特許 6513636 ＣＢ２受容体アゴニストとしてのプリン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6513636

(24)【登録日】2019年4月19日

(45)【発行日】2019年5月15日

(54)【発明の名称】ＣＢ２受容体アゴニストとしてのプリン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 473/34 20060101AFI20190425BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20190425BHJP

   A61K 31/52 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20190425BHJP

【ＦＩ】

   C07D473/34 361

   C07D473/34CSP

   C07D519/00 301

   A61K31/52

   A61P43/00 111

   A61P43/00 105

   A61P25/04

   A61P9/10 101

   A61P27/02

   A61P27/06

   A61P3/10

   A61P29/00

   A61P1/04

   A61P1/16

   A61P11/00

   A61P13/12

   A61P37/06

   A61P9/00

   A61P9/04

   A61P9/10 103

   A61P25/00

   A61P17/02

   A61P1/02

   A61P35/00

   A61P19/08

   A61P21/00

   A61P25/28

   A61P25/16

【請求項の数】17

【全頁数】131

(21)【出願番号】特願2016-511024(P2016-511024)

(86)(22)【出願日】2014年4月28日

(65)【公表番号】特表2016-517872(P2016-517872A)

(43)【公表日】2016年6月20日

(86)【国際出願番号】EP2014058545

(87)【国際公開番号】WO2014177490

(87)【国際公開日】20141106

【審査請求日】2017年4月21日

(31)【優先権主張番号】13166293.4

(32)【優先日】2013年5月2日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】ベンデルス，シュテファニー

(72)【発明者】

【氏名】グレター，ウーヴェ

(72)【発明者】

【氏名】金原 篤

(72)【発明者】

【氏名】ネッテコフェン，マティアス

(72)【発明者】

【氏名】レーヴァー，シュテファン

(72)【発明者】

【氏名】ロジャース−エバンス，マーク

(72)【発明者】

【氏名】シュルツ−ガーシュ，ターニャ

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０１−１０４０７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２１９６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３８１３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５２１９６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Qu, Gui-Rong et al.，Microwave-promoted efficient synthesis of C6-cyclo secondary amine substituted purine analogues in neat water，Green Chemistry，２００８年，10(3)，287-289

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７３／３４

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

Ａ６１Ｋ ３１／５２

Ａ６１Ｐ １／０２〜１６

Ａ６１Ｐ ３／１０

Ａ６１Ｐ ９／００〜１０

Ａ６１Ｐ １１／００

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ １７／０２

Ａ６１Ｐ １９／０８

Ａ６１Ｐ ２１／００

Ａ６１Ｐ ２５／００〜２８

Ａ６１Ｐ ２７／０２〜０６

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３７／０６

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ａは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＯであるか又は存在せず；
Ｒ^１は、tert−ブチル、tert−ブチルアミノ、２，２−ジメチルプロピルオキシ又はハロゲンであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、置換ピロリジニル、チアゾリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクチル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、アゼチジニル、置換アゼチジニル、２，２−ジオキソ−２λ^６−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル又はハロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプチルを形成し（ここで、置換ピロリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ及びハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているピロリジニルであり、そして置換アゼチジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル及びハロアルキルから選択される１個又は２個の置換基で置換されているアゼチジニルである）；そして
Ｒ^４は、水素、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、ハロアルキルフェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、シクロアルキル、アルキル、アルキルオキサジアゾリル、オキソラニル、アルキルテトラゾリル、アルコキシ、アルキルスルホニルフェニル、ハロアルキル、アルコキシフェニル、ジオキソチエタニル、シクロアルキルテトラゾリル、ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾリル又はシクロアルキルアルキルテトラゾリルである］で示される化合物又は薬学的に許容し得るその塩；
但し、
２−クロロ−６−（１−ピロリジニル）−９Ｈ−プリン；
２−クロロ−９−（フェニルメチル）−６−（１−ピロリジニル）−９Ｈ−プリン；及び
１−［２−クロロ−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−ピロリジノール
を除く。

【請求項2】

Ａが、ＣＨ_２である、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、tert−ブチル又は２，２−ジメチルプロピルオキシである、請求項１若しくは２記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、tert−ブチルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。

【請求項5】

Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、チアゾリジニル、置換ピロリジニル又は置換アゼチジニルを形成する（ここで、置換ピロリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル及びシアノから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されているピロリジニルであり、そして置換アゼチジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル及びハロアルキルから選択される１個又は２個の置換基で置換されているアゼチジニルである）、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。

【請求項6】

Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、チアゾリジニル、置換ピロリジニル又は置換アゼチジニルを形成する（ここで、置換ピロリジニルは、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル及びシアノから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されているピロリジニルであり、そして置換アゼチジニルは、フルオロ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される１個又は２個の置換基で置換されているアゼチジニルである）、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。

【請求項7】

Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、チアゾリジニル、ジフルオロピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、シアノピロリジニル、ジフルオロアゼチジニル又は（ヒドロキシル）（トリフルオロメチル）アゼチジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。

【請求項8】

Ｒ^４が、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロピリジニル、オキソラニル、アルキルスルホニルフェニル、ピリジニル又はシクロアルキルテトラゾリルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。

【請求項9】

Ｒ^４が、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロピリジニル、オキソラニル、メチルスルホニルフェニル、ピリジニル又はシクロプロピルテトラゾリルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。

【請求項10】

以下から選択される請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物：
２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（４−メチルフェニル）メチル］プリン；
２−tert−ブチル−９−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン；
２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
５−［［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
２−tert−ブチル−９−（シクロヘキシルメチル）−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−エチルプリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−プロピルプリン；
２−［［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（オキソラン−３−イル）プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（２−フェニルエチル）プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（２−メトキシエチル）プリン；
３−［［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
２−［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］−１−（２−クロロフェニル）エタノン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］プリン；
２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（２−ピリジン−３−イルエチル）プリン；
２−［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］−１−ピリジン−２−イルエタノン；
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
３−［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］チエタン１，１−ジオキシド；
１−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−（２−tert−ブチル−９−エチルプリン−６−イル）ピロリジン−３−オール；
１−（２−tert−ブチル−９−プロピルプリン−６−イル）ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−（２−メトキシエチル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−（２−フェニルエチル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチルフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−（シクロヘキシルメチル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン；
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−（オキソラン−３−イル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
２−［２−tert−ブチル−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］−１−（２−クロロフェニル）エタノン；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−（２−クロロ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
７−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
７−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
７−［２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
７−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
７−［２−tert−ブチル−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
７−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
７−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
７−［２−tert−ブチル−９−（２−メトキシエチル）プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−（２−メトキシエチル）プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
７−［２−tert−ブチル−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
７−［２−tert−ブチル−９−［［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
２−［［２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；
５−［［２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
２−tert−ブチル−９−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
３−［［２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
２−tert−ブチル−９−（２−メトキシエチル）−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
１−［２−tert−ブチル−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
７−［２−tert−ブチル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−（２−メトキシエチル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
７−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン；
２−tert−ブチル−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］プリン−２−アミン；
（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン；
６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン；
６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン；
２−［［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−９−イル］メチル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；
５−［［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−９−イル］メチル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン；
（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
Ｎ−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）プリン−２−アミン；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
３−［［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−９−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
Ｎ−tert−ブチル−９−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−２−アミン；
６−［９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−６−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
［（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−イル］メタノール；
［（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−イル］メタノール；
（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
６−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
３−［［２−tert−ブチル−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）プリン−９−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９Ｈ−プリン；
［（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート；
［１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］アセタート；
９−ベンジル−２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−プロパン−２−イルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
［（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−イル］メタノール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−プロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール；
２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プリン；
３−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−１，３−チアゾリジン；
６−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−２λ６−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシド；
（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［１−（シクロプロピルメチル）テトラゾール−５−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−tert−ブチルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール；
２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２，２−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）プリン；及び
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルアゼチジン−３−オール；
又は薬学的に許容し得るその塩。

【請求項11】

以下から選択される請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物：
２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
２−tert−ブチル−９−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン；
２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（オキソラン−３−イル）プリン；
２−［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］−１−（２−クロロフェニル）エタノン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン；
２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（２−ピリジン−３−イルエチル）プリン；
１−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン；
６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン；
２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
［（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−イル］メタノール；
２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プリン；
３−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−１，３−チアゾリジン；
（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−カルボニトリル；及び
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール；
又は薬学的に許容し得るその塩。

【請求項12】

請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の製造方法であって、式（Ａ）：

【化2】

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で示される化合物のＹ−Ａ−Ｒ^４（式中、Ｙは、脱離基であり、そしてＡ及びＲ^１〜Ｒ^４は、請求項１〜９のいずれか一項に定義されるとおりである）の存在下での反応を含む方法。

【請求項13】

治療活性物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。

【請求項14】

請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を含む、医薬組成物。

【請求項15】

疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎の発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の処置又は予防のための請求項１４記載の医薬組成物。

【請求項16】

疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎の発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の処置又は予防用の医薬の製造のための請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用。

【請求項17】

疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎の発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の処置又は予防のための請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、哺乳動物の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、カンナビノイド受容体２の選択的アゴニストである化合物に関する。

【0002】

本発明は詳細には、式（Ｉ）：

【化1】

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［式中、
Ａは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＯであるか又は存在せず；
Ｒ^１は、tert−ブチル、tert−ブチルアミノ、２，２−ジメチルプロピルオキシ又はハロゲンであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、置換ピロリジニル、チアゾリジニル、アルキルピペラジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクチル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、アゼチジニル、置換アゼチジニル、２，２−ジオキソ−２λ^６−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル又はハロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプチルを形成し（ここで、置換ピロリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ及びハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているピロリジニルであり、そして置換アゼチジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル及びハロアルキルから選択される１個又は２個の置換基で置換されているアゼチジニルである）；そして
Ｒ^４は、水素、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、ハロアルキルフェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、シクロアルキル、アルキル、アルキルオキサジアゾリル、オキソラニル、アルキルテトラゾリル、アルコキシ、アルキルスルホニルフェニル、ハロアルキル、アルコキシフェニル、ジオキソチエタニル、シクロアルキルテトラゾリル、ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾリル又はシクロアルキルアルキルテトラゾリルである］で示される化合物又は薬学的に許容し得るその塩若しくはエステルに関する。

【0003】

式（Ｉ）の化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防において特に有用である。

【0004】

式（Ｉ）の化合物は、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞又はブドウ膜炎の治療又は予防において特に有用である。

【0005】

カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスの１つである。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）とカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２種類のサブタイプが知られている。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経（すなわち、扁桃体、小脳、海馬）系で発現しており、末梢においては、その量はより少ない。ＣＮＲ２遺伝子によりコードされるＣＢ２は、大部分がマクロファージ及びＴ細胞などの免疫系の細胞（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）及び消化管系（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）の末梢で発現している。ＣＢ２受容体は、また、脳内に広く分布しており、主に小膠細胞に見出されるが、神経細胞には見出されない（Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。

【0006】

ここ十年間、ＣＢ２受容体アゴニストへの関心が着実に高まっているが（現在、３０〜４０人の患者へ適用／年）、その理由は、いくつかの開発初期化合物が、慢性疼痛（Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25）、アテローム性動脈硬化症（Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7）、骨量の制御（Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8）、神経炎症（Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7）、虚血／再灌流傷害（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）、全身性線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、肝線維症（Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83）を含む、多数のヒトの疾患の前臨床モデルに対して有益な効果を有することが示されたという事実によるものである。

【0007】

虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス法及びその他の血管手術、ならびに臓器移植などの状態において生じる、組織損傷の主要な原因であって、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる末期臓器障害の主要機序でもある。これらの状態は全て、結果として組織の酸素化不良を生じさせる、正常な血液供給の崩壊を特徴とする。再酸素化、例えば、再灌流は、正常な組織の酸素化を回復するための最終的な治療法である。しかし、血液から酸素及び栄養が供給されなければ、血液循環が回復してもさらなる組織損傷を生じる状態をもたらす。再灌流傷害の損傷は、損傷した組織の炎症反応に一部起因する。新たに回復した血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えば、インターロイキンならびにフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、ＤＮＡ及び細胞膜に損傷を与える。

【0008】

遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流により生じる損傷に対して身体の内因性の防御能力を利用する戦略である。それは、１つの臓器又は組織の一過性の非致死的虚血及び再灌流によって、遠隔臓器又は組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性が付与されるという興味深い現象である。１つの臓器又は組織の一過性の虚血及び再灌流によって防御が付与されるその実際の機序は現在のところ分かっていないが、いくつかの仮説が提唱されている。

【0009】

体液性仮説は、遠隔臓器又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩ、又はまだ同定されていないその他の体液性因子）が血流に侵入して、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路が回復すると提唱している。

【0010】

最近のデータは、内在性カンナビノイド及びその受容体、特に、ＣＢ２がプレコンディショニングに関与し、炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害の抑制に寄与しうることを示している（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用する最近の研究から、心臓（Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30）、脳（Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96）、肝臓（Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800）及び腎臓（Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10）のＩ／Ｒ傷害を低下させる場合にこの概念の有効性が実証された。

【0011】

さらに、ここ数年にわたり、ＣＢ２が亜慢性と慢性の状況においても関心事となりうることを示す文献が増えている。ＣＢ１及びＣＢ２の特異的アップレギュレーションが、線維症を伴う慢性疾患の動物モデルにおいて関連性を有すること（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85）、また、線維症の進行の原因となる筋線維芽細胞においてＣＢ２の発現が関係していることが示された。

【0012】

選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果をもたらすことが示され（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、ＣＢ２受容体が、実験的な皮膚線維化（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36）及び肝臓の病態生理学（慢性肝疾患と関連する線維形成を含む）（Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9）において重要なターゲットとして浮上した。

【0013】

本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合して、該受容体を調節し、かつ、より低いＣＢ１受容体活性を有する。

【0014】

本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特定には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より特定には、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルであり、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルである。アルキルの特定の例は、メチルである。

【0015】

用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特定には、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を示す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。「シクロヘキシル」の特定の例は、シクロプロピル及びシクロヘキシルであり、特にシクロヘキシルである。

【0016】

用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、式：アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は前記で示した意味を有する）の基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシである。特定の「アルコキシ」は、メトキシである。

【0017】

用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特定には、フッ素、塩素又は臭素、より特定には、フッ素及び塩素を示す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせにおいて、前記基が、少なくとも１個のハロゲンで置換されていること、特定には、１〜５個のハロゲン、特定には、１〜４個のハロゲン、すなわち、１、２、３又は４個のハロゲンで置換されていることを示す。特定の「ハロゲン」は、フッ素及び塩素である。Ｒ^２及びＲ^３の定義において、フッ素は、特定のハロゲンである。

【0018】

用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特定には、１〜５個のハロゲン、特定には、１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基を示す。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチルである。

【0019】

用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、−ＯＨ基を示す。

【0020】

用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。

【0021】

用語「オキシ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｏ−基を示す。

【0022】

用語「アミノ」は、単独又は組み合わされて、第一級アミノ基（−ＮＨ_２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）、又は第三級アミノ基（−Ｎ−）を示す。特定のアミノは、−ＮＨ−である。

【0023】

用語「アミノカルボニル」は、単独で又は組み合わせて、ＮＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−基を示す。

【0024】

用語「カルボニルアミノ」は、単独で又は組み合わせて、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−基を示す。特定のカルボニルアミノは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−である。

【0025】

用語「スルホニル」は、単独で又は組合せて、−Ｓ（Ｏ）_２−基を示す。

【0026】

用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、具体的には、塩酸と、そして、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、両性イオンの形態であってもよい。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。

【0027】

「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物の官能基を誘導化して、in vivoで親化合物に再変換することができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。また、in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体も本発明の範囲内である。

【0028】

出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載される標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。

【0029】

式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。

【0030】

用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。

【0031】

本発明は詳細には、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＯであるか又は存在せず；
Ｒ^１が、tert−ブチル、tert−ブチルアミノ又は２，２−ジメチルプロピルオキシであり；
Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、置換ピロリジニル、チアゾリジニル、アルキルピペラジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクチル又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルを形成し（ここで、置換ピロリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ及びアルキルカルボニルアミノから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているピロリジニルである）；そして
Ｒ^４が、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、ハロアルキルフェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、シクロアルキル、アルキル、アルキルオキサジアゾリル、オキソラニル、アルキルテトラゾリル、アルコキシ、アルキルスルホニルフェニル、ハロアルキル、アルコキシフェニル、ジオキソチエタニル、シクロアルキルテトラゾリル又はハロアルキル−１Ｈ−ピラゾリルである、化合物又は薬学的に許容し得るその塩若しくはエステルを対象とする。

【0032】

本発明は更に、詳細には
Ａが、ＣＨ_２である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^１が、tert−ブチル又は２，２−ジメチルプロピルオキシである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^１が、tert−ブチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、チアゾリジニル、置換ピロリジニル又は置換アゼチジニルを形成する（ここで、置換ピロリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル及びシアノから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されているピロリジニルであり、そして置換アゼチジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル及びハロアルキルから選択される１個又は２個の置換基で置換されているアゼチジニルである）、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、チアゾリジニル、置換ピロリジニル又は置換アゼチジニルを形成する（ここで、置換ピロリジニルは、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル及びシアノから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されているピロリジニルであり、そして置換アゼチジニルは、フルオロ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される１個又は２個の置換基で置換されているアゼチジニルである）、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、チアゾリジニル、ジフルオロピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、シアノピロリジニル、ジフルオロアゼチジニル又は（ヒドロキシル）（トリフルオロメチル）アゼチジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換ピロリジニルを形成する（ここで、置換ピロリジニルは、ハロゲン及びヒドロキシルから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されているピロリジニルである）、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換ピロリジニルを形成する（ここで、置換ピロリジニルは、フッ素及びヒドロキシルから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されているピロリジニルである）、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ジフルオロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ジフルオロピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、メチルカルボニルアミノ、チアゾリジニル、メチルピペラジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクチル又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、（メチル）（ヒドロキシル）ピロリジニル、ヒドロキシアルキルピロリジニル又はシアノピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^４が、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロピリジニル、オキソラニル、アルキルスルホニルフェニル、ピリジニル又はシクロアルキルテトラゾリルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^４が、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロピリジニル、オキソラニル、メチルスルホニルフェニル、ピリジニル又はシクロプロピルテトラゾリルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^４が、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロピリジニル、オキソラニル、アルキルスルホニルフェニル又はピリジニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^４が、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロピリジニル、オキソラニル、メチルスルホニルフェニル又はピリジニルである、式（Ｉ）の化合物；及び
Ｒ^４が、フェニル、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロピリジニル、オキソラニル、メチルスルホニルフェニル、ピリジニル、メチルオキサジアゾリル、シクロヘキシル、メチル、オキソラニル、メチルテトラゾリル、メトキシ、トリフルオロメチル、メトキシフェニル、チエタニル、トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル又はシクロプロピルテトラゾリルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0033】

本発明は、さらに、下記から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（４−メチルフェニル）メチル］プリン；
２−tert−ブチル−９−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン；
２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
５−［［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
２−tert−ブチル−９−（シクロヘキシルメチル）−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−エチルプリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−プロピルプリン；
２−［［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（オキソラン−３−イル）プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（２−フェニルエチル）プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（２−メトキシエチル）プリン；
３−［［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
２−［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］−１−（２−クロロフェニル）エタノン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］プリン；
２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（２−ピリジン−３−イルエチル）プリン；
２−［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］−１−ピリジン−２−イルエタノン；
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
３−［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］チエタン１，１−ジオキシド；
１−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−（２−tert−ブチル−９−エチルプリン−６−イル）ピロリジン−３−オール；
１−（２−tert−ブチル−９−プロピルプリン−６−イル）ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−（２−メトキシエチル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−（２−フェニルエチル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチルフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−（シクロヘキシルメチル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン；
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−（オキソラン−３−イル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
２−［２−tert−ブチル−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］−１−（２−クロロフェニル）エタノン；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−（２−クロロ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
７−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
７−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
７−［２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
７−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
７−［２−tert−ブチル−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
７−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
７−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
７−［２−tert−ブチル−９−（２−メトキシエチル）プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−（２−メトキシエチル）プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
７−［２−tert−ブチル−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
Ｎ−［１−［２−tert−ブチル−９−［［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
７−［２−tert−ブチル−９−［［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
２−［［２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；
５−［［２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
２−tert−ブチル−９−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
３−［［２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
２−tert−ブチル−９−（２−メトキシエチル）−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
１−［２−tert−ブチル−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
７−［２−tert−ブチル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−（２−メトキシエチル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
７−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン；
２−tert−ブチル−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］プリン−２−アミン；
（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン；
６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン；
６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン；
２−［［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−９−イル］メチル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；
５−［［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−９−イル］メチル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン；
（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
Ｎ−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）プリン−２−アミン；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
３−［［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−９−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
Ｎ−tert−ブチル−９−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）プリン−２−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−２−アミン；
６−［９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−６−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
３−［［２−tert−ブチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
［（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−イル］メタノール；
［（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−イル］メタノール；
（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
６−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；及び
３−［［２−tert−ブチル−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）プリン−９−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール。

【0034】

また、本発明は、さらに、下記から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９Ｈ−プリン；
［（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート；
［１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］アセタート；
９−ベンジル−２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−プロパン−２−イルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
［（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−イル］メタノール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−プロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール；
２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プリン；
３−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−１，３−チアゾリジン；
６−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−２λ６−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシド；
（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［１−（シクロプロピルメチル）テトラゾール−５−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−tert−ブチルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール；
２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２，２−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）プリン；及び
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルアゼチジン−３−オール。

【0035】

本発明は、さらに、下記から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
２−tert−ブチル−９−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン；
２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（オキソラン−３−イル）プリン；
２−［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］−１−（２−クロロフェニル）エタノン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン；
２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（２−ピリジン−３−イルエチル）プリン；
１−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール；
９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン；及び
６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン。

【0036】

また、本発明は、特に、下記から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン；
［（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−イル］メタノール；
２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プリン；
３−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−１，３−チアゾリジン；
（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−カルボニトリル；及び
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール。

【0037】

本発明はまた、詳細には
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、虚血性眼症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎の発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の処置又は予防のための式（Ｉ）の化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、虚血性眼症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎の発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の処置又は予防用の医薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、虚血性眼症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎の発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の処置又は予防のための式（Ｉ）の化合物；及び
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、虚血性眼症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎の発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の処置又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物をこれを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。

【0038】

本発明は、特に、虚血、再灌流傷害、肝線維症又は腎線維症、特に、虚血又は再灌流傷害の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0039】

本発明は、特に、心筋梗塞の処置又は予防のための式（Ｉ）の化合物に関する。

【0040】

さらに、本発明は、特に、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、虚血性眼症候群、地図状萎縮又はブドウ膜炎の処置又は予防のための式（Ｉ）の化合物に関する。

【0041】

さらに、本発明は、特に、筋萎縮性側索硬化症又は多発性硬化症の処理又は予防のための式（Ｉ）の化合物に関する。

【0042】

本発明の別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例として、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化してもよい。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例として、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。当該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。

【0043】

組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因が挙げられる。

【0044】

本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与してもよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。

【0045】

本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与してもよい。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してもよい。

【0046】

典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及びその他の公知の添加物を含んでもよい。

【0047】

本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、下記のスキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの記載において使用される置換基及び指数は、特に断りない限り、本明細書において上記で与えられた意味を有する。さらに詳細には、式（Ｉ）の化合物は、下記に示される方法により、実施例に与えられる方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。また、本記載の反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい。本発明者らは、溶媒の存在下又は非存在下で反応を実施することが好都合であることを見い出す。用いられる溶媒の性質について特定の制限はないが、溶媒は、反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさないものであって、かつ、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。記載される反応は広範な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。記載される反応は、−７８℃〜還流の温度範囲で実施することが好都合である。反応に必要な時間は、また、多くの要因、とりわけ、反応温度及び試薬の性質によって広く変更することができる。しかし、記載される中間体及び化合物を生成するには、通常、０．５時間〜数日の期間で十分であろう。反応シーケンスは、スキームに表示されたものに限定されず、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に依存して、反応工程シーケンスは自由に変えることができる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下で与えられる方法と類似の方法によって、本記載もしくは実施例で引用される参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって、調製され得るかのいずれかである。

【0048】

式（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、以下のスキームに従って達成され得る。

【0049】

【化2】

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【0050】

ａ） ２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン（II）は、好都合にはアミン（市販されているか、又は当該分野において公知である）と塩基の存在下又は非存在下で反応させることができ、中間体（III）を与える。

【0051】

ｂ） 中間体（III）は、好都合には求電子試薬（市販されているか、又は当該分野において公知である）と塩基の存在下又は非存在下で反応させることができ、標題化合物（Ｉ）が生成する。これは所望の最終化合物であるかもしれないが、Ｒ^３又はＮＲ^２Ｒ^３上のいずれかの任意の保護基は、好都合には適切な条件下で開裂することができ、所望の最終化合物（Ｉ）が生成する。

【0052】

【化3】

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【0053】

ａ） ６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン（II）は、市販されている（任意の他の適切な置換プリンが同等の出発物質となる）か又は当該分野において公知の方法により入手でき、そして好都合には求核試薬（１．アミン ２．アルコール、あるいは：１．アミン ２．アミン、それぞれのアミンの性質及び反応性に応じて）と反応させることができ、置換イミダゾピリミジン誘導体（III）を入手する。試薬の性質及び反応性に応じて、場合により保護基の使用が勧められる。

【0054】

ｂ） 中間体（III）は、好都合には求電子試薬（市販されているか、又は当該分野において公知である）と塩基の存在下又は非存在下で反応させることができ、標題化合物（Ｉ）が生成する。これは所望の最終化合物であるかもしれないが、Ｒ^４又はＮＲ^２Ｒ^３上のいずれかの任意の保護基は、好都合には適切な条件下で開裂することができ、所望の最終化合物（Ｉ）が生成する。

【0055】

よって本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（Ａ）：

【化4】

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で示される化合物のＹ−Ａ−Ｒ^４（式中、Ｙは、脱離基であり、そしてＡ及びＲ^１〜Ｒ^４は、上記と同義である）の存在下での反応を含む方法に関する。

【0056】

本発明の製造法において、適切な脱離基は、例えば、塩素又は臭素である。

【0057】

本発明の製造法は、塩基の存在下で実施することができる。適切な塩基の例は、ＮａＨ又はＫＯｔＢｕである。

【0058】

本発明の製造法は、例えば、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）又はＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中で実施することができる。

【0059】

本発明は更に、本発明の製造法により製造される、式（Ｉ）の化合物を対象とする。

【0060】

本発明はこれから、限定性を持たない以下の実施例により説明される。

【0061】

実施例
実施例１
２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン

【化5】

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【0062】

ａ） ５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド

【化6】

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無水ピリジン（２００mL）中の５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド（１０ｇ、７９．３６mmol）及びＤＭＡＰ（２９１mg、２．３８mmol）の溶液に、２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（１０．７４mL、８７．３０mmol）をゆっくり加え、反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を冷水（５０mL）で希釈した。沈殿物を濾過し、水（３０mL）で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（９ｇ、５４％）を灰色の固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１１．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0063】

ｂ） ２−tert−ブチル−１，９−ジヒドロ−プリン−６−オン

【化7】

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ＫＨＣＯ_３水溶液（０．５N、４００mL）中の５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド（２２ｇ、１７４．６mmol）の溶液を、４８時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を０℃に冷却し、１０％ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを６に調整した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、トルエンで共沸して、褐色の固体を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（１２ｇ、３６％）を淡黄色の固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９１．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0064】

ｃ） ２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン

【化8】

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ＣＨＣｌ_３（１００mL）中の２−tert−ブチル−５，９−ジヒドロ−プリン−６−オン（４ｇ、２０．８３mmol）の溶液に、ＤＭＦ（４mL）、続いてＳＯＣｌ_２（３．０４mL、４１．６６mmol）を加え、反応混合物を３時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を水（５０mL）で希釈し、２５℃で１０分間撹拌し、濾過した。沈殿物を水及びペンタンで洗浄して、標記化合物（３．６ｇ、８２％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0065】

ｄ） ２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン

【化9】

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ＥｔＯＨ（１０mL）中の２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン（９７０mg、４．６２mmol）及び３，３−ジフルオロ−ピロリジン（９９５mg、６．９３mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．２９mL、１３．８６mmol）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（６０mL）で溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２５〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0066】

ｅ） ２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン
乾燥ＤＭＦ（３mL）中の２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（５０mg、０．１７８mmol）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％）（１０mg、０．２１４mmol）を加え、反応混合物を２５℃で４５分間撹拌した。反応混合物に１−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼン（５４．７mg、０．２６７mmol）を０℃で加え、反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。混合物を水（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５mL）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（５４．７mg、６１％）を淡黄色の液体として生成した。ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４０６．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0067】

実施例２
２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン

【化10】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0068】

実施例３
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（４−メチルフェニル）メチル］プリン

【化11】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び１−ブロモメチル−４−メチル−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0069】

実施例４
２−tert−ブチル−９−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン

【化12】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び１−ブロモメチル−２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0070】

実施例５
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン

【化13】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0071】

実施例６
２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン

【化14】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び２−クロロ−３−クロロメチル−ピリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０７．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0072】

実施例７
５−［［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール

【化15】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び５−クロロメチル−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0073】

実施例８
２−tert−ブチル−９−（シクロヘキシルメチル）−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン

【化16】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及びブロモメチル−シクロヘキサンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0074】

実施例９
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−エチルプリン

【化17】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及びヨード−エタンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0075】

実施例１０
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−プロピルプリン

【化18】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び１−ヨード−プロパンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0076】

実施例１１
２−［［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール

【化19】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び２−クロロメチル−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0077】

実施例１２
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（オキソラン−３−イル）プリン

【化20】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び３−ブロモ−テトラヒドロ−フランから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0078】

実施例１３
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（２−フェニルエチル）プリン

【化21】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び２−ブロモ−エチル−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0079】

実施例１４
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン

【化22】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び５−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0080】

実施例１５
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（２−メトキシエチル）プリン

【化23】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び１−ヨード−２−メトキシ−エタンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４０．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0081】

実施例１６
３−［［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール

【化24】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び３−クロロメチル−４−メチル−フラザンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0082】

実施例１７
２−［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］−１−（２−クロロフェニル）エタノン

【化25】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0083】

実施例１８
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン

【化26】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び１−ブロモメチル−２−メタンスルホニル−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５０．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0084】

実施例１９
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン

【化27】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−プロパンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0085】

実施例２０
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］プリン

【化28】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び１−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0086】

実施例２１
２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン

【化29】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び３−クロロ−２−クロロメチル−ピリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０７．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0087】

実施例２２
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化30】

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【0088】

ａ） 酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル

【化31】

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ＥｔＯＨ（７mL）中の２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン（１．２ｇ、５．７１mmol）及び酢酸ピロリジン−３−イルエステル（１．６６ｇ、６．８５mmol）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．３７mL、１７．１４mmol）を２５℃で加え、反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（３０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１．１ｇ、６３％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0089】

ｂ） １−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール
２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0090】

実施例２３
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（２−ピリジン−３−イルエチル）プリン

【化32】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び３−（２−ブロモ−エチル）−ピリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0091】

実施例２４
２−［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］−１−ピリジン−２−イルエタノン

【化33】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−エタノンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0092】

実施例２５
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化34】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0093】

実施例２６
１−［２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化35】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び１−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0094】

実施例２７
３−［２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］チエタン１，１−ジオキシド

【化36】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び３−ブロモ−チエタン１，１−ジオキシドから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0095】

実施例２８
１−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化37】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0096】

実施例２９
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化38】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び５−クロロメチル−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0097】

実施例３０
１−［２−tert−ブチル−９−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化39】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び５−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0098】

実施例３１
１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化40】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び１−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0099】

実施例３２
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化41】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び３−クロロ−２−クロロメチル−ピリジンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0100】

実施例３３
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化42】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び２−クロロ−３−クロロメチル−ピリジンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0101】

実施例３４
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化43】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−メタンスルホニル−ベンゼンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0102】

実施例３５
１−（２−tert−ブチル−９−エチルプリン−６−イル）ピロリジン−３−オール

【化44】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及びヨード−エタンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0103】

実施例３６
１−（２−tert−ブチル−９−プロピルプリン−６−イル）ピロリジン−３−オール

【化45】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及びヨード−プロパンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0104】

実施例３７
１−［２−tert−ブチル−９−（２−メトキシエチル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化46】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び１−ヨード−２−メトキシ−エタンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0105】

実施例３８
１−［２−tert−ブチル−９−（２−フェニルエチル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化47】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び２−（ブロモ−エチル）−ベンゼンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0106】

実施例３９
１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチルフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化48】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び１−ブロモメチル−４−メチル−ベンゼンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0107】

実施例４０
１−［２−tert−ブチル−９−（シクロヘキシルメチル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化49】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及びブロモメチル−シクロヘキサンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0108】

実施例４１
２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン

【化50】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１、工程ｄ）及び４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0109】

実施例４２
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化51】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0110】

実施例４３
１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化52】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び３−クロロメチル−４−メチル−フラザンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0111】

実施例４４
１−［２−tert−ブチル−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化53】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。その後、トリチル保護基をＴＦＡで切断した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１０．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0112】

実施例４５
１−［２−tert−ブチル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化54】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−プロパンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0113】

実施例４６
１−［２−tert−ブチル−９−（オキソラン−３−イル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化55】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び３−ブロモテトラヒドロフランから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0114】

実施例４７
２−［２−tert−ブチル−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］−１−（２−クロロフェニル）エタノン

【化56】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２２、工程ａ）及び２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0115】

実施例４８
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−（２−クロロ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド

【化57】

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【0116】

ａ） Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド

【化58】

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ＥｔＯＨ（３０mL）中の２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン（６００mg、２．８５７mmol）及び（Ｓ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセトアミド（４０２．２８mg、３．１４３mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４９mL、８．５７１mmol）を加え、生じた反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２００mL）で希釈し、水で洗浄した（２×７５mL）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（６６０mg、７６％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0117】

ｂ） Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−（２−クロロ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド（実施例４８、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0118】

実施例４９
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド

【化59】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド（実施例４８、工程ａ）及び１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0119】

実施例５０
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド

【化60】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド（実施例４８、工程ａ）及び１−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0120】

実施例５１
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド

【化61】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド（実施例４８、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0121】

実施例５２
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド

【化62】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド（実施例４８、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−メタンスルホニル−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0122】

実施例５３
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド

【化63】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド（実施例４８、工程ａ）及び２−クロロ−３−クロロメチル−ピリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0123】

実施例５４
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド

【化64】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド（実施例４８、工程ａ）及び３−クロロ−２−クロロメチル−ピリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0124】

実施例５５
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド

【化65】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド（実施例４８、工程ａ）及び２−クロロメチル−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0125】

実施例５６
７−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン

【化66】

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【0126】

ａ） ２−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−９Ｈ−プリン

【化67】

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Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド（実施例４８、工程ａ）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン及び２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0127】

ｂ） ７−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン
２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−９Ｈ−プリン（実施例５６、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0128】

実施例５７
７−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン

【化68】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−９Ｈ−プリン（実施例５６、工程ａ）及び１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0129】

実施例５８
７−［２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン

【化69】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−９Ｈ−プリン（実施例５６、工程ａ）及び１−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0130】

実施例５９
７−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン

【化70】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−９Ｈ−プリン（実施例５６、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0131】

実施例６０
７−［２−tert−ブチル−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン

【化71】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−９Ｈ−プリン（実施例５６、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−メタンスルホニル−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0132】

実施例６１
７−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン

【化72】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−９Ｈ−プリン（実施例５６、工程ａ）及び２−クロロ−３−クロロメチル−ピリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0133】

実施例６２
７−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン

【化73】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−９Ｈ−プリン（実施例５６、工程ａ）及び３−クロロメチル−４−メチル−フラザンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0134】

実施例６３
７−［２−tert−ブチル−９−（２−メトキシエチル）プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン

【化74】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−９Ｈ−プリン（実施例５６、工程ａ）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0135】

実施例６４
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化75】

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【0136】

ａ） 酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル

【化76】

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Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド（実施例４８、工程ａ）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン及び酢酸３−メチル−ピロリジン−３−イルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７．８（Ｍ＋Ｈ）。

【0137】

ｂ） １−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール
２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル（実施例６４、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0138】

実施例６５
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化77】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル（実施例６４、工程ａ）及び１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0139】

実施例６６
１−［２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化78】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル（実施例６４、工程ａ）及び１−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0140】

実施例６７
１−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化79】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル（実施例６４、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0141】

実施例６８
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化80】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル（実施例６４、工程ａ）及び２−クロロ−３−クロロメチル−ピリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0142】

実施例６９
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化81】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル（実施例６４、工程ａ）及び３−クロロ−２−クロロメチル−ピリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0143】

実施例７０
１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化82】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル（実施例６４、工程ａ）及び３−クロロメチル−４−メチル−フラザンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0144】

実施例７１
１−［２−tert−ブチル−９−（２−メトキシエチル）プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化83】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル（実施例６４、工程ａ）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0145】

実施例７２
２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン

【化84】

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【0146】

ａ） ２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン

【化85】

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Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド（実施例４８、工程ａ）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン及び３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0147】

ｂ） ２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン
２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例７２、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0148】

実施例７３
２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例７２、工程ａ）及び１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0149】

実施例７４
１−［２−tert−ブチル−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化87】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル（実施例６４、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−メタンスルホニル−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0150】

実施例７５
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド

【化88】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド（実施例４８、工程ａ）及び４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールから、ＴＦＡを用いてトリチル保護基をその後切断して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0151】

実施例７６
７−［２−tert−ブチル−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン

【化89】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−９Ｈ−プリン（実施例５６、工程ａ）及び４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールから、ＴＦＡを用いてトリチル保護基をその後切断して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0152】

実施例７７
Ｎ−［（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド

【化90】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド（実施例４８、工程ａ）及び３−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールから、ＴＦＡを用いてトリチル保護基をその後切断して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0153】

実施例７８
７−［２−tert−ブチル−９−［［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン

【化91】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−９Ｈ−プリン（実施例５６、工程ａ）及び４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールから、ＴＦＡを用いてトリチル保護基をその後切断して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0154】

実施例７９
２−［［２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール

【化92】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例７２、工程ａ）及び２−クロロメチル−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．８（Ｍ＋Ｈ）。

【0155】

実施例８０
５−［［２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール

【化93】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例７２、工程ａ）及び５−クロロメチル−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0156】

実施例８１
２−tert−ブチル−９−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン

【化94】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例７２、工程ａ）及び５−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0157】

実施例８２
３−［［２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール

【化95】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例７２、工程ａ）及び３−クロロメチル−４−メチル−フラザンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0158】

実施例８３
２−tert−ブチル−９−（２−メトキシエチル）−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン

【化96】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例７２、工程ａ）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７６．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0159】

実施例８４
１−［２−tert−ブチル−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル（実施例６４、工程ａ）及び４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールから、ＴＦＡを用いてトリチル保護基をその後切断して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0160】

実施例８５
１−［２−tert−ブチル−９−［［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル（実施例６４、工程ａ）及び３−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールから、ＴＦＡを用いてトリチル保護基をその後切断して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0161】

実施例８６
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【0162】

ａ） 酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル

【化100】

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Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド（実施例４８、工程ａ）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン及び酢酸（Ｓ）−ピロリジン−３−イルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３．８（Ｍ＋Ｈ）。

【0163】

ｂ） （３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール
２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をａ）酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例８６、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0164】

実施例８７
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をａ）酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例８６、工程ａ）及び１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0165】

実施例８８
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をａ）酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例８６、工程ａ）及び１−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0166】

実施例８９
７−［２−tert−ブチル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン

【化103】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をａ）２−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−９Ｈ−プリン（実施例５６、工程ａ）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0167】

実施例９０
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化104】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をａ）酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例８６、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−メタンスルホニル−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0168】

実施例９１
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化105】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をａ）酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例８６、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−メタンスルホニル−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0169】

実施例９２
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化106】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をａ）酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例８６、工程ａ）及び３−クロロ−２−クロロメチル−ピリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0170】

実施例９３
２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン

【化107】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例７２、工程ａ）及び１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−プロパンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0171】

実施例９４
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−（２−メトキシエチル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をａ）酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例８６、工程ａ）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0172】

実施例９５
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化109】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をａ）酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例８６、工程ａ）及び５−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0173】

実施例９６
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化110】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をａ）酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例８６、工程ａ）及び３−クロロメチル−４−メチル−フラザンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0174】

実施例９７
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化111】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をａ）酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例８６、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0175】

実施例９８
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化112】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をａ）酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例８６、工程ａ）及び４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。その後、トリチル基をＴＦＡを用いて切断した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１０．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0176】

実施例９９
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化113】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をａ）酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例８６、工程ａ）及び１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−プロパンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0177】

実施例１００
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化114】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をａ）酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例８６、工程ａ）及び３−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。その後、トリチル基をＴＦＡを用いて切断した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0178】

実施例１０１
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化115】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をａ）酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例８６、工程ａ）及び５−クロロメチル−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0179】

実施例１０２
１−［２−tert−ブチル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化116】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル（実施例６４、工程ａ）及び１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−プロパンから、さらにＭｅＯＨ中Ｋ_２ＣＯ_３を用いた粗混合物／残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0180】

実施例１０３
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド

【化117】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド（実施例４８、工程ａ）及び１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−プロパンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0181】

実施例１０４
７−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン

【化118】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をａ）２−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−９Ｈ−プリン（実施例５６、工程ａ）及び３−クロロ−２−クロロメチル−ピリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0182】

実施例１０５
２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン

【化119】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例７２、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0183】

実施例１０６
２−tert−ブチル−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］−６−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）プリン

【化120】

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２−tert−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン（実施例１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（実施例７２、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−メタンスルホニル−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５．８（Ｍ＋Ｈ）。

【0184】

実施例１０７
Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン

【化121】

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【0185】

ａ） ６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン

【化122】

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ｔＢｕＯＨ（１０mL）中の６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン（５００mg、２．８９mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６８mL、３．７６mmol）、続いて３，３−ジフルオロ−ピロリジン塩酸塩（４１５．５mg、２．８９mmol）を加え、反応混合物を密閉チューブ中、８０℃で２２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をCombi-Flashカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／６）により精製して、標記化合物（５００mg；７１％）を褐色の固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0186】

ｂ） tert−ブチル−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミン

【化123】

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密閉チューブ中、ｔ−ＢｕＯＨ（１０mL）及びtert−ブチルアミン（１．５ｇ、２０．５７mmol）中の６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン（５００mg、２．０５８mmol）の溶液を１６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をCombi-Flashカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／７）により精製して、標記化合物（２１４mg；３５％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0187】

ｃ） Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン
ＤＭＦ（５mL）中の２−tert−ブチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン（３０mg、０．１１mmol）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１０mg、０．１３２mmol）を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌した。これに、１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（３０mg、０．１４３mmol）を一度に加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ_２Ｏ（１０mL）に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（２５mg、５９％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）。

【0188】

実施例１０８
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−２−アミン

【化124】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミン（実施例１０７、工程ｂ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）。

【0189】

実施例１０９
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］プリン−２−アミン

【化125】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミン（実施例１０７、工程ｂ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）。

【0190】

実施例１１０
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−２−アミン

【化126】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミン（実施例１０７、工程ｂ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）。

【0191】

実施例１１１
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−２−アミン

【化127】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミン（実施例１０７、工程ｂ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）。

【0192】

実施例１１２
Ｎ−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン

【化128】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミン（実施例１０７、工程ｂ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）。

【0193】

実施例１１３
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−２−アミン

【化129】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミン（実施例１０７、工程ｂ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）。

【0194】

実施例１１４
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−２−アミン

【化130】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミン（実施例１０７、工程ｂ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）。

【0195】

実施例１１５
Ｎ−tert−ブチル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］プリン−２−アミン

【化131】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミン（実施例１０７、工程ｂ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）。

【0196】

実施例１１６
（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化132】

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【0197】

ａ） 酢酸（Ｓ）−１−（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル

【化133】

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６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン（実施例１０７、工程ａ）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン及び酢酸（Ｓ）−ピロリジン−３−イルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６６．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0198】

ｂ） 酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル

【化134】

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tert−ブチル−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミン（実施例１０７、工程ｂ）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸（Ｓ）−１−（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル及びtert−ブチル−アミンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８．８（Ｍ＋Ｈ）。

【0199】

ｃ） （３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール
Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１０８、工程ｂ）及び１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0200】

実施例１１７
（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化135】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１１６、工程ｂ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0201】

実施例１１８
（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化136】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１１６、工程ｂ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．８（Ｍ＋Ｈ）。

【0202】

実施例１１９
（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化137】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１１６、工程ｂ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0203】

実施例１２０
１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化138】

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【0204】

ａ） 酢酸１−（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル

【化139】

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６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン（実施例１０７、工程ａ）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン及び酢酸３−メチル−ピロリジン−３−イルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８０．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0205】

ｂ） 酢酸１−（２−tert−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル

【化140】

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tert−ブチル−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミン（実施例１０７、工程ｂ）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル及びtert−ブチル−アミンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0206】

ｃ） １−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（２−クロロフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール
Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１２０、工程ｂ）及び１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0207】

実施例１２１
１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化141】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１２０、工程ｂ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0208】

実施例１２２
（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化142】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１１６、工程ｂ）から、さらにＴＦＡを用いてトリチル基を脱保護して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）。

【0209】

実施例１２３
１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化143】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１２０、工程ｂ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0210】

実施例１２４
９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン

【化144】

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【0211】

ａ） ６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９Ｈ−プリン

【化145】

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ＥｔＯＡｃ（５mL）中の２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（１ｇ、４．１２mmol）の溶液に、ジヒドロ−ピラン（０．７５mL、８．２３mmol）及びｐＴＳＡ（３９mg；０．２１mmol）を２５℃で加え、反応混合物を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を２５℃で、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をCombi-Flashカラムクロマトグラフィー（４０ｇ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２０／８０）により精製して、２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１．０ｇ；７４％）を白色の固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ）。

【0212】

２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（１．９ｇ、２１．８１mmol）及びＮａＨ（油中６０％；１１６mg、２．９０mmol）の混合物を５０℃で加熱し、２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５００mg、１．４５mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をCombi-Flashカラムクロマトグラフィー（４０ｇ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３０／７０）により精製して、６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２５０mg；３５％）をオフホワイトの固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）。

【0213】

ＥｔＯＨ（５mL）中の６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５００mg、１．２６mmol）の溶液に、ｐＴＳＡ（１２mg；０．０６４mmol）を加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を２５℃で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をCombi-Flashカラムクロマトグラフィー（４０ｇ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２０／８０）により精製して、標記化合物（３５０mg；８９％）を白色の固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：３１２（Ｍ＋Ｈ）。

【0214】

ｂ） ９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン
Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９Ｈ−プリン（実施例１２４、工程ａ）及び１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）。

【0215】

実施例１２５
６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン

【化146】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９Ｈ−プリン（実施例１２４、工程ａ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）。

【0216】

実施例１２６
６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン

【化147】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９Ｈ−プリン（実施例１２４、工程ａ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９．８（Ｍ＋Ｈ）。

【0217】

実施例１２７
２−［［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−９−イル］メチル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール

【化148】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９Ｈ−プリン（実施例１２４、工程ａ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）。

【0218】

実施例１２８
５−［［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−９−イル］メチル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール

【化149】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９Ｈ−プリン（実施例１２４、工程ａ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）。

【0219】

実施例１２９
６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン

【化150】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９Ｈ−プリン（実施例１２４、工程ａ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）。

【0220】

実施例１３０
（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化151】

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【0221】

ａ） 酢酸（Ｓ）−１−（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル

【化152】

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６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン（実施例１０７、工程ａ）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン及び酢酸（Ｓ）−ピロリジン−３−イルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６６．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0222】

ｂ） 酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル

【化153】

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tert−ブチル−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミン（実施例１０７、工程ｂ）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸（Ｓ）−１−（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル及びtert−ブチル−アミンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７７（Ｍ＋Ｈ）。

【0223】

ｃ） （３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール
Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１３０、工程ｂ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0224】

実施例１３１
１−［９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化154】

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９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン（実施例１２４）の合成のために記載した手順と同様にして、中間体１−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを、酢酸１−（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステルから、ＴＨＰを用いたＮ１の脱保護、及びその後の２，２−ジメチル−プロパン−１−オールを用いたＣ７の求核置換、最後にｐ−ＴＳＡを用いたＮ１の脱保護により調製した。ＬＣ−ＭＳ：３０６．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0225】

１−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールのＤＭＦ中のtert−ブチルジメチルシリルクロリド及びイミダゾールとの反応により、ＴＢＤＭＳで遊離アルコール部分を保護した。

【0226】

Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をＴＢＤＭＳで保護した１−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及び１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンから調製した。ＴＢＡＦを用いたシリル保護基の脱保護により、標記化合物が生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０（Ｍ＋Ｈ）。

【0227】

実施例１３２
１−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化155】

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１−［９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール（実施例１３１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をＴＢＤＭＳで保護した１−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及び１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンから、さらにＴＢＡＦを用いてＴＢＤＭＳ基を切断して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．８（Ｍ＋Ｈ）。

【0228】

実施例１３３
１−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化156】

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１−［９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール（実施例１３１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をＴＢＤＭＳで保護した１−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及び１−ブロモメチル−２−メタンスルホニル−ベンゼンから、さらにＴＢＡＦを用いてＴＢＤＭＳ基を切断して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0229】

実施例１３４
１−［９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化157】

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１−［９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール（実施例１３１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をＴＢＤＭＳで保護した１−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及び２−ブロモメチル−３−クロロ−ピリジンから、さらにＴＢＡＦを用いてＴＢＤＭＳ基を切断して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．８（Ｍ＋Ｈ）。

【0230】

実施例１３５
１−［２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化158】

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１−［９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール（実施例１３１）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をＴＢＤＭＳで保護した１−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及び３−クロロメチル−４−メチル−フラザンから、さらにＴＢＡＦを用いてＴＢＤＭＳ基を切断して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．８（Ｍ＋Ｈ）。

【0231】

実施例１３６
１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール

【化159】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１２０、工程ｂ）から、さらにＴＦＡを用いてトリチル基を切断して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0232】

実施例１３７
Ｎ−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−２−アミン

【化160】

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【0233】

ａ） ２−フルオロ−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン

【化161】

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標記化合物を６−クロロ−２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンから、ＴＨＰを用いて保護して調製した。ＬＣ−ＭＳ：３２０．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0234】

ｂ） tert−ブチル−［６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミン

【化162】

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標記化合物を２−フルオロ−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンから、tert−ブチルアミンとの求核置換、その後のＰＴＳＡを用いたＴＨＰ基の切断により調製した。

【0235】

ｃ） Ｎ−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−９−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］プリン−２−アミン
Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−［６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミン（実施例１３７、工程ｂ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．８（Ｍ＋Ｈ）。

【0236】

実施例１３８
Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）プリン−２−アミン

【化163】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−［６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミン（実施例１３７、工程ｂ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）。

【0237】

実施例１３９
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化164】

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【0238】

ａ） ２−tert−ブチル−６−クロロ−９−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−９Ｈ−プリン

【化165】

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ＤＭＦ（８mL）中の２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン（２００mg、９４９μmol）、６０％ ＮａＨ（４９．４mg、１．２３mmol）の混合物を、５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール（２２６mg、１．４２mmol）で処理し、６０℃で撹拌した。混合物を水（２０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０mL）。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（２０３mg、６４％）をオフホワイトの固体として生成した。

【0239】

ｂ） （３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール
アセトニトリル（６８３μL）中の２−tert−ブチル−６−クロロ−９−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン（５０mg、１５０μmol）を、ＤＩＰＥＡ（２９．１mg、２２５μmol）及び（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１４．４mg、１６５μmol）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。トルエン １mLを反応混合物に加え、溶液を濃縮した。残留物を分液漏斗に移し、１０％クエン酸で処理し、抽出した。水相をトルエンで再度抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ_３、続いてＮａＣｌで洗浄した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。撹拌下、ヘプタンを加えた。５分後、生成物が晶出し始め、懸濁液を一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、結晶をヘプタンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（１６mg、２８％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0240】

実施例１４０
３−［［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−９−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール

【化166】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９Ｈ−プリン（実施例１２４、工程ａ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）。

【0241】

実施例１４１
Ｎ−tert−ブチル−９−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）プリン−２−アミン

【化167】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−［６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミン（実施例１３７、工程ｂ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0242】

実施例１４２
Ｎ−tert−ブチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プリン−２−アミン

【化168】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−［６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミン（実施例１３７、工程ｂ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0243】

実施例１４３
６−［９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−６−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン

【化169】

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【0244】

ａ） ２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−９Ｈ−プリン

【化170】

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２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリンのＮ１をＰＴＳＡの存在下、ＴＨＰで保護した。その後、最初にＣ５で２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン、次にＣ７で２，２−ジメチル−プロパン−１−オールとの求核置換により、中間体が生成され、ＰＴＳＡを用いたＮ１の脱保護を行い、標記化合物を生成した。

【0245】

ｂ） ６−［９−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）プリン−６−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−９Ｈ−プリン（実施例１４３、工程ａ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）。

【0246】

実施例１４４
３−［［２−tert−ブチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）プリン−９−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール

【化171】

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（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール（実施例１３９）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン、３−（クロロメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール及び１−メチルピペラジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．７（Ｍ＋Ｈ）。

【0247】

実施例１４５
［（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−イル］メタノール

【化172】

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（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール（実施例１３９）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン、３−（クロロメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール及び（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２．７（Ｍ＋Ｈ）。

【0248】

実施例１４６
［（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−イル］メタノール

【化173】

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（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール（実施例１３９）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン、５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール及び（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0249】

実施例１４７
（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−カルボニトリル

【化174】

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（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール（実施例１３９）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン、５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール及び（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３．６（Ｍ＋Ｈ）。

【0250】

実施例１４８
（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−カルボニトリル

【化175】

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（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール（実施例１３９）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン、３−（クロロメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール及び（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0251】

実施例１４９
６−［２−tert−ブチル−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン

【化176】

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（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール（実施例１３９）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン、３−（クロロメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサラートから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0252】

実施例１５０
３−［［２−tert−ブチル−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）プリン−９−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール

【化177】

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（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール（実施例１３９）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン、３−（クロロメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール及びチアゾリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0253】

実施例１５１
６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−９Ｈ−プリン

【化178】

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ＥｔＯＡｃ（５mL）中の２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（１ｇ、４．１２mmol）の溶液に、ジヒドロ−ピラン（０．７５mL、８．２３mmol）及びｐＴＳＡ（３９mg；０．２１mmol）を２５℃で加え、反応混合物を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を２５℃で、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をCombi-Flashカラムクロマトグラフィー（４０ｇ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０／８０）により精製して、２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１．０ｇ；７４％）を白色の固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ）。

【0254】

２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（１．９ｇ、２１．８１mmol）及びＮａＨ（油中６０％；１１６mg、２．９０mmol）の混合物を５０℃で加熱し、２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５００mg、１．４５mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をCombi-Flashカラムクロマトグラフィー（４０ｇ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３０／７０）により精製して、６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２５０mg；３５％）をオフホワイトの固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）。

【0255】

ＥｔＯＨ（５mL）中の６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５００mg、１．２６mmol）の溶液に、ｐＴＳＡ（１２mg；０．０６４mmol）を加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を２５℃で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をCombi-Flashカラムクロマトグラフィー（４０ｇ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０／８０）により精製して、標記化合物（３５０mg；８９％）を白色の固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：３１２（Ｍ＋Ｈ）。

【0256】

実施例１５２
［（３Ｓ）−１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート

【化179】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸（Ｓ）−１−（２−tert−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１１６、工程ｂ）及び３−クロロメチル−４−メチル−フラザンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）。

【0257】

実施例１５３
［１−［２−（tert−ブチルアミノ）−９−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］アセタート

【化180】

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Ｎ−tert−ブチル−９−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン−２−アミン（実施例１０７）の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸１−（２−tert−ブチルアミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１２０、工程ｂ）及び３−クロロメチル−４−メチル−フラザンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．８（Ｍ＋Ｈ）。

【0258】

実施例１５４
９−ベンジル−２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン

【化181】

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ＤＭＦ（１０mL）中の２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（市販）（１ｇ；５．２９mmol）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．８mL；５．８２mmol）、続いて（３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（０．８ｇ；５．５６mmol）を２５℃で加え、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、０℃で３０分間撹拌した。固体を濾過し；冷水で洗浄し、最後に高真空下５０℃で乾燥させて、２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（１ｇ；７３％）を明黄色の固体として与え；これをさらに精製することなく、そのまま次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：２６０．２（Ｍ＋Ｈ）。ＤＭＦ（１０mL）中の粗２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（２００mg、０．７mmol）の溶液に、ＮａＨ（７０mg、１．７mmol）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。これに、臭化ベンジル（１６０mg、０．９２mmol）を一度に加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ_２Ｏ（１０mL）に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出し；ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；１００〜２００メッシュ；２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、９−ベンジル−２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（１００mg、５９％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：３４９．８（Ｍ＋Ｈ）。

【0259】

実施例１５５
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−プロパン−２−イルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化182】

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【0260】

ａ） ２−tert−ブチル−６−クロロ−９−（（１−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン

【化183】

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ＮａＨ（６０％、４９．４mg、１．２３mmol）をＤＭＦ（４mL）中の２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン（ＣＡＮ７３３７３６−３１−７、２００mg、９４９μmol）の氷冷溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。５−（クロロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＡＮ１８７７３９−９７−５、２２９mg、１．４２mmol）を反応混合物に０℃で加え、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。水（２０mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０mL）。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の固体 ４４６mgを与え、これをＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（２１８mg、６９％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0261】

ｂ） （３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−プロパン−２−イルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール
ＤＩＰＥＡ（ＣＡＮ７０８７−６８−５、２９．０mg、３８．３μL、２２４μmol）及び（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（ＣＡＮ１００２４３−３９−８、１４．３mg、１３．７μL、１６４μmol）を、アセトニトリル（６７９μL）中の２−tert−ブチル−６−クロロ−９−（（１−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン（５０mg、１４９μmol）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。１０％クエン酸水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０mL）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（６５mg、quant.）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0262】

実施例１５６
２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン

【化184】

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【0263】

ａ） ２−tert−ブチル−６−クロロ−９−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン

【化185】

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実施例１５５ａ）に記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン（ＣＡＮ７３３７３６−３１−７、４００mg、１．９mmol）を、５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＡＮ９４９９８０−５６−７、４５２mg、２．８５mmol）と反応させて、標記化合物（３４８mg、５５％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0264】

ｂ） ２−tert−ブチル−９−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プリン
実施例１５５ｂ）に記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−６−クロロ−９−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン（５０mg、１５０μmol）を、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（ＣＡＮ１６３４５７−２３−６、２３．７mg、１６５μmol）と反応させて、標記化合物（２８mg、４６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0265】

実施例１５７
［（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−イル］メタノール

【化186】

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【0266】

ａ） ２−tert−ブチル−６−クロロ−９−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン

【化187】

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実施例１５５ａ）に記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン（ＣＡＮ７３３７３６−３１−７、５００mg、２．３７mmol）を、３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（ＣＡＮ１２４４２５−８７−２、７０７mg、３．５６mmol）と反応させて、標記化合物（２０８mg、２６％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0267】

ｂ） ［（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−イル］メタノール
実施例１５５ｂ）に記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−６−クロロ−９−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン（４０mg、１１９μmol）を、（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール（ＣＡＮ６８８３２−１３−３、１３．２mg、１２．９μL、１３１μmol）と反応させて、標記化合物（１６mg、３４％）を無色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0268】

実施例１５８
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−プロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化188】

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【0269】

ａ） （Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−３−オール

【化189】

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ＤＩＰＥＡ（ＣＡＮ７０８７−６８−５、１２３mg、１６６μL、９４９μmol）を、ＭｅＣＮ（２．５mL）中の２−tert−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン（ＣＡＮ７３３７３６−３１−７、１００mg、４７５μmol）及び（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（ＣＡＮ１００２４３−３９−８、７４．４mg、７１．０μL、８５４μmol）の溶液に加えた。反応を周囲温度で２４時間撹拌した。１０％クエン酸を加え、混合物をＤＣＭで洗浄した（２×２０mL）。水層をＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（２×２０mL）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（５０mg、８０％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0270】

ｂ） （３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−プロピルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール
ＤＢＵ（ＣＡＮ６６７４−２２−２、９３．８mg、９２．９μL、６１６μmol）を、ＤＭＦ（１mL）中の（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−３−オール（４６mg、１７６μmol）及び５−（クロロメチル）−１−プロピル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＡＮ８４８１７８−４７−２、８４．８mg、５２８μmol）の溶液に加えた。反応を周囲温度で１６時間撹拌した。水／１N ＨＣｌ（１：１、２０mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０mL）。合わせた有機相を水及びブラインで順次洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（６２mg、９１％）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．６（Ｍ＋Ｈ）。

【0271】

実施例１５９
（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール

【化190】

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実施例１５５ｂ）に記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−６−クロロ−９−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン（実施例１５７ａ、４０mg、１１９μmol）を、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール（ＣＡＮ１０５０１７−３１−０、１３．９mg、１１９μmol）と反応させて、標記化合物（３mg、６％）を無色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．６（Ｍ＋Ｈ）。

【0272】

実施例１６０
２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プリン

【化191】

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実施例１５５ｂ）に記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−６−クロロ−９−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン（実施例１５７ａ、４０mg、１１９μmol）を、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＮ２８８３１５−０３−７、３０．８mg、２３８μmol）と反応させて、標記化合物（１３mg、２８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３．５０（Ｍ＋Ｈ）。

【0273】

実施例１６１
３−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−１，３−チアゾリジン

【化192】

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ＤＩＰＥＡ（ＣＡＮ７０８７−６８−５、１２３mg、１６６μL、９４９μmol）を、ジオキサン（１mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２２μL）中の２−tert−ブチル−６−クロロ−９−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン（実施例１５７ａ、３７mg、１１０μmol）及びチアゾリジン（ＣＡＮ５０４−７８−９、３１．０mg、２７．４μL、３３０μmol）の溶液に加えた。反応を１２０℃で２．５時間撹拌した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０mL）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の固体 ３９mgを与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５ｇ、ヘプタン中の０％〜３５％ ＥｔＯＡｃ）及び分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１３mg、３０％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0274】

実施例１６２
６−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−２λ６−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシド

【化193】

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ＤＩＰＥＡ（ＣＡＮ７０８７−６８−５、７６．９mg、１０２μL、５９５μmol）を、ジオキサン（１．１mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３１μL）中の２−tert−ブチル−６−クロロ−９−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン（実施例１５７ａ、４０mg、１１９μmol）及び２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，２−ジオキシド（ＣＡＮ１２６３１８２−０９−７のトリフルオロ酢酸塩、６２．２mg、２３８μmol）の溶液に加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０mL）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、明褐色の固体５５mgを与え、これを分取ＴＬＣ（シリカゲル、１．０mm、ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２７mg、５１％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0275】

実施例１６３
（２Ｒ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−２−カルボニトリル

【化194】

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ＤＩＰＥＡ（ＣＡＮ７０８７−６８−５、７６．９mg、１０２μL、５９５μmol）を、ジオキサン（６２３μL）中の２−tert−ブチル−６−クロロ−９−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン（実施例１５７ａ、４０mg、１１９μmol）及び（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（ＣＡＮ６７５６０２−８４−３、４７．３mg、３５７μmol）の溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波加熱炉で、１２０℃で３０分間加熱した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０mL）。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物 ３８mgを与え、これを分取ＴＬＣ（シリカゲル、１．０mm、１：１、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３mg、６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0276】

実施例１６４
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［［１−（シクロプロピルメチル）テトラゾール−５−イル］メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化195】

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実施例１５８ｂ）に記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１５８ａ、４０mg、１５３μmol）を、５−（クロロメチル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−テトラゾール（ＣＡＮ１３４１７０１−６０−７、７９．３mg、４５９μmol）と反応させて、標記化合物（４５mg、７４％）を白色の粘性油状物として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0277】

実施例１６５
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール

【化196】

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ＤＩＰＥＡ（ＣＡＮ７０８７−６８−５、４６．１mg、６１．１μL、３５７μmol）を、ＮＭＰ（１mL）中の２−tert−ブチル−６−クロロ−９−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン（実施例１５７ａ、３０mg、８９．２μmol）及び３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩（ＣＡＮ１３３４１４７−８１−７、３４．２mg、１７８μmol）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０mL）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗褐色の油状物 ７６mgを与え、これを分取ＴＬＣ（シリカゲル、２．０mm、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、標記化合物（２９mg、７２％）をオフホワイトの粘性油状物として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0278】

実施例１６６
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−９−［（１−tert−ブチルテトラゾール−５−イル）メチル］プリン−６−イル］ピロリジン−３−オール

【化197】

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実施例１５８ｂ）に記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１５８ａ、４０mg、１５３μmol）を、１−tert−ブチル−５−（クロロメチル）−１Ｈ−テトラゾール（ＣＡＮ７５４７０−９２−７、８８．１mg、４５９μmol）と反応させて、標記化合物（２９mg、４７％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0279】

実施例１６７
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール

【化198】

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実施例１７１ａ）に記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−６−クロロ−９−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン（実施例１５７ａ、３０mg、８９．２μmol）を、３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（ＣＡＮ８４８１９２−９６−１、３１．７mg、１７８μmol）と反応させて、標記化合物（２６mg、６６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0280】

実施例１６８
２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２，２−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）プリン

【化199】

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実施例１７１ａ）に記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−６−クロロ−９−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン（実施例１５７ａ、２９mg、８６．３μmol）を、１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（ＣＡＮ１２１５０７１−１２−７、２９．３mg、１７３μmol）と反応させて、標記化合物（２９mg、７８％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0281】

実施例１６９
１−［２−tert−ブチル−９−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］プリン−６−イル］−３−メチルアゼチジン−３−オール

【化200】

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実施例１７１ａ）に記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−６−クロロ−９−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン（実施例１５７ａ、３０mg、８９．２μmol）を、３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩（ＣＡＮ１２４６６８−４６−８、２２．１mg、１７８μmol）と反応させて、標記化合物（１１mg、３２％）を無色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0282】

実施例１７０
薬理試験
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施された。

【0283】

放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製物（PerkinElmer）を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、１．５又は２．６nMの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）を併用して決定した。結合は、結合バッファー（ＣＢ１受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ、及び０．５％（wt/vol）脂肪酸不含ＢＳＡ、ｐＨ７．４；ＣＢ２受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ_２、２．５mM ＥＧＴＡ、及び０．１％（wt/vol）脂肪酸不含ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中、総容量０．２mlで、３０℃にて、振とうしながら１時間実施した。反応は、０．５％ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能のＫｉは、非線形回帰分析を使用して分析し（Activity Base, ID Business Solution, Limited）、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値は、飽和実験から決定した。式（Ｉ）の化合物は、以下の１０μM、より詳しくは１nM〜３μM、及び最も詳しくは１nM〜１００nMの親和性と共にＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示す。

【0284】

ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）において、１０％ウシ胎仔血清を含有する１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、５％ ＣＯ_２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーに交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量１００μlまで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−Ｎａｎｏ−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、５０μlの溶解試薬（Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）及び５０μlの検出液（２０μM ｍＡｂＡｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ１：１、及び４８μMルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）を加えてアッセイを停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）により測定する。３５５nmでの励起と遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、以下のように算出される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Alexa７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（式中、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５）、ここで、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ、７３０nm及び６４５nmのバッファーコントロールである。ｃＡＭＰ含量は、１０μM〜０．１３nM ｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。

【0285】

ＥＣ_５０値は、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を用いて決定した。このアッセイから生成した様々なカンナビノイド・アゴニストのＥＣ_５０値は、科学文献の公表値と一致した。

【0286】

本発明の化合物は、１μM未満のＥＣ_５０を有し、かつ、ＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも１０倍であるＣＢ２受容体アゴニストである。本発明の特定の化合物は、０．０５のμM未満のＥＣ_５０を有し、かつ、ＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも５００倍であるＣＢ２受容体アゴニストである。

【0287】

例えば、下記化合物は、上記の機能的ｃＡＭＰアッセイにおいて、以下のヒトＥＣ_５０値を示した：

【0288】

【表1】

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【0289】

実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる。

【0290】

【表2】

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【0291】

活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。次に、顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液により核をコートする。

【0292】

実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。

【0293】

【表3】

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【0294】

成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。

【0295】

実施例Ｃ
注射液剤は下記の組成を有することができる。

【0296】

【表4】

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【0297】

活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸の添加により、ｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。