特許 6514303 カルバメート化合物およびその製造および使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6514303

(24)【登録日】2019年4月19日

(45)【発行日】2019年5月15日

(54)【発明の名称】カルバメート化合物およびその製造および使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 205/04 20060101AFI20190425BHJP

   C07D 213/38 20060101ALI20190425BHJP

   C07D 215/46 20060101ALI20190425BHJP

   C07D 231/12 20060101ALI20190425BHJP

   C07D 231/16 20060101ALI20190425BHJP

   C07D 231/56 20060101ALI20190425BHJP

   C07D 241/04 20060101ALI20190425BHJP

   C07D 261/08 20060101ALI20190425BHJP

   C07D 263/32 20060101ALI20190425BHJP

   C07D 295/205 20060101ALI20190425BHJP

   C07D 307/79 20060101ALI20190425BHJP

   C07D 317/58 20060101ALI20190425BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20190425BHJP

   C07D 471/10 20060101ALI20190425BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20190425BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20190425BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20190425BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20190425BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20190425BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190425BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190425BHJP

【ＦＩ】

   C07D205/04CSP

   C07D213/38

   C07D215/46

   C07D231/12 C

   C07D231/12 E

   C07D231/16

   C07D231/56 Z

   C07D241/04

   C07D261/08

   C07D263/32

   C07D295/205

   C07D307/79

   C07D317/58

   C07D471/04 104H

   C07D471/10 101

   C07D487/04 140

   C07D491/107

   A61K31/495

   A61K31/496

   A61K31/4985

   A61K31/5377

   A61P3/04

   A61P25/28

   A61P29/00

   A61P35/00

【請求項の数】8

【外国語出願】

【全頁数】242

(21)【出願番号】特願2017-227270(P2017-227270)

(22)【出願日】2017年11月27日

(62)【分割の表示】特願2017-35551(P2017-35551)の分割

【原出願日】2013年1月7日

(65)【公開番号】特開2018-65837(P2018-65837A)

(43)【公開日】2018年4月26日

【審査請求日】2017年12月22日

(31)【優先権主張番号】61/631,558

(32)【優先日】2012年1月6日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514171762

【氏名又は名称】アビデ セラピューティクス，インク．

(73)【特許権者】

【識別番号】504389821

【氏名又は名称】ザ スクリップス リサーチ インスティテュート

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】シーザー，ジャスティン，エス．

(72)【発明者】

【氏名】グライス，シェリル，エー．

(72)【発明者】

【氏名】ジョーンズ，トッド，ケー．

(72)【発明者】

【氏名】ニファキス，ミカ，ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ジェ，ウォン

(72)【発明者】

【氏名】ラム，ケネス，エム．

(72)【発明者】

【氏名】クラヴァット，ベンジャミン，エフ．

【審査官】 阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／１５１８０８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／０２７５６５０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 LONG, Jonathan Z. et al.，Characterization of Tunable Piperidine and Piperazine Carbamates as Inhibitors of Endocannabinoid Hy，Journal of Medicinal Chemistry，２０１０年，Vol.53, No.4，p.1830-1842

【文献】 KING, Alvin R. et al.，URB602 Inhibits Monoacylglycerol Lipase and Selectively Blocks 2-Arachidonoylglycerol Degradation in，Chemistry & Biology (Cambridge, MA, United States)，２００７年，Vol.14, No.12，p.1357-1365

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２０５／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４９５

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｋ ３１／４９８５

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｐ ３／０４

Ａ６１Ｐ ２５／２８

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ｃ０７Ｄ ２１３／３８

Ｃ０７Ｄ ２１５／４６

Ｃ０７Ｄ ２３１／１２

Ｃ０７Ｄ ２３１／１６

Ｃ０７Ｄ ２３１／５６

Ｃ０７Ｄ ２４１／０４

Ｃ０７Ｄ ２６１／０８

Ｃ０７Ｄ ２６３／３２

Ｃ０７Ｄ ２９５／２０５

Ｃ０７Ｄ ３０７／７９

Ｃ０７Ｄ ３１７／５８

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ４７１／１０

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ｃ０７Ｄ ４９１／１０７

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下によって表わされる化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体であって：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ^ｄは、Ｈ、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、およびＲ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、各々に対して、水素およびＣ_１−３アルキルから成る群から独立して選択され；ここでＣ_１−３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、複素環、およびフェニルから選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換されてもよく；
またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが付けられている窒素と一緒に生じるときに、Ｏ、ＳおよびＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る、４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環を形成し；ここで４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環は、随意に、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｗ−Ｃ_１−６アルキル（ここでｗは０、１または２である）、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルから成る群から選択される、１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｌ^３は、Ｃ_１アルキレンであり、Ｃ_１アルキレンは追加のＲ^７によって置換され；
Ｒ^７は、フェニル、ナフチル、単環式または二環式のヘテロアリール、および単環式または二環式のヘテロシクリルから成る群から選択され、ここでヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される、１、２または３のヘテロ原子を有し；ここでＲ^７は、随意に、Ｒ^ｈから独立して選択される、１、２、３または４の部分により置換され；
Ｒ^ｈは、ハロゲン、（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_２−６アルケニル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_２−６アルキニル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−、Ｒ^ａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−ＳＯ_２−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｒ^ａ−ＳＯ_２−ＮＲ^ｂ−、（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換され、炭素またはヘテロ原子を介してＲ^７に接続された）ヘテロアリール、（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換され、炭素またはヘテロ原子を介してＲ^７に接続された）複素環、および（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）ヘテロアリールオキシから成る群から選択され、または２つの隣接するＲ^ｈ基は、それらが付けられている炭素とともに取り込まれ得、ＦおよびＣｌから選択される０、１または２のハロゲンで随意に置換され、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２の追加のヘテロ原子を有し得る、５員または６員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、および
Ｒ^ｃは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、（１、２または３のハロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_２−６アルケニル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−ＳＯ_２−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−ＮＲ^ｂ−（ここでｗは０、１または２である）、およびＲ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ―（ここでｗは０、１または２である）から成る群から選択される、化合物。

【請求項2】

Ｒ^７は、フェニル、ナフチル、ベンゾジオキソール、ベンゾキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チエニル、チアゾール、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾチアジアゾール、ピラゾール、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、から成る群から選択され、およびＲ^７が、ハロゲン、フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−ＳＯ_２−、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ｂ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、（各々がＣ_１−６アルキルまたはハロゲンから選択される、１または２の置換基によって随意に置換された）ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシから成る群から選択される、１、２、３または４の置換基によって随意に置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体。

【請求項3】

Ｒ^７は、以下から成る群から選択され、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^７は、Ｒ^ｈから独立して選択される、１、２、３または４の置換基によって遊離炭素上で随意に置換され、および
Ｒ^ｅは、Ｈ、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、および（ハロゲン、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、および（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルコキシから成る群から各々が独立して選択される１、２または３の置換基によって随意に置換された）フェニルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体。

【請求項4】

Ｒ^７は、以下から成る群から選択され、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^７は、Ｒ^ｈから独立して選択される、１または２の置換基によって遊離炭素上で随意に置換される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体。

【請求項5】

Ｒ^ｈは、ハロゲン、および（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキルから成る群から選択される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体。

【請求項6】

ｐは０である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体。

【請求項7】

請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的に許容可能な組成物。

【請求項8】

疼痛の処置、固形腫瘍癌の処置、肥満の処置または脂肪組織の減少、あるいはダウン症候群またはアルツハイマー病の処置または改善に使用するための請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１２年１月６日出願の、米国仮特許出願第６１／６３１，５５８号の優先権を主張し、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）は、神経系において、アラキドン酸塩に基づいた脂質である、２−ＡＧ（２−アラキドノイルグリセロール）などの、内在性カンナビノイドの加水分解の要因である、主要な酵素である。内在性カンナビノイド系は、例えば、食欲、痛覚、炎症、および記憶を含む、様々な生理学的過程を調節する。さらに、肥満、慢性疼痛、不安および鬱病などの障害は、内在性カンナビノイド系のシグナル伝達活性の調節に関連している。

【0003】

例えば、ＭＡＧＬを調節する化合物は、２−ＡＧ媒介性のシグナル伝達活性、および疼痛、炎症、代謝障害などを含む、そのようなシグナル伝達活性に関係する障害の刺激に有用であり得る

【0004】

しかしながら、今までのＭＡＧＬを調節する化合物は、典型的に、インビボの薬学的に許容可能な薬剤、特に、主要なＮ−アラキドノイルエタノールアミド（ＡＥＡ）を加水分解する酵素である、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）に対して選択的である薬剤としての一般的な使用に必要とされる、選択性を欠いてきた。ＦＡＡＨの遺伝的または薬理学的な破壊は、結果的に、１つ以上のカンナビノイド依存性の行動的影響、例えば、炎症、不安、鬱病、痛覚の低下をもたらし得る。

【0005】

さらに、ＭＡＧＬおよびその遊離脂肪酸の生成物が、侵攻性の癌細胞および一次腫瘍においてアップレギュレートされることが最近発見され、ここでＭＡＧＬは、癌細胞移動および腫瘍成長を促進する脂肪酸ネットワークを調整する。それ故、ＭＡＧＬの新しい、選択的な阻害剤が、癌の処置に有用であり得る。

【0006】

セリンヒドロラーゼ α−β−ヒドロラーゼドメイン６（ＡＢＨＤ６）は，別の脂質メディエーターであり、カンナビノイド受容体で２−ＡＧの蓄積および効果を制御し得る。ＡＢＨＤ６は、２−ＡＧシグナル伝達の律速段階であってもよく、したがって、内在性カンナビノイドのシグナル伝達系のメンバーである。それ故、ＡＢＨＤ６はまた、単独で又はＭＡＧＬ及び／又は別のセリンヒドロラーゼと併用して、カンナビノイド依存性の障害に対する有用な標的であり得る。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本開示は、例えば、ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６のモジュレーターであり得る化合物および組成物、およびそれらの治療薬剤としての使用、それらの調製のための過程、および少なくとも１つの活性成分としての開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。本開示はまた、ヒトなどの温血動物におけるＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６の活性の阻害のための薬剤として及び／又は薬剤の製造において、開示される化合物の使用を提供する。

【0008】

１つの実施形態において、本明細書には、以下の式Ｉによって表わされる化合物：

【0009】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステルまたはプロドラッグが提供され、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｔ、およびＸは、本明細書に定義される通りである。

【0010】

本開示はまた、開示される化合物の投与によって、疼痛、固形腫瘍癌、または肥満などの徴候を処置する方法を提供する。また、少なくとも１つの開示される化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本開示は、ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６のモジュレーターまたは阻害剤に、少なくとも部分的に向けられる。例えば、本明細書には、ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６を阻害することができる化合物が提供される。

【0012】

本開示の特徴およびの他の詳細は、ここでより具体的に記載される。さらなる説明の前に、明細書、実施例および添付の請求項において使用される特定の用語は、ここでまとめられる。これらの定義は開示の残部を考慮して、および当業者によって理解されるように読まれるべきである、また他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的な用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。

【0013】

＜定義＞
「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、任意の効果、例えば、低下、減少、調整、または除去することを含み、これは結果的に、疾病、疾患、障害などの改善をもたらす。

【0014】

本明細書に使用されるような用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素を指す。典型的なアルケニル基は、限定されないが、２−６または３−４の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を含み、これらは、それぞれ、Ｃ_２−６アルケニル、およびＣ_３−４アルケニルとして本明細書で言及される。典型的なアルケニル基は、限定されないが、ビニル、アルキル、ブテニル、ペンテニルなどを含む。

【0015】

本明細書に使用されるような用語「アルコキシ」は、酸素に付けられた、直鎖または分枝鎖のアルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。典型的なアルコキシ基は、限定されないが、１−６または２−６の炭素原子のアルコキシ基を含み、これらは、それぞれ、Ｃ_１−６アルコキシ、およびＣ_２−６アルコキシとして本明細書で言及される。典型的なアルコキシ基は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含む。

【0016】

本明細書に使用されるような用語「アルコキシアルキル」は、第２の直鎖または分枝鎖のアルキル基に付けられた、酸素に付けられた直鎖または分枝鎖のアルキル基（アルキル−Ｏ−アルキル−）を指す。典型的なアルコキシアルキル基は、限定されないが、アルキル基の各々が、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルとして本明細書に言及される、１−６の炭素原子を独立して含有している、アルコキシアルキル基を含む。典型的なアルコキシアルキル基は、限定されないが、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−イソプロポキシエチルなどを含む。

【0017】

本明細書に使用されるような用語「アルコキシカルボニル（ａｌｋｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）」は、カルボニル基に付けられた、酸素に付けられた直鎖または分枝鎖のアルキル基（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を指す。典型的なアルコキシカルボニル基は、限定されないが、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルとして本明細書に言及される、１−６の炭素原子のアルコキシカルボニル基を含む。典型的なアルコキシカルボニル基は、限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどを含む。

【0018】

本明細書に使用される用語「アルケニルオキシ」は、酸素に付けられた直鎖または分枝鎖のアルケニル基（アルケニル−Ｏ−）を指す。典型的なアルケニルオキシ基は、限定されないが、Ｃ_３−６アルケニルオキシとして本明細書に言及される、３−６の炭素原子のアルケニル基を有する基を含む。典型的な「アルケニルオキシ」基は、限定されないが、アリルオキシ、ブテニルオキシなどを含む。

【0019】

本明細書に使用される用語「アルキニルオキシ」は、酸素に付けられた直鎖または分枝鎖のアルキニル基（アルキニル−Ｏ）を指す。典型的なアルキニルオキシ基は、限定されないが、Ｃ_３−６アルキニルオキシとして本明細書に言及される、３−６の炭素原子のアルキニル基を有する基を含む。典型的なアルキニルオキシ基は、限定されないが、プロピニルオキシ、ブチニルオキシなどを含む。

【0020】

本明細書に使用されるような用語「アルキル」は、飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素を指す。典型的なアルキル基は、限定されないが、１−６、１−４、または１−３の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素を含み、これらは、それぞれ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−３アルキルとして本明細書に言及される。典型的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどを含む。

【0021】

本明細書に使用されるような用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基に付けられた直鎖または分枝鎖のアルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。典型的なアルキルカルボニル基は、限定されないが、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基として本明細書に言及される、１−６の原子のアルキルカルボニル基を含む。典型的なアルキルカルボニル基は、限定されないが、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどを含む。

【0022】

本明細書に使用されるような用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素を指す。典型的なアルキニル基は、限定されないが、２−６、または３−６の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を含み、これらは、それぞれ、Ｃ_２−６アルキニル、およびＣ_３−６アルキニルとして本明細書に言及される。典型的なアルキニル基は、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどを含む。

【0023】

本明細書に使用されるような用語「アリール」は、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含む、１つまたは２つの芳香環を有する３−１４の炭素原子を備える単環式または二環式の環状炭素系を指す。

【0024】

本明細書に使用されるような用語「カルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−を指す。

【0025】

本明細書に使用されるような用語「シアノ」は、ラジカル−ＣＮを指す。

【0026】

本明細書に使用されるような用語「シクロアルコキシ」は、酸素に付けられたシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。典型的なシクロアルコキシ基は、限定されないが、Ｃ_３−７シクロアルコキシ基として本明細書に言及される、３−７の炭素原子のシクロアルコキシ基を含む。典型的なシクロアルコキシ基は、限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。

【0027】

本明細書に使用されるような用語「シクロアルキル」または「炭素環式の基」は、例えば、３−７、３−６、または４−６の炭素の飽和または部分的に不飽和の炭化水素基を指し、これらは、それぞれ、例えば、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルキルとして本明細書に言及される。典型的なシクロアルキル基は、限定されないが、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルを含む。

【0028】

本明細書に使用されるような用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。

【0029】

本明細書に使用されるような用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族基」は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄などの１乃至３のヘテロ原子を含有している単環式の芳香５−６員環の環構造を指す。可能ならば、前記ヘテロアリール環は、炭素または窒素を介して（ｔｈｏｕｇｈ）隣接するラジカルに連結されてもよい。ヘテロアリール環の例は、限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、インダゾール、ピラゾール、キノリン、トリアゾール、ピリジン、ピリミジンなどを含む。

【0030】

用語「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」または「複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）」は、当該技術分野で認識されており、飽和または部分的に不飽和の４−７員の環構造、または８−１０員の二環式またはスピロ環式の環構造を指し、該環構造は、窒素、酸素、および硫黄などの、１乃至３のヘテロ原子を含む。可能ならば、ヘテロシクリル環は、炭素または窒素を介して隣接するラジカルに連結されてもよい。複素環は、１以上のアリール、または部分的に不飽和の、または飽和した環に縮合され得る。ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、アゼチジン、ベンゾジオキソール、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンジヒドロベンゾフラン（ｏｘａｚｉｎｅｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）、ジヒドロフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、インドリン、モルホリン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン、オキセタン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンなどを含む。

【0031】

本明細書に使用されるような用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素に付けられたヘテロシクリル基（ヘテロシクリル−Ｏ−）を指す。

【0032】

本明細書に使用されるような用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素に付けられたヘテロアリール基（ヘテロアリール−Ｏ−）を指す。

【0033】

本明細書に使用されるような用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、ラジカル−ＯＨを指す。

【0034】

本明細書に使用されるような用語「オキソ」は、ラジカル＝Ｏを指す。

【0035】

「薬学的にまたは薬理学的に許容可能な」は、必要に応じて、動物、またはヒトに投与されるときに、副作用、アレルギー性、または他の有害な反応をもたらさない、分子の実体および組成物を含む。ヒトへの投与に関して、調剤物は、Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ基準のＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅによって必要とされる、無菌性、発熱性、および一般的な安全性および純度の基準を満たすべきである。

【0036】

本明細書に使用されるような用語「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬の投与に適合性のある、すべての溶媒、分散媒、被覆剤（ｃｏａｔｉｎｇｓ）、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質に対するそのような培地および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。組成物はまた、補足的な、追加の、または増強された治療上の機能提供する他の活性化合物を含有してもよい。

【0037】

本明細書に使用されるような用語「医薬組成物」は、１以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤された、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。

【0038】

「個体」、「患者」、または「被験体」は、交換可能に使用され、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長動物、および最も好ましくは、ヒトを含む、任意の動物を含む。開示される化合物は、ヒトなどの、哺乳動物に投与され得るがが、獣医の処置を必要とする動物、例えば、家庭動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、カウ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの、他の哺乳動物に投与されてもよい。「調整（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」は、アンタゴニズム（例えば、阻害）、アゴニズム、部分的アンタゴニズム及び／又は部分的アゴニズムを含む。

【0039】

本明細書では、用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている、組織、系または動物（例えば、哺乳動物またはヒト）の生物学的または医学的な反応を誘発する対象化合物の量を意味する。本発明の化合物は、疾患を処置するのに治療上有効な量で投与される。代替的に、化合物の治療上有効な量は、所望の治療上及び／又は予防的な効果を達成するのに必要とされる量である。

【0040】

本明細書に使用されるような用語「薬学的に許容可能な塩」は、組成物において使用される化合物中に存在し得る、酸性または塩基性の基の塩を指す。自然では（ｉｎ ｎａｔｕｒｅ）塩基性である本組成物に含まれた化合物は、様々な無機酸および有機酸とともに種々様々な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒な酸付加塩、すなわち、限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチナート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルフォナート、ベンゼンスルフォナート、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）塩を含む、薬理学的に許容可能な陰イオンを含有している塩を形成する酸である。自然では酸性である本組成物に含まれた化合物は、様々な薬理学的に許容可能な陽イオンとともに塩基性の塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩を含む。塩基性または酸性の部分を含む本組成物に含まれた化合物はまた、様々なアミノ酸とともに薬学的に許容可能な塩を形成し得る。本開示の化合物は、酸性および塩基性両方の基；例えば、１つのアミノ酸基および１つのカルボン酸基、を含有してもよい。そのような場合では、化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基性の塩として存在することができる。

【0041】

本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し得、それ故、立体異性体として存在し得る。本明細書に使用されるときの用語「立体異性体」は、すべてのエナンチオマーまたはジアステレオマーから成る。これらの化合物は、ステレオジェニックな（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子のまわりの置換基の構成に依存して、記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」で示され得るが、構造がキラル中心を暗に示し得ることを、当業者は認識するであろう。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、専門用語（ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）で「（±）」と示され得るが、構造がキラル中心を暗に示し得ることを、当業者は認識するであろう。

【0042】

本開示の化合物は、１つ以上の二重結合を含有し得、それ故、炭素−炭素二重結合のまわりの置換基の配列またはシクロアルキルまたは複素環のまわりの置換基の配列から結果として生じる幾何異性体として存在し得る。
以下の記号は、本明細書に記載されるように、単一、二重または三重の結合であり得る結合を示す：

【0043】

【化2】

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炭素−炭素二重結合のまわりの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」の構成にあるものとして示され、ここで、用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。別段の定めのない限り、二重結合を描写する構造は、「Ｅ」および「Ｚ」両方の異性体を包含する。炭素−炭素二重結合のまわりの置換基は、代替的に「シス」または「トランス」として呼ぶことができ、ここで、「シス」は、二重結合の同じ側面上の置換基を表わし、「トランス」は、二重結合の反対側面上の置換基を表わす。

【0044】

熟考される化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、非対称またはステレオジェニックな中心を含有する市販の出発物質から合成的に、またはラセミ混合物の調製、その後の当業者に周知の分解方法によって、調製され得る。分解のこれらの方法は、（１）キラル補助基（ｃｈｉｒａｌ ａｘｉｌｌａｒｙ）へのエナンチオマーの混合物の付着、再結晶またはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの結果として生じる混合物の分離、およびキラル補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学的に活性な分割剤を利用する造塩、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラム上の光学エナンチオマーの混合物の直接の分離、または（４）立体選択性の化学的または酵素的な試薬を使用する速度論的分割、によって例証される。ラセミ混合物はまた、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中の化合物の結晶化などの、公知法によって、それらの成分のエナンチオマーへと分解され得る。新しい立体中心の生成中に又は既存の立体中心の転換中に、単一の反応物が立体異性体の不均一な混合物を形成する、化学的または酵素的な反応である、立体選択的合成は、当該技術分野において周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的転換およびジアステレオ選択的転換の両方を包含し、キラル補助基の使用を含み得る。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ ａｎｄ Ｋｖａｅｒｎｏ， Ｃｌａｓｓｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ： Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， ２００９を参照。

【0045】

本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する、溶媒和および不溶媒和の形態で存在することができ、本発明が溶媒和および不溶媒和両方の形態を包含することが意図される。１つの実施形態では、化合物は、非晶質である。１つの実施形態では、化合物は、単一の多形体である。別の実施形態では、化合物は、多形体の混合物である。別の実施形態では、化合物は、結晶形態にある。

【0046】

本明細書はまた、本明細書に列挙されるものと同一である、本明細書に開示されるような同位体的に標識化された化合物を包含するが、これは、１以上の原子が、通常自然に見出される原子の質量または質量数とは異なる原子の質量または質量数を有する原子によって置き換えられるということを除外する。本明細書の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体を含む。例えば、本発明の化合物は、重水素と置き換えられた１つ以上のＨ原子を有してもよい。

【0047】

特定の同位体的に標識化された開示の化合物（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃによって標識化されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識した（すなわち、^３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）の同位体は、調製と検出性のそれらの容易性のために特に好ましい。さらに、重水素（即ち、^２Ｈ）などのより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性から結果として生じる特定の治療上の利点をもたらし得（例えば、増加したインビボの半減期または減少した必要用量）、したがって、幾つかの状況において好ましいかもしれない。本発明の同位体的に標識化された化合物は、同位体的に標識化された試薬を非同位体的に標識化された試薬と置換することによって、本明細書および実施例に開示されたものと類似した手順に従って一般に調製され得る。

【0048】

用語「プロドラッグ」は、開示された化合物または薬学的に許容可能な塩、化合物の水和物または溶媒和物をもたらすために、インビボで転換される化合物を指す。転換は、様々な位置（腸管腔において、または腸、血液または肝臓の移行後など）における様々な機構によって（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化及び／又は還元の代謝になどによって）生じ得る。プロドラッグは、当該技術分野に周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ， Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ， ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００８， ７， ２５５を参照）。例えば、本発明の化合物または化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有していると、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_２−１２）アルキルカルボニルオキシメチル、４乃至９の炭素原子を有する１−（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５乃至１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルキルカルボニルオキシ）−エチル、３乃至６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４乃至７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５乃至８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３乃至９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４乃至１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル（ｃｒｏｔｏｎｏｌａｃｔｏｎｙｌ）、ガンマ−ブチロラクトン（ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎ）−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−２）アルキルアミノ（Ｃ_２−３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ_１−２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１−２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−あるいはモルホリノ（Ｃ_２−３）アルキル、などの基と置換することによって形成されたエステルを含むことができる。

【0049】

同様に、本開示の化合物が、アルコール官能基を含有していると、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、α−アミノ（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルおよびα−アミノアルキルカルボニル、またはα−アミノアルキルカルボニル−α−アミノアルキルカルボニル、などの基と置換することによって形成することができ、ここで、各α−アミノアルキルカルボニル基は、自然発生のＬアミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−６）アルキル）_２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態の水酸基の除去から結果として生じるラジカル）から独立して選択される。

【0050】

Ｉ．カルバメート化合物
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉによって表わされるものなどの化合物、およびその薬学的に許容可能な塩または立体異性体を提供し：

【0051】

【化3】

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式中、Ｘは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから、各々（ｅａｃｈ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）に対して、独立して選択され；
ここで、Ｘの少なくとも３つはＦであり；
ｔは、ＣＸ_３または以下であり：

【0052】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

Ｖは、ＯまたはＮＲ^ａであり；
Ｒ^Ｖは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから成る群から選択され、またはＲ^ａおよびＲ^Ｖは、それらが付けられている窒素と一緒に生じ、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る、４−６員複素環を形成し；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、フェニル、複素環およびヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シアノ、フェニルから成る群から独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換され；および
ここで、
ａ）
Ｒ^１は、−Ｌ^１−Ｒ^６であり；
Ｒ^２は、Ｈ、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｌ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンまたは単結合であり；
Ｒ^６は、フェニル、ナフチル、単環式またはニ環式のヘテロアリール、および単環式または二環式の複素環から成る群から選択され、ここで複素環またはヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される、１、２または３のヘテロ原子を有し；およびＲ^６は、以下から成る群から独立して選択される、１、２、３または４の部分によって随意に置換され：ハロゲン、（Ｒ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニル、（Ｒ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニルオキシ、（Ｒ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって炭素上で随意に置換された）アニリニル（ａｎｉｌｉｎｙｌ）、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−ＳＯ_２−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−ＮＲ^ｂ−（ここでｗは０、１または２である）、（Ｒ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）ヘテロアリール、またはヘテロアリールオキシ；
または、
ｂ）
Ｒ_１およびＲ_２は、それらが付けられている窒素と一緒に取り込まれ、
４−７員複素環Ａ；または、
追加の窒素を有する４−７員複素環Ｂ、から選択される部分を形成し；
ここで環Ａの１つの炭素は以下によって表わされる置換基を有し：

【0053】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

Ｌ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレン−ＮＲ^ａ−であり；
Ｒ^３およびＲ^５は、各々、フェニル、ナフチル、単環式またはニ環式のヘテロアリール、および単環式または二環式の複素環から独立して選択され、ここで複素環またはヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される、１、２または３のヘテロ原子を有し；およびここで、Ｒ^３およびＲ^５は、各々がＲ^ｇから独立して選択される、１、２、３または４の部分によって独立して及び随意に置換されてもよく；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、またはＣ_１−Ｃ_５アルコキシから成る群から選択され；
Ａは、各々がＲ^ｄから独立して選択される、１、２、３または４の置換基によって別の炭素上で随意に置換され；
環Ｂの追加の窒素は、以下によって表わされる置換基を有し：

【0054】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

Ｌ^３は、単結合、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−、ＮＲ^ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｗ−、およびＣ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｗ−から成る群から選択され、ここでｗは、０、１、または２であり、ここでＣ_１−Ｃ_６アルキレンは、次のものから成る群から選択される、１または２の置換基によって随意に置換され：ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、および更なるＲ^７；ここでＬ^３が、−Ｓ（Ｏ）_ｗ−であると、Ｒ^７はＨではなく；
Ｒ^７は、Ｈ、フェニル、ナフチル、単環式またはニ環式のヘテロアリール、および単環式または二環式のヘテロシクリルから成る群から選択され、ここでヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される、１、２または３のヘテロ原子を有し；ここでＲ^７は、随意に、各々がＲ^ｈから独立して選択される、１、２、３または４の部分による部分であり；
Ｂは、各々がＲ^ｄから独立して選択される、１、２、３または４の部分によって１つ以上の炭素上で随意に置換され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、水素およびＣ_１−３アルキルから成る群から、各々に対して、独立して選択されてもよく；ここでＣ_１−３アルキルは、随意に、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、複素環、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが付けられている窒素と一緒に生じるときに、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る、４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環を形成し；ここで４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環は、随意に、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｗ−Ｃ_１−６アルキル（ここでｗは０、１または２である）、ヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルから成る群から選択される１以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ^ｃは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_２−６アルケニル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−、−Ｒ^ａＲ^ｂＮ−ＳＯ_２−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−ＮＲ^ｂ−（ここでｗは０、１または２である）、またはＲ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−（ここでｗは０、１または２である）から成る群から選択され；
Ｒ^ｄは、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキルまたはＲ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択され；
Ｒ^ｇは、ハロゲン、フェニル、フェニルオキシ、アニリニル、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_３−６シクロアルキル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_２−６アルケニル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_２−６アルキニル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^ａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−ＳＯ_２−、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｒ^ａ−ＳＯ_２−ＮＲ^ｂ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換され、炭素またはヘテロ原子を介してＲ^３またはＲ^５に接続された）複素環、または（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換され、炭素またはヘテロ原子を介してＲ^３またはＲ^５に接続された）ヘテロアリールから成る群から選択され、または２つの隣接するＲ^ｇ基は、それらが付けられている炭素とともに取り込まれ得、ＦまたはＣｌから選択される０、１または２のハロゲンで随意に置換され、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１または２の追加のヘテロ原子を有し得る、５員または６員の複素環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^ｈは、ハロゲン、（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニル、（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_２−６アルケニル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_２−６アルキニル、（１、２または３のハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−、Ｒ^ａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−ＳＯ_２−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｒ^ａ−ＳＯ_２−ＮＲ^ｂ−、（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換され、炭素またはヘテロ原子を介してＲ^７に接続された）ヘテロアリール、（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換され、炭素またはヘテロ原子を介してＲ^７に接続された）複素環、または（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）ヘテロアリールオキシから成る群から選択され、または２つの隣接するＲ^ｈ基は、それらが付けられている炭素とともに取り込まれ得、ＦまたはＣｌから選択される０、１または２のハロゲンで随意に置換され、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１または２の追加のヘテロ原子を有し得る、５員または６員の複素環またはヘテロアリール環を形成する。

【0055】

幾つかの実施形態では、ＴはＣＸ_３であり、及び／又はＲ^Ｖは、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルおよびフェニルから成る群から選択される。例えば、本明細書には、式Ｉによって表わされる化合物が熟考され、ここで少なくとも１つ、２つまたは３つのＸはハロゲンであり、例えば、ここで少なくとも２つのＸはハロゲンであり、またはＸの３つはハロゲンであり、例えば、少なくとも１つ、２つ、または３つ、あるいは少なくとも１つに対するＸは、フッ素である。幾つかの実施形態では、例えば、式Ｉは以下によって表わされてもよく：

【0056】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上に提供され；例えば、ここでＲ^１およびＲ^２は、それらが付けられている窒素と一緒に取り込まれ、本明細書に記載されるように置換され得る追加の窒素を有する、４−７員複素環、例えば、上に記載されるような環Ｂを形成する。

【0057】

別の実施形態では、提供される化合物は、以下によって表わされ：

【0058】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

式中：
Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｌ^１は、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；および
Ｒ^６は、フェニル、ナフチル、インダニル、ベンゾジオキソール、ベンゾキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チエニル、チアゾール、ベンゾチオフェン（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｅｎｅ）、インドール、ベンゾチアジアゾール、ピラゾール、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンから成る群から選択され、Ｒ^６は、ハロゲン、（ハロゲン、シアノ、メチルまたはＣＦ_３によって随意に置換された）フェニル、フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−ＳＯ_２−、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−（ここでｗは０、１、または２である）、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−ＮＲ^ｂ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、（Ｃ_１−６アルキルによって随意に置換された）ヘテロアリール、またはヘテロアリールオキシから成る群から各々が独立して選択される、１、２、３または４の部分によって随意に置換されてもよい。

【0059】

例えば、Ｒ^６は、例えば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、（メチルによって随意に置換された）ピリジン、フェニル、またはフェニルオキシよって随意に置換された、フェニルであってもよい。Ｒ^６は、例えば、以下の１つによって表わされてもよく：

【0060】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

及び／又はＲ^２は、メチルまたはエチルである。Ｌ^１は、特定の実施形態では、−ＣＨ_２−であり得る。

【0061】

幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、以下から成る群から選択され：

【0062】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

各Ｒ^６の部分は、上に記載されるように遊離炭素上で随意に置換される。

【0063】

他の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが付けられている窒素と一緒に取り込まれ、４−７員複素環Ａを形成し、ここで環Ａの１つの炭素は、以下によって表わされる置換基を有し：

【0064】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は、上に記載される通りである。例えば、熟考される化合物は、以下によって表わされてもよく：

【0065】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

例えば式中、Ｒ^３およびＲ^５は、上に記載される通りであるか、または、例えば、各々が、以下から成る群から独立して選択され：

【0066】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

（各部分が、上に記載されるように遊離炭素上で随意に置換される）；および
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ^ｄは、Ｈ、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、またはＲ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択される。

【0067】

幾つかの実施形態では、式ＩまたはＩＩａのＲ^４は、Ｈ、ヒドロキシルおよびメトキシから成る群から選択されてもよい。更なる又は他の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが付けられている窒素と一緒に取り込まれ、追加の窒素を有する４−７員複素環Ｂを形成する（ここで環Ｂは、本明細書に記載されるように炭素及び／又は窒素上で置換されてもよい）。

【0068】

本明細書にはまた、以下によって表わされる化合物、およびその薬学的に許容可能な塩および立体異性体が熟考され：

【0069】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｐは、０、１、または２であり；
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−エチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イソ−プロピル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニルおよびＣＸ_３から成る群から選択され、ここで各々に対するＸは、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ）であり；
Ｌ^３は、上に提供され、例えば、ここでＬ^３は、−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（ヘテロアリール）−、または−ＣＨ（複素環）−であり、あるいは、例えばＬ^３は、単結合、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン（または例えば、Ｃ_１−Ｃ_２アルキレンまたは−ＣＨ_２−）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｓ（Ｏ）_ｗ−（例えば、−Ｓ（Ｏ）_２−）、およびＣ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｗ−、例えば、Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｗ−から成る群から選択され、ここでｗは、０、１、または２であり、およびここで、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン（または例えば、−ＣＨ_２−）は、例えば、フェニル、ビフェニル、（各々がハロゲンによって随意に置換された）フェニルオキシフェニル、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、（Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択された１、２または３のヘテロ原子を有する）単環式またはニ環式のヘテロアリール、から成る群から選択される置換基によって随意に置換され；Ｒ^ｄは、上に提供され、および
Ｒ^７は、フェニル、ビフェニル、フェニルオキシフェニル、単環式またはニ環式のヘテロアリールまたは単環式または二環式の複素環から成る群から選択され、ここでヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される、１、２または３のヘテロ原子を有し；ここでＲ^７は、ハロゲン、シアノ、（ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、シアノまたはＣＦ_３から成る群から選択される、１、２または３の置換基によって随意に置換された）フェニル、フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−ＳＯ_２−、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−ＮＲ^ｂ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、（各々がＣ_１−６アルキルまたはハロゲンから選択される、１または２の置換基によって随意に置換された）ヘテロアリール、または（各々がＣ_１−６アルキルまたはハロゲンから選択される、１または２の置換基によって随意に置換された）ヘテロアリールオキシから成る群から選択される、１、２、３または４の置換基によって随意に置換される。

【0070】

特定の実施形態では、Ｌ^３は、（例えば、式ＩまたはＩＩＩ）の−ＣＨ−Ｒ^１０でもよく、ここでＲ^１０は、フェニル、ナフチル、インダニル、ベンゾジオキソール、ベンゾキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チエニル、チアゾール、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾチアジアゾール、ピラゾール、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンから成る群から選択され、ここでＲ^１０は、ハロゲン、（ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシまたはＣＦ_３によって随意に置換された）フェニル、（ハロゲン、シアノ、メチルまたはＣＦ_３によって随意に置換された）フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、（１、２または３ハのロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−ＳＯ_２−、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−ＮＲ^ｂ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、（Ｃ_１−６アルキルによって随意に置換された）ヘテロアリール、またはヘテロアリールオキシ、から成る群から各々が独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換されてもよい。他の実施形態では、Ｌ^３は、単結合、−ＣＨ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択される。

【0071】

例えば、特定の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩのＲ^７及び／又はＲ^１０は、以下から成る群から選択され得：

【0072】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

式中、上の各部分は、上に記載される、Ｒ^ｈから独立して選択される、１、２、３または４の置換基によって遊離炭素上で随意に置換され得る。

【0073】

他の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩのＲ^７及び／又はＲ^１０（または式ＩＩのＲ^３及び／又はＲ^５）は、以下から成る群から選択され得：

【0074】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

式中：
Ｒ^ｅは、Ｈ、（各々がハロゲンから独立して選択される、１、２または３の置換基によって随意に置換された）フェニル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、および（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルコキシ、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ^ｉおよびＲ^ｊは、Ｈ、ＣＨ_３、（Ｒ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）Ｃ_２−６アルキル、（Ｒ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニル、および（Ｒ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）Ｃ_３−６シクロアルキル、から成る群から独立して選択されてもよく：ここでＲ^ｃは上に記載される通りである。上の各部分が、存在するならば、上に記載される、Ｒ^ｈから独立して選択される、１、２、３または４の置換基によって、遊離炭素上で随意に置換され得ることが理解される。

【0075】

特定の実施形態では、Ｒ^７は、フェニル、ナフチル、インダニル、インダゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チエニル、チアゾール、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾチアジアゾール、ピラゾール、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、から成る群から選択されてもよく、Ｒ^７は、ハロゲン、（ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、シアノ、またはＣＦ_３から成る群から選択される、１、２または３の置換基によって随意に置換された）フェニル、フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、またはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−ＳＯ_２−、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−ＮＲ^ｂ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、（Ｃ_１−６アルキルによって随意に置換された）複素環、（Ｃ_１−６アルキルによって随意に置換された）ヘテロアリール、またはヘテロアリールオキシ、から成る群から選択される、１、２、３または４の置換基によって随意に置換されてもよい。

【0076】

本明細書にはまた、以下によって表わされる化合物が熟考され：

【0077】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

式中：
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ^ｄは、各々に対して、Ｈ、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキルおよびＲ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から独立して選択され；
Ｌ^３は、単結合、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ^ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−、−Ｓ（Ｏ）_ｗ−、およびＣ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｗ−から成る群から選択され、ここでｗは０、１、または２であり、ここでＣ_１−Ｃ_６アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、および追加のＲ^７から成る群から選択される、１または２の置換基によって随意に置換され；
Ｒ^７は、Ｈ、フェニル、ナフチル、単環式またはニ環式のヘテロアリール、または単環式または二環式の複素環から成る群から選択され、ここでヘテロアリールまたは複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される、１、２または３のヘテロ原子を有し；ここでＲ^７は、ハロゲン、（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニル、（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、（１、２または３のハロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_２−６アルケニル、（１、２または３のハロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−、Ｒ^ａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−ＳＯ_２−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−ＮＲ^ｂ−（ここでｗは０、１または２である）、（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）ヘテロアリールまたは（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）ヘテロアリールオキシから成る群から独立して選択される、１、２、３または４の部分によって随意に置換され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、水素およびＣ_１−３アルキルから成る群から、各々に対して、独立して選択されてもよく；ここでＣ_１−３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、複素環、およびフェニルから選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換されてもよく；
またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが付けられている窒素と一緒に生じるときに、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る、４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環を形成し；ここで４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環は、随意に、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｗ−Ｃ_１−６アルキル（ここでｗは０、１または２である）、ヒドロキシル、−ＮＨ_２、およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルから成る群から選択される、１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ^ｃは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、（１、２または３のハロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−ＳＯ_２−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^ａ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ−；Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−ＮＲ^ｂ−（ここでｗは０、１または２である）、またはＲ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ―（ここでｗは０、１または２である）、から成る群から選択される。

【0078】

１つの実施形態では、本明細書で提供される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩および立体異性体は、以下によって表わされてもよく：

【0079】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ^ｄは、各々に対して、Ｈ、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、およびＲ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から独立して選択され、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは、各々に対して、水素およびＣ_１−３アルキルから成る群から独立して選択されてもよく；ここでＣ_１−３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、複素環、およびフェニルから選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換されてもよく；またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが付けられている窒素と一緒に取り込まれ、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る、４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環を形成し；ここで４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシル、−ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｗ−Ｃ_１−６アルキル（ここでｗは０、１または２である）、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、から成る群から選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換されてもよく；
Ｒ^ｆは、各々に対して、Ｈ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、フェニルオキシ（ｐｈｅｎｙｏｘｙ）、（１、２または３のハロゲンまたはメチルによって随意に置換された）フェニル；（１、２または３のハロゲンまたはメチルによって随意に置換された）ピリジニル、ハロゲン、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、および（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルコキシから独立して選択され、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは、各々に対して、水素およびＣ_１−３アルキルから成る群から独立して選択されてもよく；ここで、Ｃ_１−３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、複素環、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によって随意に置換されてもよく；またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが付けられている窒素と一緒に取り込まれ、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る、４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環を形成し；ここで４−６員複素環または９−１０員の二環式の複素環またはスピロ環は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシル、−ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｗ−Ｃ_１−６アルキル（ここでｗは０、１または２である）、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、から成る群から選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換されてもよく；
Ｒ^ｉおよびＲ^ｊは、Ｈ、（Ｒ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、（Ｒ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニル、および（Ｒ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）Ｃ_３−６シクロアルキル、から成る群から独立して選択されてもよく、ここでＲ^ｃは上に記載される通りである。上の各部分が、存在するならば、上に記載される、Ｒ^ｈから独立して選択される、１、２、３または４の置換基によって、遊離炭素上で随意に置換され得ることが理解される。

【0080】

例えば、１つのＲ_ｆは、例えば、化合物ＩＶにおいて、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピラゾールから選択される複素環であってもよい。

【0081】

別の実施形態では、熟考される化合物、およびその立体異性体または薬学的に許容可能な塩は、以下によって表わされてもよく：

【0082】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｔは、ＣＸ_３または以下であり：

【0083】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

Ｘは、独立して、各々に対して、ハロゲンまたはＨであり；
Ｖは、ＯまたはＮＲ^ａであり；
Ｒ^Ｖは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルから成る群から選択され；ここでＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、フェニル、およびヘテロシクリルから成る群から独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換され；
Ｒ^Ｅは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロシクリルまたはフェニルから成る群から選択され；ここでＲ^Ｅは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルから成る群から独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換される。

【0084】

本明細書には、以下によって表わされる化合物、およびその薬学的に許容可能な塩および立体異性体が熟考され：

【0085】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｔは、ＣＸ_３または以下であり；

【0086】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

Ｘは、独立して、各々に対して、ハロゲンまたはＨであり；
Ｖは、ＯまたはＮＲ^ａであり；
Ｒ^Ｖは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルから成る群から選択され；ここでＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、フェニル、およびヘテロシクリルから成る群から独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換され；
Ｒ^７は、Ｈ、フェニル、ナフチル、Ｏ、Ｓ、またはＮから独立して選択される、１、２または３のヘテロ原子を有する単環式またはニ環式のヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、またはＮから独立して選択される、１、２または３のヘテロ原子を有する単環式または二環式の複素環、から成る群から選択され：ここでＲ^７は、ハロゲン、（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニル、（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、（１、２または３のハロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、（１、２または３のハロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_２−６アルケニル、（１、２または３のハロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−、Ｒ^ａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−ＳＯ_２−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−ＮＲ^ｂ−（ここでｗは０、１または２である）、（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）ヘテロアリールまたは（各々がＲ^ｃから独立して選択される、１、２または３の部分によって随意に置換された）ヘテロアリールオキシから成る群から独立して選択される、１、２、３または４の部分によって随意に置換され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、各々に対して、水素およびＣ_１−３アルキルから成る群から独立して選択されてもよく；ここでＣ_１−３アルキルは、随意に、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される、１つ以上の置換基によって置換されてもよく；または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが付けられている窒素と一緒に生じるときに、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る、４−６員複素環を形成し得；ここで４−６員複素環は、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから成る群から選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換されてもよく；
Ｒ^ｃは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、（１、２または３のハロゲン、シアノまたはヒドロキシルによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、（１、２または３のハロゲンによって随意に置換された）Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−ＳＯ_２−、Ｒ^ａＲ^ｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−ＮＲ^ｂ−（ここでｗは０、１または２である）、またはＲ^ａ−Ｓ（Ｏ）_ｗ−（ここでｗは０、１または２である）、から成る群から選択される。

【0087】

本明細書に記載される化合物を作るための手順は、模式図１−１５に対する代表的な参照とともに以下に提供される。以下に記載される反応において、反応の望まれない関与を回避するために、反応性官能基（ヒドロキシル、アミノ、チオまたはカルボキシル基など）を保護する必要があり得る。そのような基の取り込み、およびそれらを導入且つ取り除くために必要な方法は、当業者に公知である［例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ Ｅｄ． （１９９９）を参照］。以下の模式図で使用される出発物質は、当業者に公知の方法を使用して、化学文献に記載される方法、またはその適応によって、購入または準備され得る。工程が行われる順序は、導入される基および使用される試薬によって様々であり得るが、当業者に明白である。

【0088】

式Ｉのカルバメート化合物を調製するために使用される一般的な合成戦略は、模式図１に描写される。活性化したヘキサフルオロイソプロピルクロロ炭酸塩、Ｃは、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、ヘキサフルオロイソプロパノールＢをトリホスゲンＡと反応させる、または塩化メチレンまたはアセトニトリルなどの溶媒中で、２，６−ルチジンを触媒性のジメチルアミノピリジンと反応させることによって調製され得る。カルバマートの所望の−ＮＲ^１Ｒ^２基（ここでＲ^１およびＲ^２は上に記載される通りである）は、活性化したクロロ炭酸塩を適切なアミンＤと反応させることによってもたらされ得る。特異的なＲ^１およびＲ^２の基は、最終的なカルバマート生成物Ｅにおいて所望の基に基づいて選択される。

【0089】

【化23】

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【0090】

模式図２は、模式図１で利用されるアミン出発物質を作るための典型的な合成手順を提供する。所望のアミン置換基Ｃは、Ｂｏｃ保護された変異体Ｆに由来する。Ｂｏｃ基の除去は、Ｂｏｃ保護されたアミンの、Ｎ−メチルモルホリンおよびヨードトリメチルシランとの反応によって、あるいは、０乃至２５℃の範囲の温度で、ＣＨ_２Ｃｌ_２などの溶媒中でのジオキサンにおけるＨＣｌの４Ｎ溶液での処理によって、またはＣＨ_２Ｃｌ_２などの溶媒中でのトリフルオロ酢酸での処理によって達成される。

【0091】

【化24】

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【0092】

模式図３は、一般的な構造Ｋのピペリジン基を有するカルバマート誘導体を作るための詳細な代表的合成手順を提供する。アリールブロミドＧは、商用源から得られ、還元温度で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを使用して、アリールリチウムに変換され得る。アリールリチウムをエステルＨと反応させることで、アルコールＩが提供される。アルコールＩは、模式図２に記載される代表的なプロトコルに従って、中間体Ｊに変換され得る。Ｒ^ｇは、上に記載される通りである。一般的な構造Ｋの化合物は、模式図１に対して上に記載される代表的なプロトコルに従って調製され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリールブロミドを使用して実行され得る。

【0093】

【化25】

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【0094】

模式図４は、一般的な構造Ｍ、Ｏ、およびＱのカルバマートを作るための詳細な代表的合成手順を提供する。Ｒ^ｇは、上に記載される通りである。中間体Ｉは、ＴＨＦなどの溶媒中における、ＮａＨまたは同様の塩基およびヨウ化メチルでの処理によってメチルエーテルに変換され得、中間体Ｌを形成する。中間体Ｌは、上の模式図１および２に記載される代表的なプロトコルに従って、生成物Ｍに変換され得る。代替的に、中間体Ｉは、Ｅｔ_３ＳｉＨに続いて、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｔｅｔｉｃ ａｃｉｄ）での処理によってＮに変換され得る。中間体Ｎは、上の模式図１に記載される代表的なプロトコルに従って、生成物Ｏに変換されてもよい。さらに、中間体Ｉは、ＣＨ_２Ｃｌ_２などの溶媒中で、トリフルオロ酢酸を使用してＰに変換され得る。所望の生成物ＱへのＰの変換は、模式図１に記載される代表的なプロトコルに従って達成され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリールブロミドを使用して実行され得る。

【0095】

【化26】

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【0096】

模式図５は、一般的な構造Ｗのピペラジン基を有するカルバマート誘導体を作るための詳細な代表的合成手順を提供する。Ｒ^ｇは上に記載される通りである。アリールブロミドＧは、商用源から得られ、還元温度でｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムのいずれかを使用してアリールリチウムに、または当業者にとっての標準条件を使用する、または商用源から購入された、グリニャール試薬に変換され得る。アリールリチウムまたはグリニャール試薬をギ酸エチルまたは適切なアルデヒドＲと反応させることで、アルコールＳが提供され、これは対称性（ギ酸エチルを利用する（ここでＲ^ｇは等価性である））または非対称性（アルデヒドＲを利用する（ここでＲ^ｇは等価性でない））であり得る。上の手順に従って上に作られた又は市販で購入されたアルコールＳは、塩化チオニルを使用してクロロ変異体Ｔに変換され得、その時点で、炭酸カリウムなどの塩基を加えて、または加えることなく、アセトニトリルなどの溶媒中で、ＴをＢｏｃ保護されたピペラジンにより処理することによって、所望のピペラジンがもたらされ、ジアリールメチルピペラジン（ｄｉａｒｙｌｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）生成物Ｕを得る。代替的に、アルコールＳは、ＭｅＯＨまたはＣＨ_２Ｃｌ_２などの溶媒中でのＮａＢＨ_４または同様の試薬との還元後に、市販で入手可能なケトンから得られ得る。保護されたジアリールメチルピペラジンＵは、中間体Ｖに変換され、その後、上の模式図１および２に記載される代表的なプロトコルに従って、所望のカルバマート生成物Ｗが形成された。同様の化学検査が、ヘテロアリールブロミドを使用して実行され得る。

【0097】

【化27】

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【0098】

さらに、一般的な構造Ｉの化合物は、模式図６に示されるように、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムを使用して、オキサゾールなどの市販で入手可能な芳香族複素環Ｘのメタル化から得られ得る。アリールリチウムを適切なアルデヒドＹと反応させることで、アルコールＺが提供される。アルコールＺは、塩化メシルを使用して、クロロ変異体ＡＡに変換され得、この時点で、ＡＡをＢｏｃ保護されたピペラジンで処理することによって、所望のピペラジンがもたらされ、ジアリールメチルピペラジン生成物ＡＢを得る。保護されたジヘテロアリールメチルピペラジン（ｄｉｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）ＡＢは、模式図１および模式図２に関して上に記載される代表的なプロトコルに従って、所望のカルバマート生成物ＡＤに変換された。

【0099】

【化28】

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【0100】

模式図７は、スルホンアミド基を有するピペラジンカルバマート誘導体を作るための典型的な合成手順を提供する。Ｂｏｃ保護されたピペラジンカルバマートＡＥは、上に記載される手順を利用して調製され得る。Ｂｏｃ基の除去は、模式図２に記載される代表的なプロトコルを利用して達成され得る。所望のスルフォニル基は、遊離アミンを適切な塩化アリールスルホニルＡＦと反応させることによってもたらされ得、最終生成物ＡＧを与える。Ｒ^ｈは上に記載される通りである。同様の化学検査が、塩化ヘテロアリールスルホニルを使用して実行され得る。

【0101】

【化29】

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【0102】

模式図８は、アミン置換基としてピペラジン基または置換されたピペラジン基を有するカルバマート誘導体を作るための詳細な代表的合成手順を提供する。市販で入手可能な又は模式図９、１０、１１に記載される一般法に従って調製された、（上に記載されるような）１−３のＲ^ｈ基で随意に置換された、アルデヒドＡＨは、モレキュラシーブスの存在下または不存在下で、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどにおいて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３などの還元剤を使用して、アミンと反応させられ得、中間体ＡＩを得る。Ｂｏｃ保護基の除去は、模式図２に記載されるように達成され得、ＡＪを与える。所望のカルバマート生成物ＡＫへの変換は、模式図１に関して上に記載される代表的なプロトコルに従って達成され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリールアルデヒドを使用して実行され得る。

【0103】

【化30】

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【0104】

置換されたフルオロベンズアルデヒドＡＬは、高温で、ＤＭＳＯまたはジメチルアセトアミドにおいて、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、適切に置換されたフルオロベンズアルデヒド、および所望のアミンまたはフェノールを使用して、模式図９に記載される典型的な合成手順に従って、芳香族求核置換の条件にさらされ得、アルデヒドＡＭまたはＡＮを提供する。Ｒ^ｈが、上に記載され、独立して選択され得る。これらのアルデヒドは、置換されたピペラジンカルバマート誘導体ＡＫ（模式図８）の調製に使用するためのアルデヒドＡＨ（模式図８）の変異体として使用され得る。

【0105】

【化31】

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【0106】

置換されたアルデヒドＡＰは、高温で、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などのＰｄ触媒、ＢＩＮＡＰなどのリガンド、およびナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、およびトルエンなどの溶媒中で、適切に置換されたブロモベンズアルデヒドＡＯ、および所望のアミンを使用して、模式図１０に記載される代表的な合成手順に従ってパラジウムのクロスカップリング反応下で調整されてもよい。Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｈは、上に記載される通りである。これらのアルデヒドは、置換されたピペラジンカルバマート誘導体ＡＫ（模式図８）の調製に使用するためのアルデヒドＡＨ（模式図８）の変異体として使用され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリールアルデヒドおよびヘテロアリールボロン酸を使用して実行され得る。

【0107】

【化32】

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【0108】

代替的に、パラジウム触媒されたクロスカップリングは、模式図１１に示される代表的な合成手順で記載されるように、Ｂｏｃピペラジンとの還元的アミノ化後に、置換されたアリールブロミド上で行われ得る。Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｈは、上に記載される通りである。適切に置換されたアリールブロミドカルボキサルデヒドＡＱは、模式図８に記載されているように、Ｂｏｃピペラジンと反応させられ、ＡＲを提供する。アリールブロミドＡＲは、模式図８に示されるように、高温で、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などのＰｄ触媒、ＢＩＮＡＰなどのリガンド、およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、およびトルエンなどの溶媒中で、所望のアミンによって処理され、ＡＫの変異体にその後変換され得る、中間体ＡＳを提供する。中間体ＡＲはまた、模式図８に示されるように、高温で、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４またはＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２などのＰｄ触媒の存在下、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、およびジオキサンまたはＴＨＦ／水の混合液などの溶媒中で、パラジウムのクロスカップリング反応下で、Ｒ^ｃで随意に置換された、適切に置換されたアリールボロン酸によって処理され得、ＡＫの変異体にその後変換され得るＡＴをもたらす。同様の化学検査が、ヘテロアリールアルデヒドを使用して実行され得る。

【0109】

【化33】

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【0110】

代替的に、一般的な構造ＡＵのアルデヒドは、模式図１２に示されるように、モレキュラシーブスの存在下または不存在下で、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどにおいて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３などの還元剤を使用して、アミンと反応させられ得、中間体ＡＩを得る。Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｈは、上に記載される通りである。中間体ＡＶは、リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基とさらに反応されてもよく、ＭｅＯＨ／水などの溶媒中で、一般的な構造ＡＷの化合物を提供する。ＣＨ_２Ｃｌ_２などの溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたは同様の試薬およびヒドロキシベンゾトリアゾールを使用する、標準的なアミドカップリング条件下での、アミンによるＡＷの処理によって、中間体ＡＸを得る。式１の生成物への変換は、模式図１および模式図２に記載されるプロトコルに従って達成され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリールアルデヒドを使用して実行され得る。

【0111】

【化34】

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【0112】

一般式ＢＢの化合物は、模式図１３に従って調製され得る。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、上に記載される通りである。活性化されたメチル２−（（クロロカルボニル）オキシ）−３，３，３−トリフルオロプロパノアートＡＹは、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、メチル３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノアートをトリホスゲンＡと反応させる、または塩化メチレンまたはアセトニトリルなどの溶媒中で、２，６−ルチジンを触媒性のジメチルアミノピリジンと反応させることによって調製され得る。カルバマートの所望の−ＮＲ^１Ｒ^２基は、ＡＹを適切なアミンＤと反応させることによってもたらされ得る。特異的なＲ^１およびＲ^２の基は、最終的なカルバマート生成物ＡＺにおける所望の基に基づいて選択される。水と混合したジオキサンなどの溶媒中で、ＮａＯＨまたは同様の塩基を使用する、加水分解の条件下でのＡＺの更なる改変（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、ＢＡを提供する。アミドＢＢへの変換は、模式図１１に記載される条件に類似した条件を使用して、あるいはＴＨＦ中でのメチルアミンによる処理によって達成され得、化合物ＢＢを提供し、ここでＲ^ａは水素と等しい且つＲ^ｂはＭと等しい。

【0113】

【化35】

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【0114】

一般式ＢＦの置換されたヘテロアリールアルデヒドは、模式図１４に示されるように調製され得る且つ模式図８に示されるように使用され得、ＡＫのヘテロアリールアナログ、例えばＢＧを調製する。Ｒ^ｉおよびＲ^ｊは、独立して選択され得る、および例えば、Ｃ_１−６アルキル、アリール、Ｃ_３−６シクロアルキルなどのうちのいずれかであり得るか、または上に記載される通りである。市販で入手可能なメチルケトンＢＣは、数時間から一晩、還流するまで室温で、アルコール性溶媒において市販で入手可能なヒドラジンまたはヒドラジン塩ＢＤによって濃縮され得、ヒドラゾンＢＥを提供する。ヒドラゾンは、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチル−メタンアミニウム（ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｉｕｍ）塩化物によって処理され、一晩、１００℃までの室温で撹拌され得る。水性のワークアップ（ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋｕｐ）後に、アルデヒドＢＦがもたらされる。これらのアルデヒドは、模式図８に記載されるように、化合物ＢＧへと進められ得る（ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）。

【0115】

【化36】

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【0116】

一般式ＢＫの置換されたヘテロアリールアルデヒドは、模式図１５に示されるように調製され得る且つ模式図８に示されるように使用され得、ＡＫのヘテロアリールアナログ、例えばＢＬを調製する。Ｒ^ｉおよびＲ^ｊは、独立して選択され得る、およびＣ_１−６アルキル、アリール、Ｃ_３−６シクロアルキルなどのうちのいずれかであり得るか、または上に記載される通りである。市販で入手可能な２，４−ジオキソ−ペンタン酸エステルＢＨは、モレキュラシーブスの存在下で、数時間から一晩、還流するまで室温で、アルコール性溶媒において市販で入手可能なＯ−メチルヒドロキシルアミンまたはその塩によって濃縮され得、オキシムＢＩを提供する。オキシムは、その後、エタノールなどのアルコール性溶媒中で、例えば、市販で入手可能なヒドラジンまたはヒドラジン塩によって処理され、一晩、還流するまで室温で撹拌され得、エステルＢＪを提供する。エステルは、−７８℃から０℃でのトルエンまたはジクロロメタンなどの溶媒中のジ−イソブチルアルミニウム水素化物との直接還元に続く、水性のワークアップ、または−７８℃から室温でのテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの溶媒中の水素化硼素リチウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤によるアルコールへの還元に続く、水性のワークアップ、および還流するまで０℃でジクロロメタンなどの溶媒中のクロロクロム酸ピリジニウムまたはピリジニウムジクロマートなどの試薬によるアルデヒドへの酸化を含む、当業者に公知の様々な手段を介してアルデヒドＢＫに変換され得る。他の適切な酸化剤は、ジクロロメタンなどの溶媒中で−７８℃から０℃での塩化オキサリル、または室温でのジクロロメタンなどの溶媒中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなどの、適切な活性化剤とともにジメチルスルホキシドを含む。結果として生じるアルデヒドは、模式図８に記載されるように、化合物ＢＬへと進められ得る。

【0117】

【化37】

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【0118】

塩及び／又は立体異性体を含む、代表的な熟考される化合物は、表１、２、３、４および５にリストされる。

【0119】

【表1-1】

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【0120】

【表1-2】

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【0121】

【表1-3】

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【0122】

【表1-4】

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【0123】

【表1-5】

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【0124】

【表1-6】

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【0125】

【表1-7】

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【0126】

【表1-8】

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【0127】

別の実施形態では、化合物は、以下によって表わされてもよく：

【0128】

【化38】

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ここでＲ^１およびＲ^２は、上に記載される通りである。

【0129】

【表2-1】

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【0130】

【表2-2】

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【0131】

【表2-3】

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【0132】

【表2-4】

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【0133】

【表2-5】

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【0134】

【表2-6】

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【0135】

【表2-7】

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【0136】

【表3-1】

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【0137】

【表3-2】

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【0138】

【表3-3】

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【0139】

【表3-4】

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【0140】

【表3-5】

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【0141】

【表3-6】

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【0142】

【表3-7】

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【0143】

【表3-8】

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【0144】

【表3-9】

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【0145】

【表3-10】

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【0146】

【表3-11】

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【0147】

【表3-12】

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【0148】

【表4-1】

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【0149】

【表4-2】

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【0150】

【表5-1】

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【0151】

【表5-2】

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【0152】

【表5-3】

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【0153】

【表5-4】

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【0154】

【表5-5】

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【0155】

【表5-6】

[この文献は図面を表示できません]

【0156】

ＩＩ．方法
開示の別の態様は、ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６の活性を調整する方法を提供する。熟考される方法は、例えば、本明細書に記載される化合物に前記酵素を曝露する工程を含む。幾つかの実施形態では、前述の方法の１つ以上によって利用される化合物は、式Ｉの化合物などの、本明細書に記載される、ジェネリック（ｇｅｎｅｒｉｃ）、サブジェネリック（ｓｕｂｇｅｎｅｒｉｃ）、または特異的な化合物の１つである。ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６を調整または阻害する、本明細書に記載される化合物の能力は、当該技術分野に既知の及び／又は本明細書に記載される手順によって評価され得る。本開示の別の態様は、患者においてＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６の発現または活性に関係する疾患を処置する方法を提供する。例えば、本明細書には、他のセリンヒドロラーゼ、例えばＦＡＡＨの阻害と比較して、ＭＡＧＬまたはＡＢＨＤ６またはその両方を阻害する（例えば、ＦＡＡＨよりも１０、１００、または１０００倍以上のＭＡＧＬの阻害）ことに選択的であり得る化合物が提供される。他の実施形態では、開示される化合物は、ＡＢＨＤ６と比較して、ＭＡＧＬの阻害により選択的であり得る。

【0157】

本明細書にはまた、急性的または慢性的な疼痛、肥満、代謝障害（症候群Ｘなど）、嘔吐または吐き気、食欲不振及び／又は過食症などの摂食障害；脂質異常症（ｄｉｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ）、糖尿病性神経障害、ペラグリック神経障害（ｐｅｌｌａｇｒｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、アルコール神経障害、脚気性神経障害などの神経障害、灼熱脚症候群、多発性硬化症などの神経変性障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、睡眠障害、循環器疾患、高血圧症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、変形性関節症、嘔吐、癲癇、統合失調症および鬱病など精神障害、緑内障、悪態症、不眠症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、発作、興奮毒曝露（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｎ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）、虚血、エイズ消耗症候群、腎虚血、癌（例えば、胸部、肺、頭頸部、卵巣、肉腫、黒色腫、及び／又は前立腺の癌などの固形腫瘍癌）；黒色腫、転移性腫瘍などの癌、腎臓または膀胱の癌、脳癌、消化器癌（例えば、結腸癌）、白血病または血液癌（例えば、脊髄、リンパまたは単球の癌）、炎症性疼痛を含む炎症性障害（例えば、膀胱の炎症）、及び／又は不安障害（例えば、パニック障害、急性ストレス障害、外傷後ストレス障害、物質誘発性の不安障害、強迫性障害、広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症）を含む精神障害、の１つ以上などの障害を、必要としている患者において処置及び／又は予防する方法が熟考される。熟考される方法は、薬学的に有効な量の開示される化合物を投与する工程を含む。

【0158】

１つの実施形態において、本明細書には、必要としている患者において、虚血、例えば、肝虚血または再潅流からの損傷を処置、改善及び／又は予防するための方法が提供され、該方法は、開示される化合物を投与する工程を含む。酸化ストレス及び／又は炎症性の損傷から結果として生じる肝臓の疾病を有する患者を処置する方法が、本明細書で熟考され、例えば、本明細書には、必要としている患者において、肝臓線維症、鉄過剰を処置する方法、及び／又は結果として肝損傷をもたらし得るコルチコステロイド治療が熟考される。

【0159】

例えば、本明細書には、炎症性疼痛、内臓痛、術後痛、偏頭痛と関連する疼痛、変形性関節症、または関節リウマチなどの慢性的疼痛、背部痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚病、歯痛、胸やけ（ｐｙｒｅｓｉｓ）、火傷、日焼け、蛇咬症、毒ヘビ咬傷、クモ咬症、虫刺され、神経因性膀胱障害、間質性膀胱炎、尿路感染症、鼻炎、接触皮膚炎／過敏性、そう痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、小腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵臓炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、疼痛、身体的外傷による疼痛、頭痛、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、またはくも膜炎を処置するための方法が提供される。

【0160】

例えば、本明細書には、必要としている患者において、神経障害性疼痛（例えば、神経障害性腰痛、複合性局所疼痛症候群、術後の（ｐｏｓｔ）三叉神経痛、灼熱痛、中毒性神経炎、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、化学療法剤によって引き起こされた慢性神経障害）を処置するための方法が熟考され、該方法は、薬学的に有効な量の開示される化合物を投与する工程を含む。

【0161】

本明細書にはまた、ダウン症候群またはアルツハイマー病を患う患者において、認知機能を改善するための方法が熟考され、該方法は、有効な量の開示される化合物を投与する工程を含む。ダウン症候群を患う典型的な患者は、小児患者（例えば、０−１１歳、０−１８歳、０−６歳、または例えば、１２−１８歳の患者）、成人患者（例えば、１８歳以上）、あるいは例えば、それ以上の年齢の患者（例えば、１８−４０歳、２０−５０歳）であり得る。そのような患者は、プロスタグランジン及び／又はアミロイドベータの産生が原因であり得るか、または原因であり得ない、さらなる認知障害及び／又は認知症、及び／又は発作も患い得る。例えば、そのような患者はまた、初期、中期または後期の認知障害に関係する以下の症状の１つ以上を患うか、または有し得る：失語（ｌｏｓｓ ｏｆ ｌａｎｇｕａｇｅ）、社会的技能の障害、日常生活動作の進歩的な損失（および精神病的行動も含み得る）。本明細書には、例えば、認知障害のあるダウン症候群またはアルツハイマー病を有する患者を処置するための方法が提供され、該方法は、有効な量の開示される化合物を投与する工程を含む。そのような開示される方法は、例えば、ＩＱまたはＡｒｉｚｏｎａ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｔｅｓｔ Ｂａｔｔｅｒｙによって測定された（例えば、ダウン症候群の個体に使用するように設計された一連の認識力テスト（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｔｅｓｔ ｂａｔｔｅｒｙ）で測定された）、認知改善を結果的にもたらし得る。例えば、開示される方法を使用して処置される患者は、以下の少なくとも１つを有し得る：増加した記憶力、改善した記憶力または改善した言語能力。幾つかの実施形態では、そのような開示される方法によって、前記投与後に適応行動評価尺度によって測定されるように、患者の生活の質が結果的に向上し得る。

【0162】

他の実施形態では、神経変性の発症の遅れを結果としてもたらし得る、または神経変性を実質的に予防し得る、ダウン症候群の患者に神経保護（開示される化合物など）を少なくとも部分的に提供するための方法が提供される。神経変性の発症及び／又は神経変性症状の発症の前に、患者への投与が開始されてもよい。本明細書には、必要としている患者において、認知力低下を処置及び／又は改善する、睡眠時間及び／又は睡眠の質を向上させる、及び／又はＰＡＮＤＡＳ（レンサ球菌感染に関係する小児の自己免疫性神経精神障害）を処置するための方法が熟考され、該方法は、開示される化合物を投与する工程を含む。

【0163】

特定の実施形態では、前述の方法の１つ以上によって利用される開示される化合物は、式Ｉの化合物などの、本明細書に記載される、ジェネリック、サブジェネリック、または特異的な化合物の１つである。

【0164】

開示される化合物は、最適な薬学的効果を提供する投与量でそのような処置を必要としている患者（動物およびヒト）に投与され得る。当然のことながら、任意の特定用途に使用するために必要な用量は、患者ごとに、選択される特定の化合物または組成物だけでなく、投与経路、処置されている疾病の性質、年齢および患者の状態、患者が従う併用投薬または特別食、および当業者が認識する他の要因によって変わり得、最終的に、適切な投与量は、医師の判断に委ねられる。上に留意される臨床症状および疾患の処置のために、本明細書に開示された熟考される化合物は、従来の無毒な薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有している投与ユニット製剤（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）において、経口で、皮下に、局所に、非経口で、吸入噴霧剤によって、または直腸に投与され得る。非経口投与は、皮下注射、静脈内または筋肉内の注射、または注入の技術を含み得る。

【0165】

本明細書にはまた、例えば、これらの治療薬剤の相互作用からの有益な効果を提供するように意図された特殊療法レジメンの一部として、開示される化合物と追加の活性剤を同時投与する、併用療法が熟考される。その組み合わせの有益な効果は、限定されないが、治療薬剤の組み合わせから結果として生じる、薬物動態学的または薬理学的な相互作用を含む。その組み合わせでのこれらの治療薬剤の投与は、典型的に、定められた期間にわたって実行される（選択される組み合わせによって、通常、数週間、数か月間または数年間）。併用療法は、連続する方法で、複数の治療薬剤の投与を包含するように意図され、すなわち、ここで各治療薬剤は、異なる時に投与される他に、略同時の方法で、これらの治療薬剤、または治療薬剤の少なくとも２つが投与される。

【0166】

略同時の投与は、例えば、被験体に対して、各治療薬剤の固定比率を有するまたは複数での単一の製剤または組成物（例えば、錠剤またはカプセル剤）、治療薬剤の各々に対する単一の製剤（例えば、カプセル剤）を投与することによって達成され得る。各治療薬剤の連続する又は略同時の投与は、限定されないが、経口経路、静注経路、筋肉内の経路、および粘膜組織を介する直接吸収を含む、任意の適切な経路によって達成され得る。治療薬剤は、同じ経路によって、または異なる経路によって投与され得る。例えば、選択される組み合わせの第１治療薬剤は、静脈注射によって投与され得るが、その組み合わせの他の治療薬剤は、経口で投与され得る。代替的に、例えば、すべての治療薬剤は、経口で投与され得るか、または静脈注射によって投与され得る。

【0167】

併用療法はまた、他の生物学的に活性な成分と非薬物療法の更なる組み合わせでの、上に記載されるような治療薬剤の投与を包含することができる。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、治療薬剤と非薬物治療の組み合わせの相互作用からの有益な効果が達成される限り、非薬物治療は、任意の適切な時に行われ得る。例えば、適切な場合では、非薬物治療が、恐らく数日間またはさらに数週間、治療薬剤の投与から一時的に排除されるときであっても、有益な効果はまだ達成されている。

【0168】

その組み合わせの成分は、患者に同時にまたは連続して投与され得る。当然のことながら、成分は、同じ薬学的に許容可能な担体中で存在し得、それ故、同時に投与される。代替的に、活性成分は、従来の経口剤形などの、個別の薬学的担体中に存在し得、これは同時にまたは連続してのいずれかで投与され得る。

【0169】

例えば、疼痛または他の熟考される徴候（例えば、アルツハイマー症候群またはダウン症候群）の熟考される処置のために、開示される化合物は、オピオイド、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１またはＣＢ−２）モジュレーター、ＣＯＸ−２阻害剤、アセトアミノフェン、及び／又は非ステロイド性抗炎症剤などの、疼痛のための別の治療薬と同時投与され得る。例えば、同時投与され得る疼痛の処置のための、更なる治療薬は、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、トラマドール、およびレボルファノールを含む。

【0170】

同時投与のための他の熟考される治療薬は、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、サルサレート、ジフルニサル、デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、セレコキシブ、パレコキシブ、リモナバン、及び／又はエトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｃ）を含む。

【0171】

ＩＩＩ．医薬組成物
本開示は、薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤された本明細書に記載されるような化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤された本明細書に記載されるような化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの製剤は、経口、直腸、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、直腸、膣、エアロゾルの投与に適した製剤を含むが、任意の与えられた場合における投与の最も適切な形態は、処置されている疾病の程度および重症度、および使用されている特定の化合物の性質に依存する。例えば、開示される組成物は、ユニット用量として製剤され得る、及び／又は経口または皮下の投与のために製剤され得る。

【0172】

典型的な医薬組成物は、医薬品製剤の形態で、例えば、固体、半固体または液体の形態で使用され得、これは、外用、腸内用または非経口用に適した有機または無機の担体または賦形剤と組み合わせた、活性成分としての、開示される化合物の１つ以上を含む。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した任意の他の形態のための通常の無毒な、薬学的に許容可能な担体で調合され得る。活性な対象化合物は、疾患の過程または状態上で所望の効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物中に含まれる。

【0173】

錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬学的な担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの、従来の打錠成分（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）、および他の薬学的な賦形剤、例えば、水と混合され得、開示される化合物またはその無毒な薬学的に許容可能な塩の均質混合物を含有している固体予備処方組成物を形成する。均質であるとしてこれらの予備処方組成物を参照すると、活性成分が、組成物中に均一に分散され、その結果、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの、等しく有効なユニット剤形へと容易に細分され得ることが意図される。

【0174】

経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末剤、果粒剤など）では、主題の組成物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、及び／又は以下のいずれかと混合される：（１）スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸などの、充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアラビアゴムなどの、結合剤；（３）グリセロールなどの保水剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウムなどの、崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶液緩染剤；（６）第四アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの、湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの、吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの、滑沢剤；および（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、組成物は、緩衝剤も含み得る。同様の型の固形組成物も、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤を使用する軟充填ゼラチンカプセル剤および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤の他に、高分子量ポリエチレングリコールなどとしても利用され得る。

【0175】

錠剤は、圧縮または成形によって、随意に１つ以上の副成分とともに作られ得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムスターチグリコラートまたは交差結合されたカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製され得る。湿製錠剤（Ｍｏｌｄｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ）は、適切な機械において、不活性な液体希釈剤と湿潤された主題の組成物の混合物を成型する（ｍｏｌｄｉｎｇ）ことによって作られ得る。錠剤、および糖衣錠、カプセル剤、丸剤および果粒剤などの他の固体剤形は、随意に、腸溶コーティング、および医薬製剤の当該技術分野に周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェル（ｓｈｅｌｌｓ）によってスコア化（ｓｃｏｒｅｄ）または調整され得る。

【0176】

吸引または吸入のための組成物は、薬学的に許容可能な、水溶性または有機の溶媒中の溶液および懸濁液、またはそれらの混合物、および粉末剤を含む。経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。主題の組成物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿の実、落花生類、トウモロコシ、細菌、オリーブ、カストリウム（ｃａｓｔｏｒ）およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフラニルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン、シクロデキストリンおよびそれらの混合物の脂肪酸エステルなどの、可溶化剤および乳化剤などの、当該技術分野で一般に使用される不活性な賦形剤を含み得る。

【0177】

主題の組成物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化したイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、およびそれの混合物としての懸濁化剤を含み得る。

【0178】

直腸または膣の投与のための製剤は、坐剤として示され得、これは、主題の組成物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む、１つ以上の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製され得、およびこれは、室温で固体であるが、体温で液体であるため、体腔で溶融し、活性剤を放出する。

【0179】

主題の組成物の経皮投与のための剤形は、粉末剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、貼付剤および吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体とともに、および必要とされ得る、任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合され得る。

【0180】

軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、主題の組成物に加えて、動物性および植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。

【0181】

粉末剤および噴霧剤は、主題の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末剤などの賦形剤、またはこれらの物質の混合物を含み得る。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）などの慣例の噴射剤、およびブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換の炭化水素をさらに含み得る。

【0182】

本明細書に開示される組成物および化合物は、エアロゾルによって代替的に投与され得る。これは、水溶性のエアロゾル、リポソーム調剤または化合物を含有している固形微粒子を調製することによって達成される。非水溶性の（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液が使用され得る。音波ネブライザーは、薬剤の剪断への曝露を最小限にするため使用され得、これは、主題の組成物に含まれる化合物の分解を結果的にもたらし得る。通常、水溶性のエアロゾルは、主題の組成物の水溶液または懸濁液を、従来の薬学的に許容可能な担体および安定剤と一緒に製剤することによって作られる。担体および安定剤は、特定の主題の組成物の必要性に応じて様々であるが、典型的に、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、 Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、砂糖または糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般に、等張液から調製される。

【0183】

非経口投与に適した医薬組成物は、１以上の薬学的に許容可能な無菌等張の、水溶性または非水溶性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、または使用前に無菌注射可能な溶液または分散液へと再構成され得る無菌の粉末剤と組み合わせた、主題の組成物を含み、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図したレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁化剤または増粘剤を含み得る。

【0184】

医薬組成物中で利用され得る、適切な水溶性および非水溶性の担体は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルおよびサイクロデキストリンなどの注射可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材の使用によって、分散の際の必要な粒子の大きさの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。

【0185】

また、開示される化合物および腸溶性材料を含む腸内の医薬製剤；およびその薬学的に許容可能な担体または賦形剤が熟考される。腸溶性材料は、胃の酸性環境において略不溶性である、および特異的なｐＨで腸液において主に可溶性であるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の胃腸管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸、および回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位の回腸のｐＨは約７．５である。したがって、腸溶性材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０のｐＨまでは可溶性ではない。典型的な腸溶性材料は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースフタレートプロピオネート、セルロースアセテートマレアート、酢酸酪酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸（Ｇａｎｔｒｅｚ ＥＳ シリーズ）のコポリマー、エチル メタクリラート（ｍｅｔｈｙａｃｒｙｌａｔｅ）−メタクリル酸メチル−クロロトリメチルアンモニウム アクリル酸エチルコポリマー、ゼイン、シェラックおよびコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌ ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂、および幾つかの市販で入手可能な腸溶性の分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）を含む。上述の材料の各々の溶解性は、インビトロで公知であるか、または容易に決定できる。上述のものは、可能性のある材料のリストであるが、本開示の利益を有する当業者は、それが包括的なものではなく、本開示の目的を満たすであろう他の腸溶性材料があることを認識するであろう。

【実施例】

【0186】

本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示および当該技術分野に既知の合成手順に基づいた多くの方法で調製され得る。以下に記載される合成方法の説明において、他に明示がない限り、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間およびワークアップ手順を含む、すべての提案された反応条件が、その反応に対して標準化された条件として選択され得ることが理解されるであろう。分子の様々な部分上で存在する官能性が、提案される試薬および反応と適合性があるべきであると有機合成の技術分野の当業者に理解されている。反応条件と適合性のない置換基は、当業者に明白となり、それ故、代替方法が示される。実施例に関する出発物質は、市販で入手可能であるか、または既知の物質から標準方式によって容易に調製される。

【0187】

すべての市販で入手可能な化学薬品を、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｆｌｕｋａ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅなどから得て、他に留意されない限り、さらなる精製なしで使用した。乾燥した溶媒は、例えば、活性化したアルミナカラムに通すことによって得られる。すべての反応は、特に明記のない限り、オーブン焼きのガラス製品を使用して、不活性な窒素雰囲気下で典型的には行なわれる。フラッシュクロマトグラフィーは、２３０−４００メッシュのシリカゲル６０を使用して行われる。ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ ３００、Ｂｒｕｋｅｒ ４００、Ｂｒｕｋｅｒ ５００またはＢｒｕｋｅｒ ６００ ＭＨｚの器具などの上で生じさせた。化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで典型的には記録され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロード・シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）、ｑ（クアドルプレット）、ｑｄ（ダブレットのクアドルプレット）、ｈｅｐｔ（ヘプタプレット（ｈｅｐｔｕｐｌｅｔ））、ｍ（マルチプレット）として与えられる。

【0188】

実施例１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１ａ）

【0189】

【化39】

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【0190】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（ヒドロキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸塩の調製

【0191】

【化40】

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【0192】

Ｎ_２下の７８℃での乾燥したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモベンゾ−１，３−ジオキソール（１．７７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１０．５ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ、ペンタン中に１．７Ｍ）を加えた。２時間後、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸塩（１．１３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、７８℃で反応混合物に滴下で加え、また１時間撹拌した。続いて、反応混合物を、室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を、飽和した水溶性のＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチし、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わさった有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、減圧下で濃縮した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色固形物（１．３ｇ、７３％）として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を得た：^１Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ６．９３−６．８９（ｍ、４Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、４Ｈ）、４．１４（ｂｓ、２Ｈ）、２．７４−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）、１．５５−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３２−１．２３（ｍ、２Ｈ）。

【0193】

工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１ａ）の調製

【0194】

【化41】

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【0195】

乾燥したＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）（ヒドロキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（８２μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示した後、混合物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液上へと注ぎ、生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。組み合わさった有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、減圧下で濃縮して、さらなる精製なしで次の工程で使用する、未精製の第二級アミンを提供する。

【0196】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍｌ）中のトリホスゲン（８．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサフルオロイソプロパノール（１０μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、第二級アミン（０．０９５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）中の溶液として加え、さらに２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製して、表題化合物を提供した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ６．９１−６．８９（ｍ、４Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、４Ｈ）、５．７２（ｍ、Ｊ＝６．３、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝１５．１、２Ｈ）、２．８９（ｑ、Ｊ＝１４．７、２Ｈ）、２．４４（ｔｔ、Ｊ＝１１．８、３．０、１Ｈ）、１．９７（ｓ、１Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．３２（ｍ、２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１５１．４、１４７．９７、１４７．９４、１４６．５、１３９．６２、１３９．５８、１２１．８、１１９．９、１１８．８９、１１８．８５、１０８．０８、１０８．０７、１０６．７８、１０６．７３、１０１．３、７９．４、６８．４、６８．１、６７．９、６７．７、４５．４、４４．８、４４．３、２６．７、２６．３；［Ｍ＋Ｎａ］^＋Ｃ_２４Ｈ_２１Ｆ_６ＮＯ_７に対して計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ： ５７２．１１１４、実測値 ５７２．１１１１。

【0197】

実施例２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（メトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１ｂ）

【0198】

【化42】

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【0199】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（メトキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸塩の調製

【0200】

【化43】

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【0201】

乾燥したＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＮａＨ（８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）のスラリーに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ヨードメタン（４６８ｍｇ、１４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、さらに２時間撹拌した。反応物を、ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍｌ）の飽和溶液の付加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。組み合わさった有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ_２のフラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、透明な粘性油（９４ｍｇ、９１％）として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（メトキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を得た：^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ６．７９−６．７４（ｍ、６Ｈ）、５．９６−５．９５（ｍ、４Ｈ）、４．０８（ｂｓ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、０．９４−０．８１（ｍ、２Ｈ）。

【0202】

工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（メトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１ｂ）の調製

【0203】

【化44】

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【0204】

表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）（メトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩から調製した：^１Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８８−６．８４（ｍ、６Ｈ）、６．０６（ｓ、４Ｈ）、５．７９−５．７１（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０−０．９３（ｍ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_６ＮＯ_７に対して計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：５６４．１４５７、実測値 ５６４．１４６０。

【0205】

実施例３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１ｃ）

【0206】

【化45】

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【0207】

工程１：ジベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（ピペリジン−４−イル）メタノールの調製

【0208】

【化46】

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【0209】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−保護されたアミン（０．０５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。１分後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下で加えた。２時間後、反応混合物を、Ｎ_２の気流下で濃縮して、さらなる精製なしで次の工程で使用する、未精製の生成物を提供した。

【0210】

工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１ｃ）の調製

【0211】

【化47】

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【0212】

表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、未精製のアミンから調製した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ６．７２（ｍ、６Ｈ）、５．９１（ｓ、４Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｍ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２４Ｈ_２１Ｆ_６ＮＯ_６に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５３４．１３４６、実測値 ５３４．１３４１。

【0213】

実施例４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１ｄ）

【0214】

【化48】

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【0215】

工程１：ジベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（ピペリジン−４−イル）メタノールの調製

【0216】

【化49】

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【0217】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−保護されたアミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を、Ｎ_２の気流下で濃縮して、さらなる精製なしで次の工程で使用する、未精製の生成物を提供した。

【0218】

工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１ｄ）の調製

【0219】

【化50】

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【0220】

表題化合物は、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、未精製のアミンから調製した：^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ６．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８−６．５３（ｍ、４Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、４Ｈ）、５．７６（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｄｔ、Ｊ＝１８．１、５．８Ｈｚ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２４Ｈ_２０Ｆ_６ＮＯ_６に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５３２．１１９５、実測値 ５３２．１１９２。

【0221】

実施例５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ａ）

【0222】

【化51】

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【0223】

表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能な１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジンから直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３３（ｍ、４Ｈ）、６．９８（ｍ、４Ｈ）、５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｍ、４Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_８Ｎ_２Ｏ_２に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４８３．１３１３、実測値 ４８３．１３１５。

【0224】

実施例６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｂ）

【0225】

【化52】

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【0226】

表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能な１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジンから直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２９（ｍ、８Ｈ）、５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_１８Ｃｌ_２Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_２に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５１５．０７２２、実測値 ５１５．０７２５。

【0227】

実施例７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（４−ブロモフェニル）メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｃ）

【0228】

【化53】

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【0229】

工程１−２：１−（ビス（４−ブロモフェニル）メチル）ピペラジンの調製

【0230】

【化54】

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【0231】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．３ｍＬ）中のビス（４−ブロモフェニル）メタノール（０．０６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（４０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、４８時間撹拌した。反応物を、Ｎ_２の気流下で蒸発乾固させ、未精製の生成物を、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中で再溶解した。１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２２．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、４時間還流させた。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で再溶解し、ＳｉＯ_２の短いパッド（ｐａｄ）に通して、１−Ｂｏｃ−４−ジフェニルメチルピペラジンを提供した。

【0232】

保護されたジフェニルメチル−ピペラジンを、上の実施例１、工程２に記載されるようなＢｏｃ脱保護のための代表的なプロトコルに従って、ＴＭＳＩによって処理した。

【0233】

工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（４−ブロモフェニル））−ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｃ）の調製

【0234】

【化55】

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【0235】

表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_１８Ｂｒ_２Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_２に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：６０２．９７１２、実測値 ６０２．９７２０。

【0236】

実施例８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｄ）

【0237】

【化56】

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【0238】

工程１：ジベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメタノールの調製

【0239】

【化57】

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【0240】

−７８℃でのｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．８ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、ペンタン中に１．７Ｍ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモベンゾ−１，３−ジオキソール（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。３０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−カルバルデヒド（１．５ｍｍｏｌ）またはギ酸エチル（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間−７８℃で撹拌し、続いて、室温まで温め、さらに４時間撹拌した。反応物を、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液の付加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を、組み合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による原油の精製は、ジフェニルメタノール生成物を提供した。

【0241】

工程２−４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｄ）の調製

【0242】

【化58】

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【0243】

表題化合物を、実施例７の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、４Ｈ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２３Ｈ_２０Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_６に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５３５．１２９８、実測値 ５３５．１３１６。

【0244】

実施例９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｅ）

【0245】

【化59】

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【0246】

表題化合物を、実施例８の代表的な手順に従って、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフランおよびギ酸エチルから合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１９（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．７２（７、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）、４．１３−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、９．８、５．１Ｈｚ、４Ｈ）。

【0247】

実施例１０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｆ）

【0248】

【化60】

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【0249】

表題化合物を、実施例８の代表的な手順に従って、５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ−［ｄ］［１，３］ジオキソールおよびギ酸エチルから合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１３（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．７２（７、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２３Ｈ_１６Ｆ_１０Ｎ_２Ｏ_６に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：６０７．０９２１、実測値 ６０７．０９２３。

【0250】

実施例１１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｇ）

【0251】

【化61】

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【0252】

表題化合物を、実施例８の代表的な手順に従って、５−ブロモベンゾ−１，３−ジオキソールおよび４−フェニルベンズアルデヒドから合成した：^１Ｈ−４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５５−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．７３（７、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．６０−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．７、４．８、４．８Ｈｚ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２８Ｈ_２４Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_４に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５６７．１７１３、実測値 ５６７．１７１２。

【0253】

実施例１２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−フェノキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３ａ）

【0254】

【化62】

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【0255】

表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能な１−（３−フェノキシベンジル）ピペラジンから直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ），５．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、６Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_３に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４６３．１４５１、実測値 ４６３．１４５３。

【0256】

実施例１３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（３ｂ）

【0257】

【化63】

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【0258】

表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能な１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ピペラジンから直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｍ、５Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、６Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_２に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４４７．１５０２、実測値 ４４７．１４９９。

【0259】

実施例１４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（３ｃ）

【0260】

【化64】

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【0261】

表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能な［１，１’−ビフェニル］−４−イル（ピペラジン−１−イル）メタノンから直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、８Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_３に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４６１．１２９４、実測値 ４６１．１２９０。

【0262】

実施例１５：１−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）

【0263】

【化65】

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【0264】

表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能な１−Ｂｏｃ−ピペラジンから直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、８Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；［Ｍ＋Ｎａ］^＋Ｃ_１３Ｈ_１８Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_４に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ、４０３．１０６３；実測値、４０３．１０６６。

【0265】

実施例１６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−メトキシフェニル）−−１−カルボン酸塩（３ｅ）

【0266】

【化66】

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【0267】

表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能な１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンから直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８９（ｍ、４Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１５Ｈ_１６Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_３に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３８７．１１３８、実測値 ３８７．１１４３。

【0268】

実施例１７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルメチル（３−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−カルバミン酸塩（３ｆ）

【0269】

【化67】

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【0270】

表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能なＮ−メチル−１−（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）メタンアミンから直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｍ、６Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１７Ｈ_１４Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_２に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９３．１０３２、実測値 ３９３．１０３４。

【0271】

実施例１８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルメチル（３−（ピリジン−３−イル）ベンジル）−カルバミン酸塩（３ｇ）

【0272】

【化68】

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【0273】

表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能なＮ−メチル−１−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）メタンアミンから直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、５．８３（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１７Ｈ_１４Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_２に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９３．１０３２、実測値 ３９３．１０２６。

【0274】

実施例１９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチルキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３ｈ）

【0275】

【化69】

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【0276】

表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能な２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キノリンから直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、６Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_２に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４２２．１２９８、実測値 ４２２．１２９２。

【0277】

実施例２０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−（メチル）カルバミン酸塩（３ｉ）

【0278】

【化70】

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【0279】

表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能な１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンから直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１３Ｈ_１１Ｆ_６ＮＯ_４に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３６０．０６６５、実測値 ３６０．０６７１。

【0280】

実施例２１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルメチル（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）カルバミン酸塩（３ｊ）

【0281】

【化71】

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【0282】

表題化合物を、実施例１、工程２の代表的な手順に従って、市販で入手可能なＮ−メチル−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタンアミンから直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、５．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１５Ｈ_１３Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_３に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３９８．０９２６、実測値 ３９８．０９２９。

【0283】

実施例２２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（４ａ）

【0284】

【化72】

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【0285】

工程１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0286】

【化73】

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【0287】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（６３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液によって処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。組み合わさった有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４により乾燥し、ろ過し、濃縮して、さらなる精製なしで次の反応に使用する、未精製の脱保護されたアミンを提供した。

【0288】

工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（フェニルスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（４ａ）の調製

【0289】

【化74】

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【0290】

未精製のアミンを、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．０ｍＬ）中で再溶解し、この溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。６時間撹拌した後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。組み合わさった有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色固形物として表題化合物（３８ｍｇ、８３％の収率）を与えた：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１４Ｈ_１４Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_４Ｓに対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４２１．０６５、実測値 ４２１．０６５３。

【0291】

実施例２３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−トシルピペラジン−１−カルボン酸塩（４ｂ）

【0292】

【化75】

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【0293】

表題化合物を、実施例２２の代表的な手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）および４−メチルベンゼン−１−塩化スルフォニルから合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１５Ｈ_１６Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_４Ｓに対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３５．０８０８、実測値 ４３５．０８１５。

【0294】

実施例２４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルフォニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（４ｃ）

【0295】

【化76】

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【0296】

表題化合物を、実施例２２の代表的な手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）および４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン−１−塩化スルフォニルから合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１８Ｈ_２２Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_４Ｓに対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４７７．１２７７、実測値 ４７７．１２８５。

【0297】

実施例２５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（４−シアノフェニル）スルフォニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（４ｄ）

【0298】

【化77】

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【0299】

表題化合物を、実施例２２の代表的な手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）および４−シアノベンゼン−１−塩化スルフォニルから合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．８８（ｍ、４Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１５Ｈ_１３Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_４Ｓに対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４４６．０６０４、実測値 ４４６．０６０８。

【0300】

実施例２６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（４−アセトアミドフェニル）スルフォニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（４ｅ）

【0301】

【化78】

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【0302】

表題化合物を、実施例２２の代表的な手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）および４−アセトアミドベンゼン−１−塩化スルフォニルから合成した：
ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１６Ｈ_１７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４７８．０８６６、実測値 ４７８．０８６８。

【0303】

実施例２７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）−スルフォニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（４ｆ）

【0304】

【化79】

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【0305】

表題化合物を、実施例２２の代表的な手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）および４，６−トリイソプロピルベンゼン−１−塩化スルフォニルから合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１８Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_４Ｓに対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５４７．２０６、実測値 ５４７．２０６４。

【0306】

実施例２８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ｏ−トリルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（４ｇ）

【0307】

【化80】

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【0308】

表題化合物を、実施例２２の代表的な手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）および２−メチルベンゼン−１−塩化スルフォニルから合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、５．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１５Ｈ_１６Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_４Ｓに対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４３５．０８０８、実測値 ４３５．０８１３。

【0309】

実施例２９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（４ｈ）

【0310】

【化81】

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【0311】

表題化合物を、実施例２２の代表的な手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）およびナフタレン−２−塩化スルフォニルから合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｍ、３Ｈ）、５．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_４Ｓに対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４７１．０８０８、実測値 ４７１．０８０６。

【0312】

実施例３０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スルフォニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（４ｉ）

【0313】

【化82】

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【0314】

表題化合物を、実施例２２の代表的な手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３ｄ）および３−（トリフルオロメチル）−ベンゼン−１−塩化スルフォニルから合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１５Ｈ_１３Ｆ_９Ｎ_２Ｏ_４Ｓに対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４８９．０５２５、実測値 ４８９．０５２０。

【0315】

実施例３１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｈ）

【0316】

【化83】

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【0317】

工程１：１−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゼンの調製

【0318】

【化84】

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【0319】

１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ビス（４−クロロフェニル）メタノール（４９．６ｇ、１９６ｍｍｏｌ、１．００等量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を充填した。液体の塩化チオニル（９３．３ｇ、７９０ｍｍｏｌ、４．００等量）を、滴下で加えた。結果として生じる溶液を、油浴中で４０℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーで分離し（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｅｄ）、灰色固形物として、４７．８ｇ（８８％の収率）の１−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゼンを提供した。^１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３０−７．３９（ｍ、８Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）。ＧＣＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ］^＋。

【0320】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0321】

【化85】

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【0322】

１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００等量）、１−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゼン（５．４６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、２．０１等量）、炭酸カリウム（６．９０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、５．００等量）、アセトニトリル（３０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、油浴中で８２℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を、組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーで分離し、淡黄色固形物として、１．７０ｇ（５３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0323】

工程３：１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチルピペラジンの調製

【0324】

【化86】

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【0325】

５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．８００ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。混合物を、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を、室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、淡黄色半固形物として、１．６０ｇ（未精製）の１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチルピペラジンを得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0326】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0327】

【化87】

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【0328】

５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３３６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、トリホスゲン（１９８ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、０．３３０等量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９４２ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ、３．６５等量）を、滴下で加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。その後、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチルピペラジン（６７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を、室温で２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を、組み合わせ、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーで分離した。生成物（２１８ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製し：ｗａｔｅｒｓの２７６７−５クロマトグラフ上で、２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａを、１０分にわたって８０％のＣＨ_３ＣＮまで増加させ、その後０．１分にわたって１００％のＣＨ_３ＣＮまで増加させ、その後１．９分間１００％のＣＨ_３ＣＮで保持し、その後０．１分にわたって２０％まで減少させ、および１．９分間２０％で保持した。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８，１９^＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相（Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ）：相Ａ：水溶性のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０ ＆ ２５４ｎｍ。精製は、結果的に、淡黄色固形物として、５６．４ｍｇ（５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩をもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２６−７．３６（ｍ、８Ｈ）、５．６９−５．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｂｒ、１Ｈ）、２．３９−２．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．９９（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0329】

実施例３２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｉ）

【0330】

【化88】

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【0331】

工程１：ビス（オキサゾール−４−イル）メタノールの調製

【0332】

【化89】

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【0333】

丸底フラスコに、オキサゾール（４７６μＬ、７．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を充填した。溶液を、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．３Ｍ、３．５ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で加えた。４０分間−７８℃で撹拌した後に、オキサゾール−４−カルバルデヒド（８ｍＬのＴＨＦ中に、７７３ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で加えた。反応物を室温まで温めた。３０分後、反応物を、飽和したＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ）で抽出した。有機物を、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（１００％のＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２中で１０％のＭｅＯＨまで）上でクロマトグラフィーで分離し、薄茶色固形物として、ビス（オキサゾール−４−イル）メタノール（３５４ｍｇ、２９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．９３（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0334】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0335】

【化90】

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【0336】

丸底フラスコに、ビス（オキサゾール−４−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（４１２μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を充填した。溶液を、０℃まで冷却し、ＭｓＣｌ（１１２μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。３０分間０℃で撹拌した後に、ＭｓＣｌ（１００μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）をさらに加えた。０℃でさらに３０分後、反応物を、ブラインでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ）で抽出した。有機物を、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、未精製の塩化アルキルをもたらした。未精製の中間体を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中で溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２２４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）によって処理し、室温で撹拌した。室温で４８時間後、反応物を、ブラインでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。有機物を、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（１００％のＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２中で４％のＭｅＯＨまで）上でクロマトグラフィーで分離し、薄茶色油として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１４ｍｇ、２８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣ_３）δ７．８７（ｓ、２Ｈｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．５３−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0337】

工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｉ）の調製

【0338】

【化91】

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【0339】

表題化合物を、実施例１、工程２に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（２６ｍｇ、６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．９２（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．６４−２．５４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0340】

実施例３３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｊ）

【0341】

【化92】

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【0342】

工程１：ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メタノールの調製

【0343】

【化93】

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【0344】

丸底フラスコに、４−クロロ−２−メチルフェニル・マグネシウムブロミド溶液（０．５ＭのＴＨＦ溶液１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を充填した。溶液を、−７８℃まで冷却し、ギ酸エチル溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中に、２００μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を、滴下で加えた。反応物を、１５分間−７８℃で撹拌し、ゆっくりと室温まで温め、また１８時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ中で希釈し、ブライン（３Ｘ）で洗浄した。有機物を、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサンからヘキサン中で１５％のＥｔＯＡｃまで）上でクロマトグラフィーで分離し、透明な結晶固形物として、ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メタノール（６４３ｍｇ、４６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２５−７．１４（ｍ、６Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）、１．５７（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0345】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0346】

【化94】

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【0347】

丸底フラスコに、ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メタノール（２００ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）を充填した。塩化チオニル（１００μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、２４時間室温で撹拌した。反応物を濃縮した。アセトニトリルを加えた、反応物を２回濃縮した。アセトニトリル（６ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、４時間で８０℃まで及び１８時間で１２０℃まで加熱した。反応物を、ブラインへと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。残留物を、シリカゲルカラム（１００％のヘキサンから２０％のＥｔＯＡｃまで）上でクロマトグラフィーで分離し、透明な油として表題化合物（ｔｉｔｌｅ）（１８４ｍｇ、５７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0348】

工程３；１−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジンの調製

【0349】

【化95】

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【0350】

丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１８４ｍｇ、４０９ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）、およびＮＭＭ（９０μＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を充填した。０℃まで冷却し、ＴＭＳＩ（７０μＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。４℃で１５分後、反応物を、飽和したＮａ_２ＣＯ_３でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ）で抽出した。有機物を、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（１００％のＣＨ_２Ｃｌ_２からＭｅＯＨ中で６％の２Ｍ ＮＨ_３まで）上でクロマトグラフィーで分離し、１−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジン（１４３ｍｇ、７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、２．８８−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ、５Ｈ）、２．２８（ｓ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0351】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｊ）の調製

【0352】

【化96】

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【0353】

表題化合物を、実施例１、工程２に記載されるように、１−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジンから調製した（１８ｍｇ、５９％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、５．８３−５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、３．５８−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．５１−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６３［ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メタン・カチオン］^＋。

【0354】

実施例３４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール（ｉｎｄａｚｏｌ）−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｋ）

【0355】

【化97】

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【0356】

工程１：ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノールの調製

【0357】

【化98】

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【0358】

丸底フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４５ｍＬ）を充填した。溶液を、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム溶液（ＴＨＦ中に２．３Ｍ、６８０μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を、滴下で加えた。３０分後、ギ酸エチル（１０ｍＬのＴＨＦ中に、５７μＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で加え、反応物を、１０分間−７８℃で及び３時間室温で撹拌した。反応物を、飽和したＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機物を、乾燥し（Ｎａ_２ＣＯ_３）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（１００％のＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２中で１０％のＭｅＯＨまで）上でクロマトグラフィーで分離し、茶色油として、ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（１３４ｍｇ、３２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0359】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0360】

【化99】

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【0361】

丸底フラスコに、ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）を充填した。塩化チオニル（２５μＬ、３４２ｍｍｏｌ）を加え、結果として、濁った溶液を得た。１５分後、溶液は、透明なピンク色の溶液になり、それを４８時間室温で撹拌した。溶液を、減圧下で濃縮した。アセトニトリルを加え、溶液を２回濃縮した。アセトニトリル（７ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩室温で撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（１００％のＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２中で３％のＭｅＯＨまで）によって精製し、薄茶色油として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５３ｍｇ、５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．９７−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、６Ｈ）、３．４７（ｓ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0362】

工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｋ）の調製

【0363】

【化100】

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【0364】

表題化合物を、実施例１、工程２に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（１２ｍｇ、３５％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、５．８０−５．６７（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、６Ｈ）、３．５８（ｓ、４Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0365】

実施例３５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｌ）

【0366】

【化101】

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【0367】

工程１：ジ（ピリジン−３−イル）メタノールの調製

【0368】

【化102】

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【0369】

丸底フラスコに、ジ（ピリジン−３−イル）メタノン（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）を充填し、それを０℃まで冷却した。ＮａＢＨ_４（５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を、０℃で１時間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、反応物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ）で抽出した。有機層を、組み合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製のジ（ピリジン−３−イル）メタノール（５０５ｍｇ、１００％）を、さらなる精製なしで次の工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９−７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）。

【0370】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0371】

【化103】

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【0372】

丸底フラスコに、ジ（ピリジン−３−イル）メタノール（６００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を充填した。塩化チオニル（３５３μｌ、４．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温で１８時間撹拌した。溶液を、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（１００％のＣＨ_２Ｃｌ_２からＭｅＯＨ中で５％の２Ｍ ＮＨ_３まで）上でクロマトグラフィーで分離し、３，３’−（クロロメチレン）ジピリジン（４１５ｍｇ、６４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）。

【0373】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0374】

【化104】

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【0375】

丸底フラスコに、３，３’−（クロロメチレン）−ジピリジン（４１５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．２０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を充填した。反応物を、２時間８０℃まで加熱し、減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（１００％のＣＨ_２Ｃｌ_２からＭｅＯＨ中で５％の２Ｍ ＮＨ_３まで）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２２０ｍｇ、３１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ８．６４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．７０（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８、０．７Ｈｚ、３Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ、６Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0376】

工程４：１−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジンの調製

【0377】

【化105】

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【0378】

丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２２０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）、およびＮＭＭ（１３６μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を、０℃まで冷却し、ＴＭＳＩ（１０６μＬ、０．７４５ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。０℃で１０分後、さらなるＴＭＳＩ（１００μＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分撹拌した後に、反応物を、室温まで温めた。室温で１５分後、反応物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で希釈し、（１Ｘ）飽和したＮａ_２ＣＯ_３で洗浄した。有機物を、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮し、次の工程でさらなる精製なしで使用する、黄色油としての１０３ｍｇの未精製の生成物（０．４０６ｍｍｏｌ、６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ８．６４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．４７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄｔ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0379】

工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２ｌ）の調製

【0380】

【化106】

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【0381】

１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を、実施例、工程２に記載されるように、１−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジンから調製した（２３ｍｇ、３３％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ、３Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、５．７２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、Ｈ）、２．４３（ｄｔ、Ｊ＝１０．４、４．４Ｈｚ、８Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_２に対して計算されたＭＳ ｍ／ｚ：４４９．１、実測値 ４４９．０。

【0382】

実施例３６：１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシ−３−オキソプロパン−２−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６ｈ）

【0383】

【化107】

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【0384】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍＬ）中のトリホスゲン（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル−３，３，３−トリフルオロ−ＤＬ−乳酸塩（１１６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の溶液として加え、さらに２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２のフラッシュクロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製して、表題化合物（１５６ｍｇ、６２％）を提供した：^１Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４７Ｈｚ、４Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、４Ｈ）、５．４３（ｑ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．４６（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．３２（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２２Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５０５．０９０３、実測値 ５０５．０９０５。

【0385】

実施例３７：２−（（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）−３，３，３−トリフルオロプロパン酸（６ｉ）

【0386】

【化108】

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【0387】

１，４−ジオキサン：水（１ｍｌ）の１：１の混合物中の、１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシ−３−オキソプロパン−２−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６ｈ）（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（３６０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ、水中に１．０Ｎ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後に、反応物を、水溶性の１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）の付加によってクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。組み合わさった有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ_２の分取ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％のＨＣＯ_２Ｈ）によって精製し、無色の油（９．１ｍｇ、５２％）として、表題化合物を得た：^１Ｈ ＮＭＲ６００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４２（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、４Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、４Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｂｓ、１Ｈ）、３．７８−３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．８１−２．５４（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４９１．０７４７、実測値 ４９１．０７３５。

【0388】

実施例３８：１，１，１−トリフルオロ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパン−２−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６ｊ）

【0389】

【化109】

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【0390】

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシ−３−オキソプロパン−２−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６ｈ）（４１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルアミン（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後に、反応物を、水溶性の１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）の付加によってクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ、２５ｍＬ）で抽出した。組み合わさった有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ_２の分取ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色の油（３０ｍｇ、７３％）として表題化合物を得た：^１Ｈ ＮＭＲ ６００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、４Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、４Ｈ）、６．０５（ｂｓ、１Ｈ）、５．４８（ｑ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、３．６６−３．５１（ｍ、３Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．６７、１５．５１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝４．９０Ｈｚ、３Ｈ），２．４５（ｄ、Ｊ＝８．９１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝１６．２３Ｈｚ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２２Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５０４．１０６３、実測値 ５０４．１０６５。

【0391】

実施例３９：メチル３，３，３−トリフルオロ−２−（（メチル（フェネチル）カルバモイル）オキシ）プロパン酸（７ｋ）

【0392】

【化110】

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【0393】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍＬ）中のトリホスゲン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル−３，３，３−トリフルオロ−ＤＬ−乳酸塩（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、Ｎ−メチルフェネチルアミン（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の溶液として加え、さらに２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２のフラッシュクロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製して、表題化合物（４７ｍｇ、６４％）を提供した：^１Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、３Ｈ）、５．５１−５．４２（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、１．８Ｈ）、３．８６（ｓ、１．２Ｈ）、３．６０−３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．９０（ｍ、２．５Ｈ）、２．９０−２．８３（ｍ、２．５Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１４Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯ_４に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：３２０．１１０４、実測値 ３２０．１１０９。

【0394】

実施例４０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａ）

【0395】

【化111】

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【0396】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0397】

【化112】

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【0398】

磁気撹拌子を備えた、５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下でｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボン酸塩（４４５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を充填した。固形物を、１０ｍＬのジクロロメタン（無水）中に溶解し、室温で撹拌した。２−フルオロ−４−モルホリノベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加え、その後、モレキュラシーブス（４４０ｍｇ、８−１２メッシュのビーズ）を加えた。反応物を、１時間室温で撹拌し続けた。その時点で、ナトリウム・水素化トリアセトキシ硼素（５５７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．１０等量）を加えた。反応物を、薄層クロマトグラフィーによってアルデヒドの消失をモニタリングした。１５時間後、反応物を、飽和した炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）でクエンチした。ジクロロメタン（１５ｍＬ）の付加後、混合物を、二相へと分割した。水相を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で２回抽出した。組み合わさった有機層を、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮した。未精製の混合物を、２４ｇのシリカおよびジクロロメタンを含むクロマトグラフィーカラムに適用した。勾配溶媒を、１００％のジクロロメタンからジクロロメタン中で１０％のメタノールまで使用し、浅黄色固形物として、８３３ｍｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｂｓ、４Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｂｓ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。

【0399】

工程２：４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）モルホリンの調製

【0400】

【化113】

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【0401】

磁気撹拌子を備えた、１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（８１９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１４ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、０℃まで冷却した。塩化水素酸（３．２ｍＬ、ジオキサン中に４Ｎ）を、シリンジを介して加えた。氷浴を取り除き、結果として生じる濁った懸濁液を、一晩室温で撹拌した。２０時間後、白色懸濁液を、２５０ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに移し、３０分間、飽和した水溶性の炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）とともに撹拌した。層を分離し、水層を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を、飽和した水溶性の炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。結果として生じる黄色油を、勾配（１００％のジクロロメタンから９０％のジクロロメタン／２Ｍのアンモニアを含有している１０％のメタノールまで）を有する２４ｇのシリカカラム上でクロマトグラフィーで分離し、黄色油（５８０ｍｇ、９６％）として、４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）モルホリンを提供した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．９２−２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｂｓ、４Ｈ）、１．６４（ｓ、１Ｈ）。

【0402】

工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａ）の調製

【0403】

【化114】

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磁気攪拌バーを備えた１０ｍＬのスクリューキャップバイアルに、窒素下で、トリホスゲン（２２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、０．３５等量）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を充填し、０℃に冷却した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（２９ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を１分間かけてシリンジを介して加え、続いて、１分間かけて２，６−ルチジン（５２ｕＬ、０．４４ｍｍｏｌ、２．１等量）を加えた。後者の追加は、発熱性であり、追加の間、内部温度を５℃未満に維持した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．１等量）を反応混合物に加えた。溶液は、無色のままであり、氷浴を除去した。結果として生じる透明な溶液を１時間室温で撹拌することを可能とした。磁気攪拌バーを備えた別の１０ｍＬのバイアルに、４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）モルホリン（５９．１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を充填した。クロロホルメート溶液を０℃に再冷却し、アミン溶液を１分間かけてシリンジを介してクロロホルメート溶液に加えた。アミンを含有するフラスコをジクロロメタン（０．２５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応フラスコに加えた。氷浴を除去し、透明な無色の反応物を室温で一晩撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をジクロロメタン（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を組み合わせ、濃縮し、４０ｇのシリカゲルカラムに付与し、５４ｍｇ（５８％）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．１８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｈｅｐ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｂｓ、６Ｈ）、３．１８−３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．５２−２．４３（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９４．１（４−モルホリノ−２−フルオロベンジルカチオン）。

【0404】

実施例４１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−ブロモ−２−フェノキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂ）

【0405】

【化115】

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密閉管に、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０等量）、フェノール（４７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０等量）、Ｋ_２ＣＯ_３（６９１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０等量）、及びＤＭＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応物を１５０℃まで加熱し、４時間撹拌した。室温に冷却すると、反応混合物を、ブライン（２５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ、生成物をＥｔ_２Ｏ（２５０ｍＬ、３×）で抽出した。組み合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残留物を、さらに精製することなくその後の工程において使用した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の未精製のアルデヒド（６１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０等量）及びＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（４５１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．１等量）の撹拌溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６９９ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．５等量）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、続いて水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ、１．０Ｍ）を加えてクエンチした。二相混合物を３０分間激しく撹拌し、ブライン（１００ｍＬ）を含む分液漏斗に注いだ。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ、３×）で抽出し、組み合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製の無色油を得た。該未精製の無色油を、さらに精製することなくその後の工程において使用した。０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の未精製のピペラジン（２９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０等量）及びＮＭＭ（０．４２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、６．０等量）の撹拌溶液に、ＴＭＳ−Ｉ（０．２８ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ、３．０等量）を滴下で加えた。１時間後、反応混合物を、Ｎ_２流下で濃縮したＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチした。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）において再溶解し、減圧下で濃縮して、原油を得た。該原油を、さらに精製することなく使用した。実施例１の工程２に従って、表題の化合物を脱保護アミンから合成した。未精製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、表題の化合物を得た：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３７−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，４Ｈ），［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_１９ＢｒＦ_６Ｎ_２Ｏ_３に対して計算されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５４１．０５６１，実測値 ５４１．０５５８。

【0406】

実施例４２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−（モルホリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｃ）

【0407】

【化116】

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工程１：２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド

【0408】

【化117】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．９０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（１．３０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．５１等量）、炭酸カリウム（３．４５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、２．５２等量）、及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、油浴中で１００℃で一晩攪拌し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１．０６ｇ（４１％の収率）の２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0409】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩

【0410】

【化118】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．６５０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、０．９１等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。混合物を０．５時間、室温で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、２．７３等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色油として１．３０ｇ（７８％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−[２−（モルホリン−４−イル）トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0411】

工程３：４−[２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル]モルホリン

【0412】

【化119】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．３０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、圧力をかけて濃縮し、淡黄色固形物として０．８００ｇ（未精製）の４−［２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５（トリフルオロメチル）フェニル−モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３０[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0413】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−（モルホリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩

【0414】

【化120】

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５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．１０等量）、トリホスゲン（９９．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、０．３３等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、３．２４等量）を滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−[２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル]モルホリン（３００ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、Ｈ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離した。未精製の生成物（３３７ｍｇ）を、以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ_３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ_３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ_３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ_３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８、１９^＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、淡黄色油として１７１．９ｍｇ（３５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−（モルホリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．５４−７．６２３（ｍ，１Ｈ）， ７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５７（ｍ，４Ｈ），２．９６−３．００（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．５２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0415】

実施例４３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｄ）

【0416】

【化121】

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工程１：３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドの調製

【0417】

【化122】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（１．８４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．５０等量）、炭酸カリウム（４．９０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、２．５２等量）、及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、油浴中で１００℃で一晩攪拌し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として０．８４０ｇ（２８％の収率）の３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ_３）δ１０．５４（ｓ， １Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ，４Ｈ），３．２３（ｂｒ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］。

【0418】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0419】

【化123】

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５０ｍＬの丸底フラスコに、３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（０．５００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（４０４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、０．９１等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、２．７２等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。結果として生じる混合物を、Ｈ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、無色油として１．００ｇ（未精製）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0420】

工程３：４−[２−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリンの調製

【0421】

【化124】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として０．６００ｇ（未精製）の４−[２−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0422】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｄ）の調製

【0423】

【化125】

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５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１２０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリホスゲン（７０．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、０．３３等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、３．６５等量）を滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−[２−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリン（２００ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離した。未精製の生成物（２１７ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ_３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ_３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ_３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ_３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８、１９^＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、淡黄色油として１２５．４ｍｇ（３６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ−３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．０７−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．８３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ，４Ｈ），３．８０（ｂｒ，２Ｈ），３．５２−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｂｒ，４Ｈ），２．４９−２．５２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0424】

実施例４４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−クロロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｅ）

【0425】

【化126】

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実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の２−クロロ−４−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：２１０．０（４−モルホリノ−２−クロロベンジルカチオン）。

【0426】

実施例４５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｆ）

【0427】

【化127】

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実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の４−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７９−５．５１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８．５（４−モルホリノベンジルカチオン）。

【0428】

実施例４６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｇ）

【0429】

【化128】

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実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７６−５．５６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，４Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２０．６ （４‐ピロリジノベンジルカチオン）。

【0430】

実施例４７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−クロロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｈ）

【0431】

【化129】

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実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の３−クロロ−４−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．１４−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４９０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0432】

実施例４８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｓ）−４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン１−カルボン酸塩（９ｉ）

【0433】

【化130】

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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0434】

【化131】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（０．８００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．８４０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．１０等量）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、白色固形物として１．４０ｇ（９３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９４[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0435】

工程２：４−（４−[[（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンの調製

【0436】

【化132】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−［[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．４０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（３．８０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、９．４０等量）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、無色油として０．９００ｇ（８３％の収率）の４−（４−[[（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９４[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0437】

工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｓ）−４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｉ）の調製

【0438】

【化133】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（１４２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、０．７０等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２２９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．００等量）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３５２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、４．００等量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−（３−フルオロ−４−[[（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]フェニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００等量）及び４−ジメチルアミノピリジン（８３．０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（５００ｍｇ）は、以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ_３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ_３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ_３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ_３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８、１９^＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、橙色油として３０７ｍｇ（９２％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｓ）−４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１９−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５８（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝ ４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝ １．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0439】

実施例４９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル〕ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｊ）

【0440】

【化134】

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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0441】

【化135】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．８５０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１．１０等量）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１．７０ｇ（９９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0442】

工程２：４−（４−[[（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンの調製

【0443】

【化136】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−[［４−（モルホリン−４−イル）−２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．７０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（３．８０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、８．７０等量）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮して、茶色油として１．００ｇ（未精製）の４−（４−[[（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４４[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0444】

工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｓ）２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｊ）

【0445】

【化137】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（１２１ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、０．７０等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１９６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．００等量）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６０２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、８．００等量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−（４−[[（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．００等量）及び４−ジメチルアミノピリジン（７１．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（５００ｍｇ）を、以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ_３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ_３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ_３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ_３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８、１９^＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、黄色油として２２８ｇ（７３％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0446】

実施例５０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｒ）−４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン１−カルボン酸塩（９ｋ）

【0447】

【化138】

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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0448】

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

１００ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（０．８００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．８４０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．１０等量）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、白色固形物として１．４０ｇ（９３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９４[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0449】

工程２：４−（３−フルオロ−４−[[（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]フェニル）モルホリンの調製

【0450】

【化140】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．４０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（３．８０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、９．４０等量）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として０．９０ｇ（８６％の収率）の４−（３−フルオロ−４−[[（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]フェニル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９４[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0451】

工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｒ）−４−[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｋ）の調製

【0452】

【化141】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（１４２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、０．７０等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２２９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．００等量）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３５２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、４．００等量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−（３−フルオロ−４−[[（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]フェニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００等量）及び４−ジメチルアミノピリジン（８３．０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（５００ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ_３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ_３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ_３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ_３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８、１９^＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、黄色油として３１５ｍｇ（９５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｒ）−４[[２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５８（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８１ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0453】

実施例５１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｒ）−２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル〕ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｌ）

【0454】

【化142】

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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩

【0455】

【化143】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．８５０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１．１０等量）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１．７０ｇ（９９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0456】

工程２：４−（４−[[（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンの調製

【0457】

【化144】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−４−［[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．７０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（３．８０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、８．７０等量）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として１．００ｇ（未精製）の４−（４−[[（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４４[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0458】

工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｒ）−２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｌ）

【0459】

【化145】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（１２１ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、０．７０等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１９６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．００等量）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３０１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、４．００等量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−（４−[[（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．００等量）及び４−ジメチルアミノピリジン（７１．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（５００ｍｇ）を、以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ_３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ_３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ_３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ_３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８、１９^＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、黄色油として２２９ｍｇ（７３％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｒ）−２−メチル−４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．８３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0460】

実施例５２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｍ）

【0461】

【化146】

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工程１：２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製

【0462】

【化147】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピロリジン（１．３４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．４９等量）、炭酸カリウム（４．３４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、２．４９等量）、及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、油浴中で１００℃で一晩撹拌した。次いでＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として１．４０ｇ（５３％の収率）の２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ １０．４９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１９（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0463】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩

【0464】

【化148】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１．４０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．１３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．８５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、２．９９等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をＨ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／７）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１．９５ｇ（７７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0465】

工程３：１−[[２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジンの調製

【0466】

【化149】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として４９０ｍｇ（未精製）の１−[[２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0467】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｍ）の調製

【0468】

【化150】

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５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１２６ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリホスゲン（７４．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、０．３３等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．９９等量）を滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。１−[[２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン（２１０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離した。未精製の生成物（２４５ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ_３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ_３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ_３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ_３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８、１９^＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、淡黄色油として１１９ｍｇ（３３％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．０６−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．８３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ，４Ｈ），３．１６−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５６（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0469】

実施例５３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｎ）

【0470】

【化151】

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工程１：５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製

【0471】

【化152】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピロリジン（１．３４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．４９等量）、炭酸カリウム（４．３４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１．９２等量）、及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を油浴中で１００℃で一晩攪拌し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、茶色油として１．８０ｇ（６８％の収率）の５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６７−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．３７（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0472】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0473】

【化153】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１．８０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．４５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．９６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、３．０１等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物をＨ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として２．５０ｇ（７７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0474】

工程３：１−[[５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジンの調製

【0475】

【化154】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を、減圧下で濃縮して、茶色固形物として４９０ｍｇ（未精製）の１−[[５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0476】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｎ）の調製

【0477】

【化155】

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５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１２６ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリホスゲン（７４．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、０．３３等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．９９等量）を室温で滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。１−[[５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン（２１０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ_２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離した。未精製の生成物（１５０ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ_３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ_３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ_３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ_３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８、１９^＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、淡黄色油として５１．５ｍｇ（１４％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，６Ｈ），３．１０‐３．１４ （ｍ，４Ｈ），２．４６−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0478】

実施例５４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｏ）

【0479】

【化156】

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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩

【0480】

【化157】

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実施例４０の工程１の記載のように、表題の化合物を４−クロロベンズアルデヒドから調製した（８００ｍｇ、９６％）：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９−７．２３（ｍ，５Ｈ），３．５３−３．４１（ｍ，６Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0481】

工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｏ）の調製

【0482】

【化158】

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実施例１の工程２の記載のように、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（２４ｍｇ、２４％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２６−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．６８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．３８（ｍ，６Ｈ），２．３６（ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0483】

実施例５５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチル−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｐ）

【0484】

【化159】

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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0485】

【化160】

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実施例４０の工程１の記載のように、表題の化合物を２−メチル−４−モルホリノベンズアルデヒドから調製した（１３０ｍｇ、１６％）：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，７Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。

【0486】

工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチル−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｐ）

【0487】

【化161】

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実施例１の工程２の記載のように、表題の化合物を１ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（２５ｍｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，３Ｈ），５．７８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0488】

実施例５６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｑ）

【0489】

【化162】

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工程１：３−ブロモ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製

【0490】

【化163】

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２０ｍＬのスクリューキャップバイアルに、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１１６μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡ（１ｍＬ）を充填した。反応物を３時間１２０℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、ブライン（３×）で抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し（ヘキサン中、０％から２０％のＥｔＯＡｃまで）、４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（２４２ｍｇ、９２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１７（ｍ，２Ｈ），４（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0491】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0492】

【化164】

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実施例４０の工程１の記載のように、表題の化合物を５−フェニルイソオキサゾール−３−カルバルデヒドから調製した（３０２ｍｇ、９２％）：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，７Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，７Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ， ８Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，１２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0493】

工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｑ）

【0494】

【化165】

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実施例１の工程２の記載のように、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（１９ｍｇ、２４％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，６Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．４６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0495】

実施例５７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−ブロモ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｒ）

【0496】

【化166】

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工程１：３−ブロモ−５−モルホリノベンズアルデヒドの調製

【0497】

【化167】

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実施例５６の工程１の記載のように、表題の化合物を４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）から調製した（１８０ｍｇ、６８％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0498】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製。

【0499】

【化168】

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実施例４０の工程１の記載のように、表題の化合物を３−ブロモ−５−モルホリノベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）から調製した（２３０ｍｇ、７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0500】

工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−ブロモ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｒ）の調製

【0501】

【化169】

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実施例１の工程２の記載のように、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）から調製した（２２ｍｇ、２８％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３６−７．１８（ｍ，３Ｈ），５．８２−５．７０（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0502】

実施例５８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メトキシ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｓ）

【0503】

【化170】

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実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の２−メトキシ−４−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．３７（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．４３（ｍ，６Ｈ），３．２４−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０６．１（モルホリノ−２−メトキシベンジルカチオン）。

【0504】

実施例５９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｔ）

【0505】

【化171】

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工程１：３−クロロ−５−モルホリノベンズアルデヒドの調製

【0506】

【化172】

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実施例５６の工程１の記載のように、表題の化合物を４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド及びモルホリンから調製した（２．２１ｇ、７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．１７−２．９６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0507】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0508】

【化173】

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実施例４０の工程１の記載のように、表題の化合物を４−クロロ−２−モルホリノベンズアルデヒド（２．２１ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）から調製した（２．７３ｇ、７０％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，８Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，６Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，８Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0509】

工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｔ）

【0510】

【化174】

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実施例１の工程２の記載のように、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を調製した（１１６ｍｇ、８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．１Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0511】

実施例６０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｕ）

【0512】

【化175】

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実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．２９（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0513】

実施例６１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｖ）

【0514】

【化176】

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実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の４−メトキシベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８１−５．６４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ， ４Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0515】

実施例６２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｗ）

【0516】

【化177】

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実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の４−メチルベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２３−７．１０（ｍ，４Ｈ），５．７４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）３．５８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0517】

実施例６３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｘ）

【0518】

【化178】

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工程１：４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製

【0519】

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

実施例５６の工程１の記載のように、表題の化合物を４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド及びピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎｅ）から調製した（１．０ｇ、８０％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ １０．０４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｔｔ，Ｊ＝５．１，２．１Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0520】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0521】

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

実施例４０の工程１の記載のように、表題の化合物を４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドから調製した（１．２ｇ、７２％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，６Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0522】

工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｘ）

【0523】

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１の工程２の代表的な手順に従って、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．４４（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0524】

実施例６４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｙ）

【0525】

【化182】

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実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の２−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0526】

実施例６５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｚ）

【0527】

【化183】

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工程１：４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製

【0528】

【化184】

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実施例５６の工程１の代表的な手順に従って、表題の化合物を４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及びピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎｅ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0529】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0530】

【化185】

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実施例４０の工程１の代表的な手順に従って、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．７９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，４．２，２．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９４（ｔｄ，Ｊ＝５．５，４．８，２．９Ｈｚ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0531】

工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｚ）

【0532】

【化186】

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実施例１の工程２の代表的な手順に従って、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を調製した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３４−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0533】

実施例６６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａａ）

【0534】

【化187】

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実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．０３−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６３−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．２９（ｍ，６Ｈ），２．５１−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．８３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0535】

実施例６７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｂ）

【0536】

【化188】

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工程１：２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製

【0537】

【化189】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．５０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピロリジン（２．２０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、２．００等量）、炭酸カリウム（４．４０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、２．００等量）、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を１００℃で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として２．４０ｇ（７３％の収率）の２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１０[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0538】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0539】

【化190】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（０．６００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．５９０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．１０等量）、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間温撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８０ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、無色油として０．９００ｇ（８３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0540】

工程３：１−[[２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジンの調製

【0541】

【化191】

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５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．２７０ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（３．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、３７．００等量）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として１６０ｇ（未精製）の１−[[２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0542】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｂ）

【0543】

【化192】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（１１９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、０．７０等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１９３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２．００等量）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５９２ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、８．００等量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。１−[[２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン（１６０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３００ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ_３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ_３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ_３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ_３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８、１９^＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、黄色油として１０６ｍｇ（３９％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．８０（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５６（ｍ，６Ｈ），３．２３−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0544】

実施例６８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｃ）

【0545】

【化193】

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工程１：２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド

【0546】

【化194】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（８．００ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（６．６０ｇ、７５．８ｍｍｏｌ、１．５０等量）、炭酸カリウム（１７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ、２．５０等量）、及びジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、油浴中で１００℃で３時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固形体として５．００ｇ（４４％）の２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0547】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0548】

【化195】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（１．３４ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、０．９１０等量）、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．４２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、２．７２等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物をＨ_２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、無色油として１．８０ｇ（７７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0549】

工程３：４−[３−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリン

【0550】

【化196】

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５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．８０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として０．９９０ｇ（未精製）の４−[３−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0551】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｃ）

【0552】

【化197】

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５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．９９等量）、トリホスゲン（９９．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、０．３３０等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７１ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、３．５９等量）を滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−[３−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離した。未精製の生成物（２０４ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ_３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ_３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ_３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ_３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８、１９^＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、淡黄色油として２７３ｍｇ（５５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．８６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．００（ｂｒ，４Ｈ），２．６０（ｂｒ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0553】

実施例６９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（ａｄ）

【0554】

【化198】

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工程１：３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドの調製

【0555】

【化199】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（２．５０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、１．５２等量）、炭酸カリウム（６．５０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、２．４９等量）、及びジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、油浴中で１００℃で３時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として１．４０ｇ（３３％の収率）の３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0556】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0557】

【化200】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（１．３４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、０．８２等量）、１，２−ジクロロメタン（３０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．４２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、２．４８等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、１，２−ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をＨ_２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡赤色油として０．８００ｇ（３４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0558】

工程３：４−[２−クロロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリンの調製

【0559】

【化201】

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５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（８００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、無色油として５８０ｍｇ（未精製）の４−[２−クロロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0560】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｄ）の調製

【0561】

【化202】

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５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０２等量）、トリホスゲン（９９．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、０．３３等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７１ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、３．７２等量）を滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−[２−クロロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリン（２９０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、１．００等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離した。未精製の生成物（３１３ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ_３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ_３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ_３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ_３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８、１９^＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、淡黄色油として１３４ｍｇ（２７％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．８４（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．７８（ｍ，１０Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．４９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0562】

実施例７０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｅ）

【0563】

【化203】

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工程１：４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの調製

【0564】

【化204】

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スクリューキャップを有する２０ｍＬのバイアルに、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ピラゾール（２５８ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）で充填した。反応物を３．５時間１２０℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し（ヘキサン中、０％から１０％のＥｔＯＡｃまで）、４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３５０ｍｇ、４６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0565】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0566】

【化205】

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実施例４０の工程１の記載のように、表題の化合物を４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１８０ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）から調製した（２１０ｍｇ、６４％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．０Ｈｚ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，９Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，７Ｈ），１．４２（ｓ，１１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0567】

工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｅ）の調製

【0568】

【化206】

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実施例１の工程２の記載したように、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）から調製した（３８ｍｇ、５３％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．４３（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，６Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0569】

実施例７１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｆ）

【0570】

【化207】

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工程１：Ｎ−（１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミドの調製

【0571】

【化208】

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実施例７０の工程１の記載のように、表題の化合物を４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）から調製した（６４６ｍｇ、７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0572】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0573】

【化209】

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実施例４０の工程１の記載のように、表題の化合物をＮ−（１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミドから調製した（３４６ｍｇ、３３％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３４（ｍ， ８Ｈ），３．２０−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0574】

工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｆ）の調製

【0575】

【化210】

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実施例１の工程２の記載のように、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（３５ｍｇ、６２％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0576】

実施例７２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（ａｇ）

【0577】

【化211】

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工程１：５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドの調製

【0578】

【化212】

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５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（２．５０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、１．５２等量）、炭酸カリウム（６．５０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、２．４９等量）、メチルスルホキシド（２０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、油浴中で１００℃で一晩攪拌し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、茶色油として３．２４ｇ（７６％の収率）の５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0579】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩

【0580】

【化213】

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丸底フラスコに、５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（１．６０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．２０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、０．９１０等量）、１，２−ジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．０９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、２．７２等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩攪拌し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として２．９０ｇ（未精製）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0581】

工程３：４−[４−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリン

【0582】

【化214】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（２．９０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（３５ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を減圧下で濃縮して、淡黄色油として２．６０ｇ（未精製）の４−[４−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0583】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（ａｇ）

【0584】

【化215】

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５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリホスゲン（９９．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、０．３３等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、３．１８等量）を滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−[４−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル]モルホリン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離した。未精製の生成物（２０６ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ_３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ_３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ_３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ_３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８、１９^＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、白色固形物として９１．９ｍｇ（１８％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．８１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｂｒ，６Ｈ），２．８８−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｂｒ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0585】

実施例７３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｈ）

【0586】

【化216】

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実施例４０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の３−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７３（ｍ，３Ｈ），５．６８（ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６。１［Ｍ＋１］^＋。

【0587】

実施例７４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｉ）

【0588】

【化217】

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工程１：４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの調製

【0589】

【化218】

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実施例７０の工程１の記載のように、表題の化合物を、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド及び４−クロロピラゾールから調製した（４７８ｍｇ、６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ １０．０８−１０．０１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0590】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0591】

【化219】

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実施例４０の工程１の代表的な手順に従って、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，６Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，１０Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0592】

工程３：１−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジンの調製

【0593】

【化220】

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実施例３３の工程３の記載のように、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から白色固形物として調製した（２２７ｍｇ、８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0594】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｉ）の調製

【0595】

【化221】

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実施例１の工程２の代表的な手順に従って、表題の化合物を１−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，７Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0596】

実施例７５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（ａｊ）

【0597】

【化222】

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工程１：４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製

【0598】

【化223】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（０．５００ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．１０等量）、炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、２．００等量）、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、１００℃で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として１．００ｇ（７４％の収率）の４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0599】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0600】

【化224】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．７２０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を、室温で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１．６０ｇ（９７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０[Ｍ＋Ｈ]＋。

【0601】

工程３：４−[４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル]モルホリンの調製

【0602】

【化225】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．６０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（３．１０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、７．３０等量）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として１．００ｇ（８１％の収率）の４−[４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル]モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３０[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0603】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（ａｊ）の調製

【0604】

【化226】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（１２６ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、０．７０等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２０４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．００等量）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６２７ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ、８．００等量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−[４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル]モルホリン（２００ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を、室温で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３００ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ_３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ_３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ_３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ_３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８、１９^＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、黄色油として５７．４ｍｇ（１８％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．８２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４５−２．４７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0605】

実施例７６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｋ）

【0606】

【化227】

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工程１：４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの調製

【0607】

【化228】

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５００ｍＬの丸底フラスコを、窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、次いで、該丸底フラスコに、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（８．００ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（２．５９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（４．２８ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、１．５０等量）、Ｐｄ_２（ｂｄａ）_３（１．３６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、０．０５等量）、ＢＩＮＡＰ（１．８５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、０．１０等量）、トルエン（１５０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、油浴中で７５℃で１５時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる溶液を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として０．８００ｇ（１０％の収率）の４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７６[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0608】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0609】

【化229】

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４０ｍＬのバイアルに、４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（９２５ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１５時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる溶液を水１５ｍＬで希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として５９０ｍｇ（９１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４６[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0610】

工程３：４−[４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル]モルホリンの調製

【0611】

【化230】

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５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（５９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を充填した。トリフルオロ酢酸（２６２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．７４等量）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮して、淡黄色油として４４５ｍｇ（未精製）の４−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４６[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0612】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｋ）の調製

【0613】

【化231】

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５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（１２２ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、０．７１等量）の溶液を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１９５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．００等量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９８ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、７．９９等量）を０℃で滴下で順次加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。４−[４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル]モルホリン（２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる溶液をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３８１ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ_３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ_３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ_３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ_３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８、１９^＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、淡黄色油として１８５ｍｇ（５９％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−[[４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．８０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５２（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ‐Ｃ_８Ｈ_９Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_２］^＋。

【0614】

実施例７７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｓ）−４−[[２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン１−カルボン酸塩（９ａｌ）

【0615】

【化232】

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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−[[２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩

【0616】

【化233】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（０．８００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．７８３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．１０等量）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を、室温で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、白色固形物として１．２０ｇ（７４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−[[２−クロロ−４−（モルホリン４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１０[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0617】

工程２：４−（３−クロロ−４−[[（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]フェニル）モルホリンの調製

【0618】

【化234】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−[[２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．２０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として０．９１０ｇ（未精製）の４−（３−クロロ−４−[[（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]フェニル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１０[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0619】

工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｓ）−４−[[２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｌ）の調製

【0620】

【化235】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリホスゲン（８６．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、０．３００等量）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１６３ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．９０等量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。４−（３−クロロ−４−[[（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル]フェニル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を、室温で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（１８０ｍｇ）を以下の勾配条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、１０分かけてＣＨ_３ＣＮを８０％に増やし、次いで、０．１分間かけてＣＨ_３ＣＮを１００％に増やし、１．９分間、ＣＨ_３ＣＮを１００％で保持し、次いで、０．１分かけてＣＨ_３ＣＮを２０％まで減らし、１．９分間、２０％で保持する。カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８、１９^＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：相Ａ：水性ＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、検出器；ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、淡黄色油として７７．５ｍｇ（１５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｓ）−４−[[２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．８０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0621】

実施例７８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（２Ｒ）−４−[[２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル]メチル]−２−メチルピペラジン１−カルボン酸塩（９ａｍ）

【0622】

【化236】

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実施例５０の代表的な手順に従って、表題の化合物を市販の２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0623】

実施例７９：（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−メチル−４−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｎ）

【0624】

【化237】

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工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0625】

【化238】

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実施例４８の工程１の代表的な手順に従って、表題の化合物を４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用いて合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0626】

工程２：（Ｓ）−４−（４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリンの調製

【0627】

【化239】

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実施例４８の工程２の代表的な手順に従って、表題の化合物を４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用いて合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５９[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0628】

工程３：（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−メチル−４−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｎ）の調製

【0629】

【化240】

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実施例４８の工程３の代表的な手順に従って、表題の化合物を４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用いて合成した。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．８３（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．３７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２８（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ‐Ｃ_９Ｈ_１１Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_２］^＋。

【0630】

実施例８０：（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−メチル−４−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｏ）

【0631】

【化241】

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工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0632】

【化242】

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実施例５０の工程１の代表的な手順に従って、表題の化合物を４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから合成した（３０１ｍｇ、９０％）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0633】

工程２：（Ｒ）−４−（４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリンの調製

【0634】

【化243】

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実施例５０の工程２の代表的な手順に従って、表題の化合物を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５９[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0635】

工程３：（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−メチル−４−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｏ）の調製

【0636】

【化244】

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実施例５０の工程３の代表的な手順に従って、表題の化合物を（Ｒ）−４−（４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリンから合成した（１２０ｍｇ、５８％）。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．８３（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．８３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２９（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ‐Ｃ_９Ｈ_１１Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_２］^＋。

【0637】

実施例８１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｐ）

【0638】

【化245】

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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0639】

【化246】

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実施例６７の工程２の代表的な手順に従って、表題の化合物を４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから合成した（２．３ｇ、９７％）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0640】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0641】

【化247】

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窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−[[４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピロリジン（１９４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．２０等量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（３０７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．４０等量）、Ｐｄ_２（ＤＢＡ）_３（１０４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、０．０５等量）、ＢＩＮＡＰ（２１３ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、０．１５０等量）、トルエン（２０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、油浴中で７０℃で１５時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる溶液を水（１５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色油として９４０ｍｇ（９６％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−[[４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]メチル]ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。

【0642】

工程３：１−（４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジンの調製

【0643】

【化248】

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実施例４２の工程３の代表的な手順に従って、表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ピロリジン−１−イル）−２）−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から合成した。

【0644】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｐ）の調製

【0645】

【化249】

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実施例４２の工程４の記載のように、表題の化合物を１−（４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジンから合成した（８７ｍｇ、３６％）。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．６８−５．８０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，６Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｓ，４Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ‐Ｃ_８Ｈ_９Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_２］^＋。

【0646】

実施例８２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｑ）

【0647】

【化250】

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工程１：２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製

【0648】

【化251】

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実施例６７の工程１の記載のように、表題の化合物を２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド及びピロリジンから合成した（１．６ｇ、６３％）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４４[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0649】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0650】

【化252】

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実施例６７の工程２の記載のように、表題の化合物を２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから調製した（２．１０ｇ、７７％）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１４[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0651】

工程３：１−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンの調製

【0652】

【化253】

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【0653】

表題化合物を、実施例４２の工程３に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から合成した。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0654】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｑ）の調製

【0655】

【化254】

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【0656】

表題化合物を、実施例４２の工程４に記載されるように、１−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンから合成した（２０５ｍｇ、７９％）。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７４−５．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｂｒ， ６Ｈ）， ３．２２−３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６−２．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０−１．９８ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0657】

実施例８３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｒ）

【0658】

【化255】

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【0659】

工程１：３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製

【0660】

【化256】

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【0661】

表題化合物を、実施例６７の工程１に記載されるように、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及びピロリジンから合成した（８００ｍｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３）δ １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１−７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３−３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0662】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0663】

【化257】

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【0664】

表題化合物を、実施例６７の工程２に記載されるように、３−クロロ−２−ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドから合成した（１．１４ｇ、７９％）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0665】

工程３：１−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジンの調製

【0666】

【化258】

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【0667】

表題化合物を、実施例４２の工程３に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル））ベンジルピペラジン−１−カルボン酸塩から合成した：ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0668】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｒ）の調製

【0669】

【化259】

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【0670】

表題化合物を、実施例４２の工程４に記載されるように、１−（３−クロロ−２−ピロリジン−１−イル）（ベンジル）ピペラジンから合成した。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．２５−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１−５．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４−３．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１９−３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６−２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３−２．０３ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0671】

実施例８４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｓ）

【0672】

【化260】

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【0673】

表題化合物を、実施例７５の工程１−４に記載されるように、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド及びピロリジンから調製した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．１８−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２−７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０−６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２−５．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．５４−３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２−３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５−２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８−１．９７ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0674】

実施例８５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（３−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｔ）

【0675】

【化261】

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【0676】

表題化合物を、実施例１１８に記載されるように、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド及びピロリジンから調製した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５−５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３８−３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２−２．５３ （ｍ， ４Ｈ） ， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0677】

実施例８６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｕ）

【0678】

【化262】

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【0679】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0680】

【化263】

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【0681】

５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（５０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピロリジン（１１．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．２０等量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１７．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．４５等量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６．００ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．０５０等量）、ＢＩＮＡＰ（１２．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１５等量）、トルエン（２ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、窒素の不活性雰囲気で８０℃で一晩撹拌し、その後、水（５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色油として３１．０ｍｇ（６１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（プロパン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0682】

工程２：１−（２−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジンの調製

【0683】

【化264】

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【0684】

１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素の不活性雰囲気で、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（プロパン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。４−メチルモルホリン（２６５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、５．００等量）及びヨードトリメチルシラン（４１２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、４．００等量）を、０℃で加えた。結果として生じる溶液を０℃で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、淡黄色油として１５０ｍｇ（未精製）の１−［［２−（プロパン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0685】

工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｕ）の調製

【0686】

【化265】

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【0687】

表題化合物を、実施例４２の工程４に記載されるように、１−（３−クロロ−２−ピロリジン−１−イル）（ベンジル）ピペラジンから合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．００−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３−６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０−５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４−３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．４２ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．９７−２．０１ （ｍ， ４Ｈ） ， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0688】

実施例８７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｖ）

【0689】

【化266】

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【0690】

表題化合物を、実施例７５の工程１−４に記載されるように、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及び８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカンから調製した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０−６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６９−５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２−３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９−３．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0691】

実施例８８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｗ）

【0692】

【化267】

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【0693】

表題化合物を、実施例７５の工程１−４に記載されるように、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及び１−（ピペラジン−１−イル）エタノンから調製した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１−５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．５５−３．６１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９０−２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0694】

実施例８９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカノ−８−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｘ）

【0695】

【化268】

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【0696】

表題化合物を、実施例７５の工程１−４に記載されるように、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及び１−（ピペラジン−１−イル）エタノンから調製した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．３５−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６９−５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ， ６Ｈ）， ３．３６−３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７−３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．０１−２．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0697】

実施例９０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｙ）

【0698】

【化269】

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【0699】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0700】

【化270】

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【0701】

表題化合物を、実施例６７の工程２の代表的な手順に従い、２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドから合成した（４０．０ｇ、７５％）。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３）δ ７．５６−７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0702】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0703】

【化271】

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【0704】

表題化合物を、実施例８１の工程２に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（６７０ｍｇ、８９％）：ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0705】

工程３：１−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジンの調製

【0706】

【化272】

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【0707】

表題化合物を、実施例８１の工程２に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（アゼチジン−１−イル）４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した：ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0708】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｙ）の調製

【0709】

【化273】

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【0710】

表題化合物を、実施例８１の工程２に記載されるように、１−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジンから調製した（５４ｍｇ、１２％）：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３）δ ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８−６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１−５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ， ４Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．４２−２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４−２．３３ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0711】

実施例９１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ａｚ）

【0712】

【化274】

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【0713】

表題化合物を、実施例４０の代表的な手順に従い、市販の３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ − ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ − ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ − ６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ − ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ − ３．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５３ − ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0714】

実施例９２：（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂａ）

【0715】

【化275】

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【0716】

工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピロリジン−３−イル）カルバマートの調製

【0717】

【化276】

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【0718】

表題化合物を、実施例７０の工程１に記載されるように、４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマートから調製した（３０．０ｍｇ、８１％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ − ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ − ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．９， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0719】

工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0720】

【化277】

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【0721】

表題化合物を、実施例４０の工程１に記載されるように、４−クロロベンズアルデヒドから調製した（２．１ｇ、３８％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ − ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．３３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２９ − ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３２ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0722】

工程３：（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0723】

【化278】

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【0724】

丸底フラスコに、トリホスゲン（１８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オル（３０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下で加え、クロロホルメートを２時間、室温で形成することを可能にした。別のフラスコに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）を充填し、０℃にまで冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を１分にわたり滴下で加えた。反応物を１５分間０℃で攪拌した。反応物を室温にまで暖めることを可能にした。６０分後、反応物を減圧下で濃縮した。メタノールを加え、溶液を濃縮し、未精製のジアミンを得た。未精製のジアミンをＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中で溶解し、４℃にまで冷却した。ＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）を加え、その後５分にわたりクロロホルメートを加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３の追加によりクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ）で抽出した。有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し（ＭｅＯＨにおいて１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２から１０％２Ｍ ＮＨ_３まで）、（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２８ｍｇ、２８％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．２９ − ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ − ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８２ − ５．６６ （ｍ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｔｄｄｄ， Ｊ ＝ ３７．８， ２２．２， １１．８， ６．２ Ｈｚ， ９Ｈ）， ３．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， １０．０， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ − ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ − ２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．５， １３．０， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0725】

工程４：（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂａ）の調製

【0726】

【化279】

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【0727】

４ｍＬのバイアルに、（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、磁気撹拌バー、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を０℃にまで冷却し、塩化アセチル溶液（１ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２において７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、滴下で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３によりクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ）で抽出した。有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し（ＣＨ_２Ｃｌ_２において１００％から１０％のＭｅＯＨまで）、（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−アセトアミノピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３０ｍｇ、３５％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ − ５．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ − ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ − ３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ − ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ − ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ − ２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0728】

実施例９３：（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｂ）

【0729】

【化280】

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【0730】

表題化合物を、実施例９２に記載されるように、４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマートから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ − ５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ − ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ − ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ − ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ − ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ − ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ − ２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0731】

実施例９４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｃ）

【0732】

【化281】

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【0733】

表題化合物を、実施例７６の代表的な手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩及びモルホリンから直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６−６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０−５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６１−３．６４（ｍ， ６Ｈ）， ３．３６−３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６（ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＬＣＭ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0734】

実施例９５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｄ）

【0735】

【化282】

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【0736】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0737】

【化283】

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【0738】

表題化合物を、実施例６７の工程２に記載されるように、メチル３−クロロ−４−ホルミルベンゾアートから調製した（３．５ｇ、９５％）：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０−７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0739】

工程２：４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−クロロ安息香酸の調製

【0740】

【化284】

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【0741】

１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（３．５４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１．００等量）、メタノール（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、水酸化リチウム（０．６９０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、３．００等量）を充填した。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色固形物として２．９０ｇ（未精製）の４−（［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル）３−クロロ安息香酸を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．８９−８．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0742】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0743】

【化285】

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【0744】

１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル）−３−クロロ安息香酸（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．００等量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．５０等量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．５０等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌し、ピロリジン（２４０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、２．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（８０／２０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、白色固形物として４３０ｍｇ（６２％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−クロロ−４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0745】

工程４：（３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの調製

【0746】

【化286】

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【0747】

表題化合物を、実施例４２の工程３に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した：ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0748】

工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｄ）の調製

【0749】

【化287】

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【0750】

表題化合物を、実施例４２の工程４に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．３９−７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６９−５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７−３．６６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４２−３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．８５−２．０２ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0751】

実施例９６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｅ）

【0752】

【化288】

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【0753】

表題化合物を、実施例９５に記載されるように、メチル３−クロロ−４−ホルミルベンゾアート及びアゼチジンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７１−５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１−４．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６−３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０−２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１−２．４２ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0754】

実施例９７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｆ）

【0755】

【化289】

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【0756】

表題化合物を、実施例９５に記載されるように、メチル２−クロロ−６−ホルミルベンゾアート及びモルホリンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．２７−７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７０−５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５−４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３−３．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５０−３．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３０−３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２−３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．４８ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0757】

実施例９８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｇ）

【0758】

【化290】

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【0759】

表題化合物を、実施例９５に記載されるように、メチル２−クロロ−６−ホルミルベンゾアート及びピロリジンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．２３−７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６８−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７−３．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２４−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５−２．０６ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0760】

実施例９９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｈ）

【0761】

【化291】

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【0762】

表題化合物を、実施例７５の工程１−４に記載されるように、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及び６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンから調製した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８−６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７−５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８−４．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３−３．７６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６９ （ｂｒ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0763】

実施例１００：（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｉ）

【0764】

【化292】

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【0765】

表題化合物を、実施例９５に記載されるように、メチル２−クロロ−６−ホルミルベンゾアート及びピロリジンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．３２−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２−７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｂｒ， ６Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８−３．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８−２．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２３−２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５−１．５２（ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0766】

実施例１０１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９ｂｊ）

【0767】

【化293】

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【0768】

表題化合物を、実施例９５に記載されるように、メチル２−クロロ−６−ホルミルベンゾアート及びピロリジンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．３８−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７０−５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ， ６Ｈ）， ３．３６−３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５−３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｂｒ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0769】

実施例１０２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ａ）

【0770】

【化294】

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【0771】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調剤

【0772】

【化295】

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【0773】

表題化合物を、実施例４０の工程１に記載されるように、５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルバルデヒドから調製した（３００ｍｇ、８０％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ４Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0774】

工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ａ）の調製

【0775】

【化296】

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【0776】

表題化合物を、実施例１の工程２に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（７０ｍｇ、８２％）：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ − ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ − ２．４１ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0777】

実施例１０３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｂ）

【0778】

【化297】

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【0779】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0780】

【化298】

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【0781】

表題化合物を、実施例４０の工程１に記載されるように、５−フェニルイソキサゾール−３−カルバルデヒドから調製した（３００ｍｇ、８２％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．７４ − ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ − ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ − ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0782】

工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｂ）の調製

【0783】

【化299】

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【0784】

表題化合物を、実施例１の工程２に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（６０ｍｇ、６４％）：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．８４ − ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７８ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ − ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４ − ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0785】

実施例１０４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｃ）

【0786】

【化300】

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【0787】

表題化合物を、実施例４０の代表的な手順に従い、市販の３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４， ２Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４， １Ｈ）， ５．６８ （ｈｅｐ， Ｊ ＝ ６．２， １Ｈ）， ３．５３−３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７（ｓ， ２Ｈ）， ２．４５−２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0788】

実施例１０５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｄ）

【0789】

【化301】

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【0790】

表題化合物を、実施例４０の代表的な手順に従い、市販の１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．６８ （ｈｅｐ， Ｊ ＝ ６．２， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．４５ （ｂｓ， ６Ｈ）， ２．４５−２．３５ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0791】

実施例１０６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｅ）

【0792】

【化302】

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【0793】

表題化合物を、実施例４０の代表的な手順に従い、市販の１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｈｅｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ − ３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５３ − ２．４２ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0794】

実施例１０７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｆ）

【0795】

【化303】

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【0796】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0797】

【化304】

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【0798】

表題化合物を、実施例４０の工程１に記載されるように、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から調製した（３１０ｍｇ、８１％）。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ − ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ４Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0799】

工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｆ）の調製

【0800】

【化305】

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【0801】

表題化合物を、実施例１の工程２に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した（１２９ｍｇ、６６％）：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0802】

実施例１０８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｇ）

【0803】

【化306】

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【0804】

工程１：（Ｚ）−１−［１−（２−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチルヒドラジン

【0805】

【化307】

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【0806】

１００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、１−（２−クロロフェニル）エタン−１−オン（３．８０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．２０等量）、メチルヒドラジン硫酸塩（３．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びエタノール（３０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を一晩、還流にまで加熱した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色油として７．０ｇ（未精製）の（Ｚ）−１−［１−（２−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチルヒドラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0807】

工程２：３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド

【0808】

【化308】

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【0809】

１００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、（Ｚ）−１−［１−（２−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチルヒドラジン（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．００等量）、（クロロメチリデン）ジメチルアザニウム塩化物（１２．７ｇ、９９．２ｍｍｏｌ、９．０６等量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として１．００ｇ（４１％の収率）の３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0810】

工程３−５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｇ）の調製

【0811】

【化309】

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【0812】

表題化合物を、本実施例の工程２の３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを使用して、実施例４０の代表的な手順に従って合成した。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．２６−７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．６７−５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ， ６Ｈ）， ２．３１ （ｂｒ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0813】

実施例１０９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［３−フェニル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｈ）

【0814】

【化310】

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【0815】

表題化合物を、市販のプロパン−２−イルヒドラジン塩酸塩及び１−フェニルエタン−１−オンを使用して、実施例１３１の工程１−５の代表的な手順に従って合成した。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．７０−５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８−４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ， ４Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８−２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0816】

実施例１１０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［３−（２−クロロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０ｉ）

【0817】

【化311】

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【0818】

表題化合物を、市販のイソプロピルヒドラジン塩酸塩及び１−（２−クロロフェニル）エタン−１−オンを使用して、実施例１３１の工程１−５の代表的な手順に従って合成した。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．３６−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６７−５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８−４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３１ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0819】

実施例１１１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル３−メチル４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ａ）

【0820】

【化312】

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【0821】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0822】

【化313】

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【0823】

１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００等量）、４−フェニルベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．１８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、３．０１等量）、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を水（１×１２０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色固形物として１．７１ｇ（９３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0824】

工程２：２−メチル−１−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジンの調製

【0825】

【化314】

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【0826】

１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を減圧下で濃縮し、茶色油として５３２ｍｇ（未精製）の２−メチル１−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0827】

工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル３−メチル−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ａ）の調製

【0828】

【化315】

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【0829】

５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリホスゲン（９９．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、０．３３等量）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７１ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、３．６５等量）を滴下で加えた。混合物を２時間、室温で撹拌した。２−メチル−１−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン（２６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離した。生成物（２０８ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ_３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ_３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ_３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ_３ＣＮを減少し、１．９分間２０％のＣＨ_３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８，１９^＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、無色油として９１．３ｍｇ（２０％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル３−メチル−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３）δ ７．５４−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３−７．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７５−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１−３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｂｒ， ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0830】

実施例１１２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｂ）

【0831】

【化316】

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【0832】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0833】

【化317】

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【0834】

１００ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−カルバルデヒド（２．５０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２．３４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．００ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ろ過し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２２／７８）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、白色固形物として３．８０ｇ（８２％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0835】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0836】

【化318】

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【0837】

５０ｍＬの丸底フラスコを、窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（８００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．００等量）、（２−メチルフェニル）ボロン酸（５９０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、２．００等量）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（２５０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、炭酸カリウム（８９８ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ、３．００等量）、ジオキサン（１２ｍＬ）、及び水（２ｍｌ）を充填した。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２２／７８）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として８００ｍｇ（９７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0838】

工程３：１−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジンの調製

【0839】

【化319】

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【0840】

１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（８００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色油として５９０ｍｇ（未精製）の１−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0841】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｂ）の調製

【0842】

【化320】

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【0843】

１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（６３．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、０．３０等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１１９ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．００等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。１−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン（２００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ろ過し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（２３０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ_３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ_３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ_３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ_３ＣＮを減少し、１．９分間２０％のＣＨ_３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８，１９^＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、オフホワイト固形物として１４６．２ｍｇ（４３％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１−２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0844】

実施例１１３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［６−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｃ）

【0845】

【化321】

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【0846】

表題化合物を、（２−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１１２の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．９７−８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ， ６Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｂｒ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0847】

実施例１１４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−６−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｄ）

【0848】

【化322】

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【0849】

表題化合物を、（３−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１１２の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0850】

実施例１１５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［６−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｅ）

【0851】

【化323】

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【0852】

表題化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１１２の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．７６−７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７−５．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９−２．５５ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0853】

実施例１１６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（３−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｆ）

【0854】

【化324】

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【0855】

丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−ブロモ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（実施例５７、３０ｍｇ、０．０５６２ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５ｍｇ、６．１３μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１０ｍｇ、８２．０μｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（２１ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を充填した。ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．４ｍＬ）を加え、反応物を２時間、７０℃にまで加熱した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２中で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｘ）及びブライン（１Ｘ）で洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し（ＥｔＯＡｃにおいて１００％から８０％のヘキサンまで）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（３−モルノリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１８ｍｇ、６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．５４ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ − ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ − ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６８ （ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ − ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ − ３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ − ２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．９， ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0856】

実施例１１７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｇ）

【0857】

【化325】

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【0858】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩

【0859】

【化326】

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【0860】

５００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１２．０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリエチルアミン（８．１０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、１．４９等量）、及びジクロロエタン（１００ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの固形物（３４．２ｇ、１６１ｍｍｏｌ、３．０１等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（２００ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１６．０ｇ（８０％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0861】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩

【0862】

【化327】

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【0863】

２５ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．００等量）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（０．７３７ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、２．０１等量）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．３１１ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、炭酸カリウム（１．１０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、２．９７等量）、ジオキサン（１０ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を７５℃で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（１０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として０．６００ｇ（５８％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0864】

工程３：１−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン

【0865】

【化328】

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【0866】

１００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（２０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色油として０．３００ｇ（４１％の収率）の１−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0867】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｇ）

【0868】

【化329】

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【0869】

２５ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、トリホスゲン（５５．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、０．３５等量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１４３ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（３ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３．０２等量）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を０℃で２時間撹拌した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．００等量）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を０℃で５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（１０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：３０％のＣＨ_３ＣＮ／７０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり７０％にＣＨ_３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ_３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ_３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり３０％にＣＨ_３ＣＮを減少し、１．９分間３０％のＣＨ_３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８，１９^＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色油として１２０ｍｇ（４８％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７４−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１−３．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１−２．５８ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0870】

実施例１１８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｈ）

【0871】

【化330】

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【0872】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0873】

【化331】

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【0874】

２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２．８０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．００等量）、４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（３．２８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．１０等量）、及びジクロロメタン（８０ｍＬ）を充填した。トリエチルアミン（４．５６ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．６０ｇ、４５．３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（１００ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ろ過し、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色油として５．７０ｇ（９８％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0875】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0876】

【化332】

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【0877】

１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素の不活性雰囲気で、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．９０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１．００等量）、（３−メチルフェニル）ボロン酸（２．１２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、３．００等量）、炭酸カリウム（２．１５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、３．００等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．６００ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、ジオキサン（２５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色油として２．００ｇ（９５％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0878】

工程３：１−［［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル］ピペラジンの調製

【0879】

【化333】

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【0880】

１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（２．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として１．５０ｇ（未精製）の１−［［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0881】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｈ）の調製

【0882】

【化334】

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【0883】

１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（１６０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、０．３０等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３０２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．９０等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。１−［［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（２５０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ_３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ_３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ_３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ_３ＣＮを減少し、１．９分間２０％のＣＨ_３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８，１９^＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、無色油として１４１ｍｇ（１６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．３０−７．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６−５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４５−２．５３ （ｍ， １０Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0884】

実施例１１９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｉ）

【0885】

【化335】

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【0886】

表題化合物を、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸を使用して、実施例１１８の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３）δ ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７５−５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0887】

実施例１２０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｊ）

【0888】

【化336】

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【0889】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0890】

【化337】

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【0891】

１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．９０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．５０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．１０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、白色固形物として２．６６ｇ（８６％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0892】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0893】

【化338】

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【0894】

１００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．００等量）、フェニルボロン酸（０．６４０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、２．０２等量）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．３００ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、及び炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、３．０１等量）、ジオキサン（２４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／７）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として０．８５０ｇ（８６％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0895】

工程３：１−［（２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジンの調製

【0896】

【化339】

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【0897】

１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（８５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１．５０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色油として６００ｍｇ（未精製）の１−［（２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0898】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｊ）の調製

【0899】

【化340】

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【0900】

１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（６３．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、０．３０等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１１９ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．９０等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。１−［［２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン（２００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ろ過し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（２６０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ_３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ_３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ_３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ_３ＣＮを減少し、１．９分間２０％のＣＨ_３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８，１９^＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色油として１２０ｍｇ（３６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２−７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１５−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８−３．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５１−２．５７ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0901】

実施例１２１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｋ）

【0902】

【化341】

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【0903】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0904】

【化342】

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【0905】

１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（１．６０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ、１．０７等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．５０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．１０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４５／５５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として２．７０ｇ（９４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0906】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0907】

【化343】

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【0908】

１００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．００等量）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．７９０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、２．００等量）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．３２５ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、３．００等量）、ジオキサン（２４ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として０．９５５ｇ（９２％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0909】

工程３：１−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジンの調製

【0910】

【化344】

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【0911】

１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（９５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色油として５００ｍｇ（未精製）の１−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0912】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｋ）の調製

【0913】

【化345】

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【0914】

１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（６６．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、０．３０等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１２４ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、１．００等量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．９０等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。１−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン（２００ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ろ過し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３５２ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ_３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ_３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ_３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ_３ＣＮを減少し、１．９分間２０％のＣＨ_３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８，１９^＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として１６４ｍｇ（４８％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４−７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９−５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0915】

実施例１２２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｌ）

【0916】

【化346】

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【0917】

表題化合物を、（ピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、実施例１１８の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） ｄ ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８−８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５−７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．７２−５．８０ （ｍ， １Ｈ））， ３．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４９−２．５１ （ｍ， ７Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0918】

実施例１２３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｍ）

【0919】

【化347】

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【0920】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0921】

【化348】

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【0922】

５００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（８．００ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（９．４０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１．２６等量）、トリエチルアミン（６．５０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ、１．６０等量）、及びジクロロエタン（２００ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの固形物（２７．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ、３．１７等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（１００ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、白色固形物として１０．０ｇ（６７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0923】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0924】

【化349】

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【0925】

窒素の不活性雰囲気下で維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（３６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸（３００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．９９等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、０．１０等量）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．０１等量）、ジオキサン（６ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を７５℃で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（１０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として３５０ｍｇ（８９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0926】

工程３：１−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジンの調製

【0927】

【化350】

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【0928】

窒素の不活性雰囲気下で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（３５０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（１０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色油として２７０ｍｇ（未精製）の１−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0929】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｍ）の調製

【0930】

【化351】

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【0931】

窒素の不活性雰囲気下で維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（４６．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、０．３５等量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１１１ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、１．５０等量）、及びジクロロメタン（３ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．９９等量）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を０℃で２時間撹拌した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン（１３０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．００等量）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を０℃で３時間撹拌した。その後、反応物を水（２０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：３０％のＣＨ_３ＣＮ／７０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり７０％にＣＨ_３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ_３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ_３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり３０％にＣＨ_３ＣＮを減少し、１．９分間３０％のＣＨ_３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８，１９^＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色油として１０１ｍｇ（４７％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．４２−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７５−５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４８−２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0932】

実施例１２４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｎ）

【0933】

【化352】

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【0934】

表題化合物を、（３−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸を使用して、実施例１１８の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） ｄ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７５−５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５１−２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0935】

実施例１２５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｏ）

【0936】

【化353】

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【0937】

表題化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１１７の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３）δ ７．３３−７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９−５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９−３．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５４ （ｂｒ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0938】

実施例１２６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（２−フルオロ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｐ）

【0939】

【化354】

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【0940】

表題化合物を、フェニルボロン酸を使用して、実施例１１７の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） ｄ ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９−７．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７４−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５７−２．７４ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0941】

実施例１２７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（２−メチル−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｑ）

【0942】

【化355】

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【0943】

表題化合物を、フェニルボロン酸を使用して、実施例１１８の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） ｄ ７．５７−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７２−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．５５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４３−２．４９ （ｍ， ７Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0944】

実施例１２８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｒ）

【0945】

【化356】

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【0946】

工程１：４−ブロモ−２−フェノキシベンズアルデヒドの調製

【0947】

【化357】

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【0948】

２５０ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、１．００等量）、フェノール（０．９２６ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、１．００等量）、炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、０．９９等量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を１５０℃で４時間撹拌し、その後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９９）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色固形物として２．４０ｇ（８８％の収率）の４−ブロモ−２−フェノキシベンズアルデヒドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0949】

工程２：４−［（４−ブロモ−２−フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0950】

【化358】

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【0951】

１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−フェノキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．６７４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．３０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、３．０１等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（８／９２）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１．２０ｇ（７４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0952】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0953】

【化359】

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【0954】

１００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．２０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．００等量）、（３−メチルフェニル）ボロン酸（０．７３０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、２．００等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．３１０ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、炭酸カリウム（１．１０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、２．９７等量）、ジオキサン（１２ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１．００ｇ（８１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0955】

工程４：１−［［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル］ピペラジンの調製

【0956】

【化360】

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【0957】

１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として０．８００ｇ（未精製）の１−［［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0958】

工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｒ）の調製

【0959】

【化361】

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【0960】

１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（５０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、０．３０等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（９４．０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．００等量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、２．００等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。１−［［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル］ピペラジン（２００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（２３０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ_３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ_３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ_３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ_３ＣＮを減少し、１．９分間２０％のＣＨ_３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８，１９^＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色油として１７３ｍｇ（５６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２１−７．２４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２−６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１−５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．５０−２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0961】

実施例１２９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｓ）

【0962】

【化362】

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【0963】

表題化合物を、（２−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、実施例１１８の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） ｄ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７６−５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５１−２．５４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0964】

実施例１３０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｔ）

【0965】

【化363】

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【0966】

表題化合物を、（２−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、実施例１１７の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） ｄ ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７４−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１−３．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５４−２．５８ （ｍ， ７Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0967】

実施例１３１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｕ）

【0968】

【化364】

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【0969】

工程１：５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルバルデヒド

【0970】

【化365】

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【0971】

２５０ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、その後、メチル５−ブロモ６−メチルピリジン−２−カルボン酸塩（７．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、１．００等量）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を充填した。ジイソブチルアルミニウムヒドライド（ヘキサン中で６０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を−７８℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を−７８℃で６０分間撹拌し、塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色固形物として４．９０ｇ（７６％の収率）の５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0972】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0973】

【化366】

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【0974】

２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（４．９０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（４．６０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１．０１等量）、１，２−ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５．６ｇ、７３．６ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３０／７０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色固形物として７．８０ｇ（８２％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0975】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0976】

【化367】

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【0977】

４０ｍＬのバイアルを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００等量）、（２−メチルフェニル）ボロン酸（０．７３０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、２．００等量）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．３１０ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、炭酸カリウム（１．１５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、３．０８等量）、ジオキサン（１５ｍＬ）、水（３ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（６０／４０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１．００ｇ（９２％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0978】

工程４：１−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジンの調製

【0979】

【化368】

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【0980】

１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色固形物として０．８００ｇ（未精製）の１−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0981】

工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｕ）の調製

【0982】

【化369】

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【0983】

４０ｍＬのバイアルに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（８３．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、０．３９等量）の溶液、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１４１ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、１．１８等量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４２ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、５．９０等量）を０℃で滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。１−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン（２００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水（４０／６０）によりＣ_１８カラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として２１９ｍｇ（６５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0984】

実施例１３２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｖ）

【0985】

【化370】

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【0986】

表題化合物を、（２−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１３１の工程３−５の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７２−５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0987】

実施例１３３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［５−（３−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｗ）

【0988】

【化371】

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【0989】

表題化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１３１の工程３−５の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１−７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７２−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0990】

実施例１３４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｘ）

【0991】

【化372】

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【0992】

工程１：５−ブロモ−２−ホルミル安息香酸の調製

【0993】

【化373】

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【0994】

５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル５−ブロモ−２−ホルミルベンゾアート（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．００等量）、水酸化リチウム（２．００ｇ、８３．５ｍｍｏｌ、２０．０等量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩化水素溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。固形物をろ過によって集め、淡黄色固形物として０．７００ｇ（未精製）の５−ブロモ−２−ホルミル安息香酸を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２７［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0995】

工程２：５−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製

【0996】

【化374】

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【0997】

１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−ホルミル安息香酸（３５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００等量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２０等量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．５０等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で１５分間撹拌した。ジメチルアミン（２０８ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５０／５０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色油として８６．０ｍｇ（２２％の収率）の５−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0998】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−ブロモ−２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【0999】

【化375】

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【1000】

１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（８６．０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．００等量）、５−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１３０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、１．１０等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。トリエチルアミン（１３９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５０／５０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色油として１７０ｍｇ（８７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−ブロモ−２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1001】

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【1002】

【化376】

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【1003】

窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−ブロモ−２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１３０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．００等量）、フェニルボロン酸（１１３ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、３．００等量）、炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、３．００等量）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（３６．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、ジオキサン（４ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（０．４ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、淡黄色油として１００ｍｇ（７９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1004】

工程５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンズアミドの調製

【1005】

【化377】

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【1006】

５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として２２９ｍｇ（未精製）のＮ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1007】

工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｘ）の調製

【1008】

【化378】

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【1009】

１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（５５．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、０．３０等量）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１０４ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．９０等量）を滴下で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（２４０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：２０％のＣＨ_３ＣＮ／８０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ_３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ_３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ_３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ_３ＣＮを減少し、１．９分間２０％のＣＨ_３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８，１９^＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、淡黄色油として９３．２ｍｇ（２８％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．３６−７．８１ （ｍ， ８Ｈ）， ５．７０−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１−３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３−３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４−３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０−２．６６ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1010】

実施例１３５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（［４−フェニル−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｙ）

【1011】

【化379】

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【1012】

表題化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１３１の工程３−５の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．２６−７．７０ （ｍ， ８Ｈ）， ５．７２−５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４−３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７−３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３−３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８−２．０５ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1013】

実施例１３６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−メチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｚ）

【1014】

【化380】

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【1015】

表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を使用して、実施例１３９の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） ｄ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５−５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ， ６Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1016】

実施例１３７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ａａ）

【1017】

【化381】

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【1018】

表題化合物を、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸を使用して、実施例１１７の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） ｄ ７．４６−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７４−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５２−２．５８ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1019】

実施例１３８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ａｂ）

【1020】

【化382】

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【1021】

表題化合物を、（３−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸を使用して、実施例１１７の工程１−４の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） ｄ ８．５１−８．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６−７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６−３．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６３ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1022】

実施例１３９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ａｃ）

【1023】

【化383】

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【1024】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【1025】

【化384】

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【1026】

１００ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（２．００ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．００等量、実施例１１７、工程１）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．１０等量）、酢酸カリウム（１．０５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、２．００等量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．１９７ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、０．０５等量）、及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を７５℃で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（３０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、緑色油として１．５０ｇ（６７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1027】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製

【1028】

【化385】

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【1029】

２５ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．５０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．００等量）、２−ブロモ−６−メチルピリジン（０．９１６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．４９等量）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．４１３ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、３．０４等量）、ジオキサン（１５ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を７５℃で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（２０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、黄色油として１．１０ｇ（８０％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1030】

工程３：１−［［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジンの調製

【1031】

【化386】

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【1032】

５０ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．１０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（１２ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（２０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色油として０．７００ｇ（８６％の収率）の１−［［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1033】

工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ａｃ）の調製

【1034】

【化387】

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【1035】

２５ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下で維持し、トリホスゲン（５５．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、０．３５等量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１３３ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、１．５１等量）、及びジクロロメタン（３ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、３．００等量）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を０℃で２時間撹拌した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−［［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．００等量）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を０℃で３時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物を水（１０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３２０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：３０％のＣＨ_３ＣＮ／７０％の相Ａにおいて、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり７０％にＣＨ_３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ_３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ_３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり３０％にＣＨ_３ＣＮを減少し、１．９分間３０％のＣＨ_３ＣＮを保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８，１９^＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として１０２ｍｇ（４０％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．７３−７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５−７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ −３．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｂｒ， ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1036】

実施例１４０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［［６−メチル−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ａｄ）

【1037】

【化388】

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【1038】

表題化合物を、（３−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１３１の工程３−５の代表的な手順に従って合成した：^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７２−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．５８−２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1039】

実施例１４１
以下のインビトロ及びインビボのアッセイを使用してＭＡＧＬ及びセリンヒドロラーゼ活性を評価するため、化合物を試験する。

【1040】

インビトロの競合的な活性に基づくタンパク質プロファイリング
プロテオーム（マウスの脳の膜画分又は細胞溶解物）（５０μＬ、１．０ｍｇ／ｍＬの総タンパク量濃度）を、３７℃で阻害剤の濃度を変更することでプレインキュベートした。３０分後、ＦＰＲｈ（ＤＭＳＯ中で１．０μＬ、５０μＭ）を加え、混合物を３７℃で更に３０分間インキュベートした。反応物をＳＤＳローディングバッファー（５０μＬ−４Ｘ）でクエンチし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で実行した。ゲル画像化の後、ＩｍａｇｅＪ １．４３ｕソフトウェアを使用する、ＭＡＧＬ、ＡＢＨＤ６、及びＦＡＡＨに対応するゲルバンドの蛍光の強度の測定により、セリンヒドロラーゼ活性を測定した。

【1041】

阻害剤で処置したマウスからの、マウスの脳のプロテオームの調製
阻害剤を、ポリエチレングリコールのビヒクル中の経口の胃管栄養法によって、野生型Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊに投与した。各動物を、投与の４時間後に犠牲にし、脳プロテオームを、以前に確立された方法（Ｎｉｐｈａｋｉｓ， Ｍ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． （２０１１） ＡＣＳ Ｃｈｅｍ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ａｎｄ Ｌｏｎｇ， Ｊ． Ｚ．， ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ５：３７−４４を参照）に従って調製及び分析した。

【1042】

ＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるヒトＭＡＧＬの組み換え発現
ｈＭＡＧＬを、以前に報告された方法（Ｎｉｐｈａｋｉｓ， Ｌｏｎｇ， ａｎｄ Ｂｌａｎｋｍａｎ， Ｊ． Ｌ．， ｅｔ ａｌ． （２００７） Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． １４：１３４７−１３５６を参照）に従って、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞中で発現した。細胞溶解物を、競合的なＡＢＰＰ実験で使用される模擬のプロテオームで希釈した。

【1043】

化合物は、以下の表（表６、７、及び８）に示されるように、本実施例のアッセイにおける活性を実証した。化合物Ａは、４−ニトロフェニル４−（ジベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩である。

【1044】

【表6-1】

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【1045】

【表6-2】

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【1046】

【表7-1】

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【1047】

【表7-2】

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【1048】

【表7-3】

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【1049】

【表8-1】

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【1050】

【表8-2】

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【1051】

引用による組み込み
以下に記載される項目を含む、本明細書にて言及される全ての刊行物及び特許は、あたかも個々の刊行物又は特許が引用により具体的且つ個別に組み込まれるかの如く、全ての目的のためその全体において引用により組み込まれる。食い違う場合には、本明細書における任意の定義を含む本出願が、統制するであろう。

【1052】

等価物
本開示の具体的な実施形態が議論されている一方で、上記の明細書は実例的であるが限定的ではない。多くの変形が、本明細書のレビューに際して当業者に明白となる。本開示の十分な範囲は、等価物の十分な範囲を伴う請求項、及びそのような変形を伴う明細書への言及によって決定されるべきである。他に示されない限り、本明細書及び請求項で使用される、成分の量、反応条件などを発現する数はすべて、用語「約」によってすべての例において修飾されているものとして理解されるべきである。従って、反対に示されない限り、本明細書及び添付の請求項で述べられた数のパラメーターは、本発明によって得られるよう求められる所望の特性に依存して変わり得る概算である。