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特許 6514893出願番号 特願 2014-533470
止血を調節するための組成物および方法
出願人 ザ・チルドレンズ・ホスピタル・オブ・フィラデルフィア（識別番号 301040958）
2026年 特許公開件数ランキング 5638位 5件（※）
2026年 特許取得件数ランキング 1602位 9件（※）
公報発行日 2019年5月15
公報URL https://ipforce.jp/patent-jp-B9-6514893 ログイン済みの方はこのURLへ
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※ 共同出願を含む
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技術分野
本発明は、米国国立衛生研究所の助成金番号P01 HL-74124による資金援助を受けた。米国政府は、本発明における特定の権利を有する。
技術分野
本発明は、医学および血液学の分野に関する。さらに詳しくは、本発明は、新規凝固第X/Xa因子変異体と、それを必要とする患者の凝固カスケードを調節するための該変異体を使用する方法とを提供する。
発明が解決しようとする課題[発明の詳細な説明]から抜粋
残念ながら、患者の中には、注入された第VIII因子または第IX因子に対して高力価の阻害抗体を出現させるものも存在する(〜3-20%)。投与されたタンパク質に対する抗体の出現は、血友病の管理における重大な問題を表す。これらのいわゆるインヒビター患者において、活性化されたプロトロンビン複合体製剤(aPCC)および組換えFVIIa(NovoSeven(登録商標))などの、内因性経路をバイパスする別の方策が発達している。これらの製品は、FXa(活性化第X因子)形成および最終的にトロンビンの生成を促進することによって作用し、適切な止血を提供する。短い半減期、有効用量範囲、費用および血栓性合併症の可能性などの多くの問題のせいで、他のアプローチが検討されるべきである。別のアプローチは、FXaの直接注入であったが、それは血漿中の半減期非常に短く、複数の上流経路を活性化して、播種性凝結応答をもたらす可能性がある。課題を解決するための手段[発明の詳細な説明]から抜粋
この発明についての権利主張の範囲[特許請求の範囲]
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この特許公報に記載されている図面[図面の簡単な説明]から抜粋
【図1】基質スペクトロザイム(登録商標)FXaの異なる濃度における野生型FXaおよび様々なFXa変異体の初速度のグラフを提供する。
【図2】血友病B血漿中の野生型FXaおよび様々なFXa変異体の経時活性のグラフを提供する。
【図3】FVaおよびアニオン性膜の存在下(PCPS)での野生型FXaまたは表示したFXa変異体を用いたプロトロンビン活性化の動態のグラフを提供する。
【図4A】FXa変異体が、血友病B血漿においてトロンビン生成を回復させることを実証するグラフを提供する。図4Aは、異なる濃度における野生型FXaおよびFXa変異体の内因性トロンビン産生能(endogenous thrombin potential(ETP))を示す。
【図4B】FXa変異体が、血友病B血漿においてトロンビン生成を回復させることを実証するグラフを提供する。図4Bは、異なる濃度における野生型FXaおよびFXa変異体のトロンビン生成におけるラグタイムを提供する。
【図5】表示したFXa変異体またはPBSネガティブコントロールの投与による、変更テールクリップアッセイ(傷害後2分間のタンパク質またはPBS注入)における血友病Bマウスの失血を示す。破線は、止血的に正常なマウスの失血を表す。マウス/グループ＝5−8。
【図6】表示したFXa変異体またはPBSネガティブコントロールの5分間のプレ注入によるテールクリップアッセイにおける血友病Bマウスの失血を示す。ND＝決定されず(not determined)。破線は、止血的に正常なマウスの失血を表す。マウス/グループ＝5−8。
【図7】表示したFXa変異体またはPBSネガティブコントロールの30分間のプレ注入によるテールクリップアッセイにおける血友病Bマウスの失血を示す。ND＝決定されず(not determined)。破線は、止血的に正常なマウスの失血を表す。
【図8】傷害前5分間、PBSまたは表示した量のFXaI16Tを注入した野生型Balb/cマウスまたは血友病B(HB)Balb/cマウスのテールクリップアッセイにおける全失血のグラフを提供する。＊＊ p＜0.001 vs. HB-PBS。マウス/グループ＝5−8。
【図9A】ヒトPre-Pro-第X因子(配列番号：2)のアミノ酸配列を提供する。下線および太字の残基は、キモトリプシンナンバリングにおける16、17、18、19および194位である。
【図9B】第X因子の軽鎖(配列番号：3)および重鎖(配列番号：4)のアミノ酸配列を提供する。
【図9C】活性化第X因子(FXa)の軽鎖(配列番号：3)および重鎖(配列番号：5)のアミノ酸配列を提供する。
【図9D】ヒトFXプレプロタンパク質をコードする核酸配列(配列番号：6)を提供する。
選択図 図1出願人が指定した本件の代表的な図
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