特許 6503338 ＨＤＡＣ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6503338

(24)【登録日】2019年3月29日

(45)【発行日】2019年4月17日

(54)【発明の名称】ＨＤＡＣ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/56 20060101AFI20190408BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20190408BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20190408BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20190408BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190408BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20190408BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20190408BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20190408BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20190408BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20190408BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20190408BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20190408BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20190408BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20190408BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190408BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190408BHJP

【ＦＩ】

   C07D231/56 ZCSP

   A61K31/416

   C07D401/06

   A61K31/4439

   A61P43/00 111

   A61P21/02

   A61P21/04

   A61P21/00

   A61P25/14

   A61P25/36

   A61P25/00 101

   A61P25/28

   A61P31/00

   A61P31/12

   A61P35/00

   A61P29/00

【請求項の数】23

【全頁数】60

(21)【出願番号】特願2016-502499(P2016-502499)

(86)(22)【出願日】2014年3月14日

(65)【公表番号】特表2016-516716(P2016-516716A)

(43)【公表日】2016年6月9日

(86)【国際出願番号】US2014027633

(87)【国際公開番号】WO2014143666

(87)【国際公開日】20140918

【審査請求日】2017年2月27日

(31)【優先権主張番号】61/863,235

(32)【優先日】2013年8月7日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/800,170

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】506136483

【氏名又は名称】バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100077012

【弁理士】

【氏名又は名称】岩谷 龍

(72)【発明者】

【氏名】ジャック，ビンセント

(72)【発明者】

【氏名】ルシェ，ジェイムズ，アール．

【審査官】 伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００７−５３０４５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／１２１０６２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５３６６１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／１１８７８２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 YANYANG LI，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS，２０１３年 １月 １日，V23 N1，P179-182

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）を有する化合物または医薬的に許容可能なその塩：

（式中：
Ｒ_１−Ｘは環窒素原子の１つのみに結合しており；
Ｘは：
（ｉ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−；
（ｉｉ）直接結合；または
（ｉｉｉ）Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ^ｊ）_２−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ^ｊ）_２、ＳＯ_２−ＮＲ^ｋ、ＮＲ^ｋ−ＳＯ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｋまたはＮＲ^ｋ−Ｃ（＝Ｏ）であり；
ここでは：
Ｙは結合、ＣＲ^ｃ＝ＣＲ^ｄ、Ｏ、ＮＲ^ｅまたはＳ（Ｏ）_ｍであり；
Ａ及びＢのそれぞれは独立に、結合、Ｏ、ＮＲ^ｆまたはＳ（Ｏ）_ｍであり；
ａは１、２または３であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂの各存在は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ_２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択され；または
以下の１つもしくは複数をＲ^ａ及びＲ^ｂに対して適用することができ：
任意の２つのＲ^ａは、それぞれが結合している炭素と共に、３〜６個の環原子を含む、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを一緒に形成し、ここでは、前記ヘテロシクリル環原子のうちの１つは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮＲ^ｇから選択され；または
１つのＲ^ａ及び１つのＲ^ｂは、それぞれが結合している炭素と共に、３〜６個の環原子を含むＣ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、前記ヘテロシクリル環原子のうちの１つはＯ；Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮＲ^ｇから選択され；または
任意の２つのＲ^ｂは、それぞれが結合している炭素と共に、３〜６個の環原子を含むＣ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、前記環原子のうちの１つはＯ；Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮＲ^ｇから選択され；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄのそれぞれは、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、ＮＨ_２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択され；
またはＲ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれが結合している炭素と共に、３〜６個の環原子を含むＣ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、１〜２個の前記ヘテロシクリル環原子はＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮＲ^ｇ’から独立に選択され；
Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ及びＲ^ｇ’の各存在は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｉ）_２及びＳＯ_２−Ｒ^ｈから独立に選択され；ここでは、Ｒ^ｈは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ_２−（５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ_２−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され；Ｒ^ｉの各存在は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ_２−（５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ_２−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣ６〜Ｃ１０アリールから独立に選択され；
Ｒ^ｊの各存在は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ_２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択され；
またはＲ^ｊ−Ｃ−Ｒ^ｊは、３〜６個の環原子を含むＣ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを一緒に形成し、ここでは、ヘテロシクリル環原子のうちの１つは、Ｏ；Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＲ^ｊ’から選択され；
Ｒ^ｊ’及びＲ^ｋの各存在は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｍ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｎ）_２及びＳＯ_２−Ｒ^ｍから独立に選択され、ここでは、Ｒ^ｍは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ_２−（５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ_２−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され；Ｒ^ｎの各存在は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ_２−（５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ_２−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣ６〜Ｃ１０アリールから独立に選択され、Ｒ^ｍ及びＲ^ｎ中の前記アリール及びヘテロアリール部分は、１〜３個の独立に選択される置換基である、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから選択される置換基で任意に置換され得；
さらにここで：
（ａ）Ａ及びＢのそれぞれが結合であり、ｂが０である場合、Ｘは次の式を有し：−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−；
（ｂ）ｂが０または１である場合、Ａ及びＢは両方ともヘテロ原子とすることはできず；
（ｃ）ＡまたはＢが窒素環原子に対するＸの結合点として働く場合、ＡまたはＢはヘテロ原子とすることはできず；
Ｒ１は：
（ｉ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、５〜１０個の環原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール（ここでは、１〜４個の前記環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；
（ｉｉ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ６〜Ｃ１０アリール；または
（ｉｉｉ）それぞれが１〜６個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニル；または
（ｉｖ）水素であり；
Ｒ４はＨまたはＲ^ｏであり、Ｒ^ｏの各存在は、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；−Ｎ^＊（Ｒ^ｏ’）_２（ここでは、Ｒ^ｏ’−Ｎ^＊−Ｒ^ｏ’は、５または６個の環原子を有する飽和環を一緒に形成し、１または２個の環原子は任意に、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；ホルミル；ホルミル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；シアノ；シアノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；ベンジル；ベンジルオキシ；（ヘテロシクリル）−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキルから独立して選択されるヘテロ原子（ここでは、前記ヘテロシクリル部分は、５または６個の環原子を含み、１または２個の前記環原子は、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子であり）；フェニル；５〜６の環原子を含むヘテロアリール（ここでは、１〜４個の前記環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ’’及びＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、これらのそれぞれは、１〜３個のＲ^ｏ’’で任意に置換されている）；ＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；並びにニトロからなる群から独立に選択され、
Ｒ^ｏ’’の各存在は、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；ホルミル；ホルミル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；シアノ；シアノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；ベンジル；ベンジルオキシ；（ヘテロシクリル）−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（ここでは、前記ヘテロシクリル部分は、５または６個の環原子を含み、１または２個の前記環原子は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子であり）；フェニル；５〜６の環原子を含むヘテロアリール（ここでは、１〜４個の前記環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；ＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；並びにニトロからなる群から独立に選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−；ホルミル；ホルミル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；シアノ；シアノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；ベンジル；（ヘテロシクリル）−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（ここでは、前記ヘテロシクリル部分は、５または６個の環原子を含み、１または２個の前記環原子は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子であり）；フェニル；５〜６の環原子を含むヘテロアリール（ここでは、１〜４個の前記環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子であり）；ＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；並びにニトロからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、フェニル及び１〜３個のＲ^ｏで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＦまたはＣｌである）。

【請求項2】

Ｘが−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−である、請求項１に記載の化合物または塩。

【請求項3】

Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^ａ）_２−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｒ^ａ）_２Ｃ（Ｒ^ａ）_２−である、請求項１に記載の化合物または塩。

【請求項4】

Ｘが−Ｏ−（ＣＨ_２）_２〜３または−Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２〜３である、請求項１又は２に記載の化合物または塩。

【請求項5】

Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＦまたはＣｌである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または塩。

【請求項6】

請求項１に記載の化合物または塩（ここでは：
Ｘは：
（ｉ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−；
（ｉｉ）直接結合；または
（ｉｉｉ）Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ^ｊ）_２−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ^ｊ）_２、ＳＯ_２−ＮＲ^ｋ、ＮＲ^ｋ−ＳＯ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｋもしくはＮＲ^ｋ−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は：
（ｉ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、５〜１０個の環原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール（ここでは、１〜４個の前記環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；
（ｉｉ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ６〜Ｃ１０アリール；
（ｉｉｉ）それぞれが１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニル；または
（ｉｖ）水素であり；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；−Ｎ^＊（Ｒ^ｏ’）_２（ここでは、Ｒ^ｏ’−Ｎ^＊−Ｒ^ｏ’は、５または６個の環原子を有する飽和環を一緒に形成し、１または２個の環原子は任意に、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；シアノ；フェニル；５〜６の環原子を含むヘテロアリール（ここでは、１〜４個の前記環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ’’及びＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、これらのそれぞれは、１〜３個のＲ^ｏ’’で任意に置換されている）；並びにＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素またはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；または（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；または（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である）。

【請求項7】

請求項１に記載の化合物または塩（ここでは：
Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−であり；
Ｒ１は：
（ｉ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、５〜１０個の環原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール（ここでは、１〜４個の前記環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；
（ｉｉ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ６〜Ｃ１０アリール；または
（ｉｉｉ）それぞれが１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニル；または
（ｉｖ）水素であり；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；−Ｎ^＊（Ｒ^ｏ’）_２（ここでは、Ｒ^ｏ’−Ｎ^＊−Ｒ^ｏ’は、５または６個の環原子を有する飽和環を一緒に形成し、１または２個の環原子は任意に、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；シアノ；フェニル；５〜６の環原子を含むヘテロアリール（ここでは、１〜４個の前記環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ’’及びＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、これらのそれぞれは、１〜３個のＲ^ｏ’’で任意に置換されている）；並びにＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素またはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；または（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；または（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である）。

【請求項8】

請求項１に記載の化合物または塩（ここでは：
Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−であり；
Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニルであり；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；シアノ；及びＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素またはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；または（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；または（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である）。

【請求項9】

請求項１に記載の化合物または塩（ここでは：
Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−であり；
Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式ヘテロアリールであり（ここでは、１〜４個の前記環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；シアノ；及びＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素またはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；または（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；または（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である）。

【請求項10】

請求項１に記載の化合物または塩（ここでは：
Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−であり；
Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；シアノ；及びＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素またはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；または（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；または（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である）。

【請求項11】

化合物または塩が式（Ｉａ）：

を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または塩。

【請求項12】

化合物または塩が式（Ｉｂ）：

を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または塩。

【請求項13】

ＸがＣＨ_２である、請求項１及び６〜１２のいずれか１項に記載の化合物または塩。

【請求項14】

Ｒ１が、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１、６〜８及び１１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または塩。

【請求項15】

化合物が、

から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。

【請求項16】

−Ｘ−Ｒ_１が、ＣＨ_２フェニル、ＣＨ_２ピリジル、ＣＨ_２シクロプロピル又はＣＨ_２ピラゾリルであり、ＣＨ_２フェニル、ＣＨ_２ピリジル及びＣＨ_２ピラゾリルは、それぞれ独立してハロ及びメチルから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換され、ＣＨ_２シクロプロピルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びハロから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換された、請求項１、２、６、７、１１及び１２のいずれか１項に記載の化合物または塩。

【請求項17】

請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。

【請求項18】

それを必要とする患者に投与して、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２又はＨＤＡＣ３が媒介する疾患または障害；フリードライヒ失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症及びアルツハイマー病から選択される神経障害；がん；炎症性疾患；記憶障害状態；又は薬物依存症を治療するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物もしくは医薬的に許容可能なその塩または請求項１７に記載の組成物。

【請求項19】

障害がフリードライヒ失調症である、請求項１８に記載の化合物もしくは医薬的に許容可能なその塩または組成物。

【請求項20】

障害がハンチントン病である、請求項１８に記載の化合物もしくは医薬的に許容可能なその塩または組成物。

【請求項21】

医薬の調製で使用するための、請求項１〜１６に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩。

【請求項22】

ＨＤＡＣ１もしくはＨＤＡＣ２が媒介する疾患もしくは障害；ＨＤＡＣ３が媒介する疾患もしくは障害；フリードライヒ失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症及びアルツハイマー病から選択される神経障害；微生物感染症もしくはウイルス感染症を含めた感染症；がん；炎症性疾患；記憶障害状態；又は薬物依存症を治療するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩。

【請求項23】

ＨＤＡＣ１もしくはＨＤＡＣ２が媒介する疾患もしくは障害；ＨＤＡＣ３が媒介する疾患もしくは障害；フリードライヒ失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症及びアルツハイマー病から選択される神経障害；がん；炎症性疾患；記憶障害状態；又は薬物依存症を治療または予防するための医薬の調製における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
その開示がそれぞれ参照により完全に組み込まれる、２０１３年３月１５日に出願されたＵ．Ｓ．特許仮出願第６１／８００，１７０号及び２０１３年８月７日に出願されたＵ．Ｓ．特許仮出願第６１／８６３，２３５号の利益を主張する。

【0002】

本開示は、一般に、ヒストン脱アセチル化酵素（「ＨＤＡＣ」）酵素（例えばＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３）を阻害することができる化合物に関する。

【背景技術】

【0003】

現在までに、１８種のＨＤＡＣがヒトにおいて同定されており、ヒトの１８種のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の機能が重複していないという証拠が増加している。ＨＤＡＣは、酵母タンパク質に対するそれらの相同性に基づいて、３つの主な群に分類される。クラスＩにはＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ８が含まれ、これらは、酵母ＲＰＤ３に対して相同性を有する。ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７及びＨＤＡＣ９は、クラスＩＩａに属し、酵母ＨＤＡＣ１に対して相同性を有する。ＨＤＡＣ６及びＨＤＡＣ１０は、２つの触媒部位を含み、クラスＩＩｂに分類され、一方ＨＤＡＣ１１は、クラスＩ及びクラスＩＩの両方の脱アセチル化酵素が共に有する、その触媒中心に保存された残基を有し、クラスＩＶに入れられる。これらのＨＤＡＣは、触媒部位に亜鉛を含み、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）及びボリノスタット［スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）］のような化合物によって阻害される。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、サーチュインとして知られている。これらは、酵母Ｓｉｒ２に対して相同性を有し、補助因子としてＮＡＤ^＋を必要とし、触媒部位に亜鉛を含まない。一般に、亜鉛依存的ＨＤＡＣのＨＤＡＣ阻害剤は、Ｚｎ結合基及び表面認識ドメインを含む。

【0004】

ＨＤＡＣは、いくつかの細胞プロセスの調節に関与する。ヒストンアセチル化酵素（ＨＡＴ）及びＨＤＡＣは、ヒストンタンパク質のＮ末端のリジン残基をアセチル化及び脱アセチル化し、それによって、転写活性に影響を及ぼす。これらは、α−チューブリンのような少なくとも５０種の非ヒストンタンパク質の翻訳後のアセチル化を調節することも示された（例えば、Ｋａｈｎ，Ｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ４０９（２００８）５８１、Ｄｏｋｍａｎｏｖｉｃ，Ｍら、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５（２００７）９８１を参照されたい）。

【0005】

クロマチン修飾を通じて遺伝子発現を変化させることは、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）酵素を阻害することによって達成することができる。ヒストンのアセチル化及び脱アセチル化は、細胞の転写調節−細胞の分化、増殖及びアポトーシスにおける主要な事象−が達成される機構であるという証拠がある。これらの効果は、ヌクレオソーム中のコイルＤＮＡに対するヒストンタンパク質の親和性を変化させることによるクロマチン構造の変化を通じて生じるという仮説が立てられた。ヒストンタンパク質の低アセチル化は、ＤＮＡのリン酸骨格とのヒストンの相互作用を増大させると考えられている。ヒストンタンパク質とＤＮＡの間の密接な結合は、ＤＮＡを転写調節エレメント及び転写装置に接近し難くすることができる。ＨＤＡＣは、コアヒストンのＮ末端伸長部内に存在するリジン残基のε−アミノ基からのアセチル基の除去を触媒し、それによって、ヒストンを低アセチル化すること並びに転写装置及び調節エレメントをブロックすることが示されている。

【0006】

したがって、ＨＤＡＣの阻害は、腫瘍抑制遺伝子のヒストン脱アセチル化酵素媒介性転写抑制解除につながり得る。例えば、培養中にＨＤＡＣ阻害剤で処理した細胞は、細胞周期停止において重要な役割を果たすキナーゼ阻害因子ｐ２１の一貫した誘導を示した。ＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１遺伝子領域のヒストンの高アセチル化状態を増やすことによってｐ２１の転写速度を増大させ、それによって、遺伝子を転写装置に接近しやすくすると考えられている。さらに、細胞死及び細胞周期の調節に関与する非ヒストンタンパク質も、ＨＤＡＣ及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）によるリジンのアセチル化及び脱アセチル化を受ける。

【0007】

この証拠は、様々なタイプのがんの治療におけるＨＤＡＣ阻害剤の使用を支持する。例えば、ボリノスタット（スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））は、Ｔ細胞リンパ腫を治療するためにＦＤＡによって認可され、固形腫瘍及び血液腫瘍の治療について検討されている。さらに、急性骨髄性白血病、ホジキン病、骨髄異形成症候群及び固形腫瘍がんの治療に関して、他のＨＤＡＣ阻害剤が開発中である。選択的なＨＤＡＣ１／２阻害剤は、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）の治療において有用である可能性がある（Ｓｔｕｂｂｓら、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＨＤＡＣ１ ａｎｄ ＨＤＡＣ２ ｉｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｏｐｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｂ−ＡＬＬ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：Ｐｏｓｔｅｒ ＩＩ、Ｐｏｓｔｅｒ Ｂｏａｒｄ ＩＩ−７８０（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ５、２０１０）及びＷｉｔｔｅrら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１８：７２６〜７３１（２００８）及びＦｏｕｒｎｅｌら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．７（４）：７５９〜６８（２００８））。

【0008】

ＨＤＡＣ阻害剤は、炎症性サイトカイン、例えば自己免疫性障害及び炎症性障害（例えば、ＴＮＦ−α）に関与するものを阻害することも示された。例えばＨＤＡＣ阻害剤のＭＳ２７５は、ラット及びマウスモデルにおいて、コラーゲン誘導性関節炎の疾患進行及び関節破壊を遅延させることが示された。他のＨＤＡＣ阻害剤は、クローン病、大腸炎並びに気道炎症及び気道過敏症などの障害に関する生体内モデルまたは試験で、炎症性障害または炎症性状態を治療するまたは寛解させることにおいて有効性があると示された。ＨＤＡＣ阻害剤は、実験的自己免疫性脳脊髄炎において、脊髄炎症、脱髄及びニューロン及び軸索の喪失を寛解させることも示された（例えば、ＷａｎｆＬら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ、８：９６９（２００９）を参照されたい）。

【0009】

ゲノムＤＮＡにおけるトリプレットリピートの拡大は、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、ケネディ病、球脊髄性筋萎縮症、フリードライヒ運動失調症及びアルツハイマー病を含めた多くの神経学的状態（例えば、神経変性疾患及び神経筋疾患）と関係がある。トリプレットリピートの拡大は、遺伝子発現を変化させることによって、疾患を引き起こし得る。例えば、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、脆弱Ｘ症候群及び筋緊張性ジストロフィーでは、拡大したリピートが遺伝子サイレンシングをもたらす。フリードライヒ失調症では、ＦＲＤＡ患者の９８％で見つかるＤＮＡの異常は、フラタキシン遺伝子の第１イントロンにおけるＧＡＡトリプレットリピートの不安定な過剰な拡大であり（Ｃａｍｐｕｚａｎｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７１：１４２３（１９９６）を参照されたい）、これにより、フラタキシン不足がもたらされ、結果として、進行性の脊髄小脳の神経変性が生じる。これらは転写に影響を及ぼし得、転写脱制御を正す可能性があるので、ＨＤＡＣ阻害剤が試験され、神経変性疾患に対して正の影響を及ぼすことが示された（フリードライヒ失調症に関してＨｅｒｍａｎ Ｄら、Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏ ２ ５５１（２００６）、ハンチントン病に関してＴｈｏｍａｓ ＥＡら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０５ １５５６４（２００８）を参照されたい）。

【0010】

ＨＤＡＣ阻害剤はまた、認知関連の状態及び疾患で役割を果たす可能性がある。実際に、長期記憶過程にとって転写が重要な要素であるらしいことがますます明らかになっており（Ａｌｂｅｒｉｎｉ ＣＭ、Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８９ １２１（２００９））、したがってこれは、ＣＮＳ浸透性ＨＤＡＣ阻害剤に関する別の役割を強調する。研究によって、酪酸ナトリウムなどの非特異的なＨＤＡＣ阻害剤による治療長期記憶形成をもたらすことができることが示されたが（Ｓｔｅｆａｎｋｏ ＤＰら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０６ ９４４７（２００９））、特定のアイソフォームの役割についてはほとんど分かっていない。限られた数の研究が、クラスＩのＨＤＡＣの中では、認知研究で使用されるプロトタイプの阻害剤である酪酸ナトリウムの主な標的、すなわちＨＤＡＣ２（Ｇｕａｎ Ｊ−Ｓら、Ｎａｔｕｒｅ ４５９ ５５（２００９））及びＨＤＡＣ３（ＭｃＱｕｏｗｎ ＳＣら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３１ ７６４（２０１１））が記憶過程を調節することが示され、そのため、これらに限定されないが、アルツハイマー病、外傷後ストレス障害または薬物依存症などの記憶に影響を及ぼす状態における記憶の増強または消去に対する興味深い標的であることが示された。

【0011】

ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２選択的阻害剤は、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）及びβ−サラセミア（ｂＴ）を治療するのにも有用であり得る。これらは、クロマチン媒介性神経可塑性の変化を伴う気分障害または脳障害を治療するのにも有用であり得る（Ｓｃｈｏｒｅｄｅｒら、ＰＬｏＳ ＯＮＥ ８（８）：ｅ７１３２３（２０１３））。

【0012】

ＨＤＡＣ阻害剤はまた、ウイルス感染症などの感染症を治療するのに有用である。例えばＨＤＡＣ阻害剤及び抗レトロウイルス薬によるＨＩＶ感染細胞の処理は、処理した細胞からウイルスを根絶することができる（Ｂｌａｚｋｏｖａ ｊら、Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０１２ Ｓｅｐ １；２０６（５）：７６５〜９；Ａｒｃｈｉｎ ＮＭら、Ｎａｔｕｒｅ ２０１２ Ｊｕｌ ２５、４８７（７４０８）：４８２〜５）。
概要

【0013】

本開示は、式（Ｉ）を有する化合物または医薬的に許容可能なその塩、それらを含む組成物（例えば、医薬組成物）及びそれらの使用方法を特徴とする：

【化1】

明確にするために、式（Ｉ）は以下の（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の両方の式を包含する：

【化2】

【0014】

本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素（「ＨＤＡＣ」）酵素（例えばＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３）を阻害する。理論に拘束されることを望むものではないが、式（Ｉ）の化合物のオルト−アミノ（ＮＨ_２）ベンズアミド部分は、亜鉛依存的ＨＤＡＣ中の亜鉛と相互作用する（例えば、結合する）と考えられている。

【0015】

しかし、当業者なら理解するように、（例えば、肝細胞の存在下での式（Ｉ）の化合物の試験管内代謝を使用して研究されることが多い、式（Ｉ）の化合物の代謝中の）式（Ｉ）の化合物のアミド結合の切断は、ｏ−フェニレンジアミン（ＯＰＤ）を遊離させる可能性があり得る。ＯＰＤは、以下に示す化学式を有する有機化合物である。

【化3】

【0016】

ＯＰＤは、動物の既知の発癌物質であり、ヒトの疑わしい発癌物質である。これは、色素、顔料及び殺菌剤の合成の化学中間体として主に使用される。ＯＰＤは、その固体状態でさえ比較的不安定な分子である。ＯＰＤは、振戦、痙攣、流涎及び呼吸抑制につながる急性中毒を動物において引き起こし得る［１］。ＯＰＤは動物の発癌物質として認識されているが、ヒトへのその関連性を確証するための研究、及びヒトにおける単回及び反復のＯＰＤ曝露の影響は不確定である［２］。遺伝毒性、アレルギー反応及び発癌性などのＯＰＤの有害作用がいくつかの動物研究で報告されている［１］。Ｓｏｎｔａｇら（１９８１）は、７８週間にわたる経口ＯＰＤ投与が、雄のラットにおいて肝臓腫瘍の有意な増大をもたらすことを報告し、１６０００ｍｇ／ｋｇの高用量のＯＰＤで投与された群において、１６匹ラットのうちの５匹が冒されていることが分かり、一方で、８０００ｍｇ／ｋｇの低用量群において、１７匹のうちの５匹が腫瘍を伴って検出された［３、４］。ＮＣＩの論文によって、ＯＰＤの投薬後の雄及び雌のラットの両方の膀胱及び前胃における腫瘍形成並びに両方の性別のマウスの肝細胞癌が記載された［５］。これはまた、Ｆｉｓｃｈｅｒ３４４ラット及びＢ６Ｃ３ＦＩマウスにおける決定的な発癌物質として、ＯＰＤを報告した［５］。

【0017】

これに対して、Ｓａｒｕｔａら（１９６２）による研究は、ラットへのＯＰＤの皮下投与によって腫瘍が形成されないことを示した。４５ｍｇ／ｋｇという低用量で一日おきに１１か月間、及び９０ｍｇ／ｋｇという高用量で一日おきに５か月間、５匹のラット群を投与した。どちらの群においても腫瘍は検出されなかった［１、６］。それにもかかわらず、ＡＣＧＩＨ ｉｎ １９８９［２］によって、ＯＰＤはヒトの疑わしい発癌物質として分類されている。

【0018】

しかし、本発明者らは、生体内の代謝経路を模倣することを目的とする条件に式（Ｉ）の化合物を置いたときに、式（Ｉ）の化合物の代謝産物が実質的にＯＰＤを含んでいないことを発見した。本明細書で使用する場合、用語「実質的にＯＰＤを含んでいない」は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物をヒト、サル、イヌ及びラットの肝細胞とインキュベートした後、及び（ｉｉ）フェニルグリオキサールの有機溶媒酸性溶液で代謝産物環境を処理（この添加は、２−フェニルキノキサリンの定量的な形成をもたらし、これは低い定量下限（ＬＬＯＱ）で容易に定量化することができる）した後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳでＯＰＤが検出されなかったことを意味する。実施例のセクションを参照されたい。

【0019】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、比較的低減した血漿−タンパク質結合（例えば、９９％未満の結合、例えば、６５％から９５％の結合、例えば、７５％から９５％の結合、例えば、７５％の結合）を示すことによって、例えば、医薬的に有用な化合物としての開発にとって価値がある、さらなる特質を示す。
したがって、一態様では、式（Ｉ）を有する化合物または医薬的に許容可能なその塩を特徴とする：

【化4】

式中：
Ｒ_１−Ｘは環窒素原子の１つのみに結合しており；
Ｘは：
（ｉ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−；
（ｉｉ）直接結合；または
（ｉｉｉ）Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ^ｊ）_２−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ^ｊ）_２、ＳＯ_２−ＮＲ^ｋ、ＮＲ^ｋ−ＳＯ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｋもしくはＮＲ^ｋ−Ｃ（＝Ｏ）であり；
ここでは：
Ｙは結合、ＣＲ^ｃ＝ＣＲ^ｄ、Ｏ、ＮＲ^ｅまたはＳ（Ｏ）_ｍであり；
Ａ及びＢのそれぞれは独立に、結合、Ｏ、ＮＲ^ｆまたはＳ（Ｏ）_ｍであり；
ａは１、２または３であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂの各存在は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ_２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択され；または
以下の１つもしくは複数をＲ^ａ及びＲ^ｂに対して適用することができ：
任意の２つのＲ^ａは、それぞれが結合している炭素と共に、３〜６個の環原子を含む、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを一緒に形成し、ここでは、ヘテロシクリル環原子のうちの１つはＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮＲ^ｇから選択され；または
１つのＲ^ａ及び１つのＲ^ｂは、それぞれが結合している炭素と共に、３〜６個の環原子を含むＣ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、ヘテロシクリル環原子のうちの１つはＯ；Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＲ^ｇから選択され；または
任意の２つのＲ^ｂは、それぞれが結合している炭素と共に、３〜６個の環原子を含むＣ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、環原子のうちの１つはＯ；Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＲ^ｇから選択され；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄのそれぞれは、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、ＮＨ_２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択され；
またはＲ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれが結合している炭素と共に、３〜６個の環原子を含むＣ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、１〜２個のヘテロシクリル環原子はＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮＲ^ｇ’から独立に選択され；
Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ及びＲ^ｇ’の各存在は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｉ）_２及びＳＯ_２−Ｒ^ｈから独立に選択され；ここでは、Ｒ^ｈは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ_２−（５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ_２−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され；Ｒ^ｉの各存在は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ_２−（５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ_２−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣ６〜Ｃ１０アリールから独立に選択され；
Ｒ^ｊの各存在は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ_２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択され；
またはＲ^ｊ−Ｃ−Ｒ^ｊは、３〜６個の環原子を含むＣ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを一緒に形成し、ここでは、ヘテロシクリル環原子のうちの１つは、Ｏ；Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＲ^ｊ’から選択され；
Ｒｊ’及びＲ^ｋの各存在は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｍ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｎ）_２及びＳＯ_２−Ｒ^ｍから独立に選択され、ここでは、Ｒ^ｍは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ_２−（５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ_２−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され；Ｒ^ｎの各存在は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ_２−（５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ_２−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣ６〜Ｃ１０アリールから独立に選択され、Ｒ^ｍ及びＲ^ｎ中のアリール及びヘテロアリール部分は、１〜３個の独立に選択される置換基、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシまたはシアノで任意に置換され得；
さらにここで：
（ａ）Ａ及びＢのそれぞれが結合であり、ｂが０である場合、Ｘは次の式を有し：−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−；
（ｂ）ｂが０または１である場合、Ａ及びＢは両方ともヘテロ原子とすることはできず；
（ｃ）ＡまたはＢが窒素環原子に対するＸの結合点として働く場合、ＡまたはＢはヘテロ原子とすることはできず；
Ｒ１は：
（ｉ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、５〜１０個の環原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；
（ｉｉ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ６〜Ｃ１０アリール；または
（ｉｉｉ）それぞれが１〜６個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニル；
（ｉｖ）１〜６個のＲ^ｏで任意に置換された、３〜１０個の環原子を含むヘテロシクリル（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；
（ｖ）水素であり；
Ｒ４はＨまたはＲ^ｏであり、Ｒ^ｏの各存在は、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；−Ｎ^＊（Ｒ^ｏ’）_２（ここでは、Ｒ^ｏ’−Ｎ^＊−Ｒ^ｏ’は、５または６個の環原子を有する飽和環を一緒に形成し、１または２個の環原子は任意に、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯまたはＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；ホルミル；ホルミル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；シアノ；シアノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；ベンジル；ベンジルオキシ；（ヘテロシクリル）−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（ここでは、ヘテロシクリル部分は、５または６個の環原子を含み、１または２個の環原子はＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＯまたはＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、前記アルキル部分が存在する場合は、前記アルキル部分は、Ｒへの結合点として働き、アルキル部分が存在しない場合は、ヘテロシクリル炭素環原子は、Ｒ１に対するヘテロシクリルの結合点として働く）；フェニル；５〜６の環原子を含むヘテロアリール（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ’’及びＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、これらのそれぞれは、１〜３個のＲ^ｏ’’で任意に置換されている）；ＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；並びにニトロからなる群から独立に選択され；
Ｒ^ｏ’’の各存在は、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；ホルミル；ホルミル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；シアノ；シアノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；ベンジル；ベンジルオキシ；（ヘテロシクリル）−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（ここでは、ヘテロシクリル部分は、５または６個の環原子を含み、１または２個の環原子は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯまたはＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、前記アルキル部分が存在する場合は、前記アルキル部分は、Ｒ１に対する結合点として働き；アルキル部分が存在しない場合は、ヘテロシクリル炭素環原子は、Ｒ１に対するヘテロシクリルの結合点として働く）；フェニル；５〜６の環原子を含むヘテロアリール（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；ＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；並びにニトロからなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−；ホルミル；ホルミル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；シアノ；シアノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；ベンジル；（ヘテロシクリル）−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（ここでは、ヘテロシクリル部分は、５または６個の環原子を含み、１または２個の環原子は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯまたはＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、前記アルキル部分が存在する場合は、前記アルキル部分は、Ｒ１に対する結合点として働き；アルキル部分が存在しない場合は、ヘテロシクリル炭素環原子は、Ｒ１に対するヘテロシクリルの結合点として働く）；フェニル；５〜６の環原子を含むヘテロアリール（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｑ’’及びＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、これらのそれぞれは、１〜３個のＲ^ｑ’’で任意に置換されている）；ＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；並びにニトロからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、フェニルまたは１〜３個のＲ^ｏで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＦまたはＣｌである。

【0020】

別の態様では、式（Ｉａ）の化合物を特徴とする。

【0021】

別の態様では、式（Ｉｂ）の化合物を特徴とする。

【0022】

さらなる態様では、本明細書に具体的に記載された式（Ｉ）の化合物（またはそれらの塩、例えば、医薬的に許容可能な塩）を特徴とする（例えば、化合物Ａ１〜Ａ２４、またはＡ１〜Ａ１５、例えばＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２０、Ａ２１、Ａ２２、Ａ２３またはＡ２４）。

【0023】

一態様では、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）及び医薬的に許容可能な担体を含む組成物（例えば医薬組成物）を特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、有効量の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、付加的な治療剤をさらに含むことができる。

【0024】

別の態様では、約０．０５ミリグラムから約２，０００ミリグラム（例えば、約０．１ミリグラムから約１，０００ミリグラム、約０．１ミリグラムから約５００ミリグラム、約０．１ミリグラムから約２５０ミリグラム、約０．１ミリグラムから約１００ミリグラム、約０．１ミリグラムから約５０ミリグラムまたは約０．１ミリグラムから約２５ミリグラム）の、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を含む剤形を特徴とする。剤形は、医薬的に許容可能な担体及び／または付加的な治療剤をさらに含むことができる。

【0025】

１種（または複数）のＨＤＡＣ（例えばＨＤＡＣ１もしくはＨＤＡＣ２；例えばＨＤＡＣ３）または１種を超えるＨＤＡＣ（例えばＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２；例えばＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ３；例えばＨＤＡＣ２またはＨＤＡＣ３；例えばＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３）を、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）で阻害する方法を本明細書に提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、例えば、試料（例えば、細胞または組織）中の１種（または複数）のＨＤＡＣ（例えばＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２；例えばＨＤＡＣ３）を、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）と接触させることを含むことができる。他の実施形態では、この方法は、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与することを含むことができる。したがって、さらに別の態様では、１種または複数のＨＤＡＣ（例えばＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２；例えばＨＤＡＣ３、例えばＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２；例えばＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ３；例えばＨＤＡＣ２またはＨＤＡＣ３；例えばＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３）を阻害する（例えば、選択的に阻害する）化合物についてスクリーニングする方法を提供する。

【0026】

一態様では、ＨＤＡＣ３を選択的に阻害する方法であって、試料（例えば、細胞もしくは組織）中のＨＤＡＣ３を本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物もしくはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）と接触させること；または本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与することを含む方法を特徴とする。

【0027】

一態様では、ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２（例えばＨＤＡＣ１）を選択的に阻害する方法であって、試料（例えば、細胞もしくは組織）中のＨＤＡＣ１もしくはＨＤＡＣ２（例えばＨＤＡＣ１）を、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物もしくはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）と接触させること；または本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物もしくはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与することを含む方法を特徴とする。

【0028】

一態様では、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３を選択的に阻害する方法であって、１つもしくは複数の試料（例えば、細胞もしくは組織）中のＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３を、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（Ｉ））もしくはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）と接触させること；または本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））もしくはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与することを含む方法を特徴とする。

【0029】

一態様では、それらを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）において、ＨＤＡＣ１もしくはＨＤＡＣ２が媒介する疾患もしくは障害を治療する（例えば、制御する、軽減する、寛解させる、緩和する、もしくは進行を緩徐化する）方法、またはこのような疾患もしくは障害を予防する（例えば、発症を遅延させるもしくは発生する危険性を低減させる）方法であって、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を対象に投与することを含む方法を特徴とする。

【0030】

一態様では、それらを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）において、ＨＤＡＣ３が媒介する疾患もしくは障害を治療する（例えば、制御する、軽減する、寛解させる、緩和する、もしくは進行を緩徐化する）方法、またはこのような疾患もしくは障害を予防する（例えば、発症を遅延させるもしくは発生する危険性を低減させる）方法であって、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を対象に投与することを含む方法を特徴とする。

【0031】

一態様では、それらを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）において、２つ以上のＨＤＡＣ（例えばＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２；例えばＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ３；例えばＨＤＡＣ２もしくはＨＤＡＣ３；例えばＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３）が媒介する疾患もしくは障害を治療する（例えば、制御する、軽減する、寛解させる、緩和するもしくは進行を緩徐化する）方法、またはこのような疾患もしくは障害を予防する（例えば、発症を遅延させるもしくは発生する危険性を低減させる）方法であって、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）対象に投与することを含む方法を特徴とする。

【0032】

一態様では、それらを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）において、神経障害、例えばフリードライヒ失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症及びアルツハイマー病；がん（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫及び結腸直腸がん及びＢ細胞急性リンパ性白血病）；炎症性疾患（例えば、乾癬、関節リウマチ及び骨関節症）；記憶障害状態；気分障害、クロマチン媒介性神経可塑性と関係がある脳障害、外傷後ストレス障害；薬物依存症；鎌状赤血球貧血、β−サラセミア（ｂＴ）、熱帯熱マラリア原虫感染症（例えばマラリア）及び他の寄生虫感染症を治療する（例えば、制御する、軽減する、寛解させる、緩和する、もしくは進行を緩徐化する）方法、またはこのような疾患もしくは障害を予防する（例えば、発症を遅延させるもしくは発生する危険性を低減させる）方法であって、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を対象に投与することを含む方法を特徴とする。

【0033】

一態様では、医薬で使用するための、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を特徴とする。

【0034】

一態様では、以下を治療するための、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を特徴とする：ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２が媒介する疾患または障害；ＨＤＡＣ３が媒介する疾患または障害；ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２が媒介する疾患または障害；ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３が媒介する疾患または障害；神経障害、例えばフリードライヒ失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症及びアルツハイマー病；がん（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫及び結腸直腸がん）；炎症性疾患（例えば、乾癬、関節リウマチ及び骨関節症）；記憶障害状態；外傷後ストレス障害；薬物依存症；ＨＩＶなどの感染症；熱帯熱マラリア原虫感染症（例えばマラリア）及び他の寄生虫感染症、Ｂ−ＡＬＬ、ｂＴ、鎌状赤血球貧血、気分障害、またはクロマチン媒介性神経可塑性と関係がある脳障害。

【0035】

一態様では、以下を治療するための医薬の調製における、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）の使用を特徴とする：ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２が媒介する疾患または障害；ＨＤＡＣ３が媒介する疾患または障害；ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２が媒介する疾患または障害；ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３が媒介する疾患または障害；神経障害、例えばフリードライヒ失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症及びアルツハイマー病；がん（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ−ＡＬＬ及び結腸直腸がん）；炎症性疾患（例えば、乾癬、関節リウマチ及び骨関節症）；記憶障害状態；気分障害、クロマチン媒介性神経可塑性の変化を伴う脳障害、鎌状赤血球貧血、β−サラセミア、外傷後ストレス障害；薬物依存症；ＨＩＶなどの感染症；熱帯熱マラリア原虫感染症（例えばマラリア）及び他の寄生虫感染症。

【0036】

いくつかの実施形態では、対象は、それらを必要とする対象（例えば、そうした治療を必要としているとして特定された対象、例えば本明細書に記載の疾患または状態の１つまたは複数を有するまたは有する危険性がある対象）でもよい。そうした治療を必要としている対象の特定は、対象または健康管理専門家の判断でもよく、主観的（例えば、意見）でも客観的（例えば、試験または診断法によって測定可能）でもよい。いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物でもよい。ある実施形態では、対象はヒトでもよい。

【0037】

一態様では、本明細書に記載の化合物の作製方法を特徴とする。実施形態では、この方法は、本明細書に記載の中間化合物のうちのいずれか１つを得ることと、１つまたは複数のステップにおいてそれを１種または複数の化学試薬と反応させて、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を生成することとを含む。

【0038】

本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物のいくつかは、増強された（例えば増大された、例えば他のｏ−アミノアニリドＨＤＡＣ阻害剤と比較して、例えば約２倍以上増大された）酸安定性を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、酸性ｐＨ、例えば胃内の条件を模倣することを目的とする酸性条件、例えば５０℃で約２．０のｐＨでの約４時間のインキュベーション（例えば１０μＭ溶液として）にさらした場合に、増強された分解抵抗性、例えば約２５％の未満の分解（例えば約２０％未満の分解、約１５％未満の分解または約１０％未満の分解）を有する。酸性ｐＨでの分解または代謝に対する化合物の抵抗性は、医薬品（例えば薬物）にとって有用な特徴であり得る。例えば、低ｐＨでの安定性が増大すると、所望の塩を著しく分解することなしに、塩形成などの処理調製ステップが可能になり得る。さらに、経口的に投与される医薬品は、胃の酸性ｐＨに対して安定であることが好ましい。いくつかの実施形態では、化合物は、酸性ｐＨにさらした場合に、ｐＨ２及び５０℃で、例えば１２時間または例えば１８時間または例えば２４時間を越える安定性半減期を伴う、増強された安定性を示す。

【0039】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＡＣ３を選択的に阻害し、例えば、ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２よりもＨＤＡＣ３を選択的に阻害する（例えば５倍以上の選択性を示し、例えば２５倍以上の選択性を示す）。理論に拘束されることを望むものではないが、ＨＤＡＣ３選択的阻害剤は、フラタキシンの発現を増大させることができると考えられ、したがって、神経学的状態（例えば、フリードライヒ失調症などの、フラタキシン発現の低減と関係がある神経学的状態）の治療に有用であり得る。ＨＤＡＣ３の阻害は、記憶固定において重要な役割を果たすことも考えられている（ＭｃＱｕｏｗｎ ＳＣら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３１ ７６４（２０１１））。ＨＤＡＣ３の選択的阻害剤は、他のＨＤＡＣの阻害に付随する毒性を低減させることによって、神経学的状態の治療に関して、広域性ＨＤＡＣ阻害剤の使用よりも多くの利点を提供することができる。そのような特異的ＨＤＡＣ３阻害剤は、より高い治療指数を提供し、その結果、慢性または長期の治療中の患者による優れた寛容性がもたらされると思われる。

【0040】

いくつかのさらなる実施形態では、化合物は、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害する（例えば５倍以上の選択性を示し、例えば２５倍以上の選択性を示す）。

【0041】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３を阻害する。理論に拘束されることを望むものではないが、ＨＤＡＣ３選択的阻害剤は、フラタキシンの発現を増大させることができると考えられ、したがって、神経学的状態（例えば、フリードライヒ失調症などの、フラタキシン発現の低減と関係がある神経学的状態）の治療に有用であり得る。

【0042】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、クラスＩヒストン脱アセチル化酵素を阻害することが示されており、この阻害は、フリードライヒ運動失調症患者の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、及びフリードライヒ運動失調症患者の細胞系統から作出された人工多能性幹細胞に由来するニューロンにおいて、試験管内でのフラタキシンｍＲＮＡの発現増大をもたらした。

【0043】

いくつかの態様では、本明細書に開示される化合物は、結腸直腸がん細胞の試験管内増殖を用量依存的に阻害する。さらなる実施形態では、ＨＤＡＣ３の阻害に対して特異的であり、ＣＮＳへの分布を示す、本明細書に開示される化合物は、新規な物体認識パラダイムを使用して、生体内で長期記憶を増大させることが期待される。

【0044】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、増強された脳透過性を示す。例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物のいくつかをマウスに投与した場合、約０．２５を越える（例えば、約０．５０を越える、約１．０を越える、約１．５を越えるまたは約２．０を越える）脳／血漿比が観察される。したがって、そのような化合物は、脳（例えば、神経学的状態、例えばフリードライヒ失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症及びアルツハイマー病；記憶障害状態；外傷後ストレス障害；薬物依存症）を標的化する療法に特に適することが期待される。

【0045】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＡＣ３を選択的に阻害し、例えば、ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２よりもＨＤＡＣ３を選択的に阻害し（例えば５倍以上の選択性を示し、例えば２５倍以上の選択性を示す）、増強された脳透過性を示す（例えば、上記の通り）。

【0046】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害し、例えば、ＨＤＡＣ３よりもＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害し（例えば５倍以上の選択性を示し、例えば２５倍以上の選択性を示す）、増強された脳透過性を示す（例えば、上記の通り）。

【0047】

実施形態は、詳細な説明及び特許請求の範囲に記載されている特徴のいずれか１つまたは複数を含むこともできる。
定義

【0048】

用語「肝細胞」は、調製物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはヒトの肝組織から得ることができる肝組織由来細胞の市販の調製物を指す。

【0049】

用語「哺乳動物」には、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコ及びヒトを含めた生物が含まれる。

【0050】

「有効量」は、治療対象に対して、治療効果（例えば、疾患、障害もしくは状態もしくはそれらの症状を治療する、例えば制御する、軽減する、寛解させる、緩和する、もしくはこれらの進行を緩徐化する；またはこれらを予防する、例えば、これらの発症を遅延させる、もしくはこれらが発生する危険性を低減する）を与える化合物量を指す。治療効果は、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーによって測定可能）でもよく、主観的（すなわち、対象が効果の兆候を示すか、効果を感じる）でもよい。上記の化合物の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ）の範囲にわたり得る。有効用量はまた、投与経路及び他の薬剤との併用の可能性によって変わる。

【0051】

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意の基を指す。

【0052】

一般に、及び別段の指示がない限り、置換基（基）の接頭辞名は、（ｉ）親水素化物の「アン（ａｎｅ）」を接尾語「イル（ｙｌ）」で置き換えること；または（ｉｉ）親水素化物の「ｅ」を接尾語「イル（ｙｌ）」で置き換えることのいずれかによって、親水素化物から導かれる；（ここでは、自由原子価を有する原子（複数可）は、特定される場合に、親水素化物の確立したいかなる番号付けとも一致するようにできるだけ小さい番号が与えられる）。認容される略称、例えば、フリル、ピリジル及びピペリジル、並びに慣用名、例えば、フェニル及びチエニルも本明細書全体を通して使用される。置換基の番号付けに関しても、従来の番号付け／標記システムに従う。

【0053】

別段の記載のない限り、以下の定義が使用される。基、置換基及び範囲に関して以下に列挙される特定の及び一般的な値は、例示のためのみであり；これらは、基及び置換基に関する他の定義された値または定義された範囲内の他の値を除外しない。アルキル、アルコキシなどは、直鎖状基及び分枝状基の両方を示す。

【0054】

本明細書で使用する場合、単独または他の用語と組み合わせて用いられる用語「アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよい飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１から１２、１から８、または１から６個の炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、これらに限定されないが、化学基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；高級ホモログ、例えば、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、または２，４，４−トリメチルペンチルである。

【0055】

定義全体を通して、用語「Ｃｙ〜Ｃｚ」（例えば、Ｃ１〜Ｃ６など）が使用され、ここでは、ｙ及びｚは整数であり、炭素数を示し、ｙ〜ｚは終点を含む範囲を示す。

【0056】

本明細書で言及する場合、用語「アルコキシ基」は、式Ｏ（アルキル）の基を指す。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキシルオキシでもよい。

【0057】

本明細書で使用する場合、単独または他の用語と組み合わせて用いられる用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香族環を含む、単環式芳香族炭化水素部分または（例えば、２、３または４個の縮合した連結環を有する）多環式炭化水素部分を指す。例としては、これらに限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル及びテトラリニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は６から１０個の炭素原子を有する。

【0058】

本明細書で言及する場合、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族環を含む、５〜１０個の環原子を含む芳香族の単環式または縮合二環式または多環式環であって、それぞれが少なくとも１つの（典型的には１から約３個の）独立に選択された窒素、酸素または硫黄環原子（１つより多くの環が存在する場合は独立に選択される）を含む環を指す。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、２−オキソ−インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロ−イソキノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル（別名、メチレンジオキシフェニル）及び対応するジフルオ（ＣＦ_２）類似体、チアゾリル、２−オキソピリジニル、ピリジニルＮ‐オキシド、ピリミジニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラジニル、イソチアゾリル、１，２−チアジニル−１，１−ジオキシド、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジオキソインドリル（イサチン）、フタルイミド；橋頭窒素環原子及び任意に他のヘテロ原子環原子を含むヘテロアリール、例えばインドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリアジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル）；並びに完全に不飽和の環系のジヒドロ及びテトラヒドロ同族体が挙げられる。

【0059】

本明細書で使用する場合、フレーズ「任意に置換された」は、無置換（例えば、Ｈで置換されている）または置換されたことを意味する。本明細書で使用する場合、用語「置換された」は、水素原子が除去され、置換基で置き換えられていることを意味する。所与の原子での置換は結合価によって制限が生じることが理解されよう。修飾語句「任意に置換された」または「置換された」を伴わないアルキルなどの置換基（基）の接頭辞名の使用は、特定の置換基が無置換であることを意味すると理解される。しかし、修飾語句「任意に置換された」または「置換された」を伴わない「フルオロＣｙ〜Ｃｚアルキル」の使用もやはり、少なくとも１つの水素原子がフルオロで置き換えられているアルキル基を意味すると理解される。

【0060】

別段の指示がない限り、本明細書で明確に定義されていない置換基の命名は、官能基の終末部の名前をつけ、続いて結合点に対して隣接する官能基の名前をつけることによって達せられる。一般に、置換基に対する結合点は、その基の最後の用語によって示される。例えば、（ヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、アルキレンリンカーが１から６個の炭素を有し、置換基がアルキレンリンカーを介して結合している、ヘテロシクリル−アルキレン−部分を指す。

【0061】

本明細書で使用する場合、単独または他の用語と組み合わせて用いられる用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含む飽和した環状炭化水素部分を指す。例示的なシクロアルキル基としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。２つの置換基が結合してシクロアルキル基を形成する場合は、それはシクロアルキレンでもよいことが理解されよう。

【0062】

本明細書で使用する場合、単独または他の用語と組み合わせて用いられる用語「シクロアルケニルは、３〜１０個の炭素原子を含む部分的に飽和した環状炭化水素部分を指す。例示的なシクロアルケニル基は、シクロヘキセニルである。２つの置換基が結合してシクロアルケニル基を形成する場合は、それはシクロアルケニレンでもよいことが理解されよう。

【0063】

本明細書で使用する場合、単独または他の用語と組み合わせて用いられる用語「シアノ」は、炭素と窒素原子が三重結合により結合している、式−ＣＮの基を指す。

【0064】

本明細書で使用する場合、単独または他の用語と組み合わせて用いられる用語「ハロＣｙ〜Ｃｚアルキル」などは、１個のハロゲン原子から、同じでも異なっていてもよい２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するアルキル基（「ｎ」は、アルキル基の炭素原子数である）を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はフルオロ原子である。

【0065】

本明細書で使用する場合、単独または他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルコキシ」は、式−Ｏ−ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の一例は、ＯＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はフルオロ原子である。

【0066】

本明細書で使用する場合、単独または他の用語と組み合わせて用いられる用語「ヘテロシクリル」は、炭素環原子並びに窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環原子（１つより多く存在する場合は独立に選択される）を有する、３〜１０個の環原子を含む飽和環系を指す。ヘテロシクリル基が１つより多いヘテロ原子を含む場合は、ヘテロ原子は、同じでも異なっていてもよい。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式または多環式（例えば、２つの縮合環を有する）環系を含むことができる。ヘテロシクリル基は、橋頭ヘテロシクロアルキル基を含むこともできる。本明細書で使用する場合、「橋頭ヘテロシクリル基」は、少なくとも１つの橋頭ヘテロ原子（例えば窒素）を含むヘテロシクリル部分を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の環（複数可）中の炭素原子またはヘテロ原子が酸化されて、カルボニルまたはスルホニル基（または他の酸化結合）が形成され得、または窒素原子が４級化され得る。２つの置換基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成する場合は、それはヘテロシクロアルキレンでもよいことが理解されよう。

【0067】

１つまたは複数の置換基を含む上記の基のいずれかに関して、当然ながら、そうした基は、立体的に実際的でない及び／または合成的に不可能な、いかなる置換または置換パターンも含まないことが理解されよう。さらに、本明細書に記載の化合物には、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学的異性体が含まれる。

【0068】

別段定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様または均等の方法及び材料を、本明細書に記載の実施形態の実施または試験において使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾がある場合には、定義を含めて本明細書を優先する。さらに、材料、方法及び実施例は例示に過ぎず、制限を意図したものではない。

【0069】

本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかである。

【0070】

明確にするために、別々の実施形態の文脈に記載されている本開示の特定の特徴はまた、単一の実施形態中に組み合わせて提供することができると理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈に記載されている本開示の様々な特徴はまた、別々にまたは任意の適切な副次的組み合わせで提供することができる。

【0071】

したがって、説明を容易にするために、本明細書で、基が、「本明細書の任意の場所で定義された通り」（など）によって定義される場合は、その特定の基に関する定義は、最初に生じる定義及び最も広範な包括的定義並びに本明細書の任意の場所で詳述されるいかなる準包括的定義及び特定の定義も含むことも理解される。さらに、説明を容易にするために、定義「水素以外の置換基」は、その特定の可変部分について、非水素の可能性を一括して言及する。

【発明を実施するための形態】

【0072】

本開示は、式（Ｉ）を有する化合物または医薬的に許容可能なその塩、それらを含む組成物（例えば、医薬組成物）及びそれらの使用方法を特徴とする：

【化5】

Ｉ．化合物
Ａ．可変部分Ｘ
１．

【0073】

いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−である。実施形態は、以下の［ａ］〜［ｄ］に記載されている特徴の１つまたは複数を含むこともできる。
ａ．

【0074】

Ａは結合であり、及び／またはＢは結合である（いくつかの実施形態では、Ａ及びＢのそれぞれが結合である；またはＡ及びＢのうちの１つ（例えばＢ）が結合であり、Ａ及びＢの一方（例えばＡ）が結合以外、例えば、ＯもしくはＮＲ^ｆ、例えば、Ｏであり；実施形態では、Ａ及びＢのそれぞれはＳ（Ｏ）_ｍ）以外である）。

【0075】

（存在する場合）Ｒ^ａ及びＲ^ｂの各存在は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ_２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される。

【0076】

（存在する場合）Ｒ^ａ及びＲ^ｂの各存在は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される。

【0077】

（存在する場合）Ｒ^ａ及びＲ^ｂの各存在はＨである。

【0078】

以下の１つまたは複数（例えば１つ）が適用される：
任意の２つのＲ^ａは、それぞれが結合している炭素と共に、３〜６個の環原子を含む、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを一緒に形成し、ここでは、ヘテロシクリル環原子のうちの１つはＯ；Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮＲ^ｇから選択され；これらの実施形態では、Ｒ^ａの任意の残りの存在及びＲ^ｂの任意の存在は、Ｒ^ａ及びＲ^ｂに関係する上記もしくは下記の定義のいずれか１つもしくは複数に従って、それぞれ独立に定義される；または
１つのＲ^ａ及び１つのＲ^ｂは、それぞれが結合している炭素と共に、３〜６個の環原子を含むＣ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、ヘテロシクリル環原子のうちの１つはＯ；Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮＲ^ｇから選択され；これらの実施形態では、他のＲ^ａ、他のＲ^ｂ並びにＲ^ａ及びＲ^ｂの任意の他の残りの存在は、Ｒ^ａ及びＲ^ｂに関係する上記もしくは下記の定義の任意の１つもしくは複数に従って、それぞれ独立に定義される；または
任意の２つのＲ^ｂは、それぞれが結合している炭素と共に、３〜６個の環原子を含むＣ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、環原子のうちの１つはＯ；Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮＲ^ｇから選択され；これらの実施形態では、Ｒ^ａの各存在及びＲ^ｂの任意の他の残りの存在は、Ｒ^ａ及びＲ^ｂに関係する上記の定義のいずれか１つまたは複数に従って、それぞれ独立に定義される。
ｂ．

【0079】

いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＲ^ｃ＝ＣＲ^ｄである（いくつかの実施形態では、ＣＲ^ｃとＣＲ^ｄの間の二重結合はトランス配置を有する；他の実施形態では、ＣＲ^ｃとＣＲ^ｄの間の二重結合はシス配置を有する）。実施形態は、以下の特徴の１つまたは複数を含むことができる。

【0080】

ＣＲ^ｃとＣＲ^ｄの間の二重結合はトランス配置を有する。Ｒ^ｃ及びＲ^ｄのそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、ＮＨ_２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから選択される。ある実施形態では、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄのそれぞれはＨである。

【0081】

Ａは結合であり、及び／またはＢは結合である（いくつかの実施形態では、Ａ及びＢのそれぞれが結合である）。

【0082】

Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、本明細書の任意の場所で定義される通りでもよい（例えば、セクション［Ｉ］［Ａ］［１］［ａ］において上に記載したＲ^ａ及びＲ^ｂの特徴を参照されたい）。

【0083】

ａは１または２（例えば１）である。ｂは０または１（例えば０）である。

【0084】

ａは１または２、例えば１であり；ｂは０または１、例えば０である（さらなる実施形態では、Ａ及びＢのそれぞれはまた、結合である。

【0085】

ｂは０である（実施形態では、ａは１または２、例えば１であり；さらなる実施形態では、Ａ及びＢのそれぞれはまた、結合である）。

【0086】

Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^ａ）_２−である。ある実施形態では、各Ｒ^ａは水素である。他の実施形態では、各Ｒ^ａは、水素以外の置換基（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、各Ｒ^ａは同じでもよいし、異なっていてもよく、例えば同じである。例えば、各Ｒ^ａは同じＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣＨ_３でもよい。

【0087】

Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ^ａ）−である。ある実施形態では、Ｒ^ａは水素であり；他の実施形態では、Ｒ^ａは水素以外の置換基（例えば、上記の通り）である。

【0088】

Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^ａ）_２−Ｃ（Ｒ^ａ）_２である。ある実施形態では、各Ｒ^ａは水素である。他の実施形態では、各Ｒ^ａは、水素以外の置換基（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、各Ｒ^ａは同じでもよいし、異なっていてもよく、例えば同じである。例えば、各Ｒ^ａは同じＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣＨ_３でもよい。さらに他の実施形態では、Ｒ^ａの一方のジャーミナル（ｇｅｒｍｉｎａｌ）ペアでは、各Ｒ^ａは水素であり；Ｒ^ａの他方のジャーミナルペアでは、各Ｒ^ａは水素以外の置換基（例えば、上記の通り）である。

【0089】

Ｘは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（Ｒ^ａ）ＣＨ（Ｒ^ａ）である。ある種の実施形態では、各Ｒ^ａは水素であり；他の実施形態では、各Ｒ^ａは水素以外の置換基であり；さらに他の実施形態では、一方のＲ^ａは水素であり、他方は水素以外の置換基である。

【0090】

例えば、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（例えば、前述の実施形態では、二重結合はトランス配置を有してもよく；さらに、Ａ及びＢのそれぞれは結合でもよい）。ある実施形態では、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−（例えばトランス）である。
ｃ．

【0091】

いくつかの実施形態では、ＹはＯ、ＮＲ^ｅまたはＳ（Ｏ）_ｍであり；例えば、ＹはＯまたはＮＲ^ｅである。実施形態は、以下の特徴の１つまたは複数を含むことができる。

【0092】

ＹはＯである。

【0093】

ＹはＮＲ^ｅ（例えば、Ｒ^ｅはＣ１〜Ｃ６アルキルである）。

【0094】

Ａは結合であり、及び／またはＢは結合である（いくつかの実施形態では、Ａ及びＢのそれぞれが結合である）。

【0095】

Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、本明細書の任意の場所で定義される通りでもよい（例えば、セクション［Ｉ］［Ａ］［１］［ａ］において上に記載したＲ^ａ及びＲ^ｂの特徴を参照されたい）。

【0096】

ａは２または３（例えば２）であり、ｂは任意に０以外（例えば１または２）であり；実施形態では、Ａは結合であり；またはＡは結合以外、例えばＯもしくはＮＲ^ｆ、例えばＯであり；Ｂは結合である。いくつかの例を以下に提供する：ａは２または３（例えば２）であり、ｂは０であり；Ａ及びＢのそれぞれは結合である。ａは２または３（例えば２）であり、ｂは０以外（例えば１または２）であり、Ａ及びＢのそれぞれは結合である。ａは２または３（例えば２）であり、ｂは０以外（例えば２または３）であり、Ａは結合以外、例えばＯまたはＮＲ^ｆ、例えばＯであり、Ｂは結合である。

【0097】

例えば、Ｘは−Ｏ−（ＣＨ_２）_{２〜３（例えば２）}または−Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_{２〜３（例えば２）}である。
ｄ．

【0098】

いくつかの実施形態では、Ｙは結合である。実施形態は、以下の特徴の１つまたは複数を含むことができる。

【0099】

Ａは結合、ＯもしくはＮＲ^ｅであり（例えばＡは結合もしくはＯであり、例えばＡは結合である）、及び／またはＢは結合である。ある実施形態では、Ａは結合であり、Ｂは結合である。

【0100】

Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、本明細書の任意の場所で定義される通りでもよい（例えば、セクション［Ｉ］［Ａ］［１］［ａ］において上に記載したＲ^ａ及びＲ^ｂの特徴を参照されたい）。

【0101】

ｂは０である（実施形態では、ａは１、２または３であり（例えば１）でもよく、以下の１つまたは複数が適用され得る：Ａは結合であり、Ａは結合以外、例えばＯである；Ｂは結合であり、Ｒ^ａのそれぞれはＨである；例えばＡは結合であり、ａは１であり、Ｂは結合である；例えば、ＸはＣＨ_２である）。

【0102】

ｂは１、２または３である（実施形態では、ａは１、２または３でもよく、以下の１つまたは複数が適用され得る：Ａは結合であり、Ａは結合以外、例えばＯである；Ｂは結合であり、Ｒ^ａのそれぞれはＨであり、Ｒ^ｂのそれぞれはＨである）。これらの実施形態のある種のものでは、Ｘは、４原子以下のスパンを有する。
２．

【0103】

いくつかの実施形態では、Ｘは結合である。
Ｂ．可変部分Ｒ４及びＲ５

【0104】

いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素またはハロ（例えばクロロ）である。

【0105】

いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。

【0106】

いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。

【0107】

いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５のそれぞれはＨである。

【0108】

いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、Ｈ以外の置換基である。
Ｃ．可変部分Ｒ１
１．

【0109】

いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである。ある実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、フェニルまたはナフチル（例えば、フェニル）である（実施形態では、各Ｒ^ｏは、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ_２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される）。

【0110】

他の実施形態では、Ｒ１は、非芳香族環と縮合したフェニル環を含み、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換されたＣ８〜Ｃ１０アリール（例えば、任意に置換されたインダニルまたはテトラリニル）である。
２．

【0111】

いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式ヘテロアリールであり、これは、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換されおり；ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である。

【0112】

ある実施形態では、Ｒ１は、単環式ヘテロアリール、例えばピリジルである。

【0113】

他の実施形態では、Ｒ１は、二環式ヘテロアリール、例えば、インドリルなどのような完全に芳香族であるものである。

【0114】

さらに他の実施形態では、Ｒ１は、橋頭窒素環原子及び任意に他のヘテロ原子環原子を含む二環式ヘテロアリールであり、例えばインドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリアジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリルである。

【0115】

Ｒ１ヘテロアリール基の他の例としては、限定はされないが、ピラゾリル、ピロリル、２−オキソ−インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロ−イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル（別名、メチレンジオキシフェニル）及び対応するジフルオ（ＣＦ_２）類似体、チアゾリル、２−オキソピリジニル、ピリジニルＮ‐オキシド、ピリミジニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラジニル、イソチアゾリル、１，２−チアジニル−１，１−ジオキシド、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジオキソインドリル（イサチン）、フタルイミド、並びに完全に不飽和の環系のジヒドロ及びテトラヒドロ同族体が挙げられる。
３．

【0116】

いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、４〜１０個の環原子を含むヘテロシクリルであり；ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である（例えば、橋頭窒素環原子及び任意に他のヘテロ原子環原子を含む二環式ヘテロシクリル）。

【0117】

Ｒ１ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリシ゛ニル、イミダゾリニル、キヌクリジニル、イソチアゾリシ゛ニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサニル、トロパニル及び他の架橋二環式のアミン、キニクリジニルが挙げられる。
４．

【0118】

いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
５．

【0119】

いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１０（例えば、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０（例えば、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルケニルであり、これらのそれぞれは１〜３個のＲ^ｏで任意に置換されている。

【0120】

いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。

【0121】

いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。

【0122】

いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。

【0123】

いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換されたＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである。

【0124】

いくつかの実施形態では、Ｒ１は、無置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、無置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、無置換のＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである。

【0125】

Ｒ１シクロアルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，６−ジメチルシクロヘキシル、２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキシルが挙げられる。

【0126】

いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、無置換のシクロプロピルである。
Ｄ．可変部分Ｒ２及びＲ３
１．

【0127】

いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素以外の置換基（例えば、フェニル、置換フェニル、チエニル、チアゾリル及びピラゾール−ｌ−イル）であり、Ｒ３は水素である。ある実施形態では、化合物は、ＨＤＡＣ１及び／または２に対する選択性を示し得る。
２．

【0128】

いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素以外の置換基（例えばフルオロ）である。ある実施形態では、化合物は、ＨＤＡＣ３に対する選択性を示し得る。
３．

【0129】

いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素である。
Ｅ．非限定的な組み合わせ
いくつかの実施形態では、可変部分のＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ^ｏ（及びそれらの付随する下位定義）を以下に提供するように組み合わせることができる：
（ａ）
Ｘは：
（ｉ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−；
（ｉｉ）直接結合；もしくは
（ｉｉｉ）Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ^ｊ）_２−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ^ｊ）_２、ＳＯ_２−ＮＲ^ｋ、ＮＲ^ｋ−ＳＯ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｋもしくはＮＲ^ｋ−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は：
（ｉ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、５〜１０個の環原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；
（ｉｉ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ６〜Ｃ１０アリール；
（ｉｉｉ）それぞれが１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニル；
（ｉｖ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された３〜１０個の環原子を含むヘテロシクリル（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；もしくは
（ｖ）水素であり；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；−Ｎ^＊（Ｒ^ｏ’）_２（ここでは、Ｒ^ｏ’−Ｎ^＊−Ｒ^ｏ’は、５もしくは６個の環原子を有する飽和環を一緒に形成し、１もしくは２個の環原子は、任意に、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯもしくはＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；シアノ；フェニル；５〜６の環原子を含むヘテロアリール（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ’’及びＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、これらのそれぞれは、１〜３個のＲ^ｏ’’で任意に置換されている）；並びにＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４は水素もしくはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；もしくは（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；もしくは（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である；
（ｂ）
Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−であり；
Ｒ１は：
（ｉ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、５〜１０個の環原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；
（ｉｉ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ６〜Ｃ１０アリール；もしくは
（ｉｉｉ）それぞれが１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニル；
（ｉｖ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、３〜１０個の環原子を含むヘテロシクリル（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；もしくは
（ｖ）水素であり；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；−Ｎ^＊（Ｒ^ｏ’）_２（ここでは、Ｒ^ｏ’−Ｎ^＊−Ｒ^ｏ’は、５もしくは６個の環原子を有する飽和環を一緒に形成し、１もしくは２個の環原子は任意に、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯもしくはＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；シアノ；フェニル；５〜６の環原子を含むヘテロアリール（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ’’及びＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、これらのそれぞれは、１〜３個のＲ^ｏ’’で任意に置換されている）；並びにＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素もしくはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；もしくは（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；もしくは（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である；
（ｃ）
Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−であり、Ｙは結合であり；
Ｒ１は：
（ｉ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、５〜１０個の環原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；
（ｉｉ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ６〜Ｃ１０アリール；もしくは
（ｉｉｉ）それぞれが１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニル；
（ｉｖ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、３〜１０個の環原子を含むヘテロシクリル（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；もしくは
（ｖ）水素であり；
Ｒ^ｏは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素もしくはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；もしくは（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；もしくは（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である；
（ｄ）
Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−であり、Ｙは結合であり、Ｒ^ａ及びＲ^ｂの各存在は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ_２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択され；
Ｒ１は：
（ｉ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、５〜１０個の環原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；
（ｉｉ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ６〜Ｃ１０アリール；もしくは
（ｉｉｉ）それぞれが１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニル；
（ｉｖ）１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、３〜１０個の環原子を含むヘテロシクリル（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；もしくは
（ｖ）水素であり；
Ｒ^ｏは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素もしくはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；もしくは（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；もしくは（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である；
（ｅ）
Ｘは：
（ｉ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−；
（ｉｉ）直接結合；もしくは
（ｉｉｉ）Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ^ｊ）_２−Ｃ（＝Ｏ）もしくはＣ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ^ｊ）_２、ＳＯ_２−ＮＲ^ｋ、ＮＲ^ｋ−ＳＯ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｋ及びＮＲ^ｋ−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニルであり；
Ｒ^ｏは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素もしくはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；もしくは（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；もしくは（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である；
（ｆ）
Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−であり；
Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニルであり；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；−Ｎ^＊（Ｒ^ｏ’）_２（ここでは、Ｒ^ｏ’−Ｎ^＊−Ｒ^ｏ’は、５もしくは６個の環原子を有する飽和環を一緒に形成し、１もしくは２個の環原子は任意に、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯもしくはＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；シアノ；フェニル；５〜６の環原子を含むヘテロアリール（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ’’及びＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、これらのそれぞれは、１〜３個のＲ^ｏ’’で任意に置換されている）；並びにＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素もしくはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；もしくは（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；もしくは（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である；
（ｇ）
Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−であり；
Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニルであり；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；シアノ；及びＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素もしくはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；もしくは（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；もしくは（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である；
（ｈ）
Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−であり、Ｙは結合であり；
Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニルであり；
Ｒ^ｏは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素もしくはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；もしくは（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；もしくは（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である；
（ｉ）
Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−であり、Ｙは結合であり、Ｒ^ａ及びＲ^ｂの各存在は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ_２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択され；
Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニルであり；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；シアノ；及びＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素もしくはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；もしくは（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；もしくは（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である；
（ｊ）
Ｘは：
（ｉ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−；
（ｉｉ）直接結合；もしくは
（ｉｉｉ）Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ^ｊ）_２−Ｃ（＝Ｏ）もしくはＣ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ^ｊ）_２、ＳＯ_２−ＮＲ^ｋ、ＮＲ^ｋ−ＳＯ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｋ及びＮＲ^ｋ−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、５〜１０個の環原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；シアノ；及びＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素もしくはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；もしくは（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；もしくは（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である；
（ｋ）
Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−であり；
Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、５〜１０個の環原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；シアノ；及びＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素もしくはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；もしくは（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；もしくは（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である；
（ｌ）
Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−であり、Ｙは結合であり；
Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、５〜１０個の環原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；シアノ；及びＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素もしくはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；もしくは（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；もしくは（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である；
（ｍ）
Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−であり、Ｙは結合であり、Ｒ^ａ及びＲ^ｂの各存在は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ_２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択され；
Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換された、５〜１０個の環原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒ^ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；シアノ；及びＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素もしくはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；もしくは（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；もしくは（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である；
（ｎ）
Ｘは：
（ｉ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−；
（ｉｉ）直接結合；もしくは
（ｉｉｉ）Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ^ｊ）_２−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ^ｊ）_２、ＳＯ_２−ＮＲ^ｋ、ＮＲ^ｋ−ＳＯ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｋ及びＮＲ^ｋ−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；シアノ；及びＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素もしくはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；もしくは（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；もしくは（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である；
（ｏ）
Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−であり；
Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；シアノ；及びＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素もしくはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；もしくは（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；もしくは（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である；
（ｐ）
Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−であり；
Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；シアノ；及びＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素もしくはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；もしくは（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；もしくは（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である；
（ｑ）
Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−であり、Ｙは結合であり；
Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；シアノ；及びＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素もしくはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；もしくは（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；もしくは（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である；または
（ｒ）
Ｘは、−Ｙ−［Ｃ（Ｒ^ａ）_２］_ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒ^ｂ）_２］_ｂ−Ｂ−であり、Ｙは結合であり、Ｒ^ａ及びＲ^ｂの各存在は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ_２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択され；
Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
Ｒ^ｏは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２Ｎ−；シアノ；及びＳＯ_２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は水素もしくはハロであり；
Ｒ５は水素であり；
（ｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素であり；もしくは（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり；もしくは（ｉｉｉ）Ｒ２は水素以外の置換基であり、Ｒ３は水素である。

【0130】

実施形態以下の特徴のいずれか１つまたは複数を含むことができる。

【0131】

係る化合物または塩は式（Ｉａ）を有することができる：

【化6】

【0132】

化合物または塩は式（Ｉｂ）を有することができる：

【化7】

【0133】

Ａは結合でもよい。

【0134】

（存在する場合）Ｒ^ａ及びＲ^ｂの各存在は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択されてもよい。

【0135】

（存在する場合）Ｒ^ａ及びＲ^ｂの各存在は、Ｈでもよい。

【0136】

ａは１でもよい。

【0137】

ｂは０でもよい。

【0138】

ａは１でもよく、ｂは０でもよい。実施形態では、ＸはＣＨ_２でもよい。

【0139】

ｂは１、２または３である。実施形態では、ａも１でもよく；例えば、Ｘは（ＣＨ_２）_２〜４でもよい。

【0140】

Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルでもよく；例えば、Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルでもよく；例えば、Ｒ１は、１〜３個のＲ^ｏで任意に置換されたシクロプロピルでもよく；例えば、Ｒ１は、無置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルでもよく；例えば、Ｒ１は無置換のシクロプロピルでもよい。

【0141】

様々な実施形態では、化合物は式（Ｉａ）の構造を有し、−Ｘ−Ｒ_１は、ＣＨ_２フェニルであり、フェニルは、ハロ（例えばフルオロ）及びメチルから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、−ＸＲ_１はＣＨ_２ピリジルであり、ピリジルは、ハロ（例えばフルオロ）及びメチルから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、−ＸＲ_１は、ＣＨ_２シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である。ある場合には、−ＸＲ_１は、ＣＨ_２シクロプロピルである。シクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びハロの１つまたは複数で任意に置換され得る。いくつかの実施形態では、−ＸＲ_１はＣＨ_２ピラゾリルであり、ピラゾリルは、メチル及びハロ（例えばフルオロ）から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。様々な実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３はハロ（例えばフルオロ）である。様々な実施形態では、Ｒ_４は水素である。

【0142】

様々な実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）の構造を有し、−Ｘ−Ｒ_１は、ＣＨ_２フェニルであり、フェニルは、ハロ（例えばフルオロ）及びメチルから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、−ＸＲ_１はＣＨ_２ピリジルであり、ピリジルは、ハロ（例えばフルオロ）及びメチルから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、−ＸＲ_１は、ＣＨ_２シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である。ある場合には、−ＸＲ_１は、ＣＨ_２シクロプロピルである。シクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びハロの１つまたは複数で任意に置換され得る。いくつかの実施形態では、−ＸＲ_１はＣＨ_２ピラゾリルであり、ピラゾリルは、メチル及びハロ（例えばフルオロ）から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。様々な実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３はハロ（例えばフルオロ）である。様々な実施形態では、Ｒ_４は水素である。

【0143】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物または塩は、式（２ａ）の構造を有することができる：

【化8】

式中：
Ｒ１は、５〜６個の環原子を有する、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここでは、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３の基で任意に置換され；Ｒ３はＨまたはＦである。

【0144】

式（２ａ）の化合物に関する他の実施形態では、Ｒ１は、５〜６個の環原子及び１〜２個のＮ原子を有する、シクロプロピル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここでは、フェニル及びヘテロアリールは、Ｆ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜２個の基で任意に置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、フェニル、ピリジルまたはピラゾリルであり、ここでは、フェニル、ピリジル及びピラゾリル基は、Ｆ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜２個の基で任意に置換されている。

【0145】

様々な実施形態では、本明細書に開示される化合物または塩は式（２ｂ）の構造を有する：

【化9】

式中：
Ｒ１は、５〜６個の環原子を有する、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここでは、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３の基で任意に置換され；Ｒ３はＨまたはＦである。

【0146】

式（２ｂ）の化合物に関する他の実施形態では、Ｒ１は、５〜６個の環原子及び１〜２個のＮ原子を有する、シクロプロピル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここでは、フェニル及びヘテロアリールは、Ｆ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜２個の基で任意に置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、フェニル、ピリジルまたはピラゾリルであり、ここでは、フェニル、ピリジル及びピラゾリル基は、Ｆ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜２個の基で任意に置換されている。

【0147】

いくつかの実施形態では、化合物は、以下の表１に詳述されるものの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、化合物は、Ａ１〜Ａ１６及びＡ２４から選択されるものである。いくつかの実施形態では、化合物は、Ａ１〜Ａ１６から選択されるものである。いくつかの実施形態では、化合物は、Ａ６〜Ａ８、Ａ１０、Ａ１２及びＡ２４から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、Ａ６〜Ａ８、Ａ１０及びＡ１２から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、Ａ１、Ａ４〜Ａ８及びＡ１３〜Ａ１５から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、Ａ２、Ａ３、Ａ９及びＡ１０から選択される。

【0148】

【表1】

ＩＩ．化合物の形態

【0149】

本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、そのため、ラセミ化合物、ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として生じ得る。式（Ｉ）では、立体化学に関わりなく示されるが、本明細書に開示される化合物は、光学異性体、鏡像異性体及びジアステレオマー；並びにラセミの及び分解された、鏡像異性的に純粋な立体異性体；並びに立体異性体の他の混合物並びに医薬的に許容可能なそれらの塩を含む。これらの化合物の使用は、ラセミ混合物またはキラル立体異性体のどちらもカバーすることが意図される。

【0150】

本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、結合（例えば、炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、例えばアミド結合）を含むこともでき、ここでは、結合回転は、その特定の結合について制限され、例えば、環または二重結合の存在によって制限が生じる。したがって、すべてのシス／トランス及びＥ／Ｚ異性体及び回転異性体は、本明細書に明確に含まれる。

【0151】

本明細書に記載の化合物に対する互変異性体が存在し得ることも、当業者なら認識するであろう。本明細書の式において示されないとしても、すべてのそうした互変異性体が意図される。そのような化合物のすべてのそうした異性体型は、本明細書に明確に含まれる。

【0152】

当業者に既知の標準的な手法によって、光学異性体を純粋な形で得ることができ、手法としては、これらに限定されないが、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割及び不斉合成が挙げられる。例えば、それぞれが、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ１９７２）を参照されたい。本開示は、本明細書に開示されるすべての化合物（例えば、式（１）、（１ａ）、（１ｂ）、（２ａ）及び（２ｂ）の化合物）に関して、当業者に既知であって、これらに限定されないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーが含まれる標準的な分離法によって純粋な形で得ることができる、すべての可能な位置異性体及びそれらの混合物を意図したことも理解される。

【0153】

本明細書に記載の化合物は、様々な水和物及び溶媒和化合物形態の化合物も含む。

【0154】

本明細書に記載の化合物は、中間体または最終化合物に存在する原子の同位体を含むこともできる。同位体には、同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、トリチウム及びジュウテリウムが含まれる。

【0155】

本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示される化合物の医薬的に許容可能な塩も含む。本明細書で使用する場合、用語「医薬的に許容可能な塩」は、本明細書に開示される化合物に、医薬的に許容可能な酸または塩基を加えることによって形成される塩を指す。本明細書で使用する場合、フレーズ「医薬的に許容可能な」は、毒物学的見解から医薬的用途で使用するのに許容可能であり、活性成分と不利に相互作用しない物質を指す。単塩及び複塩を含めた医薬的に許容可能な塩としては、これらに限定されないが、有機酸及び無機酸、例えばこれらに限定されないが、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸及び同様に既知の許容可能な酸に由来するものが挙げられる。適切な塩のリストは、それぞれが、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５、１４１８頁；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２（１９７７）；並びに「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．及びＳｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．（編）Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２［ＩＳＢＮ３−９０６３９０−２６−８］に見出される。

【0156】

いくつかの実施形態では、化合物はプロドラッグである。本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」は、患者に投与したときに、本明細書に記載の化合物を放出する部分を指す。プロドラッグは、慣例的な操作において、または生体内において修飾が切断されて親化合物に成るように、化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグの例としては、化合物のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル基に付加された１つまたは複数の分子部分を含み、且つ患者に投与したときに、生体内で切断されて、遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル基をそれぞれ形成する、本明細書に記載のような化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本明細書に記載の化合物のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製及び使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、並びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７で論じられており、これらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ＩＩＩ．式（Ｉ）の化合物の合成

【0157】

本明細書に記載の化合物は、有機合成分野の当業者に既知の様々な方法で調製することができる。本明細書に記載の化合物は、有機合成化学の分野で既知の合成方法または当業者なら分かるその変法と共に、本明細書の以下に記載の方法を使用して合成することができる。

【0158】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の表２に示す出発材料及び適切に置換されたインダゾールを使用して調製することができる。

【0159】

【表2】

【0160】

本明細書に記載の化合物は、好都合には、実施例のセクションで概要を述べる手法に従って、市販の出発材料、文献で既知の化合物、または容易に調製される中間体から、当業者に既知の従来の合成方法及び手法を用いて、調製することができる。有機分子の調製及び官能基変換及び操作のための従来の合成方法及び手法は、関連する科学文献またはこの分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。典型的なまたは好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別段の記載がない限り、他の工程条件も使用することができることが理解されよう。最適反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、そうした条件は、慣例的な最適化法によって当業者が決定することができる。本明細書に記載の化合物の形成を最適化する目的で、提示される合成ステップの性質及び順序を変更することができることを有機合成の当業者なら認識するであろう。

【0161】

本明細書に記載の化合物を合成する際に有用な合成化学変換は当技術分野で既知であり、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９）；Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（２００７）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；並びにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）、並びにそれらのその後の版に記載されているようなものが挙げられる。化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含むことができる。保護及び脱保護の必要性並びに適切な保護基の選択は、当業者が容易に判断することができる。保護基の化学は、例えば、Ｗｕｔｓ ＰＧＭ及びＧｒｅｅｎｅ ＴＷ、２００６、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡに見出すことができ、これは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の、保護基への調節並びに形成及び切断方法は、様々な置換基を考慮して必要に応じて調整することができる。

【0162】

本明細書に記載の工程の反応は、有機合成の当業者が容易に選択することができる、適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、反応が行われる温度、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲にわたる温度において、出発材料（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性でもよい。１種の溶媒または１種より多い溶媒の混合物中で、所与の反応を行うことができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップ用の適切な溶媒を選択することができる。

【0163】

当技術分野で既知の任意の適切な方法に従って、本明細書に記載の工程をモニターすることができる。例えば、分光学的な手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば^１Ｈ及び／もしくは^１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ可視）もしくは質量分析法によって、またはクロマトグラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィーによって、生成物の形成をモニターすることができる。

【0164】

カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または再結晶化などの方法によって、本明細書に記載の化合物を反応混合物から分離することができ、さらに、精製することができる。

【0165】

実施例のセクションに記載されているものに加えて、式（Ｉ）の化合物を生成するさらなる方法があることを、当業者なら認識するであろう。
ＩＶ．使用

【0166】

本明細書に記載のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、アセチル化される標的タンパク質からのアセチル基の除去（脱アセチル化）を触媒するポリペプチドに特有の特徴を有する任意のポリペプチドでもよい。ＨＤＡＣに特有の特徴は当技術分野で既知である（例えば、Ｆｉｎｎｉｎら、１９９９、Ｎａｔｕｒｅ、４０１：１８８を参照されたい）。したがって、ＨＤＡＣは、ヌクレオソームを形成するヒストン、例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ２Ａ及びＨ２ＢのＮ末端に位置する保存されたリジン残基のε−アミノ基を脱アセチル化することによって遺伝子の転写を抑制するポリペプチドでもよい。ＨＤＡＣは、他のタンパク質、例えばｐ５３、Ｅ２Ｆ、α−チューブリン及びＭｙｏＤも脱アセチル化する（例えばＡｎｎｅｍｉｅｋｅら、２００３、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、３７０：７３７を参照されたい）。ＨＤＡＣは核に局在することもでき、あるＨＤＡＣは、核と細胞質の両方に見出すことができる。

【0167】

本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、いかなるＨＤＡＣとも相互作用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、１種または複数の他のＨＤＡＣ（例えば、クラスＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＶの１種または複数のＨＤＡＣ）と比較して、少なくとも約２倍（例えば、少なくとも約５倍、１０倍、１５倍または２０倍）大きい、１種または複数のクラスＩのＨＤＡＣ（例えばＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２またはＨＤＡＣ３）を阻害する活性を有する。

【0168】

様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３と比較して、ＨＤＡＣ１に対して選択的である。様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ３と比較して、ＨＤＡＣ２に対して選択的である。様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２と比較して、ＨＤＡＣ３に対して選択的である。様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＡＣ３と比較して、ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２に対して選択的である。様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＡＣ２と比較して、ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ３に対して選択的である。様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＡＣ１と比較して、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３に対して選択的である。

【0169】

一態様は、それを必要とする患者においてがんを治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載のＨＤＡＣ阻害剤または医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病またはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、白血病には、急性白血病及び慢性白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びヘアリーセル白血病；リンパ腫、例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンホトリピックウイルス（ｆＩＴＬＶ）と関係があるリンパ腫、例えば、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；バーキットリンパ腫；原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；多発性骨髄腫；小児期の固形腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍及び軟部組織肉腫、成人の一般的な固形腫瘍、頭頸部がん（例えば、口腔、喉頭及び食道）、生殖器−泌尿器のがん（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸）、肺がん、乳がんが含まれる。

【0170】

いくつかの実施形態では、がんは、（ａ）心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；（ｂ）肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；（ｃ）胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；（ｄ）尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；（ｅ）肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；（ｆ）骨：骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；（ｇ）神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；（ｈ）婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸（子宮頚管癌、前腫瘍性子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌）、未分類の癌腫（顆粒膜胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、腟（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫、胎児性横紋筋肉腫、卵管（癌腫）；（ｉ）血液性：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；（ｊ）皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、アンジオーマ、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；並びに（ｋ）副腎：神経芽腫状態、である。

【0171】

別の態様では、それを必要とする患者において炎症性障害を治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、急性及び慢性の炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、酸化ストレスと関係がある疾患及び細胞の過剰増殖を特徴とする疾患である。非限定例は、関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬性関節炎を含めた関節の炎症状態；炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；Ｔ細胞媒介性乾癬及び炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹を含めた乾癬；脈管炎（例えば、壊死性、皮膚性及び過敏性の脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚もしくは器官の白血球浸潤を伴うがん、脳虚血を含めた虚血傷害（例えば、それぞれが神経変性につながる可能性がある、外傷、てんかん、出血もしくは脳卒中の結果としての脳傷害）；ＨＩＶ、心不全、慢性、急性もしくは悪性の肝疾患、自己免疫性甲状腺炎；全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｒｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、肺疾患（例えばＡＲＤＳ）；急性膵炎；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アルツハイマー病；悪液質／食欲不振；喘息；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群、発熱；糖尿病（例えば、インスリン性糖尿病もしくは若年型糖尿病）；糸球体腎炎；（例えば、移植における）移植片対宿主拒絶；出血性ショック；痛覚過敏：炎症性腸疾患；多発性硬化症；ミオパシー（例えば、特に敗血症における筋タンパク質代謝）；骨関節症；骨粗鬆症；パーキンソン病；疼痛；早期分娩；乾癬；再灌流障害；サイトカイン誘発性毒性（例えば、敗血症性ショック、内毒素性ショック）；放射線療法の副作用、一時性の顎関節疾患、腫瘍転移；または挫傷、捻挫、軟骨損傷、熱傷などの外傷、整形外科手術、感染症もしくは他の疾患過程の炎症状態によって生じる炎症状態である。

【0172】

アレルギー性の疾患及び状態としては、これらに限定されないが、呼吸器アレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺臓炎、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎と関係があるＩＬＤ）；全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）薬物アレルギー、虫刺傷アレルギーなどが挙げられる。

【0173】

別の態様では、それを必要とする患者において記憶関連障害を予防または治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法が提供される。式（Ｉ）の化合物は、記憶喪失、認知症及びせん妄などの直接的認知障害；不安障害、例えば、恐怖症、パニック障害、（例えば、災害、大惨事または暴力の被害者で見られるような）心理社会的ストレス、強迫性障害、全般性不安障害及び外傷後ストレス障害；気分障害、例えば、うつ病及び双極性障害；並びに精神病性障害、例えば、統合失調症及び妄想性障害と関係がある記憶障害の患者を治療するのに使用することができる。例えば、これらに限定されないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄小脳失調症及び加齢などの神経変性疾患の顕著な特徴である記憶障害も、式（Ｉ）の化合物を使用することにより治療することができる。さらに、本明細書で開示される化合物は、薬物探索行動の抑止を通じて薬物依存症を治療するのに使用することができる。

【0174】

別の態様では、本開示は、それを必要とする患者においてヘモグロビン異常を予防または治療する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミアの患者を治療するのに使用することができる。様々な場合で、化合物は、選択的なＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２阻害剤であり、ヘモグロビン異常（例えば、鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミア）を予防または治療するのに使用される。

【0175】

さらなる態様では、本出願は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を神経学的状態の患者に投与することを含む、神経学的状態（例えば、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症、アルツハイマー病または統合失調症、双極性障害及び関連疾患）を治療する方法を特徴とする。

【0176】

別の態様では、本出願は、神経学的状態（例えば、フリードライヒ失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症もしくはアルツハイマー病）；記憶に影響を及ぼす状態もしくは疾患、がん；または炎症性障害もしくは熱帯熱マラリア原虫感染症（例えばマラリア）を治療または予防するための医薬の調製における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を特徴とする。

【0177】

さらなる態様では、本出願は、それを必要とする患者において、神経障害（例えば、フリードライヒ失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症もしくはアルツハイマー病）、記憶に影響を及ぼす状態もしくは疾患、がん、炎症性障害または熱帯熱マラリア原虫感染症（例えばマラリア）から選択される障害を治療または予防するためのキットであって、（ｉ）本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容可能なその塩；及び（ｉｉ）前記化合物を前記患者に投与する手引きを含む指示書を備えるキットを提供する。

【0178】

上記の方法のいくつかの実施形態では、方法は、神経学的状態において発現が低下している１種または複数の遺伝子（例えば、フラタキシン、ハンチンチン、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ、コアクチベーター１、α（ＰＧＣ１Ａ）、アタキシン、脆弱Ｘ精神遅滞（ＦＭＲ１）、筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ（ＤＭＰＫ）またはアンドロゲン受容体）の発現を増大させる候補化合物の活性をアッセイすることをさらに含む。いくつかの実施形態では、神経学的状態において発現が低下している１種または複数の遺伝子の発現を増大させる候補化合物の活性は、動物、例えば神経学的状態の動物モデルで測定される。

【0179】

上記の方法のいくつかの実施形態では、複数の試験化合物（例えば、少なくとも１０、２０、５０、１００、２００、５００またはｌ０００試験化合物）について、方法を繰り返す。

【0180】

別の態様では、本出願は、上記の方法のいずれかを実施すること、候補化合物を医薬組成物に製剤化すること、及び医薬組成物を神経学的状態の患者に投与することを含む、神経学的状態（例えば、フリードライヒ失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症またはアルツハイマー病）を治療する方法を特徴とする。

【0181】

ＨＤＡＣ阻害剤は、抗マラリア活性を有することが示されている（Ａｎｄｒｅｗｓら、２０００、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．、３０：７６１〜７６８；Ａｎｄｒｅｗｓら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、５２：１４５４〜６１）。ある実施形態は、それを必要とする患者において、熱帯熱マラリア原虫感染症（例えばマラリア）を治療する方法を含む。

【0182】

ＨＤＡＣ阻害剤は、ウイルス感染症などの感染症を治療するのにも有用である。例えばＨＤＡＣ阻害剤及び抗レトロウイルス薬によるＨＩＶ感染細胞の処理は、処理した細胞からウイルスを根絶することができる（Ｂｌａｚｋｏｖａ ｊら、Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０１２ Ｓｅｐ １；２０６（５）：７６５〜９；Ａｒｃｈｉｎ ＮＭら、Ｎａｔｕｒｅ ２０１２ Ｊｕｌ ２５、４８７（７４０８）：４８２〜５）。ある実施形態は、それらを必要とする対象において、ＨＩＶ感染症を治療する方法を含む。
Ｖ．医薬組成物

【0183】

ＨＤＡＣ阻害剤は、そのまま投与してもよいし、医薬組成物として製剤化してもよい。医薬組成物は、適切な量のＨＤＡＣ阻害剤を、適切な担体及び任意に他の有用な成分と組み合わせて含む。

【0184】

本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の許容可能な塩は、これらに限定されないが、以下の酸から調製されたものが挙げられる：１から４個のヒドロキシルによって任意に置換された、１から２０個の炭素原子のアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール及びアルケニルアリールモノ、ジ及びトリカルボン酸；１から４個のヒドロキシルによって任意に置換された、１から２０個の炭素原子のアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール及びアルケニルアリールモノ、ジ及びトリスルホン酸；二塩基酸及び鉱酸。例としては、塩酸；臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸；乳酸（（＋）−Ｌ−乳酸、（＋／−）−ＤＬ−乳酸を含める）；フマル酸；グルタル酸；マレイン酸；酢酸；サリチル酸；ｐ−トルエンスルホン酸；酒石酸（（＋）−Ｌ−酒石酸を含める）；クエン酸；メタンスルホン酸；ギ酸；マロン酸；コハク酸；ナフタレン−２−スルホン酸；及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。さらに、医薬的に許容可能な塩は、アミン塩、アンモニウム塩またはアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類塩、例えば、カルボン酸基のナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩として調製することができる。これらは、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩から、またはアミン化合物から形成される。

【0185】

経口投与に適する、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は、（１）それぞれが所定のＨＤＡＣ阻害剤を含む、カプセル剤、サシェ剤、錠剤またはロゼンジ剤などの個別の単位；（２）粉末剤または顆粒剤；（３）巨丸剤、舐剤またはペースト剤；（４）水性液体または非水性液体の液剤または懸濁剤；または（５）水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤の形でもよい。例えば頬側または舌下などの口内の局所投与に適した組成物としては、ロゼンジ剤が挙げられる。非経口投与に適した組成物としては、水性及び非水性の無菌の懸濁剤または注射液剤が挙げられる。直腸内投与に適した組成物は、坐剤として提供することができる。

【0186】

本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は、固体または液状の担体を使用して製剤化することができる。固体または液状の担体は、製剤の他の成分と適合性があり、かつ受容者に無害でなければならい。医薬組成物が錠剤形態である場合は、ＨＤＡＣ阻害剤は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形及び大きさに圧縮される。組成物が粉末状である場合は、担体は、微粉砕活性成分と混合された微粉砕固体である。粉末剤及び錠剤は、９９％までの活性成分を含むことができる。適切な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融解ワックス及びイオン交換樹脂が挙げられる。固体担体は、着香剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、賦形剤、滑剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩解剤として働くことができる１種または複数の物質を含むことができる。適切な担体は、カプセル化材でもよい。

【0187】

組成物が、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤または加圧組成物である場合は、液状担体を使用することができる。この場合、ＨＤＡＣ阻害剤は、医薬的に許容可能な液状担体中に溶解または懸濁される。経口的及び非経口的投与のための液状担体の適切な例としては、（１）水；（２）アルコール、例えば、一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコール及びその誘導体；並びに（３）油、例えば、ヤシ油及びラッカセイ油が挙げられる。非経口投与については、担体は、オレイン酸エチル及びイソプロピルミリステートなどの油性エステルでもよい。加圧組成物用の液状担体としては、ハロゲン化炭化水素または他の医薬的に許容可能な噴射剤がげられる。液状担体は、他の適切な医薬品添加剤、例えば可溶化剤；乳化剤；バッファー；防腐剤；甘味料；着香剤；懸濁化剤；増ちょう剤；着色剤；粘性調節剤；安定化剤；浸透圧調節剤；カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；抗酸化剤；及び静菌剤を含むことができる。他の担体としては、ロゼンジ剤を製剤化するのに使用されるもの、例えばショ糖、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン及びグリセリン、並びに坐剤を製剤化する際に使用するもの、例えばココアバターまたはポリエチレングリコールが挙げられる。

【0188】

組成物が、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与される場合は、ＨＤＡＣ阻害剤の液剤を、水中に、任意に無毒性の界面活性剤と混合して調製することができる。分散剤も、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合液中、並びに油中に調製することができる。通常の保管及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を予防するために防腐剤を含む。注射または注入に適した組成物は、無菌の注射可能もしくは注入可能な液剤または分散剤の即時調製に適合され、任意にリポソームにカプセル化された、活性成分を含む無菌の水溶液もしくは分散液または無菌の粉末を含むことができる。すべての場合において、最終的な剤形は、無菌であり、流動性であり、製造及び保管の条件下で安定的である必要がある。液状担体またはビヒクルは、上記の溶媒または液状分散媒でもよい。例えば、リポソームを形成することによって、分散剤の場合には必要とされる粒径を維持することによって、または界面活性剤を使用することによって、適切な流動性を維持することができる。微生物の活動の防止は、様々な抗菌性及び抗真菌性の薬剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、バッファーまたは塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に使用することによって、もたらされ得る。無菌の注射可能な液剤は、必要に応じて上に列挙した他の成分のいくつかと共に、必要量のＨＤＡＣ阻害剤を適切な溶媒中に組み入れ、続いて濾過滅菌することによって、調製される。無菌の注射可能な液剤を調製するための無菌の粉末剤の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥法及び凍結乾燥法であり、これらの方法により、予め無菌濾過された液剤中に存在するＨＤＡＣ阻害剤と任意の付加的な所望の成分との粉末剤が得られる。

【0189】

医薬組成物は、単位用量または複数用量の形態でもよいし、ＨＤＡＣ阻害剤の徐放または制御放出を可能にする形態でもよい。各単位用量は、錠剤、カプセル剤、またはパッケージ化された組成物、例えば、分包された粉末剤、バイアル、アンプル、充填済みシリンジもしくは液体を含むサシェなどの形でもよい。単位用量形態は、適切な数の、パッケージ形態の任意のそうした組成物でもよい。複数用量の形態での医薬組成物は、容器中に、例えば密閉されたアンプル及びバイアル中にパッケージ化することができる。この場合、使用直前に無菌の液状担体の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態でＨＤＡＣ阻害剤を保管することができる。さらに、即時用の注射液剤及び懸濁剤は、上記の種類の、無菌の粉末剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
ＶＩ．実施例

【0190】

式（Ｉ）の化合物の合成／一般的な合成スキーム

【化10】

【0191】

Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が本明細書の任意の場所に記載される通りに定義される、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の本明細書に記載の化合物は、当業者に周知の方法、例えば、これらに限定されないが、ヘックカップリング、スズキカップリング、アルキル化、アシル化（例えば、Ｊｏｕｌｅ ＪＡ及びＭｉｌｌｓ Ｋ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡを参照されたい）を使用して、任意に置換されたインダゾールカルボキシレートエステル（Ｒ_７、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、フェニル、ベンジル、アリル）とＲ_１−Ｘ−含有部分とを反応させることにより、得ることができる。置換または無置換のインダゾールカルボキシレートは、当業者に周知である方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ Ｒ．Ｈ．、Ｂｅｈｒ Ｌ．Ｃ．、Ｆｕｓｃｏ Ｒ．、Ｊａｒｂｏｅ Ｃ．Ｈ．、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｙｒａｚｏｌｅｓ，Ｐｙｒａｚｏｌｉｎｅｓ，Ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｅｓ，Ｉｎｄａｚｏｌｅｓ ａｎｄ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｒｉｎｇｓ、第２２巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡに概説されている方法によって調製することができる。あるいは、インダゾール環が構築される場合、Ｒ_１−Ｘ置換を導入することができる。（Ｒ_７に適している方法、例えば、これらに限定されないが、鹸化、水素添加、酸加水分解を使用して）エステルＣＯＯＲ_７を脱保護してから、置換または無置換のＮ−（ｏ−アミノフェニル）アミドを、アクリル酸と、保護されたまたは保護されていない、置換または無置換のｏ−フェニレンジアミンとのアミド形成反応により調製し、ここでは、Ｐは、Ｗｕｔｓ ＰＧＭ及びＧｒｅｅｎｅ ＴＷ、２００６、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡ．で定義されるような保護基である。あるいは、インダゾールエステルを脱保護して、保護されたまたは保護されていない、置換されたまたは無置換のｏ−フェニレンジアミンと反応させることができるカルボン酸を作出することができる。次いで、上記のような当業者に周知の方法を使用して、この中間体アミドをＲ_１−Ｘ部分を渡す試薬と反応させることができる。本明細書に開示される化合物は、当業者に周知な方法であり、例えば、Ｗｕｔｓ ＰＧＭ及びＧｒｅｅｎｅ ＴＷ、２００６、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡに記載されている方法を使用して、必要に応じて脱保護してから、得ることができる。
実施例１：Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（カルボアミド）、Ａ４の合成

【化11】

【0192】

メチルインダゾール−５−カルボキシレート：亜硝酸イソアミル（２６．８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を、メチル４−アミノ−３−メチル安息香酸（３．４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の酢酸（ＡｃＯＨ、（２０ｍＬ）混合物に加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで８０℃で５時間攪拌した。これを濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：１から２：１）によって精製して、純粋なメチル１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレートを得た。

【0193】

メチル１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート：メチル１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（６９４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、３−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（３．９４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ、ＳＯＣｌ_２を用いてアルコールから調製した）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３．８５ｇ）を室温で加えた。６５℃で３時間攪拌した後、この反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。この混合物（小規模反応と組み合わせられる）をＨ_２Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄した。次いで、これをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ７：１から０：１）によって精製して、位置異性体生成物のメチル１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（４２２ｍｇ）及びメチル２−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２３０ｍｇ）を得て、前者は本合成プロトコールの先に進ませ、後者を使用して、位置異性体のＮ−（２−アミノフェニル）−２−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（カルボアミド）Ａ１４を形成した。

【0194】

１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸：ＮａＯＨ（３Ｎ、２ｍＬ）水溶液を、メチル１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（４２２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）溶液に室温で加え、この混合物を一晩攪拌した。減圧下で有機溶媒を除去した後、得られた水性相をｐＨ＝２〜３に酸性化した。固体を濾過によって採集し、乾燥させて、メチル１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（３２８ｍｇ）を得た。

【0195】

ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド）フェニル）カルバミン酸：ＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、１．５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２６ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）カルバミン酸（８１ｍｇ、１．２ｅｑ）を、上記のように調製した酸（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に０℃で加えた。この混合物を温め、１６時間攪拌した。これを塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄した。次いで、これをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物のｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド）フェニル）カルバミン酸（１３０ｍｇ）を得た。

【0196】

Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（カルボアミド）、Ａ４：ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１ｍＬ）を入れたジオキサン（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）で、０℃で２時間、続いて室温で一晩インキュベートすることによって、Ｂｏｃ保護物質（１３０ｍｇ）を脱保護した。次いで、この混合物を濃縮し、ＨＣｌ塩が沈殿した。これを濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで洗浄して、Ａ４をＨＣｌ塩として得た（１０６ｍｇ）。ＨＰＬＣ／ＵＶ：純度＞９７％。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２ （Ｍ＋Ｈ）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ：８．７２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６３（ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ． Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６−７．４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）。
ＨＤＡＣ酵素の阻害

【0197】

試験化合物がＨＤＡＣの酵素活性を阻害する能力を判定するために、ＨＤＡＣ活性阻害アッセイを以下のように実施した。ＨＤＡＣ阻害剤の段階希釈を、９６ウェルアッセイプレート（Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃０７−２００−３０９）において、ＨＤＡＣアッセイバッファー（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、ｐＨ８）で調製し、１２５μｇ／ｍｌのＢＳＡ及びそれぞれ１．２５、１．３２、及び０．１６７μｇ／ｍＬの濃度の精製されたＨＤＡＣ１（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、＃５００５１）、ＨＤＡＣ２（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、＃５００５３）またはＨＤＡＣ３／ＮｃｏＲ２（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、＃５０００３）の存在下で、室温で２時間プレインキュベートした。プレインキュベーションに続いて、Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ（商標）基質（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ、ＢＭＬ−ＫＩ１０４−００５０）を、１０μＭの終濃度に成るように加え、プレートをさらに３０分間室温でインキュベートした。トリコスタチンＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、＃Ｔ８５５２、終濃度：１００ｎＭ）を加えることにより酵素反応を止め、トリプシン（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｓｏｌｏｎ、ＯＨ、＃０２１０１１７９）を、１００μｇ／ｍＬの終濃度に達するように加えた。１５分間室温でインキュベートした後、３６５ｎｍでの励起及び４６０ｎｍでの放出でＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ２蛍光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、蛍光を記録した。Ｗｉｎｄｏｗｓ用のＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のシグモイド用量応答（可変スロープ）式を使用することによって、ＩＣ５０値を計算した。ＨＤＡＣ活性阻害アッセイにおける選択した化合物の結果を表５に示す（ＩＣ_５０範囲：ＩＡ＞２０μＭ、Ａ＜１μＭ、１＜Ｂ＜５μＭ、５＜Ｃ＜１０μＭ、１０＜Ｄ＜２０μＭ、ＮＤ：未決定）。
酸安定性の判定

【0198】

１０ｍＭ ＤＭＳＯのストック溶液を０．０１ＭのＨＣｌの脱イオン水溶液中に希釈することにより、試験化合物の１００μＭ溶液を調製した。混合後直ぐに、一定分量（１００μＬ）を試料採取し、ＨＰＬＣ／ＵＶによって分析した。化合物ピーク下面積を決定し、ゼロ時基準点として使用した。残りの酸試料を５０℃でインキュベートし、２、４及び２４時間のインキュベーション後に、試料を採取した。数回、２４時間ではなく３０時間で試料を採取した。同じＨＰＬＣ／ＵＶ法によってこれらを分析し、試験化合物に対応するピークの面積を測定した。次いで、所与の時点での残存パーセントを、インキュベーション後のピーク下面積対ゼロ時のピーク下面積の比の１００倍として計算した。３０時間時点を記録した場合は、２４時間での残存パーセントは、単分子過程、すなわち単一指数減衰を仮定する時間曲線に対して残存パーセントを補間することによって得た。２４時間のインキュベーション後の残存パーセントを以下の表５に示し、ここでは、Ａは６０％超に相当し、Ｂは４０から６０％の間であり、Ｃは２０から４０％をカバーし、Ｄは２０％未満を意味する。
脳透過性研究

【0199】

試験化合物を３０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．５、５％ＤＭＳＯ中に、０．５ｍｇ／ｍｌまたは５ｍｇ／ｍｌのいずれかで調製した。ｓ．ｃ．で５ｍｇ／ｋｇもしくは５０ｍｇ／ｋｇまたはｉ．ｖ．で５ｍｇ／ｋｇをＣ５７／ＢＬ６／Ｊマウスに投与した。投与前、投与後５、１５、３０分、１、２及び４時間で動物を安楽死させ、血漿及び脳を得た。時点あたりの用量につき３匹の動物を使用した。血漿及び脳中の化合物のレベルを標準的なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって決定した。脳／血漿比（ＢＰＲ）をＣ_ｍａｘ（脳）／Ｃ_ｍａｘ（血漿）の比として計算した。結果を表５に示し、ここでは、ＩＡは０．１未満のＢＰＲに相当し、Ｄは０．１から０．２の間であり、Ｃは０．２から０．５であり、Ｂは０．５から１を含み、Ａは１より大きい。
細胞内での脱アセチル化酵素阻害アッセイ（ＤＡＣアッセイ）

【0200】

ＧＭ１５８５０（リンパ芽球様細胞系統）細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１０％ｖ／ｖのウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％ｖ／ｖのペニシリン／ストレプトマイシン及び１％ｖ／ｖのＬ−グルタミンを含む９０μＬのＲＰＭＩ１６４０培地中に、適切な密度（１００，０００細胞／ウェル）で播種した。化合物の希釈物を１００％ＤＭＳＯ中に作製し、続いて、２％ＤＭＳＯを含む培地中に並行希釈した。１０μｌの化合物希釈物を、所望の濃度を得るように細胞に加えた。各ウェルのＤＭＳＯの終濃度は０．２％であった。細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２で４時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を遠心分離して沈ませ、上清を除去した。細胞ペレットを１００μＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、次いで、４５μＬの溶解バッファー（ＰＨ８．０のＨＤＡＣアッセイバッファー（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２）＋１％ｖ／ｖのＩｇｅｐａｌ ＣＡ−６３０）で溶解した。反応を開始するために、ＨＤＡＣの基質のＫＩ−１０４（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ、ＮＹ）を、５０μＭの終濃度に成るように加えた。３０分インキュベーションした後に、５０μＬのディベロッパー（６ｍｇ／ｍＬトリプシンのＨＤＡＣアッセイバッファー溶液）を加えることにより反応を止めた。反応を３０分間室温で進行させ、励起及び放出がそれぞれ３６０ｎｍ及び４７０ｎｍである蛍光光度計（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ２、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、蛍光シグナルを検出した。データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）の可変スロープを伴うシグモイド用量応答式に適合させて、ＩＣ５０を決定した。曲線の最下部及び最上部を、それぞれ、細胞を有さない及び細胞を有するが化合物を有さない対照のウェルの平均蛍光応答に合わせた。ＩＣ５０を表５に報告し、ここでは、Ａは１μＭ未満のＩＣ５０を表し、Ｂは１から５μＭの間を表し、Ｃは５から１０μＭを表し、Ｄは１０から２０μＭを表し、ＩＡは２０μＭを超えるＩＣ５０を表す。
フラタキシン（ＦＸＮ）ｍＲＮＡの発現に対するＨＤＡＣ阻害剤の効果

【0201】

フリードライヒ運動失調症患者ドナーから、抗凝血性のＥＤＴＡを含むチューブに血液を採集する。Ｒｅｐｌｉｇｅｎによって行われた少数の改変を含めて、製造者の指示書に従い、リンパ球分離培地（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｓｏｌｏｎ、ＯＨ）を使用して、初代リンパ球を単離する。リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）での最終的な洗浄の後、細胞を６ウェル細胞培養プレート中の細胞増殖培地に分配する。試験ＨＤＡＣ阻害剤化合物を用量漸増的様式（通常、１から１０μＭの濃度範囲）で細胞に加え、無処理の対照として０．１％ＤＭＳＯを１ウェルの細胞に加える。ＣＯ_２インキュベーター中で細胞を３７℃で４８時間インキュベートし；Ｃｏｕｎｔｅｓｓ自動細胞カウンター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用して細胞を数える。すべての処理条件に対して同数の細胞を遠心分離によってペレット化し、細胞溶解バッファーに再懸濁する。任意のカラム上でのＤＮＡｓｅ消化ステップを含めて、製造者の指示書に従って、ＲＮｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を使用して、約１ｘ１０^６の初代リンパ球から全ＲＮＡを単離する。この単離は、手動で、または単離法の大部分を自動化する器具であるＱＩＡｃｕｂｅ（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を使用して実施する。ＲＮＡの収率及び濃度をＮａｎｏｄｒｏｐ分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して決定し、そのＲＮＡ濃度に応じて２つのプロトコールのうちの１つを使用して、フラタキシン（ＦＸＮ）の転写産物レベルを測定する。少なくとも１５ｎｇ／μＬのＲＮＡを含む試料については、ＴａｑＭａｎ（登録商標）プローブ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を基にしたｑＲＴ−ＰＣＲ法を使用し、一方１５ｎｇ／μＬ未満のＲＮＡを含む試料については、ＳＹＢＲ ＧｒｅｅｎのｑＲＴ−ＰＣＲ法を使用する。ＴａｑＭａｎ（登録商標）プローブを基にした方法では、ＦＸＮ及びＧＡＰＤＨに対する特異的なプライマー／プローブペアを、各反応で多重化する。ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ法では、ＦＸＮ及びＧＡＰＤＨを、別々の反応で増幅する。両方の方法で、単一の、連続的な反応でのｃＤＮＡ合成及びＰＣＲ増幅に必要であるすべての構成成分を含むワンステップｑＲＴ−ＰＣＲマスターミックスを使用して、各ＲＮＡ試料を３連（好ましい）または２連（最低限）で解析する。サイクルが完了してから、ＭｘＰｒｏソフトウェア（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を使用して、採集したデータを解析し、対照試料と比較してＦＸＮ ｍＲＮＡの相対量を決定する。アルゴリズムが各ウェル及び各色素について適切なベースラインサイクルを自動的に選択する適合ベースライン法を使用して、ベースラインを補正する。増幅に基づく閾値を設定し、対応する閾値サイクル、すなわちＣｔを得て、標的濃度を計算する。各反復系列についての各標的遺伝子（ＦＸＮ及びＧＡＰＤＨ）のＣｔ値を平均化する。試料中のＦＸＮ（またはＧＡＰＤＨ）の量を校正物質に対する相対量として決定し、ここでは、校正物質試料は１という任意の量が割り当てられる。以下の式を使用する：校正物質に対する相対量＝２^−ΔＣｔ（式中、ΔＣｔ＝（Ｃｔ＿遺伝子）未知−（Ｃｔ＿遺伝子）校正物質である）であり、遺伝子はＦＸＮまたはＧＡＰＤＨのいずれかであり、校正物質はＤＭＳＯ対照試料であり、未知はＨＤＡＣｉ処理試料である。ＦＸＮの相対量を、細胞数及びＲＮＡ投入量に対して標準化する。データを以下の表５に報告し、ここでは、ＦＸＮ ｍＲＮＡの２倍増に必要とされる濃度を、５μＭ未満の場合はＡとして、５から１０μＭの間の場合はＢとして、１０μＭを越える場合はＣとして報告する。
肝細胞のプロトコール

【0202】

肝細胞でのＲＧＦＰ化合物の安定性及び代謝を評価すること及び代謝産物を定量化すること。本アッセイは、ヒト、サル、イヌ及びラットの肝細胞と共にインキュベーションした後に、親薬物の消失または代謝産物の出現のいずれかをＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用してモニターすることによって、ＲＧＦＰ化合物の代謝を調べるように設計した。結果を表５に示す（（肝細胞中の残存％：ＩＡ＜１０％、５０％＜Ａ、５０％＞Ｂ＞３０％、３０％＞Ｃ＞１０％、ＮＤ：未決定）。
機器

【0203】

機器：Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ；アイスバッカー、タイマー；９６ウェルプレート；Ｆａｌｃｏｎ、カタログ＃３５３０７２；９６ウェルプレート振盪機；様々なピペット：１０μＬ、２０μＬ、２００μＬ及び１０００μＬ；試験チューブ：カタログ＃ＶＷＲ４７７２９−５７２、１３×１００ｍｍ

【0204】

【表3】

【0205】

手法：ウォーターバスヒーターを３７℃に作動させる。ＫＨＢバッファーを取り出し、使用前にそれが室温であることを確認する。ＤＭＳＯストック中に２．５ｍＭ濃度のＲＧＦＰ化合物を調製する。１０μＬの上記のＤＭＳＯストックを２４９０μＬのＫＨＢバッファーに加える；ＲＧＦＰ化合物の終濃度は１０μＭである。無菌の５０ｍｌのコニカルチューブ中で、４５ｍｌのＩｎＶｉｔｒｏ ＨＴ培地を３７℃に予熱する。４５ｍＬのＩｎＶｉｔｒｏ ＨＴ培地あたり、１．０ｍＬのＴｏｒｐｅｄｏ抗生物質混合物を加える。抗生物質混合物を含む温かい１３ｍＬのＨＴ培地を１５ｍＬのコニカルチューブに移す。液体窒素（液相）から肝細胞のバイアルを慎重に取り出す。直ちに、そのバイアルを３７℃のウォーターバスに浸す。氷が完全に融けるまで穏やかに振盪する。必要以上に長く細胞を３７℃のウォーターバスに維持しない。直ちに、バイアルの内容物を予熱した抗生物質を含む１３ｍｌのＩｎＶｉｔｒｏ ＨＴ培地に移す。確実に完全に移すために、肝細胞を移したばかりのＨＴ培地でバイアルをすすぐ。この細胞懸濁液を６００ＲＰＭで５分間室温で遠心分離する。上清を、１回の動作で流す（部分的に流さない、及び遠心チューブを再度反転しない）か、または真空ポンプを使用して吸引するかのいずれかによって捨てる。１．０ｍＬのＫＨＢ（室温）バッファーを肝細胞ペレットのチューブに加える。遠心チューブを穏やかに旋回させて細胞ペレットをほぐす。１００μＬの上記の溶液を異なるチューブに移し、細胞を数えるために９００μＬのＫＨＢバッファーを加える。トリパンブルー排除法を使用して、全細胞数及び生細胞数を決定する。細胞数が得られれば、その数に１０を掛ける（希釈係数に起因する）。最終的な数が２００万細胞／ｍＬに成るように、必要とされるＫＨＢバッファー量を肝細胞を含むチューブに加える。５０μＬの２００万細胞／ｍｌを９６ウェルプレートに分注し、次いで、ＤＭＳＯストック５０μＬを各ウェルに加える（その結果、各ウェルにおいて、ＲＧＦＰ化合物の濃度は５μＭであり、細胞数は１０００００である）。５％ＣＯ_２での３７℃インキュベーター中の振盪機にこのプレートを設置する。各時点について別々のプレートが得策である（時点：０時間、１時間、２時間及び６時間）。各時点後に、１００μＬのクエンチング溶液を加える。クエンチング溶液は、ＲＧＦＰ５３１（１０μＭ）内部標準、０．１％ギ酸及びフェニルグリオキサール（ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｏｘｏｌ）（４００μＭ）を含むアセトニトリル溶液である。ギ酸及びフェニルグリオキサールは、前述のＯＰＤの特定及び定量化に使用する。上下に数回ピペッティングして、確実に反応を完全に止める。すべての溶液を１．５ｍｌチューブに移し、十分にボルテックスし、１４０００ＲＰＭで５分間４℃で遠心分離して、細胞のデブリを沈殿させる。１５０μＬの上清をバイアルに移して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって解析する。

【0206】

ＯＰＤを含めたＲＧＦＰ化合物及び代謝産物に関するＬＣ−ＭＳ／ＭＳのパラメーター：ＡＰＩ２０００ＱＴｒａｐ用のＬＣ−ＭＳ／ＭＳのパラメーター：システム：ＨＰＬＣ１１００；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、５μＭ ４．６ｘ５０ｍＭ；カラム温度：周囲温度；ＭＳ：ＡＰＩ２０００ＱＴｒａｐ（ＭＩモード）；移動相Ａ：０．０５％ギ酸を含むＨＰＬＣ水；移動相Ｂ：０．０５％ギ酸を含むアセトニトリル。表４は、化合物Ａ１１に関する例示的なＨＰＬＣ法を示し、これは、本明細書で開示される他の化合物用に改変することができる。

【0207】

【表4】

【0208】

【表5】

参考文献
１）２０１２．ｏ−Ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ［ＭＡＫ Ｖａｌｕｅ Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，１９９９］．Ｔｈｅ ＭＡＫ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ．２１６−２３５．
２）Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｈａｚａｒｄｏｕｓ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｂｙ Ｐｒａｄｙｏｔ Ｐａｔｎａｉｋ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｇ ２５７−２５８．
３）Ｗｅｉｓｂｕｒｇｅｒ ＥＫ，Ｒｕｓｓｆｉｅｌｄ ＡＢ，Ｈｏｍｂｕｒｇｅｒ Ｆ，Ｗｅｉｓｂｕｒｇｅｒ ＪＨ，Ｂｏｇｅｒ Ｅ，Ｖａｎ Ｄｏｎｇｅｎ ＣＧ，Ｃｈｕ ＫＣ（１９７８） Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｔｗｅｎｔｙ−ｏｎｅ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ａｒｏｍａｔｉｃ ａｍｉｎｅｓ ｏｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｒ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ．Ｊ Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｐａｔｈｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ２：３２５−３５６．
４）Ｓｏｎｔａｇ ＪＭ（１９８１） Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−ｂｅｎｚｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｓ （ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｓ） ｉｎ ｒａｔｓ ａｎｄ ｍｉｃｅ．Ｊ Ｎａｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ６６：５９１−６０１．
５）Ｂｉｏａｓｓａｙ ｏｆ ４−Ｃｈｌｏｒｏ−ｏ−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ ｆｏｒ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｃａｒｉｃｏｇｅｎｅｉｃｔｙ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＣＡＲＣＩＮＯＧＥＮＥＳＩＳ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎｏ．６３，１９７８．
６）Ｓａｒｕｔａ Ｎ，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｓ，Ｍａｔｓｕｏｋａ Ｔ（１９６２）Ｓａｒｃｏｍａ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｕｂｄｅｒｍａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｐｈｅｎｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ ａｎｄ ｍｅｔａｐｈｅｎｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ．Ｋｙｕｓｈｕ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ，１３：１７５−１７９．

【0209】

本明細書においていくつかの実施形態を記載してきた。それにもかかわらず、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなしに様々な改変を行うことができることを理解されたい。したがって、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。