特許 6505013 スルファモイル−アリールアミド及びＢ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6505013

(24)【登録日】2019年4月5日

(45)【発行日】2019年4月24日

(54)【発明の名称】スルファモイル−アリールアミド及びＢ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/82 20060101AFI20190415BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20190415BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20190415BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20190415BHJP

   C07D 213/81 20060101ALI20190415BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/82CSP

   A61K45/00

   A61P31/20

   A61K31/44

   C07D213/81

【請求項の数】13

【全頁数】172

(21)【出願番号】特願2015-529005(P2015-529005)

(86)(22)【出願日】2013年8月28日

(65)【公表番号】特表2015-531773(P2015-531773A)

(43)【公表日】2015年11月5日

(86)【国際出願番号】EP2013067821

(87)【国際公開番号】WO2014033170

(87)【国際公開日】20140306

【審査請求日】2016年8月25日

(31)【優先権主張番号】12182076.5

(32)【優先日】2012年8月28日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】12185055.6

(32)【優先日】2012年9月19日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】12190837.0

(32)【優先日】2012年10月31日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】13157230.7

(32)【優先日】2013年2月28日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】13169574.4

(32)【優先日】2013年5月28日

(33)【優先権主張国】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】510020022

【氏名又は名称】ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ファンダイク，コーエン

(72)【発明者】

【氏名】ラスト，シュテファン ジュリアン

(72)【発明者】

【氏名】ロンボウツ，ヘルト

(72)【発明者】

【氏名】ヴェルシュレン，ウィム ガストン

(72)【発明者】

【氏名】ラボイソン，ピエール ジーン−マリー ベルナルド

【審査官】 村守 宏文

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／１２３１３９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／００１６３１０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１３１０６５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／０２５９０４４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５１３２５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３５１７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００５／０２３９８３３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００５／０２２１２７２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／０１８２１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 中国特許出願公開第１０２２０６１７２（ＣＮ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／０９６７４４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／００６３９４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／１３０７０３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１５−５３３７８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Bioorg. Med. Chem. Lett.，２０１１年，Vol.21，pp.3329-3334

【文献】 Bioorg. Med. Chem. Lett.，２００７年，Vol.17，pp.272-277

【文献】 Bioorg. Med. Chem. Lett.，２００８年，Vol.18，pp.1725-1729

【文献】 Bioorg. Med. Chem. Lett.，２０１１年，Vol.21，pp.1227-1231

【文献】 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，２００５年，Vol.102, No.3，pp.892-897

【文献】 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，２００８年，Vol.105, No.41，pp.15848-15853

【文献】 Canadian Journal of Chemistry，１９６９年，Vol.47，pp.1543-1546

【文献】 Bioorg. Med. Chem. Lett.，２００９年，Vol.19，pp.27-30

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉａ）

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型
（式中、
Ｂは、単環６員芳香環を表し、これは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、このような６員芳香環は、任意選択で、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ_１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルを表し；
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｒ_５、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_５、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、又は、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和炭素環式環を表し、このような３〜７員飽和炭素環式環又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
あるいは、Ｒ_１、Ｒ_２は、それらが結合している窒素と一緒に、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］部分又は５〜７員飽和炭素環式環を形成し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の別のヘテロ原子を含み、このような５〜７員飽和炭素環式環は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ_４は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和炭素環式環から独立に選択され；
Ｒ_５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、又は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和炭素環式環を表し、このような３〜７員飽和炭素環式環は、任意選択で、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている）、
又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【請求項2】

Ｒ_２が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和炭素環式環を表し、このような３〜７員飽和炭素環式環は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
あるいは、Ｒ_１、Ｒ_２は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７員飽和炭素環式環を形成し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の別のヘテロ原子を含み、このような５〜７員飽和炭素環式環は、任意選択で、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【請求項3】

Ｒ_２が、炭素と、１個又は複数の酸素原子とを含む４〜７員飽和炭素環式環を表し、このような４〜７員飽和炭素環式環は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている、請求項１又は２に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【請求項4】

Ｂが、単環６員芳香環を表し、これは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、このような６員芳香環は、任意選択で、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【請求項5】

Ｒ_２が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｒ_６、又は、炭素原子と、Ｏ又はＳからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子からなる４〜７員飽和炭素環式環を表し、このような４〜７員飽和炭素環式環は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ_４が、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和炭素環式環から独立に選択され；
Ｒ_６が、Ｏ又はＳからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含む４〜７員飽和炭素環式環を表し、このような４〜７員飽和炭素環式環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている、請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【請求項6】

少なくとも１つのＲ_４が、フルオロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル又はシクロプロピルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【請求項7】

パラ位置にある１つのＲ_４が、フルオロを表し、メタ位置にある他の１つのＲ_４が、メチルを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【請求項8】

ハロゲンが、フルオロ及びクロロの中から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【請求項9】

Ｒ_１、Ｒ_２が、それらが結合している窒素と一緒に、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］部分又は５〜７員飽和炭素環式環を形成し、これは、任意選択で、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の別のヘテロ原子を含み、このような５〜７員飽和炭素環式環は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【請求項10】

哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又は治療での使用を目的とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【請求項11】

請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【請求項12】

（ａ）請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物と、
（ｂ）別のＨＢＶ阻害薬
とを、ＨＢＶ感染の治療に際して同時、個別若しくは逐次使用するための併用製剤として含む製品。

【請求項13】

哺乳動物におけるＨＢＶ感染を予防又は治療するための請求項１１に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ヘパドナウイルス（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ）科のエンベロープウイルスで、部分的二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）ウイルス（ヘパドナウイルス（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ））である。そのゲノムは、４つの重複するリーディングフレーム：プレコア／コア遺伝子；ポリメラーゼ遺伝子；３つのエンベロープタンパク質をコードするＬ、Ｍ及びＳ遺伝子；並びにＸ遺伝子を含む。

【0002】

感染すると、部分的二本鎖ＤＮＡゲノム（弛緩型環状ＤＮＡ；ｒｃＤＮＡ）は、宿主細胞の核内で共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換され、ウイルスｍＲＮＡが転写される。いったんキャプシドが形成されたら、コアタンパク質及びＰｏｌもコードするプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）が、逆転写のための鋳型の役割を果たし、ヌクレオキャプシド内で部分的ｄｓＤＮＡゲノム（ｒｃＤＮＡ）を再生する。

【0003】

ＨＢＶは、アジア及びアフリカの一部で伝染病を引き起こしており、中国において流行している。ＨＢＶは、世界中で２０億人に感染し、そのうち約３億５千万人が、慢性感染を発症している。このウイルスは、Ｂ型肝炎の原因であり、慢性感染は、硬変及び肝細胞癌の発症の極めて高いリスクと相関している。

【0004】

Ｂ型肝炎の伝播は、感染血液又は体液にさらされることによって起こるが、ウイルスのＤＮＡは、血清中に高力価のＤＮＡを有する慢性保菌者の唾液、涙、及び尿中に検出されている。

【0005】

有効で、しかも耐用性が良好なワクチンは存在するが、直接治療の選択肢は、現在のところインターフェロンと、次の抗ウイルス薬：テノフォビル、ラミブジン、アデフォビル、エンテカビル及びテレビブジンに限定されている。

【0006】

さらに、ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）が、組織培養物及び動物モデルにおいてＨＢＶ阻害剤の１クラスとして同定された（Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．５４：６９−７８）。

【0007】

２０１３年１月１０日に公開された国際公開第２０１３／００６３９４号パンフレット、及び２０１３年７月２７日に公開された国際公開第２０１３／０９６７４４号パンフレットは、ＨＢＶに対して活性のスルファモイル−アリールアミドのサブクラスに関する。

【0008】

ＨＢＶ直接抗ウイルス薬が直面し得る問題としては、毒性、突然変異誘発性、選択性の乏しさ、低い有効性、低い生物学的利用能及び合成の難しさが挙げられる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

これら問題点の少なくとも１つを解消することができる、又は効力の増大若しくは安全性ウィンドウの拡充などのさらなる利点を有する別のＨＢＶ阻害薬が求められる。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明は、式（Ｉ）

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物に関し、
式中、
Ｂは、単環５〜６員芳香環を表し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、このような５〜６員芳香環は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ_１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルを表し；
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_５、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、任意選択でＯＨにより置換されたジヒドロ−インデニル若しくはテトラヒドロナフタレニル部分、又は、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｒ_５、又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルは、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
あるいは、Ｒ_１及びＲ_２は、それらが結合している窒素と一緒に、６〜１０員二重環若しくは架橋環又は５〜７員飽和環を形成し、このような二重環、架橋環又は飽和環部分は、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の別のヘテロ原子を含み、このような５〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ_４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＨＣ≡Ｃ、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択され、このようなＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、任意選択で、ＯＨにより置換されており；
Ｒ_５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、フェニル、ピリジル、又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。

【0011】

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。

【0012】

本発明はまた、薬剤、好ましくは哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又は治療に用いるための式（Ｉ）の化合物にも関する。

【0013】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、別のＨＢＶ阻害薬との併用に関する。

【0014】

定義
基又は基の一部としての「Ｃ_１〜３アルキル」又は「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル」という用語は、式：Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１のヒドロカルボニルラジカルを指し、式中、ｎは、１〜３の数である。Ｃ_１〜３アルキルが、別のラジカルと結合している場合、これは、式：Ｃ_ｎＨ_２ｎを指す。Ｃ_１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子、より好ましくは、１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ_１〜３アルキルとしては、１〜３個の炭素原子を含む、全ての直鎖、又は分岐鎖アルキル基が挙げられ、従って、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルなどを含む。

【0015】

基又は基の一部としてのＣ_１〜４アルキルは、Ｃ_１〜３アルキル及びブチルなどについて定義される基と同様に、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを定義する。

【0016】

基又は基の一部としてのＣ_１〜６アルキルは、Ｃ_１〜４アルキル及びフェニル、ヘキシル、２−メチルブチルなどについて定義される基と同様に、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを定義する。

【0017】

基又は基の一部としてのＣ_１〜４アルケニルは、いずれかの可能な位置に少なくとも１つの二重結合を含み、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを定義する。このようなアルケニルの例として、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルがある。基又は基の一部としてのＣ_１〜６アルケニルは、少なくとも１つの二重結合を含み、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを定義する。

【0018】

基又は基の一部としての「Ｃ_１〜３アルキルオキシ」という用語は、式：ＯＲ^ｃを有するラジカルを指し、式中、Ｒ^ｃは、Ｃ_１〜３アルキルである。好適なＣ_１〜３アルキルオキシの非限定的例としては、メチルオキシ（また、メトキシ）、エチルオキシ（また、エトキシ）、プロピルオキシ及びイソプロピルオキシが挙げられる。

【0019】

オキソ、Ｃ（＝Ｏ）、又はカルボニルという用語は、酸素原子に二重結合した炭素原子から構成される基を指す。

【0020】

本明細書で用いる場合、「３〜７員飽和環」という用語は、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルの総称である。

【0021】

このような飽和環は、少なくとも１個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから選択されるヘテロ原子により置換されるように、任意選択で１個又は複数のヘテロ原子を含む。例としては、オキセタン、アセチジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル及びピロリジニルが挙げられる。３又は４個の炭素原子と１個の酸素原子を含む飽和環状炭化水素が好ましい。例としては、オキセタン及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。

【0022】

本明細書で用いる場合、単環５〜６員芳香環（「アリール」）という用語は、５又は６個の炭素原子を含む芳香族環状炭化水素を意味する。アリールの好ましい例は、フェニルである。

【0023】

このような飽和環は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含む（「ヘテロアリール」）。本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性を有するだけでよい。例示的なヘテロアリール基の例として、限定しないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、及びオキサゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基は、非置換でもよいし、１つ又は複数の好適な置換基により置換することもできる。

【0024】

本明細書で用いる場合、６〜１０員二重環という用語は、６−７−８−９又は１０個の原子を含む飽和環状炭化水素を意味する。このような飽和二重環は、少なくとも１個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから選択されるヘテロ原子により置換されるように、任意選択で１個又は複数のヘテロ原子を含む。

【0025】

本明細書で用いる６〜１０員二重環の例としては、以下のものが挙げられる：
構造式：

【化2】

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を有する基を示す１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デシル部分、
構造式：

【化3】

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を有する基を示す６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン部分、
構造式：

【化4】

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を有する基を示す２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］へプチル部分、
又は構造式：

【化5】

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を有する６−オキサ−ｌ−アザスピロ［３．３］へプチル部分。

【0026】

本明細書で用いる場合、６〜１０員架橋環という用語は、６−７−８−９又は１０個の原子を含む飽和架橋環を示す。このような飽和二重環は、少なくとも１個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから選択されるヘテロ原子により置換されるように、任意選択で１個又は複数のヘテロ原子を含む。本明細書に用いる６〜１０員架橋環の例として、構造：

【化6】

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により表される−オキサビシクロ［２．２．１］へプタンがある。

【0027】

本明細書で用いる場合、ジヒドロインデニル部分は、構造式：

【化7】

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を有する基を表す。このようなジヒドロインデニル部分は、任意選択で、ＯＨにより置換してもよい。本明細書に用いる１例の２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル部分は、式：

【化8】

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を有する基を示す。

【0028】

本明細書で用いる場合、テトラヒドロナフタレニル部分は、構造式：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

を有する基を表す。

【0029】

上記部分のいずれかについて、特に記載のない場合、主要構造との結合は、化学的に安定である限りにおいて、当該部分のどこであってもよい。

【0030】

各種複素環の様々な異性体が、本明細書全体を通して用いられる定義の範囲に存在し得ることは留意すべきである。例えば、ピロリルは、１Ｈ−ピロリル又は２Ｈ−ピロリルのいずれであってもよい。

【0031】

ハロ及びハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの総称である。好ましいハロゲンは、フルオロ及びクロロである。

【0032】

また、この定義に用いられる任意の分子部分におけるラジカルの位置は、化学的に安定である限りにおいて、当該部分のどこであってもよいことにも留意すべきである。例えば、ピリジルは、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを含み；ペンチルは、１−ペンチル、２−ペンチル及び３−ペンチルを含む。

【0033】

フェニルに示す位置（例えば、オルト、メタ及び／又はパラ）は、フェニルと主要構造をつなぐ結合に関して表示される。Ｒ_４の位置に関する一例として、任意の位置が、主要構造に結合した窒素（＊）に関して表示される。

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0034】

いずれかの構成要素に何らかの変数（例えば、ハロゲン又はＣ_１〜４アルキル）が２回以上起こる場合、各々の定義は独立している。

【0035】

治療用途のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが、薬学的又は生理学的に許容される塩である。しかし、薬学的に許容されない対イオンを有する塩を、例えば、薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の調製又は精製に用いてよい場合もある。薬学的に許容されるか、又はされないかにかかわらず、あらゆる塩が本発明の範囲に含まれる。

【0036】

本発明の化合物が形成することのできる薬学的又は生理学に許容される付加塩形態は、適切な酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸若しくは臭化水素酸）；硫酸；ヘミ硫酸、硝酸；リン酸及びこれらに類する酸などの無機酸；又は例えば、酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモイン酸及びこれらに類する酸などの有機酸を用いて、好都合に調製することができる。

【0037】

これとは逆に、前記酸付加塩形態は、適切な塩基を用いた処理により、遊離塩基形態に変換することもできる。

【0038】

「塩」という用語はまた、本発明の化合物が形成することのできる水和物及び溶媒付加形態も含む。このような形態の例として、例えば、水和物、アルコラートなどがある。

【0039】

本化合物は、その互変異性型で存在してもよく、例えば、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）基の互変異性型は、イミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）である。互変異性型は、本明細書には構造式で明示していないが、本発明の範囲に含まれるものとする。

【0040】

本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、前文で用いたように、本発明の化合物が有し得るあらゆる可能な化合物を定義し、これらは、同じシーケンスの結合により結合されている同じ原子から構成されるが、交換可能ではない異なる３次元構造を有する。特に記載又は指示のない限り、化合物の化学的呼称は、前記化合物が有し得るあらゆる可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本的分子構造のあらゆるジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含み得る。本発明の化合物の全ての立体化学的異性体は、純粋な形態又は互いの混合物のいずれも、本発明の範囲に包含されるものとする。

【0041】

本明細書に記載する純粋な立体異性型及び中間体は、前記化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマー若しくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、「立体異性体として純粋な」という用語は、少なくとも８０％（すなわち、１異性体が最低９０％で、考えられる他の異性体が最大１０％）の立体異性体過剰率から１００％（すなわち、１異性体が１００％で、他の異性体は全く含まない）の立体異性体過剰率までを有する化合物又は中間体、より具体的には、９０％〜１００％までの立体異性体過剰率、さらに具体的には、９４％〜１００％までの立体異性体過剰率、とりわけ、９７％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマーとして純粋な」及び「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解すべきであるが、その場合、該当する混合物の、それぞれエナンチオマー過剰率、及びジアステレオマー過剰率に関して述べるものとする。

【0042】

本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性型は、当分野で公知の方法を用いて得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学活性酸又は塩基によるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により、互いに分離することができる。その例としては、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸がある。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術により分離してもよい。前記の純粋な立体異性型は、反応が立体特異的に起こるのであれば、適切な出発材料の対応する純粋な立体異性型から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体が要望される場合、立体特異的な調製方法により、前記化合物を合成する。これらの方法は、有利には、エナンチオマーとして純粋な出発材料を使用する。

【0043】

式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ体は、従来の方法により個別に取得することができる。有利に用いることができる好適な物理的分離は、例えば、選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えば、カラムクロマトグラフィーである。

【0044】

本発明はまた、本化合物に存在する原子のあらゆるイソ型を包含することも意図する。同位体は、原子番号は同じだが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定しないが、水素の同位体としては、トリチウム及びジュウテリウムがある。炭素の同位体としては、Ｃ−１３及びＣ−１４がある。

【発明を実施するための形態】

【0045】

本明細書で用いられる場合は必ず、「式（Ｉ）の化合物」、

【化11】

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若しくは「本化合物」又は類似の用語は、一般式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物、それらの塩、立体異性型及びラセミ混合物又は任意のサブグループを含むものとする。

【0046】

哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又は治療に用いるための化合物は、それ自体で化合物として開示するが、特許請求の範囲により限定されていない限り、この用途に限定されるわけではない。

【0047】

本発明は、式（Ｉ）

【化12】

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の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物に関し、
式中、
Ｂは、単環５〜６員芳香環を表し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、このような５〜６員芳香環は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ_１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルを表し；
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_５、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、任意選択でＯＨにより置換されたジヒドロ−インデニル若しくはテトラヒドロナフタレニル部分、又は、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｒ_５又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルは、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
あるいは、Ｒ_１及びＲ_２は、それらが結合している窒素と一緒に、６〜１０員二重環若しくは架橋環又は５〜７員飽和環を形成し、このような二重環、架橋環又は飽和環部分は、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の別のヘテロ原子を含み、このような５〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ_４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＨＣ≡Ｃ、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択され、このようなＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、任意選択で、ＯＨにより置換されており；
Ｒ_５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、フェニル、ピリジニル又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。

【0048】

第１の態様において、本発明はさらに、式（Ｉ）

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を提供し、
式中、
Ｂは、単環５〜６員芳香環を表し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、このような５〜６員芳香環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ_１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルを表し；
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_５、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、２−ヒドロキシ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル部分、又は、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｒ_５又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルは、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
あるいは、Ｒ_１及びＲ_２は、それらが結合している窒素と一緒に、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デシル部分、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］へプチル部分、又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の別のヘテロ原子を含む５〜７員飽和環を形成し、このような５〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ_４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＨＣ≡Ｃ、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択され、このようなＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、任意選択で、ＯＨにより置換されており；
Ｒ_５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、フェニル、ピリジニル又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。

【0049】

一実施形態では、少なくとも１つのＲ_４が、フルオル（Ｆｌｕｏｒ）を表し、他の１つのＲ_４が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルケニル、ＣＨＦ_２又はシクロプロピルからなる群から選択される。

【0050】

副次的実施形態では、１つのＲ_４が、フルオルを表し、他の１つのＲ_４が、メチル又はＣＨＦ_２からなる群から選択され、好ましくはメチルであり、ここで、以下の式（Ｉ＊）に示すように、窒素（＊）に対して、前記フルオルはパラ位置にあり、前記メチル又はＣＨＦ_２の位置はメタ位置にある。

【化14】

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【0051】

また別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、少なくとも１つのＲ_４は、フルオルを表し、他の１つのＲ_４は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルケニル、ＣＨＦ_２又はシクロプロピルからなる群から選択され；より好ましくは、１つのＲ_４は、フルオルを表し、他の１つのＲ_４は、メチル又はＣＨＦ_２からなる群から選択され、窒素（＊）に対して、前記フルオルの位置はパラ位置にあり、前記メチル又はＣＨＦ_２の位置はメタ位置にあり、Ｒ_２は、炭素と１個又は複数の酸素原子を含む４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。

【0052】

さらに別の実施形態では、パラ位置にある１つのＲ_４がフルオルを表し、メタ位置にある他の１つのＲ_４がメチルを表す化合物が開示され、このような化合物は、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

ではない。

【0053】

本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｒ_２は、炭素及び１個又は複数の酸素原子を含む４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。このような炭素及び１個又は複数の酸素原子を含む４〜７員飽和環に好ましい置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。副次的実施形態では、飽和環は、４、５又は６員環である。

【0054】

本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｒ_２は、炭素及び１個又は複数の酸素原子を含む４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。別の実施形態では、Ｒ_２は、炭素及び１個又は複数の酸素原子を含む４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており、このような化合物は、

【化16】

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ではない。

【0055】

好ましくは、このような３〜７、４〜７及び５〜７員飽和環、６〜１０員二重環又は架橋環、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｒ_５又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルの任意選択の置換基は、水素、フルオロ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及びＣＦ_３からなる群、最も好ましくはＣ_１〜Ｃ_３アルキル、フルオロ及びＣＦ_３からなる群から独立に選択される。

【0056】

本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｂは、フェニル又はチオフェンを表し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。

【0057】

１つの副次的実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ）

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

より表され、式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は、本明細書に記載する実施形態のいずれか１つと同様に定義される。

【0058】

副次的実施形態では、このような化合物は、式（Ｉｂ）

【化18】

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より表され、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４は、本明細書に記載する実施形態のいずれか１つと同様に定義され、Ｒ_３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３を含む群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ_３は、フルオル又は水素、より好ましくは水素である。

【0059】

さらに別の副次的実施形態では、化合物は、式（Ｉｃ）：

【化19】

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より表され、式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は、記載する実施形態のいずれか１つと同様に定義される。

【0060】

１つの副次的実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｄ）

【化20】

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より表され、式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は、記載する実施形態のいずれか１つと同様に定義され、Ｒ_３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３を含む群から選択される。

【0061】

好ましい実施形態において、本発明の化合物は、哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又は治療に用いることが考えられる。

【0062】

１つの別の態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【化21】

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により表すことができる化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を提供し、
式中、
Ｂは、単環５〜６員芳香環を表し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、このような５〜６員芳香環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ_１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルを表し；
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｒ_５、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_５、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、又は、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルは、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
あるいは、Ｒ_１及びＲ_２は、それらが結合している窒素と一緒に、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］部分、又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の別のヘテロ原子を含む５〜７員飽和環を形成し、このような５〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ_４は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＨＣ≡Ｃ、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択され；
Ｒ_５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。これらの化合物は、哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又は治療に用いる上で特に適している。

【0063】

また別の態様において、本発明は、式（Ｉ）

【化22】

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の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物に関し、
式中、
Ｂは、単環５〜６員芳香環を表し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、このような５〜６員芳香環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ_１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルを表し；
Ｒ_２は、炭素原子と、Ｏ又はＳからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子とから構成される４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ_４は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＨＣ≡Ｃ、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択される。

【0064】

本発明は、さらに、式（Ｉ）

【化23】

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の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物に関し、
式中、
Ｂは、単環５〜６員芳香環を表し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、このような５〜６員芳香環は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ_１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルを表し；
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｒ_５、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_５、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルは、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
あるいは、Ｒ_１及びＲ_２は、それらが結合している窒素と一緒に、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］部分、又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の別のヘテロ原子を含む５〜７員飽和環を形成し、このような５〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ_４は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＨＣ≡Ｃ、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択され；
Ｒ_５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。

【0065】

本発明の１つの副次的実施形態は、式（Ｉａ）

【化24】

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より表すことができる化合物を提供し、
式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｂは、上の定義と同様に定義され、各Ｒ_４は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択される。

【0066】

一実施形態において、Ｒ_２は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換される。

【0067】

また別の実施形態において、Ｒ_２は、炭素と１個又は複数の酸素原子とを含む４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環又は任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。

【0068】

別の実施形態では、Ｒ_１及びＲ_２は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の別のヘテロ原子を任意選択で含む５〜７員飽和環を形成し、このような５〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。

【0069】

本発明の好ましい実施形態において、Ｂは、フェニル又はチオフェンを表し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換される。

【0070】

本発明の化合物、又は哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又は治療に用いる化合物を選択する際、少なくとも１つのＲ_４は、フルオル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨＦ_２又はシクロプロピルを表す。

【0071】

好ましくは、少なくとも１つのＲ_４は、メチル、ｉ−プロピル又はシクロプロピルを表す。別の実施形態では、１つのＲ_４が、メチル、ｉ−プロピル又はシクロプロピルを表し、他のＲ_４は、フルオル、又は水素を表す。Ｒ_４の位置は、好ましくは、メタ及び／又はパラである（−Ｎ〜から示す位置）。

【0072】

１つの具体的実施形態は、パラ位置にある１つのＲ_４が、フルオルを表し、メタ位置にある他の１つのＲ_４が、フルオル又はメチルを表す、式（Ｉ）の化合物である（−Ｎ〜から示す位置）。

【0073】

本発明の１つの副次的実施形態は、式（Ｉｂ）

【化25】

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により表すことができる化合物を提供し、
式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４は、前述と同様に定義され、Ｒ_３は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３を含む群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ_３は、フルオル又は水素を表す。

【0074】

本発明はさらに、式（Ｉ）

【化26】

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の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物に関し、
式中、
Ｂは、単環５〜６員芳香環を表し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、このような５〜６員芳香環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ_１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルを表し；
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｒ_６、又は炭素原子と、Ｏ若しくはＳからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子とから構成される４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ_４は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＨＣ≡Ｃ、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択され；
Ｒ_６は、任意選択で、Ｏ又はＳからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。

【0075】

本発明の１つの副次的実施形態は、式（Ｉａ）

【化27】

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より表すことができる化合物を提供し、
式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｂは、前述と同様に定義され、各Ｒ_４は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択される。

【0076】

一実施形態において、Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｒ_６、又は炭素原子と、Ｏ若しくはＳからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子とから構成される４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換される。

【0077】

本発明の化合物の好ましい実施形態において、Ｂは、フェニル又はチオフェンを表し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換される。

【0078】

本発明の化合物を選択する際、少なくとも１つのＲ_４は、フルオル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨＦ_２又はシクロプロピルを表す。好ましくは、少なくとも１つのＲ_４は、メチル、ｉ−プロピル又はシクロプロピルを表す。別の実施形態では、１つのＲ_４が、メチル、ｉ−プロピル又はシクロプロピルを表し、他のＲ_４は、フルオル、又は水素を表す。Ｒ_４の位置は、好ましくは、メタ及び／又はパラである。

【0079】

１つの具体的実施形態は、パラ位置にある１つのＲ_４が、フルオルを表し、メタ位置にある他の１つのＲ_４が、フルオル又はメチルを表す、式（Ｉ）の化合物である。

【0080】

本発明の１つの副次的実施形態は、式（Ｉｂ）

【化28】

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の化合物に関し、
式中、
Ｒ_１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルを表し；
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｒ_６、又は炭素原子と、Ｏ又はＳからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子とから構成される４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ_４は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の別のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択され；
Ｒ_６は、任意選択で、Ｏ又はＳからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ_３は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３を含む群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ_３は、フルオル又は水素を表す。

【0081】

一実施形態において、Ｒ_６は、炭素原子と、Ｏ又はＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。

【0082】

副次的又は好ましい実施形態のいずれかのさらなる組合せも、本発明の範囲内にあると考えられる。

【0083】

本発明の好ましい化合物は、以下の表１及び２から選択される式を有する、又はそのような式に関する化合物又はその異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。

【0084】

【表1】

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【0085】

別の態様では、本発明は、治療又は予防有効量の本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。本発明に関して、予防有効量とは、感染する危険性のある被験者において、ＨＢＶ感染を予防するのに十分な量である。本発明に関して、治療有効量とは、感染患者において、ＨＢＶ感染を安定化させる、ＨＢＶ感染を軽減する、又はＨＢＶ感染を根治するのに十分な量である。また別の態様では、本発明は、本明細書に記載する医薬組成物を調製する方法に関し、この方法は、薬学的に許容される担体と、治療又は予防有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を密に混合することを含む。

【0086】

従って、本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを、投与目的のための様々な医薬形態に製剤化してよい。好適な組成物として、全身投与薬のために通常使用される全ての組成物が挙げられる。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として、任意選択で付加塩形態をした有効量の特定の化合物を薬学的に許容される担体と密な混合物として併用するが、この担体は、投与に要望される製剤の形態に応じて多様な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、特に、経口、直腸、経皮投与、又は非経口注射に好適な単位剤形であるのが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する場合、常用の医薬媒体のどれを用いてもよく、このようなものとして、例えば、懸濁液、シロップ、エレキシル、乳剤及び溶液のような経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコールなど；又は粉末、丸薬、カプセル、及び錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体が挙げられる。投与しやすさの点から、錠剤及びカプセルが、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体の医薬担体が使用される。非経口組成物の場合には、担体は、少なくとも大部分が滅菌水を含むが、例えば、溶解性を高めるための他の成分を含有してもよい。例えば、注射液は、食塩水、グルコース液又は食塩水とグルコース液の混合物を含む担体と一緒に調製することができる。また、注射懸濁液を調製することも可能であり、その場合、適切な液体担体、懸濁液などを使用してよい。さらに、使用の直前に液体製剤に変換するための固体剤形も含まれる。経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意選択で、透過増強剤及び／又は好適な湿潤剤を含み、任意選択で、わずかな割合で任意の種類の好適な添加剤と組み合わせてもよく、こうした添加剤は、皮膚に有意な有害作用を引き起こさない。本発明の化合物はまた、いずれか公知の送達装置を用いて、溶液、懸濁液又は乾燥粉末の形態での経口吸入又は通気により投与することも可能である。

【0087】

投与しやすさ及び投薬の均一性のために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化するのが特に有利である。本明細書で用いる単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と連携して、目的とする治療効果を生み出すように計算された所定量の活性成分を含む。このような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠剤若しくは糖衣錠を含む）、カプセル、丸薬、座薬、丸薬、散在分包、ウエハース、注射液又は懸濁液など、並びにこれらを複数に分割したものが挙げられる。

【0088】

式（Ｉ）の化合物は、ＨＢＶ複製周期の阻害薬として活性であり、ＨＢＶ感染又はＨＢＶに関連する疾患の治療及び予防に用いることができる。後者には、進行性肝線維症、炎症及び壊死が含まれ、これらは、硬化、末期肝疾患、及び肝細胞癌を招く。

【0089】

その抗ウイルス性、特に抗ＨＢＶ性により、式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループは、ＨＢＶ複製周期の阻害、特にＨＢＶに感染した温血動物、とりわけヒトの治療において、並びにＨＢＶ感染の予防に有用である。本発明はさらに、ＨＢＶに感染した、又はＨＢＶ感染の危険性がある温血動物、とりわけヒトを治療する方法に関し、前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

【0090】

従って、本明細書に記載のように、式（Ｉ）の化合物は、薬剤、特に、ＨＢＶ感染を治療又は予防する薬剤として用いることができる。薬剤としての前記使用、又は治療の方法は、ＨＢＶに感染した被験者又はＨＢＶ感染が疑われる被験者に対する、ＨＢＶ感染に関連する病状を除去するのに有効な量又はＨＢＶ感染を予防するのに有効な量の全身投与を含む。

【0091】

本発明は、ＨＢＶ感染の治療又は予防のための薬剤の製造における本化合物の使用にも関する。一般に、抗ウイルスに有効な１日量は、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）であると考えられる。１日を通して適切な間隔で、２、３、４以上の部分量として必要な用量を投与するのが好適な場合もある。前記部分量は、例えば、単位剤形当たり約１〜約５００ｍｇ、又は約１〜約３００ｍｇ、約１〜約１００ｍｇ、又は約２〜約５０ｍｇの活性成分を含む単位剤形として製剤化してもよい。

【0092】

本発明はまた、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループと、他の抗ＨＢＶ薬の併用にも関する。「併用」という用語は、（ａ）前述した式（Ｉ）の化合物と、（ｂ）ＨＢＶ感染を治療することができる少なくとも１種の他の化合物（本明細書では抗ＨＢＶ薬と呼ぶ）とを含む製薬又はキットに関し、これらは、ＨＢＶ感染の治療における同時、個別若しくは逐次使用のための併用製剤として含まれる。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループと、少なくとも１種の抗ＨＢＶ薬の併用に関する。特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループと、少なくとも２種の抗ＨＢＶ薬の併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループと、少なくとも３種の抗ＨＢＶ薬の併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループと、少なくとも４種の抗ＨＢＶ薬の併用に関する。

【0093】

既に周知の抗ＨＢＶ薬、例えば、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペギル化インターフェロン−α、３ＴＣ、アデフォビル又はこれらの組合せと、式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループとの併用を併用療法の薬剤として使用することができる。

【実施例】

【0094】

一般的合成：
一般スキーム１〜７に記載するように、式（Ｉ）の化合物を合成することができる。

【0095】

一般式ＩＩのカルボン酸塩化物を、例えば、トリエチルアミン若しくはＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）などの有機塩基の存在下、ＣＨ_２Ｃｌ_２のような有機溶媒中で、又は別の例として、化合物ＩＩの還流トルエン溶液へのアニリンＩＩＩの添加により、一般式ＩＩＩのアニリンと選択的に反応させることができ、これにより化合物ＩＶが得られる。化合物ＩＶ中の残留スルホン酸塩化物官能性は、一般式Ｖのアミンとさらに反応して、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に記載のように得ることもできる。この場合、スルホン酸塩化物ＶＩが、例えば、トリエチルアミン若しくはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下、ＣＨ_２Ｃｌ_２のような有機溶媒中で、又は別の例として、Ｈ_２Ｏ／ＴＨＦの混合物中のＮａ_２ＣＯ_３の存在下で、一般式Ｖのアミンと反応させる。形成された化合物ＶＩＩは、例えば、ＨＡＴＵなどの活性化試薬及びトリエチルアミン若しくはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で、一般式ＩＩＩのアニリンとカップリングさせる。

【化29】

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スキーム１

【化30】

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スキーム２

【0096】

一般式ＩＸ及びＸの化合物の一般的合成をスキーム３に記載する。中間体ＩＶをアンモニアと反応させることにより、式ＶＩＩＩの化合物を得る。この中間体は、例えば、ＣＨＣｌ_３中の還流でＳｉＯ_２及びＨ_２ＳＯ_４の存在下で、塩化カルボニル、例えば、シクロヘキサンカルボニル塩化物と反応させることにより、式ＩＸの化合物にさらに変換することができる。一般式ＩＸの化合物は、さらに式Ｘの化合物に変換することができる。Ｒ_１がＭｅと等しい場合、これは、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中で、ＩＸをＴＭＳＣＨＮ_２と反応させることにより実施することができる。

【化31】

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スキーム３

【0097】

別の例では、化合物ＩＶを、ＮａＯＨのような塩基の存在下で、アミノ酸ＸＩと反応させることにより、スキーム４に記載のような化合物ＸＩＩを取得する。この中間体ＸＩＩは、任意選択で、例えば、トルエン中で酢酸無水物及びＫＯＡｃと加熱するか、又はカルボン酸を酸塩化物に変換した後、トリエチルアミンのような塩基の存在下での環化により、化合物ＸＩＩＩに環化することができる。構造ＸＩのアミノ酸の好適な例は、５−アミノペンタン酸又は４−アミノ酪酸の誘導体である。

【化32】

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スキーム４

【化33】

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スキーム５

【0098】

一般式ＸＶＩの化合物への合成経路をスキーム５に記載する。一般式（Ｉ）の化合物のためにスキーム１に記載のように調製したアミノエタノール誘導体ＸＩＶを、ＴＨＦ中のジエチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート及びＰＰｈ_３での処理によりアジリジン誘導体ＸＶに変換する。一般式ＸＶのアジリジンを求核基Ｎｕと反応させることにより、一般式ＸＶＩの化合物を得る。このような求核基（Ｎｕ）の例としては、限定しないが、モルホリン及び１−メチルピペラジンがある。スキーム５に記載の経路に従って合成される化合物の例として、化合物１１６及び１１７がある。

【化34】

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スキーム６

【0099】

一般式ＶＩＩの化合物の合成のための別の方法は、スキーム６に記載のようにエステルＸＶＩＩを用いて行う。例えば、トリエチルアミン若しくはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下、ＣＨ_２Ｃｌ_２若しくはＴＨＦのような有機溶媒中で、ＸＶＩＩとアミンＶを反応させ、続いて、例えば、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ中のＬｉＯＨを用いて、エステルの加水分解を行った後、酸性化により、一般式ＶＩＩの化合物が得られる。スキーム２又はスキーム６の経路により得られた一般式ＶＩＩの化合物は、例えば、塩化オキサリル又は塩化チオニルでの処理により、式ＸＩＸの酸塩化物に変換することができる。次に、一般式ＸＩＸの化合物を式ＩＩＩのアニリンとの反応により、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

【0100】

一般式ＶＩの化合物は、例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の塩化オキサリルでの処理により、一般式ＩＩの化合物に変換することができる。

【化35】

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スキーム７

【0101】

一般式ＸＶＩＩ又はＶＩの化合物のために可能な合成経路をスキーム７に記載し、さらに実験の項に例示する。例えば、クロロスルホン酸での処理によるカルボン酸ＸＸＩ又はカルボン酸エステルＸＸのクロロスルホン化によって、一般式ＶＩ又はＸＶＩＩのクロロスルホン酸を得ることができる（例えば、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ，ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ Ｖｏｌ．５６，Ｉｓｓ．１−４，１９９１を参照）。あるいは、一般式ＸＸＶ又はＸＸＩＶの化合物は、対応するジアゾニウム塩への変換（例えば、ＮａＮＯ_２／ＨＣｌによる）の後、ジアゾニウム塩の塩化スルホニルへの変換（例えば、ＳＯ_２／ＣｕＣｌによる）により、それぞれ一般式ＸＶＩＩ及びＶＩの化合物に変換してもよい（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１３（５），８７５−８７９；２００９に記載の通り）。あるいは、一般式ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩの化合物（Ｒ_７は、Ｈ、ベンジル又はメチルである）は、例えば、ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ中のＣｌ_２又はＮ−クロロスクシンイミドでの処理により、それぞれ一般式ＸＶＩＩ及びＶＩの化合物に変換してもよい。

【0102】

この一般的合成の項でＲ_４により表される置換基は、当業者にとって不当な負担となることなく、本発明の任意のＲ_４置換基への変換に好適であるあらゆる置換基又は反応性種を含むものとする。

【0103】

以下の化合物の合成の項に具体的に記載していない化合物は、上記のスキーム１〜７に従い合成することができ、市販のものを取得した。

【0104】

化合物の合成
ＬＣ−ＭＣ方法：
方法Ａ：移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［１００／０］〜１［１００／０］〜５［４０／６０］〜７．５［４０／６０］〜８．０［１００／０］；流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ ５μｍ。

【0105】

方法Ｂ：移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［９０／１０］〜０．８［９０／１０］〜４．５［２０／８０］〜７．５［２０／８０］〜８．０［９０／１０］；流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ ５μｍ。

【0106】

方法Ｃ：移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［９０／１０］〜０．８［９０／１０］〜４．５［２０／８０］〜７．５［２０／８０］；９．５［９０／１０］；流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃；Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ−Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、５μｍ。

【0107】

方法Ｄ：移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ 停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［１００／０］〜１［１００／０］〜５［４０／６０］〜７．５［４０／６０］；８［１００／０］；流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ−ＲＰ１８、５０＊２．１ｍｍ ５μｍ。

【0108】

方法Ｅ：移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；その後の経過時間：０．５分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０［１００／０］〜１［１００／０］〜５［４０／６０］〜７．５［１５／８５］〜９．５［１００／０］；流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃；Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ−Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、５μｍ。

【0109】

方法Ｆ：カラムヒータ（５５℃に設定）を備えるＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて、ＬＣ測定を実施した。逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を、流量０．８ｍＬ／分の架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）上で実施した。２つの移動相（Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル９５／５中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル）を用いて、１．３分で９５％Ａ及び５％Ｂから５％Ａ及び９５％Ｂへと勾配状態を実施し、０．３分間維持した。０．５μｌの注入量を用いた。コーン（Ｃｏｎｅ）電圧は、正のイオン化モードの場合１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合２０Ｖであった。

【0110】

方法Ｇ：カラムヒータ（５５℃に設定）を備えるＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて、ＬＣ測定を実施した。逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を、流量０．８ｍＬ／分のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３カラム（１．８μｍ、２．１×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）上で実施した。２つの移動相（Ａ：Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル９５／５中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル）を用いて、２．１分で１００％Ａ及び０％Ｂから５％Ａ及び９５％Ｂへ、続いて、０．９分で０％Ａ及び１００％Ｂへ、次に０．５分で５％Ａ及び９５％Ｂへと勾配状態を実施した。１μｌの注入量を用いた。コーン（Ｃｏｎｅ）電圧は、正のイオン化モードの場合３０Ｖであり、負のイオン化モードの場合３０Ｖであった。

【0111】

方法Ｈ：逆位相ＨＰＬＣを、流量１．６ｍＬ／分のＡｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で実施した。カラムヒータを４５℃に設定した。２つの移動相（移動相Ａ：７０％メタノール＋３０％Ｈ_２Ｏ；移動相Ｂ：Ｈ_２Ｏ／メタノール９５／５中の０．１％ギ酸）を用いて、９分で１００％Ｂから５％Ｂ＋９５％Ａへの勾配状態を実施し、これらの状態を３分間維持した。１０μｌの注入量を用いた。コーン（Ｃｏｎｅ）電圧は、正のイオン化モードの場合１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合２０Ｖであった。

【0112】

化合物２１、４９〜５５、５７〜６２をＡｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。

【化36】

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化合物１

【0113】

３−（クロロスルホニル）ベンゾイル塩化物（２０７ｍｇ、１ｍモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−フルオロアニリン（１１１ｍｇ、１．０ｍモル）及びトリエチルアミン（１１２ｍｇ、１．０ｍモル）を混合物に０℃で添加した。次に、混合物を２０℃で１時間撹拌した。０℃で、３−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニル塩化物を含有するこの反応混合物に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のトリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．２ｍモル）及び４−アミノテトラヒドロピラン（８８ｍｇ、０．８６１ｍモル）の溶液を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を高性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ．Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ）により精製した。生成物画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。画分を飽和ＮａＨＣＯ_３により中和した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することにより、化合物１（８５．４ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．８８分。ｍ／ｚ：３７９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３７８．１。

【0114】

以下の化合物を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに相応のアミンを用いて、化合物１と同様に調製した。

【化37】

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化合物２
方法Ｂ；保持時間：４．２７分。ｍ／ｚ：３６３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３６２．１

【0115】

【化38】

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化合物３
方法Ａ；保持時間：４．６４分。ｍ／ｚ：３５１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３５０．１。

【0116】

【化39】

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化合物４
方法Ａ；保持時間：４．８７分。ｍ／ｚ：３６５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３６４．１。

【0117】

【化40】

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化合物５
方法Ａ；保持時間：５．３２分。ｍ／ｚ：３４９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３４８．１。

【0118】

【化41】

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化合物７９
方法Ａ；保持時間：５．３９分。ｍ／ｚ：３６５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３６４．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δｐｐｍ ８．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．１１（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５７〜７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．７８（１，ｓ）、１．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１８（６Ｈ，ｓ）、０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

【0119】

【化42】

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化合物８３
方法Ａ；保持時間：４．２０分。ｍ／ｚ：４１５．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋精密質量：３９２．１；
シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／１〜１／１の石油エーテル／酢酸エチル）により精製。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １０．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．３３〜８．４７（１Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７２〜７．８５（３Ｈ，ｍ），７．６６〜７．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．１２〜７．３１（２Ｈ，ｍ）、３．４２〜３．５８（４Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．２７〜１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．０６（３Ｈ，ｓ）。

【0120】

【化43】

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化合物８７
方法Ｂ；保持時間：３．９４分。ｍ／ｚ：３６３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３６２．１
ＲＰ−１８上での高性能液体クロマトグラフィー（勾配溶離液：水（０．１％ＴＦＡ）中のＣＨ_３ＣＮ（２５〜５５、ｖ／ｖ））により精製。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、δｐｐｍ ０．３４〜０．４２（ｍ，２Ｈ）、０．４６〜０．５４（ｍ，２Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．６７〜７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ；１Ｈ）、８．１４〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）。

【0121】

【化44】

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化合物８９
方法Ｅ；保持時間：４．８３分。ｍ／ｚ：３７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３７８．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δｐｐｍ １０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。４−アミノテトラヒドロピランの代わりに３−エチルオキセタン−３−アミンを用いて、化合物１について記載したのと同様に調製した。３−エチルオキセタン−３−アミンの合成：３−エチルオキセタン−３−カルボン酸（３．０ｇ、２３．１ｍモル）、ＤＰＰＡ（ジフェニルリン酸アジド、７．６１ｇ、２７．７ｍモル）、トリエチルアミン（３．０ｇ、２３．１ｍモル）及びＢｎＯＨ（２．９９ｇ、２７．７ｍモル）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）で、水層を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／１〜６０／４０の石油エーテル／酢酸エチル）により精製することによって、ベンジル３−エチルオキセタン−３−イルカルバメート（４．０ｇ）を得た。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル３−エチルオキセタン−３−イルカルバメート（２．０ｇ、８．５ｍモル）とシクロヘキサ−１，４−ジエン（１．０２ｇ、１２．７５ｍモル）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、０．２ｇ）をＮ_２下で添加した。Ｈ_２バルーン下で、混合物を２５℃で４時間撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮して、３−エチルオキセタン−３−アミン（８６０ｍｇ）を取得し、これをそのまま次の反応に用いた。

【0122】

化合物６の合成：

【化45】

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化合物６
５℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）安息香酸（１ｇ、４．５３ｍモル）の溶液に、シクロヘキサンアミン（０．８９９ｇ、９．０６ｍモル）及びトリエチルアミン（１．３８ｇ、１３．６０ｍモル）を順次滴下しながら添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することにより、白色の固体として３−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）安息香酸（１．２ｇ）を取得し、これを精製なしで次のステップに用いた。５℃のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）安息香酸（１．２ｇ、４．２４ｍモル）の溶液に、４−フルオロアニリン（０．５２ｇ、４．６６ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（１．６４ｇ、１２．７１ｍモル）を順次添加した。混合物を２０分撹拌した後、ＨＡＴＵ（１．９３ｇ、５．０８ｍモル）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、水性ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）を、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。有機層をＨＣｌ（５％；５０ｍＬ）及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製することにより、白色の固体として化合物６（８５０ｍｇ）が得られた。方法Ｂ；保持時間：４．５０分。ｍ／ｚ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３７６．１。

【0123】

化合物７の合成：

【化46】

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化合物７
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（１０ｇ、４１．９１ｍモル）に、室温でシクロヘキサンアミン（１２．４７ｇ、１２５．７２ｍモル）を添加した。反応混合物を室温で１０分撹拌してから、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することにより、白色の固体（１０．９ｇ）として５−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）−２−フルオロ安息香酸を取得し、これをそれ以上精製することなく次のステップで用いた。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）−２−フルオロ安息香酸（１ｇ、３．３２ｍモル）の溶液に、３−（トリフルオロメチル）−アニリン（０．５４ｇ、３．３２ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ、９．９６ｍモル）を５℃で順次添加した。混合物を２０分撹拌した後、ＨＡＴＵ（１．５１ｇ、３．９８ｍモル）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、水性ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）を添加後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。有機層をＨＣｌ（５％）及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することにより、白色の固体として化合物７（９０２ｍｇ）が得られた。方法Ｂ；保持時間：４．８５分。ｍ／ｚ：４４５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４４４．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １０．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．１５〜８．２２（１Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８〜７．９７（１Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５８〜７．６７（２Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．５４（１Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．０７（１Ｈ，ｍ）、１．５１〜１．６７（４Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．５１（１Ｈ，ｍ）、０．９６〜１．２７（５Ｈ，ｍ）。

【0124】

３−（トリフルオロメチル）−アニリンの代わりに相応のアニリンを用いて、化合物７と同様に調製した化合物の例：

【化47】

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化合物１８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １０．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５，２．５Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．７０〜７．７７（２Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１８〜７．２７（２Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．０７（１Ｈ，ｍ）、１．５３〜１．６７（４Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．５３（１Ｈ，ｍ）、０．９６〜１．２５（５Ｈ，ｍ）。方法Ｃ；保持時間：４．２１分。ｍ／ｚ：３９５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９４．１。

【0125】

【化48】

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化合物１９
方法Ｃ；保持時間：４．１７分。ｍ／ｚ：３７７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３７６．１。

【0126】

【化49】

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化合物４３
方法Ｃ；保持時間：４．５３分。ｍ／ｚ：４１１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４１０．１。

【0127】

【化50】

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化合物８
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（０．８７ｇ、９．９７ｍモル）の溶液に、水性水酸化ナトリウム（４ｍＬ、５Ｎ）を氷浴中で添加した後、３−（クロロスルホニル）安息香酸（２．２ｇ、９．９７ｍモル）を添加した。２５℃で３時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈してから、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水層を水性ＨＣＬ（２Ｎ）によりｐＨ＝３に調節し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空で濃縮することにより、化合物（Ｒ）−３−（Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）安息香酸（９００ｍｇ）が得られた。Ｎ_２雰囲気下の氷浴中で冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−３−（Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）安息香酸（０．８０ｇ、２．９５ｍモル）、４−フルオロアニリン（０．３９ｇ、３．５４ｍモル）、及びＨＡＴＵ（３．３６ｇ、８．８５ｍモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５７ｇ、０．４４ｍモル）を添加した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）で希釈してから、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空で溶媒を除去した。得られた残留物を、ＲＰ−１８上での高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ_２Ｏ中４０％〜８０％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ；添加物として０．０５％ＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−９００イオン交換樹脂（ＯＨ形態）を用いて水層をｐＨ＝７まで調節し、濾過した後、凍結乾燥した。得られた残留物を分取ＳＦＣ（カラム；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：ＣＯ_２中の４０％のメタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流量：２．５ｍＬ／分）によりさらに精製することによって、化合物８（３７０ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．６分。ｍ／ｚ：３６５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３６４．１；［α］^２０_Ｄ＝−１３．６０（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １０．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．３４〜８．４０（１Ｈ，ｍ）、８．１８〜８．２７（１Ｈ，ｍ）、８．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．９９〜８．０６（１Ｈ，ｍ）、７．７４〜７．８４（３Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、３．６４〜３．８３（２Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．３９（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．９９（１Ｈ，ｍ）、１．５１〜１．６８（１Ｈ，ｍ）。

【0128】

【化51】

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化合物９
Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（０．５００ｇ、４．４１ｍモル）及びＮａＯＨ（０．４８５ｇ、１２．１３８ｍモル）の氷冷混合物に、３−（クロロスルホニル）安息香酸（０．８９３ｇ、４．４０６ｍモル）を数部に分けて添加した。次に、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈してから、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨ値を１Ｎ ＨＣＬの添加により３に調節した後、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮することにより、（Ｓ）−３−（Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）安息香酸（０．６０ｇ）が得られた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）安息香酸（６００ｍｇ、２．２１２ｍモル）、４−フルオロアニリン（２７０ｍｇ、２．４３３ｍモル）及びＨＡＴＵ（１．０１ｇ、２．６５４ｍモル）の氷冷混合物に、Ｎ_２雰囲気下でＤＩＰＥＡ（１．１５ｍＬ、６．６３６ｍモル）を添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。混合物を飽和水性クエン酸（１０ｍＬ）、塩水で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残留物は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／０〜１０／９０の石油エーテル／酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＲＰ−１８上での分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ_２Ｏ中４０％〜８０％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ；添加物としての０．０６％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）によりさらに精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。水層を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物９（０．４８ｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．６分。ｍ／ｚ：３６５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３６４．１；［α］^２０_Ｄ＝＋１５．５６（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １０．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．３２〜８．４８（１Ｈ，ｍ）、８．１５〜８．３２（１Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．８３〜７．９４（１Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．８３（３Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．３１（２Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．５１〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．３２〜３．４８（１Ｈ，ｍ）、１．８５〜２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．５９〜１．７８（１Ｈ，ｍ）。

【0129】

テトラヒドロフラン−３−アミンの代わりに相応のアミンから、化合物８及び９について記載したのと同様に調製した化合物：

【化52】

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化合物１０
方法Ｂ；保持時間：４．２４分。ｍ／ｚ：３６５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３６４．１；

【化53】

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化合物７６
テトラヒドロフラン−３−アミンの代わりに、１−メチルシクロペンタンアミンを使用し、Ｇｅｍｉｎｉ２５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ（溶離液：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中４０％〜７０％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）を用いて精製した。方法Ｂ；保持時間：４．２４分。ｍ／ｚ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３７６．１。

【0130】

３−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）安息香酸の合成：
シクロペンタンアミン（１．９３ｇ、２２．６６ｍモル）と、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．８１ｇ、４５．３２ｍモル）の溶液との氷冷混合物に、３−（クロロスルホニル）安息香酸（５．０ｇ、２２．６６ｍモル）を数部に分けて添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈してから、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を分離して、４Ｎ ＨＣＬによりｐＨ＝２に調節した後、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮することにより、３−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）安息香酸（４．５ｇ）が得られた。

【0131】

【化54】

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化合物１１
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の３−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）安息香酸（２５０ｍｇ、０．９２８ｍモル）、４−フルオロ−３−メチルアニリン（１１６．２ｍｇ、０．９２８ｍモル）、ＨＡＴＵ（３８８．２ｍｇ、１．０２１ｍモル）の氷冷混合物に、Ｎ_２雰囲気下でＤＩＰＥＡ（３５９．８ｍｇ、２．７８４ｍモル）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。混合物を飽和水性クエン酸（１０ｍＬ）、塩水で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。残留物は、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／０〜１０／９０の石油エーテル／酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空で除去した。残留物をＲＰ−１８上での分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ_２Ｏ中４５％〜７５％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ；添加物として０．０１％ＨＣｌ）によりさらに精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空下で除去した。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−９００イオン交換樹脂（ＯＨ形態）を用いて水層をＰｈ＝７に調節し、濾過した後、乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物１１（１７０．０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．３１分。ｍ／ｚ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３７６．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １０．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．３３〜８．３５（１Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝８．０）、７．９８（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝８．０）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．６２〜７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．３７〜３．４８（１Ｈ，ｍ）、２．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、１．４４〜１．６９（４Ｈ，ｍ）、１．１２〜１．４５（４Ｈ，ｍ）。

【0132】

４−フルオロ−３−メチルアミンの代わりに相応のアミンから出発して、化合物１１と同様に調製した。

【化55】

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化合物１２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １０．６０（１Ｈ，ｂｓ）、８．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、７．３８〜７．４６（１Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．４１〜３．５４（１Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、１．４５〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．１９〜１．４５（４Ｈ，ｍ）；方法Ｂ；保持時間：４．４１分。ｍ／ｚ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３７６．１。

【0133】

【化56】

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化合物１３
残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／０〜４０／６０の石油エーテル／酢酸エチル）により精製した。方法Ｂ；保持時間：４．４１分。ｍ／ｚ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３７６．１。

【0134】

【化57】

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化合物１４
方法Ｂ；保持時間：４．３４分。ｍ／ｚ：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３８０．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．２０〜１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．４４〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｓｘｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２、７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７０（ｓ，１Ｈ）。

【0135】

【化58】

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化合物１５
方法Ｂ；保持時間：４．４３分。ｍ／ｚ：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３８０．１。

【0136】

【化59】

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化合物７７
方法Ｂ；保持時間：５．４５分。ｍ／ｚ：３６３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３６２．１。

【0137】

【化60】

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化合物８１
分取高性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２００ｍｍ＊７７ｍｍ、１０ｕｍ；移動相：水（０．１％ＴＦＡ）中４５％〜７５％のＣＨ_３ＣＮ）により精製。方法Ａ；保持時間：５．８７分。ｍ／ｚ：４１３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４１２．１。

【0138】

【化61】

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化合物１６
二塩化オキサリル（１０ｍＬ）中の３−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）安息香酸（５００ｍｇ、１．７３ｍモル）の溶液を４５℃で５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗３−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）ベンゾイル塩化物（６００ｍｇ）をそのまま次のステップで使用した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の３−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）ベンゾイル塩化物（６００ｍｇ、１．７４ｍモル）及び４−アミノ−２−メチルベンゾニトリル（２３０ｍｇ、１．７４ｍモル）の氷冷混合物に、Ｎ_２雰囲気下でピリジン（１０ｍモル）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をＲＰ−１８上での分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ_２Ｏ中５０％〜８０％、ｖ／ｖののＣＨ_３ＣＮ；添加物として０．０５％ＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空下で除去した。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−９００イオン交換樹脂（ＯＨ形態）を用いて水層をＰＨ＝７に調節し、濾過した後、凍結乾燥することにより、化合物１６（２５０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．２３分。ｍ／ｚ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３８３．１。

【0139】

【化62】

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化合物７５
４−アミノ−２−メチルベンゾニトリルの代わりに３−アミノベンゾニトリルを用いて、化合物１６について記載したのと同様に調製した。方法Ａ；保持時間：５．２４分。ｍ／ｚ：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３６９．１。

【0140】

【化63】

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化合物８０
４−アミノ−２−メチルベンゾニトリルの代わりに４−アミノベンゾニトリルを用いて、化合物１６について記載したのと同様に調製した：方法Ａ；保持時間：５．３２分。ｍ／ｚ：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３６９．１。

【0141】

【化64】

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化合物８２
４−アミノ−２−メチルベンゾニトリルの代わりに３−アミノ−５−メチルベンゾニトリルを用いて、化合物１６について記載したのと同様に調製した：方法Ａ；保持時間：５．５２分。ｍ／ｚ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３８３．１。

【0142】

【化65】

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化合物１７
氷浴中で冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の化合物２，４−ジクロロ−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）安息香酸（１．０ｇ、２．９６ｍモル）、ｍ−トルイジン（０．３８ｇ、３．５５ｍモル）、及びＨＡＴＵ（１．６９ｇ、４．４４ｍモル）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下でＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ、８．８８ｍモル）を添加した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）で希釈してから、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、溶媒を真空で除去した。残留物は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／０〜４０／６０の石油エーテル／酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空で除去することにより、化合物１７（０．６５ｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．７０分。ｍ／ｚ：４２７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４２６．１。

【0143】

【化66】

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化合物４６
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）安息香酸（１．１０ｇ、４．９７ｍモル）の溶液に、水酸化ナトリウム（水性、２ｍＬ、５Ｌ）を氷浴中で添加した後、Ｎ−メチルシクロペンタンアミン（０．５０ｇ、４．９７ｍモル）を添加した。２５℃で３時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈してから、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。水層をＨＣＬ（２Ｎ）によりｐＨ＝３に調節した後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空で濃縮することにより、３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルスルファモイル）安息香酸（０．８ｇ）が得られた。氷浴において冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルスルファモイル）安息香酸（０．８０ｇ、２．８２ｍモル）、４−フルオロアニリン（０．３１ｇ、２．８２ｍモル）、及びＨＡＴＵ（１．６１ｇ、４．２４ｍモル）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下でＤＩＰＥＡ（１．０９ｇ、８．４７ｍモル）を添加した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）で希釈してから、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で溶媒を除去した。得られた残留物は、ＲＰ−１８上での分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ_２Ｏ中３０％〜８０％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ；添加物として０．０５％ＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−９００イオン交換樹脂（ＯＨ形態）を用いて水層をＰｈ＝７まで調節し、濾過した後、乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物４６（０．７３ｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．４３分。ｍ／ｚ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３７６．１。

【0144】

【化67】

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化合物５６
４−フルオロアニリン（０．９３ｇ、８．３６６ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（２．９１ｍＬ、１６．７３２ｍモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）ベンゾイル塩化物（２ｇ、８．３６６ｍモル）を０℃で一度に添加した。混合物を１℃で１時間撹拌した。３−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニル塩化物を含む反応混合物（４０ｍＬ）をそれ以上精製せずに次のステップで用いた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニル塩化物（前述のように取得、６ｍモル）の溶液に、０℃で、アンモニア（２．５２ｇ、１８ｍモル、２５〜２８重量％）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、揮発物を真空下で一部除去した。形成された沈殿物を濾過し、トルエン（１０ｍＬ）と同時蒸発させることにより、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−スルファモイルベンズアミド（１．６ｇ）を得た。ＳｉＯ_２（１８０ｍｇ）及びＨ_２ＳＯ_４（０．５ｍＬ）と共に、クロロホルム（４０ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロフェニル）−３−スルファモイルベンズアミド（１．８ｇ、６．１２ｍモル）及び塩化シクロヘキサンカルボニル（１．７９ｇ、１２．２３ｍモル）の溶液を１時間還流した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、固体を濾過により除去した。濾過物を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。得られた残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／０〜７０／３０の石油エーテル／酢酸エチル）により精製した。得られた生成物（１．２ｇ、純度９５％）をメチルｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）でさらに洗浄することにより、化合物５６（５００ｍｇ、９９．７％純度）を得た。方法Ａ；保持時間：５．５１分。ｍ／ｚ：４０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４０４．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １２．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１０．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７３〜７．８２（３Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、２．１１〜２．３１（１Ｈ，ｍ）、１．４３〜１．８０（５Ｈ，ｍ）、０．９４〜１．３２（５Ｈ，ｍ）。

【0145】

【化68】

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化合物４８
化合物５６（６００ｍｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＭＳＣＨＮ_２（３．７ｍＬ、７．４１５ｍモル、ヘキサン中２Ｍ）を２０℃で滴下しながら添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュカラム（勾配溶離液：１００／０〜７０／３０の石油エーテル／酢酸エチル）で精製することにより、残留物（０．４１ｇ）を得た。得られた生成物をＲＰ−１８上の分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中２０％〜５０％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）によりさらに精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空下で除去した。沈殿物を濾過し、残留水を凍結乾燥により除去することによって、化合物４８（３００ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．６０分。ｍ／ｚ：４１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４１８．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １０．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．４０〜８．４５（１Ｈ，ｍ）、８．２８（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６６〜７．９５（３Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、２．７３〜２．９２（１Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．７７（５Ｈ，ｍ）、０．９０〜１．３５（５Ｈ，ｍ）。

【0146】

【化69】

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化合物６３
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエチル２−（クロロスルホニル）−１Ｈ−イミダゾリル−４−カルボキシレート（１ｇ、４．１９ｍモル）、Ｅｔ_３Ｎ（１．２７ｇ、１２．５５ｍモル）及びシクロヘキサンアミン（０．６２３ｇ、６．２８ｍモル）の混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：精製水（０．０７５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：８０ｍＬ／分；勾配：２５〜５５％、３０分）で精製することにより、薄い黄色の固体としてエチル２−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．６ｇ）を得た。ＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏ（３／１；２０ｍＬ）中のエチル２−（Ｎ−シクロヘキシル−スルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．６ｇ、１．９９ｍモル）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．１４５ｇ、６．０５５ｍモル）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）で中和し、水で希釈してから、ＥｔＯＡｃ中で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、濃縮することにより、白色の固体として２−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ）を得た。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．３ｇ、１．０９８ｍモル）、アニリン（０．１０２ｇ、１．０９８ｍモル）、ＤＩＰＥＡ（０．２８４ｇ、２．１９６ｍモル）及びＨＡＴＵ（０．５０１ｇ、１．３１７ｍモル）の混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ１５０×３０ｍｍ。移動相Ａ：精製水（０．０７５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：３０ｍＬ／分；勾配：４０〜７０％、８分）で精製することにより、化合物６３（２１８ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：３．９８分。ｍ／ｚ：３４９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３４８．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ_４）δｐｐｍ １．２６（ｓ，５Ｈ）１．５１〜１．６２（ｍ，１Ｈ）１．６５〜１．８０（ｍ，４Ｈ）３．２３〜３．２９（ｍ，１Ｈ）７．１０〜７．１８（ｍ，１Ｈ）７．３２〜７．３９（ｍ，２Ｈ）７．６７〜７．７４（ｍ，２Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）。

【0147】

【化70】

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化合物６４
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル２−（クロロスルホニル）チアゾール−４−カルボキシレート（３ｇ、１１．７３ｍモル）、Ｅｔ_３Ｎ（３．５６ｇ、３５．２ｍモル）及びシクロヘキサンアミン（１．７５ｇ、１７．６５ｍモル）の混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体としてエチル２−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）チアゾール−４−カルボキシレート（２ｇ）を得た。ＥｔＯＨ−ＴＨＦ（１／１、６０ｍＬ）中のエチル２−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）チアゾール−４−カルボキシレート（２ｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．４５１ｇ、１８．８３ｍモル）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）で中和し、水で希釈してから、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、真空で濃縮することにより、白色の固体として２−（Ｎ−シクロヘキシル−スルファモイル）チアゾール−４−カルボン酸（１．７ｇ）を得た。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）チアゾール−４−カルボン酸（１ｇ）、アニリン（０．３２１ｇ、３．４４ｍモル）、ＤＩＰＥＡ（１．３３ｇ、１０．２９ｍモル）及びＨＡＴＵ（１．５７ｇ、４．１３ｍモル）の混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳＹＮＥＲＧＩ ２５０＊５０ １０ｕｍ；移動相Ａ：精製水（０．０７５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：８０ｍＬ／分；勾配：３５〜６５％、３０分）で濃縮および精製することにより、白色の固体として化合物６４（８９５ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．４５分。ｍ／ｚ：３６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３６５．１。

【0148】

【化71】

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化合物６５
ＤＭＦ中の６−クロロ−Ｎ−フェニルピコリンアミド（４ｇ、１７．１９ｍモル）、フェニルメタンチオール（３．２３ｇ、２５．７９ｍモル）及びＫ_２ＣＯ_３（４．７５ｇ、３４．３８ｍモル）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、６−（ベンジルチオ）−Ｎ−フェニルピコリンアミド（２．８ｇ）を得た。酢酸（６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の６−（ベンジルチオ）−Ｎ−フェニルピコリンアミド（２ｇ、６．２４ｍモル）の混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．４２ｇ、２５．６ｍモル）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈した。水で洗浄した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中のシクロヘキサンアミン（１２．４ｇ、１２５ｍモル）及びＥｔ_３Ｎ（５０ｍＬ）の混合物に有機層を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（飽和）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相Ａ：精製水（０．０７５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖ）：移動相Ｂ；アセトニトリル；流量：３０ｍＬ／分；勾配：４６〜７６％（溶媒Ｂ）、８分）で精製することにより、化合物６５（３３０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．４６分。ｍ／ｚ：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３５９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．００〜１．３１（ｍ，５Ｈ）１．３４〜１．４７（ｍ，１Ｈ）１．５１〜１．７１（ｍ，４Ｈ）３．０２〜３．１３（ｍ，１Ｈ）７．１５〜７．２１（ｍ，１Ｈ）７．４０〜７．４６（ｍ，２Ｈ）７．８２〜７．８８（ｍ，２Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３〜８．２８（ｍ，１Ｈ）８．２９〜８．３６（ｍ，２Ｈ）１０．４７（ｓ，１Ｈ）。

【0149】

【化72】

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化合物６６
ＤＭＦ中の２−クロロ−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド（２ｇ、８．６ｍモル）、フェニルメタンチオール（２．１１ｇ、１７ｍモル）及びＫ_２ＣＯ_３（２．３５ｇ、１７ｍモル）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、２−（ベンジルチオ）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド（１．７ｇ）を得た。酢酸（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド（１．５ｇ、４．６８ｍモル）の混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．５６ｇ、１９．２ｍモル）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈した。水で洗浄した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のシクロヘキサンアミン（４．６４１ｇ、４６．８ｍモル）及びＥｔ_３Ｎ（１０ｍＬ、７１．７４ｍモル）の混合物に有機層を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（飽和）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８−１０ｕｍ；移動相Ａ：精製水（０．０７５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：８０ｍＬ／分；勾配：４０〜７０％（溶媒Ｂ）、２５分）で精製することにより、化合物６６（２５０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．２２分。ｍ／ｚ：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３５９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．９６〜１．０８（ｍ，１Ｈ）１．０８〜１．２４（ｍ，４Ｈ）１．４０〜１．５２（ｍ，１Ｈ）１．５３〜１．６７（ｍ，４Ｈ）３．１１〜３．２２（ｍ，１Ｈ）７．１４〜７．２１（ｍ，１Ｈ）７．３７〜７．４４（ｍ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．７５（ｓ，１Ｈ）。

【0150】

【化73】

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化合物６７
ＣＯ（５０Ｐｓｉ）雰囲気下、メタノール（５０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−シクロピリジン−４−スルホンアミド（５４０ｍｇ、１．９６５ｍモル）、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（１００ｍｇ、０．１３７ｍモル）及びＥｔ_３Ｎ（５．８９ｍモル）を５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物（７００ｍｇ）は、メチル４−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）ピコリネートを含み、これは、それ以上精製せずに次のステップで使用した。メタノール及び水中のメチル４−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）ピコリネートの混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（４２１ｍｇ、３．０５ｍモル）を添加した。混合物を２０℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次に、水層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化してから、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、濃縮することにより、４−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）ピコリン酸（３８０ｍｇ）を得た。次に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）ピコリン酸（３８０ｍｇ、１．３４ｍモル）、アニリン（２５１ｍｇ、２．７ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（０．５１７ｇ、４．０ｍモル）の混合物に、ＨＡＴＵ（０．７６ｇ、２．０ｍモル）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈してから、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体（３３０ｍｇ）として化合物６７を得た。方法Ｂ；保持時間：４．５８分。ｍ／ｚ：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３５９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．９３〜１．２６（ｍ，５Ｈ）１．３７〜１．５０（ｍ，１Ｈ）１．５０〜１．６９（ｍ，４Ｈ）２．９８〜３．１２（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２〜７．４５（ｍ，２Ｈ）７．８６〜７．９７（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）９．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．７８（ｓ，１Ｈ）。

【0151】

【化74】

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化合物６８
塩化チオニル（１０ｍＬ、１３７ｍモル）を０〜５℃の水（６０ｍＬ）に滴下しながら添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＣｕＣｌ（４０ｍｇ、０．４ｍモル）を添加し、混合物（混合物Ａ）を−５℃に冷却した。濃塩酸（ｃｏｎ．ＨＣｌ）（３５ｍＬ）中の５−アミノ−ニコチン酸の混合物に、−５℃〜０℃の水（４０ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（２．７６ｇ、４０ｍモル）の溶液を添加した（混合物Ｂ）。温度を−５℃〜０℃に維持しながら、混合物Ｂを混合物Ａに少量ずつ３０分かけて添加した。０℃で１時間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥することにより、５−（クロロスルホニル）ニコチン酸（１．０５ｇ）が得られた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の５−（クロロスルホニル）ニコチン酸（１ｇ、４．５ｍモル）、シクロヘキサンアミン（０．８９３ｇ、９ｍモル）及びＥｔ_３Ｎ（１．３７ｍモル、１３．５ｍモル）の混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８ １０ｕｍ；移動相Ａ：精製水（０．０７５％ＴＦＡ、Ｖ／Ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：８０ｍＬ／分；勾配：３０〜６０％（溶媒Ｂ）、３０分）で精製することにより、白色の固体として５−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）ニコチン酸（１ｇ）を得た。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）ニコチン酸（１ｇ、３．５ｍモル）、アニリン（３９１ｍｇ、４．２ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（１．３６ｇ、１０．５ｍモル）の混合物に、ＨＡＴＵ（２．６ｇ、７ｍモル）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈してから、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として化合物６８（７０８ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．５８分。ｍ／ｚ：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３５９．１。

【0152】

【化75】

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化合物６９
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の５−アミノペンタン酸（１．２ｇ、３．４４ｍモル）及び１Ｎ ＮａＯＨ（８ｍＬ）の氷冷混合物に、３−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニル塩化物（０．４４４ｇ、３．７８ｍモル）を添加した。次に、反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈してから、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００：０〜６５：３５の石油エーテル：酢酸エチル）により精製することにより、５−（３−（４−フルオロフェニルカルバモイル）フェニルスルホンアミド）ペンタン酸（０．９ｇ）を取得した。トルエン（２５ｍＬ）中の５−（３−（４−フルオロフェニルカルバモイル）フェニルスルホンアミド）ペンタン酸（４００ｍｇ、０．９１３ｍモル）、酢酸無水物（０．４６６ｇ、４．５７ｍモル）及びＡｃＯＫ（１．７９ｇ、１８．３ｍモル）の混合物を１５０℃のマイクロ波照射により３０分加熱した。形成された沈殿物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。残留物を分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ）中０％〜３５％、ｖ／ｖののＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−９００（ＯＨ）アニオン交換樹脂を用いて、ｐＨ＝７に調節した。樹脂を濾過し、濾過物を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物６９（２００ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．９７分。ｍ／ｚ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３７６．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ １．７８〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５〜７．７０（ｍ，３Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）。

【0153】

【化76】

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化合物７０
Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−ブタン−２−アミン（０．５００ｇ、６．８３７ｍモル）及びＮａＯＨ（０．５４７ｇ、１３．６７ｍモル）の氷冷混合物に、３−（クロロスルホニル）安息香酸（１．５０８ｇ、６．８４ｍモル）を少量ずつ添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈してから、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨを３に調節した後、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮することにより、（Ｒ）−３−（Ｎ−ｓｅｃ−ブチルスルファモイル）安息香酸（０．７３ｇ）を得た。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（Ｎ−ｓｅｃ−ブチルスルファモイル）安息香酸（７３０ｍｇ）、４−フルオロアニリン（３４７ｍｇ、３．１２１ｍモル）、ＨＡＴＵ（１．２９４ｇ、３．４０４ｍモル）の氷冷混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．４８ｍＬ、８．５１ｍモル）をＮ_２雰囲気下で添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。混合物を飽和水性クエン酸（１０ｍＬ）、塩水で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／０〜５５／４５の石油エーテル／酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空で除去した。残留物をＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ，２０μｍ；Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ_２：ＭｅＯＨ（０．２％ジエチルアミン））により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で除去することにより、化合物７０（３００ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：５．２５分。ｍ／ｚ：３５１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３５０．１。［α］^２０_Ｄ＝−（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）。［α］^２０_Ｄ＝−９．９（ｃ０．４３５ｗ／ｖ％，ＤＭＦ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ_２中５％〜４０％のメタノール（０．０５％ジエチルアミン）；流量：２．５ｍＬ／分；保持時間：７．５８分；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）。

【0154】

【化77】

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化合物７１
（Ｒ）−ブタン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−ブタン−２−アミンから出発して、化合物７０について記載したのと同様に調製した。方法Ｂ；保持時間：４．０３分。ｍ／ｚ：３５１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３５０．１。（［α］^２０_Ｄ＝＋（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）。［α］^２０_Ｄ＝＋９．４９（ｃ０．６１１ｗ／ｖ％，ＤＭＦ）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ_２中５％〜４０％のメタノール（０．０５％ジエチルアミン）；流量：２．５ｍＬ／分；保持時間：７．７３分。［α］^２０_５８９＋９．４９°（ｃ０．６１ｗ／ｖ％，ＭｅＯＨ）。

【0155】

【化78】

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化合物７２
３−（クロロスルホニル）ベンゾイル塩化物（１２００ｍｇ、５．０ｍモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メチルアニリン（６２５ｍｇ、５．０ｍモル）及びトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６．０ｍモル）の溶液を０℃で混合物に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。上記の反応混合物に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６．０ｍモル）及び（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（４６０．０ｍｇ、５．３ｍモル）の溶液を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：水（０．１％ＴＦＡ）中２５〜５５、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝７．８に中和した。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮することにより、化合物７２（６２０ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．８８分。ｍ／ｚ：３７９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３７８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５６〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．２８（ｍ，３Ｈ）、３．３３〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、１０．４９（ｓ，１Ｈ）。

【0156】

【化79】

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化合物８５
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンの代わりに１−エチルシクロプロパンアミン塩酸塩を用いて、化合物７２について記載したのと同様に調製した。化合物８５をＲＰ−１８上での分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ_２Ｏ（０．５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中４３％〜７３％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）により精製した。方法Ｂ；保持時間：４．１７分。ｍ／ｚ：３７７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３７６．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．３５〜０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．４９〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）。

【0157】

【化80】

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化合物８６
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンの代わりに、２−メチルブタン−２−アミン塩酸塩を用いて、化合物７２について記載したのと同様に調製した。ＲＰ−１８上の高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：水中４７％〜７７％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）により精製した。方法Ｄ；保持時間：５．９７分。ｍ／ｚ：３７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３７８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）、δ＝０．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）、１．４４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）。

【0158】

化合物７２の別の合成法
トルエン（４５ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）ベンゾイル塩化物（４．６１ｇ、１９．２８ｍモル）の混合物を穏やかな窒素流の下で還流させた。トルエン（１５ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メチルアニリン（２．１９ｇ、１７．５３ｍモル）を滴下しながら還流溶液に添加した。添加後、混合物をさらに３０分還流した。次に、混合物を室温まで冷却させ、トルエン（１５ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラントシレート（５ｇ、１９．２８ｍモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１５ｍＬ）の混合物を滴下しながら添加した。添加後、混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（２×１００ｍＬ、１Ｍ水性）、水（２×１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍＬ、飽和水性）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００：０〜９５：５のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）で精製することにより、ＣＨ_２Ｃｌ_２溶離中に３−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニル塩化物（１．０７ｇ）が得られ、溶媒を除去（５５℃の真空オーブン内で２０時間乾燥）した後、白色の固体として化合物７２（２．８５ｇ）を得た。（［α］^２０_Ｄ＝−５．２１（ｃ０．６７ｗ／ｖ％，ＭｅＯＨ）、方法Ｆ；保持時間：０．８８分。ｍ／ｚ：３７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３７８．１。化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２：ＤＳＣ（１０℃／分で３０〜３００℃）から結晶化した：１４９℃。［α］^２０_Ｄ＝＋３．２１（ｃ０．６５ｗ／ｖ％，ＤＭＦ）。

【0159】

【化81】

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化合物７３
酢酸エチル（１０００ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）安息香酸（５０．０ｇ、２２６．６ｍモル）の氷冷溶液に、イソプロピルアミン（６７．０ｇ、１．１３ｍモル）を一度に添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）で希釈してから、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮することにより、３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）安息香酸（４６ｇ）を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）中の（３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）安息香酸（７．０ｇ、２８．７７ｍモル）、４−フルオロ−３−メチルアニリン（３．６ｇ、２８．７７ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（１８．６ｇ、１４３．９１ｍモル）の氷冷混合物に、ＨＡＴＵ（１２．０ｇ、３１．５６ｍモル）をＮ_２雰囲気下で添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。混合物を飽和水性クエン酸（３０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残留物をＳＹＮＥＲＧＩ ２５０＊５０ １０ｕｍ上での分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）中３５％〜６５％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−９００（ＯＨ）アニオン交換樹脂を用いて、ｐＨ＝７に調節した。樹脂を濾過により除去した。濾過物を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物７３（７．５ｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：３．４４分。ｍ／ｚ：３５１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３５０．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １０．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，１．０Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，１．０Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．０Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｂｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５，３．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．１４〜３．３３（１Ｈ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

【0160】

【化82】

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化合物７４
４−フルオロ−３−メチルアニリンの代わりに４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−アニリンを用いて、化合物７３について記載したのと同様に調製した。ＨＰＬＣ Ｓｙｎｅｒｇｉ １５０＊３０ｍｍ×５ｕ（溶離液：Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ）中４５％〜７５％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）により精製した。方法Ａ；保持時間：５．６２分。ｍ／ｚ：４０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４０４．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １０．８２（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１７〜８．３０（２Ｈ，ｍ）、８．０７〜８．１７（１Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）、７．７３〜７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、３．２０〜３．３３（１Ｈ，ｍ）、０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

【0161】

【化83】

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化合物８４
水（７ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）及びトルエン（７ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミド（４−フルオロ−３−メチルアニリンの代わりに３−ブロモ−４−フルオロアニリンを用いて、化合物７３について記載したのと同様に調製し、ＲＰ−１８上の分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中４０％〜７０％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）により精製；７００ｍｇ、１．６９ｍモル）、シクロプロピルボロン酸（０．２２ｇ、２．５２９ｍモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２０ｇ、０．１６９ｍモル）及びＮａ_２ＣＯ_３（１．４３ｇ、１３．４９ｍモル）の混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で４０分間のマイクロ波照射により加熱した。反応混合物を、珪藻土を介して濾過した。水（１０ｍＬ）を濾過物に添加し、混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した。残留物をＲＰ−１８上での分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中２０％〜５０％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。水層を、飽和ＮａＨＣＯ_３を用いてｐＨ＝７に調節し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。真空で溶媒を除去し、得られた残留物を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：ＣＯ_２中５％〜４０％のメタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流量：２．５ｍＬ／分）によりさらに精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。残留物を水（５ｍＬ）に懸濁させ、乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物８４（３５ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．１８分。ｍ／ｚ：３７７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３７６．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、０．９６〜１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．７１〜０．８２（ｍ，２Ｈ）。

【0162】

【化84】

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化合物８８
４−フルオロ−３−メチルアニリンの代わりに、３，４−ジフルオロアニリンを用いて、化合物７３について記載したのと同様に調製した。方法Ｅ；保持時間：５．３１分。ｍ／ｚ：３５５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３５４．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １０．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、３．２１〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。

【0163】

【化85】

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化合物９０
３−（クロロスルホニル）ベンゾイル塩化物（１２００ｍｇ、５．０ｍモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３，４−ジフルオロアニリン（６５０ｍｇ、５．０ｍモル）及びトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６．０ｍモル）の溶液を０℃で混合物に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６．０ｍモル）及び（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（４６０．０ｍｇ、５．３ｍモル）の溶液を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。得られた残留物をＲＰ−１８上の高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：水（０．１％ＴＦＡ）中３０〜６０、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝７〜８に中和した。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮することにより、化合物９０（７１０ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．１６分。ｍ／ｚ：３８３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３８２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５４〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．６３〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、１０．７０（ｓ，１Ｈ）。ＳＦＣ：カラム；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：ＣＯ_２中５％〜４０％のメタノール（０．０５％ジエチルアミン）；保持時間：５．６１分。［α］^２０_Ｄ＝＋３．２１（ｃ０．６２４ｗ／ｖ％，ＤＭＦ）。

【0164】

【化86】

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化合物９１
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミド（１．５ｇ、３．６１ｍモル）、エチニルトリメチルシラン（１．７７ｇ、１８．０６ｍモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．１２７ｇ、０．１８１ｍモル）及びヨウ化銅（３４．４ｍｇ、０．１８１ｍモル）をジイソプロピルアミン（１０ｍＬ）に溶解させた。オードクレーブ内で混合物を８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００／１〜６０／４０の石油エーテル／酢酸エチル）で精製することにより、Ｎ−（４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミド（０．８ｇ）を得た。Ｎ−（４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミド（０．８ｇ、１．６６ｍモル）及びＴＦＡ（４ｍＬ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６ｍＬ）に溶解させた。混合物を２５℃で一晩撹拌した後、真空で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００／０〜７５／２５の石油エーテル／酢酸エチル）で精製することにより、化合物９１（２２０ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：５．１２分。ｍ／ｚ：３６１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３６０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １０．６０（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．０Ｈｚ）、７．７７〜７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．７０〜７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｓ）３．２２〜３．３１（１Ｈ，ｍ）、０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

【0165】

【化87】

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化合物９２
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミド（０．８ｇ、１．６６ｍモル）及びＴＦＡ（４ｍＬ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６ｍＬ）に溶解させた。混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮することにより、粗Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロフェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミドが得られ、これをそのまま次のステップで用いた（６５０ｍｇ）。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−（３−エチニル−４−フルオロフェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミド（０．６ｇ）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、０．２ｇ）をＮ_２雰囲気下で添加した。水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下、混合物を２５℃で４時間撹拌した。珪藻土での濾過後、溶媒を真空で除去し、得られた残留物を逆相Ｃ−１８上の分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ）中４２％〜７２％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。水層を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−９００アニオン交換樹脂（ＯＨ形態）を用いて、ＰＨ＝７に調節し、濾過した後、乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物９２（１６０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．１３分。ｍ／ｚ：３６５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３６４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １０．４８（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７０〜７．７８（２Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．２１〜３．３２（１Ｈ，ｍ）、２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

【0166】

【化88】

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化合物９３
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）ベンゾイル塩化物（０．５０ｇ、２．０９ｍモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３５ｇ、１０．４５ｍモル）を添加した後、４−フルオロ−３−メチルアニリン（０．２５ｇ、１．９９ｍモル）をゆっくりと添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、３−エチルオキセタン−３−アミン（０．２１ｇ、２．０９ｍモル）を添加した。１時間後、得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／０〜８０／２０の石油エーテル／酢酸エチル）で精製することにより、化合物９３（７０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：３．７９分。ｍ／ｚ：３９３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９２．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １０．５０（１Ｈ，ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ）、７．５６〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、１．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．６４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

【0167】

【化89】

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化合物９４
３−（クロロスルホニル）ベンゾイル塩化物（１２００ｍｇ、５．０ｍモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メチルアニリン（６２５ｍｇ、５．０ｍモル）及びトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６．０ｍモル）の溶液を０℃で混合物に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した（粗、３０ｍＬ）。上記の反応混合物に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６．０ｍモル）及び１−メチルシクロ−プロパンアミン（４２５．０ｍｇ、５．９ｍモル）の溶液を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：水中４０％〜７０％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝７〜８に中和した。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮することにより、化合物９４（３６５ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：３．４０分。ｍ／ｚ：３６３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３６２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １０．４９（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１７〜８．２３（２Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ）、７．５６〜７．６２（１Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、１．０６（３Ｈ，ｓ）、０．５８〜０．６３（２Ｈ，ｍ）、０．３７〜０．４２（２Ｈ，ｍ）。

【0168】

【化90】

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化合物９５
ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミド（８００ｍｇ、１．９３ｍモル）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６５ｇ、３．８５ｍモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１１ｍｇ、０．０９６ｍモル））及びＫ_２ＣＯ_３（０．５３ｇ、３．８５ｍモル）の混合物をＮ_２雰囲気下、１２０℃で１１０分間のマイクロ波照射により加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈してから、触媒を濾過により除去した。濾過物を真空で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物を逆相Ｃ−１８上の分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中４０％〜７０％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機層を真空で除去した。水層を乾燥まで凍結乾燥することにより、Ｎ−（４−フルオロ−３−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミド（３００ｍｇ）が得られた。Ｎ−（４−フルオロ−３−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミド（１８０ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（湿潤）（２０ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）中で、水素雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、濾過物を乾燥まで真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／０〜７０／３０の石油エーテル／酢酸エチル）で精製した。揮発物を真空下で除去することにより、化合物９５（１７５ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．３３分。ｍ／ｚ：３７９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３７８．１。

【0169】

【化91】

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化合物９６
３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアラニン（１．２０ｇ、７．４４８ｍモル）、３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）安息香酸（０．９０ｇ、３．６９９ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（１．９３ｍＬ、１１．１０ｍモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１．４１ｇ、３．６９９ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を逆相Ｃ−１８上の分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中４５％〜７５％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空で除去した。水層を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物９６（０．８８５ｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：５．１６分。ｍ／ｚ：３８７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３８６．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １０．７２（１Ｈ，ｓ）、８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０６〜８．１３（１Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９２〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．７２〜７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ）、３．２３〜３．３２（１Ｈ，ｍ）、０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

【0170】

【化92】

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化合物９７
室温で、トルエン（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニル塩化物（５００ｍｇ、１．５３ｍモル）に、トルエン（５ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．６５７ｍＬ、１４１．６ｍモル）及び３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（２０７ｍｇ、１．６８ｍモル）の溶液を滴下しながら添加した。２時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸（２×１０ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×１０ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、トルエンのみが残るまで、減圧下で濃縮した。形成された白色の沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテル及びアセトニトリルから再結晶させて取り出した。結晶を５５℃の真空オーブン内で２０時間にわたって乾燥させることにより、白色の固体として化合物９７（３６１ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：０．８９分。ｍ／ｚ：３７９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３７８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９〜８．０６（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．４８（ｓ，１Ｈ）。

【0171】

【化93】

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化合物９８
室温で、トルエン（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニル塩化物（５００ｍｇ、１．５３ｍモル）に、トルエン（５ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．６５７ｍＬ、１４１．６ｍモル）及び（Ｒ）−（−）−２−アミノブタン（１３０ｍｇ、１．８３ｍモル）の溶液を滴下しながら添加した。２時間後、反応混合物を１Ｍ水性塩酸（２×１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（２×１０ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、トルエンだけが残るまで、減圧下で濃縮した。形成された白色の沈殿物を濾過し、再結晶させた（ジイソプロピルエーテル及びアセトニトリル）後、５５℃の真空で２０時間にわたって乾燥させることにより、白色の固体として化合物９８（２５７ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：１．０４分。ｍ／ｚ：３８２．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：３６４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．０５〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６３〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）。

【0172】

【化94】

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化合物９９
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）安息香酸（２．３ｇ、９．６１５ｍモル）、３−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリン（２ｇ、９．６１５ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（４．３９ｇ、１１．５３８ｍモル）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００／０〜７０／３０の石油エーテル／酢酸エチル）で精製することにより、粗Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミド（４ｇ）を得た。ジオキサン（１５ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミド（１ｇ、２．３０８ｍモル）、メチルボロン酸（１ｇ、４．６１６ｍモル）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．２６ｇ、６．９２４ｍモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（９５ｍｇ、０．２３１ｍモル）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２１ｇ、０．２３１ｍモル）の混合物をＮ_２雰囲気下、１２０℃で４０分間のマイクロ波照射により加熱した。冷却後、混合物を珪藻土で濾過し、濾過物を乾燥まで蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００／０〜７０／３０の石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、さらに、逆相Ｃ−１８上の分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中３８％〜６８％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、揮発物の半分を真空で除去した。混合物は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−９００（ＯＨ）アニオン交換樹脂を用いて、ｐＨ＝７に調節し、樹脂を濾過により除去した。有機溶媒を真空で濃縮し、水層を乾燥まで凍結乾燥した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００／０〜７０／３０の石油エーテル／酢酸エチル）でさらに精製することにより、化合物９９（１９０ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：６．０９分。ｍ／ｚ：３６９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３６８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ ８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．０９〜８．１７（２Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５，３．０Ｈｚ）、７．１４〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．４３〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

【0173】

【化95】

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化合物１００
５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（７ｇ、２９．３ｍモル）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解させた。ＤＭＦ（０．７ｍＬ）を添加した後、０℃で塩化オキサリル（４．４６ｇ、３５．１６ｍモル）を滴下しながら添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、粗５−（クロロスルホニル）−２−フルオロベンゾイル塩化物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた。ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロアニリン（３．６ｇ、２７．８７ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（４．６ｇ、３５．２０ｍモル）の溶液を上記混合物に０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次のステップで直接使用した。上記の反応混合物に、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−２−アミノブタン（２．２ｇ、２９．３４ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（４．６ｇ、３５．２０ｍモル）の溶液を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を逆相上の高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：水（０．１％ＴＦＡ）中２５％〜５５％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。飽和水性ＮａＨＣＯ_３で水溶液をｐＨ＝７に調節した。混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）中に懸濁させ、水層を乾燥まで凍結乾燥させることにより、化合物１００（４．７ｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．７０分。ｍ／ｚ：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３８６．１。

【0174】

【化96】

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化合物１０１
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩化物（５．１７ｇ、４２ｍモル）及びＮａＯＨ（５ｇ、１２６ｍモル）を溶解した。５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（１０ｇ、４２ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調節した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してから、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、（Ｓ）−２−フルオロ−５−（Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）安息香酸（２．１ｇ）を得た。（Ｓ）−２−フルオロ−５−（Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）安息香酸（１ｇ、３．４５７ｍモル）、３，４−ジフルオロアニリン（０．５３ｇ、４．１５ｍモル）及びトリエチルアミン（０．７ｇ、６．９ｍモル）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、０℃でＨＡＴＵ（１．５７ｇ、４．１５ｍモル）を添加した。次に、混合物を２０℃で６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、化合物１０１（０．８ｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．１５分。ｍ／ｚ：４０１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４００．１。

【0175】

３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸の合成：
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（５．６ｇ、４５．３ｍモル）及びＮａＯＨ（５．２ｇ、１３０ｍモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させた。３−（クロロスルホニル）−安息香酸（１０ｇ、４５．３２５ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを２に調節した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空で濃縮して、３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸（１１．２ｇ）を得た。

【0176】

【化97】

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化合物１０２
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）中の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩化物（１１．２ｇ、９０．７ｍモル）及びＮＥ_３（５０．５ｍＬ、３６２．６ｍモル）の混合物を２０℃で５分撹拌した。３−（クロロスルホニル）安息香酸（２０ｇ、９０．７ｍモル）を添加し、混合物を２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、溶媒を真空で除去し、３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸（１６．３ｇ）を得た。３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸（３ｇ、１１．０５８ｍモル）、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアニリン（２．１ｇ、１３．３ｍモル）及びトリエチルアミン（３．３ｇ、３３ｍモル）をＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶解させた。ＰｙＢｒＯＰ（１３２７０５−５１−２、６．２ｇ、１３．３ｍモル）を０℃で添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（移動相：水（０．１％ＴＦＡ）中３０％〜６０％のＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、固体ＮａＨＣＯ_３で中和した。有機溶媒を真空で除去し、形成された沈殿物を濾過し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した後、高真空下で乾燥させた。得られた残留物を水（５ｍＬ）中に懸濁させ、乾燥まで凍結乾燥させることにより、化合物１０２（２．３ｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：５．３２分。ｍ／ｚ：４１５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４１４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５３〜１．６８（ｍ，１Ｈ）１．８２〜１．９９（ｍ，１Ｈ）３．２７〜３．４２（ｍ，１Ｈ）３．５１〜３．９０（ｍ，４Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ，１Ｈ）７．３６〜７．５１（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２〜８．００（ｍ，１Ｈ）８．０１〜８．０８（ｍ，１Ｈ）８．０８〜８．１５（ｍ，２Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）１０．７５（ｓ，１Ｈ）。

【0177】

【化98】

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化合物１０３
３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸（４００ｍｇ、１．４７ｍモル）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させた。（ＣＯＣｌ）_２（２２３ｍｇ、１．７６ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をトルエン（２×１０ｍＬ）と一緒に同時蒸発させることにより、粗３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］ベンゾイル塩化物（４００ｍｇ）を得た。この粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］ベンゾイル塩化物（２００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。４−フルオロ−３−メトキシ−アニリン（７８ｍｇ、０．５５２ｍモル）及びトリエチルアミン（１６７ｍｇ、１６５ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した後、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。得られた残留物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（移動相：水（０．ｌ％ＴＦＡ）中３０％〜６０％のＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、固体ＮａＨＣＯ_３で中和した。有機溶媒を真空で除去した。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した後、高真空下で乾燥させた。残留物を水（５ｍＬ）中に懸濁させ、乾燥まで凍結乾燥させることにより、化合物１０３（１４０ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．９８分。ｍ／ｚ：３９５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９４．１。

【0178】

化合物１０３について記載したのと同様に調製した。

【化99】

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化合物１０４
方法Ａ；保持時間：５．１７分。ｍ／ｚ：３９７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９６．１。

【0179】

【化100】

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化合物１０５
方法Ａ；保持時間：５．１０分。ｍ／ｚ：３８９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９０．２。

【0180】

【化101】

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化合物１０６
方法Ａ；保持時間：５．１８分。ｍ／ｚ：３９７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９６．１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５４〜１．６９（ｍ，１Ｈ）１．８２〜１．９８（ｍ，１Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）３．３５〜３．４０（ｍ，１Ｈ）３．５２〜３．６６（ｍ，２Ｈ）３．６６〜３．８３（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０７〜８．１８（ｍ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１０．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0181】

【化102】

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化合物１０７
３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸（２７０ｍｇ、１．０ｍモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。３−メチル−４−メトキシアニリン（１６５ｍｇ、１．２ｍモル）及びトリエチルアミン（１４５ｍｇ、１．４ｍモル）を混合物に２０℃で添加した。混合物を２０℃で５分撹拌した。ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２モル）を添加し、混合物を２０℃で８時間さらに撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を高性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ。Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ；Ａ中３０％〜６０％のＢ）により精製した。生成物画分を回収し、有機溶媒を真空で蒸発させた。水層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３により中和し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮することにより、化合物１０７（１３５ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：５．２４分。ｍ／ｚ：３９１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９０．１。

【0182】

【化103】

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化合物１０８
５−アミノ−２−フルオロ−フェノール（２３４ｍｇ、１．８４ｍモル）及び３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸（５００ｍｇ、１．８４ｍモル）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させた。ＰｙＢｒＯＰ（１３２７０５−５１−２、１０３０ｍｇ、２．２１ｍモル）の添加に続いて、ＤＩＰＥＡ（７１４ｍｇ、５．５３ｍモル）を０℃で滴下しながら添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和水性クエン酸（１５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）及び塩水で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。得られた残留物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（移動相：水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中２９％〜３９％のＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。得られた水層を乾燥まで凍結乾燥させることにより、化合物１０８（６０ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．４７分。ｍ／ｚ：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３８０．１。

【0183】

【化104】

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化合物１０９
５−アミノ−２−フルオロ−フェノールの代わりに、４−フルオロ−３−メトキシ−アニリンを用いて、化合物１０８について記載したのと同様に調製した。方法Ａ；保持時間：５．０３分。ｍ／ｚ：３９５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９４．１。

【0184】

【化105】

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化合物１１０
２５℃でＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸（３．０ｇ、１１．０６ｍモル）及びＨＡＴＵ（４．２０ｇ、１１．０５ｍモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．８５ｇ、２２．０８ｍモル）を添加した。３０分後、３−ブロモ−４−フルオロ−アニリン（２．１ｇ、１１．０５ｍモル）を溶液に添加した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０／１〜５／１の石油エーテル／酢酸エチル）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空で除去することにより、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ベンズアミド（化合物１６０、２．５ｇ）を得た。ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ベンズアミド（０．３ｇ、０．６８ｍモル）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（５４．２ｍｇ、０．３５ｍモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５０ｍｇ、０．０６８ｍモル）、ＫＯＡｃ（１０８ｍｇ、１．１ｍモル）及びＮａ_２ＣＯ_３（１００ｍｇ、０．９４ｍモル）の混合物をＮ_２雰囲気下、１３０℃で３０分間のマイクロ波照射により加熱した。反応混合物を、珪藻土を介して濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾過物から分離し、塩水で洗浄してから、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。真空で溶媒を除去した。得られた残留物を分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）中３０％〜８０％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空下で除去した。水層を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物１１０（７０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．１９分。ｍ／ｚ：３９１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９０．１。

【0185】

【化106】

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化合物１１１
３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸（３ｇ、１１．０６ｍモル）、メチル５−アミノ−２−フルオロ−安息香酸塩（２．３３ｇ、１３．２ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（２．８４ｇ、２２ｍモル）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（５．０２ｇ、１３．２ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、メチル２−フルオロ−５−［［３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］安息香酸塩（２．３ｇ）を得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中にメチル２−フルオロ−５−［［３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］安息香酸塩（０．３ｇ、０．７１ｍモル）を溶解させた。ＮａＢＨ_４（５３ｍｇ、１．４ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（移動相：水（０．１％ＴＦＡ）中３４％〜６４％のＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、固体ＮａＨＣＯ_３で中和した。有機溶媒を真空で除去した。沈殿物を濾過し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した後、高真空で乾燥させた。残留物を水（５ｍＬ）に懸濁させ、水層を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物１１１（２２０ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．３４分。ｍ／ｚ：３９５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９４．１。

【0186】

【化107】

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化合物１２７
（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）メタノール（４．３ｇ、２５．１ｍモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。三フッ化ジエチルアミノイオウ（４．５ｇ、２７．９ｍモル）を−３０℃で滴下しながら混合物に添加した。混合物を１０℃で４時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を１０℃でさらに３０時間撹拌した。混合物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮することにより、１−フルオロ−２−（フルオロメチル）−４−ニトロ−ベンゼン（３．９ｇ）を得た。１−フルオロ−２−（フルオロメチル）−４−ニトロ−ベンゼン（３．１ｇ、１７．９ｍモル）、鉄（４．０ｇ、７１．６ｍモル）及びメタノール（３０ｍＬ）を６５℃で８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過物を真空で濃縮することにより、４−フルオロ−３−（フルオロメチル）アニリン（１．５ｇ）を得た。３−（クロロスルホニル）ベンゾイル塩化物（３００ｍｇ、１．２ｍモル）及びトリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．５ｍモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、４−フルオロ−３−（フルオロメチル）アニリン（１７５ｍｇ、１．２２ｍモル）を０℃で添加した。混合物を１０℃で３０分撹拌した。この混合物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。上で得られた反応混合物に、トリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５ｍモル）及び３−メチル−３−オキセタンアミン（１３１ｍｇ、１．５ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ２５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ。Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ Ｂ：ＭｅＣＮ。Ａ中２７％〜５７％のＢ）を用いて精製した。生成物画分を回収し、有機溶媒を真空で除去した。画分を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮することにより、化合物１２７（９１．１ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．９５分。ｍ／ｚ：３９７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９６．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４１（ｓ，３Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）４．５６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）５．５２（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７２〜７．８９（ｍ，２Ｈ）７．９２〜７．９７（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１０．６７（ｓ，１Ｈ）。

【0187】

【化108】

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化合物１１２
化合物１２３（２５５ｍｇ、０．５９２ｍモル）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をメタノール（２５ｍＬ）中で、水素雰囲気下にて３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、得られた残留物を５０℃で乾燥させることにより、無色の樹脂状の化合物１１２（１７４ｍｇ）が得られた。方法Ｇ；保持時間：１．５７分。ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９６．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．６５〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５〜３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．８０〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６２（ｓ，１Ｈ）。

【0188】

【化109】

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化合物１１３
３−メチルオキセタン−３−アミン塩酸塩（２１０ｍｇ、１．７ｍモル）及びＮａＯＨ（２０４ｍｇ、５．１ｍモル）を２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させた。５−クロロスルホニル−２−メチル安息香酸（４００ｍｇ、１．７ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。水層を分離し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨ＝３に調節した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮することにより、２−メチル−５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸（２５０ｍｇ）を得た。ＤＭＦ（５ｍＬ）中に、２−メチル−５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸（２５０ｍｇ、０．８７６ｍモル）、３−（ジフルオロメチル）―４−フルオロ−アニリン（１７８ｍｇ、１．１ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（２３２ｍｇ、１．８ｍモル）を溶解させた。ＨＡＴＵ（３９９ｍｇ、１．０５ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（移動相：水（０．１％ＴＦＡ）中３４％〜６４％のＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、固体ＮａＨＣＯ_３で中和した。有機溶媒を真空で除去し、形成された沈殿物を濾過し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した後、高真空で乾燥させた。残留物を水（５ｍＬ）に懸濁させ、水層を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物１１３（２２０ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：５．２８分。ｍ／ｚ：４２９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４２８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４４（ｓ，３Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）４．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１〜７．９８（ｍ，３Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

【0189】

【化110】

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化合物１１４
３−（イソプロピルスルファモイル）安息香酸（１９０ｍｇ、０．７８ｍモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。３−フルオロ−４−メトキシアニリン（１３９ｍｇ、０．９４ｍモル）及びトリエチルアミン（１１２ｍｇ、１ｍモル）を混合物に２０℃で添加した。混合物を２０℃で５分撹拌した。ＨＡＴＵ（３５８ｍｇ、０．９４ｍモル）を２０℃で混合物に添加した。混合物を２０℃で８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を高性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ。Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ Ｂ：ＭｅＣＮ。Ａ中３０％〜６０％のＢ）により精製した。生成物画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で中和した。混合物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮することにより、化合物１１４（１３５ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：５．６０分。ｍ／ｚ：３６７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３６６．１。

【0190】

【化111】

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化合物１１５
４−フルオロ−３−（フルオロメチル）アニリンの代わりに４−フルオロ−２，３−ジメチル−アニリンを用いて、化合物１２７について記載したのと同様に調製した。方法Ａ；保持時間：４．９８分。ｍ／ｚ：３９３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９２．１。

【0191】

【化112】

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化合物１１６
トルエン（３００ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）ベンゾイル塩化物（１９．０ｇ、７９．４７ｍモル）に、１１０℃で、４−フルオロ−３−メチル−アニリン（９．０４ｇ、７２．２ｍモル）を滴下しながら添加した。得られた混合物を１１０℃で１時間撹拌した後、一晩かけて２０℃まで冷却させた。沈殿物を濾過し、乾燥トルエンから再結晶することにより、３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル塩化物（２０ｇ）を得た。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−アミノプロパン−１−オール（３．４３７ｇ、４５．７７ｍモル）及びトリエチルアミン（６．９４６ｇ）の溶液に、３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル塩化物（１５ｇ、４５．７７ｍモル）を０℃で滴下しながら添加した。得られた混合物を１０分撹拌した後、２時間かけて２０℃まで温めた。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチングした。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／１〜５０／５０の石油エーテル／酢酸エチル）で精製することにより、Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−ベンズアミド（１５．６ｇ）を得た。アルゴン下、−７０℃で、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−ベンズアミド（７．８ｇ、２１．２９ｍモル）及びＰＰｈ_３（６．１４ｇ、２３．４１ｍモル）の溶液に、ジエチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（４．９１ｇ、２８．１９ｍモル）を滴下しながら添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、一晩かけて２０℃まで温めた。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）でクエンチングした。混合物をジクロロメタン（４×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／１〜６０／４０の石油エーテル／酢酸エチル）で精製することにより、Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−（２−メチルアジリジン−１−イル）スルホニル−ベンズアミド（６．５ｇ）を得た。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−（２−メチルアジリジン−１−イル）スルホニル−ベンズアミド（３００ｍｇ、０．８６１ｍモル）及び１−メチルピペラジン（８６２ｍｇ、８．６１ｍモル）の混合物を１５０℃で３０分のマイクロ波照射により加熱した。揮発物を真空で除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／１〜１／１００の石油エーテル／酢酸エチル）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空で除去した。得られた残留物を分取高性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｌｕｎａ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕ、移動相：水（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中４４％〜７４％のＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、真空で濃縮し、残留水溶液を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物１１６（２５０ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．２６分。ｍ／ｚ：４４９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４４８．２。

【0192】

【化113】

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化合物１１７
１−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを用いて、化合物１１６について記載したのと同様に調製した。方法Ａ；保持時間：４．４５分。ｍ／ｚ：４３６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４３５．２。

【0193】

【化114】

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化合物１１８
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロ−２−メチル−アニリン（３６９ｍｇ、２．６ｍモル）、３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸（７００ｍｇ、２．５８ｍモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｍｌ、７．７４ｍモル）の撹拌溶液に、Ｐｙｂｒｏｐ（１３２７０５−５１−２、１．８２ｇ、３．９ｍモル）を０℃で添加した。得られた混合物を１８℃で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ）で洗浄してから、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空で濃縮し、粗残留物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）中３７％〜３７％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。水層を乾燥まで凍結乾燥させることにより、化合物１１８（２３８ｍｇ）を得た。方法Ｄ；保持時間：５．０１分。ｍ／ｚ：３９６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９６．１。

【0194】

【化115】

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化合物１１９
４−フルオロ−３−（フルオロメチル）アニリンの代わりに、４−フルオロ−２，５−ジメチル−アニリンを、またＮＥｔ_３の代わりにＤＩＰＥＡを用いて、化合物１２７について記載したのと同様に調製した。方法Ａ；保持時間：５．２７分。ｍ／ｚ：３９３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９２．１。

【0195】

【化116】

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化合物１２０
１−（２−ピリジル）プロパン−２−アミン（２０７．８ｍｇ、１．５３ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（０．５３２ｍＬ、３．０５ｍモル）の混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させた。３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル塩化物（５００ｍｇ、１．５３ｍモル）を０℃で少量ずつ添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和クエン酸（１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）、塩水で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／１〜１／１００の石油エーテル／酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空で除去した。得られた固体を水（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、溶液を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物１２０（５５０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：３．３６分。ｍ／ｚ：４２８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４２７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ）２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）３．６４〜３．７４（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．１９（ｍ，３Ｈ）７．５５〜７．６４（ｍ，２Ｈ）７．６４〜７．７１（ｍ，２Ｈ）７．８４〜７．８９（ｍ，１Ｈ）７．８９〜７．９５（ｍ，１Ｈ）８．１２〜８．１７（ｍ，１Ｈ）８．２５（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．３２〜８．３６（ｍ，１Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）。

【0196】

【化117】

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化合物２２４
１−（２−ピリジル）プロパン−２−アミンの代わりに１−（４−ピリジル）プロパン−２−アミンを用いて、化合物２２３について記載したのと同様に化合物２２４を調製した。化合物２２４を、分取高性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｌｕｎａ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ、移動相：水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中４０％〜７０％のＣＨ_３ＣＮ）により精製した。方法Ａ；保持時間：４．６分。ｍ／ｚ：４２８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４２７．１。

【0197】

５−クロロスルホニル−２−メチル−ベンゾイル塩化物及び３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−４−メチル−ベンゼンスルホニル塩化物の合成
５−（クロロスルホニル）−２−メチル安息香酸（１０ｇ、４２．６１ｍモル）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６６μＬ、２．１３ｍモル）を添加し、混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。塩化オキサリル（１８．３ｍＬ、２１３ｍモル）を１時間かけ、４部に分けて添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、トルエン（２×１００ｍＬ）を用いて２回同時蒸発させることにより、黄色い油状の５−クロロスルホニル−２−メチル−ベンゾイル塩化物が得られ、これをそのまま使用した。５−クロロスルホニル−２−メチル−ベンゾイル塩化物（１０．７ｇ、４２．３ｍモル）をトルエン（２２０ｍＬ）に溶解させ、これを還流まで加熱した後、穏やかな窒素流下で撹拌した。シリンジポンプ（０．８ｍＬ／分）を用いて、トルエン（８０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メチルアニリン（４．７６ｇ、３８．１ｍモル）を滴下しながら添加した。加熱を続けながら、得られた混合物を３０分撹拌した。次に、混合物を室温に冷却した。沈殿物が形成され、これをガラスフィルター上で回収した。得られた固体を５５℃の真空で乾燥させることにより、固体として３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−４−メチル−ベンゼンスルホニル塩化物（１０．４ｇ）が得られ、これを次のステップでそのまま使用した。

【0198】

【化118】

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化合物１２１
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラントシレート（０．７６ｇ、２．９３ｍモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｍＬ、７．３１ｍモル）の溶液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−４−メチル−ベンゼンスルホニル塩化物（１ｇ、２．９３ｍモル）に滴下しながら添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（ａｑ／１４．６ｍＬ、１４．６ｍモル）でクエンチングした。各層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を真空で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：０：１００〜１００：０のＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製した。目的の画分を真空で濃縮し、５５℃の真空で乾燥させることにより、明るい白色の固体として化合物１２１を得た。方法Ｆ；保持時間：０．９０分。ｍ／ｚ：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５８〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）。

【0199】

【化119】

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化合物１２２
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（０．４ｇ、３．２２ｍモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｍＬ、７．３１ｍモル）の溶液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−４−メチル−ベンゼンスルホニル塩化物（１ｇ、２．９３ｍモル）に滴下しながら添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（ａｑ／１４．６３ｍＬ、１４．６３ｍモル）でクエンチングした。各層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：０：１００〜１００：０のＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製した。目的の画分を真空で濃縮し、５５℃の真空で乾燥させることにより、明るい白色の固体として化合物１２２を得た。方法Ｆ；保持時間：０．９０分。ｍ／ｚ：４１０．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：３９２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７４〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）。

【0200】

【化120】

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化合物１２３
化合物１２３は、５−クロロ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−安息香酸（Ｅｎａｍｉｎｅ ＥＮ３００−３５１９１から市販のもの）から出発し、５−クロロ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−ベンゾイル塩化物を経て、化合物１２１について記載したのと同様に調製した（^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ））。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１０：９０〜１００：０のＥｔＯＡｃ−ヘプタン）の後、化合物１２３の高温ｉＰｒＯＨ溶液へのＨ_２Ｏの添加によって化合物１２３を結晶化することにより、白色の固体（３１５３ｍｇ）として化合物１２３を得た。方法Ｇ；保持時間：１．８１分。ｍ／ｚ：４３１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４３０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．６５〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６８（ｓ，１Ｈ）。

【0201】

【化121】

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化合物１２４
化合物１２５（１６７ｍｇ、０．３７１ｍモル）及びＰｄ／Ｃ（２５ｍｇ）をメタノール（１９ｍＬ）中で、水素雰囲気下にて８０分撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた残留物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ３０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ_２、０．２％のｉＰｒＮＨ_２を含むＭｅＯＨ）により精製し、目的の画分を回収し、濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させた後、再度蒸発させることにより、化合物１２４（６７ｍｇ）を得た。方法Ｇ；保持時間：１．６１分。ｍ／ｚ：４３０．０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４１２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．６８〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、６ ３．７０〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、１０．６２（ｓ，１Ｈ）。

【0202】

【化122】

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化合物１２５
化合物１２５は、３−クロロスルホニル−２−メチル−安息香酸の代わりに、２，６−ジクロロ−３−クロロスルホニル−安息香酸から出発して、化合物１２６について記載したのと同様に調製した。方法Ｇ；保持時間：１．７７分。ｍ／ｚ：４６４．０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４４６．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ １．７５〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．５７〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。

【0203】

【化123】

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化合物１２６
３−クロロスルホニル−２−メチル−安息香酸（Ｅｎａｍｉｎｅ ＥＮ３００−１０９５１６から市販；５０８．４ｍｇ、２．１７ｍモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。ＤＭＦ（１滴）及びオキサリル塩化物（１３７５ｍｇ、１０．８３ｍモル）を添加し、混合物を不活性雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、黄色い油状の３−クロロスルホニル−２−メチル−ベンゾイル塩化物（５５４ｍｇ）が得られ、これを次のステップでそのまま使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ ２．９２〜３．０１（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７〜８．４１（ｍ，２Ｈ）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メチルアニリン（２２７ｍｇ、１．９８ｍモル）を、トルエン（５０ｍＬ）中の３−クロロスルホニル−２−メチル−ベンゾイル塩化物（５５０ｍｇ、２．１７ｍモル）の溶液に、還流下、５分かけて滴下しながら添加した。反応混合物を３０分還流させた後、氷浴中で冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラントシレート（５６４ｍｇ、２．１７ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（０．８５ｍｌ、４．９４ｍモル）の溶液を添加し、得られた混合物を３０分撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（２×１００ｍＬ／１Ｍ ａｑ）、水（２×１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍＬ／飽和ａｑ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００：０〜９０：１０のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）で精製することにより、ヘプタン中１０〜１００％までのＥｔＯＡｃの勾配を適用して再精製した。生成物画分を濃縮し、５０℃の真空で一晩乾燥させることにより、無色の油状の化合物１２６（１６．６ｍｇ）を得た。方法Ｇ；保持時間：１．６５分。ｍ／ｚ：３９３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ １．７３〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５４〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。

【0204】

手順Ｓ１：トルエン（１０ｍＬ）中の３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル塩化物（０．５０ｇ、１．５２ｍモル、１当量）を、アミン（１．１当量）を含むフラスコに添加した。ＤＩＰＥＡ（６５７μＬ、３．８１ｍモル、２．５当量）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。次に、１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。

【0205】

手順Ｓ２：試験管に３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル塩化物（２５０ｍｇ、０．７６ｍモル）及びアミン（１．１当量）を充填し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）を添加した。溶液を撹拌し、ＤＩＰＥＡ（３２９μＬ、１．９ｍモル、２．５当量）を添加し、混合物を３０分さらに撹拌した。次に、ＨＣｌ（１Ｍ ａｑ／５ｍＬ）を添加し、混合物をさらに５分撹拌した。

【0206】

手順Ｓ３：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル塩化物（０．５０ｇ、１．５２ｍモル、１当量）及びＤＩＰＥＡ（６５７μＬ、３．８１ｍモル、２．５当量）の溶液に、アミン（１．１当量）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。

【0207】

手順Ｓ４：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解させた３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル塩化物（２５０ｍｇ、０．７６ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（３２９μＬ、１．９ｍモル、２．５当量）を、アミン（１．１当量）を含む試験管に添加した。反応混合物を３時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。

【0208】

ワークアップＷ１：沈殿物が形成された。沈殿物を濾過して除去し、ジイソプロピルエーテルですすいだ後、５５℃の真空オーブン内で乾燥させた。

【0209】

ワークアップＷ２：有機層を分離し、真空で濃縮した。得られた残留物を、溶離液としてヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。

【0210】

ワークアップＷ３：各層を分離し、有機層を精製のためのシリカゲルカラム（勾配溶離：１００：０〜９７：３のＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノールを用いる）にロードした。

【0211】

ワークアップＷ４：有機層を分離して、シリカゲルカラムにロードした。ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離を用いて、混合物を精製した。

【0212】

【化124】

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化合物１２８
アミンとして７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンを用いた手順Ｓ４、ワークアップＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：０．９４分。ｍ／ｚ：４２２．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４０４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．２２〜１．４８（ｍ，５Ｈ）、１．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．２５〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）。

【0213】

【化125】

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化合物１２９
アミンとしてＲ−（＋）−３−アミノテトラヒドロフラントルエン−４−スルホネートを用いた手順Ｓ３、ワークアップＷ２に従う合成。
方法Ｆ；保持時間：０．８９分。ｍ／ｚ：３９６．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：３７８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ １．５６〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９〜８．０５（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｂｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．３７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）、［α］^２０_Ｄ＝＋５．８（ｃ０．６１ｗ／ｖ％，ＭｅＯＨ）。

【0214】

【化126】

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化合物１３０
方法Ｆ；保持時間：０．９５分。ｍ／ｚ：４２４．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４０６．１。
アミンとしてラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いた手順Ｓ３、ワークアップＷ２に従う合成。

【0215】

【化127】

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化合物１３１
アミンとして（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いた手順Ｓ３、ワークアップＷ２に従う合成。
方法Ｆ；保持時間：０．９５分。ｍ／ｚ：４２４．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４０６．１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０１〜１．２３（ｍ，４Ｈ）、１．４１〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．７７〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、１０．４３（ｓ，１Ｈ）。

【0216】

【化128】

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化合物１３２
アミンとしてラセミシス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いた手順Ｓ３、ワークアップＷ２に従う合成。方法Ｆ；保持時間：０．９６分。ｍ／ｚ：４２４．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４０６．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０１〜１．２６（ｍ，４Ｈ）、１．２６〜１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜１．６２（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．０３〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４〜８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４３（ｓ，１Ｈ）。

【0217】

【化129】

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化合物１３３
アミンとして、トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いた手順Ｓ３、ワークアップＷ２に従う合成。
方法Ｆ；保持時間：０．８４分。ｍ／ｚ：４２４．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４０６．１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０１〜１．３１（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．８４〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．９５〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）。

【0218】

【化130】

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化合物１３４
方法Ｆ；保持時間：０．８９分。ｍ／ｚ：４２４．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４０６．１。
アミンとして、３−アミノ−シクロヘキサノールを用いた手順Ｓ３、ワークアップＷ２に従う合成。
化合物１３４をその異性体において、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ_２、０．４％のｉＰｒＮＨ_２を含むｉＰｒＯＨ）により分離し、目的の画分を回収し、濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させた後、再度蒸発させることにより、１３４ａ、１３４ｂ、１３４ｃ、１３４ｄを得た。ＳＦＣカラム：ＩＤ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ 流量：３ｍｌ／分 移動相：２５％ｉＰｒＯＨ（０．２％のｉＰｒＮＨ２を含む）を１８．０分維持。
温度：３０℃；保持時間：１３４ａ（１０．０分）、１３４ｂ（１１．１分）、１３４ｃ（１３．６分）、１３４ｄ（１４．７分）。シス（Ｃｉｓ）：エナンチオマー１３４ａ及び１３４ｂ Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル］ベンズアミド又はＮ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル］ベンズアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．８４〜１．１４（ｍ，４Ｈ）、１．４８〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．９３〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９６〜８．０６（ｍ，１Ｈ）、８．１３〜８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）。

【0219】

トランス（Ｔｒａｎｓ）：エナンチオマー１３４ｃ及び１３４ｄ Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル］ベンズアミド又はＮ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル］ベンズアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０８〜１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２５〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．４２〜１．５８（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．３６〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜８．０５（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

【0220】

【化131】

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化合物１３５
アミンとして２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを用いた手順Ｓ３、ワークアップＷ２に従う合成。方法Ｆ；保持時間：０．９１分。ｍ／ｚ：３８９．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：３９０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ２．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，４Ｈ）、４．４４（ｓ，４Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８〜８．３８（ｍ，２Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）。

【0221】

【化132】

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化合物１３６
アミンとして（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−シス−１−アミノインダン−２−オールを用いた手順Ｓ１、ワークアップＷ１に従う合成。方法Ｇ；保持時間：１．７９分。ｍ／ｚ：４３９．０（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４４０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｑｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．５５〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４４（ｓ，１Ｈ）。

【0222】

【化133】

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化合物１３７
アミンとして（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノテトラリン−１−オール塩酸塩を用いた手順Ｓ４、ワークアップＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：１．０３分。ｍ／ｚ：４７２．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４５４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３５〜１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｑｄ，Ｊ＝１１．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６２〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６〜８．１３（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４４（ｓ，１Ｈ）。［α］^２０_Ｄ：＋６６°（ｃ０．５５ｗ／ｖ％，ＤＭＦ）。ＤＳＣ（１０℃／分で３０〜３００℃）：１７０℃。

【0223】

【化134】

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化合物１３８
アミンとして、トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を用いた手順Ｓ１、ワークアップＷ１に従う合成。方法Ｆ；保持時間：０．８８分。ｍ／ｚ：４１０．４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：３９２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１６〜１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２９〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．１６〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）。

【0224】

【化135】

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化合物１３９
アミンとして、シス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を用いた手順Ｓ１、ワークアップＷ１に従う合成。方法Ｆ；保持時間：０．９２分。ｍ／ｚ：４１０．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：３９２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．２５〜１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．５１〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．２１〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４３（ｓ，１Ｈ）。

【0225】

【化136】

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化合物１７２
アミンとして、シス−（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を用いた手順Ｓ２に従う合成。形成された沈殿物をガラスフィルター上に回収し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５ｍＬ）ですすいだ。沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：０：１００〜１００：０のＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製した。５５℃の真空で乾燥させることにより、明るい白色の粉末として化合物１７２を得た。方法Ｇ；保持時間：１．６５分。ｍ／ｚ：３９２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９２．１。ＤＳＣ（１０℃／分で３０〜３００℃）：１４５℃。

【0226】

【化137】

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化合物１７３
アミンとして、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を用いた手順Ｓ４（反応時間＝３時間ではなく、２０時間）、ワークアップＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：０．８７分。ｍ／ｚ：４１０．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：３９２．１。

【0227】

【化138】

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化合物１４０
アミンとして、１，１−ジオキソチオラン−３−アミン塩酸塩を用いた手順Ｓ１、ワークアップＷ１に従う合成。方法Ｆ；保持時間：０．８５分。ｍ／ｚ：４４４．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４２６．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．９０〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．９４〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１〜８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．４８（ｓ，１Ｈ）。

【0228】

【化139】

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化合物１４１
アミンとして、２−アミノインダン−１−オール塩酸塩を用いた手順Ｓ４、ワークアップＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：０．９８分及び１．０１分。ｍ／ｚ：４５８．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４４０．１。化合物１４１をその異性体において、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ_２、０．２％のｉＰｒＮＨ_２を含むＭｅＯＨ）により精製し、目的の画分を回収し、濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させた後、再度蒸発させた。ＳＦＣ、カラム：ＯＤ−Ｈ（Ｄｉａｃｅｌ）２５０ｍｍ×４．６ｍｍ。
流量：５ｍＬ／分、移動相：３０％ＭｅＯＨ（０．２％のｉＰｒＮＨ_２を含む）を４．００分維持、１分で５０％までとし、温度：４０℃にて、５０％で２．００分維持。保持時間：１４１ａ（１．８分）、１４１ｂ（２．１分）、１４１ｃ（２．５分）、１４１ｄ（２．７分）。
１４１ａ、１４１ｃ：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシインダン−２−イル］−スルファモイル］ベンズアミド又はＮ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシインダン−２−イル］スルファモイル］ベンズアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．４３〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．０３〜７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．５６〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５〜８．１１（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。方法Ｆ；保持時間：０．９８分。ｍ／ｚ：４５８．３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４４０．１。
１４１ｂ、１４１ｄ：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシインダン−２−イル］スルファモイル］ベンズアミド又はＮ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシインダン−２−イル］スルファモイル］ベンズアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＡＣＥＴＯＮＥ−ｄ_６，−１４℃）δｐｐｍ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９４〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄｔ，Ｊ＝７．８，１．８，０．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０９（ｓ，１Ｈ）。方法Ｆ；保持時間：１．００。ｍ／ｚ：４５８．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４４０．１。

【0229】

【化140】

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化合物１４２
アミンとして（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−フェニル−プロパン−１−オールを用いた手順Ｓ４、ワークアップＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：１．００分。ｍ／ｚ：４６０．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４４２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．３７〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５６〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．８８〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４２（ｓ，１Ｈ）。

【0230】

【化141】

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化合物１４３
アミンとして（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリンを用いた手順Ｓ１、ワークアップＷ１に従う合成。方法Ｆ；保持時間：１．０１分。ｍ／ｚ：４６０．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４４２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．３３〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４２（ｓ，１Ｈ）。

【0231】

【化142】

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化合物１４４
アミンとして（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリンを用いた手順Ｓ１、ワークアップＷ１に従う合成。方法Ｆ；保持時間：１．０１分。ｍ／ｚ：４６０．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４４２．１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．３２〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４２（ｓ，１Ｈ）。

【0232】

【化143】

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化合物１４５
アミンとして、３−アミノシクロペンタノールを用いた手順Ｓ４に従う合成。完了後、反応混合物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いた精製用シリカゲルカラムクロマトグラフィーに直接ロードして、ジアステレオマーの８３（１４５ａ、１４５ｂ）：１７（１４５ｃ、１４５ｄ）混合物として化合物１４５を取得した。方法Ｆ；保持時間：０．８２分及び０．８６分。ｍ／ｚ：４１０．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：３９２．１。化合物１４５をその異性体において、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ３０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ_２、０．４％のｉＰｒＮＨ_２を含むＭｅＯＨ）により分離して、目的の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解させた後、再度蒸発させることにより、化合物１４５ａ（２３８ｍｇ）及び１４５ｂ（２３６ｍｇ）、並びに化合物１４５ｃ及び１４５ｄの混合物を得た。１４５ｃ及び１４５ｄの混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ３０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ_２、０．４％のｉＰｒＮＨ_２を含むＥｔＯＨ）によりさらに精製して、目的の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解させた後、再度蒸発させることにより、１４５ｃ（２９ｍｇ）及び１４５ｄ（２７ｍｇ）を得た。１４５ａ及び１４５ｂ：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］スルファモイル］ベンズアミド又はＮ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］スルファモイル］ベンズアミド。
方法Ｆ；保持時間：０．８５分。ｍ／ｚ：４１０．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：３９２．１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６〜１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．８４〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．３７〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜５．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．５４〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、１０．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
１４５ｃ及び１４５ｄ：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］スルファモイル］ベンズアミド又はＮ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］スルファモイル］ベンズアミド。方法Ｆ；保持時間：０．８２分。ｍ／ｚ：４１０．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：３９２．１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１７〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．５９〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．９６〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。１４５ａ：［α］^２０_Ｄ：＋５．２°（ｃ０．５６ｗ／ｖ％，ＤＭＦ）；１４５ｂ：［α］^２０_Ｄ：−５．４°（ｃ０．６０ｗ／ｖ％，ＤＭＦ）；１４５ｃ：［α］^２０_Ｄ：−３．５°（ｃ０．４６ｗ／ｖ％，ＤＭＦ）；１４５ｄ：［α］^２０_Ｄ：＋２．５°（ｃ４．４ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）。

【0233】

【化144】

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化合物１４６
アミンとして６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタンオキサレートを用いた手順Ｓ２に従う合成。完了後、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いた精製用シリカゲルカラムクロマトグラフィーに反応混合物を直接ロードして、化合物１４６を得た。方法Ｆ；保持時間：０．９３分。ｍ／ｚ：４２２．３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４０４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ １．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２〜８．４１（ｍ，２Ｈ）、１０．５３（ｓ，１Ｈ）。

【0234】

【化145】

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化合物１４７
アミンとして６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタンを用いた手順Ｓ２に従う合成。完了後、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いた精製用シリカゲルカラムクロマトグラフィーに反応混合物を直接ロードして、化合物１４７を得た。方法Ｆ；保持時間：０．９２分。ｍ／ｚ：４０８．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：３９０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５〜８．１１（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）。

【0235】

【化146】

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化合物１４８
アミンとして（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミンを用いた手順Ｓ４、ワークアップＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：１．２３分。ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４１８．２。

【0236】

【化147】

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化合物１４９
アミンとして４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミンを用いた手順Ｓ４、ワークアップＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：１．０６分。ｍ／ｚ：４４４．５（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４２６．１。

【0237】

【化148】

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化合物１５０
アミンとして３−ブテン−２−アミン塩酸塩を用いた手順Ｓ４、ワークアップＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：１．０１分。ｍ／ｚ：３８０．３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：３６２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．７４〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｄｔ，Ｊ＝１７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）。

【0238】

【化149】

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化合物１５１
アミンとして（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メチルブタンを用いた手順Ｓ４（３時間ではなく、２０時間撹拌した）、ワークアップＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：１．１１分。ｍ／ｚ：３９６．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：３７８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５７〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝１．８，３Ｈ）、３．１３〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。

【0239】

【化150】

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化合物１５２
アミンとして（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチルアミンを用いた手順Ｓ４（３時間ではなく、２０時間撹拌した）、ワークアップＷ４に従う合成。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ −０．０５〜０．０５（ｍ，１Ｈ）、０．０９〜０．１６（ｍ，１Ｈ）、０．２０〜０．３６（ｍ，１Ｈ）、０．３８〜０．５１（ｍ，１Ｈ）、０．６９〜０．８１（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．６３〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、８．０８〜８．１３（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。方法Ｆ；保持時間：１．０７分。ｍ／ｚ：３９４．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：３７６．１。

【0240】

【化151】

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化合物１７４
アミンとして（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチルアミンを用いた手順Ｓ４（３時間ではなく、２０時間撹拌した）、ワークアップＷ４に従う合成。得られた残留物をジイソプロピルエーテル／アセトニトリルから再結晶させた。沈殿物を回収し、５５℃の真空で乾燥させることにより、化合物１７４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ −０．１１〜−０．０１（ｍ，１Ｈ）、０．０７〜０．２３（ｍ，２Ｈ）、０．２９〜０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．７０〜０．８２（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．２１〜２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９３〜８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

【0241】

【化152】

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化合物１５３
アミンとして３−アミノ−１−フェニルブタンを用いた手順Ｓ４（３時間ではなく、２０時間撹拌した）、ワークアップＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：１．１９分。ｍ／ｚ：４５８．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４４０．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．６２〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．４４〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、８．１０（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。

【0242】

【化153】

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化合物１５４
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に溶解させた３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル塩化物（５００ｍｇ、１．５３ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（６５７μＬ、３．８ｍモル、２．５当量）を３−アミノ−１−Ｂｏｃ−３−メチル−アゼチジン（１．１当量）を含む試験管に添加した。反応混合物を２０時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、混合物を５分撹拌した。有機層を分離し、有機層をシリカゲルカラムにロードした。ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離を用いて、混合物を精製することにより、化合物１５４（７２１ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：１．１１分。ｍ／ｚ：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４７７．２。

【0243】

【化154】

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化合物１５５
３−アミノ−１−Ｂｏｃ−３−メチル−アゼチジンの代わりに１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンを用いて、化合物１５４について記載したように調製した。方法Ｆ；保持時間：１．１３分。ｍ／ｚ：４９２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４９１．２。

【0244】

【化155】

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化合物１５６
３−アミノ−１−Ｂｏｃ−３−メチル−アゼチジンの代わりに（＋／−）−３−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピロリジンを用いて、化合物１５４について記載したように調製した。方法Ｆ；保持時間：１．０８分。ｍ／ｚ：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４７７．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ １．３６（ｓ，９Ｈ）、１．７１〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．１０〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２４〜３．４４（ｍ，３Ｈ）、３．８１〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、５．５０〜６．００（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．９３〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、８．０４〜８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４５〜８．８８（ｍ，１Ｈ）。

【0245】

【化156】

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化合物１５７
化合物１５４（７２１ｍｇ、１．５１ｍモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｍ、２．５ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌してから、揮発物を真空で除去することにより、白色の固体としてＮ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［（３−メチルアゼチジン−３−イル）スルファモイル］ベンズアミド塩化物（０．５７ｇ）を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［（３−メチルアゼチジン−３−イル）スルファモイル］ベンズアミド塩化物（１５０ｍｇ）に、ＤＩＰＥＡ（２６３μＬ、１．５ｍモル）及びクロロギ酸メチル（４４μＬ、０．５７ｍモル）を添加した。混合物を５５℃の穏やかな窒素流下で、２ｍＬのみが残るまで濃縮した。この残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：０：１００〜１００：０のＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製した。目的の画分を減圧下で濃縮し、得られた生成物を５５℃の真空オーブン内で乾燥させることにより、明るい白色の粉末状の化合物１５７（７４．２ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：０．９３分。ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４３５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．５６〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｍ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｂｓ，１Ｈ）、１０．４９（ｓ，１Ｈ）。

【0246】

【化157】

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化合物１５８
化合物１５４の代わりに化合物１５６から出発し、中間体Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−（ピロリジン−３−イル−スルファモイル）ベンズアミド塩化物を経て、化合物１５７について記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：０．９１分。ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４３５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．６１〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．００〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．６７〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、８．０４〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．１８〜８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．３７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４８（ｓ，１Ｈ）。

【0247】

【化158】

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化合物１５９
化合物１５４の代わりに化合物１５５から出発し、中間体Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−（ピペリジル−スルファモイル）ベンズアミド塩化物を経て、化合物１５７について記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：０．９６分。ｍ／ｚ：４６７．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４４９．１。ラセミ化合物１５９を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ_２、０．２％のｉＰｒＮＨ_２を含むＭｅＯＨ）により分離して、目的の画分を回収し、蒸発させ、メタノールに溶解させた後、再度蒸発させることにより、エナンチオマー１５９ａ及び１５９ｂを得た。
カラム：ＩＤ−Ｈ（Ｄａｉｃｅｌ）２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流量：３ｍＬ／分；移動相：２０％ＥｔＯＨ（０．２％のｉＰｒＮＨ_２を含む）を１５．００分維持；温度：３０℃；保持時間：９．６分（１５９ａ）、保持時間：１１．０分（１５９ｂ）。

【0248】

【化159】

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化合物１６０
方法Ｂ；保持時間：４分。ｍ／ｚ：４４３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４４２．０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４１（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．８２（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１０．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0249】

【化160】

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化合物１６１
１−ピリジン−４−イル−エチルアミン（２２０ｍｇ、１．８ｍモル）と３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル塩化物（５００ｍｇ、１．５３ｍモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（６．２ｍモル）を０℃で添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（移動相：水（０．１％ＴＦＡ）中３０％〜６０％のＣＨ_３ＣＮ）により精製した。

【0250】

純粋な画分を回収し、固体ＮａＨＣＯ_３で中和した。有機溶媒を真空で除去し、形成された沈殿物を濾過し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥させた。得られた残留物を水（５ｍＬ）中に懸濁させ、水層を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物１６１（４１０ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．３４分。ｍ／ｚ：４１４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４１３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）４．３４〜４．５０（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２０〜７．２４（ｍ，２Ｈ）７．５６〜７．６６（ｍ，２Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０、２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３２〜８．３９（ｍ，２Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．４１（ｓ，１Ｈ）。

【0251】

【化161】

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化合物１６２
１−ピリジン−４−イル−エチルアミンの代わりに１−（３−ピリジル）エタンアミンを用いて、化合物１６１について記載したのと同様に調製した。方法Ｄ；保持時間：５．１６分。ｍ／ｚ：４１４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４１３．１。

【0252】

【化162】

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化合物１６３
１−ピリジン−４−イル−エチルアミンの代わりに１−（２−ピリジル）エタンアミンを用いて、化合物１６１について記載したのと同様に調製した。方法Ａ；保持時間：４．６０分。ｍ／ｚ：４１４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４１３．１。

【0253】

【化163】

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化合物１６４
１−ピリジン−４−イル−エチルアミンの代わりに１−（１−メチル−４−ピペリジル）エタンアミンを用いて、化合物１６１について記載したのと同様に調製した。方法Ｂ；保持時間：３．３５分。ｍ／ｚ：４３４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４３３．２。

【0254】

【化164】

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化合物１６５
１−ピリジン−４−イル−エチルアミンの代わりに４−モルホリノブタン−２−アミンを用いて、化合物１６１について記載したのと同様に調製した。方法Ｂ；保持時間：３．３３分。ｍ／ｚ：４５０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４４９．２。

【0255】

【化165】

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化合物１６６
１−ピリジン−４−イル−エチルアミンの代わりに（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンを用いて、化合物１６１について記載したのと同様に調製した。不純な化合物を、分取高性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｌｕｎａ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕ、移動相：水（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中４０％〜７０％のＣＨ_３ＣＮ、流量：３５ｍｌ／分）により精製した。方法Ｂ；保持時間：４．４５分。ｍ／ｚ：４１３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４１２．１。［α］^２０_Ｄ：＋５５°（ｃ０．１２ｗ／ｖ、メタノール）。

【0256】

【化166】

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化合物１６７
（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンの代わりに（Ｓ）−１−フェニルエタンアミンを用いて、化合物１６６について記載したのと同様に調製した。方法Ｂ；保持時間：４．４５分。ｍ／ｚ：４１３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４１２．１。［α］^２０_Ｄ：−５７°（ｃ０．１２ｗ／ｖ、メタノール）。

【0257】

【化167】

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化合物１６８
アミンとして２−アミノインダンを用いた手順Ｓ４（３時間ではなく、２０時間の反応時間）、ワークアップＷ４に従う合成。得られた残留物をジイソプロピルエーテル／アセトニトリルから再結晶させることにより、化合物１６８を得た。方法Ｆ；保持時間：１．１４分。ｍ／ｚ：４４２．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４２４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３〜８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．１３〜８．２８（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

【0258】

【化168】

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化合物１６９
（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンの代わりに１−フェニルプロパン−２−アミンを用いて、化合物１６６について記載したのと同様に調製した。方法Ｂ；保持時間：４．６０分。ｍ／ｚ：４２７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４２６．１。

【0259】

【表2】

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【0260】

【表3】

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【0261】

化合物１７５：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．５５〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．１９〜８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）。

【0262】

化合物１７８：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５１〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．６０〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．７４〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２〜５．３９（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、８．０５〜８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．１７〜８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４８（ｓ，１Ｈ）。

【0263】

化合物１７９：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、８．１５〜８．３２（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、１０．４８（ｓ，１Ｈ）。ラセミ化合物１７９をエナンチオマー１７９ａ及び１７９ｂにおいて、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ３０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ_２、０．４％のｉＰｒＮＨ_２を含むｉＰｒＯＨ）により分離した。回収した画分を真空で濃縮し、化合物１７９ａ及び１７９ｂを得た。カラム：ＡＤ−Ｈ（ｄｉａｃｅｌ）２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流量：５ｍＬ／分；移動相：３０％ｉＰｒＯＨ（０．２％のｉＰｒＮＨ_２を含む）を４．００分維持、１分で５０％までにし、５０％で２．００分維持；温度：４０℃。保持時間：２．２分（１７９ａ）；２．９分（１７９ｂ）。１７９ａ：＋６．１°（５８９ｎｍ、ｃ０．６２２５ｗ／ｖ％、ＭｅＯＨ、２０℃）。１７９ｂ：−６．１°（５８９ｎｍ、ｃ０．５０６ｗ／ｖ％、ＭｅＯＨ、２０℃）。

【0264】

化合物１８０：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５５〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．３６（ｍ，５Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４６〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．１１〜８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．３９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）。

【0265】

化合物１８１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５９（ｄｑ，Ｊ＝１２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、３．０６〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．１１〜８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４２（ｓ，１Ｈ）。

【0266】

化合物１８２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１２〜１．５２（ｍ，９Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．４０〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜４．００（ｍ，２Ｈ）、４．０２〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）。

【0267】

化合物１８３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ １．１９〜１．４３（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、５．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，Ｊ＝８．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０３（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９〜８．３８（ｍ，１Ｈ）。

【0268】

【化169】

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化合物１８４
アミンとして３−アミノシクロブタノールを用い、３時間ではなく１時間の反応時間で、手順Ｓ４、ワークアップＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：０．８１分。ｍ／ｚ：３９６．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：３７８．１。ＳＦＣ：カラム：Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）；流量：５ｍＬ／分；移動相：３０％ＭｅＯＨ（０．２％のｉＰｒＮＨ_２を含む）を４．００分維持、１分で５０％までにし、５０％で２．００分維持；温度：４０℃；保持時間：１８４ａ（２．５分）；１８４ｂ（３．４分）。化合物１８４のジアステレオマー混合物をジアステレオ異性体に分離した（分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ３０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ_２、０．４％のｉＰｒＮＨ_２を含むＭｅＯＨ）。得られた画分を真空下で濃縮し、５５℃の真空で乾燥させることにより、化合物１８４ａ及び１８４ｂを得た。

【0269】

【化170】

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化合物１８４ａ
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．８４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．７７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

【0270】

【化171】

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化合物１８４ｂ
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５４〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．０９〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４８（ｓ，１Ｈ）。

【0271】

【化172】

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化合物１８５
化合物１５４の代わりに化合物１８２から出発し、中間体３−（アゼチジン−３−イルスルファモイル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ベンズアミド塩酸塩を経て、化合物１５７について記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：０．８９分。ｍ／ｚ：４３９．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：４２１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．４５〜３．６０（ｍ，５Ｈ）、３．８５〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．０７〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｍ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４〜８．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１０．４９（ｓ，１Ｈ）。

【0272】

【化173】

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化合物１８６
３−（イソプロピルスルファモイル）安息香酸（２５０ｍｇ、１．０３ｍモル）、４−フルオロ−３，５−ジメチル−アニリン（１５７ｍｇ、１．１３ｍモル）、及びＤＩＰＥＡ（３９８ｍｇ、３．０８ｍモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に、窒素雰囲気下、室温で混合した。ＨＡＴＵ（４３０ｍｇ、１．１３ｍモル）を添加し、混合物を一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加してから、混合物を１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空で乾燥まで蒸発させ、得られた残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）から結晶させることにより、白色の固体（２１６ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：１．０４分。ｍ／ｚ：３８２．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋精密質量：３６４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ）、３．２３〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．９５〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３７（ｓ，１Ｈ）。

【0273】

【化174】

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化合物１８７
ＨＯＡｃ（３００ｍＬ）中の２−フルオロ−６−メチル安息香酸（１０ｇ、０．０６４９モル）の溶液を、少量の氷を含む水浴上で撹拌した。約１５℃で、ＨＮＯ_３（６５％、３２．７ｍＬ）を滴下しながら添加した。添加後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）をゆっくりと添加した。添加後、Ｂｒ_２（３．７ｍＬ）を滴下しながら添加した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）中の硝酸銀（１４．３３ｇ、０．０８４４モル）の溶液を３０分かけて滴下しながら添加した。添加後、反応混合物を室温で３時間３０分撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（８５０ｍＬ）に流し込み、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。混合物を５分激しく撹拌した。両方の上部液層を残留物から傾瀉した。分離した水層を残留物と合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。両方の上部液相を残留物から傾瀉した。分離した水層を残留物と合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄してから、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過により除去し、蒸発させた後、トルエンと同時蒸発させた。得られた固体残留物を少量のジイソプロピルエーテル中で撹拌し、濾過により除去し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−安息香酸（４ｇ）を得た。濾過物を蒸発させた。残留物をヘプタン中で撹拌し、濾過し、ヘプタン（３ｘ）で洗浄した後、５０℃の真空で乾燥させることにより、ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−安息香酸及び２−フルオロ−６−メチル安息香酸（１２ｇ、１／０．４比）を得た。３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−安息香酸（４ｇ、０．０１７２モル）を少量ずつクロロスルホン酸（２５ｍＬ）に撹拌しながら添加した。得られた溶液を１１５℃で２時間撹拌し、室温で一晩放置した後、１１５℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、砕氷（１５０ｇ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の撹拌混合物に、少量ずつ添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過により除去し、蒸発させることにより、５−ブロモ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−６−メチル−安息香酸（４．４ｇ）を含む粗混合物（Ｎａ_２ＣＯ_３、１．４０７ｇ、０．０１３３モル）が得られ、これを水（２５ｍＬ）に添加した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラン（２．３１２ｇ、０．０２６５モル）を添加し、反応混合物を氷浴上で０℃に冷却した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の粗５−ブロモ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−６−メチル−安息香酸（４．４ｇ）の溶液を０℃で滴下しながら添加した。添加後、反応混合物を０℃で１時間、続いて室温で２時間撹拌した。混合物を約３５ｍＬが残るまで濃縮した後、７０時間放置した。固体を濾過により除去し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ）で洗浄した。濾過物をＥｔ_２Ｏで洗浄した。分離した水層を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性化し、生成物を２−ＭｅＴＨＦで抽出した。分離した水層をｐＨ約２までさらに酸性化した後、２−ＭｅＴＨＦで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより、粗５−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル−３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸（６．５ｇ）を取得した。Ｎ_２雰囲気下、ＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）中の粗５−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル−３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸（１．３ｇ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．４２ｍＬ、０．０１０２モル）、３，４−ジフルオロアニリン（０．４４６ｍＬ、４．４２ｍモル）及びＨＡＴＵ（１．５５ｇ、４．０８ｍモル）を順次添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／０〜０／１００のヘプタン−ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、化合物１８７（０．４５ｇ）を得た。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）、移動相：水中０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液、ＣＨ_３ＣＮ）によって不純な画分をさらに精製することにより、さらに化合物１８７（０．０４８ｇ）を得た。
方法Ｆ；保持時間：１．０６分。ｍ／ｚ：４９１．０（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４９２．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．６６〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８３〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、１１．０９（ｓ，１Ｈ）。

【0274】

【化175】

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化合物１８８
化合物１８７（０．４５ｇ、０．９１２ｍモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液に、トリエチルアミン（０．２５４ｍＬ、１．８２ｍモル）を添加し、混合物を室温の水素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）と撹拌した。３時間後、触媒をダイカライトで濾過により除去した後、ＭｅＯＨ（３ｘ）及びＴＨＦ（１ｘ）で洗浄した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物を高温のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、高温のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。体積を約１５ｍＬまで濃縮し、１時間放置した。沈殿した生成物を濾過により除去し、Ｈ_２Ｏ（３ｘ）で洗浄してから、５０℃で乾燥させることにより、化合物１８８（２４５ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：０．９３分。ｍ／ｚ：４１３．２（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４１４．１。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ −１４３．７〜−１４３．２（ｍ，１Ｆ）、−１３７．１〜−１３６．５（ｍ，１Ｆ）、−１１４．８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｆ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．６６〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．００（ｓ，１Ｈ）。

【0275】

【化176】

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化合物１８９
３，４−ジフルオロアニリンの代わりに、４−フルオロ−３−メチルアニリンを用いて、化合物１８８について記載したのと同様に化合物１８９を調製した。方法Ｆ；保持時間：０．９４分。ｍ／ｚ：４０９．２（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４１０．１。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ −１２２．４０（ｄｔｄ，Ｊ＝９．３，４．６，４．６，２．１Ｈｚ，１Ｆ）、−１１４．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｆ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．６７〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．７２（ｓ，１Ｈ）。１０℃／分で３０〜３００℃の示差走査熱量測定：１５７．０℃でピーク。

【0276】

【化177】

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化合物１９０
Ｎａ_２ＣＯ_３（１．６０ｇ、０．０１５１モル）を水（２５ｍＬ）に溶解させた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−メチルオキセタン−３−アミン（２．６３ｇ、０．０３０２ｍモル）の溶液を添加し、反応混合物を水浴上で０℃に冷却した。０℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の粗５−ブロモ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−６−メチル−安息香酸（５ｇ）を滴下しながら添加した。添加後、反応混合物を０℃で３０分激しく撹拌し、続いて室温で２時間撹拌した。有機揮発物を蒸発させ、残った約３０ｍＬをＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した水層を１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）で酸性化し、生成物を２−ＭｅＴＨＦ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過により除去し、蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮと一緒に同時蒸発させることにより、粗５−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸（３．６ｇ）を取得した。Ｎ_２雰囲気下、ＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中の粗５−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸（０．７２ｇ、０．００１８８モル）の溶液に、ＮＥｔ_３（０．７８６ｍＬ、０．００５６５モル）、４−フルオロ−３−メチルアニリン（０．３１３ｇ、０．００２４５モル）及びＨＡＴＵ（０．８６ｇ、０．００２２６モル）を順次添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。さらに４−フルオロ−３−メチルアニリン（０．１ｇ）及びＨＡＴＵ（０．３ｇ）を添加し、反応を２０時間継続した。揮発物を蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／０〜０／１００のヘプタン−ＥｔＯＡｃ）で精製した。目的の画分を合わせ、蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、濾過により除去し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した（３ｘ）後、５０℃で乾燥させることにより、化合物１９０（０．３８ｇ）を得た。ｍ／ｚ：４８６．９（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４８８．０。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ −１２２．１５〜−１２１．８９（ｍ，１Ｆ）、−１１６．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｆ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４７（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．８１（ｓ，１Ｈ）。

【0277】

２−フルオロ−６−メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸の合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸（０．９ｇ）及びトリエチルアミン（０．９８ｍＬ、７．１ｍモル）をＰｄ／Ｃ１０％（０．１ｇ）と一緒に、水素雰囲気下、室温で撹拌した。計算量の水素を溶解させた後、触媒を濾過により除去した。濾過物を真空で濃縮し、ＣＨ_３ＣＮと一緒に同時蒸発させた。得られた残留物は、２−フルオロ−６−メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸を含有し、これをそのまま使用した。方法Ｆ；保持時間：０．３８分。ｍ／ｚ：３０２．０（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：３０３．１。

【0278】

【化178】

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化合物１９１
トリエチルアミン（０．２０６ｍｇ、０．００１４９ｍモル）を、２−フルオロ−６−メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸（０．１５ｇ、０．０００４９５モル）、及びＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）の撹拌混合物にＮ_２雰囲気下で混合した。得られた溶液に、ＨＡＴＵ（０．２０７ｇ、０．５４５ｍモル）を添加した。５分撹拌した後、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（７９．９ｍｇ、０．５６９ｍモル）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。続いて、反応を５０℃で４時間継続した。揮発物を蒸発させ、得られた残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）に溶解させた後、シリカゲルクロマトグラフィー（１００／０〜０／１００のヘプタン−ＥｔＯＡｃ）で精製し、続いて、溶離液として１００／０〜９８／２のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨを用いた再精製を実施した。目的の画分を合わせ、蒸発させた後、ＥｔＯＡｃと同時蒸発させた。得られた残留物を５０℃の真空でさらに乾燥させることにより、化合物１９１（６３ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：０．８８分。ｍ／ｚ：４２０．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４２１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、１１．１６（ｓ，１Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ −１１５．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｆ）、−１１３．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．９，５．２Ｈｚ，１Ｆ）。

【0279】

３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリンの合成
３−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸（ａｓｔａｔｅｃｈから市販のもの、２５．５ｇ、０．１３２モル）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２００ｍＬ）中に５０℃で溶解させた。Ｅｔ_３Ｎ（２０．２ｍＬ、０．１４６ｍモル）を添加した。ジフェニルホスホリルアジド、３０．０ｍＬ、０．１３９モル）をゆっくり添加した後、反応混合物を撹拌し、１８時間還流させた。揮発物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃと同時蒸発させた。残留物をＥｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）／飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）中で１５分撹拌した。分離した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過により除去し、蒸発させた。固体の残留物をジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）中で撹拌し、濾過により除去し、ジイソプロピルエーテル（３ｘ）で洗浄した後、５０℃で乾燥させることにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（８．５ｇ）を得た。濾過物を真空で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）＋ヘプタン（２０ｍＬ）中で撹拌し、濾過により除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘプタン１／１（２ｘ）及びヘプタン（２ｘ）で洗浄した後、５０℃の真空で乾燥させることにより、さらにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバメート、１１．８ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（８．５ｇ、０．０３２２モル）を、撹拌ＨＣｌ（４０ｍＬ、０．１６モル、ジオキサン中４Ｍ）に少量ずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、６５時間放置した。撹拌をさらに２時間続けた。形成された沈殿物を濾過により除去し、ジオキサン（４ｘ）で洗浄した後、５０℃の真空で乾燥させることにより、３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン塩酸塩（５．９５ｇ）を得た。３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン塩酸塩（１ｇ、０．００５モル）、ＮａＯＨ（Ｈ_２Ｏ中１Ｍ、１０ｍＬ、０．０１モル）及びトルエン（１５ｍＬ）を室温で１時間撹拌した。分離した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過により除去し、蒸発させた。得られた３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン（０．８１ｇ）をそのまま使用した。

【0280】

【化179】

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化合物１９２
５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルの代わりに、３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン塩酸塩を用いて、化合物１９１について記載したのと同様に化合物１９２を調製した。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ −１４４．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）、−１３４．０２〜−１３３．１７（ｍ，１Ｆ）、−１１５．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｆ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．８３（ｍ，３Ｈ）、８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。方法Ｆ；保持時間：１．０５分。ｍ／ｚ：４４７．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４４８．０。

【0281】

【化180】

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化合物１９３
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−６−メチル−安息香酸（９．５ｇ）及びＤＭＦ（０．１１１ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（１２．３ｍＬ、０．１４３モル）を滴下しながら添加した。添加後、反応混合物を室温で２時間３０分撹拌した。揮発物を真空で除去し、トルエンと同時蒸発させた。得られた残留物は、５−ブロモ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル塩化物を含有し、これをそのまま使用した。トルエン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル塩化物（１．７５ｇ）の溶液をＮ_２流下の還流で撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中の３−クロロ−４，５−ジフルオロアニリン（０．８１８ｇ、０．００５モル）の溶液を滴下しながら添加した。添加後、反応混合物を４５分還流してから、室温に到達させ、１８時間放置した。沈殿物（０．５１ｇ）を濾過により除去し、トルエン（２ｘ）で洗浄した後、真空５０℃で乾燥させた。（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（０．１８１ｇ、０．００１６モル）をＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中にＮ_２雰囲気下で溶解させた。５−ブロモ−３−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル塩化物（０．５１ｇ）、次にＤＩＰＥＡ（０．４６１ｍＬ、０．００２６７モル）を添加した。混合物を密封した試験管において、８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、２時間放置した。混合物を濾過し、濾過物を蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー［１００／０〜０／１００のヘプタン−ＥｔＯＡｃ］で精製した。目的の化合物を含む画分を合わせ、蒸発させた後、ＥｔＯＨと同時蒸発させることにより、粗５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−フルオロ−６−メチル−３−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ベンズアミド（０．１２ｇ）を得た。ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−フルオロ−６−メチル−３−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ベンズアミド（０．１ｇ）にＨ_２Ｏ（３．５ｍＬ）を添加した後、Ｋ_２ＣＯ_３水性飽和固体（ａｑ．ｓａｔ．ｓｏｌ．）（１．２５ｍＬ）、次いでパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン（２６．１ｍｇ、０．０２３ｍモル）を添加した。マイクロ波照射により混合物を１５０℃で４５分撹拌した。反応混合物を、２０ｍｇの５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−フルオロ−６−メチル−３−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ベンズアミドを出発材料とする類似の反応混合物と合わせることにより、室温に戻し、１５分放置した。上層を分液漏斗により分離し、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／０〜０／１００のヘプタン−ＥｔＯＡｃ、また１００／０〜９８／２のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）で精製した後、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）、移動相：水中０．２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液、ＣＨ_３ＣＮ）による分離を実施することによって、化合物１９３（１１．４ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：１．１７分。ｍ／ｚ：４７３．０（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４７４．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．１３（ｓ，１Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ −１４５．３〜−１４４．５（ｍ，１Ｆ）、−１３４．４〜−１３２．８（ｍ，１Ｆ）、−１１４．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）、−７６．０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｆ）。

【0282】

【化181】

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化合物１９４
２−フルオロ−６−メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸（０．１５ｇ、０．４７３ｍモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１ｍモル）を反応混合物に添加した。反応混合物を１０分撹拌し、３，４−ジフルオロアニリン（１２３ｍｇ、０．９４５ｍモル）を添加した。反応混合物を室温で４２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に流し込んだ。混合物をＭｅ−ＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル及びジクロロメタン中０〜２％のメタノール）で精製することにより、白色の粉末状の化合物１９４（７９ｍｇ）が得られ、これを真空オーブンで一晩乾燥させた。方法Ｆ；保持時間：０．９４分。ｍ／ｚ：４１３．２（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４１４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．００（ｓ，１Ｈ）。

【0283】

【化182】

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化合物１９５
３，４−ジフルオロアニリンの代わりに、３−クロロ−４−フルオロアニリンを用いて、化合物１９４に記載したのと同様に化合物１９５（９８ｍｇ）を調製した。方法Ｆ；保持時間：０．９９分。ｍ／ｚ：４２９．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４３０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１０．９９（ｓ，１Ｈ）。

【0284】

【化183】

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化合物１９６
炭酸ナトリウム（２．０７ｇ、１９．４８ｍモル）を蒸留水（３０ｍＬ）に溶解させた。これに、（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラン（３．４ｇ、３８．９７ｍモル）を一度に添加し、次にＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を撹拌し、氷浴中で冷却した。３−（クロロスルホニル）−２，６−ジフルオロ安息香酸（５ｇ、１９．４８ｍモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、これを滴下しながら、撹拌溶液に添加した。冷却を続けながら、反応混合物を３０分撹拌した。次に、混合物を室温で３時間撹拌した。水だけが残るまで、混合物を真空で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（１Ｍ／ａｑ；４０ｍＬ）で酸性化した。これをＭｅ−ＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄してから、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮することにより、黄色い粉末状の２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸（５．９ｇ）が得られた。方法Ｆ；保持時間：０．３３分。ｍ／ｚ：３０６．０（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：３０７．０。２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸（１ｇ、２．９９ｍモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（１．４２ｇ、３．７４ｍモル）、続いてジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｍＬ、８．９８ｍモル）を添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。次に、３，４−ジフルオロアニリン（０．７７ｇ、５．９９ｍモル）を添加した。得られた混合物を２４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に流し込み、Ｍｅ−ＴＨＦ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してから、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮した。得られた残留物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的の画分を真空で濃縮し、５５℃の真空オーブンで２４時間乾燥させることにより、化合物１９６を得た。方法Ｆ；保持時間：０．９２分。ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４１８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．６４〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

【0285】

化合物１９７〜２０１は、３，４−ジフルオロアニリンの代わりに、相応のアニリンを用いて、化合物１９６に記載したのと同様に調製した。

【0286】

【化184】

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化合物１９７
アニリンとして４−フルオロ−３−メチルアニリンを用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．６４〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６〜３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．７９〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１０．９３（ｓ，１Ｈ）。方法Ｆ；保持時間：０．９３分。ｍ／ｚ：４１３．２（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４１４．１。

【0287】

【化185】

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化合物１９８
アニリンとして３−ブロモ−４−フルオロアニリンを用いた。方法Ｇ；保持時間：１．７４分。ｍ／ｚ：４７８．８（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４８０．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．６７〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７〜３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．８０〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0288】

【化186】

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化合物１９９
アニリンとして５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを用いた。
方法Ｇ；保持時間：１．５６分。ｍ／ｚ：４２３．９（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４２５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．６５〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７〜３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．８０〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0289】

【化187】

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化合物２００
アニリンとして４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いた。
方法Ｆ；保持時間：１．０２分。ｍ／ｚ：４６７．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４６８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．７２（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．２，５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８〜３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．８０〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0290】

【化188】

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化合物２０１
アニリンとして３−クロロ−４−フルオロアニリンを用いた。
方法Ｆ；保持時間：０．９７分。ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４３４．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．７２（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．２，５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５〜３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．８０〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜８．１２（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0291】

化合物２０２〜２０３は、（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフランの代わりにイソプロピルアミンを用いて、また化合物２０３の場合には、３，４−ジフルオロアニリンの代わりに３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いて、化合物１９６について記載したのと同様に調製した。

【0292】

【化189】

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化合物２０２
方法Ｇ；保持時間：１．８０分。ｍ／ｚ：３８８．９（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３９０．１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，８Ｈ）、３．３４〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0293】

【化190】

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化合物２０３
方法Ｇ；保持時間：１．８２分。ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４２２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、３．３４〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．３２（ｓ，１Ｈ）。

【0294】

【化191】

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化合物２０４
化合物１８７から化合物１８８への変換について記載したのと同様に、化合物１９０（０．３４ｇ）を出発材料として化合物２０４（０．１９ｇ）を調製した。化合物２０４をＥｔ_２Ｏから結晶させ、濾過により取り出し、３×Ｅｔ_２Ｏで洗浄した後、５０℃の真空で乾燥させた。
方法Ｆ；保持時間：０．９４分。ｍ／ｚ：４０９．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４１０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４６（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、８．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１０．７２（ｓ，１Ｈ）。

【0295】

【化192】

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化合物２０５
３−メチルオキセタン−３−アミンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いて、２−フルオロ−６−メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸について記載したのと同様に、３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−２−フルオロ−６−メチル−安息香酸を調製した。化合物２０５は、３，４−ジフルオロアニリンの代わりに、４−フルオロ−３−メチルアニリンを用い、また、２−フルオロ−６−メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸の代わりに、３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−２−フルオロ−６−メチル−安息香酸を出発材料として、化合物１９４について記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：１．０８分。ｍ／ｚ：３９５．２（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：３９６．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１６（ｓ，９Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、１０．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0296】

【化193】

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化合物２０６
化合物２０６は、２−フルオロ−６−メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸の代わりに、３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−２−フルオロ−６−メチル−安息香酸を出発材料として、化合物１９４について記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：１．０８分。ｍ／ｚ：３９９．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４００．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１６（ｓ，９Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．７６〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１０．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0297】

６−クロロ−２−フルオロ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸及び２−クロロ−６−フルオロ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸の合成
２−クロロ−６−安息香酸（２ｇ、１１．４６ｍモル）をクロロスルホン酸（１０ｍＬ、１５０．４４ｍモル）で処理し、１００℃に加熱した後、５時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、氷水（１リットル）に滴下しながら添加した。続いて、これをジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することにより、やや黄色がかった粉末状の２−クロロ−３−クロロスルホニル−６−フルオロ−安息香酸及び６−クロロ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−安息香酸の異性体混合物（３．１ｇ）が得られ、これをそのまま使用した。方法Ｆ；保持時間：０．４７分及び０．４９分。ｍ／ｚ：２７０．９（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：２７１．９。炭酸ナトリウム（１．２１ｇ、１１．４ｍモル）を蒸留水（２２ｍＬ）に溶解させた。これに、３−メチル−３−オキセタンアミン（１．１９ｇ、１３．６８ｍモル）を一度に添加した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を撹拌し、氷浴中で冷却した。２−クロロ−３−クロロスルホニル−６−フルオロ−安息香酸及び６−クロロ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−安息香酸の異性体混合物（３．１ｇ、１１．４ｍモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、これを滴下しながら上記撹拌溶液に添加した。冷却を続けながら、得られた混合物を３０分撹拌した。次に、混合物を室温で３時間撹拌した。水だけが残るまで、混合物を真空で濃縮した。次に、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（４６ｍＬ、１Ｍ／ａｑ．）で酸性化した。これをＭｅ−ＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を精製し、異性体を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）、移動相：水中０．２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液、ＭｅＯＨ）により分離して、白色の粉末状の６−クロロ−２−フルオロ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸を得た。方法Ｇ；保持時間：０．４０分。ｍ／ｚ：３２２．０（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：３２３．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）ｐｐｍ １．４２（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１３Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．７３（ｍ，５Ｈ）。
並びに、白色の粉末状の２−クロロ−６−フルオロ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸。方法Ｇ；保持時間：０．３４分。ｍ／ｚ：３２１．９（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：３２３．０。

【0298】

化合物２０７〜２１０は、２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸の代わりに、６−クロロ−２−フルオロ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸を用い、また、３，４−ジフルオロアニリンの代わりに、相応するアニリンを使用して、化合物１９６について記載したのと同様に調製した。

【0299】

【化194】

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化合物２０７
アニリンとして５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを用いる。方法Ｆ；保持時間：０．９２分。ｍ／ｚ：４４０．０（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４４１．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４６（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．９９（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0300】

【化195】

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化合物２０８
アニリンとして４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いる。方法Ｆ；保持時間：１．０６分。ｍ／ｚ：４８３（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４８４．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４６（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０７〜８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0301】

【化196】

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化合物２０９
アニリンとして３，４−ジフルオロ−５−メチル−アニリンを用いる。方法Ｆ；保持時間：１．０３分。ｍ／ｚ：４４７．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４４８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0302】

【化197】

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化合物２１０
アニリンとして３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン塩酸塩を用いた。方法Ｆ；保持時間：１．０７分。ｍ／ｚ：４６７．０（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４６８．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４５（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0303】

【化198】

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化合物２１１
化合物２１１は、２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸の代わりに、２−クロロ−６−フルオロ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸を用いて、化合物１９６について記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：０．９４分。ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４３４．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４６（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0304】

２−ブロモ−６−フルオロ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸及び６−ブロモ−２−フルオロ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸は、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸の代わりに、２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸を出発材料として、２−クロロ−６−フルオロ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸及び６−クロロ−２−フルオロ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸について記載したのと同様に調製した。

【0305】

【化199】

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化合物２１２
化合物２１２は、２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸の代わりに２−ブロモ−６−フルオロ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸及び３，４−ジフルオロアニリンの代わりに４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いて、化合物１９６について記載したのと同様に調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４８（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８〜８．３１（ｍ，２Ｈ）、８．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0306】

化合物２１３〜２１６は、２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸の代わりに、６−ブロモ−２−フルオロ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸を用い、３，４−ジフルオロアニリンの代わりに相応のアニリンを使用して、化合物１９６について記載したのと同様に調製した。

【0307】

【化200】

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化合物２１３
アニリンとして、４−フルオロ−３−メチルアニリンを用いる。方法Ｆ；保持時間：０．９９分。ｍ／ｚ：４７３．０（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４７４．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４６（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、８．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１０．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0308】

【化201】

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化合物２１４
アニリンとして、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを用いる。方法Ｆ；保持時間：０．９２分。ｍ／ｚ：４８４．０（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４８５．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３９〜１．５５（ｍ，３Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0309】

【化202】

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化合物２１５
アニリンとして、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いる。方法Ｆ；保持時間：１．０７分。ｍ／ｚ：５２７．０（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：５２８．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４６（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．９０〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0310】

【化203】

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化合物２１６
アニリンとして、３，４−フルオロ−５−メチル−アニリンを用いる。方法Ｆ；保持時間：１．０３分。ｍ／ｚ：４９１．０（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４９２．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、８．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0311】

【化204】

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化合物２１７
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリン（１．０２ｍＬ、８．５８ｍモル）の溶液を滴下しながら（１５分かけて）、乾燥トルエン（１００ｍＬ）中の５−クロロ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−ベンゾイル塩化物（２５００ｍｇ、８．５７６ｍモル）に添加した。添加後、反応混合物を還流で１時間撹拌を維持した。反応混合物を撹拌しながら、窒素雰囲気下、室温まで冷却させた。５−クロロ−３−［［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］カルバモイル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル塩化物を含む褐色の溶液をそれ以上精製せずに使用した。３−メチル−３−オキセタンアミン（５８０ｍｇ、６．６６ｍモル）を室温で滴下しながら前記溶液に添加した。次に、Ｅｔ_３Ｎ（２．１０ｍＬ、１５．１４ｍモル）を滴下しながら反応混合物に添加し、反応混合物を室温で４５分撹拌した。溶液を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。ＨＣｌ（０．５Ｎ、３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、各層を分離した。有機層をＮａＯＨ（０．５Ｎ、３０ｍＬ）で再度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ １００：０→９５：５）で精製することにより、化合物２１７（１．８ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４５（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
方法Ｆ；保持時間：１．０３分。ｍ／ｚ：４６５．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４６６．０。

【0312】

【化205】

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化合物２１８
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物２１７（３４５ｍｇ、０．６７３ｍモル）及びＥｔ_３Ｎ（０．４６７ｍＬ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）（７１６ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温で懸濁させた。次に、１当量の窒素が吸収されるまで、水素雰囲気下、室温で反応混合物を撹拌した。混合物をデカライト（Ｄｅｃａｌｉｔｅ）で濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ １００：０→９５：５）で精製することにより、白色の固体として化合物２１８（２０６ｍｇ）を取得し、これを５０℃の真空で乾燥させた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４４（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、１０．９２（ｓ，１Ｈ）。方法Ｆ；保持時間：０．９２分。ｍ／ｚ：４３１．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４３２．１。

【0313】

【化206】

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化合物２１９
化合物２１９（８２８ｍｇ）は、化合物２１７及び２１８について記載したのと同様に調製した。３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンの代わりに、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いる。方法Ｆ；保持時間：１．００分。ｍ／ｚ：４４９．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４５０．１。
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４４（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜８．０２（ｍ，３Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、１１．０２（ｓ，１Ｈ）。

【0314】

【化207】

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化合物２２０
化合物２２０は、３−メチル−３−オキセタンアミンの代わりに、（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフランを用いて、化合物２１７及び２１８について記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：０．９０分。ｍ／ｚ：４３１．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４３２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．６６〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．９４〜８．００（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．９２（ｓ，１Ｈ）。

【0315】

【化208】

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化合物２２１
化合物２２１は、３−メチル−３−オキセタンアミンの代わりに２−メチルプロパン−２−アミンを、また、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンの代わりに４−フルオロ−３−メチルアニリンを用いて、化合物２１７及び２１８について記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：１．０６分。ｍ／ｚ：３８１．２（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：３８２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１５（ｓ，９Ｈ）２．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３〜７．５５（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，６．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．９０〜７．９９（ｍ，１Ｈ）１０．６３（ｓ，１Ｈ）。

【0316】

【化209】

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化合物２４３
化合物２４３は、３−メチル−３−オキセタンアミンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いて、化合物２１７及び２１８について記載したのと同様に調製した。方法Ｇ；保持時間：１．７６分。ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４１８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１５（ｓ，９Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８〜８．０１（ｍ，３Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）。

【0317】

【化210】

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化合物２２２
化合物２２２は、２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに３−メチル−３−オキセタンアミンを用いて、化合物２２１について記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：０．９１分。ｍ／ｚ：３９５．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：３９６．１。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４４（ｓ，３Ｈ）２．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）４．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４６〜７．５５（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８８〜７．９９（ｍ，２Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）１０．６５（ｓ，１Ｈ）。

【0318】

【化211】

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化合物２２３
３−メチルオキソラン−３−アミン塩酸塩（１６５．９ｍｇ、１．２１ｍモル）を、室温で乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル塩化物（４９９ｍｇ、１．０９６ｍモル）に添加した。次に、Ｅｔ_３Ｎ（３８１μＬ）を反応混合物に滴下しながら添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ ０．５Ｎ（５０ｍＬ）を添加し、各層を分離した。有機層をＮａＯＨ ０．５Ｎ（３０ｍＬ）で再度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ１００：０→９５：５）、次に、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）、移動相：水中０．２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液、ＭｅＯＨ）で精製し、５０℃の真空で乾燥させることにより、白色の固体として化合物２２３（２５７ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：０．９３分。ｍ／ｚ：３９１．２（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：３９２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ １．１７（ｓ，３Ｈ）１．７２（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ）２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）３．３０〜３．４０（ｍ，１Ｈ）３．６１〜３．７７（ｍ，３Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

【0319】

【化212】

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化合物２２５
３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル塩化物（０．５ｇ、１．５３ｍモル）及び（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（０．３８ｇ、３．３６ｍモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させた。次に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍＬ、３．８１ｍモル）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。次に、１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、有機層を分離して、シリカ上にロードし、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。目的の画分を真空で濃縮し、５５℃の真空オーブンで２４時間乾燥させることにより、白色の粉末状の化合物２２５（２３３ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：１．０５分。ｍ／ｚ：４０３．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４０４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、４．０６〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００〜８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．１６〜８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）。

【0320】

【化213】

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化合物２２６
化合物２２６（４１６ｍｇ）は、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンを用いて、化合物２２５について記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：１．０５分。ｍ／ｚ：４０３．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４０４．１。

【0321】

【化214】

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化合物２２７
化合物２２７（４４４ｍｇ）は、合成手順Ｓ３（アミンとして２，２−ジフルオロエチルアミンを用いる）、ワークアップＷ４に記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：０．９３分。ｍ／ｚ：３７１．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：３７２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８，３Ｈ）、３．２６（ｔｄ，Ｊ＝１５．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．００（ｔｔ，Ｊ＝５５．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６３〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６〜８．０６（ｍ，１Ｈ）、８．１４〜８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．３０〜８．４５（ｍ，２Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）。

【0322】

【化215】

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化合物２２８
化合物２２８（２３８ｍｇ）は、合成手順Ｓ３（アミンとして２，２−ジフルオロエチルアミンを用いる）、ワークアップＷ４に記載したのと同様に調製した後、分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）を実施した。移動相（水中０．２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液、ＭｅＯＨ）。方法Ｆ；保持時間：０．９７分。ｍ／ｚ：３８９．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：３９０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．７４（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｔ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、８．４９〜９．１５（ｂｓ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）。

【0323】

【化216】

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化合物２２９
化合物２４３（２３９ｍｇ）は、合成手順Ｓ２（アミンとして３，３−ジフルオロ−シクロペンタンアミンを用いる）、ワークアップＷ４と同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：１．０３分。ｍ／ｚ：４１１．２（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４１２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５０〜１．１６５（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．０４〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．６３〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）。

【0324】

【化217】

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化合物２３０
２−メチル−３−フロン酸（４．２ｇ、３２．６ｍモル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解させ、氷浴で−５℃まで冷却した。次に、クロロスルホン酸（１０．８５ｍｌ、１６３．２ｍモル）を０．２５０ｍＬ／分の速度で滴下しながら添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を氷上でクエンチングし、２−ＭｅＴＨＦで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、乾燥まで蒸発させることにより、褐色の油状の粗５−クロロスルホニル−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（４２０ｍｇ）を得た。５−クロロスルホニル−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（４２０ｍｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させた。ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）（０．６４ｍＬ、３．７４ｍモル）及びイソプロピルアミン（０．４７８ｍＬ、５．６１ｍモル）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をそのまま次のステップで用いた。前記残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解させ、４−フルオロ−３−メチルアニリン（２２８ｍｇ、１．８２ｍモル）、ＨＡＴＵ（８３０ｍｇ、２．１８ｍモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアラニン（０．９４ｍＬ、５．４６ｍモル）を添加し、反応混合物を３０分撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いたシリカで精製することにより、白色の粉末状の化合物２３０（１７４ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：１．００分。ｍ／ｚ：３５３．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：３５４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．８７（ｓ，１Ｈ）。

【0325】

【化218】

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化合物２３１
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させた３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（３０２．６ｍｇ、２．４５ｍモル）及びヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）（１．１５ｍＬ、６．６８ｍモル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のメチル５−（クロロスルホニル）−２−フロン酸塩（ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，５００ｍｇ、２．２３ｍモル）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をそのまま用いた。前記残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させたＬｉＯＨ（６０．２ｍｇ、２．５１４ｍモル）を反応混合物に添加してから、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、これを室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を水（２５ｍＬ）に溶解させた。１Ｍ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を添加し、続いて、２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。水層を除去し、有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、乾燥まで蒸発させることにより、油を取得し、これをそのまま次のステップで用いた。この油とＨＡＴＵ（５７３ｍｇ、１．５１ｍモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中で撹拌させ、４−フルオロ−３−メチルアニリン（１５７．３ｍｇ、１．２６ｍモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアラニン（０．６５ｍＬ、３．７７ｍモル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いたシリカで精製した後、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）、移動相：水中０．２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液、ＣＨ_３ＣＮ）を実施して、目的の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解させてから、再度蒸発させた。この画分をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で粉砕し、濾過した後、オーブン内で乾燥させることにより、白色の固体として化合物２３１（３０５ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：０．８９分。ｍ／ｚ：３６７．１（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：３６８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５３（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、１０．３４（ｓ，１Ｈ）。

【0326】

化合物２３２〜２３９は、前述のように、３−クロロスルホニルベンゾイル塩化物誘導体の還流トルエン溶液にアニリンをゆっくり添加した後、ＮＥｔ_３又はＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下でアミンと反応させることにより、調製した。

【0327】

【表4】

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【0328】

【表5】

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【0329】

【表6】

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【0330】

【表7】

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【0331】

１０℃／分で３０〜３００℃の示差走査熱量測定：
化合物２３２：１６９．６℃でピーク。

【0332】

旋光度：
化合物２３６：［α］^２０_Ｄ＝−５．８３（ｃ０．６７ｗ／ｖ％、ＭｅＯＨ）。

【0333】

【化219】

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化合物２４０
温度を４〜７℃に維持しながら、ＳＯＣｌ_２（２０．１ｍＬ、２７７．２ｍモル）を、５℃に冷却した水（１２５ｍＬ）にゆっくりと添加した（添加に約１．５時間かかった）。その後、温度をゆっくりと室温に戻しながら、溶液を一晩撹拌し続けた。次に、塩化銅（Ｉ）（７６．６ｍｇ、０．７７４ｍモル）を溶液に添加し、−１０℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却した（これにより溶液Ａを得た）。０℃に冷却した別のフラスコにおいて、温度を２０℃未満に維持しながら、ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中３７％、６５ｍＬ）を３−アミノ−５−フルオロ安息香酸（１０ｇ、６４．４６ｍモル）に滴下しながら添加した。このスラリーを−１０℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却し、温度を−５℃未満に維持しながら、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４．８０３ｇ、６９．６２ｍモル）をスラリーに非常にゆっくりと（１滴／５秒）添加した。

【0334】

添加後、オレンジ色の混合物を５分かけて−２℃まで昇温させた後、−１５℃に冷却しなおした（溶液Ｂ）。次に、溶液Ｂを少量ずつ（プラスチックピペット）、−１０℃に冷却した溶液Ａに添加した。添加（約３０分）後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。得られたオレンジ色の固体を濾過し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄することにより、オレンジ色の固体として３−クロロスルホニル−５−フルオロ−安息香酸が得られた（真空下３５℃で乾燥）。乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の３−クロロスルホニル−５−フルオロ−安息香酸（５２５ｍｇ、２．２ｍモル）の溶液にＥｔ_３Ｎ（１．２２ｍＬ、８．８ｍモル）をゆっくりと添加した。次に、イソプロピルアミン（１９８μＬ、２．４２ｍモル）を室温で反応混合物に滴下しながら添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌した。褐色の反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２及び水で希釈した。ＨＣｌ １ＮをｐＨ２まで添加した。各層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させることにより、オレンジ色の固体として３−フルオロ−５−（イソプロピルスルファモイル）安息香酸を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の粗３−フルオロ−５−（イソプロピルスルファモイル）安息香酸（１９０ｍｇ）、４−フルオロ−３−メチルアニリン（７８．３ｍｇ、０．６２５ｍモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２６．８μＬ、１．８８ｍモル）の溶液にＨＡＴＵ（３５６．７ｍｇ、０．９４ｍモル）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＨＣｌ ０．５Ｎで洗浄してから、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３で濾過した後、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ １２ｇ、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ １００：０→９５：５）で精製することにより、白色の固体として化合物２４０（１３６ｍｇ）が得られ、これを真空下５０℃で乾燥させた。方法Ｇ；保持時間：１．８７分。ｍ／ｚ：３６６．９（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：３６８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５，３Ｈ）、３．３０〜３．３９（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄｔ，Ｊ＝９．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）。

【0335】

【化220】

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化合物２４１
化合物２４１は、イソプロピルアミンの代わりに（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラントシレートを用いて、化合物２４０について記載したのと同様に調製した。方法Ｇ；保持時間：１．７０分。ｍ／ｚ：３９４．９（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：３９６．１。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５５〜１．６７（ｍ，１Ｈ）１．９３（ｄｑ，Ｊ＝１２．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８，３Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ）３．５５〜３．７５（ｍ，３Ｈ）３．７５〜３．８５（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２〜７．８８（ｍ，１Ｈ）８．０８〜８．１３（ｍ，１Ｈ）８．２０〜８．２５（ｍ，２Ｈ）１０．５３（ｓ，１Ｈ）。

【0336】

【化221】

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化合物２４２
ヨウ化銅（Ｉ）（４５．４３ｍｇ、０．２４ｍモル）及び２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル酢酸メチルエステル（０．２１ｇ、１．０９ｍモル）を含むＤＭＦ（２．５ｍＬ）及びＮ−メチルピロリジン（０．１２ｍＬ）の混合物に、化合物２３７（４００ｍｇ、０．８７ｍモル）を溶解させた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。追加量の２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル酢酸メチルエステル（０．２１ｇ、１．０９ｍモル）を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を６０℃で１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。次に、これをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮した。得られた残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：０〜１００％の酢酸エチル：ヘプタン）で精製した。目的の画分を全て合わせ、減圧下で濃縮した後、５０℃の真空オーブン内で乾燥させることにより、白色の粉末状の化合物２４２（３１４ｍｇ）を得た。方法Ｇ；保持時間：１．７３分。ｍ／ｚ：４４５．０（Ｍ−Ｈ）⁻精密質量：４４６．１。

【0337】

生物学的例−式（Ｉ）の化合物の抗ＨＢＶ活性
安定なトランスフェクト細胞株、ＨｅｐＧ２．２．１５を用いて、抗ＨＢＶ活性を測定した。この細胞株は、比較的一貫した高レベルのＨＢＶビリオン粒子を分泌することが記載されており、この粒子は、チンパンジーにおいて急性及び慢性両方の感染及び疾患を引き起こすことが立証されている。

【0338】

抗ウイルス性に関しては、アッセイ細胞を３日間９６ウェルプレート中の段階希釈化合物で２回処理し、これを２回繰り返した。処理から６日後、リアルタイムＰＣＲと、ＨＢＶ特異的プライマーセット及びプローブを用いて、分泌したビリオンからの精製したＨＢＶＤＮＡの定量により、抗ウイルス活性を決定した。

【0339】

化合物の細胞傷害性は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅを用いて、ＨｅｐＧ２細胞で試験したが、その際、ＨｅｐＧ２．２．１５アッセイと同じインキュベーション時間及び用量範囲を用いた。

【0340】

また、抗ＨＢＶ活性は、安定な、誘導性ＨＢＶ産生細胞株であるＨｅｐＧ２．１１７細胞株を用いても測定したが、この細胞株は、ドキシサイクリンの非存在下でＨＢＶを複製する（Ｔｅｔ−ｏｆｆ系）。抗ウイルスアッセイのために、ＨＢＶ複製を誘導した後、９６ウェルプレート中の段階希釈化合物で処理し、これを２回繰り返した。処理から３日後、リアルタイムＰＣＲと、ＨＢＶ特異的プライマーセット及びプローブを用いて、細胞内ＨＢＶＤＮＡの定量により、抗ウイルス活性を決定した。

【0341】

化合物の細胞傷害性は、化合物の存在下で４日間インキュベートしたＨｅｐＧ２細胞を用いて試験した。細胞の生存能は、Ｒｅｓａｚｕｒｉｎアッセイを用いて評価した。結果を表１に示す。

【0342】

【表8】

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【0343】

【表9】

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【0344】

【表10】

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【0345】

【表11】

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【0346】

【表12】

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【0347】

【表13】

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【0348】

【表14】

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【0349】

【表15】

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【0350】

【表16】

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【0351】

【表17】

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【0352】

【表18】

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【0353】

【表19】

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【0354】

【表20】

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【0355】

【表21】

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【0356】

【表22】

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【0357】

【表23】

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【0358】

【表24】

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【0359】

【表25】

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【0360】

【表26】

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【0361】

【表27】

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【0362】

【表28】

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【0363】

【表29】

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【0364】

【表30】

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【0365】

【表31】

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【0366】

【表32】

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【0367】

【表33】

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【0368】

【表34】

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【0369】

【表35】

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【0370】

【表36】

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【0371】

【表37】

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【0372】

【表38】

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【0373】

【表39】

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【0374】

【表40】

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【0375】

【表41】

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【0376】

【表42】

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【0377】

【表43】

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【0378】

【表44】

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【0379】

【表45】

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【0380】

【表46】

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【0381】

【表47】

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【0382】

【表48】

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【0383】

【表49】

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【0384】

【表50】

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【0385】

【表51】

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【0386】

【表52】

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本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
式（Ｉａ）

【化222】

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の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型
（式中、
Ｂは、単環５〜６員芳香環を表し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、このような５〜６員芳香環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ_１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルを表し；
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｒ_５、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_５、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、又は、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルは、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
あるいは、Ｒ_１、Ｒ_２は、それらが結合している窒素と一緒に、１，４−ジオキサ−８−アゾスピロ［４．５］部分又は５〜７員飽和環を形成し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の別のヘテロ原子を含み、このような５〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ_４は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択され；
Ｒ_５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている）、
又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
［２］
Ｒ_２が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
あるいは、Ｒ_１、Ｒ_２は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７員飽和環を形成し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の別のヘテロ原子を含み、このような５〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている、上記［１］に記載の化合物。
［３］
Ｒ_２が、炭素と、１個又は複数の酸素原子とを含む４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている、上記［１］又は［２］に記載の化合物。
［４］
Ｂが、フェニル又はチオフェンを表し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている、上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の化合物。
［５］
Ｒ_２が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｒ_６、炭素原子と、Ｏ又はＳからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ_４が、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択され；
Ｒ_６が、Ｏ又はＳからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含む４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている、上記［１］〜［４］のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
［６］
式（Ｉｂ）

【化223】

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（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４は、上記［１］〜［５］のいずれか１項と同様に定義され、Ｒ_３は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３を含む群から選択される）
の化合物である、上記［１］〜［５］のいずれか１項に記載の化合物。
［７］
少なくとも１つのＲ_４が、フルオル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル又はシクロプロピルを表す、上記［１］〜［６］のいずれか１項に記載の化合物。
［８］
パラ位置にある１つのＲ_４が、フルオルを表し、メタ位置にある他の１つのＲ_４が、メチルを表し、このような化合物は、

【化224】

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ではない、上記［１］〜［７］のいずれか１項に記載の化合物。
［９］
Ｒ_３が、フルオルを表す、上記［１］〜［８］のいずれか１項に記載の化合物。
［１０］
Ｂが、フェニル又はチオフェンを表し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている、上記［１］〜［９］のいずれか１項に記載の化合物。
［１１］
哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又は治療での使用を目的とする、上記［１］〜［１０］のいずれか１項に記載の化合物。
［１２］
上記［１］〜［１０］のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［１３］
（ａ）上記［１］〜［１０］のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物と、（ｂ）別のＨＢＶ阻害薬とを、ＨＢＶ感染の治療に際して同時、個別若しくは逐次使用するための併用製剤として含む製品。