特許 6511346 ハロゲン化環式化合物の合成方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6511346

(24)【登録日】2019年4月12日

(45)【発行日】2019年5月15日

(54)【発明の名称】ハロゲン化環式化合物の合成方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/06 20060101AFI20190425BHJP

   C07C 49/175 20060101ALI20190425BHJP

   C07D 231/12 20060101ALI20190425BHJP

【ＦＩ】

   C07D239/06

   C07C49/175 Z

   C07D231/12

【請求項の数】10

【外国語出願】

【全頁数】12

(21)【出願番号】特願2015-125708(P2015-125708)

(22)【出願日】2015年6月23日

(62)【分割の表示】特願2011-529509(P2011-529509)の分割

【原出願日】2009年9月25日

(65)【公開番号】特開2015-227339(P2015-227339A)

(43)【公開日】2015年12月17日

【審査請求日】2015年6月29日

【審判番号】不服2017-17394(P2017-17394/J1)

【審判請求日】2017年11月24日

(31)【優先権主張番号】08165547.4

(32)【優先日】2008年9月30日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】591001248

【氏名又は名称】ソルヴェイ（ソシエテ アノニム）

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(72)【発明者】

【氏名】マックス・ブラウン

【合議体】

【審判長】 佐々木 秀次

【審判官】 齊藤 真由美

【審判官】 冨永 保

(56)【参考文献】

【文献】 欧州特許出願公開第０１６３２８０（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 特開平９−１３２５５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／０５８２０１（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 英国特許出願公開第２３０５１７４（ＧＢ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０９８２３９（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２００７／０８８８７６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表平６−５０５４８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 欧州特許出願公開第０５２２３９２（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 特表２００２−５０１５１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２６８９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０００年，Ｎｏ．５，ｐ．７３８−７４２

【文献】 ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，１９９１年，Ｎｏ．６，ｐ．４８３−４８６

【文献】 Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１９８２年，Ｖｏｌ．１１５，ｐ．２７６６−２７８２

【文献】 Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２年，ｐ．２９１３−２９２０

【文献】 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８年，Ｖｏｌ．３９，ｐ．７９６５−７９６６

【文献】 Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４年，ｐ．３７１４−３７１８

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

C07D 213/00, 239/00, 231/00

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

（式中、Ｒ_１は、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であり、かつ、少なくとも１個のフッ素原子を含有する）
の環式化合物を製造する方法であって、
（ａ）式Ｒ_１−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（Ｘ＝フッ素、塩素または臭素であり、Ｒ_１は上記で示される意味を有する）の酸ハロゲン化物を式（ＩＩ）ＣＨ_２＝ＣＨ−ＯＲ_２（ＩＩ）（Ｒ_２はＣ１〜Ｃ４アルキル基である）のビニルエーテルに付加して、塩基の非存在下で付加生成物を生成する工程と、
（ｂ）前記付加生成物を式（ＩＩＩ）Ｙ−Ａ−Ｚ（ＩＩＩ）（式中、ＺおよびＹは、−ＮＨ_２であり、Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｓ）−である）の化合物と反応させる工程であって、工程（ｂ）に供給される前記付加生成物が、工程（ａ）からの粗生成物である、工程と、
を含む、方法。

【請求項2】

Ｒ_１が、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＨおよびＣＦ_２Ｃｌから選択されるハロゲン化Ｃ１〜Ｃ３アルキル基である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記付加生成物が、式（ＩＶ）：

【化2】

（式中、Ｒ_１は、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＨおよびＣＦ_２Ｃｌから選択されるハロゲン化Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であり、
Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ_２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である）
の化合物を含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記付加生成物が、式（Ｖ）：

【化3】

（式中、Ｒ_２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である）
の化合物を含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記付加生成物が、式（ＶＩ）：

【化4】

（式中、Ｒ_１は、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＨおよびＣＦ_２Ｃｌから選択されるハロゲン化Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ_２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である）
の化合物を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記付加生成物が、式（ＶＩＩ）：

【化5】

（式中、Ｒ_２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である）
の化合物を含む、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

工程（ａ）で生成されたＨＸが、工程（ｂ）に供給される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

Ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

工程（ｂ）の前記反応が、範囲−１５℃〜＋８０℃の温度で行われる、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

固液分離または蒸留によって、工程（ｂ）の反応媒体から式（Ｉ）の前記化合物を単離することをさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ハロゲン化環式化合物の合成方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ハロゲン化環式化合物は、例えば種々の除草剤、殺虫剤、殺ダニ剤、農薬等を製造するための中間体として有用である。（特許文献１）には、４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンをヒドラジンジヒドロクロリドと反応させることによる３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（ＴＦＰＺＯ）の合成が記載されている。（非特許文献１）には、２，２，２−トリフルオロジアゾエタンからの３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールの合成が記載されている。ＴＦＰＺＯ化合物は、化学合成において中間体として使用される。（特許文献２）には、ＴＦＡＨとＥＶＥとの反応生成物からの２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルピリミジン（ＴＦＰＭＯ）の製造が開示されている。ＴＦＰＭＯ化合物は、農薬としてピリミジニルホスフェートを製造するために、化学合成において中間体として使用される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】米国特許出願公開第２００６／０１２８７０２Ａ１号明細書

【特許文献2】欧州特許出願公開第Ａ−１６３２８０号明細書

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ａｔｈｅｒｔｏｎ ａｎｄ Ｆｉｅｌｄｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１９６８，ｐ．１５０７−１５１３

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

ハロゲン化環式化合物、特にハロゲン化窒素含有複素環を製造する効率的な方法であって、高い収率および生成物純度を可能にし、容易に入手可能な出発原料から開始される方法を提供することが本発明の目的である。

【課題を解決するための手段】

【0006】

したがって、本発明は、式（Ｉ）：

【化1】

（式中、Ｒ_１は、ハロゲン化アルキル基であり、
ＺおよびＹは独立して、炭素またはヘテロ原子を表し、
Ａは、環において０、１、２または３個の原子を含む、ＺとＹの間の結合基である）
の環式化合物を製造する方法であって、
（ａ）式Ｒ_１−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（Ｘ＝フッ素、塩素または臭素であり、Ｒ_１は上記で示される意味を有する）の酸ハロゲン化物を式（ＩＩ）ＣＨ_２＝ＣＨ−ＯＲ_２（ＩＩ）（Ｒ_２はアルキル基、アラルキル基またはアリール基である）のビニルエーテルに付加して、付加生成物を生成する工程と、（ｂ）前記付加生成物を式（ＩＩＩ）Ｙ−Ａ−Ｚ（ＩＩＩ）（Ｚ、ＹおよびＡは上記で定義されるとおりである）の化合物と反応させる工程と、を含む方法に関する。

【0007】

驚くべきことに、上記で指定されるビニルエーテルと酸ハロゲン化物、特に酸塩化物との付加生成物は、上記で詳述される環式化合物を製造するための出発原料として特に適していることが分かった。酸ハロゲン化物とビニルエーテルから出発する全収率は高い。更なる反応の前に、付加生成物の精製は不必要である。特にハロゲン化水素が存在する場合に、付加生成物は、式（ＩＩＩ）の化合物との反応において反応速度を増加し、特に窒素含有複素環が生成される場合、生成された環式化合物を反応混合物から容易に分離することができる。

【発明を実施するための形態】

【0008】

本発明の方法において、Ｒ１は、好ましくは少なくとも１個、さらに好ましくは２個のフッ素原子を含有する。好ましい一態様において、Ｒ１はパーフルオロアルキル基である。Ｒ１はしばしば、Ｃ１〜Ｃ３ハロゲン化アルキル基、好ましくは特に今まで上述されるＣ１〜Ｃ３フッ化アルキル基である。Ｒ１はさらに好ましくは、特にＣＦ_３、ＣＦ_２ＨおよびＣＦ_２Ｃｌから選択されるＣ１フッ化アルキル基である。ＣＦ_３基が、さらに特に好ましい。

【0009】

他の態様において、Ｒ１は、好ましくは少なくとも１個、さらに好ましくは２個のフッ素原子および少なくとも１個の他のハロゲン原子を含有する。Ｒ１はさらに好ましくは、特にＣＦ_２ＢｒおよびＣＦ_２Ｃｌから選択されるフッ化Ｃ１アルキル基である。

【0010】

本発明による方法において、Ｘはしばしば、ＣｌおよびＢｒから選択され、さらに好ましくはＣｌである。

【0011】

特に、その内容が本出願に参照により組み込まれる米国特許第５，５６９，７８２号明細書に記載のように、本発明で使用される酸ハロゲン化物は、例えば、ハロゲン化前駆物質アルカンの光酸化によって得られる。特に、本発明において特に好ましい出発原料であるトリフルオロアセチルクロリドは、１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタン（ＨＣＦＣ−１２３）の光酸化によって得られる。

【0012】

本発明による方法において、Ｒ_２はしばしば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたはｎ−ブチル基から選択され、さらに好ましくはエチル基である。

【0013】

したがって、最も好ましい態様において、酸ハロゲン化物はトリフルオロアセチルクロリドであり、ビニルエーテルはエチルビニルエーテルまたはメチルビニルエーテル、さらに好ましくはエチルビニルエーテルである。

【0014】

本発明による方法において、ＺおよびＹは独立して、酸素、硫黄、窒素および炭素から選択される。本発明による方法は、ＺとＹのうちの少なくとも１つが窒素である場合に特に有利な手法と言える。

【0015】

化合物Ｚ−Ａ−Ｙにおいて、ＺおよびＹが工程（ｂ）の反応においてそれらが反応することが可能となる形態となることが適切であることを理解されたい。例えば、適切には、Ｚおよび／またはＹは、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３（式中、Ｒ３は、アルキルアリールまたはアラルキル残基、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはそのハロゲン化水素塩である）、−ＯＨ、−ＳＨおよび供与体炭素原子、例えばケトもしくはエステル基などのカルボニル官能基に対してα位のＣＨ２基から選択される。

【0016】

本発明による方法において、Ａは、ＺとＹの間の結合基である。かかる結合基は単に共有結合であることができ、その場合にはＡが０個の原子を含有する。結合基Ａは、１、２または３個の原子も含有し、この１、２または３個の原子は、Ａが化合物（Ｉ）の構造の一部を形成する場合には、環の一部を形成し（環状原子）、Ａが化合物（ＩＩＩ）の構造の一部を形成する場合には、カテナリー（ｃａｔｅｎａｒｙ）である（すなわち、ＺとＹを連結する鎖中に存在する）。好ましくは、Ａは、１または２個のカテナリー／環状原子、特に任意に置換されている炭素原子を含む。後者の場合には、Ａは適切には、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２およびＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｓ）−から選択される。

【0017】

式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施例は、ヒドラジンまたはその含水化合物または塩酸塩、尿素、チオ尿素、マロン酸モノアミド（例えば、マロン酸モノアミドのメチルまたはエチルエステル）、およびマロモノニトリル（２−シアノ−酢酸アルキルエステル、例えばメチルまたはエチルエステル）から選択される。

【0018】

本発明の教示から、当業者が、目的の環式化合物およびそれぞれの基の既知の反応性および原子価を考慮して、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の様々な基Ｒ１、Ｚ、ＹおよびＡの適切な組み合わせを選択することが可能であることは理解されよう。

【0019】

本発明の方法は、さらに具体的に式

【化2】

（式中、Ａは、１個のカテナリー／環状原子、特に任意に置換されている炭素原子を含む）
のうちの１つに相当する、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造に適切に用いられる。後者の場合、Ａは適切には、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２およびＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｓ）−から選択され、Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。

【0020】

本発明の方法において、工程（ｂ）の反応は一般に、範囲−１５℃〜＋８０℃、好ましくは範囲０℃〜＋２０℃の温度で行われる。

【0021】

本発明の方法において、工程（ｂ）の反応は、非ヒンダードアミンの存在下で行うことができる。非ヒンダードアミンとは、非立体障害性（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｈｉｎｄｅｒｉｎｇ）基に結合したアミン官能基を含有する化学化合物を意味する。非立体障害性（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｈｉｎｄｅｒｉｎｇ）基の一般的な例は、メチル、エチル、プロピルおよびｎ−ブチルなどの短鎖直鎖状脂肪族基である。非ヒンダードアミンの一般的な例は、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびトリ−ｎ−ブチルアミンである。

【0022】

トリエチルアミンが最も好ましい非ヒンダードアミンである。

【0023】

本発明の方法において、非ヒンダードアミンと式（ＩＩＩ）の化合物のモル比は、有利には０．５：１〜１．７：１、好ましくは０．６：１〜１．５：１、さらに好ましくは０．８：１〜１．２：１である。最も好ましくは、モル比は約１である。

【0024】

本発明の方法において、工程（ｂ）の反応は任意に、添加剤の存在下で行われる。かかる添加剤は一般に、反応媒体の極性を高める。適切には、イオン性液体が添加剤として使用される。添加剤の一般的な例は、例えば１，３−ジアルキルイミダゾリウムまたは１，３−ジアルキルピリジニウム塩、特に１−エチル−３−メチルイミダゾリウムトリフルオロメタンスルホネート（ＥＭＩＭＯｔｆ）である。例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）およびジアザビシクロノナン（ＤＢＮ）自体またはその塩の形態、例えばトリフルオロ酢酸塩などのアミンも、添加剤として適切に使用することができる。

【0025】

本発明の目的で、「イオン性液体」という用語は、ただ１種類の塩（１つのカチオン種および１つのアニオン種）からなる均一組成物を意味するか、またはカチオンの２つ以上の種および／またはアニオンの２つ以上の種を含有する不均一組成物を意味する。

【0026】

本発明の方法において、工程（ｂ）の反応は、有機溶媒、特に極性有機溶媒中で行われる。メタノールまたはエタノールなどのアルコールが、工程（ｂ）の反応に良い結果をもたらす。

【0027】

メタノールが特に好ましい。

【0028】

本発明の方法は適切には、固液分離、例えば濾過によって、または蒸留によって、工程（ｂ）の反応媒体から式（Ｉ）の化合物を単離する工程をさらに含む。

【0029】

本発明の方法の第１の実施形態において、その付加生成物は、式（ＩＶ）：

【化3】

（式中、Ｘ、Ｒ_１およびＲ_２は上記で定義されるとおりである）
の化合物を含む。

【0030】

この第１の実施形態の好ましい態様において、付加生成物は、式（Ｖ）：

【化4】

（式中、Ｒ_２は上記で定義されるとおりである）
の化合物を含む。

【0031】

式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、環式化合物を形成するために、特に本発明の方法に従って、出発原料として有利に使用することができる。その結果、本発明は、環式化合物を形成するための付加反応における試薬としての式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用にも関する。

【0032】

付加生成物が式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含む場合、その含有率は一般に、付加生成物の全重量に対して少なくとも０．１重量％である。この含有率はしばしば、少なくとも０．５％である。一部の実施形態において、この含有率は１０重量％を超えない。

【0033】

付加生成物はまた、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物から必須になり得る。この場合、その含有率は一般に、付加生成物の全重量に対して９０〜９９．９重量％、しばしば９５〜９９．０重量％である。

【0034】

本発明の方法の第２の実施形態において、付加生成物は、式（ＶＩ）：

【化5】

（式中、Ｒ_１およびＲ_２は上記で定義されるとおりである）
の化合物を含む。

【0035】

第２の実施形態の好ましい態様において、付加生成物は、式（ＶＩＩ）：

【化6】

（式中、Ｒ_２は上記で定義されるとおりである）
の化合物を含む。

【0036】

式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は好ましくは、（ａ）上述のように酸ハロゲン化物をビニルエーテルに付加して、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含む反応生成物を得る工程と、（ｂ）ハロゲン化水素を除去して、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物をそれぞれ生成する工程と、を含む方法によって得られる。かかる反応は、米国特許第５，７０８，１７４号明細書に記載のような塩基の存在下にて、または好ましくは、米国特許第７，４０５，３２８号明細書に記載のような塩基の存在下にて行われ、前記の２つの米国特許の内容全体は、参照により本出願に組み込まれる。

【0037】

付加生成物が式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物を含む場合、その含有率は一般に、付加生成物の全重量に対して少なくとも０．１重量％である。この含有率はしばしば、少なくとも０．５％である。一部の実施形態において、この含有率は１０重量％を超えない。

【0038】

付加生成物はまた、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物から必須になり得る。この場合、その含有率は一般に、付加生成物の全重量に対して９０〜９９．９重量％、しばしば９５〜９９．０重量％である。

【0039】

本発明の方法において、付加生成物はそれぞれ、式（ＩＶ）と（ＶＩ）の化合物の混合物または式（Ｖ）と（ＶＩＩ）の化合物の混合物である。この場合には、一方の化合物（ＩＶ）および（Ｖ）と、もう一方の化合物（ＶＩ）および（ＶＩＩ）とのモル比は一般に、０．０１〜１００、好ましくは０．１〜１０である。

【0040】

特に、本発明の方法における付加反応が塩基の非存在下で行われる場合、付加反応（ａ）からの粗生成物を反応（ｂ）に提供することが可能である。上述の付加生成物に加えて、かかる粗生成物は注目すべきことには、ハロゲン化水素、特に塩化水素を含有し得る。

【0041】

本発明の方法の特定の一実施形態において、ＨＸ、特にＨＣｌが工程（ｂ）に供給される。特に、工程（ａ）で生成されるかかるＨＸ、特にＨＣｌが適切には、工程（ｂ）に供給される。

【0042】

特にこの実施形態において、かつさらに詳しくは、さらにＺまたはＹのうちの少なくとも１つが窒素である場合、ＨＸ、特にＨＣｌを添加することによって、工程（ｂ）の反応媒体から複素環を沈殿させ、かつ例えば濾過によってそれを単離することが可能であることが見出された。ＨＸの付加は、例えば反応中またはワークアップ中に行うことができる。

【0043】

本発明は、式（Ｉ）：

【化7】

（式中、Ｒ_１は、ハロゲン化アルキル基であり、
ＺおよびＹは独立して、炭素またはヘテロ原子を表し、
Ａは、環において０、１、２または３個の原子を含む、ＺとＹの間の結合基である）の環式化合物を合成する方法であって、
式Ｒ_１−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（Ｘ＝フッ素、塩素または臭素であり、Ｒ_１は上記で示される意味を有する）の酸ハロゲン化物を式（ＩＩ）ＣＨ_２＝ＣＨ−ＯＲ_２（ＩＩ）（Ｒ_２は、アルキル基、アラルキル基またはアリール基である）のビニルエーテルに付加することによって得られる付加生成物を、ハロゲン化水素、特に塩化水素の存在下にて、式（ＩＩＩ）Ｙ−Ａ−Ｚ（ＩＩＩ）（Ｚ、ＹおよびＡは上記で定義されるとおりである）の化合物と反応させる、方法にも関する。

【0044】

本発明による製造方法の枠組みに上述される定義および選択は、合成方法に等しく当てはまる。

【0045】

以下の実施例は、その範囲を限定することなく、さらに詳細に本発明を説明することが意図される。

【実施例】

【0046】

実施例１
６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
トリフルオロアセチルクロリドをエチルビニルエーテルに付加することによって製造された、等モル量の４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（ＥＴＦＢＯ）を、機械攪拌機、還流冷却器および滴下漏斗を備えた三つ口フラスコにおけるメタノール２．２Ｌ中の尿素８．７４モルの溶液に、Ｎ_２雰囲気下にて約３時間にわたって、一滴ずつ添加した。反応混合物の温度を１５℃未満に維持した。１５分後、濃ＨＣｌ溶液（３２％）１．３５Ｌを得られた冷却懸濁液に添加し、透明な溶液が得られた。その溶液をゆっくりと６０℃に加熱し、２時間攪拌した後、懸濁液が形成した。６０℃で一晩攪拌し、続いて０〜５℃で１時間攪拌した後、沈殿物を濾過除去した。ｐＨが中性になるまで、残留物を水で洗浄し、続いてヘキサン（約５００ｍｌ）で洗浄した。減圧下にて２Ｌフラスコ中で回転蒸発器にて一晩乾燥させた後、６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが無色の結晶として得られた。収量は１．２ｋｇであった（理論収量８５％）。

【0047】

実施例２
３−（トリフルオロメチル）１Ｈ−ピラゾールの製造
トリフルオロアセチルクロリドをエチルビニルエーテルに付加することによって製造された、等モル量のＥＴＦＢＯを、機械攪拌機、還流冷却器および滴下漏斗を備えた三つ口フラスコにおけるメタノール２．２Ｌ中のヒドラジン塩酸塩４．４モルの溶液に、Ｎ_２雰囲気下にて約４時間にわたって、一滴ずつ添加した。反応混合物の温度を１５℃未満に維持した。１２時間還流した後、反応バッチを２Ｌフラスコにおいて濾過し、真空下で濃縮した（同一バッチが同一条件下で製造され、どちらの粗生成物の収率も約９５％であった）。続いて、２７ミリバールでショートパス真空蒸留によって、合わせた粗生成物を精製した。収量は１１０５ｇであり、理論収量９２％に相当する。

【0048】

実施例３
ＣＥＴＦＢＯからの６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
ＣＥＴＦＢＯの合成：約−３０℃で約２時間冷却された三つ口フラスコ中で、トリフルオロアセチルクロリド４．０モルを濃縮した。−３０℃で約２．５時間冷却された液体トリフルオロアセチルクロリドに、エチルビニルエーテル４．０モルを一滴ずつ添加した。ＨＣｌを除去することなく、ＣＥＴＦＢＯが定量的に得られた。

【0049】

６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成：三つ口フラスコにおけるメタノール２５ｍＬ中の尿素０．１モルの攪拌溶液に、ＣＥＴＦＢＯの０．１２モル冷却溶液を一滴ずつ添加し、その温度を５℃未満に維持した。溶液を室温で攪拌した。次いで、得られた茶色の溶液を７０℃で４．５時間加熱した。氷浴で溶液を冷却すると、６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが淡いベージュ色の結晶として得られ、それを濾過除去し、水で洗浄した。減圧下にて回転蒸発器で乾燥させた後、６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが収率８２％で得られた。

【0050】

実施例４
３−ピリジンカルボン酸，１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−メチルエステル（ＭＴＦＰＭＯＣ）の製造
約２０分間にわたって激しく攪拌しながら、メチルマロンアミド（ＭＭＡ）４２０ミリモルを氷冷トリエチルアミン（４２０ミリモル）に添加した。次いで、エチルビニルエーテルにＴＦＡＣを付加することによって製造されたＥＴＦＢＯを、氷冷下にて約３０分間にわたって一滴ずつ添加し、反応混合物の温度を１０℃未満に維持した。次いで、反応混合物をさらに室温で２０時間攪拌した。ｐＨが３になるまで、その溶液に濃ＨＣｌ溶液（２Ｎ）を添加した。溶液を酢酸エチルで抽出した後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。回転蒸発器で揮発性化合物を除去した後、粗生成物が収率８６％で得られた。メタノール／水から結晶化した後、ＭＴＦＰＭＯＣが純度＞９８％（ＧＣ）で得られた。

【0051】

実施例５
３−ピリジンカルボン酸，１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−エチルエステル（ＥＴＦＰＭＯＣ）の製造
約２０分間にわたって激しく攪拌しながら、エチルマロンアミド（ＥＭＡ）４２０ミリモルを氷冷トリエチルアミン（４２０ミリモル）に添加した。次いで、エチルビニルエーテルにＴＦＡＣを付加することによって製造されたＥＴＦＢＯを、氷冷下にて約３０分間にわたって一滴ずつ添加し、反応混合物の温度を１０℃未満に維持した。次いで、反応混合物をさらに室温で２０時間攪拌した。ｐＨが３になるまで、その溶液に濃ＨＣｌ溶液（２Ｎ）を添加した。溶液を酢酸エチルで抽出した後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。回転蒸発器で揮発性化合物を除去した後、粗生成物が収率８６％で得られた。メタノール／水から結晶化した後、ＥＴＦＰＭＯＣが純度＞９８％（ＧＣ）で得られた。