特許 6521977 免疫調節剤としての１，２，４−オキサジアゾール誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6521977

(24)【登録日】2019年5月10日

(45)【発行日】2019年5月29日

(54)【発明の名称】免疫調節剤としての１，２，４−オキサジアゾール誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 271/06 20060101AFI20190520BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20190520BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20190520BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20190520BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190520BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20190520BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20190520BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20190520BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20190520BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20190520BHJP

   A61P 31/16 20060101ALI20190520BHJP

   A61P 31/22 20060101ALI20190520BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20190520BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20190520BHJP

   A61P 31/10 20060101ALI20190520BHJP

【ＦＩ】

   C07D271/06CSP

   A61K31/4245

   A61K45/00

   A61P37/02

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P31/00

   A61P31/04

   A61P31/12

   A61P31/18

   A61P31/16

   A61P31/22

   A61P31/20

   A61P31/14

   A61P31/10

【請求項の数】64

【全頁数】38

(21)【出願番号】特願2016-539662(P2016-539662)

(86)(22)【出願日】2014年9月5日

(65)【公表番号】特表2016-532710(P2016-532710A)

(43)【公表日】2016年10月20日

(86)【国際出願番号】IB2014064279

(87)【国際公開番号】WO2015033299

(87)【国際公開日】20150312

【審査請求日】2017年9月4日

(31)【優先権主張番号】4011/CHE/2013

(32)【優先日】2013年9月6日

(33)【優先権主張国】IN

(73)【特許権者】

【識別番号】512332149

【氏名又は名称】オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＵＲＩＧＥＮＥ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】サシクマール，ポッタイル ゴヴィンダン ナイル

(72)【発明者】

【氏名】ラマチャンドラ，ムラリダーラ

(72)【発明者】

【氏名】ナレマッデパッリ，シータラマイア セティー スダルシャン

【審査官】 伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／１６８９４４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１６１６９９（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特表２００３−５０４３６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 SURESHBABU, V. V. et al.，Tetrahedron Letters，２００８年，Vol. 49，pp. 5133-5136

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって：

【化1】

式中、
ＱはＳまたはＯであり；
Ｒ_１は、アルキルまたはアシルで随意に置換された、アミノ酸残基ＳｅｒまたはＴｈｒの側鎖を表わし；
Ｒ_２は水素または−ＣＯ−Ａａａであり；
Ａａａはアミノ酸残基ＴｈｒおよびＳｅｒから選択され；ここで、そのＣ末端は遊離末端であるか、アミノ化またはエステル化されており；
Ｒ_３は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、およびＧｌｕから選択されたアミノ酸残基の側鎖を表わし；
−−−−−は随意の単結合であり；
Ｒ_４とＲ_５は独立して水素であるか、または存在せず；
Ｒ_６は、水素、アルキル、またはアシルである；
ことを特徴とする化合物。

【請求項2】

ＱはＯである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ_６はＨである、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ_６は、―Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、―Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、―Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、―Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、―Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、または―Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３である、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ_２は−ＣＯ−Ａａａである、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項6】

式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって：

【化2】

式中、
Ｒ_１は、アルキルまたはアシルで随意に置換された、アミノ酸残基ＳｅｒまたはＴｈｒの側鎖を表わし；
Ｒ_３は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、およびＧｌｕから選択されたアミノ酸残基の側鎖を表わし；かつ
Ａａａはアミノ酸残基ＴｈｒおよびＳｅｒから選択され；ここで、そのＣ末端は遊離末端であるか、アミノ化またはエステル化されている；
請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項7】

Ａａａは、ＴｈｒおよびＳｅｒから選択されたアミノ酸残基であり、ここでＣ末端は遊離末端である、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項8】

式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって：

【化3】

式中、
Ｒ_１は、アルキルまたはアシルで随意に置換された、アミノ酸残基ＳｅｒまたはＴｈｒの側鎖を表わし；かつ
Ｒ_３は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、およびＧｌｕから選択されたアミノ酸残基の側鎖を表わす；
請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ_１は、アミノ酸残基ＳｅｒまたはＴｈｒの側鎖を表わす、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ_１はＣ_１−５アルキルで置換される、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ_３は、アミノ酸残基ＡｓｎまたはＧｌｕの側鎖を表わす、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項12】

式中：
Ｒ_１は、アミノ酸残基ＳｅｒまたはＴｈｒの側鎖を表わし；
Ｒ_２は−ＣＯ−Ａａａであり；
Ａａａは、ＴｈｒおよびＳｅｒから選択されたアミノ酸残基であり、ここでＣ末端は遊離末端であり；かつ
Ｒ_３は、アミノ酸残基ＡｓｎまたはＧｌｕの側鎖を表わす；
請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ_１は、アミノ酸残基Ｓｅｒの側鎖を表わす、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ_１は、アミノ酸残基Ｔｈｒの側鎖を表わす、請求項１２に記載の化合物。

【請求項15】

ＡａａはＳｅｒである、請求項１２−１４のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項16】

ＡａａはＴｈｒである、請求項１２−１４のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ_３は、アミノ酸残基Ａｓｎの側鎖を表わす、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ_３は、アミノ酸残基Ａｓｐの側鎖を表わす、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ_３は、アミノ酸残基Ｇｌｎの側鎖を表わす、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ_３は、アミノ酸残基Ｇｌｕの側鎖を表わす、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ_２はＨである、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項22】

以下の構造を持つ化合物、

【化4】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項23】

以下の構造を持つ化合物、

【化5】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項24】

以下の構造を持つ化合物、

【化6】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項25】

以下の構造を持つ化合物、

【化7】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項26】

以下の構造を持つ化合物、

【化8】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項27】

以下の構造を持つ化合物、

【化9】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項28】

以下の構造を持つ化合物、

【化10】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項29】

以下の構造を持つ化合物、

【化11】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項30】

以下の構造を持つ化合物、

【化12】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項31】

以下の構造を持つ化合物、

【化13】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項32】

以下の構造を持つ化合物、

【化14】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項33】

以下の構造を持つ化合物、

【化15】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項34】

以下の構造を持つ化合物、

【化16】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項35】

以下の構造を持つ化合物、

【化17】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項36】

以下の構造を持つ化合物、

【化18】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項37】

以下の構造を持つ化合物、

【化19】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項38】

以下の構造を持つ化合物、

【化20】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項39】

以下の構造を持つ化合物、

【化21】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項40】

以下の構造を持つ化合物、

【化22】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項41】

以下の構造を持つ化合物、

【化23】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項42】

以下の構造を持つ化合物、

【化24】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項43】

以下の構造を持つ化合物、

【化25】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項44】

以下の構造を持つ化合物、

【化26】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項45】

以下の構造を持つ化合物、

【化27】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項46】

以下の構造を持つ化合物、

【化28】

またはその薬学的に許容可能な塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項47】

薬学的に許容可能な担体または賦形剤、および請求項１−４６のいずれか１つに記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、を含む医薬組成物。

【請求項48】

抗癌剤、化学療法薬剤、および抗増殖性化合物から選択される少なくとも１つの薬剤をさらに含む、請求項４７に記載の医薬組成物。

【請求項49】

ＰＤ−１シグナル伝達経路により媒介した免疫応答を調節するための薬の製造における、請求項１−４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

【請求項50】

癌を処置するための薬の製造における、請求項１−４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

【請求項51】

癌は、乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、および腎癌から選択される、請求項５０に記載の化合物の使用。

【請求項52】

癌は、骨癌、頭部又は首部の癌、膵臓癌、皮膚癌、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、子宮内膜癌、頚部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌または尿管癌、腎盤癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘導されるものを含む環境により誘導される癌、および 前記癌の組み合わせから選択される、請求項５０に記載の化合物の使用。

【請求項53】

感染症を処置するための薬の製造における、請求項１−４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

【請求項54】

感染症は、細菌感染症、ウイルス性感染症、または真菌類感染症である、請求項５３に記載の化合物の使用。

【請求項55】

感染症は、ＨＩＶ、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、ウイルス肝炎（Ａ、Ｂ、＆Ｃ）、ヘルペスウイルス（例えばＶＺＶ、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、およびＣＭＶ、エプスタイン−バーウイルス）アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウィルス、コロナウイルス、呼吸系発疹ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デング熱ウイルス、パピロマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、およびアルボウイルス脳炎ウイルスによる病原性の感染症、細菌クラミジア、リケッチア属の細菌、ミコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎レンサ球菌、髄膜炎菌およびｃｏｎｏｃｏｃｃｉ、クレブシェラ、プロテウス菌、セラチア、シュードモナス、大腸菌、ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、ジフテリア、サルモネラ、バチルス、コレラ、テタヌス、ボツリスム、炭疽、ペスト、レプトスピラ症、およびライム病細菌による病原性の感染症、ならびに菌類カンジダ属（アルビカンス、クルセイ、グラブラータ、トロピカリスなど）、クリプトコッカス−ネオフォルマンス、アスペルギルス（フミガタス、ニガーなど）、ケカビ属（ケカビ、アブシジア、リゾプス）、スポロスリックスシェンキー、ブラストミセスデルマティティディス、パラコクシジオイデス−ブラジリエンシス、コクシジオイデスイミチス、およびヒストプラスマカプスラーツムによる病原性の感染症から選択される、請求項５４に記載の化合物の使用。

【請求項56】

感染症は、エントアメーバヒストリティカ、大腸バランチジウム、ネグレリアフォーレリ、アカントアメーバ菌種、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム菌種、ニューモシスチス・カリニ、三日熱プラスモジウム、バベシア−ミクロチ、トリパノソーマ−ブルーセイ、クルーズトリパノソーマ、リーシュマニアドノバニ、トキソプラズマ・ゴンディ、およびブラジル鉤虫から選択される寄生生物によって引き起こされる病原性の感染症である、請求項５３に記載の化合物の使用。

【請求項57】

以下のスキームに従って化合物を製造する方法であって：

【化29】

式中：
Ｒ_１は、アルキルまたはアシルで随意に置換された、ＳｅｒまたはＴｈｒから選択されるアミノ酸の側鎖を表わし；
Ａａａはアミノ酸残基ＴｈｒおよびＳｅｒから選択され；ここで、そのＣ末端は遊離末端であるか、アミノ化またはエステル化されており；かつ
Ｒ_３は、アルキルまたはアラルキルで随意に置換された、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、およびＧｌｕから選択されるアミノ酸の側鎖を表わす；
ことを特徴とする方法。

【請求項58】

Ａａａは、アミノ酸残基ＴｈｒおよびＳｅｒから選択され；ここで、そのＣ末端はエステル化されている、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

Ｒ_１は、アルキルで置換された、アミノ酸ＳｅｒおよびＴｈｒの側鎖を表わす、請求項５７に記載の方法。

【請求項60】

Ｒ_３は、アラルキル、例えばトリチルで置換された、ＡｓｎおよびＧｌｎから選択されるアミノ酸残基の側鎖を表わす、請求項５７に記載の方法。

【請求項61】

Ｒ_３は、アルキルで置換された、ＡｓｐおよびＧｌｕから選択されるアミノ酸残基の側鎖を表わす、請求項５７に記載の方法。

【請求項62】

塩基はトリエチルアミンである、請求項５７に記載の方法。

【請求項63】

溶剤はテトラヒドロフランである、請求項５７に記載の方法。

【請求項64】

式中：
Ａａａはアミノ酸残基ＴｈｒおよびＳｅｒから選択され；ここで、そのＣ末端はエステル化されており；
Ｒ_１は、アルキルで置換された、ＴｈｒまたはＳｅｒから選択されるアミノ酸の側鎖を表わし；かつ
Ｒ_３は、（ａ）アラルキルで置換された、ＡｓｎまたはＧｌｎから選択されるアミノ酸残基の側鎖；または（ｂ）アルキルで置換された、ＡｓｐまたはＧｌｕから選択されるアミノ酸の側鎖；を表わす；
請求項５７に記載の方法であって、該方法は、
式

【化30】

の化合物と酸を接触させて、式

【化31】

の化合物を形成する工程をさらに含み；
式中：
Ａａａ’はアミノ酸残基ＴｈｒおよびＳｅｒから選択され；ここで、そのＣ末端は遊離末端であり；
Ｒ_１ａは、ＳｅｒおよびＴｈｒから選択されるアミノ酸の側鎖を表わし；かつ
Ｒ_３ａは、ＡｓｎおよびＧｌｎから選択されるアミノ酸残基の側鎖を表わす；
請求項５７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１３年９月６日出願のインド仮特許出願第４０１１／ＣＨＥ／２０１３号の利益を主張するものであり、それは参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

＜技術分野＞
本発明は、免疫調節剤（ｉｍｍｕｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）として治療上有用な１，２，４−オキサジアゾールと１，２，４−チアジアゾールの化合物、及びそれらの誘導体に関する。本発明はまた、治療剤としての前記１，２，４−オキサジアゾールと１，２，４−チアジアゾールの化合物、及びそれらの誘導体を含む医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）は、２つのリガンドであるＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２との相互作用の後に負のシグナルを送達するＣＤ２８スーパーファミリーのメンバーである。ＰＤ−１とそのリガンドは広く発現され、他のＣＤ２８メンバーと比較して、Ｔ細胞の活性化と耐性においてより広範囲の免疫制御の役割を行う。ＰＤ−１とそのリガンドは、感染性免疫と腫瘍免疫を弱めて、且つ慢性感染症と腫瘍進行を促進することに関係する。ＰＤ−１とそのリガンドの生物学的意義は、様々なヒト疾患に対するＰＤ−１経路の操作の治療可能性を示唆する（Ａｒｉｅｌ Ｐｅｄｏｅｅｍ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２０１１）； ３５０：１７−３７）。

【0004】

Ｔ細胞活性化と機能不全は、直接的且つ調節した受容体に依存する。それらの機能的な結果に基づき、共同シグナル伝達分子は、共同刺激物質と共同阻害剤とに分けることができ、それらは、Ｔ細胞反応のプライミング、増殖、分化、及び機能的な成熟を正に且つ負に制御する（Ｌｉ Ｓｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１３， ６：７４）。

【0005】

プログラム細胞死のタンパク質−１（ＰＤ−１）の免疫チェックポイント経路を遮断する治療抗体は、Ｔ細胞のダウンレギュレーションを妨げて、癌に対する免疫応答を促進する。様々なＰＤ−１経路阻害剤が、継続している臨床試験の様々な段階において頑丈な活性を示した（ＲＤ Ｈａｒｖｅｙ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ （２０１４）； ９６ ２， ２１４−２２３）。

【0006】

プログラム死（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ）−１（ＰＤ−１）は、Ｔ細胞により優勢的に発現されるコレセプターである。ＰＤ−１のそのリガンド（ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２）への結合は、免疫系の生理学的調節に重要である。ＰＤ−１シグナル伝達経路の主要な機能的役割は、自己免疫疾患に対する保護を行う役目を果たす、自己反応性Ｔ細胞の阻害である。それ故、ＰＤ−１経路の除去により、病原性自己免疫病の進行へと最終的に通じ得る、免疫寛容の衰弱を結果としてもたらすことができる。反対に、腫瘍細胞は時に、免疫監視機構から免れるＰＤ−１経路を同時選択することができる。それ故、ＰＤ−１経路の閉鎖は、癌治療において人目を引く標的になった。現在の方法は、中和抗体又は融合タンパク質を標的としたＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１である、６つの薬剤を含む。４０回を超える臨床試験が、様々な腫瘍のタイプにおけるＰＤ−１の閉鎖の役割をより良く定めるために、進行中である（Ｈｙｕｎ−Ｔａｋ Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ （Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ） （２０１４）， １５３（１）， １４５−１５２）。

【0007】

国際出願ＷＯ０１／１４５５７、ＷＯ０２／０７９４９９、ＷＯ２００２／０８６０８３、ＷＯ０３／０４２４０２、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０５６８７５、ＷＯ２００６１２１１６８、ＷＯ２００８１５６７１２、ＷＯ２０１００７７６３４、ＷＯ２０１１０６６３８９、ＷＯ２０１４０５５８９７、ＷＯ２０１４０５９１７３、ＷＯ２０１４１０００７９、及び米国特許ＵＳ０８７３５５５３は、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１阻害抗体又は融合タンパク質を報告している。

【0008】

更に、国際出願ＷＯ２０１１１６１６９９、ＷＯ２０１２／１６８９４４、ＷＯ２０１３１４４７０４、及びＷＯ２０１３１３２３１７は、プログラム細胞死１（ＰＤ１）シグナル伝達経路を抑える及び／又は阻害することが可能な、ペプチド又はペプチド模倣化合物を報告している。

【0009】

また、ＰＤ−１経路のより強力な、より優れた、及び／又は選択的な免疫調節剤が必要とされる。本発明は、プログラム細胞死１（ＰＤ１）シグナル伝達経路を抑える及び／又は阻害することが可能な、１，２，４−オキサジアゾールと１，２，４−チアジアゾールの化合物を提供する。

【発明の概要】

【0010】

本発明に従い、プログラム細胞死１（ＰＤ１）シグナル伝達経路を抑える及び／又は阻害することが可能な、１，２，４−オキサジアゾールと１，２，４−チアジアゾールの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩或いは立体異性体が、提供される。

【0011】

１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の１，２，４−オキサジアゾールと１，２，４−チアジアゾールの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩或いは立体異性体を提供し：

【0012】

【化1】

式中、
ＱはＳ又はＯであり；
Ｒ_１は、アルキル又はアシルで随意に置換された、アミノ酸Ｓｅｒ又はＴｈｒの側鎖であり；
Ｒ_２は水素又は−ＣＯ−Ａａａであり；
Ａａａはアミノ酸残基Ｔｈｒ又はＳｅｒであり；ここで、そのＣ末端は遊離末端であり、アミノ化又はエステル化され；
Ｒ_３は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、又はＧｌｕから選択されたアミノ酸の側鎖であり；
−−−−−は随意の単結合であり；
Ｒ_４とＲ_５は独立して水素であるか、又は存在せず；
Ｒ_６は、水素、アルキル、又はアシルから選択される。

【0013】

本発明の更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能な塩或いは立体異性体を含む医薬組成物、及びその調製のためのプロセスに関する。

【0014】

本発明のまた別の態様において、本発明は、プログラム細胞死１（ＰＤ１）シグナル伝達経路を抑える及び／又は阻害することが可能な、式（Ｉ）の１，２，４−オキサジアゾールと１，２，４−チアジアゾールの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩或いは立体異性体の使用を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本発明は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、又はＰＤ−Ｌ２により誘発される免疫抑制シグナルの阻害を含む免疫強化を介した疾患の処置に有用な、治療剤としての１，２，４−オキサジアゾールと１，２，４−チアジアゾールの化合物、及びそれらを用いた治療を提供する。

【0016】

各実施形態は、本発明の制限ではなく、本発明の説明により提供される。実際、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく、本発明において様々な改変と変更を行うことができることは、当業者に明白である。例えば、１つの実施形態の一部として示され又は記載される特徴が、別の更なる実施形態をもたらすために別の実施形態に使用され得る。故に、本発明は、添付の特許請求の範囲及びその同等物の範囲内で生ずるように、そのような改変と変更をカバーする。本発明の他の目的、特徴、及び態様は、以下の詳細な記載に開示されるか、又はそこから明白となる。現在の議論が例示的実施形態のみの記載であり、本発明のより広範囲の態様を制限すると解釈されるものでないことは、当業者によって理解されるものである。

【0017】

１つの実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩或いは立体異性体に関するものであり

【0018】

【化2】

式中、
ＱはＳ又はＯであり；
Ｒ_１は、アルキル又はアシルで随意に置換された、アミノ酸Ｓｅｒ又はＴｈｒの側鎖であり；
Ｒ_２は水素又は−ＣＯ−Ａａａであり；
Ａａａはアミノ酸残基Ｔｈｒ又はＳｅｒであり；ここで、そのＣ末端は遊離末端であり、アミノ化又はエステル化され；
Ｒ_３は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、又はＧｌｕから選択されたアミノ酸の側鎖であり；
−−−−−は随意の単結合であり；
Ｒ_４とＲ_５は独立して水素であるか、又は存在せず；
Ｒ_６は、水素、アルキル、又はアシルから選択される。

【0019】

また別の実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩或いは立体異性体を提供し；

【0020】

【化3】

式中、Ｒ_１、Ｒ_３、及びＡａａは、式（Ｉ）に定められるものと同じである。

【0021】

また別の更なる実施形態において、本発明は、式（ＩＢ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩或いは立体異性体を提供し；

【0022】

【化4】

式中、Ｒ_１とＲ_３は、式（Ｉ）に定められるものと同じである。

【0023】

また別の実施形態に従って、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供し、そこでは、
Ｒ_１はＳｅｒ又はＴｈｒの側鎖であり；
Ｒ_２は−ＣＯ−Ａａａであり；
Ａａａはアミノ酸残基Ｔｈｒ又はＳｅｒであり；ここで、Ｃ末端は遊離しており；
Ｒ_３はＡｓｎ又はＧｌｕの側鎖である。

【0024】

また別の更なる実施形態において、ＱがＳである式（Ｉ）に従う化合物が提供される。

【0025】

また別の更なる実施形態において、Ｒ_４が水素である式（Ｉ）に従う化合物が提供される。

【0026】

また別の更なる実施形態において、Ｒ_５が水素である式（Ｉ）に従う化合物が提供される。

【0027】

下記の実施形態は本発明の実例であり、特許請求の範囲を、例証された特異的な実施形態に制限するようには意図されていない。

【0028】

１つの実施形態に従い、Ｒ_１がＳｅｒの側鎖である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、及び（ＩＢ）の化合物が特異的に提供される。

【0029】

別の実施形態に従い、Ｒ_１がＴｈｒの側鎖である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、及び（ＩＢ）の化合物が特異的に提供される。

【0030】

また別の実施形態に従い、Ｒ_２が水素である、式（Ｉ）の化合物が特異的に提供される。

【0031】

また別の実施形態に従い、Ｒ_２が−ＣＯ−Ａａａである、式（Ｉ）の化合物が特異的に提供される。

【0032】

また別の実施形態に従い、ＡａａがＴｈｒである、式（Ｉ）と（ＩＡ）の化合物が特異的に提供される。

【0033】

また別の実施形態に従い、ＡａａがＳｅｒである、式（Ｉ）と（ＩＡ）の化合物が特異的に提供される。

【0034】

また別の実施形態に従い、Ｒ_３がＡｓｎの側鎖である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、及び（ＩＢ）の化合物が特異的に提供される。

【0035】

また別の実施形態に従い、Ｒ_３がＡｓｐの側鎖である、式（Ｉ）と（ＩＡ）の化合物が特異的に提供される。

【0036】

また別の実施形態に従い、Ｒ_３がＧｌｎの側鎖である、式（Ｉ）と（ＩＡ）の化合物が特異的に提供される。

【0037】

また別の実施形態に従い、Ｒ_３がＧｌｕの側鎖である、式（Ｉ）と（ＩＡ）の化合物が特異的に提供される。

【0038】

また別の実施形態に従い、ＱがＯである、式（Ｉ）の化合物が特異的に提供される。

【0039】

また別の実施形態に従い、Ｒ_１がメチルなどのＣ_１−５アルキルで随意に置換されたＳｅｒの側鎖である、式（Ｉ）の化合物が特異的に提供される。

【0040】

また別の実施形態に従い、Ｒ_６が水素である、式（Ｉ）の化合物が特異的に提供される。

【0041】

また別の実施形態に従って、Ｒ_６が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３などのアシルである、式（Ｉ）の化合物が特異的に提供される。

【0042】

また別の実施形態に従い、Ｒ_６がブチリルである、式（Ｉ）の化合物が特異的に提供される。

【0043】

また別の実施形態に従い、Ｒ_４とＲ_５が存在しない、式（Ｉ）の化合物が特異的に提供される。

【0044】

また別の実施形態に従い、ＡａａのＣ末端が遊離している（例えば−ＣＯ_２Ｈの形態）である、式（Ｉ）の化合物が特異的に提供される。

【0045】

また別の実施形態に従い、ＡａａのＣ末端がエステル化される（例えば、−ＣＯ_２Ｍｅの形態）、式（Ｉ）の化合物が特異的に提供される。

【0046】

また別の実施形態に従い、ＡａａのＣ末端がアミド化される（例えば、−ＣＯＮＨ_２の形態）である、式（Ｉ）の化合物が特異的に提供される。

【0047】

また別の実施形態に従い、１以上の全てのアミノ酸がＤアミノ酸である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、及び（ＩＢ）の化合物が特異的に提供される。

【0048】

一実施形態において、任意の制限のない式（Ｉ）の特異的な化合物、又はその薬学的に許容可能な塩或いは立体異性体を、表（１）に列挙する：

【0049】

【表1-1】

【0050】

【表1-2】

【0051】

１つの実施形態において、本発明は、開示される化合物、及び薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。

【0052】

別の実施形態において、前記医薬組成物は更に、抗癌剤、化学療法薬剤、又は抗増殖性化合物の少なくとも１つを更に含む。

【0053】

本発明に開示される化合物は、製剤の投与のために処方される。

【0054】

１つの実施形態において、本発明は、薬の調製に使用するための、本発明に開示される化合物を提供する。

【0055】

別の実施形態において、本発明は、癌又は感染症の処置用の薬の調製に使用するための、本発明に開示される化合物を提供する。

【0056】

１つの実施形態において、本発明は、細菌感染症、ウイルス性感染症、又は真菌類感染症の処置用の薬の調製に使用するための、本発明に開示される化合物を提供する。

【0057】

１つの実施形態において、本発明は、癌の処置用の薬の調製に使用される化合物を提供し、ここで、癌は、乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌及び腎癌、骨癌、頭部又は首部の癌、膵臓癌、皮膚癌、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、頚部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性又は急性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病を含む）、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎盤癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘導されるものを含む環境により誘導される癌、及び前記癌の組み合わせから成る群から選択される。

【0058】

１つの実施形態において、本発明は、癌の処置に使用するための、本発明に開示される化合物を提供する。

【0059】

１つの実施形態において、本発明は、細菌感染症、ウイルス性感染症、又は真菌類感染症の処置に使用するための、本発明に開示される化合物を提供する。

【0060】

１つの実施形態において、本発明は癌の処置方法を提供し、該方法は、有効な量の本発明の化合物の、必要とする被験体への投与を含む。

【0061】

別の実施形態において、本発明は、被験体のＰＤ−１シグナル伝達経路により媒介される免疫応答を調節する方法を提供し、該方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を被験体に投与する工程を含み、それにより被験体の免疫応答が調節される。

【0062】

また別の実施形態において、本発明は、被験体における腫瘍細胞の増殖及び／又は転移を阻害する方法を提供し、該方法は、プログラム細胞死１（ＰＤ１）シグナル伝達経路を阻害することが可能な、治療上有効な量の本発明の化合物を被験体に投与する工程を含む。

【0063】

前記腫瘍細胞は癌を含むが、癌は、骨癌、頭部又は首部の癌、膵臓癌、皮膚癌、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性又は急性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病を含む）、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎盤癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘導されるものを含む環境により誘導される癌、及び前記癌の組み合わせに限定されない。

【0064】

また別の更なる実施形態において、本発明は、被験体の感染症を処置する方法を提供し、該方法は、プログラム細胞死１（ＰＤ１）シグナル伝達経路を阻害することが可能な、治療上有効な量の本発明の化合物を被験体に投与する工程を含み、それにより被験体の感染症が処置される。

【0065】

また更に別の実施形態において、本発明は、被験体の細菌感染症、ウイルス性感染症、及び真菌類感染症を処置する方法を提供し、該方法は、プログラム細胞死１（ＰＤ１）シグナル伝達経路を阻害することが可能な、治療上有効な量の本発明の化合物を被験体に投与する工程を含み、それにより被験体の細菌感染症、ウイルス性感染症、及び真菌類感染症が処置される。感染症は、限定されないが、ＨＩＶ、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、ウイルス肝炎（Ａ、Ｂ、＆Ｃ）、ヘルペスウイルス（例えばＶＺＶ、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタイン−バーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス（ｃｏｒｎｏｖｉｒｕｓ）、呼吸系発疹ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デング熱ウイルス、パピロマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、及びアルボウイルス脳炎ウイルスによる病原性の感染症、細菌クラミジア、リケッチア属の細菌、ミコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎レンサ球菌（ｐｎｅｕｍｏｎｏｃｏｃｃｉ）、髄膜炎菌及びｃｏｎｏｃｏｃｃｉ、クレブシェラ、プロテウス菌、セラチア、シュードモナス、大腸菌、ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、ジフテリア、サルモネラ、バチルス、コレラ、テタヌス、ボツリスム、炭疽、ペスト、レプトスピラ症、及びライム病細菌、菌類カンジダ属（アルビカンス、クルセイ、グラブラータ、トロピカリスなど）による病原性の感染症、クリプトコッカス−ネオフォルマンス、アスペルギルス（フミガタス、ニガー（ｎｉｇｅｒ）など）、ケカビ属（ケカビ、アブシジア、リゾプス（ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ））、スポロスリックスシェンキー、ブラストミセスデルマティティディス、パラコクシジオイデス−ブラジリエンシス、コクシジオイデスイミチス、及びヒストプラスマカプスラーツムによる病原性の感染症、及び、寄生生物エントアメーバヒストリティカ、大腸バランチジウム、ネグレリアフォーレリ、アカントアメーバ菌種（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｓｐ．）、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム菌種（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐ．）、ニューモシスチス・カリニ、三日熱プラスモジウム、バベシア−ミクロチ、トリパノソーマ−ブルーセイ、クルーズトリパノソーマ、リーシュマニアドノバニ、トキソプラズマ・ゴンディ、ブラジル鉤虫による病原性の感染症を含む。

【0066】

本発明の化合物は、単一の薬剤として、又は、化合物が様々な薬理学的に許容可能な材料と混合された医薬組成物として使用されてもよい。

【0067】

医薬組成物は、経口又は吸入の経路により通常は投与されるが、非経口投与経路によっても投与することができる。本発明において、組成物は、例えば経口投与、静脈内注入、局所投与、腹腔内投与、膀胱内投与、又は鞘内投与され得る。非経口投与の例は、限定されないが、関節内（関節の中）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、及び皮下の経路を含み、水性及び非水性の等張性の無菌注射液を含み、これは、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、及び、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質、及び、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び防腐剤を含み得る水性且つ非水性の無菌の懸濁液を含むことができる。経口投与、非経口投与、皮下投与、及び静脈内投与は、投与の好ましい方法である。

【0068】

本発明の化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効力、投薬レジメン、及び／又は処置時間に依存して異なる。一般的に、それらは、成人の場合、２・３日に１回、３日に１回、２日に１回、１日１回乃至１日複数回の時間につき、１ｍｇ乃至１００ｍｇの量で、経口又は吸入の経路により投与されるか、或いは、１日に１乃至２４時間、経口又は吸入の経路により連続して投与されてもよい。投与量は様々な条件に影響されるので、上記の投与量未満の量が十分に作用することもあり、或いは、それより高い投与量が幾つかの場合に必要とされることもある。

【0069】

本発明の化合物は、（１）本発明の予防薬物及び／又は治療薬物の予防効果及び／又は治療効果の補足及び／又は増強、（２）本発明の予防薬物及び／又は治療薬物の動態、吸収改善、投与量の減少、及び／又は、（３）本発明の予防薬物及び／又は治療薬物の副作用の減少のために、他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。

【0070】

本発明の化合物と他の薬物を含む併用薬は、両方の構成成分が単一の製剤で含まれる組み合わせの調製物として投与されるか、又は別個の製剤として投与されてもよい。別個の製剤による投与は、同時投与と、幾つかの時間間隔を伴う投与を含む。幾つかの時間間隔を伴う投与の場合、本発明の化合物は最初に投与され、その後に別の薬物が投与され、或いは、別の薬物が最初に投与され、その後に本発明の化合物が投与され得る。それぞれの薬物の投与方法は同じか又は異なっていてもよい。

【0071】

他の薬物の投与量は、臨床的に使用された投与量に基づいて、適切に選択され得る。本発明の化合物と他の薬物の配合比は、投与される被験体の年齢と体重、投与方法、投与時間、処置する疾患、症状、及びそれらの組み合わせに従って、適切に選択され得る。例えば、他の薬物は、１質量部の本発明の化合物に基づいて、０．０１乃至１００質量部の量で使用されてもよい。他の薬物は、適切な比率で２種類以上の任意の薬物の組み合わせであってもよい。本発明の化合物の予防及び／又は治療効果を補足及び／又は増強する他の薬物は、既に発見されたものだけでなく、上記の機構に基づいて、今後発見されるものも含む。

【0072】

この併用が予防効果及び／又は治療効果を及ぼす疾患は、特に限定されない。併用薬は、本発明の化合物の予防効果及び／又は治療効果を補足及び／又は増強する限り、任意の疾患に使用され得る。

【0073】

本発明の化合物は、既存の化学療法剤と併用して、又は混合形態で使用され得る。化学療法剤の例は、アルキル化剤、ニトロソ尿素薬剤、抗代謝剤、抗癌抗生物質、植物由来のアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、ホルモン拮抗薬、アロマターゼ阻害剤、Ｐ−グリコプロテイン阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫療法薬、及び他の抗癌剤を含む。更に、化学療法剤は、白血球減少症（好中球減少症）処置薬、血小板減少症処置薬、制吐剤、及び癌性疼痛介入薬物などの癌治療補助剤と併用して、又は混合形態で使用され得る。

【0074】

１つの実施形態において、本発明の化合物は、他の免疫調節剤及び／又は増強剤と併用して、又は混合形態で使用され得る。免疫調節剤の例は、様々なサイトカイン、ワクチン、及びアジュバントを含む。免疫応答を刺激するこれらサイトカイン、ワクチン、及びアジュバントの例は、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、インターフェロン−α、β、又はγ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−１２、ポリ（Ｉ：Ｃ）、及びＣ_ｐＧを含むが、これらに限定されない。

【0075】

別の実施形態において、増強剤は、シクロホスファミド及びシクロホスファミドのアナログ、抗ＴＧＦβ及びイマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ）、有糸分裂阻害剤（パクリタキセルなど）、スニチニブ（スーテント）又は他の血管新生阻害剤、アロマターゼ阻害剤（レトロゾールなど）、Ａ２ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）アンタゴニスト、血管形成阻害剤、アントラサイクリン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ＴＬＲ４アンタゴニスト、及びＩＬ−１８アンタゴニストを含む。

【0076】

他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、本明細書における主題が属する技術分野における当業者によって、一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用されるように、以下の定義は、本発明についての理解を促進するために提供される。

【0077】

本明細書で使用されるように、用語「化合物（複数）」は本発明に開示された化合物を指す。

【0078】

本明細書で使用されるように、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）の意味で通常は使用され、つまり１以上の機能又は構成成分の存在を許容することを言う。

【0079】

本明細書で使用されるように、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限されない。

【0080】

本明細書で使用されるように、用語「随意に置換した」は、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロ、及びヒドロキシルを含むが、これらに限定されない特定の置換基のラジカルによる、与えられた構造における１以上の水素ラジカルの置き換えを指す。置換基は更に置換されることが理解される。

【0081】

本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は炭化水素鎖ラジカルを指し、それは、バックボーンにおいて単独で炭素と水素原子を含み、不飽和を含まず、１乃至２０の炭素原子（即ち、Ｃ_１−２０アルキル）又は１乃至１０の炭素原子（即ち、Ｃ_１−１０アルキル）或いは１乃至５の炭素原子（即ち、Ｃ_１−５アルキル）を有し、且つ、単結合（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、又はネオペンチルを含むが、これらに限定されない）によって分子の残りに付けられるものである。それとは反対に説明又は詳述されない限り、本明細書に記載され又は請求されるアルキル基は全て、直鎖又は分枝鎖であり、置換されている又は置換されなくてもよい。

【0082】

本明細書で使用されるように、用語「アシル」は、ＲＣ（Ｏ）−を指し、ここで、Ｒは上記に定義されるようなアルキルである。アシル基の例は、アセチル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３を含むが、これらに限定されない。

【0083】

本明細書で使用されるように、用語「アミド化したＣ末端」は、アミノ酸のＣ末端がアミドの形態であるものを指す。

【0084】

本明細書で使用されるように、用語「アミド形態」は、一級、二級、及び／又は三級のアミドを指し、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｘＲ_ｙによって表わされてもよく、ここで、Ｒ_ｘとＲ_ｙの各々は独立して水素又はアルキルを表わす。

【0085】

本明細書で使用されるように、用語「アミノ」は、−ＮＨ_２基を指す。それとは反対に説明又は詳述されない限り、本明細書に記載され又は請求されるアミノ基は全て、置換されるか又は置換されなくてもよい。

【0086】

本明細書で使用されるように、用語「アミノ酸」は、アルファ炭素においてＬ又はＤ原子配置を有するアミノ酸を指す。アミノ酸上の任意の置換基は、特定の置換基のラジカルによる、与えられた構造における１以上の水素ラジカルの置き換えを意味し、セリン又はトレオニンなどのヒドロキシル基を含有するアミノ酸の場合、ヒドロキシル基は特定の置換基で置換され得る。

【0087】

本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、１又は２の環を含有するＣ_４−Ｃ_１０炭素環式芳香族系を指し、そのような環は縮合されてもよい。アリール基の例は、フェニル及びナフチルを含むが、これらに限定されない。

【0088】

本明細書で使用されるように、用語「アリールアルキル」は、アルキル基に直接結合される、上記に定義されるようなアリール基を指す（例えば、ベンジルなど）。

【0089】

本明細書で使用されるように、用語「カルボン酸」は、−ＣＯＯＨ基を指す。

【0090】

本明細書で使用されるように、用語「カップリング剤」は、カルボキシ部分のヒドロキシル部分と反応し、それによりそれを求核攻撃に影響されやすいものにする、化合物を意味する。この種のカップリング剤は当該技術分野で既知であり、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＩＣ、及びＤＣＣを含むが、これらに限定されない。

【0091】

本明細書で使用されるように、用語「エステル」は、（Ｃ_１−Ｃ_６）直鎖又は分枝鎖アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_４−Ｃ_１０）ヘテロアリール又はアリールアルキルのエステルを指す。

【0092】

本明細書で使用されるように、用語「エステル化したＣ末端」は、アミノ酸のＣ末端がエステルの形態であるものを指す。

【0093】

本明細書で使用されるように、用語「遊離Ｃ末端」は、アミノ酸のＣ末端が−ＣＯ_２Ｈ形態であるものを指す。

【0094】

本明細書で使用されるように、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を含む。

【0095】

本明細書で使用されるように、用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。

【0096】

「薬学的に許容可能な塩」は、その塩の１つの形態において、特に、活性成分の遊離形態又は以前に使用した活性成分の他の塩形態と比較して、この塩の形態が活性成分に改善された薬物速度論的特性を与える場合に、式（Ｉ）の化合物を含む活性成分を意味すると、捉えられる。活性成分の薬学的に許容可能な塩形態はまた、以前になかった所望の薬物速度論的特性を伴うこの活性成分を初めて提供することができ、更に、身体におけるその治療効果に関するこの活性成分の薬動力学に対する陽性の影響を有し得る。

【0097】

「薬学的に許容可能な」は、通常安全であり、無毒であり、生物学的にも望ましくない医薬組成物の調製に有用なものを意味し、獣医学、同様にヒトの薬学的使用に許容可能なものを含む。

【0098】

用語「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ／ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」は、式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何異性体を指し、その場合は常に、それらはキラルであり、又は１以上の二重結合を有する。式（Ｉ）及び関連する式の化合物がキラルである場合、それらは、ラセミ体又は光学的に活性な形態で存在することができる。本発明に従う化合物のラセミ体又は立体異性体の医薬活性は異なり得るので、エナンチオマーを使用することが望ましいこともある。これらの場合、最終生成物、又は中間体までもが、当業者に既知の、又は合成などにおいても利用される、化学的又は物理的測定によりエナンチオマー化合物に分離され得る。ラセミアミンの場合、ジアステレオマーは、光学的に活性な分割剤との反応により混合物から形成される。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なＮ保護したアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリン又はＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、或いは様々な光学的に活性なカンファースルホン酸のＲ及びＳの形態などの、光学的に活性な酸である。また、光学的に活性な分割剤（例えば、シリカゲル上に固定された、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロース、又は炭水化物の他の誘導体、或いはキラルに誘導されたメタクリル酸塩重合体）の補助によるクロマトグラフィーのエナンチオマー分解能も利点である。

【0099】

用語「被験体」は、家庭動物（例えば、ネコとイヌを含む家庭のペット）及び非家庭動物（野生生物など）といった、哺乳動物（特にヒト）及び他の動物を含む。

【0100】

句「治療上有効な量」又は「有効な量」は、（ｉ）特定の疾患、障害、又は症候群を処置又は予防し、（ｉｉ）特定の疾患、障害、又は症候群の１以上の症状を減らし、回復し、又は除去し、或いは（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、障害、又は症候群の１以上の症状の発症を遅らせるのに十分な量の、本発明の化合物を指す。癌の場合、治療上有効な量の薬物は、癌細胞の数を減らし；癌の大きさを小さくし；末梢器官への癌細胞侵入を阻害し（即ち、ある程度まで遅くし、或いは止める）；腫瘍転移を抑え（即ち、ある程度まで遅くし、或いは止める）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は、癌に関連した１以上の症状をある程度まで和らげることがある。感染症状態の場合、治療上の有効な量は、感染症、最近、ウイルス、及び菌により引き起こされる感染の症状を低下させる又は緩和するのに十分な量である。

【0101】

自然発生のアミノ酸は、以下の表２に示される従来の３文字の略語による明記の全体にわたって同定される：

【0102】

【表2】

【0103】

本明細書全体において使用される略語を、その特定の意味とともに以下に要約する。

【0104】

℃（摂氏温度）；δ（デルタ）；％（パーセンテージ）；ブライン（ＮａＣｌ溶液）；ＣＤＩ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＣＣ（ジクロロへキシルカルボジイミド）；ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）；ＤＭＳＯ−ｄ_６（重水素化ＤＭＳＯ）；ＥＤＣ．ＨＣｌ／ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチル・アミノプロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩）；Ｅｔ_２ＮＨ（ジエチルアミン）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥＦＣ（クロロギ酸エチル）；Ｆｍｏｃ（フルオレニルメチルオキシカルボニル塩化物）；ｇ又はｇｒ（グラム）；Ｈ又はＨ_２（水素）；Ｈ_２Ｏ（水）；ＨＯＢｔ／ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ・ベンゾトリアゾール）；ＨＣｌ（塩酸）；ｈ又はｈｒ（時間）；ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル・ウラニウム・ヘキサフルオロ・リン酸塩・メタンアミニウム（ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｉｕｍ））；Ｈｚ（ヘルツ）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｋ_２ＣＯ_３（炭酸カリウム）；ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｍ（モル）；μｌ（マイクロリットル）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍ（ジクロロへキシルカルボジイミド）；ＭＨｚ（多重項）；ＭＳ（ＥＳ）（質量分析−電気噴霧）；ｍｉｎ．（分）；Ｎａ（ナトリウム）；ＮａＨＣＯ_３（重炭酸ナトリウム）；ＮａＯＡｃ（酢酸ナトリウム）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；Ｎａ_２ＳＯ_４（硫酸ナトリウム）；Ｎ_２（窒素）；ＮＭＲ（核磁気共鳴法）；ＮＨ３（アンモニア）；ＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ（塩酸ヒドロキシルアミン）；ＰＤ−Ｌ１（プログラム死−リガンド１）；ＰＤ−Ｌ２（プログラム細胞死１ リガンド２）；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ／分取ＨＰＬＣ（分取高速液体クロマトグラフィー）；Ｓ（一重項）；^ｔＢｕ（第三級ブチル）；ＴＥＡ／Ｅｔ_３Ｎ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸（Ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ）無水物）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシラン）；ＴＦＡ／ＣＦ_３ＣＯＯＨ（トリフルオロ酢酸）；ｔ（三重項）；ｔ_Ｒ＝（保持時間）；Ｔｒｔ（トリフェニルメタン）；など。

【実施例】

【0105】

＜実験＞
本発明の実施形態は、適切な材料を使用して、以下の実施例の手順に従い、式（Ｉ）の化合物の調製を提供する。当業者は、以下の調製手順の条件とプロセスの既知の様々な変形が、これら化合物を調製するのに使用され得ることを理解する。更に、詳述された手順の利用により、当業者は、本発明の付加的な化合物を調製することができる。

【0106】

出発物質は通常、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（アメリカ合衆国又はドイツ）；Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ（アメリカ合衆国）；Ｇ．Ｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ（中国）、及びＳｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ（インド）などの、商業的供給減から利用可能である。

【0107】

＜化合物の精製と特徴化＞
分析ＨＰＬＣ方法：ＺＩＣ ＨＩＬＩＣ ２００Ａ°カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎを使用して、分析ＨＰＬＣを行う。使用される溶出条件は次のとおりである：バッファーＡ：５ｍｍｏｌの酢酸アンモニウム、バッファーＢ：アセトニトリル、カラムと９０％のバッファーＢとの平衡、及び、３０分の間、９０％乃至４０％のバッファーＢの勾配による溶出。

【0108】

分取ＨＰＬＣ方法：ＳｅＱｕａｎｔ ＺＩＣ ＨＩＬＩＣ ２００Ａ°カラム（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、流速：５．０ｍｌ／ｍｉｎを使用して、分取ＨＰＬＣを行う。使用される溶出条件は次のとおりである：バッファーＡ：５ｍｍｏｌの酢酸アンモニウム（酢酸によりｐＨ−４に調節する）、バッファーＢ：アセトニトリル、カラムと９０％のバッファーＢとの平衡、及び、２０分の間、９０％乃至４０％のバッファーＢの勾配による溶出。

【0109】

Ｍｅｒｃｕｒｙ ＭＳカラムを使用する、Ｇ１３１５ Ｂ ＤＡＤを伴うＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズのＨＰＬＣを備えるＡＰ１ ２０００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ ｔｒｉｐｌｅ ｑｕａｄ（Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏ ｓｙｓｔｅｍｓ）の上で、又は、Ｍｅｒｃｕｒｙ ＭＳカラムを使用する、Ｇ１３１５ Ｂ ＤＡＤを伴うＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズのＨＰＬＣを備えるＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＶＬ ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄを使用して、又は、ＳＰＤ−２０ Ａ ＤＡＤを伴うＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＵＦＬＣシステムを備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０ ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄを使用して、ＬＣＭＳを行った。

【0110】

＜実施例１：化合物１の合成＞

【0111】

【化5】

【0112】

【化6】

クロロギ酸エチル（１．５ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（１．４ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）における化合物１ａ（３ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、−２０℃で撹拌した。２０分後、液体アンモニア（０．７７ｇ、４５．９２ｍｍｏｌ）を、インサイツで（ｉｎ−ｓｉｔｕ）形成された活性混合無水物に加えて、０−５℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により反応の完了を確認した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、水と酢酸エチルの間で分割した。有機質層をＮａＨＣＯ_３、クエン酸、そしてブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、２．９ｇの化合物１ｂ（収率：９６．３％）を得た。ＬＣＭＳ：２６１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0113】

【化7】

トリフルオロ酢酸無水物（９．７ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２４．３ｇ、３０７．０ｍｍｏｌ）における化合物１ｂ（８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析により反応の完了を確認した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、水と酢酸エチルの間で分割した。有機質層をＮａＨＣＯ_３、クエン酸、そしてブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、７ｇの化合物１ｃ（収率：９４．０％）を得た。ＬＣＭＳ：１８７．２（Ｍ−^ｔＢｕ）^＋。

【0114】

【化8】

塩酸ヒドロキシルアミン（３ｇ、４３．３７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６ｇ、４３．３７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）における化合物１ｃ（７ｇ、２８．９１ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、９０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析により反応の完了を確認した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、水と酢酸エチルの間で分割した。有機質層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出：ヘキサンにおいて０−５％の酢酸エチル）により精製して、４．２ｇの化合物１ｄ（収率：５２．８％）を得た。ＬＣＭＳ：２７６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0115】

【化9】

Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（１．８３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）におけるＦｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（４．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、０℃で３時間撹拌した。その後、ＣＨ_２Ｃｌ_２を蒸発させ、ヘキサンで微細化し、真空下で蒸発させて、対応する酸フルオリドを得た。ＴＨＦにおけるＮＭＭ（１．１７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と化合物１ｄ（１．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を酸フルオリドに加えて、室温で１２時間撹拌した。その後、ＴＨＦを蒸発させ、酢酸ナトリウム（０．７２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、次にＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析により反応の完了を確認した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、水と酢酸エチルの間で分割した。有機質層をＮａＨＣＯ_３、クエン酸、そしてブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、それを更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出：ヘキサンにおいて０−５％の酢酸エチル）により精製して、２．８ｇの化合物１ｅ（収率：４４．４％）を得た。ＬＣＭＳ：８３６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0116】

【化10】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）における化合物１ｅ（２．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）に、ジエチルアミン（１０ｍＬ）を加えて、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。結果として生じる溶液を真空中で濃縮して、粘着性の残留物を得た。粗製の化合物を中性のアルミナカラムクロマトグラフィー（溶出：ヘキサンにおいて０−５％の酢酸エチル、そしてクロロホルムにおいて０−５％のメタノール）により精製して、１．４ｇの１ｆ（収率：９０％）を得た。ＬＣＭ：６３６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0117】

【化11】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）における化合物１ｆ（０．４５ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と触媒量のトリイソプロピルシランを加え、室温で３時間撹拌することで、酸に感受性のある保護基を取り除いた。結果として生じる溶液を真空中で濃縮して、０．２９ｇの粗製の化合物１を得て、それを実験条件の下で、記載された分取ＨＰＬＣ方法を使用して精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ２．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｔ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ２０．８５、４５．７１、５０．２３、６５．５５、１７１．０３、１７１．４１、１８１．６６。ＬＣＭＳ：２１６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１３．１ｍｉｎ。

【0118】

＜実施例２：化合物２の合成＞

【0119】

【化12】

【0120】

【化13】

化合物１ｆ（２．７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（３０ｍＬ）の中で、化合物２ｂ（１．６７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより、尿素結合を行った。ＴＨＦ（１０ｍＬ）におけるＴＥＡ（０．９ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の追加によりカップリングを開始して、結果として生じる混合物を室温で撹拌した。完了の２０時間後、ＴＨＦを反応質量から蒸発させて、水と酢酸エチルの間で分割した。有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮することで、化合物２ａを得て、それを更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出：ヘキサンにおいて０−５％の酢酸エチル）により精製して、３．４６ｇの化合物２ａ（収率：９２．１０％）を得た。ＬＣＭＳ ８５７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0121】

【化14】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）における化合物２ａ（０．２２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と触媒量のトリイソプロピルシランを加え、室温で３時間撹拌した。結果として生じる溶液を減圧下で濃縮して、０．３５ｇの粗製の化合物を得た。実験条件の下で、記載された分取ＨＰＬＣ方法を使用して、粗製の固形材料を精製した。ＬＣＭＳ：３４７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１２．９ｍｉｎ。

【0122】

＜化合物２ｂ（ＮＯ_２−Ｃ_６Ｈ_４−ＯＣＯ−Ｔｈｒ（Ｏ^ｔＢｕ）−Ｏ^ｔＢｕ）の合成＞

【0123】

【化15】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）における化合物 Ｈ−Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）−Ｏ^ｔＢｕ（２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．３９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を室温で５−１０分間撹拌した。この混合物に、ＣＨ_２Ｃｌ_２における４−ニトロフェニル・クロロホルメート（２．２２ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、結果として生じる混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により反応の完了を確認した。反応の完了後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水と５．０Ｍのクエン酸溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させることで、粗製の化合物２ｂを得て、それを更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出：ヘキサンにおいて０−２０％の酢酸エチル）により精製して、２．１ｇ（５８．９％）の２ｂを得た。

【0124】

＜実施例３：化合物３の合成＞

【0125】

【化16】

実施例１（化合物１）に表されるものと同様の手順を使用して化合物を合成し、Ｄ−アミノ酸を逆の順で結合する。Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）−ＯＨ（化合物１ａ、実施例１）の代わりにＢｏｃ−Ｄ−Ｔｈｒ（^ｔＢｕ）−ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（ｔｒｔ）−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｓｎ（ｔｒｔ）−ＯＨを使用して、化合物３の０．１５ｇの粗製材料を得た。ＬＣＭＳ：２３０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0126】

＜実施例４：化合物４の合成＞

【0127】

【化17】

Ｈ−Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）−Ｏ^ｔＢｕ（化合物２ｂの合成における）の代わりにＨ−Ｔｈｒ（^ｔＢｕ）−Ｏ^ｔＢｕを使用し、化合物２を合成するための実施例２に表されるものと同様の手順を使用して化合物を合成し、表題化合物の０．３５ｇの粗製材料を得た。実験条件の下で、記載された分取ＨＰＬＣを使用して、粗製の固形材料を精製した。ＬＣＭＳ：３６１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１２．１９ｍｉｎ。

【0128】

＜実施例５：化合物５の合成＞

【0129】

【化18】

実施例４（化合物４）に表されるものと同様の手順を使用して化合物を合成し、Ｄ−アミノ酸を逆の順で結合する。Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｄ−Ｔｈｒ（^ｔＢｕ）−ＯＨを使用し、Ｈ−Ｔｈｒ（^ｔＢｕ）−Ｏ^ｔＢｕの代わりにＨ−Ｄ−Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）−Ｏ^ｔＢｕを使用して、表題化合物の０．３ｇの粗製材料を得た。実験条件の下で、記載された分取ＨＰＬＣを使用して、粗製の固形材料を精製した。ＬＣＭＳ：３６１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１３．５８ｍｉｎ。

【0130】

＜実施例６：化合物６の合成＞

【0131】

【化19】

Ｈ−Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）−Ｏ^ｔＢｕ（化合物２ｂの合成における）の代わりにＨ−Ｔｈｒ（^ｔＢｕ）−ＯＭｅを使用し、実施例２に表されるものと同様の手順を使用して化合物を合成し、表題化合物の０．２ｇの粗製材料を得た。実験条件の下で、記載された分取ＨＰＬＣを使用して、粗製の固形材料を精製した。ＬＣＭＳ：３７５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１１．８４ｍｉｎ。

【0132】

＜実施例７：化合物７の合成＞

【0133】

【化20】

【0134】

【化21】

Ｈ−Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）−Ｏ^ｔＢｕの代わりにＨ−Ｔｈｒ（^ｔＢｕ）−ＯＭｅを使用し、化合物２ａ（実施例２、工程２ａ）のものと同様の手順を使用して化合物７ａを合成することで、粗製材料を得て、それを更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出：ヘキサンにおいて０−５０％の酢酸エチル）により精製して、２．０ｇの化合物７ａ（収率：７４％）を得た。ＬＣＭＳ：８２９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0135】

【化22】

ＴＨＦ（５ｍＬ）における化合物７ａ（０．３５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水酸化リチウム（０．０２６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析により反応の完了を確認した。ＴＨＦを反応質量から蒸発させて、水と酢酸エチルの間で分割した。有機質層をクエン酸とブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮することで、７ｂを得て、それを更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出：ＤＣＭにおいて０−５％のメタノール）により精製して、０．３ｇの生成物７ｂ（収率：８６．７％）を得た。ＬＣＭＳ ８１５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0136】

【化23】

ＤＭＦ（１ｍＬ）においてＨＯＢＴ（０．０７２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（０．０６８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の方法を使用して、化合物７ｂ（０．２９５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をリンクアミド樹脂（Ｒｉｎｋ ａｍｉｄｅ ｒｅｓｉｎ）（０．７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）に固定した。樹脂を室温で１２時間撹拌した。樹脂をＤＣＭ、ＤＭＦ、及びＤＣＭで洗浄し、乾燥した。ＴＦＡ（５ｍＬ）と触媒量のＴＩＰＳを使用して、標的の化合物をリンクアミド樹脂から開裂した。時折撹拌しながら室温で２時間、樹脂が残るようにした。２時間後、ＴＦＡとＴＩＰＳを窒素大気下で蒸発させ、結果として生じる残留物をエーテルで洗浄して、表題化合物７の０．１ｇの粗製材料を得た。実験条件の下で、記載された分取ＨＰＬＣを使用して、粗製の固形材料を精製した。ＬＣＭＳ：３６０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１３．８８ｍｉｎ。

【0137】

＜実施例８：化合物８の合成＞

【0138】

【化24】

Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｏ^ｔＢｕ）−ＯＨを使用し、実施例２（化合物２）に表されるものと同様の手順を使用して化合物を合成し、表題化合物の０．４ｇの粗製材料を得た。実験条件の下で、記載された分取ＨＰＬＣを使用して、粗製の固形材料を精製した。ＬＣＭＳ：３６２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１３．２７ｍｉｎ。

【0139】

以下の表３の化合物を、上述の実験手順に基づいて調製した。

【0140】

【表3-1】

【0141】

【表3-2】

【0142】

【表3-3】

【0143】

＜実施例９：組み換え型ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２の存在下でのマウス脾細胞増殖の救済＞
組み替えマウスＰＤ−Ｌ１（ｒｍ−ＰＤＬ−１、ｃａｔ ｎｏ：１０１９−Ｂ７−１００；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、ＰＤ−Ｌ１のソースとして使用した。

【0144】

＜要件＞
６−８週齢のＣ５７ ＢＬ６マウスから採取したマウス脾細胞；ＲＰＭＩ １６４０（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃１１８７５）；高グルコースを備えたＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃Ｄ６４２９）；ウシ胎児血清［Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃａｔ＃ＳＨ３００７１．０３］；ペニシリン（１００００単位／ｍｌ）−ストレプトマイシン（１０，０００μｇ／ｍｌ）の液体（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃１５１４０−１２２）；ＭＥＭピルビン酸ナトリウム溶液１００ｍＭ（１００ｘ）、液体（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃１１３６０）；非必須アミノ酸（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃１１１４０）；Ｌ−グルタミン（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃２５０３０）；抗ＣＤ３抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ− １６−００３２）；抗ＣＤ２８抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ− １６−０２８１）；ＡＣＫ溶解バッファー（１ｍＬ）（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃−Ａ１０４９２）；Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（密度−１．０８３ｇｍ／ｍＬ）（ＳＩＧＭＡ １０８３１）；トリパンブルー溶液（ＳＩＧＭＡ−Ｔ８１５４）；２ｍＬのＮｏｒｍ Ｊｅｃｔ Ｌｕｅｒ Ｌｏｃｋ ｓｙｒｉｎｇｅ−（Ｓｉｇｍａ ２０１４−１２）；４０μｍのナイロン細胞ストレーナー（ＢＤ ＦＡＬＣＯＮ３５２３０）；血球計（Ｂｒｉｇｈｔ ｌｉｎｅ−ＳＩＧＭＡ Ｚ３５９６２９）；ＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ／０．１％のＢＳＡ）：０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（ＳＩＧＭＡ Ａ７０５０）とナトリウムアジド（ＳＩＧＭＡ ０８５９１）を備えたリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ ７．２（ＨｉＭｅｄｉａ ＴＳ１００６）；ＣＦＳＥの５ｍＭの貯蔵溶液：ＣＦＳＥ貯蔵溶液は、１８０μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ Ｃ_２Ｈ_６ＳＯ、ＳＩＧＭＡ−Ｄ−５８７９）により、凍結乾燥したＣＦＳＥの希釈によって調製され、更なる使用のためにチューブに等分された。作用濃度（Ｗｏｒｋｉｎｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ）は、１０μＭから１μＭまで滴定された。（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ−６５０８５０−８５）；０．０５％のトリプシンと０．０２％のＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ ５９４１７Ｃ）；９６−ウェル・フォーマットＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＣＬＳ３３９０）；ＢＤ ＦＡＣＳキャリバー（Ｅ６０１６）；組み替えマウスＢ７−Ｈ１／ＰＤＬ１ Ｆｃキメラ（ｒｍ−ＰＤ−Ｌ１ ｃａｔ ｎｏ：１０１９−Ｂ７−１００）。

【0145】

＜プロトコル＞
＜脾細胞の調製と培養＞
４０μｍの細胞ストレーナーの中でマウスの脾臓をつぶすことにより５０ｍＬのファルコン・チューブに採取した脾細胞を、室温で５分間、１ｍＬのＡＣＫ溶解バッファーで更に処理した。９ｍＬのＲＰＭＩ完全培地での洗浄後、１５ｍＬのチューブの中にある３ｍＬの１×ＰＢＳにおいて細胞を再懸濁した。脾細胞懸濁液が重なるのを妨げることなく、３ｍＬのＨｉｓｔｏｐａｑｕｅをチューブの底に注意深く加えた。室温で２０分間、８００ｘｇで遠心分離した後、脾細胞の不透明な層を、妨害／混合することなく、注意深く集めた。脾細胞を冷たい１×ＰＢＳで２回洗浄し、その後、トリパンブルー除去法を使用して細胞を計数して、更に細胞ベースのアッセイに使用した。

【0146】

脾細胞をＲＰＭＩ完全培地（ＲＰＭＩ＋１０％のウシ胎仔血清＋１ｍＭのピルビン酸ナトリウム＋１０，０００単位／ｍＬのペニシリンと１０，０００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン）の中で培養し、３７℃で５％のＣＯ_２を伴うＣＯ_２インキュベーターの中で維持した。

【0147】

＜ＣＦＳＥ増殖アッセイ＞
ＣＦＳＥは、細胞に受動的に拡散し、且つ細胞内タンパク質に結合する色素である。１×１０^６細胞／ｍＬの採取した脾細胞を、３７℃で１０分間、予め暖めた１×ＰＢＳ／０．１％のＢＳＡ溶液の中で、５μＭのＣＦＳＥで処理した。５の容量（ｖｏｌｕｍｅ）の氷冷培地を使用して過剰なＣＦＳＥをクエンチし、５分間氷の上でインキュベートした。ＣＦＳＥ標識脾細胞を更に、氷冷の完全ＲＰＭＩ培地で３回洗浄した。ＣＦＳＥ標識の１×１０^５脾細胞を、ＭＤＡＰ−ＭＢ２３１細胞（高グルコースＤＭＥＭ培地の中で培養された１×１０^５細胞）又は組み換え型ヒトＰＤＬ−１（１００ｎｇ／ｍＬ）の何れかと、試験化合物とを含有するウェルに加えた。抗マウスＣＤ３抗体と抗マウスＣＤ２８抗体（各々１μｇ／ｍＬ）で脾細胞を刺激し、培養物を５％のＣＯ_２により３７℃で７２時間、更にインキュベートした。細胞を採取し、氷冷ＦＡＣＳバッファーで３回洗浄し、４８８ｎｍの励起フィルタと５２１ｎｍの発光フィルタを備えたフローサイトメトリーにより％増殖を分析した。

【0148】

＜データの編集、処理、及び推測＞
細胞探究（ｃｅｌｌ ｑｕｅｓｔ）ＦＡＣＳプログラムを使用してパーセント脾細胞増殖を分析し、％バックグラウンド増殖値の演繹と、刺激した脾細胞増殖（正の対照）の％を１００％に標準化した後、化合物による脾細胞増殖のパーセント救済を推測した。
刺激された脾細胞：脾細胞＋抗ＣＤ３／ＣＤ２８刺激
バックグラウンド増殖：脾細胞＋抗ＣＤ３／ＣＤ２８＋ＰＤ−Ｌ１
化合物増殖：脾細胞＋抗ＣＤ３／ＣＤ２８＋ＰＤ−Ｌ１＋化合物
リガンド（ＰＤＬ−１）の存在下で、所望の濃度の化合物を、抗ＣＤ３／ＣＤ２８で刺激した脾細胞に加えることにより、化合物の効果を調べる（表４）。

【0149】

【表4】