特許 6509852 増殖分化因子１５（ＧＤＦ−１５）の構築物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6509852

(24)【登録日】2019年4月12日

(45)【発行日】2019年5月8日

(54)【発明の名称】増殖分化因子１５（ＧＤＦ−１５）の構築物

(51)【国際特許分類】

   C07K 19/00 20060101AFI20190422BHJP

   C07K 14/52 20060101ALI20190422BHJP

   C12N 15/09 20060101ALI20190422BHJP

   A61K 38/00 20060101ALI20190422BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20190422BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20190422BHJP

   A61P 3/08 20060101ALI20190422BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20190422BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20190422BHJP

【ＦＩ】

   C07K19/00ZNA

   C07K14/52

   C12N15/09 Z

   A61K38/00

   A61P3/10

   A61P3/06

   A61P3/08

   A61P3/04

   A61P13/12

【請求項の数】24

【全頁数】202

(21)【出願番号】特願2016-531912(P2016-531912)

(86)(22)【出願日】2014年7月31日

(65)【公表番号】特表2016-532690(P2016-532690A)

(43)【公表日】2016年10月20日

(86)【国際出願番号】US2014049254

(87)【国際公開番号】WO2015017710

(87)【国際公開日】20150205

【審査請求日】2017年7月24日

(31)【優先権主張番号】61/860,723

(32)【優先日】2013年7月31日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】シオン，ユイメイ

(72)【発明者】

【氏名】ジャン，イー

(72)【発明者】

【氏名】シュヨン，ジャッキー・ゼット

(72)【発明者】

【氏名】ハンバーガー，アグネス・エバ

(72)【発明者】

【氏名】ベニアント−エリソン，ミュリエル

(72)【発明者】

【氏名】シマモト，グラント

(72)【発明者】

【氏名】ミン，シャオシャン

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ジュウルン

(72)【発明者】

【氏名】タン，ジエ

(72)【発明者】

【氏名】カナン，グナセーカラン

(72)【発明者】

【氏名】モック，マリッサ

(72)【発明者】

【氏名】ウォーカー，ケネス

【審査官】 千葉 直紀

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／１１３００８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第９９／００６４４５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５０８８６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／１４６６２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０５８７６８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ１２Ｎ

ＣＡｐｌｕｓ／ＷＰＩＤＳ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＵｎｉＰｒｏｔ／ＧｅｎｅＳｅｑ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

配列番号２２０に記載の配列のＦｃドメインまたは位置１１３においてチロシンからシステインへの変異を含む配列番号２２０に記載の配列のＦｃドメインにポリペプチドリンカーを介して連結されている増殖分化因子１５（ＧＤＦ１５）領域を含む、融合タンパク質。

【請求項2】

Ｆｃドメインが配列番号２２７に記載のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の融合タンパク質。

【請求項3】

ＧＤＦ１５領域が、配列番号４、８または１２に記載の配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載の融合タンパク質。

【請求項4】

ＧＤＦ１５領域が、配列番号１２に記載の配列と少なくとも９５％同一であり、位置３において変異を含む、請求項３に記載の融合タンパク質。

【請求項5】

位置３における変異がＮ３Ｑ変異である、請求項４に記載の融合タンパク質。

【請求項6】

ＧＤＦ１５領域が配列番号４、８、１２、２５、５２または５５に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の融合タンパク質。

【請求項7】

配列番号２２２、２２５、２２９または２３２に記載のアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の融合タンパク質。

【請求項8】

ポリペプチドリンカーが、配列番号１８、３０、３４、４０、５８、６１、６４、６９、７２、７５、７８、１１３、１１６、１１９、１２２、１２５または１２８に記載のアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の融合タンパク質。

【請求項9】

（ｉ）請求項１から８のいずれか一項に記載の融合タンパク質を含む第一のタンパク質、および（ｉｉ）Ｆｃドメインを含む第二のタンパク質を含む、二量体。

【請求項10】

第二のタンパク質が、配列番号２１９、２２６、３０１または３０２に記載のアミノ酸配列を含む、請求項９に記載の二量体。

【請求項11】

第一のタンパク質と第二のタンパク質が非共有的に会合している、請求項９または１０に記載の二量体。

【請求項12】

第一のタンパク質と第二のタンパク質が共有的に会合している、請求項９または１０に記載の二量体。

【請求項13】

第一のタンパク質と第二のタンパク質がジスルフィド結合を介して会合している請求項９または１０に記載の二量体。

【請求項14】

（ａ）請求項９から１３のいずれか一項に記載の第一の二量体および（ｂ）請求項９から１３のいずれか一項に記載の第二の二量体を含む、四量体。

【請求項15】

第一の二量体と第二の二量体が非共有的に会合している、請求項１４に記載の四量体。

【請求項16】

第一の二量体および第二の二量体が共有的に会合している、請求項１４に記載の四量体。

【請求項17】

第一の二量体と第二の二量体がジスルフィド結合を介して会合している、請求項１４に記載の四量体。

【請求項18】

第一の二量体と第二の二量体が、鎖間ジスルフィド結合を介して第一の二量体のＤＧＦ１５領域と第二の二量体のＧＤＦ１５領域において会合している、請求項１７に記載の四量体。

【請求項19】

治療に使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の融合タンパク質、または請求項９から１３のいずれか一項に記載の二量体、または請求項１４から１８のいずれか一項に記載の四量体。

【請求項20】

治療が、代謝障害の治療である、請求項１９に記載の融合タンパク質、二量体または四量体。

【請求項21】

治療が、糖尿病、肥満、脂質異常症または糖尿病性腎症の治療である、請求項２０に記載の融合タンパク質、二量体または四量体。

【請求項22】

代謝障害の治療用医薬の製造における、請求項１から８のいずれか一項に記載の融合タンパク質、または請求項９から１３のいずれか一項に記載の二量体、または請求項１４から１８のいずれか一項に記載の四量体の使用。

【請求項23】

糖尿病、肥満、脂質異常症または糖尿病性腎症の治療用医薬の製造における、請求項１から８のいずれか一項に記載の融合タンパク質、または請求項９から１３のいずれか一項に記載の二量体、または請求項１４から１８のいずれか一項に記載の四量体の使用。

【請求項24】

対象において食物摂取、体重、インスリンレベル、トリグリセリドレベル、コレステロールレベルまたはグルコースレベルを低下させるための医薬の製造における、請求項１から８のいずれか一項に記載の融合タンパク質、または請求項９から１３のいずれか一項に記載の二量体、または請求項１４から１８のいずれか一項に記載の四量体の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式にて電子的に提出されている、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる配列表を含有する。当該ＡＳＣＩＩコピーは２０１４年７月２９日に作成され、Ａ−１８５０−ＷＯ−ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、６３０，２００バイトのサイズである。

【0002】

本開示は、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体及び多量体に関する。

【背景技術】

【0003】

増殖分化因子１５（ＧＤＦ１５）はＴＧＦβスーパーファミリーの分岐したメンバーである。それはまた、マクロファージ阻害サイトカイン１（ＭＩＣ１）（Ｂｏｏｔｃｏｖ，ＭＲ，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：１１５１４−９）、胎盤骨形態形成因子（ＰＬＡＢ）（Ｈｒｏｍａｓ，Ｒ，１９９７，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１３５４：４０−４）、胎盤形質転換成長因子β（ＰＴＧＦＢ）（Ｌａｗｔｏｎ，ＬＮ，１９９７，Ｇｅｎｅ．２０３：１７−２６）、前立腺由来因子（ＰＤＦ）（Ｐａｒａｌｋａｒ，ＶＭ，１９９８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：１３７６０−７）及び非ステロイド性抗炎症薬活性化遺伝子（ＮＡＧ−１）（Ｂａｅｋ，ＳＪ，２００１，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：３３３８４−９２）とも呼ばれる。

【0004】

ヒトのＧＤＦ１５遺伝子は第１９染色体ｐ１３．２−１３．１に位置し、ラットのＧＤＦ１５遺伝子は第１６染色体に位置し、マウスのＧＤＦ１５遺伝子は第８染色体に位置する。ＧＤＦ１５のオープンリーディングフレームは２つのエクソンにまたがる（Ｂｏｔｔｎｅｒ，Ｍ，１９９９，Ｇｅｎｅ．２３７：１０５−１１及びＮＣＢＩ）。成熟ＧＤＦ１５ペプチドは他のファミリーメンバーと低い相同性を共有する（Ｋａｔｏｈ，Ｍ，２００６，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１７：９５１−５．）。

【0005】

ＧＤＦ１５は、二塩基性切断部位で切断されてカルボキシ末端の成熟ペプチドを解放する大きな前駆体タンパク質として合成される。マウス及びラットのＧＤＦ１５プレプロペプチドは双方とも３０３アミノ酸を含有する。ヒトの完全長前駆体は３０８アミノ酸を含有する。齧歯類の成熟ペプチドはＲＧＲＲ（配列番号１）の切断部位でのプロセッシングの後、１１５アミノ酸を含有する。ヒトの成熟ペプチドはＲＧＲＲＲＡＲ（配列番号２）の切断部位でのプロセッシングの後、１１２アミノ酸を含有する。ヒトの成熟ＧＤＦ１５ペプチドはラット及びマウスの成熟ＧＤＦ１５ペプチドと６６．１％及び６８．１％の配列類似性を共有する（Ｂｏｔｔｎｅｒ，Ｍ，１９９９，Ｇｅｎｅ．２３７：１０５−１１；Ｂａｕｓｋｉｎ，ＡＲ，２０００，ＥＭＢＯ Ｊ．１９：２２１２−２０；ＮＣＢＩ）。成熟ＧＤＦ１５ペプチドにはグリコシル化部位がない。

【0006】

成熟ＧＤＦ１５ペプチドは、ＴＧＦβスーパーファミリーのメンバーに典型的であるシステインノットモチーフ（３つの鎖内ジスルフィド結合を有する）の形成と単一の鎖間ジスルフィド結合に必要とされる７つの保存されたシステイン残基を含有する。成熟ＧＤＦ１５ペプチドはさらに、４番目の鎖内ジスルフィド結合を形成する２つの追加のシステイン残基を含有する。生物学的に活性のあるＧＤＦ１５は１つの鎖間ジスルフィド結合によって共有結合する成熟ペプチドの２５ＫＤのホモ二量体である。

【0007】

ＧＤＦ１５の循環レベルは、複数の病理学的な及び生理的な状態で、最も顕著には妊娠（Ｍｏｏｒｅ，ＡＧ，２０００．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８５：４７８１−４７８８）、β−サラセミア（Ｔａｎｎｏ，Ｔ，２００７，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１３：１０９６−１０１；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，ＭＢ，２００８，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．８８：１０２６−３１）及び先天性赤血球異形成貧血（Ｔａｍａｒｙ，Ｈ，２００８，Ｂｌｏｏｄ．１１２：５２４１−４）において上昇することが報告されている。ＧＤＦ１５は文献報告では複数の生物活性に関連付けられている。ＧＤＦ１５のノックアウト及びトランスジェニックマウスの研究は、ＧＤＦ１５が虚血／再潅流誘導性のまたは過重負担誘導性の心臓傷害に対して保護的であり得る（Ｋｅｍｐｆ Ｔ，２００６，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９８：３５１−６０；Ｘｕ，Ｊ，２００６，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９８：３４２−５０）、加齢関連性の運動ニューロン及び感覚ニューロンの喪失に対して保護的であり得る（Ｓｔｒｅｌａｕ，Ｊ，２００９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２９：１３６４０−８）、腎臓における代謝性アシドーシスに対して軽度に保護的であり得る、及び癌患者において悪液質の原因となり得る（Ｊｏｈｎｅｎ，Ｈ，２００７，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１１：１３３３−４０）ことを示唆した。多数のグループも細胞のアポトーシス及び増殖におけるＧＤＦ１５の役割を研究し、異なる細胞培養及び異種移植モデルを用いて議論の余地がある結果を報告している。トランスジェニックマウスにおける研究は、ＧＤＦ１５が腸及び肺における発癌性物質またはＡｐｃの変異が誘導した腫瘍に対して保護的であることを示した（Ｂａｅｋ，ＳＪ，２００６，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１３１：１５５３−６０；Ｃｅｋａｎｏｖａ，Ｍ，２００９，Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ．Ｒｅｓ．２：４５０−８）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｂｏｏｔｃｏｖ，ＭＲ，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：１１５１４−９

【非特許文献2】Ｈｒｏｍａｓ，Ｒ，１９９７，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１３５４：４０−４

【非特許文献3】Ｌａｗｔｏｎ，ＬＮ，１９９７，Ｇｅｎｅ．２０３：１７−２６

【非特許文献4】Ｐａｒａｌｋａｒ，ＶＭ，１９９８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：１３７６０−７

【非特許文献5】Ｂａｅｋ，ＳＪ，２００１，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：３３３８４−９２

【非特許文献6】Ｂｏｔｔｎｅｒ，Ｍ，１９９９，Ｇｅｎｅ．２３７：１０５−１１及びＮＣＢＩ

【非特許文献7】Ｋａｔｏｈ，Ｍ，２００６，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１７：９５１−５．）。

【非特許文献8】Ｂａｕｓｋｉｎ，ＡＲ，２０００，ＥＭＢＯ Ｊ．１９：２２１２−２０

【非特許文献9】Ｍｏｏｒｅ，ＡＧ，２０００．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８５：４７８１−４７８８

【非特許文献10】Ｔａｎｎｏ，Ｔ，２００７，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１３：１０９６−１０１

【非特許文献11】Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，ＭＢ，２００８，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．８８：１０２６−３１

【非特許文献12】Ｔａｍａｒｙ，Ｈ，２００８，Ｂｌｏｏｄ．１１２：５２４１−４

【非特許文献13】Ｋｅｍｐｆ Ｔ，２００６，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９８：３５１−６０

【非特許文献14】Ｘｕ，Ｊ，２００６，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９８：３４２−５０

【非特許文献15】Ｓｔｒｅｌａｕ，Ｊ，２００９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２９：１３６４０−８

【非特許文献16】Ｊｏｈｎｅｎ，Ｈ，２００７，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１１：１３３３−４０

【非特許文献17】Ｂａｅｋ，ＳＪ，２００６，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１３１：１５５３−６０

【非特許文献18】Ｃｅｋａｎｏｖａ，Ｍ，２００９，Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ．Ｒｅｓ．２：４５０−８

【発明の概要】

【0009】

本明細書で提供されるのは、ＧＤＦ１５ポリペプチドまたはＧＤＦ１５変異体ポリペプチドとＦｃドメインとを含む融合タンパク質である。

【0010】

一実施形態では、Ｆｃドメインは、配列番号１６、２２、２８、２９、３３、３５、３８、４８、８５、９１、１０６、１３２、１４１、１４８、１５５、１６２、１６９、１７６、１８３、１９２、１９９、２０６、２１３、２２０、２２７、２３３、２３６、２６８、２７５、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１及び３０２から成る群から選択される配列を含む。別の実施形態では、ＧＤＦ１５ポリペプチドまたはＧＤＦ１５変異体ポリペプチドは配列番号４、８、１２、２５、５２及び５５から成る群から選択される配列を含む。別の実施形態では、融合タンパク質はさらにポリペプチドリンカーをさらに含む。一実施形態では、ポリペプチドリンカーは、配列番号１８、３０、３４、４０、５８、６１、６４、６９、７２、７５、７８、１１３、１１６、１１９、１２２、１２５、１２８から成る群から選択される配列を含む。一実施形態では、融合タンパク質は２以上のＦｃドメインを含む。一実施形態では、融合タンパク質は２以上のポリペプチドリンカーを含む。一実施形態では、融合タンパク質は配列番号４６、２４、２７、３２、３７、２０、４２、５０、５４、５７、６０、６３、６６、６８、７１、７４、７７、８２、８４、８８、９３、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０８、１３４、１３７、１３９、１４３、１４６、１５０、１５３、２６９、２７２、２７６、２７９、１５７、１６０、１６４、１６７、１７１、１７４、１７８、１８１、１８５、１８８、１９４、１９７、２０１、２０４、２０８、２１１、２１５、２１８、２２２、２２５、２２９、２３２、２３３、２３８及び２４０から成る群から選択される配列を含む。

【0011】

提供されるのはまた、（ｉ）前述の融合タンパク質の１つを含む第１のポリペプチド鎖と（ｉｉ）Ｆｃドメインを含む第２のポリペプチド鎖を含む二量体である。その上さらなる実施形態では、構築物はさらに配列番号１６、２２、２８、２９、３３、３５、３８、４８、８５、９１、１０６、１３２、１４１、１４８、１５５、１６２、１６９、１７６、１８３、１９２、１９９、２０６、２１３、２２０、２２７、２３３、２３６、２６８、２７５、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１及び３０２から成る群から選択される配列を含む。

【0012】

一実施形態では、第１及び第２のポリペプチド鎖は非共有結合する。別の実施形態では、第１及び第２のポリペプチド鎖は共有結合する。一実施形態では、第１及び第２のポリペプチド鎖はその各Ｆｃドメイン間のジスルフィド結合を介して共有結合する。別の実施形態では、第１及び第２のポリペプチド鎖は共有及び非共有相互作用の双方によって結合する。

【0013】

特定の実施形態では、（ａ）配列番号４６の配列を含む２つの融合タンパク質；（ｂ）配列番号２４の配列を含む２つの融合タンパク質；または（ｃ）配列番号２７の配列を含む２つの融合タンパク質を含む二量体が提供される。

【0014】

特定の実施形態では、（ａ）配列番号３２の配列を含む２つの融合タンパク質；または（ｂ）配列番号３７の配列を含む２つの融合タンパク質を含む二量体が提供される。

【0015】

特定の実施形態では、配列番号２０の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１７の配列を含む第２のポリペプチド鎖とを含む二量体が提供される。

【0016】

特定の実施形態では、（ａ）配列番号４２の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号３９の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｂ）配列番号５０の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｃ）配列番号５４の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｄ）配列番号５７の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｅ）配列番号６０の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｆ）配列番号６３の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｇ）配列番号６６の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｈ）配列番号６８の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｉ）配列番号７１の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｊ）配列番号７４の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｋ）配列番号７７の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｌ）配列番号８０の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｍ）配列番号８２の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を含む第２のポリペプチド鎖；または（ｎ）配列番号８４の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を含む第２のポリペプチド鎖を含む二量体が提供される。

【0017】

特定の実施形態では、（ａ）配列番号８８の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号８６の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｂ）配列番号９３の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号９０の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｃ）配列番号９６の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号９０の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｄ）配列番号９８の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号９０の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｅ）配列番号１００の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号９０の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｆ）配列番号１０２の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号９０の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｇ）配列番号１０４の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号９０の配列を含む第２のポリペプチド鎖；または（ｈ）配列番号１０８の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１０５の配列を含む第２のポリペプチド鎖を含む二量体が提供される。

【0018】

特定の実施形態では、（ａ）配列番号１１２の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１２の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｂ）それぞれ配列番号１１２の配列を含む２つのポリペプチド鎖；（ｃ）それぞれ配列番号１１５の配列を含む２つのポリペプチド鎖；（ｄ）それぞれ配列番号１１８の配列を含む２つのポリペプチド鎖；（ｅ）それぞれ配列番号１２１の配列を含む２つのポリペプチド鎖；（ｆ）それぞれ配列番号１２４の配列を含む２つのポリペプチド鎖；（ｇ）それぞれ配列番号１２７の配列を含む２つのポリペプチド鎖；（ｈ）それぞれ配列番号１３０の配列を含む２つのポリペプチド鎖；または（ｉ）それぞれ配列番号２４２の配列を含む２つのポリペプチド鎖を含む二量体が提供される。

【0019】

特定の実施形態では、（ａ）配列番号１３４の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１３１の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｂ）配列番号１３７の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１３１の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｃ）配列番号１３９の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１３１の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｄ）配列番号１４３の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１４０の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｅ）配列番号１４６の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１４０の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｆ）配列番号１５０の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１４７の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｇ）配列番号１５３の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１４７の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｈ）配列番号２６９の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号２６７の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｉ）配列番号２７２の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号２６７の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｊ）配列番号２７６の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号２７４の配列を含む第２のポリペプチド鎖；または（ｋ）配列番号２７９の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号２７４の配列を含む第２のポリペプチド鎖を含む二量体が提供される。

【0020】

特定の実施形態では、（ａ）配列番号１５７の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１５４の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｂ）配列番号１６０の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１５４の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｃ）配列番号１６４の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１６１の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｄ）配列番号１６７の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１６１の配列を含む第２のポリペプチド鎖を含む二量体が提供される。

【0021】

特定の実施形態では、（ａ）配列番号１７１の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１６８の配列を含む第２のポリペプチド鎖；または（ｂ）配列番号１７４の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１６８の配列を含む第２のポリペプチド鎖を含む二量体が提供される。

【0022】

特定の実施形態では、（ａ）配列番号１７８の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１７５の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｂ）配列番号１８１の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１７５の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｃ）配列番号１８５の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１８２の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｄ）配列番号１８８の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１８２の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｅ）配列番号１９４の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１９１の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｆ）配列番号１９７の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１９１の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｇ）配列番号２０１の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１９８の配列を含む第２のポリペプチド鎖；または（ｈ）配列番号２０４の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号１９８の配列を含む第２のポリペプチド鎖を含む二量体が提供される。

【0023】

特定の実施形態では、（ａ）配列番号２０８の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号２０５の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｂ）配列番号２１１の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号２０５の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｃ）配列番号２１５の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号２１２の配列を含む第２のポリペプチド鎖；または（ｄ）配列番号２１８の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号２１２の配列を含む第２のポリペプチド鎖を含む二量体が提供される。

【0024】

特定の実施形態では、（ａ）配列番号２２２の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号２１９の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｂ）配列番号２２５の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号２１９の配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｃ）配列番号２２９の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号２２６の配列を含む第２のポリペプチド鎖；または（ｄ）配列番号２３２の配列を含む第１のポリペプチド鎖と配列番号２２６の配列を含む第２のポリペプチド鎖を含む二量体が提供される。

【0025】

特定の実施形態では、（ａ）それぞれ配列番号２３５の配列を含む２つのポリペプチド鎖；（ｂ）それぞれ配列番号２３８の配列を含む２つのポリペプチド鎖；または（ｃ）それぞれ配列番号２４０の配列を含む２つのポリペプチド鎖を含む二量体が提供される。

【0026】

ある特定の実施形態では、（ｉ）前述の二量体の１つを含む第１の二量体と（ｉｉ）前述の二量体の１つを含む第２の二量体とを含む四量体が提供される。ある特定の実施形態では、第１の二量体の第１のポリペプチド鎖は、第２の二量体の第１のポリペプチド鎖に、その各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される。

【0027】

一部の実施形態では、二量体は、ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５（Ｈ６Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５（Ｈ６Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｑ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｑ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３５１Ｃ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）、ＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＣｐｍＦｃ（＋）、Ｆｃ−（Ｇ_４Ｓ）_８−Ｆｃ−ＧＳ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５、Ｆｃ−（Ｇ_４Ｓ）_３−Ｆｃ−ＧＳ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５及びＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_５−Ｆｃ−ＧＳ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５を含む群から選択されない。

【0028】

一部の実施形態では、二量体は、ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５（Ｈ６Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５（Ｈ６Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｑ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｑ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３５１Ｃ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）及びＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）から成る群から選択されない。

【0029】

一部の実施形態では、融合タンパク質は、Ｆｃ−（Ｇ_４Ｓ）_８−Ｆｃ−ＧＳ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５、Ｆｃ−（Ｇ_４Ｓ）_３−Ｆｃ−ＧＳ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５及びＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_５−Ｆｃ−ＧＳ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５から成る群から選択されない。

【0030】

一部の実施形態では、二量体は、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３５１Ｃ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）及びＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）から成る群から選択されない。

【0031】

一部の実施形態では、二量体は、ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５（Ｈ６Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５（Ｈ６Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｑ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｑ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３５１Ｃ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）、ＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＣｐｍＦｃ（＋）、Ｆｃ−（Ｇ_４Ｓ）_８−Ｆｃ−ＧＳ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５、Ｆｃ−（Ｇ_４Ｓ）_３−Ｆｃ−ＧＳ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５またはＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_５−Ｆｃ−ＧＳ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５ではない。

【0032】

一部の実施形態では、二量体は、ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５（Ｈ６Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５（Ｈ６Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｑ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｑ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３５１Ｃ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）またはＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ではない。

【0033】

一部の実施形態では、二量体は、Ｆｃ−（Ｇ_４Ｓ）_８−Ｆｃ−ＧＳ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５、Ｆｃ−（Ｇ_４Ｓ）_３−Ｆｃ−ＧＳ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５及びＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_５−Ｆｃ−ＧＳ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５から成る群から選択されない。

【0034】

一部の実施形態では、融合タンパク質は、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３５１Ｃ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）及びＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）から成る群から選択されない。

【0035】

一部の実施形態では、二量体は、ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ではない。一部の実施形態では、二量体はＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）ではない。一部の実施形態では、二量体はＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５（Ｈ６Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ではない。一部の実施形態では、二量体はＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５（Ｈ６Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）ではない。一部の実施形態では、二量体はＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｑ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）ではない。一部の実施形態では、二量体はＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）ではない。一部の実施形態では、二量体はＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）ではない。一部の実施形態では、二量体はＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）ではない。一部の実施形態では、二量体はＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（Ｇ_４Ｑ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）ではない。一部の実施形態では、二量体はＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３５１Ｃ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）ではない。一部の実施形態では、二量体はＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ではない。一部の実施形態では、二量体はＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＣｐｍＦｃ（＋）ではない。一部の実施形態では、二量体はＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_８−Ｆｃ−ＧＳ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５ではない。一部の実施形態では、二量体はＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_３−Ｆｃ−ＧＳ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５ではない。一部の実施形態では、二量体はＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_５−Ｆｃ−ＧＳ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５ではない。

【0036】

本明細書で提供されるのはまた、ＧＤＦ１５ポリペプチドまたはＧＤＦ１５変異体ポリペプチドとヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）ポリペプチドとを含む融合タンパク質である。さらなる実施形態ではＨＳＡポリペプチドは配列番号１１０。別の実施形態では、ＧＤＦ１５ポリペプチドまたはＧＤＦ１５変異体ポリペプチドは配列番号４、８、１２、２５、５２及び５５から成る群から選択される配列を含む。別の実施形態では、融合タンパク質はさらにＧＤＦ１５ポリペプチドまたはＧＤＦ１５変異体ポリペプチドをＨＳＡポリペプチドに連結するポリペプチドリンカーを含む。一実施形態では、ポリペプチドリンカーは配列番号１８、３０、３４、４０、５８、６１、６４、６９、７２、７５、７８、１１３、１１６、１１９、１２２、１２５、１２８から成る群から選択される配列を有する。一実施形態では、融合タンパク質は２以上のＨＳＡポリペプチドを含む。一実施形態では、融合タンパク質は配列番号１１５、１１８、１２１、１２４、１２７及び１３０から成る群から選択される配列を含む。

【0037】

本明細書で提供されるのはまた、（ｉ）第１のＧＤＦ１５領域と第１のＨＳＡポリペプチドとを含む融合タンパク質を含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）第２のＨＳＡポリペプチドを含む第２のポリペプチド鎖とを含む二量体である。一部の実施形態では、第２のポリペプチド鎖はさらに第２のＧＤＦ１５領域を含む。一部の実施形態では、二量体はヘテロ二量体である（すなわち、第１及び第２のポリペプチド鎖が異なる配列を有する）。一部の実施形態では、二量体はホモ二量体である（すなわち、第１及び第２のポリペプチド鎖が同一の配列を有する）。一部の実施形態では、第１のポリペプチド鎖は配列番号１１５、１１８、１２１、１２４、１２７及び１３０から成る群から選択される配列を含む。一部の実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号１１５、１１８、１２１、１２４、１２７及び１３０から成る群から選択される配列を含む。一実施形態では、第１及び第２のポリペプチド鎖は非共有結合する。別の実施形態では、第１及び第２のポリペプチド鎖は共有結合する。一実施形態では、第２のポリペプチド鎖は第２のＧＤＦ１５領域を含み、第１及び第２のポリペプチド鎖はその各ＧＤＦ１５領域間のジスルフィド結合を介して共有結合する。別の実施形態では、第１及び第２のポリペプチド鎖は共有及び非共有相互作用の双方によって結合する。

【0038】

本明細書で提供されるのはまた、（ｉ）第１のＧＤＦ１５領域とＨＳＡポリペプチドとを含む融合タンパク質を含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）第２のＧＤＦ１５領域を含む第２のポリペプチド鎖とを含む二量体である。一部の実施形態では、第１のポリペプチド鎖は配列番号１１５、１１８、１２１、１２４、１２７及び１３０から成る群から選択される配列を含む。一部の実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号４、８、１２、２５、５２及び５５から成る群から選択される配列を含む。一実施形態では、第１及び第２のポリペプチド鎖は非共有結合する。別の実施形態では、第１及び第２のポリペプチド鎖は共有結合する。別の実施形態では、第１及び第２のポリペプチド鎖は共有及び非共有相互作用の双方によって結合する。

【図面の簡単な説明】

【0039】

【図1】２つのＤｈｋｎｏｂＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈｈｏｌｅＦｃヘテロ二量体の二量体を含むノブ・ホール構築物を示す図である。

【図2】２つのＤｈＭｏｎｏＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５融合タンパク質の二量体を含むＤｈＭｏｎｏＦｃ構築物を示す図である。

【図3】２つのＧＧＧＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_４−Ｆｃ−Ｓ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５融合タンパク質の二量体を含むＨｅｍｉＦｃ構築物を示す図である。

【図4】２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む荷電対（ｄｅｌＨｉｎｇｅ）構築物を示す図である。

【図5】２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む荷電対（ｄｅｌＨｉｎｇｅ）システインクランプ構築物を示す図である。

【図6】２つのＨＳＡ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５融合タンパク質の二量体を含むＨＳＡ構築物を示す図である。

【図7】ＤｈｋｎｏｂＦｃ−Ｇ_４−ＧＤＦ１５：ＤｈｈｏｌｅＦｃヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図8】Ｆｃ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５融合タンパク質の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図9】Ｆｃ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５（Ｈ６Ｄ）融合タンパク質の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図10】Ｆｃ−（Ｇ_４Ｓ）_４−Ｆｃ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５融合タンパク質の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図11】ＤｈＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_５−ＤｈＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５融合タンパク質の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図12】ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（１Ｋ）−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図13】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図14】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図15】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図16】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図17】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−Ｇ_４Ｓ−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図18】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図19】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図20】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｑ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図21】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−Ｇ_４Ｐ−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図22】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｐ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図23】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−Ｇ_４Ｑ−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図24】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｑ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図25】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｑ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図26】ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図27】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図28】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図29】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図30】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図31】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図32】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−（Ｇ_４Ｑ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図33】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３５１Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図34】ＨＳＡ−ＧＳＡＡＱＡＡＱＱＧＳ−ＧＤＦ１５融合タンパク質の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図35】ＨＳＡ−ＧＳＰＡＰＡＰＧＳ−ＧＤＦ１５融合タンパク質の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図36】ＨＳＡ−ＧＳ（ＡＡＱＡＡＱＱ）_２ＧＳ−ＧＤＦ１５融合タンパク質の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図37】ＨＳＡ−ＧＳ（ＰＡＰＡＰ）_２ＧＳ−ＧＤＦ１５融合タンパク質の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図38】ＨＳＡ−ＧＤＦ１５融合タンパク質の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図39】ＨＳＡ−ＧＧＮＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡＧＧ−ＧＤＦ１５融合タンパク質の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図40】ＨＳＡ−（Ｇ_４Ｓ）_６−ＧＤＦ１５融合タンパク質の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図41】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図42】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図43】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図44】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図45】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図46】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図47】ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図48】ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図49】Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図50】Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図51】Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図52】Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）： Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図53】ＤｈＭｏｎｏＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５融合タンパク質の二量体を用いた用量（ｌｏｇ［構築物のｇ／体重のｋｇ］）の関数としてのｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取（食物のｇ／体重のｇ）に対する効果を示すグラフである。

【図54】ビヒクル、０．１ナノモル、１ナノモル及び１０ナノモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、並びに０．１ナノモル、１ナノモル及び１０ナノモルのＤｈ３ＣｏｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ヘテロ二量体の二量体についての時間（最初の注射後の日数）の関数としての体重（ｇ）のグラフを示す図である。

【図55】（ａ）ビヒクル、（ｂ）１０ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｃ）１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｄ）０．１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｅ）１０ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｇ）１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、または（ｇ）０．１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体による処理の２週目での耐糖能試験の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の棒グラフである。

【図56】（ａ）ビヒクル、（ｂ）１０ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｃ）１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｄ）０．１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｅ）１０ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｇ）１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、または（ｇ）０．１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体による処理の３週目でのインスリン（ｎｇ／ｍＬ）（摂食）の棒グラフである。

【図57】（ａ）ビヒクル、（ｂ）１０ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｃ）１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｄ）０．１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｅ）１０ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｇ）１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、または（ｇ）０．１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体による処理の３週目でのトリグリセリド（ｍｇ／ｍＬ）（摂食）の棒グラフである。

【図58】（ａ）ビヒクル、（ｂ）１０ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｃ）１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｄ）０．１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｅ）１０ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｇ）１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、または（ｇ）０．１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体による処理の３週目でのコレステロール（ｍｇ／ｍＬ）（摂食）の棒グラフである。

【図59】（ａ）ビヒクル、（ｂ）１０ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｃ）１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｄ）０．１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｅ）１０ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、（ｇ）１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体、または（ｇ）０．１ミリモルのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体による処理の５週目での耐糖能試験の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の棒グラフである。

【図60】（ａ）ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）の二量体、（ｂ）ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）の二量体；（ｃ）Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）の二量体；（ｄ）Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）−Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）の二量体；（ｅ）Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）の二量体；及び（ｆ）Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）の二量体（各受容体に関して左から右）についてのＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩＡ及びＦｃγＲＩＩＡに関するＳＰＲ結合（ＲＵ）を示す棒グラフである。

【図61】（ａ）（「Ｎ３Ｄ」と名付けた棒の対について）、ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）の二量体及びＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）の二量体；（ｂ）（「Ｎｄｅｌ３」と名付けた棒の対について）、ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）の二量体及びＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）の二量体；（ｃ） （「Ｎ３Ｄ＋ＣＣ」と名付けた棒の対について）、ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）の二量体及びＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）の二量体；並びに（ｄ）（「Ｎｄｅｌ３＋ＣＣ」と名付けた棒の対について）、ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）の二量体及びＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）の二量体に関するＤＳＣの最初のＴｍ（℃）を示す棒グラフである。

【発明を実施するための形態】

【0040】

本開示は、ＧＤＦ１５ポリペプチドまたはＧＤＦ１５変異体ポリペプチドを含む融合タンパク質及びそのような融合タンパク質を含む構築物を提供する。提供されるのはまた、たとえば、２型糖尿病、高いグルコースレベル、高いインスリンレベル、脂質異常症、または肥満などの代謝性障害を治療することにおける開示される分子の生成及び使用である。ＧＤＦ１５ポリペプチド、ＧＤＦ１５変異体ポリペプチド並びにＧＤＦ１５ポリペプチド及びＧＤＦ１５変異体ポリペプチド含むある特定のポリペプチド構築物は、双方ともいかなる目的のためにも参照によって明白に本明細書に組み入れられる２０１２年４月５日に出願された共同所有されたＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０３２４１５及び２０１３年１月２８日に出願されたＰＣＴ／２０１３／０２３４６５にて記載されている。

【0041】

実施例におけるものを含む本明細書で使用される組換えのポリペプチド及び核酸の方法は、一般にＳａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９）またはＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌら編，Ｇｒｅｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９４）にて言及されたものである。

【0042】

Ｉ． 一般的な定義
慣例に従って、本明細書で使用されるとき、「ａ」及び「ａｎ」は特に指示されない限り、「１以上」を意味する。

【0043】

本明細書で使用されるとき、「アミノ酸」及び「残基」という用語は相互交換可能であり、ペプチドまたはポリペプチドの文脈で使用される場合、天然に存在するアミノ酸及び合成のアミノ酸の双方ならびに、アミノ酸類似体、アミノ酸模倣体及び天然に存在するアミノ酸に化学的に類似する天然に存在しないアミノ酸も指す。

【0044】

「天然に存在するアミノ酸」及び「天然にコードされるアミノ酸」という用語は相互交換可能に使用され、遺伝子コードによってコードされるアミノ酸ならびに遺伝子コードによってコードされ、合成後修飾されるアミノ酸、たとえば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸及びＯ−ホスホセリンを指す。

【0045】

「アミノ酸類似体」は、天然に存在するアミノ酸と同一の基本化学構造、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基及びＲ基に結合するα炭素を有する化合物、たとえば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムである。そのような類似体は、修飾されたＲ基（たとえば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド主鎖を有することができるが、天然に存在するアミノ酸と同一の基本化学構造を保持するであろう。

【0046】

「アミノ酸模倣体」は、アミノ酸の一般化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸に類似するように機能する化合物である。例には、アミドのメタクリロイルまたはアクリロイル誘導体、β−、γ−、δ−イミノ酸（たとえば、ピペリジン−４−カルボン酸）等が挙げられる。

【0047】

「天然に存在しないアミノ酸」及び「天然にコードされないアミノ酸」という用語は、相互交換可能に使用され、天然に存在するアミノ酸と同一の基本化学構造を有するが、翻訳複合体によって成長するポリペプチド鎖に取り込まれない化合物を指す。「天然に存在しないアミノ酸」には、天然にコードされるアミノ酸（２０の一般的アミノ酸を含むが、これらに限定されない）の修飾（たとえば、翻訳後修飾）によって生じるが、それ自体、翻訳複合体によって成長するポリペプチド鎖に天然には取り込まれないアミノ酸も含まれるが、これらに限定されない。ポリペプチド配列に挿入することができ、またはポリペプチド配列にて野生型残基を置換することができる天然に存在しないアミノ酸の例の非限定リストには、β−アミノ酸、ホモアミノ酸、環状アミノ酸、及び誘導体化された側鎖を持つアミノ酸が挙げられる。例には（Ｌ型またはＤ型にて：括弧で略記される）、シトルリン（Ｃｉｔ）、ホモシトルリン（ｈＣｉｔ）、Ｎα−メチルシトルリン（ＮＭｅＣｉｔ）、Ｎα−メチルホモシトルリン（Ｎα−ＭｅＨｏＣｉｔ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、Ｎα−メチルオルニチン（Ｎα−ＭｅＯｒｎまたはＮＭｅＯｒｎ）、サルコシン（Ｓａｒ）、ホモリジン（ｈＬｙｓまたはｈＫ）、ホモアルギニン（ｈＡｒｇまたはｈＲ）、ホモグルタミン（ｈＱ）、Ｎα−メチルアルギニン（ＮＭｅＲ）、Ｎα−メチルロイシン（Ｎα−ＭｅＬまたはＮＭｅＬ）、Ｎ−メチルホモリジン（ＮＭｅＨｏＫ）、Ｎα−メチルグルタミン（ＮＭｅＱ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｔｉｃ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（Ｏｉｃ）、３−（１−ナフチル）アラニン（１−Ｎａｌ）、３−（２−ナフチル）アラニン（２−Ｎａｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｔｉｃ）、２−インダニルグリシン（ＩｇＩ）、パラ−インドフェニルアラニン（ｐＩ−Ｐｈｅ）、パラ−アミノフェニルアラニン（４ＡｍＰまたは４−アミノ−Ｐｈｅ）、４−グアニジノフェニルアラニン（Ｇｕｆ）、グリシルリジン（「Ｋ（Ｎε−グリシル）」または「Ｋ（グリシル）」または「Ｋ（ｇｌｙ）」と略記される）、ニトロフェニルアラニン（ニトロＰｈｅ）、アミノフェニルアラニン（アミノｐｈｅまたはアミノ−Ｐｈｅ）、ベンジルフェニルアラニン（ベンジルｐｈｅ）、γ−カルボキシグルタミン酸（γ−カルボキシｇｌｕ）、ヒドロキシプロリン（ヒドロキシｐｒｏ）、ｐ−カルボキシル−フェニルアラニン（Ｃｐａ）、α−アミノアジピン酸（Ａａｄ）、Ｎα−メチルバリン（ＮＭｅＶａｌ）、Ｎ−α−メチルロイシン（ＮＭｅＬｅｕ）、Ｎα−メチルノルロイシン（ＮＭｅＮｌｅ）、シクロペンチルグリシン（Ｃｐｇ）、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、アセチルアルギニン（アセチルａｒｇ）、α、β−ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、α、γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、４−メチル−フェニルアラニン（ＭｅＰｈｅ）、β、β−ジフェニル−アラニン（ＢｉＰｈＡ）、アミノ酪酸（Ａｂｕ）、４−フェニル−フェニルアラニン（またはビフェニルアラニン；４Ｂｉｐ）、α−アミノ−イソ酪酸（Ａｉｂ）、β−アラニン、β−アミノプロピオン酸、ピペリジン酸、アミノカプリオン酸、アミノヘプタン酸、アミノピメリン酸、デスモシン、ジアミノピメリン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、ヒドロキシリジン、アロ−ヒドロキシリジン、イソデスモシン、アロ−イソロイシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−メチルバリン、４−ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、g−カルボキシグルタミン酸、e−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリジン、e−Ｎ−アセチルリジン、Ｏ−ホスホセリン、Ｎ−アセチルセリン、Ｎ−ホルミルメチオニン、３−メチルヒスチジン、５−ヒドロキシリジン、ω−メチルアルギニン、４−アミノ−Ｏ−フタル酸（４ＡＰＡ）、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｌ−セリン、Ｎ−アセチルグルコシルアミニル−Ｌ−スレオニン、Ｏ−ホスホチロシン及び他の類似のアミノ酸、及び具体的に列記されたもののいずれかの誘導体化形態が挙げられる。

【0048】

「天然に存在しないアミノ酸」の定義に含められるのはまた、
構造

【化1】

を含む任意のアミノ酸であり、式中、Ｒ基は２０のアミノ酸にて使用されるもの以外の任意の置換基である。

【0049】

一部の実施形態では、天然にコードされないアミノ酸はカルボニル基を含む。一部の実施形態では、天然にコードされないアミノ酸は
構造

【化2】

を有し、式中、ｎは０〜１０であり、Ｒ_１はアルキル、アリール、置換されたアルキル、または置換されたアリールであり；Ｒ_２はＨ、アルキル、アリール、置換されたアルキル、及び置換されたアリールであり；及びＲ_３はＨ、アミノ酸、ポリペプチド、またはアミノ末端修飾基であり、及びＲ_４はＨ、アミノ酸、ポリペプチド、またはカルボキシ末端修飾基である。

【0050】

一部の実施形態では、天然にコードされないアミノ酸はアミノオキシ基を含む。一部の実施形態では、天然にコードされないアミノ酸はヒドラジド基を含む。一部の実施形態では、天然にコードされないアミノ酸はヒドラジン基を含む。一部の実施形態では、天然にコードされないアミノ酸残基はセミカルバジド基を含む。

【0051】

一部の実施形態では、天然にコードされないアミノ酸残基はアジド基を含む。一部の実施形態では、天然にコードされないアミノ酸は
構造

【化3】

を有し、式中、ｎは０〜１０であり、Ｒ_１はアルキル、アリール、置換されたアルキル、置換されたアリールでありまたは存在しない；ＸはＯ、Ｎ、Ｓであり、または存在しない；ｍは０〜１０であり；Ｒ_２はＨ、アミノ酸、ポリペプチド、またはアミノ末端修飾基であり、及びＲ_３はＨ、アミノ酸、ポリペプチド、またはカルボキシ末端修飾基である。

【0052】

一部の実施形態では、天然にコードされないアミノ酸はアルキン基を含む。一部の実施形態では、天然にコードされないアミノ酸は
構造

【化4】

を有し、式中、ｎは１〜１０であり、Ｒ_１はアルキル、アリール、置換されたアルキル、または置換されたアリールであり；ＸはＯ、Ｎ、Ｓであり、または存在せず；ｍは０〜１０であり、Ｒ_２はＨ、アミノ酸、ポリペプチド、またはアミノ末端修飾基であり、及びＲ_３はＨ、アミノ酸、ポリペプチド、またはカルボキシ末端修飾基である。

【0053】

「置換された」という用語は、分子または基における水素原子が置換基と呼ばれる基または原子によって置き換えられることを意味する。典型的な置換基には、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−８アルコキシ、−ＮＲ^ｘＲ^ｘ、ニトロ、シアノ、ハロまたはペルハロＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、−ＳＲ^ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｘが挙げられ、その際、各Ｒ^ｘは独立して水素またはＣ_１−Ｃ_８アルキルである。置換基が−ＮＲ^ｘＲ^ｘである場合、Ｒ^ｘ基が窒素原子と一緒に連結されて環を形成してもよいことが言及される。

【0054】

「アルキル」という用語は直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。典型的なアルキル基は、その基が一般にＣ_１−８アルキルと表される１〜８の炭素原子を有するアルキル基である。

【0055】

「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表的な例には、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ及びイソブトキシが挙げられる。一般的なアルコキシ基はＣ_１−８アルコキシ基である。

【0056】

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味する。

【0057】

「アルケニル」という用語は１以上の炭素／炭素二重結合を有する分岐鎖または直鎖の炭化水素を意味する。アルケニル基の代表的な例には、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニル及び４−メチルブテニルが挙げられる。一般的なアルケニル基はＣ_２−８アルケニル基である。

【0058】

「アルキニル」という用語は１以上の炭素／炭素三重結合を有する分岐鎖または直鎖の炭化水素を意味する。アルキニル基の代表的な例には、エチニル、プロピニル（プロパルギル）及びブチニルが挙げられる。一般的なアルキニル基はＣ_２−８アルキニル基である。

【0059】

「シクロアルキル」という用語は環状の非芳香族炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は１以上の二重結合を含有することができる。二重結合を含有するシクロアルキル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル及びシクロブタジエニルが挙げられる。一般的なシクロアルキル基はＣ_３−８シクロアルキル基である。

【0060】

「パーフルオロアルキル」という用語は水素原子のすべてがフッ素原子で置き換えられているアルキル基を意味する。一般的なパーフルオロアルキル基はＣ_１−８パーフルオロアルキルである。一般的なパーフルオロアルキル基の例は−ＣＦ_３である。

【0061】

「アシル」という用語は、ヒドロキシ基（−ＯＨ）の除去による有機酸に由来する基を意味する。たとえば、アシル基ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）−はＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからのヒドロキシ基の除去によって形成される。

【0062】

「アリール」という用語は環状芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例にはフェニル及びナフチルが挙げられる。一般的なアリール基は６〜１３員環である。

【0063】

「ヘテロ原子」という用語は本明細書で使用されるとき、酸素、窒素またはイオウの原子を意味する。

【0064】

「ヘテロアリール」という用語は、アリール基の１以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている環状芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基が１を超えるヘテロ原子を含有するのであれば、ヘテロ原子は同一であってもよいし、または異なっていてもよい。ヘテロアリールの例には、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリル及びベンゾ［ｂ］チエニルが挙げられる。一般的なヘテロアリール基は１〜４のヘテロ原子を含有する５〜１３員環である。１〜３のヘテロ原子を含有する５及び６員環であるヘテロアリール基が特に一般的である。

【0065】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は炭素原子の１以上がヘテロ原子で置き換えられているシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が１を超えるヘテロ原子を含有するのであれば、ヘテロ原子は同一であってもよいし、または異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、テトラヒドロフリル、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基が１以上の二重結合を有することは可能であるが、芳香族ではない。二重結合を含有するヘテロシクロアルキル基の例にはジヒドロフランが挙げられる。一般的なヘテロシクロアルキル基は１〜４のヘテロ原子を含有する３〜１０員環である。１〜２のヘテロ原子を含有する５及び６員環であるヘテロシクロアルキル基は特に一般的である。

【0066】

環状の環基、すなわち、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが１を超える環を含むことができることも言及される。たとえば、ナフチル基は縮合二環式の環系である。本発明が架橋原子を有する環基またはスピロ配向を有する環基を包含することも意図される。

【0067】

１または２のヘテロ原子を任意で有する５〜６員環の芳香族環の代表的な例は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル及びピラジニルである。

【0068】

１〜３のヘテロ原子を任意で有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜８員環の代表的な例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びフェニルである。５員環のさらなる例は、フリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル及び１，３−オキサチオリルである。

【0069】

６員環のさらなる例は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルフォリニル、１，４−ジチアニル、チオモルフォリニル、ピンダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−（３オキサチアジニル、及び１，４，２−オキサジアジニルである。

【0070】

さらなる例となる７員環は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル及び１，２，４−トリアゼピニルである。

【0071】

さらなる例となる８員環は、シクロオクチル、シクロオクテニル及びシクロオクタジエニルである。

【0072】

１〜４のヘテロ原子を任意で有する２つの縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５及び／または６員環から成る例となる二環式の環は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニル及び４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルである。

【0073】

環状の環基は１を超える方法にて別の基に結合されてもよい。特定の結合配置が特定されないのであれば、考えられる配置すべてが意図される。たとえば、「ピリジル」という用語には、２−、３−、または４−ピリジルが含まれ、「チエニル」という用語には、２−または３−チエニルが含まれる。

【0074】

「単離された核酸分子」という用語は、５’末端から３’末端に読み取られたデオキシリボヌクレオチド若しくはリボヌクレオチド塩基の一本鎖若しくは二本鎖のポリマー（たとえば、本明細書で提供されるＧＤＦ１５の核酸配列）、または核酸全体が供給源の細胞から単離される場合核酸が共に天然に見いだされるポリペプチド、ペプチド、脂質、炭水化物、ポリヌクレオチドまたは他の物質の少なくとも約５０％から分離されているその類似体を指す。好ましくは、単離された核酸分子は、ポリペプチド製造でのその使用またはその治療上、診断上、予防上若しくは研究上での使用を妨害する核酸の天然の環境で見いだされる任意の他の混入する核酸分子または他の分子を実質的に含まない。

【0075】

「単離されたポリペプチド」という用語は、供給源の細胞から単離される場合ポリペプチドが共に天然に見いだされるポリペプチド、ペプチド、脂質、炭水化物、ポリヌクレオチドまたは他の物質の少なくとも約５０％から分離されているポリペプチド（たとえば、本明細書で提供されるＧＤＦ１５ポリペプチドまたはＧＤＦ１５変異体ポリペプチド）を指す。好ましくは、単離されたポリペプチドは、治療上、診断上、予防上若しくは研究上での使用を妨害する天然の環境で見いだされる任意の他の混入するポリペプチドまたは他の混入物を実質的に含まない。

【0076】

「コードすること」という用語は１以上のアミノ酸をコードするポリヌクレオチド配列を指す。該用語は開始コドン及び停止コドンを必要としない。アミノ酸配列は、ポリヌクレオチド配列によって提供される様々な読み取りフレームのいずれか１つにてコードされ得る。

【0077】

２以上の核酸またはポリペプチドの配列の文脈における「同一の」及びパーセント「同一性」という用語は、同一である２以上の配列または部分配列を指す。「パーセント同一性」は、比較される分子におけるアミノ酸間またはヌクレオチド間での同一である残基の百分率を意味し、比較される分子の最小のサイズに基づいて算出される。これらの算出については、配列比較におけるギャップ（もしあれば）は、特定の数学モデルまたはコンピュータプログラム（すなわち、「アルゴリズム」）によって対処することができる。並べた核酸またはポリペプチドの同一性を算出するのに使用することができる方法には、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，（Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，編），（１９８８）、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，（Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，編），１９９３，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，及びＧｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，編），１９９４，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ：Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，（１９８７）、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，（Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．及びＤｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，編），１９９１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ；並びにＣａｒｉｌｌｏら、（１９８８）、ＳＩＡＭ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．４８：１０７３にて記載されたものが挙げられる。

【0078】

パーセント同一性を算出することにおいて、比較される配列は配列間で最大の一致が得られるように並べられる。パーセント同一性を決定するのに使用されるコンピュータプログラムは、ＧＡＰ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘら、（１９８４）、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１２：３８７；Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を含むＧＣＧプログラムパッケージである。コンピュータアルゴリズムＧＡＰを用いて、パーセント配列同一性が決定されるべきである２つのポリペプチドまたはポリヌクレオチドを並べる。配列は、各アミノ酸またはヌクレオチドの最適な一致のために並べられる（アルゴリズムによって決定される「一致した距離」）。ギャップ開放ペナルティ（平均対角の３倍として算出され、「平均対角」は使用される比較マトリックスの対角の平均であり；「対角」は特定の比較マトリックスによってそれぞれ完全なアミノ酸一致に割り当てられるスコアまたは数である）及びギャップ伸長ペナルティ（普通、ギャップ開放ペナルティの１／１０倍である）ならびにたとえば、ＰＡＭ２５０またはＢＬＯＳＵＭ６２のような比較マトリックスをアルゴリズムと併せて使用する。ある特定の実施形態では、標準の比較マトリックス（ＰＡＭ２５０比較マトリックスについて、Ｄａｙｈｏｆｆら、（１９７８）、Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５：３４５−３５２；ＢＬＯＳＵＭ６２比較マトリックスについて、Ｈｅｎｉｋｏｆｆら、（１９９２）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：１０９１５−１０９１９を参照のこと）もアルゴリズムによって使用される。

【0079】

ＧＡＰプログラムを用いてポリペプチドまたはヌクレオチドの配列についてパーセント同一性を決定するための推奨されるパラメータは以下のとおりである：
アルゴリズム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎら，１９７０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３−１３；
比較マトリックス：Ｈｅｎｉｋｏｆｆら，１９９２，上記のＢＬＯＳＵＭ ６２；
ギャップペナルティ：１２（しかし、末端ギャップにはペナルティはない）
ギャップ長さペナルティ：４
類似性の閾値：０

【0080】

２つのアミノ酸配列を並べるためのある特定の配列比較スキームは２つの配列の短い領域のみの一致を生じることができ、この小さな並べられた領域は、２つの完全長配列間で有意な関係がないとしても非常に高い配列同一性を有することができる。従って、選択された配列比較法（たとえば、ＧＡＰプログラム）を調整して、そのように所望であれば、標的ポリペプチドの少なくとも５０の隣接するアミノ酸にわたる配列比較を生じることができる。

【0081】

「ＧＤＦ１５ポリペプチド」という用語は、ヒト、ウサギ、サル（たとえば、カニクイザル）、イヌ、ラット、マウスまたはブタを含むが、これらに限定されない哺乳類にて発現される天然に存在するまたは「野生型」のＧＤＦ１５を意味する。態様の１つでは、ＧＤＦ１５ポリペプチドは、ヌクレオチド配列、３０８のアミノ酸残基から成り、配列番号３によってコードされる、任意の完全長のＧＤＦ１５、たとえば、配列番号４；２７９のアミノ酸残基から成り、ヌクレオチド配列、配列番号７によってコードされ、完全長ＧＤＦ１５のアミノ末端での２９アミノ酸残基（シグナルペプチドを構成する）が取り除かれているポリペプチドの活性ドメインとプロドメインを含む任意の形態、たとえば、配列番号８；及びプロドメインとシグナル配列が取り除かれている活性ドメインを含むＧＤＦ１５の任意の形態であって、１１２のアミノ酸残基から成り、配列番号１１によってコードされ、シグナル配列とプロドメインが取り除かれているＧＤＦ１５の任意の形態、たとえば、配列番号１２を指す。ＧＤＦ１５ポリペプチドはアミノ末端のメチオニンを含むことができるが含まなくてもよく、それは操作によってまたは細菌の発現過程の結果として導入されてもよい。

【0082】

「ＧＤＦ１５変異体ポリペプチド」という用語は修飾されているＧＤＦ１５ポリペプチド（たとえば、配列番号４、８または１２）を指す。そのような修飾には、天然に存在しないアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸の類似体及びアミノ酸の模倣体による置換を含む１以上の置換、付加または欠失が挙げられるが、これらに限定されない。態様の１つでは、「ＧＤＦ１５変異体ポリペプチド」という用語は、天然に存在するＧＤＦ１５ポリペプチドの所与の位置で普通に見いだされる少なくとも１つの残基が欠失するまたは、天然に存在するＧＤＦ１５ポリペプチドのその位置で普通に見いだされない残基によって置き換えられるＧＤＦ１５ポリペプチドを指す。場合によっては、天然に存在するＧＤＦ１５ポリペプチドの配列の所与の位置で普通に見いだされる単一の残基をその位置で普通に見いだされない１を超える残基によって置き換えることが望ましいであろう；さらに他の場合では、天然に存在するＧＤＦ１５ポリペプチドの配列を維持し、タンパク質の所与の位置で１以上の残基を挿入することが望ましい可能性があり；さらに他の場合では、所与の残基を完全に欠失させることが望ましい可能性があり；これらの構築物のすべてが「ＧＤＦ１５変異体ポリペプチド」という用語によって包含される。

【0083】

種々の実施形態では、ＧＤＦ１５変異体ポリペプチドは、天然に存在するＧＤＦ１５ポリペプチド（たとえば、配列番号４、８または１２）に対して少なくとも約８５パーセント同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＧＤＦ１５変異体ポリペプチドは、天然に存在するＧＤＦ１５ポリペプチド（たとえば、配列番号４、８または１２）に対して少なくとも約９０パーセントまたは約９５、９６、９７、９８または９９パーセント同一であるアミノ酸配列を含む。そのようなＧＤＦ１５変異体ポリペプチドは、天然に存在するＧＤＦ１５ポリペプチドの少なくとも１つの活性、たとえば、血糖、インスリン、トリグリセリドまたはコレステロールのレベルを低下させる能力；体重を低下させる能力；耐糖能、脂質耐性またはインスリン感受性を改善する能力；または尿糖及びタンパク質排泄を低下させる能力を好ましくは持つが、持たなくてもよい。

【0084】

「ＧＤＦ１５領域」という用語はＧＤＦ１５ポリペプチド及びＧＤＦ１５変異体ポリペプチド及び上記で定義されたような配列を包含する。

【0085】

ＧＤＦ１５ポリペプチドまたはＧＤＦ１５変異体ポリペプチドは好ましくは生物学的に活性がある。場合によっては、対象とは異なる種からのまたはそれに由来する、対象における代謝性障害を治療するまたは改善するのに使用されるＧＤＦ１５ポリペプチドまたはＧＤＦ１５変異体ポリペプチド。場合によっては、対象とは同じ種からのまたはそれに由来する、対象における代謝性障害を治療するまたは改善するのに使用されるＧＤＦ１５ポリペプチドまたはＧＤＦ１５変異体ポリペプチド。

【0086】

「ネイティブなＦｃ」という用語は、単量体形態であれ、多量体形態であれ、全抗体の消化から生じる非抗原結合断片の配列を含む分子または配列を指す。ネイティブなＦｃの免疫グロブリンの元々の供給源は好ましくはヒト起源であり、ＩｇＧ１及びＩｇＧ２が好まれるけれども、免疫グロブリンのいずれかであってもよい。ネイティブなＦｃは共有結合（すなわち、ジスルフィド結合）及び非共有結合によって、二量体または多量体の形態に連結され得る単量体のポリペプチドで構成される。ネイティブなＦｃ分子の単量体サブユニット間の分子間ジスルフィド結合の数は、クラス（たとえば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）またはサブクラス（たとえば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＡ１、ＩｇＧＡ２）に応じて１〜４にわたる。ネイティブなＦｃの一例は、ＩｇＧのパパイン消化から生じるジスルフィド結合した二量体である（Ｅｌｌｉｓｏｎら．（１９８２），Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１０：４０７１−９）。「ネイティブなＦｃ」という用語は本明細書で使用されるとき、単量体、二量体及び多量体の形態に対して包括的である。

【0087】

「Ｆｃ変異体」という用語はネイティブなＦｃから修飾される分子または配列を指す。そのような修飾には、天然に存在しないアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸の類似体及びアミノ酸の模倣体による置換を含む１以上のアミノ酸の置換、欠失または付加が挙げられるが、これらに限定されない。従って、「Ｆｃ変異体」という用語は非ヒトのネイティブなＦｃからヒト化される分子または配列を含む。さらに、ネイティブなＦｃは、除去されてもよい部位を含み、これらの部位が本発明の融合分子に必要とされない構造的特徴または生物活性をそれらが提供するためである。従って「Ｆｃ変異体」という用語は、（１）ジスルフィド結合の形成、（２）選択された宿主細胞との不適合性、（３）選択された宿主細胞における発現の際のＮ末端異質性、（４）グリコシル化、（５）補体との相互作用、（６）サルベージ受容体以外のＦｃ受容体への結合、または（７）抗体依存性細胞性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）に影響を与えるまたはそれに関与する１以上のネイティブなＦｃの部位または残基を欠く分子または配列を含む。Ｆｃ変異体は以下でさらに詳細に記載される。種々の実施形態では、Ｆｃ変異体はネイティブなＦｃに対して少なくとも約８５パーセント同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、Ｆｃ変異体はネイティブなＦｃに対して少なくとも約９０パーセントまたは約９５、９６、９７、９８または９９パーセント同一であるアミノ酸配列を含む。

【0088】

「Ｆｃドメイン」という用語はネイティブなＦｃ及びＦｃ変異体の分子及び上記で定義されたような配列を包含する。Ｆｃ変異体及びネイティブなＦｃと同様に、「Ｆｃドメイン」という用語は単量体または多量体の形態における分子を含む。

【0089】

「多量体」という用語は、ＦｃドメインまたはＦｃドメインを含む分子に適用されるとき、共有結合する、非共有結合する、または共有及び非共有相互作用の双方で結合する２以上のポリペプチド鎖を有する分子を指す。ＩｇＧ分子は通常二量体を形成し、ＩｇＭは五量体、ＩｇＤは二量体、及びＩｇＡは単量体、二量体、三量体または四量体を形成する。多量体は、ＦｃのネイティブなＩｇ供給源の配列及び得られる活性を利用することによって、またはそのようなネイティブなＦｃを誘導体化することによって形成されてもよい。

【0090】

「二量体」という用語は、ＦｃドメインまたはＦｃドメインを含む分子に適用されるとき、共有結合する、非共有結合する、または共有及び非共有相互作用の双方で結合する２つのポリペプチド鎖を有する分子を指す。

【0091】

「ヒンジ」または「ヒンジ領域」という用語は本明細書では、抗体の第１と第２の定常ドメイン間のアミノ酸を含む柔軟なポリペプチドを含む。本明細書で呼ばれる「ヒンジ領域」は、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＧにのみ存在し、２つの重鎖を架橋するシステイン残基を包含する長さ６〜６２アミノ酸の配列領域である。

【0092】

「ポリペプチドリンカー」という用語は、通常ペプチド結合を介して２つのポリペプチドを一緒に共有結合する、一般に長さ１〜３０のアミノ酸残基である短いポリペプチドを指す。

【0093】

本明細書で使用されるとき、ＨＳＡポリペプチドという用語は天然に存在する「野生型」のヒト血清アルブミンを包含する。該用語はまた、野生型ＨＳＡタンパク質の種々の生物活性断片及び変異体、融合タンパク質及び修飾された形態も含む。野生型ＨＳＡタンパク質のそのような生物活性断片または変異体、融合タンパク質及び修飾された形態は、野生型ＨＳＡタンパク質に対する実質的な配列同一性のアミノ酸配列の少なくとも一部を有する。ある特定の実施形態では、野生型ＨＳＡタンパク質のそのような生物活性断片または変異体、融合タンパク質及び修飾された形態は、野生型ＨＳＡに対して少なくとも約８５パーセント同一であるアミノ酸配列を有する。他の実施形態では、野生型ＨＳＡタンパク質のそのような生物活性断片または変異体、融合タンパク質及び修飾された形態は、野生型ＨＡＳに対して少なくとも約９０パーセントまたは約９５、９６、９７、９８または９９パーセント同一であるアミノ酸配列を有する。

【0094】

ＩＩ． ＧＤＦ１５ポリペプチドまたはＧＤＦ１５変異体ポリペプチドを含むＦｃ融合体、及びポリヌクレオチド
ＧＤＦ１５ポリペプチドまたはＧＤＦ１５変異体ポリペプチドを含む様々なＦｃ融合タンパク質が本明細書で提供される。一部の実施形態では、融合タンパク質はネイティブなＦｃを含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は操作されているＦｃドメインを含む。

【0095】

一部の実施形態では、ＧＤＦ１５ポリペプチド（またはＧＤＦ１５変異体ポリペプチド）を含有するＦｃ融合タンパク質はＦｃドメインから成るまたはＦｃドメインを含む別のポリペプチド鎖と会合してヘテロ二量体を形成する。一部の実施形態では、２つのそのようなヘテロ二量体が会合してヘテロ四量体を形成する。これらのポリペプチド構築物（すなわち、ＧＤＦ１５ポリペプチド（またはＧＤＦ１５変異体ポリペプチド）を含有するＦｃ融合タンパク質及び１以上のそのようなＧＤＦ１５ポリペプチド（またはＧＤＦ１５変異体ポリペプチド）を含有するＦｃ融合タンパク質を含む多量体）の一部が本明細書の以下で提示される実施例にて記載されるように、実験的に検討された。

【0096】

抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ及びＩｇＤを含むタンパク質の免疫グロブリンのクラスに属する。ヒトの血清における最も豊富な免疫グロブリンのクラスはＩｇＧである（Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｒ，Ｊ．１９８１，Ｂｉｏｃｈｅｍ.２０：２３６１−２３７０；Ｈｕｂｅｒ，Ｒ.１９８４ Ｂｅｈｒｉｎｇ Ｉｎｓｔ Ｍｉｔｔ ７６：１−１４；Ｒｏｕｘ ＫＨ １９９９ Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２０：８５−９９）。ＩｇＧの構造は４本の鎖、２本の軽鎖と２本の重鎖を有し、各軽鎖は２つのドメインを有し、各重鎖は４つのドメインを有する。抗原結合部位はＦａｂドメイン（断片抗原結合）に位置し、それは軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン及び重鎖可変（ＶＨ）ドメインならびに軽鎖定常（ＬＣ）ドメイン及び重鎖定常（ＣＨ１）ドメインを含有する。重鎖のＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインの領域はＦｃ（結晶化可能断片）と呼ばれる。ＩｇＧ分子は、ヒンジ領域でジスルフィド結合（−Ｓ−Ｓ−）によって一緒に保持される２つの重鎖と、２つの軽鎖とを有するヘテロ四量体と見なすことができる。ヒンジのジスルフィド結合の数は免疫グロブリンのサブクラスの間で変化する（Ｐａｐａｄｅａ，Ｃ．１９８９，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｓｃｉ．２７：２７−５８）。ＦｃＲｎ結合部位は抗体のＦｃドメイン内に位置する（Ｍａｒｔｉｎ，ＷＬ．２００１，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，７：８６７−８７７）ので、抗体の延長された血清半減期特性はＦｃ断片にて保持される。Ｆｃドメイン単独は、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む重鎖のホモ二量体だと考えることができる。

【0097】

ある特定の好まれる実施形態では、本明細書で記載される融合タンパク質は野生型ヒトＩｇＧのＦｃドメインに由来するＩｇＧＦｃドメインを含む。「野生型ヒト」ＩｇＧのＦｃによってヒト集団の中で天然に存在するアミノ酸の配列を意味する。当然、Ｆｃ配列が個体間でやや異なってもよいのと同じように、１以上の変化が野生型の配列において作られてもよく、それでも本発明の範囲内である。たとえば、Ｆｃドメインは、本発明に関係しない追加の変化、たとえば、グリコシル化部位における変異または非天然アミノ酸の包含を含有してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＨ３領域を含有するポリペプチドはＩｇＧ分子であり、さらにＣＨ１ドメイン及びＣＨ２ドメインを含有する。例となるヒトＩｇＧの配列はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４の定常領域を含む。ＦｃドメインはまたＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ及びＩｇＭの重鎖の定常領域の範囲内で構成されてもよい。

【0098】

ＧＤＦ１５ポリペプチドまたはＧＤＦ１５変異体ポリペプチドを含有するＦｃ融合タンパク質、及びそのようなＦｃ融合タンパク質を含む多量体の一部には、以下で記載されるものが挙げられる。

【0099】

ＩＩ．Ａ． ＤｈＭｏｎｏＦｃ構築物
本開示における名称、「Ｍｏｎｏ−」または「ＭｏｎｏＦｃドメイン」はホモ二量体の形成を減らすまたは妨げるように操作されているＦｃドメインを指す。一実施形態では、ＭｏｎｏＦｃドメインは、ネイティブなＦｃまたはＦｃ変異体において、チロシンからスレオニンへの変異（Ｙ３４９Ｔ）及び２つのリジンからアスパラギン酸への変異（Ｋ３９２Ｄ及びＫ４０９Ｄ）を導入することによって提供される。

【0100】

ＭｏｎｏＦｃにおいてＣ末端リジン（Ｋ４４７）を任意で欠失させてもよい。これは、たとえば、ペプチドがＣ末端で融合されて融合タンパク質のタンパク質分解を減らす場合に有利であり得る。

【0101】

ＭｏｎｏＦｃドメインとＧＤＦ１５領域を含む融合タンパク質が提供される。通常、ＧＤＦ１５領域のＮ末端は直接またはポリペプチドリンカーを介してＭｏｎｏＦｃドメインのＣ末端に連結される。しかしながら、一部の実施形態では、ＭｏｎｏＦｃドメインのＮ末端が直接またはポリペプチドリンカーを介してＧＤＦ１５領域のＣ末端に連結される。

【0102】

ある特定の実施形態では、２つのそのような融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５領域間での鎖間ジスルフィド結合を介して連結された、融合タンパク質を含む二量体が提供される。一部の実施形態では、二量体はホモ二量体である。他の実施形態では、二量体はヘテロ二量体である。

【0103】

本開示における名称「ＤｈＭｏｎｏ−」または「ＤｈＭｏｎｏＦｃドメイン」は、そのヒンジ領域のすべてまたは一部が取り除かれ、ホモ二量体の形成を減らすまたは妨げるように操作されているＦｃドメインを指す。一実施形態では、そのヒンジ領域のすべてまたは一部が取り除かれているネイティブなＦｃまたはＦｃ変異体にてチロシンからスレオニンへの変異（Ｙ３４９Ｔ）及び２つのリジンからアスパラギン酸への変異（Ｋ３９２Ｄ及びＫ４０９Ｄ）を導入するＤｈＭｏｎｏＦｃドメインが提供される。

【0104】

ＤｈＭｏｎｏＦｃにおいてＣ末端のリジン（Ｋ４４７）は任意で欠失させてもよい。これは、たとえば、ペプチドがＣ末端で融合されて融合タンパク質のタンパク質分解を減らす場合に有利であり得る。

【0105】

ＤｈＭｏｎｏＦｃドメインとＧＤＦ１５領域とを含む融合タンパク質が提供される。通常、ＧＤＦ１５領域のＮ末端は直接またはポリペプチドリンカーを介してＤｈＭｏｎｏＦｃドメインのＣ末端に連結される。しかしながら、一部の実施形態では、ＤｈＭｏｎｏＦｃドメインのＮ末端が直接またはポリペプチドリンカーを介してＧＤＦ１５領域のＣ末端に連結される。

【0106】

ある特定の実施形態では、２つのそのような融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５領域間での鎖間ジスルフィド結合を介して連結された、融合タンパク質を含む二量体が提供される。一部の実施形態では、二量体はホモ二量体である。他の実施形態では、二量体はヘテロ二量体である。

【0107】

ＩＩ．Ａ．１． ＤｈＭｏｎｏＦｃ−ＧＤＦ１５
本開示における名称「ＭｏｎｏＦｃ−ＧＤＦ１５」は、ＧＤＦ１５ポリペプチドであって、そのＮ末端がＭｏｎｏＦｃドメインのＣ末端に直接連結される、ＧＤＦ１５ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。

【0108】

ある特定の実施形態では、２つのそのような融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５領域間での鎖間ジスルフィド結合を介して連結された、融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0109】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、ホモ二量体は、
（ａ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＴＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ （配列番号２２）を含む２つのＭｏｎｏＦｃドメイン（各単量体に１つ）と
（ｂ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各単量体に１つ）とを含む。

【0110】

好まれる実施形態では、融合タンパク質はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＴＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＮＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号４６）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇａｃｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号４５）によってコードされる。

【0111】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号４６の配列を有する２つの単量体を含むホモ二量体が提供される。

【0112】

ＩＩ．Ａ．２． ＤｈＭｏｎｏＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５
本開示における名称「ＤｈＭｏｎｏＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５」は、ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＭｏｎｏＦｃドメインのＣ末端に接続する配列番号１８の配列を含むポリペプチドリンカーを介してＤｈＭｏｎｏＦｃドメインに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。

【0113】

ある特定の実施形態では、２つのそのような融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される、融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0114】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、ホモ二量体は、
（ａ）配列番号２２の配列を含む２つのＤｈＭｏｎｏＦｃドメイン（各単量体に１つ）と
（ｂ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各単量体に１つ）と
（ｃ）それぞれＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＭｏｎｏＦｃドメインのＣ末端に連結する配列：ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１８）を含む２つのポリペプチドリンカー（各単量体に１つ）とを含む。

【0115】

好まれる実施形態では、融合タンパク質は、アミノ酸配列（二重下線はリンカー配列）：

【化5】

を含み、それは核酸配列：
ｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇａｃｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｃｃｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａａｇｃｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｃｔｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａａｇｃｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔｇａ（配列番号２３）によってコードされる。

【0116】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号２４の配列を有する２つの単量体を含むホモ二量体が提供される。

【0117】

ＩＩ．Ａ．３． ＤｈＭｏｎｏＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５（Ｈ６Ｄ）
本開示における名称「ＤｈＭｏｎｏＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５（Ｈ６Ｄ）」は、ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＭｏｎｏＦｃドメインのＣ末端に接続する配列番号１８の配列を含むポリペプチドリンカーを介してＤｈＭｏｎｏＦｃドメインに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。ＧＤＦ１５（Ｈ６Ｄ）変異体は天然に存在するヒトＧＤＦ１５変異体である。

【0118】

ある特定の実施形態では、２つのそのような融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される、融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0119】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、ホモ二量体は、
（ａ）配列番号２２の配列を含む２つのＤｈＭｏｎｏＦｃドメイン（各単量体に１つ）と
（ｂ）配列：
ＡＲＮＧＤＤＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号２５）の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｈ６Ｄ）ポリペプチド（各単量体に１つ）と
（ｃ）それぞれＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＭｏｎｏＦｃドメインのＣ末端に連結する配列番号１８の配列を含む２つのポリペプチドリンカー（各単量体に１つ）とを含む。

【0120】

好まれる実施形態では、融合タンパク質は、アミノ酸配列（二重下線はリンカー配列）：

【化6】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇａｃｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｃｃｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａａｇｃｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｃｔｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａａｇｃｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｇａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔｇａ（配列番号２６）によってコードされる。

【0121】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号２７の配列を有する２つの単量体を含むホモ二量体が提供される。

【0122】

ＩＩ．Ｂ． ＨｅｍｉＦｃ
本開示における名称「Ｈｅｍｉ−」または「ＨｅｍｉＦｃドメイン」は、直接またはポリペプチドリンカーを介して第２のＦｃドメインに連結される第１のＦｃドメインを含むポリペプチド鎖を指す。一実施形態では、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインは同一の配列を有する。別の実施形態では、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインは異なる配列を有する。通常、第１及び第２のＦｃドメインはその各ヒンジ領域間でジスルフィド結合を介して共有結合する。

【0123】

第１のＦｃドメイン、第２のＦｃドメイン、または双方にてＣ末端リジン（Ｋ４４７）を任意で欠失させてもよい。これは、たとえば、ペプチドがＣ末端で融合されて融合タンパク質のタンパク質分解を減らす場合に有利であり得る。

【0124】

ＨｅｍｉＦｃドメインとＧＤＦ１５領域とを含む融合タンパク質が提供される。通常、ＧＤＦ１５領域のＮ末端が、直接またはポリペプチドリンカーを介してＨｅｍｉＦｃドメインのＣ末端に連結される。しかしながら、一部の実施形態では、ＨｅｍｉＦｃドメインのＮ末端が直接またはポリペプチドリンカーを介してＧＤＦ１５領域のＣ末端に連結される。

【0125】

ある特定の実施形態では、２つのそのような融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される、融合タンパク質を含む二量体が提供される。一部の実施形態では、二量体はホモ二量体である。他の実施形態では、二量体はヘテロ二量体である。２つのＧＧＧ−Ｆｃ−（Ｇ_４Ｓ）_４−Ｆｃ−Ｓ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５融合タンパク質のホモ二量体の実施形態の図形描写については図３を参照のこと。

【0126】

ＧＧＧＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_４−Ｆｃ−Ｓ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５
本開示における名称「ＧＧＧＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_４−Ｆｃ−Ｓ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５」は、ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＨｅｍｉＦｃドメインのＣ末端に接続する配列番号３０の配列を含む第１のポリペプチドリンカーを介してＨｅｍｉＦｃドメインに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。ＨｅｍｉＦｃドメインは、第１のＦｃドメインのＮ末端を第２のＦｃドメイン（そのＮ末端に付加された３つのグリシンを有する）のＣ末端に接続する配列番号１８の配列を含むポリペプチドリンカーを介して第２のＦｃドメインに連結される第１のＦｃドメインを含む。

【0127】

ある特定の実施形態では、２つのそのような融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される、融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0128】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、ホモ二量体は、
（ａ）配列（括弧内はヒンジ領域の一部）：
ＧＧＧ（ＥＲＫＳＳＶＥＣＰＰＣＰ）ＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２８）を含む２つの第２のＦｃドメイン（各単量体に１つ）と、
（ｂ）配列（括弧内はヒンジ領域の一部）：
（ＥＲＫＳＳＶＥＣＰＰＣＰ）ＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２９）を含む２つの第１のＦｃドメイン（各単量体に１つ）と、
（ｃ）第１のＦｃドメインのＮ末端を第２のＦｃドメインのＣ末端に連結する配列番号１８の配列を含む２つの第２のポリペプチドリンカー（各単量体に１つ）と、
（ｄ）配列番号１２の配列を含む２つの２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｅ）ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端を第１のＦｃドメインのＣ末端に連結する配列：ＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３０）を含む２つの第１のポリペプチドリンカー（各単量体に１つ）とを含む。

【0129】

好まれる実施形態では、融合タンパク質はアミノ酸配列（括弧内はヒンジ領域の一部；二重下線はリンカー配列）：

【化7】

を含み、それは核酸配列：
ｇｇａｇｇｔｇｇａｇａｇｃｇｃａａａｔｃｔｔｃｔｇｔｃｇａｇｔｇｃｃｃａｃｃｇｔｇｃｃｃａｇｃａｃｃａｃｃｔｇｔｇｇｃａｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃｇｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｃｇａｇｇｔｃｃａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａａｃｃａｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔｔｃａａｃａｇｃａｃｇｔｔｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｔｇｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｇｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａａｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｃｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃａｃｃｔｃｃｃａｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｃａｇｃａａｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｃｇｇｔａｇｃｇｇｔｇｇｃｇｇａｇｇｔｔｃａｇｇｔｇｇｃｇｇｃｇｇａａｇｃｇｇｔｇｇａｇｇａｇｇｔｔｃａｇａｇｃｇｇａａａｔｃｃａｇｃｇｔｔｇａａｔｇｔｃｃｔｃｃｇｔｇｃｃｃｔｇｃｔｃｃａｃｃｃｇｔｃｇｃｇｇｇｇｃｃｔａｇｔｇｔｃｔｔｃｃｔｔｔｔｃｃｃｔｃｃａａａａｃｃａａａｇｇａｔａｃａｃｔｇａｔｇａｔｃａｇｃｃｇｇａｃｃｃｃｃｇａｇｇｔｔａｃｇｔｇｃｇｔｃｇｔｃｇｔｃｇａｔｇｔｃｔｃｃｃａｃｇａｇｇａｔｃｃａｇａｇｇｔｃｃａａｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｇｇｔｃｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃａａａｇａｃａａａｇｃｃａｃｇｇｇａａｇａｇｃａｇｔｔｔａａｃｔｃｔａｃｔｔｔｃｃｇｃｇｔｇｇｔｔｔｃｔｇｔｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇｔｇｃａｃｃａａｇａｔｔｇｇｃｔｃａａｃｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔａａｇｃａａｔａａｇｇｇｇｃｔｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｔｇａｇａａｇａｃｔａｔｃｔｃｃａａｇａｃａａａｇｇｇａｃａｇｃｃａｃｇｃｇａｇｃｃａｃａａｇｔｃｔａｔａｃａｃｔｃｃｃｃｃｃｔｔｃｃｃｇｃｇａａｇａａａｔｇａｃｃａａｇａａｔｃａｇｇｔｔａｇｃｃｔｇａｃａｔｇｃｔｔｇｇｔｔａａｇｇｇｔｔｔｃｔａｃｃｃｃｔｃｔｇａｃａｔａｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇａｃａａｃｃａｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｃｃｃａｃｃｃａｔｇｃｔｇｇａｔａｇｃｇａｃｇｇｔｔｃａｔｔｃｔｔｔｃｔｇｔａｔａｇｔａａｇｃｔｔａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇｔｃｃｃｇｇｔｇｇｃａａｃａａｇｇａａａｔｇｔｃｔｔｔｔｃａｔｇｃｔｃｔｇｔｇａｔｇｃａｃｇａｇｇｃｃｔｔｇｃａｔａａｔｃａｃｔａｔａｃｔｃａｇａａｇａｇｃｔｔｇａｇｃｃｔｃａｇｃｃｃｃｇｇａｔｃｔｇｇａｇｇｔｇｇｃｇｇａｔｃｃｇｇｇｇｇｃｇｇｔｇｇａａｇｃｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｃｇｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａａｇｃｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇｃｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇａｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔｇａ（配列番号３１）によってコードされる。

【0130】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号３２の配列を有する２つの単量体を含むホモ二量体が提供される。

【0131】

ＩＩ．Ｃ． ＤｈＨｅｍｉＦｃ
本開示における名称「ＤｈＨｅｍｉ−」または「ＤｈＨｅｍｉＦｃドメイン」は、直接またはポリペプチドリンカーを介して第２のＤｈＦｃドメインに連結される、そのヒンジ領域のすべてまたは一部が除去されている第１のＦｃドメイン（「ＤｈＦｃ」ドメイン）を含むポリペプチド鎖を指す。特定の実施形態では、ヒンジ領域におけるＮ末端の１２アミノ酸、たとえば、ＥＲＫＳＳＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号：１５）が除去される。一実施形態では、第１のＤｈＦｃドメイン及び第２のＤｈＦｃドメインは同一の配列を有する。別の実施形態では、第１のＤｈＦｃドメイン及び第２のＤｈＦｃドメインは異なる配列を有する。

【0132】

ＤｈＨｅｍｉＦｃドメインとＧＤＦ１５領域とを含む融合タンパク質が提供される。通常、ＧＤＦ１５領域のＮ末端が直接またはポリペプチドリンカーを介してＤｈＨｅｍｉＦｃドメインのＣ末端に連結される。しかしながら、一部の実施形態では、ＤｈＨｅｍｉＦｃドメインのＮ末端が直接またはポリペプチドリンカーを介してＧＤＦ１５領域のＣ末端に連結される。

【0133】

ある特定の実施形態では、２つのそのような融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５領域間での鎖間ジスルフィド結合を介して連結された、融合タンパク質を含む二量体が提供される。一部の実施形態では、二量体はホモ二量体である。他の実施形態では、二量体はヘテロ二量体である。

【0134】

ＧＧＧＤｈＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_５−ＤｈＦｃ−Ｓ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５
本開示における名称「ＧＧＧＤｈＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_５−ＤｈＦｃ−Ｓ（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５」は、ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＨｅｍｉＦｃドメインのＣ末端に接続する配列番号３０の配列を含む第１のポリペプチドリンカーを介してＤｈＨｅｍｉＦｃドメインに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。ＨｅｍｉＦｃドメインは、第１のＤｈＦｃドメインのＮ末端を第２のＤｈＦｃドメイン（Ｎ末端に付加された３つのグリシン残基を有する）のＣ末端に接続する配列番号３４の配列を含むポリペプチドリンカーを介して第２のＤｈＦｃドメインに連結される第１のＤｈＦｃドメインを含む。

【0135】

ある特定の実施形態では、２つのそのような融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５領域間での鎖間ジスルフィド結合を介して連結された、融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0136】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、ホモ二量体は、
（ａ）配列：
ＧＧＧＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号３３）を含む２つの第２のＤｈＦｃドメイン（各単量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号３５）を含む２つの第１のＤｈＦｃドメイン（各単量体に１つ）と、
（ｃ）第１のＤｈＦｃドメインのＮ末端を第２のＤｈＦｃドメインのＣ末端に連結する配列：ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３４）を含む２つの第２のポリペプチドリンカー（各単量体に１つ）と、
（ｄ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｅ）ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端を第１のＤｈＦｃドメインのＣ末端に連結する配列番号３０の配列を含む２つの第１のポリペプチドリンカー（各単量体に１つ）とを含む。

【0137】

好まれる実施形態では、融合タンパク質はアミノ酸配列（二重下線はリンカー配列）：

【化8】

を含み、それは核酸配列：
ｇｇｃｇｇｔｇｇａｇｃｔｃｃｇｃｃｇｇｔｇｇｃｔｇｇａｃｃｃｔｃａｇｔｇｔｔｃｃｔｃｔｔｔｃｃａｃｃｇａａｇｃｃｇａａｇｇａｃａｃｃｃｔｔａｔｇａｔｔａｇｃｃｇｇａｃｃｃｃａｇａｇｇｔｃａｃｔｔｇｃｇｔｃｇｔｃｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃｃｃａｔｇａｇｇａｔｃｃｃｇａａｇｔｇｃａｇｔｔｔａａｃｔｇｇｔａｔｇｔｇｇａｃｇｇａｇｔｇｇａｇｇｔｃｃａｔａａｃｇｃｃａａｇａｃｃａａｇｃｃａａｇｇｇａａｇａａｃａｇｔｔｃａａｔａｇｃａｃｃｔｔｃｃｇｇｇｔｇｇｔｇｔｃｃｇｔｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇｔｇｃａｔｃａａｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａａｇａｇｔａｃａａａｔｇｔａａｇｇｔｇｔｃａａａｃａａｇｇｇｇｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｔａｔｔｇａａａａｇａｃｃａｔｃｔｃａａａｇａｃｔａａｇｇｇａｃａｇｃｃａｃｇｃｇａａｃｃｔｃａａｇｔｇｔａｔａｃｃｃｔｃｃｃｇｃｃｔｔｃａｃｇｃｇａａｇａａａｔｇａｃｔａａｇａａｔｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｔａｃｔｔｇｔｃｔｇｇｔｃａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｃｃｃｇａｇｃｇａｃａｔｔｇｃａｇｔｃｇａａｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｔｃａｇｃｃａｇａｇａａｔａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｔｃｃｔｃｃｃａｔｇｃｔｔｇａｔａｇｃｇａｔｇｇａａｇｃｔｔｔｔｔｃｃｔｔｔａｃａｇｃａａｇｃｔｔａｃｔｇｔｇｇａｔａａｇｔｃｔｃｇｃｔｇｇｃａａｃａｇｇｇａａａｔｇｔｇｔｔｃａｇｃｔｇｔｔｃａｇｔｇａｔｇｃａｔｇａａｇｃａｃｔｃｃａｃａａｔｃａｔｔａｃａｃｃｃａｇａａｇｔｃａｃｔｃａｇｃｃｔｃｔｃａｃｃｃｇｇａｇｇａｇｇａｇｇｃｇｇｔｔｃｔｇｇｔｇｇａｇｇａｇｇｇｔｃｔｇｇａｇｇｔｇｇａｇｇｇａｇｃｇｇｃｇｇａｇｇｃｇｇｇｔｃｔｇｇｃｇｇｔｇｇｔｇｇｇｔｃｔｇａｇａｇｇａａｇｔｃａｔｃａｇｔｇｇａａｔｇｃｃｃａｃｃａｔｇｃｃｃｔｇｃｔｃｃｔｃｃｃｇｔｇｇｃｃｇｇｔｃｃｇａｇｃｇｔｇｔｔｔｃｔｃｔｔｃｃｃａｃｃｔａａｇｃｃｃａａｇｇａｃａｃｔｃｔｇａｔｇａｔｃｔｃａｃｇｇａｃｔｃｃｇｇａａｇｔｇａｃｔｔｇｔｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃｔｃａｔｇａｇｇａｃｃｃｔｇａａｇｔｇｃａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｃａａｔｇｃｔａａｇａｃｃａａｇｃｃｔａｇａｇａｇｇａａｃａｇｔｔｃａａｔｔｃｃａｃｃｔｔｔｃｇｃｇｔｇｇｔｇａｇｃｇｔｃｃｔｇａｃｃｇｔｃｇｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｔａａｃｇｇａａａｇｇａａｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｇｔｃｃａａｃａａａｇｇｃｃｔｔｃｃａｇｃｔｃｃｃａｔｔｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｔａａａａｃｔａａｇｇｇｔｃａａｃｃａａｇｇｇａａｃｃｃｃａａｇｔｃｔａｃａｃｃｃｔｃｃｃｔｃｃｇｔｃｔａｇａｇａａｇａｇａｔｇａｃｃａａａａａｃｃａｇｇｔｇｔｃｃｃｔｇａｃｃｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇｇａｔｔｔｔａｃｃｃｃｔｃａｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａａａｇｃａａｃｇｇａｃａｇｃｃｃｇａａａａｃａａｃｔａｔａａｇａｃｔａｃｃｃｃｔｃｃｔａｔｇｃｔｇｇａｃｔｃａｇａｃｇｇａｔｃｔｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃａａｇｃｔｃａｃｔｇｔｇｇａｃａａａｔｃｃａｇａｔｇｇｃａａｃａａｇｇｇａａｔｇｔｇｔｔｃｔｃａｔｇｃａｇｃｇｔｇａｔｇｃａｃｇａｇｇｃｔｃｔｔｃａｃａａｃｃａｃｔａｔａｃｃｃａｇａａｇａｇｃｃｔｇｔｃｔｃｔｔｔｃａｃｃｔｇｇｔｔｃｃｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇｇａｇｃｇｇａｇｇｇｇｇｔｇｇａｔｃａｇｇｔｇｇｔｇｇａｇｇｇｔｃｃｇｇａｇｇｃｇｇａｇｇａｔｃｃｇｃａｃｇｇａａｔｇｇｃｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃａｃｔｇｇｇａｃｃｃｇｇａａｇａｔｇｔｔｇｔｃｇｃｃｔｃｃａｃａｃｃｇｔｇａｇｇｇｃｃｔｃｔｃｔｇｇａｇｇａｃｃｔｔｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｃｔｇｇｇｔｃｃｔｇｔｃａｃｃｔｃｇｇｇａｇｇｔｃｃａａｇｔｃａｃｃａｔｇｔｇｔａｔｃｇｇａｇｃｃｔｇｃｃｃｃａｇｃｃａａｔｔｃａｇａｇｃａｇｃａａａｔａｔｇｃａｃｇｃａｃａｇａｔｔａａｇａｃｃａｇｃｃｔｇｃａｔｃｇｇｃｔｔａａａｃｃｔｇａｔａｃｔｇｔｇｃｃｇｇｃｔｃｃｔｔｇｔｔｇｃｇｔｇｃｃａｇｃａｔｃｔｔａｃａａｃｃｃｇａｔｇｇｔｇｃｔｇａｔｃｃａｇａａａａｃｃｇａｔａｃｃｇｇｔｇｔｃｔｃｃｃｔｃｃａｇａｃｔｔａｃｇａｃｇａｃｃｔｃｃｔｔｇｃａａａｇｇａｃｔｇｃｃａｔｔｇｃａｔｃ（配列番号３６）によってコードされる。

【0138】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号３７の配列を有する２つの単量体を含むホモ二量体が提供される。

【0139】

ＩＩ．Ｄ． Ｋｎｏｂ／Ｈｏｌｅ
本開示における名称「ｋｎｏｂ−」または「ｋｎｏｂＦｃドメイン」は、「ｋｎｏｂ」変異を含むＦｃドメインを指す。本開示における名称「ｈｏｌｅ−」または「ｈｏｌｅＦｃドメイン」は「ｈｏｌｅ」変異を含むネイティブなＦｃまたはＦｃ変異体を指す。

【0140】

「ｋｎｏｂ」は小さなアミノ酸側鎖を大きなもので置き換えることによって創られ得るし、「ｈｏｌｅ」は大きなアミノ酸側鎖を小さなもので置き換えることによって創られ得る。たとえば、Ｒｉｄｇｗａｙ，ＪＢＢ．１９９６，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．９：６１７−６２１；Ｍｅｒｃｈａｎｔ，ＡＭ，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．１６：６７７−６８１を参照のこと。

【0141】

一実施形態では、Ｆｃドメインの配列においてスレオニンからトリプトファンへの変異（Ｔ３６６Ｗ）を導入することによって「ｋｎｏｂＦｃ」ドメインが提供される。一実施形態では、Ｆｃドメインの配列においてスレオニンからセリンへの変異（Ｔ３６６Ｓ）、ロイシンからアラニンへの変異（Ｌ３６８Ａ）及びチロシンからバリンへの変異（Ｙ４０７Ｖ）を導入することによって「ｈｏｌｅＦｃ」ドメインが提供される。

【0142】

ｋｎｏｂＦｃドメイン、ｈｏｌｅＦｃドメイン、または双方にてＣ末端リジン（Ｋ４４７）を任意で欠失させてもよい。これは、たとえば、ペプチドがＣ末端で融合されて融合タンパク質のタンパク質分解を減らす場合に有利であり得る。

【0143】

一実施形態では、そのヒンジ領域のすべてまたは一部が除去されているＦｃドメインの配列にてスレオニンからトリプトファンへの変異（Ｔ３６６Ｗ）を導入することによって「ＤｈｋｎｏｂＦｃ」ドメインが提供される。一実施形態では、そのヒンジ領域のすべてまたは一部が除去されているＦｃドメインの配列にてスレオニンからセリンへの変異（Ｔ３６６Ｓ）、ロイシンからアラニンへの変異（Ｌ３６８Ａ）及びチロシンからバリンへの変異（Ｙ４０７Ｖ）を導入することによって「ＤｈｈｏｌｅＦｃ」ドメインが提供される。

【0144】

ＤｈｋｎｏｂＦｃ、ＤｈｈｏｌｅＦｃ、または双方においてＣ末端リジン（Ｋ４４７）を任意で欠失させてもよい。これは、たとえば、ペプチドがＣ末端で融合されて融合タンパク質のタンパク質分解を減らす場合に有利であり得る。

【0145】

一部の実施形態では、（ｉ）直接またはポリペプチドリンカーを介してｈｏｌｅＦｃドメインに連結されるＧＤＦ１５領域を含む第１のポリペプチド鎖と（ｉｉ）ｋｎｏｂＦｃドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体が提供される。他の実施形態では、（ｉ）直接またはポリペプチドリンカーを介してｋｎｏｂＦｃドメインに連結されるＧＤＦ１５領域を含む第１のポリペプチド鎖と（ｉｉ）ｈｏｌｅＦｃドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体が提供される。

【0146】

一部の実施形態では、（ｉ）直接またはポリペプチドリンカーを介してＤｈｈｏｌｅＦｃドメインに連結されるＧＤＦ１５領域を含む第１のポリペプチド鎖と（ｉｉ）ＤｈｋｎｏｂＦｃドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体が提供される。他の実施形態では、（ｉ）直接またはポリペプチドリンカーを介してＤｈｋｎｏｂＦｃドメインに連結されるＧＤＦ１５領域を含む第１のポリペプチド鎖と（ｉｉ）ＤｈｈｏｌｅＦｃドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体が提供される。

【0147】

一部の実施形態では、ヘテロ二量体がその各第１のポリペプチド鎖のＧＤＦ１５領域間での鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのそのようなヘテロ二量体を含む四量体が提供される。各ヘテロ二量体が、（ｉ）ポリペプチドリンカーを介してＤｈｋｎｏｂＦｃドメインに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈｈｏｌｅＦｃドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含む、２つのヘテロ二量体を含むヘテロ四量体の実施形態の図形描写については図１を参照のこと。

【0148】

ＤｈｋｎｏｂＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈｈｏｌｅＦｃ
本開示における名称「ＤｈｋｎｏｂＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈｈｏｌｅＦｃ」は、（ｉ）ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈｋｎｏｂＦｃドメインのＣ末端に接続する配列番号1８の配列を含むリンカーを介してＤｈｋｎｏｂＦｃドメインに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈｈｏｌｅＦｃドメインを含むポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0149】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈｋｎｏｂＦｃ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＤｈｈｏｌｅＦｃヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0150】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１６）を含む２つのＤｈｋｎｏｂＦｃドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２８１）を含む２つのＤｈｈｏｌｅＦｃドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｄ）それぞれペプチド結合を介してＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈｋｎｏｂＦｃドメインのＣ末端に連結する配列番号１８の配列を含む２つのポリペプチドリンカー（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0151】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（二重下線はリンカー配列）：

【化9】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｔｇａｇｃｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇｔｇｇｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｃａｇｃａａｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｃｃｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａａｇｃｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｃｔｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａａｇｃｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔｇａ（配列番号１９）によってコードされる。

【0152】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１７）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｔｇａｇｃｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｇｃｔｇｃｇｃｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｇｔｃａｇｃａａｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａｔｇａ（配列番号２１）によってコードされる。

【0153】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号２０の配列を有する２つの単量体と配列番号１７の配列を有する２つの単量体とを含む四量体が提供される。

【0154】

ＩＩ．Ｅ． 電荷対（ｄｅｌＨｉｎｇｅ）
本開示における名称「ＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン」は、「正の」電荷対変異を含むＦｃドメインを指す。本開示における名称「ＣｐｍＦｃ（−）ドメイン」は、「負の」電荷対変異を含むＦｃドメインを指す。「正の」及び「負の」という用語の使用は参照し易いようにするため（すなわち、Ｆｃドメインの電荷対の性質を記載するため）のものであって、配列または構築物全体が必然的に正または負の電荷を有することを示すのではないことに留意のこと。

【0155】

一実施形態では、Ｆｃドメインの配列にてグルタミン酸からリジンへの変異（Ｅ３５６Ｋ）及びアスパラギン酸からリジンへの変異（Ｄ３９９Ｋ）を導入することによって「正の」電子対変異が提供される。一実施形態では、Ｆｃドメインの配列にて２つのリジンからアスパラギン酸への変異（Ｋ３９２Ｄ、Ｋ４０９Ｄ）を導入することによって「負の」電子対変異が提供される。

【0156】

一緒にインキュベートすると、アスパラギン酸残基は静電気力を介してリジン残基と会合し、ＣｐｍＦｃ（＋）ドメインとＣｐｍＦｃ（−）ドメインとの間でのヘテロ二量体の形成を促進し、且つＣｐｍＦｃ（＋）配列間またはＣｐｍＦｃ（−）配列間のホモ二量体の形成を減らすまたは妨げる。

【0157】

ＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン、ＣｐｍＦｃ（−）ドメイン、またはその双方においてＣ末端リジン（Ｋ４４７）を任意で欠失させてもよい。これは、たとえば、ペプチドがＣ末端で融合されて融合タンパク質のタンパク質分解を減らす場合に有利であり得る。

【0158】

一実施形態では、「ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）」ドメインは、そのヒンジ領域のすべてまたは一部が除去されているＦｃドメインの配列にてグルタミン酸からリジンへの変異（Ｅ３５６Ｋ）及びアスパラギン酸からリジンへの変異（Ｄ３９９Ｋ）を導入することによって提供される。一実施形態では、「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）」ドメインは、そのヒンジ領域のすべてまたは一部が除去されているＦｃドメインの配列にて２つのリジンからアスパラギン酸への変異（Ｋ３９２Ｄ、Ｋ４０９Ｄ）を導入することによって提供される。

【0159】

一緒にインキュベートすると、アスパラギン酸残基は静電気力を介してリジン残基と会合し、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインとＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインとの間でのヘテロ二量体の形成を促進し、且つＤｈＣｐｍＦｃ（＋）配列間またはＤｈＣｐｍＦｃ（−）配列間のホモ二量体の形成を減らすまたは妨げる。

【0160】

ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）、ＤｈＣｐｍＦｃ（−）またはその双方においてＣ末端リジン（Ｋ４４７）を任意で欠失させてもよい。これは、たとえば、ペプチドがＣ末端で融合されて融合タンパク質のタンパク質分解を減らす場合に有利であり得る。

【0161】

一部の実施形態では、（ｉ）ＣｐｍＦｃ（＋）ドメインに連結されるＧＤＦ１５領域を含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＣｐｍＦｃ（−）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体が提供される。一部の実施形態では、直接またはポリペプチドリンカーを介してＧＤＦ１５領域のＮ末端はＣｐｍＦｃ（＋）ドメインのＣ末端に連結される。他の実施形態では、直接またはポリペプチドリンカーを介してＣｐｍＦｃ（＋）ドメインのＮ末端がＧＤＦ１５領域のＣ末端に連結される。

【0162】

他の実施形態では、（ｉ）ＣｐｍＦｃ（−）ドメインに連結されるＧＤＦ１５領域を含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体が提供される。一部の実施形態では、直接またはポリペプチドリンカーを介してＧＤＦ１５領域のＮ末端はＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に連結される。他の実施形態では、直接またはポリペプチドリンカーを介してＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＮ末端がＧＤＦ１５領域のＣ末端に連結される。

【0163】

一部の実施形態では、（ｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインに連結されるＧＤＦ１５領域を含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体が提供される。一部の実施形態では、直接またはポリペプチドリンカーを介してＧＤＦ１５領域のＮ末端はＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインのＣ末端に連結される。他の実施形態では、直接またはポリペプチドリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインのＮ末端がＧＤＦ１５領域のＣ末端に連結される。

【0164】

他の実施形態では、（ｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインに連結されるＧＤＦ１５領域を含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体が提供される。一部の実施形態では、直接またはポリペプチドリンカーを介してＧＤＦ１５領域のＮ末端はＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に連結される。他の実施形態では、直接またはポリペプチドリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＮ末端がＧＤＦ１５領域のＣ末端に連結される。

【0165】

一部の実施形態では、ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのそのようなヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。各ヘテロ二量体が、（ｉ）ポリペプチドリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含む、２つのヘテロ二量体を含む四量体の実施形態の図形描写については図４を参照のこと。

【0166】

ＩＩ．Ｅ.１． ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（１Ｋ）−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（１Ｋ）−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）」は、（ｉ）ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインのＣ末端に接続する配列番号４０の配列を含むリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0167】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）−（１Ｋ）−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0168】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号３８）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各へテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２８２）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメイン（各へテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各へテロ二量体に１つ）と、
（ｄ）それぞれペプチド結合を介してＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインのＣ末端に連結する配列：ＧＳＧＳＡＴＧＧＳＧＳＶＡＳＳＧＳＧＳＡＴＨＬ （配列番号：４０）を含む２つのポリペプチドリンカー（各へテロ二量体に１つ）とを含む。

【0169】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（二重下線はリンカー配列）：

【化10】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃｃｃｃａｇａｇｃｔｇｃｔｔｇｇｔｇｇａｃｃａｔｃｃｇｔｇｔｔｃｃｔｇｔｔｔｃｃｔｃｃａａａｇｃｃｇａａｇｇａｃａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｃｔｃａａｇａａｃｔｃｃｇｇａａｇｔｇａｃｔｔｇｃｇｔｃｇｔｃｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃａｃａｔｇａｇｇａｔｃｃａｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｔｔｇｇｔａｔｇｔｇｇａｃｇｇａｇｔｇｇａａｇｔｇｃａｔａａｃｇｃｃａａｇａｃｃａａａｃｃｃｃｇｃｇａａｇａａｃａｇｔａｃａａｔａｇｃａｃｃｔａｃｃｇｃｇｔｇｇｔｇａｇｃｇｔｃｃｔｔａｃｔｇｔｇｃｔｃｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｔａａｔｇｇｇａａｇｇａａｔａｃａａｇｔｇｔａａｇｇｔｇｔｃｃａａｃａａｇｇｃｃｃｔｃｃｃｃｇｃｔｃｃｃａｔｃｇａａａａｇａｃｃａｔｃｔｃａａａｇｇｃａａａｇｇｇｇｃａａｃｃａａｇｇｇａａｃｃｔｃａａｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｔｃｃｇａｇｃａｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｔｔｇｔｃｔｃｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｔａｔｔｇｃｔｇｔｇｇａａｔｇｇｇａｇｔｃａａａｔｇｇｃｃａｇｃｃｃｇａｇａａｔａａｃｔａｃａａａａｃｔａｃｃｃｃａｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａａｔｃｔｇａｔｇｇｇｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｔｔａｃｔｃｃａａｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃｃｇｃｔｇｇｃａａｃａａｇｇｃａａｔｇｔｃｔｔｔａｇｃｔｇｃｔｃａｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｃｃａｔａａｔｃａｃｔａｃａｃｔｃａｇａａｇｔｃａｃｔｇｔｃｃｃｔｇｔｃａｃｃｔｇｇｃｇｇａｔｃｃｇｇｔｔｃｔｇｃｔａｃｔｇｇｔｇｇｔｔｃｃｇｇｃｔｃｃｇｔｃｇｃａａｇｃｔｃｔｇｇｔｔｃａｇｇｃａｇｔｇｃｇａｃｔｃａｔｃｔｇｇｃａｃｇｇａａｃｇｇｇｇａｃｃａｔｔｇｔｃｃｃｃｔｇｇｇａｃｃｔｇｇｔｃｇｇｔｇｃｔｇｃｃｇｇｃｔｔｃａｃａｃｃｇｔｃａｇａｇｃｃｔｃｔｃｔｇｇａｇｇａｃｃｔｔｇｇａｔｇｇｇｃｔｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇａｇｃｃｃｔｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｃａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｇｇｃｃｔｇｃｃｃｔａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｃｇｃａｇｃｃａａｃａｔｇｃａｃｇｃｔｃａｇａｔｃａａａａｃｃｔｃｔｃｔｔｃａｃａｇａｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｃｇｔｇｃｃａｇｃａｃｃｔｔｇｃｔｇｔｇｔｇｃｃｇｇｃｃｔｃｔｔａｔａａｃｃｃｃａｔｇｇｔｃｃｔｃａｔｔｃａｇａａａａｃｃｇａｃａｃｃｇｇａｇｔｇｔｃａｃｔｔｃａｇａｃｔｔａｃｇａｔｇａｃｃｔｃｃｔｇｇｃｃａａｇｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号４１）によってコードされる。

【0170】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号：３９）含み、それは核酸配列：
ｇｃｇｃｃｇｇａａｃｔｇｃｔｇｇｇｃｇｇｃｃｃｇａｇｃｇｔｇｔｔｔｃｔｇｔｔｔｃｃｇｃｃｇａａａｃｃｇａａａｇａｔａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｔａｇｃｃｇｃａｃｃｃｃｇｇａａｇｔｇａｃｃｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｇｔｇａｇｃｃａｔｇａａｇａｔｃｃｇｇａａｇｔｇａａａｔｔｔａａｃｔｇｇｔａｔｇｔｇｇａｔｇｇｃｇｔｇｇａａｇｔｇｃａｔａａｃｇｃｇａａａａｃｃａａａｃｃｇｃｇｃｇａａｇａａｃａｇｔａｔａａｃａｇｃａｃｃｔａｔｃｇｃｇｔｇｇｔｇａｇｃｇｔｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｔｃａｇｇａｔｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａａｇａａｔａｔａａａｔｇｃａａａｇｔｇａｇｃａａｃａａａｇｃｇｃｔｇｃｃｇｇｃｇｃｃｇａｔｔｇａａａａａａｃｃａｔｔａｇｃａａａｇｃｇａａａｇｇｃｃａｇｃｃｇｃｇｃｇａａｃｃｇｃａｇｇｔｇｔａｔａｃｃｃｔｇｃｃｇｃｃｇａｇｃｃｇｃｇａａｇａａａｔｇａｃｃａａａａａｃｃａｇｇｔｇａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｇａａａｇｇｃｔｔｔｔａｔｃｃｇａｇｃｇａｔａｔｔｇｃｇｇｔｇｇａａｔｇｇｇａａａｇｃａａｃｇｇｃｃａｇｃｃｇｇａａａａｃａａｃｔａｔｇａｔａｃｃａｃｃｃｃｇｃｃｇｇｔｇｃｔｇｇａｔａｇｃｇａｔｇｇｃａｇｃｔｔｔｔｔｔｃｔｇｔａｔａｇｃｇａｔｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｔａａａａｇｃｃｇｃｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｃａａｃｇｔｇｔｔｔａｇｃｔｇｃａｇｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａａｇｃｇｃｔｇｃａｔａａｃｃａｔｔａｔａｃｃｃａｇａａａａｇｃｃｔｇａｇｃｃｔｇａｇｃｃｃｇｇｇｃａａａ（配列番号４３）によってコードされる。

【0171】

上記で考察したように、配列番号４２の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号３９の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0172】

ＩＩ．Ｅ．２． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）」は、 （ｉ）そのＮ末端が直接ＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0173】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0174】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）アミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２８３）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）アミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号：４８）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0175】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＮＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号５０）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号４９）によってコードされる。

【0176】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号４７）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａｇｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃａａｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａｔｇａ（配列番号５１）によってコードされる。

【0177】

上記で考察したように、配列番号５０の配列を有する２つのポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を有する２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0178】

ＩＩ．Ｅ．３． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に直接連結される、アスパラギンからアスパラギン酸への変異（Ｎ３Ｄ）を有するＧＤＦ１５の天然に存在する変異体（「ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）」）を含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。Ｎ３Ｄは脱アミド化が誘導する不均質性を低減し得る。

【0179】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0180】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８３の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号４８の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列：
ＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号５２）を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0181】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号５４）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号５３）によってコードされる。

【0182】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号５１の核酸配列によってコードされる、配列番号４７のアミノ酸配列を含む。

【0183】

上記で考察したように、配列番号５４の配列を有する２つのポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を有する２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0184】

ＩＩ．Ｅ．４． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に直接連結される、最初の３つのアミノ酸が欠失するＧＤＦ１５の変異体（「ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）」）を含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。Ｎｄｅｌ３変異体はＮ３の脱アミド化とその後のＤ３の異性体化が誘導する不均質性を低減し得る。

【0185】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0186】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８３の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号４８の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列：
ＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号５５）を有する２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0187】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号５７）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号５６）によってコードされる。

【0188】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号５１の核酸配列によってコードされる、配列番号４７のアミノ酸配列を含む。

【0189】

上記で考察したように、配列番号５７の配列を有する２つのポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を有する２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0190】

ＩＩ．Ｅ．５． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）」は、（ｉ）ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に接続する配列番号５８の配列を含むリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインに連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0191】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0192】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８３の配列を有する２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号４８の配列を有する２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を有する２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｄ）それぞれペプチド結合を介してＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に連結する、配列：ＧＧＧＧ（配列番号５８）を含む２つのポリペプチドリンカー（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0193】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチドはアミノ酸配列（二重下線はリンカー配列）：

【化11】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号５９）によってコードされる。

【0194】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号５１の核酸配列によってコードされる、配列番号４７のアミノ酸配列を含む。

【0195】

上記で考察したように、配列番号６０の配列を有する２つのポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を有する２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0196】

ＩＩ．Ｅ．６． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−Ｇ_４Ｓ−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−Ｇ_４Ｓ−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）」は、（ｉ）ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に接続する配列番号６１の配列を含むポリペプチドリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0197】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィドを介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）−Ｇ_４Ｓ−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0198】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８３の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号４８の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｄ）ペプチド結合を介してそれぞれＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に連結する、配列ＧＧＧＧＳ（配列番号６１）を含む２つのポリペプチドリンカー（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0199】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（二重下線はリンカー）：

【化12】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｃｃｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔｇａ（配列番号６２）によってコードされる。

【0200】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号５１の核酸配列によってコードされる、配列番号４７のアミノ酸配列を含む。

【0201】

上記で考察したように、配列番号６３の配列を有する２つのポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を有する２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0202】

ＩＩ．Ｅ．７． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）」は、（ｉ）ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に接続する配列番号６４の配列を含むポリペプチドリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0203】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0204】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８３の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号４８の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｄ）ペプチド結合を介してそれぞれＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に連結する、配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号６４）を含む２つのポリペプチドリンカー（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0205】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（二重下線はリンカー）：

【化13】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｃｃｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａａｇｃｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号６５）によってコードされる。

【0206】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号５１の核酸配列によってコードされる、配列番号４７のアミノ酸配列を含む。

【0207】

上記で考察したように、配列番号６６の配列を有する２つのポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を有する２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0208】

ＩＩ．Ｅ．８． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）」は、（ｉ）ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に接続する配列番号６４の配列を含むリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインに連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0209】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0210】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８３の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号４８の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｄ）ペプチド結合を介して、それぞれＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に連結する配列番号６４を含む２つのポリペプチドリンカー（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0211】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖は、アミノ酸配列（二重下線はリンカー配列）：

【化14】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｃｃｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａａｇｃｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号６７）によってコードされる。

【0212】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号５１の核酸配列によってコードされる、配列番号４７のアミノ酸配列を含む。

【0213】

上記で考察したように、配列番号６８の配列を有する２つのポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を有する２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0214】

ＩＩ．Ｅ．９． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−Ｇ_４Ｐ−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−Ｇ_４Ｐ−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）」は、（ｉ）ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に接続する配列番号６９の配列を含むリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖を含むヘテロ二量体を指す。

【0215】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）−Ｇ_４Ｐ−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0216】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８３の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号４８の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｄ）ペプチド結合を介して、それぞれＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に連結する配列ＧＧＧＧＰ（配列番号６９）を含む２つのポリペプチドリンカー（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0217】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（二重下線はリンカー配列）：

【化15】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｃｃｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号７０）によってコードされる。

【0218】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号５１の核酸配列によってコードされる、配列番号４７のアミノ酸配列を含む。

【0219】

上記で考察したように、配列番号７１の配列を有する２つのポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を有する２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0220】

ＩＩ．Ｅ．１０． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｐ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｐ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）」は、（ｉ）ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に接続する配列番号７２の配列を含むリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のｖを含むヘテロ二量体を指す。

【0221】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｐ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0222】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８３の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号４８の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｄ）ペプチド結合を介して、それぞれＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に連結する配列ＧＧＧＧＰＧＧＧＧＰ（配列番号７２）を含む２つのポリペプチドリンカー（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0223】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（二重下線はリンカー配列）：

【化16】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｃｔｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａｃｃａｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔｇａ（配列番号７３）によってコードされる。

【0224】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号５１の核酸配列によってコードされる、配列番号４７のアミノ酸配列を含む。

【0225】

上記で考察したように、配列番号７４の配列を有する２つのポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を有する２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0226】

ＩＩ．Ｅ．１１． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−Ｇ_４Ｑ−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−Ｇ_４Ｑ−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）」は、ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に接続する配列番号７５の配列を含むリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖を含むヘテロ二量体を指す。

【0227】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）−Ｇ_４Ｑ−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0228】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８３の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）鎖（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号４８の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）鎖（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｄ）ペプチド結合を介して、それぞれＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に連結する配列ＧＧＧＧＱ（配列番号７５）を含む２つのポリペプチドリンカー（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0229】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（二重下線はリンカー配列）：

【化17】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｔｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｃａｇｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔｇａ（配列番号７６）によってコードされる。

【0230】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号５１の核酸配列によってコードされる、配列番号４７のアミノ酸配列を含む。

【0231】

上記で考察したように、配列番号７７の配列を有する２つのポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を有する２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0232】

ＩＩ．Ｅ．１２． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｑ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｑ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）」は、（ｉ）ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に接続する配列番号７８の配列を含むリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖を含むヘテロ二量体を指す。

【0233】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｑ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0234】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８３の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号４８の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｄ）ペプチド結合を介して、それぞれＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に連結する配列ＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱ（配列番号７８）を含む２つのポリペプチドリンカー（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0235】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（二重下線はリンカー配列）：

【化18】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｃａｇｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａｃａｇｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔｇａ（配列番号７９）によってコードされる。

【0236】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号５１の核酸配列によってコードされる、配列番号４７のアミノ酸配列を含む。

【0237】

上記で考察したように、配列番号８０の配列を有する２つのポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を有する２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0238】

ＩＩ．Ｅ．１３． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｑ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｑ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）」は、（ｉ）ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に接続する配列番号７８の配列を含むリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインに連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖を含むヘテロ二量体を指す。

【0239】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｑ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0240】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８３の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号４８の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｄ）ペプチド結合を介して、それぞれＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に連結する配列番号７８を含む２つのポリペプチドリンカー（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0241】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（二重下線はリンカー配列）：

【化19】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｃａｇｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａｃａｇｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号８１）によってコードされる。

【0242】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号５１の核酸配列によってコードされる、配列番号４７のアミノ酸配列を含む。

【0243】

上記で考察したように、配列番号８２の配列を有する２つのポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を有する２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0244】

ＩＩ．Ｅ．１４． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｑ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｑ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）」は、（ｉ）ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に接続する配列番号７８の配列を含むリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインに連結されるＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖を含むヘテロ二量体を指す。

【0245】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）−（Ｇ_４Ｑ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0246】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８３の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号４８の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５５の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｄ）ペプチド結合を介して、それぞれＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に連結する配列番号７８を含む２つのポリペプチドリンカー（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0247】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（二重下線はリンカー配列）：

【化20】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｃａｇｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａｃａｇｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号８３）によってコードされる。

【0248】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号５１の核酸配列によってコードされる、配列番号４７のアミノ酸配列を含む。

【0249】

上記で考察したように、配列番号８４の配列を有する２つのポリペプチド鎖と配列番号４７の配列を有する２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0250】

ＩＩ．Ｆ． 電荷対（ｄｅｌＨｉｎｇｅ）システインクランプ
たとえば、ＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン、ＣｐｍＦｃ（−）ドメイン、ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインまたはＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのようなＦｃドメインに「システインクランプ」変異を導入してもよい。「システインクランプ」変異は通常、変異を介して特定の位置でＦｃドメインのＣＨ３ドメインにシステインを導入することが関与するので、変異を介して特定の位置でＣＨ３ドメインに導入されたシステインを有する別のＦｃドメインと共にインキュベートした場合、２つのＦｃドメイン間（たとえば、「システインクランプ」変異を有するＣｐｍＦｃ（＋）ドメインと「システインクランプ」変異を有するＣｐｍＦｃ（−）ドメインとの間または「システインクランプ」変異を有するＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインと「システインクランプ」変異を有するＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインとの間）でジスルフィド結合（システインクランプ）が形成され得る。Ｆｃドメインは１以上のそのようなシステインクランプ変異を含有してもよい。

【0251】

一実施形態では、システインクランプは、セリンからシステインへの変異（Ｓ３５４Ｃ）を第１のＦｃドメインに導入し、チロシンからシステインへの変異（Ｙ３４９Ｃ）を第２のＦｃドメインに導入することによって提供される。

【0252】

本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｓ３５４Ｃ）」ドメインは、セリンからシステインへの変異（Ｓ３５４Ｃ）を含むＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインを指す。本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）」ドメインは、セリンからシステインへの変異（Ｓ３５４Ｃ）を含むＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを指す。本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）」ドメインは、セリンからシステインへの変異（Ｙ３４９Ｃ）を含むＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインを指す。本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｙ３４９Ｃ）」ドメインは、セリンからシステインへの変異（Ｙ３４９Ｃ）を含むＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを指す。

【0253】

本開示における名称「ＣｐｍＦｃ（−）（Ｓ３５４Ｃ）」ドメインはセリンからシステインへの変異（Ｓ３５４Ｃ）を含むＣｐｍＦｃ（−）ドメインを指す。本開示における名称「ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）」ドメインはセリンからシステインへの変異（Ｓ３５４Ｃ）を含むＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを指す。本開示における名称「ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）」ドメインは、セリンからシステインへの変異（Ｙ３４９Ｃ）を含むＣｐｍＦｃ（−）ドメインを指す。本開示における名称「ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｙ３４９Ｃ）」ドメインは、セリンからシステインへの変異（Ｙ３４９Ｃ）を含むＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを指す。

【0254】

別の実施形態では、システインクランプは、第１のドメインとＦｃドメインの双方にロイシンからシステインへの変異（Ｌ３５１Ｃ）を導入することによって提供される。

【0255】

本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）」ドメインはセリンからシステインへの変異（Ｌ３５１Ｃ）を含むＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインを指す。本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３５１Ｃ）」ドメインはセリンからシステインへの変異（Ｌ３５１Ｃ）を含むＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを指す。

【0256】

本開示における名称「ＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）」ドメインはセリンからシステインへの変異（Ｌ３５１Ｃ）を含むＣｐｍＦｃ（−）ドメインを指す。本開示における名称「ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３５１Ｃ）」ドメインはセリンからシステインへの変異（Ｌ３５１Ｃ）を含むＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを指す。

【0257】

ＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン、ＣｐｍＦｃ（−）ドメインまたはその双方においてＣ末端リジン（Ｋ４４７）を任意で欠失させてもよい。これは、たとえば、ペプチドがＣ末端で融合されて融合タンパク質のタンパク質分解を減らす場合に有利であり得る。

【0258】

一部の実施形態では、提供されるヘテロ二量体は、（ｉ）システインクランプ変異を含むＣｐｍＦｃ（＋）ドメインに連結されるＧＤＦ１５領域を含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）システインクランプ変異を含むＣｐｍＦｃ（−）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含む。一部の実施形態では、ＧＤＦ１５領域のＮ末端は直接またはポリペプチドリンカーを介して、システインクランプ変異を含むＣｐｍＦｃ（＋）ドメインのＣ末端に連結される。他の実施形態では、システインクランプ変異を含むＣｐｍＦｃ（＋）ドメインのＮ末端が直接またはポリペプチドリンカーを介して、ＧＤＦ１５領域のＣ末端に連結される。

【0259】

一部の実施形態では、提供されるヘテロ二量体は、（ｉ）システインクランプ変異を含むＣｐｍＦｃ（−）ドメインに連結されるＧＤＦ１５領域を含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）システインクランプ変異を含むＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含む。一部の実施形態では、ＧＤＦ１５領域のＮ末端は直接またはポリペプチドリンカーを介して、システインクランプ変異を含むＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に連結される。他の実施形態では、システインクランプ変異を含むＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＮ末端が直接またはポリペプチドリンカーを介して、ＧＤＦ１５領域のＣ末端に連結される。

【0260】

一部の実施形態では、提供されるヘテロ二量体は、（ｉ）システインクランプ変異を含むＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインに連結されるＧＤＦ１５領域を含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）システインクランプ変異を含むＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含む。一部の実施形態では、ＧＤＦ１５領域のＮ末端は直接またはポリペプチドリンカーを介して、システインクランプ変異を含むＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインのＣ末端に連結される。他の実施形態では、システインクランプ変異を含むＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインのＮ末端が直接またはポリペプチドリンカーを介して、ＧＤＦ１５領域のＣ末端に連結される。

【0261】

一部の実施形態では、提供されるヘテロ二量体は、（ｉ）システインクランプ変異を含むＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインに連結されるＧＤＦ１５領域を含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）システインクランプ変異を含むＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含む。一部の実施形態では、ＧＤＦ１５領域のＮ末端は直接またはポリペプチドリンカーを介して、システインクランプ変異を含むＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に連結される。他の実施形態では、システインクランプ変異を含むＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＮ末端が直接またはポリペプチドリンカーを介して、ＧＤＦ１５領域のＣ末端に連結される。

【0262】

一部の実施形態では、ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのそのようなヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。各ヘテロ二量体が（ｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３５１Ｃ）ドメインにポリペプチドリンカーを介して連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含む２つのヘテロ二量体を含む四量体の実施形態の図形描写については図５を参照のこと。含む第２のポリペプチド鎖とを含む２つのヘテロ二量体を含む四量体の実施形態の図形描写については図５を参照のこと。

【0263】

ＩＩ．Ｆ．１． ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ３５４と第２のポリペプチド鎖のＣ３４９との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0264】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0265】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では四量体は、
（ａ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号８５）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２８４）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0266】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号８８）を含み、それは核酸配列：
ｇｃｃｃｃａｇａｇｃｔｇｃｔｔｇｇｔｇｇａｃｃａｔｃｃｇｔｇｔｔｃｃｔｇｔｔｔｃｃｔｃｃａａａｇｃｃｇａａｇｇａｃａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｃｔｃａａｇａａｃｔｃｃｇｇａａｇｔｇａｃｔｔｇｃｇｔｃｇｔｃｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃａｃａｔｇａｇｇａｔｃｃａｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｔｔｇｇｔａｔｇｔｇｇａｃｇｇａｇｔｇｇａａｇｔｇｃａｔａａｃｇｃｃａａｇａｃｃａａａｃｃｃｃｇｃｇａａｇａａｃａｇｔａｃａａｔａｇｃａｃｃｔａｃｃｇｃｇｔｇｇｔｇａｇｃｇｔｃｃｔｔａｃｔｇｔｇｃｔｃｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｔａａｔｇｇｇａａｇｇａａｔａｃａａｇｔｇｔａａｇｇｔｇｔｃｃａａｃａａｇｇｃｃｃｔｃｃｃｃｇｃｔｃｃｃａｔｃｇａａａａｇａｃｃａｔｃｔｃａａａｇｇｃａａａｇｇｇｇｃａａｃｃａａｇｇｇａａｃｃｔｃａａｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｔｃｃｇｔｇｃａｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｃｃｔｇａｃｔｔｇｔｃｔｃｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｔａｔｔｇｃｔｇｔｇｇａａｔｇｇｇａｇｔｃａａａｔｇｇｃｃａｇｃｃｃｇａｇａａｔａａｃｔａｃａａａａｃｔａｃｃｃｃａｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａａｔｃｔｇａｔｇｇｇｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｔｔａｃｔｃｃａａｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃｃｇｃｔｇｇｃａａｃａａｇｇｃａａｔｇｔｃｔｔｔａｇｃｔｇｃｔｃａｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｃｃａｔａａｔｃａｃｔａｃａｃｔｃａｇａａｇｔｃａｃｔｇｔｃｃｃｔｇｔｃａｃｃｔｇｇｃｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号８７）によってコードされる。

【0267】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号８６）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａ（配列番号８９）によってコードされる。

【0268】

上記で考察したように、配列番号８８の配列を有する２つのポリペプチド鎖と配列番号８６の配列を有する２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0269】

ＩＩ．Ｆ．２． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ３４９と第２のポリペプチド鎖のＣ３５４との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0270】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0271】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２８５）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９１）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0272】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＮＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号９３）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号９２）によってコードされる。

【0273】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号９０）を含み、それは核酸配列：
ｇｃｃｃｃａｇａｇｃｔｇｃｔｔｇｇｔｇｇａｃｃａｔｃｃｇｔｇｔｔｃｃｔｇｔｔｔｃｃｔｃｃａａａｇｃｃｇａａｇｇａｃａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｃｔｃａａｇａａｃｔｃｃｇｇａａｇｔｇａｃｔｔｇｃｇｔｃｇｔｃｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃａｃａｔｇａｇｇａｔｃｃａｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｔｔｇｇｔａｔｇｔｇｇａｃｇｇａｇｔｇｇａａｇｔｇｃａｔａａｃｇｃｃａａｇａｃｃａａａｃｃｃｃｇｃｇａａｇａａｃａｇｔａｃａａｔａｇｃａｃｃｔａｃｃｇｃｇｔｇｇｔｇａｇｃｇｔｃｃｔｔａｃｔｇｔｇｃｔｃｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｔａａｔｇｇｇａａｇｇａａｔａｃａａｇｔｇｔａａｇｇｔｇｔｃｃａａｃａａｇｇｃｃｃｔｃｃｃｃｇｃｔｃｃｃａｔｃｇａａａａｇａｃｃａｔｃｔｃａａａｇｇｃａａａｇｇｇｇｃａａｃｃａａｇｇｇａａｃｃｔｃａａｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｔｃｃｇｔｇｃａｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｔｔｇｔｃｔｃｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｔａｔｔｇｃｔｇｔｇｇａａｔｇｇｇａｇｔｃａａａｔｇｇｃｃａｇｃｃｃｇａｇａａｔａａｃｔａｃａａａａｃｔａｃｃｃｃａｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａａｔｃｔｇａｔｇｇｇｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｔｔａｃｔｃｃａａｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃｃｇｃｔｇｇｃａａｃａａｇｇｃａａｔｇｔｃｔｔｔａｇｃｔｇｃｔｃａｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｃｃａｔａａｔｃａｃｔａｃａｃｔｃａｇａａｇｔｃａｃｔｇｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａ（配列番号９４）によってコードされる。

【0274】

上記で考察したように、配列番号９３の配列を有する２つのポリペプチド鎖と配列番号９０の配列を有する２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0275】

ＩＩ．Ｆ．３． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチドのＣ３４９と第２のポリペプチドのＣ３５４との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0276】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。ＧＤＦ１５配列におけるＮ３Ｄ変異が導入されて、たとえば、Ｎ脱アミド化が原因で生じる異質性を排除してもよい。

【0277】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８５の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号９１の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0278】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号９６）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号９５）によってコードされる。

【0279】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号９４の核酸配列によってコードされる、配列番号９０のアミノ酸配列を含む。

【0280】

上記で考察したように、配列番号９６の配列を有する２つのポリペプチド鎖と配列番号９０の配列を有する２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0281】

ＩＩ．Ｆ．４． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ３４９と第２のポリペプチド鎖のＣ３５４との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0282】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。ＧＤＦ１５配列におけるＮ末端の３アミノ酸の欠失（Ｎｄｅｌ３）が導入されて、たとえば、アスパラギンの脱アミド化またはアスパラギン酸の異性化が原因で生じる異質性を排除してもよい。

【0283】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８５の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号９１の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５５の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0284】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号９８）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号９７）によってコードされる。

【0285】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号９４の核酸配列によってコードされる、配列番号９０のアミノ酸配列を含む。

【0286】

上記で考察したように、配列番号９８の配列を有する２つのポリペプチド鎖と配列番号９０の配列を有する２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0287】

ＩＩ．Ｆ．５． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に接続する配列番号５８の配列を含むリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインに連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ３４９と第２のポリペプチド鎖のＣ３５４との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0288】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0289】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８５の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号９１の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｄ）ペプチド結合を介して、それぞれＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に連結する配列番号５８の配列を含む２つのポリペプチドリンカー（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0290】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（二重下線はリンカー配列）：

【化21】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号９９）によってコードされる。

【0291】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号９４の核酸配列によってコードされる、配列番号９０のアミノ酸配列を含む。

【0292】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号１００の配列を有する２つの単量体と配列番号９０の配列を有する２つの単量体とを含む四量体が提供される。

【0293】

ＩＩ．Ｆ．６． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に接続する配列番号６４の配列を含むリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインに連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ３４９と第２のポリペプチド鎖のＣ３５４との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0294】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0295】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８５の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号９１の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｄ）ペプチド結合を介して、それぞれＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に連結する配列番号６４の配列を含む２つのポリペプチドリンカー（各ヘテロ二量体に１つ）。

【0296】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（二重下線はリンカー配列）：

【化22】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｃｃｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａａｇｃｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１０１）によってコードされる。

【0297】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号９４の核酸配列によってコードされる、配列番号９０のアミノ酸配列を含む。

【0298】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号１０２の配列を有する２つの単量体と配列番号９０の配列を有する２つの単量体とを含む四量体が提供される。

【0299】

ＩＩ．Ｆ．７． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−（Ｇ_４Ｑ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−（Ｇ_４Ｑ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に接続する配列番号７８の配列を含むリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインに連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ３４９と第２のポリペプチド鎖のＣ３５４との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0300】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−（Ｇ_４Ｑ）_２−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0301】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８５の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号９１の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｄ）ペプチド結合を介して、それぞれＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に連結する配列番号７８の配列を含む２つのポリペプチドリンカー（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0302】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（二重下線はリンカー配列）：

【化23】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｃａｇｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａｃａｇｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１０３）によってコードされる。

【0303】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号９４の核酸配列によってコードされる、配列番号９０のアミノ酸配列を含む。

【0304】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号１０４の配列を有する２つの単量体と配列番号９０の配列を有する２つの単量体とを含む四量体が提供される。

【0305】

ＩＩ．Ｆ．８． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３５１Ｃ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３５１Ｃ）」は、（ｉ）ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）ドメインのＣ末端に接続する配列番号６４の配列を含むリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）ドメインに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３５１Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ３５１と第２のポリペプチド鎖のＣ３５１との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0306】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）−（Ｇ_４Ｓ）_２−ＧＤＦ１５：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３５１Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0307】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＣＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２８６）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３５１Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＣＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１０６）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド鎖（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｄ）ペプチド結合を介して、それぞれＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）ドメインのＣ末端に連結する配列番号６４の配列を含む２つのポリペプチドリンカー（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0308】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（二重下線はリンカー配列）：

【化24】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃｇｃｃｇｇａａｃｔｇｃｔｇｇｇｃｇｇｃｃｃｇａｇｃｇｔｇｔｔｔｃｔｇｔｔｔｃｃｇｃｃｇａａａｃｃｇａａａｇａｔａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｔａｇｃｃｇｃａｃｃｃｃｇｇａａｇｔｇａｃｃｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｇｔｇａｇｃｃａｔｇａａｇａｔｃｃｇｇａａｇｔｇａａａｔｔｔａａｃｔｇｇｔａｔｇｔｇｇａｔｇｇｃｇｔｇｇａａｇｔｇｃａｔａａｃｇｃｇａａａａｃｃａａａｃｃｇｃｇｃｇａａｇａａｃａｇｔａｔａａｃａｇｃａｃｃｔａｔｃｇｃｇｔｇｇｔｇａｇｃｇｔｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｔｃａｇｇａｔｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａａｇａａｔａｔａａａｔｇｃａａａｇｔｇａｇｃａａｃａａａｇｃｇｃｔｇｃｃｇｇｃｇｃｃｇａｔｔｇａａａａａａｃｃａｔｔａｇｃａａａｇｃｇａａａｇｇｃｃａｇｃｃｇｃｇｃｇａａｃｃｇｃａｇｇｔｇｔａｔａｃｃｔｇｃｃｃｇｃｃｇａｇｃｃｇｃｇａａｇａａａｔｇａｃｃａａａａａｃｃａｇｇｔｇａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｇａａａｇｇｃｔｔｔｔａｔｃｃｇａｇｃｇａｔａｔｔｇｃｇｇｔｇｇａａｔｇｇｇａａａｇｃａａｃｇｇｃｃａｇｃｃｇｇａａａａｃａａｃｔａｔｇａｔａｃｃａｃｃｃｃｇｃｃｇｇｔｇｃｔｇｇａｔａｇｃｇａｔｇｇｃａｇｃｔｔｔｔｔｔｃｔｇｔａｔａｇｃｇａｔｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｔａａａａｇｃｃｇｃｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｃａａｃｇｔｇｔｔｔａｇｃｔｇｃａｇｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａａｇｃｇｃｔｇｃａｔａａｃｃａｔｔａｔａｃｃｃａｇａａａａｇｃｃｔｇａｇｃｃｔｇａｇｃｃｃｇｇｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃａｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃａｇｃｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇｃｇａｔｃａｔｔｇｃｃｃｇｃｔｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｃｇｃｔｇｃｔｇｃｃｇｃｃｔｇｃａｔａｃｃｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｇｃｃｔｇｇａａｇａｔｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｇｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇａｇｃｃｃｇｃｇｃｇａａｇｔｇｃａｇｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｔｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｔｃｇｃｇｃｇｇｃｇａａｃａｔｇｃａｔｇｃｇｃａｇａｔｔａａａａｃｃａｇｃｃｔｇｃａｔｃｇｃｃｔｇａａａｃｃｇｇａｔａｃｃｇｔｇｃｃｇｇｃｇｃｃｇｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｇｇｃｇａｇｃｔａｔａａｃｃｃｇａｔｇｇｔｇｃｔｇａｔｔｃａｇａａａａｃｃｇａｔａｃｃｇｇｃｇｔｇａｇｃｃｔｇｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｔｃｔｇｃｔｇｇｃｇａａａｇａｔｔｇｃｃａｔｔｇｃａｔｔ（配列番号１０７）によってコードされる。

【0309】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＣＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１０５）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｔｇｔｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａ（配列番号１０９）によってコードされる。

【0310】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号１０８の配列を有する２つの単量体と配列番号１０５の配列を有する２つの単量体とを含むヘテロ二量体が提供される。

【0311】

ＩＩ．Ｇ． ＨＳＡ
本開示における名称「ＨＳＡ」または「ヒト血清アルブミン」は、直接またはポリペプチドリンカーを介してヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）ポリペプチドに連結されるＧＤＦ１５領域を含む融合タンパク質を指す。一部の実施形態では、融合タンパク質は２以上のＨＳＡポリペプチドを含む。

【0312】

通常、ＧＤＦ１５領域のＮ末端は直接またはポリペプチドリンカーを介してＨＳＡポリペプチドのＣ末端に連結される。しかしながら、一部の実施形態では、ＨＳＡポリペプチドのＮ末端が直接またはポリペプチドリンカーを介してＧＤＦ１５領域のＣ末端に連結される。

【0313】

ある特定の実施形態では、２つのそのような融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される、融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。そのようなホモ二量体の実施形態の図形描写については図６を参照のこと。或いは、融合タンパク質のＧＤＦ１５領域とＧＤＦ１５ポリペプチドまたは変異体ポリペプチドとの間での鎖間ジスルフィド結合を介して連結されるそのような融合タンパク質１つとＧＤＦ１５ポリペプチドまたはＧＤＦ変異体ポリペプチドとを含むヘテロ二量体が提供される。

【0314】

ＩＩ．Ｇ．１． ＨＳＡ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＧＤＦ１５ヘテロ二量体
本開示における名称「ＨＳＡ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＧＤＦ１５」は、（ｉ）ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＨＳＡポリペプチドのＣ末端に接続する配列番号１８の配列を含むリンカーを介してＨＳＡポリペプチドに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＧＤＦ１５ポリペプチドを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0315】

通常、第１と第２のポリペプチド鎖はその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される。

【0316】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、ヘテロ二量体は、
（ａ）配列：
ＤＡＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫＤＬＧＥＥＮＦＫＡＬＶＬＩＡＦＡＱＹＬＱＱＣＰＦＥＤＨＶＫＬＶＮＥＶＴＥＦＡＫＴＣＶＡＤＥＳＡＥＮＣＤＫＳＬＨＴＬＦＧＤＫＬＣＴＶＡＴＬＲＥＴＹＧＥＭＡＤＣＣＡＫＱＥＰＥＲＮＥＣＦＬＱＨＫＤＤＮＰＮＬＰＲＬＶＲＰＥＶＤＶＭＣＴＡＦＨＤＮＥＥＴＦＬＫＫＹＬＹＥＩＡＲＲＨＰＹＦＹＡＰＥＬＬＦＦＡＫＲＹＫＡＡＦＴＥＣＣＱＡＡＤＫＡＡＣＬＬＰＫＬＤＥＬＲＤＥＧＫＡＳＳＡＫＱＲＬＫＣＡＳＬＱＫＦＧＥＲＡＦＫＡＷＡＶＡＲＬＳＱＲＦＰＫＡＥＦＡＥＶＳＫＬＶＴＤＬＴＫＶＨＴＥＣＣＨＧＤＬＬＥＣＡＤＤＲＡＤＬＡＫＹＩＣＥＮＱＤＳＩＳＳＫＬＫＥＣＣＥＫＰＬＬＥＫＳＨＣＩＡＥＶＥＮＤＥＭＰＡＤＬＰＳＬＡＡＤＦＶＥＳＫＤＶＣＫＮＹＡＥＡＫＤＶＦＬＧＭＦＬＹＥＹＡＲＲＨＰＤＹＳＶＶＬＬＬＲＬＡＫＴＹＥＴＴＬＥＫＣＣＡＡＡＤＰＨＥＣＹＡＫＶＦＤＥＦＫＰＬＶＥＥＰＱＮＬＩＫＱＮＣＥＬＦＥＱＬＧＥＹＫＦＱＮＡＬＬＶＲＹＴＫＫＶＰＱＶＳＴＰＴＬＶＥＶＳＲＮＬＧＫＶＧＳＫＣＣＫＨＰＥＡＫＲＭＰＣＡＥＤＹＬＳＶＶＬＮＱＬＣＶＬＨＥＫＴＰＶＳＤＲＶＴＫＣＣＴＥＳＬＶＮＲＲＰＣＦＳＡＬＥＶＤＥＴＹＶＰＫＥＦＮＡＥＴＦＴＦＨＡＤＩＣＴＬＳＥＫＥＲＱＩＫＫＱＴＡＬＶＥＬＶＫＨＫＰＫＡＴＫＥＱＬＫＡＶＭＤＤＦＡＡＦＶＥＫＣＣＫＡＤＤＫＥＴＣＦＡＥＥＧＫＫＬＶＡＡＳＱＡＡＬＧＬ（配列番号１１０）を含む１つのＨＳＡポリペプチド（第１の単量体）と、
（ｂ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｃ）ペプチド結合を介してＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＨＳＡポリペプチドのＣ末端に連結する配列番号１８の配列を含む１つのポリペプチドリンカー（第１の単量体）とを含む。

【0317】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチドはアミノ酸配列（二重下線はリンカー）：

【化25】

を含み、それは核酸配列：
ｇａｔｇｃａｃａｃａａｇａｇｔｇａｇｇｔｔｇｃｔｃａｔｃｇａｔｔｔａａａｇａｔｔｔｇｇｇａｇａａｇａａａａｔｔｔｃａａａｇｃｃｔｔｇｇｔｇｔｔｇａｔｔｇｃｃｔｔｔｇｃｔｃａｇｔａｔｃｔｔｃａｇｃａｇｔｇｔｃｃａｔｔｔｇａａｇａｔｃａｔｇｔａａａａｔｔａｇｔｇａａｔｇａａｇｔａａｃｔｇａａｔｔｔｇｃａａａａａｃａｔｇｔｇｔｔｇｃｔｇａｔｇａｇｔｃａｇｃｔｇａａａａｔｔｇｔｇａｃａａａｔｃａｃｔｔｃａｔａｃｃｃｔｔｔｔｔｇｇａｇａｃａａａｔｔａｔｇｃａｃａｇｔｔｇｃａａｃｔｃｔｔｃｇｔｇａａａｃｃｔａｔｇｇｔｇａａａｔｇｇｃｔｇａｃｔｇｃｔｇｔｇｃａａａａｃａａｇａａｃｃｔｇａｇａｇａａａｔｇａａｔｇｃｔｔｃｔｔｇｃａａｃａｃａａａｇａｔｇａｃａａｃｃｃａａａｃｃｔｃｃｃｃｃｇａｔｔｇｇｔｇａｇａｃｃａｇａｇｇｔｔｇａｔｇｔｇａｔｇｔｇｃａｃｔｇｃｔｔｔｔｃａｔｇａｃａａｔｇａａｇａｇａｃａｔｔｔｔｔｇａａａａａａｔａｃｔｔａｔａｔｇａａａｔｔｇｃｃａｇａａｇａｃａｔｃｃｔｔａｃｔｔｔｔａｔｇｃｃｃｃｇｇａａｃｔｃｃｔｔｔｔｃｔｔｔｇｃｔａａａａｇｇｔａｔａａａｇｃｔｇｃｔｔｔｔａｃａｇａａｔｇｔｔｇｃｃａａｇｃｔｇｃｔｇａｔａａａｇｃｔｇｃｃｔｇｃｃｔｇｔｔｇｃｃａａａｇｃｔｃｇａｔｇａａｃｔｔｃｇｇｇａｔｇａａｇｇｇａａｇｇｃｔｔｃｇｔｃｔｇｃｃａａａｃａｇａｇａｃｔｃａａｇｔｇｔｇｃｃａｇｔｃｔｃｃａａａａａｔｔｔｇｇａｇａａａｇａｇｃｔｔｔｃａａａｇｃａｔｇｇｇｃａｇｔａｇｃｔｃｇｃｃｔｇａｇｃｃａｇａｇａｔｔｔｃｃｃａａａｇｃｔｇａｇｔｔｔｇｃａｇａａｇｔｔｔｃｃａａｇｔｔａｇｔｇａｃａｇａｔｃｔｔａｃｃａａａｇｔｃｃａｃａｃｇｇａａｔｇｃｔｇｃｃａｔｇｇａｇａｔｃｔｇｃｔｔｇａａｔｇｔｇｃｔｇａｔｇａｃａｇｇｇｃｇｇａｃｃｔｔｇｃｃａａｇｔａｔａｔｃｔｇｔｇａａａａｔｃａａｇａｔｔｃｇａｔｃｔｃｃａｇｔａａａｃｔｇａａｇｇａａｔｇｃｔｇｔｇａａａａａｃｃｔｃｔｇｔｔｇｇａａａａａｔｃｃｃａｃｔｇｃａｔｔｇｃｃｇａａｇｔｇｇａａａａｔｇａｔｇａｇａｔｇｃｃｔｇｃｔｇａｃｔｔｇｃｃｔｔｃａｔｔａｇｃｔｇｃｔｇａｔｔｔｔｇｔｔｇａａａｇｔａａｇｇａｔｇｔｔｔｇｃａａａａａｃｔａｔｇｃｔｇａｇｇｃａａａｇｇａｔｇｔｃｔｔｃｃｔｇｇｇｃａｔｇｔｔｔｔｔｇｔａｔｇａａｔａｔｇｃａａｇａａｇｇｃａｔｃｃｔｇａｔｔａｃｔｃｔｇｔｃｇｔｇｃｔｇｃｔｇｃｔｇａｇａｃｔｔｇｃｃａａｇａｃａｔａｔｇａａａｃｃａｃｔｃｔａｇａｇａａｇｔｇｃｔｇｔｇｃｃｇｃｔｇｃａｇａｔｃｃｔｃａｔｇａａｔｇｃｔａｔｇｃｃａａａｇｔｇｔｔｃｇａｔｇａａｔｔｔａａａｃｃｔｃｔｔｇｔｇｇａａｇａｇｃｃｔｃａｇａａｔｔｔａａｔｃａａａｃａａａａｔｔｇｔｇａｇｃｔｔｔｔｔｇａｇｃａｇｃｔｔｇｇａｇａｇｔａｃａａａｔｔｃｃａｇａａｔｇｃｇｃｔａｔｔａｇｔｔｃｇｔｔａｃａｃｃａａｇａａａｇｔａｃｃｃｃａａｇｔｇｔｃａａｃｔｃｃａａｃｔｃｔｔｇｔａｇａｇｇｔｃｔｃａａｇａａａｃｃｔａｇｇａａａａｇｔｇｇｇｃａｇｃａａａｔｇｔｔｇｔａａａｃａｔｃｃｔｇａａｇｃａａａａａｇａａｔｇｃｃｃｔｇｔｇｃａｇａａｇａｃｔａｔｃｔａｔｃｃｇｔｇｇｔｃｃｔｇａａｃｃａｇｔｔａｔｇｔｇｔｇｔｔｇｃａｔｇａｇａａａａｃｇｃｃａｇｔａａｇｔｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａａａｔｇｃｔｇｃａｃａｇａａｔｃｃｔｔｇｇｔｇａａｃａｇｇｃｇａｃｃａｔｇｃｔｔｔｔｃａｇｃｔｃｔｇｇａａｇｔｃｇａｔｇａａａｃａｔａｃｇｔｔｃｃｃａａａｇａｇｔｔｔａａｔｇｃｔｇａａａｃａｔｔｃａｃｃｔｔｃｃａｔｇｃａｇａｔａｔａｔｇｃａｃａｃｔｔｔｃｔｇａｇａａｇｇａｇａｇａｃａａａｔｃａａｇａａａｃａａａｃｔｇｃａｃｔｔｇｔｔｇａｇｃｔｃｇｔｇａａａｃａｃａａｇｃｃｃａａｇｇｃａａｃａａａａｇａｇｃａａｃｔｇａａａｇｃｔｇｔｔａｔｇｇａｔｇａｔｔｔｃｇｃａｇｃｔｔｔｔｇｔａｇａｇａａｇｔｇｃｔｇｃａａｇｇｃｔｇａｃｇａｔａａｇｇａｇａｃｃｔｇｃｔｔｔｇｃｃｇａｇｇａｇｇｇｔａａａａａａｃｔｔｇｔｔｇｃｇｇｃｃａｇｔｃａｇｇｃｃｇｃｃｔｔａｇｇｃｔｔａｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｃｃｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａａｇｃｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｃｔｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａａｇｃｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔｇａ（配列番号１１１）によってコードされる。

【0318】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号１１の核酸配列によってコードされる、配列番号１２のアミノ酸配列を含む。

【0319】

上記で考察したように、配列番号１１２の配列を有する第１のポリペプチド鎖と配列番号１２の配列を有する第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体が提供される。

【0320】

ＩＩ．Ｇ．２． ＨＳＡ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５
本開示における名称「ＨＳＡ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５」は、ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＨＳＡポリペプチドのＣ末端に接続する配列番号１８の配列を含むリンカーを介してＨＳＡポリペプチドに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。

【0321】

ある特定の実施形態では、２つのＨＳＡ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される、２つのＨＳＡ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0322】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、ホモ二量体は、
（ａ）配列番号１１０の配列を含む２つのＨＳＡポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｃ）それぞれペプチド結合を介してＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＨＳＡポリペプチドのＣ末端に連結する配列番号１８の配列を含む２つのポリペプチドリンカー（各単量体に１つ）とを含む。

【0323】

好まれる実施形態では、融合タンパク質は配列番号１１１の核酸配列によってコードされる、配列番号１１２のアミノ酸配列を含む。

【0324】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号１１２の配列を有する２つの融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0325】

ＩＩ．Ｇ．３． ＨＳＡ−ＧＳＰＡＰＡＰＧＳ−ＧＤＦ１５
本開示における名称「ＨＳＡ−（ＧＳＰＡＰＡＰＧＳ）−ＧＤＦ１５」は、ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＨＳＡポリペプチドのＣ末端に接続する配列番号１１３の配列を含むリンカーを介してＨＳＡポリペプチドに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。

【0326】

ある特定の実施形態では、２つのＨＳＡ−（ＧＳＰＡＰＡＰＧＳ）−ＧＤＦ１５融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される、２つのＨＳＡ−（ＧＳＰＡＰＡＰＧＳ）−ＧＤＦ１５融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0327】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、ホモ二量体は、
（ａ）配列番号１１０の配列を含む２つのＨＳＡポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｃ）それぞれペプチド結合を介してＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＨＳＡポリペプチドのＣ末端に連結する配列：ＧＳＰＡＰＡＧＳ（配列番号１１３）を含む２つのポリペプチドリンカー（各単量体に１つ）とを含む。

【0328】

好まれる実施形態では、融合タンパク質はアミノ酸配列（二重下線はリンカー）：

【化26】

を含み、それは核酸配列：
ｇａｔｇｃａｃａｃａａｇａｇｔｇａｇｇｔｔｇｃｔｃａｔｃｇａｔｔｔａａａｇａｔｔｔｇｇｇａｇａａｇａａａａｔｔｔｃａａａｇｃｃｔｔｇｇｔｇｔｔｇａｔｔｇｃｃｔｔｔｇｃｔｃａｇｔａｔｃｔｔｃａｇｃａｇｔｇｔｃｃａｔｔｔｇａａｇａｔｃａｔｇｔａａａａｔｔａｇｔｇａａｔｇａａｇｔａａｃｔｇａａｔｔｔｇｃａａａａａｃａｔｇｔｇｔｔｇｃｔｇａｔｇａｇｔｃａｇｃｔｇａａａａｔｔｇｔｇａｃａａａｔｃａｃｔｔｃａｔａｃｃｃｔｔｔｔｔｇｇａｇａｃａａａｔｔａｔｇｃａｃａｇｔｔｇｃａａｃｔｃｔｔｃｇｔｇａａａｃｃｔａｔｇｇｔｇａａａｔｇｇｃｔｇａｃｔｇｃｔｇｔｇｃａａａａｃａａｇａａｃｃｔｇａｇａｇａａａｔｇａａｔｇｃｔｔｃｔｔｇｃａａｃａｃａａａｇａｔｇａｃａａｃｃｃａａａｃｃｔｃｃｃｃｃｇａｔｔｇｇｔｇａｇａｃｃａｇａｇｇｔｔｇａｔｇｔｇａｔｇｔｇｃａｃｔｇｃｔｔｔｔｃａｔｇａｃａａｔｇａａｇａｇａｃａｔｔｔｔｔｇａａａａａａｔａｃｔｔａｔａｔｇａａａｔｔｇｃｃａｇａａｇａｃａｔｃｃｔｔａｃｔｔｔｔａｔｇｃｃｃｃｇｇａａｃｔｃｃｔｔｔｔｃｔｔｔｇｃｔａａａａｇｇｔａｔａａａｇｃｔｇｃｔｔｔｔａｃａｇａａｔｇｔｔｇｃｃａａｇｃｔｇｃｔｇａｔａａａｇｃｔｇｃｃｔｇｃｃｔｇｔｔｇｃｃａａａｇｃｔｃｇａｔｇａａｃｔｔｃｇｇｇａｔｇａａｇｇｇａａｇｇｃｔｔｃｇｔｃｔｇｃｃａａａｃａｇａｇａｃｔｃａａｇｔｇｔｇｃｃａｇｔｃｔｃｃａａａａａｔｔｔｇｇａｇａａａｇａｇｃｔｔｔｃａａａｇｃａｔｇｇｇｃａｇｔａｇｃｔｃｇｃｃｔｇａｇｃｃａｇａｇａｔｔｔｃｃｃａａａｇｃｔｇａｇｔｔｔｇｃａｇａａｇｔｔｔｃｃａａｇｔｔａｇｔｇａｃａｇａｔｃｔｔａｃｃａａａｇｔｃｃａｃａｃｇｇａａｔｇｃｔｇｃｃａｔｇｇａｇａｔｃｔｇｃｔｔｇａａｔｇｔｇｃｔｇａｔｇａｃａｇｇｇｃｇｇａｃｃｔｔｇｃｃａａｇｔａｔａｔｃｔｇｔｇａａａａｔｃａａｇａｔｔｃｇａｔｃｔｃｃａｇｔａａａｃｔｇａａｇｇａａｔｇｃｔｇｔｇａａａａａｃｃｔｃｔｇｔｔｇｇａａａａａｔｃｃｃａｃｔｇｃａｔｔｇｃｃｇａａｇｔｇｇａａａａｔｇａｔｇａｇａｔｇｃｃｔｇｃｔｇａｃｔｔｇｃｃｔｔｃａｔｔａｇｃｔｇｃｔｇａｔｔｔｔｇｔｔｇａａａｇｔａａｇｇａｔｇｔｔｔｇｃａａａａａｃｔａｔｇｃｔｇａｇｇｃａａａｇｇａｔｇｔｃｔｔｃｃｔｇｇｇｃａｔｇｔｔｔｔｔｇｔａｔｇａａｔａｔｇｃａａｇａａｇｇｃａｔｃｃｔｇａｔｔａｃｔｃｔｇｔｃｇｔｇｃｔｇｃｔｇｃｔｇａｇａｃｔｔｇｃｃａａｇａｃａｔａｔｇａａａｃｃａｃｔｃｔａｇａｇａａｇｔｇｃｔｇｔｇｃｃｇｃｔｇｃａｇａｔｃｃｔｃａｔｇａａｔｇｃｔａｔｇｃｃａａａｇｔｇｔｔｃｇａｔｇａａｔｔｔａａａｃｃｔｃｔｔｇｔｇｇａａｇａｇｃｃｔｃａｇａａｔｔｔａａｔｃａａａｃａａａａｔｔｇｔｇａｇｃｔｔｔｔｔｇａｇｃａｇｃｔｔｇｇａｇａｇｔａｃａａａｔｔｃｃａｇａａｔｇｃｇｃｔａｔｔａｇｔｔｃｇｔｔａｃａｃｃａａｇａａａｇｔａｃｃｃｃａａｇｔｇｔｃａａｃｔｃｃａａｃｔｃｔｔｇｔａｇａｇｇｔｃｔｃａａｇａａａｃｃｔａｇｇａａａａｇｔｇｇｇｃａｇｃａａａｔｇｔｔｇｔａａａｃａｔｃｃｔｇａａｇｃａａａａａｇａａｔｇｃｃｃｔｇｔｇｃａｇａａｇａｃｔａｔｃｔａｔｃｃｇｔｇｇｔｃｃｔｇａａｃｃａｇｔｔａｔｇｔｇｔｇｔｔｇｃａｔｇａｇａａａａｃｇｃｃａｇｔａａｇｔｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａａａｔｇｃｔｇｃａｃａｇａａｔｃｃｔｔｇｇｔｇａａｃａｇｇｃｇａｃｃａｔｇｃｔｔｔｔｃａｇｃｔｃｔｇｇａａｇｔｃｇａｔｇａａａｃａｔａｃｇｔｔｃｃｃａａａｇａｇｔｔｔａａｔｇｃｔｇａａａｃａｔｔｃａｃｃｔｔｃｃａｔｇｃａｇａｔａｔａｔｇｃａｃａｃｔｔｔｃｔｇａｇａａｇｇａｇａｇａｃａａａｔｃａａｇａａａｃａａａｃｔｇｃａｃｔｔｇｔｔｇａｇｃｔｃｇｔｇａａａｃａｃａａｇｃｃｃａａｇｇｃａａｃａａａａｇａｇｃａａｃｔｇａａａｇｃｔｇｔｔａｔｇｇａｔｇａｔｔｔｃｇｃａｇｃｔｔｔｔｇｔａｇａｇａａｇｔｇｃｔｇｃａａｇｇｃｔｇａｃｇａｔａａｇｇａｇａｃｃｔｇｃｔｔｔｇｃｃｇａｇｇａｇｇｇｔａａａａａａｃｔｔｇｔｔｇｃｇｇｃｃａｇｔｃａｇｇｃｃｇｃｃｔｔａｇｇｃｔｔａｇｇａｔｃｃｃｃａｇｃｔｃｃａｇｃｔｃｃａｇｇａａｇｃｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔｇａ（配列番号１１４）によってコードされる。

【0329】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号１１５の配列を有する２つの融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0330】

ＩＩ．Ｇ．４． ＨＳＡ−ＧＳ（ＰＡＰＡＰ）_２ＧＳ−ＧＤＦ１５
本開示における名称「ＨＳＡ−ＧＳ（ＰＡＰＡＰ）_２ＧＳ−ＧＤＦ１５」は、ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＨＳＡポリペプチドのＣ末端に接続する配列番号１１６の配列を含むリンカーを介してＨＳＡポリペプチドに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。

【0331】

ある特定の実施形態では、２つのＨＳＡ−ＧＳ（ＰＡＰＡＰ）_２ＧＳ−ＧＤＦ１５融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される、２つのＨＳＡ−ＧＳ（ＰＡＰＡＰ）_２ＧＳ−ＧＤＦ１５融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0332】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、ホモ二量体は、
（ａ）配列番号１１０の配列を含む２つのＨＳＡポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｃ）それぞれペプチド結合を介してＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＨＳＡポリペプチドのＣ末端に連結する配列：ＧＳＰＡＰＡＰＡＰＡＧＳ（配列番号１１６）を含む２つのポリペプチドリンカー（各単量体に１つ）とを含む。

【0333】

好まれる実施形態では、融合タンパク質はアミノ酸配列（二重下線はリンカー）：

【化27】

を含み、それは核酸配列：
ｇａｔｇｃａｃａｃａａｇａｇｔｇａｇｇｔｔｇｃｔｃａｔｃｇａｔｔｔａａａｇａｔｔｔｇｇｇａｇａａｇａａａａｔｔｔｃａａａｇｃｃｔｔｇｇｔｇｔｔｇａｔｔｇｃｃｔｔｔｇｃｔｃａｇｔａｔｃｔｔｃａｇｃａｇｔｇｔｃｃａｔｔｔｇａａｇａｔｃａｔｇｔａａａａｔｔａｇｔｇａａｔｇａａｇｔａａｃｔｇａａｔｔｔｇｃａａａａａｃａｔｇｔｇｔｔｇｃｔｇａｔｇａｇｔｃａｇｃｔｇａａａａｔｔｇｔｇａｃａａａｔｃａｃｔｔｃａｔａｃｃｃｔｔｔｔｔｇｇａｇａｃａａａｔｔａｔｇｃａｃａｇｔｔｇｃａａｃｔｃｔｔｃｇｔｇａａａｃｃｔａｔｇｇｔｇａａａｔｇｇｃｔｇａｃｔｇｃｔｇｔｇｃａａａａｃａａｇａａｃｃｔｇａｇａｇａａａｔｇａａｔｇｃｔｔｃｔｔｇｃａａｃａｃａａａｇａｔｇａｃａａｃｃｃａａａｃｃｔｃｃｃｃｃｇａｔｔｇｇｔｇａｇａｃｃａｇａｇｇｔｔｇａｔｇｔｇａｔｇｔｇｃａｃｔｇｃｔｔｔｔｃａｔｇａｃａａｔｇａａｇａｇａｃａｔｔｔｔｔｇａａａａａａｔａｃｔｔａｔａｔｇａａａｔｔｇｃｃａｇａａｇａｃａｔｃｃｔｔａｃｔｔｔｔａｔｇｃｃｃｃｇｇａａｃｔｃｃｔｔｔｔｃｔｔｔｇｃｔａａａａｇｇｔａｔａａａｇｃｔｇｃｔｔｔｔａｃａｇａａｔｇｔｔｇｃｃａａｇｃｔｇｃｔｇａｔａａａｇｃｔｇｃｃｔｇｃｃｔｇｔｔｇｃｃａａａｇｃｔｃｇａｔｇａａｃｔｔｃｇｇｇａｔｇａａｇｇｇａａｇｇｃｔｔｃｇｔｃｔｇｃｃａａａｃａｇａｇａｃｔｃａａｇｔｇｔｇｃｃａｇｔｃｔｃｃａａａａａｔｔｔｇｇａｇａａａｇａｇｃｔｔｔｃａａａｇｃａｔｇｇｇｃａｇｔａｇｃｔｃｇｃｃｔｇａｇｃｃａｇａｇａｔｔｔｃｃｃａａａｇｃｔｇａｇｔｔｔｇｃａｇａａｇｔｔｔｃｃａａｇｔｔａｇｔｇａｃａｇａｔｃｔｔａｃｃａａａｇｔｃｃａｃａｃｇｇａａｔｇｃｔｇｃｃａｔｇｇａｇａｔｃｔｇｃｔｔｇａａｔｇｔｇｃｔｇａｔｇａｃａｇｇｇｃｇｇａｃｃｔｔｇｃｃａａｇｔａｔａｔｃｔｇｔｇａａａａｔｃａａｇａｔｔｃｇａｔｃｔｃｃａｇｔａａａｃｔｇａａｇｇａａｔｇｃｔｇｔｇａａａａａｃｃｔｃｔｇｔｔｇｇａａａａａｔｃｃｃａｃｔｇｃａｔｔｇｃｃｇａａｇｔｇｇａａａａｔｇａｔｇａｇａｔｇｃｃｔｇｃｔｇａｃｔｔｇｃｃｔｔｃａｔｔａｇｃｔｇｃｔｇａｔｔｔｔｇｔｔｇａａａｇｔａａｇｇａｔｇｔｔｔｇｃａａａａａｃｔａｔｇｃｔｇａｇｇｃａａａｇｇａｔｇｔｃｔｔｃｃｔｇｇｇｃａｔｇｔｔｔｔｔｇｔａｔｇａａｔａｔｇｃａａｇａａｇｇｃａｔｃｃｔｇａｔｔａｃｔｃｔｇｔｃｇｔｇｃｔｇｃｔｇｃｔｇａｇａｃｔｔｇｃｃａａｇａｃａｔａｔｇａａａｃｃａｃｔｃｔａｇａｇａａｇｔｇｃｔｇｔｇｃｃｇｃｔｇｃａｇａｔｃｃｔｃａｔｇａａｔｇｃｔａｔｇｃｃａａａｇｔｇｔｔｃｇａｔｇａａｔｔｔａａａｃｃｔｃｔｔｇｔｇｇａａｇａｇｃｃｔｃａｇａａｔｔｔａａｔｃａａａｃａａａａｔｔｇｔｇａｇｃｔｔｔｔｔｇａｇｃａｇｃｔｔｇｇａｇａｇｔａｃａａａｔｔｃｃａｇａａｔｇｃｇｃｔａｔｔａｇｔｔｃｇｔｔａｃａｃｃａａｇａａａｇｔａｃｃｃｃａａｇｔｇｔｃａａｃｔｃｃａａｃｔｃｔｔｇｔａｇａｇｇｔｃｔｃａａｇａａａｃｃｔａｇｇａａａａｇｔｇｇｇｃａｇｃａａａｔｇｔｔｇｔａａａｃａｔｃｃｔｇａａｇｃａａａａａｇａａｔｇｃｃｃｔｇｔｇｃａｇａａｇａｃｔａｔｃｔａｔｃｃｇｔｇｇｔｃｃｔｇａａｃｃａｇｔｔａｔｇｔｇｔｇｔｔｇｃａｔｇａｇａａａａｃｇｃｃａｇｔａａｇｔｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａａａｔｇｃｔｇｃａｃａｇａａｔｃｃｔｔｇｇｔｇａａｃａｇｇｃｇａｃｃａｔｇｃｔｔｔｔｃａｇｃｔｃｔｇｇａａｇｔｃｇａｔｇａａａｃａｔａｃｇｔｔｃｃｃａａａｇａｇｔｔｔａａｔｇｃｔｇａａａｃａｔｔｃａｃｃｔｔｃｃａｔｇｃａｇａｔａｔａｔｇｃａｃａｃｔｔｔｃｔｇａｇａａｇｇａｇａｇａｃａａａｔｃａａｇａａａｃａａａｃｔｇｃａｃｔｔｇｔｔｇａｇｃｔｃｇｔｇａａａｃａｃａａｇｃｃｃａａｇｇｃａａｃａａａａｇａｇｃａａｃｔｇａａａｇｃｔｇｔｔａｔｇｇａｔｇａｔｔｔｃｇｃａｇｃｔｔｔｔｇｔａｇａｇａａｇｔｇｃｔｇｃａａｇｇｃｔｇａｃｇａｔａａｇｇａｇａｃｃｔｇｃｔｔｔｇｃｃｇａｇｇａｇｇｇｔａａａａａａｃｔｔｇｔｔｇｃｇｇｃｃａｇｔｃａｇｇｃｃｇｃｃｔｔａｇｇｃｔｔａｇｇａｔｃｃｃｃａｇｃｔｃｃａｇｃｔｃｃａｃｃｃｇｃａｃｃｔｇｃｃｃｃｔｇｇａａｇｃｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔｇａ（配列番号１１７）によってコードされる。

【0334】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号１１８の配列を有する２つの融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0335】

ＩＩ．Ｇ．５． ＨＳＡ−ＧＳＡＡＱＡＡＱＱＧＳ−ＧＤＦ１５
本開示における名称「ＨＳＡ−ＧＳＡＡＱＡＡＱＱＧＳ−ＧＤＦ１５」は、ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＨＳＡポリペプチドのＣ末端に接続する配列番号１１９の配列を含むリンカーを介してＨＳＡポリペプチドに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。

【0336】

ある特定の実施形態では、２つのＨＳＡ−ＧＳＡＡＱＡＡＱＱＧＳ−ＧＤＦ１５融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される、２つのＨＳＡ−ＧＳＡＡＱＡＡＱＱＧＳ−ＧＤＦ１５融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0337】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、ホモ二量体は、
（ａ）配列番号１１０の配列を含む２つのＨＳＡポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｃ）それぞれペプチド結合を介してＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＨＳＡポリペプチドのＣ末端に連結する配列：ＧＳＡＡＱＡＡＱＱＧＳ（配列番号１１９）を含む２つのポリペプチドリンカー（各単量体に１つ）とを含む。

【0338】

好まれる実施形態では、融合タンパク質はアミノ酸配列（二重下線はリンカー）：

【化28】

を含み、それは核酸配列：
ｇａｔｇｃａｃａｃａａｇａｇｔｇａｇｇｔｔｇｃｔｃａｔｃｇａｔｔｔａａａｇａｔｔｔｇｇｇａｇａａｇａａａａｔｔｔｃａａａｇｃｃｔｔｇｇｔｇｔｔｇａｔｔｇｃｃｔｔｔｇｃｔｃａｇｔａｔｃｔｔｃａｇｃａｇｔｇｔｃｃａｔｔｔｇａａｇａｔｃａｔｇｔａａａａｔｔａｇｔｇａａｔｇａａｇｔａａｃｔｇａａｔｔｔｇｃａａａａａｃａｔｇｔｇｔｔｇｃｔｇａｔｇａｇｔｃａｇｃｔｇａａａａｔｔｇｔｇａｃａａａｔｃａｃｔｔｃａｔａｃｃｃｔｔｔｔｔｇｇａｇａｃａａａｔｔａｔｇｃａｃａｇｔｔｇｃａａｃｔｃｔｔｃｇｔｇａａａｃｃｔａｔｇｇｔｇａａａｔｇｇｃｔｇａｃｔｇｃｔｇｔｇｃａａａａｃａａｇａａｃｃｔｇａｇａｇａａａｔｇａａｔｇｃｔｔｃｔｔｇｃａａｃａｃａａａｇａｔｇａｃａａｃｃｃａａａｃｃｔｃｃｃｃｃｇａｔｔｇｇｔｇａｇａｃｃａｇａｇｇｔｔｇａｔｇｔｇａｔｇｔｇｃａｃｔｇｃｔｔｔｔｃａｔｇａｃａａｔｇａａｇａｇａｃａｔｔｔｔｔｇａａａａａａｔａｃｔｔａｔａｔｇａａａｔｔｇｃｃａｇａａｇａｃａｔｃｃｔｔａｃｔｔｔｔａｔｇｃｃｃｃｇｇａａｃｔｃｃｔｔｔｔｃｔｔｔｇｃｔａａａａｇｇｔａｔａａａｇｃｔｇｃｔｔｔｔａｃａｇａａｔｇｔｔｇｃｃａａｇｃｔｇｃｔｇａｔａａａｇｃｔｇｃｃｔｇｃｃｔｇｔｔｇｃｃａａａｇｃｔｃｇａｔｇａａｃｔｔｃｇｇｇａｔｇａａｇｇｇａａｇｇｃｔｔｃｇｔｃｔｇｃｃａａａｃａｇａｇａｃｔｃａａｇｔｇｔｇｃｃａｇｔｃｔｃｃａａａａａｔｔｔｇｇａｇａａａｇａｇｃｔｔｔｃａａａｇｃａｔｇｇｇｃａｇｔａｇｃｔｃｇｃｃｔｇａｇｃｃａｇａｇａｔｔｔｃｃｃａａａｇｃｔｇａｇｔｔｔｇｃａｇａａｇｔｔｔｃｃａａｇｔｔａｇｔｇａｃａｇａｔｃｔｔａｃｃａａａｇｔｃｃａｃａｃｇｇａａｔｇｃｔｇｃｃａｔｇｇａｇａｔｃｔｇｃｔｔｇａａｔｇｔｇｃｔｇａｔｇａｃａｇｇｇｃｇｇａｃｃｔｔｇｃｃａａｇｔａｔａｔｃｔｇｔｇａａａａｔｃａａｇａｔｔｃｇａｔｃｔｃｃａｇｔａａａｃｔｇａａｇｇａａｔｇｃｔｇｔｇａａａａａｃｃｔｃｔｇｔｔｇｇａａａａａｔｃｃｃａｃｔｇｃａｔｔｇｃｃｇａａｇｔｇｇａａａａｔｇａｔｇａｇａｔｇｃｃｔｇｃｔｇａｃｔｔｇｃｃｔｔｃａｔｔａｇｃｔｇｃｔｇａｔｔｔｔｇｔｔｇａａａｇｔａａｇｇａｔｇｔｔｔｇｃａａａａａｃｔａｔｇｃｔｇａｇｇｃａａａｇｇａｔｇｔｃｔｔｃｃｔｇｇｇｃａｔｇｔｔｔｔｔｇｔａｔｇａａｔａｔｇｃａａｇａａｇｇｃａｔｃｃｔｇａｔｔａｃｔｃｔｇｔｃｇｔｇｃｔｇｃｔｇｃｔｇａｇａｃｔｔｇｃｃａａｇａｃａｔａｔｇａａａｃｃａｃｔｃｔａｇａｇａａｇｔｇｃｔｇｔｇｃｃｇｃｔｇｃａｇａｔｃｃｔｃａｔｇａａｔｇｃｔａｔｇｃｃａａａｇｔｇｔｔｃｇａｔｇａａｔｔｔａａａｃｃｔｃｔｔｇｔｇｇａａｇａｇｃｃｔｃａｇａａｔｔｔａａｔｃａａａｃａａａａｔｔｇｔｇａｇｃｔｔｔｔｔｇａｇｃａｇｃｔｔｇｇａｇａｇｔａｃａａａｔｔｃｃａｇａａｔｇｃｇｃｔａｔｔａｇｔｔｃｇｔｔａｃａｃｃａａｇａａａｇｔａｃｃｃｃａａｇｔｇｔｃａａｃｔｃｃａａｃｔｃｔｔｇｔａｇａｇｇｔｃｔｃａａｇａａａｃｃｔａｇｇａａａａｇｔｇｇｇｃａｇｃａａａｔｇｔｔｇｔａａａｃａｔｃｃｔｇａａｇｃａａａａａｇａａｔｇｃｃｃｔｇｔｇｃａｇａａｇａｃｔａｔｃｔａｔｃｃｇｔｇｇｔｃｃｔｇａａｃｃａｇｔｔａｔｇｔｇｔｇｔｔｇｃａｔｇａｇａａａａｃｇｃｃａｇｔａａｇｔｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａａａｔｇｃｔｇｃａｃａｇａａｔｃｃｔｔｇｇｔｇａａｃａｇｇｃｇａｃｃａｔｇｃｔｔｔｔｃａｇｃｔｃｔｇｇａａｇｔｃｇａｔｇａａａｃａｔａｃｇｔｔｃｃｃａａａｇａｇｔｔｔａａｔｇｃｔｇａａａｃａｔｔｃａｃｃｔｔｃｃａｔｇｃａｇａｔａｔａｔｇｃａｃａｃｔｔｔｃｔｇａｇａａｇｇａｇａｇａｃａａａｔｃａａｇａａａｃａａａｃｔｇｃａｃｔｔｇｔｔｇａｇｃｔｃｇｔｇａａａｃａｃａａｇｃｃｃａａｇｇｃａａｃａａａａｇａｇｃａａｃｔｇａａａｇｃｔｇｔｔａｔｇｇａｔｇａｔｔｔｃｇｃａｇｃｔｔｔｔｇｔａｇａｇａａｇｔｇｃｔｇｃａａｇｇｃｔｇａｃｇａｔａａｇｇａｇａｃｃｔｇｃｔｔｔｇｃｃｇａｇｇａｇｇｇｔａａａａａａｃｔｔｇｔｔｇｃｇｇｃｃａｇｔｃａｇｇｃｃｇｃｃｔｔａｇｇｃｔｔａｇｇａｔｃｃｇｃｃｇｃｔｃａｇｇｃｔｇｃａｃａｇｃａａｇｇａａｇｃｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔｇａ（配列番号１２０）によってコードされる。

【0339】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号１２１の配列を有する２つの融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0340】

ＩＩ．Ｇ．６． ＨＳＡ−ＧＳ（ＡＡＱＡＡＱＱ）_２ＧＳ−ＧＤＦ１５
本開示における名称「ＨＳＡ−ＧＳ（ＡＡＱＡＡＱＱ）_２ＧＳ−ＧＤＦ１５」は、ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＨＳＡポリペプチドのＣ末端に接続する配列番号１２２の配列を含むリンカーを介してＨＳＡポリペプチドに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。

【0341】

ある特定の実施形態では、２つのＨＳＡ−ＧＳ（ＡＡＱＡＡＱＱ）_２ＧＳ−ＧＤＦ１５融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される、２つのＨＳＡ−ＧＳ（ＡＡＱＡＡＱＱ）_２ＧＳ−ＧＤＦ１５融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0342】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、ホモ二量体は、
（ａ）配列番号１１０の配列を含む２つのＨＳＡポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｃ）それぞれペプチド結合を介してＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＨＳＡポリペプチドのＣ末端に連結する配列：ＧＳＡＡＱＡＡＱＱＡＡＱＡＡＱＱＧＳ（配列番号１２２）を含む２つのポリペプチドリンカー（各単量体に１つ）とを含む。

【0343】

好まれる実施形態では、融合タンパク質はアミノ酸配列（二重下線はリンカー）：

【化29】

を含み、それは核酸配列：
ｇａｔｇｃａｃａｃａａｇａｇｔｇａｇｇｔｔｇｃｔｃａｔｃｇａｔｔｔａａａｇａｔｔｔｇｇｇａｇａａｇａａａａｔｔｔｃａａａｇｃｃｔｔｇｇｔｇｔｔｇａｔｔｇｃｃｔｔｔｇｃｔｃａｇｔａｔｃｔｔｃａｇｃａｇｔｇｔｃｃａｔｔｔｇａａｇａｔｃａｔｇｔａａａａｔｔａｇｔｇａａｔｇａａｇｔａａｃｔｇａａｔｔｔｇｃａａａａａｃａｔｇｔｇｔｔｇｃｔｇａｔｇａｇｔｃａｇｃｔｇａａａａｔｔｇｔｇａｃａａａｔｃａｃｔｔｃａｔａｃｃｃｔｔｔｔｔｇｇａｇａｃａａａｔｔａｔｇｃａｃａｇｔｔｇｃａａｃｔｃｔｔｃｇｔｇａａａｃｃｔａｔｇｇｔｇａａａｔｇｇｃｔｇａｃｔｇｃｔｇｔｇｃａａａａｃａａｇａａｃｃｔｇａｇａｇａａａｔｇａａｔｇｃｔｔｃｔｔｇｃａａｃａｃａａａｇａｔｇａｃａａｃｃｃａａａｃｃｔｃｃｃｃｃｇａｔｔｇｇｔｇａｇａｃｃａｇａｇｇｔｔｇａｔｇｔｇａｔｇｔｇｃａｃｔｇｃｔｔｔｔｃａｔｇａｃａａｔｇａａｇａｇａｃａｔｔｔｔｔｇａａａａａａｔａｃｔｔａｔａｔｇａａａｔｔｇｃｃａｇａａｇａｃａｔｃｃｔｔａｃｔｔｔｔａｔｇｃｃｃｃｇｇａａｃｔｃｃｔｔｔｔｃｔｔｔｇｃｔａａａａｇｇｔａｔａａａｇｃｔｇｃｔｔｔｔａｃａｇａａｔｇｔｔｇｃｃａａｇｃｔｇｃｔｇａｔａａａｇｃｔｇｃｃｔｇｃｃｔｇｔｔｇｃｃａａａｇｃｔｃｇａｔｇａａｃｔｔｃｇｇｇａｔｇａａｇｇｇａａｇｇｃｔｔｃｇｔｃｔｇｃｃａａａｃａｇａｇａｃｔｃａａｇｔｇｔｇｃｃａｇｔｃｔｃｃａａａａａｔｔｔｇｇａｇａａａｇａｇｃｔｔｔｃａａａｇｃａｔｇｇｇｃａｇｔａｇｃｔｃｇｃｃｔｇａｇｃｃａｇａｇａｔｔｔｃｃｃａａａｇｃｔｇａｇｔｔｔｇｃａｇａａｇｔｔｔｃｃａａｇｔｔａｇｔｇａｃａｇａｔｃｔｔａｃｃａａａｇｔｃｃａｃａｃｇｇａａｔｇｃｔｇｃｃａｔｇｇａｇａｔｃｔｇｃｔｔｇａａｔｇｔｇｃｔｇａｔｇａｃａｇｇｇｃｇｇａｃｃｔｔｇｃｃａａｇｔａｔａｔｃｔｇｔｇａａａａｔｃａａｇａｔｔｃｇａｔｃｔｃｃａｇｔａａａｃｔｇａａｇｇａａｔｇｃｔｇｔｇａａａａａｃｃｔｃｔｇｔｔｇｇａａａａａｔｃｃｃａｃｔｇｃａｔｔｇｃｃｇａａｇｔｇｇａａａａｔｇａｔｇａｇａｔｇｃｃｔｇｃｔｇａｃｔｔｇｃｃｔｔｃａｔｔａｇｃｔｇｃｔｇａｔｔｔｔｇｔｔｇａａａｇｔａａｇｇａｔｇｔｔｔｇｃａａａａａｃｔａｔｇｃｔｇａｇｇｃａａａｇｇａｔｇｔｃｔｔｃｃｔｇｇｇｃａｔｇｔｔｔｔｔｇｔａｔｇａａｔａｔｇｃａａｇａａｇｇｃａｔｃｃｔｇａｔｔａｃｔｃｔｇｔｃｇｔｇｃｔｇｃｔｇｃｔｇａｇａｃｔｔｇｃｃａａｇａｃａｔａｔｇａａａｃｃａｃｔｃｔａｇａｇａａｇｔｇｃｔｇｔｇｃｃｇｃｔｇｃａｇａｔｃｃｔｃａｔｇａａｔｇｃｔａｔｇｃｃａａａｇｔｇｔｔｃｇａｔｇａａｔｔｔａａａｃｃｔｃｔｔｇｔｇｇａａｇａｇｃｃｔｃａｇａａｔｔｔａａｔｃａａａｃａａａａｔｔｇｔｇａｇｃｔｔｔｔｔｇａｇｃａｇｃｔｔｇｇａｇａｇｔａｃａａａｔｔｃｃａｇａａｔｇｃｇｃｔａｔｔａｇｔｔｃｇｔｔａｃａｃｃａａｇａａａｇｔａｃｃｃｃａａｇｔｇｔｃａａｃｔｃｃａａｃｔｃｔｔｇｔａｇａｇｇｔｃｔｃａａｇａａａｃｃｔａｇｇａａａａｇｔｇｇｇｃａｇｃａａａｔｇｔｔｇｔａａａｃａｔｃｃｔｇａａｇｃａａａａａｇａａｔｇｃｃｃｔｇｔｇｃａｇａａｇａｃｔａｔｃｔａｔｃｃｇｔｇｇｔｃｃｔｇａａｃｃａｇｔｔａｔｇｔｇｔｇｔｔｇｃａｔｇａｇａａａａｃｇｃｃａｇｔａａｇｔｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａａａｔｇｃｔｇｃａｃａｇａａｔｃｃｔｔｇｇｔｇａａｃａｇｇｃｇａｃｃａｔｇｃｔｔｔｔｃａｇｃｔｃｔｇｇａａｇｔｃｇａｔｇａａａｃａｔａｃｇｔｔｃｃｃａａａｇａｇｔｔｔａａｔｇｃｔｇａａａｃａｔｔｃａｃｃｔｔｃｃａｔｇｃａｇａｔａｔａｔｇｃａｃａｃｔｔｔｃｔｇａｇａａｇｇａｇａｇａｃａａａｔｃａａｇａａａｃａａａｃｔｇｃａｃｔｔｇｔｔｇａｇｃｔｃｇｔｇａａａｃａｃａａｇｃｃｃａａｇｇｃａａｃａａａａｇａｇｃａａｃｔｇａａａｇｃｔｇｔｔａｔｇｇａｔｇａｔｔｔｃｇｃａｇｃｔｔｔｔｇｔａｇａｇａａｇｔｇｃｔｇｃａａｇｇｃｔｇａｃｇａｔａａｇｇａｇａｃｃｔｇｃｔｔｔｇｃｃｇａｇｇａｇｇｇｔａａａａａａｃｔｔｇｔｔｇｃｇｇｃｃａｇｔｃａｇｇｃｃｇｃｃｔｔａｇｇｃｔｔａｇｇａｔｃｃｇｃｃｇｃｔｃａｇｇｃｔｇｃａｃａｇｃａａｇｃａｇｃｃｃａａｇｃａｇｃｔｃａｇｃａｇｇｇａａｇｃｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔｇａ（配列番号１２３）によってコードされる。

【0344】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号１２４の配列を有する２つの融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0345】

ＩＩ．Ｇ．７． ＨＳＡ−ＧＧＮＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡＧＧ−ＧＤＦ１５
本開示における名称「ＨＳＡ−ＧＧＮＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡＧＧ−ＧＤＦ１５」は、ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＨＳＡポリペプチドのＣ末端に接続する配列番号１２５の配列を含むリンカーを介してＨＳＡポリペプチドに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。

【0346】

ある特定の実施形態では、２つのＨＳＡ−ＧＧＮＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡＧＧ−ＧＤＦ１５融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される、２つのＨＳＡ−ＧＧＮＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡＧＧ−ＧＤＦ１５融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0347】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、ホモ二量体は、
（ａ）配列番号１１０の配列を含む２つのＨＳＡポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｃ）それぞれペプチド結合を介してＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＨＳＡポリペプチドのＣ末端に連結する配列：ＧＧＮＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡＧＧ（配列番号１２５）を含む２つのポリペプチドリンカー（各単量体に１つ）とを含む。

【0348】

好まれる実施形態では、融合タンパク質はアミノ酸配列（二重下線はリンカー）：

【化30】

を含み、それは核酸配列：
ｇａｔｇｃａｃａｃａａｇａｇｔｇａｇｇｔｔｇｃｔｃａｔｃｇａｔｔｔａａａｇａｔｔｔｇｇｇａｇａａｇａａａａｔｔｔｃａａａｇｃｃｔｔｇｇｔｇｔｔｇａｔｔｇｃｃｔｔｔｇｃｔｃａｇｔａｔｃｔｔｃａｇｃａｇｔｇｔｃｃａｔｔｔｇａａｇａｔｃａｔｇｔａａａａｔｔａｇｔｇａａｔｇａａｇｔａａｃｔｇａａｔｔｔｇｃａａａａａｃａｔｇｔｇｔｔｇｃｔｇａｔｇａｇｔｃａｇｃｔｇａａａａｔｔｇｔｇａｃａａａｔｃａｃｔｔｃａｔａｃｃｃｔｔｔｔｔｇｇａｇａｃａａａｔｔａｔｇｃａｃａｇｔｔｇｃａａｃｔｃｔｔｃｇｔｇａａａｃｃｔａｔｇｇｔｇａａａｔｇｇｃｔｇａｃｔｇｃｔｇｔｇｃａａａａｃａａｇａａｃｃｔｇａｇａｇａａａｔｇａａｔｇｃｔｔｃｔｔｇｃａａｃａｃａａａｇａｔｇａｃａａｃｃｃａａａｃｃｔｃｃｃｃｃｇａｔｔｇｇｔｇａｇａｃｃａｇａｇｇｔｔｇａｔｇｔｇａｔｇｔｇｃａｃｔｇｃｔｔｔｔｃａｔｇａｃａａｔｇａａｇａｇａｃａｔｔｔｔｔｇａａａａａａｔａｃｔｔａｔａｔｇａａａｔｔｇｃｃａｇａａｇａｃａｔｃｃｔｔａｃｔｔｔｔａｔｇｃｃｃｃｇｇａａｃｔｃｃｔｔｔｔｃｔｔｔｇｃｔａａａａｇｇｔａｔａａａｇｃｔｇｃｔｔｔｔａｃａｇａａｔｇｔｔｇｃｃａａｇｃｔｇｃｔｇａｔａａａｇｃｔｇｃｃｔｇｃｃｔｇｔｔｇｃｃａａａｇｃｔｃｇａｔｇａａｃｔｔｃｇｇｇａｔｇａａｇｇｇａａｇｇｃｔｔｃｇｔｃｔｇｃｃａａａｃａｇａｇａｃｔｃａａｇｔｇｔｇｃｃａｇｔｃｔｃｃａａａａａｔｔｔｇｇａｇａａａｇａｇｃｔｔｔｃａａａｇｃａｔｇｇｇｃａｇｔａｇｃｔｃｇｃｃｔｇａｇｃｃａｇａｇａｔｔｔｃｃｃａａａｇｃｔｇａｇｔｔｔｇｃａｇａａｇｔｔｔｃｃａａｇｔｔａｇｔｇａｃａｇａｔｃｔｔａｃｃａａａｇｔｃｃａｃａｃｇｇａａｔｇｃｔｇｃｃａｔｇｇａｇａｔｃｔｇｃｔｔｇａａｔｇｔｇｃｔｇａｔｇａｃａｇｇｇｃｇｇａｃｃｔｔｇｃｃａａｇｔａｔａｔｃｔｇｔｇａａａａｔｃａａｇａｔｔｃｇａｔｃｔｃｃａｇｔａａａｃｔｇａａｇｇａａｔｇｃｔｇｔｇａａａａａｃｃｔｃｔｇｔｔｇｇａａａａａｔｃｃｃａｃｔｇｃａｔｔｇｃｃｇａａｇｔｇｇａａａａｔｇａｔｇａｇａｔｇｃｃｔｇｃｔｇａｃｔｔｇｃｃｔｔｃａｔｔａｇｃｔｇｃｔｇａｔｔｔｔｇｔｔｇａａａｇｔａａｇｇａｔｇｔｔｔｇｃａａａａａｃｔａｔｇｃｔｇａｇｇｃａａａｇｇａｔｇｔｃｔｔｃｃｔｇｇｇｃａｔｇｔｔｔｔｔｇｔａｔｇａａｔａｔｇｃａａｇａａｇｇｃａｔｃｃｔｇａｔｔａｃｔｃｔｇｔｃｇｔｇｃｔｇｃｔｇｃｔｇａｇａｃｔｔｇｃｃａａｇａｃａｔａｔｇａａａｃｃａｃｔｃｔａｇａｇａａｇｔｇｃｔｇｔｇｃｃｇｃｔｇｃａｇａｔｃｃｔｃａｔｇａａｔｇｃｔａｔｇｃｃａａａｇｔｇｔｔｃｇａｔｇａａｔｔｔａａａｃｃｔｃｔｔｇｔｇｇａａｇａｇｃｃｔｃａｇａａｔｔｔａａｔｃａａａｃａａａａｔｔｇｔｇａｇｃｔｔｔｔｔｇａｇｃａｇｃｔｔｇｇａｇａｇｔａｃａａａｔｔｃｃａｇａａｔｇｃｇｃｔａｔｔａｇｔｔｃｇｔｔａｃａｃｃａａｇａａａｇｔａｃｃｃｃａａｇｔｇｔｃａａｃｔｃｃａａｃｔｃｔｔｇｔａｇａｇｇｔｃｔｃａａｇａａａｃｃｔａｇｇａａａａｇｔｇｇｇｃａｇｃａａａｔｇｔｔｇｔａａａｃａｔｃｃｔｇａａｇｃａａａａａｇａａｔｇｃｃｃｔｇｔｇｃａｇａａｇａｃｔａｔｃｔａｔｃｃｇｔｇｇｔｃｃｔｇａａｃｃａｇｔｔａｔｇｔｇｔｇｔｔｇｃａｔｇａｇａａａａｃｇｃｃａｇｔａａｇｔｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａａａｔｇｃｔｇｃａｃａｇａａｔｃｃｔｔｇｇｔｇａａｃａｇｇｃｇａｃｃａｔｇｃｔｔｔｔｃａｇｃｔｃｔｇｇａａｇｔｃｇａｔｇａａａｃａｔａｃｇｔｔｃｃｃａａａｇａｇｔｔｔａａｔｇｃｔｇａａａｃａｔｔｃａｃｃｔｔｃｃａｔｇｃａｇａｔａｔａｔｇｃａｃａｃｔｔｔｃｔｇａｇａａｇｇａｇａｇａｃａａａｔｃａａｇａａａｃａａａｃｔｇｃａｃｔｔｇｔｔｇａｇｃｔｃｇｔｇａａａｃａｃａａｇｃｃｃａａｇｇｃａａｃａａａａｇａｇｃａａｃｔｇａａａｇｃｔｇｔｔａｔｇｇａｔｇａｔｔｔｃｇｃａｇｃｔｔｔｔｇｔａｇａｇａａｇｔｇｃｔｇｃａａｇｇｃｔｇａｃｇａｔａａｇｇａｇａｃｃｔｇｃｔｔｔｇｃｃｇａｇｇａｇｇｇｔａａａａａａｃｔｔｇｔｔｇｃｇｇｃｃａｇｔｃａｇｇｃｃｇｃｃｔｔａｇｇｃｔｔａｇｇａｇｇｃａａｃｇｃｃｇａｇｇｃｔｇｃｃｇｃｔａａｇｇａａｇｃｃｇｃｔｇｃｃａａｇｇａｇｇｃｃｇｃａｇｃａａａａｇａｇｇｃｔｇｃａｇｃｔａａｇｇｃｃｇｇａｇｇａｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔｇａ（配列番号１２６）によってコードされる。

【0349】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号１２７の配列を有する２つの融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0350】

ＩＩ．Ｇ．８． ＨＳＡ−（Ｇ_４Ｓ）_６−ＧＤＦ１５
本開示における名称「ＨＳＡ−（Ｇ_４Ｓ）_６−ＧＤＦ１５」は、ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＨＳＡポリペプチドのＣ末端に接続する配列番号１２８の配列を含むリンカーを介してＨＳＡポリペプチドに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。

【0351】

ある特定の実施形態では、２つのＨＳＡ−（Ｇ_４Ｓ）_６−ＧＤＦ１５融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される、２つのＨＳＡ−（Ｇ_４Ｓ）_６−ＧＤＦ１５融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0352】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、ホモ二量体は、
（ａ）配列番号１１０の配列を含む２つのＨＳＡポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｃ）それぞれペプチド結合を介してＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＨＳＡポリペプチドのＣ末端に連結する配列：ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１２８）を含む２つのポリペプチドリンカー（各単量体に１つ）とを含む。

【0353】

好まれる実施形態では、融合タンパク質はアミノ酸配列（二重下線はリンカー）：

【化31】

を含み、それは核酸配列：
ｇａｔｇｃａｃａｃａａｇａｇｔｇａｇｇｔｔｇｃｔｃａｔｃｇａｔｔｔａａａｇａｔｔｔｇｇｇａｇａａｇａａａａｔｔｔｃａａａｇｃｃｔｔｇｇｔｇｔｔｇａｔｔｇｃｃｔｔｔｇｃｔｃａｇｔａｔｃｔｔｃａｇｃａｇｔｇｔｃｃａｔｔｔｇａａｇａｔｃａｔｇｔａａａａｔｔａｇｔｇａａｔｇａａｇｔａａｃｔｇａａｔｔｔｇｃａａａａａｃａｔｇｔｇｔｔｇｃｔｇａｔｇａｇｔｃａｇｃｔｇａａａａｔｔｇｔｇａｃａａａｔｃａｃｔｔｃａｔａｃｃｃｔｔｔｔｔｇｇａｇａｃａａａｔｔａｔｇｃａｃａｇｔｔｇｃａａｃｔｃｔｔｃｇｔｇａａａｃｃｔａｔｇｇｔｇａａａｔｇｇｃｔｇａｃｔｇｃｔｇｔｇｃａａａａｃａａｇａａｃｃｔｇａｇａｇａａａｔｇａａｔｇｃｔｔｃｔｔｇｃａａｃａｃａａａｇａｔｇａｃａａｃｃｃａａａｃｃｔｃｃｃｃｃｇａｔｔｇｇｔｇａｇａｃｃａｇａｇｇｔｔｇａｔｇｔｇａｔｇｔｇｃａｃｔｇｃｔｔｔｔｃａｔｇａｃａａｔｇａａｇａｇａｃａｔｔｔｔｔｇａａａａａａｔａｃｔｔａｔａｔｇａａａｔｔｇｃｃａｇａａｇａｃａｔｃｃｔｔａｃｔｔｔｔａｔｇｃｃｃｃｇｇａａｃｔｃｃｔｔｔｔｃｔｔｔｇｃｔａａａａｇｇｔａｔａａａｇｃｔｇｃｔｔｔｔａｃａｇａａｔｇｔｔｇｃｃａａｇｃｔｇｃｔｇａｔａａａｇｃｔｇｃｃｔｇｃｃｔｇｔｔｇｃｃａａａｇｃｔｃｇａｔｇａａｃｔｔｃｇｇｇａｔｇａａｇｇｇａａｇｇｃｔｔｃｇｔｃｔｇｃｃａａａｃａｇａｇａｃｔｃａａｇｔｇｔｇｃｃａｇｔｃｔｃｃａａａａａｔｔｔｇｇａｇａａａｇａｇｃｔｔｔｃａａａｇｃａｔｇｇｇｃａｇｔａｇｃｔｃｇｃｃｔｇａｇｃｃａｇａｇａｔｔｔｃｃｃａａａｇｃｔｇａｇｔｔｔｇｃａｇａａｇｔｔｔｃｃａａｇｔｔａｇｔｇａｃａｇａｔｃｔｔａｃｃａａａｇｔｃｃａｃａｃｇｇａａｔｇｃｔｇｃｃａｔｇｇａｇａｔｃｔｇｃｔｔｇａａｔｇｔｇｃｔｇａｔｇａｃａｇｇｇｃｇｇａｃｃｔｔｇｃｃａａｇｔａｔａｔｃｔｇｔｇａａａａｔｃａａｇａｔｔｃｇａｔｃｔｃｃａｇｔａａａｃｔｇａａｇｇａａｔｇｃｔｇｔｇａａａａａｃｃｔｃｔｇｔｔｇｇａａａａａｔｃｃｃａｃｔｇｃａｔｔｇｃｃｇａａｇｔｇｇａａａａｔｇａｔｇａｇａｔｇｃｃｔｇｃｔｇａｃｔｔｇｃｃｔｔｃａｔｔａｇｃｔｇｃｔｇａｔｔｔｔｇｔｔｇａａａｇｔａａｇｇａｔｇｔｔｔｇｃａａａａａｃｔａｔｇｃｔｇａｇｇｃａａａｇｇａｔｇｔｃｔｔｃｃｔｇｇｇｃａｔｇｔｔｔｔｔｇｔａｔｇａａｔａｔｇｃａａｇａａｇｇｃａｔｃｃｔｇａｔｔａｃｔｃｔｇｔｃｇｔｇｃｔｇｃｔｇｃｔｇａｇａｃｔｔｇｃｃａａｇａｃａｔａｔｇａａａｃｃａｃｔｃｔａｇａｇａａｇｔｇｃｔｇｔｇｃｃｇｃｔｇｃａｇａｔｃｃｔｃａｔｇａａｔｇｃｔａｔｇｃｃａａａｇｔｇｔｔｃｇａｔｇａａｔｔｔａａａｃｃｔｃｔｔｇｔｇｇａａｇａｇｃｃｔｃａｇａａｔｔｔａａｔｃａａａｃａａａａｔｔｇｔｇａｇｃｔｔｔｔｔｇａｇｃａｇｃｔｔｇｇａｇａｇｔａｃａａａｔｔｃｃａｇａａｔｇｃｇｃｔａｔｔａｇｔｔｃｇｔｔａｃａｃｃａａｇａａａｇｔａｃｃｃｃａａｇｔｇｔｃａａｃｔｃｃａａｃｔｃｔｔｇｔａｇａｇｇｔｃｔｃａａｇａａａｃｃｔａｇｇａａａａｇｔｇｇｇｃａｇｃａａａｔｇｔｔｇｔａａａｃａｔｃｃｔｇａａｇｃａａａａａｇａａｔｇｃｃｃｔｇｔｇｃａｇａａｇａｃｔａｔｃｔａｔｃｃｇｔｇｇｔｃｃｔｇａａｃｃａｇｔｔａｔｇｔｇｔｇｔｔｇｃａｔｇａｇａａａａｃｇｃｃａｇｔａａｇｔｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａａａｔｇｃｔｇｃａｃａｇａａｔｃｃｔｔｇｇｔｇａａｃａｇｇｃｇａｃｃａｔｇｃｔｔｔｔｃａｇｃｔｃｔｇｇａａｇｔｃｇａｔｇａａａｃａｔａｃｇｔｔｃｃｃａａａｇａｇｔｔｔａａｔｇｃｔｇａａａｃａｔｔｃａｃｃｔｔｃｃａｔｇｃａｇａｔａｔａｔｇｃａｃａｃｔｔｔｃｔｇａｇａａｇｇａｇａｇａｃａａａｔｃａａｇａａａｃａａａｃｔｇｃａｃｔｔｇｔｔｇａｇｃｔｃｇｔｇａａａｃａｃａａｇｃｃｃａａｇｇｃａａｃａａａａｇａｇｃａａｃｔｇａａａｇｃｔｇｔｔａｔｇｇａｔｇａｔｔｔｃｇｃａｇｃｔｔｔｔｇｔａｇａｇａａｇｔｇｃｔｇｃａａｇｇｃｔｇａｃｇａｔａａｇｇａｇａｃｃｔｇｃｔｔｔｇｃｃｇａｇｇａｇｇｇｔａａａａａａｃｔｔｇｔｔｇｃｇｇｃｃａｇｔｃａｇｇｃｃｇｃｃｔｔａｇｇｃｔｔａｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇｃｔｃｔｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａａｇｃｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａｔｃｃｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａａｇｃｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｃｔｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａａｇｃｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔｇａ（配列番号１２９）によってコードされる。

【0354】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号１３０の配列を有する２つの融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0355】

ＩＩ．Ｇ．９． ＨＳＡ−ＧＳ（ＡＡＱＡＡＱＱ）_２ＧＳ−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）
本開示における名称「ＨＳＡ−ＧＳ（ＡＡＱＡＡＱＱ）_２ＧＳ−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）」は、ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドのＮ末端をＨＳＡポリペプチドのＣ末端に接続する配列番号１２２の配列を含むリンカーを介してＨＳＡポリペプチドに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチド（Ｎ３Ｄ）を含む融合タンパク質を指す。

【0356】

ある特定の実施形態では、２つのＨＳＡ−ＧＳ（ＡＡＱＡＡＱＱ）_２ＧＳ−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される、２つのＨＳＡ−ＧＳ（ＡＡＱＡＡＱＱ）_２ＧＳ−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0357】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、ホモ二量体は、
（ａ）配列番号１１０の配列を含む２つのＨＳＡポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｃ）それぞれペプチド結合を介してＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドのＮ末端をＨＳＡポリペプチドのＣ末端に連結する配列番号１２２を含む２つのポリペプチドリンカー（各単量体に１つ）とを含む。

【0358】

好まれる実施形態では、融合タンパク質はアミノ酸配列（二重下線はリンカー）：

【化32】

を含み、それは核酸配列：
ｇａｔｇｃａｃａｃａａｇａｇｔｇａｇｇｔｔｇｃｔｃａｔｃｇａｔｔｔａａａｇａｔｔｔｇｇｇａｇａａｇａａａａｔｔｔｃａａａｇｃｃｔｔｇｇｔｇｔｔｇａｔｔｇｃｃｔｔｔｇｃｔｃａｇｔａｔｃｔｔｃａｇｃａｇｔｇｔｃｃａｔｔｔｇａａｇａｔｃａｔｇｔａａａａｔｔａｇｔｇａａｔｇａａｇｔａａｃｔｇａａｔｔｔｇｃａａａａａｃａｔｇｔｇｔｔｇｃｔｇａｔｇａｇｔｃａｇｃｔｇａａａａｔｔｇｔｇａｃａａａｔｃａｃｔｔｃａｔａｃｃｃｔｔｔｔｔｇｇａｇａｃａａａｔｔａｔｇｃａｃａｇｔｔｇｃａａｃｔｃｔｔｃｇｔｇａａａｃｃｔａｔｇｇｔｇａａａｔｇｇｃｔｇａｃｔｇｃｔｇｔｇｃａａａａｃａａｇａａｃｃｔｇａｇａｇａａａｔｇａａｔｇｃｔｔｃｔｔｇｃａａｃａｃａａａｇａｔｇａｃａａｃｃｃａａａｃｃｔｃｃｃｃｃｇａｔｔｇｇｔｇａｇａｃｃａｇａｇｇｔｔｇａｔｇｔｇａｔｇｔｇｃａｃｔｇｃｔｔｔｔｃａｔｇａｃａａｔｇａａｇａｇａｃａｔｔｔｔｔｇａａａａａａｔａｃｔｔａｔａｔｇａａａｔｔｇｃｃａｇａａｇａｃａｔｃｃｔｔａｃｔｔｔｔａｔｇｃｃｃｃｇｇａａｃｔｃｃｔｔｔｔｃｔｔｔｇｃｔａａａａｇｇｔａｔａａａｇｃｔｇｃｔｔｔｔａｃａｇａａｔｇｔｔｇｃｃａａｇｃｔｇｃｔｇａｔａａａｇｃｔｇｃｃｔｇｃｃｔｇｔｔｇｃｃａａａｇｃｔｃｇａｔｇａａｃｔｔｃｇｇｇａｔｇａａｇｇｇａａｇｇｃｔｔｃｇｔｃｔｇｃｃａａａｃａｇａｇａｃｔｃａａｇｔｇｔｇｃｃａｇｔｃｔｃｃａａａａａｔｔｔｇｇａｇａａａｇａｇｃｔｔｔｃａａａｇｃａｔｇｇｇｃａｇｔａｇｃｔｃｇｃｃｔｇａｇｃｃａｇａｇａｔｔｔｃｃｃａａａｇｃｔｇａｇｔｔｔｇｃａｇａａｇｔｔｔｃｃａａｇｔｔａｇｔｇａｃａｇａｔｃｔｔａｃｃａａａｇｔｃｃａｃａｃｇｇａａｔｇｃｔｇｃｃａｔｇｇａｇａｔｃｔｇｃｔｔｇａａｔｇｔｇｃｔｇａｔｇａｃａｇｇｇｃｇｇａｃｃｔｔｇｃｃａａｇｔａｔａｔｃｔｇｔｇａａａａｔｃａａｇａｔｔｃｇａｔｃｔｃｃａｇｔａａａｃｔｇａａｇｇａａｔｇｃｔｇｔｇａａａａａｃｃｔｃｔｇｔｔｇｇａａａａａｔｃｃｃａｃｔｇｃａｔｔｇｃｃｇａａｇｔｇｇａａａａｔｇａｔｇａｇａｔｇｃｃｔｇｃｔｇａｃｔｔｇｃｃｔｔｃａｔｔａｇｃｔｇｃｔｇａｔｔｔｔｇｔｔｇａａａｇｔａａｇｇａｔｇｔｔｔｇｃａａａａａｃｔａｔｇｃｔｇａｇｇｃａａａｇｇａｔｇｔｃｔｔｃｃｔｇｇｇｃａｔｇｔｔｔｔｔｇｔａｔｇａａｔａｔｇｃａａｇａａｇｇｃａｔｃｃｔｇａｔｔａｃｔｃｔｇｔｃｇｔｇｃｔｇｃｔｇｃｔｇａｇａｃｔｔｇｃｃａａｇａｃａｔａｔｇａａａｃｃａｃｔｃｔａｇａｇａａｇｔｇｃｔｇｔｇｃｃｇｃｔｇｃａｇａｔｃｃｔｃａｔｇａａｔｇｃｔａｔｇｃｃａａａｇｔｇｔｔｃｇａｔｇａａｔｔｔａａａｃｃｔｃｔｔｇｔｇｇａａｇａｇｃｃｔｃａｇａａｔｔｔａａｔｃａａａｃａａａａｔｔｇｔｇａｇｃｔｔｔｔｔｇａｇｃａｇｃｔｔｇｇａｇａｇｔａｃａａａｔｔｃｃａｇａａｔｇｃｇｃｔａｔｔａｇｔｔｃｇｔｔａｃａｃｃａａｇａａａｇｔａｃｃｃｃａａｇｔｇｔｃａａｃｔｃｃａａｃｔｃｔｔｇｔａｇａｇｇｔｃｔｃａａｇａａａｃｃｔａｇｇａａａａｇｔｇｇｇｃａｇｃａａａｔｇｔｔｇｔａａａｃａｔｃｃｔｇａａｇｃａａａａａｇａａｔｇｃｃｃｔｇｔｇｃａｇａａｇａｃｔａｔｃｔａｔｃｃｇｔｇｇｔｃｃｔｇａａｃｃａｇｔｔａｔｇｔｇｔｇｔｔｇｃａｔｇａｇａａａａｃｇｃｃａｇｔａａｇｔｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａａａｔｇｃｔｇｃａｃａｇａａｔｃｃｔｔｇ
ｇｔｇａａｃａｇｇｃｇａｃｃａｔｇｃｔｔｔｔｃａｇｃｔｃｔｇｇａａｇｔｃｇａｔｇａａａｃａｔａｃｇｔｔｃｃｃａａａｇａｇｔｔｔａａｔｇｃｔｇａａａｃａｔｔｃａｃｃｔｔｃｃａｔｇｃａｇａｔａｔａｔｇｃａｃａｃｔｔｔｃｔｇａｇａａｇｇａｇａｇａｃａａａｔｃａａｇａａａｃａａａｃｔｇｃａｃｔｔｇｔｔｇａｇｃｔｃｇｔｇａａａｃａｃａａｇｃｃｃａａｇｇｃａａｃａａａａｇａｇｃａａｃｔｇａａａｇｃｔｇｔｔａｔｇｇａｔｇａｔｔｔｃｇｃａｇｃｔｔｔｔｇｔａｇａｇａａｇｔｇｃｔｇｃａａｇｇｃｔｇａｃｇａｔａａｇｇａｇａｃｃｔｇｃｔｔｔｇｃｃｇａｇｇａｇｇｇｔａａａａａａｃｔｔｇｔｔｇｃｇｇｃｃａｇｔｃａｇｇｃｃｇｃｃｔｔａｇｇｃｔｔａｇｇａｔｃｃｇｃｃｇｃｔｃａｇｇｃｔｇｃａｃａｇｃａａｇｃａｇｃｃｃａａｇｃａｇｃｔｃａｇｃａｇｇｇａａｇｃｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号２４１）によってコードされる。

【0359】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号２４２の配列を有する２つの融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0360】

ＩＩ．Ｈ． ＦｃγＲの結合についての親和性に対処する変異を伴った構築物
ある特定の電子対（ｄｅｌＨｉｎｇｅ）多量体はＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）結合、特にＦｃγＲＩ及びＦｃγＲＩＩＩに対する結合を示すことが見いだされた。たとえば、実施例７を参照のこと。場合によっては、ＦｃγＲ結合親和性は、ヒンジ領域を含む多量体で見られるそれに匹敵する。Ｆｃγ受容体はヒンジ領域と相互作用し、これらの多量体は、上述のようにヒンジ領域のすべてまたは一部を欠いているｄｅｌＨｉｎｇｅだったので、このことは予想外だった。ＦｃγＲへの結合に関与するＦｃ残基の変異解析は、主要な相互作用部位がヒンジ領域及びＣＨ２ドメインに局在することを示唆している（Ｔａｍｍ，Ａ，１９９７，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６：５７−８５）。Ｒａｄａｅｖ，Ｓ，ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：１６４６９−１６４７７；Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎ，Ｐ，ら，２０００，Ｎａｔｕｒｅ，４０６：２６７−２７３も参照のこと。

【0361】

ヒトにおけるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が主として介在する免疫応答である抗体依存性細胞性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）は、ヒトにおけるＦｃγＲ、特にＦｃγＲＩＩＩＡと抗体のＦｃドメインまたはＦｃ含有タンパク質との相互作用に依存する。ＡＤＣＣでは、ＮＫ細胞の表面上のＦｃγＲＩＩＩへのＦｃの結合がＮＫ細胞を活性化し、それがパーフォリン及びグランザイムを放出する。

【0362】

従って、構築物のＦｃγＲとの相互作用を調節する追加の修飾を有する構築物が提供される。一シリーズの実施形態では、アスパラギンからグリシンへの変異（Ｎ２９７Ｇ）をネイティブなＦｃまたは上述の種々のＦｃドメインを含むＦｃ変異体に導入する。Ｎ２９７Ｇの変異は、ＣＨ２ドメインにて保存されたＮ−グリコシル化部位を取り除く。

【0363】

別のシリーズの実施形態では、ヒンジ領域のすべてまたは一部が取り除かれているＦｃドメインから追加のＮ末端アミノ酸残基を欠失させる。たとえば、アミノ酸配列：
ＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３０３）は、野生型ＩｇＧ１のＦｃドメインのＮ末端からＧ２３６までのアミノ酸残基の欠失によって提供される。一部の実施形態では、Ｃ末端のリジン（Ｋ４４７）は任意にこのＦｃ変異体から欠失させてもよい。アミノ酸配列：
ＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３０４）は、野生型ＩｇＧ１のＦｃドメインのＮ末端からＧ２３７までのアミノ酸残基の欠失によって提供される。一部の実施形態では、Ｃ末端のリジン（Ｋ４４７）は任意にこのＦｃ変異体から欠失させてもよい。アミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３０５）は、野生型ＩｇＧ１のＦｃドメインのＮ末端からＰ２３８までのアミノ酸残基の欠失によって提供される。一部の実施形態では、Ｃ末端のリジン（Ｋ４４７）は任意にこのＦｃ変異体から欠失させてもよい。

【0364】

一実施形態では、アスパラギンからグリシンへの変異（Ｎ２９７Ｇ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、アスパラギンからグリシンへの変異（Ｎ２９７Ｇ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）」ドメインと呼ばれる）。

【0365】

別の実施形態では、アスパラギンからグリシンへの変異（Ｎ２９７Ｇ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、アスパラギンからグリシンへの変異（Ｎ２９７Ｇ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。

【0366】

別の実施形態では、アスパラギンからグリシンへの変異（Ｎ２９７Ｇ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、アスパラギンからグリシンへの変異（Ｎ２９７Ｇ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。

【0367】

別の実施形態では、アスパラギンからグリシンへの変異（Ｎ２９７Ｇ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３５１Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、アスパラギンからグリシンへの変異（Ｎ２９７Ｇ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３５１Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。

【0368】

別の実施形態では、アラニンからシステインへの変異（Ａ２８７Ｃ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ａ２８７Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、アラニンからシステインへの変異（Ａ２８７Ｃ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ａ２８７Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。

【0369】

別の実施形態では、ロイシンからシステインへの変異（Ｌ３０６Ｃ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３０６Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、ロイシンからシステインへの変異（Ｌ３０６Ｃ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３０６Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。

【0370】

別の実施形態では、チロシンからシステインへの変異（Ｙ３４９Ｃ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ａ２８７Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、チロシンからシステインへの変異（Ｙ３４９Ｃ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ａ２８７Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。

【0371】

別の実施形態では、セリンからシステインへの変異（Ｓ３５４Ｃ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ａ２８７Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ａ２８７Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、セリンからシステインへの変異（Ｓ３５４Ｃ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ａ２８７Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ａ２８７Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。

【0372】

別の実施形態では、チロシンからシステインへの変異（Ｙ３４９Ｃ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３０６Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、チロシンからシステインへの変異（Ｙ３４９Ｃ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３０６Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。

【0373】

別の実施形態では、セリンからシステインへの変異（Ｓ３５４Ｃ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３０６Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、セリンからシステインへの変異（Ｓ３５４Ｃ）が導入されているＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｌ３０６Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ａ２８７Ｃ）（Ｌ３０６Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。

【0374】

別の実施形態では、Ｎ末端の７アミノ酸が除去されているＤｈＣｐｍＦｃ（−）ドメインが提供される（本明細書では「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、Ｎ末端の７アミノ酸が除去されているＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインが提供される（本明細書では「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）」ドメインと呼ばれる）。

【0375】

別の実施形態では、Ｎ末端の７アミノ酸が除去されているＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、Ｎ末端の７アミノ酸が除去されているＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。

【0376】

別の実施形態では、Ｎ末端の７アミノ酸が除去されているＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｙ３４９Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、Ｎ末端の７アミノ酸が除去されているＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｓ３５４Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。

【0377】

別の実施形態では、アスパラギンからグリシンへの変異（Ｎ２９７Ｇ）が導入されているＣｐｍＦｃ（＋）ドメインが提供される（本明細書では「ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、アスパラギンからグリシンへの変異（Ｎ２９７Ｇ）が導入されているＣｐｍＦｃ（−）ドメインが提供される（本明細書では「ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）」ドメインと呼ばれる）。

【0378】

別の実施形態では、アスパラギンからグリシンへの変異（Ｎ２９７Ｇ）が導入されているＤｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）ドメインが提供される（本明細書では「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、アスパラギンからグリシンへの変異（Ｎ２９７Ｇ）が導入されているＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）ドメインが提供される（本明細書では「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）」ドメインと呼ばれる）。

【0379】

別の実施形態では、アラニンからシステインへの変異（Ａ２８７Ｃ）が導入されているＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）ドメインが提供される（本明細書では「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、ロイシンからシステインへの変異（Ｌ３０６Ｃ）が導入されているＤｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ドメインが提供される（本明細書では「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。

【0380】

別の実施形態では、チロシンからシステインへの変異（Ｙ３４９Ｃ）が導入されているＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、セリンからシステインへの変異（Ｓ３５４Ｃ）が導入されているＤｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）ドメインが提供される（本明細書では「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。

【0381】

別の実施形態では、２つのグリシンがＮ末端に付加されているＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）ドメインが提供される（本明細書では「ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、２つのグリシンがＮ末端に付加されているＤｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）ドメインが提供される（本明細書では「ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）」ドメインと呼ばれる）。

【0382】

別の実施形態では、チロシンからシステインへの変異（Ｙ３４９Ｃ）が導入されているＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）ドメインが提供される（本明細書では「ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、セリンからシステインへの変異（Ｓ３５４Ｃ）が導入されているＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）ドメインが提供される（本明細書では「ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。

【0383】

別の実施形態では、チロシンからシステインへの変異（Ｙ３４９Ｃ）が導入されているＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）ドメインが提供される（本明細書では「ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｙ３４９Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、セリンからシステインへの変異（Ｓ３５４Ｃ）が導入されているＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）ドメインが提供される（本明細書では「ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｓ３５４Ｃ）」ドメインと呼ばれる）。

【0384】

別の実施形態では、グリシンがＮ末端に付加されているＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）ドメインが提供される（本明細書では「Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）」ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、グリシンがＮ末端に付加されているＤｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）ドメインが提供される（本明細書では「Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）」ドメインと呼ばれる）。

【0385】

別の実施形態では、チロシンからシステインへの変異（Ｙ３４９Ｃ）が導入されているＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）ドメインが提供される（本明細書では「Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインと呼ばれる）。別の実施形態では、セリンからシステインへの変異（Ｓ３５４Ｃ）が導入されているＤｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ドメインが提供される（本明細書では「Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインと呼ばれる）。

【0386】

別の実施形態では、アスパラギンからグリシンへの変異（Ｎ２９７Ｇ）がＤｈＭｏｎｏＦｃドメインに導入される（本明細書では「ＤｈＭｏｎｏＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）」と呼ばれる）。

【0387】

ＩＩ．Ｈ．１． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0388】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0389】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２８７）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１３２）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５５の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0390】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１３４）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｇａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１３３）によってコードされる。

【0391】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１３１）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｇａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａｇｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃａａｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａｔｇａ（配列番号１３５）によってコードされる。

【0392】

上記で考察されたように、配列番号１３４の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１３１の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0393】

ＩＩ．Ｈ．２． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）配列を含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0394】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0395】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８７の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１３２の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0396】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１３７）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｇａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１３６）によってコードされる。

【0397】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号１３５の核酸配列によってコードされる、配列番号１３１のアミノ酸配列を含む。

【0398】

上記で考察したように、配列番号１３７の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１３１の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0399】

ＩＩ．Ｈ．３． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）」は、（ｉ）ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）ドメインのＣ末端に接続する配列番号５８の配列を含むリンカーを介してＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）ドメインに連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0400】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0401】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８７の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１３２の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）と
（ｄ）それぞれペプチド結合を介してＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドのＮ末端をＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）ドメインのＣ末端に連結する配列番号５８の配列を含む２つのポリペプチドリンカー（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0402】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：

【化33】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｇａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１３８）によってコードされる。

【0403】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号１３５の核酸配列によってコードされる、配列番号１３１のアミノ酸配列を含む。

【0404】

上記で考察したように、配列番号１３９の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１３１の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0405】

ＩＩ．Ｈ．４． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ３４９と第２のポリペプチド鎖のＣ３５４との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0406】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0407】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２８８）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１４１）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５５の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0408】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１４３）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１４２）によってコードされる。

【0409】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１４０）を含み、それは核酸配列：
ｇｃｃｃｃａｇａｇｃｔｇｃｔｔｇｇｔｇｇａｃｃａｔｃｃｇｔｇｔｔｃｃｔｇｔｔｔｃｃｔｃｃａａａｇｃｃｇａａｇｇａｃａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｃｔｃａａｇａａｃｔｃｃｇｇａａｇｔｇａｃｔｔｇｃｇｔｃｇｔｃｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃａｃａｔｇａｇｇａｔｃｃａｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｔｔｇｇｔａｔｇｔｇｇａｃｇｇａｇｔｇｇａａｇｔｇｃａｔａａｃｇｃｃａａｇａｃｃａａａｃｃｃｃｇｃｇａａｇａａｃａｇｔａｃｇｇｇａｇｃａｃｃｔａｃｃｇｃｇｔｇｇｔｇａｇｃｇｔｃｃｔｔａｃｔｇｔｇｃｔｃｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｔａａｔｇｇｇａａｇｇａａｔａｃａａｇｔｇｔａａｇｇｔｇｔｃｃａａｃａａｇｇｃｃｃｔｃｃｃｃｇｃｔｃｃｃａｔｃｇａａａａｇａｃｃａｔｃｔｃａａａｇｇｃａａａｇｇｇｇｃａａｃｃａａｇｇｇａａｃｃｔｃａａｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｔｃｃｇｔｇｃａｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｔｔｇｔｃｔｃｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｔａｔｔｇｃｔｇｔｇｇａａｔｇｇｇａｇｔｃａａａｔｇｇｃｃａｇｃｃｃｇａｇａａｔａａｃｔａｃａａａａｃｔａｃｃｃｃａｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａａｔｃｔｇａｔｇｇｇｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｔｔａｃｔｃｃａａｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃｃｇｃｔｇｇｃａａｃａａｇｇｃａａｔｇｔｃｔｔｔａｇｃｔｇｃｔｃａｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｃｃａｔａａｔｃａｃｔａｃａｃｔｃａｇａａｇｔｃａｃｔｇｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａ（配列番号１４４）によってコードされる。

【0410】

上記で考察したように、配列番号１４３の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１４０の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0411】

ＩＩ．Ｈ．５． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３４５Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ３４９と第２のポリペプチド鎖のＣ３５４との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0412】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0413】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８８の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１４１の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0414】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１４６）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｇａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１４５）によってコードされる。

【0415】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号１４４の核酸配列によってコードされる、配列番号１４０のアミノ酸配列を含む。

【0416】

上記で考察したように、配列番号１４６の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１４０の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0417】

ＩＩ．Ｈ．６． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ３５１と第２のポリペプチド鎖のＣ３５１との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0418】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0419】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＣＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２８９）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＣＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１４８）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５５の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0420】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＣＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＮＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１５０）を含み、それは核酸配列：
ｇｃｇｃｃｇｇａａｃｔｇｃｔｇｇｇｃｇｇｃｃｃｇａｇｃｇｔｇｔｔｔｃｔｇｔｔｔｃｃｇｃｃｇａａａｃｃｇａａａｇａｔａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｔａｇｃｃｇｃａｃｃｃｃｇｇａａｇｔｇａｃｃｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｇｔｇａｇｃｃａｔｇａａｇａｔｃｃｇｇａａｇｔｇａａａｔｔｔａａｃｔｇｇｔａｔｇｔｇｇａｔｇｇｃｇｔｇｇａａｇｔｇｃａｔａａｃｇｃｇａａａａｃｃａａａｃｃｇｃｇｃｇａａｇａａｃａｇｔａｔｇｇｃａｇｃａｃｃｔａｔｃｇｃｇｔｇｇｔｇａｇｃｇｔｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｔｃａｇｇａｔｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａａｇａａｔａｔａａａｔｇｃａａａｇｔｇａｇｃａａｃａａａｇｃｇｃｔｇｃｃｇｇｃｇｃｃｇａｔｔｇａａａａａａｃｃａｔｔａｇｃａａａｇｃｇａａａｇｇｃｃａｇｃｃｇｃｇｃｇａａｃｃｇｃａｇｇｔｇｔａｔａｃｃｔｇｃｃｃｇｃｃｇａｇｃｃｇｃａａａｇａａａｔｇａｃｃａａａａａｃｃａｇｇｔｇａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｇａａａｇｇｃｔｔｔｔａｔｃｃｇａｇｃｇａｔａｔｔｇｃｇｇｔｇｇａａｔｇｇｇａａａｇｃａａｃｇｇｃｃａｇｃｃｇｇａａａａｃａａｃｔａｔａａａａｃｃａｃｃｃｃｇｃｃｇｇｔｇｃｔｇａａａａｇｃｇａｔｇｇｃａｇｃｔｔｔｔｔｔｃｔｇｔａｔａｇｃａａａｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｔａａａａｇｃｃｇｃｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｃａａｃｇｔｇｔｔｔａｇｃｔｇｃａｇｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａａｇｃｇｃｔｇｃａｔａａｃｃａｔｔａｔａｃｃｃａｇａａａａｇｃｃｔｇａｇｃｃｔｇａｇｃｃｃｇｇｇｃｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇｃｇａｔｃａｔｔｇｃｃｃｇｃｔｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｃｇｃｔｇｃｔｇｃｃｇｃｃｔｇｃａｔａｃｃｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｇｃｃｔｇｇａａｇａｔｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｇｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇａｇｃｃｃｇｃｇｃｇａａｇｔｇｃａｇｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｔｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｔｃｇｃｇｃｇｇｃｇａａｃａｔｇｃａｔｇｃｇｃａｇａｔｔａａａａｃｃａｇｃｃｔｇｃａｔｃｇｃｃｔｇａａａｃｃｇｇａｔａｃｃｇｔｇｃｃｇｇｃｇｃｃｇｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｇｇｃｇａｇｃｔａｔａａｃｃｃｇａｔｇｇｔｇｃｔｇａｔｔｃａｇａａａａｃｃｇａｔａｃｃｇｇｃｇｔｇａｇｃｃｔｇｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｔｃｔｇｃｔｇｇｃｇａａａｇａｔｔｇｃｃａｔｔｇｃａｔｔ（配列番号１４９）によってコードされる。

【0421】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＣＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１４７）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｇａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｔｇｔｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａ（配列番号１５１）によってコードされる。

【0422】

上記で考察したように、配列番号１５０の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１４７の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0423】

ＩＩ．Ｈ．７． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ３５１と第２のポリペプチド鎖のＣ３５１との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0424】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0425】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２８９の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１４８の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３５１Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0426】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＣＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１５３）を含み、それは核酸配列：
ｇｃｇｃｃｇｇａａｃｔｇｃｔｇｇｇｃｇｇｃｃｃｇａｇｃｇｔｇｔｔｔｃｔｇｔｔｔｃｃｇｃｃｇａａａｃｃｇａａａｇａｔａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｔａｇｃｃｇｃａｃｃｃｃｇｇａａｇｔｇａｃｃｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｇｔｇａｇｃｃａｔｇａａｇａｔｃｃｇｇａａｇｔｇａａａｔｔｔａａｃｔｇｇｔａｔｇｔｇｇａｔｇｇｃｇｔｇｇａａｇｔｇｃａｔａａｃｇｃｇａａａａｃｃａａａｃｃｇｃｇｃｇａａｇａａｃａｇｔａｔｇｇｃａｇｃａｃｃｔａｔｃｇｃｇｔｇｇｔｇａｇｃｇｔｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｔｃａｇｇａｔｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａａｇａａｔａｔａａａｔｇｃａａａｇｔｇａｇｃａａｃａａａｇｃｇｃｔｇｃｃｇｇｃｇｃｃｇａｔｔｇａａａａａａｃｃａｔｔａｇｃａａａｇｃｇａａａｇｇｃｃａｇｃｃｇｃｇｃｇａａｃｃｇｃａｇｇｔｇｔａｔａｃｃｔｇｃｃｃｇｃｃｇａｇｃｃｇｃａａａｇａａａｔｇａｃｃａａａａａｃｃａｇｇｔｇａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｇａａａｇｇｃｔｔｔｔａｔｃｃｇａｇｃｇａｔａｔｔｇｃｇｇｔｇｇａａｔｇｇｇａａａｇｃａａｃｇｇｃｃａｇｃｃｇｇａａａａｃａａｃｔａｔａａａａｃｃａｃｃｃｃｇｃｃｇｇｔｇｃｔｇａａａａｇｃｇａｔｇｇｃａｇｃｔｔｔｔｔｔｃｔｇｔａｔａｇｃａａａｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｔａａａａｇｃｃｇｃｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｃａａｃｇｔｇｔｔｔａｇｃｔｇｃａｇｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａａｇｃｇｃｔｇｃａｔａａｃｃａｔｔａｔａｃｃｃａｇａａａａｇｃｃｔｇａｇｃｃｔｇａｇｃｃｃｇｇｇｃｇｃｇｃｇｃｇａｔｇｇｃｇａｔｃａｔｔｇｃｃｃｇｃｔｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｃｇｃｔｇｃｔｇｃｃｇｃｃｔｇｃａｔａｃｃｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｇｃｃｔｇｇａａｇａｔｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｇｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇａｇｃｃｃｇｃｇｃｇａａｇｔｇｃａｇｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｔｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｔｃｇｃｇｃｇｇｃｇａａｃａｔｇｃａｔｇｃｇｃａｇａｔｔａａａａｃｃａｇｃｃｔｇｃａｔｃｇｃｃｔｇａａａｃｃｇｇａｔａｃｃｇｔｇｃｃｇｇｃｇｃｃｇｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｇｇｃｇａｇｃｔａｔａａｃｃｃｇａｔｇｇｔｇｃｔｇａｔｔｃａｇａａａａｃｃｇａｔａｃｃｇｇｃｇｔｇａｇｃｃｔｇｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｔｃｔｇｃｔｇｇｃｇａａａｇａｔｔｇｃｃａｔｔｇｃａｔｔ（配列番号１５２）によってコードされる。

【0427】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号１５１の核酸配列によってコードされる、配列番号１４７のアミノ酸配列を含む。

【0428】

上記で考察したように、配列番号１５３の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１４７の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0429】

ＩＩ．Ｈ．８． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0430】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0431】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２９０）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２６８）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５５の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0432】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号２６９）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｔｇｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｔｇｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号２７０）によってコードされる。

【0433】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２６７）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｔｇｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｔｇｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａｇｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃａａｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａ（配列番号２７１）によってコードされる。

【0434】

上記で考察したように、配列番号２６９の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号２６７の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0435】

ＩＩ．Ｈ．９． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0436】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0437】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２９０の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号２６８の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0438】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号２７２）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｔｇｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｔｇｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号２７３）によってコードされる。

【0439】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号２７１の核酸配列によってコードされる、配列番号２６７のアミノ酸配列を含む。

【0440】

上記で考察したように、配列番号２７２の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号２６７の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0441】

ＩＩ．Ｈ．１０． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0442】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0443】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２９１）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２７５）を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５５の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0444】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号２７６）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｔｇｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｔｇｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号２７７）によってコードされる。

【0445】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２７４）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｔｇｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｔｇｃａｃｃｇｔｇｃｔｃｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｔａａｔｇｇｇａａｇｇａａｔａｃａａｇｔｇｔａａｇｇｔｇｔｃｃａａｃａａｇｇｃｃｃｔｃｃｃｃｇｃｔｃｃｃａｔｃｇａａａａｇａｃｃａｔｃｔｃａａａｇｇｃａａａｇｇｇｇｃａａｃｃａａｇｇｇａａｃｃｔｃａａｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｔｃｃｇｔｇｃａｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｔｔｇｔｃｔｃｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｔａｔｔｇｃｔｇｔｇｇａａｔｇｇｇａｇｔｃａａａｔｇｇｃｃａｇｃｃｃｇａｇａａｔａａｃｔａｃａａａａｃｔａｃｃｃｃａｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａａｔｃｔｇａｔｇｇｇｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｔｔａｃｔｃｃａａｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃｃｇｃｔｇｇｃａａｃａａｇｇｃａａｔｇｔｃｔｔｔａｇｃｔｇｃｔｃａｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｃｃａｔａａｔｃａｃｔａｃａｃｔｃａｇａａｇｔｃａｃｔｇｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａ（配列番号２７８）によってコードされる。

【0446】

上記で考察したように、配列番号２７６の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号２７４の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0447】

ＩＩ．Ｈ．１１． ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0448】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0449】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２９１の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号２７５の配列を含む２つのＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0450】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号２７９）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｔｇｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｔｇｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号２８０）によってコードされる。

【0451】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号２７８の核酸配列によってコードされる、配列番号２７４のアミノ酸配列を含む。

【0452】

上記で考察したように、配列番号２７９の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号２７４の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0453】

ＩＩ．Ｈ．１２． Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0454】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0455】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２９２）を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１５５）を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５５の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0456】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１５７）を含み、それは核酸配列：
ｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１５６）によってコードされる。

【0457】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１５４）を含み、それは核酸配列：
ｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａｇｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃａａｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａｔｇａ（配列番号１５８）によってコードされる。

【0458】

上記で考察したように、配列番号１５７の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１５４の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0459】

ＩＩ．Ｈ．１３． Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端にペプチド結合により直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0460】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0461】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２９２の配列を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１５５の配列を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0462】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１６０）を含み、それは核酸配列：
ｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１５９）によってコードされる。

【0463】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号１５８の核酸配列によってコードされる、配列番号１５４のアミノ酸配列を含む。

【0464】

上記で考察したように、配列番号１６０の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１５４の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0465】

ＩＩ．Ｈ．１４． Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ３４９と第２のポリペプチド鎖のＣ３５４との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0466】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0467】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２９３）を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１６２）を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５５の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0468】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１６４）を含み、それは核酸配列：
ｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１６３）によってコードされる。

【0469】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１６１）を含み、それは核酸配列：
ｃｃａｔｃｃｇｔｇｔｔｃｃｔｇｔｔｔｃｃｔｃｃａａａｇｃｃｇａａｇｇａｃａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｃｔｃａａｇａａｃｔｃｃｇｇａａｇｔｇａｃｔｔｇｃｇｔｃｇｔｃｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃａｃａｔｇａｇｇａｔｃｃａｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｔｔｇｇｔａｔｇｔｇｇａｃｇｇａｇｔｇｇａａｇｔｇｃａｔａａｃｇｃｃａａｇａｃｃａａａｃｃｃｃｇｃｇａａｇａａｃａｇｔａｃａａｔａｇｃａｃｃｔａｃｃｇｃｇｔｇｇｔｇａｇｃｇｔｃｃｔｔａｃｔｇｔｇｃｔｃｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｔａａｔｇｇｇａａｇｇａａｔａｃａａｇｔｇｔａａｇｇｔｇｔｃｃａａｃａａｇｇｃｃｃｔｃｃｃｃｇｃｔｃｃｃａｔｃｇａａａａｇａｃｃａｔｃｔｃａａａｇｇｃａａａｇｇｇｇｃａａｃｃａａｇｇｇａａｃｃｔｃａａｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｔｃｃｇｔｇｃａｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｔｔｇｔｃｔｃｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｔａｔｔｇｃｔｇｔｇｇａａｔｇｇｇａｇｔｃａａａｔｇｇｃｃａｇｃｃｃｇａｇａａｔａａｃｔａｃａａａａｃｔａｃｃｃｃａｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａａｔｃｔｇａｔｇｇｇｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｔｔａｃｔｃｃａａｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃｃｇｃｔｇｇｃａａｃａａｇｇｃａａｔｇｔｃｔｔｔａｇｃｔｇｃｔｃａｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｃｃａｔａａｔｃａｃｔａｃａｃｔｃａｇａａｇｔｃａｃｔｇｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａ（配列番号１６５）によってコードされる。

【0470】

上記で考察したように、配列番号１６４の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１６１の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0471】

ＩＩ．Ｈ．１５． Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ３４９と第２のポリペプチド鎖のＣ３５４との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0472】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0473】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２９３の配列を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１６２の配列を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0474】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１６７）を含み、それは核酸配列：
ｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１６６）によってコードされる。

【0475】

好まれる実施形態では、第２の単量体は配列番号１６５の核酸配列によってコードされる、配列番号１６１のアミノ酸配列を含む。

【0476】

上記で考察したように、配列番号１６７の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１６１の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0477】

ＩＩ．Ｈ．１６． ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）
本開示における名称「ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0478】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0479】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列（括弧内はヒンジ領域の一部）：
（ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ）ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２９４）を含む２つのＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列（括弧内はヒンジ領域の一部）：
（ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ）ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１６９）を含む２つのＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５５の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0480】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
（ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ）ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１７１）を含み、それは核酸配列：
ｇａｃａａａａｃｔｃａｃａｃａｔｇｃｃｃａｃｃｇｔｇｃｃｃａｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１７０）によってコードされる。

【0481】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
（ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ）ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１６８）を含み、それは核酸配列：
ｇａｃａａａａｃｔｃａｃａｃａｔｇｃｃｃａｃｃｇｔｇｃｃｃａｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａｇｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃａａｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａ（配列番号１７２）によってコードされる。

【0482】

上記で考察したように、配列番号１７１の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１６８の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0483】

ＩＩ．Ｈ．１７． ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）
本開示における名称「ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）は、（ｉ）そのＮ末端がＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0484】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0485】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２９４の配列を含む２つのＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１６９の配列を含む２つのＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0486】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
（ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ）ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１７４）を含み、それは核酸配列：
ｇａｃａａａａｃｔｃａｃａｃａｔｇｃｃｃａｃｃｇｔｇｃｃｃａｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１７３）によってコードされる。

【0487】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号１７２の核酸配列によってコードされる、配列番号１６８のアミノ酸配列を含む。

【0488】

上記で考察したように、配列番号１７４の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１６８の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0489】

ＩＩ．Ｈ．１８． Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）
本開示における名称「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0490】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0491】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２９５）を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１７６）を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５５の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0492】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１７８）を含み、それは核酸配列：
ｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｇａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１７７）によってコードされる。

【0493】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１７５）を含み、それは核酸配列：
ｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｇａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａｇｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃａａｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａｔｇａ（配列番号１７９）によってコードされる。

【0494】

上記で考察したように、配列番号１７８の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１７５の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0495】

ＩＩ．Ｈ．１９． Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）
本開示における名称「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0496】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0497】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２９５の配列を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１７６の配列を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0498】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１８１）を含み、それは核酸配列：
ｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｇａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１８０）によってコードされる。

【0499】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号１７９の核酸配列によってコードされる、配列番号１７５のアミノ酸配列を含む。

【0500】

上記で考察したように、配列番号１８１の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１７５の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0501】

ＩＩ．Ｈ．２０． Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）ポリペプチドのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３４５Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ３４９と第２のポリペプチド鎖のＣ３５４との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0502】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0503】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２９６）を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１８３）を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５５の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0504】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１８５）を含み、それは核酸配列：
ｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１８４）によってコードされる。

【0505】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１８２）を含み、それは核酸配列：
ｃｃａｔｃｃｇｔｇｔｔｃｃｔｇｔｔｔｃｃｔｃｃａａａｇｃｃｇａａｇｇａｃａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｃｔｃａａｇａａｃｔｃｃｇｇａａｇｔｇａｃｔｔｇｃｇｔｃｇｔｃｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃａｃａｔｇａｇｇａｔｃｃａｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｔｔｇｇｔａｔｇｔｇｇａｃｇｇａｇｔｇｇａａｇｔｇｃａｔａａｃｇｃｃａａｇａｃｃａａａｃｃｃｃｇｃｇａａｇａａｃａｇｔａｃｇｇｇａｇｃａｃｃｔａｃｃｇｃｇｔｇｇｔｇａｇｃｇｔｃｃｔｔａｃｔｇｔｇｃｔｃｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｔａａｔｇｇｇａａｇｇａａｔａｃａａｇｔｇｔａａｇｇｔｇｔｃｃａａｃａａｇｇｃｃｃｔｃｃｃｃｇｃｔｃｃｃａｔｃｇａａａａｇａｃｃａｔｃｔｃａａａｇｇｃａａａｇｇｇｇｃａａｃｃａａｇｇｇａａｃｃｔｃａａｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｔｃｃｇｔｇｃａｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｔｔｇｔｃｔｃｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｔａｔｔｇｃｔｇｔｇｇａａｔｇｇｇａｇｔｃａａａｔｇｇｃｃａｇｃｃｃｇａｇａａｔａａｃｔａｃａａａａｃｔａｃｃｃｃａｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａａｔｃｔｇａｔｇｇｇｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｔｔａｃｔｃｃａａｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃｃｇｃｔｇｇｃａａｃａａｇｇｃａａｔｇｔｃｔｔｔａｇｃｔｇｃｔｃａｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｃｃａｔａａｔｃａｃｔａｃａｃｔｃａｇａａｇｔｃａｃｔｇｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａ（配列番号１８６）によってコードされる。

【0506】

上記で考察したように、配列番号１８５の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１８２の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0507】

ＩＩ．Ｈ．２１． Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチドのＣ３４９と第２のポリペプチドのＣ３５４との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0508】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0509】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２９６の配列を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１８３の配列を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｙ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0510】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１８８）を含み、それは核酸配列：
ｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｇａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１８７）によってコードされる。

【0511】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号１８６の核酸配列によってコードされる、配列番号１８２のアミノ酸配列を含む。

【0512】

上記で考察したように、配列番号１８８の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１８２の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0513】

ＩＩ．Ｈ．２２． Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）
本開示における名称「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１の単量体のＣ２８７と第２の単量体のＣ３０６との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0514】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0515】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、
（ａ）配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２９７）を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１９２）を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５５の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む四量体が提供される。

【0516】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１９４）を含み、それは核酸配列：
ｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｔｇｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｔｇｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１９３）によってコードされる。

【0517】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１９１）を含み、それは核酸配列：
ｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｔｇｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｔｇｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａｇｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃａａｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａ（配列番号１９５）によってコードされる。

【0518】

上記で考察したように、配列番号１９４の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１９１の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0519】

ＩＩ．Ｈ．２３． Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）
本開示における名称「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ２８７と第２のポリペプチド鎖のＣ３０６との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0520】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0521】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、
（ａ）配列番号２９７の配列を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１９２の配列を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む四量体が提供される。

【0522】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１９７）を含み、それは核酸配列：
ｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｔｇｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｔｇｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号１９６）によってコードされる。

【0523】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号１９５の核酸配列によってコードされる、配列番号１９１のアミノ酸配列を含む。

【0524】

上記で考察したように、配列番号１９７の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１９１の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0525】

ＩＩ．Ｈ．２４． Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ２８７と第２のポリペプチド鎖のＣ３０６との間及び第１のポリペプチド鎖のＣ３４９と第２のポリペプチド鎖のＣ３４９との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0526】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0527】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、
（ａ）配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２９８）を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１９９）を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５５の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む四量体が提供される。

【0528】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号２０１）を含み、それは核酸配列：
ｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｔｇｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｔｇｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号２００）によってコードされる。

【0529】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１９８）を含み、それは核酸配列：
ｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｔｇｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｔｇｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｇｃｃｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａｇｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃａａｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａ（配列番号２０２）によってコードされる。

【0530】

上記で考察したように、配列番号２０１の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１９８の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0531】

ＩＩ．Ｈ．２５． Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１の単量体と、（ｉｉ）Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ２８７と第２のポリペプチド鎖のＣ３０６との間及び第１のポリペプチド鎖のＣ３４９と第２のポリペプチド鎖のＣ３４９との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0532】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0533】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、
（ａ）配列番号２９８の配列を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｎ２９７Ｇ）（Ｌ３０６Ｃ）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１９９の配列を含む２つのＤｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｎ２９７Ｇ）（Ａ２８７Ｃ）（Ｙ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む四量体が提供される。

【0534】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＣＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号２０４）を含み、それは核酸配列：
ｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｔｇｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｔｇｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号２０３）によってコードされる。

【0535】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号２０２の核酸配列によってコードされる、配列番号１９８のアミノ酸配列を含む。

【0536】

上記で考察したように、配列番号２０４の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号１９８の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0537】

ＩＩ．Ｈ．２６． ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）」は、（ｉ）そのＮ末端がＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0538】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0539】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列：
ＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２９９）を含む２つのＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２０６）を含む２つのＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５５の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0540】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号２０８）を含み、それは核酸配列：
ｇｇｔｇｇｃｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号２０７）によってコードされる。

【0541】

ＶＨ２１シグナル配列を採用する実施形態では、好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（単一下線はシグナル配列）：
ＭＥＷＳＷＶＦＬＦＦＬＳＶＴＴＧＶＨＳＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号２４３）を含み、それは核酸配列（下線はシグナル配列）：

【化34】

によってコードされる。

【0542】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２０５）を含み、それは核酸配列：
ｇｇｔｇｇｃｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａｇｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃａａｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａ（配列番号２０９）によってコードされる。

【0543】

ＶＨ２１シグナル配列を採用する実施形態では、好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（単一下線はシグナル配列）：

【化35】

を含み、それは核酸配列（下線はシグナル配列）：

【化36】

によってコードされる。

【0544】

上記で考察したように、配列番号２０８の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号２０５の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0545】

ＩＩ．Ｈ．２７． ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＧＧ−ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）」は、（ｉ）そのＮ末端がＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＧＧ−ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0546】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0547】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号２９９の配列を含む２つのＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号２０６の配列を含む２つのＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0548】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号２１１）を含み、それは核酸配列：
ｇｇｔｇｇｃｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号２１０）によってコードされる。

【0549】

ＶＨ２１シグナル配列を採用する実施形態では、好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（単一下線はシグナル配列）：

【化37】

を含み、それは核酸配列（下線はシグナル配列）：

【化38】

によってコードされる。

【0550】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号２０９の核酸配列によってコードされる、配列番号２０５のアミノ酸配列を含む。

【0551】

ＶＨ２１シグナル配列を採用する実施形態では、好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号２４６の核酸配列によってコードされる、配列番号２４５のアミノ酸配列を含む。

【0552】

上記で考察したように、配列番号２１１の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号２０５の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0553】

ＩＩ．Ｈ．２８． ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３４５Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ３４９と第２のポリペプチド鎖のＣ３５４との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0554】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0555】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列：
ＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号３００）を含む２つのＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２１３）を含む２つのＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）鎖（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５５の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0556】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号２１５）を含み、それは核酸配列：
ｇｇｔｇｇｃｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号２１４）によってコードされる。

【0557】

ＶＨ２１シグナル配列を採用する実施形態では、好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（単一下線はシグナル配列）：

【化39】

を含み、それは核酸配列（下線はシグナル配列）：

【化40】

によってコードされる。

【0558】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２１２）を含み、それは核酸配列：
ｇｇｔｇｇｃｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｇｃｃｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａｇｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃａａｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａ（配列番号２１６）によってコードされる。

【0559】

ＶＨ２１シグナル配列を採用する実施形態では、好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（単一下線はシグナル配列）：

【化41】

を含み、それは核酸配列（下線はシグナル配列）：

【化42】

によってコードされる。

【0560】

上記で考察したように、配列番号２１５の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号２１２の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0561】

ＩＩ．Ｈ．２９． ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３４５Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ３４９と第２のポリペプチド鎖のＣ３５４との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0562】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0563】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号３００の配列を含む２つのＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号２１３の配列を含む２つのＧＧ−Ｄｈ２ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0564】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号２１８）を含み、それは核酸配列：
ｇｇｔｇｇｃｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号２１７）によってコードされる。

【0565】

ＶＨ２１シグナル配列を採用する実施形態では、好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（単一下線はシグナル配列）：

【化43】

を含み、それは核酸配列（下線はシグナル配列）：

【化44】

によってコードされる。

【0566】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号２１８の核酸配列によってコードされる、配列番号２１２のアミノ酸配列を含む。

【0567】

ＶＨ２１シグナル配列を採用する実施形態では、好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号２５２の核酸配列によってコードされる、配列番号２５１のアミノ酸配列を含む。

【0568】

上記で考察したように、配列番号２１８の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号２１２の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0569】

ＩＩ．Ｈ．３０． Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0570】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0571】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列：
ＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号３０１）を含む２つのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２２０）を含む２つのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５５の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0572】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号２２２）を含み、それは核酸配列：
ｇｇｃｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号２２１）によってコードされる。

【0573】

ＶＫ１シグナル配列を採用する実施形態では、好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（単一下線はシグナル配列）：

【化45】

を含み、それは核酸配列（下線はシグナル配列）：

【化46】

によってコードされる。

【0574】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２１９）を含み、それは核酸配列：
ｇｇｃｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇ
ａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａｇｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃａａｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａ（配列番号２２３）によってコードされる。

【0575】

ＶＫ１シグナル配列を採用する実施形態では、好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（単一下線はシグナル配列）：

【化47】

を含み、それは核酸配列（下線はシグナル配列）：

【化48】

によってコードされる。

【0576】

上記で考察したように、配列番号２２２の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号２１９の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0577】

ＩＩ．Ｈ．３１． Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）
本開示における名称「Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。

【0578】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0579】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号３０１の配列を含む２つのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号２２０の配列を含む２つのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0580】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号２２５）を含み、それは核酸配列：
ａｔｇｇａｃａｔｇａｇｇｇｔｇｃｃｃｇｃｔｃａｇｃｔｃｃｔｇｇｇｇｃｔｃｃｔｇｃｔｇｃｔｇｔｇｇｃｔｇａｇａｇｇｔｇｃｇｃｇｃｔｇｔｇｇｃｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号２２４）によってコードされる。

【0581】

ＶＫ１シグナル配列を採用する実施形態では、好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（単一下線はシグナル配列）：

【化49】

を含み、それは核酸配列（下線はシグナル配列）：

【化50】

によってコードされる。

【0582】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号２２３の核酸配列によってコードされる、配列番号２１９のアミノ酸配列を含む。

【0583】

ＶＫ１シグナル配列を採用する実施形態では、好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号２５８の核酸配列によってコードされる、配列番号２５７のアミノ酸配列を含む。

【0584】

上記で考察したように、配列番号２２５の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号２１９の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0585】

ＩＩ．Ｈ．３２． Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３４５Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチドのＣ３４９と第２のポリペプチドのＣ３５４との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0586】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0587】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列：
ＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号３０２）を含む２つのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列：
ＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２２７）を含む２つのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５５の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0588】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号２２９）を含み、それは核酸配列：
ａｔｇｇａｃａｔｇａｇｇｇｔｇｃｃｃｇｃｔｃａｇｃｔｃｃｔｇｇｇｇｃｔｃｃｔｇｃｔｇｃｔｇｔｇｇｃｔｇａｇａｇｇｔｇｃｇｃｇｃｔｇｔｇｇｃｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号２２８）によってコードされる。

【0589】

ＶＫ１シグナル配列を採用する実施形態では、好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（単一下線はシグナル配列）：

【化51】

を含み、それは核酸配列（下線はシグナル配列）：

【化52】

によってコードされる。

【0590】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＫＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＫＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２２６）を含み、それは核酸配列：
ｇｇｃｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｇｃｃｇｇａａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇａａｇｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃａａｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａ（配列番号２３０）によってコードされる。

【0591】

ＶＫ１シグナル配列を採用する実施形態では、好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖はアミノ酸配列（単一下線はシグナル配列）：

【化53】

を含み、それは核酸配列（下線はシグナル配列）：

【化54】

によってコードされる。

【0592】

上記で考察したように、配列番号２２９の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号２２６の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0593】

ＩＩ．Ｈ．３３． Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）
本開示における名称「Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）」は、（ｉ）そのＮ末端がＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメインのＣ末端に直接連結されるＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖と、（ｉｉ）Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメインを含む第２のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第１のポリペプチド鎖のＣ３４９と第２のポリペプチド鎖のＣ３５４との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第１及び第２のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。

【0594】

ある特定の実施形態では、各ヘテロ二量体の２つの第１のポリペプチド鎖がその各ＧＤＦ１５領域間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される２つのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ヘテロ二量体の二量体を含む四量体が提供される。

【0595】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、四量体は、
（ａ）配列番号３０２の配列を含む２つのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号２２７の配列を含む２つのＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）ドメイン（各ヘテロ二量体に１つ）と、
（ｃ）配列番号５２の配列を含む２つのＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0596】

好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖はアミノ酸配列：
ＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＤＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号２３２）を含み、それは核酸配列：
ｇｇｃｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔｇｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃｇａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号２３１）によってコードされる。

【0597】

ＶＫ１シグナル配列を採用する実施形態では、好まれる実施形態では、第１のポリペプチド鎖は、アミノ酸配列（単一下線はシグナル配列）：

【化55】

を含み、それは核酸配列（下線はシグナル配列）：

【化56】

によってコードされる。

【0598】

好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号２３０の核酸配列によってコードされる、配列番号２２６のアミノ酸配列を含む。

【0599】

ＶＫ１シグナル配列を採用する実施形態では、好まれる実施形態では、第２のポリペプチド鎖は配列番号２６４の核酸配列によってコードされる、配列番号２６３のアミノ酸配列を含む。

【0600】

上記で考察したように、配列番号２３２の配列を含む２つのポリペプチド鎖と配列番号２２６の配列を含む２つのポリペプチド鎖とを含む四量体が提供される。

【0601】

ＩＩ．Ｈ．３４． ＤｈＭｏｎｏＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５
本開示における名称「ＤｈＭｏｎｏＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）−ＧＤＦ１５」は、そのＮ末端がペプチド結合によって直接ＤｈＭｏｎｏＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）のＣ末端に連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。

【0602】

ある特定の実施形態では、２つのそのような融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５ポリペプチド間の鎖間ジスルフィドを介して連結される、融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0603】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、ホモ二量体は、
（ａ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＴＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２３３）を含む２つのＤｈＭｏｎｏＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）ドメイン（各単量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各ヘテロ二量体に１つ）とを含む。

【0604】

好まれる実施形態では、融合タンパク質はアミノ酸配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＴＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＲＮＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号２３５）を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇａｃｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号２３４）によってコードされる。

【0605】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号２３５の配列を含む２つの単量体を含むホモ二量体が提供される。

【0606】

ＩＩ．Ｈ．３５． ＤｈＭｏｎｏＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５
本開示における名称「ＤｈＭｏｎｏＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５」は、ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をペプチド結合によってＤｈＭｏｎｏＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）ドメインのＣ末端に接続する配列番号１８の配列を含むリンカーを介してＤｈＭｏｎｏＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）ドメインに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。

【0607】

ある特定の実施形態では、２つのそのような融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５ポリペプチド間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される、融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0608】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、ホモ二量体は、
（ａ）配列：
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＴＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＤＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＤＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２３６）を含む２つのＤｈＭｏｎｏＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）ドメイン（各単量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｃ）それぞれペプチド結合を介してＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＭｏｎｏＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）ドメインのＣ末端に連結する配列番号１８の配列を含む２つのポリペプチドリンカー（各単量体に１つ）とを含む。

【0609】

好まれる実施形態では、融合タンパク質はアミノ酸配列（二重下線はリンカー）：

【化57】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇａｃｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｃｃｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａａｇｃｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｃｔｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇａａｇｃｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号２３７）によってコードされる。

【0610】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号２３８の配列を有する２つの単量体を含むホモ二量体が提供される。

【0611】

ＩＩ．Ｈ．３６． ＤｈＭｏｎｏＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５
本開示における名称「ＤｈＭｏｎｏＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）−Ｇ_４−ＧＤＦ１５」は、ＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をペプチド結合によってＤｈＭｏｎｏＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）ドメインのＣ末端に接続する配列番号５８の配列を含むリンカーを介してＤｈＭｏｎｏＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）ドメインに連結されるＧＤＦ１５ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。

【0612】

ある特定の実施形態では、２つのそのような融合タンパク質であって、その各ＧＤＦ１５ポリペプチド間の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される、融合タンパク質を含むホモ二量体が提供される。

【0613】

さらに詳しくは、具体的な実施形態では、ホモ二量体は、
（ａ）配列番号２３６の配列を含む２つのＤｈＭｏｎｏＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）ドメイン（各単量体に１つ）と、
（ｂ）配列番号１２の配列を含む２つのＧＤＦ１５ポリペプチド（各単量体に１つ）と、
（ｃ）それぞれペプチド結合を介してＧＤＦ１５ポリペプチドのＮ末端をＤｈＭｏｎｏＦｃ（Ｎ２９７Ｇ）ドメインのＣ末端に連結する配列番号５８の配列を含む２つのポリペプチドリンカー（各単量体に１つ）とを含む。

【0614】

好まれる実施形態では、融合タンパク質はアミノ酸配列（二重下線はリンカー）：

【化58】

を含み、それは核酸配列：
ｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃｇｇｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇａｃｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃｇａｃａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｔａｇｃｇａｃｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｇａｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇａｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａ（配列番号２３９）によってコードされる。

【0615】

上記で考察したように、具体的な実施形態では、配列番号２４０の配列を有する２つの単量体を含むホモ二量体が提供される。

【0616】

ＩＩＩ． ＧＤＦ１５ポリペプチド及びその変異体形態を含むＧＤＦ１５を含む構築物
本明細書で開示されているように、本開示に記載されているＧＤＦ１５ポリペプチド（ヒトＧＤＦ１５の完全長形態及び成熟形態を含む）及びＧＤＦ１５を含む構築物は、標準の分子生物学的な方法を用いて操作し、及び／または作製して本明細書で提供されるＧＤＦ１５ポリペプチドの変異体形態及び構築物を形成することができる。種々の例では、適当なオリゴヌクレオチドプライマーを用いてゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡから、配列番号４、８または１２の全部または一部を含むことができる、本明細書で提供されるＧＤＦ１５ポリペプチドの変異体形態及び構築物をコードする核酸配列を単離することができ、及び／または増幅することができる。標準の（ＲＴ）−ＰＣＲ増幅法に従って、本明細書で提供される核酸及びアミノ酸の配列に基づいてプライマーを設計することができる。次いで、増幅させたＧＤＦ１５変異体ポリペプチドの核酸を好適なベクターにクローニングし、ＤＮＡ配列解析によって特徴付けることができる。

【0617】

本明細書で提供されるＧＤＦ１５ポリペプチドの変異体形態及び構築物の全部または一部を単離するまたは増幅するのにプローブとして使用するためのオリゴヌクレオチドは、標準の合成法、たとえば、自動ＤＮＡ合成装置を用いて設計し、生成することができ、またはさらに長い配列のＤＮＡから単離することができる。

【0618】

ＩＩＩ．Ａ． ＧＤＦ１５のポリペプチド及びポリヌクレオチドの配列
生体内では、ＧＤＦ１５は、シグナル配列、プロドメイン及び活性ドメインを含む連続したアミノ酸配列として発現される。

【0619】

ヒトの完全長ＧＤＦ１５の３０８アミノ酸の配列は、
ＭＰＧＱＥＬＲＴＶＮＧＳＱＭＬＬＶＬＬＶＬＳＷＬＰＨＧＧＡＬＳＬＡＥＡＳＲＡＳＦＰＧＰＳＥＬＨＳＥＤＳＲＦＲＥＬＲＫＲＹＥＤＬＬＴＲＬＲＡＮＱＳＷＥＤＳＮＴＤＬＶＰＡＰＡＶＲＩＬＴＰＥＶＲＬＧＳＧＧＨＬＨＬＲＩＳＲＡＡＬＰＥＧＬＰＥＡＳＲＬＨＲＡＬＦＲＬＳＰＴＡＳＲＳＷＤＶＴＲＰＬＲＲＱＬＳＬＡＲＰＱＡＰＡＬＨＬＲＬＳＰＰＰＳＱＳＤＱＬＬＡＥＳＳＳＡＲＰＱＬＥＬＨＬＲＰＱＡＡＲＧＲＲＲＡＲＡＲＮＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号４）であり、ＤＮＡ配列：
ａｔｇｃｃｃｇｇｇｃａａｇａａｃｔｃａｇｇａｃｇｇｔｇａａｔｇｇｃｔｃｔｃａｇａｔｇｃｔｃｃｔｇｇｔｇｔｔｇｃｔｇｇｔｇｃｔｃｔｃｇｔｇｇｃｔｇｃｃｇｃａｔｇｇｇｇｇｃｇｃｃｃｔｇｔｃｔｃｔｇｇｃｃｇａｇｇｃｇａｇｃｃｇｃｇｃａａｇｔｔｔｃｃｃｇｇｇａｃｃｃｔｃａｇａｇｔｔｇｃａｃｔｃｃｇａａｇａｃｔｃｃａｇａｔｔｃｃｇａｇａｇｔｔｇｃｇｇａａａｃｇｃｔａｃｇａｇｇａｃｃｔｇｃｔａａｃｃａｇｇｃｔｇｃｇｇｇｃｃａａｃｃａｇａｇｃｔｇｇｇａａｇａｔｔｃｇａａｃａｃｃｇａｃｃｔｃｇｔｃｃｃｇｇｃｃｃｃｔｇｃａｇｔｃｃｇｇａｔａｃｔｃａｃｇｃｃａｇａａｇｔｇｃｇｇｃｔｇｇｇａｔｃｃｇｇｃｇｇｃｃａｃｃｔｇｃａｃｃｔｇｃｇｔａｔｃｔｃｔｃｇｇｇｃｃｇｃｃｃｔｔｃｃｃｇａｇｇｇｇｃｔｃｃｃｃｇａｇｇｃｃｔｃｃｃｇｃｃｔｔｃａｃｃｇｇｇｃｔｃｔｇｔｔｃｃｇｇｃｔｇｔｃｃｃｃｇａｃｇｇｃｇｔｃａａｇｇｔｃｇｔｇｇｇａｃｇｔｇａｃａｃｇａｃｃｇｃｔｇｃｇｇｃｇｔｃａｇｃｔｃａｇｃｃｔｔｇｃａａｇａｃｃｃｃａｇｇｃｇｃｃｃｇｃｇｃｔｇｃａｃｃｔｇｃｇａｃｔｇｔｃｇｃｃｇｃｃｇｃｃｇｔｃｇｃａｇｔｃｇｇａｃｃａａｃｔｇｃｔｇｇｃａｇａａｔｃｔｔｃｇｔｃｃｇｃａｃｇｇｃｃｃｃａｇｃｔｇｇａｇｔｔｇｃａｃｔｔｇｃｇｇｃｃｇｃａａｇｃｃｇｃｃａｇｇｇｇｇｃｇｃｃｇｃａｇａｇｃｇｃｇｔｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇｇｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔｇａ（配列番号３）によってコードされる。

【0620】

マウスの完全長ＧＤＦ１５の３０３アミノ酸の配列は
ＭＡＰＰＡＬＱＡＱＰＰＧＧＳＱＬＲＦＬＬＦＬＬＬＬＬＬＬＬＳＷＰＳＱＧＤＡＬＡＭＰＥＱＲＰＳＧＰＥＳＱＬＮＡＤＥＬＲＧＲＦＱＤＬＬＳＲＬＨＡＮＱＳＲＥＤＳＮＳＥＰＳＰＤＰＡＶＲＩＬＳＰＥＶＲＬＧＳＨＧＱＬＬＬＲＶＮＲＡＳＬＳＱＧＬＰＥＡＹＲＶＨＲＡＬＬＬＬＴＰＴＡＲＰＷＤＩＴＲＰＬＫＲＡＬＳＬＲＧＰＲＡＰＡＬＲＬＲＬＴＰＰＰＤＬＡＭＬＰＳＧＧＴＱＬＥＬＲＬＲＶＡＡＧＲＧＲＲＳＡＨＡＨＰＲＤＳＣＰＬＧＰＧＲＣＣＨＬＥＴＶＱＡＴＬＥＤＬＧＷＳＤＷＶＬＳＰＲＱＬＱＬＳＭＣＶＧＥＣＰＨＬＹＲＳＡＮＴＨＡＱＩＫＡＲＬＨＧＬＱＰＤＫＶＰＡＰＣＣＶＰＳＳＹＴＰＶＶＬＭＨＲＴＤＳＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＶＡＲＧＣＨＣＡ（配列番号６）であり、ＤＮＡ配列：
ａｔｇｇｃｃｃｃｇｃｃｃｇｃｇｃｔｃｃａｇｇｃｃｃａｇｃｃｔｃｃａｇｇｃｇｇｃｔｃｔｃａａｃｔｇａｇｇｔｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｇｃｔｇｃｔｇｔｔｇｃｔｇｃｔｇｃｔｇｃｔｇｔｃａｔｇｇｃｃａｔｃｇｃａｇｇｇｇｇａｃｇｃｃｃｔｇｇｃａａｔｇｃｃｔｇａａｃａｇｃｇａｃｃｃｔｃｃｇｇｃｃｃｔｇａｇｔｃｃｃａａｃｔｃａａｃｇｃｃｇａｃｇａｇｃｔａｃｇｇｇｇｔｃｇｃｔｔｃｃａｇｇａｃｃｔｇｃｔｇａｇｃｃｇｇｃｔｇｃａｔｇｃｃａａｃｃａｇａｇｃｃｇａｇａｇｇａｃｔｃｇａａｃｔｃａｇａａｃｃａａｇｔｃｃｔｇａｃｃｃａｇｃｔｇｔｃｃｇｇａｔａｃｔｃａｇｔｃｃａｇａｇｇｔｇａｇａｔｔｇｇｇｇｔｃｃｃａｃｇｇｃｃａｇｃｔｇｃｔａｃｔｃｃｇｃｇｔｃａａｃｃｇｇｇｃｇｔｃｇｃｔｇａｇｔｃａｇｇｇｔｃｔｃｃｃｃｇａａｇｃｃｔａｃｃｇｃｇｔｇｃａｃｃｇａｇｃｇｃｔｇｃｔｃｃｔｇｃｔｇａｃｇｃｃｇａｃｇｇｃｃｃｇｃｃｃｃｔｇｇｇａｃａｔｃａｃｔａｇｇｃｃｃｃｔｇａａｇｃｇｔｇｃｇｃｔｃａｇｃｃｔｃｃｇｇｇｇａｃｃｃｃｇｔｇｃｔｃｃｃｇｃａｔｔａｃｇｃｃｔｇｃｇｃｃｔｇａｃｇｃｃｇｃｃｔｃｃｇｇａｃｃｔｇｇｃｔａｔｇｃｔｇｃｃｃｔｃｔｇｇｃｇｇｃａｃｇｃａｇｃｔｇｇａａｃｔｇｃｇｃｔｔａｃｇｇｇｔａｇｃｃｇｃｃｇｇｃａｇｇｇｇｇｃｇｃｃｇａａｇｃｇｃｇｃａｔｇｃｇｃａｃｃｃａａｇａｇａｃｔｃｇｔｇｃｃｃａｃｔｇｇｇｔｃｃｇｇｇｇｃｇｃｔｇｃｔｇｔｃａｃｔｔｇｇａｇａｃｔｇｔｇｃａｇｇｃａａｃｔｃｔｔｇａａｇａｃｔｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｇａｃｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｃｃｃｇｃｇｃｃａｇｃｔｇｃａｇｃｔｇａｇｃａｔｇｔｇｃｇｔｇｇｇｃｇａｇｔｇｔｃｃｃｃａｃｃｔｇｔａｔｃｇｃｔｃｃｇｃｇａａｃａｃｇｃａｔｇｃｇｃａｇａｔｃａａａｇｃａｃｇｃｃｔｇｃａｔｇｇｃｃｔｇｃａｇｃｃｔｇａｃａａｇｇｔｇｃｃｔｇｃｃｃｃｇｔｇｃｔｇｔｇｔｃｃｃｃｔｃｃａｇｃｔａｃａｃｃｃｃｇｇｔｇｇｔｔｃｔｔａｔｇｃａｃａｇｇａｃａｇａｃａｇｔｇｇｔｇｔｇｔｃａｃｔｇｃａｇａｃｔｔａｔｇａｔｇａｃｃｔｇｇｔｇｇｃｃｃｇｇｇｇｃｔｇｃｃａｃｔｇｃｇｃｔｔｇａ（配列番号５）によってコードされる。

【0621】

２９残基のシグナル配列の切断後のヒトＧＤＦ１５のアミノ酸配列は、
ＬＳＬＡＥＡＳＲＡＳＦＰＧＰＳＥＬＨＳＥＤＳＲＦＲＥＬＲＫＲＹＥＤＬＬＴＲＬＲＡＮＱＳＷＥＤＳＮＴＤＬＶＰＡＰＡＶＲＩＬＴＰＥＶＲＬＧＳＧＧＨＬＨＬＲＩＳＲＡＡＬＰＥＧＬＰＥＡＳＲＬＨＲＡＬＦＲＬＳＰＴＡＳＲＳＷＤＶＴＲＰＬＲＲＱＬＳＬＡＲＰＱＡＰＡＬＨＬＲＬＳＰＰＰＳＱＳＤＱＬＬＡＥＳＳＳＡＲＰＱＬＥＬＨＬＲＰＱＡＡＲＧＲＲＲＡＲＡＲＮＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号８）であり、ＤＮＡ配列：
ｃｔｇｔｃｔｃｔｇｇｃｃｇａｇｇｃｇａｇｃｃｇｃｇｃａａｇｔｔｔｃｃｃｇｇｇａｃｃｃｔｃａｇａｇｔｔｇｃａｃｔｃｃｇａａｇａｃｔｃｃａｇａｔｔｃｃｇａｇａｇｔｔｇｃｇｇａａａｃｇｃｔａｃｇａｇｇａｃｃｔｇｃｔａａｃｃａｇｇｃｔｇｃｇｇｇｃｃａａｃｃａｇａｇｃｔｇｇｇａａｇａｔｔｃｇａａｃａｃｃｇａｃｃｔｃｇｔｃｃｃｇｇｃｃｃｃｔｇｃａｇｔｃｃｇｇａｔａｃｔｃａｃｇｃｃａｇａａｇｔｇｃｇｇｃｔｇｇｇａｔｃｃｇｇｃｇｇｃｃａｃｃｔｇｃａｃｃｔｇｃｇｔａｔｃｔｃｔｃｇｇｇｃｃｇｃｃｃｔｔｃｃｃｇａｇｇｇｇｃｔｃｃｃｃｇａｇｇｃｃｔｃｃｃｇｃｃｔｔｃａｃｃｇｇｇｃｔｃｔｇｔｔｃｃｇｇｃｔｇｔｃｃｃｃｇａｃｇｇｃｇｔｃａａｇｇｔｃｇｔｇｇｇａｃｇｔｇａｃａｃｇａｃｃｇｃｔｇｃｇｇｃｇｔｃａｇｃｔｃａｇｃｃｔｔｇｃａａｇａｃｃｃｃａｇｇｃｇｃｃｃｇｃｇｃｔｇｃａｃｃｔｇｃｇａｃｔｇｔｃｇｃｃｇｃｃｇｃｃｇｔｃｇｃａｇｔｃｇｇａｃｃａａｃｔｇｃｔｇｇｃａｇａａｔｃｔｔｃｇｔｃｃｇｃａｃｇｇｃｃｃｃａｇｃｔｇｇａｇｔｔｇｃａｃｔｔｇｃｇｇｃｃｇｃａａｇｃｃｇｃｃａｇｇｇｇｇｃｇｃｃｇｃａｇａｇｃｇｃｇｔｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇｇｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔｇａ（配列番号：７）によってコードされる。

【0622】

３２残基のシグナル配列の切断後のマウスのＧＤＦ１５のアミノ酸配列は、
ＳＱＧＤＡＬＡＭＰＥＱＲＰＳＧＰＥＳＱＬＮＡＤＥＬＲＧＲＦＱＤＬＬＳＲＬＨＡＮＱＳＲＥＤＳＮＳＥＰＳＰＤＰＡＶＲＩＬＳＰＥＶＲＬＧＳＨＧＱＬＬＬＲＶＮＲＡＳＬＳＱＧＬＰＥＡＹＲＶＨＲＡＬＬＬＬＴＰＴＡＲＰＷＤＩＴＲＰＬＫＲＡＬＳＬＲＧＰＲＡＰＡＬＲＬＲＬＴＰＰＰＤＬＡＭＬＰＳＧＧＴＱＬＥＬＲＬＲＶＡＡＧＲＧＲＲＳＡＨＡＨＰＲＤＳＣＰＬＧＰＧＲＣＣＨＬＥＴＶＱＡＴＬＥＤＬＧＷＳＤＷＶＬＳＰＲＱＬＱＬＳＭＣＶＧＥＣＰＨＬＹＲＳＡＮＴＨＡＱＩＫＡＲＬＨＧＬＱＰＤＫＶＰＡＰＣＣＶＰＳＳＹＴＰＶＶＬＭＨＲＴＤＳＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＶＡＲＧＣＨＣＡ（配列番号１０）であり、ＤＮＡ配列：
ｔｃｇｃａｇｇｇｇｇａｃｇｃｃｃｔｇｇｃａａｔｇｃｃｔｇａａｃａｇｃｇａｃｃｃｔｃｃｇｇｃｃｃｔｇａｇｔｃｃｃａａｃｔｃａａｃｇｃｃｇａｃｇａｇｃｔａｃｇｇｇｇｔｃｇｃｔｔｃｃａｇｇａｃｃｔｇｃｔｇａｇｃｃｇｇｃｔｇｃａｔｇｃｃａａｃｃａｇａｇｃｃｇａｇａｇｇａｃｔｃｇａａｃｔｃａｇａａｃｃａａｇｔｃｃｔｇａｃｃｃａｇｃｔｇｔｃｃｇｇａｔａｃｔｃａｇｔｃｃａｇａｇｇｔｇａｇａｔｔｇｇｇｇｔｃｃｃａｃｇｇｃｃａｇｃｔｇｃｔａｃｔｃｃｇｃｇｔｃａａｃｃｇｇｇｃｇｔｃｇｃｔｇａｇｔｃａｇｇｇｔｃｔｃｃｃｃｇａａｇｃｃｔａｃｃｇｃｇｔｇｃａｃｃｇａｇｃｇｃｔｇｃｔｃｃｔｇｃｔｇａｃｇｃｃｇａｃｇｇｃｃｃｇｃｃｃｃｔｇｇｇａｃａｔｃａｃｔａｇｇｃｃｃｃｔｇａａｇｃｇｔｇｃｇｃｔｃａｇｃｃｔｃｃｇｇｇｇａｃｃｃｃｇｔｇｃｔｃｃｃｇｃａｔｔａｃｇｃｃｔｇｃｇｃｃｔｇａｃｇｃｃｇｃｃｔｃｃｇｇａｃｃｔｇｇｃｔａｔｇｃｔｇｃｃｃｔｃｔｇｇｃｇｇｃａｃｇｃａｇｃｔｇｇａａｃｔｇｃｇｃｔｔａｃｇｇｇｔａｇｃｃｇｃｃｇｇｃａｇｇｇｇｇｃｇｃｃｇａａｇｃｇｃｇｃａｔｇｃｇｃａｃｃｃａａｇａｇａｃｔｃｇｔｇｃｃｃａｃｔｇｇｇｔｃｃｇｇｇｇｃｇｃｔｇｃｔｇｔｃａｃｔｔｇｇａｇａｃｔｇｔｇｃａｇｇｃａａｃｔｃｔｔｇａａｇａｃｔｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｇａｃｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｃｃｃｇｃｇｃｃａｇｃｔｇｃａｇｃｔｇａｇｃａｔｇｔｇｃｇｔｇｇｇｃｇａｇｔｇｔｃｃｃｃａｃｃｔｇｔａｔｃｇｃｔｃｃｇｃｇａａｃａｃｇｃａｔｇｃｇｃａｇａｔｃａａａｇｃａｃｇｃｃｔｇｃａｔｇｇｃｃｔｇｃａｇｃｃｔｇａｃａａｇｇｔｇｃｃｔｇｃｃｃｃｇｔｇｃｔｇｔｇｔｃｃｃｃｔｃｃａｇｃｔａｃａｃｃｃｃｇｇｔｇｇｔｔｃｔｔａｔｇｃａｃａｇｇａｃａｇａｃａｇｔｇｇｔｇｔｇｔｃａｃｔｇｃａｇａｃｔｔａｔｇａｔｇａｃｃｔｇｇｔｇｇｃｃｃｇｇｇｇｃｔｇｃｃａｃｔｇｃｇｃｔｔｇａ（配列番号９）によってコードされる。

【0623】

ＧＤＦ１５の生物学的に活性のある形態は、それぞれが配列番号１２を含む２つの成熟ＧＤＦ１５単量体を含むホモ二量体を含む。ホモ二量体化してヒトのネイティブな成熟ＧＤＦ１５を形成する単量体は、核酸配列：
ｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇｇｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔｇａ（配列番号１１）によってコードされ、アミノ酸配列：
ＡＲＮＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１２）を含む。

【0624】

従って、「ヒトのネイティブな成熟ＧＤＦ１５二量体」は、配列番号１２を含む、２つの共有結合した単量体を含む。

【0625】

各単量体にて９つのシステインを含んで１つの鎖間ジスルフィド結合と４つの鎖内ジスルフィド結合を形成するホモ二量体を含むヒトＧＤＦ１５の組換え活性形態のアミノ酸配列（括弧内の任意のＮ末端メチオニン残基と共に示す）は、
（Ｍ）ＡＲＮＧＤＨＣＰＬＧＰＧＲＣＣＲＬＨＴＶＲＡＳＬＥＤＬＧＷＡＤＷＶＬＳＰＲＥＶＱＶＴＭＣＩＧＡＣＰＳＱＦＲＡＡＮＭＨＡＱＩＫＴＳＬＨＲＬＫＰＤＴＶＰＡＰＣＣＶＰＡＳＹＮＰＭＶＬＩＱＫＴＤＴＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＬＡＫＤＣＨＣＩ（配列番号１８９）であり、ＤＮＡ配列（括弧内の任意のＮ末端メチオニンコドンと共に示す）：
（ａｔｇ）ｇｃｇｃｇｃａａｃｇｇｇｇａｃｃａｃｔｇｔｃｃｇｃｔｃｇｇｇｃｃｃｇｇｇｃｇｔｔｇｃｔｇｃｃｇｔｃｔｇｃａｃａｃｇｇｔｃｃｇｃｇｃｇｔｃｇｃｔｇｇａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｇａｔｔｇｇｇｔｇｃｔｇｔｃｇｃｃａｃｇｇｇａｇｇｔｇｃａａｇｔｇａｃｃａｔｇｔｇｃａｔｃｇｇｃｇｃｇｔｇｃｃｃｇａｇｃｃａｇｔｔｃｃｇｇｇｃｇｇｃａａａｃａｔｇｃａｃｇｃｇｃａｇａｔｃａａｇａｃｇａｇｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃａｃｇｇｔｇｃｃａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｇｔｇｃｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃａａｔｃｃｃａｔｇｇｔｇｃｔｃａｔｔｃａａａａｇａｃｃｇａｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｔｃｇｃｔｃｃａｇａｃｃｔａｔｇａｔｇａｃｔｔｇｔｔａｇｃｃａａａｇａｃｔｇｃｃａｃｔｇｃａｔａｔａａ（配列番号１９０）によってコードされる。

【0626】

各単量体にて９つのシステインを含んで１つの鎖間ジスルフィド結合と４つの鎖内ジスルフィド結合を形成するホモ二量体を含むマウスＧＤＦ１５の組換え活性形態のアミノ酸配列は、
（Ｍ）ＳＡＨＡＨＰＲＤＳＣＰＬＧＰＧＲＣＣＨＬＥＴＶＱＡＴＬＥＤＬＧＷＳＤＷＶＬＳＰＲＱＬＱＬＳＭＣＶＧＥＣＰＨＬＹＲＳＡＮＴＨＡＱＩＫＡＲＬＨＧＬＱＰＤＫＶＰＡＰＣＣＶＰＳＳＹＴＰＶＶＬＭＨＲＴＤＳＧＶＳＬＱＴＹＤＤＬＶＡＲＧＣＨＣＡ（配列番号１４）であり、
ＤＮＡ配列：
（ａｔｇ）ａｇｃｇｃｇｃａｔｇｃｇｃａｃｃｃａａｇａｇａｃｔｃｇｔｇｃｃｃａｃｔｇｇｇｔｃｃｇｇｇｇｃｇｃｔｇｃｔｇｔｃａｃｃｔｇｇａｇａｃｔｇｔｇｃａｇｇｃａａｃｔｃｔｔｇａａｇａｃｔｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｇａｃｔｇｇｇｔｇｔｔｇｔｃｃｃｃｇｃｇｃｃａｇｃｔｇｃａｇｃｔｇａｇｃａｔｇｔｇｃｇｔｇｇｇｃｇａｇｔｇｔｃｃｃｃａｃｃｔｇｔａｔｃｇｃｔｃｃｇｃｇａａｃａｃｇｃａｔｇｃｇｃａｇａｔｃａａａｇｃａｃｇｃｃｔｇｃａｔｇｇｃｃｔｇｃａｇｃｃｔｇａｃａａｇｇｔｇｃｃｔｇｃｃｃｃｇｔｇｃｔｇｔｇｔｃｃｃｃｔｃｃａｇｃｔａｃａｃｃｃｃｇｇｔｇｇｔｔｃｔｔａｔｇｃａｃａｇｇａｃａｇａｃａｇｔｇｇｔｇｔｇｔｃａｃｔｇｃａｇａｃｔｔａｔｇａｔｇａｃｃｔｇｇｔｇｇｃｃｃｇｇｇｇｃｔｇｃｃａｃｔｇｃｇｃｔｔｇａ（配列番号１３）によってコードされる。

【0627】

本明細書で言及されるように、「ＧＤＦ１５ポリペプチド」という用語は、ヒトのアミノ酸配列である配列番号４、８及び１２を含むＧＤＦポリペプチドを指す。しかしながら、「ＧＤＦ１５変異体ポリペプチド」という用語は、天然に存在するＧＤＦポリペプチド配列のアミノ酸配列、たとえば、配列番号４、８及び１２とは１以上のアミノ酸で異なるアミノ酸配列を含むポリペプチドを包含するので、配列は配列番号４、８及び１２に対して少なくとも８５％同一である。天然に存在するまたは天然に存在しないアミノ酸を用いて保存的なまたは非保存的な１以上のアミノ酸置換をＧＤＦ１５ポリペプチドの特定の位置に導入することによって、または特定の残基若しくは一続きの残基を欠失させることによってＧＤＦ１５ポリペプチドを生成することができる。

【0628】

「保存的なアミノ酸置換」には、ネイティブなアミノ酸残基（すなわち、野生型ＧＤＦ１５ポリペプチド配列の所与の位置に見いだされる残基）のネイティブではない残基（すなわち、野生型ＧＤＦ１５ポリペプチド配列の所与の位置に見いだされない残基）による、その位置でのアミノ酸残基の極性または電荷にほとんど影響しないまたは影響しないような置換が関与する。保存的なアミノ酸置換はまた、生物系における合成ではなくペプチドの化学合成によって通常取り込まれる天然に存在しないアミノ酸残基（本明細書で定義されるような）も包含する。これらには、ペプチド模倣体、及びアミノ酸部分の他の反転されたまたは逆の形態が含まれる。

【0629】

天然に存在するアミノ酸は、共通する側鎖の特性
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｄｅｒ、Ｔｈｒ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ
に基づいたクラスに分けることができる。

【0630】

アミノ酸の追加の群は、たとえば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ（１９８４）、ＰＲＯＴＥＩＮＳ：ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ ＡＮＤ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ（第２版 １９９３），Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙにて記載された原理を用いて説明することもできる。場合によっては、２以上のそのような特徴に基づいて置換をさらに特徴付けることが有用であり得る（たとえば、Ｔｈｒ残基のような「小さな極性」の残基による置換は適当な文脈では高度に保存的な置換を表すことができる）。

【0631】

保存的な置換には、これらのクラスの１つのメンバーの同じクラスの別のメンバーとの交換が含まれ得る。非保存的な置換には、これらのクラスの１つのメンバーの別のクラスのメンバーとの交換が含まれ得る。

【0632】

上述の群のものに類似する生理化学的な既知の特性を有する合成の稀なまたは修飾されたアミノ酸残基を配列における特定のアミノ酸残基に対する「保存的な」置換基として使用することができる。たとえば、Ｄ−Ａｒｇ残基は典型的なＬ−Ａｒｇ残基に対する置換基として役立つことができる。上述のクラスの２以上の点で特定の置換が説明されるという場合もある（たとえば、小さな疎水性の残基による置換は、上述のクラスの双方で見いだされる残基、または双方の定義を満たすそのような残基に類似する生理化学的な特性を有することが当該技術で既知である他の合成の稀なまたは修飾された残基によってアミノ酸１つを置換することを意味する）。

【0633】

本明細書で提供されるＧＤＦ１５変異体ポリペプチドをコードする核酸配列であって、配列番号３、７、１１及び１５に縮重するもの、及び配列番号４、８及び１２のポリペプチド変異体をコードするものを含む、核酸配列は、本開示の他の態様を形成する。

【0634】

ＩＩＩ．Ｂ． ＧＤＦ１５ポリペプチド及びその変異体形態を含むＧＤＦ１５を含む構築物を発現させるのに有用なベクター
ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドをコードする核酸配列を発現させるために、適当なコーディング配列、たとえば、配列番号３、７及び１１を好適なベクターにクローニングし、好適な宿主に導入した後、当該技術で既知である（たとえば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，Ｆｒｉｔｓｈ，Ｅ．Ｆ．，及びＭａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，第２版，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８９にて記載されたような）標準のクローニング及び発現の技法に従って配列を発現させてコードされたポリペプチドを産生させることができる。本発明はまた本発明に係る核酸配列を含むそのようなベクターにも関する。

【0635】

「ベクター」は、（ａ）ポリペプチドをコードする核酸配列の発現を促進する；（ｂ）それからのポリペプチドの産生を促進する；（ｃ）それによる標的細胞の形質移入／形質転換を促進する；（ｄ）核酸配列の複製を促進する；（ｅ）核酸の安定性を促進する；（ｆ）核酸及び／または形質移入した／形質転換した細胞の検出を促進する；及び／または（ｇ）さもなければ、ポリペプチドをコードする核酸配列に有利な生物学的な及び／または生理化学的な機能を付与する送達媒体を指す。ベクターは、染色体性、非染色体性、及び合成の核酸ベクター（発現制御要素の好適なセットを含む核酸配列）を含む任意の好適なベクターであることができる。そのようなベクターの例には、ＳＶ４０の誘導体、細菌プラスミド、ファージＤＮＡ、バキュロウイルス、酵母プラスミド、プラスミドとファージＤＮＡの組み合わせに由来するベクター、及びウイルス核酸（ＲＮＡまたはＤＮＡ）ベクターが挙げられる。

【0636】

原核細胞（たとえば、大腸菌）または真核細胞（たとえば、バキュロウイルス発現ベクターを用いた昆虫細胞、酵母細胞または哺乳類細胞）におけるＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドの発現のために組換え発現ベクターを設計することができる。代表的な宿主細胞には、大腸菌株ＴＯＰ１０Ｆ’、ＴＯＰ１０、ＤＨ１０Ｂ、ＤＨ５ａ、ＨＢ１０１、Ｗ３１１０、ＢＬ２１（ＤＥ３）及びＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ、ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、哺乳類細胞株ＣＨＯ、ＣＨＯ−Ｋ１、ＨＥＫ２９３、２９３−ＥＢＮＡ ｐＩＮベクター（Ｖａｎ Ｈｅｅｋｅ及びＳｃｈｕｓｔｅｒ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：５５０３−５５０９（１９８９）；ｐＥＴベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓ．）を含む、クローニング及び発現に通常使用される宿主が挙げられる。或いは、たとえば、Ｔ７プロモータ調節配列及びＴ７ポリメラーゼ及び試験管内の翻訳系を用いて組換え発現ベクターを試験管内で転写し、翻訳することができる。好ましくは、ベクターはポリペプチドをコードする核酸配列を含有するクローニング部位の上流にプロモータを含有する。オンとオフを切り替えることができるプロモータの例には、ｌａｃプロモータ、Ｔ７プロモータ、ｔｒｃプロモータ、ｔａｃプロモータ、及びｔｒｐプロモータが挙げられる。

【0637】

従って、本明細書で提供されるのは、関心対象のポリペプチドまたは当該構築物の発現を促進するＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドをコードする核酸配列を含むベクターである。種々の実施形態では、ベクターは、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドの発現を調節する操作可能に連結されたヌクレオチド配列を含む。ベクターは、任意の好適なプロモータ、エンハンサ及び他の発現を促進する要素を含むことができ、またはそれらと結合することができる。そのような要素の例には、強力な発現プロモータ（たとえば、ヒトＣＭＶ ＩＥプロモータ／エンハンサ、ＲＳＶプロモータ、ＳＶ４０プロモータ、ＳＬ３−３プロモータ、ＭＭＴＶプロモータ、またはＨＩＶ ＬＴＲプロモータ、ＥＦ１ａｌｐｈａプロモータ、ＣＡＧプロモータ）、有効なポリ（Ａ）終結配列、大腸菌におけるプラスミド生成物のための複製開始点、選択可能なマーカーとしての抗生剤耐性遺伝子及び／または好都合なクローニング部位（たとえば、ポリリンカー）が挙げられる。ベクターは、たとえば、ＣＭＶ ＩＥのような構成的なプロモータとは対照的な誘導可能なプロモータも含むことができる。態様の１つでは、代謝関連組織、たとえば、肝臓または膵臓の組織で配列の発現を促進する組織特異的プロモータに操作可能に連結されるＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドをコードする配列を含む核酸が提供される。

【0638】

ＩＩＩ．Ｃ． 宿主細胞
本開示の別の態様では、本明細書で開示される核酸及びベクターを含む宿主細胞が提供される。種々の実施形態では、ベクターまたは核酸は宿主細胞のゲノムに統合され、他の実施形態では、ベクターまたは核酸は染色体外である。

【0639】

そのような核酸、ベクター、またはいずれかの若しくは双方の組み合わせを含む組換え細胞、たとえば、酵母、細菌（たとえば、大腸菌）及び哺乳類の細胞（たとえば、不死化した哺乳類細胞）が提供される。種々の実施形態では、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドの発現のための配列コーディングを含む、統合されない核酸、たとえば、プラスミド、コスミド、ファージミドまたは線形の発現要素を含む細胞。

【0640】

ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドをコードする核酸配列を含むベクターが形質転換または形質移入によって宿主細胞に導入され得る。発現ベクターで細胞を形質転換する方法は周知である。

【0641】

ウイルスベクターを介して、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドをコードする核酸配列を宿主細胞または宿主動物に配置することができ、及び／またはそれに送達することができる。この役割で任意の好適なウイルスベクターを使用することができる。ウイルスベクターは、任意の数のウイルスポリヌクレオチドを単独で、または所望の宿主細胞にて本発明の核酸の送達、複製及び／または発現を促進する１以上のウイルスタンパク質との組み合わせで含むことができる。ウイルスベクターは、ウイルスゲノムの全部または一部を含むポリヌクレオチド、ウイルスタンパク質／核酸の複合体、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、またはウイルス核酸とＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドをコードする核酸を含むインタクトなウイルス粒子であることができる。ウイルス粒子ウイルスベクターは野生型ウイルス粒子または修飾されたウイルス粒子を含むことができる。ウイルスベクターは、複製及び／または発現のための別のベクターまたは野生型のウイルス、たとえば、アデノウイルスのベクターアンプリコンの存在を必要とするベクターであることができる（たとえば、ウイルスベクターは、ヘルパー依存性のウイルスであることができる）。通常、そのようなウイルスベクターは、野生型のウイルス粒子、または導入遺伝子能を高め、または核酸の形質移入及び／または発現を補助するようにタンパク質及び／または核酸含有量を変更したウイルス粒子からなる（そのようなベクターの例には、ヘルペスウイルス／ＡＡＶアンプリコンが挙げられる）。通常、ウイルスベクターは、普通ヒトに感染するウイルスに類似する及び／または由来する。この点で好適なウイルスベクター粒子には、たとえば、アデノウイルスベクタ−粒子（アデノウイルス科の任意のウイルスまたはそのウイルスに由来する任意のウイルスを含む）、アデノ関連ウイルスベクタ−粒子（ＡＡＶベクタ−粒子）または他のパルボウイルス及びパルボウイルスベクタ−粒子、パピローマウイルスベクタ−粒子、フラビウイルスベクター、アルファウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、レンチウイルスベクターを含むレトロウイルスベクターが挙げられる。

【0642】

ＩＩＩ．Ｄ． ＧＤＦ１５ポリペプチド、ＧＤＦ１５ポリペプチドまたはその変異体形態を含む構築物の単離
標準のタンパク質精製法を用いてＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを単離することができる。ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを発現するように操作されている細胞、たとえば、ネイティブなＧＤＦ１５を天然には発現しない細胞からＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを単離することができる。

【0643】

ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを単離するのに採用することができるタンパク質精製法ならびに関連する物質及び試薬は当該技術で既知である。ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを精製する例となる方法は本明細書の以下で実施例にて提供される。ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを単離するのに有用であり得る追加の精製法は、参考文献、たとえば、Ｂｏｏｔｃｏｖ ＭＲ，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９４：１１５１４−９，Ｆａｉｒｌｉｅ、ＷＤ，２０００，Ｇｅｎｅ、２５４：６７−７６にて見いだすことができる。

【0644】

ＩＶ． ＧＤＦ１５ポリペプチド、ＧＤＦ１５ポリペプチドまたはその変異体形態を含む構築物を含む医薬組成物
ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を含む医薬組成物が提供される。そのようなポリペプチド医薬組成物は、投与の方式との好適性で選択される薬学上または生理的に許容可能な製剤化剤との混合で治療上有効な量の、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を含むポリペプチドを含むことができる。「薬学上許容可能なキャリア」または「生理的に許容可能なキャリア」という用語は本明細書で使用されるとき、ヒトまたは非ヒト対象の体内へのＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体の送達を達成するまたは向上させるのに好適な１以上の製剤化剤を指す。用語には、生理的に適合性である任意の及びすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌／抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等が含まれる。薬学上許容可能なキャリアの例には、水、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等ならびにそれらの組み合わせの１以上が挙げられる。場合によっては、医薬組成物に等張剤、たとえば、糖、多価アルコール、たとえば、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを含めるのが好ましいであろう。ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体の保存可能期間または有効性を高める、薬学上許容可能な物質、たとえば、湿潤剤または軽微な量の補助剤、たとえば、湿潤剤または乳化剤、保存剤または緩衝液もまたキャリアの成分として作用することができ、またはその一部を形成することができる。許容可能な薬学上許容可能なキャリアは好ましくは採用される投与量及び濃度にてレシピエントに対して非毒性である。

【0645】

医薬組成物は、たとえば、組成物のｐＨ、浸透圧、粘度、透明性、色、等張性、臭い、滅菌性、安定性、溶解または放出の速度、吸収、または浸透性を改変する、維持するまたは保護するための製剤化剤を含有することができる。好適な製剤化剤には、アミノ酸（たとえば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジン）、抗菌剤、抗酸化剤（たとえば、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、または亜硫酸水素ナトリウム）、緩衝液（たとえば、ホウ酸塩、重炭酸塩、トリス−ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩、または他の有機酸）、増量剤（たとえば、マンニトールまたはグリシン）、キレート剤（たとえば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））、錯化剤（たとえば、カフェイン、ポリビニルピロリドン、β−シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、充填剤、単糖類、二糖類、及び他の炭水化物（たとえば、グルコース、マンノース、またはデキストリン）、タンパク質（たとえば、遊離の血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン）、着色剤、風味剤及び希釈剤、乳化剤、親水性ポリマー（たとえば、ポリビニルピロリドン）、低分子量ポリペプチド、塩形成性対イオン（たとえば、ナトリウム）、保存剤（たとえば、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロヘキシジン、ソルビン酸、または過酸化水素）、溶媒（たとえば、グリセリン、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコール）、糖アルコール（たとえば、マンニトールまたはソルビトール）、懸濁剤、界面活性剤または湿潤剤（たとえば、プルロニック；ＰＥＧ；ソルビタンエステル；ポリソルベート、たとえば、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０；Ｔｒｉｔｏｎ；トロメタミン；レシチン；コレステロールまたはチロキサパル）、安定性増強剤（たとえば、スクロースまたはソルビトール）、浸透圧向上剤（たとえば、アルカリ金属ハロゲン化合物−好ましくは塩化ナトリウムまたは塩化カリウムまたはマンニトールソルビトール）、送達媒体、希釈剤、賦形剤及び／または医薬補助剤（たとえば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ、１９版、（１９９５）；Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６６１）、１−１９（１９７７）を参照。さらなる関連原理、方法、および薬剤は、たとえば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＤＯＳＡＧＥ ＦＯＲＭＳ−ＤＩＳＰＥＲＳＥ ＳＹＳＴＥＭＳ（２版、３巻、１９９８）；Ａｎｓｅｌら、ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＤＯＳＡＧＥ ＦＯＲＭＳ ＆ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＳＹＳＴＥＭＳ （７版．２０００）；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、ＴＨＥ ＥＸＴＲＡ ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＥＩＡ （３１版）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ （１６版〜２０版及びその後の版）；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ Ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、 Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ編．（９版．−−１９９６）；Ｗｉｌｓｏｎ及びＧｉｓｖｏｌｄｓのＴＥＸＴＢＯＯＫ ＯＦ ＯＲＧＡＮＩＣ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＡＮＤ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、Ｄｅｌｇａｄｏ及びＲｅｍｅｒｓ編．（１０版、１９９８）を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。薬学上許容可能な組成物を製剤化する原理は、たとえば、Ａｕｌｔｏｎ、ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＯＦ ＤＯＳＡＧＥ ＦＯＲＭ ＤＥＳＩＧＮ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）（１９８８）、ＥＸＴＥＭＰＯＲＡＮＥＯＵＳ ＯＲＡＬ ＬＩＱＵＩＤ ＤＯＳＡＧＥ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ、ＣＳＨＰ（１９９８））にも記載されている。

【0646】

最適な医薬組成物は、たとえば、意図される投与の経路、送達形式及び所望の投与量に応じて技量のある熟練者によって決定されるであろう（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，上記）。そのような組成物は、ＧＤＦ１５ポリペプチド、ＧＤＦ１５ポリペプチドまたはその変異体形態を含む構築物の物理的状態、安定性、生体内での放出の速度、及び生体内でのクリアランスの速度に影響を及ぼすことができる。

【0647】

医薬組成物における主要なビヒクルまたはキャリアは水性または非水性の性質のいずれかであることができる。たとえば、注射に好適なビヒクルまたはキャリアは、非経口投与用の組成物に共通する他の物質で補完される可能性がある水、生理的な生理食塩水溶液、または人工的な脳脊髄液であることができる。中性の緩衝化生理食塩水または遊離の血清アルブミンと混合した生理食塩水はさらなる例となるビヒクルである。他の例となる医薬組成物は、ソルビトールまたは好適な置換基をさらに含むことができるほぼｐＨ７．０〜８．５のトリス緩衝液またはほぼｐＨ４．０〜５．５の酢酸緩衝液を含む。本発明の一実施形態では、ＧＤＦ１５ポリペプチド、ＧＤＦ１５ポリペプチドまたはその変異体形態を含む構築物を含む組成物は、所望の純度を有する選択された組成物を任意の製剤化剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，上記）と混合することによって、凍結乾燥ケーキまたは水溶液の形態にて、保存用に調製することができる。さらに、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を含む生成物は、スクロースのような適当な賦形剤を用いて凍結乾燥物として製剤化することができる。

【0648】

非経口送達のためにポリペプチド医薬組成物を選択することができる。或いは、吸入のために、または経口のような消化管を介した送達のために組成物を選択することができる。そのような薬学上許容可能な組成物の調製は当該技術の技量の範囲内である。

【0649】

製剤の成分は投与の部位に対して許容可能である濃度で存在する。たとえば、緩衝液を用いて、生理的なｐＨ、またはやや低いｐＨ、通常、約５〜約８のｐＨ範囲の中で組成物を維持する。

【0650】

非経口投与が企図される場合、本発明で使用するための治療用組成物は、薬学上許容可能なビヒクルにて所望のＧＤＦ１５ポリペプチド、ＧＤＦ１５ポリペプチドまたはその変異体形態を含む構築物を含む、発熱物質を含まない、非経口上許容可能な水溶液の形態であることができる。非経口注入に特に好適なビヒクルは、ＧＤＦ１５ポリペプチド、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を含む構築物が滅菌の等張の溶液として製剤化され、適切に保存される滅菌の蒸留水である。さらに別の調製には、その後、デポー注射を介して送達することができる生成物の制御放出または持続放出を提供する、たとえば、注射用ミクロスフェア、生体浸食可能な粒子、ポリマー化合物（たとえば、ポリ乳酸またはポリグリコール酸）、ビーズまたはリポソームのような作用物質を伴った所望の分子の製剤化が関与し得る。ヒアルロン酸も使用することができ、これは循環における持続する持続時間を促進する効果を有することができる。所望の分子の導入のための他の好適な手段には埋め込み可能な薬剤送達装置が挙げられる。

【0651】

一実施形態では、医薬組成物は、吸入のために製剤化することができる。たとえば、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体は吸入のための乾燥粉末として製剤化することができる。ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を含む吸入溶液も噴霧送達のための高圧ガスと共に製剤化することができる。さらに別の実施形態では、溶液を霧状にすることができる。肺投与は、化学的に修飾されたタンパク質の肺送達を記載している国際公開第ＷＯ９４／２００６９号にてさらに記載されている。

【0652】

ある特定の製剤を経口で投与することができることも企図される。本発明の一実施形態では、この方法で投与されるＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体は、たとえば、錠剤及びカプセルのような固形剤形の配合にて慣用的に使用されるキャリアと共にまたはそれを伴わずに製剤化することができる。たとえば、生体利用効率が最大化され、前全身性分解が最小化するとき、消化管の時点で製剤の活性部分を放出するようにカプセルを設計することができる。追加の作用物質を含めてＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体の吸収を促進することができる。希釈剤、風味剤、低融点ワックス、植物油、潤滑剤、懸濁剤、錠剤崩壊剤及び結合剤も採用することができる。

【0653】

別の医薬組成物は、錠剤の製造に好適である非毒性の賦形剤との混合物にて有効量の、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を含むことができる。滅菌水、または別の適当なビヒクルにて錠剤を溶解することによって、溶液を単位用量形態で調製することができる。好適な賦形剤には、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム、ラクトース若しくはリン酸カルシウムのような不活性希釈剤、またはたとえば、デンプン、ゼラチン若しくはアカシアゴムのような結合剤、またはたとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタルクのような潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0654】

持続送達製剤または制御送達製剤におけるＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を含む製剤を含む、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を含む追加の医薬組成物は当業者に明らかであろう。たとえば、リポソームキャリア、生体浸食可能な微粒子または多孔性ビーズ及びデポー注射のような他の持続送達または制御送達の種々の手段を製剤化する技法も当業者に既知である（たとえば、医薬組成物の送達のための多孔性ポリマー微粒子の制御放出を記載している国際公開第ＷＯ９３／１５７２２号、並びにミクロスフェア及び微粒子の調製と使用を考察しているＷｉｓｃｈｋｅ及びＳｃｈｗｅｎｄｅｍａｎ，２００８，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３６４：２９８−３２７，並びにＦｒｅｉｂｅｒｇ及びＺｈｕ，２００４，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２８２：１−１８を参照のこと）。本明細書で記載されているように、ヒドロゲルは持続送達製剤または制御送達製剤の例である。

【0655】

持続放出調製物の追加の例には、成形物品、たとえば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態での半透過性ポリマーマトリクスが挙げられる。持続放出マトリクスにはポリエステル、ヒドロゲル、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号及び欧州特許第００５８４８１号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー（Ｓｉｄｍａｎら，１９８３，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、２２：５４７−５６）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）（Ｌａｎｇｅｒら，１９８１，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７−２７７及びＬａｎｇｅｒ，１９８２，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５）、酢酸エチレンビニル（Ｌａｎｇｅｒら，上記）またはポリ−Ｄ（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許第０１３３９８８号）を挙げることができる。持続放出組成物には、当該技術で既知である幾つかの方法のいずれかによって調製することできるリポソームを挙げることもできる。たとえば、Ｅｐｓｔｅｉｎら，１９８５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８−９２；及び欧州特許第００３６６７６号、同第００８８０４６号、及び同第０１４３９４９号を参照のこと。

【0656】

生体内での投与に使用されるＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を含む医薬組成物は通常、滅菌であるべきである。これは、滅菌の濾過膜を介して濾過することによって達成することができる。組成物が凍結乾燥される場合、この方法を用いた滅菌化は凍結乾燥及び再構成に先立ってまたはその後に行うことができる。非経口投与用の組成物は凍結乾燥形態または溶液にて保存することができる。加えて、非経口組成物は一般に、滅菌のアクセスポートを有する容器、たとえば、静脈内用の溶液バッグまたは皮下注射針によって穴開け可能なストッパーを有するバイアルに入れられる。

【0657】

医薬組成物がいったん製剤化されていると、それは、溶液、懸濁液、ゲル、エマルジョン、固形物としてまたは脱水した若しくは凍結乾燥した粉末として滅菌バイアルにて保存することができる。そのような製剤は、使用準備のできた形態または投与に先立って再構成を必要とする形態（たとえば、凍結乾燥された）のいずれかにて保存することができる。

【0658】

具体的な実施形態では、本発明は単回用量投与単位を作製するためのキットに関する。キットはそれぞれ、乾燥させたタンパク質を有する第１の容器と水性製剤を有する第２の容器とを含有することができる。また、本発明の範囲内に含められるのは、単一の及び複数の室がある事前に充填された注射器（たとえば、液体注射器及びリオシリンジ）を含有するキットである。

【0659】

治療上採用されるＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を含む医薬組成物の有効量は、たとえば、治療の背景及び目的によって左右されるであろう。当業者は、従って、治療のための適当な投与量レベルが、送達される分子、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体が使用されている適応症、投与の経路、並びに患者のサイズ（体重、体表面、または臓器サイズ）及び状態（年齢及び全体的な健康）にある程度応じて変化することを十分に理解するであろう。従って、臨床医は投与量を滴定し、投与の経路を修正して最適な治療効果を得ることができる。典型的な投与量は、上述の因子に応じて約０．１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。他の実施形態では、投与量は、０．１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで；または１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋまでｇ；または５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇまでの範囲に及ぶことができる。

【0660】

投与の回数は、使用される製剤中におけるＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体の薬物動態パラメータに左右されるであろう。通常、臨床医は、所望の効果を達成する投与量に達するまで組成物を投与するであろう。従って、組成物は、単回用量として、長期にわたる２回以上の用量（同一量の所望の分子を含有してもよいし、含有しなくてもよい）として、または埋め込み用具若しくはカテーテルを介した連続注入として投与することができる。適当な投与量のさらなる改良は、当業者によって日常的に行われ、彼らによって日常的に実施される業務の領域の範囲内である。適当な用量応答データの使用を介して適当な投与量を突き止めることができる。

【0661】

医薬組成物の投与の経路は、既知の方法を踏まえて、たとえば、経口で、静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内または病変内の経路による注射を介して；持続放出系（注射されてもよい）によって；または埋め込み用具による。所望の場合、組成物はボーラス注射によって投与され、または点滴若しくは埋め込み用具によって連続的に投与され得る。

【0662】

代わりにまたはさらに、組成物は、所望の分子が吸収されているまたは内包されている膜、スポンジ、または他の適当な物質の埋め込みによって局所的に投与することができる。埋め込み用具が使用される場合、用具は好適な組織または臓器に埋め込むことができ、所望の分子の送達は、拡散、持続放出型ボーラスまたは連続投与を介することができる。

【0663】

薬剤濃度が長い時間にわたって所望の治療効果レベルで維持され得るように所定の速度で薬剤、たとえば、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を送達するために、種々の異なるアプローチを採用することができる。一例では、たとえば、ゼラチン（たとえば、ウシゼラチン、ヒトゼラチン、または他の供給源に由来するゼラチン）のようなポリマーを含むヒドロゲル、または天然に存在するまたは合成で生成されたポリマーを採用することができる。たとえば、５、１０、１５または２０％のような任意のパーセンテージのポリマー（たとえば、ゼラチン）をヒドロゲルにて採用することができる。適当な濃度の選択は、たとえば、所望の治療プロファイル及び治療用分子の薬物動態プロファイルのような種々の因子に依存することができる。

【0664】

ヒドロゲルに組み入れることができるポリマーの例には、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、酸化ポリエチレン、酸化ポリエチレン−コ−酸化ポリプロピレン、コ−酸化ポリエチレンブロックまたはランダムコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリ（ビニルピロリジノン）、ポリ（アミノ酸）、デキストラン、ヘパリン、多糖類、ポリエーテル等が挙げられる。

【0665】

ヒドロゲル製剤を生成する際に考慮され得る別の因子は、ヒドロゲルと架橋剤における架橋の程度である。一実施形態では、架橋は、無水メタクリル酸が関与するメタクリル化反応を介して達成することができる。状況によっては、高い程度の架橋が望ましくてもよい一方で、他の状況では低い程度の架橋が好まれる。場合によっては、高い程度の架橋はさらに長い持続放出を提供する。架橋の程度が高ければ高いほど、より堅いヒドロゲル及び薬剤が送達されるより長い時間を提供し得る。

【0666】

ポリマーの架橋剤（たとえば、無水メタクリル酸）に対する任意の比を採用して所望の特性を持つヒドロゲルを生成することができる。たとえば、ポリマーの架橋剤に対する比は、たとえば、８：１、１６：１、２４：１、または３２：１であることができる。たとえば、ヒドロゲルポリマーがゼラチンであり、架橋剤がメタクリル酸である場合、８：１、１６：１、２４：１、または３２：１の無水メタクリル酸：ゼラチンの比を採用することができる。

【0667】

Ｖ． ＧＤＦ１５ポリペプチド、ＧＤＦ１５ポリペプチドまたはその変異体形態を含む構築物の治療上の使用
ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を用いて代謝性の病気または障害を治療する、診断する、または改善することができる。一実施形態では、治療される代謝性の障害は、糖尿病、たとえば、２型糖尿病である。別の実施形態では、代謝性の病気または障害は肥満である。他の実施形態では、代謝性の病気または障害は脂肪異常症、高いグルコースレベル、高いインスリンレベルまたは糖尿病性腎症である。たとえば、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を用いて治療することができるまたは改善することができる代謝性の病気または障害には、ヒト対象が１２５ｍｇ／ｄＬ以上、たとえば、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００または２００ｍｇ／ｄＬを超える空腹時血糖レベルを有する状態が挙げられる。血糖レベルは摂食状態または空腹状態または無作為に決定することができる。代謝性の病気または障害はまた、対象が代謝性の病気を発症するリスクが高い状態も含むことができる。ヒト対象については、そのような状態には１００ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖レベルが含まれる。ＧＤＦ１５変異体ポリペプチドを含む医薬組成物を用いて治療することができる病気は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ−２０１１，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １，Ｓ１１−Ｓ６１，２０１０でも見いだすことができる。

【0668】

応用では、代謝性の障害または病気、たとえば、２型糖尿病、高いグルコースレベル、高いインスリンレベル、脂肪異常症、肥満または糖尿病性腎症は、治療上有効な量のＧＤＦ１５ポリペプチド、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を含む構築物を、それを必要とする患者に投与することによって治療することができる。投与は、本明細書で記載されているように、たとえば、ＩＶ注射、腹腔内（ＩＰ）注射、皮下注射、筋肉内注射によって、または錠剤若しくは液状製剤の形態で経口で行うことができる。状況によっては、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体の治療上有効な用量または好まれる用量は臨床医によって決定され得る。ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体の治療上有効な用量は、とりわけ、投与スケジュール、投与される作用物質の単位用量、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体が他の治療剤と併用で投与されるかどうか、レシピエントの免疫状態及び健康に左右されるであろう。「治療上有効な用量」という用語は本明細書で使用されるとき、治療される疾患または障害の症状の緩和または改善を含む、研究者、医師または他の臨床医によって求められた組織系、動物またはヒトにおける生物学的な応答または医学的な応答を引き出すＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体の量、すなわち、１以上の所望の生物学的な応答または医学的な応答、たとえば、血糖、インスリン、トリグリセリド若しくはコレステロールのレベルを低下させること；体重減少；または耐糖能、エネルギー消費若しくはインスリン感受性を改善することの観察可能なレベルを支えるＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体の量を意味する。

【0669】

ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体の治療上有効な量は所望の結果によっても変化し得ることが言及される。従って、たとえば、より低いレベルの血糖が指示される状況では、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体の用量は、比較的低いレベルの血糖が望ましい用量よりも相応に高い。逆に、より高いレベルの血糖が指示される状況では、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体の用量は、比較的高いレベルの血糖が望ましい用量よりも相応に低い。

【0670】

種々の実施形態では、対象は１００ｍｇ／ｄＬ以上の血糖レベルを有するヒトであり、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体によって治療することができる。

【0671】

一実施形態では、本開示の方法は、たとえば、グルコース、インスリン、コレステロール、脂質のような１以上の代謝上関連する化合物のベースラインレベルを先ず、対象にて測定することを含む。次いで、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を含む医薬組成物が対象に投与される。所望の時間の後、対象にて１以上の代謝上関連する化合物（血糖、インスリン、コレステロール、脂質）のレベルを再び測定する。次いで、対象にて代謝上関連する化合物の相対的な変化を判定するために２つのレベルを比較することができる。その比較の結果に応じて、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を含む医薬組成物の別の用量を投与して１以上の代謝上関連する化合物の所望のレベルを達成することができる。

【0672】

ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を含む医薬組成物は別の化合物と同時投与することができることが言及される。ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体と同時投与される化合物の正体及び特性は治療されるまたは改善される状態の性質に左右されるであろう。ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を含む医薬組成物と併用で投与することができる化合物の例の非限定リストには、ロシグリチゾン、ピオグリチゾン、レパグリニド、ナテグリチニド、メトフォルミン、エキセナチド、スチアグリプチン、プラムリンチド、グリピジド、グリメプリリデアカルボース及びミグリトールが挙げられる。
ＶＩ． キット

【0673】

提供されるのはまた、開示される方法を実践するためのキットである。そのようなキットは、本明細書で開示されるペプチドまたはタンパク質をコードする核酸、そのような核酸を含むベクター及び細胞を含む本明細書で記載されているもののような医薬組成物、及び滅菌の容器にて提供され得るそのような核酸含有の化合物を含む医薬組成物を含むことができる。任意で、提供される医薬組成物を代謝性障害の治療にてどのように用いるのかに関する指示書も含まれ得る、または患者若しくは医療サービス提供者にとって利用可能になる。

【0674】

態様の１つでは、キットは、（ａ）治療上有効な量のＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を含む医薬組成物と、（ｂ）医薬組成物用の１以上の容器を含む。そのようなキットはその使用のための指示書も含むことができ、指示書は治療される明確な代謝性障害に対して誂えられ得る。指示書はキットにおいて提供される物質の使用及び性質を記載することができる。ある特定の実施形態では、キットは、代謝性の障害、たとえば、高いグルコースレベル、高いインスリンレベル、肥満、２型糖尿病、脂肪異常症、または糖尿病性腎症を治療するために投与を行うための患者に対する指示書を含む。

【0675】

指示書は、たとえば、紙またはプラスチック等のような基材に印刷することができ、添付文書としてキットの中で、キットまたはその成分の容器のラベルにて（たとえば、包装に関連して）など存在することができる。他の実施形態では、指示書は、好適なコンピュータで読み取り可能な保存媒体、たとえば、ＣＤ−ＲＯＭ、ディスク等に存在する電子保存データファイルとして存在する。さらに他の実施形態では、実際の指示書はキットに存在しないが、遠隔情報源、たとえば、インターネットから指示書を入手する手段が提供される。この実施形態の例は、指示書を見ることができる及び／または指示書をダウンロードすることができるウェブアドレスを含むキットである。

【0676】

キットの成分の一部または全部が好適な包装に梱包されて滅菌性を維持することが望ましいことが多いであろう。キットの成分は、キット封じ込め要素に梱包されて単一の取り扱い易いユニットを作ることができ、その際、キット封じ込め要素、たとえば、箱または類似の構造は密封容器であってもよいし、密封容器でなくてもよく、たとえば、さらにキットの成分の一部または全部の滅菌性を保護する。

【実施例】

【0677】

実施された実験及び達成された結果を含む以下の実施例は、説明目的のためにのみ提供されるのであって、本発明を限定すると解釈されるべきではない。

【0678】

実施例１：Ｆｃ−ＧＤＦ１５分子の調製
ｋｎｏｂ／ｈｏｌｅＦｃ、ＨｅｍｉＦｃ、電荷対（ｄｅｌＨｉｎｇｅ）Ｆｃ及び電荷対（ｄｅｌＨｉｎｇｅ）システインクランプＦｃの配列とのＧＤＦ１５の融合体を無血清の浮遊適合したＣＨＯ−Ｋ１細胞にて安定的に発現させた。プロマイシン耐性を含有する安定な発現ベクターにＧＤＦ１５−Ｆｃ分子をクローニングした一方で、Ｆｃ鎖はハイグロマイシン含有発現ベクター（Ｓｅｌｅｘｉｓ社）にクローニングした。リポフェクトアミンＬＴＸを用いて１：１の比でプラスミドに形質移入し、１０uｇ／ｍＬのプロマイシンと６００uｇ／ｍＬのハイグロマイシンを含有する独自の増殖培地にて形質移入の２日後、細胞を選抜した。選抜の間、週に２回培地を交換した。細胞が約９０％の生存率に達したら、それらを流加回分産生の実行のために規模拡大した。細胞を独自の産生培地にて１０^６個／ｍＬで播き、３、６及び８日目に培地を供給した。細胞によって作られた馴化培地（ＣＭ）を１０日目に回収し、澄化した。終点の生存率は通常９０％を超えた。

【0679】

Ｆｃ−ＧＤＦ１５を澄化した馴化培地を２段階クロマトグラフィ手順を用いて精製した。ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）によってあらかじめ平衡化されたＧＥ ＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅカラムにおよそ５ＬのＣＭを直接適用した。結合したタンパク質は３回の洗浄工程を経験した：先ず３カラム容量（ＣＶ）のＰＢＳ、次いで１ＣＶの２０ｍＭのトリス、１００ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ７．４、及び最終的に３ＣＶの５００ｍＭのＬ−アルギニン、ｐＨ７．５。これらの洗浄工程によって未結合のまたは軽く結合した培地成分及び宿主細胞の不純物が取り除かれる。次いで、５ＣＶの２０ｍＭトリス、１００ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．４によってカラムを再平衡化し、それによってＵＶの吸光度をベースラインに戻した。所望のタンパク質を１００ｍＭの酢酸、ｐＨ３．６で溶出し、まとめて回収した。５．０〜５．５のｐＨ範囲内にて１Ｍのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ９．２によってタンパク質のプールを素早く滴定した。

【0680】

次に、ｐＨ６．０の２０ｍＭのＭＥＳによって予め平衡化したＧＥ ＳＰ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＨＰカラムにｐＨを合わせたタンパク質プールを負荷した。結合したタンパク質を５ＣＶの平衡化緩衝液で洗浄し、最終的にｐＨ６．０の２０ｍＭのＭＥＳにおける０〜４００ｍＭの塩化ナトリウムの２０ＣＶの０〜５０％の線形勾配によって溶出した。溶出の間に分画を回収し、分析用サイズ排除クロマトグラフィ（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００）によって分析して適切な分画を決定し、均質な生成物のためにプールした。ＳＰ ＨＰクロマトグラフィは、遊離のＦｃ、短縮された種、及びＦｃ−ＧＤＦ１５多量体のような生成物関連の不純物を取り除く。
次いで、透析によってＳＰ ＨＰのプールを１０ｍＭの酢酸ナトリウム、５％プロリン、ｐＨ５．２に緩衝液交換した。Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０ １０キロダルトン分子量カットオフ遠心分離装置を用いて、それをおよそ１５ｍｇ／ｍＬに濃縮した。最終的に、それを滅菌濾過し、精製したＦｃ−ＧＤＦ１５分子を含有する得られた溶液を５℃で保存した。質量スペクトル解析、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミド電気泳動、及びサイズ排除高速液体クロマトグラフィを用いて、最終生成物を正体及び純度について評価した。

【0681】

上述の精製法を採用してＤｈＭｏｎｏＦｃ−ＧＤＦ１５融合タンパク質を精製した。しかしながら、ＤｈＭｏｎｏＦｃ−ＧＤＦ１５へのＨ６Ｄ変異体の付加は、ＳＰ溶出液にて可溶性の凝集体を生じさせることが見いだされた。従って、ＤｈＭｏｎｏＦｃ−ＧＦＦ１５（Ｈ６Ｄ）の精製には、追加のＳＥＣ工程（２０ｍＭのリン酸塩、２５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．８によるＳｕｐｅｒｄｅｘ２００）と、その後のＱ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＨＰへの負荷及びｐＨ８．５の２０ｍＭのトリスにおける０〜０．６ＭのＮａＣｌの勾配による溶出が含まれた。

【0682】

実施例２：ＧＤＦ１５−ＨＳＡ及びＤｈＭｏｎｏＦｃ分子の調製
ＨＳＡ及びＤｈＭｏｎｏＦｃの配列とのＧＤＦ１５の融合体をＣＨＯ−Ｓ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にて安定的に発現させた。ホモ二量体を作出する構築物のそれぞれについて、プロマイシン耐性を含有する安定な発現ベクター（Ｓｅｌｅｘｉｓ社）にコーディング配列をクローニングした。ＨＳＡ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＧＤＦ１５ヘテロ二量体の場合、プロマイシン耐性を含有する発現ベクターにＨＳＡ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５融合配列をクローニングし、ハイグロマイシン耐性を含有する発現ベクターにＧＤＦ１５をクローニングした。８ｍＭのＬ−グルタミンで補完したＣＤ−ＣＨＯ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にてＣＨＯ−Ｓ親細胞を維持し、製造元の指示書に従って、リポフェクトアミンＬＴＸ形質移入キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて４μｇのプラスミドＤＮＡで形質移入した。ＨＳＡ−（Ｇ_４Ｓ）_４−ＧＤＦ１５：ＧＤＦ１５ヘテロ二量体の場合、形質移入に先立って２つのプラスミドを１：１の比で混合した。１０μｇ／ｍＬのプロマイシンを用いて（ホモ二量体）、または１０μｇ／ｍＬのプロマイシンに加えて４００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを用いて（ヘテロ二量体）安定な細胞株を選抜した。Ｖｉ−細胞カウンタ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて９０％超生存率と定義される回収時、安定なＣＨＯ−Ｓ細胞を増殖させ、それを用いて、振盪フラスコにおける回分産生またはＷＡＶＥバイオ反応器（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）における流加回分産生のいずれかに播種した。双方の工程は産生培地にて１０^６個の生細胞／ｍＬで播種された。回分産生は６日目にて遠心分離によって回収した一方で、流加回分産生は３、６及び８日目に培地を供給した。細胞によって産生されたＣＭを１０日目に遠心分離によって回収し、澄化した。

【0683】

２つのクロマトグラフィ工程を用いてＨＳＡ−ＧＤＦ１５融合タンパク質を澄化した馴化培地から精製した。ＨＳＡ−ＧＤＦ１５融合タンパク質を含有する澄化した馴化培地を２０ｍＭのリン酸塩、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４で平衡化されるＣｉｂｒａｃｏｎ Ｂｌｕｅ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＨＰカラムに適用した。次に、ベースラインの紫外線（ＵＶ）レベルが得られるまで平衡化緩衝液でカラムを洗浄した。２０ｍＭのリン酸塩と２ＭのＮａＣｌの緩衝液で生成物及び混入物を溶出し、溶出物を回収し、その後、クマシー染色のＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動）によって評価してＨＳＡ−ＧＤＦ１５融合タンパク質の予測分子量で移動するポリペプチドをどの溶出分画が含有するのかを特定した。Ｂｌｕｅ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ工程の後、生成物を含有するプールした分画を１０ｍＭのトリス、ｐＨ８．０に対して透析した。透析工程によってアニオン交換クロマトグラフィ樹脂に適用した際、ＨＳＡ−ＧＤＦ１５融合タンパク質の結合を可能にした。最終のクロマトグラフィ工程は、線形勾配（１０ｍＭのトリス、ｐＨ８．０における０〜０．６ＭのＮａＣｌ）を適用して結合した融合タンパク質を溶出するＱ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＨＰであった。Ｑ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＨＰからの溶出物を分画として回収し、次いでＳＤＳ−ＰＡＧＥ及び分析用サイズ排除クロマトグラフィによって分析し、プールする適切な分画を決定した。ＬＣＭＳ及びＳＤＳ−ＰＡＧＥを実行して各タンパク質の正体を確認した。得られたプールを透析によって１０ｍＭの酢酸ナトリウム、９％のスクロース、ｐＨ４．５に緩衝液交換し、滅菌濾過し、最終的に５Ｃで保存したまたは凍結した。

【0684】

他のＦｃ−ＧＤＦ１５融合タンパク質について実施例２にて上記で述べられたように、ＤｈＭｏｎｏＦｃ−ＧＤＦ１５融合タンパク質を精製した。

【0685】

実施例３：Ｆｃ融合ＧＤＦ１５ポリペプチド及びＨＳＡ融合ＧＤＦ１５ポリペプチドによる過食症ｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取の抑制
ＧＤＦ１５は過食症ｏｂ／ｏｂマウスにて食物摂取を低下させ、食物摂取アッセイを用いてＧＤＦ１５類似体の様々な形態の有効性を評価した。ヒトＧＤＦ１５ポリペプチドのマウスにおける半減期はおよそ３時間であることが観察され、Ｆｃ融合戦略を用いてタンパク質の半減期を延長した。ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む種々の多量体を生成し、過食症のレプチン欠損ｏｂ／ｏｂマウスに多量体を導入し、ＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む特定の多量体のこれらの動物における食物摂取を抑制する能力を測定することによって生体内の活性について分析した。０日目の４〜５ｐｍの間で、７〜８週齢のｏｂ／ｏｂマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に試験されるＧＤＦ１５領域を含むポリペプチドを含む多量体を皮下注射した。注射後、事前に食物が測定されているケージに動物を移し、翌日の９〜１０ＡＭの間で食物摂取を測定した。

【0686】

代表的な実験の結果を図６〜５３にて提供する。これらの実験は、ＧＤＦ１５領域を含む記載されている多量体が、ネイティブな成熟ｈＧＤＦ１５ホモ二量体よりも大きな効力でｏｂ／ｏｂマウスにおける食物摂取の低下を示すこと明らかにしている。

【0687】

実施例４：ＤＩＯマウスにおけるＧＤＦ１５構築物の慢性的な有効性
週に１回、ＧＤＦ１５領域を含むある特定の多量体をＤＩＯマウスに慢性的に皮下投与する。構築物は、体重、血糖レベル及び耐糖能、血清インスリンレベル、血清コレステロールレベル、血清トリグリセリドレベル及び経口脂質耐性を含む種々の代謝パラメータを改善することにおいて有効性を明らかにする。

【0688】

実施例５：ＧＤＦ１５構築物の生体内活性
オスＣ５７Ｂｌ／６に６０％の高脂質食を１５週間与え、同一の治療前の体重、グルコース、インスリン、トリグリセリド及びコレステロールのレベルを有する各群について様々な治療群に分けた。５週間毎週、動物にタンパク質またはビヒクル緩衝液を皮下投与した。３種の異なる用量レベル：１．２５、０．１２５、０．０１２５ｍｇ／ｋｇと同等である１０、１、０．１ナノモル／ｋｇをタンパク質について選択した。試験は５週間行い、最終投与は２８日目だった。

【0689】

治療の５週間の間、毎週体重を測定し、薬剤を洗い流した。１回目の経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）を最初のタンパク質注射の２週間後、４時間絶食させた動物にて行った。別の経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）は、最初のタンパク質注射の５週間後、１６時間絶食させた動物にて行った。ＯＧＴＴでは、２ｇ／ｋｇのグルコース溶液を動物に経口投与し、０、１５、３０、６０、１２０分にアルファＴＲＡＫグルコメータ（Ａｂｂｏｔｔ）によってグルコースレベルを測定した。ＯＧＴＴ中のグルコースレベルの曲線下面積（ＡＵＣ）を算出して様々な治療群の耐糖能を比較した。最初のタンパク質注射の３週後に血清試料を採取し、インスリン、トリグリセリド及びコレステロールのレベルならびに被験物質のレベルを測定するのに使用した。インスリンのレベルは免疫アッセイキット（Ａｌｐｃｏ）を用いて測定した。トリグリセリド及びコレステロールのレベルは酵素アッセイ（Ｗａｋｏ）を用いて測定した。

【0690】

結果を図５４〜５９（星印は統計的な有意性を示す）にて示す。これらの実験は、ＧＤＦ１５領域を含む記載されている多量体が、ＯＧＴＴ中のグルコースレベルのＡＵＣを低下させ（図５５及び５９）、体重を低下させ（図５４）、インスリンレベルを低下させ（図５６）、コレステロールを低下させ（図５８）、及びトリグリセリドを低下させる（図５７）ことを明らかにしている。

【0691】

実施例６：ＧＤＦ１５構築物の熱安定性
参照と試料セルの間での温度差を連続的に測定し、パワーユニットに対して較正するＭｉｃｒｏＣａｌ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ ＶＰ−ＤＳＣシステムにおける示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、選択されたＧＤＦ１５構築物の熱安定性を評価した。このデータチャンネルをＤＰシグナル、または参照と試料セルの間での差分力と呼ぶ。タンパク質分子のアンフォールディングはＤＳＣサーモグラム上で吸熱遷移として現れ、温度遷移中点（Ｔｍ）によって特徴付けることができる。６０℃／時の加熱速度にて１０℃から１００℃まで試料を加熱した。プレ走査時間は１５分間であり、フィルタリング時間は１０秒だった。ＤＳＣ実験で使用した濃度は１．０ｍｇ／ｍＬ前後だった。ＭｉｃｒｏＣａｌ Ｏｒｉｇｉｎ ７ソフトウエアを用いてベースライン補正及びＴｍ値の決定のためのデータ解析を行った。

【0692】

特に、ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）の二量体をＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）の二量体と比較し；ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）の二量体をＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）の二量体と比較し；ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）の二量体をＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）の二量体と比較し；及びＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）の二量体をＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）の二量体と比較した。結果を図６１に示す。これらの実験は「Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ」ドメインが、相当する「ＤｈＣｐｍＦｃ」ドメインよりも大きな安定性を付与することを明らかにしている。

【0693】

実施例７：Ｆｃγ受容体結合の解析
選択したＧＤＦ１５構築物をＢＩＡ３０００にてＦｃγ受容体へのその結合活性について解析した。抗Ｈｉｓ抗体を被覆したＣＭ５の表面に各Ｆｃγ受容体を捕捉した（捕捉されたＲＬ、約２００ＲＵ）。試料緩衝液（０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．００５％のＰ２０、ＰＢＳ）にてＧＤＦ１５構築物を２５０ｎＭに希釈した。５０μＬ／分にて３分間、抗Ｈｉｓ抗体で捕捉されたＦｃγ受容体表面上に各ＧＤＦ１５構築物を注入した。機器実行緩衝液（ＰＢＳ中０．００５％のＰ２０）における５分間の解離の後、８ｍＭのグリシン、ｐＨ１．５、１ＭのＮａＣｌの３０秒間の注入、その後の１０ｍＭのグリシン、ｐＨ１．５の３０秒間の注入によって各Ｆｃγ受容体表面を再生した。ＢＩＡｃｏｒｅ ＢＩＡＥｖａｌｕａｔｉｏｎ（ｖ．４．１）を用いて、得られたセンサーグラムを解析した。注入の終了前１０秒でＲＵの単位での結合反応を読み取った。

【0694】

特に、ＤｈＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）：ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）の二量体、ＤｈＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）： ＤｈＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）の二量体；Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）の二量体；Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎｄｅｌ３）−Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）の二量体；Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（−）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）の二量体；及びＤｈ３ＣｐｍＦｃ（−）（Ｙ３４９Ｃ）−ＧＤＦ１５（Ｎ３Ｄ）：Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ（＋）（Ｓ３５４Ｃ）の二量体に関してＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩＡ及びＦｃγＲＩＩＡを測定した。結果を図６０に示す。これらの実験は「Ｄｈ３ＣｐｍＦｃ」ドメインがＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩＡ及びＦｃγＲＩＩＡの結合を本質的に排除することを明らかにしている。

【0695】

本発明は種々の実施形態という点で記載されている一方で、当業者が変形や改変を想到するであろうことが理解される。従って、添付のクレームは請求されるような本発明の範囲内にあるそのような同等の変形のすべてを網羅することが意図される。加えて、本明細書で使用されている節の見出しは構成上の目的のみのためのものであり、記載されている主題を限定すると解釈されるべきではない。

【0696】

本出願で引用されている参考文献は任意の目的で参照によって明白に本明細書に組み入れられる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【図44】

【図45】

【図46】

【図47】

【図48】

【図49】

【図50】

【図51】

【図52】

【図53】

【図54】

【図55】

【図56】

【図57】

【図58】

【図59】

【図60】

【図61】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]