特許 6521535 ヒストンデメチラーゼ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6521535

(24)【登録日】2019年5月10日

(45)【発行日】2019年5月29日

(54)【発明の名称】ヒストンデメチラーゼ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/79 20060101AFI20190520BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20190520BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20190520BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20190520BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20190520BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20190520BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20190520BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20190520BHJP

   A61K 31/4427 20060101ALI20190520BHJP

   A61K 31/4433 20060101ALI20190520BHJP

   A61K 31/4436 20060101ALI20190520BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20190520BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20190520BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20190520BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20190520BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20190520BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20190520BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20190520BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190520BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190520BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/79CSP

   C07D401/12

   C07D405/12

   C07D405/14

   C07D409/14

   C07D413/12

   C07D417/12

   A61K31/44

   A61K31/4427

   A61K31/4433

   A61K31/4436

   A61K31/4439

   A61K31/444

   A61K31/4545

   A61K31/506

   A61K31/5377

   A61K31/538

   A61K31/55

   A61P35/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】32

【全頁数】411

(21)【出願番号】特願2016-574454(P2016-574454)

(86)(22)【出願日】2015年6月25日

(65)【公表番号】特表2017-523152(P2017-523152A)

(43)【公表日】2017年8月17日

(86)【国際出願番号】US2015037812

(87)【国際公開番号】WO2015200709

(87)【国際公開日】20151230

【審査請求日】2018年6月21日

(31)【優先権主張番号】62/017,201

(32)【優先日】2014年6月25日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516114754

【氏名又は名称】セルジーン クオンティセル リサーチ，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】ボロアー，アモフ

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ヤング，ケイ．

(72)【発明者】

【氏名】ウォレス，マイケル，ブレナン

【審査官】 山本 昌広

(56)【参考文献】

【文献】 特許第６２７３６２１（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 国際公開第２０１３／１４３５９７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１４／０１７１４３２（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１３／００−２１３／９０

Ｃ０７Ｄ ４０１／００−４０１／１４

Ｃ０７Ｄ ４０５／００−４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４０９／００−４０９／１４

Ｃ０７Ｄ ４１３／００−４１３／１４

Ｃ０７Ｄ ４１７／００−４１７／１４

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩であって、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ＸはＯまたはＣＨ_２であり、
Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリル、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキニル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルケニル、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ_７−Ｃ_１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から独立して選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から選択され、
ただし、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは水素である、化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

式（ＩＩａ）の構造を有し、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ＸはＯまたはＣＨ_２であり、
Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリル、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキニル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルケニル、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ_７−Ｃ_１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から独立して選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から選択され、
ただし、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは水素である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

ＸはＯである、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

ＸはＣＨ_２である、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｒ^５は水素である、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｒ^７は水素である、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｒ^８は水素である、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素である、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルオキシである、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

Ｒ^６は随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、または随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−である、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は水素であり、およびＲ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項12】

Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、およびＲ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項13】

Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から選択される、請求項８に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項14】

Ｒ^２は随意に置換されたアリールである、請求項１３に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項15】

Ｒ^２は随意に置換されたヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項16】

Ｒ^２は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−である、請求項１３に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項17】

Ｒ^１は随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１４に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項18】

Ｒ^１はＣＨ_３基である、請求項１４に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項19】

随意に置換されたアリールは、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル、随意に置換されたＣ_２−Ｃ_５アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルコキシ、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたジアルキルアミノ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換される、請求項１４に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項20】

随意に置換されたアリールは、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル、ハロゲン、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルコキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換される、請求項１４に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項21】

随意に置換されたアリールは、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換される、請求項１４に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項22】

随意に置換されたアリールは、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル、ハロゲン、または随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換される、請求項１４に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項23】

随意に置換されたアリールは、少なくとも１つの随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルで置換される、請求項１４に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項24】

Ｒ^１はＣＨ_３基であり、ＸはＯである、請求項２２に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【請求項25】

以下の構造を有する、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【化3】

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【請求項26】

以下の構造を有する、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項27】

以下の構造を有する、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項28】

以下の構造を有する、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項29】

以下の構造を有する、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項30】

請求項１に記載される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および、薬学的に許容な賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項31】

ヒストンデメチラーゼＪＭＪＤ３酵素を阻害するための薬剤の製造における請求項１に記載される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

【請求項32】

患者の癌を処置するための薬剤の製造における請求項１に記載される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

＜相互参照＞
本出願は、２０１４年６月２５日に出願された米国仮出願第６２／０１７，２０１号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

癌および腫瘍疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。

【発明の概要】

【0003】

本明細書では、置換されたピリジン誘導体化合物と上記化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物および組成物は、ヒストンデメチラーゼの阻害に有用である。さらに、主題の化合物および組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などの、癌の処置に有用である。本明細書に記載される置換されたピリジン誘導体化合物は、４−位置にカルボン酸、カルボン酸エステル、またはそのカルボン酸生物学的等価体を、３−位置に置換されたアミノ基を有する、二置換のピリジン環に基づく。

【0004】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0005】

【化1】

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式中、ＸはＯまたはＣＨ_２であり、
各Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、水素、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から独立して選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
ただし、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、またはＲ^８の少なくとも１つは水素ではない。

【0006】

１つの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0007】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ＸはＯまたはＣＨ_２であり、
Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリル、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキニル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルケニル、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ_７−Ｃ_１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から独立して選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
ただし、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは水素である。

【0008】

１つの実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0009】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ＸはＯまたはＣＨ_２であり、
Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリル、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキニル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルケニル、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ_７−Ｃ_１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から独立して選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
ただし、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは水素である。

【0010】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0011】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ＸはＯまたはＣＨ_２であり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
残りのＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の基は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリル、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキニル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルケニル、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ_７−Ｃ_１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から独立して選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。

【0012】

１つの実施形態は、式（Ｖ）の構造を有する化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0013】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ＸはＯまたはＣＨ_２であり、
Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリル、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキニル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルケニル、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ_７−Ｃ_１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から独立して選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
ただし、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは水素である。

【0014】

１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。

【0015】

１つの実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物またはその立体異性体に接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供する。

【0016】

１つの実施形態は、本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の癌を処置する方法を含む。

【0017】

＜参照による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が言及することにより具体的かつ個々に組込まれるために特に個々に指示される程度には、言及により本明細書に組み込まれる。

【発明を実施するための形態】

【0018】

本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「（ａ）、（ａｎ）、および（ｔｈｅ）」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示物を含んでいる。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。範囲が、分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性のために本明細書で使用されると、範囲およびその中の具体的な実施形態のすべての組み合わせおよびサブの組み合わせが包含されるように意図される。数または数値域に言及するときの用語「約」は、言及される数または数値域が、実験的な可変性内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数または数値域は、明示された数または数値域の１％と１５％の間で変わり得る。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「から成る」または「から本質的に成る」場合があることを除外するようには意図されない。

【0019】

（定義）
本明細書と添付の請求項で使用されるように、別段の定めのない限り、以下の用語は下に示す意味を有する。

【0020】

「アミノ」は−ＮＨ_２ラジカルを指す。

【0021】

「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。

【0022】

「ニトロ」は−ＮＯ_２ラジカルを指す。

【0023】

「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。

【0024】

「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。

【0025】

「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。

【0026】

「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。

【0027】

「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。

【0028】

「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ_２ラジカルを指す。

【0029】

「アルキル」は、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ_１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜１０の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_１０アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、または１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲ^ａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。

【0030】

「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ｐｅｎｔａ−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲ^ａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。

【0031】

「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲ^ａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。

【0032】

「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）を有する、ラジカル基に分子の残りを結合させる直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖における１つの炭素を介する、または鎖内の任意の２−炭素を介するものであり得る。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ_１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲ^ａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。

【0033】

「アリール」は、環状の炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５から１８の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボサイクリ、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ群で随意に置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直接の単結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、および、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。

【0034】

「アラルキル」は、式−Ｒ^ｃ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒ^ｃは、例えばメチレン、エチレンなど上で定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。

【0035】

「アラルケニル」は、式−Ｒ^ｄ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒ^ｄは上で定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。

【0036】

「アラルキニル」は、式−Ｒ^ｅ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒ^ｅは上で定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。

【0037】

「アラルコキシ（Ａｒａｌｋｏｘｙ）」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒ^ｃは、例えばメチレン、エチレンなど、上で定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。

【0038】

「カルボシクリル」は、炭素原子と水素原子のみからなる、安定した非芳香族単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、これは、３〜１５の炭素原子を有する縮合したまたは架橋した環系を含むこともある。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは、飽和（即ち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）、または不飽和（即ち、１以上の二重結合または三重結合を含む）であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。

【0039】

「カルボシクリル」は、式−Ｒ^ｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、ここで、Ｒ^ｃは上で定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。

【0040】

「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、ここで、Ｒ^ｃは上で定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。

【0041】

「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。

【0042】

「フルオロアルキル」は、上で定義されるように、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどの、上で定義されるような１以上のフルオロラジカルによって置換されるアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。

【0043】

「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは融合または架橋した環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化されることもある。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合することもある。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。

【0044】

「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ結合（Ｎ−ａｔｔａｃｈｅｄ）ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。

【0045】

「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルの結合点は、ヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。

【0046】

「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルがヘテロシクリルを含む窒素である場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。

【0047】

「ヘテロシクリルアルコキシ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌａｌｋｏｘｙ）」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルがヘテロシクリルを含む窒素である場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。

【0048】

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１７の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、３〜１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和である、つまり、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含んでいる。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、フロ（ｆｕｒｏ）［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ（ｍｅｔｈａｎｏ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ（ｐｙｒａｚｏｌｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。

【0049】

「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。

【0050】

「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。

【0051】

「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒ^ｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールがヘテロアリールを含む窒素である場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。

【0052】

「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールがヘテロアリールを含む窒素である場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。

【0053】

本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」は、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。

【0054】

【化6】

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【0055】

いくつかの例では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は１つ以上の不斉中心を含み、（Ｒ）または（Ｓ）として、アミノ酸では（Ｄ）または（Ｌ）として、絶対立体化学の観点から、定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じさせる。本明細書に記載される化合物がオレフィンの二重結合または幾何学的な不斉の他の中心を含む場合、別段の定めのない限り、化合物はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図される。同様に、すべてのあり得る異性体、同じくそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態、並びにすべての互変異性体も含まれている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。

【0056】

「立体異性体」は、同じ結合によって結合した同じ原子から構成されるが、異なる三次元構造を有する化合物を指し、これは交換可能ではない。本明細書に提供される開示が様々な立体異性体とその混合物を包含し、その分子構造が互いの重ね合わせることができない（ｎｏｎｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅａｂｌｅ）鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含んでいることが企図される。

【0057】

「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む、様々な因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：

【0058】

【化7】

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【0059】

「随意の」または「随意に」は、後に記載される事象または状況が生じるまたは生じない場合があり、この記載が、事象または状況が生じる場合の例を含むことを意図する。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリールラジカルが置換され得るまたは置換され得ないこと、およびその記載が置換したアリールラジカルおよび置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。

【0060】

「薬学的に許容可能な塩」は、酸性および塩基性の両方の追加の塩を含む。本明細書に記載される置換されたピリジン誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、全ての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

【0061】

「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、それは、生物学的にまたは他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、典型的な塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸フェニル、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６：１−１９（１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。

【0062】

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、それは、生物学的にまたは他に望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、３級アミン、自然発生する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照。

【0063】

本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解させること」は、本明細書で交換可能に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。また、治療効果は、患者が未だに根本的な障害による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、根本的な障害に関連した生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。

【0064】

「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または、加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物に変換されることもある化合物を示すよう意図されている。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物にインビボで変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物の生命体において、溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を与える（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｈ．， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５）， ｐｐ． ７ ９， ２１ ２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍを参照）。

【0065】

プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， “Ｐｒｏ ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ． １４， ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７のなかで提供されており、文献は両方とも引用によって十分に本明細書に組み込まれる。

【0066】

「プロドラッグ」との用語も、こうしたプロドラッグが哺乳動物の被検体に投与される際に生体内で活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体を含むことを意図している。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、ルーチン操作（ｒｏｕｔｉｎｅ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）またはインビボのいずれかで、修飾物が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。

【0067】

（置換されたピリジン誘導体化合物）
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する置換されたピリジン誘導体化合物が本明細書に記載されている。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌および腫瘍疾患の処置に有用である。本明細書に記載される化合物は、実施形態によっては、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などを処置するのに役立つ。

【0068】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0069】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ＸはＯまたはＣＨ_２であり、
各Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、水素、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から独立して選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
ただし、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、またはＲ^８の少なくとも１つは水素ではない。

【0070】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＣＨ_２である。

【0071】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^７は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^８は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^７とＲ^８は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は水素ではない。

【0072】

１つの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0073】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ＸはＯまたはＣＨ_２であり、
Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリル、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキニル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルケニル、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ_７−Ｃ_１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から独立して選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
ただし、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは水素である。

【0074】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＣＨ_２である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシから独立して選択される。

【0075】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^７は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^８は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^７とＲ^８は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は水素ではない。

【0076】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリルオキシである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、または随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−である。

【0077】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたシクロアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたアリール−ＣＯ−である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル−ＣＯ−である。

【0078】

１つの実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を有する、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0079】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ＸはＯまたはＣＨ_２であり、
Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリル、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキニル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルケニル、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ_７−Ｃ_１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から独立して選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
ただし、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは水素である。

【0080】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＣＨ_２である。

【0081】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^７は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^８は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、および、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素である。

【0082】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルオキシである。

【0083】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、または随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−である。

【0084】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は水素であり、および、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。

【0085】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。

【0086】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。

【0087】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は随意に置換されたアリールである。

【0088】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は随意に置換されたヘテロアリールである。

【0089】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−である。

【0090】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、および、Ｒ^２は随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、および、Ｒ^２は随意に置換されたアリールである。

【0091】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１はＣＨ_３基であり、および、Ｒ^２は随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１はＣＨ_３基であり、および、Ｒ^２は随意に置換されたアリールである。

【0092】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル、随意に置換されたＣ_２−Ｃ_５アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルコキシ、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたジアルキルアミノ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル、随意に置換されたＣ_２−Ｃ_５アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルコキシ、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたジアルキルアミノ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。

【0093】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル、ハロゲン、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルコキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル、ハロゲン、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルコキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。

【0094】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。

【0095】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル、ハロゲン、または随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル、ハロゲン、または随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。

【0096】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は、少なくとも１つの随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルで置換された、随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は、少なくとも１つの随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルで置換された、随意に置換されたアリールである。

【0097】

別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１はＣＨ_３基であり、および、Ｒ^２は、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル、ハロゲン、または随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。

【0098】

別の実施形態は、以下の構造を有する式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0099】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0100】

別の実施形態は、以下の構造を有する式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0101】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0102】

別の実施形態は、以下の構造を有する式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0103】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0104】

別の実施形態は、以下から選択される式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0105】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【0106】

別の実施形態は、以下から選択される式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0107】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0108】

別の実施形態は、以下から選択される式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0109】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0110】

別の実施形態は、以下から選択される式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0111】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0112】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0113】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ＸはＯまたはＣＨ_２であり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
残りのＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の基は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリル、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキニル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルケニル、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ_７−Ｃ_１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から独立して選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。

【0114】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＣＨ_２である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシから独立して選択される。

【0115】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^７は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^８は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^７とＲ^８は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は水素ではない。

【0116】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリルオキシである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、または随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−である。

【0117】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたシクロアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたアリール−ＣＯ−である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル−ＣＯ−である。

【0118】

１つの実施形態は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0119】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ＸはＯまたはＣＨ_２であり、
Ｒ^６は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールから選択され、および、
Ｒ^７とＲ^８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、または随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシから独立して選択される。

【0120】

１つの実施形態は、式（Ｖ）の構造を有する化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0121】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＸはＯまたはＣＨ_２であり、
Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリル、随意に置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ_４−Ｃ_１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキニル、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルケニル、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ_７−Ｃ_１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から独立して選択され、
Ｒ^１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
ただし、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは水素である。

【0122】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＣＨ_２である。

【0123】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５は水素である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^７は水素である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^８は水素である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素である。

【0124】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロシクリルオキシである。

【0125】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は随意に置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール−ＳＯ_２−、または随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−である。

【0126】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は水素であり、および、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。

【0127】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。

【0128】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は随意に置換されたアリールである。

【0129】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は随意に置換されたヘテロアリールである。

【0130】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−である。

【0131】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、および、Ｒ^２は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−である。

【0132】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１はＣＨ_３基であり、および、Ｒ^２は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−である。

【0133】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル、随意に置換されたＣ_２−Ｃ_５アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルコキシ、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたジアルキルアミノ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。

【0134】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル、ハロゲン、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルコキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。

【0135】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。

【0136】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル、ハロゲン、または随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。

【0137】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ^２は、少なくとも１つの随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルで置換された、随意に置換されたアリールである。

【0138】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１はＣＨ_３基であり、および、Ｒ^２は、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル、ハロゲン、または随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。

【0139】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＣＨ_２であり、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１はＣＨ_３基であり、および、Ｒ^２は、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル、ハロゲン、または随意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。

【0140】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１はＣＨ_３基であり、および、Ｒ^２は随意に置換されたアリールである。

【0141】

別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＣＨ_２であり、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、Ｒ^６は−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）であり、Ｒ^１はＣＨ_３基であり、および、Ｒ^２は随意に置換されたアリールである。

【0142】

１つの実施形態は、以下から選択される化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0143】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0144】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0145】

１つの実施形態は、以下から選択される化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0146】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【0147】

１つの実施形態は、以下から選択される化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0148】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0149】

１つの実施形態は、以下から選択される化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0150】

【化25】

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【0151】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩は、表１で提供される構造を有する。

【0152】

【表1-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0153】

【表1-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0154】

【表1-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0155】

【表1-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0156】

【表1-5】

[この文献は図面を表示できません]

【0157】

【表1-6】

[この文献は図面を表示できません]

【0158】

【表1-7】

[この文献は図面を表示できません]

【0159】

【表1-8】

[この文献は図面を表示できません]

【0160】

【表1-9】

[この文献は図面を表示できません]

【0161】

【表1-10】

[この文献は図面を表示できません]

【0162】

【表1-11】

[この文献は図面を表示できません]

【0163】

【表1-12】

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【0164】

【表1-13】

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【0165】

【表1-14】

[この文献は図面を表示できません]

【0166】

【表1-15】

[この文献は図面を表示できません]

【0167】

【表1-16】

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【0168】

【表1-17】

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【0169】

【表1-18】

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【0170】

【表1-19】

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【0171】

【表1-20】

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【0172】

【表1-21】

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【0173】

【表1-22】

[この文献は図面を表示できません]

【0174】

【表1-23】

[この文献は図面を表示できません]

【0175】

【表1-24】

[この文献は図面を表示できません]

【0176】

【表1-25】

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【0177】

【表1-26】

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【0178】

【表1-27】

[この文献は図面を表示できません]

【0179】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩は、表２で提供される構造を有する。

【0180】

【表2-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0181】

【表2-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0182】

【表2-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0183】

【表2-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0184】

【表2-5】

[この文献は図面を表示できません]

【0185】

【表2-6】

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【0186】

【表2-7】

[この文献は図面を表示できません]

【0187】

（置換されたピリジン誘導体化合物の調製）
本明細書に記載される反応で使用される化合物は、市販の化学製品および／または化学の文献に記載される化合物から出発して、当業者に知られている有機合成技術に従って作られる。「市販の化学製品」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）， Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ）， Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． （Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ， ＵＫ）， Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ， Ｕ．Ｋ．）， ＢＤＨ Ｉｎｃ． （Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｃａｎａｄａ）， Ｂｉｏｎｅｔ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ． （Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）， Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ， ＮＹ）， Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ， ＮＹ）， Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ． （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）， Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）， Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｌｏｇａｎ， ＵＴ）， ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ）， Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｗｉｎｄｈａｍ， ＮＨ）， Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ． （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｏｒｅｍ， ＵＴ）， Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ， Ｉｎｃ． （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ， ＣＮ）， Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ （Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ）， Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ）， Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ （Ｈａｎｏｖｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）， Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ， Ｉｎｃ． （Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ）， ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ （Ｐｏｒｔｌａｎｄ， ＯＲ）， Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）， ａｎｄ Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ， Ｉｎｃ． （Ｒｉｃｈｍｏｎｄ， ＶＡ）を含む、標準的な商用源から得られる。

【0188】

当業者にとって既知の方法は、様々な参考文献とデータベースによって確認される。本明細書に記載の化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載した記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３ ５２７−２９０７４−５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ” （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ． “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） “Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （２０００） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１； Ｐａｔａｉ， Ｓ． “Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０； Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２； “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ， ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ； “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ； ａｎｄ “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓを含む。

【0189】

特定の類似した反応物は米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製された既知の化学製品のインデックスによって識別されることもあり、これはほとんどの公立図書館や大学図書館で利用可能であり、同様に、オンラインデータベースでも利用可能である（詳細についてはワシントンＤＣの米国化学学会に連絡すること）。既知ではあるがカタログで市販されていない化学物質は、慣習化学合成室（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅ）によって調製され得、そこでは、標準の化学合成室（例えば、上記に記載のもの）の多くは、慣習合成サービスを提供している。本明細書に記載される置換されたピリジンおよびピリダジン誘導体化合物の薬学的な塩の調製と選択に関する基準は、Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２である。

【0190】

置換されたピリジン誘導体化合物は、模式図１−３で以下に記載される一般的な合成ルートによって調製される。

【0191】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0192】

模式図１を参照すると、化合物Ａとアミン化合物Ｂを様々な条件下で混合して処理することで、化合物Ｃが形成される。例えば、化合物ＡとアミンＢの混合物を、１２０°Ｃ〜１７２°Ｃまでの温度で適切な溶媒中でマイクロ波照射に晒すことができる。塩基存在下でＨＡＴＵのようなカップリング試薬を使用して、化合物ＣとアルコールＤからエステル化合物Ｅを調製することができる。

【0193】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0194】

模式図２を参照すると、化合物Ｆとアルデヒド化合物Ｇを還元的アミノ化条件下で混合して処理することで、化合物Ｃが形成される。塩基存在下でＨＡＴＵのようなカップリング試薬を使用して、化合物ＣとアルコールＤからエステル化合物Ｅを調製することができる。

【0195】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0196】

模式図３を参照すると、化合物Ｈとアミン化合物Ｂを様々な条件下で混合してしょりすることで、化合物Ｅが形成される。例えば、化合物ＨとアミンＢの混合物を、１００°Ｃ〜１２０°Ｃまでの温度で適切な溶媒中でマイクロ波照射に晒すことができる。１Ｎの水性のＮａＯＨなどの基本的な条件を用いてエステル化合物Ｅを加水分解して、化合物Ｃを得ることができる。

【0197】

（医薬組成物）
ある実施形態では、本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））に記載されるような標準的な薬務と選択された投与経路に基づいて選択された薬学的に適切なまたは許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは、生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる（当該文献の開示は全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。

【0198】

これに応じて、少なくとも１つの置換されたピリジン誘導体化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、あるいはＮ−オキシドを、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と随意に他の治療成分および／または予防成分とともに含む、医薬組成物が本明細書で提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に許容可能または適切である。

【0199】

１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、あるいは薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。

【0200】

ある実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物によって記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で作られる汚染性の中間体または副産物などの他の有機的な小分子を約５％未満、約１％未満、または約０．１％未満しか含んでいないという点で、実質的に純粋である。

【0201】

適切な経口剤形としては、例えば、ハードまたはソフトゼラチン、メチルセルロース、あるいは消化管で溶けやすい別の適切な材料の錠剤、丸剤、小袋、またはカプセル剤が挙げられる。例えば、薬学のグレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの医薬品グレードを含む適切な無毒の固体担体が使用され得る。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５）を参照。）

【0202】

本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換されたピリジン誘導体化合物を含む組成物の投与量は、患者（例えばヒト）の状態、すなわち、疾患の段階、一般的な健康状態、年齢、および医療分野の当業者が投与量を決定するために利用する他の因子に依存して変動し得る。

【0203】

医薬組成物は、医学の当業者によって決定されるように、処置を受ける（または予防される）疾患に適切なやり方で投与されてもよい。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、またはより長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して、適量が決定され得る。適量は、患者の体重、重量、または血液量に依存し得る。

【0204】

本明細書に記載される置換されたピリジン誘導体化合物について、経口投与量は典型的には１日当たり１−４回またはそれ以上、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲である。

【0205】

（ヒストンデメチラーゼ）
染色質は染色体を構成するＤＮＡとタンパク質の複合体である。ヒストンはクロマチンの主要なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、および非ヒストンの結合タンパク質によって影響される。ヒストンを様々な部位で共有結合的に修飾することができる複数のクラスの酵素が知られている。

【0206】

タンパク質は、リジンのアミノ基とアルギニンのグアニジノ基上のメチル化によって翻訳後に修飾可能であるか、あるいはアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、あるいはタンパク質のＣ末端上でカルボキシメチル化可能である。翻訳後のタンパク質メチル化は、ＲＮＡプロセシング、受容体媒介性のシグナル伝達、および細胞分化などの様々な細胞プロセスに関与している。翻訳後のタンパク質メチル化は、ヒストン上に生じることが広く知られており、こうした反応は、ヒストンメチルトランスフェラーゼによって触媒されることが知られており、これによって、メチル基をＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）からヒストンまで移動させる。ヒストン・メチル化は異質染色質形成、Ｘ染色体不活性化、および転写調節を含む多種多様な生物学的プロセスに関与することが知られている（Ｌａｃｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， （２００３） Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． １１６：２１１７−２１２４； Ｍａｒｇｕｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．， （２００５） Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｇｅｎｅｔ． Ｄｅｖ． １５：１６３−１７６）。

【0207】

一般に転写活性化と相関するアセチル化とは異なり、ヒストン・メチル化が転写の活性化または抑制を引き起こすかどうかは、メチル化の特定の部位とメチル化の程度（例えば、特別のヒストン・リシン残基がモノメチル化されるか、ジメチル化されるか、またはトリメチル化されるかどうか）に依存する。しかしながら、一般に、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、およびＨ４Ｋ２０上でのメチル化は、遺伝子サイレンシングに連結されるが、一方でＨ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ３６、およびＨ３Ｋ７９上でのメチル化は、一般に活性遺伝子の発現に関連付けられる。さらに、Ｈ３Ｋ４のトリメチル化とジメチル化は、一般に、活性転写した遺伝子の転写開始部位を示すが、一方でＨ３Ｋ４のモノメチル化はエンハンサー配列に関連付けられる。

【0208】

「デメチラーゼ」または「タンパク質デメチラーゼ」は、本明細書で呼ばれるように、アミノ酸側鎖から少なくとも１つのメチル基を取り除く酵素を指す。いくつかのデメチラーゼは、ヒストン上で作用し、例えば、ヒストンＨ３またはＨ４のデメチラーゼとして作用する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６、および／またはＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化し得る。代替的に、Ｈ４デメチラーゼは、ヒストンＨ４Ｋ２０を脱メチル化し得る。デメチラーゼは、モノ−、ジ−および／またはトリ−メチル化された基質のいずれかを脱メチル化することができると知られている。さらに、ヒストンデメチラーゼは、（例えば、細胞ベースのアッセイにおいて）メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質および／またはオリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質および／またはクロマチン上で作用することができる

【0209】

発見された最初のリジンデメチラーゼは、リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）であり、これは補助因子としてフラビンを使用して、モノメチル化またはジメチル化されたＨ３Ｋ４またはＨ３Ｋ９の両方を脱メチル化する。ヒストンデメチラーゼを含む第２クラスのＪｕｍｏｎｊｉＣ（ＪｍｊＣ）ドメインは予測されていたものであり、ホルムアルデヒド放出アッセイを使用してＨ３Ｋ３６デメチラーゼを発見したときに確認され、ヒストンデメチラーゼ１（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）を含むＪｍｊＣドメインと名付けられた。

【0210】

より多くのＪｍｊＣドメイン含有タンパク質がその後同定され、これらは、系統発生的に７つのサブファミリーへ分類可能である：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪＤ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、およびＪｍｊＣドメインのみ。

【0211】

（ＪＭＪＤ２ファミリー）
タンパク質のＪＭＪＤ２ファミリーは、トリメチル化およびジメチル化されたＨ３−Ｋ９を脱メチル化することが知られているヒストンデメチラーゼのファミリーであり、最初に同定されたヒストン・トリ−メチル・デメチラーゼであった。特に、ＪＭＪＤ２ファミリーの異所的発現は、トリ−およびジ−メチル化されたＨ３−Ｋ９のレベルを劇的に低下させることが分かったが、一方でモノ−メチル化されたＨ３−Ｋ９のレベルを増加させ、これは、ヘテロクロマチンタンパク質１（ＨＰ１）を非局在化し、インビボでのヘテロクロマチンの全体的なレベルを低下させた。ｊｕｍｏｎｊｉタンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーは、ＪＭＪＤ２Ｃおよびその同族体ＪＭＪＤ２Ａ、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＭＪＤ２Ｄ、およびＪＭＪＤ２Ｅを含む。Ｊｕｍｏｎｊｉタンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーで見られる共通の構造的特徴は、ＪｍｊＮ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤ、およびＴｄｒの配列を含む。

【0212】

ＧＡＳＣ１とＫＤＭ４ＣというＪＭＪＤ２Ｃは、トリメチル化されたＨ３Ｋ９とＨ３Ｋ３６を脱メチル化することが知られている。ＪＭＪＤ２Ｃによるヒストンの脱メチル化は、鉄とα−ケトグルタル酸に依存してヒドロキシル化反応によって生じ、ＪＭＪＤ２Ｃによるα−ケトグルタル酸の酸化的脱炭酸により、二酸化炭素、コハク酸塩、およびフェリルが生成され、フェリルはその後、ホルムアルデヒドを放出してリジンＨ３Ｋ９のメチル基をヒドロキシル化する。ＪＭＪＤ２Ｃは、核受容体ＰＰＡＲγによって脂肪生成の調整（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）を調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）することが知られており、胚性幹細胞中の自己複製の調整に関与すると知られている。

【0213】

（ＪＡＲＩＤファミリー）
本明細書で使用されるように、「ＪＡＲＩＤタンパク質」は、ＪＡＲＩＤ１サブファミリー（例えば、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ｃ、およびＪＡＲＩＤ１Ｄタンパク質）とＪＡＲＩＤ２サブファミリー中にタンパク質とそのホモログを含んでいる。ＪＡＲＩＤタンパク質のさらなる記載と一覧表は、Ｋｌｏｓｅ ｅｔ ａｌ． （２００６） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：７１５−７２７で見ることができる。ＪＡＲＩＤ１ファミリーは、以下のいくつかの保存されたドメインを含有している：ＪｍｊＮ、ＡＲＩＤ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤおよびＣ５ＨＣ２のジンクフィンガー（ｚｉｎｇ ｆｉｎｇｅｒ）。

【0214】

ＫＤＭ５ＡまたはＲＢＰ２とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ａは当初、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質の結合パートナーとして発見された。ＪＡＲＩＤ１Ａは、その後、トリ−およびジ−メチル化されたＨ３Ｋ４のデメチラーゼとして機能することが分かり、老化および分化を阻害しつつ細胞成長を促進することが分かった。例えば、マウス細胞からのＪＡＲＩＤ１Ａの抑止は細胞成長を阻害し、老化および分化を誘発し、およびインビトロで胚性幹細胞の多分化能の損失を引き起こす。ＪＡＲＩＤ１Ａは胃癌において過剰発現されることが分かっており、ＪＡＲＩＤ１Ａの喪失はネズミ癌モデルにおいて腫瘍形成を減少させることが分かった。さらに、研究によれば、網膜芽腫（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍｅ）結合タンパク質２（ＲＢＰ２）ヒストンデメチラーゼの喪失は、Ｒｂ１またはＭｅｎ１を欠いたマウス中で腫瘍の形成を抑えることが実証され（Ｌｉｎ ｅｔａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， Ａｕｇｕｓｔ １６， ２０１１， １０８（３３），１３３７９−８６； ｄｏｉ： １０．１０７３／ｐｎａｓ．１１１０１０４１０８）、研究の著者らは、ＲＢＰ２阻害薬が抗癌活性を有していると結論付けた。

【0215】

ＫＤＭ５ＢやＰＬＵ１とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ｂは、ＨＥＲ２チロシンキナーゼによって調節された遺伝子を発見する実験で見つかった。ＪＡＲＩＤ１Ｂは、一貫して、乳癌細胞株で発現されることが分かったが、精巣を例外として、ＪＡＲＩＤ１Ｂの制限（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）が、正常な成人組織において見られた。加えて、浸潤性腺管癌の９０％は、ＪＡＲＩＤ１Ｂを発現することが分かった。加えて、ＪＡＲＩＤ１Ｂは、良性の前立腺中の発現がより限定されるなかで、前立腺癌においてアップレギュレートされることが分かっており、膀胱癌と肺癌（ＳＣＬＣおよびＮＳＣＬＣの両方）においてアップレギュレートされることも分かっている。ＪＡＲＩＤ１Ｂは、ＢＲＣＡ１、ＣＡＶ１、および１４−３−３σといった癌抑制遺伝子を抑えることも分かっており、ＪＡＲＩＤ１Ｂのノックダウンは、こうした遺伝子でトリ−メチル化されたＨ３Ｋ４の値を増加させることが分かった。

【0216】

（ＵＴＸ／ＵＴＹファミリー）
ＵＴＸ／ＵＴＹファミリーはＫＤＭ６Ａ、ＫＤＭ６Ｂ、およびＵＴＹを含む。ＵＴＸとも呼ばれるＫＤＭ６Ａと、ＪＭＪＤ３とも呼ばれるＫＤＭ６Ｂは、ジメチル化およびトリメチル化したＨ３Ｋ２７に作用し、進行にとって重要であるが、ＵＴＹの基質と役割はまだ解明されていない。ＫＤＭ６Ａ（ＵＴＸ）とＫＤＭ６Ｂ（ＪＭＪＤ３）の両方とも、腫瘍形成性のポリコーム（ＰｃＧ）タンパク質に対するアンタゴニストとして機能することにより腫瘍抑制性の特性を実証した。ＰｃＧタンパク質は、Ｈ３Ｋ２７のトリメチル化とジメチル化を触媒する重要な抑圧性ヒストンマークである。ＰｃＧ遺伝子は、癌で頻繁に過剰発現するか増幅する腫瘍遺伝子であるとみなされている。

【0217】

追加の実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法であって、本明細書で開示されるような置換されたピリジン誘導体化合物に該酵素を接触させる工程を含む方法があり、ヒストンデメチラーゼ酵素はＪｍｊＣドメインを含む。追加の実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法であって、本明細書で開示されるような置換されたピリジン誘導体化合物に該酵素を接触させる工程を含む方法があり、ヒストンデメチラーゼ酵素はＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、またはＪＭＪＤ２Ｃから選択される。追加の実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法であって、本明細書で開示されるような置換されたピリジン誘導体化合物に該酵素を接触させる工程を含む方法があり、ヒストンデメチラーゼ酵素はＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＭＪＤ２Ｃ、およびＪＭＪＤ３から選択される。１つの実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素ＪＭＪＤ３を阻害する方法であって、本明細書で開示されるような置換されたピリジン誘導体化合物に該ＪＭＪＤ３酵素を接触させる工程を含む方法がある。１つの実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素ＪＭＪＤ２Ｃを阻害する方法であって、本明細書で開示されるような置換されたピリジン誘導体化合物に該ＪＭＪＤ２Ｃ酵素を接触させる工程を含む方法がある。

【0218】

（処置の方法）
一般医、または１つ以上の特定の標的遺伝子に対して、細胞または被験体中の脱メチル化を調整する方法が本明細書で開示される。脱メチル化は、制限なしで、以下を含む様々な細胞機能を制御するために調節され得る：分化；増殖；アポトーシス；腫瘍形成、白血病誘発または他の腫瘍化転換事象；脱毛；あるいは性分化。例えば、特別な実施形態では、ＪｍｊＣドメイン（例えば、ＪＨＤＭタンパク質などのヒストンデメチラーゼ）を含むデメチラーゼの活性を調整することによって被験体におけるヒストンのメチル化および／または脱メチル化によって調節された疾患を処置する方法が本明細書で提供される。

【0219】

１つの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法が提供される。さらなる実施形態では、患者の癌を処置する方法であって、癌が前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、または黒色腫から選択される。

【0220】

さらなる実施形態では、腫瘍の増殖を阻害する方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物に腫瘍を露出させる工程を含む方法が提供され、腫瘍は網膜芽細胞腫遺伝子（ＲＢ１）機能の喪失を特徴とする。

【0221】

さらなる実施形態では、腫瘍の増殖を阻害する方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物に腫瘍を晒す工程を含む方法が提供され、腫瘍は、多発性内分泌新生物１型遺伝子（Ｍｅｎ１）機能の喪失を特徴とする。

【0222】

他の実施形態および使用は、本開示を考慮して当業者に明らかになるであろう。以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。

【実施例】

【0223】

１．化学合成
別段の定めのない限り、商用供給源から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそであり、最適化されたものではない。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与え、結合定数Ｊはヘルツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを、参照ピークとして使用した。

【0224】

調製物１ａ：６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【0225】

【化29】

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【0226】

水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（２．３５ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を、０°Ｃの２５％ＨＢｒ（１６ｍＬ）中で６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。その後、懸濁液を０°Ｃの４８％ＨＢｒ（３０ｍＬ）中でＣｕＢｒの撹拌された混合物（８．９ｇ、６２ｍｍｏｌ）に移した。結果として生じた混合物を室温に温めて１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％−６０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することで、淡黄色油として５．６ｇの表題化合物（８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．１０−２．１６（２Ｈ，ｍ）， ２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．４２（１Ｈ，ｓ）， ７．４４（１Ｈ，ｓ）， ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．９ Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_９ＢｒＯ， ２２５， ２２７； ｆｏｕｎｄ ２２５， ２２７．

【0227】

調製物１ｂ：６−［メチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【0228】

【化30】

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【0229】

トルエン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（９６０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４．４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下１００°Ｃで夜通し撹拌した。混合物をろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％−８０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することで、淡褐色油として１．５２ｇの表題化合物（６８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１７ＮＯ， ２５２；ｆｏｕｎｄ ２５２．

【0230】

調製物１ｃ：５−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−７，８−ジヒドロナフタレン−２−アミン、塩酸塩

【0231】

【化31】

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【0232】

トルエン（２０ｍＬ）中の調製物１ｂ（１．５２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とＺｎＩ_２（１５０ｍｇ）の溶液に、室温でＴＭＳＣＮ（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間６０°Ｃで加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えて希釈した。ＬＡＨ（５ｍＬ、ＴＨＦ中２．４Ｍ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温でゆっくりと加え、溶液を０．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、その後水（１ｍＬ）と水性の１ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。その溶液を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）濃縮することで、白色固形物として１．５２ｇ（８９％）の粗製の１−（アミノメチル）−６−［メチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールを得た。メタノール（２０ｍＬ）中のこの中間体（１．５２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、乾燥したＨＣｌガスを入れて２分間泡立て、その一方で温度が３０°Ｃを超えないように反応を冷ました。その後、混合物を１時間室温で撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させることで、ＨＣｌ塩として１．４ｇの表題化合物（９８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_２， ２６５；ｆｏｕｎｄ ２６５．

【0233】

調製物１ｄ：５−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン

【0234】

【化32】

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【0235】

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）と濃縮したＨＣｌ（３滴）中の調製物１ｃ（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下で室温において１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。懸濁液は５０ｐｓｉの水素下で１６時間室温において撹拌した。反応混合物をセライトによってろ過し、飽和したＮａ_２ＣＯ_３でｐＨ＝８〜９に調節し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮することで、黄色の油として８３０ｍｇの表題化合物（５９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_２， ２６７；ｆｏｕｎｄ ２６７．

【0236】

調製物１ｅ：メチル３−［（｛６−［メチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸塩

【0237】

【化33】

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【0238】

ＤＭＡ（１２ｍＬ）中の調製物１ｄ（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−フルオロイソニコチナート（３００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を電子レンジの中で１時間１７０°Ｃで撹拌した。反応混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０−８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することで、黄色の油として２００ｍｇの表題化合物（２６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２， ４０２；ｆｏｕｎｄ ４０２．

【0239】

調製物１ｆ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−［メチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩、および

【0240】

調製物２ｆ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0241】

【化34】

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【0242】

調製物１ｅ（２００ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＡ、２５０ｍｍ ＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８５：１５； Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ； Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０°Ｃ）によって分離させることで、それぞれ黄色の油として、９５ｍｇの調製物（４７％）１ｆ（６．５４ｍｉｎ）と９２ｍｇの調製物（４６％）２ｆ（７．９１ｍｉｎ）を得た。

【0243】

実施例１：３−（｛［（１Ｓ）−６−［メチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0244】

【化35】

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【0245】

ＴＨＦ（６ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の調製物１ｆ（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を夜通し撹拌した。反応混合物を濃縮してＴＨＦを取り除き、残留物を水で希釈し、１．０Ｎの水性のＨＣｌ溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化した。沈殿物を濾過によって集め、ＥｔＯＡｃ／エーテルで洗浄した。固形物を真空下で乾燥させることで、黄色の固形物として５２ｍｇの表題化合物（５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６４−１．６７（１Ｈ，ｍ）， １．７７−１．８４（３Ｈ，ｍ）， ２．６５−２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ）， ３．０４−３．０７（１Ｈ，ｍ）， ３．２１（３Ｈ，ｓ）， ３．４１−３．４７（１Ｈ，ｍ）， ３．５６−３．６０（１Ｈ，ｍ）， ６．７８−６．９２（５Ｈ，ｍ）， ７．２１−７．２５（３Ｈ，ｍ）， ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３６（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２， ３８８；Ｆｏｕｎｄ， ３８８．

【0246】

実施例２：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0247】

【化36】

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【0248】

実施例１の手順に従って、調製物２ｆから５３％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６４−１．６８（１Ｈ，ｍ）， １．７７−１．８４（３Ｈ，ｍ）， ２．６５−２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ）， ３．０４−３．０７（１Ｈ，ｍ）， ３．２１（３Ｈ，ｓ）， ３．４１−３．４７（１Ｈ，ｍ）， ３．５６−３．６０（１Ｈ，ｍ）， ６．７８−６．９２（５Ｈ，ｍ）， ７．２１−７．２５（３Ｈ，ｍ）， ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３６（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２， ３８８；ｆｏｕｎｄ ３８８．

【0249】

調製物３ａ：（６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン、塩酸塩

【0250】

【化37】

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【0251】

トルエン（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（５．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）とＺｎＩ_２（３００ｍｇ）の溶液に、室温でＴＭＳＣＮ（４．３６ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０°Ｃで夜通し加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＬＡＨ（２０．０ｍＬ、ＴＨＦ中の２．４Ｍ、４４．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応を２時間４０°Ｃで撹拌した。反応を０°Ｃに冷まし、０°ＣのＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えて、その後水（５ｍＬ）と１０％の水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物はセライトによってろ過して濃縮することで、茶色の油として４．５ｇ（７９％）の粗製の１−（アミノメチル）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール中間体を得た。トルエン（１００ｍＬ）中のこの中間体（４．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液を加え、混合物を１０分間還流で撹拌した。混合物を室温に冷まして濃縮することで、黄褐色の固形物として３．６ｇの表題化合物（７５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＮ， ２３７， ２３９；ｆｏｕｎｄ ２３７， ２３９．

【0252】

調製物３ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メチル］カルバミン酸塩

【0253】

【化38】

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【0254】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の調製物３ａ（１．０５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（９４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０−６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することで、白色固形物として９００ｍｇの表題化合物（６９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４４（９Ｈ，ｓ）， ２．２４−２．２９（２Ｈ，ｍ）， ２．７０−２．７４（２Ｈ，ｍ）， ４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ４．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）， ６．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．２６−７．３２（２Ｈ，ｍ）．

【0255】

調製物３ｃ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0256】

【化39】

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【0257】

ジオキサン（１０ｍＬ）中の調製物３ｂ（９００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ピロリジノン（６８０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２８３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で４時間１００°Ｃで撹拌した。混合物をろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０−８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することで、白色固形物として４７０ｍｇの表題化合物（５１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３８（９Ｈ，ｓ）， ２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ）， ２．１８−２．２３（２Ｈ，ｍ）， ２．４５−２．５０（２Ｈ，ｍ）， ２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ５．８６（１Ｈ，ｓ）， ７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４８（１Ｈ，ｓ）．

【0258】

調製物３ｄ：１−［５−（アミノメチル）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イル］ピロリジン−２−オン、塩酸塩

【0259】

【化40】

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【0260】

４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の調製物３ｃ（４７０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で夜通し撹拌した。混合物を濃縮することで、黄褐色の油として３３０ｍｇの表題化合物（９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ２．１９−２．２３（２Ｈ，ｍ）， ２．３８−２．４１（２Ｈ，ｍ）， ２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．０２（２Ｈ， ｓ）， ６．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．５２（１Ｈ，ｓ）， ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ， ２４３；ｆｏｕｎｄ ２４３．

【0261】

調製物３ｅ：１−［５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ピロリジン−２−オン

【0262】

【化41】

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【0263】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と濃縮したＨＣｌ（１滴）中の調製物３ｄ（３３０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下の室温で１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。懸濁液を５０ｐｓｉで水素下において夜通し撹拌した。反応混合物をセライトによってろ過し、飽和したＮａ_２ＣＯ_３でｐＨ＝８〜９に調節し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮することで、白色固形物として２４０ｍｇの表題化合物（７２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ，２４５；ｆｏｕｎｄ ２４５．

【0264】

調製物３ｆ：メチル３−（｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0265】

【化42】

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【0266】

調製物１ｅの基本手順に従って調製物３ｅから１５％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３， ３８０；ｆｏｕｎｄ ３８０．

【0267】

実施例３：３−（｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0268】

【化43】

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【0269】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物３ｆから９２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６５−１．６９（１Ｈ，ｍ）， １．７８−１．８４（３Ｈ，ｍ）， ２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ）， ２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ）， ２．７０−２．７３（２Ｈ，ｍ）， ３．０６−３．１０（１Ｈ，ｍ）， ３．３８−３．４５（１Ｈ，ｍ）， ３．５４−３．５８（１Ｈ，ｍ）， ３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３４（１Ｈ，ｓ）， ７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３４（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３， ３６６；ｆｏｕｎｄ ３６６．

【0270】

調製物４ａ：６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【0271】

【化44】

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【0272】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル ４−メチルベンゼン−１−スルホン酸エステル（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．５５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（９２ｍｇ、０．４１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（３８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．７ ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で夜通し加熱還流した。混合物をろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、茶色油として０．７２ｇの表題化合物（７６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８−７．０４（ｍ，４Ｈ）， ６．９７（ｄ，Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０（ｄｔ，Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９（ｔ，Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．８７（ｔ，Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７７（ｔ，Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．６１（ｔ，Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ）， ２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１９ＮＯ， ２７８；ｆｏｕｎｄ ２７８．

【0273】

調製物４ｂ：［６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩

【0274】

【化45】

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【0275】

表題化合物を、調製物３ａの基本手順に従って、調製物４ａから６５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２， ２９１；ｆｏｕｎｄ ２９１．

【0276】

調製物４ｃ：［６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【0277】

【化46】

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【0278】

反応が５０°Ｃで加熱されたことを除いて、表題化合物を、調製物３ｅの基本手順に従って調製物４ｂから９６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_２， ２９３；ｆｏｕｎｄ ２９３．

【0279】

調製物４ｄ：メチル３−（｛［６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0280】

【化47】

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【0281】

トルエン（１０ｍＬ）中の調製物４ｃ（０．４９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−ブロモイソニコチナート（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．７６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で夜通し加熱還流した。混合物をろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することで、浅黄色固形物として０．３５ｇの表題化合物（４９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３４（ｓ，１Ｈ）， ７．９１（ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３（ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ）， ７．２１（ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ）， ６．９３（ｄｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５（ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８（ｔ，Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０（ｓ，３Ｈ）， ３．６４−３．５８（ｍ，３Ｈ）， ３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ）， ３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ）， ２．８４（ｔ，Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７８−２．７４（ｍ，２Ｈ）， ２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ）， １．９７−１．７５（ｍ，４Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２， ４２８；ｆｏｕｎｄ ４２８．

【0282】

実施例４：３−（｛［６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0283】

【化48】

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【0284】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物４ｄから２１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ）， ７．８２（ｄ，Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６（ｄ，Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１−６．９３（ｍ，３Ｈ）， ６．８６（ｄｄ，Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１（ｄｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５（ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２−３．５１（ｍ，３Ｈ）， ３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ）， ３．１１−３．０６（ｍ，１Ｈ）， ２．７８−２．６６（ｍ，４Ｈ）， １．９４−１．７８（ｍ， ６Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２， ４１４；ｆｏｕｎｄ ４１４．

【0285】

調製物５ａ：６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【0286】

【化49】

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【0287】

調製物４ａの基本手順に従ってインドリンを使用して９３％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１７ＮＯ， ２６４；ｆｏｕｎｄ ２６４．

【0288】

調製物５ｂ：［６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩

【0289】

【化50】

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【0290】

表題化合物を、調製物３ａの基本手順に従って調製物５ａから７７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_２， ２７７；ｆｏｕｎｄ ２７７．

【0291】

調製物５ｃ：［６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【0292】

【化51】

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【0293】

反応が５０°Ｃで加熱されたことを除いて、調製物３ｅの基本手順に従って、調製物５ｂから９７％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_２， ２７９；ｆｏｕｎｄ ２７９．

【0294】

調製物５ｄ：メチル３−（｛［６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0295】

【化52】

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【0296】

表題化合物を、調製物１ｅの基本手順に従って調製物５ｃから２４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２， ４１４；ｆｏｕｎｄ ４１４．

【0297】

実施例５：３−（｛［６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0298】

【化53】

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【0299】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物５ｄから７８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６７−２．８８（４Ｈ，ｍ）， ２．７１−２．７７（２Ｈ，ｍ）， ３．０３−３．１０（３Ｈ，ｍ）， ３．４２−３．４９（１Ｈ，ｍ）， ３．５６−３．５８（１Ｈ，ｍ）， ３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．６７−６．７１（１Ｈ，ｍ）， ６．９３−６．９４（１Ｈ，ｍ）， ７．０２−７．０４（３Ｈ，ｍ）， ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ）， ８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３９（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２， ４００；ｆｏｕｎｄ ４００．

【0300】

調製物６ａ：６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボキサミド

【0301】

【化54】

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【0302】

トルエン（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（５．４６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）とＺｎＩ_２（５０ｍｇ）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（４．８２ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０°Ｃで夜通し撹拌した。反応を室温に冷まし、Ｈ_２ＳＯ_４（５．６ｍＬ）を加えた。その後、ＡｃＯＨ（３４ｍＬ）、Ｈ_２ＳＯ_４（２５ｍＬ）、およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）を反応に加え、３時間１０５°Ｃに加熱した。混合物を冷まして氷水（２５０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させることで、オフホワイト固形物として４．８８ｇの表題化合物（８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．２５−２．３３（２Ｈ，ｍ）， ２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ４．６ Ｈｚ）， ７．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）， ７．３５−７．４０（３Ｈ，ｍ）， ７．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１０ＢｒＮＯ， ２５２， ２５４；ｆｏｕｎｄ ２５２， ２５４．

【0303】

調製物６ｂ：（１Ｒ）６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド

【0304】

【化55】

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【0305】

ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）とＴＨＦ（７５ｍＬ）中の調製物６ａ（４．８８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒｕ（ＯＡｃ）_２［ｓ−ｂｉｎａｐ］（８２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０ｐｓｉの水素下で４０°Ｃで夜通し加熱した。溶液を濃縮することで、粗製の表題化合物（ｅｅ＞８０％）を得た。ＡＣＮからの再結晶化により、白色固形物として３．８ｇの表題化合物（７７％）（ｅｅ＞９６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５５−１．６２（１Ｈ，ｍ）， １．８５−１．９４（３Ｈ，ｍ）， ２．６７−２．７４（２Ｈ，ｍ）， ３．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）， ６．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）， ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ）， ７．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＮＯ， ２５４， ２５６；ｆｏｕｎｄ ２５４， ２５６．分析的なカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＡＳ−Ｈ，移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝６０：４０．

【0306】

調製物６ｃ：［（１Ｒ）６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【0307】

【化56】

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【0308】

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の調製物６ｂ（２．５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＢＨ３．ＴＨＦ（３９．４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、３９．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５５°Ｃで夜通し加熱した。溶液を冷まし、１０％のＨ_２ＳＯ_４（８ｍＬ）でクエンチし、６時間撹拌した。溶液を水性のＮＨ４ＯＨで塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮することで、茶色油として２．３６ｇの粗製の表題化合物（１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１４ＢｒＮ， ２４０， ２４２；ｆｏｕｎｄ ２４０， ２４２．

【0309】

調製物６ｄ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0310】

【化57】

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【0311】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の調製物６ｃ（２．３６ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２．２３ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２．５８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を２時間室温で撹拌した。溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）による精製により、白色固形物として３．０２ｇの表題化合物（９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ）， １．７２−１．８５（４Ｈ，ｍ）， ２．６９−２．７５（２Ｈ，ｍ）， ２．８８−２．９６（１Ｈ，ｍ）， ３．２１−３．２７（１Ｈ，ｍ）， ３．３５−３．４２（１Ｈ，ｍ）， ４．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）， ７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ）， ７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_２２ＢｒＮＯ_２， ３４０， ３４２；ｆｏｕｎｄ ３４０， ３４２．

【0312】

調製物６ｅ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0313】

【化58】

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【0314】

トルエン（１０ｍＬ）中の調製物６ｄ（１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（８３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（２１６ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２下で室温のＰｄ（ＯＡｃ）_２（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１０５°Ｃで夜通し撹拌した。混合物をろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）による精製により、茶色油として１０５ｍｇの表題化合物（６２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ２， ３８５；ｆｏｕｎｄ ３８５．

【0315】

調製物６ｆ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン

【0316】

【化59】

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【0317】

ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の中の調製物６ｅ（１０５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、１．０Ｍ）を加え、反応を３０分間室温で撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再度溶かし、飽和したＮａ_２ＣＯ_３で洗浄した。有機質層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）濃縮することで、黄色の油として７９ｍｇの表題化合物（１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２１ＦＮ_２， ２８５；ｆｏｕｎｄ ２８５．

【0318】

調製物６ｇ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0319】

【化60】

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【0320】

表題化合物を、調製物４ｄの基本手順に従って調製物６ｆから６０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２， ４２０；ｆｏｕｎｄ ４２０．

【0321】

実施例６：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0322】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

【0323】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物６ｇから７９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６２−１．８３（４Ｈ，ｍ）， ２．６１−２．６３（２Ｈ，ｍ）， ２．９８−３．０２（１Ｈ，ｍ）， ３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．４１（１Ｈ，ｍ）， ３．５０−３．５５（１Ｈ，ｍ）， ６．４４−６．４８（２Ｈ，ｍ）， ７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．２２−７．３３（４Ｈ，ｍ）， ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３４（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_２， ４０６；ｆｏｕｎｄ ４０６．

【0324】

調製物７ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0325】

【化62】

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【0326】

表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物６ｄと３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンから５６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_２， ３８５；ｆｏｕｎｄ ３８５．

【0327】

調製物７ｂ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン

【0328】

【化63】

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【0329】

表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物７ａから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２１ＦＮ_２， ２８５；ｆｏｕｎｄ ２８５．

【0330】

調製物７ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0331】

【化64】

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表題化合物を、調製物４ｄの基本手順に従って調製物７ｂから６６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２， ４２０；ｆｏｕｎｄ ４２０．

【0332】

実施例７：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0333】

【化65】

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表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物７ｃから７６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６７−１．８６（４Ｈ，ｍ）， ２．６９−２．７２（２Ｈ，ｍ）， ３．０９−３．１２（１Ｈ，ｍ）， ３．３１（３Ｈ，ｓ）， ３．４４−３．５０（１Ｈ，ｍ）， ３．５９−３．６４（１Ｈ，ｍ）， ６．５１−６．５８（３Ｈ，ｍ）， ６．９２−６．９５（２Ｈ，ｍ）， ７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ）， ７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３８（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_２， ４０６；ｆｏｕｎｄ ４０６．

【0334】

調製物８ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0335】

【化66】

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【0336】

表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物６ｄと４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンから７６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_２， ３８５；ｆｏｕｎｄ ３８５．

【0337】

調製物８ｂ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン

【0338】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【0339】

表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物８ａから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２１ＦＮ_２， ２８５；ｆｏｕｎｄ ２８５．

【0340】

調製物８ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0341】

【化68】

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【0342】

表題化合物を、調製物４ｄの基本手順に従って調製物８ｂから４２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２， ４２０；ｆｏｕｎｄ ４２０．

【0343】

実施例８：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0344】

【化69】

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【0345】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物８ｃから７８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６３−１．６７（１Ｈ，ｍ）， １．７５−１．８５（３Ｈ，ｍ）， ２．６３−２．６８（２Ｈ，ｍ）， ３．０２−３．０６（１Ｈ，ｍ）， ３．１９（３Ｈ，ｓ）， ３．３９−３．４５（１Ｈ，ｍ）， ３．５３−３．５９（１Ｈ，ｍ）， ６．６８−６．７３（２Ｈ，ｍ）， ６．９７−７．０２（２Ｈ，ｍ）， ７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ）， ７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）， ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ）， ８．３４（１Ｈ，ｓ）， １３．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_２， ４０６；ｆｏｕｎｄ ４０６．

【0346】

調製物９ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0347】

【化70】

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【0348】

トルエン（５ｍＬ）中の調製物６ｄ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（６８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間電子レンジ中で９６°Ｃで加熱した。混合物をろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、浅黄色固形物として１６８ｍｇの表題化合物（７６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２９ＣｌＮ_２Ｏ_２， ４０１；ｆｏｕｎｄ ４０１．

【0349】

調製物９ｂ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン

【0350】

【化71】

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【0351】

調製物９ａ（１６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１時間５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ中で撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮することで、１２６ｍｇ（定量）の透明な油を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２１ＣｌＮ_２， ３０１；ｆｏｕｎｄ ３０１．

【0352】

調製物９ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0353】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【0354】

表題化合物を、調製物４ｄの基本手順に従って調製物９ｂから１２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＮ_３Ｏ_２， ４３６；ｆｏｕｎｄ ４３６．

【0355】

実施例９：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0356】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【0357】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物９ｃから７６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ１．７３−１．７９（１Ｈ，ｍ）， １．９０−１．９７（３Ｈ，ｍ）， ２．７３−２．８１（２Ｈ，ｍ）， ３．１２−３．１５（１Ｈ，ｓ）， ３．２３（３Ｈ，ｓ）， ３．４２−３．４８（１Ｈ，ｍ）， ３．５４−３．５９（１Ｈ，ｍ）， ６．８１−６．８５（４Ｈ，ｍ）， ７．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ６．８， ２．２ Ｈｚ）， ７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．７６−７．８２（２Ｈ，ｍ）， ８．２１（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_２， ４２２；ｆｏｕｎｄ ４２２．

【0358】

調製物１０ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［エチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0359】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

【0360】

表題化合物を、調製物９ａの基本手順に従って、調製物６ｄとＮ−エチルアニリンから５９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_２， ３８１；ｆｏｕｎｄ ３８１．

【0361】

調製物１０ｂ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン

【0362】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

【0363】

表題化合物を、調製物９ｂの基本手順に従って調製物１０ａから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_２， ２８１；ｆｏｕｎｄ ２８１．

【0364】

調製物１０ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［エチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0365】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【0366】

表題化合物を、調製物４ｄの基本手順に従って調製物１０ｂから８２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２， ４１６；ｆｏｕｎｄ ４１６．

【0367】

実施例１０：３−（｛［（１Ｒ）−６−［エチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0368】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

【0369】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物１０ｃから９０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．６３−１．８３（４Ｈ，ｍ）， ２．６２−２．７０（２Ｈ，ｍ）， ３．０３−３．０７（１Ｈ，ｍ）， ３．３９−３．４６（１Ｈ，ｍ）， ３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ）， ３．７０（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ６．７５−６．８９（５Ｈ，ｍ）， ７．１９−７．２５（３Ｈ，ｍ）， ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）， ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ）， ８．３４（１Ｈ，ｓ）， １３．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２， ４０２；ｆｏｕｎｄ ４０２．

【0370】

調製物１１ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0371】

【化78】

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【0372】

表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物６ｄとＮ−メチル−２−ピリジンアミンから４１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２， ３６８；ｆｏｕｎｄ ３６８．

【0373】

調製物１１ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎメチルピリジン−２−アミン

【0374】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【0375】

表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物１１ａから９９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ３， ２６８；ｆｏｕｎｄ ２６８．

【0376】

調製物１１ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0377】

【化80】

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【0378】

表題化合物を、調製物４ｄの基本手順に従って調製物１１ｂから４２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２， ４０３；ｆｏｕｎｄ ４０３．

【0379】

実施例１１：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0380】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

【0381】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物１１ｃから３２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６７−１．７１（１Ｈ，ｍ）， １．８０−１．８８（３Ｈ，ｍ）， ２．７０−２．７４（２Ｈ，ｍ）， ３．０２−３．０５（１Ｈ，ｍ）， ３．２３−３．２９（１Ｈ，ｍ）， ３．４０（３Ｈ，ｓ）， ３．４７−３．５０（１Ｈ，ｍ）， ６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．６１−６．６４（１Ｈ，ｍ）， ７．００（１Ｈ，ｓ）， ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３７−７．４１（２Ｈ，ｍ）， ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．０５（１Ｈ，ｓ）， ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ９．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２， ３８９；ｆｏｕｎｄ ３８９．

【0382】

調製物１２ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（ピリジン−３−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0383】

【化82】

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【0384】

表題化合物を、調製物９ａの基本手順に従って、調製物６ｄとＮ−メチル−３−ピリジンアミンから７７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２， ３６８；ｆｏｕｎｄ ３６８．

【0385】

調製物１２ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎメチルピリジン−３−アミン

【0386】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

【0387】

表題化合物を、調製物９ｂの基本手順に従って調製物１２ａから８８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_３， ２６８；ｆｏｕｎｄ ２６８．

【0388】

調製物１２ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（ピリジン−３−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0389】

【化84】

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【0390】

表題化合物を、調製物４ｄの基本手順に従って調製物１２ｂから２７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２， ４０３；ｆｏｕｎｄ ４０３．

【0391】

実施例１２：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（ピリジン−３−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0392】

【化85】

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【0393】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物１２ｃから６２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ１．７５−１．７９（１Ｈ，ｍ）， １．９３−１．９９（３Ｈ，ｍ）， ２．７２−２．８１（２Ｈ，ｍ）， ３．１９−３．２３（１Ｈ，ｍ）， ３．３３（３Ｈ，ｓ）， ３．５０−３．６３（２Ｈ，ｍ）， ６．９１−６．９７（２Ｈ，ｍ）， ７．３０−７．３８（３Ｈ，ｍ）， ７．７６−７．８２（２Ｈ，ｍ）， ７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）， ８．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）， ８．１５（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２， ３８９；ｆｏｕｎｄ ３８９．

【0394】

調製物１３ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0395】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

【0396】

表題化合物を、調製物９ａの基本手順に従って、調製物６ｄと６−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−アミンから６４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３， ３９８；ｆｏｕｎｄ ３９８．

【0397】

調製物１３ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−６−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン

【0398】

【化87】

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【0399】

表題化合物を、調製物９ｂの基本手順に従って調製物１３ａから９８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ， ２９８；ｆｏｕｎｄ ２９８．

【0400】

実施例１３：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0401】

【化88】

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【0402】

３−フルオロイソニコチン酸（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、調製物１３ｂ（１０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２ｍＬ）中で組み合わせて、溶液を１時間電子レンジ中で１６８°Ｃで加熱した。溶液を濃縮し、分取−ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含む３５−８５％ＡＣＮ／水）によって精製することで、浅黄色固形物として５８ｍｇの表題化合物（３９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６１−１．８０（４Ｈ，ｍ）， ２．６１−２．６７（２Ｈ，ｍ）， ２．９９−３．０４（１Ｈ，ｍ）， ３．１８（３Ｈ，ｓ）， ３．４０−３．５５（２Ｈ，ｍ）， ３．８３（３Ｈ，ｓ）， ６．５４−６．６０（２Ｈ，ｍ）， ６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ）， ７．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）， ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ，ｓ）， ８．３４（１Ｈ，ｓ）， １３．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３， ４１９；ｆｏｕｎｄ ４１９．

【0403】

調製物１４ａ：（７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン、塩酸塩

【0404】

【化89】

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【0405】

トルエン（５０ｍＬ）中の７−ブロモクロマン−４−オン（５．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）とＺｎＩ_２（３０ｍｇ）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（４．３６ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０°Ｃで夜通し加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＬＡＨ（２０．０ｍＬ、ＴＨＦ中の２．４Ｍ、４４．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を２時間４０°Ｃで撹拌した。０°ＣのＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、その後、水（５ｍＬ）と水性の１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトによってろ過し、濃縮することで、黄色の油として４．５ｇ（７９％）の粗製の４−（アミノメチル）７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール中間体を得た。

【0406】

トルエン（１００ｍＬ）中のこの中間体（４．５０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を１０分間還流で撹拌した。混合物は室温に冷まして濃縮した。残留物は冷たいＥｔＯＡｃから沈殿させ、集めて、黄色の固形物として３．６ｇの表題化合物（７５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＮＯ， ２４０， ２４２；ｆｏｕｎｄ ２４０， ２４２．

【0407】

調製物１４ｂ：（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メタンアミン

【0408】

【化90】

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【0409】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の調製物１４ａ（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のＲａｎｅｙ Ｎｉ（２００ｍｇ）を加えた。懸濁液を５０ｐｓｉの水素下で夜通し撹拌した。反応混合物をろ過し、飽和したＮａ_２ＣＯ_３でｐＨを７〜８に調節した。溶液を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）濃縮することで、茶色油として１．３２ｇの表題化合物（７５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＮＯ， ２４２， ２４４；Ｆｏｕｎｄ， ２４２， ２４４．

【0410】

調製物１４ｃ：メチル３−｛［（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸塩

【0411】

【化91】

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【0412】

表題化合物を、調製物１ｅの基本手順に従って調製物９ｂから４４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_３， ３７７， ３７９；Ｆｏｕｎｄ， ３７７， ３７９．

【0413】

実施例１４：３−｛［（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸

【0414】

【化92】

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【0415】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物１４ｃから５９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８７−２．０１（２Ｈ，ｍ）， ３．１０−３．１４（１Ｈ，ｍ）， ３．４９−３．５５（１Ｈ，ｍ）， ３．６６−３．７１（１Ｈ，ｍ）， ４．１６−４．２３（２Ｈ，ｍ）， ６．９９−７．０４（２Ｈ，ｍ）， ７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４２（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_３， ３６３， ３６５；Ｆｏｕｎｄ， ３６３， ３６５．

【0416】

調製物１５ａ：メチル３−（｛［７−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0417】

【化93】

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【0418】

トルエン（１０ｍＬ）中の調製物１４ｃ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、アニリン（２５．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（９．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ_２下で１００°Ｃで夜通し撹拌した。反応物をろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）による精製により、茶色油として５４ｍｇの表題化合物（５２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３， ３９０；ｆｏｕｎｄ ３９０．

【0419】

実施例１５：３−（｛［７−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0420】

【化94】

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【0421】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物１５ａから７１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８６−１．８８（１Ｈ，ｍ）， １．９６−１．９９（１Ｈ，ｍ）， ３．０４−３．０５（１Ｈ，ｍ）， ３．３．４３−３．４８（１Ｈ，ｍ）， ３．６３−３．６７（１Ｈ，ｍ）， ４．１２−４．１７（２Ｈ，ｍ）， ６．４７（１Ｈ，ｓ）， ６．４８−６．６１（１Ｈ，ｍ）， ６．７８−６．８２（１Ｈ，ｍ）， ７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１１−７．２３（３Ｈ，ｍ）， ７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．０８（１Ｈ，ｓ）， ８．３８（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３， ３７６；ｆｏｕｎｄ ３７６．

【0422】

調製物１６ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［（７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル］カルバミン酸塩

【0423】

【化95】

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【0424】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の調製物１４ａ（３．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）と（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３．４０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製することで、黄色の固形物として３．１９ｇの表題化合物（７２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ６．９７−７．０３（ｍ，３Ｈ）、５．７２−５．７５（ｍ，１Ｈ）、４．７６−４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１８ＢｒＮＯ_３、３４０，３４２；ｆｏｕｎｄ ３４０， ３４２．

【0425】

調製物１６ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［７−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0426】

【化96】

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【0427】

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の調製物１６ａ（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２１５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７１９ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で夜通し還流した。混合物をろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、黄色の油として３６０ｍｇの表題化合物（６２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３， ３９３；ｆｏｕｎｄ ３９３．

【0428】

調製物１６ｃ：［７−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン、塩酸塩

【0429】

【化97】

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【0430】

４ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の調製物１６ｂ（３６０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で夜通し撹拌した。混合物を濃縮することで、黄色の固形物として粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ， ２９３；ｆｏｕｎｄ ２９３．

【0431】

調製物１６ｄ：［７−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン

【0432】

【化98】

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【0433】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と濃縮したＨＣｌ（１滴）中の調製物１６ｃ（３００ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。懸濁液を５０ｐｓｉの水素下において室温で夜通し撹拌した。反応混合物をろ過し、飽和したＫ_２ＣＯ_３でｐＨ＝７〜８に調節し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、および濃縮することで、黄色の油として２４０ｍｇの表題化合物（９０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ， ２９５；ｆｏｕｎｄ ２９５．

【0434】

調製物１６ｅ：メチル３−（｛［７−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0435】

【化99】

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【0436】

トルエン（１０ｍＬ）中の調製物１６ｄ（２４０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−ブロモイソニコチナート（１７６ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３７３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で夜通し加熱還流した。混合物をろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製することで、黄色の油として９０ｍｇの表題化合物（２６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３， ４３０；ｆｏｕｎｄ ４３０．

【0437】

実施例１６：３−（｛［７−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0438】

【化100】

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【0439】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物１６ｆから８６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８７−２．０２（４Ｈ，ｍ）， ２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．０８−３．１２（１Ｈ，ｍ）， ３．５１−３．６８（３Ｈ，ｍ）， ３．６８−３．７２（１Ｈ，ｍ）， ４．１３−４．２３（２Ｈ，ｍ）， ６．５８（１Ｈ，ｓ）， ６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．７０−６．７３（１Ｈ，ｍ）， ６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４１（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３， ４１６；ｆｏｕｎｄ ４１６．

【0440】

調製物１７ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0441】

【化101】

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【0442】

表題化合物を、調製物１６ｃの基本手順に従って、調製物１６ａとインドリンから５９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３， ３７９；ｆｏｕｎｄ ３７９．

【0443】

調製物１７ｂ：［７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン、塩酸塩

【0444】

【化102】

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【0445】

表題化合物を、調製物１６ｃの基本手順に従って調製物１７ａから８４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ， ２７９；ｆｏｕｎｄ ２７９．

【0446】

調製物１７ｃ：［７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン

【0447】

【化103】

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【0448】

表題化合物を、調製物１６ｄの基本手順に従って調製物１７ｂから８６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ， ２８１；ｆｏｕｎｄ ２８１．

【0449】

調製物１７ｄ：メチル３−（｛［７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0450】

【化104】

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【0451】

ＤＭＡ（６ｍＬ）中の調製物１７ｃ（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−フルオロイソニコチナート（１９５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を電子レンジで１時間１７０°Ｃで撹拌した。反応混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）による精製により、黄色のゴムとして７９ｍｇの表題化合物（１５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３， ４１６；ｆｏｕｎｄ ４１６．

【0452】

実施例１７：３−（｛［７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0453】

【化105】

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【0454】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物１７ｄから４３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８７−１．９０（１Ｈ，ｍ）， １．９７−２．０１（１Ｈ，ｍ）， ３．０３−３．０９（３Ｈ，ｍ）， ３．４３−３．４８（１Ｈ，ｍ）， ３．６３−３．６８（１Ｈ，ｍ）， ３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ）， ４．１３−４．２１（２Ｈ，ｍ）， ６．５８（１Ｈ，ｓ），６．６７−６．７１（１Ｈ，ｍ）， ６．７７−６．８０（１Ｈ，ｍ）， ７．０２−７．０５（２Ｈ，ｍ）， ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３， ４０２；ｆｏｕｎｄ ４０２．

【0455】

調製物１８ａ：７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキサミド

【0456】

【化106】

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【0457】

トルエン（１０ｍＬ）中の７−ブロモクロマン−４−オン（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（１１８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（１．３ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１．５時間４０°Ｃで撹拌した。反応は室温に冷まし、Ｈ_２ＳＯ_４（１．０ｍＬ）を加え、その後、ＡｃＯＨ（１３ｍＬ）とより多くのＨ_２ＳＯ_４（４．３ｍＬ）を加えた。反応は１３０°Ｃに加熱して６時間撹拌した。反応を冷まし、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ろ過した。ろ過ケーキをＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かしてろ過した。結合した有機溶液を濃縮することで、オフホワイト固形物として１．０ｇの粗製の表題化合物（４５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_８ＢｒＮＯ_２， ２５４， ２５６；ｆｏｕｎｄ ２５４， ２５６．

【0458】

調製物１８ｂ：（４Ｒ）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボキサミド

【0459】

【化107】

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【0460】

ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）とＴＨＦ（７０ｍＬ）中の調製物１８ａ（６．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒｕ（ＯＡｃ）_２［ｓ−ｂｉｎａｐ］（１００ｍｇ）を加えた。混合物を５．０ＭＰａのＨ２で８０°Ｃで夜通し加熱した。溶液を濃縮することで、粗製の表題化合物（ｅｅ＞９０％）を得た。これをＥｔＯＡｃから再結晶化することで、白色固形物として３．５ｇ（５８％、ｅｅ＞９５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＮＯ_２， ２５６，２５８；ｆｏｕｎｄ ２５６，２５８．分析的なカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＡＳ−Ｈ，移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝７０：３０．

【0461】

調製物１８ｃ：［（４Ｒ）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン

【0462】

【化108】

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【0463】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の調製物１８ｂ（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＢＨ３．ＴＨＦ（９．８ｍＬ、１．０Ｍ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間４５°Ｃで加熱した。反応を水（１０ｍＬ）で希釈して、飽和したＮａ_２ＣＯ_３でｐＨ９になるまで塩基性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮することで、黄色の油として５００ｍｇの粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＮＯ， ２４２， ２４４；ｆｏｕｎｄ ２４２， ２４４．

【0464】

調製物１８ｄ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0465】

【化109】

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【0466】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の調製物１８ｃ（２．０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０°ＣのＢｏｃ_２Ｏ（５１０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で夜通し撹拌した。溶液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製することで、黄色の油として２７０ｍｇの表題化合物（４１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＮＯ_３， ３４２， ３４４；ｆｏｕｎｄ ３４２， ３４４．

【0467】

調製物１８ｅ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［メチル（フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0468】

【化110】

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【0469】

表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物１８ｄとＮ−メチルアニリンから５７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３， ３６９；ｆｏｕｎｄ ３６９．

【0470】

調製物１８ｆ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン

【0471】

【化111】

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【0472】

表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物１８ｅから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ， ２６９；ｆｏｕｎｄ ２６９．

【0473】

調製物１８ｇ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0474】

【化112】

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【0475】

表題化合物を、調製物１６ｆの基本手順に従って調製物１８ｆから６８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３， ４０４；ｆｏｕｎｄ ４０４．

【0476】

実施例１８：３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0477】

【化113】

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【0478】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物１８ｇから３２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８７−１．８８（１Ｈ，ｍ）， １．９６−１．９７（１Ｈ，ｍ）， ３．０６−３．０９（１Ｈ，ｍ）， ３．２０（３Ｈ，ｓ）， ３．４４−３．５２（１Ｈ，ｍ）， ３．６４−３．６６（１Ｈ，ｍ）， ４．１２−４．１８（２Ｈ，ｍ）， ６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ２．１ Ｈｚ）， ６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．９１−７．０１（３Ｈ，ｍ）， ７．１７−７．２９（３Ｈ，ｍ）， ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．４０（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３， ３９０；ｆｏｕｎｄ ３９０．

【0479】

調製物１９ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0480】

【化114】

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【0481】

表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物１８ｄと２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンから６５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２７ＦＮ_２Ｏ_３， ３８７；ｆｏｕｎｄ ３８７．

【0482】

調製物１９ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン

【0483】

【化115】

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【0484】

表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物１９ａから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ， ２８７；ｆｏｕｎｄ ２８７．

【0485】

調製物１９ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0486】

【化116】

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【0487】

表題化合物を、調製物１６ｅの基本手順に従って調製物１９ｂから５０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_３， ４２２；ｆｏｕｎｄ ４２２．

【0488】

実施例１９：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0489】

【化117】

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【0490】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物１９ｃから８８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８１−１．８５（１Ｈ，ｍ）， １．９３−１．９９（１Ｈ，ｍ）， ２．９９−３．０２（１Ｈ，ｍ）， ３．１８（３Ｈ，ｓ）， ３．４１−３．４４（１Ｈ，ｍ）， ３．５８−３．６３（１Ｈ，ｍ）， ４．０８−４．１４（２Ｈ，ｍ）， ６．０４（１Ｈ，ｓ）， ６．１８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．２ Ｈｚ）， ７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．２４−７．３４（４Ｈ，ｍ）， ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３５（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_３， ４０８；ｆｏｕｎｄ ４０８．

【0491】

調製物２０ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0492】

【化118】

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【0493】

表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物１８ｄと３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンから８３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２７ＦＮ_２Ｏ_３， ３８７；ｆｏｕｎｄ ３８７．

【0494】

調製物２０ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン

【0495】

【化119】

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【0496】

表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物２０ａから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ， ２８７；ｆｏｕｎｄ ２８７．

【0497】

調製物２０ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0498】

【化120】

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【0499】

表題化合物を、調製物１６ｅの基本手順に従って調製物２０ｂから１２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_３， ４２２；ｆｏｕｎｄ ４２２．

【0500】

実施例２０：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0501】

【化121】

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【0502】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物２０ｃから４６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＴＨＦ−ｄ８）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ）， ７．７４（ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．４８（ｄ，Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４（ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３−６．９７（ｍ，１Ｈ）， ６．５９−６．４５（ｍ，４Ｈ）， ６．３６（ｔ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３−４．０２（ｍ，２Ｈ）， ３．６５−３．５９（ｍ，１Ｈ）， ３．４２−３．３４（ｍ，１Ｈ）， ３．１４（ｓ，３Ｈ）， ３．０８−３．０２（ｍ，１Ｈ）， ２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_３， ４０８；ｆｏｕｎｄ ４０８．

【0503】

調製物２１ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0504】

【化122】

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【0505】

表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物１８ｄと４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンから５５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２７ＦＮ_２Ｏ_３， ３８７；ｆｏｕｎｄ ３８７．

【0506】

調製物２１ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン

【0507】

【化123】

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【0508】

表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物２１ａから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ， ２８７；ｆｏｕｎｄ ２８７．

【0509】

調製物２１ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0510】

【化124】

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【0511】

表題化合物を、調製物１６ｅの基本手順に従って調製物２１ｂから８３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_３， ４２２；ｆｏｕｎｄ ４２２．

【0512】

実施例２１：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0513】

【化125】

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【0514】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物２１ｃから８３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８２−１．８７（１Ｈ，ｍ）， １．９４−１．９９（１Ｈ，ｍ）， ３．０３−３．０６（１Ｈ，ｍ）， ３．１７（３Ｈ，ｓ）， ３．４３−３．４９（１Ｈ，ｍ）， ３．６３−３．６７（１Ｈ，ｍ）， ４．０９−４．２０（２Ｈ，ｍ）， ６．２６（１Ｈ，ｓ）， ６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．０４−７．０８（２Ｈ，ｍ）， ７．１１−７．１６（３Ｈ，ｍ）， ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３９（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_３， ４０８；ｆｏｕｎｄ ４０８．

【0515】

調製物２２ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0516】

【化126】

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【0517】

表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物１８ｄと４−メチル−Ｎ−メチルアニリンから４５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３， ３８３；ｆｏｕｎｄ ３８３．

【0518】

調製物２２ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン

【0519】

【化127】

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【0520】

表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物２２ａから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ， ２８３；ｆｏｕｎｄ ２８３．

【0521】

調製物２２ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0522】

【化128】

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【0523】

表題化合物を、調製物１６ｅの基本手順に従って調製物２２ｂから２９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３， ４１８；ｆｏｕｎｄ ４１８．

【0524】

実施例２２：３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0525】

【化129】

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【0526】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物２２ｃから７９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８４−１．８６（１Ｈ，ｍ）， １．９５−１．９９（１Ｈ，ｍ）， ２．２６（３Ｈ，ｓ）， ３．０２−３．０５（１Ｈ，ｍ）， ３．１６（３Ｈ，ｓ）， ３．４２−３．４８（１Ｈ，ｍ）， ３．６２−３．６６（１Ｈ，ｍ）， ４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ）， ６．２５（１Ｈ，ｓ）， ６．３８−６．４０（１Ｈ，ｍ）， ６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１０−７．１４（３Ｈ，ｍ）， ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３８（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３， ４０４；ｆｏｕｎｄ ４０４．

【0527】

調製物２３ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0528】

【化130】

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【0529】

表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物１８ｄと４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから６５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２７ＣｌＮ_２Ｏ_３， ４０３；ｆｏｕｎｄ ４０３．

【0530】

調製物２３ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン

【0531】

【化131】

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【0532】

表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物２３ａから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ， ３０３；ｆｏｕｎｄ ３０３．

【0533】

調製物２３ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0534】

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

【0535】

表題化合物を、調製物１６ｅの基本手順に従って調製物２１ｂから１８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_３， ４３８；ｆｏｕｎｄ ４３８．

【0536】

実施例２３：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0537】

【化133】

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【0538】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物２３ｃから５１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ）， ７．８４（ｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６（ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．２３（ｍ，３Ｈ）， ６．９２（ｄ，Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．５６（ｄｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５（ｄ，Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３−４．１２（ｍ，２Ｈ）， ３．７１−３．６６（ｍ，１Ｈ）， ３．５２−３．４６（ｍ，１Ｈ）， ３．２０（ｓ，３Ｈ）， ３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ）， ２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ）， １．８９−１．８６（ｍ，１Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_３， ４２４；ｆｏｕｎｄ ４２４．

【0539】

調製物２４ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［エチル（フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0540】

【化134】

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【0541】

表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物１８ｄとＮ−エチルアニリンから６８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３， ３８３；ｆｏｕｎｄ ３８３．

【0542】

調製物２４ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン

【0543】

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

【0544】

表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物２４ａから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ， ２８３；ｆｏｕｎｄ ２８３．

【0545】

調製物２４ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［エチル（フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0546】

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

【0547】

表題化合物を、調製物１６ｅの基本手順に従って調製物２２ｂから３３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３， ４１８；ｆｏｕｎｄ ４１８．

【0548】

実施例２４：３−（｛［（４Ｒ）−７−［エチル（フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0549】

【化137】

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【0550】

表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物２４ｃから５８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．８３−１．８７（１Ｈ，ｍ）， １．９５−２．００（１Ｈ，ｍ）， ３．０５−３．０８（１Ｈ，ｍ）， ３．４５−３．５１（１Ｈ，ｍ）， ３．６５−３．７２（３Ｈ，ｍ）， ４．１０−４．１８（２Ｈ，ｍ）， ６．３３（１Ｈ，ｓ）， ６．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．９１−６．９８（３Ｈ，ｍ）， ７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．４０（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３， ４０４；ｆｏｕｎｄ ４０４．

【0551】

調製物２５ａ：２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン

【0552】

【化138】

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【0553】

３−アミノ−２−シクロヘキセン−１−オン（２５．０ｇ、２２４．９ｍｍｏｌ）とプロピオール酸メチル（２３．６ｇ、２８１ｍｍｏｌ）の混合物を１時間、加熱還流した。混合物を冷まし、固形物をろ過により集めて、ＴＨＦで洗浄することで、黄色の固形物として７．８ｇの表題化合物（２１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_９ＮＯ_２，１６４；ｆｏｕｎｄ １６４．

【0554】

調製物２５ｂ：２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン

【0555】

【化139】

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【0556】

ＡＣＮ（１２０ｍＬ）中の調製物２５ａ（７．８ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ_３（１４．６ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を、２時間加熱還流し、その後、濃縮した。残留物を、Ｈ_２Ｏ中に溶解し、２ＮのＮａＯＨでｐＨ_８まで塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製し、オフホワイト固形物として７．１ｇ（８２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_８ＣｌＮＯ、１８２；ｆｏｕｎｄ １８２。

【0557】

調製物２５ｃ：２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン

【0558】

【化140】

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【0559】

ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の調製物２５ｂ（０．８２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．２５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（１．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ_２下で一晩加熱還流した。反応混合物を、冷却し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）による精製によって、白色固形物として１．１ｇ（８５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１３ＮＯ_２、２２４；ｆｏｕｎｄ ２２４。

【0560】

調製物２５ｄ：（２−フェニル−７，８−ジヒドロキノリン−５−イル）メタンアミン、Ｈ_２ＳＯ_４塩

【0561】

【化141】

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【0562】

トルエン（２０ｍＬ）中の調製物２５ｃ（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＺｎＩ_２（２０ｍｇ）の溶液に、室温でＴＭＳＣＮ（０．９１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、一晩１１０℃で加熱した。反応物を０℃に冷却し、ＬＡＨ（３．９ｍＬ、２．４Ｍ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応物を、０℃でのＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の追加によってクエンチし、その後、水（０．４ｍＬ）および水性の１０％のＮａＯＨ（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を、濾過し、濃縮した。結果として生じた固形物を、ＭＴＢＥで洗浄し、茶色固形物 として０．５５ｇ（４７％）の５−（アミノメチル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール ５−（アミノメチル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール中間体を得た。トルエン（８０ｍＬ）中の５−（アミノメチル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮したＨ_２ＳＯ_４（２４滴）を加え、溶液を、ディーン・スターク・コンデンサーの下で１５０℃で撹拌した。溶液を、室温に冷却し、濃縮して、粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_２、２３７；ｆｏｕｎｄ ２３７。

【0563】

調製物２５ｅ：（２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）メタンアミン

【0564】

【化142】

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【0565】

Ｎ_２下でのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の調製物２５ｄ（２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１０％のＰｄ／Ｃ（２７０ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｈ_２下で一晩５０℃に加熱した。反応物を、セライトを介して濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和したＫ_２ＣＯ_３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、赤油として０．５２ｇの粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_２ 、２３９；ｆｏｕｎｄ ２３９。

【0566】

調製物２５ｆ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［エチル（フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0567】

【化143】

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【0568】

表題化合物を、調製物４ｄのための基本手順に従って、調製物２５ｅから５４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２、３７４；Ｆｏｕｎｄ、３７４。

【0569】

実施例２５：３−（｛［（４Ｒ）−７−［エチル（フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0570】

【化144】

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【0571】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物２５ｆから４１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７９−２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８−２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４−３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２、３６０；Ｆｏｕｎｄ、３６０。

【0572】

調製物２６ａ：２−［メチル（フェニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン

【0573】

【化145】

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【0574】

トルエン（１００ｍＬ）中の調製物２５ｂ（４．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（５．３ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４５６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．８６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＣＳ_２ＣＯ_３（１１．３ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩窒素下で加熱還流した。混合物を、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から１０：１）によって精製し、オフホワイト固形物として１．６ｇ（２６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ、２５３；ｆｏｕｎｄ ２５３。

【0575】

調製物２６ｂ：５−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−７，８−ジヒドロキノリン−２−アミン、塩酸塩

【0576】

【化146】

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【0577】

表題化合物を、調製物２５ｄのための基本手順に従って、調製物２６ａから５１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_２、２６６；ｆｏｕｎｄ ２６６。

【0578】

調製物２６ｃ：５−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−アミン

【0579】

【化147】

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【0580】

表題化合物を、調製物２５ｅのための基本手順に従って調製物２６ｂから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_２、２６８；ｆｏｕｎｄ ２６８。

【0581】

調製物２６ｄ：メチル３−［（｛２−［メチル（フェニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸塩

【0582】

【化148】

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【0583】

表題化合物を、調製物４ｄのための基本手順に従って、調製物２６ｃから３０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２、４０３；Ｆｏｕｎｄ、４０３。

【0584】

実施例２６：３−［（｛２−［メチル（フェニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸

【0585】

【化149】

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【0586】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物２６ｄから４７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７２−１．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８−３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０−３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０−３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２、３８９；Ｆｏｕｎｄ、３８９。

【0587】

調製物２７ａ：７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン

【0588】

【化150】

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【0589】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７−ブロモ−４−クロマノン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１．２５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．２２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で４時間１０５℃で撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製し、白色固形物として８３０ｍｇ（６１％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１１Ｆ_３Ｏ_２、２９３；Ｆｏｕｎｄ、２９３。

【0590】

調製物２７ｂ：｛７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−４−イル｝メタンアミン、塩酸塩

【0591】

【化151】

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【0592】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物２７ａから４１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１４Ｆ_３ＮＯ、３０６；Ｆｏｕｎｄ、３０６。

【0593】

調製物２７ｃ：｛７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メタンアミン

【0594】

【化152】

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【0595】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物２７ｂから８０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯ、３０８；Ｆｏｕｎｄ、３０８。

【0596】

調製物２７ｄ：メチル３−［（｛７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸塩

【0597】

【化153】

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【0598】

ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の調製物２７ｃ（２６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でメチル３−フルオロイソニコチナート（３３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波下で１時間１７０℃で撹拌した。反応混合物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、黄色固形物 として２８ｍｇ（７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３、４４３；Ｆｏｕｎｄ、４４３。

【0599】

実施例２７：３−［（｛７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸

【0600】

【化154】

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【0601】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３８ａから５９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９４−１．９６ （１Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．０３ （１Ｈ， ｍ）， ３．１７−３．２２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１−４．２７ （２Ｈ， ｍ）， ７．１４ （１Ｈ， ｓ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．７７−７．８７ （５Ｈ， ｍ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３、４２９；Ｆｏｕｎｄ、４２９。

【0602】

調製物２８ａ：７−（フラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン

【0603】

【化155】

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【0604】

ジオキサン（６ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（フラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．９２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（５４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および飽和したＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下で４時間１００℃で撹拌した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固形物として１．１８ｇ（８３％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．７１ （１Ｈ， ｓ）， ７．０７ （１Ｈ， ｓ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｓ）， ７．８１ （１Ｈ， ｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１０Ｏ_３、２１５；Ｆｏｕｎｄ、２１５。

【0605】

調製物２８ｂ：［７−（フラン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン、塩酸塩

【0606】

【化156】

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【0607】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物２８ａから８７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１３ＮＯ_２、２２８；Ｆｏｕｎｄ、２２８。

【0608】

調製物２８ｃ：［７−（フラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン

【0609】

【化157】

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【0610】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物２８ｂから５７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１５ＮＯ_２、２３０；Ｆｏｕｎｄ、２３０。

【0611】

調製物２８ｄ：メチル３−（｛［７−（フラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0612】

【化158】

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【0613】

表題化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って、調製物２８ｃから１４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４、３６５；Ｆｏｕｎｄ、３６５。

【0614】

実施例２８：３−（｛［７−（フラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0615】

【化159】

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【0616】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物２８ｄから７１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８９−１．９１ （１Ｈ， ｍ）， １．９７−２．００ （１Ｈ， ｍ）， ３．１１−３．１６ （１Ｈ， ｍ）， ３．４８−３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．６７−３．７２ （１Ｈ， ｍ）， ４．１７−４．２３ （２Ｈ， ｍ）， ６．９２ （１Ｈ， ｓ）， ７．０３ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．７０ （１Ｈ， ｓ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｓ）， ８．４３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４、３５１；Ｆｏｕｎｄ、３５１。

【0617】

調製物２９ａ：７−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン

【0618】

【化160】

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【0619】

ジオキサン（４０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、３−メチルベンゼンボロン酸（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（２．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２下での室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５０９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一晩１００℃で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１２：１）による精製によって、白油として２．０ｇ（９６％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．４４ （３Ｈ， ｓ）， ２．８６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ７．２０−７．２９ （３Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．４４ （３Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１４Ｏ_２、２３９；Ｆｏｕｎｄ、２３９。

【0620】

調製物２９ｂ：［７−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン

【0621】

【化161】

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【0622】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物２９ａから２９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１７ＮＯ、２５２；Ｆｏｕｎｄ、２５２。

【0623】

調製物２９ｃ：［７−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン

【0624】

【化162】

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【0625】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物２９ｂから９９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１９ＮＯ、２５４；Ｆｏｕｎｄ、２５４。

【0626】

調製物２９ｄ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物３０ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0627】

【化163】

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【0628】

表題化合物（２００ｍｇ）のラセミ化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物２９ｃから２２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３、３８９；Ｆｏｕｎｄ、３８９。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＡ ５ｕｍ ４．６^＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、５０ｍｇ（２５％）の調製物３０ｄ（９．２１１分）および５２ｍｇ（２６％）の調製物２９ｄ（１１．６４０分）を得た。

【0629】

実施例２９：３−（｛［（４Ｓ）−７−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0630】

【化164】

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【0631】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物２９ｄから８９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９０−１．９４ （１Ｈ， ｍ）， ２．００−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， ２．３６ （３Ｈ， ｓ）， ３．１７−３．２０ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．７７ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ）， ７．１３−７．１６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．４３ （４Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３、３７５；Ｆｏｕｎｄ、３７５。

【0632】

実施例３０：３−（｛［（４Ｒ）−７−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0633】

【化165】

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【0634】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３０ｄから９０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９０−１．９４ （１Ｈ， ｍ）， ２．００−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， ２．３６ （３Ｈ， ｓ）， ３．１７−３．２０ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．７７ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ）， ７．１３−７．１６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．４３ （４Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３、３７５；Ｆｏｕｎｄ、３７５。

【0635】

調製物３１ａ：７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン

【0636】

【化166】

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【0637】

表題化合物を、調製物２７ａのための基本手順に従って、４−メチルベンゼンボロン酸から９５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．４０ （３Ｈ， ｓ）， ２．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｓ）， ７．２３−７．２７ （３Ｈ， ｍ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１４Ｏ_２、２３９；Ｆｏｕｎｄ、２３９。

【0638】

調製物３１ｂ：［７−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン、塩酸塩

【0639】

【化167】

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【0640】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物３１ａから５１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１７ＮＯ、２５２；Ｆｏｕｎｄ、２５２。

【0641】

調製物３１ｃ：［７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン

【0642】

【化168】

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【0643】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物３１ｂから７２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１９ＮＯ、２５４；Ｆｏｕｎｄ、２５４。

【0644】

調製物３１ｄ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物３２ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0645】

【化169】

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【0646】

表題化合物（３７０ｍｇ）のラセミ化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物２９ｃから３０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３、３８９；Ｆｏｕｎｄ、３８９。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＡ、２５０ｍｍ^＊４．６ｍｍ、５ｕｍ； 移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、１６０ｍｇ（４３％）の調製物３２ｄ（１０．０７分）および１３５ｍｇ（３６％）の調製物３１ｄ（１２．８８分）を得た。

【0647】

実施例３１：３−（｛［（４Ｓ）−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0648】

【化170】

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【0649】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３１ｄから５９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９０−１．９２ （１Ｈ， ｍ）， １．９９−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， ２．３２（３Ｈ， ｓ）， ３．２０−３．２５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５９−３．６４ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３−３．７７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１６−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．０３ （１Ｈ， ｓ）， ７．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．６１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３、３７５；Ｆｏｕｎｄ、３７５。

【0650】

実施例３２：３−（｛［（４Ｒ）−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0651】

【化171】

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【0652】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３２ｄから７１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９０−１．９２ （１Ｈ， ｍ）， １．９９−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， ２．３２ （３Ｈ， ｓ）， ３．２０−３．２５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５９−３．６４ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３−３．７７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１６−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．０２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．６１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３、３７５；Ｆｏｕｎｄ、３７５。

【0653】

調製物３３ａ：７−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン

【0654】

【化172】

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【0655】

表題化合物を、調製物２７ａのための基本手順に従って、３−チエニルボロン酸から８５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１０Ｏ_２Ｓ、２３１；Ｆｏｕｎｄ、２３１。

【0656】

調製物３３ｂ：［７−（チオフェン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン、塩酸塩

【0657】

【化173】

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【0658】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物３３ａから７７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１３ＮＯＳ、２４４；Ｆｏｕｎｄ、２４４。

【0659】

調製物３３ｃ：［７−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン

【0660】

【化174】

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【0661】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物３３ｂから９９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１５ＮＯＳ、２４６；Ｆｏｕｎｄ、２４６。

【0662】

調製物３３ｄ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物３４ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0663】

【化175】

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【0664】

表題化合物（２５０ｍｇ）のラセミ化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物３３ｃから１６％の収率で調製した。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＡＳ ５ｕｍ ４．６^＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色固形物 としてそれぞれ、８３ｍｇ（３３％）の調製物３４ｄ（９．４８９分）および７６ｍｇ（３０％）の調製物３３ｄ（１１．９６８分）を得た。

【0665】

実施例３３：３−（｛［（４Ｓ）−７−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0666】

【化176】

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【0667】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３３ｄから６４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９０−１．９２ （１Ｈ， ｍ）， １．９９−２．０３ （１Ｈ， ｍ）， ３．１４−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５２−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．７５ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．１４ （１Ｈ， ｓ）， ７．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５２−７．６２ （３Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．８７ （２Ｈ， ｍ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３Ｓ、３６７；Ｆｏｕｎｄ、３６７。

【0668】

実施例３４：３−（｛［（４Ｒ）−７−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0669】

【化177】

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【0670】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３４ｄから６２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９２−１．９３ （１Ｈ， ｍ）， １．９９−２．０３ （１Ｈ， ｍ）， ３．１６−３．１７ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．７５ （１Ｈ， ｍ）， ４．２０−４．２４ （２Ｈ， ｍ）， ７．１３ （１Ｈ， ｓ）， ７．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５２−７．６１ （３Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．８６ （２Ｈ， ｍ）， ８．４４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３Ｓ、３６７；Ｆｏｕｎｄ、３６７。

【0671】

調製物３５ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［７−（シクロヘキサ−１−ｅｎ−１−イル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0672】

【化178】

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【0673】

ジオキサン（２５ｍＬ）中の調製物３ｂ（６００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１−シクロヘキセン−イル−ボロン酸ピナコールエステル（４０４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（８．０ｍＬ、２．０ｍｏｌ／Ｌ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で一晩８０℃で撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、淡赤色固形物として４５０ｍｇ（７５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２７ＮＯ_３、３４２；Ｆｏｕｎｄ、３４２。

【0674】

調製物３５ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（７−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル］カルバミン酸塩

【0675】

【化179】

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【0676】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物３５ａから８８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_３１ＮＯ_３、３４６；Ｆｏｕｎｄ、３４６。

【0677】

調製物３５ｃ：（７−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メタンアミン

【0678】

【化180】

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【0679】

ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の調製物３５ｂ（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（１０ｍＬ、１．０Ｍ）を加え、反応混合物を、４時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、飽和した水性のＫ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）中に取り込み、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機物を、乾燥し、濃縮し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、薄い赤油として２８９ｍｇ（定量）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ、２４６；Ｆｏｕｎｄ、２４６。

【0680】

調製物３５ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0681】

【化181】

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【0682】

表題化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って、調製物３５ｃから２０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３、３８１；Ｆｏｕｎｄ、３８１。

【0683】

実施例３５：３−（｛［（４Ｒ）−７−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0684】

【化182】

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【0685】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３５ｄから４８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３１−１．３７ （５Ｈ， ｍ）， １．６６−１．９７ （７Ｈ， ｍ）， ２．３６−２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．０８ （１Ｈ， ｍ）， ３．４６−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．６４−３．６９ （１Ｈ， ｍ）， ４．１４−４．１７ （２Ｈ， ｍ）， ６．６０ （１Ｈ， ｓ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３、３６７；Ｆｏｕｎｄ、３６７。

【0686】

調製物３６ａ：メチル３−（｛［７−（２−メチルチオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0687】

【化183】

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【0688】

ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の調製物１４ｃ（２８５ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物２−メチルチオフェン−３−ボロン酸（１６１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１．２ｍＬ、２Ｎ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で一晩還流で撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、黄色油として１１７ｍｇ（３９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３Ｓ、３９５；Ｆｏｕｎｄ、３９５。

【0689】

調製物３６ｂ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−（２−メチルチオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物３７ｂ：メチル３−（［（４Ｒ）−７−（２−メチルチオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0690】

【化184】

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【0691】

調製物３６ａ（１１７ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、２５０ｍｍ^＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．２；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃）によって分離し、黄色油としてそれぞれお、４７ｍｇ（３１％）の調製物３６ｂ（８．６８６分）および４４ｍｇ（２９％）の調製物３７ｂ（１０．７５９分）を得た。

【0692】

実施例３６：３−（［（４Ｓ）−７−（２−メチルチオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0693】

【化185】

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【0694】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３６ｂから９１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８９−１．９３ （１Ｈ， ｍ）， ２．００−２．０５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ３．１９−３．２２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７−３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ３．７６−３．８０ （１Ｈ， ｍ）， ４．１７−４．２８ （２Ｈ， ｍ）， ６．８２ （１Ｈ， ｓ）， ６．９１−６．９３ （１Ｈ， ｍ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．３２−７．３９ （２Ｈ， ｍ）， ７．９２−７．９６ （２Ｈ， ｍ）， ８．０７−８．０９ （１Ｈ， ｍ）， ８．５６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３Ｓ、３８１；Ｆｏｕｎｄ、３８１。

【0695】

実施例３７：３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−メチルチオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0696】

【化186】

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【0697】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３７ｂから９５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９０−１．９３ （１Ｈ， ｍ）， ２．０１−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ３．１６−３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．７７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ６．８２ （１Ｈ， ｓ）， ６．９１−６．９３ （１Ｈ， ｍ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．３２−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３Ｓ、３８１；Ｆｏｕｎｄ、３８１。

【0698】

調製物３８ａ：メチル３−（｛［７−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0699】

【化187】

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【0700】

ＴＥＡ（１０ｍＬ）中の調製物１４ｃ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−ブチン（２７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２下での室温でＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流で撹拌した。反応物を、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色油として２５ｍｇ（５２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３、３６５；Ｆｏｕｎｄ、３６５。

【0701】

実施例３８：３−（［７−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0702】

【化188】

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【0703】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３８ａから８３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１９−１．２６ （６Ｈ， ｍ）， １．８７−１．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．７５−２．８２ （１Ｈ， ｍ）， ３．１２−３．１５ （１Ｈ， ｍ）， ３．４８−３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６６−３．７１ （１Ｈ， ｍ）， ４．１５−４．２１ （２Ｈ， ｍ）， ６．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ）， ７．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３、３５１；Ｆｏｕｎｄ、３５１。

【0704】

調製物３９ａ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物４０ａ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0705】

【化189】

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【0706】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の調製物１４ｃ（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロフェニルボロン酸（１８６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２２１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を、窒素下で１２時間１０５℃で撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製し、無色油として１５０ｍｇ（４６％）のラセミ化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_３、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＡ ５ｕｍ、４．６^＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、４０ｍｇ（２７％）の調製物４０ａ（８．８６２分）および４５ｍｇ（３０％）の調製物３９ａ（１１．５６７分）を得た。

【0707】

実施例３９：３−（｛［（４Ｓ）−７−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0708】

【化190】

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【0709】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３９ａから９０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．９２−１．９７ （１Ｈ， ｍ）， ２．０８−２．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．６７−３．７２ （１Ｈ， ｍ）， ４．１４−４．２３ （２Ｈ， ｍ）， ６．７３ （１Ｈ， ｓ）， ６．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．１９−７．２５ （４Ｈ， ｍ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_３、３９５；Ｆｏｕｎｄ、３９５。

【0710】

実施例４０：３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0711】

【化191】

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【0712】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物４０ａから８１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．９２−１．９７ （１Ｈ， ｍ）， ２．０８−２．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．６７−３．７２ （１Ｈ， ｍ）， ４．１４−４．２３ （２Ｈ， ｍ）， ６．７３ （１Ｈ， ｓ）， ６．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．１９−７．２５ （４Ｈ， ｍ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_３、３９５；Ｆｏｕｎｄ、３９５。

【0713】

調製物４１ａ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物４２ａ：メチル３−（［（４Ｒ）−７−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0714】

【化192】

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【0715】

ジオキサン（１０ｍＬ）中の調製物１４ｃ（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（２４５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（３３８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で一晩１１０℃で撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）による精製によって、黄色油として１７０ｍｇ（３９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_３、４０７；Ｆｏｕｎｄ、４０７。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＣ、２５０^＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、６８ｍｇ（３２％）の調製物４１ａ（６．９２１分）および６８ｍｇ（３２％）の調製物４２ａ（７．４８６分）を得た。

【0716】

実施例４１：３−（｛［（４Ｓ）−７−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0717】

【化193】

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【0718】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物４１ａから８１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９１−２．０５ （２Ｈ， ｍ）， ２．１３ （３Ｈ， ｓ）， ３．１８−３．２２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７４−３．７９ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９−４．２６ （２Ｈ， ｍ）， ６．７４ （１Ｈ， ｓ）， ６．８２−６．８４ （１Ｈ， ｍ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．２４−７．３０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_３、３９３；Ｆｏｕｎｄ、３９３。

【0719】

実施例４２：３−（｛［（４Ｒ）−７−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0720】

【化194】

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【0721】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物４２ａから８５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９４−２．１３ （２Ｈ， ｍ）， ２．１３ （３Ｈ， ｓ）， ３．１８−３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７４−３．７９ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１−４．２６ （２Ｈ， ｍ）， ６．７４ （１Ｈ， ｓ）， ６．８２−６．８４ （１Ｈ， ｍ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．２４−７．３０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_３、３９３；Ｆｏｕｎｄ、３９３。

【0722】

調製物４３ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【0723】

【化195】

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【0724】

ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の調製物１８ｄ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（１３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１８４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２下での室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。
反応物を一晩１００℃で撹拌した。反応物を、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、黄色油として１５０ｍｇ（７０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２６ＦＮＯ_３、３７２；Ｆｏｕｎｄ、３７２。

【0725】

調製物４３ｂ：［（４Ｒ）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン

【0726】

【化196】

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【0727】

ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の調製物４３ａ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ、１．０Ｍ）を加え、反応物を２時間撹拌した。溶液を、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再溶解し、飽和したＮａ_２ＣＯ_３で洗浄した。有機質層を、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、黄色油として表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１８ＦＮＯ、２７２；Ｆｏｕｎｄ、２７２。

【0728】

調製物４３ｃ：メチル３−（［（４Ｒ）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0729】

【化197】

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【0730】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物４３ｂから４９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_３、４０７；Ｆｏｕｎｄ、４０７。

【0731】

実施例４３：３−（［（４Ｒ）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0732】

【化198】

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【0733】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物４３ｃから８９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９０−１．９４ （１Ｈ， ｍ）， ２．０１−２．０５ （１Ｈ， ｍ）， ２．２０ （３Ｈ， ｓ）， ３．１７−３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ３．７４−３．７９ （１Ｈ， ｍ）， ４．１８−４．２６ （２Ｈ， ｍ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ６．８５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０ Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．６ Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ３．２， ８．８ Ｈｚ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ８．４ Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ）， ８．４４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_３、３９３；Ｆｏｕｎｄ、３９３。

【0734】

調製物４４ａ：［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン

【0735】

【化199】

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【0736】

表題化合物を、調製物４３ａおよび４３ｂのための手順に従って、２−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸および調製物１８ｄから７８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１５ＣｌＦＮＯ、２９２；Ｆｏｕｎｄ、２９２。

【0737】

調製物４４ｂ：［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0738】

【化200】

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【0739】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物４４ａから２８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２０ＣｌＦＮ_２Ｏ_３、４２７；Ｆｏｕｎｄ、４２７。

【0740】

実施例４４：３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0741】

【化201】

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【0742】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物４４ｂから４８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９０−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３−３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０−４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_１８ＣｌＦＮ_２Ｏ_３、４１３；Ｆｏｕｎｄ、４１３。

【0743】

調製物４５ａ：［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン

【0744】

【化202】

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【0745】

表題化合物を、調製物４３ａおよび４３ｂのための手順に従って、２−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸および調製物１８ｄから７７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１５ＣｌＦＮＯ、２９２；Ｆｏｕｎｄ、２９２。

【0746】

調製物４５ｂ：［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0747】

【化203】

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【0748】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物４５ａから４６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２０ＣｌＦＮ_２Ｏ_３、４２７；Ｆｏｕｎｄ、４２７。

【0749】

実施例４５：３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0750】

【化204】

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【0751】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物４５ｂから５２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８９−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４−３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_１８ＣｌＦＮ_２Ｏ_３、４１３；Ｆｏｕｎｄ、４１３。

【0752】

調製物４６ａ：［（４Ｒ）−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン

【0753】

【化205】

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【0754】

表題化合物を、調製物４３ａおよび４３ｂのための手順に従って、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸および調製物１８ｄから５９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯ、３０８；Ｆｏｕｎｄ、２９２。

【0755】

調製物４６ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシル

【0756】

【化206】

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【0757】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物４５ａから６２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３、４４３；Ｆｏｕｎｄ、４４３。

【0758】

実施例４６：３−（｛［（４Ｒ）−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0759】

【化207】

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【0760】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物４６ｂから６６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９０−１．９５ （１Ｈ， ｍ）， ２．０１−２．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１７−３．２４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５２−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７４−３．８０ （１Ｈ， ｍ）， ４．２０−４．２６ （２Ｈ， ｍ）， ６．７２ （１Ｈ， ｓ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．３７−７．４１ （２Ｈ， ｍ）， ７．５８−７．６２ （２Ｈ， ｍ）， ７．７０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．８０−７．８７ （２Ｈ， ｍ）， ８．４６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３、４２９；Ｆｏｕｎｄ、４２９。

【0761】

調製物４７ａ：３−（３−フェノキシフェノキシ）プロパンニトリル

【0762】

【化208】

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【0763】

アセトニトリル（１０．６ｍＬ（１６１ｍｍｏｌ））中の３−フェノキシフェノール（３．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２日間還流させた。反応物を、濾過し、濃縮し、残留物を、ＨＰＬＣによって精製し、無色のゴム状物として２．７８ｇ（７２％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．８０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．５５ （１Ｈ， ｓ）， ６．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．１２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ） ７．３５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）。

【0764】

調製物４７ｂ：７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン

【0765】

【化209】

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【0766】

ＴＦＡ（４．５ｍＬ）中の調製物４７ａ（２．７８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０−５℃での窒素下でＴｆＯＨ（１．５４ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を、３時間０−５℃で撹拌し、その後、１６時間室温で撹拌した。反応物を、０℃に冷却し、水でクエンチし、３時間室温で撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣによって精製し、黄色のゴム状物として２．５ｇ（８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．７３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．５０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ６．４２ （１Ｈ， ｓ）， ６．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．２６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ） ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１２Ｏ_３、２４１；Ｆｏｕｎｄ、２４１。

【0767】

調製物４７ｃ：（７−フェノキシ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン

【0768】

【化210】

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【0769】

表題化合物を、調製物１６ａのための基本手順に従って、調製物４７ｂから６５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ３．８９ （２Ｈ， ｓ）， ４．７２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ５．８６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ６．３５ （１Ｈ， ｓ）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１５ＮＯ_２、２５４；Ｆｏｕｎｄ、２５４。

【0770】

調製物４７ｄ：（７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メタンアミン

【0771】

【化211】

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【0772】

Ｎ_２下でのＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）および１滴の濃縮したＨＣｌ中の調製物４７ｃ（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１０％のＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を加えた。
懸濁液を、Ｈ_２下での室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、ｐＨを、飽和したＮａ_２ＣＯ_３で８〜９に調節した。溶液を、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、黄色のゴム状物として１．０ｇ（６７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１７ＮＯ_２、２５６；Ｆｏｕｎｄ、２５６。

【0773】

調製物４７ｅ：メチル３−｛［（７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸塩

【0774】

【化212】

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【0775】

表題化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物４７ｄから１５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４、３９０；Ｆｏｕｎｄ、３９０。

【0776】

調製物４７ｆ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物４８ｆ：メチル３−（［（４Ｒ）−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0777】

【化213】

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【0778】

調製物４７ｅ（１２０ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＡ、２５０ｍｍ^＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝６０：４０；Ｆ：１．０ｍＬ 分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃）によって精製し、浅黄色油としてそれぞれ、４３ｍｇ（３６％）の調製物４８ｆ（７．３６分）および４５ｍｇ（３８％）の調製物４７ｆ（１０．２６分）を得た。

【0779】

実施例４７：３−（［（４Ｓ）−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0780】

【化214】

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【0781】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物４７ｆから７４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８４−１．８８ （１Ｈ， ｍ）， １．９５−２．０３ （１Ｈ， ｍ）， ３．１３−３．１７ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．７７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１４−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ６．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１２−７．１６ （１Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．４１ （３Ｈ， ｍ）， ７．９４ （２Ｈ， ｓ）， ８．５５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４、３７７；Ｆｏｕｎｄ、３７７。

【0782】

実施例４８：３−（｛［（４Ｒ）−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0783】

【化215】

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【0784】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物４８ｆから７７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８６−１．８９ （１Ｈ， ｍ）， １．９７−２．０１ （１Ｈ， ｍ）， ３．１４−３．１６ （１Ｈ， ｍ）， ３．５２−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３−３．７７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１３−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ６．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１２−７．１５ （１Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．４１ （３Ｈ， ｍ）， ７．９５ （２Ｈ， ｓ）， ８．５６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４、３７７；Ｆｏｕｎｄ、３７７。

【0785】

調製物４９ａ：７−（チオフェン−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン

【0786】

【化216】

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【0787】

７−ブロモクロマン−４−オン（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−チオール（０．６８ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、密封容器においてＡＣＮ（５０ｍＬ）中で組み合わせ、反応物を一晩７８℃で加熱した。反応物を、冷却し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、黄色油として１．６ｇ（９３％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．７５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ４．４８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．８ Ｈｚ）， ７．１３−７．１７ （１Ｈ， ｍ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．２ Ｈｚ）， ８．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．２ Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１０Ｏ_２Ｓ_２、２６３；ｆｏｕｎｄ ２６３。

【0788】

調製物４９ｂ：［７−（チオフェン−２−イルスルファニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン、塩酸塩

【0789】

【化217】

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【0790】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物４９ａから２５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１３ＮＯＳ_２、２７６；ｆｏｕｎｄ ２７６。

【0791】

調製物４９ｃ：［７−（チオフェン−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン

【0792】

【化218】

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【0793】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物４９ｂから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１５ＮＯＳ_２、２７８；ｆｏｕｎｄ ２７８。

【0794】

実施例４９：３−（｛［７−（チオフェン−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0795】

【化219】

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【0796】

表題化合物を、実施例１３のための基本手順に従って調製物４９ｃから５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８６−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ３．４３−３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ３．６１−３．６７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１０−４．２０ （２Ｈ， ｍ）， ６．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ６．６９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．８ Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ３．６ Ｈｚ）， ７．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３９−７．４２ （１Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３Ｓ、３９９；ｆｏｕｎｄ ３９９。

【0797】

調製物５０ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛７−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−２Ｈ−クロメン−４−イル｝メチル）カルバミン酸塩

【0798】

【化220】

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【0799】

ジオキサン（２５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）中の調製物１６ａ（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、２−メチルチオフェノール（４３８ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１０２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２下での室温でＰｄ_２ｄｂａ_３（８２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）による精製によって、オレンジ油として４８３ｍｇ（３６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２５ＮＯ_３Ｓ、３８４；Ｆｏｕｎｄ、３８４。

【0800】

調製物５０ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛（７−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メチル）カルバミン酸塩

【0801】

【化221】

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【0802】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の調製物５０ａ（４８３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１０％のＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。混合物を、５０ｐｓｉのＨ_２で一晩撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和したＮａ_２ＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、薄い赤油として４５０ｍｇ（９３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２７ＮＯ_３Ｓ、３８６；Ｆｏｕｎｄ、３８６。

【0803】

調製物５０ｃ：｛７−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メタンアミン

【0804】

【化222】

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【0805】

ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の調製物５０ｂ（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、１．０Ｍ）を加え、反応物を一晩室温で撹拌した。
溶液を濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和したＮａ_２ＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、オレンジ油として３２０ｍｇ（９６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１９ＮＯＳ、２８６；Ｆｏｕｎｄ、２８６。

【0806】

調製物５０ｄ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物５１ｄ：メチル３−（［（４Ｒ）−７−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0807】

【化223】

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【0808】

表題化合物のラセミ化合物（１５０ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物５０ｃから３２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３Ｓ、４２１；Ｆｏｕｎｄ、４２１。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＡ ５ｕｍ ４．６^＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、６０ｍｇ（４０％）の調製物５１ｄ（７．７４６分）および６２ｍｇ（４１％）の調製物５０ｄ（１０．６０２分）を得た。

【0809】

実施例５０：３−（｛［（４Ｓ）−７−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0810】

【化224】

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【0811】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物５６ｄから７６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８４−１．８８ （１Ｈ， ｍ）， １．９４−１．９９ （１Ｈ， ｍ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０−３．１３ （１Ｈ， ｍ）， ３．４８−３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６６−３．７０ （１Ｈ， ｍ）， ４．１２−４．２２ （２Ｈ， ｍ）， ６．５０ （１Ｈ， ｓ）， ６．６７−６．７０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３Ｓ、４０７；Ｆｏｕｎｄ、４０７。

【0812】

実施例５１：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0813】

【化225】

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【0814】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物５１ｄから９０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８６−１．８８ （１Ｈ， ｍ）， １．９６−１．９８ （１Ｈ， ｍ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０−３．１３ （１Ｈ， ｍ）， ３．４８−３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６６−３．７１ （１Ｈ， ｍ）， ４．１４−４．１９ （２Ｈ， ｍ）， ６．５０ （１Ｈ， ｓ）， ６．６８−６．７０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３Ｓ、４０７；Ｆｏｕｎｄ、４０７。

【0815】

調製物５２ａ：メチル３−［（｛７−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸塩

【0816】

【化226】

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【0817】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の調製物１４ｃ（３１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３’−ジフルオロジフェニルジスルフィド（１０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＺｎ（６５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で一晩還流まで撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、黄色油として１１２ｍｇ（３２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_２Ｏ_３Ｓ、４２５；Ｆｏｕｎｄ、４２５。

【0818】

調製物５２ｂ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物５３ｂ：メチル３−（［（４Ｒ）−７−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0819】

【化227】

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【0820】

調製物５２ａ（１１２ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＡ、２５０ｍｍ^＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃）によって分離し、黄色油としてそれぞれ、４４ｍｇ（２９％）の調製物５３ｂ（７．６９７分）および４３ｍｇ（２９％）の調製物５２ｂ（１０．７２４分）を得た。

【0821】

実施例５２：３−（［（４Ｓ）−７−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0822】

【化228】

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【0823】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物５２ｂから７８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９０−２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ３．６９−３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ４．１８−４．２４ （２Ｈ， ｍ）， ６．８１ （１Ｈ， ｓ）， ６．８９−６．９２ （１Ｈ， ｍ）， ７．０７−７．１４ （３Ｈ， ｍ）， ７．３７−７．４２ （２Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．４３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_３Ｓ、４１１；Ｆｏｕｎｄ、４１１。

【0824】

実施例５３：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0825】

【化229】

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【0826】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物５３ｂから６８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９０−２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ３．６９−３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ４．１８−４．２４ （２Ｈ， ｍ）， ６．８１ （１Ｈ， ｓ）， ６．８９−６．９１ （１Ｈ， ｍ）， ７．０７−７．１４ （３Ｈ， ｍ）， ７．３７−７．４３ （２Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_３Ｓ、４１１；Ｆｏｕｎｄ、４１１。

【0827】

調製物５４ａ：メチル３−［（｛７−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸塩

【0828】

【化230】

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【0829】

表題化合物を、調製物５２ａのための基本手順に従って、３，３’−ジフルオロジフェニルジスルフィドから５３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_２Ｏ_３Ｓ、４２５；Ｆｏｕｎｄ、４２５。

【0830】

調製物５４ｂ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物５５ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0831】

【化231】

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【0832】

調製物５４ａ（１７９ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＡ、２５０ｍｍ^＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃）によって分離し、黄色油としてそれぞれ、７０ｍｇ（４１％）の調製物５５ｂ（９．３５０分）および７０ｍｇ（４１％）の調製物５４ｂ（１６．５１５分）を得た。

【0833】

実施例５４：３−（［（４Ｓ）−７−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0834】

【化232】

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【0835】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物５４ｂから８６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８４−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１−３．１４ （１Ｈ， ｍ）， ３．４８−３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６６−３．７０ （１Ｈ， ｍ）， ４．１３−４．２０ （２Ｈ， ｍ）， ６．６２ （１Ｈ， ｓ）， ６．７５−６．７８ （１Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．３２ （３Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．４５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_３Ｓ、４１１；Ｆｏｕｎｄ、４１１。

【0836】

実施例５５：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0837】

【化233】

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【0838】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物５５ｂから８５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８４−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．４８−３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６６−３．７０ （１Ｈ， ｍ）， ４．１３−４．２２ （２Ｈ， ｍ）， ６．６２ （１Ｈ， ｓ）， ６．７６−６．７８ （１Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．３２ （３Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．４５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_３Ｓ、４１１；Ｆｏｕｎｄ、４１１。

【0839】

調製物５６ａ：６−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【0840】

【化234】

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【0841】

ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−メチルピリジン（２．０６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびＣＳ_２ＣＯ_３（１２．１ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ_２下で一晩密封容器において１５０℃で撹拌した。反応物を、水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）による精製によって、赤油として１．２ｇ（２６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１５ＮＯ_２、２５４；ｆｏｕｎｄ ２５４。

【0842】

調製物５６ｂ：｛６−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン、塩酸塩

【0843】

【化235】

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【0844】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物５６ａから７１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ、２６７；ｆｏｕｎｄ ２６７。

【0845】

調製物５６ｃ：｛６−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン

【0846】

【化236】

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【0847】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物５６ｂから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ、２６９；ｆｏｕｎｄ ２６９。

【0848】

調製物５６ｄ：メチル３−［（｛６−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸

【0849】

【化237】

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【0850】

表題化合物を、調製物１ｅのための手順に従って、調製物５６ｃから６６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３、４０４；Ｆｏｕｎｄ、４０４。

【0851】

実施例５６：３−［（｛６−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸

【0852】

【化238】

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【0853】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物５６ｄから４２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ１．８０−１．８２ （１Ｈ， ｍ）， １．９７−２．０１ （３Ｈ， ｍ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ２．８１−２．８５ （２Ｈ， ｍ）， ３．２１−３．２４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．６６ （２Ｈ， ｍ）， ６．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．８６−６．８８ （２Ｈ， ｍ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．８３−７．８９ （２Ｈ， ｍ）， ８．２１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３、３９０；Ｆｏｕｎｄ、３９０。

【0854】

調製物５７ａ：６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【0855】

【化239】

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【0856】

ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ｏ−クレゾール（０．７２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、１−ピリジン−２−イルアセトン（０．１２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＣＳ_２ＣＯ_３（２．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ（７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ_２下で一晩１１０℃で撹拌した。反応物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１から１０：１）による精製によって、無色油として０．７７ｇ（６９％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．０７−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６Ｏ_２、２５３；Ｆｏｕｎｄ、２５３。

【0857】

調製物５７ｂ：［６−（２−メチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩

【0858】

【化240】

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【0859】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物５７ａから７３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１９ＮＯ、２６６；Ｆｏｕｎｄ、２６６。

【0860】

調製物５７ｃ：［６−（２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【0861】

【化241】

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【0862】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物５７ｂから９３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２１ＮＯ、２６８；Ｆｏｕｎｄ、２６８。

【0863】

調製物５７ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−（２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物５８ｄ：メチル３−（［（１Ｒ）−６−（２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0864】

【化242】

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【0865】

表題化合物のラセミ化合物（３００ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物７２ｃから２６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３、４０３；Ｆｏｕｎｄ、４０３。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＣ ５ｕｍ、４．６^＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、無色油として１０８ｍｇ（３６％）の調製物５７ａ（６．０５３分）および１０８ｍｇ（３６％）の調製物５８ａ（６．８７３分）を得た。

【0866】

実施例５７：３−（｛［（１Ｓ）−６−（２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0867】

【化243】

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【0868】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物５７ｄから６７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６３−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６−３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３、３８９；Ｆｏｕｎｄ、３８９。

【0869】

実施例５８：３−（｛［（１Ｒ）−６−（２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0870】

【化244】

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【0871】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物５８ｄから８１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６３−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６−３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３、３８９；
Ｆｏｕｎｄ、３８９。

【0872】

調製物５９ａ：６−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【0873】

【化245】

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【0874】

６−ヒドロキシ−１−テトラロン（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ブロモ−プロパン（２．２４ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．０５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、密封容器においてＡＣＮ（５０ｍＬ）中で組み合わせ、反応物を、一晩１２２℃で撹拌した。反応物を、冷却し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、透明な油として２．３６ｇ（９４％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， １．７９−１．８５ （２Ｈ， ｍ）， ２．０９−２．１４ （２Ｈ， ｍ）， ２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ２．８８−２．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ３．９７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ６．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．１ Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１６Ｏ_２、２０５；ｆｏｕｎｄ ２０５。

【0875】

調製物５９ｂ：（６−プロポキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン、塩酸塩

【0876】

【化246】

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【0877】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物５９ａから５４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１８ＮＯ、２１８；ｆｏｕｎｄ ２１８。

【0878】

調製物５９ｃ：（６−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン

【0879】

【化247】

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【0880】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物５９ｂから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_２０ＮＯ、２２０；ｆｏｕｎｄ ２２０。

【0881】

実施例５９：３−｛［（６−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸

【0882】

【化248】

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【0883】

表題化合物を、実施例１３のための基本手順に従って調製物５９ｃから２６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， １．６５−１．８２ （６Ｈ， ｍ）， ２．６６−２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．０２−３．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．３８−３．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ６．６４−６．７１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ７．７０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）， １３．４０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３、３４１；ｆｏｕｎｄ ３４１。

【0884】

調製物６０ａ：６−（ジフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【0885】

【化249】

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【0886】

ＤＭＡ（７５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。フレオンを、１０分間混合物へと泡立たせた。ＣＳ_２ＣＯ_３（３０．１ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、２時間密封容器において５０℃で加熱した。混合物を、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、乾燥して、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から５：１）による精製によって、オフホワイト固形物として５．１ｇ（７８％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．１１−２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0887】

調製物６０ｂ：［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩

【0888】

【化250】

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【0889】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物６０ａから５３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１３Ｆ_２ＮＯ、２２６；ｆｏｕｎｄ ２２６。

【0890】

調製物６０ｃ：［６−（ジフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【0891】

【化251】

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【0892】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物６０ｂから８５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１５Ｆ_２ＮＯ、２２８；ｆｏｕｎｄ ２２８。

【0893】

調製物６０ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−（ジフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物６１ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（ジフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0894】

【化252】

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【0895】

表題化合物のラセミ化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物６０ｃから２５％の収率で調製した。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＣ ５ｕｍ、４．６^＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、無色油としてそれぞれ、２０％収率の調製物６０ｄ（６．２４０分）および１６％収率の調製物６１ｄ（６．７１８分）を得た。

【0896】

実施例６０：３−（｛［（１Ｓ）−６−（ジフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0897】

【化253】

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【0898】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物６０ｄから７１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６５−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６−１．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３、３４９；Ｆｏｕｎｄ、３４９。

【0899】

実施例６１：３−（｛［（１Ｒ）−６−（ジフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0900】

【化254】

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【0901】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物６１ｄから７８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６４−１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４−１．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３、３４９；Ｆｏｕｎｄ、３４９。

【0902】

調製物６２ａ：６−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【0903】

【化255】

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【0904】

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（２．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）および２−ヨードベンゾトリフルオリド（２５ｇ、９２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＨ（０．７４ｇ、６０％、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。固形物が溶解するまで、混合物を、５０℃に加熱し、その後冷却した。混合物に、ＣｕＣｌ（１．５３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え、その後、トリス（ジオキサ３，６−ヘプチル）アミン（１．６５ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩１４５℃で加熱した。反応物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、黄色油として８５０ｍｇ（１８％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．０９−２．１６ （２Ｈ， ｍ）， ２．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）， ６．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．６， ２．４ Ｈｚ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．２７ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．６ Ｈｚ）， ７．５１−７．５６ （１Ｈ， ｍ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．２ Ｈｚ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１３Ｆ_３Ｏ_２、３０７；ｆｏｕｎｄ ３０７。

【0905】

調製物６２ｂ：｛６−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン、塩酸塩

【0906】

【化256】

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【0907】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物６２ａから５８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯ、３２０；ｆｏｕｎｄ ３２０。

【0908】

調製物６２ｃ：｛６−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン

【0909】

【化257】

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【0910】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物６２ｂから定量的収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６８−１．９２ （４Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．８２−２．９６ （３Ｈ， ｍ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ）， ６．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．１５−７．２３ （２Ｈ， ｍ）， ７．４７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１８Ｆ_３ＮＯ、３２２；ｆｏｕｎｄ ３２２。

【0911】

実施例６２：３−［（｛６−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸

【0912】

【化258】

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【0913】

表題化合物を、実施例１３のための基本手順に従って調製物６２ｃから１５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６６−１．８５ （４Ｈ， ｍ）， ２．６７−２．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１−３．１４ （１Ｈ， ｍ）， ３．４４−３．６３ （２Ｈ， ｍ）， ６．８０−６．８２ （２Ｈ， ｍ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４）， ７．２９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．７０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）， １３．３４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３、４４３；ｆｏｕｎｄ ４４３。

【0914】

調製物６３ａ：６−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【0915】

【化259】

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【0916】

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−メタノール（１．７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（６．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＤＥＡＤ（４．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温で撹拌した。溶液を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１２：１）によって精製し、黄色油として３．２ｇ（１００％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_２０Ｏ_３、２６１；Ｆｏｕｎｄ、２６１。

【0917】

調製物６３ｂ：［６−（オキサン−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩

【0918】

【化260】

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【0919】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物６３ａから７１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２３ＮＯ_２、２７４；Ｆｏｕｎｄ、２７４。

【0920】

調製物６３ｃ：［６−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【0921】

【化261】

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【0922】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物６３ｂから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２５ＮＯ_２、２７６；Ｆｏｕｎｄ、２７６。

【0923】

実施例６３：３−（［６−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0924】

【化262】

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【0925】

表題化合物を、実施例１３のための基本手順に従って調製物６３ｃから５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．２８−１．３３ （２Ｈ， ｍ）， １．６４−１．７７ （６Ｈ， ｍ）， １．８０−１．８４ （１Ｈ， ｍ）， ２．６７−２．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．２８−３．４５ （３Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５２ （１Ｈ， ｍ）， ３．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ３．８４−３．８９ （２Ｈ， ｍ）， ６．６５−６．７１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４、３９７；Ｆｏｕｎｄ、３９７。

【0926】

調製物６４ａ：６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【0927】

【化263】

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【0928】

ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチルフェノール（１．７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、１−ピリジン−２−イルアセトン（２４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ））およびＣＳ_２ＣＯ_３（５．８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２下での室温でＣｕＢｒ（１２７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩１００℃で撹拌した。反応物を、冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）による精製によって、無色油として２．３ｇ（９５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１５ＦＯ_２、２７１；Ｆｏｕｎｄ、２７１。

【0929】

調製物６４ｂ：６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボキサミド

【0930】

【化264】

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【0931】

トルエン（２０ｍＬ）中の調製物６４ａ（２．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＺｎＩ_２（２０ｍｇ）およびＴＭＳＣＮ（２．２ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩６０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却した。Ｈ_２ＳＯ_４（１．０ｍＬ）を加え、その後、ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）、Ｈ_２ＳＯ_４（４．３ｍＬ）、およびＨ_２Ｏ（１．３ｍＬ）を加えた。反応物を、６時間１３０℃に加熱した。溶液を、冷却し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＴＨＦ＝１：１）による精製によって、白色固形物として５００ｍｇ（２０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１６ＦＮＯ_２、２９８；Ｆｏｕｎｄ、２９８。

【0932】

調製物６４ｃ：（１Ｒ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド

【0933】

【化265】

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【0934】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の調製物６４ｂ（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＲｕ（ＯＡｃ）_２［ｓ−バイナップ］（５ｍｇ）を加えた。混合物を、２．５ＭＰａのＨ_２を用いて２日間５０℃で加熱した。反応物を濃縮し、結果として生じた固形物を、ＥｔＯＡｃから再結晶化し、白色固形物として１２０ｍｇ（３０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１８ＦＮＯ_２、３００；Ｆｏｕｎｄ、３００。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ−Ｈ、移動相： ７０：３０ ＣＯ_２：ＭｅＯＨ（０．２ＤＥＡ）、ｅｅ＝９７％、３．０４分。

【0935】

調製物６４ｄ：［（１Ｒ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【0936】

【化266】

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【0937】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の調製物６４ｃ（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＢＨ_３．ＴＨＦ（２．５ｍＬ、１．０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間５５℃で加熱した。反応物を、冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和したＮａ_２ＣＯ_３でｐＨ９まで塩基化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、黄色油として１６０ｍｇ（定量）の粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２０ＦＮＯ、２８６；Ｆｏｕｎｄ、２８６。

【0938】

調製物６４ｅ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0939】

【化267】

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【0940】

トルエン（１５ｍＬ）中の調製物６４ｄ（０．５０ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモイソニコチナート（１１９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＣＳ_２ＣＯ_３（２２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２下での室温でＰｄ_２ｄｂａ_３（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間１００℃で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）による精製によって、黄色油として８８ｍｇ（４２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_２Ｏ_３、４２１；Ｆｏｕｎｄ、４２１。

【0941】

実施例６４：３−（［（１Ｒ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0942】

【化268】

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【0943】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物６４ｅから６０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６４−１．６７ （１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８３ （３Ｈ， ｍ）， ２．１６ （３Ｈ， ｓ）， ２．６５−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ３．０５−３．０９ （１Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．４６ （１Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ６．５９ （１Ｈ， ｓ）， ６．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．４ Ｈｚ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ８．８ Ｈｚ）， ７．０４ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．４ Ｈｚ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．２ Ｈｚ）， ７．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_３、４０７；Ｆｏｕｎｄ、４０７。

【0944】

調製物６５ａ：６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【0945】

【化269】

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【0946】

表題化合物を、調製物６４ａのための手順に従って、２，４−ジフルオロフェノールから６５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１２Ｆ_２Ｏ_２、２７５；Ｆｏｕｎｄ、２７５。

【0947】

調製物６５ｂ：６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボキサミド

【0948】

【化270】

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【0949】

表題化合物を、調製物６４ｂのための手順に従って、調製物６５ａから４４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１３Ｆ_２ＮＯ_２、３０２；Ｆｏｕｎｄ、３０２。

【0950】

調製物６５ｃ：（１Ｒ）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド

【0951】

【化271】

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【0952】

表題化合物を、調製物６４ｃのための手順に従って、調製物６５ｂから４６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１５Ｆ_２ＮＯ_２、３０４；Ｆｏｕｎｄ、３０４。

【0953】

調製物６５ｄ：［（１Ｒ）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【0954】

【化272】

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【0955】

表題化合物を、調製物６４ｄのための手順に従って、調製物６５ｃから８９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１７Ｆ_２ＮＯ、２９０；Ｆｏｕｎｄ、２９０。

【0956】

調製物６５ｅ：メチル３−（［（１Ｒ）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0957】

【化273】

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【0958】

表題化合物を、調製物６４ｅのための手順に従って、調製物６５ｄから５２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３、４２５；Ｆｏｕｎｄ、４２５。

【0959】

調製物６５：３−（［（１Ｒ）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0960】

【化274】

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【0961】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物６５ｅから６７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６４−１．６７ （１Ｈ， ｍ）， １．８０−１．８３ （３Ｈ， ｍ）， ２．６６−２．６９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．０９ （１Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ６．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２． ４ Ｈｚ）， ６．７１−６．７４ （１Ｈ， ｍ）， ７．１１−７．１３ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．２５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４４−７．４９ （１Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３、４１１；Ｆｏｕｎｄ、４１１。

【0962】

調製物６６ａ：６−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【0963】

【化275】

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【0964】

表題化合物を、調製物６４ａのための手順に従って、２−フルオロ−４−メチルフェノールから５４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１５ＦＯ_２、２７１；Ｆｏｕｎｄ、２７１。

【0965】

調製物６６ｂ：［６−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩

【0966】

【化276】

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【0967】

表題化合物を、調製物３ａのための手順に従って、調製物６６ａから７８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１８ＦＮＯ、２８４；Ｆｏｕｎｄ、２８４。

【0968】

調製物６６ｃ：［６−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【0969】

【化277】

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【0970】

表題化合物を、調製物３ｅのための手順に従って、調製物６６ｂから９２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２０ＦＮＯ、２８６；Ｆｏｕｎｄ、２８６。

【0971】

調製物６６ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物６６ｅ：メチル３−（［（１Ｒ）−６−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0972】

【化278】

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【0973】

表題化合物のラセミ化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物６６ｃから５７％の収率で調製した。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ： ＩＡ ５ｕｍ ４．６^＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、２９％収率の調製物６６ｅ（６．８５５分）および２９％収率の調製物６６ｄ（８．０６４分）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_２Ｏ_３、４２１；Ｆｏｕｎｄ、４２１。

【0974】

実施例６６：３−（｛［（１Ｒ）−６−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0975】

【化279】

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【0976】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物６６ｅから８３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６４−１．８３ （４Ｈ， ｍ）， ２．３２ （３Ｈ， ｓ）， ２．６５−２．６９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．０９ （１Ｈ， ｍ）， ３．４１−３．４７ （１Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ６．６４ （１Ｈ， ｓ）， ６．６９−６．７２ （１Ｈ， ｍ）， ７．０３−７．０６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_３、４０７；Ｆｏｕｎｄ、４０７。

【0977】

調製物６７ａ：６−（２−クロロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【0978】

【化280】

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【0979】

表題化合物を、調製物６４ａのための手順に従って、２−クロロフェノールから６４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．０９−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１３ＣｌＯ_２、２７３；Ｆｏｕｎｄ、２７３。

【0980】

調製物６７ｂ：６−（２−クロロフェノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボキサミド

【0981】

【化281】

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【0982】

表題化合物を、調製物６４ｂのための手順に従って、調製物６７ａから３２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＮＯ_２、３００；Ｆｏｕｎｄ、３００。

【0983】

調製物６７ｃ：（１Ｒ）−６−（２−クロロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド

【0984】

【化282】

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【0985】

表題化合物を、調製物６４ｃのための手順に従って、調製物６７ｂから５２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６ＣｌＮＯ_２、３０２；Ｆｏｕｎｄ、３０２。

【0986】

調製物６７ｄ：［（１Ｒ）−６−（２−クロロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【0987】

【化283】

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【0988】

表題化合物を、調製物６４ｄのための手順に従って、調製物６７ｃから８８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１８ＣｌＮＯ、２８８；Ｆｏｕｎｄ、２８８。

【0989】

調製物６７ｅ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（２−クロロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【0990】

【化284】

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【0991】

表題化合物を、調製物６４ｅのための手順に従って、調製物６７ｄから３１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_２Ｏ_３、４２３；Ｆｏｕｎｄ、４２３。

【0992】

実施例６７：３−（｛［（１Ｒ）−６−（２−クロロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【0993】

【化285】

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【0994】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物６７ｅから４１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６６−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９−３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６７０−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_３、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。

【0995】

調製物６８ａ：６−［（３−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【0996】

【化286】

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【0997】

１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ、３−メチルベンゼン−１−チオール（０．７６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７７ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液 に、Ｎ_２下で一晩還流で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）による精製によって、オレンジ油として１．８ｇ（１００％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６ＯＳ、２６９；Ｆｏｕｎｄ、２６９。

【0998】

調製物６８ｂ：｛６−［（３−メチルフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン、塩酸塩

【0999】

【化287】

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【1000】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物６８ａから６９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１９ＮＳ、２８２；Ｆｏｕｎｄ、２８２。

【1001】

調製物６８ｃ：｛６−［（３−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン

【1002】

【化288】

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【1003】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物６８ｂから９２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２１ＮＳ、２８４；Ｆｏｕｎｄ、２８４。

【1004】

調製物６８ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−［（３−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物６９ｄ：メチル３−（［（１Ｒ）−６−［（３−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1005】

【化289】

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【1006】

表題化合物のラセミ化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物６８ｃから２５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２Ｓ、４１９；Ｆｏｕｎｄ、４１９。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＡ ５ｕｍ ４．６^＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、３８％収率の調製物６８ｄ（６．２５９分）および３７％収率の調製物６９ｄ（６．８０２分）を得た。

【1007】

実施例６８：３−（｛［（１Ｓ）−６−［（３−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1008】

【化290】

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【1009】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物６８ｄから８０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６５−１．８５ （４Ｈ， ｍ）， ２．２７ （３Ｈ， ｓ）， ２．６７−２．７３ （２Ｈ， ｍ）， ３．１０−３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．４６−３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ３．５６−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．１５ （５Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．３５ （１Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８３−７．８４ （１Ｈ， ｍ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ、４０５；Ｆｏｕｎｄ、４０５。

【1010】

実施例６９：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（３−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1011】

【化291】

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【1012】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物６９ｄから８３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６５−１．８５ （４Ｈ， ｍ）， ２．２７ （３Ｈ， ｓ）， ２．６７−２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９−３．１４ （１Ｈ， ｍ）， ３．４６−３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．５６−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．１５ （５Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ、４０５；Ｆｏｕｎｄ、４０５。

【1013】

調製物７０ａ：６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【1014】

【化292】

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【1015】

表題化合物を、調製物６８ａのための基本手順に従って、３−メチルベンゼン−１−チオールから９２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６ＯＳ、２６９；Ｆｏｕｎｄ、２６９。

【1016】

調製物７０ｂ：｛６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン、塩酸塩

【1017】

【化293】

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【1018】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物６８ａから８９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１９ＮＳ、２８２；Ｆｏｕｎｄ、２８２。

【1019】

調製物７０ｃ：｛６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン

【1020】

【化294】

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【1021】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物７０ｂから８８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２１ＮＳ、２８４；Ｆｏｕｎｄ、２８４。

【1022】

調製物７０ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物７０ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1023】

【化295】

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【1024】

表題化合物のラセミ化合物（５５０ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物７０ｃから３７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２Ｓ、４１９；Ｆｏｕｎｄ、４１９。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＣ ５ｕｍ、４．６^＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、１６０ｍｇ（１１％）の調製物７０ｄ（６．６４５分）および１５０ｍｇ（１０％）の調製物７１ｄ（７．６５９分）を得た。

【1025】

実施例７０：３−（｛［（１Ｓ）−６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1026】

【化296】

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【1027】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７０ｄから８４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６４−１．６８ （１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８４ （３Ｈ， ｍ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ２．６７−２．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８−３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．４２−３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．０２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１２−７．２５ （３Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．３３ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ、４０５；Ｆｏｕｎｄ、４０５。

【1028】

実施例７１：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1029】

【化297】

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【1030】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７１ｄから９３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６４−１．６８ （１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８４ （３Ｈ， ｍ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ２．６７−２．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８−３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．４２−３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．０２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１２−７．２５ （３Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．３３ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ、４０５；Ｆｏｕｎｄ、４０５。

【1031】

調製物７２ａ：６−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【1032】

【化298】

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【1033】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、２，２’−ジフルオロジフェニルジスルフィド（１．０ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）およびＺｎ（８００ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２下での室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３７４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１から１０：１）による精製によって、オフホワイト固形物として２．４ｇ（８６％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．０７−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１３ＦＯＳ、２７３；Ｆｏｕｎｄ、２７３。

【1034】

調製物７２ｂ：｛６−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４ −ジヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン、塩酸塩

【1035】

【化299】

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【1036】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物７２ａから８０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６ＦＮＳ、２８６；Ｆｏｕｎｄ、２８６。

【1037】

調製物７２ｃ：｛６−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン

【1038】

【化300】

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【1039】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物７２ｂから７１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１８ＦＮＳ、２８８；Ｆｏｕｎｄ、２８８。

【1040】

調製物７２ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物７３ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1041】

【化301】

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【1042】

表題化合物のラセミ化合物（４１０ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物７２ｃから２８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_２Ｓ、４２３；Ｆｏｕｎｄ、４２３。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＣ ５ｕｍ、４．６^＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、無色油としてそれぞれ、１１５ｍｇ（２８％）の調製物７１ｄ（７．３５２分）および１１４ｍｇ（２８％）の調製物７２ｄ（８．３８８分）を得た。

【1043】

実施例７２：３−（｛［（１Ｓ）−６−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1044】

【化302】

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【1045】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７２ｄから８８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６４−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６−１．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６−７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_２Ｓ、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。

【1046】

実施例７３：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1047】

【化303】

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【1048】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７３ｄから５０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６４−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４−３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_２Ｓ、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。

【1049】

調製物７４ａ：６−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【1050】

【化304】

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【1051】

表題化合物を、調製物７２ａのための基本手順に従って、３，３’−ジフルオロジフェニルジスルフィドから７６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１３ＦＯＳ、２７３；Ｆｏｕｎｄ、２７３。

【1052】

調製物７４ｂ：｛６−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン、塩酸塩

【1053】

【化305】

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【1054】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物７４ａから５４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６ＦＮＳ、２８６；Ｆｏｕｎｄ、２８６。

【1055】

調製物７４ｃ：｛６−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン

【1056】

【化306】

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【1057】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物７４ｂから７５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１８ＦＮＳ、２８８；Ｆｏｕｎｄ、２８８。

【1058】

調製物７４ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物７５ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1059】

【化307】

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【1060】

表題化合物のラセミ化合物（６００ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物７４ｃから４３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_２Ｓ、４２３；Ｆｏｕｎｄ、４２３。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＯＤ−Ｈ ５ｕｍ、４．６^＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．２、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、８０ｍｇ（１３％）の調製物７４ｄ（６．５７１分）および７０ｍｇ（１２％）の調製物７５ｄ（７．２１３分）を得た。

【1061】

実施例７４：３−（｛［（１Ｓ）−６−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1062】

【化308】

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【1063】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７４ｄから６４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６７−１．６９ （１Ｈ， ｍ）， １．７９−１．８３ （３Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１０−３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．３６−３．４２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ７．０１−７．０８ （３Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．４２ （２Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．２３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_２Ｓ、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。

【1064】

実施例７５：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1065】

【化309】

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【1066】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７５ｄから７４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６７−１．６９ （１Ｈ， ｍ）， １．７９−１．８３ （３Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１０−３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．３６−３．４２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ７．０１−７．０８ （３Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．４２ （２Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．２３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_２Ｓ、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。

【1067】

調製物７６ａ：６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【1068】

【化310】

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【1069】

ジオキサン（７５ｍＬ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩（５．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロチオフェノール（２．６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４９２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で一晩加熱還流した。混合物を、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から５：１）によって精製し、オフホワイト固形物として３．６ｇ（７７％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．０８−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１３ＦＯＳ、２７３；Ｆｏｕｎｄ、２７３。

【1070】

調製物７６ｂ：｛６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４ −ジヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン、塩酸塩

【1071】

【化311】

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【1072】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物７６ａから６９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６ＦＮＳ、２８６；Ｆｏｕｎｄ、２８６。

【1073】

調製物７６ｃ：｛６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン

【1074】

【化312】

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【1075】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物７６ｂから９７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１８ＦＮＳ、２８８；Ｆｏｕｎｄ、２８８。

【1076】

調製物７６ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物７７ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1077】

【化313】

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【1078】

表題化合物のラセミ化合物（３３０ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物７６ｃから２０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_２Ｓ、４２３；Ｆｏｕｎｄ、４２３。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＣ ５ｕｍ、４．６^＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、無色油としてそれぞれ、８４ｍｇ（２５％）の調製物７６ｄ（６．９１６分）および９１ｍｇ（２８％）の調製物７７ｄ（７．６８１分）を得た。

【1079】

実施例７６：３−（｛［（１Ｓ）−６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1080】

【化314】

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【1081】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７６ｄから４８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６５−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_２Ｓ、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。

【1082】

実施例７７：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1083】

【化315】

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【1084】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７７ｄから５７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６４−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．７７−１．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_２Ｓ、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。

【1085】

調製物７８ａ：６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【1086】

【化316】

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【1087】

表題化合物を、調製物７２ａのための基本手順に従って、４−トリルジスルフィドから９６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６ＯＳ、２６９；Ｆｏｕｎｄ、２６９。

【1088】

調製物７８ｂ：｛６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン、塩酸塩

【1089】

【化317】

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【1090】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物７６ａから７７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１９ＮＳ、２８２；Ｆｏｕｎｄ、２８２。

【1091】

調製物７８ｃ：｛６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン

【1092】

【化318】

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【1093】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物７８ｂから６８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２１ＮＳ、２８４；Ｆｏｕｎｄ、２８４。

【1094】

調製物７８ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物７９ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1095】

【化319】

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【1096】

表題化合物のラセミ化合物（２００ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物７８ｃから２０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２Ｓ、４１９；Ｆｏｕｎｄ、４１９。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＣ、２５０ｍｍ^＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、６６ｍｇ（３３％）の調製物７８ｄ（９．０８分）および６６ｍｇ（３３％）の調製物７９ｄ（１０．３３分）を得た。

【1097】

実施例７８：３−（｛［（１Ｓ）−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1098】

【化320】

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【1099】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７８ｄから４０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６２−１．６７ （１Ｈ， ｍ）， １．７５−１．８５ （３Ｈ， ｍ）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ）， ２．６４−２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．１１ （１Ｈ， ｍ）， ３．４１−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ６．９９−７．０４ （２Ｈ， ｍ）， ７．１７−７．３１ （５Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ、４０５；Ｆｏｕｎｄ、４０５。

【1100】

実施例７９：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1101】

【化321】

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【1102】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７９ｄから４０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６３−１．６７ （１Ｈ， ｍ）， １．７６−１．８５ （３Ｈ， ｍ）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ）， ２．６４−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ３．０７−３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．４７ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ６．９９−７．０４ （２Ｈ， ｍ）， ７．１７−７．３１ （５Ｈ， ｍ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ、４０５；Ｆｏｕｎｄ、４０５。

【1103】

調製物８０ａ：６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール

【1104】

【化322】

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【1105】

ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ_４（１．６ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、赤油として１．９ｇ（９４％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１１ＢｒＯ_２、２２７、２２９；Ｆｏｕｎｄ、２２７、２２９。

【1106】

調製物８０ｂ：トリエチル（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタントリカルボン酸塩

【1107】

【化323】

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【1108】

トルエン（２０ｍＬ）中の調製物８０ａ（１．８３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルメタン・トリカルボン酸塩（３．７６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ３Ｐ（４．０ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＮ_２下で−５０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（３．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を滴下で加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応物を濃縮した。水（５０ｍＬ）および３ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、溶液をエーテルで抽出した。有機物を、３ＮのＮａＯＨ、水、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。溶液を、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、白色固形物として２．８４ｇ（７９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２５ＢｒＯ_６、４４１、４４３；Ｆｏｕｎｄ、４４１、４４３。

【1109】

調製物８０ｃ：２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸

【1110】

【化324】

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【1111】

メタノール（１０ｍＬ）中の調製物８０ｂ（２．８４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１．５ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、混合物を２０時間還流させた。反応混合物を濃縮した。氷酢酸（５０ｍＬ）を加え、反応物を３時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残留物を、水中に取り込み、エーテルで抽出した。有機物を、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、黄色油として１．５８ｇ（９１％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１３ＢｒＯ_２、２６９、２７１；Ｆｏｕｎｄ、２６９、２７１。

【1112】

調製物８０ｄ：（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン

【1113】

【化325】

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【1114】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の調製物８０ｃ（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で塩化オキサリル（０．４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５滴）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をアセトン（２０ｍＬ）中に溶解した。Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＮ_３（３９０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でゆっくり加えた。１０分後、混合物を、水とブラインで希釈し、トルエンで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、その後、３０分間加熱還流した。溶液を、濃縮し、ジオキサン（１０ｍＬ）中に再溶解した。溶液を、１００℃で濃縮したＨＣｌ（２０ｍＬ）に滴下で加えた。２０分後、反応混合物を、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）中に溶解し、飽和したＮａ_２ＣＯ_３でｐＨ_８まで塩基化し、濾過し、濃縮し、薄い赤油として表題化合物を得て、これを、さらなる精製なしで次の反応に使用した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１４ＢｒＮ、２４０、２４２；Ｆｏｕｎｄ、２４０、２４２。

【1115】

調製物８０ｅ：メチル３−｛［（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸塩

【1116】

【化326】

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【1117】

表題化合物を、調製物１ｅのための手順に従って、調製物８０ｄから６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１９ＢｒＮ_２Ｏ_２、３７５、３７７；Ｆｏｕｎｄ、３７５、３７７。

【1118】

実施例８０：３−（｛［６−（ピリジン−２−イルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1119】

【化327】

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【1120】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の調製物８０ｅ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２，２’−ジピリジルジスルフィド（８４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＺｎ（６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２下での室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩６０℃で撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、薄い赤油を得た。この油を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（２ｍｇ）を加え、反応物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を、１．０Ｎの水性のＨＣｌ溶液でｐＨ＝３に酸性化し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物 として４．８ｍｇ（６％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８１−１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１−２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６−２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５−３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５−３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ、３９２；Ｆｏｕｎｄ、３９２。

【1121】

調製物８１ａ：６−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【1122】

【化328】

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【1123】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩（８．８３ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびジフェニルジスルフィド（３．２７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＺｎ粉末（２．３４ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩還流させた。混合物を、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ色固形物 として５．９３ｇ（７７％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．０６−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．０１−７．０４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．４２ （３Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．５１ （２Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１４ＯＳ、２５５；Ｆｏｕｎｄ、２５５。

【1124】

調製物８１ｂ：６−（ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【1125】

【化329】

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【1126】

ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（１：１、３０ｍＬ）中の調製物８１ａ（１．７２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水中のＯＸＯＮＥ（１６．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）の別の溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、無色のゴム状物として１．９ｇ（９８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１４Ｏ_３Ｓ、２８７；Ｆｏｕｎｄ、２８７。

【1127】

調製物８１ｃ：［６−（ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【1128】

【化330】

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【1129】

表題化合物を、調製物３ａのための手順に従って、調製物８１ｂから３１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１７ＮＯ_２Ｓ、３００；Ｆｏｕｎｄ、３００。

【1130】

調製物８１ｄ：［６−（ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【1131】

【化331】

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【1132】

表題化合物を、調製物３ｅのための手順に従って、調製物８１ｃから９１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１９ＮＯ_２Ｓ、３０２；Ｆｏｕｎｄ、３０２。

【1133】

調製物８１ｅ：メチル３−（｛［６−（ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1134】

【化332】

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【1135】

表題化合物を、調製物１ｅのための手順に従って、調製物８１ｄから４３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４Ｓ、４３７；Ｆｏｕｎｄ、４３７。

【1136】

調製物８１ｆ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−（ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物８２ｆ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1137】

【化333】

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【1138】

調製物８１ｅ（３６０ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ−Ｈ、２５０ｍｍ^＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃）によって分離し、黄色油としてそれぞれ、１１６ｍｇ（３２％）の調製物８１ｅ（１０．３９分）および１０７ｍｇ（３０％）の調製物８２ｅ（２０．８８分）を得た。

【1139】

実施例８１：３−（［（１Ｓ）−６−（ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1140】

【化334】

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【1141】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物８１ｆから８１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６６−１．７０ （１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８６ （３Ｈ， ｍ）， ２．７５−２．８８ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．１９ （１Ｈ， ｍ）， ３．４４−３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．５６−３．６１ （１Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．７１ （７Ｈ， ｍ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４Ｓ、４２３；Ｆｏｕｎｄ、４２３。

【1142】

実施例８２：３−（｛［（１Ｒ）−６−（ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1143】

【化335】

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【1144】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物８２ｆから９０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６６−１．７０ （１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８５ （３Ｈ， ｍ）， ２．７８−２．８３ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．４５−３．５１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７−３．６１ （１Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．７６ （７Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４Ｓ、４２３；Ｆｏｕｎｄ、４２３。

【1145】

調製物８３ａ：６−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【1146】

【化336】

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【1147】

表題化合物を、調製物８１ｂのための基本手順に従って、調製物７８ａから９７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６Ｏ_３Ｓ、３０１；Ｆｏｕｎｄ、３０１．

【1148】

調製物８３ｂ：［６−（４−メチルベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩

【1149】

【化337】

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【1150】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物８３ａから６０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１９ＮＯ_２Ｓ、３１４；Ｆｏｕｎｄ、３１４。

【1151】

調製物８３ｃ：［６−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【1152】

【化338】

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【1153】

表題化合物を、調製物３ｅのための手順に従って、調製物８３ｂから７８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２１ＮＯ_２Ｓ、３１６；Ｆｏｕｎｄ、３１６。

【1154】

調製物８３ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物８４ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1155】

【化339】

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【1156】

表題化合物のラセミ化合物（２２６ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物８３ｃから２４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４Ｓ、４５１；Ｆｏｕｎｄ、４５１。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ−Ｈ、２５０ｍｍ^＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃）による分離によって、無色油としてそれぞれ、９５ｍｇ（４２％）の調製物８３ｄ（９．６７分）および８６ｍｇ（３８％）の調製物８４ｄ（１６．７５分）を得た。

【1157】

実施例８３：３−（｛［（１Ｓ）−６−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1158】

【化340】

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【1159】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物８３ｄから５６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６６−１．６９ （１Ｈ， ｍ）， １．７６−１．８４ （３Ｈ， ｍ）， ２．３５ （３Ｈ， ｓ）， ２．７６−２．８３ （２Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．３５−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５３−７．５７ （２Ｈ， ｍ）， ７．６２−７．６７ （２Ｈ， ｍ）， ７．８１−７．８４ （３Ｈ， ｍ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４Ｓ、４３７；Ｆｏｕｎｄ、４３７。

【1160】

実施例８４：３−（｛［（１Ｒ）−６−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1161】

【化341】

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【1162】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物８４ｄから６３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６５−１．６９ （１Ｈ， ｍ）， １．７６−１．８６ （３Ｈ， ｍ）， ２．３６ （３Ｈ， ｓ）， ２．７６−２．８６ （２Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．３５−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５３−７．５７ （２Ｈ， ｍ）， ７．６２−７．６７ （２Ｈ， ｍ）， ７．８１−７．８４ （３Ｈ， ｍ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４Ｓ、４３７；Ｆｏｕｎｄ、４３７。

【1163】

調製物８５ａ：６−（３−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【1164】

【化342】

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表題化合物を、調製物８１ｂのための基本手順に従って調製物６８ａから８４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６Ｏ_３Ｓ、３０１；Ｆｏｕｎｄ、３０１。

【1165】

調製物８５ｂ：［６−（３−メチルベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩

【1166】

【化343】

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【1167】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物８５ａから９５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１９ＮＯ_２Ｓ、３１４；Ｆｏｕｎｄ、３１４。

【1168】

調製物８５ｃ：［６−（３−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【1169】

【化344】

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【1170】

表題化合物を、調製物３ｅのための手順に従って、調製物８５ｂから６４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２１ＮＯ_２Ｓ、３１６；Ｆｏｕｎｄ、３１６。

【1171】

調製物８５ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−（３−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物８６ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（３−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1172】

【化345】

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【1173】

表題化合物のラセミ化合物（２３０ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物８５ｃから１６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４Ｓ、４５１；Ｆｏｕｎｄ、４５１。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＡＳ ５ｕｍ、４．６^＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてのそれぞれ、７７ｍｇ（３３％）の調製物８５ｄ（９．６５３分）および７７ｍｇ（３３％）の調製物８６ｄ（１５．０４６分）を得た。

【1174】

実施例８５：３−（｛［（１Ｓ）−６−（３−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1175】

【化346】

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【1176】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物８５ｄから９５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６５−１．８７ （４Ｈ， ｍ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）， ２．７６−２．８８ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．４６−３．５１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５８−３．６３ （１Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．５８ （３Ｈ， ｍ）， ７．６６−７．８５ （５Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４Ｓ、４３７；Ｆｏｕｎｄ、４３７。

【1177】

実施例８６：３−（｛［（１Ｒ）−６−（３−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1178】

【化347】

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【1179】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物８６ｄから７８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６７−１．８３ （４Ｈ， ｍ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）， ２．７８−２．８８ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．４５−３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７−３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．５７ （３Ｈ， ｍ）， ７．６６−７．８３ （５Ｈ， ｍ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４Ｓ、４３７；Ｆｏｕｎｄ、４３７。

【1180】

調製物８７ａ：６−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【1181】

【化348】

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【1182】

表題化合物を、調製物８１ｂのための基本手順に従って、調製物７４ａから４０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１３ＦＯ_３Ｓ、３０５；Ｆｏｕｎｄ、３０５。

【1183】

調製物８７ｂ：［６−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩

【1184】

【化349】

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【1185】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物８７ａから８７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６ＦＮＯ_２Ｓ、３１８；Ｆｏｕｎｄ、３１８。

【1186】

調製物８７ｃ：［６−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【1187】

【化350】

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【1188】

表題化合物を、調製物３ｅのための手順に従って、調製物８７ｂから７３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１８ＦＮＯ_２Ｓ、３２０；Ｆｏｕｎｄ、３２０。

【1189】

調製物８７ｄ：メチル３−（｛［６−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1190】

【化351】

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【1191】

表題化合物を、調製物１ｅのための手順に従って、調製物８７ｃから６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_４Ｓ、４５５；Ｆｏｕｎｄ、４５５。

【1192】

実施例８７：３−（｛［６−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1193】

【化352】

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【1194】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物８７ｄから７３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６７−１．８６ （４Ｈ， ｍ）， ２．７８−２．８５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２２ （１Ｈ， ｍ）， ３．４５−３．５１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７−３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ７．５４−７．５９ （２Ｈ， ｍ）， ７．６５−７．８７ （８Ｈ， ｍ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_４Ｓ、４４１；Ｆｏｕｎｄ、４４１。

【1195】

調製物８８ａ：６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【1196】

【化353】

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【1197】

ジオキサン（６ｍＬ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１．４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（４０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）おｙび飽和したＮａＨＣＯ_３溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を、窒素下で２時間１００℃で撹拌した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製し、黄色固形物として９３０ｍｇ（８６％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．１３−２．１６ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３ （２Ｈ， ｓ）， ２．６５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．９６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ４．３４ （２Ｈ， ｓ）， ６．２６ （１Ｈ， ｓ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１６Ｏ_２、２２９；Ｆｏｕｎｄ、２２９。

【1198】

調製物８８ｂ：［６−（オキサン−４−イル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【1199】

【化354】

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【1200】

表題化合物を、調製物３ａのための手順に従って、調製物８８ａから４０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_２１ＮＯ、２４４；Ｆｏｕｎｄ、２４４。

【1201】

調製物８８ｃ：［６−（オキサン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【1202】

【化355】

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【1203】

表題化合物を、調製物３ｅのための手順に従って、調製物８８ｂから８６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ、２４６；Ｆｏｕｎｄ、２４６。

【1204】

調製物８８ｄ：メチル３−（｛［６−（オキサン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1205】

【化356】

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【1206】

表題化合物を、調製物１ｅのための手順に従って、調製物８８ｃから１７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３、３８１；Ｆｏｕｎｄ、３８１。

【1207】

実施例８８：３−（｛［６−（オキサン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1208】

【化357】

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【1209】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物８８ｄから６９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６１−１．６８ （５Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８３ （３Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．７２ （３Ｈ， ｍ）， ３．０４−３．０７ （１Ｈ， ｍ）， ３．３７−３．４５ （３Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ３．９１−３．９４ （２Ｈ， ｍ）， ６．９６ （１Ｈ， ｓ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３、３６７；Ｆｏｕｎｄ、３６７。

【1210】

調製物８９ａ：６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【1211】

【化358】

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【1212】

ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ／トルエン（４．４ｍＬ／２．３ｍＬ／２０．０ｍＬ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（７７３ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ．Ｈ_２Ｏ（４４２ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２下での室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２１１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩１００℃で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）による精製によって、黄色固形物 として８６５ｍｇ（定量）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１５ＮＯ、２３８；Ｆｏｕｎｄ、２３８。

【1213】

調製物８９ｂ：［６−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩

【1214】

【化359】

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【1215】

表題化合物を、調製物３ａのための手順に従って、調製物８９ａから４４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ、２５１；Ｆｏｕｎｄ、２５１。

【1216】

調製物８９ｃ：［６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【1217】

【化360】

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【1218】

表題化合物を、調製物３ｅのための手順に従って、調製物８９ｂから９８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ、２５３；Ｆｏｕｎｄ、２５３。

【1219】

調製物８９ｄ：メチル３−（｛［６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1220】

【化361】

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【1221】

表題化合物を、調製物１ｅのための手順に従って、調製物８８ｃから５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２、３８８；Ｆｏｕｎｄ、３８８。

【1222】

実施例８９：３−（［６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸、塩酸塩

【1223】

【化362】

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【1224】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物８９ｄから４０％の収率で調製し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７５−１．９２ （４Ｈ， ｍ）， ２．７８ （３Ｈ， ｓ）， ２．８５−２．８９ （２Ｈ， ｍ）， ３．２５−３．２９ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６８−３．７３ （１Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．８０−７．８２ （２Ｈ， ｍ）， ７．９５−７．９７ （２Ｈ， ｍ）， ８．０７ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．２０−８．２２ （１Ｈ， ｍ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）， ８．５４ （１Ｈ， ｓ）， ８．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２、３７４；Ｆｏｕｎｄ、３７４。

【1225】

調製物９０ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（６−エテニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メチル］カルバミン酸塩

【1226】

【化363】

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【1227】

ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の調製物３ｂ（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムビニルトリフルオロボラート（６００ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８２０ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で２時間８０℃で撹拌した。混合物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として７００ｍｇ（８２％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４８ （９Ｈ， ｓ）， ２．２６−２．３２ （２Ｈ， ｍ）， ２．７５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ４．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ４．５７ （１Ｈ， ｓ）， ５．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ）， ５．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ）， ６．００−６．０２ （１Ｈ， ｍ）， ６．６３−６．７１ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．２４ （２Ｈ， ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２３ＮＯ_２、２８６；Ｆｏｕｎｄ、２８６。

【1228】

調製物９０ｂ：（６−エテニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン、塩酸塩

【1229】

【化364】

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【1230】

６ＮのＨＣｌ／ＥＡ溶液（１０ｍＬ）中の調製物９０ａ（７００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、濃縮し、黄色固形物 として４００ｍｇ（８８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１５Ｎ、１８６；Ｆｏｕｎｄ、１８６。

【1231】

調製物９０ｃ：（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン

【1232】

【化365】

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【1233】

表題化合物を、調製物３ｅのための手順に従って、調製物８８ｂから９８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１９Ｎ、１９０；Ｆｏｕｎｄ、１９０。

【1234】

調製物９０ｄ：メチル３−｛［（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸塩

【1235】

【化366】

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【1236】

表題化合物を、調製物１ｅのための手順に従って、調製物９０ｃから２８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２、３２５；Ｆｏｕｎｄ、３２５。

【1237】

調製物９０ｅ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物９１ｅ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1238】

【化367】

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【1239】

調製物９０ｄ（１４６ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、２５０ｍｍ^＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相：７０：３０のＣＯ_２：ＭｅＯＨ；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ Ｔ＝３０℃）によって分離し、黄色のゴム状物としてそれぞれ、５６ｍｇ（３８％）の調製物９１ｅ（２．１６分）および５３ｍｇ（３６％）の調製物９０ｅ（２．８８分）を得た。

【1240】

実施例９０：３−（［（１Ｓ）−６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1241】

【化368】

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【1242】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物９０ｅから５８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， １．６４−１．６８ （１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８３ （３Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．５５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６７−２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．０４−３．０７ （１Ｈ， ｍ）， ３．３９−３．４４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ６．９２ （１Ｈ， ｓ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２、３１１；Ｆｏｕｎｄ、３１１。

【1243】

実施例９１：３−（｛［（１Ｒ）−６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1244】

【化369】

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【1245】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物９１ｅから７２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， １．６３−１．６９ （１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８７ （３Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．５５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．０４−３．０７ （１Ｈ， ｍ）， ３．３８−３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ６．９２ （１Ｈ， ｓ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２、３１１；Ｆｏｕｎｄ、３１１。

【1246】

調製物９２ａ：４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ブタ−３−エン酸

【1247】

【化370】

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【1248】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（６１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃でＮａＨＭＤＳ（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃の反応物に加え、反応物を、室温に暖めながら一晩撹拌した。反応物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、黄色固形物 として粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１２Ｏ_３、２０５；Ｆｏｕｎｄ、２０５。

【1249】

調製物９２ｂ：４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ブタン酸

【1250】

【化371】

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【1251】

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の調製物９２ａ（６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下での室温で１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。混合物を、５０ｐｓｉのＨ_２で一晩室温で撹拌した。反応物を、セライトに通して濾過し、濃縮し、黄色油として１．２ｇ（８６％）の粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１４Ｏ_３、２０７；Ｆｏｕｎｄ、２０７。

【1252】

調製物９２ｃ：２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］フラン−６−オン

【1253】

【化372】

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【1254】

ＰＰＡ（５ｍＬ）を、室温で調製物９２ｂ（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）に加え、反応物を１．５時間９５℃で撹拌した。溶液を、室温で水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）による精製によって、黄色固形物 として２００ｍｇ（１８％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．１１−２．１５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ２．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ３．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ４．６５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１２Ｏ_２、１８９；Ｆｏｕｎｄ、１８９。

【1255】

調製物９２ｄ：２Ｈ，３Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］フラン−６−イルメタンアミン、塩酸塩

【1256】

【化373】

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【1257】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物９２ｃから７２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１５ＮＯ、２０２；Ｆｏｕｎｄ、２０２。

【1258】

調製物９２ｅ：２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］フラン−６−イルメタンアミン

【1259】

【化374】

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表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物９２ｄから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ、２０４；Ｆｏｕｎｄ、２０４。

【1260】

調製物９２ｆ：メチル３−（｛２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］フラン−６−イルメチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1261】

【化375】

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【1262】

表題化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って、調製物９２ｆから２６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３、３３９；Ｆｏｕｎｄ、３３９。

【1263】

実施例９２：３−（｛２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］フラン−６−イルメチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1264】

【化376】

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【1265】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物９２ｆから８１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６５−１．８４ （４Ｈ， ｍ）， ２．４４−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．６１ （１Ｈ， ｍ）， ３．０５−３．１４ （３Ｈ， ｍ）， ３．４１−３．５６ （２Ｈ， ｍ）， ４．９９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３、３２５；Ｆｏｕｎｄ、３２５。

【1266】

調製物９３ａ：（６，７−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン、塩酸塩

【1267】

【化377】

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【1268】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから２６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５５ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．８１−１．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．０９ （６Ｈ， ｓ）， ２．５４−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．８１−２．８８ （１Ｈ， ｍ）， ３．９６−４．０７ （２Ｈ， ｍ）， ６．５０ （１Ｈ， ｓ）， ６．９０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ、１９０；ｆｏｕｎｄ １９０。

【1269】

調製物９３ｂ：（６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メタンアミン

【1270】

【化378】

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【1271】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物９３ａから定量的収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５５ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．８１−１．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．０９ （６Ｈ， ｓ）， ２．５４−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．８１−２．８８ （１Ｈ， ｍ）， ３．９６−４．０７ （２Ｈ， ｍ）， ６．５０ （１Ｈ， ｓ）， ６．９０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１７ＮＯ、１９２；ｆｏｕｎｄ １９２。

【1272】

実施例９３：３−｛［（６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸

【1273】

【化379】

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【1274】

表題化合物を、実施例１３のための基本手順に従って調製物９３ｂから２１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８１−１．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．１１（３Ｈ， ｓ）， ２．１２ （３Ｈ， ｓ）， ３．０２−３．０６ （１Ｈ， ｍ）， ３．４３−３．６７ （２Ｈ， ｍ）， ４．０６−４．１７ （２Ｈ， ｍ）， ６．５６ （１Ｈ， ｓ）， ７．０４ （１Ｈ， ｓ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ７．６９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， １３．３８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３、３１３；ｆｏｕｎｄ ３１３。

【1275】

調製物９４ａ：（６−メトキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン、塩酸塩

【1276】

【化380】

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【1277】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、６−メトキシ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンから５６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ、２０４；ｆｏｕｎｄ ２０４。

【1278】

調製物９４ｂ：（６−メトキシ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン

【1279】

【化381】

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【1280】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物９４ａから定量的収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．６５−１．８５ （６Ｈ， ｍ）， ２．１７ （３Ｈ， ｓ）， ２．６９−２．７５ （３Ｈ， ｍ）， ２．８４−２．９７ （２Ｈ， ｍ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ６．５３ （１Ｈ， ｓ）， ６．９５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯ、２０６；ｆｏｕｎｄ ２０６。

【1281】

調製物９４ｃ：メチル３−｛［（６−メトキシ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸塩

【1282】

【化382】

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【1283】

表題化合物を、調製物４ｄのための基本手順に従って、調製物９４ｂから６６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７６−１．９２ （４Ｈ， ｍ）， ２．１８ （３Ｈ， ｓ）， ２．７４−２．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ３．３４−３．４１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５２−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）， ６．５６ （１Ｈ， ｓ）， ７．００ （１Ｈ， ｓ）， ７．５８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３、３４１；ｆｏｕｎｄ ３４１。

【1284】

実施例９４：３−｛［（６−メトキシ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸

【1285】

【化383】

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【1286】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物９４ｃから６３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６２−１．８１ （４Ｈ， ｍ）， ２．０８ （３Ｈ， ｓ）， ２．６６−２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ２．９７−３．０１ （１Ｈ， ｍ）， ３．３５−３．４２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ６．６１ （１Ｈ， ｓ）， ７．０５ （１Ｈ， ｓ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ７．７１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３、３２７；ｆｏｕｎｄ ３２７。

【1287】

調製物９５ａ：４−（３，５−ジメトキシフェニル）ブタ−３−エン酸

【1288】

【化384】

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【1289】

乾燥したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１３．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下において−２０℃で滴下でＮａＨＭＤＳ（３３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温に暖めながら一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を、希釈したＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に酸性化し、再びＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、オレンジ色のゴム状物として２．５４ｇ（３８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１４Ｏ_４、２２３；Ｆｏｕｎｄ、２２３。

【1290】

調製物９５ｂ：４−（３，５−ジメトキシフェニル）ブタン酸

【1291】

【化385】

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【1292】

Ｎ_２下でのＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および濃縮したＨＣｌ（３滴）中の調製物９５ａ（２．５４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１０％のＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。懸濁液を、５０ｐｓｉのＨ_２下で３時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、濃縮し、無色油として２．２７ｇ（８８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１６Ｏ_４、２２５；Ｆｏｕｎｄ、２２５。

【1293】

調製物９５ｃ：６，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【1294】

【化386】

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【1295】

調製物９５ｂ（２．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ（３０ｇ）の混合物を、３０分間９５℃で加熱した。ゴム状物を、水中に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色油として１．２ｇ（５７％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．９６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ）， ６．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１４Ｏ_３、２０７；Ｆｏｕｎｄ、２０７。

【1296】

調製物９５ｄ：（６，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン、塩酸塩

【1297】

【化387】

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【1298】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物９５ｃから４６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_２、２２０；Ｆｏｕｎｄ、２２０。

【1299】

調製物９５ｅ：（６，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン

【1300】

【化388】

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【1301】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物９５ｄから８７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯ_２、２２２；Ｆｏｕｎｄ、２２２。

【1302】

調製物９５ｆ：メチル３−｛［（６，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸塩

【1303】

【化389】

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【1304】

表題化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って、調製物９５ｅから３８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４、３５７；Ｆｏｕｎｄ、３５７。

【1305】

実施例９５：３−｛［（６，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸

【1306】

【化390】

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【1307】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物９５ｆから４６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５１−１．５７ （１Ｈ， ｍ）， １．６３−１．６７ （１Ｈ， ｍ）， １．８１−１．９３ （２Ｈ， ｍ）， ２．６１−２．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１４−３．２４ （２Ｈ， ｍ）， ３．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ６．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ６．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．５３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４、３４３；Ｆｏｕｎｄ、３４３。

【1308】

調製物９６ａ：４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタ−３−エン酸

【1309】

【化391】

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【1310】

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１４．８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に。−２０℃でＮａＨＭＤＳ（３５．８ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で反応物に加え、反応物を、室温に暖めながら一晩撹拌した。反応物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、黄色固形物 として６．０ｇ（８８％）の粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１１ＦＯ_３、２１１；Ｆｏｕｎｄ、２１１。

【1311】

調製物９６ｂ：４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン酸

【1312】

【化392】

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【1313】

Ｎ_２下でのＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の調製物９６ａ（６．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１．２ｇ）を加え、混合物を、５０ｐｓｉのＨ_２下で一晩室温で撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、濃縮し，オフホワイト固形物として５．８ｇ（９６％）の粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１３ＦＯ_３、２１３；Ｆｏｕｎｄ、２１３。

【1314】

調製物９６ｃ：７−フルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【1315】

【化393】

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【1316】

ＰＰＡ（３０ｇ）を、室温で調製物９６ｂ（５．８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）に加え、反応物を０．５時間９５℃で撹拌した。溶液を、室温で水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）による精製によって、オフホワイト固形物として３．１ｇ（５８％）の表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．０９−２．１６ （２Ｈ， ｍ）， ２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．９４ （３Ｈ， ｓ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１１ＦＯ_２、１９５；Ｆｏｕｎｄ、１９５。

【1317】

調製物９６ｄ：（７−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン、塩酸塩

【1318】

【化394】

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【1319】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物９６ｃから８３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１４ＦＮＯ、２０８；Ｆｏｕｎｄ、２０８。

【1320】

調製物９６ｅ：（７−フルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン

【1321】

【化395】

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【1322】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物９６ｄから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１６ＦＮＯ、２１０；Ｆｏｕｎｄ、２１０。

【1323】

調製物９６ｆ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物９７ｆ：メチル３−（［（１Ｒ）−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1324】

【化396】

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【1325】

表題化合物のラセミ化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物９６ｅから２５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_３、３４５；Ｆｏｕｎｄ、３４５。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＡ ５ｕｍ ４．６^＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、無色油としてそれぞれ、４０％収率の調製物９６ｆ（７．９３７分）および３７％収率の調製物９７ｆ（１０．３８３分）を得た。

【1326】

実施例９６：３−（｛［（１Ｓ）−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1327】

【化397】

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【1328】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物９６ｆから６５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６３−１．８４ （４Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．７４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０１−３．０６ （１Ｈ， ｍ）， ３．３８−３．４４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５６−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ６．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_３、３３１；Ｆｏｕｎｄ、３３１。

【1329】

実施例９７：３−（｛［（１Ｒ）−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1330】

【化398】

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【1331】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物９７ｆから６４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６３−１．８６ （４Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．７４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０１−３．０４ （１Ｈ， ｍ）， ３．３９−３．４３ （１Ｈ， ｍ）， ３．５６−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ６．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ ；Ｃ_１８Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_３、３３１；Ｆｏｕｎｄ、３３１。

【1332】

調製物９８ａ：５−ブロモ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【1333】

【化399】

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【1334】

Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）中の６−メトキシ−１−テトラロン（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で濃縮したＨ_２ＳＯ_４（１．２ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間６０℃で撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、白色固形物として１．２ｇ（４１％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．１３−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．９７ （３Ｈ， ｓ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１１ＢｒＯ_２、２５５、２５７；Ｆｏｕｎｄ、２５５、２５７。

【1335】

調製物９８ｂ：６−メトキシ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン

【1336】

【化400】

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【1337】

Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１８ｍＬ）中の調製物９８ａ（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、カリウムメチルトリフルオロボラート（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＣＳ_２ＣＯ_３（３８１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２下での室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩１２０℃で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）による精製によって、白色固形物として４０ｍｇ（５４％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１４Ｏ_２、１９１；Ｆｏｕｎｄ、１９１。

【1338】

調製物９８ｃ：（６−メトキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン、塩酸塩

【1339】

【化401】

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【1340】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物９８ｂから４２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ、２０４；Ｆｏｕｎｄ、２０４。

【1341】

調製物９８ｄ：（６−メトキシ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン

【1342】

【化402】

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【1343】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物９８ｃから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯ、２０６；Ｆｏｕｎｄ、２０６。

【1344】

調製物９８ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−メトキシ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物９９ｄ：メチル３−（［（１Ｒ）−６−メトキシ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1345】

【化403】

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【1346】

表題化合物のラセミ化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物９９ｃから４３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_３、３４５；Ｆｏｕｎｄ、３４５。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＯＪ−Ｈ ５ｕｍ ４．６^＊２５０ｍｍ、移動相： ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、４０％収率の調製物９９ｄ（２．１７分）および２８％収率の調製物９８ｄ（３．１０分）を得た。

【1347】

実施例９８：３−（｛［（１Ｓ）−６−メトキシ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1348】

【化404】

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【1349】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物９８ｄから６３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７０−１．７７ （３Ｈ， ｍ）， １．８３−１．８６ （１Ｈ， ｍ）， ２．０３ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２−２．５６ （１Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．６７ （１Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．０６ （１Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．５５ （１Ｈ， ｍ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３、３２７；Ｆｏｕｎｄ、３２７。

【1350】

実施例９９：３−（｛［（１Ｒ）−６−メトキシ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1351】

【化405】

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【1352】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物９９ｄから９３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７０−１．７７ （３Ｈ， ｍ）， １．８３−１．８６ （１Ｈ， ｍ）， ２．０３ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２−２．５６ （１Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．６７ （１Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．０６ （１Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．５５ （１Ｈ， ｍ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３、３２７；Ｆｏｕｎｄ、３２７。

【1353】

調製物１００ａ：７−（２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン

【1354】

【化406】

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【1355】

ジオキサン（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−４−クロマノン（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルフェニルボロン酸（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩窒素下において８５℃で撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、オフホワイト固形物として２．１ｇ（定量）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１４Ｏ_２、２３９；Ｆｏｕｎｄ、２３９。

【1356】

調製物１００ｂ：［７−（２−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン［７−（２−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン、塩酸塩

【1357】

【化407】

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【1358】

表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物１００ａから４７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１７ＮＯ、２５２；Ｆｏｕｎｄ、２５２。

【1359】

調製物１００ｃ：［７−（２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン

【1360】

【化408】

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【1361】

表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物１００ｂから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１９ＮＯ、２５４；Ｆｏｕｎｄ、２５４。

【1362】

調製物１００ｄ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−（２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物１０１ｄ：メチル３−（［（４Ｒ）−７−（２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1363】

【化409】

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【1364】

表題化合物のラセミ化合物（４４０ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物１００ｃから２５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３、３８９；Ｆｏｕｎｄ、３８９。

【1365】

キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＣ ５ｕｍ、４．６^＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、無色油としてそれぞれ、１７９ｍｇ（４１％）の調製物１００ｄ（７．４９分）および１８９ｍｇ（４３％）の調製物１０１ｄ（８．８２分）を得た。

【1366】

実施例１００：３−（［（４Ｓ）−７−（２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1367】

【化410】

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【1368】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物１００ｄから８０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８８−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６−３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４−３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３、３７５；Ｆｏｕｎｄ、３７５。

【1369】

実施例１０１：３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1370】

【化411】

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【1371】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物１０１ｄから７４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８８−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４−３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７−４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０−７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３、３７５；Ｆｏｕｎｄ、３７５。

【1372】

調製物１０２ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1373】

【化412】

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【1374】

表題化合物を、調製物４３ａのための手順に従って、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸および調製物１８ｄから８０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２６ＦＮＯ_４、３８８；Ｆｏｕｎｄ、３８８。

【1375】

調製物１０２ｂ：［（４Ｒ）−７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン

【1376】

【化413】

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【1377】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１０２ａから７８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１８ＦＮＯ_２、２８８；Ｆｏｕｎｄ、２８８。

【1378】

調製物１０２ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1379】

【化414】

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【1380】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１０２ｂから５６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_４、４２３；Ｆｏｕｎｄ、４２３。

【1381】

実施例１０２：３−（｛［（４Ｒ）−７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1382】

【化415】

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【1383】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１０２ｃから９０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９０−１．９４ （１Ｈ， ｍ）， ２．００−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．１９ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．７６ （４Ｈ， ｍ）， ４．１９−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ６．９１ （１Ｈ， ｓ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．０７−７．１７ （３Ｈ， ｍ）， ７．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ８．４４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_４、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。

【1384】

調製物１０３ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（４−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1385】

【化416】

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【1386】

表題化合物を、調製物６ｅのための基本手順に従って，調製物６ｄおよび４−シアノ−Ｎ−メチルアニリンから４７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２、３９２；ｆｏｕｎｄ ３９２。

【1387】

調製物１０３ｂ：４−｛［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル

【1388】

【化417】

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【1389】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１０３ａから９５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_３、２９２；Ｆｏｕｎｄ、２９２。

【1390】

調製物１０３ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1391】

【化418】

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【1392】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１０３ｂから６８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２、４２７；Ｆｏｕｎｄ、４２７。

【1393】

実施例１０３：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1394】

【化419】

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【1395】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１０３ｃから４８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６２−１．８７ （４Ｈ， ｍ）， ２．６９−２．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．０５−３．１１ （１Ｈ， ｍ）， ３．２８ （３Ｈ， ｓ）， ３．４５−３．５１ （１Ｈ， ｍ）， ３．６０−３．６８ （１Ｈ， ｍ）， ６．７４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ６．９８−７．０３ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ７．７２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）， １３．３７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２、４３６；Ｆｏｕｎｄ、４１３。

【1396】

調製物１０４ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1397】

【化420】

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【1398】

表題化合物を、調製物６ｅのための基本手順に従って，調製物１８ｄおよび２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリンから２９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３、４０５；ｆｏｕｎｄ ４０５。

【1399】

調製物１０４ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン

【1400】

【化421】

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【1401】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１０４ａから７８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ、３０５；Ｆｏｕｎｄ、３０５。

【1402】

調製物１０４ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1403】

【化422】

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【1404】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１０４ｂから７０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３、４４０；Ｆｏｕｎｄ、４４０。

【1405】

実施例１０４：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1406】

【化423】

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【1407】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１０４ｃから３４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８４−１．８６ （１Ｈ， ｍ）， １．９３−１．９５ （１Ｈ， ｍ）， ２．９９−３．０３ （１Ｈ， ｍ）， ３．１４ （３Ｈ， ｓ）， ３．４２−３．４６ （１Ｈ， ｍ）， ３．５８−３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ４．０８−４．１５ （２Ｈ， ｍ）， ６．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝２．４ Ｈｚ）， ６．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝６．３ Ｈｚ）， ７．０７−７．１６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１−７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３、４２６；Ｆｏｕｎｄ、４２６。

【1408】

調製物１０５ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［メチル（３−メチルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1409】

【化424】

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【1410】

表題化合物を、調製物６ｅのための基本手順に従って，調製物１８ｄおよび３−メチル−Ｎ−メチルアニリンから３３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３、３８３；ｆｏｕｎｄ ３８３。

【1411】

調製物１０５ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン

【1412】

【化425】

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【1413】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１０５ａから９３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ、２８３；Ｆｏｕｎｄ、２８３。

【1414】

調製物１０５ｃ：３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（３−メチルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1415】

【化426】

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【1416】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１０５ｂから７７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３、４１８；Ｆｏｕｎｄ、４１８。

【1417】

実施例１０５：３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（３−メチルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1418】

【化427】

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【1419】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１０５ｃから３９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８６−１．８７ （１Ｈ， ｍ）， １．９６−１．９８ （１Ｈ， ｍ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）， ３．０４−３．０７ （１Ｈ， ｍ）， ３．１８ （３Ｈ， ｓ）， ３．４３−３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６４−３．６９ （１Ｈ， ｍ）， ４．１１−４．１８ （２Ｈ， ｍ）， ６．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ６．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．７６−６．８３ （３Ｈ， ｍ）， ７．１３−７．１８ （２Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３、４０４；Ｆｏｕｎｄ、４０４。

【1420】

調製物１０６ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1421】

【化428】

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【1422】

トルエン（１０ｍＬ）中の調製物６ｄ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（５７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２下でＰｄ_２ｄｂａ_３（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間還流させた。反応物を、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣによる精製によって、黄色油として１４４ｍｇ（７３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２、３３１；Ｆｏｕｎｄ、３３１。

【1423】

調製物１０６ｂ：［（１Ｒ）−６−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【1424】

【化429】

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【1425】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１０６ａから９５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_２、２３１；Ｆｏｕｎｄ、２３１。

【1426】

調製物１０６ｃ：メチル３−（［（１Ｒ）−６−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1427】

【化430】

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【1428】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１０６ｂから１９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２、３６６；Ｆｏｕｎｄ、３６６。

【1429】

実施例１０６：３−（［（１Ｒ）−６−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1430】

【化431】

[この文献は図面を表示できません]

【1431】

表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物１０６ｃから１５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６１−１．６２ （１Ｈ， ｍ）， １．７４−１．７８ （３Ｈ， ｍ）， １．８９−１．９４ （４Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．９５−２．９７ （１Ｈ， ｍ）， ３．１４−３．２０ （２Ｈ， ｍ）， ３．２５−３．３５ （２Ｈ， ｍ）， ３．３８−３．４９ （２Ｈ， ｍ）， ６．２３ （１Ｈ， ｓ）， ６．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．５５−７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ７．７７−７．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．２３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２、３５２；Ｆｏｕｎｄ、３５２。

【1432】

調製物１０７ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1433】

【化432】

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【1434】

表題化合物を、調製物４３ａのための手順に従って、２−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸および調製物１８ｄから６８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２６ＣｌＮＯ_４、４０４；Ｆｏｕｎｄ、４０４。

【1435】

調製物１０７ｂ：［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン

【1436】

【化433】

[この文献は図面を表示できません]

【1437】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１０７ａから７９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１８ＣｌＮＯ_２、３０４；Ｆｏｕｎｄ、３０４。

【1438】

調製物１０７ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1439】

【化434】

[この文献は図面を表示できません]

【1440】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１０７ｂから４８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_２Ｏ_４，４３９；Ｆｏｕｎｄ、４３９。

【1441】

実施例１０７：３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1442】

【化435】

[この文献は図面を表示できません]

【1443】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１０７ｃから８４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９０−１．９５ （１Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．０６ （１Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ３．７４−３．７９ （４Ｈ， ｍ）， ４．１９−４．２８ （２Ｈ， ｍ）， ６．８４ （１Ｈ， ｓ）， ６．９０−６．９７ （３Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．４４ （２Ｈ， ｍ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_４（４２５）；Ｆｏｕｎｄ、４２５。

【1444】

調製物１０８ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1445】

【化436】

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【1446】

表題化合物を、調製物９ａのための基本手順に従って，調製物６ｄおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンから５８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３、３９５；Ｆｏｕｎｄ、３９５。

【1447】

調製物１０８ｂ：［（１Ｒ）−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【1448】

【化437】

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【1449】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１０８ａから９３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ、２９５；Ｆｏｕｎｄ、２９５。

【1450】

調製物１０８ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1451】

【化438】

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【1452】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１０８ｂから５５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３、４３０；Ｆｏｕｎｄ、４３０。

【1453】

実施例１０８：３−（｛［（１Ｒ）−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1454】

【化439】

[この文献は図面を表示できません]

【1455】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１０８ｃから８６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６５−１．７０ （１Ｈ， ｍ）， １．７９−１．８５ （３Ｈ， ｍ）， ２．６９−２．７３ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８−３．１１ （１Ｈ， ｍ）， ３．４３−３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ３．５８−３．６５ （３Ｈ， ｍ）， ４．２２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ６．６７−６．７１ （２Ｈ， ｍ）， ６．７６−６．８１ （２Ｈ， ｍ）， ６．９７−７．０１ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３、４１６；Ｆｏｕｎｄ、４１６。

【1456】

調製物１０９ａ：３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリン

【1457】

【化440】

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【1458】

ＨＣＯＯＨ（１５ｍＬ）中の３，５−ジフルオロアニリン（５．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間加熱還流した。混合物を、氷水に注ぎ、０．５時間撹拌した。白色固形物を、濾過によって回収し、真空下で乾燥して、４．８ｇ（７９％）の粗製のＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）ホルムアミドを得た。乾燥したＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ_４（３．０ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥したＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）ホルムアミド（４．８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を、一晩撹拌し、その後、水（３．０ｍＬ）、水性の１０％のＮａＯＨ（３．０ｍＬ）および水（９．０ｍｌ）の追加でクエンチした。反応混合物を、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、薄い赤油として３．８ｇ（８６％）の表題化合物を得た。

【1459】

調製物１０９ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1460】

【化441】

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【1461】

表題化合物を、調製物６ｅのための基本手順に従って調製物１８ｄおよび調製物１０９ａから７４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２６７Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３、４０５；ｆｏｕｎｄ ４０５。

【1462】

調製物１０９ｃ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン

【1463】

【化442】

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【1464】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１０９ｂから９４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ、３０５；Ｆｏｕｎｄ、３０５。

【1465】

調製物１０９ｄ：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1466】

【化443】

[この文献は図面を表示できません]

【1467】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１０９ｃから３８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３、４４０；Ｆｏｕｎｄ、４４０。

【1468】

実施例１０９：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1469】

【化444】

[この文献は図面を表示できません]

【1470】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１０９ｃから８６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８８−１．９２ （１Ｈ， ｍ）， １．９８−２．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１２−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．２１ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１−３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．７５ （１Ｈ， ｍ）， ４．１５−４．２７ （２Ｈ， ｍ）， ６．３４−６．３７ （２Ｈ， ｍ）， ６．４５−６．５０ （１Ｈ， ｍ）， ６．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．０ Ｈｚ）， ７．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３、４２６；Ｆｏｕｎｄ、４２６。

【1471】

調製物１１０ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1472】

【化445】

[この文献は図面を表示できません]

【1473】

表題化合物を、調製物６ｅのための基本手順に従って、調製物１８ｄおよび３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから３７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２７ＣｌＮ_２Ｏ_３、４０３；ｆｏｕｎｄ ４０３。

【1474】

調製物１１０ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン

【1475】

【化446】

[この文献は図面を表示できません]

【1476】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１０ａから７９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ（３０３）；Ｆｏｕｎｄ、３０３。

【1477】

調製物１１０ｃ：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1478】

【化447】

[この文献は図面を表示できません]

【1479】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１０ｂから５０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_３（４３８）；Ｆｏｕｎｄ、４３８。

【1480】

実施例１１０：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1481】

【化448】

[この文献は図面を表示できません]

【1482】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１０ｃから８２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８６−１．９０ （１Ｈ， ｍ）， １．９８−２．０２ （１Ｈ， ｍ）， ３．１０−３．１４ （１Ｈ， ｍ）， ３．２１ （３Ｈ， ｓ）， ３．４８−３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６８−３．７３ （１Ｈ， ｍ）， ４．１６−４．２４ （２Ｈ， ｍ）， ６．５２ （１Ｈ， ｓ）， ６．６２−６．６４ （１Ｈ， ｍ）， ６．７９−６．８５ （３Ｈ， ｍ）， ７．２１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_３、４２４；Ｆｏｕｎｄ、４２４。

【1483】

調製物１１１ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［メチル（２−メチルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1484】

【化449】

[この文献は図面を表示できません]

【1485】

表題化合物を、調製物９ａのための基本手順に従って、調製物１８ｄおよびＮ，２−ジメチルアニリンから２７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３、３８３；ｆｏｕｎｄ ３８３。

【1486】

調製物１１１ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン

【1487】

【化450】

[この文献は図面を表示できません]

【1488】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１１ａから９６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ、２８３；Ｆｏｕｎｄ、２８３。

【1489】

調製物１１１ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（２−メチルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1490】

【化451】

[この文献は図面を表示できません]

【1491】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１１ｂから１１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３、４１８；Ｆｏｕｎｄ、４１８。

【1492】

実施例１１１：３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（２−メチルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1493】

【化452】

[この文献は図面を表示できません]

【1494】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１１ｃから５８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８３−１．９３ （１Ｈ， ｍ）， １．９４−１．９６ （１Ｈ， ｍ）， ２．０７ （３Ｈ， ｍ）， ２．９７−３．０１ （１Ｈ， ｍ）， ３．１１ （３Ｈ， ｓ）， ３．３７−３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５８−３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ４．０５−４．１５ （２Ｈ， ｍ）， ５．８４ （１Ｈ， ｓ）， ５．９８−６．００ （１Ｈ， ｍ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．０９−７．１１ （１Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．３２ （３Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３、４０４；Ｆｏｕｎｄ、４０４。

【1495】

調製物１１２ａ：４−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン

【1496】

【化453】

[この文献は図面を表示できません]

【1497】

表題化合物を、調製物１０９ａのための基本手順に従って、４−フルオロ−３−メトキシ−アニリンから７５％の収率で調製した。調製物１１２ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1498】

【化454】

[この文献は図面を表示できません]

【1499】

表題化合物を、調製物９ａのための基本手順に従って調製物１８ｄおよび調製物１１２ａから４９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_４、４１７；ｆｏｕｎｄ ４１７。

【1500】

調製物１１２ｃ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン

【1501】

【化455】

[この文献は図面を表示できません]

【1502】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１２ｂから９４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_２、３１７；Ｆｏｕｎｄ、３１７．

【1503】

調製物１１２ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1504】

【化456】

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【1505】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１２ｃから６６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_４、４５０；Ｆｏｕｎｄ、４５０。

【1506】

実施例１１２：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1507】

【化457】

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【1508】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１２ｄから７８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８２−１．８７ （１Ｈ， ｍ）， １．９１−２．００ （１Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．０７ （１Ｈ， ｍ）， ３．１８ （３Ｈ， ｓ）， ３．４３−３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６１−３．６８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ４．０８−４．１８ （２Ｈ， ｍ）， ６．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．４１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ）， ６．５４−６．５８ （１Ｈ， ｍ）， ６．８２−６．８５ （１Ｈ， ｍ）， ７．０９−７．１６ （２Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３９ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_４、４３８；Ｆｏｕｎｄ、４３８。

【1509】

調製物１１３ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1510】

【化458】

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【1511】

トルエン（１０ｍＬ）中の調製物６ｄ（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルオキサン−４−アミン（２７０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＣＳ_２ＣＯ_３（７７０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２下での１００℃で一晩撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮し、残留物を、ＨＰＬＣによって精製し、黄色のゴム状物として７０ｍｇ（１５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３、３７５；Ｆｏｕｎｄ、３７５。

【1512】

調製物１１３ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎ−メチルオキサン−４−アミン

【1513】

【化459】

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【1514】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１３ａから９９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ、２７５；Ｆｏｕｎｄ、２７５。

【1515】

調製物１１３ｃ：メチル３−（［（１Ｒ）−６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1516】

【化460】

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【1517】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１３ｂから２６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３、４１０；Ｆｏｕｎｄ、４１０。

【1518】

実施例１１３：３−（［（１Ｒ）−６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1519】

【化461】

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【1520】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１３ｃから１０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６１−１．６８ （３Ｈ， ｍ）， １．８３−２．０６ （６Ｈ， ｍ）， ２．８７−２．９４ （２Ｈ， ｍ）， ３．２５ （３Ｈ， ｓ）， ３．３４−３．４４ （２Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．６５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８１−３．９０ （１Ｈ， ｍ）， ４．０１−４．０６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８９−７．９１ （１Ｈ， ｍ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３、３９６；Ｆｏｕｎｄ、３９６。

【1521】

調製物１１４ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1522】

【化462】

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【1523】

表題化合物を、調製物６ｅのための基本手順に従って調製物６ｄおよび調製物１１２ａから４１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_３、４１５；ｆｏｕｎｄ ４１５。

【1524】

調製物１１４ｂ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン

【1525】

【化463】

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【1526】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１４ａから８５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ、３１５；Ｆｏｕｎｄ、３１５。

【1527】

調製物１１４ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1528】

【化464】

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【1529】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１４ｂから６２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２８ＦＮ_３Ｏ_３、４５０；Ｆｏｕｎｄ、４５０。

【1530】

実施例１１４：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1531】

【化465】

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【1532】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１４ｃから９８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６４−１．８４ （４Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．０６ （１Ｈ， ｍ）， ３．２１ （３Ｈ， ｓ）， ３．３８−３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ）， ６．４６−６．５０ （１Ｈ， ｍ）， ６．７０−６．７８ （３Ｈ， ｍ）， ７．０６−７．１１ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_３、４３６；Ｆｏｕｎｄ、４３６。

【1533】

調製物１１５ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1534】

【化466】

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【1535】

表題化合物を、調製物９ａのための基本手順に従って、調製物６ｅおよび３−シアノ−Ｎ−メチルアニリンから３６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２、３９２；ｆｏｕｎｄ ３９２。

【1536】

調製物１１５ｂ：３−｛［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル

【1537】

【化467】

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【1538】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１５ａから９７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_３、２９２；Ｆｏｕｎｄ、２９２。

【1539】

調製物１１５ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1540】

【化468】

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【1541】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１５ｂから６９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２、４２７；Ｆｏｕｎｄ、４２７。

【1542】

実施例１１５：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1543】

【化469】

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【1544】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１５ｃから７６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６６−１．８７ （４Ｈ， ｍ）， ２．７２−２．７４ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１−３．１７ （１Ｈ， ｍ）， ３．２５ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１−３．５３ （１Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．６５ （１Ｈ， ｍ）， ６．９５−６．９６ （２Ｈ， ｍ）， ７．０２−７．０４ （１Ｈ， ｍ）， ７．１２−７．１６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．３７ （２Ｈ， ｍ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２、４１３；Ｆｏｕｎｄ、４１３。

【1545】

調製物１１６ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1546】

【化470】

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【1547】

表題化合物を、調製物４３ａのための手順に従って、２−メトキシフェニルボロン酸および調製物１８ｄから８３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２７ＮＯ_４、３７０；Ｆｏｕｎｄ、３７０。

【1548】

調製物１１６ｂ：［（４Ｒ）−７−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン

【1549】

【化471】

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【1550】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１６ａから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１９ＮＯ_２、２７０；Ｆｏｕｎｄ、２７０。

【1551】

調製物１１６ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1552】

【化472】

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【1553】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１６ｂから５７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４、４０５；Ｆｏｕｎｄ、４０５。

【1554】

実施例１１６：３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1555】

【化473】

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【1556】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１６ｃから７５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９０−１．９３ （１Ｈ， ｍ）， ２．００−２．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．７６ （４Ｈ， ｍ）， ４．１７−４．２６ （２Ｈ， ｍ）， ６．８７ （１Ｈ， ｓ）， ６．９４−７．０２ （２Ｈ， ｍ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．２４−７．２６ （１Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４、３９１；Ｆｏｕｎｄ、３９１。

【1557】

調製物１１７ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1558】

【化474】

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【1559】

表題化合物を、調製物９ａのための基本手順に従って、調製物１８ｄおよび３−シアノ−Ｎ−メチルアニリンから５５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３、３９４；Ｆｏｕｎｄ、３９４。

【1560】

調製物１１７ｂ：３−｛［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル

【1561】

【化475】

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【1562】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１７ａから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ、２９４；Ｆｏｕｎｄ、２９４。

【1563】

調製物１１７ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1564】

【化476】

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【1565】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１７ｂから５６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３、４２９；Ｆｏｕｎｄ、４２９。

【1566】

実施例１１７：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1567】

【化477】

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【1568】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１７ｃから８５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８８−１．９８ （１Ｈ， ｍ）， １．９９−２．０３ （１Ｈ， ｍ）， ３．１１−３．１５ （１Ｈ， ｍ）， ３．２６ （３Ｈ， ｓ）， ３．４９−３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６９−３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ４．１５−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ６．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．６５−６．６８ （１Ｈ， ｍ）， ７．０９−７．１２ （１Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３、４１５；Ｆｏｕｎｄ、４１５。

【1569】

調製物１１８ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1570】

【化478】

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【1571】

表題化合物を、調製物４３ａのための手順に従って、４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸および調製物１８ｄから６０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２６ＦＮＯ_４、３８８；Ｆｏｕｎｄ、３８８。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２６ＦＮＯ_４、３８８；Ｆｏｕｎｄ、３８８。

【1572】

調製物１１８ｂ：［（４Ｒ）−７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン

【1573】

【化479】

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【1574】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１８ａから９５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１８ＦＮ_２Ｏ_４、２８８；Ｆｏｕｎｄ、２８８。

【1575】

調製物１１８ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1576】

【化480】

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【1577】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１８ｂから６３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_４、４２３；Ｆｏｕｎｄ、４２３。

【1578】

実施例１１８：３−（｛［（４Ｒ）−７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1579】

【化481】

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【1580】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１８ｃから６７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９１−２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．７７ （４Ｈ， ｍ）， ４．１６−４．２４ （２Ｈ， ｍ）， ６．８０−６．８５ （２Ｈ， ｍ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．８ Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １１．２ Ｈｚ）， ７．２５−７．２９ （１Ｈ， ｍ）， ３．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_４、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。

【1581】

調製物１１９ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（４−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1582】

【化482】

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【1583】

表題化合物を、調製物９ａのための基本手順に従って、調製物１８ｄおよび４−シアノ−Ｎ−メチルアニリンから５７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３、３９４；Ｆｏｕｎｄ、３９４。

【1584】

調製物１１９ｂ：４−｛［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル

【1585】

【化483】

[この文献は図面を表示できません]

【1586】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１９ａから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ、２９４；Ｆｏｕｎｄ、２９４。

【1587】

調製物１１９ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1588】

【化484】

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【1589】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１９ｂから５０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３、４２９；Ｆｏｕｎｄ、４２９。

【1590】

実施例１１９：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1591】

【化485】

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【1592】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１９ｃから８８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９２−１．９４ （１Ｈ， ｍ）， ２．０１−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．２７ （３Ｈ， ｓ）， ３．５２−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．７６ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ６．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ６．７３−６．７９ （３Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５４−７．５９ （３Ｈ， ｍ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３、４１５；Ｆｏｕｎｄ、４１５。

【1593】

調製物１２０ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1594】

【化486】

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【1595】

トルエン（１０ｍＬ）中の調製物６ｄ（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（０．３６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、キサントホス（５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＣＳ_２ＣＯ_３（２．４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４時間１３０℃で密封管中で加熱した。混合物を、濾過し、濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１から４：１）によって精製し、赤油として４８ｍｇ（９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_２、３４５；Ｆｏｕｎｄ、３４５。

【1596】

調製物１２０ｂ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン

【1597】

【化487】

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【1598】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１２０ａから９０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２、２４５；Ｆｏｕｎｄ、２４５。

【1599】

調製物１２０ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1600】

【化488】

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【1601】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１２０ｂから３８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２、３８０；Ｆｏｕｎｄ、３８０。

【1602】

実施例１２０：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1603】

【化489】

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【1604】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１２０ｃから５０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．３３−０．３７ （２Ｈ， ｍ）， ０．６０−０．６５ （２Ｈ， ｍ）， ０．８１−０．８８ （１Ｈ， ｍ）， １．８０−１．８７ （１Ｈ， ｍ）， １．９１−２．０５ （３Ｈ， ｍ）， ２．８３−２．９８ （２Ｈ， ｍ）， ３．２６ （３Ｈ， ｓ），３．３０−３．３２ （１Ｈ， ｍ）， ３．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．５９−３．６８ （２Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｓ） ８．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２、３６６；Ｆｏｕｎｄ、３６６。

【1605】

調製物１２１ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（６−メトキシピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1606】

【化490】

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【1607】

表題化合物を、調製物９ａのための基本手順に従って、調製物６ｄおよび６−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンから５８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３、３９８；Ｆｏｕｎｄ、３９８。

【1608】

調製物１２１ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−６−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

【1609】

【化491】

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【1610】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１２１ａから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ、２９８；Ｆｏｕｎｄ、２９８。

【1611】

調製物１２１ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（６−メトキシピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1612】

【化492】

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【1613】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１２１ｂから２８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３、４３３；Ｆｏｕｎｄ、４３３。

【1614】

実施例１２１：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（６−メトキシピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1615】

【化493】

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【1616】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１２１ｃから５０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６７−１．８７ （４Ｈ， ｍ）， ２．７０−２．７４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０７−３．０９ （１Ｈ， ｍ）， ３．３４−３．３６ （４Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６１ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ５．９９−６．０６ （２Ｈ， ｍ）， ７．０３−７．０７ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．５４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３、４１９；Ｆｏｕｎｄ、４１９。

【1617】

調製物１２２ａ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1618】

【化494】

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【1619】

トルエン（５０ｍＬ）中の調製物６ｃ（３．２ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−ブロモ−イソニコチナート（３．４７ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）、ＣＳ_２ＣＯ_３（８．７３ｇ、２６．７８ｍｍｏｌ）、キサントホス（４６２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下での１２０℃で一晩撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色のゴム状物として２．５３ｇ（５０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ ａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１９ＢｒＮ_２Ｏ_２、３７５、３７７；Ｆｏｕｎｄ、３７５、３７７。

【1620】

実施例１２２：３−（［（１Ｒ）−６−［メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1621】

【化495】

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【1622】

トルエン（１０ｍＬ）中の調製物１２２ａ（５５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，５−ジメチルピリジン−２−アミン（１７８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２８２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下での１１０℃で一晩撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物 として１０１ｍｇ（１６％）を得た。（エステルの加水分解が、この反応の間に生じた。） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６４−１．７０ （１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８６ （３Ｈ， ｍ）， ２．１０ （３Ｈ， ｓ）， ２．７０−２．７２ （２Ｈ， ｍ）， ３．０７−３．１１ （１Ｈ， ｍ）， ３．３１ （３Ｈ， ｓ）， ３．４０−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７−３．６３ （１Ｈ， ｍ）， ６．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．９７ （１Ｈ， ｓ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｓ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２、４０３；Ｆｏｕｎｄ、４０３。

【1623】

調製物１２３ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1624】

【化496】

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【1625】

表題化合物を、調製物９ａのための基本手順に従って、調製物６ｄおよびＮ，６−ジメチルピリジン−２−アミンから３０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_２、３８２；Ｆｏｕｎｄ、３８２。

【1626】

調製物１２３ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎ，６−ジメチルピリジン−２−アミン

【1627】

【化497】

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【1628】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１２３ａから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_３、２８２；Ｆｏｕｎｄ、２８２。

【1629】

調製物１２３ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1630】

【化498】

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【1631】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１２３ｂから５６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２、４１７；Ｆｏｕｎｄ、４１７。

【1632】

実施例１２３：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1633】

【化499】

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【1634】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１２３ｃから３５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６７−１．７０ （１Ｈ， ｍ）， １．８２−１．８４ （３Ｈ， ｍ）， ２．３４ （３Ｈ， ｓ）， ２．７０−２．７４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０７−３．０９ （１Ｈ， ｍ）， ３．３４−３．３６ （４Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ６．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．９９−７．０２ （２Ｈ， ｍ）， ７．２７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．０ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．２０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２、４０３；Ｆｏｕｎｄ、４０３。

【1635】

調製物１２４ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−（２−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1636】

【化500】

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【1637】

表題化合物を、調製物４３ａのために概説された基本手順に従って、調製物１８ｄおよび２−シアノフェニルボロン酸から２９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３、３６５；Ｆｏｕｎｄ、３６５。

【1638】

調製物１２４ｂ：２−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］ベンゾニトリル

【1639】

【化501】

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【1640】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１２４ａから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ、２６５；Ｆｏｕｎｄ、２６５。

【1641】

調製物１２４ｃ：メチル３−（［（４Ｒ）−７−（２−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1642】

【化502】

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【1643】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１２４ｂから２４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３、４００；Ｆｏｕｎｄ、４００。

【1644】

実施例１２４：３−（［（４Ｒ）−７−（２−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1645】

【化503】

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【1646】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１２４ｃから５４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９２−２．０６ （２Ｈ， ｍ）， ３．２１−３．２６ （１Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７６−３．８１ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１−４．２８ （２Ｈ， ｍ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．０６−７．０９ （１Ｈ， ｍ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５５−７．６１ （３Ｈ， ｍ）， ７．７５−７．７９ （１Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ８．４７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３、３８６；Ｆｏｕｎｄ、３８６。

【1647】

調製物１２５ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1648】

【化504】

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【1649】

表題化合物を、調製物９ａのための基本手順に従って、調製物６ｄおよびＮ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−アミンから６２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_２、３７１；Ｆｏｕｎｄ、３７１。

【1650】

調製物１２５ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン

【1651】

【化505】

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【1652】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１２５ａから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_４、２７１；Ｆｏｕｎｄ、２７１。

【1653】

調製物１２５ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1654】

【化506】

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【1655】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１２５ｂから２４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２、４０６；Ｆｏｕｎｄ、４０６。

【1656】

実施例１２５：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1657】

【化507】

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【1658】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１２５ｃから９０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６２−１．８２ （４Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．００−３．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．２２ （３Ｈ， ｓ）， ３．３７−３．４４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５２−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２ （３Ｈ， ｓ）， ５．８１ （１Ｈ， ｓ）， ６．８１ （１Ｈ， ｓ）， ６．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｓ）， ７．５７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．３５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２、３９２；Ｆｏｕｎｄ、３９２。

【1659】

調製物１２６ａ：Ｎ−メチル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］アニリン

【1660】

【化508】

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【1661】

ＴＥＡ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（５２７ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（２３３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２下での室温でＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）２（９４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製し、黄色油として２００ｍｇ（３７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１７ＮＳｉ（２０４）；Ｆｏｕｎｄ、２０４。

【1662】

調製物１２６ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1663】

【化509】

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表題化合物を、調製物１２２ａのために概説された基本手順に従って、調製物１８ｃおよびメチル３−ブロモ−イソニコチナートから調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_３、３７７、３７９；Ｆｏｕｎｄ、３７７、３７９。

【1664】

調製物１２６ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（｛４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1665】

【化510】

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【1666】

トルエン（１０ｍＬ）中の調製物１２６ｂ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−４−［２−（トリメチルシリル）−エチニル］アニリン、キサントホス（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣＳ_２ＣＯ_３（１２３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２下での室温でＰｄ_２ｄｂａ_３（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩１１０℃で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、黄色油として３０ｍｇ（２３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３Ｓｉ（５００）；Ｆｏｕｎｄ、５００。

【1667】

調製物１２６ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−エチニルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1668】

【化511】

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【1669】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の調製物１２６ｃ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．２０ｍＬ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間室温で撹拌した。溶液を、濃縮し、真空下で乾燥した。この物質を、精製なしで直接次の工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３、４２８；Ｆｏｕｎｄ、４２８。

【1670】

実施例１２６：３−（［（４Ｒ）−７−［（４−エチニルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1671】

【化512】

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【1672】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１２６ｄから４９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８３−１．８８ （１Ｈ， ｍ）， １．９４−２．０３ （１Ｈ， ｍ）， ３．０９−３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．１９ （３Ｈ， ｓ）， ３．４９−３．５１ （１Ｈ， ｍ）， ３．６７−３．７２ （１Ｈ， ｍ）， ３．９４ （１Ｈ， ｓ）， ４．１７−４．２１ （２Ｈ， ｍ）， ６．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ６．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．１ Ｈｚ）， ６．８０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．２８−７．３１（３Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３、４１４；Ｆｏｕｎｄ、４１４。

【1673】

調製物１２７ａ：Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミン

【1674】

【化513】

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【1675】

１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミン（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）に加え、反応物を一晩還流で撹拌した。反応物を、濃縮し、飽和したＮａ_２ＣＯ_３でｐＨ＝８に塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、黄色油として２５０ｍｇ（６９％）のＮ−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）ホルムアミドを得た。

【1676】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）ホルムアミドの溶液に、０℃でＬＡＨ（１．９ｍＬ、ＴＨＦ中に２．４Ｍ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間室温で撹拌した。溶液を、水（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、黄色油として２２０ｍｇ（９６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１１ＮＯ、１５０；Ｆｏｕｎｄ、１５０。

【1677】

調製物１２７ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1678】

【化514】

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【1679】

表題化合物を、調製物１２６ｃのために概説された基本手順に従って、調製物１２６ｂおよびＮ−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミンから４０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４、４４６；Ｆｏｕｎｄ、４４６。

【1680】

実施例１２７：３−（［（４Ｒ）−７−［（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1681】

【化515】

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【1682】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１２７ｂから９０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８４−１．８７ （１Ｈ， ｍ）， １．９６−１．９９ （１Ｈ， ｍ）， ３．０４−３．０８ （１Ｈ， ｍ）， ３．１９ （３Ｈ， ｓ）， ３．４４−３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６４−３．６９ （１Ｈ， ｍ）， ４．１０−４．１８ （２Ｈ， ｍ）， ４．９５ （４Ｈ， ｓ）， ６．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ６．４５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ）， ６．９１−６．９７ （２Ｈ， ｍ）， ７．１６−７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４、４３２；Ｆｏｕｎｄ、４３２。

【1683】

調製物１２８ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1684】

【化516】

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【1685】

表題化合物を、調製物９ａのために概説された基本手順に従って、調製物１８ｄおよびＮ−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリンから２３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３、４３７；Ｆｏｕｎｄ、４３７。

【1686】

調製物１２８ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン

【1687】

【化517】

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【1688】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１２８ａから９５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ、３３７；Ｆｏｕｎｄ、３３７。

【1689】

調製物１２８ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1690】

【化518】

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【1691】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１２８ｂから６０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３、４７２；Ｆｏｕｎｄ、４７２。

【1692】

調製物１２８：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1693】

【化519】

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【1694】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１２８ｃから１６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８８−１．９２ （１Ｈ， ｍ）， １．９６−２．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１３−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．３７ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１−３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．７６ （１Ｈ， ｍ）， ４．１５−４．２７ （２Ｈ， ｍ）， ６．６４ （１Ｈ， ｓ）， ６．７１−６．７４ （１Ｈ， ｍ）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．３７−７．３４ （１Ｈ， ｍ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３、４５８；Ｆｏｕｎｄ、４５８。

【1695】

調製物１２９ａ：Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン

【1696】

【化520】

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【1697】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のアニリン（１０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（２４．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を、２時間室温で撹拌した。反応物を、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、白色固形物として１７．７ｇ（８７％）の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニルアセトアミドを得た。

【1698】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニルアセトアミド（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１３０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）中のＢＨ_３を加えた。結果として生じた混合物を、一晩還流させた。混合物を、水とメタノールでクエンチし、濃縮して、ほとんどのＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、無色油として４．１７ｇ（９２％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．７１−３．７５ （２Ｈ， ｍ）， ６．６６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．７９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）。

【1699】

調製物１２９ｂ：メチル３−［（｛７−［フェニル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸塩

【1700】

【化521】

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【1701】

表題化合物を、調製物１５ａのための基本手順に従って、調製物１４ｃおよび調製物１２９ａから４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３、４７２；Ｆｏｕｎｄ、４７２。

【1702】

実施例１２９：３−［（｛７−［フェニル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸

【1703】

【化522】

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【1704】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１２９ｂから４４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ１．９０−１．９５ （１Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．１１ （１Ｈ， ｍ）， ３．０８−３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．４３−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５８−３．６３ （１Ｈ， ｍ）， ４．０６−４．１４ （１Ｈ， ｍ）， ４．２４−４．３０ （１Ｈ， ｍ）， ５．２４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ）， ６．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ）， ６．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．９２−６．９８ （３Ｈ， ｍ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．１８−７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．８０−７．８２ （１Ｈ， ｍ）， ８．０３−８．０５ （１Ｈ， ｍ）， ８．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３、４５８；Ｆｏｕｎｄ、４５８。

【1705】

調製物１３０ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛７−［ベンジル（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メチル）カルバミン酸塩

【1706】

【化523】

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【1707】

トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル］カルバミン酸塩の溶液に、Ｎ−メチル−ベンジルアミン（２１２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＣＳ_２ＣＯ_３（９５０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下での１００℃で一晩撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、無色のゴム状物として３６２ｍｇ（６５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３、３８３；Ｆｏｕｎｄ、３８３。

【1708】

調製物１３０ｂ：４−（アミノメチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン

【1709】

【化524】

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【1710】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１３０ａから９７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ、２８３；Ｆｏｕｎｄ、２８３。

【1711】

調製物１３０ｃ：メチル３−（［（１Ｒ）−６−［ベンジル（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1712】

【化525】

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【1713】

表題化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って、調製物１３０ｂから４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３、４１８；Ｆｏｕｎｄ、４１８。

【1714】

実施例１３０：３−（［（１Ｒ）−６−［ベンジル（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1715】

【化526】

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【1716】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１３０ｃから７６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ１．８４−１．９３ （１Ｈ， ｍ）， ２．００−２．０９ （１Ｈ， ｍ）， ３．０４ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０−３．１５ （１Ｈ， ｍ）， ３．４４−３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７−３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ４．０８−４．１８ （２Ｈ， ｍ）， ４．５１ （２Ｈ， ｓ）， ６．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ６．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．１２−７．１４ （３Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．２２ （３Ｈ， ｍ）， ７．８４ （１Ｈ， ｓ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ，ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３、４０４；Ｆｏｕｎｄ、４０４。

【1717】

調製物１３１ａ：Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン

【1718】

【化527】

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【1719】

表題化合物を、調製物１２７ａのために概説された基本手順に従って、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミンから１６％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ、１４８；Ｆｏｕｎｄ、１４８。

【1720】

調製物１３１ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1721】

【化528】

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【1722】

表題化合物を、調製物６ｅのために概説された基本手順に従って、調製物１８ｄおよび調製物１３１ａから７３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。

【1723】

調製物１３１ｃ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン

【1724】

【化529】

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【1725】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１３１ｂから９８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ、３０９；Ｆｏｕｎｄ、３０９。

【1726】

調製物１３１ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1727】

【化530】

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【1728】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１３１ｃから５１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３、４４４；Ｆｏｕｎｄ、４４４。

【1729】

実施例１３１：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1730】

【化531】

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【1731】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１３１ｄから２４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８４−１．８５ （１Ｈ， ｍ）， １．９５−２．０５ （３Ｈ， ｍ）， ２．７９−２．８３ （４Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１５ （３Ｈ， ｓ）， ３．４３−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．６６ （１Ｈ， ｍ）， ４．０９−４．１６ （２Ｈ， ｍ）， ６．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．９４ （１Ｈ， ｓ）， ７．０９−７．１６ （２Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３、４３０；Ｆｏｕｎｄ、４３０。

【1732】

調製物１３２ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩

【1733】

【化532】

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【1734】

表題化合物を、調製物９ａのために概説された基本手順に従って、調製物１８ｄおよび調製物１２７ａから４８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。

【1735】

調製物１３２ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミン

【1736】

【化533】

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【1737】

表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１３２ａから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ、３０９；Ｆｏｕｎｄ、３０９。

【1738】

調製物１３２ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1739】

【化534】

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【1740】

表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１３２ｂから６０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３、４４４；Ｆｏｕｎｄ、４４４。

【1741】

実施例１３２：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1742】

【化535】

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【1743】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１３２ｃから８４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６５−１．８４ （４Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．０６ （１Ｈ， ｍ）， ３．２１ （３Ｈ， ｓ）， ３．４０−３．４６ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ４．９３ （４Ｈ， ｓ）， ６．７４−６．７８ （２Ｈ， ｍ）， ６．８４−６．８９ （２Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．２３ （２Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３、４３０；Ｆｏｕｎｄ、４３０。

【1744】

調製物１３３ａ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［シクロペンチル（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1745】

【化536】

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【1746】

トルエン（２０ｍＬ）中の調製物１４ａ（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルシクロペンタンアミン（８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、キサントホス（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＣＳ_２ＣＯ_３（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２下での室温でＰｄ_２ｄｂａ_３（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩１１０℃で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、黄色油として２０ｍｇ（６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２９ＦＮ_３Ｏ_３、３９６；Ｆｏｕｎｄ、３９６。

【1747】

実施例１３３：３−（｛［（１Ｒ）−６−［シクロペンチル（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1748】

【化537】

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【1749】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１３３ａから４８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．３２−１．３４ （２Ｈ， ｍ）， １．６８−１．７２ （３Ｈ， ｍ）， １．８４−１．８７ （３Ｈ， ｍ）， ２．０６−２．１１ （１Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．２２ （１Ｈ， ｍ）， ３．２８ （３Ｈ， ｓ）， ３．３４−３．４０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６６−３．７１ （１Ｈ， ｍ）， ３．７９−３．８４ （１Ｈ， ｍ）， ４．１６−４．１９ （１Ｈ， ｍ）， ４．３３−４．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．１６−７．１８ （２Ｈ， ｍ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）， ８．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）， ８．５０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２７ＦＮ_３Ｏ_３、３８２；Ｆｏｕｎｄ、３８２。

【1750】

調製物１３４ａ：４−シクロプロピル−Ｎ−メチルアニリン

【1751】

【化538】

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【1752】

トルエン（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４６２ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、（シクロヘキシル）_３Ｐ^＋ＨＢＦ_４⁻（９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２下での室温でＰｄ（ＯＡｃ）_２（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、赤油として２６８ｍｇ（６８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_２３Ｎ、１４８；Ｆｏｕｎｄ、１４８。

【1753】

調製物１３４ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−シクロプロピルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩

【1754】

【化539】

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【1755】

表題化合物を、調製物１２６ｃのために概説される基本手順に従って、調製物１２６ｂおよび４−シクロプロピル−Ｎ−メチルアニリンから４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３、４４４；Ｆｏｕｎｄ、４４４。

【1756】

実施例１３４：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−シクロプロピルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1757】

【化540】

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【1758】

表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１３４ｂから２８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．６０−０．６３ （２Ｈ， ｍ）， ０．８８−０．９２ （２Ｈ， ｍ）， １．８５−１．８９ （３Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１９ （３Ｈ， ｓ）， ３．４５−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．６６ （１Ｈ， ｍ）， ４．１０−４．１６ （２Ｈ， ｍ）， ６．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．２４−６．３９ （１Ｈ， ｍ）， ６．９３−７．０３ （４Ｈ， ｍ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３、４３０；Ｆｏｕｎｄ、４３０。

【1759】

調製物１３５ａ：Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−６−アミン

【1760】

【化541】

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【1761】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、６−ブロモ−１−ベンゾフラン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２Ｎ、２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管の中、窒素下で、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水性水酸化アンモニウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として２５０ｍｇ（３３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_９ＮＯ，１４８；Ｆｏｕｎｄ，１４８。

【1762】

調製物１３５ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（１−ベンゾフラン−６−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート

【1763】

【化542】

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【1764】

表題化合物を、調製物６ｅについて概説される基本手順に従い、調製物６ｄと調製物１３５ａから、６１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ，４０７；Ｆｏｕｎｄ，４０７。

【1765】

調製物１３５ｃ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−６−アミン

【1766】

【化543】

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【1767】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１３５ｂから９５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ，３０７；Ｆｏｕｎｄ，３０７。

【1768】

調製物１３５ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（１−ベンゾフラン−６−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1769】

【化544】

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【1770】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１３５ｃから５０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３，４４２；Ｆｏｕｎｄ， ４４２。

【1771】

実施例１３５：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（１−ベンゾフラン−６−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1772】

【化545】

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【1773】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１３５ｄから４３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ１．７３−１．９６（４Ｈ、ｍ）、２．６９−２．７６（２Ｈ、ｍ）、３．１１−３．１６（１Ｈ、ｍ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．３６−３．６０（２Ｈ、ｍ）、６．１０（１Ｈ、ｓ）、６．７３−６．７９（３Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｓ）、７．７８−７．８３（２Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_３， ４２８；Ｆｏｕｎｄ， ４２８。

【1774】

調製物１３６ａ：Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−５−アミン

【1775】

【化546】

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【1776】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、１−ベンゾフラン−５−アミンから、７６％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_９ＮＯ，１４８；Ｆｏｕｎｄ，１４８。

【1777】

調製物１３６ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（１−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバマート

【1778】

【化547】

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【1779】

表題化合物を、調製物６ｅについて概説される基本手順に従い、調製物１８ｄと調製物１３６ａから、１４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４， ４０９；Ｆｏｕｎｄ， ４０９。

【1780】

調製物１３６ｃ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン

【1781】

【化548】

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【1782】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１３６ｂから７５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２， ３０９；Ｆｏｕｎｄ，３０９。

【1783】

調製物１３６ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（１−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1784】

【化549】

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【1785】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１３６ｃから５３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４， ４４４；Ｆｏｕｎｄ，４４４。

【1786】

実施例１３６：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（１−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1787】

【化550】

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【1788】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１３６ｄから５０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ１．８３−１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０９（１Ｈ、ｍ）、３．０３−３．０６（１Ｈ、ｍ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、３．４１−３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．５５−３．６０（１Ｈ、ｍ）、４．０２−４．１４（２Ｈ、ｍ）、６．１０（１Ｈ、ｓ）、６．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｓ）、６．９０−６．９５（２Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４， ４３０；Ｆｏｕｎｄ， ４３０。

【1789】

調製物１３７ａ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（１−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1790】

【化551】

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【1791】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２２ａと調製物１３６ａから、１５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３，４４２；Ｆｏｕｎｄ， ４４２。

【1792】

実施例１３７：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（１−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1793】

【化552】

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【1794】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１３７ａから２３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７６−１．７９（１Ｈ、ｍ）、１．８６−２．０６（３Ｈ、ｍ）、２．７０−２．７５（２Ｈ、ｍ）、３．１３−３．１７（１Ｈ、ｍ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．５１−３．６３（２Ｈ、ｍ）、６．６０（２Ｈ、ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、７．０２−７．０９（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｓ）と７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３， ４２８；Ｆｏｕｎｄ， ４２８。

【1795】

調製物１３８ａ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1796】

【化553】

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【1797】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の調製物１２６ｂ（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で、１０５℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をとブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、黄色固形物として１４７ｍｇ（７９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４， ３９１；Ｆｏｕｎｄ，３９１。

【1798】

実施例１３８：３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1799】

【化554】

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【1800】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１３８ａから４０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９２−１．９３（１Ｈ、ｍ）、１．９８−２．０３（１Ｈ、ｍ）、３．１４−３．１７（１Ｈ、ｍ）、３．５０−３．５６（１Ｈ、ｍ）、３．７１−３．７５（１Ｈ、ｍ）、４．１７−４．２３（２Ｈ、ｍ）、６．８２−７．２２（６Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、９．４４（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４， ３７７；Ｆｏｕｎｄ，３７７。

【1801】

調製物１３９ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−（メチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート

【1802】

【化555】

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【1803】

調製物６ｄ（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２１６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、及びＣｕＯＡｃ（１７６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブ管の中のＤＭＦ（３ｍＬ）において組み合わせた。メチルアミン（０．７ｍＬ、水中で４０％、８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロウェーブの中、１００℃で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％−８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、黄色油として１８６ｍｇ（７３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２， ２９１；Ｆｏｕｎｄ，２９１。

【1804】

調製物１３９ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート

【1805】

【化556】

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【1806】

トルエン（２０ｍＬ）中の、調製物１３９ａ（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール（１８４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３１５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２の下、室温でＰｄ_２ｄｂａ_３（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流で一晩撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、黄色油として６０ｍｇ（２３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２Ｓ， ３８８；Ｆｏｕｎｄ， ３８８。

【1807】

調製物１３９ｃ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎ，２−ジメチル−１，３−チアゾル−４−アミン

【1808】

【化557】

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【1809】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１３６ｂから定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_３Ｓ， ２８８；Ｆｏｕｎｄ，２８８。

【1810】

調製物１３９ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1811】

【化558】

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【1812】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１３９ｃから２３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２Ｓ， ４２３；Ｆｏｕｎｄ，４２３。

【1813】

実施例１３９：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1814】

【化559】

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【1815】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１３９ｄから６３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６５−１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．８１−１．８５（３Ｈ、ｍ）、２．５７（３Ｈ、ｓ）、２．６７−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．０５−３．０７（１Ｈ、ｍ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、３．４２−３．４５（１Ｈ、ｍ）、３．５５−３．６０（１Ｈ、ｍ）、６．３２（１Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２Ｓ， ４０９；Ｆｏｕｎｄ， ４０９。

【1816】

調製物１４０ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート

【1817】

【化560】

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【1818】

表題化合物を、調製物９ａについて概説される基本手順に従い、調製物６ｄとＮ，４−ジメチルアニリンから、３８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_２， ３８１；Ｆｏｕｎｄ，３８１。

【1819】

調製物１４０ｂ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン

【1820】

【化561】

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【1821】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１４０ａから定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_２， ２８１；Ｆｏｕｎｄ，２８１。

【1822】

調製物１４０ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1823】

【化562】

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【1824】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１４０ｂから７６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２， ４１６；Ｆｏｕｎｄ，４１６。

【1825】

実施例１４０：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−メチルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1826】

【化563】

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【1827】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１４０ｃから９８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６３−１．８１（４Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．６４−２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．９９−３．０５（１Ｈ、ｍ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、３．３８−３．４２（１Ｈ、ｍ）、３．５３−３．５９（１Ｈ、ｍ）、６．６６−６．７１（２Ｈ、ｍ）、６．８８−６．９０（２Ｈ、ｍ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２， ４０２；Ｆｏｕｎｄ，４０２。

【1828】

調製物１４１ａ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（１−ベンゾフラン−６−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1829】

【化564】

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【1830】

トルエン（１０ｍＬ）中の調製物１３５ａ（２５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、調製物１２６ｂ（５３６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９２６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として１６０ｍｇ（２５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４， ４４４；Ｆｏｕｎｄ，４４４。

【1831】

実施例１４１：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（１−ベンゾフラン−６−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1832】

【化565】

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【1833】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１４１ａから４０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８３−１．８７（１Ｈ、ｍ）、１．９６−２．００（１Ｈ、ｍ）、３．０５−３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、３．４６−３．５１（１Ｈ、ｍ）、３．６４−３．６９（１Ｈ、ｍ）、４．１０−４．２０（２Ｈ、ｍ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｓ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８６−７．８９（２Ｈ、ｍ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４， ４３０；Ｆｏｕｎｄ， ４３０。

【1834】

調製物１４２ａ：メチル３−［（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート

【1835】

【化566】

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【1836】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメタンアミンから、７０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．７２−２．７８（１Ｈ、ｍ）、３．００−３．０９（１Ｈ、ｍ）、３．５３−３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．７８−３．８７（５Ｈ、ｍ）、４．１８−４．２４（１Ｈ、ｍ）、５．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．１５−７．２２（４Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３， ２９９；Ｆｏｕｎｄ，２９９。

【1837】

実施例１４２：３−［（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸

【1838】

【化567】

[この文献は図面を表示できません]

【1839】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１４２ａから５３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．６９−２．７４（１Ｈ、ｍ）、２．８６−２．９４（１Ｈ、ｍ）、３．５４−３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．７１−３．８５（２Ｈ、ｍ）、４．０８−４．１２（１Ｈ、ｍ）、４．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．１６−７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）、１２．５２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３， ２８５；Ｆｏｕｎｄ，２８５。

【1840】

実施例１４３：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（３−メチルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1841】

【化568】

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【1842】

トルエン（１０ｍＬ）中の調製物１２２ａ（３７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，３−ジメチルアニリン（２４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）。ｔ−ＢｕＯＮａ（１９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２の下で３時間還流した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固形物として２１ｍｇ（５％）の表題化合物を得た。（エステル加水分解が反応の間に生じた。）^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ１．７６−１．８０（１Ｈ、ｍ）、１．８３−２．０２（３Ｈ、ｍ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．７１−２．７５（２Ｈ、ｍ）、３．１５−３．１９（１Ｈ、ｍ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、３．５６−３．６０（２Ｈ、ｍ）、６．７３−６．７８（５Ｈ、ｍ）、７．０８−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．８９−７．９１（１Ｈ、ｍ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２， ４０２；Ｆｏｕｎｄ，４０２。

【1843】

調製物１４４ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（チオフェン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート

【1844】

【化569】

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【1845】

トルエン（１０ｍＬ）中の、調製物１３９ａ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−チオフェン（５６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２の下で、室温でＰｄ_２ｄｂａ_３（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流で一晩撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、黄色油として４０ｍｇ（６３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２Ｓ， ３７３；Ｆｏｕｎｄ，３７３。

【1846】

調製物１４４ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−アミン

【1847】

【化570】

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【1848】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１４４ａから定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_２Ｓ， ２７３；Ｆｏｕｎｄ，２７３。

【1849】

調製物１４４ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（チオフェン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1850】

【化571】

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【1851】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１４４ｂから２２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２Ｓ， ４０８；Ｆｏｕｎｄ， ４０８。

【1852】

実施例１４４：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（チオフェン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1853】

【化572】

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【1854】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１４４ｃから５３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５９−１．６４（１Ｈ、ｍ）、１．７６−１．８４（３Ｈ、ｍ）、２．６５−２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．９８−３．０５（１Ｈ、ｍ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．４１−３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．５１−３．５７（１Ｈ、ｍ）、６．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．７５−６．７８（２Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．９、５．１Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．６、５．１Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２Ｓ， ３９４；Ｆｏｕｎｄ， ３９４。

【1855】

調製物１４５ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバマート

【1856】

【化573】

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【1857】

表題化合物を、調製物６ｅについて概説される基本手順に従い、調製物１８ｄとＮ，５−ジメチルピリジン−２−アミンから、９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３， ３８４；Ｆｏｕｎｄ，３８４。

【1858】

調製物１４５ｂ：Ｎ−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−Ｎ，５−ジメチルピリジン−２−アミン

【1859】

【化574】

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【1860】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１４５ａから定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ， ２８４；Ｆｏｕｎｄ，２８４。

【1861】

調製物１４５ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1862】

【化575】

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【1863】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１４５ｂから７８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３， ４１９；Ｆｏｕｎｄ，４１９。

【1864】

実施例１４５：３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1865】

【化576】

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【1866】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１４５ｃから６５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８８−１．９１（１Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０３（１Ｈ、ｍ）、２．１４（３Ｈ、ｓ）、３．１０−３．１４（１Ｈ、ｍ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、３．４３−３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．６８−３．７４（１Ｈ、ｍ）、４．１３−４．２１（２Ｈ、ｍ）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２６−７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３， ４０５；Ｆｏｕｎｄ，４０５。

【1867】

調製物１４６ａ：２−｛３−［メチル（フェニル）アミノ］フェニル｝エタン−１−オール

【1868】

【化577】

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【1869】

１−ブロモ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼン（２．５ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルアニリン（１．０２ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（３６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（６９１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（７２７ｍｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２ｍＬ）中で組み合わせ、反応物をマイクロウェーブの中で、１００℃で９０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物を２時間、７０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）の中で撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、透明な油として１．３ｇ（７２％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．５３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．８６−６．８９（２Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１８−７．２９（３Ｈ、ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１７ＮＯ， ２２８；Ｆｏｕｎｄ，２２８。

【1870】

調製物１４６ｂ：１−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−６−アミン

【1871】

【化578】

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【1872】

２−｛３−［メチル（フェニル）アミノ］フェニル｝エタン−１−オル（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ）ノ中で撹拌した。アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（８８０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌し、その後マイクロウェーブの中で、１０８℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％−２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、黄色油として１５０ｍｇ（１３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ， ２６９；Ｆｏｕｎｄ，２６９。

【1873】

実施例１４６：３−［（｛６−［メチル（フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸

【1874】

【化579】

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【1875】

３−フルオロイソニコチン酸（７９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、調製物１４６ｂ（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（４ｍＬ）の中で組み合わせて、マイクロウェーブの中１時間、１６８℃で加熱した。溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄褐色固形物として１８ｍｇ（８％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．６０−２．８３（１Ｈ、ｍ）、２．７９−２．８６（１Ｈ、ｍ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．５３−３．５９（１Ｈ、ｍ）、３．７０−３．８２（２Ｈ、ｍ）、４．０４−４．１０（１Ｈ、ｍ）、４．９０−４．９６（１Ｈ、ｍ）、６．７８−６．９８（５Ｈ、ｍ）、７．２２−７．２８（３Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、１３．２５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３， ３９０；Ｆｏｕｎｄ，３９０。

【1876】

調製物１４７ａ：Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝アニリン

【1877】

【化580】

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【1878】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（フェニルアミノ）エタン−１−オール（２．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．９ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＢＳＣｌ（２．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４０：１）による精製により、黄色油として３．０ｇ（８２％）の表題化合物を得た。

【1879】

調製物１４７ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝（フェニル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1880】

【化581】

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【1881】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製１２２ａとＮ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝アニリンから、２８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_３Ｓｉ， ５４６；Ｆｏｕｎｄ，５４６。

【1882】

実施例１４７：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1883】

【化582】

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【1884】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の調製物１４７ｂ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＢＡＦ（０．２９ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応混合物に、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）とＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮してＴＨＦを除去し、残留物を１．０Ｎの水性ＨＣｌ溶液により酸性化し、ｐＨ＝５とした。固形物を濾過により集め、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固形物として３０ｍｇ（４８％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６５−１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．７４−１．８４（３Ｈ、ｍ）、２．６２−２．６７（２Ｈ、ｍ）、３．０４−３．０７（１Ｈ、ｍ）、３．４１−３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．５４−３．６０（３Ｈ、ｍ）、３．７２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．８０−６．９３（３Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．１９−７．２４（１Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３， ４１８；Ｆｏｕｎｄ，４１８。

【1885】

調製物１４８ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［メチル（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバマート

【1886】

【化583】

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【1887】

表題化合物を、調製物６ｅについて概説される基本手順に従い、調製物１８ｄとＮ，６−ジメチルピリジン−２−アミンから、２７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３， ３８４；Ｆｏｕｎｄ，３８４。

【1888】

調製物１４８ｂ：Ｎ−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−Ｎ，６−ジメチルピリジン−２−アミン

【1889】

【化584】

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【1890】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１４８ａから定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ， ２８４；Ｆｏｕｎｄ，２８４。

【1891】

調製物１４８ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1892】

【化585】

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【1893】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１４８ｂから７７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３， ４１９；Ｆｏｕｎｄ，４１９。

【1894】

実施例１４８：３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1895】

【化586】

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【1896】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１４８ｃから７８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８８−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、３．０９−３．１６（１Ｈ、ｍ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、３．４６−３．５４（１Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７３（１Ｈ、ｍ）、４．１３−４．２１（２Ｈ、ｍ）、６．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．７２−６．７５（１Ｈ、ｍ）、７．２５−７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３， ４０５；Ｆｏｕｎｄ，４０５。

【1897】

調製物１４９ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート

【1898】

【化587】

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【1899】

メタンスルホニルクロライド（０．３２４ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を室温で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．８１２ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、溶液を一晩撹拌した。溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗製のメシレート中間体を得た。このメシレート中間体を５２℃で一晩、ナトリウムアジド（１．５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（８ｍＬ）中で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、１０％のＰｄ／Ｃの存在下で一晩、Ｈ_２のバルーンの下で水素化させた。反応物をセライトに通して濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％−２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、透明な油として２５０ｍｇ（２５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２， ２６３；Ｆｏｕｎｄ， ２６３。

【1900】

実施例１４９：３−［（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸

【1901】

【化588】

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【1902】

３−フルオロイソニコチン酸（１３５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、調製物１４９ａ（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（４ｍＬ）の中で組み合わせて、マイクロウェーブの中１時間、１６８℃で加熱した。溶液を濃縮し、次に残留物を１時間、５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍＬ）の中で撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色固形物として２８ｍｇ（７％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．００−３．０５（２Ｈ、ｍ）、３．２８−３．３３（１Ｈ、ｍ）、３．５４−３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．８０−３．８６（１Ｈ、ｍ）、４．０５−４．０９（１Ｈ、ｍ）、４．８７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．２６−７．３５（３Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８０−７．８５（１Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．９０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．４０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２， ２８４；Ｆｏｕｎｄ，２８４。

【1903】

調製物１５０ａ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1904】

【化589】

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【1905】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２２ａと３−フルオロ−Ｎ，４−ジメチルアニリンから、４３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３， ４３２；Ｆｏｕｎｄ，４３２。

【1906】

実施例１５０：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1907】

【化590】

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【1908】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１５０ａから９２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６３−１．６７（４Ｈ、ｍ）、１．７６−１．８３（３Ｈ、ｍ）、２．６５−２．６７（２Ｈ、ｍ）、３．０１−３．０６（１Ｈ、ｍ）、３．１９（３Ｈ、ｓ）、３．４１−３．４４（１Ｈ、ｍ）、３．５３−３．５９（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３， ４１８；Ｆｏｕｎｄ，４１８。

【1909】

調製物１５１ａ：３−フルオロ−Ｎ，４−ジメチルアニリン

【1910】

【化591】

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【1911】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルベンゼン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２の下、室温でメチルアミン（２６．５ｍＬ、ＴＨＦ中で２．０Ｍ、５３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封管の中、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機質層を水酸化アンモニウム（５０ｍＬ×３）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、黄色油として３１０ｍｇ（４２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_１０ＦＮ， １４０；Ｆｏｕｎｄ，１４０。

【1912】

調製物１５１ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1913】

【化592】

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【1914】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと３−フルオロ−Ｎ，４−ジメチルアニリンから、５８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_３， ４３６；Ｆｏｕｎｄ，４３６。

【1915】

実施例１５１：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1916】

【化593】

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【1917】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１５１ｂから９３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８３−１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．９３−１．９８（１Ｈ、ｍ）、２．１２（３Ｈ、ｓ）、３．０４−３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．１６（３Ｈ、ｓ）、３．４２−３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．６３−３．６９（１Ｈ、ｍ）、４．０９−４．１８（２Ｈ、ｍ）、６．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ）、６．６２−６．７０（２Ｈ、ｍ）、７．０６−７．１２（１Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_３， ４２２；Ｆｏｕｎｄ，４２２。

【1918】

調製物１５２ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバマート

【1919】

【化594】

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【1920】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、調製物１８ｄ（１．００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７１０ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１５ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ）の懸濁液に、Ｎ_２の下、室温でＣｕＩ（６６３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩１００℃で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、黄色固形物として２８６ｍｇ（３４％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３， ２９３；Ｆｏｕｎｄ，２９３。

【1921】

調製物１５２ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバマート

【1922】

【化595】

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【1923】

トルエン（２０ｍＬ）中の、調製物１５２ａ（１１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリジン（１５３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２の下、室温でＰｄ_２ｄｂａ_３（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、黄色固形物として６３ｍｇ（３９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２６ＣｌＮ_３Ｏ_３， ４０４；Ｆｏｕｎｄ，４０４。

【1924】

調製物１５２ｃ：Ｎ−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−５−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

【1925】

【化596】

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【1926】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１５２ｂから９７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ， ３０４；Ｆｏｕｎｄ， ３０４。

【1927】

調製物１５２ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1928】

【化597】

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【1929】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１５２ｃから４７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_３， ４３９；Ｆｏｕｎｄ， ４３９。

【1930】

実施例１５２：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1931】

【化598】

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【1932】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１５２ｄから７０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８８−２．０１（２Ｈ、ｍ）、３．１５−３．２５（１Ｈ、ｍ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、３．４９−３．５６（１Ｈ、ｍ）、３．７１−３．７４（１Ｈ、ｍ）、４．２０−４．２４（２Ｈ、ｍ）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｓ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．５Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_３， ４２５；Ｆｏｕｎｄ，４２５。

【1933】

調製物１５３ａ：２−クロロ−５−シクロプロピルピリジン

【1934】

【化599】

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【1935】

１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−クロロピリジン（９９０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８９３ｍｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（５．０８２ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２の下、室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６０１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１時間撹拌した。濾過後、溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、無色の油として４５２ｍｇ（５７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_８ＮＣｌ， １５４；Ｆｏｕｎｄ，１５４。

【1936】

調製物１５３ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバマート

【1937】

【化600】

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【1938】

トルエン（２０ｍＬ）中の、２−クロロ−５−シクロプロピルピリジン（３３３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、調製物１５２ａ（３１７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（４９９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２の下、室温でＰｄ_２ｄｂａ_３（１０１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で一晩撹拌した。濾過後、溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、黄色油として３３０ｍｇ（７５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３， ４１０；Ｆｏｕｎｄ，４１０。

【1939】

調製物１５３ｃ：Ｎ−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−５−シクロプロピル−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

【1940】

【化601】

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【1941】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１５３ｂから９４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ， ３１０；Ｆｏｕｎｄ， ３１０。

【1942】

調製物１５３ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1943】

【化602】

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【1944】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１５３ｄから８６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３， ４４５；Ｆｏｕｎｄ，４４５。

【1945】

実施例１５３：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1946】

【化603】

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【1947】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１５３ｄから３９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．５５−０．５９（２Ｈ、ｍ）、０．８３−０．８９（２Ｈ、ｍ）、１．７８−２．０２（３Ｈ、ｍ）、３．１２−３．１５（１Ｈ、ｍ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．４８−３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、１３．５Ｈｚ）、４．１４−４．２２（２Ｈ、ｍ）、６．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ、ｓ）、６．７４−６．７１（１Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３， ４３１；Ｆｏｕｎｄ， ４３１。

【1948】

調製物１５４ａ：４−エチル−Ｎ−メチルアニリン

【1949】

【化604】

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【1950】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−エチルアニリンから、６０％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ， １３６；Ｆｏｕｎｄ，１３６。

【1951】

調製物１５４ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−エチルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1952】

【化605】

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【1953】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと４−エチル−Ｎ−メチルアニリンから、４８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３， ４３２；Ｆｏｕｎｄ，４３２。

【1954】

実施例１５４：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−エチルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1955】

【化606】

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【1956】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１５４ｂから８２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．８０−１．８５（１Ｈ、ｍ）、１．９０−１．９７（１Ｈ、ｍ）、２．５４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．００−３．０４（１Ｈ、ｍ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．４０−３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、１３．５Ｈｚ）、４．０６−４．１４（２Ｈ、ｍ）、６．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．４Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１２（３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．６、８．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３， ４１８；Ｆｏｕｎｄ，４１８。

【1957】

調製物１５５ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート

【1958】

【化607】

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【1959】

トルエン（２０ｍＬ）中の、調製物１３９ａ（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２５９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３１５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２の下、室温でＰｄ_２ｄｂａ_３（６４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、黄色油として１６２ｍｇ（５９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３， ３９８；Ｆｏｕｎｄ，３９８。

【1960】

調製物１５５ｂ：４−｛［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］（メチル）アミノ｝−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン

【1961】

【化608】

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【1962】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１５５ａから５４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ， ２９８；Ｆｏｕｎｄ，２９８。

【1963】

調製物１５５ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1964】

【化609】

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【1965】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１５５ｂから６５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３， ４３３；Ｆｏｕｎｄ，４３３。

【1966】

実施例１５５：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1967】

【化610】

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【1968】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１５５ｃから４２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７６−１．８７（４Ｈ、ｍ）、２．６７−２．７８（２Ｈ、ｍ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．４１（３Ｈ、ｓ）、３．４２−３．５１（２Ｈ、ｍ）、３．６０−３．６５（１Ｈ、ｍ）、５．４５（１Ｈ、ｓ）、５．６５−５．６７（１Ｈ、ｍ）、６．６７（２Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３， ４１８；Ｆｏｕｎｄ，４１９。

【1969】

調製物１５６ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート

【1970】

【化611】

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【1971】

表題化合物を、調製物１５５ａについて概説される基本手順に従い、調製物１３９ａと２−クロロ−５−メチルピリミジンから、２１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_２， ３８３；Ｆｏｕｎｄ，３８３。

【1972】

調製物１５６ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎ，５−ジメチルピリミジン−２−アミン

【1973】

【化612】

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【1974】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１５６ａから９８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_４， ２８３；Ｆｏｕｎｄ，２８３。

【1975】

調製物１５６ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1976】

【化613】

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【1977】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１５６ｂから５９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２， ４１８；Ｆｏｕｎｄ，４１８。

【1978】

実施例１５６：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1979】

【化614】

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【1980】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１５６ｃから５７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６８−１．７１（１Ｈ、ｍ）、１．８３−１．８６（３Ｈ、ｍ）、２．０９（３Ｈ、ｓ）、２．６７−２．７３（２Ｈ、ｍ）、３．０９−３．１２（１Ｈ、ｍ）、３．３９（３Ｈ、ｓ）、３．４２−３．４８（１Ｈ、ｍ）、３．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１２．８Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２， ４０３；Ｆｏｕｎｄ，４０４。

【1981】

調製物１５７ａ：５−エチル−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

【1982】

【化615】

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【1983】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−エチルピリジン−２−アミン（３３０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にＭｅＩ（４２３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物２時間撹拌しつつ、室温に暖めた。水（１０ｍｌ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機質層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、黄色油として３５ｍｇ（９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_１２Ｎ_２， １３７；Ｆｏｕｎｄ，１３７。

【1984】

調製物１５７ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（５−エチルピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1985】

【化616】

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【1986】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと５−エチル−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンから、４２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３， ４３３；Ｆｏｕｎｄ，４３３。

【1987】

実施例１５７：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（５−エチルピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【1988】

【化617】

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【1989】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１５７ｂから８０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．８８−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．４４−２．５０（２Ｈ、ｍ）、３．１１−３．１３（１Ｈ、ｍ）、３．４９（３Ｈ、ｓ）、３．４７−３．５０（１Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７４（１Ｈ、ｍ）、４．１７−４．２３（２Ｈ、ｍ）、６．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、ｍ）、６．７２−６．７６（１Ｈ、ｍ）、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３， ４１９；Ｆｏｕｎｄ，４１９。

【1990】

調製物１５８ａ：［４−（メチルアミノ）フェニル］メタノール

【1991】

【化618】

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【1992】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル４−（メチルアミノ）ベンゾアート（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬＡＨ（６．１ｍＬ、ＴＨＦ中で２．４Ｍ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）による精製により、黄色油として１．０ｇ（６０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_１１ＮＯ， １３８；ｆｏｕｎｄ １３８。

【1993】

調製物１５８ｂ：４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−Ｎ−メチルアニリン

【1994】

【化619】

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【1995】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、［４−（メチルアミノ）フェニル］メタノール（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２４８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＢＳＣｌ（５４８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４０：１）によって精製して、黄色油として６００ｍｇ（６６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１５ＮＯＳｉ， ２５２；ｆｏｕｎｄ ２５２。

【1996】

調製物１５８ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【1997】

【化620】

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【1998】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと調製物１５８ｂから、２８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_３Ｓｉ， ５４６；Ｆｏｕｎｄ，５４６。

【1999】

実施例１５８：３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2000】

【化621】

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【2001】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の調製物１５８ｃ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＢＡＦ（０．２９ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。水（５ｍＬ）とＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを真空内で除去し、残留物を１．０Ｎの水性ＨＣｌ溶液により酸性化し、ｐＨ＝５とした。沈殿物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固形物として４０ｍｇ（６５％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６３−１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．７７−１．８４（３Ｈ、ｍ）、２．６４−２．６７（２Ｈ、ｍ）、３．０３−３．０６（１Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．４１−３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．５５−３．６０（１Ｈ、ｍ）、４．４１（２Ｈ、ｓ）、５．０１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．７２−６．７６（２Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１９−７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３， ４１８；Ｆｏｕｎｄ，４１８。

【2002】

調製物１５９ａ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2003】

【化622】

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【2004】

トルエン（３０ｍＬ）中の、調製物１２２ａ（３００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−アミン（１０６ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（４９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３６３ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２の下、室温でＰｄ_２ｄｂａ_３（７３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、黄色油として１００ｍｇ（３２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２， ４０６；Ｆｏｕｎｄ， ４０６。

【2005】

実施例１５９：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2006】

【化623】

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【2007】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１５９ａから５２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７３−１．７６（４Ｈ、ｍ）、２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．９１（１Ｈ、ｓ）、３．０９（３Ｈ、ｓ）、３．４４−３．５０（２Ｈ、ｍ）、３．６４−３．６９（１Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、６．５１−６．５２（１Ｈ、ｍ）、６．６０（１Ｈ、ｍ）、７．０７−７．１０（１Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｓ）、７．５３−７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｓ）、７．７８−７．８０（１Ｈ、ｍ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２， ３９２；Ｆｏｕｎｄ，３９２。

【2008】

調製物１６０ａ：１−Ｎ，１−Ｎ，４−Ｎ−トリメチルベンゼン−１，４−ジアミン

【2009】

【化624】

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【2010】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、１−Ｎ，１−Ｎ−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミンから、５２％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１４Ｎ_２， １５１；Ｆｏｕｎｄ，１５１。

【2011】

調製物１６０ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2012】

【化625】

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【2013】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２２ａと調製物１６０ａから、２３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_２， ４４５；Ｆｏｕｎｄ，４４５。

【2014】

実施例１６０：３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2015】

【化626】

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【2016】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１６４ｂから１１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６１−１．６４（１Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８０（３Ｈ、ｍ）、２．６０−２．６１（２Ｈ、ｍ）、２．８８（６Ｈ、ｓ）、２．９７−２．９８（１Ｈ、ｍ）、３．１２（３Ｈ、ｓ）、３．４８−３．５２（２Ｈ、ｍ）、６．４２−６．４９（２Ｈ、ｍ）、６．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．６．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_２， ４３１；Ｆｏｕｎｄ， ４３１。

【2017】

調製物１６１ａ：メチル４−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−シクロプロピルフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2018】

【化627】

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【2019】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２２ａと４−シクロプロピル−Ｎ−メチルアニリンから、２８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_２， ４４２；Ｆｏｕｎｄ， ４４２。

【2020】

実施例１６１：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−シクロプロピルフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2021】

【化628】

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【2022】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１６１ａから９３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．５６−０．６０（２Ｈ、ｍ）、０．８４−０．９０（２Ｈ、ｍ）、１．６０−１．６３（１Ｈ、ｍ）、１．５７−１．８６（４Ｈ、ｍ）、２．６２−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．９７−３．０１（１Ｈ、ｍ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．３４−３．４１（１Ｈ、ｍ）、３．５０−３．５６（１Ｈ、ｍ）、６．６５−６．６９（２Ｈ、ｍ）、６．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２， ４２８；Ｆｏｕｎｄ， ４２８。

【2023】

調製物１６２ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート

【2024】

【化629】

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【2025】

表題化合物を、調製物９ａについて概説される基本手順に従い、調製物６ｄと２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンから、６９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_２， ４０７；Ｆｏｕｎｄ，４０７。

【2026】

調製物１６２ｂ：［（１Ｒ）−６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン

【2027】

【化630】

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【2028】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１６２ａから定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_２， ３０７；Ｆｏｕｎｄ，３０７。

【2029】

調製物１６２ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2030】

【化631】

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【2031】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１６２ｂから７６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_２， ４４２；Ｆｏｕｎｄ， ４４２。

【2032】

実施例１６２：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンザゼピン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2033】

【化632】

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【2034】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１４５ｃから６５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５６−１．８９（８Ｈ、ｍ）、２．５８（４Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．９３−２．９９（１Ｈ、ｍ）、３．３２−３．３９（１Ｈ、ｍ）、３．４７−３．６０（３Ｈ、ｍ）、６．２８（１Ｈ、ｓ）、６．３３−６．３７（１Ｈ、ｍ）、７．０４−７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．１４−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．３０−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２， ４２８；Ｆｏｕｎｄ， ４２８。

【2035】

調製物１６３ａ：４−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリン

【2036】

【化633】

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【2037】

メトキシアセチルクロリド（０．５５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の４−シクロプロピルアニリン（８００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗製のＮ−（４−シクロプロピルフェニル）−２−メトキシアセトアミドを得た。

【2038】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のこのＮ−（４−シクロプロピルフェニル）−２−メトキシアセトアミドの溶液に、０℃でＬＡＨ（５．０ｍＬ、ＴＨＦ中で２．４Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。溶液を水（０．５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％−１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、黄色油として９１２ｍｇ（７９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１７ＮＯ， １９２；Ｆｏｕｎｄ，１９２。

【2039】

調製物１６３ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（４−シクロプロピルフェニル）（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート

【2040】

【化634】

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【2041】

表題化合物を、調製物９ａについて概説される基本手順に従い、調製物６ｄと４−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリンから、６９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_３， ４５１；Ｆｏｕｎｄ，４５１。

【2042】

調製物１６３ｃ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン

【2043】

【化635】

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【2044】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１６３ｂから定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ， ３５１；Ｆｏｕｎｄ，３５１。

【2045】

調製物１６３ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−シクロプロピルフェニル）（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2046】

【化636】

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【2047】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１６３ｃから７２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_３， ４８６；Ｆｏｕｎｄ，４８６。

【2048】

実施例１６３：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−シクロプロピルフェニル）（２−メトキシエチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2049】

【化637】

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【2050】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１６３ｄから６５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．５８−０．６２（２Ｈ、ｍ）、０．８５−０．９１（２Ｈ、ｍ）、１．６１−１．６７（１Ｈ、ｍ）、１．７１−１．８５（４Ｈ、ｍ）、２．６０−２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．９９−３．０３（１Ｈ、ｍ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．３７−３．５７（４Ｈ、ｍ）、３．７５−３．８０（２Ｈ、ｍ）、６．６５（１Ｈ、ｓ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３， ４７２；Ｆｏｕｎｄ， ４７２。

【2051】

調製物１６４ａ：４−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルアニリン

【2052】

【化638】

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【2053】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−メトキシメチルアニリンから、２２％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１３ＮＯ， １５２；Ｆｏｕｎｄ，１５２。

【2054】

調製物１６４ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（メトキシメチル）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2055】

【化639】

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【2056】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２２ａと４−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルアニリンから、２３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３， ４４６；Ｆｏｕｎｄ，４４６。

【2057】

実施例１６４：３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（メトキシメチル）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2058】

【化640】

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【2059】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１６４ｂから３３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５９−１．７９（４Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６７（２Ｈ、ｍ）、３．０２−３．０４（１Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．３１−３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．５１−３．５４（１Ｈ、ｍ）、４．２８（２Ｈ、ｓ）、６．７７−６．８８（４Ｈ、ｍ）、７．１４−７．２４（３Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３， ４３２；Ｆｏｕｎｄ，４３２。

【2060】

調製物１６５ａ：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルアニリン

【2061】

【化641】

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【2062】

ＤＣＭ中の、４−（メチルアミノ）フェノール（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（４．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（９．９ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、濃緑色油として３．０ｇ（４３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯＳｉ， ２３８；Ｆｏｕｎｄ，２３８。

【2063】

調製物１６５ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝−（メチル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2064】

【化642】

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【2065】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２２ａと４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルアニリンから、３６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_３Ｓｉ， ５３２；Ｆｏｕｎｄ，５３２。

【2066】

調製物１６５ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2067】

【化643】

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【2068】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の調製物１６５ｂ（７３３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１Ｍ）をゆっくり加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、次に水（１０ｍＬ）を溶液に加えた。有機質層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、黄色油として５７６ｍｇ（１００％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３， ４１８；Ｆｏｕｎｄ，４１８。

【2069】

実施例１６５：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2070】

【化644】

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【2071】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１６５Ｃから８８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５９−１．８１（４Ｈ、ｍ）、２．４８−２．５８（２Ｈ、ｍ）、２．９２−３．００（１Ｈ、ｍ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）、３．２７−３．５１（２Ｈ、ｍ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、ｓ）、９．２６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３， ４０４；Ｆｏｕｎｄ，４０４。

【2072】

調製物１６６ａ：Ｎ，３，５−トリメチル−１，２−オキサゾル−４−アミン

【2073】

【化645】

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【2074】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、ジメチル−１，２−オキサゾル−４−アミンから、３３％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_６Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ， １２７；Ｆｏｕｎｄ，１２７。

【2075】

調製物１６６ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（ジメチル−１，２−オキサゾル−４−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2076】

【化646】

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【2077】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２２ａとＮ，３，５−トリメチル−１，２−オキサゾル−４−アミンから、３６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３， ４２１；Ｆｏｕｎｄ，４２１。

【2078】

実施例１６６：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（ジメチル−１，２−オキサゾル−４−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2079】

【化647】

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【2080】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１６６ｂから９１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６１−１．６４（１Ｈ、ｍ）、１．７３−１．８２（３Ｈ、ｍ）、１．９５（３Ｈ、ｓ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）、２．６２−２．６６（２Ｈ、ｍ）、２．９６−３．００（１Ｈ、ｍ）、３．０９（３Ｈ、ｓ）、３．３８−３．４１（１Ｈ、ｍ）、３．４７−３．５３（１Ｈ、ｍ）、６．３１−６．３３（２Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３， ４０７；Ｆｏｕｎｄ，４０７。

【2081】

調製物１６７ａ：Ｎ−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）アニリン

【2082】

【化648】

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【2083】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−（ピロリジン−１−イル）アニリンから、７４％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１６Ｎ_２， １７７；Ｆｏｕｎｄ，１７７。

【2084】

調製物１６７ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−｛メチル［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2085】

【化649】

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【2086】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製１２２ａとＮ−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）アニリンから、５５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_２， ４７１；Ｆｏｕｎｄ， ４７１。

【2087】

実施例１６７：３−（｛［（１Ｒ）−６−｛メチル［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2088】

【化650】

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【2089】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１６７ｂから７７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５８−１．６２（１Ｈ、ｍ）１．６９−１．７８（３Ｈ、ｍ）、１．８９−１．９４（４Ｈ、ｍ）、２．５５−２．５８（２Ｈ、ｍ）、２．９２−２．９６（１Ｈ、ｍ）、３．０９（３Ｈ、ｓ）、３．３０−３．３３（４Ｈ、ｍ）、３．３７−３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．４６−３．４９（１Ｈ、ｍ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_２， ４５７；Ｆｏｕｎｄ， ４５７。

【2090】

調製物１６８ａ：［１−（４−ブロモフェニル）エトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン

【2091】

【化651】

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【2092】

ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）エタン−１−オール（２．８ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．８４ｇ、４１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＢＤＭＳＣｌ（４．１８ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、無色の油として４．０８ｇ（９５％）の表題化合物を得た。

【2093】

調製物１６８ｂ：４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−Ｎ−メチルアニリン

【2094】

【化652】

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【2095】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、調製物１６８ａ（１．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７８０ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、及びメチルアミン（１６ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ）の懸濁液に、Ｎ_２の下、室温でＣｕＩ（７２８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、１００℃で一晩撹拌した。濾過後、溶液を水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、無色の油として４９０ｍｇ（５８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２７ＮＯＳｉ， ２６６；Ｆｏｕｎｄ， ２６６。

【2096】

調製物１６８ｃ：メチル３−［（｛６−［４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝フェニル）−（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル｝アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート

【2097】

【化653】

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【2098】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２２ａと調製物１６８ｂから、３２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３３Ｈ_４５Ｎ_３Ｏ_３Ｓｉ， ５６０；Ｆｏｕｎｄ，５６０。

【2099】

調製物１６８ｄ：メチル３−（｛［６−（｛４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝（メチル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート；及び
調製物１６９ｄ：メチル３−（｛［６−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝（メチル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2100】

【化654】

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【2101】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の調製物１６８ｃ（３３３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＢＡＦ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈し、５ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、黄色固形物として１４２ｍｇ（５４％）のラセミ体を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３， ４４６；Ｆｏｕｎｄ，４４６。

【2102】

キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：キラルＩＡ ５μｍ、４．６^＊２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０；Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色の固形物としてそれぞれ、５０ｍｇ（３０％）の調製物１６８ｄ（８．６２２分）と５５ｍｇ（３３％）の調製１６９ｄ（９．７５１分）を得た。ヒドロキシエチル立体中心の割当は恣意的である。

【2103】

実施例１６８：３−（｛［６−（｛４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝（メチル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2104】

【化655】

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【2105】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１６８ｄから１５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．６３−１．６７（１Ｈ、ｍ）、１．７７−１．８４（３Ｈ、ｍ）、２．６４−２．６７（２Ｈ、ｍ）、３．０３−３．０５（１Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．３９−３．４１（１Ｈ、ｍ）、３．４２−３．４４（１Ｈ、ｍ）、３．５４−３．５８（１Ｈ、ｍ）、４．６４−４．６６（１Ｈ、ｍ）、５．０１（１Ｈ、ｓ）、６．７１−６．７５（２Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１９−７．２４（３Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３， ４３２；Ｆｏｕｎｄ，４３２。

【2106】

実施例１６９：３−（｛［６−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝（メチル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2107】

【化656】

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【2108】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１６９ｄから１７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．６３−１．６７（１Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８２（３Ｈ、ｍ）、２．６４−２．６７（２Ｈ、ｍ）、２．９９−３．０４（１Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．３４−３．３８（２Ｈ、ｍ）、３．５０−３．５５（１Ｈ、ｍ）、４．６３−４．６７（１Ｈ、ｍ）、５．０１（１Ｈ、ｓ）、６．７１−６．７５（２Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０−７．２３（３Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３， ４３２；Ｆｏｕｎｄ，４３２。

【2109】

調製物１７０ａ：Ｎ−メチル−４−（モルホリン−４−イル）アニリン

【2110】

【化657】

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【2111】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−（モルホリン−４−イル）アニリンから、４８％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ， １９３；Ｆｏｕｎｄ，１９３。

【2112】

調製物１７０ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−｛メチル［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2113】

【化658】

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【2114】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製１２２ａとＮ−メチル−４−（モルホリン−４−イル）アニリンから、４６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_３， ４８７；Ｆｏｕｎｄ，４８７。

【2115】

実施例１７０：３−（｛［（１Ｒ）−６−｛メチル［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2116】

【化659】

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【2117】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１６６ｂから６６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６２−１．６２（１Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８０（３Ｈ、ｍ）、２．６０−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．９７−２．９９（１Ｈ、ｍ）、３．０５−３．０７（４Ｈ、ｍ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、３．３１−３．３６（１Ｈ、ｍ）、３．４８−３．５２（１Ｈ、ｍ）、３．７２−３．７４（４Ｈ、ｍ）、６．５１（１Ｈ、ｍ）、６．５５−６．５７（１Ｈ、ｍ）、６．９１−６．９９（４Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_３， ４７３；Ｆｏｕｎｄ，４７３。

【2118】

調製物１７１ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（５−メチル−１，２−オキサゾル−３−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート

【2119】

【化660】

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【2120】

表題化合物を、調製物９ａについて概説される基本手順に従い、調製物６ｄとＮ，５−ジメチル−１，２−オキサゾル−３−アミンから、５５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３， ３７２；Ｆｏｕｎｄ， ３７２。

【2121】

調製物１７１ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎ，５−ジメチル−１，２−オキサゾル−３−アミン

【2122】

【化661】

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【2123】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１７１ａから定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ， ２７２；Ｆｏｕｎｄ，２７２。

【2124】

調製物１７１ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（５−メチル−１，２−オキサゾル−３−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2125】

【化662】

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【2126】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１７１ｂから６９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３， ４０７；Ｆｏｕｎｄ，４０７。

【2127】

実施例１７１：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（５−メチル−１，２−オキサゾル−３−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2128】

【化663】

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【2129】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１７１ｃから７２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６７−１．８６（４Ｈ、ｍ）、２．２６、（３Ｈ、ｓ）、２．６３−２．７１（２Ｈ、ｍ）、３．０２−３．１１（１Ｈ、ｍ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、３．３３−３．６５（２Ｈ、ｍ）、５．８０（１Ｈ、ｓ）、６．９８−７．０４（２Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３， ３９３；Ｆｏｕｎｄ， ３９３。

【2130】

調製物１７２ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（２−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート

【2131】

【化664】

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【2132】

表題化合物を、調製物９ａについて概説される基本手順に従い、調製物６ｄと２−メトキシ−Ｎ−メチルアニリンから、３９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３， ３９７；Ｆｏｕｎｄ， ３９７。

【2133】

調製物１７２ｂ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン

【2134】

【化665】

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【2135】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１７２ａから定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ， ２９７；Ｆｏｕｎｄ，２９７。

【2136】

調製物１７２ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（２−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2137】

【化666】

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【2138】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１７２ｂから４４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３， ４３２；Ｆｏｕｎｄ，４３２。

【2139】

実施例１７２：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（２−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2140】

【化667】

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【2141】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１７２ｃから４７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５５−１．６５（１Ｈ、ｍ）、１．７１−１．８２（３Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．８７−２．９１（１Ｈ、ｍ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）、３．２５−３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、６．２６−６．３１（２Ｈ、ｍ）、６．９５−７．１５（４Ｈ、ｍ）、７．２２−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３， ４１８；Ｆｏｕｎｄ，４１８。

【2142】

調製物１７３ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（ピリジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート

【2143】

【化668】

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【2144】

表題化合物を、調製物９ａについて概説される基本手順に従い、調製物６ｄと４−メチルアミノピリジンから、５９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２， ３６８；Ｆｏｕｎｄ， ３６８。

【2145】

調製物１７３ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎ−メチルピリジン−４−アミン

【2146】

【化669】

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【2147】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１７３ａから定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_３， ２６８；Ｆｏｕｎｄ，２６８。

【2148】

調製物１７３ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（ピリジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2149】

【化670】

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【2150】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１７３ｂから４２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２， ４０３；Ｆｏｕｎｄ， ４０３。

【2151】

実施例１７３：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（ピリジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2152】

【化671】

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【2153】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１７３ｃから２３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ１．７５−１．８４（１Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０５（３Ｈ、ｍ）、２．７８−２．９５（２Ｈ、ｍ）、３．５０−３．６０（２Ｈ、ｍ）、６．８４−６．８７（２Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７８（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．０９−８．１３（１Ｈ、ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２， ３８９；Ｆｏｕｎｄ，３８９。

【2154】

調製物１７４ａ：４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−メチルアニリン

【2155】

【化672】

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【2156】

トルエン／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ／２０ｍＬ）中の、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（９６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２の下、４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（７１２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。１１５℃で一晩撹拌後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、黄色固形物として５５０ｍｇ（７６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ， １９０；Ｆｏｕｎｄ，１９０。

【2157】

調製物１７４ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2158】

【化673】

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【2159】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２２ａと４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−メチルアニリンから、１５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３， ４８４；Ｆｏｕｎｄ，４８４。

【2160】

実施例１７４：３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2161】

【化674】

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【2162】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１７４ｂから３２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６２−１．６３（１Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８２（２Ｈ、ｍ）、２．３８−２．４２（２Ｈ、ｍ）、２．６７−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．０５−３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．４６−３．４９（２Ｈ、ｍ）、３．７６−３．８４（４Ｈ、ｍ）、４．１７−４．１８（２Ｈ、ｍ）、６．０９（１Ｈ、ｓ）、６．８０−６．８６（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２２−７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２８−７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７３−７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．８７−７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３， ４７０；Ｆｏｕｎｄ，４７０。

【2163】

調製物１７５ａ：Ｎ−メチル−４−（オキサン−４−イル）アニリン

【2164】

【化675】

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【2165】

Ｎ_２下のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の化合物４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−メチルアニリン（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。反応物を１気圧のＨ_２の下で一晩撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、濃縮して、黄色固形物として１８０ｍｇ（８９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ， １９０；Ｆｏｕｎｄ，１９０。

【2166】

調製物１７５ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−｛メチル［４−（オキサン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2167】

【化676】

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【2168】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製１２２ａとＮ−メチル−４−（オキサン−４−イル）アニリンから、４４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_３， ４８６；Ｆｏｕｎｄ，４８６。

【2169】

実施例１７５：３−（｛［（１Ｒ）−６−｛メチル［４−（オキサン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2170】

【化677】

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【2171】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１７５ｂから９３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５７−１．６４（５Ｈ、ｍ）、１．７５−１．７８（３Ｈ、ｍ）、２．６２−２．６５（３Ｈ、ｍ）、３．００−３．０３（１Ｈ、ｍ）、３．１７（３Ｈ、ｓ）、３．３５−３．４４（３Ｈ、ｍ）、３．５１−３．５３（１Ｈ、ｍ）、３．８９−３．９３（２Ｈ、ｍ）、６．７０−６．７３（２Ｈ、ｍ）、６．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３， ４７２；Ｆｏｕｎｄ， ４７２。

【2172】

調製物１７６ａ：４−エテニル−Ｎ−メチルアニリン

【2173】

【化678】

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【2174】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−エテニルアニリンから、１３％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１１Ｎ， １３４；Ｆｏｕｎｄ，１３４。

【2175】

調製物１７６ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−エテニルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2176】

【化679】

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【2177】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと４−エテニル−Ｎ−メチルアニリンから、３８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３， ４３０；Ｆｏｕｎｄ， ４３０。

【2178】

実施例１７６：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−エテニルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2179】

【化680】

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【2180】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１７６ｂから９８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８７−１．９７（２Ｈ、ｍ）、３．０５−３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｍ）、３．４２−３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．６３−３．６９（１Ｈ、ｍ）、４．１１−４．１８（２Ｈ、ｍ）、５．０６−５．１０（１Ｈ、ｍ）、５．６０−５．６６（１Ｈ、ｍ）、６．４２−６．４３（１Ｈ、ｍ）、６．５３−６．６７（２Ｈ、ｍ）、６．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３， ４１６；Ｆｏｕｎｄ，４１６。

【2181】

調製物１７７ａ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2182】

【化681】

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【2183】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２２ａと４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリンから、５２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３， ４３２；Ｆｏｕｎｄ，４３２。

【2184】

実施例１７７：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2185】

【化682】

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【2186】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１７７ａから８４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６０−１．８１（４Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．９９−３．０１（１Ｈ、ｍ）、３．１３（３Ｈ、ｓ）、３．３７−３．５６（２Ｈ、ｍ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、６．４９−６．５４（２Ｈ、ｍ）、６．８７−６．９０（２Ｈ、ｍ）、６．９９−７．０２（２Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３， ４１８；Ｆｏｕｎｄ，４１８。

【2187】

調製物１７８ａ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−エテニルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2188】

【化683】

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【2189】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリンから、５１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４， ４３４；Ｆｏｕｎｄ，４３４。

【2190】

実施例１７８：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2191】

【化684】

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【2192】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１７８ａから８４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８０−１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．９７−３．０１（１Ｈ、ｍ）、３．１１（３Ｈ、ｓ）、３．３１−３．３８（１Ｈ、ｍ）、３．４１−３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、４．０４−４．１２（２Ｈ、ｍ）、６．０８（１Ｈ、ｓ）、６．０８（１Ｈ、ｓ）、６．２２−６．２５（１Ｈ、ｍ）、６．８９−６．９２（２Ｈ、ｍ）、７．０２−７．０７（３Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４， ４２０；Ｆｏｕｎｄ， ４２０。

【2193】

調製物１７９ａ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2194】

【化685】

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【2195】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂとＮ−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）アニリンから、３５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_３， ４７３；Ｆｏｕｎｄ，４７３。

【2196】

実施例１７９：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2197】

【化686】

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【2198】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１７９ａから８７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７９−１．８０（１Ｈ、ｍ）、１．８６−１．８７（５Ｈ、ｍ）、２．９７−２．９８（１Ｈ、ｍ）、３．２５−３．２６（３Ｈ、ｍ）、３．３８−３．３９（４Ｈ、ｍ）、３．４０−３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．５５−３．５６（１Ｈ、ｍ）、３．５９−３．６１（２Ｈ、ｍ）、５．９６−５．９７（１Ｈ、ｍ）、６．１２−６．１４（１Ｈ、ｍ）、６．５２−６．５６（２Ｈ、ｍ）、６．９９−７．０２（３Ｈ、ｍ）、７．５３−７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８０−７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_３， ４５９；Ｆｏｕｎｄ， ４５９。

【2199】

調製物１８０ａ：１−（４−ニトロフェニル）アゼチジン

【2200】

【化687】

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【2201】

１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を、室温でＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のアゼチジンＨＣｌ（３．９８ｇ、４２．５５ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（７．３４ｇ、５３．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、黄色固形物として７００ｍｇ（１１％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_２， １８０；Ｆｏｕｎｄ，１８０。

【2202】

調製物１８０ｂ：４−（アゼチジン−１−イル）アニリン

【2203】

【化688】

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【2204】

１０％のＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を、Ｎ_２の下、室温でＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の１−（４−ニトロフェニル）アゼチジン（０．７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５０ｐｓｉ未満のＨ_２を一晩撹拌後に、反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、茶色油として５８０ｍｇ（９９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１２Ｎ_２， １４９；Ｆｏｕｎｄ，１４９。

【2205】

調製物１８０ｃ：４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチルアニリン

【2206】

【化689】

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【2207】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−（アゼチジン−１−イル）アニリンから、７３％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_２， １６３；Ｆｏｕｎｄ，１６３。

【2208】

調製物１８０ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（アゼチジン−１−イル）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2209】

【化690】

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【2210】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２２ａと４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチルアニリンから、５０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_２， ４５７；Ｆｏｕｎｄ， ４５７。

【2211】

実施例１８０：３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（アゼチジン−１−イル）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2212】

【化691】

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【2213】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１８０ｄから７３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５９−１．６４（１Ｈ、ｍ）、１．７０−１．８１（３Ｈ、ｍ）、２．２４−２．２９（２Ｈ、ｍ）、２．５６−２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．９５−３．０６（１Ｈ、ｍ）、３．１１（３Ｈ、ｓ）、３．３０−３．４２（１Ｈ、ｍ）、３．４８−３．５２（１Ｈ、ｍ）、３．３−３．７９（４Ｈ、ｍ）、６．４２−６．４５（４Ｈ、ｍ）、６．９３−６．９５（２Ｈ、ｍ）、７．０６−７．０８（１Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_２， ４４３；Ｆｏｕｎｄ，４４３。

【2214】

調製物１８１ａ：Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン

【2215】

【化692】

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【2216】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンから、６８％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_８Ｆ_３ＮＯ， １９２；Ｆｏｕｎｄ，１９２。

【2217】

調製物１８１ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2218】

【化693】

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【2219】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製１２２ａとＮ−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンから、６７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３， ４８６；Ｆｏｕｎｄ，４８６。

【2220】

実施例１８１：３−（｛［（１Ｒ）−６−｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2221】

【化694】

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【2222】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１８１ｂから９４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６３−１．８４（４Ｈ、ｍ）、２．６５−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．１８−３．２０（１Ｈ、ｍ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、３．４０−３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．５５−３．６１（１Ｈ、ｍ）、６．８５−６．８８（４Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３， ４７２；Ｆｏｕｎｄ， ４７２。

【2223】

調製物１８２ａ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2224】

【化695】

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【2225】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製１２６ｂとＮ−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンから、３２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４， ４８８；Ｆｏｕｎｄ， ４８８。

【2226】

実施例１８２：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2227】

【化696】

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【2228】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１８２ａから８９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８７−１．９８（２Ｈ、ｍ）、３．０５−３．１０（１Ｈ、ｍ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、３．４４−３．５１（１Ｈ、ｍ）、３．６４−３．７０（１Ｈ、ｍ）、４．１２−４．１９（２Ｈ、ｍ）、６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．５５−６．５９（１Ｈ、ｍ）、６．９４−６．９６（２Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４， ４７４；
Ｆｏｕｎｄ，４７４。

【2229】

調製物１８３ａ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛［４−（アゼチジン−１−イル）フェニル］（メチル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2230】

【化697】

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【2231】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチルアニリンから、５１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_３， ４５９；Ｆｏｕｎｄ， ４５９。

【2232】

実施例１８３：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛［４−（アゼチジン−１−イル）フェニル］（メチル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2233】

【化698】

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【2234】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１８３ａから８１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８２−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．２４−２．３１（２Ｈ、ｍ）、２．９４−２．９７（１Ｈ、ｍ）、３．０７（３Ｈ、ｓ）、３．２９−３．３７（１Ｈ、ｍ）、３．５０−３．５８（１Ｈ、ｍ）、３．７４−３．７９（４Ｈ、ｍ）、４．０２−４．１３（２Ｈ、ｍ）、５．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２．４Ｈｚ）、６．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３， ４４５；Ｆｏｕｎｄ，４４５。

【2235】

調製物１８４ａ：４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルアニリン

【2236】

【化699】

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【2237】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−（ジフルオロメトキシ）アニリンから、８２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．８２（３Ｈ、ｓ）、３．７５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７５．０Ｈｚ）、６．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_９Ｆ_２ＮＯ， １７４；Ｆｏｕｎｄ，１７４。

【2238】

調製物１８４ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート

【2239】

【化700】

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【2240】

表題化合物を、調製物９ａについて概説される基本手順に従い、調製物６ｄと調製物１８４ａから、５９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３， ４３３；Ｆｏｕｎｄ，４３３。

【2241】

調製物１８４ｃ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン

【2242】

【化701】

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【2243】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１８４ｂから定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ， ３３３；Ｆｏｕｎｄ，３３３。

【2244】

調製物１８４ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2245】

【化702】

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【2246】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１８４ｃから７６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３， ４６８；Ｆｏｕｎｄ，４６８。

【2247】

実施例１８４：３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2248】

【化703】

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【2249】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１８４ｄから８４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６４−１．９１（４Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．０３−３．０７（１Ｈ、ｍ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、３．４０−３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．５４−３．５９（１Ｈ、ｍ）、６．７６−６．８０（２Ｈ、ｍ）、６．９０−７．２８（６Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３， ４５４；Ｆｏｕｎｄ，４５４。

【2250】

調製物１８５ａ：４−エトキシ−Ｎ−メチルアニリン

【2251】

【化704】

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【2252】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−エトキシアニリンから、６１％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１３ＮＯ， １５２；Ｆｏｕｎｄ，１５２。

【2253】

調製物１８５ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−エトキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2254】

【化705】

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【2255】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２２ａと４−シクロプロピル−Ｎ−メチルアニリンから、２８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３， ４４６；Ｆｏｕｎｄ，４４６。

【2256】

実施例１８５：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−エトキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2257】

【化706】

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【2258】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１８５ｂから３３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．６２−１．７８（４Ｈ、ｍ）、２．６２−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．９５−２．９７（１Ｈ、ｍ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．２６−３．３３（１Ｈ、ｍ）、３．４５−３．５１（１Ｈ、ｍ）、３．９９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．５１−６．５７（２Ｈ、ｍ）、６．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３， ４３２；Ｆｏｕｎｄ，４３２。

【2259】

調製物１８６ａ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−エトキシフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2260】

【化707】

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【2261】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと４−シクロプロピル−Ｎ−メチルアニリンから、５８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４， ４４８；Ｆｏｕｎｄ， ４４８。

【2262】

実施例１８６：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−エトキシフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2263】

【化708】

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【2264】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１８６ａから９４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８１−１．８４（１Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９８（１Ｈ、ｍ）、２．９９−３．０２（１Ｈ、ｍ）、３．１３（３Ｈ、ｓ）、３．３９−３．４５（１Ｈ、ｍ）、３．５９−３．６３（１Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．０６−４．１６（２Ｈ、ｍ）、６．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．２５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０３−７．０９（３Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３７７．５６（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４， ４３４；Ｆｏｕｎｄ，４３４。

【2265】

調製物１８７ａ：Ｎ−メチル−４−（プロパン−２−イル）アニリン

【2266】

【化709】

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【2267】

Ｎ_２の下、密封管の中の、１−ブロモ−４−イソプロピルベンゼン（１．０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２５ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．２４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を、一晩で１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、黄色油として２５４ｍｇ（３４％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１５Ｎ， １５０；Ｆｏｕｎｄ，１５０。

【2268】

調製物１８７ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2269】

【化710】

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【2270】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂとＮ−メチル−４−（プロパン−２−イル）アニリンから、５７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３， ４４６；Ｆｏｕｎｄ，４４６。

【2271】

実施例１８７：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2272】

【化711】

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【2273】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１８７ｂから９０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１９（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８３−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．８１−２．８８（１Ｈ、ｍ）、３．０２−３．０５（１Ｈ、ｍ）、３．１７（３Ｈ、ｓ）、３．４４−３．４８（１Ｈ、ｍ）、３．６２−３．６６（１Ｈ、ｍ）、４．０９−４．１９（２Ｈ、ｍ）、６．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３， ４３２；Ｆｏｕｎｄ，４３２。

【2274】

調製物１８８ａ：Ｎ−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）アニリン

【2275】

【化712】

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【2276】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）アニリンから、９８％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１１Ｎ_３， １７４；Ｆｏｕｎｄ，１７４。

【2277】

調製物１８８ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−｛メチル［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2278】

【化713】

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【2279】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２２ａとＮ−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）アニリンから、３２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_２， ４６８；Ｆｏｕｎｄ，４６８。

【2280】

実施例１８８：３−（｛［（１Ｒ）−６−｛メチル［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2281】

【化714】

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【2282】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１８８ｂから５７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６４−１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８５（３Ｈ、ｍ）、２．６７−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．０７−３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．２６（３Ｈ、ｓ）、３．４２−３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．５７−３．６１（１Ｈ、ｍ）、６．４９（１Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３５（２Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２， ４５４；Ｆｏｕｎｄ，４５４。

【2283】

調製物１８９ａ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2284】

【化715】

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【2285】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂとＮ−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）アニリンから、５２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３， ４７０；Ｆｏｕｎｄ，４７０。

【2286】

実施例１８９：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2287】

【化716】

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【2288】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１８９ａから８３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８５−１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０２（１Ｈ、ｍ）、３．０７−３．１０（１Ｈ、ｍ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、３．４６−３．５２（１Ｈ、ｍ）、３．６６−３．７１（１Ｈ、ｍ）、４．１１−４．２２（２Ｈ、ｍ）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、６．５０（１Ｈ、ｓ）、６．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３， ４５６；Ｆｏｕｎｄ，４５６。

【2289】

調製物１９０ａ：４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルアニリン

【2290】

【化717】

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【2291】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−（ジフルオロメトキシ）アニリンから、２９％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_９Ｆ_２ＮＯ， １７４；Ｆｏｕｎｄ，１７４。

【2292】

調製物１９０ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（メチル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2293】

【化718】

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【2294】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルアニリンから、７５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４， ４７０；Ｆｏｕｎｄ，４７０。

【2295】

実施例１９０：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（メチル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2296】

【化719】

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【2297】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１９０ｂから８９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８３−１．８７（１Ｈ、ｍ）、１．９４−２．０１（１Ｈ、ｍ）、３．０４−３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．１９（３Ｈ、ｓ）、３．４３−３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．６３−３．６８（１Ｈ、ｍ）、４．１０−４．２０（２Ｈ、ｍ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７４．８Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４， ４５６；Ｆｏｕｎｄ，４５６。

【2298】

調製物１９１ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート

【2299】

【化720】

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【2300】

表題化合物を、調製物９ａに関する基本手順に従い、調製物６ｄと−Ｎ−メチルアニリンから、６９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２， ３６７；Ｆｏｕｎｄ，３６７。

【2301】

調製物１９１ｂ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８テトラヒドロナフタレン−２−アミン

【2302】

【化721】

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【2303】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１９１ａから９６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_２， ２６７；Ｆｏｕｎｄ，２６７。

【2304】

調製物１９１ｃ：６−クロロ−３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリダジン−４−カルボン酸

【2305】

【化722】

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【2306】

１−ブタノール中の調製物１９１ｂ（１３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の０．３Ｍの溶液を、３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３０４μＬ、１．８ｍｍｏｌ）と組み合わせた。反応混合物をキャッピングし、８０℃で１４時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和重炭酸塩溶液（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じるオレンジ色の固形物（１９０ｍｇ）を更に精製することなく次に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５９−１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．９４（ｍ、５Ｈ）、７．１９−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．７５−７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．１５−８．２８（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_２， ４２３；Ｆｏｕｎｄ，４２３。

【2307】

実施例１９１：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリダジン−４−カルボン酸

【2308】

【化723】

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【2309】

ＭｅＯＨ（７．１ｍＬ）中の調製物１９１ｃ（１７１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ギ酸アンモニウム（５１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ）（２５ｍｇ）で処理した。反応混合物を２時間、マイクロ波照射を用いて５０℃に加熱した。粗製の反応混合物をセライトのショートプラグに通して濾過し、ＭｅＯＨ（〜３０ｍＬ）で洗浄した。結果として生じる濾液を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じる残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄褐色固形物として２１ｍｇ（１４％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６１−１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．６１−２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．５３−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．９６（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．８９（ｍ、３Ｈ）、６．８９−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．６７−７．７５（ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．５７−８．６３（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２， ３８９；Ｆｏｕｎｄ，３８９。

【2310】

調製物１９２ａ：Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロメトキシ）アニリン

【2311】

【化724】

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【2312】

表題化合物化合物を、調製物１８７ａの手順に従い、１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンから、７７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ， １９０；Ｆｏｕｎｄ，１９０。

【2313】

調製物１９２ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2314】

【化725】

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【2315】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製１２６ｂとＮ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリンから、４７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３， ４８６；Ｆｏｕｎｄ，４８６。

【2316】

実施例１９２：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2317】

【化726】

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【2318】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１９２ｂから８８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８４−１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．９５−２．０２（１Ｈ、ｍ）、３．０６−３．１０（１Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．４６−３．５８（３Ｈ、ｍ）、３．６６−３．７０（１Ｈ、ｍ）、４．１１−４．２２（２Ｈ、ｍ）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、６．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２０−７．２３（３Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３， ４７２；Ｆｏｕｎｄ， ４７２。

【2319】

調製物１９３ａ：４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−Ｎ−メチルアニリン

【2320】

【化727】

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【2321】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）アニリンから、３３％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１１Ｎ_３， １７４；Ｆｏｕｎｄ，１７４。

【2322】

調製物１９３ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2323】

【化728】

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【2324】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２２ａと４−（１Ｈ−イミダゾル１−イル）−Ｎ−メチルアニリンから、４３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_２， ４６８；Ｆｏｕｎｄ，４６８。

【2325】

実施例１９３：３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2326】

【化729】

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【2327】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１９３ｂから８２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６４−１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８５（３Ｈ、ｍ）、２．６６−２．７１（２Ｈ、ｍ）、３．０７−３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．２６（３Ｈ、ｓ）、３．３９−３．４４（１Ｈ、ｍ）、３．５６−３．６０（１Ｈ、ｍ）、６．８６−６．９０（２Ｈ、ｍ）、６．９７−６．９９（２Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｓ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．５７−７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２， ４５４；Ｆｏｕｎｄ，４５４。

【2328】

調製物１９４ａ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］（メチル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2329】

【化730】

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【2330】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−Ｎ−メチルアニリンから、７２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３， ４７０；Ｆｏｕｎｄ，４７０。

【2331】

実施例１９４：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］（メチル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2332】

【化731】

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【2333】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１９４ａから８１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８７−１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．９８−２．００（１Ｈ、ｍ）、３．０６−３．０９（１Ｈ、ｍ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、３．４３−３．４８（１Ｈ、ｍ）、３．６４−３．６９（１Ｈ、ｍ）、４．１３−４．２０（２Ｈ、ｍ）、６．４６（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．０４−７．０８（３Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３， ４５６；Ｆｏｕｎｄ，４５６。

【2334】

調製物１９５ａ：４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチルアニリン

【2335】

【化732】

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【2336】

表題化合物を、調製物１８０ａ、１８０ｂ、及び１８０ｃについて概説される一般スキームに従い、３，３−ジフルオロアゼチジンから、１０％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１２Ｆ_２Ｎ_２， １９９；Ｆｏｕｎｄ，１９９。

【2337】

調製物１９５ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2338】

【化733】

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【2339】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２２ａと４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチルアニリンから、３９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２， ４７９；Ｆｏｕｎｄ，４７９。

【2340】

実施例１９５：３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2341】

【化734】

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【2342】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１９５ｂから９０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５９−１．６５（１Ｈ、ｍ）、１．７６−１．８１（３Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．９６−３．０１（１Ｈ、ｍ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、３．３３−３．４１（１Ｈ、ｍ）、３．４７−３．５４（１Ｈ、ｍ）、４．２４（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｓ）、６．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２， ４７９；Ｆｏｕｎｄ，４７９。

【2343】

調製物１９６ａ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］（メチル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2344】

【化735】

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【2345】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチルアニリンから、３５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３， ４９５；Ｆｏｕｎｄ，４９５。

【2346】

実施例１９６：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］（メチル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2347】

【化736】

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【2348】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１９６ａから８６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７８−１．８６（１Ｈ、ｍ）、１．９０−１．９８（１Ｈ、ｍ）、２．９７−３．０２（１Ｈ、ｍ）、３．１２（３Ｈ、ｓ）、３．４０−３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．５９−３．６５（１Ｈ、ｍ）、４．０５−４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．２５（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、６．０７（１Ｈ、ｓ）、６．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３， ４８１；Ｆｏｕｎｄ，４８１。

【2349】

調製物１９７ａ：４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチルアニリン

【2350】

【化737】

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【2351】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−（２−メトキシエトキシ）アニリンから、８８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１５ＮＯ_２， １８２；Ｆｏｕｎｄ，１８２。

【2352】

調製物１９７ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート

【2353】

【化738】

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【2354】

表題化合物を、調製物９ａについて概説される基本手順に従い、調製物６ｄと調製物１９７ａから、５３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_４， ４４１；Ｆｏｕｎｄ， ４４１。

【2355】

調製物１９７ｃ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン

【2356】

【化739】

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【2357】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１９７ｂから定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２， ３４１；Ｆｏｕｎｄ， ３４１。

【2358】

調製物１９７ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2359】

【化740】

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【2360】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１９７ｃから５２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４， ４７６；Ｆｏｕｎｄ，４７６。

【2361】

実施例１９７：３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2362】

【化741】

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【2363】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１９７ｄから６２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６０−１．７９（４Ｈ、ｍ）、２．０−２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．９８−３．０２（１Ｈ、ｍ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、３．３８−３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．６５（２Ｈ、ｓ）、４．０６（２Ｈ、ｓ）、６．５１−６．５８（２Ｈ、ｍ）、６．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１３．４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４， ４６２；Ｆｏｕｎｄ，４６２。

【2364】

調製物１９８ａ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−フェニルエテニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2365】

【化742】

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【2366】

ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中の、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−フェニル−ビニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（６１２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１５ｍｇ、０．０６６５ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（７０８ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、調製物１２６ｂ（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２の下で、１２０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空により除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、２００ｍｇ（３８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３， ４０１；Ｆｏｕｎｄ，４０１。

【2367】

調製物１９８ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2368】

【化743】

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【2369】

１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を、室温でＮ_２の下、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の調製物１９８ａ（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５０ｐｓｉのＨ_２で一晩撹拌後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、茶色油として５０ｍｇ（５０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３， ４０３；Ｆｏｕｎｄ， ４０３。

【2370】

実施例１９８：３−（｛［（４Ｒ）−７−（１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2371】

【化744】

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【2372】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１９８ｂから８３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８０−１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９９（１Ｈ、ｍ）、３．０３−３．０９（１Ｈ、ｍ）、３．４３−３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．６２−３．６８（１Ｈ、ｍ）、４．０４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．０９−４．１８（２Ｈ、ｍ）、６．６４（１Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１４−７．２９（６Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３， ３８９；Ｆｏｕｎｄ，３８９。

【2373】

調製物１９９ａ：５−イソプロピル−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

【2374】

【化745】

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【2375】

乾燥ＴＨＦ中の５−イソプロピル−ピリジン−２−イルアミン（０．５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２でパージし、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６２ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次にヨードメタン（０．２５ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。結果として生じる反応混合物を一晩撹拌しつつ、室温に暖めた。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥにおいて１０％−３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、茶色油として２００ｍｇ（３６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１４Ｎ_２， １５１；Ｆｏｕｎｄ，１５１。

【2376】

調製物１９９ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2377】

【化746】

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【2378】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと５−イソプロピル−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンから、６５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_３， ４４７；Ｆｏｕｎｄ， ４４７。

【2379】

実施例１９９：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2380】

【化747】

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【2381】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１９９ｂから８２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８５−１．９３（１Ｈ、ｍ）、１．９５−２．０６（１Ｈ、ｍ）、２．７３−２．８４（１Ｈ、ｍ）、３．０９−３．１６（１Ｈ、ｍ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、３．４８−３．５６（１Ｈ、ｍ）、３．６９−３．７５（１Ｈ、ｍ）、４．１２−４．２６（２Ｈ、ｍ）、６．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３， ４３３；Ｆｏｕｎｄ，４３３。

【2382】

調製物２００ａ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−｛メチル［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2383】

【化748】

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【2384】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の調製物１６５ｃ（５７６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）とピリジン（２１７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴｆ_２Ｏ（４０７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、黄色油として５５３ｍｇ（７３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ， ５５０；Ｆｏｕｎｄ，５５０。

【2385】

調製物２００ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝フェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2386】

【化749】

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【2387】

表題化合物を、調製物１２６ｃに関する手順に従い、調製物２００ａと３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニル）オキシ］アゼチジンから、５５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３４Ｈ_４６Ｎ_４Ｏ_３Ｓｉ， ５８７；Ｆｏｕｎｄ，５８７。

【2388】

調製物２００ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2389】

【化750】

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【2390】

表題化合物を、調製物１６５ｃの手順に従い、調製物２００ｂから８９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_３， ４７３；Ｆｏｕｎｄ，４７３。

【2391】

実施例２００：３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2392】

【化751】

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【2393】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物２００ｃから９５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５８−１．７９（４Ｈ、ｍ）、２．５６−２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．９２−２．９５（１Ｈ、ｍ）、３．０９（３Ｈ、ｓ）、３．２６−３．３２（１Ｈ、ｍ）、３．３５−３．５８（４Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．５０−４．５４（１Ｈ、ｍ）、６．３９−６．４５（４Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_３， ４５９；Ｆｏｕｎｄ， ４５９。

【2394】

調製物２０１ａ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）フェニル］（メチル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2395】

【化752】

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【2396】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと調製物１７４ａから、４９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４， ４８６；Ｆｏｕｎｄ，４８６。

【2397】

実施例２０１：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］（メチル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2398】

【化753】

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【2399】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物２０１ａから８３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８６−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．３８−２．４０（２Ｈ、ｍ）、３．０３−３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．１９（３Ｈ、ｓ）、３．４２−３．５０（１Ｈ、ｍ）、３．６３−３．６８（１Ｈ、ｍ）、３．７７−３．８０（２Ｈ、ｍ）、４．１１−４．１９（４Ｈ、ｍ）、６．１２（１Ｈ、ｍ）、６．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．５０−６．５３（１Ｈ、ｍ）、６．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４， ４７２；Ｆｏｕｎｄ， ４７２。

【2400】

調製物２０２ａ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（オキサン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2401】

【化754】

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【2402】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと調製物１７５ａから、４２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４， ４８８；Ｆｏｕｎｄ， ４８８。

【2403】

実施例２０２：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（オキサン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2404】

【化755】

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【2405】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物２０２ａから９６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５９−１．６７（４Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．６７−２．７０（１Ｈ、ｍ）、３．００−３．０４（１Ｈ、ｍ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、３．３９−３．４６（３Ｈ、ｍ）、３．５９−３．６５（１Ｈ、ｍ）、３．９０−３．９４（２Ｈ、ｍ）、４．０９−４．１４（２Ｈ、ｍ）、６．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．２７−６．４３（１Ｈ、ｍ）、６．９４−６．９７（２Ｈ、ｍ）、７．１２−７．１７（３Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４， ４７４；Ｆｏｕｎｄ，４７４。

【2406】

調製物２０３ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−（１−フェニルエテニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバマート

【2407】

【化756】

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【2408】

表題化合物を、調製物１９８ａに関する手順に従い、調製物１８ｄと４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−フェニル−ビニル）−［１，３，２］ジオキサボロランから、８７％の収率で調製した。Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２７ＮＯ_３， ３０９；Ｆｏｕｎｄ，３０９。

【2409】

調製物２０３ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−（１−フェニルシクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバマート

【2410】

【化757】

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【2411】

ＤＣＥ（５ｍＬ）中の調製物２０３ａ（０．２ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２でパージし、０℃に冷却した。ジエチル亜鉛（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下で反応混合物に加えた。１０分間の撹拌後、ジヨードメタン（１．７６ｇ、６．５７６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を一晩撹拌しつつ、室温に暖めた。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、茶色油として１３ｍｇ（６％）の表題化合物を得た。Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２９ＮＯ_３， ３２３；Ｆｏｕｎｄ，３２３。

【2412】

調製物２０３ｃ：［（４Ｒ）−７−（１−フェニルシクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン

【2413】

【化758】

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【2414】

ＨＣｌ溶液（ＥｔＯＡｃにおいて２．０Ｍ、１０ｍＬ）中の調製物２０３ｂ（３０ｍｇ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、更に精製することなく次の反応に使用した。Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２１ＮＯ， ２６３；Ｆｏｕｎｄ， ２６３。

【2415】

調製物２０３ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（１−フェニルシクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2416】

【化759】

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【2417】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物２０３ｃから４０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３， ４１５；Ｆｏｕｎｄ，４１５。

【2418】

実施例２０３：３−（｛［（４Ｒ）−７−（１−フェニルシクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2419】

【化760】

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【2420】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物２０３ｄから６３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１９（４Ｈ、ｓ）、１．８０−１．８７（１Ｈ、ｍ）、１．９１−２．０１（１Ｈ、ｍ）、３．０４−３．０９（１Ｈ、ｍ）、３．４２−３．５１（１Ｈ、ｍ）、３．６２−３．６９（１Ｈ、ｍ）、４．０８−４．２０（２Ｈ、ｍ）、６．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、７．１５−７．３０（６Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３， ４０１；Ｆｏｕｎｄ，４０１。

【2421】

調製物２０４ａ：Ｎ−メチル−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリン

【2422】

【化761】

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【2423】

表題化合物を、調製物１７４ａの調製の基本手順に従い、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、３７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎ_２， ２０３；Ｆｏｕｎｄ，２０３。

【2424】

調製物２０４ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2425】

【化762】

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【2426】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと調製物２０４ａから、２０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_３， ４９９；Ｆｏｕｎｄ，４９９。

【2427】

実施例２０４：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2428】

【化763】

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【2429】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物２０４ｂから１６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８２−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７７−３．０４（ｍ、６Ｈ）、３．０４−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．７６（ｍ、５Ｈ）、４．１１−４．１６（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、８．１Ｈｚ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_３， ４８５；Ｆｏｕｎｄ，４８５。

【2430】

調製物２０５ａ：Ｎ−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリン

【2431】

【化764】

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【2432】

表題化合物を、調製物１７５ａの基本手順に従い、調製物２０４ａから９０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_２０Ｎ_２， ２０５；Ｆｏｕｎｄ，２０５。

【2433】

調製物２０５ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2434】

【化765】

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【2435】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと調製物２０５ａから、１８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_３， ５０１；Ｆｏｕｎｄ，５０１。

【2436】

実施例２０５：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2437】

【化766】

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【2438】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物２０５ｂから１４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９０−１．９３（ｍ、６Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、３．００−３．０３（ｍ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．６１（ｍ、５Ｈ）、４．０９−４．１０（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ）、６．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_３， ４８７；Ｆｏｕｎｄ，４８７。

【2439】

調製物２０６ａ：Ｎ，３，４−トリメチルアニリン

【2440】

【化767】

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【2441】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、３，４−ジメチルアニリンから、３３％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ， １３６；Ｆｏｕｎｄ，１３６。

【2442】

調製物２０６ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３，４−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2443】

【化768】

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【2444】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂとＮ，３，４−トリメチルアニリンから、４３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３， ４３２；Ｆｏｕｎｄ，４３２。

【2445】

実施例２０６：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３，４−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2446】

【化769】

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【2447】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物２０６ｂから８７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７９−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．１６（６Ｈ、ｓ）、２．９９−３．０３（１Ｈ、ｍ）、３．１３（３Ｈ、ｓ）、３．３９−３．４８（１Ｈ、ｍ）、３．５９−３．６５（１Ｈ、ｍ）、４．０５−４．１７（２Ｈ、ｍ）、６．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．３２−６．３６（１Ｈ、ｍ）、６．７５−６．７９（１Ｈ、ｍ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．０３−７．１０（２Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３， ４１８；Ｆｏｕｎｄ，４１８。

【2448】

調製物２０７ａ：４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アニリン

【2449】

【化770】

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【2450】

表題化合物を、調製物１６５ａについてした手順に従い、２−（４−アミノフェニル）エタン−１−オールから、定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_２５ＮＯＳｉ， ２５２；Ｆｏｕｎｄ，２５２。

【2451】

調製物２０７ｂ：４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルアニリン

【2452】

【化771】

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【2453】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アニリンから、４９％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２７ＮＯＳｉ， ２６６；Ｆｏｕｎｄ， ２６６。

【2454】

調製物２０７Ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝フェニル）−（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2455】

【化772】

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【2456】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと調製物２０７ｂから、３９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_４Ｓｉ， ５６２；Ｆｏｕｎｄ，５６２。

【2457】

調製物２０７ｄ：
メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］（メチル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2458】

【化773】

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【2459】

表題化合物を、調製物１６５ｃの手順に従い、調製物２０７ｃから８０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４， ４４８；Ｆｏｕｎｄ， ４４８。

【2460】

実施例２０７：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］（メチル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2461】

【化774】

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【2462】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物２０７ｄから９５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７９−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．６５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．０１−３．０４（１Ｈ、ｍ）、３．１２（３Ｈ、ｓ）、３．４３−３．４８（１Ｈ、ｍ）、３．５３−３．６６（３Ｈ、ｍ）、４．０８−４．１５（２Ｈ、ｍ）、６．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．３７−６．４０（１Ｈ、ｍ）、６．９２−６．９５（２Ｈ、ｍ）、７．１１−７．１３（３Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４， ４３４；Ｆｏｕｎｄ，４３４。

【2463】

調製物２０８ａ：Ｎ−メチル−４−プロピルアニリン

【2464】

【化775】

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【2465】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−プロピルアニリンから、９５％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１５Ｎ， １５０；Ｆｏｕｎｄ，１５０。

【2466】

調製物２０８ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（４−プロピルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2467】

【化776】

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【2468】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製１２６ｂとＮ−メチル−４−プロピルアニリンから、２４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３， ４４６；Ｆｏｕｎｄ，４４６。

【2469】

実施例２０８：３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（４−プロピルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2470】

【化777】

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【2471】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物２０８ｂから８８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５０−１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．８１−１．８７（１Ｈ、ｍ）、１．９１−２．０１（１Ｈ、ｍ）、２．９９−３．１２（１Ｈ、ｍ）、３．１７（３Ｈ、ｓ）、３．４０−３．５０（３Ｈ、ｍ）、３．６１−３．６８（１Ｈ、ｍ）、４．０６−４．２１（２Ｈ、ｍ）、６．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３， ４３２；Ｆｏｕｎｄ，４３２。

【2472】

調製物２０９ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート

【2473】

【化778】

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【2474】

表題化合物を、調製物９ａについて概説される基本手順に従い、４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−メチルアニリンと調製物６ｄから、６６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３， ４３７；Ｆｏｕｎｄ， ４３７。

【2475】

調製物２０９ｂ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン

【2476】

【化779】

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【2477】

表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物２０９ａから定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ， ３３７；Ｆｏｕｎｄ， ３３７。

【2478】

調製物２０９ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2479】

【化780】

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【2480】

表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物２０９ｂから７２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３， ４７２；Ｆｏｕｎｄ， ４７２。

【2481】

実施例２０９：３−（｛［（１Ｒ）−６−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］（メチル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2482】

【化781】

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【2483】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物２０９ｃから８９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．２４（２Ｈ、ｓ）、０．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．１１−１．１７（１Ｈ、ｍ）、１．５２−１．５８（１Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７５（３Ｈ、ｍ）、２．５３−２．５８（２Ｈ、ｍ）、２．９０−２．９５（１Ｈ、ｓ）、３．０７（３Ｈ、ｓ）、３．２５−３．４６（２Ｈ、ｍ）、３．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４、Ｈｚ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｓ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３， ４５８；Ｆｏｕｎｄ， ４５８。

【2484】

調製物２１０ａ：４−イソプロポキシ−Ｎ−メチルアニリン

【2485】

【化782】

[この文献は図面を表示できません]

【2486】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−イソプロポキシアニリンから、９６％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１５ＮＯ， １６６；Ｆｏｕｎｄ，１６６。

【2487】

調製物２１０ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2488】

【化783】

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【2489】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと４−イソプロポキシ−Ｎ−メチルアニリンから、４５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４， ４６２；Ｆｏｕｎｄ，４６２。

【2490】

実施例２１０：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2491】

【化784】

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【2492】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物２１０ｂから７８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．２６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．７９−１．８６（１Ｈ、ｍ）、１．９１−２．０１（１Ｈ、ｍ）、２．９７−３．０５（１Ｈ、ｍ）、３．１３（３Ｈ、ｓ）、３．４０−３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．５９−３．６４（１Ｈ、ｍ）、４．０５−４．１７（２Ｈ、ｍ）、４．５０−４．６０（１Ｈ、ｍ）、６．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ）、６．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４， ４４８；Ｆｏｕｎｄ， ４４８。

【2493】

調製物２１１ａ：１−（シクロプロピルメトキシ）−４−ニトロベンゼン

【2494】

【化785】

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【2495】

４−ニトロフェノール（５．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の（ブロモメチル）シクロプロパン（１０．７ｇ、７９．０７ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（１９．９ｇ、１４３．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、無色の油として６．７７ｇ（９８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１１ＮＯ_３， １９４；Ｆｏｕｎｄ，１９４。

【2496】

調製物２１１ｂ：４−（シクロプロピルメトキシ）アニリン

【2497】

【化786】

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【2498】

１０％のＰｄ／Ｃ（６８０ｍｇ）を、Ｎ_２の下で、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中の調製物２１１ａ（６．７７ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で、Ｈ_２の下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、茶色油として５．７２ｇ（１００％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１３ＮＯ， １６４；Ｆｏｕｎｄ，１６４。

【2499】

調製物２１１ｃ：４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−メチルアニリン

【2500】

【化787】

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【2501】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、調製物２１１ｂから９１％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１５ＮＯ， １７８；Ｆｏｕｎｄ，１７８。

【2502】

調製物２１１ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］（メチル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2503】

【化788】

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【2504】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと調製物２１１ｃから、５５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４， ４７４；Ｆｏｕｎｄ，４７４。

【2505】

実施例２１１：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］（メチル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2506】

【化789】

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【2507】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物２１０ｂから８９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．２９−０．３４（２Ｈ、ｍ）、０．５３−０．６０（２Ｈ、ｍ）、１．１６−１．２４（１Ｈ、ｍ）、１．７７−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．９６−３．０５（１Ｈ、ｍ）、３．１３（３Ｈ、ｓ）、３．３９−３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．５８−３．６５（１Ｈ、ｍ）、３．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．０３−４．１９（２Ｈ、ｍ）、６．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４， ４６０；Ｆｏｕｎｄ， ４６０。

【2508】

調製物２１２ａ：１−ニトロ−４−プロポキシベンゼン

【2509】

【化790】

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【2510】

表題化合物を、調製物２１１ａの手順に従い、９８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１１ＮＯ_３， １８２；Ｆｏｕｎｄ，１８２。

【2511】

調製物２１２ｂ：４−プロポキシアニリン

【2512】

【化791】

[この文献は図面を表示できません]

【2513】

表題化合物を、調製物２１１ｂの手順に従い、調製物２１２ａから１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１３ＮＯ， １５２；Ｆｏｕｎｄ，１５２。

【2514】

調製物２１２ｃ：Ｎ−メチル−４−プロポキシアニリン

【2515】

【化792】

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【2516】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−プロポキシアニリンから、８６％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１５ＮＯ， １６６；Ｆｏｕｎｄ，１６６。

【2517】

調製物２１２ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（４−プロポキシフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2518】

【化793】

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【2519】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと調製物２１２ｃから、５６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４， ４６２；Ｆｏｕｎｄ，４６２。

【2520】

実施例２１２：３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（４−プロポキシフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2521】

【化794】

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【2522】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物２１２ｄから８８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６８−１．９６（４Ｈ、ｍ）、２．９９−３．０３（１Ｈ、ｍ）、３．１２（３Ｈ、ｓ）、３．４０−３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．５９−３．６５（１Ｈ、ｍ）、３．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．０９−４．１４（２Ｈ、ｍ）、６．１０（１Ｈ、ｓ）、６．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、６．８９−６．９２（２Ｈ、ｍ）、７．０２−７．０８（３Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４， ４４８；Ｆｏｕｎｄ， ４４８。

【2523】

調製物２１３ａ：４−シクロプロポキシ−Ｎ−メチルアニリン

【2524】

【化795】

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【2525】

表題化合物を、調製物１８７ａに関する手順に従い、１−ブロモ−４−シクロプロポキシベンゼンから、１７％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１３ＮＯ， １６４；Ｆｏｕｎｄ，１６４。

【2526】

調製物２１３ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−シクロプロポキシフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2527】

【化796】

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【2528】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと調製物２１３ａから、２２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４， ４６０；Ｆｏｕｎｄ， ４６０。

【2529】

実施例２１３：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−シクロプロポキシフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2530】

【化797】

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【2531】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物２１３ｂから５９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．６２−０．６８（２Ｈ、ｍ）、０．７３−０．８０（２Ｈ、ｍ）、１．７７−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．９６−３．０５（１Ｈ、ｍ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、３．３９−３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．５９−３．６５（１Ｈ、ｍ）、３．７８−３．８５（１Ｈ、ｍ）、４．０４−４．１９（２Ｈ、ｍ）、６．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、７．０１−７．１０（５Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４， ４４６；Ｆｏｕｎｄ，４４６。

【2532】

調製物２１４ａ：Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン

【2533】

【化798】

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【2534】

表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリンから、９８％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１０Ｆ_３ＮＯ， ２０６；Ｆｏｕｎｄ，２０６。

【2535】

調製物２１４ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2536】

【化799】

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【2537】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと調製物２１４ａから、３５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４， ５０２；Ｆｏｕｎｄ，５０２。

【2538】

実施例２１４：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2539】

【化800】

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【2540】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物２１４ｂから６２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７８−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．９８−３．０７（１Ｈ、ｍ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．４１−３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．６０−３．６７（１Ｈ、ｍ）、４．０５−４．２０（２Ｈ、ｍ）、４．７３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．１Ｈｚ）、７．０１−７．１２（５Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４， ４８８；Ｆｏｕｎｄ， ４８８。

【2541】

調製物２１５ａ：シクロプロピル（４−（メチルアミノ）フェニル）メタノン

【2542】

【化801】

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【2543】

表題化合物を、調製物１８７ａに関する手順に従い、４−ブロモフェニルシクロプロピルケトンから、５７％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１３ＮＯ， １７６；Ｆｏｕｎｄ，１７６。

【2544】

調製物２１５ｂ：４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルアニリン

【2545】

【化802】

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【2546】

調製物２１５ａ（０．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（０．３ｍｌ）、及び水酸化カリウム（０．４ｇ）を、エチレングリコール（５ｍｌ）に加え、混合物を１時間加熱還流した。次に、ヒドラジン一水和物と水を、２時間開いた状態で加熱することにより蒸発させた。反応混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）に分けて、有機質層を分離した。水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機相を水（１５ｍｌ）とブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、無色の油として０．２２ｇ（４８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ， １６２；Ｆｏｕｎｄ，１６２。

【2547】

調製物２１５ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛［４−（シクロプロピルメチル）フェニル］（メチル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2548】

【化803】

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【2549】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと調製物２１５ｂから、４０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３， ４５８；Ｆｏｕｎｄ， ４５８。

【2550】

実施例２１５：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛［４−（シクロプロピルメチル）フェニル］（メチル）アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2551】

【化804】

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【2552】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物２１５ｃから８５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．１５−０．２１（２Ｈ、ｍ）、０．４３−０．５０（２Ｈ、ｍ）、０．９０−１．０１（１Ｈ、ｍ）、１．８０−１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．９１−２．０３（１Ｈ、ｍ）、２．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．０１−３．０７（１Ｈ、ｍ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、３．４１−３．５０（１Ｈ、ｍ）、３．６１−３．６８（１Ｈ、ｍ）、４．０６−４．２１（２Ｈ、ｍ）、６．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．１Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３， ４４４；Ｆｏｕｎｄ，４４４。

【2553】

調製物２１６ａ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−シクロプロパンカルボニルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2554】

【化805】

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【2555】

表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと調製物２１５ａから、５８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４， ４７２；Ｆｏｕｎｄ， ４７２。

【2556】

実施例２１６：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−シクロプロパンカルボニルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2557】

【化806】

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【2558】

表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物２１５ｃから９２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９２−０．９５（４Ｈ、ｍ）、１．８８−２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．７２−２．８２（１Ｈ、ｍ）、３．１１−３．２０（１Ｈ、ｍ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、３．４９−３．５７（１Ｈ、ｍ）、３．７０−３．７６（１Ｈ、ｍ）、４．１５−４．２７（２Ｈ、ｍ）、６．６７（１Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４， ４５８；Ｆｏｕｎｄ， ４５８。

【2559】

調製物２１７ａ：（６−ブロモ−１Ｈ−インデン−３−イル）メタンアミン、塩酸塩

【2560】

【化807】

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【2561】

トルエン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−１−インダノン（１０．０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）とＺｎＩ_２（１００ｍｇ）の溶液に、室温でＴＭＳＣＮ（１５．０ｍＬ、９４．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。ＬＡＨ（４０．０ｍＬ、２．４Ｍ、９４．８ｍｍｏｌ）を室温で滴下で加え、反応物を４０℃で３時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、反応物を３０分間撹拌し、次に乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空内で濃縮して、茶色油を得た。

【2562】

トルエン（５０ｍＬ）中のこの茶色油の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ、１．０Ｍ）を加え、反応物を還流で１０分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、固形物を濾過によって集めて、黄色固形物として８．６ｇ（７０％）の粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＮ， ２２４， ２２６；Ｆｏｕｎｄ，２２４，２２６。

【2563】

調製物２１７ｂ：（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンアミン

【2564】

【化808】

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【2565】

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（５ｍＬ）の中の調製物２１７ａ（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（３００ｍｇ）を室温で加えた。混合物を、５０ｐｓｉのＨ_２の下、５０℃で一晩攪拌した。濾過後、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基化してｐＨ８とした。有機質層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、茶色油として２．２ｇ（８５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＮ， ２２６， ２２８；Ｆｏｕｎｄ， ２２６， ２２８。

【2566】

調製物２１７ｃ：メチル３−｛［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート

【2567】

【化809】

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【2568】

トルエン（３０ｍＬ）中の、調製物２１７ｂ（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモイソニコチナート（７１７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２の下、室温でＰｄ_２ｄｂａ_３（１０２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流で一晩撹拌した。濾過後、溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、黄色油として３８０ｍｇ（４８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_２， ３６０， ３６２；Ｆｏｕｎｄ， ３６０， ３６２。

【2569】

調製物２１７ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−５−［メチル（フェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート；及び
調製物２１７ｅ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−５−［メチル（フェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2570】

【化810】

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【2571】

トルエン（３０ｍＬ）中の、調製物２１７ｃ（３８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルアニリン（１３５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、キサントホス（９１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（４７９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２の下、室温でＰｄ_２ｄｂａ_３（４８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流で一晩撹拌した。濾過後、溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、黄色油として１５０ｍｇ（３７％）のラセミ体生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２， ３８８；Ｆｏｕｎｄ， ３８８。

【2572】

キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＣ ５μｍ、４．６^＊２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０；Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ：周囲）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、６０ｍｇ（４０％）の調製物２１７ｄ（１０．７２６分）と５０ｍｇ（３３％）の調製物２１７ｅ（１３．０５１分）を得た。

【2573】

実施例１２７：３−（｛［（１Ｓ）−５−［メチル（フェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2574】

【化811】

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【2575】

ＴＨＦ（５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の中の調製物２１７ｄ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を２時間撹拌した。ＴＨＦを真空内で除去し、残留物を１．０Ｎの水性ＨＣｌ溶液により酸性化し、ｐＨ＝５とした。沈殿物を濾過によって集めて、黄色固形物として３０ｍｇ（７７％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７９−１．８６（１Ｈ、ｍ）、２．２２−２．２８（１Ｈ、ｍ）、２．７４−２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．８７−２．９４（１Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．２７−３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．５９−３．６２（１Ｈ、ｍ）、６．８１−６．９２（５Ｈ、ｍ）、７．１７−７．２７（３Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２， ３７４；Ｆｏｕｎｄ，３７４。

【2576】

実施例２１８：３−（｛［（１Ｒ）−５−［メチル（フェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2577】

【化812】

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【2578】

表題化合物を、実施例２１７の手順に従い、調製物２１７ｅから９０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７９−１．８６（１Ｈ、ｍ）、２．２２−２．２８（１Ｈ、ｍ）、２．７４−２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．８７−２．９４（１Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．２７−３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．５９−３．６２（１Ｈ、ｍ）、６．８１−６．９２（５Ｈ、ｍ）、７．１７−７．２７（３Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２， ３７４；Ｆｏｕｎｄ，３７４。

【2579】

調製物２１９ａ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−５−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート；及び
調製物２１９ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−５−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2580】

【化813】

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【2581】

表題化合物のラセミ体を、調製物２１７ｄと２１７ｅに関する手順に従い、調製２１７ｃとＮ−メチル−ｐ−トルイジンから、４２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２， ４０２；Ｆｏｕｎｄ，４０２。

【2582】

キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＣ ５μｍ、４．６^＊２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝６０：４０、Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：周囲）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、調製物２１９ａ（６．５３６分、４３％の収率）と調製物２１９ｂ（７．３７８分、４０％の収率）を得た。

【2583】

実施例２１９：３−（｛［（１Ｓ）−５−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2584】

【化814】

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【2585】

表題化合物を、実施例２１７の手順に従い、調製物２１９ｂから８９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７７−１．８３（１Ｈ、ｍ）、２．１６−２．２８（４Ｈ、ｍ）、２．６９−２．９３（２Ｈ、ｍ）、３．１６（３Ｈ、ｓ）、３．２９−３．３９（２Ｈ、ｍ）、３．５７−３．５９（１Ｈ、ｍ）、６．７０−６．７３（１Ｈ、ｍ）、６．８０−６．８７（３Ｈ、ｍ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２， ３８８；Ｆｏｕｎｄ， ３８８。

【2586】

実施例２２０：３−（｛［（１Ｒ）−５−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2587】

【化815】

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【2588】

表題化合物を、実施例２１７の手順に従い、調製物２１９ａから７５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７７−１．８３（１Ｈ、ｍ）、２．１６−２．２８（４Ｈ、ｍ）、２．６９−２．９３（２Ｈ、ｍ）、３．１６（３Ｈ、ｓ）、３．２９−３．３９（２Ｈ、ｍ）、３．５７−３．５９（１Ｈ、ｍ）、６．７０−６．７３（１Ｈ、ｍ）、６．８０−６．８７（３Ｈ、ｍ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２， ３８８；Ｆｏｕｎｄ， ３８８。

【2589】

調製物２２１ａ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−５−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（メチル）アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート；及び
調製物２２１ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−５−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（メチル）アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2590】

【化816】

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【2591】

表題化合物のラセミ体を、調製物２１７ｄと２１７ｅに関する手順に従い、調製２１７ｃと１−Ｎ，１−Ｎ，４−Ｎ−トリメチルベンゼン−１，４−ジアミンから、３４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_２， ４３１；Ｆｏｕｎｄ， ４３１。キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＤ ５μｍ、４．６^＊２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝５０：５０、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、調製物２２１ａ（１０．５７３分、４０％の収率）と調製物２２１ｂ（１３．３７９、４２％の収率）を得た。

【2592】

実施例２２１：３−（｛［（１Ｓ）−５−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（メチル）アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2593】

【化817】

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【2594】

表題化合物を、実施例２１７の手順に従い、調製物２２１ａから７７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７４−１．８０（１Ｈ、ｍ）、２．１６−２．２２（１Ｈ、ｍ）、２．６５−３．３１（１３Ｈ、ｍ）、３．４９−３．５１（１Ｈ、ｍ）、６．４６−７．１４（７Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２， ４１７；Ｆｏｕｎｄ，４１７。

【2595】

実施例２２２：３−（｛［（１Ｒ）−５−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（メチル）アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2596】

【化818】

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【2597】

表題化合物を、実施例２１７の手順に従い、調製物２２１ｂから７８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７４−１．８０（１Ｈ、ｍ）、２．１６−２．２２（１Ｈ、ｍ）、２．６５−３．３１（１３Ｈ、ｍ）、３．４９−３．５１（１Ｈ、ｍ）、６．４６−７．１４（７Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２， ４１７；Ｆｏｕｎｄ，４１７。

【2598】

調製物２２３ａ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−５−［（４−シクロプロピルフェニル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート；及び
調製物２２３ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−５−［（４−シクロプロピルフェニル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2599】

【化819】

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【2600】

表題化合物のラセミ体を、調製物２１７ｄと２１７ｅに関する手順に従い、調製２１７ｃと４−シクロプロピル−Ｎ−メチルアニリンから、４１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２， ４２８；Ｆｏｕｎｄ， ４２８。

【2601】

キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＤ ５μｍ、４．６^＊２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、調製物２２３ａ（９．７３７分、３２％の収率）と調製物２２３ｂ（１１．１７１分、％の収率）を得た。

【2602】

実施例２２３：３−（｛［（１Ｓ）−５−［（４−シクロプロピルフェニル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2603】

【化820】

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【2604】

表題化合物を、実施例２１７の手順に従い、調製物２２３ａから７８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．５２−０．６１（２Ｈ、ｍ）、０．８６−０．９１（２Ｈ、ｍ）、１．２３（１Ｈ、ｓ）、１．８１−１．８７（２Ｈ、ｍ）、２．２２−２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．７６−２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．８６−２．９０（１Ｈ、ｍ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、３．３２−３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．５８−３．６２（１Ｈ、ｍ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．８２−６．８８（３Ｈ、ｍ）、６．９７−６．９９（２Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２， ４１４；Ｆｏｕｎｄ，４１４。

【2605】

実施例２２４：３−（｛［（１Ｒ）−５−［（４−シクロプロピルフェニル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2606】

【化821】

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【2607】

表題化合物を、実施例２１７の手順に従い、調製物２２３ｂから９１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．５２−０．６１（２Ｈ、ｍ）、０．８６−０．９１（２Ｈ、ｍ）、１．２３（１Ｈ、ｓ）、１．８１−１．８７（２Ｈ、ｍ）、２．２２−２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．７６−２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．８６−２．９０（１Ｈ、ｍ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、３．３２−３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．５８−３．６２（１Ｈ、ｍ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．８２−６．８８（３Ｈ、ｍ）、６．９７−６．９９（２Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２， ４１４；Ｆｏｕｎｄ，４１４。

【2608】

調製物２２５ａ：１，３−ジメチル２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）プロパンジオアート

【2609】

【化822】

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【2610】

０℃でのＤＭＥ（１００ｍＬ）中のマロン酸ジメチル（７．８ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１２．６ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次に４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１（３０ｍＬ）によって粉砕して、黄色固形物として１３．０ｇ（８６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１０ＢｒＮＯ_６， ３３２， ３３４；Ｆｏｕｎｄ， ３３２， ３３４。

【2611】

調製物２２５ｂ：２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）プロパン−１，３−ジオール

【2612】

【化823】

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【2613】

ジオキサン（２０ｍＬ）中の調製物２２５ａ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ（２．３ｍＬ、ＴＨＦにおいて１．０Ｍ、２．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を７０℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で塩基化してｐＨ５とし、をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して、黄色固形物として２００ｍｇ（４８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１０ＢｒＮＯ_４， ２７６， ２７８；Ｆｏｕｎｄ， ２７６， ２７８。

【2614】

調製物２２５ｃ：２−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）プロパン−１，３−ジオール

【2615】

【化824】

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【2616】

ジオキサン（２０ｍＬ）中の調製物２２５ｂ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＦｅ（２０３ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、黄色固形物として８０ｍｇ（９０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１２ＢｒＮＯ_２， ２４６， ２４８；Ｆｏｕｎｄ， ２４６， ２４８。

【2617】

調製物２２５ｄ：（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メタノール

【2618】

【化825】

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【2619】

水（４ｍＬ）と濃縮Ｈ_２ＳＯ_４（１ｍＬ）の中の調製物２２５ｃ（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水（２ｍＬ）の中のＮａＮＯ_２（６１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、５０℃で１０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で塩基化してｐＨ５とし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して、黄色油として８１ｍｇ（４４％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．５６−３．６１（１Ｈ、ｍ）、３．７８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．９、５．７Ｈｚ）、４．４７−４．５２（１Ｈ、ｍ）、４．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９５−７．０１（２Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。

【2620】

調製物２２５ｅ：（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メタンスルホン酸メチル

【2621】

【化826】

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【2622】

ピリジン（０．５ｍＬ、）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の中の調製物２２５ｄ（５２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を０．１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ×２）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、黄色固形物として６５０ｍｇ（９３％）の粗製の表題化合物を得た。

【2623】

調製物２２５ｆ：３−（アジドメチル）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン

【2624】

【化827】

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【2625】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の調製物２２５ｅ（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＮ_３（４７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５５℃で一晩撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、黄色油として１０７ｍｇ（６５％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．４４−３．６３（３Ｈ、ｍ）、４．３７−４．４２（１Ｈ、ｍ）、４．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９７−７．０３（２Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

【2626】

調製物２２５ｇ：（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メタンアミン

【2627】

【化828】

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【2628】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の中の調製物２２５ｆ（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ_３（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨ＝３とし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３により塩基化してｐＨ＝９とし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、黄色油として５０ｍｇ（７８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１０ＢｒＮＯ， ２２８， ２３０；Ｆｏｕｎｄ， ２２８， ２３０。

【2629】

調製物２２５ｈ：メチル３−｛［（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート

【2630】

【化829】

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【2631】

表題化合物を、調製物２１７ｃの手順に従い、調製物２２５ｇから６３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_３， ３６３；Ｆｏｕｎｄ，３６３。

【2632】

調製物２２５ｊ：メチル３−（｛［（３Ｓ）−６−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート；及び
調製物２２５ｋ：メチル３−（｛［（３Ｒ）−６−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2633】

【化830】

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【2634】

表題化合物のラセミ体を、調製物２１７ｄと２１７ｅに関する手順に従い、調製物２２５ｈとＮ−メチル−ｐ−トルイジンから、６０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３， ４０４；Ｆｏｕｎｄ，４０４。

【2635】

キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＣ ５μｍ、４．６^＊２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０、Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、調製物２２５ｊ（７．８１４分、３３％の収率）と調製物２２５ｋ（１０．７２０分、％の収率）を得た。

【2636】

実施例２２５：３−（｛［（３Ｓ）−６−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2637】

【化831】

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【2638】

表題化合物を、実施例２１７の手順に従い、調製物２２５ｊから９７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．２４（３Ｈ、ｓ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６７−３．７１（１Ｈ、ｍ）、４．２９−４．３４（１Ｈ、ｍ）、４．５７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．２７−６．３４（２Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０８−７．１４（３Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３， ３９０；Ｆｏｕｎｄ，３９０。

【2639】

実施例２２６：３−（｛［（３Ｒ）−６−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2640】

【化832】

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【2641】

表題化合物を、実施例２１７の手順に従い、調製物２２５ｋから９８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．２４（３Ｈ、ｓ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６７−３．７１（１Ｈ、ｍ）、４．２９−４．３４（１Ｈ、ｍ）、４．５７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．２７−６．３４（２Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０８−７．１４（３Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３， ３９０；Ｆｏｕｎｄ，３９０。

【2642】

調製物２２７ａ：メチル３−（｛［（３Ｓ）−６−［（４−シクロプロピルフェニル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート；及び
調製物２２７ｂ：メチル３−（｛［（３Ｒ）−６−［（４−シクロプロピルフェニル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2643】

【化833】

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【2644】

表題化合物のラセミ体を、調製物２１７ｄと２１７ｅに関する手順に従い、調製２２５ｈと４−シクロプロピル−Ｎ−メチルアニリンから、７０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３， ４０４；Ｆｏｕｎｄ，４０４。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３， ４３０；Ｆｏｕｎｄ， ４３０。

【2645】

キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＣ ５μｍ、４．６^＊２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０、Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、調製物２２７ａ（８．２４６分、１７％の収率）と調製物２２７ｂ（１１．３３９分、％の収率）を得た。

【2646】

実施例２２７：３−（｛［（３Ｓ）−６−［（４−シクロプロピルフェニル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2647】

【化834】

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【2648】

表題化合物を、実施例２１７の手順に従い、調製物２２７ａから９８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．５７−０．６２（２Ｈ、ｍ）、０．８５−０．９１（２Ｈ、ｍ）、１．８２−１．８７（１Ｈ、ｍ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、３．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．６７−３．７１（１Ｈ、ｍ）、４．２９−４．３４（１Ｈ、ｍ）、４．５７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．２６−６．３３（２Ｈ、ｍ）、６．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３， ４１６；Ｆｏｕｎｄ，４１６。

【2649】

実施例２２８：３−（｛［（３Ｒ）−６−［（４−シクロプロピルフェニル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2650】

【化835】

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【2651】

表題化合物を、実施例２１７の手順に従い、調製物２２７ｂから９４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．５７−０．６２（２Ｈ、ｍ）、０．８５−０．９１（２Ｈ、ｍ）、１．８２−１．８７（１Ｈ、ｍ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、３．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．６７−３．７１（１Ｈ、ｍ）、４．２９−４．３４（１Ｈ、ｍ）、４．５７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．２６−６．３３（２Ｈ、ｍ）、６．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３， ４１６；Ｆｏｕｎｄ，４１６。

【2652】

調製物２２９ａ：４−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−ヨードベンゼン

【2653】

【化836】

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【2654】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メタノール（１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（３．２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で一晩撹拌した。溶液をして濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、茶色の固形物として１．２ｇ（８１％）の表題化合物を得た。

【2655】

調製物２２９ｂ：［（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル）メトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン

【2656】

【化837】

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【2657】

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の調製物２２９ａ（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃でｉ−ＰｒＭｇＢｒ（１．６ｍＬ、ＴＨＦにおいて２．０Ｍ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２分間撹拌した。（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）アセトアルデヒド（５７８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に一晩加熱還流した。反応物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、黄色油として６８０ｍｇ（６６％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．０２（３Ｈ、ｓ）、０．０４（３Ｈ、ｓ）、０．８６（９Ｈ、ｓ）、３．７２−３．７８（１Ｈ、ｍ）、３．８２−３．８７（１Ｈ、ｍ）、５．０２−５．１８（３Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３５−７．３９（２Ｈ、ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２３ＢｒＯ_２Ｓｉ， ３４３， ３４５；Ｆｏｕｎｄ， ３４３， ３４５。

【2658】

調製物２２９ｃ：（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル）メタノール

【2659】

【化838】

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【2660】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の調製物２２９ｂ（５．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＢＡＦ（２７．４ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、白色固形物として３．０ｇ（９０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_９ＢｒＯ_２， ２２９， ２３１；Ｆｏｕｎｄ， ２２９， ２３１。

【2661】

調製物２２９ｄ：（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル）メタンスルホン酸メチル

【2662】

【化839】

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【2663】

ピリジン（３ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）の中の調製物２２９ｃ（５．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ×２）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、無色の油として４．０ｇ（１００％）の表題化合物を得た。

【2664】

調製物２２９ｅ：１−（アジドメチル）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン

【2665】

【化840】

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【2666】

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の調製物２２９ｄ（４．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＮ_３（８９８ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、黄色油として１．９ｇ（５７％）の表題化合物を得た。

【2667】

調製物２２９ｆ：（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル）メタンアミン

【2668】

【化841】

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【2669】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）と水（８ｍＬ）の中の調製物２２９ｅ（１．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ_３（３．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨ＝３とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３により塩基化してｐＨ＝９とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、黄色油として１．０ｇ（５９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１０ＢｒＮＯ， ２２８， ２３０；Ｆｏｕｎｄ， ２２８， ２３０。

【2670】

調製物２２９ｇ：メチル３−｛［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート

【2671】

【化842】

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【2672】

表題化合物を、調製物２１７ｃの手順に従い、調製物２２９ｆから５３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_３， ３６３，３６５；Ｆｏｕｎｄ， ３６３， ３６５。

【2673】

調製物２２９ｈ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−５−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート；及び
調製物２２９ｊ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−５−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2674】

【化843】

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【2675】

表題化合物のラセミ体を、調製物２１７ｄと２１７ｅに関する手順に従い、調製物２２９ｇとＮ−メチル−ｐ−トルイジンから、７５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３， ４０４；Ｆｏｕｎｄ，４０４。

【2676】

キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＥ ５μｍ、４．６^＊２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０、Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、調製物２２９ｈ（９．６７３分、１６％の収率）と調製物２２９ｊ（１１．７４１分、１８％の収率）を得た。

【2677】

実施例２２９：３−（｛［（１Ｓ）−５−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2678】

【化844】

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【2679】

表題化合物を、実施例２１７の手順に従い、調製物２２９ｈから９０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．２６（３Ｈ、ｓ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．４８−３．５４（１Ｈ、ｍ）、３．７４−３．７８（１Ｈ、ｍ）、４．９０−４．９９（２Ｈ、ｍ）、５．３３−５．３５（１Ｈ、ｍ）、６．７８−６．８０（２Ｈ、ｍ）、６．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３， ３９０；Ｆｏｕｎｄ，３９０。

【2680】

実施例２３０：３−（｛［（１Ｒ）−５−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2681】

【化845】

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【2682】

表題化合物を、実施例２１７の手順に従い、調製物２２９ｊから９３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．２６（３Ｈ、ｓ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．４８−３．５４（１Ｈ、ｍ）、３．７４−３．７８（１Ｈ、ｍ）、４．９０−４．９９（２Ｈ、ｍ）、５．３３−５．３５（１Ｈ、ｍ）、６．７８−６．８０（２Ｈ、ｍ）、６．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３， ３９０；Ｆｏｕｎｄ，３９０。

【2683】

調製物２３１ａ：６−ブロモ−１Ｈ−インデン−３−カルボキサミド

【2684】

【化846】

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【2685】

トルエン（２０００ｍＬ）中の５−ブロモ−１−インダノン（５０ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＩ２（１．５ｇ）を加え、混合物を溶解するまで４０℃で撹拌した。ＴＭＳＣＮ（７６ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）を加え、反応物を還流で６時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を３００ｍＬのＨＯＡｃの中に溶解した。２５℃より下に温度を保ちつつ、濃縮したＨ_２ＳＯ_４（１００ｍＬ）を加え、その後水（３０ｍＬ）を加えて、次に反応混合物を１３０℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、固形物を濾過により集めた。濾過ケーキをＴＨＦ中で粉砕し、濾過によって集めて、黄色固形物として２５ｇ（４４％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_８ＢｒＮＯ， ２３８， ２４０；Ｆｏｕｎｄ， ２３８， ２４０。

【2686】

調製物２３１ｂ：（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド

【2687】

【化847】

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【2688】

ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２００ｍＬ、１：１）の中の調製物２３１ａ（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒｕ（ＯＡｃ）_２［ｓ−ｂｉｎａｐ］（２５０ｍｇ）を加えた。混合物を、５．０Ｍ Ｐａの水素の下、６０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、茶色の固形物として５．３ｇ（１００％）の粗製の表題化合物を得た（ｅｅ＞９５％）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＮＯ， ２４０， ２４２；Ｆｏｕｎｄ， ２４０， ２４２。分析カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＡＳ−Ｈ、移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝６０：４０。

【2689】

調製物２３１ｃ：［（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メタンアミン

【2690】

【化848】

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【2691】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の調製物２３１ｂ（５．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ_３−ＴＨＦ（１１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、茶色油として４．２７ｇ（８５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＮ， ２２６， ２２８；Ｆｏｕｎｄ， ２２６， ２２８。

【2692】

調製物２３１ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2693】

【化849】

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【2694】

トルエン（１００ｍＬ）中の調製物２３１ｃ（４．２７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−ブロモイソニコチナート（４．９ｇ、２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）、キサントホス（６５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３４８ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で、１２０℃で一晩撹拌した。濾過及び濃縮の後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、茶色油として１．８ｇ（２６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_２， ３６１， ３６３；Ｆｏｕｎｄ， ３６１， ３６３。

【2695】

調製物２３１ｅ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−５−［メチル（３−メチルフェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2696】

【化850】

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【2697】

トルエン（１５ｍＬ）中の調製物２３１ｄ（２００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｎ−メチル−ｍ−トルイジン（８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２５３ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）、キサントホス（４８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で、１２０℃で一晩撹拌した。濾過及び濃縮の後、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色油として６２ｍｇ（２８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３， ４０２；Ｆｏｕｎｄ，４０２。

【2698】

実施例２３１：３−（｛［（１Ｒ）−５−［メチル（３−メチルフェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2699】

【化851】

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【2700】

表題化合物を、実施例２１７の手順に従い、調製物２３１ｄから７５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７９−１．８５（１Ｈ、ｍ）、２．２１−２．２７（４Ｈ、ｍ）、２．７２−２．９６（２Ｈ、ｍ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．３７−３．４１（２Ｈ、ｍ）、３．５８−３．６２（１Ｈ、ｍ）、６．６５−６．７２（３Ｈ、ｍ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｓ）、７．０６−７．１１（１Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２， ３８８；Ｆｏｕｎｄ， ３８８。

【2701】

調製物２３２ａ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−５−［（４−エチルフェニル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2702】

【化852】

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【2703】

表題化合物を、調製物２３１ｅに関する手順に従い、調製物２３１ｄと４−エチル−Ｎ−メチルアニリンから、２６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２， ４１６；Ｆｏｕｎｄ，４１６。

【2704】

実施例２３２：３−（｛［（１Ｒ）−５−［（４−エチルフェニル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2705】

【化853】

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【2706】

表題化合物を、実施例２１７の手順に従い、調製物２３２ａから７７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７７−１．８４（１Ｈ、ｍ）、２．１６−２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．５３（２Ｈ、ｍ）、２．７２−２．７９（１Ｈ、ｍ）、２．８４−２．９２（１Ｈ、ｍ）、３．１７（３Ｈ、ｓ）、３．２４−３．３０（２Ｈ、ｍ）、３．５５−３．６０（１Ｈ、ｍ）、６．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ）、６．８２−６．８８（３Ｈ、ｍ）、７．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２， ４０２；Ｆｏｕｎｄ，４０２。

【2707】

調製物２３３ａ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−５−｛メチル［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート

【2708】

【化854】

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【2709】

表題化合物を、調製物２３１ｅに関する手順に従い、調製物２３１ｄとＮ−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）アニリンから、２８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_２， ４５７；Ｆｏｕｎｄ， ４５７。

【2710】

実施例２３３：３−（｛［（１Ｒ）−５−｛メチル［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸

【2711】

【化855】

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【2712】

表題化合物を、実施例２１７の手順に従い、調製物２３３ａから４７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．７７（１Ｈ、ｍ）、１．７９（４Ｈ、ｍ）、２．２０−２．２２（１Ｈ、ｍ）、２．７０−２．７３（１Ｈ、ｍ）、２．８２−２．８４（１Ｈ、ｍ）、３．１３（３Ｈ、ｓ）、３．２２（４Ｈ、ｍ）、３．３２（２Ｈ、ｍ）、３．４７−３．４９（１Ｈ、ｍ）、６．４８（４Ｈ、ｍ）、６．９５−６．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．０９−７．１２（１Ｈ、ｍ）、７．５５−７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_２， ４４２；Ｆｏｕｎｄ，４４３。

【2713】

＜ＩＩ．生物的評価＞
＜実施例１ａ：ＪＭＪＤ２Ｃ活性に関するインビトロの酵素阻害アッセイ＞
このアッセイは、試験化合物がＪＭＪＤ２Ｃデメチラーゼ活性を阻害する能力を判定する。バキュロウィルス発現ＪＭＪＤ２Ｃ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ＃ＢＣ１４３５７１， ＡＡ ２−３７２）を、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ （Ｃａｔ＃５０１０５）から購入した。

【2714】

＜ＪＭＪＤ２Ｃアッセイ＞
試験化合物がＪＭＪＤ２Ｃの活性を阻害する能力を、以下の反応条件下で３８４ウェルプレートのフォーマットにおいて判定した：０．３ｎＭのＪＭＪＤ２Ｃ、３００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ ＃ ６４３６０）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＬ−アスコルビン酸ナトリウム、及び２μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイバッファー中の２μＭのα−ケトグルタル酸。それぞれ５０ｎＭと１ｎＭの終末濃度でのＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）における５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬であるＰｈｙｃｏｌｉｎｋ ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）とユーロピウム−抗−ジメチル化ヒストンＨ３リジン９（Ｈ３Ｋ９ｍｅ２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の追加後、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。

【2715】

アッセイ反応を、以下のものにより生じさせた：３％のＤＭＳＯ中の１１点連続希釈した２μｌの阻害剤を伴う、９００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドと６μＭのα−ケトグルタル酸の２μｌの混合物を、プレートの各ウェルに加え、続いて、２μｌの０．９ｎＭのＪＭＪＤ２Ｃを加えて、反応を生じさせた。反応混合物を３０分間室温でインキュベートし、１００ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋ ストレプトアビジン−アロフィコシアニンと２ｎＭのユーロピウム−抗−Ｈ３Ｋ９ｍｅ２抗体を含有するＬＡＮＣＥ検出バッファー中に６μｌの５ｍＭのＥＤＴＡを加えることで、終わらせた。室温でのインキュベーションの１時間後、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍにて励起、６１５ｎｍ及び６６５ｎｍにて発光）のＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒにより、プレートを読み取った。各ウェルについて比率を計算し（６６５／６１５）、阻害定数（ＩＣ_５０）を判定するために適合させた。

【2716】

＜実施例１ｂ：ＪＭＪＤ３活性に関するインビトロの酵素阻害アッセイ＞
このアッセイは、試験化合物がＪＭＪＤ３デメチラーゼ活性を阻害する能力を判定する。バキュロウィルス発現ＪＭＪＤ３（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ＃ＮＭ−００１０８０４２４，ＡＡ１０４３−ｅｎｄ）を、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１１０）から購入した。

【2717】

＜ＪＭＪＤ３アッセイ＞
ＪＭＪＤ３活性の酵素アッセイは、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）の検出に基づく。試験化合物がＪＭＪＤ３の活性を阻害する能力を、以下の反応条件下で３８４のウェルプレートのフォーマットで判定した：５ｎＭのＪＭＪＤ３、２５０ｎＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ ＃６４３６７）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＬ−アスコルビン酸ナトリウム、及び５μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイバッファー中の０．４から２μＭのα−ケトグルタル酸。それぞれ５０ｎＭと１ｎＭの終末濃度でのＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）における５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬であるＰｈｙｃｏｌｉｎｋ ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）とユーロピウム−抗−ジメチル化ヒストンＨ３リジン２７（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の追加後、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。

【2718】

アッセイ反応を、以下のものにより生じさせた：３％のＤＭＳＯ中の１１点連続希釈した２μＬの阻害剤を伴う、７５０ｎＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドと１．２から６μＭのα−ケトグルタル酸の２μｌの混合物を、プレートの各ウェルに加え、続いて、２μｌの１５ｎＭのＪＭＪＤ３を加えて、反応を生じさせた。反応混合物を３０分間室温でインキュベートし、１００ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋ ストレプトアビジン−アロフィコシアニンと２ｎＭのユーロピウム−抗−Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２抗体を含有するＬＡＮＣＥ検出バッファー中に６μｌの５ｍＭのＥＤＴＡを加えることで、終わらせた。室温でのインキュベーションの１時間後、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍにて励起、６１５ｎｍ及び６６５ｎｍにて発光）のＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒにより、プレートを読み取った。各ウェルについて、６６５／６１５の読み取りからの比率を計算し、阻害定数（ＩＣ_５０）を判定するために適合させた。

【2719】

本明細書に開示される化合物がデメチラーゼ活性を阻害する能力を定量化し、それぞれのＩＣ_５０値を判定した。表３は、本明細書に開示される各種化合物のＩＣ_５０値を提供する。

【2720】

【表3-1】

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【2721】

【表3-2】

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【2722】

【表3-3】

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【2723】

【表3-4】

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【2724】

【表3-5】

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【2725】

【表3-6】

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【2726】

【表3-7】

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【2727】

【表3-8】

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【2728】

【表3-9】

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【2729】

【表3-10】

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【2730】

【表3-11】

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【2731】

【表3-12】

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【2732】

【表3-13】

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【2733】

【表3-14】

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【2734】

【表3-15】

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【2735】

【表3-16】

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【2736】

【表3-17】

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【2737】

【表3-18】

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【2738】

【表3-19】

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【2739】

【表3-20】

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【2740】

【表3-21】

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【2741】

本明細書に記載される酵素アッセイ条件下で以下の２つの化合物がＪＭＪＤ３又はＪＭＪＤ２Ｃを阻害する能力を判定した。３−（｛［（４Ｓ）−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸（米国特許第８，９５２，１５１号の実施例８３）は、０．０１９μＭのＪＭＪＤ３ ＩＣ_５０、及び０．９５０μＭのＪＭＪＤ２Ｃ ＩＣ_５０を有していた。３−（｛［（４Ｒ）−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸（米国特許第８，９５２，１５１号の実施例８４）は、２．１５μＭのＪＭＪＤ３ ＩＣ_５０、及び０．１５０μＭのＪＭＪＤ２Ｃ ＩＣ_５０を有していた。Ｓ−エナンチオマーは、Ｒ−エナンチオマーよりも、ＪＭＪＤ３に対して＞１００倍も強力であった。Ｓ−エナンチオマーは、Ｒ−エナンチオマーよりも、ＪＭＪＤ２Ｃに対して約６倍も強力であった。

【2742】

＜実施例２：インビトロの細胞ベースのアッセイ＞
ＪＭＪＤ２Ｃ阻害に関する主要な細胞のアッセイは、化合物のインキュベーションの１６８時間後にブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）の組み込みを介して細胞増殖を測定するアッセイである。試験された細胞株は、ＪＭＪＤ２Ｃ遺伝子増幅細胞株ＫＹＳＥ−１５０を含む。これは、細胞増殖の直接の読み取りとして、Ｓ相の間のＢｒｄＵのＤＮＡの組み込みを測定する、定量的ＥＬＩＳＡアッセイである。

【2743】

アッセイの原則：これは、細胞増殖の定量化のための比色定量のイムノアッセイである。試験化合物で１６８時間処置した細胞を、それらの増殖能の測定としてＳ相を経る、それらの能力について分析する。

【2744】

アッセイ方法：ヒトＫＹＳＥ−１５０（ＳＭＡＤ４ ｍｕｔ、ＴＰ５３ ｍｕｔ）の食道癌細胞株を、９６ウェルの組織培養処置プレート上で、２，０００細胞／ウェルで蒔いた。一晩のインキュベーション後、細胞を、１００μＭから２ｎＭに及ぶ終末濃度を備えた１１点の希釈系列における化合物で処置した。次に細胞を１６８時間、化合物の存在下でインキュベートした。化合物のインキュベーション後、ＢｒｄＵ細胞増殖ＥＬＩＳＡ（Ｒｏｃｈｅ）を用いて細胞を分析した。ＢｒｄＵ標識化試薬で２時間、細胞を最初にインキュベートした。２時間後、ＢｒｄＵを組み込んだ細胞を固定し、変性させ、抗−ＢｒｄＵペルオキシダーゼ抗体で１．５時間精査して、洗浄した。最終的に、テトラメチルベンジジンペルオキシダーゼの基質を１５分間、各ウェルに加えて、その後、Ｈ_２ＳＯ_４停止液を加えた。プレートを４５０ｎｍで読み取り、以下の式を用いたＩＣ５０の計算のために、生の光学密度データをＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳ）に移した：
ｆｉｔ＝（Ｄ＋（（Ｖｍａｘ^＊（ｘ＾ｎ））／（（ｘ＾ｎ）＋（Ｋｍ＾ｎ））））

【2745】

表４は、本明細書に開示される様々な化合物の細胞ＩＣ_５０値を提供する。

【2746】

【表4-1】

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【2747】

【表4-2】

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【2748】

【表4-3】

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【2749】

【表4-4】

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【2750】

＜実施例３：インビトロの異種移植研究＞
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含む時間放出ペレット剤を、ｎｕ／ｎｕマウスに皮下注入する。５％のＣＯ_２、３７℃で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩの中で、ＭＣＦ−７細胞を成長させる。細胞を沈降させ、１×１０^７細胞／ｍＬで、５０％のＲＰＭＩ（無血清）及び５０％のマトリゲルの中で再懸濁する。ペレット剤注入の２−３日後、ＭＣＦ−７細胞を右側腹部に皮下注射し（１００μＬ／動物）、腫瘍体積（長さ×幅^２／２）を隔週毎にモニタリングする。腫瘍が２００ｍｍ^３までの平均体積に達すると、動物を無作為化し、処置を始める。動物を４週間、ビヒクル又は化合物により毎日処置する。腫瘍体積と体重を、研究の全体にわたって隔週毎にモニタリングする。処置期間の終わりに、血漿と腫瘍のサンプルを、薬物動態学的及び薬理学的な分析それぞれのために採取する。

【2751】

＜ＩＩＩ．製薬剤形の調製＞
＜実施例１：経口錠剤＞
４８重量％の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を、２５０−５００ｍｇで維持する。