特許 6507267 選択的ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのヘテロ環状アルキル誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6507267

(24)【登録日】2019年4月5日

(45)【発行日】2019年4月24日

(54)【発明の名称】選択的ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのヘテロ環状アルキル誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 211/18 20060101AFI20190415BHJP

   C07D 295/215 20060101ALI20190415BHJP

   C07D 211/22 20060101ALI20190415BHJP

   C07D 241/04 20060101ALI20190415BHJP

   C07D 211/62 20060101ALI20190415BHJP

   C07D 211/96 20060101ALI20190415BHJP

   C07D 213/53 20060101ALI20190415BHJP

   C07D 211/58 20060101ALI20190415BHJP

   C07D 471/10 20060101ALI20190415BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20190415BHJP

   A61K 31/445 20060101ALI20190415BHJP

   A61K 31/4468 20060101ALI20190415BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20190415BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20190415BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190415BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190415BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190415BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20190415BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20190415BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20190415BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20190415BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20190415BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20190415BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20190415BHJP

【ＦＩ】

   C07D211/18

   C07D295/215CSP

   C07D211/22

   C07D241/04

   C07D211/62

   C07D211/96

   C07D213/53

   C07D211/58

   C07D471/10 101

   A61K31/495

   A61K31/445

   A61K31/4468

   A61K31/496

   A61K31/438

   A61P43/00 111

   A61P43/00 105

   A61P35/00

   A61P29/00

   A61P3/00

   A61P37/06

   A61P25/00

   A61P9/00

   A61P9/04

   A61P27/02

   A61P25/28

【請求項の数】8

【全頁数】75

(21)【出願番号】特願2017-561414(P2017-561414)

(86)(22)【出願日】2016年5月20日

(65)【公表番号】特表2018-517693(P2018-517693A)

(43)【公表日】2018年7月5日

(86)【国際出願番号】KR2016005411

(87)【国際公開番号】WO2016190630

(87)【国際公開日】20161201

【審査請求日】2017年11月22日

(31)【優先権主張番号】10-2015-0071665

(32)【優先日】2015年5月22日

(33)【優先権主張国】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】514052597

【氏名又は名称】チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】リー，チャンシク

(72)【発明者】

【氏名】リー，ジェクワン

(72)【発明者】

【氏名】ソン，ヘスン

(72)【発明者】

【氏名】ベ，デクウォン

(72)【発明者】

【氏名】ハ，ニナ

(72)【発明者】

【氏名】キム，イル ヒャン

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１２−５２１９８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５１８０５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５０９９２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５１７８３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５２３２２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５２７５５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５１２３６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１６−５２４５９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第０２／０７２２９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１２／００１５９４２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１２／００１５９４３（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１１／１８〜９６

Ｃ０７Ｄ ２１３／５３

Ｃ０７Ｄ ２４１／０４

Ｃ０７Ｄ ２９５／２１５

Ｃ０７Ｄ ４７１／１０

Ａ６１Ｋ ３１／４３８

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｐ ３／００

Ａ６１Ｐ ９／００〜０４

Ａ６１Ｐ ２５／００〜２８

Ａ６１Ｐ ２７／０２

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３７／０６

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：

【化1】

前記化学式 Iにおいて、Ｘは、

【化2】

（ここで、Ｚ及びＷは、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり、Ｚ及びＷの少なくとも一つは、Ｎであり、Ｒ₃及びＲ₄は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである）；及び

【化3】

（ここで、Ｚ及びＷは、それぞれ独立してＮであり、ａ及びｂは、それぞれ独立して２であり、ｃ及びｄは、それぞれ独立して１であり、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである）
からなる群より選択されるヘテロ環状アルキルであり；
Ｙは、Ｃ又はＮであり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、又は−Ｃ₃−Ｃ₁₂ヘテロアリールであり（ここで、−Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール又は−Ｃ₃−Ｃ₁₂ヘテロアリールの一つ以上の水素は、それぞれ非置換であるか、又は−ＣＦ₃、又はハロゲンで置換されていてもよい）；
Ｑは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ₂であり；
Ｒ₁は、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；
Ｒ_２は、−Ｈ、−ＯＨ、又はハロゲンであり；そして
ｎは１、２、３、又は４である。

【請求項2】

Ｘは、

【化4】

（ここで、Ｚ及びＷは、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり、Ｚ及びＷの少なくとも一つは、Ｎであり、Ｒ₃及びＲ₄は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである）；又は

【化5】

（ここで、Ｚ及びＷは、それぞれ独立してＮであり、ａ及びｂは、それぞれ独立して２であり、ｃ及びｄは、それぞれ独立して１であり、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである）
であり；
Ｙは、Ｃ又はＮであり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、又は−Ｃ₃−Ｃ₁₂含窒素ヘテロアリールであり（ここで、−Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール又は−Ｃ₃−Ｃ₁₂含窒素ヘテロアリールの一つ以上の水素は、それぞれ非置換であるか、又は−ＣＦ₃、又はハロゲンで置換されていてもよい）；
Ｑは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ₂であり；
Ｒ₁は、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；
Ｒ_２は、−Ｈ、−ＯＨ、又はハロゲンであり；そして
ｎは１、２、３、又は４である；ことを特徴とする、請求項1に記載の化学式Iで示される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｘは、

【化6】

（ここで、Ｚ及びＷは、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり、Ｚ及びＷの少なくとも一つは、Ｎであり、Ｒ₃及びＲ₄は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである）であり;
Ｙは、Ｃ又はＮであり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、又は−Ｃ₃−Ｃ₁₂含窒素ヘテロアリールであり（ここで、−Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール又は−Ｃ₃−Ｃ₁₂含窒素ヘテロアリールの一つ以上の水素は、それぞれ非置換であるか、又は−ＣＦ₃、又はハロゲンで置換されていてもよい）；
Ｑは、Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ₁は、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；
Ｒ_２は、−Ｈ、−ＯＨ、又はハロゲンであり；そして
ｎは、３である；
であることを特徴とする、請求項１に記載の化学式Iで示される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。

【請求項4】

前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：

【化7】

【請求項5】

前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物であることを特徴とする、請求項４に記載の化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：

【化8】

【請求項6】

請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化学式Iで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ヒストンデアセチラーゼ媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。

【請求項7】

前記ヒストンデアセチラーゼ媒介疾患は、細胞増殖性疾患、炎症性疾患、常染色体優性遺伝疾患、遺伝的要因による代謝疾患、自己免疫疾患、急性慢性神経疾患、肥大、心不全、眼疾患、又は神経変性疾患であることを特徴とする、請求項６に記載の薬剤学的組成物。

【請求項8】

ヒストンデアセチラーゼ媒介疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化学式Iで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なヘテロ環状アルキル誘導体、より詳しくは、ヒストンデアセチラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ、ＨＤＡＣ）阻害活性を有する新規なヘテロ環状アルキル誘導体、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩、ＨＤＡＣ媒介疾患の治療のための薬剤の製造におけるこれらの用途、これらを含有する薬剤学的組成物及び前記組成物を用いた治療方法、及びこれらの製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

細胞の転写調節は、複雑な生物学的プロセスである。その基本的な原理の一つは、８量体ヒストンコア複合体を形成するヒストンタンパク質Ｈ２Ａ／Ｂ、Ｈ３、及びＨ４の翻訳後修飾による調節である。リジン残基のアセチル化又はメチル化、及びセリン残基のリン酸化による、これら複雑なＮ末端修飾は、いわゆる「ヒストンコード」の一部を構成する（Ｓｔｒａｈｌ＆Ｅｌｌｉｓ，Ｎａｔｕｒｅ４０３，４１−４５，２０００）。

【0003】

簡単なモデルにおいては、正に荷電したリジン残基のアセチル化は、負に荷電したＤＮＡへの親和性を減少させ、転写因子が入りやすくする。

【0004】

ヒストンアセチル化及び脱アセチル化は、それぞれヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって触媒される。ＨＤＡＣは、転写抑制因子複合体と関連し、クロマチンを転写的に不活性なサイレント構造に転換させる（Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｖ．１，１８９−２０２，２００１）。逆のことが、転写活性化因子複合体と関連するＨＡＴについて当てはまる。これまでに、ＨＤＡＣの３種の異なるクラス、すなわち、主に核内に存在し、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）による阻害に感受性であるクラスＩ（ＨＤＡＣ１−３，８；Ｍｒ＝４２−５５ｋＤａ）、ＴＳＡ感受性であるクラスＩＩ（ＨＤＡＣ４−７，９，１０；Ｍｒ＝１２０−１３０ｋＤａ）、及びＮＡＤ⁺依存性及びＴＳＡ非感受性によって識別されるクラスＩＩＩのＳＩＲＴ１〜７が知られている。

【0005】

ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、分化及びポトーシス誘導活性を有する新種の抗癌剤を構成する。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を標的することによって、ヒストン（タンパク質）アセチル化及びクロマチン構造に影響を与え、複雑な転写再プログラミング化、例えば、腫瘍サプレッサ遺伝子の再活性化及び癌遺伝子の抑制を誘導する。コアヒストンタンパク質中のＮ末端リジン残基のアセチル化を引き起こすほか、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ９０）、チューブリン又はｐ５３腫瘍抑制因子タンパク質のような癌細胞生物学に重要な非ヒストン標的が存在する。したがって、ＨＤＡＣ阻害剤は、炎症性疾患、リウマチ様関節炎、及び神経変性疾患のための動物モデルでの有用性が示されているので、抗がんのみならず遺伝的要因による代謝疾患の治療や自己免疫疾患の治療などにも用いることができる。

【0006】

このように、ＨＤＡＣ阻害に関連するヒストンデアセチラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）媒介疾患の例としては、悪性腫瘍疾患である癌などの細胞増殖性疾患；クローン病、潰瘍性大腸炎、又は炎症性腸疾患などの炎症性疾患；ハンチントン病、ダウン症候群、エドワーズ症候群、又はパトウ症候群などの常染色体優性遺伝疾患；糖尿病、ニーマン・ピック病、ゴーシェ病、フェニルケトン尿症、ウィルソン病、嚢胞性線維症、肝線維症、腎線維症、肺線維症、又は皮膚線維腫などの線維症といった遺伝的要因による代謝疾患；喘息、リウマチ様疾患、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ベーチェット病、又は臓器移植後の拒絶反応などの自己免疫疾患；脳卒中、又は多発性嚢胞腎などの急性慢性神経疾患；心臓肥大などの肥大；うっ血性心不全、又は出血性心不全などの心不全；緑内障、ドライアイ、乾性黄斑変性症、湿性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、又はぶどう膜炎などの眼疾患；筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、脊髄性筋萎縮症、又はアルツハイマー病などの神経変性疾患が挙げられ、その他にも、ＨＤＡＣ酵素の異常機能に起因する症状及び疾患を含む。

【0007】

これまでに明らかになったＨＤＡＣ阻害剤は、その構造によって、１）短鎖脂肪酸（ｓｈｏｒｔ ｃｈａｉｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ）（ｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ，ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ）、２）ヒドロキサム酸（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄｓ）（ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ Ａ，ＳＡＨＡ，ＬＢＨ−５８９）、３）環状ペプチド（ｃｙｃｌｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅｓ）（ｄｅｓｉｐｅｐｔｉｄｅ）４ ）ベンズアミド（ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）（ＭＳ−２７５，ＭＧＣＤ−０１０３）の４種類に分けられる（Ｓｏｎｉａ ｅｔ ａｌ.，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｏｎｏｃｏｌｏｇｙ ３３，６３７−６４６，２００８）。これら多数のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が（ＳＡＨＡ、ＬＢＨ−５８９、及びＭＳ−２７５など）動物モデルだけでなく、培地内の様々な形質変換された細胞の成長抑制、分化、及びポトーシスを効果的に誘導し（Ｍａｒｋｓ，Ｐ.Ａ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００１．１３．４７７−４８３）、ＳＡＨＡ、ＬＢＨ−５８９、及びＭＳ−２７５などのＨＤＡＣ阻害剤は、様々な癌疾患を治療するための目的で臨床研究において評価されている（Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ．Ｒ．Ｗ Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００２．１．２８７−２９９）。現在、ＨＤＡＣ阻害剤の代表化合物としては、ヒドロキサム酸化合物であるＳＡＨＡ（米国再発行特許公報ＲＥ３８５０６号），Ｚｏｌｉｎｚａ，Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ＰＸＤ１０１（国際公開特許公報ＷＯ０２／３０８７９号、Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）、ＬＢＨ−５８９（国際公開特許公報ＷＯ０２／２２５７７号、Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、ベンズアミド化合物であるＭＳ−２７５（欧州特許公報第０８４７９９２号）、ＭＧＣＤ０１０３（国際公開特許公報ＷＯ０４／６９８２３号）がある。このうちＳＡＨＡは、２００６年１０月に承認され、ＣＴＣＬ（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）の治療薬として使用されており、適応症をさらに拡大してはいるものの、効験と副作用の面で短所があることが知られている（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６，６６，５７８１−５７８９）。

【0008】

前述したように、様々なＨＤＡＣ阻害剤が前臨床又は臨床開発段階にあるが、今までは非選択的ＨＤＡＣ阻害剤のみが抗がん剤として知られている。非選択的なＨＤＡＣｓ阻害剤の場合、一般的に、高容量でだるさ（Ｆａｔｉｇｕｅ）や嘔吐（Ｎａｕｓｅａ）などの副作用をもたらすことが知られている（Ｐｉｅｋａｒｚ ｅｔ ａｌ., Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２０１０，３，２７５１−２７６７）。これらの副作用は、ｃｌａｓｓ Ｉ ＨＤＡＣｓの抑制が原因と報告されており、これらの副作用などにより、非選択的なＨＤＡＣｓ阻害剤は、抗がん剤以外の分野においては薬物の開発に制限を受けてきた（Ｗｉｔｔ ｅｔ ａｌ., Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，２７７，８−２１）。

【0009】

一方、選択的ｃｌａｓｓ ＩＩ ＨＤＡＣ阻害の場合、ｃｌａｓｓ Ｉ ＨＤＡＣ阻害で見られた毒性は表れないという報告があり、選択的ＨＤＡＣ阻害剤を開発すれば非選択的なＨＤＡＣ阻害による毒性等の副作用を解決でき、選択的ＨＤＡＣ阻害剤は、様々な疾患の有効な治療薬として開発される可能性がある（Ｍａｔｔｈｉａｓ ｅｔ ａｌ., Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ., ２００８，２８，１６８８−１７０１）。

【0010】

特に、Ｃｌａｓｓ ＩＩｂ ＨＤＡＣの一つであるＨＤＡＣ６は、主に細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｍａ）に存在し、チューブリンタンパク質を含む多数の非ヒストン（ｎｏｎ−Ｈｉｓｔｏｎｅ）基質（ＨＳＰ９０，ｃｏｒｔａｃｔｉｎなど）の脱アセチル化に関与することが知られている（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ., Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ２００５，１８，６０１−６０７）。また、ＨＤＡＣ６は、２つの触媒ドメイン（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ）を有しており、Ｃ末端のジンクフィンガードメインは、ユビキチン化タンパク質（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）と結合することができる。ＨＤＡＣ６は、多数の非ヒストンタンパク質を基質として有しているため、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、及び神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）など、様々な病気において重要な役割をすることが知られている（Ｓａｎｔｏ ｅｔ ａｌ., Ｂｌｏｏｄ ２０１２ １１９：２５７９−２５８；Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ ｅｔ ａｌ., Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３，１６，７２−７８； Ｈｕ ｅｔ ａｌ., Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２０１１，３０４，１−８）。

【0011】

よって、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、及び神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）などの治療のために、非選択的な阻害剤とは違い副作用のない選択的なＨＤＡＣ６阻害剤の開発が求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】国際公開特許公報 ＷＯ２０１１／０９１２１３号（２０１１．７．２８公開）：ＡＣＹ−１２１５

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本発明の目的は、選択的なＨＤＡＣ阻害活性を有する新規化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供することである。

【0014】

本発明の別の目的は、高い選択性のＨＤＡＣ阻害活性を有する新規化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を含有する薬剤学的組成物を提供することである。

【0015】

本発明の別の目的は、これらの製造方法を提供することである。

【0016】

本発明の別の目的は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経学的疾患、又は神経変性疾患などを含むＨＤＡＣ活性と関連する疾患の治療のために、前記化合物を含有する薬剤学的組成物を提供することである。

【0017】

本発明の別の目的は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経学的疾患、又は神経変性疾患などのＨＤＡＣ媒介疾患の治療のための薬剤の製造における、これらの用途を提供することである。

【0018】

本発明の別の目的は、前記化合物を含有する薬剤学的組成物の治療学的に有効な量の投与を含む、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経学的疾患、又は神経変性疾患などのＨＤＡＣ媒介疾患の治療方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0019】

本発明者らは、ＨＤＡＣ阻害活性を有する新規化合物を発見し、これをヒストンデアセチラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）媒介疾患の抑制又は治療に用いることにより、本発明を完成した。

【0020】

新規ＨＤＡＣ阻害剤
前記目的を解決するために、本発明では、下記化学式Ｉの化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。

【化1】

【0021】

前記化学式Ｉにおいて、Ｘは、

【化2】

【0022】

からなる群より選択されるヘテロ環状アルキルであり；
（ここで、Ｚ及びＷは、それぞれ独立してＣ又はＮであり、Ｚ及びＷの少なくとも一つは、Ｎであり、
ａ、ｂ、ｃ、及びｄは、それぞれ独立して、１、２、又は３であり、
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである）
Ｙは、Ｃ又はＮであり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、−Ｃ₃−Ｃ₁₂ヘテロアリール、−Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、−Ｃ₂−Ｃ₁₀ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルケニルであり
（ここで、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルの一つ以上の水素は、−ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよく、−Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、−Ｃ₃−Ｃ₁₂ヘテロアリール、−Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、−Ｃ₂−Ｃ₁₀ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルケニルは、それぞれ非置換されるか、又は一つ以上の水素が任意に−ＯＨ、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−ＯＣ₁−Ｃ₄アルキル、−ＣＦ₃、又はハロゲンで置換されていてもよい）；
Ｑは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ₂であり；
Ｒ₁は、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；
Ｒ₂は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルヒドロキシ、ハロゲン、又は何でもなく（ｎｕｌｌ）（ここで、ＹがＣであるとき、Ｒ₂は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルヒドロキシであり、ＹがＮであるとき、Ｒ₂は、何でもない（ｎｕｌｌ））；そして
ｎは、１、２、３、又は４である。

【0023】

本発明の一実施態様によると、Ｘは、

【化3】

であり;

【0024】

（ここで、Ｚ及びＷは、それぞれ独立してＣ又はＮであり、Ｚ及びＷの少なくとも一つは、Ｎであり、
ａ、ｂ、ｃ、及びｄは、それぞれ独立して、１、２、又は３であり；
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである）
Ｙは、Ｃ又はＮであり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、又は−Ｃ₃−Ｃ₁₂ヘテロアリールであり（ここで、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルの一つ以上の水素は、−ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよく、−Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール又は−Ｃ₃−Ｃ₁₂ヘテロアリールは、それぞれ非置換されるか、又は一つ以上の水素が任意に−ＯＨ、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−ＯＣ₁−Ｃ₄アルキル、−ＣＦ₃、又はハロゲンで置換されていてもよい）；
Ｑは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ₂であり；
Ｒ₁は、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；
Ｒ₂は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、又は何でもなく（ｎｕｌｌ）（ここで、ＹがＣであるとき、Ｒ₂は、−Ｈ、−ＯＨ、又はハロゲンであり、ＹがＮであるとき、Ｒ₂は、何でもない（ｎｕｌｌ））；そして
ｎは、１、２、３、又は４であってもよい。

【0025】

本発明の別の実施態様によると、Ｘは、

【化4】

であり;

【0026】

（ここで、Ｚ及びＷは、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり、Ｚ及びＷの少なくとも一つは、Ｎであり、
Ｒ₃及びＲ₄は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである）
Ｙは、Ｃ又はＮであり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、又は−Ｃ₃−Ｃ₁₂ヘテロアリールであり（ここで、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルの一つ以上の水素は、−ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよく、−Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール又は−Ｃ₃−Ｃ₁₂ヘテロアリールは、それぞれ非置換されるか、又は一つ以上の水素が任意に−ＯＨ、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−ＯＣ₁−Ｃ₄アルキル、−ＣＦ₃、又はハロゲンで置換されていてもよい）；
Ｑは、Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ₁は、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；
Ｒ₂は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、又は何でもなく（ｎｕｌｌ）（ここで、ＹがＣであるとき、Ｒ₂は、−Ｈ、−ＯＨ、又はハロゲンであり、ＹがＮであるとき、Ｒ₂は、何でもない（ｎｕｌｌ））；そして
ｎは、３であってもよい。

【0027】

本発明の化学式Ｉで表される化合物は、以下の表１〜表３の通りである：

【表1】

【表2】

【表3】

【0028】

本発明において、表１〜表３に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩は、化合物１１０２、１１２４、１１８８、１１８９、１１９０、１２０９、１２２１、１２２４、１２４１、及び１２４３からなる群より選択されるものが好ましく、より好ましくは、化合物１１０２、１１２４、１１８８、及び１２０９からなる群より選択されるものである。

【0029】

本発明において、薬剤学的に許容可能な塩は、医薬業界で通常用いられる塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウム、及びマグネシウムなどで製造された無機イオン塩、塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、及び硫酸などで製造された無機酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニル酸、ヨウ化水素酸などで製造された有機酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸などで製造されたスルホン酸塩、グリシン、アルギニン、リジンなどで製造されたアミノ酸塩、及びトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどで製造されたアミン塩などがあるが、列挙したこれらの塩により、本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。

【0030】

前記化学式Ｉの化合物は、１つ以上の非対称炭素を含有していてもよく、これにより、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、部分立体異性体の混合物、及びそれぞれの部分立体異性体として存在してもよい。これらの異性体は、従来の技術、例えば、化学式Ｉの化合物は、カラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣなどの分割により分離が可能である。又は、化学式Ｉの化合物のそれぞれの立体異性体は、公知の配列の光学的に純粋な出発物質及び／又は試薬を用いて立体特異的に合成してもよい。

【0031】

新規ＨＤＡＣ阻害化合物を含有する組成物、その用途、及びこれを用いた治療方法
本発明は、下記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有するヒストンデアセチラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）媒介疾患を予防又は治療する薬剤学的組成物を提供する。

【0032】

【化5】

Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、及びｎは、前記定義の通りである。

【0033】

ヒストンデアセチラーゼ媒介疾患の例としては、悪性腫瘍疾患である癌などの細胞増殖性疾患；クローン病、潰瘍性大腸炎、又は炎症性腸疾患などの炎症性疾患；ハンチントン病、ダウン症候群、エドワーズ症候群、又はパトウ症候群などの常染色体優性遺伝疾患；糖尿病、ニーマン・ピック病、ゴーシェ病、フェニルケトン尿症、ウィルソン病、嚢胞性線維症、肝線維症、腎線維症、肺線維症、又は皮膚線維症などの線維症といった遺伝的要因による代謝疾患；喘息、リウマチ様疾患、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ベーチェット病、又は臓器移植後の拒絶反応などの自己免疫疾患；脳卒中、又は多発性嚢胞腎などの急性慢性神経疾患；心臓肥大などの肥大；うっ血性心不全、又は出血性心不全などの心不全；緑内障、ドライアイ、乾性黄斑変性症、湿性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、又はぶどう膜炎などの眼疾患；筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、脊髄性筋萎縮症、又はアルツハイマー病などの神経変性疾患が挙げられ、その他にも、ＨＤＡＣ酵素の異常機能に起因よる症状と疾患を含む。

【0034】

前記薬剤学的に許容可能な塩は、本発明の化学式Ｉで表される化合物の薬剤学的に許容可能な塩で説明した通りである。

【0035】

本発明の薬剤学的組成物は、投与のために、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩に加え、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含んでいてもよい。薬剤学的に許容可能な担体は、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝生理食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、及びこれらの成分のうち２成分以上を混合したものを用いてもよく、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など、別の通常の添加剤を添加してもよい。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、及び潤滑剤をさらに添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒、又は錠剤に製剤化してもよい。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤等であってもよい。これらの製剤は、それぞれの疾患及び／又は成分によって、当業界で製剤化のために使われる通常の方法又はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法により製剤化してもよい。

【0036】

本発明の組成物は、所望の方法に応じて、経口投与するか、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は局所に適用）してもよく、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、及び疾患の重症度などによってその範囲は様々である。本発明の化学式Ｉの誘導体化合物の１日あたりの投与量は、約１〜５００mg／kgであり、好ましくは５〜１００mg／kgであり、一日一回〜数回に分けて投与してもよい。

【0037】

本発明の前記医薬組成物は、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩のほか、同一又は類似の薬効を示す有効成分を１種以上さらに含んでいてもよい。

【0038】

本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量の投与を含むヒストンデアセチラーゼ媒介疾患を予防又は治療する方法を提供する。

【0039】

本発明で使われる「治療学的に有効な量」という用語は、ヒストンデアセチラーゼ媒介疾患の予防又は治療に有効な前記化学式Ｉで表される化合物の量を意味する。

【0040】

また、本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の有効量を、ヒトを含む哺乳類に投与してヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害する方法を提供する。

【0041】

本発明のヒストンデアセチラーゼ媒介疾患の予防又は治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物を投与することにより、兆候発現前に病気そのものを扱うだけでなく、その兆候を阻害したり避けたりすることも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的又は治療学的容量は、病気又は状態の性質（ｎａｔｕｒｅ）と重症度、及び活性成分が投与される経路によって様々である。容量及び頻度は、個々の患者の年齢、体重、及び反応によって様々である。適切な用量・用法は、これらの因子を考慮することを当然とするこの分野の通常の知識を有する者によって容易に選択されることができる。また、本発明のヒストンデアセチラーゼ媒介疾患の予防又は治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物とともに疾患の治療に役立つ活性製剤の治療学的に有効な量をさらに投与することを含んでいてもよく、前記化学式Ｉの化合物に加えてさらなる活性製剤を使用することにより、相乗効果又は相加効果を得ることができる。

【0042】

さらに本発明は、ＨＤＡＣ媒介疾患の治療のための薬剤の製造における、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の用途を提供しようとする。薬剤の製造のための前記化学式Ｉで表される化合物には、薬剤学的に許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合してもよく、他の活性製剤とともに複合製剤として製造されることにより、相乗作用を有することができる。

【0043】

本発明の用途、組成物、治療方法で述べられた事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。

【0044】

新規ＨＤＡＣ阻害化合物の製造方法
本発明は、化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。これらの製造方法を下記反応式１〜１０で説明する。

【0045】

【化6】

【0046】

前記［反応式１］に図示されているように、化学式１−１を、メチル６−アミノヘキサノエートヒドロクロリド、メチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド、又はメチル８−アミノオクタンノエートヒドロクロリド（化学式１−２）とウレア反応を行い、化学式１−３を合成した後、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、メタノール、ヒドロキシルアミン水溶液を加え、室温で反応させることにより、最終化合物１１０２、１２４０、及び１２５７を合成する。

【0047】

また、メチル７−アミノヘプタノエートが導入された化学式１−３とヨードメタンとを反応させて化学式１−４を合成した後、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、メタノール、ヒドロキシルアミン水溶液を加え、室温で反応させることにより、最終化合物１２１３を合成する。

【0048】

【化7】

【0049】

前記［反応式２］に図示されているように、化学式２−１をメチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（化学式１−２）とウレア反応を行い、化学式２−２を合成した後、４Ｍ塩酸溶液と反応させ、アミノ保護基（Ｂｏｃ）を除去した化学式２−５を合成する。化学式２−３を塩化チオニルと反応させて化学式２−４を合成した後、化学式２−５と置換反応を行い、化学式２−６を合成する。水酸化カリウム（ＫＯＨ）、メタノール、ヒドロキシルアミン水溶液を加え、室温で反応させることにより、最終化合物１２２３、１２２４、１６４７、及び１６４８を合成する。

【0050】

【化8】

【0051】

前記［反応式３］に図示されているように、化学式３−１を水素化ホウ素ナトリウムと還元反応を行い化学式３−２を合成した後、塩化メタンスルホニルと反応させて化学式３−３の合成する。化学式２−５と置換反応を行い化学式３−４を合成した後、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、メタノール、ヒドロキシルアミン水溶液を加え、室温で反応させることにより、最終化合物１２２２を合成する。

【0052】

【化9】

【0053】

前記［反応式４］に図示されているように、化学式４−１を（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（式４−２）と置換反応を行い化学式４−３を合成した後、メチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリドとウレア反応を行い、化学式４−４を合成する。水酸化カリウム（ＫＯＨ）、メタノール、ヒドロキシルアミン水溶液を加え、室温で反応させることにより、最終化合物１１８８を合成する。

【0054】

また、化学式４−１とＡ−Ｂｏｃ化合物とを反応させた後、４Ｍ塩酸溶液で保護基（Ｂｏｃ）を除去し、化学式４−６を合成する。化学式１−２とウレア反応を行い化学式４−７を合成した後、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、メタノール、ヒドロキシルアミン水溶液を加え、室温で反応させることにより、最終化合物１１８９、１１９０、１７６３、及び１７６４を合成する。

【0055】

【化10】

【0056】

前記［反応式５］に図示されているように、化学式５−１を（クロロメチレン）ジベンゼン（化学式４−１）と置換反応を行い化学式５−２を合成した後、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）で加水分解反応を行い化学式５−３を合成する。メチル６−アミノヘキサノエートヒドロクロリド、メチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド、又はメチル８−アミノオクタノエートヒドロクロリドとアミド結合反応によって化学式５−４を合成した後、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、メタノール、ヒドロキシルアミン水溶液を加え、室温で反応させることにより、最終化合物１２０９、１３１６、及び１３１７を合成する。

【0057】

また、メチル７−アミノヘプタノエートが導入された化学式５−４を、ヨードメタンと反応させて化学式５−５を合成した後、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、メタノール、ヒドロキシルアミン水溶液を加え、室温で反応させることにより、最終化合物１２５６を合成する。

【0058】

【化11】

【0059】

前記［反応式６］に図示されているように、化学式６−１とアニリンとの還元アミノ化反応によって化学式６−２を合成した後、Ｂｕｃｋｗａｌｄ反応を行い化学式６−３を合成する。化学式６−３を４Ｍ塩酸溶液と反応させてアミノ保護基（Ｂｏｃ）を除去した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と反応させ、化学式６−５を合成する。メチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（化学式１−２）とウレア反応を行い化学式６−６を合成した後、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、メタノール、ヒドロキシルアミン水溶液を加え、室温で反応させることにより、最終化合物１２２１、１７１９、１７２６、及び１７３４を合成する。

【0060】

【化12】

【0061】

前記［反応式７］に図示されているように、化学式７−１を４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（化学式７−２）と反応させて化学式７−３を合成した後、メチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（化学式１−２）と置換反応を行い化学式７−４を合成する。水酸化カリウム（ＫＯＨ）、メタノール、ヒドロキシルアミン水溶液を加え、室温で反応させることにより、最終化合物１１２４を合成する。

【0062】

また、化学式７−１は、メチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（化学式１−２）とウレア反応を行い化学式７−４を合成した後、ジエチルアミノスルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）と反応させて化学式７−５を合成する。水酸化カリウム（ＫＯＨ）、メタノール、ヒドロキシルアミン水溶液を加え、室温で反応させることにより、最終化合物１６４９を合成する。

【0063】

【化13】

【0064】

前記［反応式８］に図示されているように、化学式８−１をトリフルオロメタンスルホン酸メチル（化学式８−２）と反応させ化学式８−３を合成する。ジフェニル（ピペリジン−４−イル）メタノール（化学式７−１）と反応させて化学式８−４を合成した後、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（化学式８−２）と反応させ化学式８−５を合成する。メチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（化学式１−２）と反応させて化学式８−６を合成した後、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、メタノール、ヒドロキシルアミン水溶液を加え、室温で反応させることにより、最終化合物１２１０を合成する。

【0065】

【化14】

【0066】

前記［反応式９］に図示されているように、化学式２−５とアセトフェノンとの還元アミノ化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ）反応を行って化学式９−２を合成した後、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、メタノール、ヒドロキシルアミン水溶液を加え、室温で反応させることにより、最終化合物１２４１を合成する。

【0067】

【化15】

【0068】

前記［反応式１０］に図示されているように、化学式１０−１とアセトフェノンとの還元アミノ化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ）反応を行って化学式１０−２を合成した後、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）で加水分解反応を行い化学式１０−３を合成する。メチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリドとのアミド結合反応によって化学式１０−４を合成した後、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、メタノール、ヒドロキシルアミン水溶液を加え、室温で反応させることにより、最終化合物１２４３を合成する。

【発明の効果】

【0069】

本発明の化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、選択的にＨＤＡＣを阻害することができ、ヒストンデアセチラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）媒介疾患の予防又は治療に著しく優れている。

【図面の簡単な説明】

【0070】

【図1】図１は、補助剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）誘発関節炎モデルにおいて、化合物１１０２の投与による関節炎改善効果を確認した結果である。

【発明を実施するための形態】

【0071】

以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかし、下記実施例は、本発明をより理解しやすくするために提供するものであって、これら実施例により本発明の内容が限定されるものではない。

【0072】

以下に記載の試薬及び溶媒は、特に記載のない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＴＣＩから購入したものであり、ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５を、カラムクロマトグラフィー用シリカゲルは、Ｍｅｒｃｋ（２３０〜４００ｍｅｓｈ）を用いた。¹Ｈ−ＮＭＲデータは、Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚを用いて測定し、Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍは、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ｓｅｒｉｅｓを用いた。

【0073】

実施例１：化合物１１０２の合成
ステップ１：メチル７−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式１−３）の合成

【化16】

【0074】

１−ベンズヒドリルピペラジン（０．２００ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、メチル７−アミノヘプタノエート（０．１５１ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．１１８ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４１５ｍＬ、２．３７８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ₁₈；１％ギ酸（メタン酸）水溶液／アセトニトリル＝１００％〜２０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ₃ ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮し、所望の化学式１−３（０．０７５ｇ、２１．６％）を淡黄色オイルとして得た。

【0075】

ステップ２：４−ベンズヒドリル−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１１０２）の合成

【化17】

【0076】

ステップ１で製造された化学式１−３（０．０７５ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２１０ｍＬ、３．４２８ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．０９６ｇ、１．７１４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過して水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物１１０２（０．０４７ｇ、６２．５％）を黄色固体として得た。

【0077】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (brs, 1H), 7.42 (d, 4H, J = 7.2 Hz), 7.29 (t, 4H, J = 7.5 Hz), 7.18 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 6.40 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 4.28 (s, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.08 (s, 4H), 1.89 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.44 - 1.43 (m, 2H), 1.34 - 1.33 (m, 2H), 1.20 (s, 4H); MS (ESI) m/z 439.6 (M⁺ + H).

【0078】

実施例２：化合物１１２４の合成
ステップ１：４−ニトロフェニル４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式７−３）の合成

【化18】

【0079】

ジフェニル（ピペリジン−４−イル）メタノール（０．１００ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液にクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０８３ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式７−３（０．１５２ｇ、９４．０％）を無色オイルとして得た。

【0080】

ステップ２：メチル７−（４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式７−４）の合成

【化19】

【0081】

ステップ１で製造された化学式７−３（０．１５２ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、メチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（０．２８０ｇ、１．７５７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．０９７ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で１７時間攪拌した後、温度を室温に下げ反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式７−４（０．０７５ｇ、３９．４％）をオレンジ色オイルとして得た。

【0082】

ステップ３：Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１１２４）の合成

【化20】

【0083】

ステップ２で製造された化学式７−４（０．０７５ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２０３ｍＬ、３．３１４ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．０９３ｇ、１．６５７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、所望の化合物１１２４（０．００７ｇ、９．３％）を白色固体として得た。

【0084】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.36 (brs, 1H), 7.52 (d, 4H, J = 7.6 Hz), 7.27 (t, 4H, J = 7.7 Hz), 7.13 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 6.30 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 5.32 (brs, 1H), 3.94 (d, 2H, J = 13.4 Hz), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 3H), 1.91 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.48 - 1.46 (m, 2H), 1.35 - 1.34 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 6H).

【0085】

実施例３：化合物１１８８の合成
ステップ１：（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンズヒドリル−３，５−ジメチルピペラジン（化学式４−３）の合成

【化21】

【0086】

（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（１．０００ｇ、８．７５７ｍｍｏｌ）、（クロロメチレン）ジベンゼン（３．５５０ｇ、１７．５１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６．０５２ｇ、４３．７８７ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式４−３（０．７９８ｇ、３２．５％）を白色固体として得た。

【0087】

ステップ２：メチル７−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式４−４）の合成

【化22】

【0088】

トリホスゲン（０．１５９ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（０．５６１ｍＬ、３．２１０ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液にメチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（０．２５１ｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物に、ステップ１で製造された化学式４−３（０．３００ｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式４−４（０．２１２ｇ、４２．６％）を白色固体として得た。

【0089】

ステップ３：（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１１８８）の合成

【化23】

【0090】

ステップ２で製造された化学式４−４（０．１００ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２６３ｍＬ、４．２９５ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．１２１ｇ、２．１４８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過して水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物１１８８（０．０９９ｇ、９８．８％）を白色固体として得た。

【0091】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.51 (d, 4H, J = 7.5 Hz), 7.30 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 7.19 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 6.23 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 4.23 (s, 1H), 3.94 (brs, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.60 (d, 2H, J = 10.9 Hz), 1.96 - 1.90 (m, 4H), 1.46 - 1.45 (m, 2H), 1.38 - 1.36 (m, 2H), 1.26 - 1.22 (m, 10H).

【0092】

実施例４：化合物１１８９の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化学式４−５）の合成

【化24】

【0093】

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０００ｇ、４．９９３ｍｍｏｌ）、（クロロメチレン）ジベンゼン（２．０２４ｇ、９．９８６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．４５０ｇ、２４．９６５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１７時間攪拌した後、温度を室温に下げ反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、所望の化合物４−５（０．８１３ｇ、４４．４％）を白色固体として得た。

【0094】

ステップ２：（Ｒ）−１−ベンズヒドリル−３−メチルピペラジン（化学式４−６）の合成

【化25】

【0095】

ステップ１で製造された化学式４−５（０．８１３ｇ、２．２１８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に塩酸（４．００Ｍジオキサン溶液、５．５４６ｍＬ、２２．１８３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、所望の化学式４−６（０．５９０ｇ、９９．８％）を白色固体として得た。

【0096】

ステップ３：メチル（Ｒ）−７−（４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式４−７）の合成

【化26】

【0097】

トリホスゲン（０．１６７ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．１８０ｍＬ、６．７５７ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液にメチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（０．２６４ｇ、１．３５１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にステップ２で製造された化学式４−６（０．３００ｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮した後、得られた物質を再びクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ₁₈；１％ギ酸（メタン酸）水溶液／アセトニトリル＝７５％〜５％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ₃ ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮し、所望の化学式４−７（０．１０６ｇ、２０．８％）を得た。

【0098】

ステップ４：（Ｒ）−４−ベンズヒドリル−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１１８９）の合成

【化27】

【0099】

ステップ３で製造された化学式４−７（０．１００ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２７１ｍＬ、４．４２９ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．１２４ｇ、２．２１４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過して水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物１１８９（０．０９９ｇ、９８．８％）を白色固体として得た。

【0100】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.42 (brs, 2H), 7.45 (t, 4H, J = 6.3 Hz), 7.30 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 7.19 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 6.36 - 6.34 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.04 (brs, 1H), 3.62 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 3.01 - 2.93 (m, 3H), 2.67 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 2.60 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 1.95 (dd, 1H, J = 11.0, 3.0 Hz), 1.88 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.78 (t, 1H, J = 10.1 Hz), 1.44 - 1.43 (m, 2H), 1.36 - 1.35 (m, 2H), 1.20 - 1.18 (m, 7H).

【0101】

実施例５：化合物１１９０の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ −ブチル（Ｓ）−４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化学式４−５）の合成

【化28】

【0102】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０００ｇ、４．９９３ｍｍｏｌ）、（クロロメチレン）ジベンゼン（２．０２４ｇ、９．９８６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．４５０ｇ、２４．９６５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１７時間攪拌した後、温度を室温に下げ反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、所望の化合物４−５（０．７４２ｇ、４０．５％）を白色固体として得た。

【0103】

ステップ２：（Ｓ）−１−ベンズヒドリル−３−メチルピペラジン（化学式４−６）の合成

【化29】

【0104】

ステップ１で製造された化学式４−５（０．７４２ｇ、２．０２５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に塩酸（４．００Ｍジオキサン溶液、５．０６１ｍＬ、２０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．５３０ｇ、９８．３％、白色固体）。

【0105】

ステップ３：メチル（Ｓ）−７−（４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式４−７）の合成

【化30】

【0106】

トリホスゲン（０．１１１ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５８２ｇ、４．５０５ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液にメチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（０．１７６ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にステップ２で製造された化学式４−６（０．２００ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式４−７（０．２１３ｇ、６２．８％）を淡黄色オイルとして得た。

【0107】

ステップ４：（Ｓ）−４−ベンズヒドリル−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１１９０）の合成

【化31】

【0108】

ステップ３で製造された化学式４−７（０．１００ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２７１ｍＬ、４．４２９ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．１２４ｇ、２．２１４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過して水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物１１９０（０．０９３ｇ、９２．８％）を淡いオレンジ色の固体として得た。

【0109】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.43 (brs, 2H), 7.45 (t, 4H, J = 6.3 Hz), 7.30 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 6.35 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 4.23 (s, 1H), 4.04 (brs, 1H), 3.62 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 3.03 - 2.92 (m, 3H), 2.67 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 2.60 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 1.95 (dd, 1H, J = 11.1, 3.1 Hz), 1.88 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.45 - 1.43 (m, 2H), 1.36 - 1.34 (m, 2H), 1.20 - 1.18 (m, 7H).

【0110】

実施例６：化合物１２０９の合成
ステップ１：エチル１−ベンズヒドリルピペリジン−４−カルボキシレート（化学式５−２）の合成

【化32】

【0111】

エチルピペリジン−４−カルボキシレート（３．０００ｇ、１９．０８３ｍｍｏｌ）、（クロロメチレン）ジベンゼン（５．８０２ｇ、２８．６２４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１３．１８７ｇ、９５．４１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１７時間攪拌し、８０℃で３時間さらに攪拌した後、温度を室温に下げ反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、所望の化学式５−２（１．４１０ｇ、２２．８％）を無色オイルとして得た。

【0112】

ステップ２：１−ベンズヒドリルピペリジン−４−カルボン酸（化学式５−３）の合成

【化33】

【0113】

ステップ１で製造された化学式５−２（１．４１０ｇ、４．３６０ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．２０９ｇ、８．７１９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）に溶かした溶液を６０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げ反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、１Ｎ塩酸水溶液を加えて中和し、減圧下で溶媒を除去した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．３００ｇ、１０１．０％、白色固体）。

【0114】

ステップ３：メチル７−（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式５−４）の合成

【化34】

【0115】

ステップ２で製造された化学式５−３（１．５００ｇ、５．０７８ｍｍｏｌ）、メチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（１．９８８ｇ、１０．１５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．９４７ｇ、１０．１５６ｍｍｏｌ）、ＨＢＯｔ（１．３７２ｇ、１０．１５６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアミン（４．４３５ｍＬ、２５．３９１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式５−４（１．８１０ｇ、８１．６％）を無色オイルとして得た。

【0116】

ステップ４：１−ベンズヒドリル−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（化合物１２０９）の合成

【化35】

【0117】

ステップ３で製造された化学式５−４（１．０００ｇ、２．２９０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、２．８０２ｍＬ、４５．８０９ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（１．２８５ｇ、２２．９０４ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。さらなる精製過程を経ずに、所望の化合物１２０９（１．０００ｇ、９９．８％）を淡いオレンジ 色の固体として得た。

【0118】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.71 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.40 (d, 4H, J = 7.3 Hz), 7.27 (t, 4H, J = 7.5 Hz), 7.16 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.25 (s, 1H), 2.98 (q, 2H, J = 6.4 Hz), 2.79 (d, 2H, J = 11.0 Hz), 2.09 − 2.02 (m, 1H), 1.89 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.77 (t, 2H, J = 9.8 Hz), 1.66 − 1.59 (m, 4H), 1.45 − 1.39 (m, 2H), 1.34 − 1.32 (m, 2H), 1.29 − 1.27 (m, 4H); MS (ESI) m/z 438.2 (M⁺ + H).

【0119】

実施例７：化合物１２１０の合成
ステップ１：１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化学式８−３）の合成

【化36】

【0120】

１，１’−スルホニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（５．０００ｇ、２５．２２７ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸メチル（２．８５５ｍＬ、２５．２２７ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥して、所望の化学式８−３（５．１６０ｇ、４５．３％）を淡黄色固体として得た。

【0121】

ステップ２：（１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）ジフェニルメタノール（化学式８−４）の合成

【化37】

【0122】

ジフェニル（ピペリジン−４−イル）メタノール（１．０００ｇ、３．７４０ｍｍｏｌ）とステップ１で製造された化学式８−３（２．０３３ｇ、５．６１０ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式８−４（０．４８７ｇ、３２．８％）を白色固体として得た。

【0123】

ステップ３：（１−（（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）ジフェニルメタノールトリフルオロメタンスルホネート（化学式８−５）の合成

【化38】

【0124】

ステップ２で製造された化学式８−４（０．４８７ｇ、１．２２５ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．１４６ｍＬ、１．２８６ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾過して、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して、所望の化学式８−５（０．６７０ｇ、９７．４％）を白色固体として得た。

【0125】

ステップ４：メチル７−（（４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン）−１−スルホンアミド）ヘプタノエート（化学式８−６）の合成

【化39】

【0126】

ステップ３で製造された化学式８−５（０．５０４ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）とメチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（０．２２８ｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）を８０℃でアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げ反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式８−６（０．１４７ｇ、３３．５％）を白色固体として得た。

【0127】

ステップ５：Ｎ−ヒドロキシ−７−（（４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン）−１−スルホンアミド）ヘプタンアミド（化合物１２１０）の合成

【化40】

【0128】

ステップ４で製造された化学式８−６（０．１５０ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１７２ｇ、３．０７０ｍｍｏｌ）、及びヒドロキシアミン（５０．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．１８８ｍＬ、３．０７０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、所望の化合物１２１０（０．０６７ｇ、４４．６％）を白色固体として得た。

【0129】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.34 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.52 (d, 4H, J = 7.4 Hz), 7.26 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 7.12 (m, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.63 (m, 3H), 1.93 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.48 - 1.22 (m, 13H); MS (ESI) m/z 490.6 (M⁺ + H).

【0130】

実施例８：化合物１２１３の合成
ステップ１：メチル７−（４−ベンズヒドリル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式１−４）の合成

【化41】

【0131】

メチル７−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（０．１００ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．０４６ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液にヨードメタン（０．０７１ｍＬ、１．１４３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式１−４（０．０９７ｇ、９４．０％）を無色オイルとして得た。

【0132】

ステップ２：４−ベンズヒドリル−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１２１３）の合成

【化42】

【0133】

ステップ１で製造された化学式１−４（０．０９７ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２６３ｍＬ、４．２９６ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．１２１ｇ、２．１４８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、所望の化合物１２１３（０．０１０ｇ、１０．３％）を白色固体として得た。

【0134】

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.44 (d, 4H, J = 7.4 Hz), 7.27 (t, 4H, J = 7.5 Hz), 7.17 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.26 (s, 1H), 3.24 - 3.22 (m, 4H), 3.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.81 (s, 3H), 2.41 - 2.38 (m, 4H), 2.07 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.62 - 1.52 (m, 4H), 1.33 - 1.24 (m, 4H); MS (ESI) m/z 453.4 (M⁺ + H).

【0135】

実施例９：化合物１２２１の合成
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジフェニルピペリジン−４−アミンヒドロクロリド（化学式６−４）の合成

【化43】

【0136】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０００ｇ、２．８３７ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に塩酸（４．００Ｍ １，４−ジオキサン溶液、３．５４６ｍＬ、１４．１８５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間攪拌した。析出した固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して、所望の化学式６−４（０．８００ｇ、９７．６％）を白色固体として得た。

【0137】

ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジフェニルピペリジン−４−アミン（化学式６−５）の合成

【化44】

【0138】

ステップ１で製造された化学式６−４（０．６００ｇ、２．０７７ｍｍｏｌ）を室温で水（５ｍＬ）に溶かした溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．４９６ｇ、９４．６％、無色オイル）。

【0139】

ステップ３：メチル７−（−４−（ジフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式６−６）の合成

【化45】

【0140】

ステップ２で製造された化学式６−５（０．１００ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、メチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（０．０７８ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．０５９ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４１５ｍＬ、２．３７８ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、０℃で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、１０分間攪拌して反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式６−６（０．０９６ｇ、５５．４％）を淡黄色オイルとして得た。

【0141】

ステップ４：４−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１２２１）の合成

【化46】

【0142】

ステップ３で製造された化学式６−６（０．０９６ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２６８ｍＬ、４．３８８ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．１２３ｇ、２．１９４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）と塩化メチレン（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過して水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物１２２１（０．０７６ｇ、７９．０％）を白色固体として得た。

【0143】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.27 (t, 4H, J = 7.8 Hz), 6.97 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.79 (d, 4H, J = 7.8 Hz), 6.35 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.97 (d, 2H, J = 13.1 Hz), 2.90 (q, 2H, J = 6.4 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 1.90 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.84 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.31 - 1.27 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 4H), 1.08 - 1.01 (m, 2H).

【0144】

実施例１０：化合物１２２２の合成
ステップ１：ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（化学式３−２）の合成

【化47】

【0145】

ジ（ピリジン−２−イル）メタンオン（２．０００ｇ、１０．８５８ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液にＮａＢＨ₄（０．４５２ｇ、１１．９４４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した後、０℃で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、１０分間攪拌して反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、所望の化学式３−２（２．０００ｇ、９８．９％）を赤色オイルとして得た。

【0146】

ステップ２：ジ（ピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（化学式３−３）の合成

【化48】

【0147】

ステップ１で製造された化学式３−２（１．０００ｇ、５．３７０ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．６２３ｍＬ、８．０５５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．２４６ｍＬ、１６．１１１ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式３−３（０．６７０ｇ、４７．２％）をピンク色固体として得た。

【0148】

ステップ３：メチル７−（４−（ジ（ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式３−４）の合成

【化49】

【0149】

ステップ２で製造された化学式３−３（０．２５８ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、化学式２−５（０．２００ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４４９ｇ、３．２４９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１７時間攪拌した後、温度を室温に下げ反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式３−４（０．２５５ｇ、８９．３％）をオレンジ色オイルとして得た。

【0150】

ステップ４：４−（ジ（ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１２２２）の合成

【化50】

【0151】

ステップ３で製造された化学式３−４（０．２５５ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．７１０ｍＬ、１１．６０３ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．３２６ｇ、５．８０１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ₁₈；１％ギ酸（メタン酸）水溶液／アセトニトリル水溶液＝７０％〜５％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ₃ ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮し、所望の化合物１２２２（０．０５１ｇ、２０．０％）を白色固体として得た。

【0152】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (dt, 2H, J = 4.8, 0.8 Hz), 7.77 (td, 2H, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 6.40 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.64 (s, 1H), 3.28 - 3.27 (m, 4H), 2.96 (q, 2H, J = 6.6 Hz), 2.25 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 1.92 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.35 - 1.33 (m, 2H), 1.21 - 1.20 (m, 4H).

【0153】

実施例１１：化合物１２２３の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−メトキシ−７−オキソヘプチル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化学式２−２）の合成

【化51】

【0154】

トリホスゲン（４．７８０ｇ、１６．１０７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（１６．８７９ｍＬ、９６．６４４ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かした溶液にメチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（６．３０４ｇ、３２．２１５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（６．０００ｇ、３２．２１５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間さらに攪拌した後、０℃で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、１０分間攪拌して反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、８０ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、所望の化学式２−２（３．４３０ｇ、２８．７％）を淡黄色オイルとして得た。

【0155】

ステップ２：メチル７−（ピペラジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエートヒドロクロリド（化学式２−５）の合成

【化52】

【0156】

ステップ１で製造された化学式２−２（３．４３０ｇ、９．２３３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に塩酸（４．００Ｍジオキサン溶液、１１．５４２ｍＬ、４６．１６７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過して、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、所望の化学式２−５（２．３００ｇ、８０．９％）を白色固体として得た。

【0157】

ステップ３：４，４’−（クロロメチレン）ビス（フルオロベンゼン）（化学式２−４）の合成

【化53】

【0158】

ビス（４−フルオロフェニル）メタノール（５．０００ｇ、２２．７０６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で４時間撹拌し、塩化チオニル（１．８１２ｍＬ、２４．９７６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間さらに攪拌した後、温度を室温に下げ反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、所望の化学式２−４（５．３５０ｇ、９８．７％）をオレンジ色オイルとして得た。

【0159】

ステップ４：メチル７−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式２−６）の合成

【化54】

【0160】

ステップ３で製造された化学式２−４（０．２３３ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、メチル７−（ピペラジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエートヒドロクロリド（０．２００ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４４９ｇ、３．２４９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１７時間攪拌した後、温度を室温に下げ反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式２−６（０．１０１ｇ、３２．８％）を淡褐色オイルとして得た。

【0161】

ステップ５：４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１２２３）の合成

【化55】

【0162】

ステップ４で製造された化学式２−６（０．１０１ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２６１ｍＬ、４．２６６ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．１２０ｇ、２．１３３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ₁₈；１％ギ酸（メタン酸）水溶液／アセトニトリル＝７０％〜５％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ₃ ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮し、所望の化合物１２２３（０．００２ｇ、２．０％）を白色固体として得た。

【0163】

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.48 - 7.44 (m, 4H), 7.04 (t, 4H, J = 8.8 Hz), 6.44 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 4.31 (s, 1H), 3.39 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.16 - 3.12 (m, 2H), 2.36 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.09 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.64 - 1.61 (m, 2H), 1.51 - 1.48 (m, 2H), 1.35 - 1.33 (m, 4H); MS (ESI) m/z 475.3 (M⁺ + H).

【0164】

実施例１２：化合物１２２４の合成
ステップ１：４，４’−（クロロメチレン）ビス（クロロベンゼン）（化学式２−４）の合成

【化56】

【0165】

ビス（４−クロロフェニル）メタノール（１０．０００ｇ、３９．５０７ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に塩化チオニル（３．１５３ｍＬ、４３．４５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、所望の化学式２−４の化合物（１０．７００ｇ、９９．７％）を白色固体として得た。

【0166】

ステップ２：メチル７−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式２−６）の合成

【化57】

【0167】

ステップ１で製造された化学式２−４（０．２６５ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、化学式２−５（０．２００ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４４９ｇ、３．２４９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１７時間攪拌した後、温度を室温に下げ反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式２−６（０．２７１ｇ、８２．４％）を淡黄色オイルとして得た。

【0168】

ステップ３：４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１２２４）の合成

【化58】

【0169】

ステップ２で製造された化学式２−６（０．２７１ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．６５５ｍＬ、１０．７０２ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．３００ｇ、５．３５１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ₁₈；１％ギ酸（メタン酸）水溶液／アセトニトリル＝７０％〜５％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ₃ ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮し、所望の化合物１２２４（０．０３５ｇ、１２．９％）を白色固体として得た。

【0170】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.34 (brs, 1H), 8.69 (brs, 1H), 7.43 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.37 (d, 4H, J = 8.4 Hz), 6.41 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 4.40 (s, 1H), 3.28 - 3.27 (m, 4H), 2.96 (q, 2H, J = 6.4 Hz), 2.22 - 2.21 (m, 4H), 1.92 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 1.37 - 1.35 (m, 2H), 1.24 - 1.21 (m, 4H); MS (ESI) m/z 507.4 (M⁺ + H).

【0171】

実施例１３：化合物１２４０の合成
ステップ１：メチル８−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−カルボキサミド）オクタノエート（化学式１−３）の合成

【化59】

【0172】

トリホスゲン（０．１１８ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（０．８３０ｍＬ、４．７５５ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液にメチル８−アミノオクタノエートヒドロクロリド（０．１６６ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物に出発物質（０．２００ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜７０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式１−３（０．１５８ｇ、４４．１％）を淡黄色固体として得た。

【0173】

ステップ２：４−ベンズヒドリル−Ｎ−（８−（ヒドロキシアミノ）−８−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１２４０）の合成

【化60】

【0174】

ステップ１で製造された化学式１−３（０．１５８ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．４２８ｍＬ、６．９９７ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．１９６ｇ、３．４９９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過して水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物１２４０（０．０７４ｇ、４６．７％）を白色固体として得た。

【0175】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.49 (brs, 2H), 7.43 (d, 4H, J = 7.5Hz), 7.30 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 7.19 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 6.42 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.29 (s, 1H), 3.28 - 3.27 (m, 4H), 2.97 (q, 2H, J = 6.4 Hz), 2.23-2.22 (m, 4H), 1.90 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.47-1.44 (m, 2H), 1.37 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (brs, 4H); MS (ESI) m/z 453.6 (M⁺ + H).

【0176】

実施例１４：化合物１２４１の合成
ステップ１：メチル７−（４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式９−２）の合成

【化61】

【0177】

化学式２−５（０．１５０ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）とアセトフェノン（０．１００ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１０分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（０．２３４ｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、所望の化学式９−２（０．０３８ｇ、１８．３％）を無色オイルとして得た。

【0178】

ステップ２：Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）−４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１２４１）の合成

【化62】

【0179】

ステップ１で製造された化学式９−２（０．０３８ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１２４ｍＬ、２．０２４ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．０５７ｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。さらなる精製を加えずに所望の化合物１２４１（０．０１３ｇ、３４．１％）を淡いオレンジ色の固体として得た。

【0180】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.32 - 7.30 (m, 4H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 3.71 - 3.34 (m, 5H), 3.11 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 2.37 - 2.32 (m, 2H), 2.05 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.61 - 1.56 (m, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 2H), 1.37 (d, 3H, J = 7.6 Hz), 1.33 - 1.29 (m, 4H); MS (ESI) m/z 477.2 (M⁺ + H).

【0181】

実施例１５：化合物１２４３の合成
ステップ１：エチル１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（化学式１０−２）の合成

【化63】

【0182】

アセトフェノン（１．０５０ｇ、８．７３９ｍｍｏｌ）とエチルピペリジン−４−カルボキシレート（１．７５１ｍＬ、１１．３６１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液にＳＴＡＢ（２．４０８ｇ、１１．３６１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式１０−２（０．７００ｇ、３０．６％）を無色オイルとして得た。

【0183】

ステップ２：１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−カルボン酸（化学式１０−３）の合成

【化64】

【0184】

ステップ１で製造された化学式１０−２（０．７００ｇ、２．６７８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０９６ｇ、４．０１７ｍｍｏｌ）を４０℃でメタノール（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間撹拌して温度を室温に下げた後、０℃で反応混合物に１Ｍ ＨＣｌを加え、１０分間攪拌して反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．５００ｇ、６９．２％、白色泡状固体）。

【0185】

ステップ３：メチル７−（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式１０−４）の合成

【化65】

【0186】

ステップ２で製造された化学式１０−３（０．３００ｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）、メチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（０．５０３ｇ、２．５７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４９３ｇ、２．５７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３４７ｇ、２．５７２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアミン（１．１２３ｍＬ、６．４２９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式１０−４（０．１２２ｇ、２５．３％）を褐色オイルとして得た。

【0187】

ステップ４：Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（化合物１２４３）の合成

【化66】

【0188】

ステップ３で製造された化学式１０−４（０．１２２ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．３９８ｍＬ、６．５１５ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．１８３ｇ、３．２５７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。さらなる精製を加えずに所望の化合物１２４３（０．０７４ｇ、６０．５％）をオレンジ色個体として得た。

【0189】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.19 (brs, 1H), 8.71 (brs, 1H), 7.64 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.32 - 7.27 (m, 4H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 3H); MS (ESI) m/z 376.3 (M⁺ + H).

【0190】

実施例１６：化合物１２５６の合成
ステップ１：メチル７−（１−ベンズヒドリル−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式５−５）の合成

【化67】

【0191】

メチル７−（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−カルボキサミド）ヘプタノエート（０．２００ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．０９２ｇ、２．２９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１０分間攪拌し、ヨードメタン（０．１４３ｍＬ、２．２９０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜７０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式５−５（０．０８９ｇ、４３．１％）を淡黄色オイルとして得た。

【0192】

ステップ２：１−ベンズヒドリル−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（化合物１２５６）の合成

【化68】

【0193】

ステップ１で製造された化学式５−５（０．０８９ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２４２ｍＬ、３．９５０ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．１１１ｇ、１．９７５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。さらなる精製を加えずに所望の化合物１２５６（０．０８９ｇ、９９．８％）を白色固体として得た。

【0194】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.50 (brs, 2H), 7.40 (d, 4H, J = 7.2 Hz), 7.29 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 7.18 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.30 (s, 1H), 3.23 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 2.94 (s, 2H), 2.81 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 2.76 (s, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 4H), 1.69 - 1.53 (m, 4H), 1.46 - 1.37 (m, 4H), 1.24 - 1.19 (m, 4H); MS (ESI) m/z 452.6 (M⁺ + H).

【0195】

実施例１７：化合物１２５７の合成
ステップ１：メチル６−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−カルボキサミド）ヘキサノエート（化学式１−３）の合成

【化69】

【0196】

トリホスゲン（０．２９４ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（２．０７６ｍＬ、１１．８８８ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、メチル６−アミノヘキサノエートヒドロクロリド（０．３６０ｇ、１．９８１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物に１−ベンズヒドリルピペラジン（０．５００ｇ、１．９８１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間さらに撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式１−３（０．３２０ｇ、３８．１％）を黄色オイルとして得た。

【0197】

ステップ２：４−ベンズヒドリル−Ｎ−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１２５７）の合成

【化70】

【0198】

ステップ１で製造された化学式１−３（０．２００ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．５７８ｍＬ、９．４４４ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．２６５ｇ、４．７２２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。さらなる精製を加えずに所望の化合物１２５７（０．０４９ｇ、２４．４％）を淡黄色固体として得た。

【0199】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.43 (d, 4H, J = 7.2 Hz), 7.30 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 7.19 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 6.42 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 4.29 (s, 1H), 3.27 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.96 (q, 2H, J = 6.4 Hz), 2.23 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 1.90 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.47 - 1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.34 (m, 2H), 1.20 - 1.16 (m, 2H); MS (ESI) m/z 425.5 (M⁺ + H).

【0200】

実施例１８：化合物１３１６の合成
ステップ１：メチル６−（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−カルボキサミド）ヘキサノエート（化学式５−４）の合成

【化71】

【0201】

化学式５−３（０．３００ｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）、メチル６−アミノヘキサノエートヒドロクロリド（０．３６９ｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３８９ｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２７４ｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアミン（０．８８７ｍＬ、５．０７８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝ ０％〜３０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式５−４（０．１６１ｇ、３７．５％）を淡黄色オイルとして得た。

【0202】

ステップ２：１−ベンズヒドリル−Ｎ−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）ピペリジン−４−カルボキサミド（化合物１３１６）の合成

【化72】

【0203】

ステップ１で製造された化学式５−４（０．１６１ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．４６６ｍＬ、７．６２０ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．２１４ｇ、３．８１０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。さらなる精製を加えずに所望の化合物１３１６（０．０５６ｇ、３４．７％）を白色固体として得た。

【0204】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ10.33 (brs, 1H), 8.66 (brs, 1H), 7.70 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.41 (d, 4H, J = 7.4 Hz), 7.17 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 4.26 (s, 2H), 2.99 ~ 2.28 (m, 2H), 2.80 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 2.09 ~ 2.02 (m, 1H), 1.91 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.80 ~ 1.75 (m, 2H), 1.68 ~ 1.59 (m, 4H).

【0205】

実施例１９：化合物１３１７の合成
ステップ１：メチル８−（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−カルボキサミド）オクタノエート（化学式５−４）の合成

【化73】

【0206】

化学式５−３（０．３００ｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）、メチル８−アミノオクタノエートヒドロクロリド（０．４２６ｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３８９ｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２７４ｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアミン（０．８８７ｍＬ、５．０７８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式５−４（０．２２０ｇ、４９．６％）を無色オイルとして得た。

【0207】

ステップ２：１−ベンズヒドリル−Ｎ−（８−（ヒドロキシアミノ）−８−オキソエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（化合物１３１７）の合成

【化74】

【0208】

ステップ１で製造された化学式５−４（０．２２０ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．５９７ｍＬ、９．７６４ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．２７４ｇ、４．８８２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過して水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物１３１７（０．１８９ｇ、８５．７％）を白色固体として得た。

【0209】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.46 (brs, 2H), 7.73 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 7.41 (d, 4H, J = 8.0 Hz), 7.28 (t, 4H, J = 7.5 Hz), 7.17 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.26 (s, 1H), 2.99 (q, 2H, J = 6.4 Hz), 2.80 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.87 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.78 (t, 2H, J = 10.0 Hz), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.46 - 1.42 (m, 2H), 1.36 - 1.33 (m, 2H), 1.21 (brs, 6H).

【0210】

実施例２０：化合物１６４７の合成
ステップ１：２，２’−（クロロメチレン）ビス（フルオロベンゼン）（化学式２−４）の合成

【化75】

【0211】

ビス（２−フルオロフェニル）メタノール（０．５００ｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３４８ｍＬ、２．４９８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液に塩化メタンスルホニル（０．１９３ｍＬ、２．４９８ｍｍｏｌ ）を加え、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、所望の化学式２−４の化合物（０．２９０ｇ、５３．５％）を無色オイルとして得た。

【0212】

ステップ２：メチル７−（４−（ビス（２−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式２−６）の合成

【化76】

【0213】

ステップ１で製造された化学式２−４の化合物（０．４４８ｇ、１．８７７ｍｍｏｌ）、メチル７−（ピペラジン−１−イル）ヘプタノエートヒドロクロリド（０．７４６ｇ、２．８１６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．２９７ｇ、９．３８６ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げ反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式２−６の化合物（０．１７０ｇ、１９．１％）を明るい黄色の固体として得た。

【0214】

ステップ３：４−（ビス（２−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１６４７）の合成

【化77】

【0215】

ステップ２で製造された化学式２−６の化合物（０．２００ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２５８ｍＬ、４．２２３ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にメタノール（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過して、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物１６４７（０．２００ｇ、９９．８％）を白色固体として得た。

【0216】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.42 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 4.96 (s, 1H), 3.29 - 3.28 (m, 4H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.28 - 2.26 (m, 4H), 1.93 - 1.89 (m, 2H), 1.47 - 1.43 (m, 2H), 1.37 - 1.33 (m, 2H), 1.19 - 1.20 (m, 4H); MS (ESI) m/z 475.4 (M⁺ + H).

【0217】

実施例２１：化合物１６４８の合成
ステップ１：３，３’−（クロロメチレン）ビス（フルオロベンゼン）（化学式２−４）の合成

【化78】

【0218】

ビス（３−フルオロフェニル）メタノール（１．０００ｇ、４．５４１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６９６ｍＬ、４．９９５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に塩化メタンスルホニル（０．３８７ｍＬ、４．９９５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、所望の化学式２−４の化合物（０．６７０ｇ、６１．８％）を無色オイルとして得た。

【0219】

ステップ２：７−（４−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式２−６）の合成

【化79】

【0220】

ステップ１で製造された化学式２−４の化合物（０．６７０ｇ、２．８０７ｍｍｏｌ）、メチル７−（ピペラジン−１−イル）ヘプタノエートヒドロクロリド（１．１１５ｇ、４．２１１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．９４０ｇ、１４．０３７ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げ反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式２−６の化合物（０．２９４ｇ、２２．１％）を白色固体として得た。

【0221】

ステップ３：４−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１６４８）の合成

【化80】

【0222】

ステップ２で製造された化学式２−６の化合物（０．１００ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１２９ｍＬ、２．１１２ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にメタノール（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過して水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物１６４８（０．０９７ｇ、９７．１％）を白色固体として得た。

【0223】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.34 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 4H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.40 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 4.41 (s, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 4H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.24 - 2.22 (m, 4H), 1.93 - 1.90 (m, 2H), 1.47 - 1.44 (m, 2H), 1.37 - 1.33 (m, 2H), 1.21 - 1.20 (m, 4H); MS (ESI) m/z 475.4 (M⁺ + H).

【0224】

実施例２２：化合物１６４９の合成
ステップ１：メチル７−（４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式７−４）の合成

【化81】

【0225】

メチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（０．３６６ｇ、１．８７０ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．２７７ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９７７ｍＬ、５．６１０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物にジフェニル（ピペリジン−４−イル）メタノール（０．５００ｇ、１．８７０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式７−４の化合物（０．６０９ｇ、７１．９％）を無色オイルとして得た。

【0226】

ステップ２：メチル７−（４−（フルオロジフェニルメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式７−５）の合成

【化82】

【0227】

ステップ２で製造された化学式７−４の化合物（０．３００ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液にジエチルアミノスルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ、０．１１４ｍＬ、０．８６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式７−５の化合物（０．１４３ｇ、４７．５％）を白色固体として得た。

【0228】

ステップ３：４−（フルオロジフェニルメチル）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１６４９）の合成

【化83】

【0229】

ステップ２で製造された化学式７−５の化合物（０．１４０ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１８８ｍＬ、３．０８０ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にメタノール（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過して、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物１６４９（０．１２２ｇ、８７．０％）を白色固体として得た。

【0230】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.49 - 7.47 (m, 4H), 7.37 - 7.33 (m, 4H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.36 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 2.98 - 2.79 (m, 3H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 1.93 - 1.89 (m, 2H), 1.47 - 1.44 (m, 2H), 1.36 - 1.33 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 8H); MS (ESI) m/z 456.6 (M⁺ + H).

【0231】

実施例２３：化合物１７１９の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式６−２）の合成

【化84】

【0232】

ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５．０００ｇ、２５．０９４ｍｍｏｌ）、アニリン（２．７４９ｍＬ、３０．１１３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（２．１５５ｍＬ、３７．６４１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム （５．８５０ｇ、２７．６０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、所望の化学式６−２の化合物（４．６４０ｇ、６６．９％）を白色固体として得た。

【0233】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−フルオロフェニル）（フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式６−３）の合成

【化85】

【0234】

ステップ１で製造された化学式６−２の化合物（０．５００ｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−３−ヨードベンゼン（０．４２２ｇ、１．９００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ、０．０１６ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０５１ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２５４ｇ、２．２６１ｍｍｏｌ）を１１０℃でトルエン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げ反応を終了した。反応混合物をセライトパッドで濾過して固体を除去したろ液に飽和塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式６−３の化合物（０．２９２ｇ、４３．６％）を黄色固体として得た。

【0235】

ステップ３：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−アミンヒドロクロリド（化学式６−４）の合成

【化86】

【0236】

ステップ２で製造された化学式６−３の化合物（０．２８５ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に塩化水素（４．００ Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、０．９６２ｍＬ、３．８４６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２１２ｇ、８９．８％、黄色固体）。

【0237】

ステップ４：メチル７−（４−（（３−フルオロフェニル）（フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式６−６）の合成

【化87】

【0238】

メチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（０．１３５ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．１０３ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６１ｍＬ、２．０７３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にステップ３で製造された化学式６−４の化合物（０．２１２ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式６−６の化合物（０．２１９ｇ、６９．６％）を無色オイルとして得た。

【0239】

ステップ５：４−（（３−フルオロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１７１９）の合成

【化88】

【0240】

ステップ４で製造された化学式６−６の化合物（０．２１９ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２９４ｍＬ、４．８０７ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．２７０ｇ、４．８０７ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にメタノール（１ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、所望の化合物１７１９（０．１９６ｇ、８９．３％）を白色固体として得た。

【0241】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.44 - 7.42 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 2H), 6.51 - 6.46 (m, 1H), 6.37 - 6.32 (m, 3H), 4.10 - 4.08 (m, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.52 (m, 2H), 1.45 - 1.41 (m, 2H), 1.30 - 1.27 (m, 2H), 1.16 - 1.08 (m, 4H), 1.06 - 1.00 (m, 2H); MS (ESI) m/z 457.5 (M⁺ + H).

【0242】

実施例２４：化合物１７２６の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式６−３）の合成

【化89】

【0243】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０００ｇ、３．６１８ｍｍｏｌ）、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０３３ｇ、３．７９９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ、０．０３２ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１０１ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５０７ｇ、４．５２３ｍｍｏｌ）を１１０℃でトルエン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げ反応を終了した。反応混合物をセライトパッドで濾過して固体を除去したろ液に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式６−３の化合物（０．０４０ｇ、２．９％）を褐色オイルとして得た。

【0244】

ステップ２：Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミンヒドロクロリド（化学式６−４）の合成

【化90】

【0245】

ステップ１で製造された化学式６−３の化合物（０．８９０ｇ、２．４９４ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、３．１１８ｍＬ、１２．４７１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．８９０ｇ、１００．０％、黄色固体）。

【0246】

ステップ３：メチル７−（４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式６−６）の合成

【化91】

【0247】

メチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（０．２１９ｇ、１．１２１ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．１６６ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８６ｍＬ、３．３６３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にステップ２で製造された化学式６−４の化合物（０．４００ｇ、１．１２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式６−６の化合物（０．２７７ｇ、４８．９％）を無色オイルとして得た。

【0248】

ステップ４：Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）−４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１７２６）の合成

【化92】

【0249】

ステップ３で製造された化学式６−６の化合物（０．１７０ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２０５ｍＬ、３．３５６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液に水酸化カリウム（０．１８８ｇ、３．３５６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、所望の化合物１７２６（０．１３９ｇ、８１．８％）を白色固体として得た。

【0250】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.33 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 4H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 6.67 - 6.65 (m, 2H), 6.36 - 6.34 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 1.93 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.45 - 1.43 (m, 2H), 1.31 - 1.27 (m, 2H), 1.18 - 1.15 (m, 4H), 1.05 - 1.01 (m, 2H); MS (ESI) m/z 457.5 (M⁺ + H).

【0251】

実施例２５：化合物１７３４の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式６−３）の合成

【化93】

【0252】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８２０ｇ、２．９６７ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（０．３５８ｍＬ、３．１１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ、０．０２７ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０８３ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４１６ｇ、３．７０９ｍｍｏｌ）を１１０℃でトルエン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げ反応を終了した。反応混合物をセライトパッドで濾過して固体を除去したろ液に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式６−３の化合物（０．３５２ｇ、３２．０％）を明るい黄色の固体として得た。

【0253】

ステップ２：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−アミンヒドロクロリド（化学式６−４）の合成

【化94】

【0254】

ステップ１で製造された化学式６−３の化合物（０．３４０ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１．１４７ｍＬ、４．５８９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２８１ｇ、９９．８％、黄色固体）。

【0255】

ステップ３：メチル７−（４−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式６−６）の合成

【化95】

【0256】

メチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（０．１７９ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．１３５ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７７ｍＬ、２．７３８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にステップ２で製造された化学式６−４の化合物（０．２８０ｇ、０．９１３ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、所望の化学式６−６の化合物（０．１８５ｇ、４４．５％）を無色オイルとして得た。

【0257】

ステップ４：４−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１７３４）の合成

【化96】

【0258】

ステップ３で製造された化学式６−６の化合物（０．２６０ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．３４８ｍＬ、５．６９５ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、所望の化合物１７３４（０．１８５ｇ、７１．２％）を白色固体として得た。

【0259】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.33 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 4H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 6.67 - 6.65 (m, 2H), 6.36 - 6.34 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 1.93 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.45 - 1.43 (m, 2H), 1.31 - 1.27 (m, 2H), 1.18 - 1.15 (m, 4H), 1.05 - 1.01 (m, 2H); MS (ESI) m/z 457.5 (M⁺ + H).

【0260】

実施例２６：化合物１７６３の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル７−ベンズヒドリル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（化学式４−５）の合成

【化97】

【0261】

（クロロメチレン）ジベンゼン（０．４３９ｍＬ、２．４６７ｍｍｏｌ）、ｔ ｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（０．６１４ｇ、２．７１４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．７０５ｇ、１２．３３５ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げ反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、所望の化学式４−５の化合物（０．４１１ｇ、４２．４％）を白色固体として得た。

【0262】

ステップ２：７−ベンズヒドリル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンヒドロクロリド（化学式４−６）の合成

【化98】

【0263】

ステップ１で製造された化学式４−５の化合物（０．４１１ｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（８ｍＬ）に溶かした溶液に塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、１．３０９ｍＬ、５．２３５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３４４ｇ、９９．９％、白色固体）。

【0264】

ステップ３：メチル６−（７−ベンズヒドリル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキサミド）ヘキサノエート（化学式４−７）の合成

【化99】

【0265】

メチル６−アミノヘキサノエートヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．０７８ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７３ｍＬ、１．５６９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にステップ２で製造された化学式４−６の化合物（０．１７２ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、所望の化学式４−７の化合物（０．１４８ｇ、６１．０％）を明るい赤色の個体として得た。

【0266】

ステップ４：７−ベンズヒドリル−Ｎ−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキサミド（化合物１７６３）の合成

【化100】

【0267】

ステップ３で製造された化学式４−７の化合物（０．１４８ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１９５ｍＬ、３．１９２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にメタノール（１ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥した後、得られた物質を２５℃で酢酸エチル（１０ｍＬ）で再結晶し、濾過して得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、所望の化合物１７６３（０．０４４ｇ、２９．７％）を白色固体として得た。

【0268】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 - 7.38 (m, 4H), 7.29 - 7.25 (m, 4H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 6.18 - 6.17 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 4H), 2.91 - 2.90 (m, 2H), 2.20 - 2.19 (m, 4H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.64 (m, 4H), 1.43 - 1.40 (m, 2H), 1.33 - 1.30 (m, 2H), 1.19 - 1.15 (m, 2H); MS (ESI) m/z 465.3 (M⁺ + H).

【0269】

実施例２７：化合物１７６４の合成
ステップ１：メチル７−（７−ベンズヒドリル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキサミド）ヘプタノエート（化学式４−７）の合成

【化101】

【0270】

メチル７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（０．１０７ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．０７８ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７３ｍＬ、１．５６９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物に実施例２６のステップ２で製造された化学式４−６の化合物（０．１７２ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ₂、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、所望の化学式４−７の化合物（０．１３６ｇ、５４．４％）を明るい赤色の個体として得た。

【0271】

ステップ２：７−ベンズヒドリル−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキサミド（化合物１７６４）の合成

【化102】

【0272】

ステップ１で製造された化学式４−７の化合物（０．１３６ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．００％、０．１８８ｇ、２．８４７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にメタノール（１ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥した後、得られた物質を２５℃で酢酸エチル（１０ｍＬ）で再結晶し、濾過して得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、化合物１７６４（０．０２１ｇ、１５．４％）を白色固体として得た。

【0273】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 - 7.38 (m, 4H), 7.29 - 7.25 (m, 4H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 6.16 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 4.26 (s, 1H), 3.42 - 3.41 (m, 4H), 2.92 - 2.88 (m, 2H), 2.19 - 2.18 (m, 4H), 1.88 - 1.84 (m, 2H), 1.65 - 1.64 (m, 4H), 1.43 - 1.42 (m, 2H), 1.32 - 1.31 (m, 2H), 1.19 - 1.18 (m, 4H); MS (ESI) m/z 479.6 (M⁺ + H).
本発明の化合物の活性の測定及び分析プロトコル
＜実験例１＞ ＨＤＡＣ酵素活性の阻害の確認(in vitro)
選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、副作用の原因となるＨＤＡＣ１阻害の選択性のために重要であるため、これを確認するためにＨＤＡＣ１／６酵素の選択性と細胞選択性（ＨＤＡＣ１：Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ／ＨＤＡＣ６：Ｔｕｂｕｌｉｎ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）を調べた。
１．実験方法
ＨＤＡＣ１ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｅｎｚｏｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ：ＢＭＬ−ＡＫ５１１）とＨＤＡＣ６ ｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ：３８２１８０）を利用して、試験物質のＨＤＡＣ酵素阻害能を測定した。ＨＤＡＣ１ ａｓｓａｙの場合、１００、１０００、１００００ｎＭ濃度で処理し、ＨＤＡＣ６ ａｓｓａｙの場合、０．１、１、１０、１００、１０００ｎＭ濃度で処理した。試料処理後、３７℃で６０分間反応させ、Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒを処理し、３７℃で３０分間反応させた後、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｎ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅ）を利用して、ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（Ｅｘ３９０、Ｅｍ４６０）を測定した。

【0274】

２．実験結果
その結果を表４に示した。

【表4】

【0275】

前記表４に示したように、対照化合物ＡＣＹ−１２１５は、ＨＤＡＣ６が０．０１ｕＭ、ＨＤＡＣ１が０．４８ｕＭで４８倍の選択性を有し、化合物１１０２は、ＨＤＡＣ６が０．００４ｕＭ、ＨＤＡＣ１が３．８４ｕＭで９６０倍の選択性を、化合物１１２４は、ＨＤＡＣ６が０．０２４ｕＭ、ＨＤＡＣ１が４．０９ｕＭで１７０倍の選択性を、化合物１２０９は、ＨＤＡＣ６が０．００６ｕＭ、ＨＤＡＣ１が１．１６ｕＭで１９３倍の選択性を示すなど、本発明の新規誘導体は優れたＨＤＡＣ１／６酵素選択性を示した。

【0276】

＜実験例２＞補助剤誘発の関節炎モデルにおける化合物１１０２の効能
１．実験方法
Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ ａｄｊｕｖａｎｔ（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ）を１００ｕｌずつＬｅｗｉｓラットの尾に皮内注射して、関節炎を惹起した。誘発する前日から体重に基づいて群を分け、薬物をそれぞれの濃度に合わせて、１日１回経口投与して評価した。

【0277】

Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｏｒｅとｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔは、最初の薬物投与日から一週間に２回測定した。Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｏｒｅは０〜４点に分けており、合計ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｏｒｅは、ラットそれぞれの足を評価した後、合算することにより評価した（正常：０、最も深刻な浮腫：１６）。

【0278】

２．実験結果
実験結果は、図１に示した。関節炎モデルにおける薬効は、関節の深刻な浮腫の程度で評価しており、浮腫の程度がひどいほどスコアが高いものとなっている。

【0279】

図１に示したように、上記の結果を見ると、薬物処理をしていない群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）の場合、重度の浮腫が、９〜１１点であり、化合物１１０２を１mg／kgを投与した群では、６〜８点、１０mg／kgを投与した群では４〜６点、５０mg／kgを投与した群では、１〜３点であり、関節炎の症状が改善されたことが分かる。

本発明は以下の態様を含む。
［項１］
下記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：

【化103】

前記化学式 Iにおいて、Ｘは、

【化104】

からなる群より選択されるヘテロ環状 アルキルであり；
（ここで、Ｚ及びＷは、それぞれ独立してＣ又はＮであり、Ｚ及びＷの少なくとも一つは、Ｎであり、
ａ、ｂ、ｃ、及びｄは、それぞれ独立して、１、２又は３であり、
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである） Ｙは、Ｃ又はＮであり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、−Ｃ₃−Ｃ₁₂ヘテロアリール、−Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、−Ｃ₂−Ｃ₁₀ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルケニルであり（ここで、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルの一つ以上の水素は、−ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよく、−Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、−Ｃ₃−Ｃ₁₂ヘテロアリール、−Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、−Ｃ₂−Ｃ₁₀ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルケニルは、それぞれ非置換されるか、又は一つ以上の水素が任意に−ＯＨ、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−ＯＣ₁−Ｃ₄アルキル、−ＣＦ₃、又はハロゲンで置換されていてもよい）；
Ｑは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ₂であり；
Ｒ₁は、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルヒドロキシ、ハロゲン、又は何でもなく（ｎｕｌｌ）（ここで、ＹがＣであるとき、Ｒ₂は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルヒドロキシであり、ＹがＮであるとき、Ｒ₂は、何でもない（ｎｕｌｌ））；そして
ｎは１、２、３、又は４である。
［項２］
Ｘは、

【化105】

であり;
（ここで、Ｚ及びＷは、それぞれ独立してＣ又はＮであり、Ｚ及びＷの少なくとも一つは、Ｎであり、
ａ、ｂ、ｃ、及びｄは、それぞれ独立して、１、２、又は３であり；
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである） Ｙは、Ｃ又はＮであり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、又は−Ｃ₃−Ｃ₁₂ヘテロアリールであり（ここで、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルの一つ以上の水素は、−ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよく、−Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール又は−Ｃ₃−Ｃ₁₂ヘテロアリールは、それぞれ非置換されるか、又は一つ以上の水素が任意に−ＯＨ、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−ＯＣ₁−Ｃ₄アルキル、−ＣＦ₃、又はハロゲンで置換されていてもよい）； Ｑは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ₂であり；
Ｒ₁は、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；
Ｒ₂は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、又は何でもなく（ｎｕｌｌ）（ここで、ＹがＣであるとき、Ｒ₂は、−Ｈ、−ＯＨ、又はハロゲンであり、ＹがＮであるとき、Ｒ₂は、何でもない（ｎｕｌｌ））；そして
ｎは１、２、３、又は４である；ことを特徴とする、項1に記載の化学式Iで示される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
［項３］
Ｘは、

【化106】

であり;
（ここで、Ｚ及びＷは、それぞれ独立してＣ又はＮであり、Ｚ及びＷの少なくとも一つは、Ｎであり、
Ｒ₃及びＲ₄は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである）
Ｙは、Ｃ又はＮであり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、又は−Ｃ₃−Ｃ₁₂ヘテロアリールであり（ここで、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルの一つ以上の水素は、−ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよく、−Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール又は−Ｃ₃−Ｃ₁₂ヘテロアリールは、それぞれ非置換されるか、又は一つ以上の水素が任意に−ＯＨ、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−ＯＣ₁−Ｃ₄アルキル、−ＣＦ₃、又はハロゲンで置換されていてもよい）； Ｑは、Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ₁は、−Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、又は何でもなく（ｎｕｌｌ）（ここで、ＹがＣであるとき、Ｒ₂は、−Ｈ、−ＯＨ、又はハロゲンであり、ＹがＮであるとき、Ｒ₂は、何でもない（ｎｕｌｌ））；そして
ｎは、３である；
であることを特徴とする、項２に記載の化学式Iで示される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
［項４］
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物であることを特徴とする、項１に記載の化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：

【化107】

［項５］
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物であることを特徴とする、項４に記載の化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：

【化108】

［項６］
項１から項５のいずれか１項に記載の化学式Iで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ヒストンデアセチラーゼ媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
［項７］
前記ヒストンデアセチラーゼ媒介疾患は、細胞増殖性疾患、炎症性疾患、常染色体優性遺伝疾患、遺伝的要因による代謝疾患、自己免疫疾患、急性慢性神経疾患、肥大、心不全、眼疾患、又は神経変性疾患であることを特徴とする、項６に記載の薬剤学的組成物。
［項８］
項１から項５のいずれか１項に記載の化学式Iで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量の投与を含む、ヒストンデアセチラーゼ媒介疾患の治療方法。
［項９］
ヒストンデアセチラーゼ媒介疾患の治療のための薬剤の製造における、項１から項５のいずれか１項に記載の化学式Iで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の使用。

【図1】