特許 6509897 抗真菌化合物の調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6509897

(24)【登録日】2019年4月12日

(45)【発行日】2019年5月8日

(54)【発明の名称】抗真菌化合物の調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/38 20060101AFI20190422BHJP

   C07D 401/10 20060101ALI20190422BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/38CSP

   C07D401/10

【請求項の数】15

【全頁数】88

(21)【出願番号】特願2016-557968(P2016-557968)

(86)(22)【出願日】2015年3月19日

(65)【公表番号】特表2017-509644(P2017-509644A)

(43)【公表日】2017年4月6日

(86)【国際出願番号】US2015021491

(87)【国際公開番号】WO2015143172

(87)【国際公開日】20150924

【審査請求日】2018年3月5日

(31)【優先権主張番号】61/955,615

(32)【優先日】2014年3月19日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514145497

【氏名又は名称】ヴィアメット ファーマスーティカルズ（エヌシー），インコーポレイテッド

(73)【特許権者】

【識別番号】514124403

【氏名又は名称】ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】フックストラ，ウィリアム，ジェー．

(72)【発明者】

【氏名】イェーツ，クリストファー，エム．

(72)【発明者】

【氏名】ベンケ，マーク

(72)【発明者】

【氏名】アリマーダノフ，アサフ

(72)【発明者】

【氏名】デイビッド，スコット，エー．

(72)【発明者】

【氏名】フライ，ダグラス，フランクリン

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５２５３７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１１０００２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／１０９９９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０９０２１０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１７７６０８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１７−５０９６３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１７−５０７９９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 日本化学会，新実験化学講座１ 基本操作Ｉ，日本，丸善，１９８５年 ６月１０日，第６刷，P.296-327

【文献】 日本化学会，第４版 実験化学講座１ 基本操作Ｉ，日本，丸善，１９９６年 ４月 ５日，P.184-187

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１３／３８

Ｃ０７Ｄ ４０１／１０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＩＩの化合物：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の調製方法であって、式Ｉの化合物：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

のエポキシド開環により式ＩＩの化合物を得る工程
（式中、Ｒは、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

である）
を含む方法。

【請求項2】

アミノアルコール１−６または１−７：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、置換ピリジン４ｂまたは４ｃ：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物をアリール化して化合物１−６または１−７またはその混合物を得る工程
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法。

【請求項3】

鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリノ部分を置換してケトン３：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

をアリール化してアリールピリジン１−４：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉｉ）アリールピリジン１−４：

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

のエポキシドを形成してエポキシド５：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｖ）エポキシド５：

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

を開環してアミノアルコール±１−６：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｖ）アミノアルコール±１−６：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法。

【請求項4】

鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）エポキシド５：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

を開環してアミノアルコール±１−６：

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）アミノアルコール±１−６：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と
を含む方法。

【請求項5】

鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリノ部分を置換してケトン３：

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

のエポキシドを形成してエポキシド４：

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉｉ）エポキシド４：

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

を開環してアミノアルコール±４ｂ：

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｖ）アミノアルコール±４ｂ：

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法。

【請求項6】

鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）エポキシド４：

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

を開環してアミノアルコール±４ｂ：

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）アミノアルコール±４ｂ：

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｉｉｉ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法。

【請求項7】

化合物１または１ａ：

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）エステル２：

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

のエステル部分を置換してケトン３：

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

のエポキシドを形成してエポキシド４：

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉｉ）エポキシド４：

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

を開環してアミノアルコール±４ｂ：

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｖ）アミノアルコール±４ｂ：

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法。

【請求項8】

式ＸＩまたはＸＩａの化合物：

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物
（式中、
Ｒ_１０はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ_１１はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４であり、
Ｒ_１２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ_１３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４であり、
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｔはそれぞれ独立して、０、１、２または３である）。

【請求項9】

Ｒ_１２はＨであり、かつｔは１である、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ_１０はＨであり、Ｒ_１２はＨであり、かつｔは１である、請求項８に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ_１１はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４であり、かつｔは１である、請求項８に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ_１３はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４であり_、かつｔは１である、請求項８に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ_１０はＨであり、Ｒ_１１はＯＨであり、Ｒ_１２はＨであり、Ｒ_１３はＨまたはＯＨであり、かつｔは１である、請求項８に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ_１３はＯＨである、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

１−６＊または１−７＊の化合物：

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１４年３月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／９５５，６１５号の優先権を主張するものであり、その内容が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【0002】

本発明は、抗真菌薬として有用な化合物１の調製方法に関する。特に、本発明は、化合物１およびその置換誘導体の新しい調製方法を提供することを目的とする。

【0003】

（政府支援に関する記載）
本発明は、アメリカ国立衛生研究所と保健福祉省との共同研究開発契約の遂行の下に行われた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。

【背景技術】

【0004】

生体は、特異的に金属を取り込み、それらを細胞内貯蔵部位に輸送し、最終的にそれらを使用部位に輸送する厳重に規制されたプロセスを発達させた。生体系での亜鉛および鉄などの金属の最も重要な機能の１つは、金属酵素の活性を可能にすることである。金属酵素は、金属イオンを酵素活性部位に取り込み、触媒プロセスの一部として金属を利用する酵素である。特性が明らかな全ての酵素の１／３以上は金属酵素である。

【0005】

金属酵素の機能は、酵素の活性部位に金属イオンが存在するか否かに大きく依存している。活性部位の金属イオンに結合して不活性化させる物質が酵素の活性を著しく低下させることが十分に認識されている。体の自然機能は、酵素活性が望まれていない期間に特定の金属酵素の活性を低下させるためにこの同じ戦略を用いている。例えば、タンパク質ＴＩＭＰ（メタロプロテアーゼ組織阻害物質）は、様々なマトリックスメタロプロテアーゼ酵素の活性部位の亜鉛イオンに結合し、それにより酵素活性を停止させる。製薬業界は治療薬の設計に同じ戦略を使用している。例えば、アゾール系抗真菌薬フルコナゾールおよびボリコナゾールは、標的酵素ラノステロールデメチラーゼの活性部位に存在するヘム鉄に結合し、それによりその酵素を不活性化させる１−（１，２，４−トリアゾール）基を含む。

【0006】

臨床的に安全かつ有効な金属酵素阻害剤の設計では、特定の標的および臨床適応に最適な金属結合基の使用が必須である。弱く結合する金属結合基を利用すると、効力が最適以下になることがある。他方、非常に強固に結合する金属結合基を利用すると、関連する金属酵素に対する標的酵素の選択性が最適以下になることがある。最適な選択性の欠如は、これらの標的外の金属酵素の予期せぬ阻害による臨床毒性の原因になり得る。そのような臨床毒性の１つの例は、フルコナゾールおよびボリコナゾールなどの現在利用可能なアゾール系抗真菌薬によるＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４などのヒトの薬物代謝酵素の予期せぬ阻害である。この標的外の阻害は、主に、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の活性部位において、現在利用されている１−（１，２，４−トリアゾール）が無差別に鉄に結合することによって生じると考えられている。この別の例は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の多くの臨床試験で観察されている関節痛である。この毒性は、標的外の活性部位においてヒドロキサム酸基が無差別に亜鉛に結合することによる標的外の金属酵素の阻害に関連していると考えられている。

【0007】

従って、効力と選択性とのより良好なバランスを達成することができる金属結合基の探求は、なお重要な目標であり、疾患、障害およびその症状の治療および予防において、現在満たされていない必要性に対処するための治療薬および方法の実現において重要である。同様に、実験室規模および最終的には商業規模でのそのような治療薬の合成方法が必要とされている。金属系求核試薬（Ｚｎ、Ｚｒ、Ｃｅ、Ｔｉ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｌｉ）のアゾールメチル置換ケトンへの添加がボリコナゾールの合成において行われている(M. Butters, Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 28-36)。これらの例における求核試薬はエチルピリミジン基質であった。同様に、光学的に活性なアゾールメチルエポキシドがラブコナゾール合成の前駆体求電子試薬として調製されてきた(A. Tsuruoka, Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 623-630)。このような事実にも関わらず、効率および選択性が向上した方法の開発が望まれている。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、１または１ａの合成方法に関する。本方法は本明細書中の化合物を含むことができる。本発明の第１の態様は、式１の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体もしくはプロドラッグの調製方法に関する。

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【0009】

本明細書中の化合物は、金属に対する以下の種類の化学相互作用もしくは結合：シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、δ結合または逆結合相互作用のうちの１つ以上の形成によって、金属酵素との親和性を少なくとも部分的に達成するものとして特定されている化合物を含む。

【0010】

例えば、"Principles of Bioinorganic Chemistry" by Lippard and Berg, University Science Books, (1994)、"Mechanisms of Inorganic Reactions" by Basolo and Pearson John Wiley & Sons Inc; 2nd edition (September 1967)、"Biological Inorganic Chemistry" by Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007)、Xue et al. "Nature Chemical Biology", vol. 4, no. 2, 107-109 (2008)などの参考文献に例示されているような金属と配位子との結合相互作用を評価する方法が当該技術分野で知られている。

【0011】

以下の態様では、本明細書に詳述されている試薬および反応条件を含む本明細書中のスキームおよび化合物について言及する。他の態様は、本明細書中の実施例に（全体または部分的に）詳述されている化合物、試薬、その変換または方法のいずれかを含み、単一の要素（例えば、化合物または変換）を含む実施形態または複数の要素（例えば、化合物または変換）を含む実施形態を含む。

【0012】

一態様では、本発明は、式ＩＩの化合物：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

の調製方法であって、式Ｉの化合物：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

のエポキシド開環により式ＩＩの化合物を得る工程
（式中、Ｒは、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

である）
を含む方法を提供する。

【0013】

別の態様では、本発明は、アミノアルコール１−６または１−７：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、置換ピリジン４ｂまたは４ｃ：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物をアリール化して化合物１−６または１−７またはその混合物を得る工程
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。

【0014】

別の実施形態では、本発明は、鏡像異性体化合物混合物の鏡像異性体純度を高める方法であって、
（ｉ）好適な溶媒または溶媒混合物中で前記鏡像異性体化合物混合物をキラル酸で結晶化する工程と
（ここで、好適な溶媒または溶媒混合物は、アセトニトリル、イソプロパノール、エタノール、水、メタノールまたはそれらの組み合わせから選択され、かつ
当該鏡像異性体化合物混合物は、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

を含む）、
（ｉｉ）鏡像異性的に濃縮された化合物混合物を単離する工程と、
（ｉｉｉ）鏡像異性的に濃縮されたキラル塩混合物をスラリー化溶媒またはスラリー化溶媒混合物中で再スラリー化する工程と、
（ｉｖ）鏡像異性的に濃縮されたキラル塩混合物を遊離塩基化（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅ）して鏡像異性的に濃縮された化合物混合物を得る工程と
を含む方法を提供する。

【0015】

別の実施形態では、本発明は、鏡像異性体化合物混合物の鏡像異性体純度を高める方法であって、
（ｉ）好適な溶媒または溶媒混合物中で前記鏡像異性体化合物混合物をキラル酸で結晶化する工程と
（ここで、好適な溶媒または溶媒混合物は、アセトニトリル、イソプロパノール、エタノール、水、メタノールまたはそれらの組み合わせから選択され、かつ
当該鏡像異性体化合物混合物は、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

を含む）、
（ｉｉ）鏡像異性的に濃縮された化合物混合物を単離する工程と、
（ｉｉｉ）鏡像異性的に濃縮されたキラル塩混合物を遊離塩基化して鏡像異性的に濃縮された化合物混合物を得る工程と
を含む方法を提供する。

【0016】

別の態様では、本明細書に示されている任意の実施形態におけるキラル酸は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、リンゴ酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、アスコルビン酸およびジ−ｐ−トルオイル酒石酸からなる群から選択される。

【0017】

別の態様では、本明細書に示されている任意の実施形態における好適な溶媒または溶媒混合物は、１−プロパノール、１−ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸イソプロピル、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタンまたはそれらの組み合わせである。

【0018】

別の態様では、本明細書に示されている任意の実施形態におけるスラリー化溶媒またはスラリー化溶媒混合物は、１−プロパノール、１−ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸イソプロピル、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタンまたはそれらの組み合わせである。

【0019】

別の態様では、本明細書に示されている任意の実施形態における好適な溶媒または溶媒混合物は、ａ）アセトニトリルまたは、ｂ）アセトニトリルおよびイソプロパノールの混合物である。あるいは、別の態様では、アセトニトリルおよびメタノールの混合物は、８０〜９０％アセトニトリルおよび１０〜２０％イソプロパノールを含む。

【0020】

別の態様では、本明細書に示されている任意の実施形態におけるスラリー化溶媒またはスラリー化溶媒混合物は、ａ）アセトニトリルまたは、ｂ）アセトニトリルおよびイソプロパノールの混合物である。あるいは、別の態様では、アセトニトリルおよびイソプロパノールの混合物は、８０〜９０％アセトニトリルおよび１０〜２０％イソプロパノールを含む。

【0021】

別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、アミド２ｃ：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

を化合物１または１ａまたはそれらの混合物に変換する工程
（式中、
Ｒ_１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールであり、
ＡはＮ（ＯＭｅ）Ｍｅ、ＮＲ_８Ｒ_９または

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
ｐは１、２、３または４であり、
ｑは１、２、３または４であり、
Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
を含む方法を提供する。

【0022】

別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、アミド２ｃ：

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

を化合物１または１ａまたはそれらの混合物に変換する工程
（式中、
Ｒ_１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールであり、
ＢはＮ（ＯＭｅ）Ｍｅ、ＮＲ_８Ｒ_９または

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
ＸはＯ、ＮＲ_８またはＳであり、
ｒは２、３または４であり、
ｓは２、３または４であり、
Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
を含む方法を提供する。

【0023】

別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、モルホリンアミド２ｂ：

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

を化合物１または１ａまたはそれらの混合物に変換する工程
（式中、Ｒ_１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。

【0024】

別の態様では、本発明は、モルホリンアミド２ｂ：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

を、

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ＭはＭｇまたはＭｇＸであり、かつＸはハロゲンである）
と反応させて化合物１または１ａ：

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程
（式中、Ｒ_１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。

【0025】

別の態様では、本発明は、モルホリンアミド２ｂ：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

を、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ＭはＭｇ、ＭｇＸ、ＬｉまたはＡｌＸ_２であり、かつＸはハロゲン、アルキルまたはアリールである）
と反応させて化合物１または１ａ：

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程
（式中、Ｒ_１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。

【0026】

別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかは、エステル２：

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

をアミド化してモルホリンアミド２ｂ：

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含んでもよい。

【0027】

別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかは、エステル２ｄ：

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

をアミド化してモルホリンアミド２ｂ：

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程
（式中、
Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールであり、かつ
Ｒ_８は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
を含んでもよい。

【0028】

別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかは、エステル２：

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

をモルホリンと反応させてモルホリンアミド２ｂ：

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含んでもよい。

【0029】

別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかは、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリノ部分を置換してケトン３：

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

をアリール化してアリールピリジン１−４：

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉｉ）アリールピリジン１−４：

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

のエポキシドを形成してエポキシド５：

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｖ）エポキシド５：

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

を開環してアミノアルコール±１−６：

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｖ）アミノアルコール±１−６：

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含んでもよい。

【0030】

別の態様では、本発明は、１−６＊または１−７＊の化合物：

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を提供する。

【0031】

別の態様では、本発明は、鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊すなわち鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリノ部分を置換してケトン３：

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

をアリール化してアリールピリジン１−４：

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉｉ）アリールピリジン１−４：

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

のエポキシドを形成してエポキシド５：

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｖ）エポキシド５：

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

を開環してアミノアルコール±１−６：

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｖ）アミノアルコール±１−６：

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。

【0032】

別の態様では、本発明は、鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊すなわち鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）エポキシド５：

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

を開環してアミノアルコール±１−６：

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）アミノアルコール±１−６：

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。

【0033】

別の態様では、本発明は、エポキシド５：

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

の調製方法であって、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリノ部分を置換してケトン３：

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

をアリール化してアリールピリジン１−４：

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉｉ）アリールピリジン１−４：

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

のエポキシドを形成してエポキシド５：

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法提供する。

【0034】

別の態様では、本発明は、エポキシド５：

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

の調製方法であって、
（ｉ）アリールピリジン１−４：

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

のエポキシドを形成してエポキシド５：

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程を含む方法を提供する。

【0035】

別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかは、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリノ部分を置換してケトン３：

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

のエポキシドを形成してエポキシド４：

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉｉ）エポキシド４：

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

を開環してアミノアルコール±４ｂ：

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｖ）アミノアルコール±４ｂ：

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物のテトラゾールを形成してテトラゾール６または６ａ：

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）テトラゾール６または６ａ：

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物をアリール化して化合物１または１ａ：

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含んでもよい。

【0036】

別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかは、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリノ部分を置換してケトン３：

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

のエポキシドを形成してエポキシド４：

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉｉ）エポキシド４：

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

を開環してアミノアルコール±４ｂ：

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｖ）アミノアルコール±４ｂ：

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含んでもよい。

【0037】

別の態様では、本発明は、鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊すなわち鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリノ部分を置換してケトン３：

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

のエポキシドを形成してエポキシド４：

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉｉ）エポキシド４：

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

を開環してアミノアルコール±４ｂ：

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｖ）アミノアルコール±４ｂ：

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。

【0038】

別の態様では、本発明は、鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊すなわち鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）エポキシド４：

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

を開環してアミノアルコール±４ｂ：

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）アミノアルコール±４ｂ：

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｉｉｉ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。

【0039】

別の態様では、本発明は、鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリノ部分を置換してケトン３：

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

のエポキシドを形成してエポキシド４：

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉｉ）エポキシド４：

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

を開環してアミノアルコール±４ｂ：

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｖ）アミノアルコール±４ｂ：

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。

【0040】

別の態様では、本発明は、鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）エポキシド４：

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

を開環してアミノアルコール±４ｂ：

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）アミノアルコール±４ｂ：

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。

【0041】

別の態様では、本発明は、鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）アミノアルコール±４ｂ：

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。

【0042】

別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、式Ｉ、ＶＩＩまたはＶＩＩａの化合物：

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

のエポキシド開環により式ＩＩ、ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物：

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程
（式中、Ｒ_２はそれぞれ独立して、

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。

【0043】

別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

またはそれらの混合物の調製方法であって、置換ピリジン４ｄまたは４ｅ：

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物のテトラゾールを形成してテトラゾール６ｃまたは６ｄ：

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。

【0044】

別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、アミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物をアリール化してアミノアリールピリジン１−６＊または１−７＊：

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。

【0045】

別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、式１５の化合物：

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

を化合物１または１ａに変換する工程
（式中、Ｒ_１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。

【0046】

別の態様では、本発明は、式ＩＸまたはＩＸａの化合物：

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物
（式中、Ｚはそれぞれ独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである）
を提供する。

【0047】

別の態様では、本発明は、式ＸＩまたはＸＩａの化合物：

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物
（式中、
Ｒ_１０はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ_１１はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４であり、
Ｒ_１２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ_１３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４であり、
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｔはそれぞれ独立して、０、１、２または３である）
を提供する。

【0048】

別の態様では、Ｒ_１０はＨであり、かつｔは１である。

【0049】

別の態様では、Ｒ_１２はＨであり、かつｔは１である。

【0050】

別の態様では、Ｒ_１０はＨであり、Ｒ_１２はＨであり、かつｔは１である。

【0051】

別の態様では、Ｒ_１１はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４（好ましくはＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、かつｔは１である。

【0052】

別の態様では、Ｒ_１３はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４（好ましくはＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、かつｔは１である。

【0053】

別の態様では、Ｒ_１１はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４（好ましくはＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、Ｒ_１３はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４（好ましくはＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、かつｔは１である。

【0054】

別の態様では、Ｒ_１０はＨであり、Ｒ_１１はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４（好ましくはＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、Ｒ_１２はＨであり、Ｒ_１３はＨ、ＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４（好ましくはＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、かつｔは１である。

【0055】

別の態様では、Ｒ_１０はＨであり、Ｒ_１１はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４（好ましくはＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、Ｒ_１２はＨであり、Ｒ_１３はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４（好ましくはＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、かつｔは１である。

【0056】

別の態様では、Ｒ_１０はＨであり、Ｒ_１１はＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４（好ましくはＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、Ｒ_１２はＨであり、Ｒ_１３はＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４（好ましくはＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、かつｔは１である。

【0057】

別の態様では、Ｒ_１０はＨであり、Ｒ_１１はＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４であり、Ｒ_１２はＨであり、Ｒ_１３はＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４であり、Ｒ_１４はそれぞれ独立して、任意に置換されたアリールアルキルであり、かつｔは１である。別の態様では、Ｒ_１４はそれぞれｐ−トリルである。

【0058】

別の態様では、Ｒ_１１はＯＨであり、Ｒ_１３はＨであり、かつｔは１である。

【0059】

別の態様では、Ｒ_１０はＨであり、Ｒ_１１はＯＨであり、Ｒ_１２はＨであり、Ｒ_１３はＨであり、かつｔは１である。

【0060】

別の態様では、本発明は、式ＩＸまたはＩＸａの化合物：

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）化合物１または１ａ：

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物、スルホン酸：

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

および結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物を組み合わせる工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
（ｉｉｉ）式ＩＸまたはＩＸａの化合物またはその混合物を単離する工程と
（式中、Ｚはそれぞれ独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである）
を含む方法を提供する。

【0061】

別の態様では、本発明は、ＸまたはＸａの化合物：

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を提供する。

【0062】

別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）エステル２：

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

のエステル部分を置換してケトン３：

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

のエポキシドを形成してエポキシド４：

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉｉ）エポキシド４：

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

を開環してアミノアルコール±４ｂ：

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｖ）アミノアルコール±４ｂ：

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物のテトラゾールを形成してテトラゾール６または６ａ：

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）テトラゾール６または６ａ：

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物をアリール化して化合物１または１ａ：

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。

【0063】

別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）エステル２：

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

のエステル部分を置換してケトン３：

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

のエポキシドを形成してエポキシド４：

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉｉ）エポキシド４：

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

を開環してアミノアルコール±４ｂ：

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｖ）アミノアルコール±４ｂ：

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。

【0064】

別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）エステル２：

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

のエステル部分を置換してケトン３：

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

のエポキシドを形成してエポキシド４：

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉｉ）エポキシド４：

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

を開環してアミノアルコール±４ｂ：

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｖ）アミノアルコール±４ｂ：

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の塩を形成してＸＩまたはＸＩａ：

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉｉ）ＸＩまたはＸＩａ：

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と
（式中、
Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールであり、
Ｒ_１０はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ_１１はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４であり、
Ｒ_１２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ_１３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４であり、
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｔはそれぞれ独立して、０、１、２または３である）
を含む方法を提供する。別の態様では、工程（ｖｉ）で得られた鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の塩は、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩およびマンデル酸塩からなる群から選択される。さらなる態様では、当該塩は、酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩またはリンゴ酸塩である。別の態様では、当該塩は、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩またはＤ−リンゴ酸塩（好ましくは、Ｌ−酒石酸塩またはＤ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩）である。

【0065】

別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）エステル２：

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

のエステル部分を置換してモルホリンアミド２ｂ：

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉ）モルホリンアミド２ｂ：

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

のモルホリノ部分を置換してケトン３：

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｉｉ）ケトン３：

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

のエポキシドを形成してエポキシド４：

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｉｖ）エポキシド４：

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

を開環してアミノアルコール±４ｂ：

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

を得る工程と、
（ｖ）アミノアルコール±４ｂ：

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉｉ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物の塩を形成してＸＩまたはＸＩａ：

【化201】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉｉｉ）ＸＩまたはＸＩａ：

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を得る工程と
（式中、
Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ_２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ_２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ_２）−置換アリールであり、
Ｒ_１０はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ_１１はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４であり、
Ｒ_１２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ_１３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１４であり、
Ｒ_１４はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｔはそれぞれ独立して、０、１、２または３である）
を含む方法を提供する。別の態様では、工程（ｖｉｉ）で得られた鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：

【化204】

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またはその混合物の塩は、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩およびマンデル酸塩からなる群から選択される。さらなる態様では、当該塩は、酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩またはリンゴ酸塩である。別の態様では、当該塩は、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩またはＤ−リンゴ酸塩（好ましくは、Ｌ−酒石酸塩またはＤ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩）である。

【0066】

別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかにおけるＺは、フェニル、ｐ−トリル、メチルまたはエチルである。

【0067】

別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかにおける結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール、アセトニトリルまたはそれらの組み合わせである。

【0068】

別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかにおける結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物は、ペンタン、メチルｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエンまたはそれらの組み合わせである。

【0069】

別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかは、所望のレベルの鏡像異性体濃縮が達成されるまで鏡像異性体濃縮工程を繰り返す工程を含んでもよい。

【0070】

別の態様では、本明細書に示されている任意の実施形態におけるＹは、メシラートまたはトシラートであってもよい。

【0071】

別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかは、モルホリンアミド２ｂをアミド２ｃで置換する工程を含んでもよい。

【0072】

別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかは、エチルエステル２をエステル２ｄで置換する工程を含んでもよい。

【0073】

他の態様では、本発明は、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を阻害する（阻害するものと同定されている）本明細書中の式のいずれかの化合物を提供する。

【0074】

別の態様では、本発明は、本明細書中のいずれの式の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

【0075】

他の態様では、本発明は、金属酵素活性を調整するのに十分な量および条件下で対象に本明細書中のいずれの式の化合物を接触させる工程を含む、対象における金属酵素活性の調整方法を提供する。

【0076】

一態様では、本発明は、有効量の本明細書中のいずれの式の化合物または医薬組成物を対象に投与する工程を含む、金属酵素に関連する障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。

【0077】

別の態様では、本発明は、対象を金属酵素に関連する障害もしくは疾患の治療を必要としているものとして特定し、それを必要としている前記対象が前記疾患に対して治療されるように、前記対象に有効量の本明細書中のいずれの式の化合物または医薬組成物を投与する工程を含む、金属酵素に関連する障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。

【0078】

別の態様では、本発明は、対象を金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療を必要としているものとして特定し、それを必要としている前記対象における金属酵素活性が調整される（例えば、下方制御される、阻害される）ように、前記対象に有効量の本明細書中のいずれの式の化合物または医薬組成物を投与する工程を含む、金属酵素媒介性障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。別の態様では、本明細書に詳述されている化合物は、非形質転換細胞よりも癌細胞を選択的に標的とする。

【発明を実施するための形態】

【0079】

定義
「キラル」という用語は、鏡像相手と重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像相手に重ね合わせることができる分子を指す。

【0080】

「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上の不斉中心を有し、かつそれらの分子が互いに鏡像でない立体異性体を指す。

【0081】

「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２種類の立体異性体を指す。２種類の鏡像異性体の等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。

【0082】

「異性体」または「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。

【0083】

「プロドラッグ」という用語は、生体内で代謝され得る部分を有する化合物を含む。一般にプロドラッグは、エステラーゼによって、あるいは活性薬物に対する他の機構によって生体内で代謝される。プロドラッグの例およびそれらの用途は当該技術分野でよく知られている（例えば、Berge et al.(1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の間に原位置で、あるいは好適なエステル化剤によりその遊離酸形態の精製された化合物またはヒドロキシルを別に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸による処理によってエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換もしくは非置換の分岐鎖もしくは非分岐鎖状の低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基によって）置換されたアリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミドおよびヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。生体内で他の機構によって活性型に変換されるプロドラッグも含まれる。いくつかの態様では、本発明の化合物は、本明細書中の式のいずれかのプロドラッグである。

【0084】

「対象」という用語は、限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスなどの哺乳類などの動物を指す。特定の実施形態では、対象はヒトである。

【0085】

「１つ（種）の（ａ）」「１つ（種）の（ａｎ）」および「前記（その）（ｔｈｅ）」という用語は、特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「１つ（種）以上」を指す。従って、例えば、「１つ（種）の試料」について述べている場合、文脈が明らかにそれに反するようなこと（例えば、複数の試料でないこと）などを示していなければ、複数の試料を含む。

【0086】

本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉は、文脈が他の意味を求めている場合を除いて、排他的でない意味で使用されている。

【0087】

本明細書で使用される「約」という用語は、値について述べている場合、開示されている方法を実施するか開示されている組成物を用いるのに適当な変動になるように、指定されている量からの、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、いくつかの実施形態では±０．１％の変動を包含するものとする。

【0088】

本明細書中での「阻害剤」という言葉の使用は、金属酵素を阻害するための活性を示す分子を意味するものとする。本明細書において「阻害する」とは、阻害剤の非存在下での金属酵素の活性と比較して、金属酵素の活性を低下させることを意味する。いくつかの実施形態では、「阻害する」という用語は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の金属酵素活性の低下を意味する。他の実施形態では、「阻害する」とは、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％または約７５％〜１００％の金属酵素活性の低下を意味する。いくつかの実施形態では、「阻害する」とは、約９５％〜１００％の金属酵素活性の低下、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の活性の低下を意味する。そのような低下は、当業者によって認識可能な各種技術を用いて測定することができる。個々の活性を測定するための特定のアッセイについては、以下に記載する。

【0089】

さらに、本発明の化合物は、いずれか一方の幾何学的形状（「Ｚ」は、「シス」（同じ側）型と呼ばれるものを指し、「Ｅ」は、「トランス」（反対側）型と呼ばれるものを指す）を有するオレフィンを含む。キラル中心の命名法に関する「ｄ」および「ｌ」型という用語は、ＩＵＰＡＣ勧告によって定義されているとおりである。ジアステレオマー、ラセミ体、エピマーおよび鏡像異性体という用語の使用に関して、これらの用語は、製剤の立体化学を説明するためにそれらの通常の文脈で使用される。

【0090】

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基を指す。「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルが挙げられる。アルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。

【0091】

「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含む直鎖または分岐鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。

【0092】

「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含む直鎖または分岐鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。

【0093】

アルケニル基およびアルキニル基のｓｐ^２またはｓｐ炭素はそれぞれ任意に、アルケニル基またはアルキニル基の結合点であってもよい。

【0094】

「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。

【0095】

本明細書で使用される「ハロゲン」「ｈａｌ」または「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。

【0096】

「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロ置換基で置換された−Ｏ−アルキルラジカルを指す。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。

【0097】

「シクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの飽和環または少なくとも１つの非芳香族環を有する、炭化水素の３〜８員の単環式または７〜１４員の二環式の環系を指し、ここで、非芳香族環は、ある程度の不飽和を有していてもよい。シクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３または４つの原子は、置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の代表的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルなどが挙げられる。

【0098】

「アリール」という用語は、炭化水素の単環式、二環式または三環式の芳香族環系を指す。アリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５または６つの原子は、置換基で置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニルおよびアズレニルなどが挙げられる。

【0099】

「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合１〜４つの環ヘテロ原子を有し、二環式の場合１〜６つのヘテロ原子を有し、三環式の場合１〜９つのヘテロ原子を有する５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式または１１〜１４員の三環式の芳香族環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、残りの環原子は、（特に明記されていない限り適当な水素原子を有する）炭素である。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３または４つの原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニルおよびインダゾリルなどが挙げられる。

【0100】

「窒素含有ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合１〜４つの環窒素ヘテロ原子を有し、二環式の場合１〜６つの環窒素ヘテロ原子を有し、三環式の場合１〜９つの環窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す。

【0101】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式の場合１〜３つのヘテロ原子を含み、二環式の場合１〜６つのヘテロ原子を含み、三環式の場合１〜９つのヘテロ原子を含む３〜８員の単環式、７〜１２員の二環式または１０〜１４員の三環式の非芳香族の環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、ＰまたＳｉから選択され、ここでは、非芳香族の環系は完全飽和である。ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３または４つの原子は置換基で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルおよびチイレニル（ｔｈｉｉｒｅｎｙｌ）などが挙げられる。

【0102】

「アルキルアミノ」という用語は、１つまたは２つのアルキル基でさらに置換されたアミノ置換基を指す。「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基でさらに置換されたアルキル置換基を指す。「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシル基でさらに置換されたアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアルキルのアルキル部分またはアリール部分は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。

【0103】

本明細書中の方法において有用な酸および塩基は当該技術分野で知られている。酸触媒は任意の酸性化学物質であり、実際には、無機（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）であってよい。酸は、化学反応を促進する触媒量または化学量論量のいずれかで有用である。塩基は任意の塩基性化学物質であり、実際には、無機（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）または有機（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であってもよい。塩基は、化学反応を促進する触媒量または化学量論量のいずれかで有用である。

【0104】

アルキル化剤は、目的の官能基（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）のアルキル化を達成することができるあらゆる試薬である。アルキル化剤は、本明細書に引用されている参考文献に記載されているものを含んで当該技術分野で知られており、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジルまたは塩化ベンジル）、硫酸アルキル（例えば、硫酸メチル）または当該技術分野で知られている他のアルキル基と脱離基との組み合わせが挙げられる。脱離基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）中に分子から脱離することができるあらゆる安定な化学種であり、本明細書に引用されている参考文献に記載されているものを含んで当該技術分野で知られており、ハロゲン化物（例えば、Ｉ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（例えば、−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ_３）、スルホン酸（例えば、メシル、トシル）、アセトアミド（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバミン酸（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホン酸（例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２）、水またはアルコール（プロトン性条件）などが挙げられる。

【0105】

特定の実施形態では、任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）にある置換基は、その基の任意の原子に位置していてもよく、ここでは、置換することができる任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）を１つ以上の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で任意に置換することができ、それぞれが水素原子を置換している。好適な置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、またはアリールアミノ置換アリール、アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ−ヒドロキシアミジニルまたはＮ’−アリール，Ｎ’’−ヒドロキシアミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0106】

本発明の化合物は、当該技術分野で知られている有機合成手段によって調製することができる。反応条件を最適化し、必要であれば競合する副生成物を最小にする方法が当該技術分野で知られている。反応の最適化およびスケールアップは、高速平行合成装置およびコンピュータ制御マイクロリアクターを利用することができると有利である（例えば、Design And Optimization in Organic Synthesis, 2^nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406およびその中の参考文献）。さらなる反応スキームおよび手順は、市販の構造検索可能なデータベースソフトウェア、例えば、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（米国化学会のＣＡＳ部門）およびCrossFire Beilstein（登録商標）（Elsevier MDL社）を用いて、あるいはＧｏｏｇｌｅ（登録商標）などのインターネット検索エンジンまたは米国特許商標庁テキストデータベースなどのキーワードデータベースを用いる適切なキーワード検索によって、当業者が決定してもよい。本発明は、限定されるものではないが本明細書中の実施例に具体的に記載されているものを含む、本明細書中の式の化合物を調製する際に使用される中間体化合物ならびにそのような化合物および中間体の調製方法を含む。

【0107】

また、本明細書中の化合物は、結合（例えば、炭素−炭素結合）を含んでいてもよく、ここでは、結合の回転はその特定の結合の周りで制限されており、例えば、環または二重結合の存在により制限が生じている。従って、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体は、明示的に本発明に含まれる。本明細書中の化合物を複数の互変異性型で表してもよく、そのような場合、本発明は、単一の互変異性型のみを表わしていたとしても、本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性型を明示的に含む。本明細書中のそのような化合物の全てのそのような異性型は、明示的に本発明に含まれる。本明細書に記載されている化合物の全ての結晶形および多形は、明示的に本発明に含まれる。本発明の化合物を含む抽出物および画分も具体化される。「異性体」という用語は、ジアステレオマー、鏡像異性体、位置異性体、構造異性体、回転異性体および互変異性体などを含むものとする。１つ以上の立体中心を含む化合物、例えばキラル化合物のために、鏡像異性的に濃縮された化合物、ラセミ体またはジアステレオマーの混合物を用いて本発明の方法を実施してもよい。

【0108】

好ましい鏡像異性的に濃縮された化合物は、５０％以上の鏡像体過剰率を有し、より好ましくは、当該化合物は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％以上の鏡像体過剰率を有する。好ましい実施形態では、本発明のキラル化合物の１種のみの鏡像異性体またはジアステレオマーが細胞または対象に投与される。

【0109】

医薬組成物
一態様では、本発明は、本明細書中のいずれの式の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

【0110】

別の実施形態では、本発明は、さらなる治療薬をさらに含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、さらなる治療薬は、抗癌薬、抗真菌薬、心血管作動薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞毒性薬、抗細胞増殖薬、代謝性疾患薬、眼科系疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器疾患薬または胃腸疾患薬である。

【0111】

一態様では、本発明は、癌、固形腫瘍、心血管疾患、炎症性疾患、感染症などの金属酵素媒介性疾患もしくは障害に罹患しているか罹患しやすい対象に本化合物を投与するための説明書と共に、単位剤形として有効量の本明細書中のいずれの式の化合物を含むキットを提供する。他の実施形態では、疾患、障害またはその症状は、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患または胃腸疾患である。

【0112】

「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書に記載されている化合物に存在する特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸または塩基と共に調製される活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性型をそのままで、あるいは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性型をそのままで、あるいは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸に由来する塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的毒性のない有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩およびグルクロン酸やガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)を参照）。本発明の特定の具体的な化合物は、本化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれか一方に変換させることができる塩基性および酸性の官能基の両方を含む。当業者に知られている他の薬学的に許容される担体は本発明に適している。

【0113】

本化合物の中性形態は、その塩を塩基または酸と接触させ、かつ従来の方法で親化合物を単離することによって再生してもよい。化合物の親型は、極性溶媒中の溶解性などの特定の物理的特性において各種塩形態とは異なるが、それ以外の点ではその塩は本発明の目的のための化合物の親型と同等である。

【0114】

塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境で化学的または生化学的な方法によって本発明の化合物に変換させることができる。例えば、好適な酵素または化学試薬を含む経皮パッチ貯蔵部に入れた場合、プロドラッグを徐々に本発明の化合物に変換させることができる。

【0115】

本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態などの溶媒和形態で存在していてもよい。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に包含されるものとする。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形または非晶形で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって想定される使用にとって同等であり、本発明の範囲に含まれるものとする。

【0116】

本発明は、有効量の本明細書に記載されている化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。一実施形態では、薬学的に許容される製剤、例えば、薬学的に許容される製剤を対象に投与してから少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間または４週間にわたって本化合物を対象に持続送達する薬学的に許容される製剤を用いて、化合物を対象に投与する。

【0117】

本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルおよび投与の時間的経過は、患者に対する毒性（または容認できない毒性）なしに、特定の患者、組成物および投与様式にとって望ましい治療応答を達成するのに効果的な量の有効成分を得るように変更してもよい。

【0118】

使用時には、静脈内、筋肉内、皮下もしくは脳室内注射あるいは経口投与または局所塗布によって、それを必要としている対象に薬学的に有効な量の少なくとも１種の本発明に係る化合物を医薬用担体に入れて投与する。本発明によれば、本発明の化合物を、単独または第２の異なる治療薬と併用して投与してもよい。「〜と併用して」とは、実質的に同時または連続的に一緒であることを意味する。一実施形態では、本発明の化合物は急性投与される。従って、約１日〜約１週間などの短期治療のために本発明の化合物を投与してもよい。別の実施形態では、慢性疾患を寛解させるために、治療される状態に応じて、例えば約１週間〜数ヶ月などのより長期間にわたって本発明の化合物を投与してもよい。

【0119】

本明細書で使用される「薬学的に有効な量」とは、適切な医学的判断の範囲内で、治療される病気を有意に改善させるのに十分に高量であるが、深刻な副作用を回避するのに十分に低量である（妥当な利益／リスク比の）本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物の薬学的に有効な量は、達成させる特定の目標、治療中の患者の年齢および健康状態、基礎疾患の重症度、治療期間、併用療法の性質および用いられる具体的な化合物によって異なる。例えば、小児または新生児に投与される本発明の化合物の治療的有効量は、適切な医学的判断に従って比例的に減少される。従って、有効量の本発明の化合物は、所望の効果を与える最小量である。

【0120】

本発明の決定的な実用上の利点は、本化合物を、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口または脳室内注射経路により、あるいはクリームまたはゲルなどの局所塗布により、好都合な方法で投与し得ることである。投与経路に応じて、本発明の化合物を含む有効成分を、酵素、酸および本化合物を不活性化させ得る他の自然条件の作用から本化合物を保護するための材料で被覆しなければならない場合もある。非経口投与以外の方法で本発明の化合物を投与するために、本化合物を、不活性化を防止するための材料で被覆するかそれと共に投与することができる。

【0121】

本化合物を非経口投与または腹膜内投与してもよい。例えば、グリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物ならびに油に入れて分散系を調製してもよい。

【0122】

医薬用担体として機能することができる物質のいくつかの例は、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、コーンスターチおよびジャガイモ澱粉などの澱粉、セルロースやカルボキシルメチルセルロースナトリウム、酢酸エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、落花生油、綿実油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂などの植物油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、寒天、アルギン酸、発熱性物質除去蒸留水、等張食塩水およびリン酸緩衝液、脱脂粉乳ならびにビタミンＣ、エストロゲンおよびエキナセアなどの医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質である。ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤および滑沢剤ならびに着色剤、着香料、滑沢剤、賦形剤、錠剤化剤、安定化剤、抗酸化剤および防腐剤も存在していてもよい。例えば、クレモフォアおよびβシクロデキストリンなどの可溶化剤も本明細書中の医薬組成物に使用することができる。

【0123】

ここに開示されている主題の活性化合物（またはそのプロドラッグ）を含む医薬組成物を、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成、研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。活性化合物を薬学的に使用可能な製剤に加工するのを容易にする１種以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を用いる従来の方法で本組成物を製剤化することができる。

【0124】

ここに開示されている主題の医薬組成物を、例えば、局所、眼、経口、口腔内、全身、経鼻、注射、経皮、直腸内、膣内などの実質的にあらゆる投与様式に適した形態あるいは吸入または吹送による投与に適した形態にすることができる。

【0125】

局所投与のために、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして１種以上の本活性化合物またはプロドラッグを製剤化することができる。

【0126】

全身用製剤としては、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、クモ膜下腔内または腹膜内注射による投与のために設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または経肺投与のために設計されたものが挙げられる。

【0127】

有用な注射用製剤としては、水性もしくは油性媒体に入れた１種以上の本活性化合物の無菌懸濁液、溶液または乳濁液が挙げられる。本組成物は、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤も含有することができる。注射用製剤は、単位剤形（例えば、アンプルまたは複数回投与用容器）で提供することができ、添加防腐剤を含有することができる。

【0128】

あるいは、限定されるものではないが、滅菌発熱性物質除去蒸留水、緩衝液、デキストロース溶液などの好適な媒体を用いて使用前に再構成するための粉末形態で注射用製剤を提供することができる。この目的のために、１種以上の本活性化合物を凍結乾燥などの当該技術分野で知られている任意の技術で乾燥し、使用前に再構成することができる。

【0129】

経粘膜投与のために、本製剤では、浸透させる障壁に適した浸透剤を使用する。そのような浸透剤は当該技術分野で知られている。

【0130】

経口投与のために、本医薬組成物は、結合剤（例えば、α化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉またはデンプングリコール酸ナトリウム）または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤と共に従来の手段によって調製される、例えば、トローチ剤、錠剤またはカプセル剤の形態にすることができる。錠剤は、当該技術分野でよく知られている方法によって、例えば、糖類または腸溶コーティング剤で被覆することができる。

【0131】

経口投与用液体製剤は、例えば、エリキシル、溶液、シロップまたは懸濁液の形態にすることも、使用前に水または他の好適な媒体を用いて構成するための乾燥製品として提供することもできる。そのような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性媒体（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別された植物油）および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加剤と共に従来の手段によって調製することができる。当該製剤は、必要に応じて、緩衝塩、防腐剤、着香料、着色料および甘味料も含有することができる。

【0132】

経口投与用製剤は、周知のように、活性化合物またはプロドラッグの制御放出を提供するように製剤化できることが好ましい。

【0133】

口腔内投与のために、本組成物を、従来の方法で製剤化される錠剤またはトローチ剤の形態にすることができる。

【0134】

直腸内および膣内投与経路のために、溶液（停留浣腸用）、坐薬、またはカカオ脂もしくは他のグリセリド類などの従来の坐薬主成分を含有する軟膏として、１種以上の本活性化合物を製剤化することができる。

【0135】

経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与のために、１種以上の本活性化合物またはプロドラッグを、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素または他の好適なガスを用いる加圧パックまたは噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で送達することができると有利である。加圧エアゾールの場合、測定量を送達するための弁を設けることによって単位投与量を測定することができる。吸入器または吹送器で使用されるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンからなるカプセルおよびカートリッジ）は、本化合物とラクトースまたは澱粉などの好適な粉末主成分との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。

【0136】

市販の経鼻スプレー装置を用いる経鼻投与に適した水性懸濁液製剤の具体的な例は、以下の成分：活性化合物またはプロドラッグ（０．５〜２０ｍｇ／ｍｌ）、塩化ベンザルコニウム（０．１〜０．２ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、０．５〜５ｍｇ／ｍｌ）、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくは微結晶性セルロース（１〜１５ｍｇ／ｍｌ）、フェニルエタノール（１〜４ｍｇ／ｍｌ）およびデキストロース（２０〜５０ｍｇ／ｍｌ）を含む。最終懸濁液のｐＨは、約ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲に調整することができ、約５．５のｐＨが典型的である。

【0137】

長期送達のために、埋め込みまたは筋肉内注射による投与のためのデポ剤として１種以上の本活性化合物またはプロドラッグを製剤化することができる。有効成分は、好適なポリマーもしくは疏水材料（例えば、許容される油中乳濁液として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤化することができる。あるいは、経皮吸収のために１種以上の本活性化合物を徐々に放出する接着盤または接着パッチとして製造された経皮送達システムを使用することができる。この目的のために、浸透促進剤を使用して、１種以上の本活性化合物の経皮浸透を促進させることができる。好適な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号、米国特許第５，３５２，４５６号、米国特許第５，３３２，２１３号、米国特許第５，３３６，１６８号、米国特許第５，２９０，５６１号、米国特許第５，２５４，３４６号、米国特許第５，１６４，１８９号、米国特許第５，１６３，８９９号、米国特許第５，０８８，９７７号、米国特許第５，０８７，２４０号、米国特許第５，００８，１１０号および米国特許第４，９２１，４７５号に記載されており、各開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0138】

あるいは、他の医薬送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液は、１種以上の活性化合物またはプロドラッグを送達するために使用することができる送達媒体の周知の例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒も用いることができる。

【0139】

所望であれば、１種以上の本活性化合物を含有する１種以上の単位剤形を含むことができるパックまたはディスペンサ装置に入れて本医薬組成物を提供することができる。上記パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含むことができる。上記パックまたはディスペンサ装置には、投与のための説明書を添付することができる。

【0140】

ここに開示されている主題の１種以上の本活性化合物またはプロドラッグあるいはその組成物は一般に、目的の結果を達成するのに有効な量で、例えば治療中の特定の疾患を治療または予防するのに有効な量で使用される。１種以上の本化合物を治療的に投与して、治療効果を達成するか予防的に投与して予防効果を達成することができる。治療効果とは、患者がなお基礎疾患に罹患している可能性があるにも関わらず患者が感覚または状態の改善を報告するような、治療中の基礎疾患の根絶または寛解および／または基礎疾患に伴う１つ以上の症状の根絶または寛解を意味する。例えば、アレルギーに罹患している患者への化合物の投与によって、原因となるアレルギー応答が根絶または寛解された場合だけでなく、アレルゲンへの曝露後にアレルギーに伴う症状の重症度または持続期間の減少を患者が報告した場合にも治療効果が得られる。他の例では、喘息の状況での治療効果としては、喘息発作の開始後の呼吸の改善または喘息の症状の発現の頻度もしくは重症度の減少が挙げられる。治療効果としては、改善が認められるか否かに関わらず、疾患の進行が停止または遅くなることも挙げられる。

【0141】

予防的投与のために、先に述べた疾患のうちの１つを発症するリスクのある患者に本化合物を投与することができる。疾患を発症するリスクのある患者は、適切な医療の専門家もしくはグループによって定義されている指定されたリスク患者群に分類される特徴を有する患者であってもよい。リスク患者は、一般的または日常的に、本発明に係る金属酵素阻害剤の投与によって治療することができる基礎疾患の進行が生じ得る環境にある患者であってもよい。言い換えると、リスク患者は、一般的または日常的に疾患または病気を引き起こす状況に曝されているものまたは限られた時間で急性的に曝され得るものである。あるいは、基礎疾患を診断された患者における症状の発症を回避するために、予防的投与を行うことができる。

【0142】

投与される化合物の量は、例えば、治療中の特定の適応症、投与様式、所望の効果が予防であるか治療であるか、治療中の適応症の重症度および患者の年齢や体重、特定の活性化合物の生物学的利用能などの様々な要因によって決まる。有効な投与量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。

【0143】

有効な投与量は、最初に生体外アッセイから推定することができる。例えば、生体外での真菌のＭＩＣすなわちＭＦＣなどの生体外アッセイおよび実施例の箇所に記載されている他の生体外アッセイのように測定された特定の化合物のＩＣ_５０と同程度かそれ以上の活性化合物の循環血中もしくは血清中濃度を達成するように、動物に使用される初期用量を処方することができる。特定の化合物の生物学的利用能を考慮してそのような循環血中または血清中濃度を達成する投与量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内である。指針として、Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pagamonon Pressおよび本明細書に引用されている参考文献を参照されたく、それらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0144】

動物モデルなどの生体内データから初期用量を推定することもできる。上記各種疾患を治療または予防するための化合物の有効性を試験するのに有用な動物モデルは、当該技術分野でよく知られている。

【0145】

投与量は典型的に、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、とりわけ、本化合物の活性、その生物学的利用能、投与様式および上記各種要因に応じて増減することができる。治療もしくは予防効果を維持するのに十分な１種以上の本化合物の血漿中濃度を得るために、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。局所局部投与などの局所投与または選択的取り込みの場合、１種以上の本活性化合物の有効な局所濃度を血漿中濃度に関連づけることはできない。当業者であれば、過度な実験をすることなく有効な局所用量を最適化することができるであろう。

【0146】

１種以上の本化合物を、とりわけ治療中の適応症および処方医師の判断に応じて、１日１回、１日数回、さらには１日複数回投与することができる。

【0147】

好ましくは、１種以上の本化合物によって、実質的な毒性を引き起こすことなく治療もしくは予防効果が得られる。標準的な製薬手順を用いて１種以上の本化合物の毒性を決定することができる。毒性作用と治療（または予防）効果との用量比は治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。

【0148】

本明細書中の可変部分に関する任意の定義における化学基の列挙の記載は、列挙されている基の任意の単一の基または組み合わせとしてのその可変部分の定義を含む。本明細書中の可変部分に関する実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、あるいは任意の他の実施形態またはその部分と組み合わせたその実施形態を含む。本明細書中の実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、あるいは任意の他の実施形態またはその部分と組み合わせたその実施形態を含む。

【0149】

本発明の別の目的は、金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療に使用される薬の製造における本明細書に記載されている化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物）の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療に使用される本明細書に記載されている化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物）の使用である。本発明の別の目的は、農業または農地環境における金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療または予防に使用される農業用組成物の製造における本明細書に記載されている化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物）の使用である。

【0150】

農業用途
本明細書中の化合物および組成物は、本明細書中の化合物（または組成物）を植物（例えば、種子、苗、草、雑草、穀物）に接触させる工程を含む植物の表面にいる微生物における金属酵素活性の調整方法で使用することができる。本明細書中の化合物または組成物を、対象の植物、圃場または他の農業領域に投与する（例えば、接触させる、塗布する、噴霧する、霧吹きする、散布するなど）ことによって、本化合物および組成物を（例えば、除草剤、殺虫剤、成長調整剤などとして）使用して、植物、圃場または他の農業領域を治療することができる。この投与は出芽前または出芽後であってもよい。この投与は治療もしくは予防投与計画のいずれかであってもよい。

【実施例】

【0151】

以下、具体的な実施例を用いて本発明について説明するが、それらの実施例は本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。

【0152】

一般的な実験手順
本明細書中のスキームにおける構造の可変部分に関する定義は、本明細書に詳述されている式の中の対応する位置の可変部分の定義に対応している。

【0153】

１または１ａの合成

【化205】

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【0154】

鏡像異性的に純粋な化合物１または１ａの調製方法を開示する。１または１ａの合成は、以下に示す合成例（スキーム１〜４）を用いて達成してもよい。２，５−ジブロモピリジンと２−ブロモジフルオロ酢酸エチルとの反応で開始してエステル２−Ｂｒを生成することにより、前駆体ケトン３−Ｂｒの調製を行う。このエステルをモルホリンと反応させてモルホリンアミド２ｂ−Ｂｒを得、次いでアリール化してケトン３−Ｂｒを得ることができる。あるいは、スキーム１に示すように、エステル２−Ｂｒから直接ケトン３−Ｂｒを得ることができる。

【0155】

スキーム１：ケトン３−Ｂｒの合成

【化206】

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【0156】

ケトン３は、対応する置換２−ブロモピリジンから開始するスキーム１に記載されている類似した方法で調製してもよく、当該技術分野で知られ、かつ本明細書に引用されている参考文献に含まれている合成変換（スキーム２）に従って調製することができる。

【0157】

スキーム２：ケトン３の合成

【化207】

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【0158】

あるいは、スキーム３に従い、アミノアルコール±４ｂまたは±１−６を用いて、化合物１（または１ａ、１の鏡像異性体またはそれらの混合物）を調製することができる。好適な溶媒または溶媒混合物（例えば、ＤＭＳＯまたはＴＨＦ）中、塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）の存在下で、ケトン３および１−４をトリメチルスルホキソニウムヨージド（ＴＭＳＩ）と反応させることにより、エポキシド４および５を調製することができる。また、スキーム３に示すように、好適な溶媒系（例えば、有機／水性溶媒混合物）中、遷移金属触媒（例えば、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ_２、ｄｐｐｆ＝１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）の存在下および塩基（例えば、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３またはＮａ_２ＣＯ_３など）の存在下で、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（または対応するボロン酸アルキルまたはボロン酸など）とクロスカップリングさせることにより、ピリジン化合物３、４、±４ｂ、４ｂまたは６のいずれかを対応する４−ＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ−Ｐｈ類似体（例えば、１−４、５、±１−６、１−６＊または１、対応する鏡像異性体またはそれらの混合物）に変換することができる。次いで、好適な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたは水）中でのアンモニアを用いるアンモニア媒介エポキシド開環により、エポキシド４および５をアミノアルコール±４ｂおよび±１−６に変換することができる。次いで、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル、イソプロパノール、ＥｔＯＨまたはそれらの混合物あるいはこれらのいずれかと水またはＭｅＯＨとの混合物、好ましくはアセトニトリルまたはアセトニトリルとＭｅＯＨまたはイソプロパノールとの混合物、例えば、９０：１０、８５：１５または８０：２０混合物）中でキラル酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸またはジ−ｐ−トルオイル酒石酸など）に曝露して化合物４ｂ（または４ｃ、４ｂの鏡像異性体またはそれらの混合物）あるいは１−６＊（または１−７＊、１−６＊の鏡像異性体またはそれらの混合物）を得ることにより、ラセミのアミノアルコール±４ｂおよび±１−６を鏡像異性的に濃縮することができる。その後のオルトギ酸トリメチルおよび酢酸ナトリウムの酢酸溶液の存在下でのＴＭＳ−アジドでの処理によって、化合物６（または６ａ、６の鏡像異性体またはそれらの混合物）あるいは１（または１ａ、１の鏡像異性体またはそれらの混合物）を得る（米国特許第４，４２６，５３１号）。

【0159】

スキーム３：ＴＭＳＩエポキシ化法による１または１ａの合成

【化208】

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【0160】

スキーム４に示すように、本明細書に示されている方法のいずれかにより調製した化合物１（または１ａ、１の鏡像異性体またはそれらの混合物）を、式ＩＸ（またはＩＸａ、ＩＸの鏡像異性体またはそれらの混合物）のスルホン酸塩に変換することができる。これは、ａ）化合物１（または１ａ、１の鏡像異性体またはそれらの混合物）、結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物（例えば、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、アセトニトリルまたはそれらの組み合わせ）およびスルホン酸：

【化209】

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（例えば、Ｚ＝Ｐｈ、ｐ−トリル、ＭｅまたはＥｔ）を組み合わせる工程、ｂ）混合物を適当な結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物（例えば、ペンタン、メチルｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエンまたはそれらの組み合わせ）で希釈する工程、およびｃ）混合物を濾過して式ＩＸ（またはＩＸａ、ＩＸの鏡像異性体またはそれらの混合物）のスルホン酸塩を得る工程により達成することができる。

【0161】

スキーム４：化合物１または１ａのスルホン酸塩の合成

【化210】

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【0162】

以下では、以下に示す実施例および中間体のＨＰＬＣ純度を評価する際に使用したＨＰＬＣ法について述べる。
カラム：Waters XBridge Shield RP18、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ
移動相：Ａ＝０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ／ＡＣＮ
オートサンプラ洗浄：１：１のＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ
希釈液：１：１のＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ
流速：１．０ｍｌ／分
温度：４５℃
検出器：ＵＶ２７５ｎｍ

【表1】

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【0163】

実施例１：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２−Ｂｒ）の調製

【化211】

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【0164】

綺麗な多口丸底フラスコの中で、銅粉末（２７４．７ｇ、２．０５当量）を２０〜３５℃でジメチルスルホキシド（３．５Ｌ、７体積）に懸濁した。ブロモジフルオロ酢酸エチル（４４９ｇ、１．０５当量）を２０〜２５℃で反応混合物にゆっくりと添加し、１〜２時間撹拌した。２，５−ジブロモピリジン（５００ｇ、１当量）を反応混合物に添加し、温度を３５〜４０℃に上昇させた。反応混合物をこの温度で１８〜２４時間維持し、反応の進行をＧＣで監視した。

【0165】

反応が完了した後、酢酸エチル（７Ｌ、１４体積）を反応混合物に添加し、２０〜３５℃で６０〜９０分間撹拌し続けた。反応混合物をセライト床で濾過した（１００ｇ、０．２倍量（ｗ／ｗ）のセライトおよび１Ｌ、２体積の酢酸エチル）。反応器を酢酸エチル（６Ｌ、１２体積）で洗浄し、この洗浄液をセライト床で濾過した。最後にセライト床を酢酸エチル（１Ｌ、２体積）で洗浄し、濾過した母液を全て１つにまとめた。貯留した酢酸エチル溶液を８〜１０℃に冷却し、１５℃未満の緩衝液（５Ｌ、１０体積）で洗浄した（注記：緩衝液の添加は本質的に発熱性である。反応混合物温度を１５℃未満に維持するために緩衝液の制御添加が必要であった）。水層が無色のままになるまで、酢酸エチル層を緩衝液（７．５Ｌ、３×５体積）で再度洗浄した。有機層を１０％ｗ／ｗ塩化ナトリウム水溶液および緩衝液の１：１溶液（２．５Ｌ、５体積）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥した反応器に移し、酢酸エチルを減圧蒸留して粗製の２−Ｂｒを得た。

【0166】

粗製の２−Ｂｒを高真空分留で精製し、９３％超の２−Ｂｒ純度を有する蒸留した画分（２％以下のジアルキル化物および０．５％未満の出発物質を含む）を一緒に貯留して２−Ｂｒを得た。蒸留後の収率は、９３％超のＧＣ純度で４７．７％であった（淡黄色の液体）。不純な画分の再蒸留により別に１０％の収率が得られ、約５５〜６０％の全収率が得られた。
¹H NMR: TMSに対するδ値 (DMSO-d₆; 400 MHz): 8.85 (1H, d, 1.6 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 6.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.33 (2H, q, J = 6.0 Hz), 1.22 (3H, t, J = 6.0 Hz). ¹³C NMR: 162.22 (t, -C=O), 150.40 (Ar-C-), 149.35 (t, Ar-C), 140.52 (Ar-C), 123.01 (Ar-C), 122.07 (Ar-C), 111.80 (t, -CF₂), 63.23 (-OCH₂-), 13.45 (-CH₂CH₃).

【0167】

実施例２：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（３−Ｂｒ）の調製
Ａ．一段階法

【化212】

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【0168】

１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（２６８．７ｇ、１．３当量）を２０〜３５℃でメチルｔｅｒｔブチルエーテル（ＭＴＢＥ、３．７８Ｌ、１２．６体積）に溶解し、アセトン／ドライアイス浴を用いて反応混合物を−７０〜−６５℃に冷却した。次いで、反応温度を−６５℃未満に維持しながらｎ−ブチルリチウム（６８９ｍＬ、１．３当量、２．５Ｍ）を反応混合物に添加した（注記：反応混合物の温度を−６５℃未満に維持するために反応混合物へのｎ−ブチルリチウムの制御添加が必要であった）。反応混合物をこの温度で３０〜４５分間維持した後、ＭＴＢＥ（９００ｍＬ、３体積）に溶解した２−Ｂｒ（３００ｇ、１当量）を−６５℃未満で反応混合物に添加した。反応混合物をこの温度で６０〜９０分間撹拌し続け、反応の進行をＧＣで監視した。

【0169】

２０％ｗ／ｗ塩化アンモニウム溶液（７５０ｍＬ、２．５体積）を−６５℃でゆっくりと添加して反応系を失活させた。反応混合物を２０〜３５℃に徐々に温め、さらなる量の２０％ｗ／ｗ塩化アンモニウム溶液（７５０ｍＬ、２．５体積）を添加した。水層を分離し、有機層を１０％ｗ／ｗ重炭酸ナトリウム溶液（６００ｍＬ、２体積）で洗浄し、次いで５％塩化ナトリウム洗浄液（６００ｍＬ、２体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（６０ｇ、０．２倍量（ｗ／ｗ））で乾燥し、濾過し、硫酸ナトリウムをＭＴＢＥ（３００ｍＬ、１体積）で洗浄した。溶媒が受け器に回収されなくなるまで有機層を洗浄液と共に４５℃未満で減圧蒸留した。蒸留温度を５５〜６０℃に上昇させ、真空下に３〜４時間維持し、かつ２０〜３５℃に冷却して、２７５ｇ（７３．６％の収率、７２．７１％のＨＰＬＣ純度）の３−Ｂｒを淡黄色の液体として得た。
¹H NMR: TMSに対するδ 値 (DMSO-d₆; 400 MHz):8.63 (1H, d, 1.6 Hz, Ar-H), 8.07 - 8.01 (2H, m, 2 x Ar-H), 7.72 (1H, d, J = 6.8 Hz, Ar-H), 7.07 - 6.82 (1H, m, Ar-H), 6.81 - 6.80 (1H, m, Ar-H). ¹³C NMR: 185.60 (t, -C=O), 166.42 (dd, Ar-C-), 162.24 (dd, Ar-C), 150.80 (Ar-C), 150.35 (Ar-C), 140.02 (Ar-C), 133.82 (Ar-C), 123.06 (Ar-C), 1122.33 (Ar-C), 118.44 (Ar-C), 114.07 (-CF₂-), 122.07 (Ar-C), 105.09 (Ar-C).

【0170】

Ｂ．２ｂ−Ｂｒを介した二段階法

【化213】

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【0171】

２−Ｂｒ（１４７．０ｇ）をｎ−ヘプタン（１．２１Ｌ）に溶解し、オーバーヘッドスターラー、熱電対、凝縮器および添加漏斗を備えた５Ｌの反応器に移した。モルホリン（２０２ｍｌ）を添加した。この溶液を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。ＨＰＬＣ分析（０．２％の２−Ｂｒ、９４．７％の２ｂ−Ｂｒ）では反応は完了していた。反応系を室温に冷却し、１．２１ＬのＭＴＢＥを添加した。この溶液を約４℃に冷却し、３０％クエン酸（５６３ｍｌ）をゆっくりと添加して失活させて内部温度を１５℃未満に維持した。１時間撹拌した後、層を安定させて分離した（水性層のｐＨ＝５）。有機層を３０％クエン酸（３２２ｍｌ）および９％ＮａＨＣＯ_３（３２２ｍｌ、分離後の水性層のｐＨ＝７＋）で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーター（注記１）で４５４ｇまで濃縮した（すぐに若干の沈殿が始まり、濃縮中に増加した）。室温で撹拌した後、懸濁液を濾過し、生成物ケークをｎ−ヘプタン（２００ｍｌ）で洗浄した。固体を真空オーブンにて室温で乾燥して１２９．２ｇ（７７％）の高密度な粉末を得た。ＨＰＬＣ分析による純度は９６．５％であった。

【0172】

オーバーヘッドスターラー、熱電対、凝縮器および添加漏斗を備えた１Ｌのフラスコに削り状マグネシウム（１４．６５ｇ）、ＴＨＦ（５８０ｍｌ）および１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（３０．２ｇ、０．３９当量）を添加した。反応が開始するまで混合物を撹拌し、自己加熱により反応温度を４４℃に上昇させた。残りの１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（８６．１ｇ、１．１１当量）を３５〜４０℃の内部温度で約３０分かけて添加する際に、この温度を冷却浴で制御した。徐々に室温に冷却しながら反応系を２時間撹拌した。暗黄色の溶液を１２℃にさらに冷却した。

【0173】

グリニャール形成の間、オーバーヘッドスターラー、熱電対および添加漏斗を備えたジャケット付きの２Ｌのフラスコにモルホリンアミド２ｂ−Ｂｒ（１２９．０ｇ）およびＴＨＦ（６４５ｍｌ）を入れた。固体が溶解するまで混合物を室温で撹拌し、次いで、この溶液を−８．７℃に冷却した。添加漏斗によりグリニャール溶液を−５〜０℃の温度で約３０分かけて添加した。反応系を０℃で１時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析により終点を確認した。反応混合物を−５℃に冷却し、２ＮのＨＣｌを１０℃以下で１時間かけてゆっくりと添加して失活させた。混合物を０．５時間撹拌した後、層を安定させて分離した。水層をＭＴＢＥ（２８０ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を９％ＮａＨＣＯ_３（２６３ｇ）および２０％ＮａＣｌ（２５８ｍｌ）で洗浄した。有機層をＴＨＦ洗浄液と共にロータリーエバポレーターで濃縮して溶液を全て蒸留フラスコに移した。さらなるＴＨＦ（１００ｍｌ）およびトルエン（３×１００ｍｌ）を添加し、蒸留して、残留する水を生成物から除去した。真空下で乾燥した後の残留物は１５９．８ｇの暗褐色の蝋状固体であった（理論値を超える）。ＨＰＬＣ分析による純度は約９３％であった。

【0174】

グリニャール形成／カップリング反応２
マグネシウム（０．０２２ｋｇ、０．９０３モル）、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．０２７ｋｇ、０．１４モル）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．４Ｌ）を窒素入口／出口、０．２５Ｌの滴下漏斗、温度プローブおよび還流凝縮器を備えた２Ｌの反応器に入れた。２２℃で約４０分間撹拌した後、反応が開始し、３５℃に到達させた。冷却を行い、さらなる１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．１５３ｋｇ、０．７９モル）を３５〜４０℃で０．５時間かけて添加した。添加が完了したら、反応系を３５〜４０℃でさらに１時間撹拌した後、グリニャール試薬溶液を１時間かけて２０〜２５℃に冷却した。１時間の冷却期間中に、２ｂ−Ｂｒ（０．２ｋｇ、０．６２モル）およびＴＨＦ（０．８Ｌ）を窒素入口／出口、０．５Ｌの滴下漏斗、温度プローブおよび還流凝縮器を備えた５Ｌの反応器に入れ、１５〜２０℃で撹拌して溶液を得た後、−５〜０℃に冷却した。

【0175】

グリニャール試薬をモルホリンアミドのＴＨＦ溶液に−３〜２℃で５０分かけて添加し、この溶液を約０℃で１時間撹拌した。反応混合物の試料をＧＣ分析に供した。１ｍｌの試料を２Ｍの塩酸溶液（５ｍｌ）に入れて失活させ、ＭＴＢＥ（２ｍｌ）で抽出した。有機層を分析に供し、この分析により０．７６％モルホリンアミドの残留が確認された。

【0176】

２Ｍの塩酸溶液（１Ｌ）を１０℃未満で０．７５時間かけて添加して反応系を失活させ、さらに０．５時間撹拌した。撹拌を停止し、相を分離した。下側の水層を除去し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（０．４Ｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（０．４Ｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（０．４Ｌ）で洗浄した。溶媒を真空下５０℃未満で蒸発させ、カール・フィッシャー（ＫＦ）分析による水分が０．１％未満になるまでトルエンの一部（０．２Ｌ）と共蒸留した。

【0177】

トルエン（０．３７Ｌ）およびｎ−ヘプタン（０．３７Ｌ）をSilicaFlash P60（４０〜６３ミクロン）（０．１１ｋｇ）と共に残留物に添加し、反応系を２０〜２５℃で１時間撹拌した。反応系を濾過し、トルエン／ｎ−ヘプタン（１：１）（２Ｌ）で洗浄した。溶媒を５０℃未満で蒸発させ、溶媒をＴＨＦに交換して約３６ｗｔ％の３−Ｂｒ溶液を得た。蒸発前のトルエン／ｎ−ヘプタン溶液の試料の重量分析では、０．２１ｋｇ（９８．５％）の質量収率が確認された。この材料のＧＣアッセイは９５．３４％であり、９３．９％の含有収率を得た。蒸発させた試料のＧＣ（ＡＶＣ）分析は９４．５％であり、ＨＰＬＣ（ＡＶＣ）は９７．１％であった。

【0178】

実施例３：５−ブロモ−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（４−Ｂｒ）の調製

【化214】

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【0179】

トリメチルスルホキソニウムヨージド（ＴＭＳＩ、３７．９３ｇ、１．２当量）をジメチルスルホキシド（３００ｍＬ、５体積）およびテトラヒドロフラン（５００ｍＬ、１０体積）の混合物に２０〜３５℃で添加した（淡黄色の懸濁液が観察された）。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１７２．５ｍＬ、１．２当量）を反応混合物に添加し、２０〜３５℃で６０〜９０分間撹拌し、透明な溶液を得た。次いで、反応混合物を０〜５℃に冷却し、反応混合物の温度を１５℃未満に維持しながら３−Ｂｒ（５０ｇ、１当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ、３体積）溶液を添加した。反応の進行をＧＣで監視した。反応混合物のｐＨが３未満になるように、１Ｍの塩酸（５００ｍＬ、１０体積）を０〜１５℃で添加して反応系を失活させた。反応混合物をこの温度で１０〜１５分間維持し、次いで、１０％重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ、６体積）を添加して、この溶液のｐＨを７超にした。反応混合物を１０〜１５℃で約１５分間維持した後、反応混合物をＭＴＢＥ（７７０ｍＬ、１３．５体積）で希釈し、２０〜３０℃にした。有機層を分離し、水（１００ｍＬ、２体積）で２回洗浄し、次いで１０％塩化ナトリウム（２００ｍＬ、４体積）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（１２．５ｇ、０．２５ｗ／ｗ）で乾燥し、濾過し、硫酸ナトリウムをＭＴＢＥ（１００ｍＬ、２体積）で洗浄した。濾液および洗浄液を一緒に貯留し、溶媒を４５℃未満で減圧蒸留して３５ｇ（収率：８８％、ＧＣ純度：６０％超）の粗製の４−Ｂｒを得た。

【0180】

粗製の４−ＢｒをＭＴＢＥに溶解し、シリカゲルに吸着させ、５〜１０％酢酸エチル／ヘプタンを移動相として用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製した。４−Ｂｒを含む画分を一緒に貯留し、溶媒を蒸留して比較的純粋な４−Ｂｒを得た。室温の５％酢酸エチルのヘプタン溶液（４体積）中でスラリー化して４−Ｂｒをさらに精製した。次いで、純粋な４−Ｂｒ化合物を４０℃未満で減圧乾燥して１５ｇ（３７％の収率、９５％超）の４−Ｂｒを淡褐色の固体として得た。
¹H NMR: TMSに対するδ値 (DMSO-d₆; 400 MHz): 8.82 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 8.21 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, Ar-H), 7.50 (1H, d, J = 6.8 Hz, Ar-H), 7.43 - 7.38 (1H, m, Ar-H), 7.27 - 7.23 (1H, m, Ar-H), 7.11 - 7.07 (1H, m, Ar-H), 3.39 (1H, d, J = 3.6 Hz, -OCH_AH_B-), 3.14 (1H, d, J = 2.0 Hz, -OCH_AH_B-). ¹³C NMR: 163.87 -159.78 (dd, 2 x Ar-C-), 150.19 (Ar-C), 149.45 (t, Ar-C), 140.14 (Ar-C), 132.80 (Ar-C), 123.18 (Ar-C), 122.50 (Ar-C), 117.41 (t, -CF₂-), 116.71 (Ar-C), 111.58 (Ar-C), 104.04 (t, Ar-C), 57.03 (-C-O-CH₂-), 49.57 (-CH₂-O-).

【0181】

第２の例
窒素入口／出口、温度プローブおよび滴下漏斗を備えた５Ｌの反応器に窒素下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６１ｋｇ、０．５４モル、１．０５当量）、トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．１２５ｋｇ、０．５６６モル、１．１当量）、ＴＨＦ（１．５６Ｌ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１．０３Ｌ）を入れた。混合物を約２０℃で１時間撹拌した後（約０．２５時間後に溶液が得られた）、０℃に冷却した。３−ＢｒのＴＨＦ溶液（０．１８ｋｇ、０．５１５モルが０．５３ｋｇの溶液に含まれていた、溶液のＧＣアッセイ：３３．６％）を０〜２℃で１時間かけて添加し、この温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物の試料からＧＣ分析のために試料を採取し、この分析により９９．５％超の出発物質の変換が確認された。

【0182】

１Ｍの塩酸溶液（０．２９Ｌ）を０〜５℃で添加して反応系を失活させ、さらに０．５時間撹拌し続けた。撹拌を停止し、相を分離した。下側の水層をＭＴＢＥ（０．５８Ｌ）で抽出し、１つにまとめた有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．３３ｋｇ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（０．５８Ｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（０．５８Ｌ）で洗浄した。この溶液の重量分析では４−Ｂｒの定量的質量収率が確認された。ＧＣ（ＡＶＣ）分析は８９．１％であり、ＨＰＬＣ（ＡＶＣ）は８１．５％であった。溶媒を真空下５０℃未満で蒸発させ、溶媒を１．４ｋｇの添加によりメタノールに交換した。真空下５０℃未満でさらに蒸発を行って固体の残留物（０．１８９ｋｇ）を得、これを次の反応で使用した。

【0183】

実施例４：３−アミノ−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（±４ｂ−Ｂｒ）の調製

【化215】

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【0184】

１０〜２０℃のオートクレーブにおいて４−Ｂｒ（２００ｇ、１当量）をメタノール性アンモニア（８．０Ｌ、４０体積、アンモニア含有量：１５〜２０％ｗ／ｖ）に添加した。反応混合物を密閉条件下３〜４ｋｇ／ｃｍ^２で徐々に６０〜６５℃に１０〜１２時間加熱した。反応の進行をＧＣで監視した。反応が完了した後、反応混合物を２０〜３０℃に冷却し、徐々に圧力を解放した。溶媒を５０℃未満で減圧蒸留し、得られた粗製物質をメタノール（２×６００ｍＬ、６体積）、次いでイソプロパノール（６００ｍＬ、２体積）と共沸混合して、２０３ｇ（収率：９６．９８％、ＨＰＬＣ純度：９４．０４％）の±４ｂ−Ｂｒを得た。

【0185】

第２の例
４−Ｂｒの固体（０．１８ｋｇ、０．４９３モル）およびメタノール（１．４ｋｇ）を窒素入口／出口、温度プローブおよび凝縮器を備えた５Ｌの反応器に入れた。濃縮したアンモニア溶液（１．６２ｋｇ）を２０〜２５℃で添加し、反応系を４５〜５０℃にゆっくりと加熱した（アンモニアガス排出）。加熱期間中に反応混合物により溶液が得られた。この溶液をさらに１８時間加熱し、その後、試料をＨＰＬＣ分析に供し、この分析により出発物質の変換が確認された。

【0186】

反応混合物を約５体積まで濃縮し、ＭＴＢＥ（１．３Ｌ）を添加した。２０％炭酸カリウム水溶液（０．１４ｋｇ）を添加し（溶液のｐＨ：１１．５〜１２）、相を分離した。上側の有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（０．２９Ｌ）で洗浄した。ＭＴＢＥ溶液（１．０９ｋｇ）の重量分析により±４ｂ−Ｂｒを含む０．１８６ｋｇの粘性の油を得た。この油のＨＰＬＣ（ＡＶＣ）分析は７９．５％であり、ＨＰＬＣ（ｗ／ｗ）アッセイは８２．３％であった。

【0187】

実施例５：３−アミノ−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（４ｂ−Ｂｒまたは２ｃ−Ｂｒ）の調製

【化216】

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【0188】

アミノアルコール±４ｂ−Ｂｒ（１５０ｇ、１当量）をイソプロパノール／アセトニトリル混合物（１．５Ｌ、８：２の比、１０体積）に溶解し、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＤＰＴＴＡ）（８４．０５ｇ、０．５５当量）を２０〜３０℃で反応器に添加した。反応混合物を４５〜５０℃に１〜１．５時間加熱した（注記：反応混合物は透明になり、次いで不均質になった）。反応混合物を徐々に２０〜３０℃に冷却し、１６〜１８時間撹拌した。分割の進行をキラルＨＰＬＣ分析で監視した。

【0189】

分割が完了した後、反応混合物を徐々に２０〜３５℃に冷却した。反応混合物を濾過し、濾過した固体をアセトニトリルおよびイソプロパノールの混合物（８：２混合物、３００ｍＬ、２体積）で洗浄し、乾燥して７５ｇのＬ−ＤＰＴＴＡ塩（９５．３７％のｅｅ）を得た。得られたＬ−ＤＰＴＴＡ塩をイソプロパノール／アセトニトリル（８：２混合物、７５０ｍＬ、５体積）に４５〜５０℃で２４〜４８時間懸濁して、この塩をキラル的に濃縮した。キラル濃縮をキラルＨＰＬＣで監視し、この溶液を徐々に２０〜２５℃に冷却し、濾過し、イソプロパノール／アセトニトリル混合物（８：２混合物、１体積）で洗浄した。精製プロセスを繰り返し、濾過後、この塩により９６％ｅｅ超のキラル純度が得られた。濾過した化合物を３５〜４０℃で減圧乾燥して、６２ｇの鏡像異性的に濃縮されたＬ−ＤＰＰＴＡ塩を９７．１２％のｅｅでオフホワイトの固体として得た。

【0190】

鏡像異性的に濃縮されたＬ−ＤＰＴＴＡ塩（５０ｇ、１当量）を２０〜３０℃でメタノール（１５０ｍＬ、３体積）に溶解し、炭酸カリウム溶液（１８．０５ｇのＫ_２ＣＯ_３を１５０ｍＬの水に溶解）を撹拌しながら２０〜３０℃でゆっくりと添加した。反応混合物をこの温度で２〜３時間維持した（この溶液のｐＨを９に維持した）。さらなる漏斗により水（６００ｍＬ、１２体積）を反応混合物に添加し、反応混合物を２０〜３０℃で２〜３時間撹拌した。固体を濾過し、水（１５０ｍＬ、３体積）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥して、２６．５ｇのアミノアルコール４ｂ−Ｂｒまたは４ｃ−Ｂｒを９９．５４％の化学的純度および９９．２８％のｅｅでオフホワイトの固体として得た（キラルアミノアルコールの水分は０．１０％ｗ／ｗ未満である）。
¹H NMR: TMSに対するδ値 (DMSO-d₆; 400 MHz): 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 8.16 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, Ar-H), 7.49 - 7.43 (1H, m, Ar-H), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7.16 - 7.11 (1H, m, Ar-H), 7.11 - 6.99 (1H, m, Ar-H), 3.39 - 3.36 (1H, m, -OCH_AH_B-), 3.25 - 3.22 (1H, m, -OCH_AH_B-). ¹³C NMR: 163.87 -158.52 (dd, 2 x Ar-C-), 150.88 (Ar-C), 149.16 (Ar-C), 139.21 (Ar-C), 132.39 (Ar-C), 124.49 (Ar-C), 122.17 (Ar-C), 121.87 (d, Ar-C), 119.91 (t, -CF₂-), 110.68 (Ar-C), 103.97 (t, Ar-C), 77.41 (t,-C-OH), 44.17 (-CH₂-NH₂).

【0191】

第２の例
ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（０．０６９ｋｇ、０．１７８ｍｌ、０．３当量）を窒素下で窒素入口／出口を備えた５Ｌの反応器に入れた。±４ｂ−ＢｒのＩＰＡ溶液（１．７１８ｋｇ、含まれている質量：０．２２５ｋｇ、０．５９モル、１当量）を添加し、次いでアセトニトリル（０．３５ｋｇ）を添加した。反応混合物を約２０℃で撹拌し、溶液を得た。反応系を５０〜５５℃（標的５２℃）に加熱し、この温度で４時間撹拌し、その間に沈殿が生じた。試料の熱濾過およびＩＰＡ／アセトニトリル（４：１）での洗浄により、反応系のインプロセスキラルＨＰＬＣ試料を採取した。これにより９９％超のキラル純度が確認された。

【0192】

反応系を放冷し、１６時間かけて２０〜２５℃で撹拌した。第２の試料をキラルＨＰＬＣ分析に供し、この分析は９９．５％であった。反応混合物を濾過し、ＩＰＡ／アセトニトリル（４：１）（０．８４Ｌ）の混合物で洗浄した。得られた固体を５０℃で真空乾燥して、４ｂ−ＢｒのヘミＬ−ＤＴＴＡ塩（０．１１３ｋｇ）を白色の固体として得た。質量収率は３３．２％であり、これは所望の異性体の６６．３５％である。キラルＨＰＬＣは９９．６％であり、アキラルＨＰＬＣは９９．７％であった。

【0193】

実施例６：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１−６＊−Ｂｒまたは１−７＊−Ｂｒ）の調製

【化217】

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【0194】

４ｂ−Ｂｒまたは４ｃ−Ｂｒ（２０．０ｇ、１当量）を２５〜３５℃で酢酸（５０ｍＬ、２．５体積）に添加し、次いで、無水酢酸ナトリウム（４．３２ｇ、１当量）、オルトギ酸トリメチル（１５．０８ｇ、２．７当量）を添加した。反応混合物をこの温度で１５〜２０分間撹拌し、トリメチルシリルアジド（１２．７４ｇ、２．１当量）を反応混合物に添加した（冷水を凝縮器に循環させて蒸発による反応混合物からのトリメチルシリルアジドの損失を最小限に抑えた）。次いで、反応混合物を７０〜７５℃に加熱し、この温度で２〜３時間維持した。反応の進行をＨＰＬＣで監視した。反応が完了したら、反応混合物を２５〜３５℃に冷却し、水（２００ｍＬ、１０体積）を添加した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ、２０体積）で抽出し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ、５体積）で逆抽出した。１つにまとめた有機層を１０％炭酸カリウム溶液（３×２００ｍｌ、３×１０体積）で洗浄し、次いで１０％ＮａＣｌ洗浄液（１×２００ｍＬ、１０体積）で洗浄した。有機層を４５℃未満で減圧蒸留した。得られた粗製物質をヘプタン（３×２００ｍＬ）と共沸混合して２１．５ｇ（９４％の収率、９９．２６５の純度）のテトラゾール１−６＊または１−７＊化合物を淡褐色の固体（低融点固体）として得た。
¹H NMR: TMSに対するδ値 (DMSO-d₆; 400 MHz NMR機器): 9.13 (1H, Ar-H), 8.74 (1H, Ar-H), 8.22 - 8.20 (1H, m, Ar-H), 7.44 (1H, d, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.29 (1H, Ar-H), 7.23 - 7.17 (1H, m, Ar-H), 6.92 - 6.88 (1H, Ar-H), 5.61 (1H, d, J = 11.2 Hz, -OCH_AH_B-), 5.08 (1H, d, J = 5.6 Hz, -OCH_AH_B-). ¹³C NMR: 163.67 -161.59 (dd, Ar-C-), 160.60 - 158.50 (dd, Ar-C-), 149.65 (Ar-C), 144.99 (Ar-C), 139.75 (Ar-C), 131.65 (Ar-C), 124.26 (Ar-C), 122.32 (d, Ar-C), 119.16 (t, -CF₂-), 118.70 (d, Ar-C), 111.05 (d, Ar-C) 104.29 (t, Ar-C), 76.79 (t,-C-OH), 59.72 (Ar-C), 50.23 (-OCH₂N-).

【0195】

実施例７：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１または１ａ）の調製

【0196】

Ａ．１−６＊−Ｂｒまたは１−７＊−Ｂｒを介した１または１ａの調製

【化218】

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【0197】

４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの合成
炭酸カリウム（５９．７ｇ、２．２当量）をＤＭＦ（１９０ｍＬ、３．８体積）、４−ブロモフェノール（３７．４ｇ、１．１当量）および２，２，２−トリフルオロエチルトシラート（５０．０ｇ、１．０当量）のスラリーに不活性雰囲気下２０〜３５℃で添加した。反応混合物を１１５〜１２０℃に加熱し、この温度で１５〜１８時間維持した。反応の進行をＧＣで監視した。次いで、反応混合物を２０〜３５℃に冷却し、トルエン（２００ｍＬ、４．０体積）および水（３６５ｍＬ、７．３体積）を同じ温度で添加し、１０〜１５分間撹拌し、層を分離した。水層をトルエン（２００ｍＬ、４．０体積）で抽出した。有機層を１つにまとめ、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１７５ｍＬ、３．５体積）で洗浄した後、２０％塩化ナトリウム溶液（１７５ｍＬ、３．５体積）で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。トルエン層をアルゴンガスで少なくとも１時間パージした綺麗な反応器に移した。ビス（ピナコラト）ジボラン（４７ｇ、１．１当量）、酢酸カリウム（４９．６ｇ、３．０当量）および１，４−ジオキサン（４３０ｍＬ、１０体積）を２０〜３５℃で添加し、反応混合物をアルゴンガスで少なくとも１時間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６．８８ｇ、０．０５当量）を反応混合物に添加し、アルゴンパージを１０〜１５分間続けた。反応混合物の温度を７０〜７５℃に上昇させ、この温度をアルゴン雰囲気下で１５〜３５時間維持し、反応の進行をＧＣで監視した。反応混合物を２０〜３５℃に冷却し、反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル（８６ｍＬ、２体積）で洗浄した。濾液を水（４３０ｍＬ、１０体積）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２５８ｍＬ、６体積）で抽出し、１つにまとめた有機層を１０％塩化ナトリウム溶液（２１５ｍＬ、５体積）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（４３ｇ、１倍量（ｗ／ｗ））で乾燥し、濾過し、４５℃未満で減圧濃縮して粗製の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６５ｇ、７１％の収率、８５．１８％のＧＣ純度）を得た。粗製の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６５ｇ、１当量）を１０％酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（４５５ｍＬ、７体積）に溶解し、２０〜３５℃で３０〜５０分間撹拌した。この溶液をセライト床で濾過し、１０％酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１９５ｍＬ、３体積）で洗浄した。濾液および洗浄液を一緒に貯留し、４５℃未満で真空濃縮して４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを濃いシロップとして得た（４５．５ｇ、７０％の回収）。次いで、これを３％酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（４体積）に溶解し、１００〜２００Ｍのシリカゲルに吸着させ（２回）、３％酢酸エチル−ｎ−ヘプタンを用いてシリカで溶離した（４回）。生成物を多く含む画分を一緒に貯留し、真空濃縮した。カラムで精製した画分（８５％超の純度）を蒸留装置を備えた丸底フラスコに移した。この化合物を高真空下１８０℃未満で蒸留し、複数の画分に分けて回収した。画分の純度をＧＣで分析した（９８％超であり、単一の最大不純物が１．０％未満でなければならない）。より純度の低い画分（８５％超かつ９８％未満の純粋な画分）を一緒に貯留し、蒸留を繰り返して１９ｇ（３２％の収率）の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを淡黄色の液体として得た。
¹H NMR: TMSに対するδ値 (DMSO-d⁶; 400 MHz): 7.64 (2H, d, 6.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.79 (2H, q, J = 6.8 Hz), 1.28 (12H, s). ¹³C NMR: 159.46 (Ar-C-O-), 136.24 (2 x Ar-C-), 127.77 - 120.9 (q, -CF₃), 122.0 (Ar-C-B), 114.22 (2 x Ar-C-), 64.75 (q, J = 27.5 Hz).

【0198】

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１または１ａ）の合成
１−６＊−Ｂｒまたは１−７＊−Ｂｒ（１４ｇ、０．０３モル、１当量）を２５〜３５℃でテトラヒドロフラン（１６８ｍＬ、１２体積）に添加し、得られた溶液を４０〜４５℃に加熱した。反応混合物をアルゴンを通気しながらこの温度で２０〜３０分間維持した。炭酸ナトリウム（８．５９ｇ、０．０８モル、２．５当量）および水（２１ｍＬ、１．５体積）を反応混合物に添加し、アルゴン通気をさらに２０〜３０分間続けた。テトラヒドロフラン（４２ｍＬ、３体積）に溶解した４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．７６ｇ、１．１当量）を反応混合物に添加し、アルゴン通気を２０〜３０分間続けた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．６５ｇ、０．１当量）をアルゴン通気下で反応混合物に添加し、２０〜３０分間撹拌した（反応混合物は暗赤色に変わった）。反応混合物を６５〜７０℃に加熱し、この温度で３〜４時間維持した。反応の進行をＨＰＬＣで監視した。反応混合物を４０〜４５℃に冷却し、溶媒を減圧蒸留した。トルエン（３５０ｍＬ、２５体積）を反応混合物に添加し、１０〜１５分間撹拌した後、水（１４０ｍＬ、１０体積）を添加した。反応混合物をＨｙｆｌｏで濾過し（４２ｇ、３回）、層を分離し、有機層を水（７０ｍＬ、５体積）および２０％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液（１４０ｍＬ、１０体積）で洗浄した。有機層を木炭で処理し（５．６ｇ、０．４倍、中性の木炭）、Ｈｙｆｌｏで濾過した。（１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸（７．２ｇ、１当量）をトルエン層に添加し、得られた混合物を７０〜７５℃に２〜３時間加熱した。反応混合物を徐々に２５〜３５℃に冷却し、１〜２時間撹拌した。固体を濾過し、トルエン（２×５体積）で洗浄し、次いで４５℃未満で真空乾燥して、１８．０ｇのオフホワイトの固体を得た。固体（１３．５ｇ、１当量）をトルエン（１３５ｍＬ、１０体積）に懸濁し、１ＭのＮａＯＨ溶液（１．４８体積、１．１当量）を２５〜３５℃で添加して中和し、２０〜３０分間撹拌した。水（６７．５ｍＬ、５体積）を反応混合物に添加し、１０〜１５分間撹拌し、次いで層を分離した。有機層を水（６７．５ｍＬ、５体積）で洗浄して微量のＣＳＡを除去した。トルエンを４５℃未満で減圧除去して、粗製の１または１ａを得た。エタノール（３×１０体積）との共沸混合により微量のトルエンを除去し、その後、粗製の１または１ａ（７．５ｇ、８０％収率）の淡褐色の固体を得た。

【0199】

粗製の１または１ａ（５ｇ）を２０〜３５℃でエタノール（９０ｍＬ、１８体積）に溶解し、４０〜４５℃に加熱した。水（１４体積）を４０〜４５℃でこの溶液に添加し、この溶液をこの温度で３０〜４５分間維持し、次いで徐々に２０〜３５℃に冷却した。得られた懸濁液を２０〜３５℃で１６〜１８時間撹拌し続け、さらなる量の水（４体積）を添加し、３〜４時間撹拌し続けた。固体を濾過して４．０ｇ（８０％の回収）の１または１ａ（ＨＰＬＣ純度：９８％超）をオフホワイトの固体として得た。
¹H NMR: TMSに対するδ値 (DMSO-d₆; 400 MHz): 9.15 (1H, s, Ar-H), 8.93 (1H, d, J = 0.8 Hz, Ar-H), .8.22 - 8.20 (1H, m, Ar-H), 7.80 (2H, d, J = 6.8 Hz, Ar-H), 7.52 (1H, d, J = 6.8 Hz, Ar-H), 7.29 (1H, d, J = 3.2Hz, Ar-H), 7.27 - 7.21 (1H, m, Ar-H), 7.23 - 7.21 (2H, d, J = 6.8 Hz, Ar-H), 7.19 (1H, d, J = 6.8 Hz, Ar-H), 6.93 - 6.89 (1H, m, Ar-H), 5.68 (1H, J = 12 Hz, -CH_AH_B), 5.12 (2H, d, J = 11.6 Hz, -CH_AH_B), 4.85 (2H, q, J = 7.6 Hz). ¹³C NMR: 163.93 - 158.33 (m, 2 x Ar-C), 157.56 (Ar-C), 149.32 (t, Ar-C), 146.40 (Ar-C), 145.02 (Ar-C), 136.20 (Ar-C), 134.26 (2 x Ar-C), 131.88 - 131.74 (m, AR-C), 129.72 (Ar-C), 128.47 (2 x Ar-C), 123.97 (q, -CF₂-), 122.41 (Ar-C), 119.30 (-CF₃), 118.99 (Ar-C), 115.65 (2 x Ar-C), 110.99 (d, Ar-C), 104.22 (t, Ar-C), 77.41 - 76.80 (m, Ar-C), 64.72 (q, -OCH₂-CF₃), 50.54 (-CH₂-N-).

【0200】

Ｂ．４ｂ−Ｂｒまたは４ｃ−Ｂｒを介した１または１ａの調製

【化219】

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【0201】

３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（８ａまたは８ｂ）の合成
炭酸カリウム（３０．４ｇ）および水（５３．３ｇ）をオーバーヘッドスターラー、熱電対および窒素／真空入口弁を備えた１Ｌのフラスコに入れ、溶解するまで撹拌した。ボロン酸（１９．３７ｇ）、４ｂ−Ｂｒまたは４ｃ−Ｂｒの２−ブタノール溶液（理論上１０３．５ｇ、２７．８ｇの４ｂ−Ｂｒまたは４ｃ−Ｂｒ）および２−ＢｕＯＨ（１４７．１ｇ）を添加し、撹拌して透明の混合物を得た。フラスコを空にし、窒素で３回再充填した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（０．３０ｇ）を添加し、撹拌して淡橙黄色の溶液を得た。フラスコを空にし、窒素で４回再充填した。混合物を８５℃に加熱し、一晩撹拌し、ＨＰＬＣ分析により終点を確認した。反応混合物を６０℃に冷却し、層を安定させた。水層を分離した。有機層を３０〜４０℃の５％ＮａＣｌ溶液（５×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を濾過し、２−ＢｕＯＨで洗い流した綺麗なフラスコに移した。１つにまとめた溶液は３０９．７ｇであり、ＫＦ分析による水分は１３．６ｗｔ％であった。この溶液を２−ＢｕＯＨ（１８９ｇ）および水（１０ｇ）で希釈した。理論上、この溶液は３４．８ｇの生成物、５２２ｍｌ（１５体積）の２−ＢｕＯＨおよび５２．２ｍｌ（１．５体積）の水を含んでいた。Ｌ−酒石酸（１３．２５ｇ）を添加し、混合物を７０〜７５℃の標的温度に加熱した。加熱中、濃い懸濁液が得られた。７０〜７２℃で約１５分後、懸濁液は流体になり、容易に撹拌した。懸濁液を１０℃／時間の速度で２５℃に冷却し、次いで２５℃で約１０時間撹拌した。生成物を真空フィルタで回収し、１０：１（ｖ／ｖ）の２−ＢｕＯＨ／水（５０ｍｌ）および２−ブタノール（４０ｍｌ）で洗浄した。この塩を６０℃の真空オーブンにて窒素パージにより２日間乾燥した。４０．０８ｇの８ａまたは８ｂが綿毛状の灰色がかった白色の固体として得られた。ＫＦ分析による水分は０．１３ｗｔ％であった。収率は９９．４８％のＨＰＬＣ純度で８７．３％であった。

【0202】

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１または１ａ）の合成
３５０ｍｌの耐圧瓶に、酢酸（７３ｍｌ）、８ａまたは８ｂ（３４．８ｇ）、酢酸ナトリウム（４．５８ｇ）およびオルトギ酸トリメチル（１６．０ｇ）を入れた。均一な懸濁液が得られるまで混合物を室温で１８分間撹拌した。アジドトリメチルシラン（８．８８ｇ）を添加し、瓶を密閉した。瓶を油浴に浸漬し、磁気撹拌した。油浴は最初に５２℃であり、約１／２時間かけて６２〜６４℃に温めた。懸濁液を６２〜６４℃で一晩撹拌した。２０．５時間後、懸濁液を室温に冷却し、試料を採取した。ＨＰＬＣ分析により反応を完了させた。反応系を同じ原料ロットおよび一般的な手順を使用した３種類の他の反応系と１つにまとめた（全部で３．０ｇのさらなる出発物質）。１つにまとめた反応系を酢酸エチル（３７０ｍｌ）および水（３６８ｍｌ）で希釈し、室温で約１／２時間撹拌した。層を安定させて分離した。有機層を１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液（３７０ｍｌ／３９７ｇ）および２０％ＮａＣｌ溶液（３７０ｍｌ／４２４ｇ）で洗浄した。有機層（３１９ｇ）を濃縮し、エタノール（２０２ｇ）で希釈し、濾過し、エタノール（８３ｇ）で洗い流した。１つにまとめた濾液を７４ｇの琥珀色の溶液になるまで濃縮した。

【0203】

粗製の１または１ａのエタノール溶液（７４ｇの溶液、理論上３１．９ｇの１または１ａを含む）を、オーバーヘッドスターラー、熱電対および添加漏斗を備えた２Ｌのフラスコに移した。１または１ａ溶液の移動を完了するために使用するものを含み、エタノール（３３５ｇ）を添加した。この溶液を名目上５０℃に加熱し、水（３９２ｇ）を１２分かけて添加した。得られた濁った溶液に１または１ａ結晶を種晶として加え、５０℃で撹拌した。約１／２時間後、混合物を約１／２時間かけて４０℃に放冷し、この間に結晶化が始まった。若干より暗めの色の分厚い固体を主懸濁液から分離した。４１％ＫＯＨ（１．７ｇ）を用いて、結晶化している混合物のｐＨを４．５から６に調整した。約１時間後、良好な懸濁液が得られた。さらなる水（１９１ｇ）を１／２時間かけてゆっくりと添加した。懸濁液を５０℃に加熱し、５℃／分で室温に冷却した。一晩撹拌した後、懸濁液を水浴で１６℃に冷却し、１時間後に濾過した。濡れたケークを５５：４５（ｖ／ｖ）の水／エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄し、真空フィルタ漏斗上で一晩空気乾燥した。真空オーブンにて窒素を通気しながら４０℃でさらに乾燥してもさらなる重量減少は生じなかった。３０．２ｇのオフホワイトの微粉末および若干より暗い顆粒材料が得られた。インプロセスＨＰＬＣ分析では、より暗い材料とより明るい材料の化学的純度において差は認められなかった。純度は９９．４％であった。ＫＦ分析による水分は２．１６ｗｔ％であった。残留するエタノールは、¹H NMR分析による推定では１．７ｗｔ％であった。回収収率は２９．０ｇであり、テトラゾール形成および結晶化のための全収率は９１．０％であった。ＤＳＣ分析による融点は６５℃であった。

【0204】

Ｃ．４ｂ−Ｂｒまたは４ｃ−Ｂｒを介した１または１ａの他の調製
窒素入口／出口を備えた５Ｌの反応器に、窒素下で４ｂ−ＢｒのヘミＬ−ＤＴＴＡ塩（０．１４５ｋｇ、０．２５３モル）およびＭＴＢＥ（０．７２５Ｌ）を入れた。懸濁液を撹拌し、炭酸カリウム（０．１０５ｋｇ、０．７５９モル、３当量）の水（０．９４５ｋｇ）溶液を添加した。反応系を０．２５時間撹拌し、この間に溶液が生じた。撹拌を停止し、相を分離した。下側の水層（ｐＨ１０）を除去し、ＭＴＢＥ（０．７２５Ｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を５０℃未満で真空蒸発させて油（０．１０５ｋｇ）を得た。２−ブタノール（０．２７６ｋｇ）を添加し、蒸留して残留するＭＴＢＥを除去した。２−ブタノール（０．３９ｋｇ）を添加した。４ｂ−Ｂｒ（−）溶液の重量（０．５０２ｋｇ）は、理論上の遊離塩基（０．０９６ｋｇ）および２−ブタノール（０．４０６ｋｇ）を含むものと推定した。

【0205】

炭酸カリウム（０．１０４ｋｇ、０．７５９モル、３当量）の水（０．１８４ｋｇ）溶液を調製し、４−（トリフルオロエトキシ）フェニルボロン酸（０．０６７ｋｇ．０．３０４モル、１．２当量）と共に反応器に入れた。４ｂ−Ｂｒ（−）の２−ブタノール溶液を添加し、次いで２−ブタノール（０．３６４ｋｇ）をさらに入れた。透明な溶液を窒素で０．５時間パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２触媒（１．０３ｇ、０．５モル％）を添加し、窒素パージをさらに０．５時間続けた。反応系を８５℃に加熱し、１８時間維持し、その後HPLC IPC分析では出発物質の消費が確認された。

【0206】

反応混合物を６０℃に冷却し、下側の水相を分離した（低温で塩が沈殿する）。有機相を３０〜４０℃の５％塩化ナトリウム溶液（５×０．３３４ｋｇ）で洗浄し、小さい界面層を最終の水性洗浄液で除去した。有機相をガラス繊維フィルタで濾過し、２−ブタノール（０．０６５Ｌ）で洗浄した。溶液の総重量（０．９２１ｋｇ）は、ＫＦ分析では１５．７％であり（０．１４５ｋｇが含まれている）、推定される理論上の鈴木遊離塩基７ａ（０．１２０ｋｇ）および２−ブタノール（０．６５６ｋｇ）が含まれていた。さらなる２−ブタノール（０．７９３ｋｇ）および水（０．０３６ｋｇ）を添加した。理論上の反応組成は０．１２０ｋｇの生成物、１５体積の２−ブタノールおよび１．５体積の水であった。

【0207】

Ｌ−酒石酸（０．０４６ｋｇ、０．３０４モル、１．２当量）を添加し、反応系を７０〜７５℃に加熱した。加熱期間中に懸濁液は濃くなったが、温度で薄まって行った。加熱を１時間維持した後、約１０℃／時間で２０〜２５℃に冷却し、約１６時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、１０：１（ｖ／ｖ）の２−ブタノール／水（０．１７Ｌ）および２−ブタノール（０．１４Ｌ）で洗浄した。固体を６０℃で真空乾燥して８ａの酒石酸塩（０．１３２ｋｇ、８３％）をホフホワイト／灰色の固体として得た。ＫＦ分析による水分は２．７５％であり、ＨＰＬＣは９９．５％であった。

【0208】

凝縮器、温度プローブおよび窒素入口／出口を備えた１Ｌの反応器に、窒素下で８ａの酒石酸塩（０．１３ｋｇ、０．２０８モル）、酢酸ナトリウム（０．０１７ｋｇ、０．２０８モル）および酢酸（０．２７３Ｌ）を入れた。オルトギ酸トリメチル（０．１３２ｋｇ、１．２４８モル、６当量）を添加し、懸濁液を２０〜２５℃で１．２５時間撹拌した。アジドトリメチルシラン（０．０３３ｋｇ、０．２８７モル、１．４当量）を添加し、懸濁液を６０〜６５℃に加熱し、この温度で１６時間維持した。試料をHPLC IPC分析に供し、この分析では０．２％の出発物質および２．９％のホルムアミド不純度が確認された。

【0209】

反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、酢酸エチル（１．３８Ｌ）および精製した水（１．３８Ｌ）と共に５Ｌの反応器に入れた。二相溶液を０．５時間撹拌し、水相（ｐＨ：４〜５）を除去した。小さい相間層を有機層と共に保持した。有機相を１０％炭酸カリウム水溶液（２．２ｋｇ）で洗浄し、分離した（水性層のｐＨ：９．３）。有機相を２０％塩化ナトリウム溶液（１．６２５ｋｇ）で洗浄し、小さい相間層を水性層と共に除去した。

【0210】

有機相をＳｉｌｉａＭｅｔＳチオールパラジウムスカベンジャー（９．２ｇ）と共に窒素下で２Ｌの反応器に入れた。反応系を５０〜５５℃に加熱し、この温度で１６時間維持した後、２０〜２５℃に冷却した。スカベンジャーを０．７ミクロンのフィルタによる濾過で除去し、酢酸エチルで洗浄し、濾液／洗浄液を１００ｍＬになるまで真空下５０℃未満で蒸発させた。エタノール（１００％、７５５ｇ）を添加し、この溶液を３７７ｇ（約４４０ｍＬ）になるまでさらに蒸発させた。この溶液（理論上の組成：１０９ｇの１および２６７ｇのエタノール）をさらなるエタノール（１．０３１ｋｇ）で希釈し、５Ｌの反応器に移した。この溶液を５０℃に加熱し、精製した水（１．３４ｋｇ）を０．２５時間かけて４５〜５０℃で添加して濁った溶液を得た。これを０．５時間撹拌し、４０％炭酸カリウム溶液（一滴）でｐＨ６に調整した。４０〜４２℃でさらに１時間撹拌し続け、精製した水（０．６５ｋｇ）の第２の添加を０．５時間かけてこの温度で行った。この温度を５０℃に上昇させ、０．５時間維持した後、１０℃／時間で２０℃に冷却した。固体を濾過で単離し、エタノール／水（４５：５５）（２×０．１７Ｌ）で洗浄し、４５〜５０℃で真空乾燥して、１×水和物（０．０９３７ｋｇ、８５．３％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ（ＡＶＣ）分析は、９９．６２％＋０．２７％のホルムアミドおよび０．１１％のＲＲＴ０．９８であった。

【0211】

参照による組み込み
本出願の全体にわたって引用されている全ての参考文献（文献、取得済特許、公開特許出願および同時係属中の特許出願を含む）の内容全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【0212】

均等物
当業者であれば、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を知っているか、日常の実験のみを用いて確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるものとする。