には、１０％以下のＤＨＡまたはその誘導体を含有する。別の関連実施形態において、組成物はＤＨＡまたはその誘導体、例えば、エチル−ＤＨＡを含有しない。

【0033】

スタチンは、本発明の１つまたは複数の組成物中に存在する場合、約１〜約３００ｍｇの、約５ｍｇ〜約２００ｍｇの、約１０ｍｇ〜約１８０ｍｇの、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇの、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇの、または約４０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在できる。

【0034】

プラバスタチン（プラバコール（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ製、プリンストン、ニュージャージー州）は親水性であり、食品なしで最も良く吸収される。プラバスタチン（Ｐｒｅｖａｓｔａｔｉｎ）は、約１ｍｇ〜約８０ｍｇの、約５ｍｇ〜６０ｍｇの、または約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの量で本発明の組成物中に存在する（またはそれと共投与する）ことができる。

【0035】

ロバスタチン（メバコール（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ製、ホワイトハウスステーション、ニュージャージー州）は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの、約５ｍｇ〜約８０ｍｇの、または約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの量で本発明の組成物中に存在する（または本発明の組成物と共投与する）ことができる。

【0036】

シンバスタチン（ゾコール（登録商標）Ｍｅｒｃｋ製、ホワイトハウスステーション、ニュージャージー州）は、約１ｍｇ〜約８０ｍｇ／日、約２ｍｇ〜約６０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約４０ｍｇの量で本発明の組成物中に存在する（または本発明の組成物と共投与する）ことができる。

【0037】

アトロバスタチン（リピトール（登録商標）Ｐｆｉｚｅｒ製、ニューヨーク、ニューヨーク州）は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの量で本発明の組成物中に存在する（または本発明の組成物と共投与する）ことができる。

【0038】

フルバスタチン、（レスコール（登録商標）Ｎｏｖａｒｔｉｓ製、ニューヨーク、ニューヨーク州）は、約５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの量で本発明の組成物中に存在する（または本発明の組成物と共投与する）ことができる。

【0039】

ロスバスタチン（クレストール（登録商標）Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ製、ウィルミントン、デラウェア州）濃縮オメガ−３脂肪酸との併用投与でのロスバスタチンの投薬量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の投薬量当り１〜８０ｍｇ、好ましくは２〜６０ｍｇ、およびさらに好ましくは５〜４０ｍｇである。

【0040】

別の実施形態において、ＥＰＡと、ニコチン酸（ならびに場合によりスタチンおよび／またはフィブラート）と、１つ以上の製薬的に許容される賦形剤とから成る、あるいはから本質的に成る製薬組成物が提供される。別の実施形態において、ＥＰＡと、ニコチン酸
ナイアシンとから成る、あるいはから本質的に成る、活性成分を含有する製薬組成物が提供される。別の実施形態において、ＥＰＡと、ニコチン酸と、スタチンとから成る活性成分を含有する製薬組成物、あるいは、ＥＰＡと、ニコチン酸と、スタチンとから本質的に成る活性成分を含有する製薬組成物が提供される。
剤形
一実施形態において、本発明の組成物は、経口的に送達可能である。「経口的に送達可能な」または「経口投与」という用語は本明細書において、薬剤または組成物が嚥下されるか否かにかかわらず、薬剤または組成物が被験体の口内に配置される、被験体への治療剤またはその組成物の任意の送達形を含む。それゆえ「経口投与」は、頬側および舌下ならびに食道投与を含む。

【0041】

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、固体剤形の形である。好適な固体剤形の非制限的な例は、錠剤（例えば、懸濁錠、噛み（ｂｉｔｅ）懸濁錠、高速分散錠剤、チュアブル錠、溶融錠、発泡錠、２層錠剤など）、カプレット剤、カプセル剤（例えば、固体および／もしくは液体を充填した軟ゼラチンカプセル剤または硬ゼラチンカプセル剤）、粉剤（例えば、包装粉剤、分配可能な粉剤または発泡粉剤）、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、トローチ剤、ペレット剤、顆粒剤、微粒剤、カプセル化微粒剤、粉末エアゾール製剤、または経口投与に合理的に適合したその他の固体剤形を含む。

【0042】

ＥＰＡ、ニコチン酸、スタチンおよび／またはその他の所望の活性成分は、同じ投薬単位で同時配合することができるか、または別々の投薬単位に個別に配合されることができる。「用量単位」および「投薬単位」という用語は本明細書において、治療効果を提供するための単回投与に好適な治療剤の量を含有する製薬組成物の分量を指す。このような投薬単位は、１日当たり１回から複数回（すなわち１〜約１０回、１〜８回、１〜６回、１〜４回、もしくは１〜２回）、または治療応答を誘発するのに必要な回数だけ投与され得る。

【0043】

一実施形態において、本発明の組成物は、ＥＰＡに分散または懸濁されたニコチン酸および／またはスタチンを含み、ここで、分散剤または懸濁剤は、カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセル剤）、サシェ剤、または本明細書に記載するような他の剤形もしくは担体中に存在する。別の実施形態において、分散剤または懸濁剤は実質的に均質である。なお別の実施形態において、２つ以上の投薬単位の共投与が所望である場合、ＥＰＡは第１の投薬単位（例えば、カプセル剤中の懸濁剤）中に存在し、ニコチン酸は、第２の投薬単位（例えば、錠剤）中に存在する。場合により、任意の所望のスタチンは、第３の組成物中に存在することができる。

【0044】

別の実施形態において、本発明の１つまたは複数の組成物は、直接吸収される液体剤形もしくは用量単位形の形であることができるか、またはそれらは摂取前に食品もしくは飲料と混合することができる。好適な液体剤形の非制限的な例としては、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、シロップ剤、液体エアゾール製剤などが挙げられる。
貯蔵安定性
一実施形態において、本発明の組成物は、室温、冷蔵（例えば、約５℃から約５℃〜１０℃）温度、または冷凍で約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２か月の期間にわたって維持した閉鎖容器での貯蔵時に、組成物中に最初に存在した１つまたは複数の活性成分の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７．５％、または少なくとも約９９％を示す。
賦形剤
本発明の組成物は場合により、１つ以上の製薬的に許容される賦形剤を含む。「製薬的に許容される賦形剤」という用語は本明細書では、それ自体は治療剤でなく、対象への治療剤の送達のための担体もしくはビヒクルとして使用されるか、あるいはその取り扱いもしくは貯蔵特性を改善するために、または、組成物の単位用量の形成を許容もしくは促進するために、製薬組成物に添加され、そして、許容されない毒性も組成物中の他の構成成分との相互作用も生じない、任意の物質を意味する。

【0045】

本発明の組成物は場合により、１つ以上の製薬的に許容される希釈剤を賦形剤として含む。好適な希釈剤は例示的に、個別にまたは組合せてのどちらかで、ラクトース（無水ラクトースおよびラクトース１水和物が挙げられる）；デンプン（直接圧縮型デンプンおよび加水分解デンプン（例えば、セルタブ（Ｃｅｌｕｔａｂ）（商標）およびエムデックス（Ｅｍｄｅｘ）（商標））が挙げられる）；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロース（例えば、セレロース（商標）２０００）およびデキストロース１水和物；リン酸水素カルシウム２水和物；スクロースベース希釈剤；粉糖；第一硫酸カルシウム（ｍｏｎｏｂａｓｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）１水和物；硫酸カルシウム２水和物；粒状乳酸カルシウム３水和物；デキストレート；イノシトール；加水分解穀類固形物；アミロース；セルロース（微結晶性セルロース、食用グレードのα−セルロースおよびアモルファスセルロースの源（例えば、レクスセル（Ｒｅｘｃｅｌ）（商標））および粉末セルロースが挙げられる）；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドン；などを含む。このような希釈剤は存在する場合、全体で、組成物の総重量の約５％〜約９９％、約１０％〜約８５％、または約２０％〜約８０％を構成する。

【0046】

本発明の組成物は場合により、１つ以上の製薬的に許容される崩壊剤を賦形剤として含む。好適な崩壊剤は、個別にまたは組合せてのどちらかで、デンプン（グリコール酸デンプンナトリウム（例えば、ＰｅｎＷｅｓｔのエキスプロタブ（商標））およびアルファ化コーンスターチ（例えば、ナショナル（商標）１５５１、ナショナル（商標）１５５０、およびコロコーン（商標）１５００）が挙げられる)、粘土（例えば、ビーガム（商標）ＨＶ）、セルロース（例えば、精製セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＦＭＣのアクジゾル（商標）））、アルギネート、クロスポビドン、およびゴム（例えば、アガー、グアー、キサンタン、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム）を含む。このような崩壊剤は、存在する場合、通例、全体で、組成物の総重量の約０．２％〜約３０％、約０．２％〜約１０％、または約０．２％〜約５％を構成する。

【0047】

本発明の組成物は場合により、１つ以上の抗酸化剤を含む。例示的な抗酸化剤は、アスコルビン酸ナトリウムおよびビタミンＥ（トコフェロール）を含む。１つ以上の抗酸化剤は存在する場合、通例、本発明の組成物中に重量で約０．００１％〜約５％の、約０．００５％〜約２．５％の、または約０．０１％〜約１％の量で存在する。

【0048】

本発明の組成物は場合により、１つ以上の製薬的に許容される結合剤または接着剤を賦形剤として含む。このような結合剤および接着剤は、サイジング、潤滑、圧縮および包装などの通常の処理操作を可能にするが、それでも摂取時に錠剤を崩壊させて、組成物が吸収されるようにするのに十分な凝集力を錠剤化される粉末に与えることができる。好適な結合剤および接着剤は、個別にまたは組合せてのどちらかで、アラビアゴム；トラガカント；スクロース；ゼラチン；グルコース；デンプン（例えば、これに限定されるわけではないが、アルファ化デンプン（例えば、ナショナル（商標）１５１１およびナショナル（商標）１５００））；セルロース（例えば、これに限定されるわけではないが、メチルセルロースおよびカルメロースナトリウム（例えば、タイロース（商標）））；アルギン酸およびアルギン酸の塩；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ＰＥＧ；グアーゴム；多糖酸；ベントナイト；ポビドン（例えば、ポビドンＫ−１５、Ｋ−３０およびＫ−２９／３２）；ポリメタクリレート；ＨＰＭＣ；ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、クルセル（商標））；およびエチルセルロース（例えば、エトセル（商標））を含む。このような結合剤および／または接着剤は存在する場合、全体で、組成物の総重量の約０．５％〜約２５％、約０．７５％〜約１５％、または約１％〜約１０％を構成する。

【0049】

本発明の組成物は場合により、１つ以上の製薬的に許容される湿潤剤を賦形剤として含む。本発明の組成物において湿潤剤として使用できる界面活性剤の非制限的な例は、４級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウム）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えば、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、およびオクトキシノール９）、ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油（例えば、ポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノグリセリドおよびポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸ジグリセリド（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅのラブラゾール（商標））、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０（例えば、ＩＣＩのツイーン（商標）８０））、プロピレングリコール脂肪酸エステル（例えば、プロピレングリコールラウレート（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅのラウログリコール（商標）））、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびその塩（例えば、オレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミン）、グリセリル脂肪酸エステル（例えば、グリセリルモノステアレート）、ソルビタンエステル（例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミテートおよびソルビタンモノステアレート）、チロキサポール、およびその混合物を含む。このような湿潤剤は、存在する場合、全体で、組成物の総重量の約０．２５％〜約１５％、約０．４％〜約１０％、または約０．５％〜約５％を構成する。

【0050】

本発明の組成物は場合により、１つ以上の製薬的に許容される滑沢剤（抗粘着剤および／または流動促進剤を含む）を賦形剤として含む。好適な滑沢剤は、個別にまたは組合せてのどちらかで、グリセリルベハペート（例えば、コンプリトール（商標）８８８）；ステアリン酸およびその塩（マグネシウムステアレート（マグネシウムステアレート）、カルシウムステアレートおよびナトリウムステアレートが挙げられる）；水素化植物油（例えば、ステロテックス（商標））；コロイド状シリカ；タルク；ワックス；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ＰＥＧ（例えば、カーボワックス（商標）４０００およびカーボワックス（ＴＭ）６０００）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；およびラウリル硫酸マグネシウムを含む。このような滑沢剤は存在する場合、全体で、組成物の総重量の約０．１％〜約１０％、約０．２％〜約８％、または約０．２５％〜約５％を構成する。

【0051】

好適な抗粘着剤は、タルク、コーンスターチ、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび金属ステアレートを含む。タルクは、例えば、機器表面への製剤の粘着を低減するために、またブレンド中の静電気を低減するためにも使用される抗粘着剤または流動促進剤である。タルクは存在する場合、組成物の総重量の約０．１％〜約１０％、約０．２５％〜約５％、または約０．５％〜約２％を構成する。流動促進剤は、固体製剤の粉末流を促進するために使用することができる。好適な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、粉末セルロースおよびマグネシウムトリシリケートを含む。

【0052】

本発明の組成物は場合により、１つ以上の着香剤、甘味剤、および／または着色料を含む。本発明で有用な着香剤は、制限なく、アカシアシロップ、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、ブラックカラント、バター、バターピーカン、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、ココア、コーヒー、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツパンチ、ジンジャー、グリチルレチン酸塩、カンゾウ（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、マグナスイート（登録商標）、マルトール、マンニトール、メープル、メントール、ミント、ミントクリーム、ミックスベリー、ナッツ、オレンジ、ピーナッツバター、セイヨウナシ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、プロスイート（Ｐｒｏｓｗｅｅｔ）（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビヤ、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ（ｔｕｔｔｉ ｆｒｕｉｔｔｉ）、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、およびその組合せ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミントなどを含む。

【0053】

本発明で使用できる甘味剤は例えば、アセスルファムカリウム（アセスルファムＫ）、アリターム、アスパルテーム、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、イソマルト、マグナスイート（登録商標）、マルチトール、マンニトール、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、プロスイート（Ｐｒｏｓｗｅｅｔ）（登録商標）粉末、サッカリン、ソルビトール、ステビア、スクラロース、スクロース、タガトース、タウマチン、キシリトールなどを含む。

【0054】

着香剤、甘味剤、および／または着色料は、本発明の組成物中に任意の好適な量で、例えば、重量で約０．０１％〜約１０％、約０．１％〜約８％、または約１％〜約５％存在することができる。

【0055】

本発明の組成物は場合により、懸濁化剤を含む。好適な懸濁化剤の非制限的で例示的な例は、二酸化ケイ素、ベントナイト、水和ケイ酸アルミニウム（例えば、カオリン）およびこれらの混合物を含む。１つ以上の懸濁化剤は、本発明の組成物中に、重量で約０．０１％〜約３．０％の、約０．１％〜約２．０％の、または約０．２５％〜約１．０％の総量で場合により存在する。

【0056】

上述の賦形剤は、当分野で公知である、複数の役割を有することができる。例えば、デンプンは、充填剤ならびに崩壊剤として作用することができる。上の賦形剤の分類は、どんな方式でも制限的であると解釈されるべきではない。任意の方式で分類された賦形剤は、当業者によってただちに認識されるように、賦形剤の各種の異なる分類の下でも機能し得る。
治療方法
一実施形態において、本発明の組成物は、心血管関連疾患または障害の処置および／または予防に有用である。「心血管関連疾患または障害」という用語は本明細書において、心臓もしくは血管（すなわち動脈および静脈）の任意の疾患もしくは障害またはその任意の症状を指す。心血管関連疾患または障害の非制限的な例としては、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、冠動脈心疾患、血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化、不整脈、高血圧症、心筋梗塞、および他の心血管事象が挙げられる。

【0057】

「処置」という用語は所与の疾患または障害に関して、これに限定されるわけではないが上記疾患もしくは障害を抑制すること、例えば、疾患または障害の発症を抑止すること；疾患もしくは障害を軽減すること、例えば、疾患もしくは障害の後退を引き起こすこと；または疾患もしくは障害によって引き起こされた、または疾患もしくは障害から生じた状態を軽減すること、例えば、疾患もしくは障害の症状を軽減、予防または処置することを含む。「予防」という用語は、所与の疾患または障害に関して：疾患が発生しなかった場合に、疾患発症の開始を予防すること、障害もしくは疾患への素因があり得るが、障害もしくは疾患を有するとまだ診断されていない被験体において、疾患もしくは障害が発生するのを予防すること、および／またはすでに存在する場合に、さらなる疾患／障害を防止することを意味する。

【0058】

一実施形態において、本発明は、本明細書で開示するような１つまたは複数の組成物を含む１つ〜複数の投薬単位を、血中脂質療法が必要な被験体に投与するステップを包含し、血中脂質療法の方法を提供する。別の実施形態において、処置されている被験体は、約１５０ｍｇ／ｄｌを超えるまたは約１７５ｍｇ／ｄｌを超える、例えば、約２００ｍｇ／ｄｌ〜約６００ｍｇ／ｄｌの、または約２００ｍｇ／ｄｌ〜約５００ｍｇ／ｄｌの、本発明の組成物による処置前のトリグリセリド基準値レベルを有する。

【0059】

関連実施形態において、例えば、約１〜約２００週間の、約１〜約１００週間の、約１〜約８０週間の、約１〜約５０週間の、約１〜約４０週間の、約１〜約２０週間の、約１〜約１５週間の、約１〜約１０週間の、約１〜約５週間の、約１〜約２週間のまたは約１週間の期間にわたる本発明の組成物による処置時に、１または複数の被験体は、（ｉ）ニコチン酸１ｇ超／日による処置、（ｉｉ）ニコチン酸３ｇ超／日による処置、または（ｉｉｉ）ニコチン酸約１〜約３ｇ／日とオマコール（登録商標）約４ｇとの併用による処置と比較して、：（ａ）基準値と比較してのトリグリセリドレベルの低下、（ｂ）基準値と比較してのＡｐｏ Ｂレベルの低下、（ｃ）基準値と比較してのＨＤＬ−Ｃレベルの上昇、（ｄ）基準値と比較してのＬＤＬ−Ｃレベルの上昇なし、（ｅ）基準値と比較してのＬＤＬ−Ｃレベルの低下、（ｆ）基準値と比較しての非ＨＤＬ−Ｃレベルの低下、および／または（ｇ）紅潮なしもしくは紅潮の低減のうちの１つ以上を示す。各オマコール（登録商標）カプセル剤は、オメガ−３脂肪酸のエチルエステル９００ｍｇ−おおよそＥＰＡ ４６５ｍｇおよびＤＨＡ ３７５ｍｇＤＨＡ−ならびにα−トコフェロール４ｍｇを含有する。

【0060】

関連する血清総コレステロール、ＨＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ−Ｃのレベルは、当分野で利用可能な周知の分析方法のいずれかに従って、例えば、血液パネル分析を行うためのＳｙｎｃｈｒｏｎ ４ＣＸ（登録商標）４ＣＥを使用して、測定することができる。一実施形態において、被験体は、血液試料採取前に最長１２時間にわたって絶食する。

【0061】

別の実施形態において、本発明の組成物による処置時に、１または複数の被験体は、ニコチン酸１ｇ以上／日もしくはニコチン酸３ｇ以上／日、またはニコチン酸約１〜約３ｇ／日とオマコール（登録商標）、例えば、オマコール（登録商標）約４ｇ／日との併用による処置と比較して：（ａ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％のトリグリセリドレベルの低下；（ｂ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、または少なくとも約５０％の非ＨＤＬ−Ｃレベルの低下；（ｃ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、もしくは少なくとも約５０％のＨＤＬ−Ｃレベルの上昇；（ｄ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％のＬＤＬ−Ｃレベルの低下；（ｅ）基準値と比較しての少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、または少なくとも約５０％のＡｐｏ Ｂレベルの低下；および／または（ｆ）紅潮なしもしくは紅潮の低減のうちの１つ以上を示す。

【0062】

別の実施形態において、本発明は、本明細書で開示する１つ以上の組成物を被験体に投与するステップを包含する、原発性高コレステロール血症および／または混合型脂質異常症（フレデリクソンＩＩａ型およびＩＩｂ型）を処置または予防する必要がある患者において、原発性高コレステロール血症および／または混合型脂質異常症（フレデリクソンＩＩａ型およびＩＩｂ型）を処置または予防する方法を提供する。関連実施形態において、本発明は、スタチンまたはニコチン酸の長時間放出単剤療法による処置が不十分と見なされるときに（フレデリクソンＩＶ型高脂血症）、１または複数の被験体のトリグリセリドレベルを低下させる方法を提供する。

【0063】

別の実施形態において、本発明は、本明細書で開示する１つ以上の組成物を被験体に投与するステップを包含する、心筋梗塞の病歴がある患者において再発性非致死性心筋梗塞のリスクを処置または予防する方法を提供する。

【0064】

別の実施形態において、本発明は、本明細書で開示する１つ以上の組成物を、アテローム動脈硬化性疾患の進行を低速化するまたは後退を促進する必要がある被験体に投与するステップを包含する、その必要がある患者においてアテローム動脈硬化性疾患の進行を低速化するまたは後退を促進する方法を提供する。

【0065】

別の実施形態において、本発明は、本明細書で開示する１つ以上の組成物を、非常に高い血清トリグリセリドレベル（例えば、ＩＶおよびＶ型高脂血症）を処置または予防する必要がある被験体に投与するステップを包含する、その必要がある被験体において非常に高い血清トリグリセリドレベル（例えば、ＩＶおよびＶ型高脂血症）を処置または予防する方法を提供する。

【0066】

別の実施形態において、本発明は、非常に高い血清トリグリセリドレベル（例えば、１０００ｍｇ／ｄｌを超えるまたは２０００ｍｇ／ｄｌを超える）を有し、膵炎を発症するリスクに瀕した被験体を処置する方法であって、本明細書で開示する１つ以上の組成物を被験体に投与するステップを包含する、方法を提供する。

【0067】

本明細書で開示する方法のいずれかと場合により関連する別の実施形態において、本明細書で開示する１つまたは複数の任意の組成物の被験体への投与は、従来の高い用量（例えば、＞１．５ｇ、例えば、約２ｇ〜約３ｇの維持用量）の即時放出、長時間放出もしくは持続放出ニコチン酸療法または併用療法と比較して、紅潮の非存在または紅潮の低減をもたらす。「紅潮」という用語は本明細書では、顔面紅潮、または皮膚のその他の範囲に関連する紅潮、例えば、通例、顔、頸部、胸部、および背中に発生する発赤、そう痒、灼熱感および／または刺痛感を含む。

【0068】

別の実施形態において、本発明の組成物の１または複数の被験体への投与は：（ａ）３ｇ以上／日のニコチン酸療法、（ｂ）２ｇ以上／日のニコチン酸療法、（ｃ）１ｇ以上／日のニコチン酸療法、（ｄ）少なくとも２ｇ、３ｇもしくは４ｇ／日のオマコール（登録商標）および１ｇ超／日のニコチン酸療法、あるいは（ｅ）少なくとも２ｇ、３ｇまたは４ｇ／日のオマコール（登録商標）および２ｇ以上／日のニコチン酸療法または３ｇ以上／日のニコチン酸療法と比較して、紅潮なし、許容できる紅潮または紅潮の低減をもたらす。

【0069】

本明細書で開示する方法のいずれかと場合により関連する別の実施形態において、本発明の組成物のいずれかの１または複数の被験体への投与は、１．５ｇ超／日以上の量、例えば、２ｇ以上／日、または３ｇ以上／日の量の長時間放出または持続放出ニコチン酸投薬単位の１または複数の被験体への投与と比較して、肝毒性を実質的にもたらさないか、または全くもたらさず、あるいは、肝毒性の低下をもたらす。

【0070】

なお別の実施形態において、被験体への本明細書で開示する組成物のいずれかの投与は、オマコール（登録商標）１ｇカプセル剤４個および即時放出ニコチン酸３ｇの１日共投与と比較して、紅潮をもたらさないか、または紅潮の低下をもたらし、そしてＬＤＬ上昇をもたらさないか、またはＬＤＬ上昇の低減をもたらす。

【0071】

なお別の実施形態において、被験体への本明細書で開示する組成物のいずれかの投与は、オマコール（登録商標）１ｇカプセル剤４個および即時放出ニコチン酸３ｇの１日投与と比較して、被験体服薬遵守の向上および／または被験体の処置中止の減少をもたらす。別の実施形態において、被験体服薬遵守（処方された投薬レジメンに実質的に従う被験体の％）は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０日の期間にわたって７０％超、８０％超、９０％超、９３％超、９５％超、もしくは９８％超であり、および／または紅潮による被験体の中止または服薬不遵守（紅潮の効果に起因して処方された投薬レジメンに実質的に従わない被験体の％）は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０日の期間にわたって８％未満、７％未満、５％未満または３％未満である。

【0072】

本発明の一実施形態は、即時放出ニコチン酸を約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ／日で、ＥＰＡ、例えば、ＤＨＡを含有しないエチルエステルＥＰＡを約５０ｍｇ〜約５ｇ／日で、および／またはスタチンを約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ／日で、心血管関連疾患または障害を処置または予防する必要がある被験体に投与することによって、本明細書で定義するような心血管関連疾患または障害を処置または予防することを含む。

【0073】

別の実施形態において、本発明の組成物は、約５ｍｇ〜約１５００ｍｇの、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの、約２０ｍｇ〜約８００ｍｇの、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの、または約７５ｍｇ〜約４５０ｍｇのニコチン酸の１日維持用量を提供するのに十分な量で、例えば、約２５ｍｇの、約５０ｍｇの、７５ｍｇの、約１００ｍｇの、約１２５ｍｇの、約１５０ｍｇの、約１７５ｍｇの、約２００ｍｇの、約２２５ｍｇの、約２５０ｍｇの、約２７５ｍｇの、約３００ｍｇの、約３２５ｍｇの、約３５０ｍｇの、約３７５ｍｇの、約４００ｍｇの、約４２５ｍｇの、約４５０ｍｇの、約４７５ｍｇの、約５００ｍｇの、約５２５ｍｇの、約５５０ｍｇの、約５７５ｍｇの、約６００ｍｇの、約６２５ｍｇの、約６５０ｍｇの、約６７５ｍｇの、約７００ｍｇの、約７２５ｍｇの、約７５０ｍｇの、約７７５ｍｇの、約８００ｍｇの、約８２５ｍｇの、約８５０ｍｇの、約８７５ｍｇの、約９００ｍｇの、約９２５ｍｇの、約９５０ｍｇの、約９７５ｍｇの、約１０００ｍｇの、約１０２５ｍｇの、約１０５０ｍｇの、約１０７５ｍｇの、約１１００ｍｇの、約１１２５ｍｇの、約１１５０ｍｇの、約１１７５ｍｇの、約１２００ｍｇの、約１２２５ｍｇの、約１２５０ｍｇの、約１２７５ｍｇの、約１３００ｍｇの、約１３２５ｍｇの、約１３５０ｍｇの、約１３７５ｍｇの、約１４００ｍｇの、約１４２５ｍｇの、約１４５０ｍｇの、または約１４７５ｍｇの１日量で被験体に投与される。

【0074】

一実施形態において、本発明の組成物は、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの、２５ｍｇ〜約５０００ｍｇの、約５０〜約３０００ｍｇの、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの、例えば、約７５ｍｇの、約１００ｍｇの、約１２５ｍｇの、約１５０ｍｇの、約１７５ｍｇの、約２００ｍｇの、約２２５ｍｇの、約２５０ｍｇの、約２７５ｍｇの、約３００ｍｇの、約３２５ｍｇの、約３５０ｍｇの、約３７５ｍｇの、約４００ｍｇの、約４２５ｍｇの、約４５０ｍｇの、約４７５ｍｇの、約５００ｍｇの、約５２５ｍｇの、約５５０ｍｇの、約５７５ｍｇの、約６００ｍｇの、約６２５ｍｇの、約６５０ｍｇの、約６７５ｍｇの、約７００ｍｇの、約７２５ｍｇの、約７５０ｍｇの、約７７５ｍｇの、約８００ｍｇの、約８２５ｍｇの、約８５０ｍｇの、約８７５ｍｇの、約９００ｍｇの、約９２５ｍｇの、約９５０ｍｇの、約９７５ｍｇの、約１０００ｍｇの、約１０２５ｍｇの、約１０５０ｍｇの、約１０７５ｍｇの、約１１００ｍｇの、約１０２５ｍｇの、約１０５０ｍｇの、約１０７５ｍｇの、約１２００ｍｇの、約１２２５ｍｇの、約１２５０ｍｇの、約１２７５ｍｇの、約１３００ｍｇの、約１３２５ｍｇの、約１３５０ｍｇの、約１３７５ｍｇの、約１４００ｍｇの、約１４２５ｍｇの、約１４５０ｍｇの、約１４７５ｍｇの、約１５００ｍｇの、約１５２５ｍｇの、約１５５０ｍｇの、約１５７５ｍｇの、約１６００ｍｇの、約１６２５ｍｇの、約１６５０ｍｇの、約１６７５ｍｇの、約１７００ｍｇの、約１７２５ｍｇの、約１７５０ｍｇの、約１７７５ｍｇの、約１８００ｍｇの、約１８２５ｍｇの、約１８５０ｍｇの、約１８７５ｍｇの、約１９００ｍｇの、約１９２５ｍｇの、約１９５０ｍｇの、約１９７５ｍｇの、約２０００ｍｇの、約２０２５ｍｇの、約２０５０ｍｇの、約２０７５ｍｇの、約２１００ｍｇの、約２１２５ｍｇの、約２１５０ｍｇの、約２１７５ｍｇの、約２２００ｍｇの、約２２２５ｍｇの、約２２５０ｍｇの、約２２７５ｍｇの、約２３００ｍｇの、約２３２５ｍｇの、約２３５０ｍｇの、約２３７５ｍｇの、約２４００ｍｇの、約２４２５ｍｇの、約２４５０ｍｇの、約２４７５ｍｇの、または約２５００ｍｇの１日ＥＰＡ用量を提供するのに十分な量で被験体に投与される。

【0075】

別の実施形態において、スタチンは、約１〜約３００ｍｇの、約５ｍｇ〜約２００ｍｇの、約１０ｍｇ〜約１８０ｍｇの、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇの、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇの、または約４０ｍｇ〜約６０ｍｇの１日量で被験体に投与される。

【0076】

ニコチン酸、ＥＰＡおよび／またはスタチンは、同時製剤としてまたは個別投薬単位として投薬することができる。ニコチン酸、ＥＰＡおよび／またはスタチンが別々の投薬単位として共投与される場合、各投薬単位は、２４時間の、１８時間の、１２時間の、１０時間の、８時間の、６時間の、４時間の、２時間の、１時間の、０．５時間の期間にわたって、または実質的に同時に被験体に投与することができる。

【0077】

別の実施形態において、ニコチン酸、ＥＰＡおよび／またはスタチンを順次投与することができる。例えば、ＥＰＡは、ＥＰＡ装薬期間中に唯一の薬剤として被験体に投与することができる。装薬期間は例えば、１日、２日、４日、６日、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間または１０週間であることができる。このような任意の装薬期間の後、ニコチン酸および／またはＥＰＡと共に、またはＥＰＡ処置の代わりに、スタチン処置を開始することができる。

【0078】

別の実施形態において、ＥＰＡは、午前中、例えば、午前４時ごろ〜午前１０時ごろに被験体に投与され、低用量（ｌｏｗ ｄｏｓｅｅ）のニコチン酸（すなわち１５００ｍｇ未満は、同じ被験体に午後または晩、例えば、午後１２時ごろ〜午後１１時ごろに投与される。

【0079】

関連実施形態において、例えば、約１〜約２００週間の、約１〜約１００週間の、約１〜約８０週間の、約１〜約５０週間の、約１〜約４０週間の、約１〜約２０週間の、約１〜約１５週間の、約１〜約１２週間の、約１〜約１０週間の、約１〜約５週間の、約１〜約２週間のまたは約１週間の期間にわたる本発明による処置時に、被験体または被験体群は、以下の結果のうちの１個以上を示す：
（ａ）基準値と比較してのトリグリセリドレベルの低下；
（ｂ）基準値と比較してのＡｐｏ Ｂレベルの低下；
（ｃ）基準値と比較してのＨＤＬ−Ｃの上昇；
（ｄ）基準値と比較してのＬＤＬ−Ｃレベルの上昇なし；
（ｅ）基準値と比較してのＬＤＬ−Ｃレベルの低下；
（ｆ）基準値と比較しての非−ＨＤＬ−Ｃレベルの低下；
（ｇ）基準値と比較してのｖＬＤＬレベルの低下；
（ｈ）基準値と比較してのａｐｏ Ａ−Ｉレベルの上昇；
（ｉ）基準値と比較してのａｐｏ Ａ−Ｉ／ａｐｏ Ｂ比の上昇；
（ｊ）基準値と比較してのリポタンパク質レベルの低下；
（ｋ）基準値と比較してのＬＤＬ粒子数の減少；
（ｌ）基準値と比較してのＬＤＬサイズの縮小；
（ｍ）基準値と比較しての残余物様粒子コレステロールの減少；
（ｎ）基準値と比較しての酸化ＬＤＬの減少；
（ｏ）基準値と比較しての空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）の低下；
（ｐ）基準値と比較してのヘモグロビンＡ_１ｃ（ＨｂＡ_１ｃ）の減少；
（ｑ）基準値と比較してのホメオスタシス・モデル・インスリン抵抗性の低下；
（ｒ）基準値と比較してのリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の減少；
（ｓ）基準値と比較しての細胞内接着分子−１の減少；
（ｔ）基準値と比較してのインターロイキン−２の減少；
（ｕ）基準値と比較してのプラスミノーゲン活性化因子阻害因子−１の減少；
（ｖ）基準値と比較しての高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）の減少；
（ｗ）基準値と比較しての血清リン脂質ＥＰＡの増加；
（ｘ）基準値と比較しての赤血球膜ＥＰＡの増加；および／または
（ｙ）基準値と比較してのドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、パルミチン酸（ＰＡ）、ステアリドン酸（ｓｔａｅｒｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（ＳＡ）またはオレイン酸（ＯＡ）の血清リン脂質および／または赤血球含有量の１つ以上の減少または増加。

【0080】

一実施形態において、本発明の方法は、被験体または被験体群への投薬前に、上の（ａ）〜（ｙ）に示した１つ以上のマーカーの基準値レベルを測定するステップを包含する。別の実施形態において、この方法は、（ａ）〜（ｙ）に示した１つ以上のマーカーの基準値レベルを決定した後に本明細書で開示するような組成物を被験体に投与して、続いて前記１つ以上のマーカーの追加の測定値を得るステップを包含する。

【0081】

別の実施形態において、例えば、約１〜約２００週間の、約１〜約１００週間の、約１〜約８０週間の、約１〜約５０週間の、約１〜約４０週間の、約１〜約２０週間の、約１〜約１５週間の、約１〜約１２週間の、約１〜約１０週間の、約１〜約５週間の、約１〜約２週間の、または約１週間の期間にわたる本発明の組成物による処置時に、被験体または被験体群は、すぐ上で説明した（ａ）〜（ｙ）の結果のいずれか２個以上、いずれか３個以上、いずれか４個以上、いずれか５個以上、いずれか６個以上、いずれか７個以上、いずれか８個以上、いずれか９個以上、いずれか１０個以上、いずれか１１個以上、いずれか１２個以上、いずれか１３個以上、いずれか１４個以上、いずれか１５個以上、いずれか１６個以上、いずれか１７個以上、いずれか１８個以上、いずれか１９個以上、いずれか２０個以上、いずれか２１個以上、いずれか２２個以上、いずれか２３個以上、いずれか２４個以上、または２５個すべてを示す。

【0082】

別の実施形態において、本発明の組成物による処置時に、被験体または被験体群は、以下の結果の１つ以上を示す：
（ａ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約５５％もしくは少なくとも約７５％のトリグリセリドレベルの低下（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｂ）基準値と比較しての、非ＨＤＬ−Ｃレベルの３０％未満の上昇、２０％未満の上昇、１０％未満の上昇、５％未満の上昇もしくは上昇なし、または少なくとも約１％の、少なくとも約３％の、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約５５％の、もしくは少なくとも約７５％の非ＨＤＬ−Ｃレベルの低下（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｃ）基準値と比較しての少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約５５％の、もしくは少なくとも約７５％のＨＤＬ−Ｃレベルの上昇（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｄ）基準値と比較しての、ＬＥＤ−Ｃレベルの３０％未満の上昇、２０％未満の上昇、１０％未満の上昇、５％未満の上昇もしくは上昇なし、または少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約５５％の、少なくとも約５５％もしくは少なくとも約７５％のＬＤＬ−Ｃレベルの低下（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｅ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約５５％もしくは少なくとも約７５％のＡｐｏ Ｂレベルの低下（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｆ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％のｖＬＤＬレベルの低下（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｇ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％のａｐｏ Ａ−Ｉレベルの上昇（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｈ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％のａｐｏ Ａ−Ｉ／ａｐｏ Ｂ比の上昇（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｉ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％のリポタンパク質（ａ）レベルの低下（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｊ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％のＬＤＬ平均粒子数の減少（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｋ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％のＬＤＬ平均粒子サイズの増大（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｌ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％の残余物様粒子コレステロールの減少（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｍ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％の酸化ＬＤＬの減少（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｎ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）の低下（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｏ）基準値と比較しての少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、もしくは少なくとも約５０％のヘモグロビンＡ_１ｃ（ＨｂＡ_１ｃ）の減少（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｐ）基準値と比較しての少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％ホメオスタシスモデル指数インスリン抵抗性の低下（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｑ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％のリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の減少（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｒ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％の細胞内接着分子−１の減少（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｓ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％のインターロイキン２の減少（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｔ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％のプラスミノーゲン活性化因子阻害因子−１の減少（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｕ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、もしくは少なくとも約１００％の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）の減少（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｖ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約１００％の、少なくとも約２００％の、もしくは少なくとも約４００％の血清リン脂質ＥＰＡの増加（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｗ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約１００％の、少なくとも約２００％の、もしくは少なくとも約４００％の血清リン脂質および／もしくは赤血球膜ＥＰＡの増加（実際の％変化または中央値％変化）；
（ｘ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約５５％の、もしくは少なくとも約７５％の血清リン脂質および／もしくは赤血球ＤＨＡ、ＤＰＡ、ＡＡ、ＰＡおよび／もしくはＯＡのうちの１つ以上の減少もしくは増加（実際の％変化または中央値％変化）；ならびに／または
（ｙ）基準値と比較しての、少なくとも約５％の、少なくとも約１０％の、少なくとも約１５％の、少なくとも約２０％の、少なくとも約２５％の、少なくとも約３０％の、少なくとも約３５％の、少なくとも約４０％の、少なくとも約４５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約５５％もしくは少なくとも約７５％の総コレステロールの減少（実際の％変化または中央値％変化）。

【0083】

一実施形態において、本発明の方法は、被験体または被験体群への投薬前に、（ａ）〜（ｙ）に示した１つ以上のマーカーの基準値レベルを測定するステップを包含する。別の実施形態において、方法は、（ａ）〜（ｙ）に示した１つ以上のマーカーの基準値レベルを決定した後に本明細書で開示するような組成物を被験体に投与して、続いて比較のために基準値にて測定される前記１つ以上のマーカーの追加の測定値を得るステップを包含する。

【0084】

別の実施形態において、例えば、約１〜約２００週間の、約１〜約１００週間の、約１〜約８０週間の、約１〜約５０週間の、約１〜約４０週間の、約１〜約２０週間の、約１〜約１５週間の、約１〜約１２週間の、約１〜約１０週間の、約１〜約５週間の、約１〜約２週間の、または約１週間の期間にわたる本発明の組成物による処置時に、被験体または被験体群は、すぐ上で説明した（ａ）〜（ｙ）の結果のいずれか２個以上、いずれか３個以上、いずれか４個以上、いずれか５個以上、いずれか６個以上、いずれか７個以上、いずれか８個以上、いずれか９個以上、いずれか１０個以上、いずれか１１個以上、いずれか１２個以上、いずれか１３個以上、いずれか１４個以上、いずれか１５個以上、いずれか１６個以上、いずれか１７個以上、いずれか１８個以上、いずれか１９個以上、いずれか２０個以上、いずれか２１個以上、いずれか２２個以上、いずれか２３個以上、いずれか２４個以上、または２６個すべて以上を示す。

【0085】

パラメータ（ａ）〜（ｙ）は、任意の臨床的に許容される方法に従って測定できる。例えば、トリグリセリド、総コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび空腹時血糖値は、血清から試料採取して、標準測光技法を使用して分析することができる。ＶＬＤＬ−ＴＧ、ＬＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃは、分取超遠心分離および続いての屈折率測定による定量分析によって、または分析超遠心分離方法によって、血清リポタンパク質分画を使用して計算または決定することができる。Ａｐｏ Ａ１、Ａｐｏ ＢおよびｈｓＣＲＰは、血清から標準比濁技法を使用して決定することができる。リポタンパク質（ａ）は、血清から標準免疫比濁技法を使用して決定することができる。ＬＤＬ粒子数および粒子サイズは、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を使用して決定することができる。残余物リポタンパク質およびＬＤＬ−ホスホリパーゼＡ２は、酵素免疫分離技法を使用してＥＤＴＡ血漿または血清および血清からそれぞれ決定することができる。酸化ＬＤＬ、細胞間接着分子−１およびインターロイキン−２レベルは、血清から標準酵素免疫技法から決定することができる。これらの技法は、標準教科書、例えば、Ｔｉｅｔｚ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６^ｔｈ Ｅｄ．（Ｂｕｒｔｉｓ，Ａｓｈｗｏｏｄ ａｎｄ Ｂｏｒｔｅｒ Ｅｄｓ．），ＷＢ Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙに詳細に記載されている。

【0086】

一実施形態において、被験体は、血液試料採取前に最長１２時間、例えば、約１０時間にわたって絶食する。

【0087】

別の実施形態において、本発明は、心血管関連疾患または障害、例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、冠動脈心疾患、血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化、不整脈、高血圧症、心筋梗塞、および他の心血管事象の処置または予防のための医薬品の製造における、ニコチン酸、ＥＰＡおよび場合によりスタチンもしくはフィブラートの使用を提供する。一実施形態において、組成物は、含有する場合は１０％以下のＤＨＡを含有する。別の実施形態において、組成物はＤＨＡを含有しない。

【0088】

別の実施形態において、本発明は、心血管関連疾患または障害の処置および／または予防のためのニコチン酸およびＥＰＡを含み、含有するならば１０％以下のＤＨＡを含有する製薬組成物を提供する。関連実施形態において、組成物はＤＨＡを含有しない。

【0089】

一実施形態において、本発明は、被験体にＥＰＡ前処置と、続いてニコチン酸の１以上の用量を提供するステップを包含する、心血管関連疾患または障害を処置する必要がある被験体において心血管関連疾患または障害を処置する方法を提供する。一実施形態において、ニコチン酸の用量は、被験体に３０００ｍｇ以下の、２０００ｍｇ以下の、１０００ｍｇ以下の、７５０ｍｇ以下の、５００ｍｇ以下の、または２５０ｍｇ以下のニコチン酸を提供するのに十分である。本文脈で「前処置」という用語は、本明細書に示すようなニコチン酸の初期用量、例えば、３０００ｍｇ以下の、２０００ｍｇ以下の、１０００ｍｇ以下の、７５０ｍｇ以下の、５００ｍｇ以下の、または２５０ｍｇ以下の用量のニコチン酸を被験体に提供する約０．１〜約９６時間前に、約１〜約４８時間前に、約２〜約２４時間前に、約３〜約１５時間前に、または約４〜約１２時間前に、被験体にＥＰＡの１以上の用量を提供することを意味する。関連実施形態において、被験体は、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ／日、１ｍｇ〜約４０００ｍｇ／日、１ｍｇ〜約３０００ｍｇ／日、１ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日、または１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の量のＥＰＡによって、約１〜約３０日の、１〜約２０日の、１〜約１５日の、１〜約１０日の、１〜約８日の、１〜約６日の、１〜約４日のまたは１〜約２日の期間にわたって前処置される。

【0090】

別の実施形態において、本発明は、（ａ）ナイアシン療法を開始することになっている被験体を提供するステップと、（ｂ）被験体をＥＰＡによって前処置するステップと、（ｃ）前記前処置後にナイアシンを被験体に投与するステップとを含む、被験体のナイアシン誘発紅潮を予防または低減する方法を提供する。一実施形態において、ナイアシンは、１日当たり３０００ｍｇ以下の、２０００ｍｇ以下の、１０００ｍｇ以下の、７５０ｍｇ以下の、５００ｍｇ以下の、または２５０ｍｇ以下の用量で投与される。別の実施形態において、被験体は、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ／日の、１ｍｇ〜約４０００ｍｇ／日の、１ｍｇ〜約３０００ｍｇ／日の、１ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日の、または１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の量のＥＰＡによって、約１〜約３０日の、１〜約２０日の、１〜約１５日の、１〜約１０日の、１〜約８日の、１〜約６日の、１〜約４日の、または１〜約２日の期間にわたって前処置される。

【0091】

別の実施形態において、本発明は、（ａ）ナイアシン療法中で、紅潮を経験している被験体を同定するステップと、（ｂ）被験体にＥＰＡを投与するステップとを含む、ナイアシン療法中の被験体のナイアシン−誘発紅潮を低減または軽減する方法を提供する。一実施形態において、ナイアシンは、１日当たり３０００ｍｇ以下の、２０００ｍｇ以下の、１０００ｍｇ以下の、７５０ｍｇ以下の、５００ｍｇ以下の、または２５０ｍｇ以下の用量で投与される。別の実施形態において、ＥＰＡは、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ／日の、１ｍｇ〜約４０００ｍｇ／日の、１ｍｇ〜約３０００ｍｇ／日の、１ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日の、または１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の量で被験体に投与される。

【0092】

他の実施形態において、本明細書に開示した方法のいずれも、伝統的な洋風の食事を摂取する１または複数の被験体の処置または予防に使用される。一実施形態において、本発明の方法は、洋風の食事の摂取者または慎重な（ｐｒｕｄｅｎｔ）食事の摂取者を同定して、次に被験体が洋風の食事を摂取すると見なされる場合には被験体を処置するステップを包含する。「洋風の食事」という用語は本明細書では、一般に、総カロリーのパーセンテージで、約４５％〜約５０％の炭水化物、約３５〜約４０％の脂質、および約１０％〜約１５％のタンパク質から成る典型的な食事を指す。洋風の食事は、赤身肉および加工肉、甘いもの、精製穀類、およびデザートを比較的多く摂取すること、例えば、半分以上または７０％以上のカロリーがこれらの供給源から得られることによってさらに特徴付けられ得る。

【実施例】

【0093】

以下の実施例は、例示目的であり、どんな方式でも本発明を制限すると解釈されるべきではない。

【0094】

赤血球（ＲＢＣ）のＥＰＡ包含のアラキドン酸形成に対する影響を評価する分析を行った。各種の試験において、患者は二重盲検に基づいて無作為に割付けられ、プラセボ（流動パラフィン）または０．５、１、２もしくは４ｇの９７％純エチルＥＰＡ／日のいずれかで１２週間にわたって投与された。すべての用量は、同じ外観の８個のカプセルで投与された。ＲＢＣは、ＥＰＡおよびＡＡについて、一般にＭａｎｋｕら、Ｍ．Ｓ．Ｍａｎｋｕ，Ｄ．Ｆ．Ｈｏｒｒｏｂｉｎ，Ｙ．Ｓ．Ｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｎ．Ｍｏｒｓｅ，Ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ａｎｄ ｒｅｄ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎｓ．Ｌｉｐｉｄｓ １８（１９８３），ｐｐ．９０６−９０８）の方法に従って分析した。

【0095】

ＥＤＴＡで前処理した管に静脈血を採取して、１５００ｇａｖにて１５分間遠心分離した。血漿層および軟膜を分離して、赤血球を等量の０．９％生理食塩水で洗浄した。分析前に試料を−８０℃にて保存した。解凍時に、ＲＢＣをＮａＣｌ／Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（１７ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、１ ｍｍｏｌ／ｌ硫酸、１．８ｍｌ）に懸濁させて、次にメタノール（３ｍｌ）と共に振とうした。クロロホルム（６ｍｌ）およびＣ１７：Ｏ内部標準を添加して、ボルテックスミキサーを使用して試料を激しく撹拌した。２０００ｇａｖにて１０分間の遠心分離の後、総脂質抽出物を含有する下層を慎重に除去して、無水硫酸ナトリウムで濾過してから蒸発乾固させた。硫酸／メタノールを使用して脂質をエステル交換した。メチルエステルは、イソヘキサン：ジエチエルエーテル（９５：５）による溶離前にイソヘキサン洗浄シリカカラムに充填することによって精製した。得られた脂肪酸のメチルエステルを分離して、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ５８９０ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ Ｐｌｕｓガスクロマトグラフ（ｃｐ−ｗａｘ ５２ＣＢ ２５ｍキャピラリーカラム、Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ ＵＫ）を使用して測定した。キャリアガスは水素であった（１ｍｌ／分）。オーブンの温度は、４１℃／分にて１７０１℃から２２０１℃まで上昇するようにプログラムした。検出器の温度は３００℃であり、注入器の温度は２３０℃であった。保持時間およびピーク面積は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ ３３６５ Ｃｈｅｍ Ｓｔａｔｉｏｎによって自動的に計算された。

【0096】

図１に示すように、ＲＢＣ ＥＰＡ包含の増加によって、アラキドン酸形成の減少が生じる。以下の図は、複数の臨床試験から収集したすべてのデータの平均である。

【図1】