特許 6533780 細菌性感染症の治療に用いるためのオキサゾリジノン−キノロン類を含む組み合わせ療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6533780

(24)【登録日】2019年5月31日

(45)【発行日】2019年6月19日

(54)【発明の名称】細菌性感染症の治療に用いるためのオキサゾリジノン−キノロン類を含む組み合わせ療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4709 20060101AFI20190610BHJP

   A61K 38/12 20060101ALI20190610BHJP

   A61K 31/665 20060101ALI20190610BHJP

   A61K 31/43 20060101ALI20190610BHJP

   A61K 31/546 20060101ALI20190610BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20190610BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20190610BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190610BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4709

   A61K38/12

   A61K31/665

   A61K31/43

   A61K31/546

   A61K31/5377

   A61P31/04

   A61P43/00 121

【請求項の数】3

【全頁数】47

(21)【出願番号】特願2016-518858(P2016-518858)

(86)(22)【出願日】2014年5月28日

(65)【公表番号】特表2016-523854(P2016-523854A)

(43)【公表日】2016年8月12日

(86)【国際出願番号】EP2014001450

(87)【国際公開番号】WO2014191109

(87)【国際公開日】20141204

【審査請求日】2017年5月2日

(31)【優先権主張番号】13002761.8

(32)【優先日】2013年5月28日

(33)【優先権主張国】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】504288753

【氏名又は名称】モルフォケム アクチェンゲゼルシャフト フュア コンビナトリシェ ヘミー

(74)【代理人】

【識別番号】110002170

【氏名又は名称】特許業務法人翔和国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】カプスナー トーマス

(72)【発明者】

【氏名】ダルホフ アクセル

【審査官】 今村 明子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５２６５７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 MOELLERING, Jr. Robert C.，Rationale for use of antimicrobial combinations，The American Journal of Medicine，１９８３年 ８月２９日，Vol.75, Issue 2, Part 1，p.4-8，PMID: 6351605

【文献】 SWEENEY, Michael T. et al.，In vitro activities of linezolid combined with other antimicrobial agents against Staphylococci, Enterococci, Pneumococci, and selected gram-negative organisms，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，２００３年 ６月，Vol.47, No.6，p.1902-1906，PMID: 12760865／PMCID: PMC155858，ＵＲＬ，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC155858/pdf/1069.pdf

【文献】 DALHOFF, Axel，Quinolone-Oxazolidine Hybrids，Book of abstracts, 47th Interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy, Chicago,，American Society for Microbiology，２００７年，Symposium F-638, Session 48

【文献】 BARBACHYN, Michael R.，CHPTER 17 Recent Advances in the Discovery of Hybrid Antibacterial Agents，Annual Reports in Medicinal Chemistry，２００８年，Vol.43，p.281-290，DOI: https://doi.org/10.1016/S0065-7743(08)00017-1

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ｉ）少なくとも１種のオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドと
ｉｉ）化合物（ｉ）とは異なる少なくとも１種のさらなる抗菌性化合物と
の組み合わせからなる医薬であって、
少なくとも１種のオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドが次の化合物；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：

【化1】

および
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：

【化2】

またはその塩、溶媒和物もしくは水和物から選択され、かつ
少なくとも１種のさらなる抗菌性化合物（ｉｉ）が次の化合物：
コリスチン、ホスホマイシン、アムピシリン、セフトリアキソン、モキシフロキサシンおよびリネゾリド
から選択される、細菌性感染症の治療および/または予防に用いるための医薬。

【請求項2】

請求項１に記載の医薬および任意に担体および/または希釈剤および/または補助薬を含む医薬組成物。

【請求項3】

ｉ）請求項１に記載の少なくとも１種のオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドおよび
ｉｉ）請求項１に記載の化合物（ｉ）とは異なる少なくとも１種のさらなる抗菌性化合物
を含む、細菌性感染症の治療および/または予防に用いるためのキット・オブ・パーツ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

少なくとも１種のオキサゾリジノン−キノロンハイブリッド分子と少なくとも１種のさらなる抗菌性化合物の組み合わせおよび、特に細菌性感染症の治療または予防のための、薬剤としてのその使用法を提供する。

【背景技術】

【0002】

抗菌剤の組み合わせは、重症患者の最初の経験による治療で、複数の可能性ある病原菌に対する抗菌活性を提供するために長い間用いられてきた。２つ以上の抗菌剤を組み合わせる根本的理由は３つある：
１．抗菌剤は、それらの範囲を補足するために、または相乗効果の達成によって抗菌剤の活性を高めるために組み合わされる。相乗作用は、各抗菌剤単独を合わせることによってもたらされるよりも著しく大きい、２つ以上の抗菌剤の組み合わせ効果として定義される。しかしながら、抗菌剤の組み合わせの結果として、付加的、中立または相反する効果も生じる。
２．毒性を下げるためにいずれかの抗菌剤の投薬量を少なくすることができる。
３．２つ以上の抗菌剤の使用は、抗菌剤の組み合わせを用いる場合、どちらかの抗菌剤に対する耐性の出現を防いだり、減じるかもしれない。(Dowling H.F., Finland M., Hamburger M., Jawetz E., Knight V., Lepper MH.H., Meiklejohn G., Rantz L.A., Rhoads P.S. 抗生物質を組み合わせた臨床的使用。 AMA Arch Intern Med 1957; 99 (4): 536-538; Moellering R.C. 抗菌剤の組み合わせを用いる根本的理由。Ann J Med 1983; 75 (2A): 4-8)。薬剤耐性、特に多剤耐性が増加する時代において、抗菌剤の組み合わせ使用が進展してきた。これらの状況下で、抗菌剤組み合わせの臨床活性は各薬剤単独の不活性より有利でありうるので、相乗作用の達成はもはや組み合わせ治療が必要とされる唯一の結果ではない。従って、受け入れられる結果は組み合わせの付加的またはさらに中立的活性から生じることがある。受け入れられる結果はまた、特に、単一活性抗菌剤がそれほど耐性でない場合、他の不活性薬剤によって単一活性抗菌剤の性能が改善されることから得られるかもしれない。この場合、活性な抗菌剤に対する耐性を防ぐことが可能かもしれない。

【0003】

感受性試験の抗菌性結果は通常もっぱら２４〜７２時間後に手に入るので、感染症の最初の治療は臨床症状による経験的および指導的なものになる。重症な入院患者における感染症の不適切な初期治療は、罹患率および死亡率の増加並びに入院の長期化を含む悪い結果を伴うことが示されている。従って、最初の経験による抗菌剤治療の一般的な対処法（特に、治療困難な病原菌の治療における）は、抗菌範囲を広げるために抗菌剤の組み合わせを用いることである。これは地域社会および病院内感染の場合あてはまる。(Leekha S., Terrell C.L., Edson R.S. 抗菌剤治療の一般的な原則; Mayo Clin Proc. 2011; 86 (2): 156-167)。

【0004】

オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは、キノロン類およびオキサゾリジノン類のファーマコフォアが生理学的条件下で安定なリンカーを通して共に結合している化合物である。これらの化合物は有用な抗菌剤である。

【0005】

オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド抗菌剤およびそれらの製法は、例えば、WO02059116, WO03002560, WO03031443, WO03032962, WO2005058888, WO2005023801, WO2004096221, WO2007017828, WO2008056335, WO2008062379およびWO2009136379に記載されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド抗菌剤と少なくとも１種のさらなる抗菌性化合物との組み合わせが、相当する医薬組成物の抗菌範囲および/または抗菌活性の予想外の改善をもたらすことをこのたび見出した。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、次の組み合わせを提供する：
ｉ）少なくとも１種（好ましくは１種）のオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドと
ｉｉ）化合物（ｉ）とは異なる少なくとも１種（好ましくは１種）のさらなる抗菌性化合物
の組み合わせを提供する。
本発明はさらに、
ｉ）少なくとも１種（好ましくは１種）のオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドと
ｉｉ）化合物（ｉ）とは異なる少なくとも１種（好ましくは１種）のさらなる抗菌性化合物
を含む医薬組成物を提供する。

【0008】

本発明はさらに、
ｉ）少なくとも１種（好ましくは１種）のオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドと
ｉｉ）化合物（ｉ）とは異なる少なくとも１種（好ましくは１種）のさらなる抗菌性化合物
を含むキット・オブ・パーツを提供する。

【発明の効果】

【0009】

本発明の組み合わせ（例えば、医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツ）は細菌性感染症の治療および/または予防に用いうる。

【0010】

好ましくは、少なくとも１種のオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは、WO02059116, WO03002560, WO03031443, WO03032962, WO2005058888, WO2005023801, WO2004096221, WO2007017828, WO2008056335, WO2008062379 および/またはWO2009136379に記載の化合物から選択される。

【0011】

さらに好ましくは、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

【化1】

（式中、
Ａはアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アルキルシクロアルキレン基、ヘテロアルキルシクロアルキレン基、アリーレン基またはヘテロアリーレン基であり、これらの基はいずれも置換されていてもよく；
ＸはＣＲ⁷またはＮであり；
ＹはＣＲ⁶またはＮであり；
ｎは１、２または３であり；
ｍは１、２または３であり；
Ｒ¹はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、アルキル基またはヘテロアルキル基であり；
Ｒ²はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ³はＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基であり；これらの基はいずれも１、２またはそれ以上のＦもしくはＣｌのようなハロゲン原子またはアミノ基で置換されていてもよく；
Ｒ⁴は水素原子、式ＰＯ₃Ｒ⁹₂もしくはＰＯ₃Ｒ¹⁰の基または少なくとも１つのＯＨ、ＮＨ₂、ＳＯ₃Ｒ¹⁰、ＰＯ₃Ｒ⁹₂もしくはＣＯＯＨ基を有するヘテロアルキル基または天然のアミノ酸のエステルもしくはその誘導体であり、ここで、基Ｒ⁹は互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ¹⁰はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｒ⁵は次の基：

【化2】

から選択され、
Ｒ⁶はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＯＭｅであり；
Ｒ⁷はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ₂、置換もしくは非置換アルキル基または置換もしくは非置換ヘテロアルキル基であり、あるいは
Ｒ³がＨではなく、かつＲ⁷がＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ₂またはＣｌではない場合には、Ｒ³およびＲ⁷は、アルキレン、アルケニレンもしくはヘテロアルキレン基を介して結合していてもよく、またはシクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレン基の一部であってもよく；
Ｒ⁸はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキルまたはヘテロアラルキル基である）

【発明を実施するための形態】

【0012】

アルキルとは直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素基であり、好ましくは１〜１０、特に好ましくは１〜６個の炭素原子を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−オクチルまたはｎ−ペンチル基である。ここで定義されるようなアルキル基は１、２またはそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ₂、ＯＨ、ＳＨまたはＮＯ₂で置換されていてもよい。

【0013】

アルケニルおよびアルキニルとは直鎖もしくは分枝鎖の不飽和炭化水素基（１、２またはそれ以上の二重結合および/または三重結合を有し、アルケニルは好ましくは１または２つの二重結合を有し、アルキニルは好ましくは１または２つの三重結合を有する）であり、２〜１０、好ましくは２〜６個の炭素原子を含むのが好ましく、例えば、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、ｎ−ペンテニル、ブテニル、イソプレニルまたはヘキサ−２−エニル；エチニル、プロピニルまたはブチニル基である。ここで定義されるようなアルケニルまたはアルキニル基は１、２またはそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ₂、ＯＨ、ＳＨまたはＮＯ₂で置換されていてもよい。

【0014】

ヘテロアルキル基とは、１つ以上の炭素原子が酸素、窒素、リンまたは硫黄原子によって置き換えられているここで定義されるようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、例えば、アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔ−ブトキシ、アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−メトキシエチルまたは２−エトキシエチル、アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ、アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオまたはイソプロピルチオあるいはシアノ基である。ケト基を含む上記の基の１つも指す。ヘテロアルキルはさらにカルボン酸またはカルボン酸アミドから誘導される基、例えばアセチル、プロピオニル、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、アセチルアミノまたはプロピオニルアミノ、カルボキシルアルキル基、例えばカルボキシメチル、カルボキシエチルまたはカルボキシプロピル、カルボキシアルキルエステル、アルキルチオカルボキシアミノ基、アルコキシイミノ基、アルキルアミノチオカルボキシアミノ基またはアルコキシカルボニルアミノ基を指す。ここで定義されるようなヘテロアルキル基は１、２またはそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ₂、ＯＨ、ＳＨまたはＮＯ₂で置換されていてもよい。

【0015】

シクロアルキルとは、１、２またはそれ以上の環を有する飽和または部分不飽和の（１、２またはそれ以上の二重結合および/または三重結合を有する）環状基であり、３〜１４個の炭素環原子、好ましくは５もしくは６〜１０個の炭素環原子を有し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラリン、シクロペンテニルまたはシクロヘキシ−２−エニル基を指す。ここで定義されるようなシクロアルキル基は１、２またはそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＳＨ、Ｎ₃、ＮＯ₂、アルキル基、例えばメチルまたはエチル、ヘテロアルキル基、例えばメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはシアニドで置換されていてもよい。

【0016】

ヘテロシクロアルキルとは、１、２またはそれ以上の炭素環原子が１、２またはそれ以上の酸素、窒素、リンもしくは硫黄原子またはＳ（Ｏ）_1-2基によって置き換えられているここで定義されるようなシクロアルキルであり、例えばピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ基である。

【0017】

アルキルシクロアルキルとは、上記の定義に従ったシクロアルキルと、さらに上記の定義に従ったアルキル、アルケニルまたはアルキニル基とを含む基、例えばアルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキルおよびアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３〜１０（特に３、４、５、６または７）個の炭素環原子を有する１または２つの環を含むシクロアルキル基と、１もしくは２〜６個の炭素原子を有する１または２つのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基（特にアルキル基）とを含む。

【0018】

ヘテロアルキルシクロアルキル基とは、１つ以上（好ましくは１、２または３個）の炭素原子が酸素、窒素、珪素、セレン、リンもしくは硫黄原子（好ましくは酸素、硫黄もしくは窒素原子）によって置き換えられた、上で定義されたアルキルシクロアルキル基である。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３〜１０（特に３、４、５、６または７）個の環原子を有する１または２つの環、および１または２〜６個の炭素原子を有する１つまたは２つのアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキル基（特にアルキルまたはヘテロアルキル基）を含む。そのような基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、環状基は飽和またはモノ−、ジ‐もしくはトリ−不飽和されている。

【0019】

アリールとは、５〜１４個の炭素環原子、好ましくは５または６〜１０個の炭素環原子を有する１、２またはそれ以上の環を有する芳香族環状基、例えばフェニルまたはナフチル基を指す。ここで定義されたアリール基は１、２またはそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＳＨ、Ｎ₃、ＮＯ₂、アルキル基、例えばメチルまたはエチル、ヘテロアルキル基、例えばメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはシアニドで置換されていてもよい。

【0020】

ヘテロアリールとは、酸素、窒素、ホウ素、リンまたは硫黄原子で置き換えられている、上で定義されたアリール基、例えばピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１、２、３−トリアゾリル、１、２、４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル基である。

【0021】

アラルキル（またはアリールアルキルもしくはアルキルアリール）とは、アリールに加えてアルキル、アルケニル、アルキニルおよび/またはシクロアルキル基の両方を含む基を指す。

【0022】

ヘテロアラルキル（またはヘテロアリールアルキルもしくはヘテロアルキルアリールもしくはヘテロアルキルヘテロアリール等）とは、１、２、３またはそれ以上の炭素原子が１、２、３またはそれ以上の酸素、窒素、リンあるいは硫黄原子またはＳ（Ｏ）_1-2基によって置き換えられている、上で定義されちるアラルキルを指す。

【0023】

「置換されていてもよい」という表現は、特に、１、２、３またはそれ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子によってあるいはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ₂、＝ＮＨ、Ｎ₃またはＮＯ₂基によって置き換えられている基を指す。この表現はさらに、１、２、３またはそれ以上の非置換Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_2-9ヘテロシクロアルキル、Ｃ_7-12アルキルシクロアルキル、Ｃ_2-11ヘテロアルキルシクロアルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_1-9ヘテロアリール、Ｃ_7-12アラルキルまたはＣ_2-11ヘテロアラルキル基によって置換されていてもよい基をさす。

【0024】

好ましい態様では、上に記載の全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラル基は置換されていてもよい。

【0025】

本発明において、抗菌剤、抗微生物剤、抗菌性化合物は、好ましくは、同じ意味を有する。

【0026】

好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＨである。

【0027】

さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ²がＦまたはＨ、特に好ましくはＲ²がＦである。

【0028】

さらにより好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ³がエチル、２−プロピル、Ｃ_3-6シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、フェニルまたはピリジル基である。これらの基はいずれも１、２、３またはそれ以上のフッ素原子またはアミノ基で置換されていてもよい。

【0029】

さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ³がシクロプロピル基である。

【0030】

さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁷およびＲ³が一緒になって式−Ｏ−ＣＨ₂−Ｎ（Ｍｅ）−または−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ（Ｍｅ）−（特に−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ（Ｍｅ）−）のブリッジを形成する。ここで、キラル中心での好ましい立体化学構造は最終化合物において（Ｓ）配置をもたらすものである。

【0031】

さらにより好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁴が水素または式ＳＯ₃Ｈ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＣＨ₂ＯＣＰＯ₃Ｈ₂またはＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨの基である。

【0032】

さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁴が天然のアミノ酸のエステルまたはその誘導体（例えば、式−ＣＯＣＨＲ´ＮＨ₂の基またはそのエステル、アミドまたはアルキルアミンのような誘導体（式中、Ｒ´はアスパラギン酸、グルタル酸、リシン等のような天然のアミノ酸の側鎖である）、例えばジメチルアミノグリシンＯＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂である）である。

【0033】

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁴が水素または式ＰＯ₃Ｈ₂の基である。

【0034】

さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁵が次の構造：

【化3】

を有する。

【0035】

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁵が次の構造：

【化4】

を有する。

【0036】

さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁸がＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6ヘテロアルキル基である。

【0037】

さらにより好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁸が式−ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨアリール、ＣＨ₂Ｏヘテロアリール（特に−オキサ−３−オキサゾール）、−ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＭｅ、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＮＨＣＳ₂Ｍｅ、−ＣＨ₂ＮＨＣＳＭｅ、−ＣＨ₂ＮＨＣＳＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＨＣＳＯＭｅまたは−ＮＨＣＯＭｅ、特に−ＣＨ₂ＯＨまたは−ＣＨ₂ＮＨＣＯＭｅの基である。

【0038】

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁵が次の構造：

【化5】

を有する。

【0039】

さらにより好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁷がＨ、Ｆ、Ｃｌ、または１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基である。

【0040】

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁷がＨまたはメトキシ基である。

【0041】

さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、ＸがＮまたはＣＨ、特に好ましくはＸがＣＨである。

【0042】

さらにより好ましい式（Ｉ）の化合物は、ＹがＣＨである。

【0043】

さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、ｎが１または２である。

【0044】

さらにより好ましい式（Ｉ）の化合物は、ｍが２である。

【0045】

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、ｎが２であり、ｍが２である。

【0046】

さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、ＡがＣ_1-6アルキレン、Ｃ_2-6アルケニレン、Ｃ_2-6アルキニレン、Ｃ_1-6ヘテロアルキレン、シクロプロピレン、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、ラクタムまたはラクトンであり、これらの基はいずれも置換されていてもよい。

【0047】

さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ａが式−Ｏ−Ｂ−の基であり、ここで、酸素はフェニルまたはピリジル基に結合し、Ｂは、１、２またはそれ以上のヒドロキシまたはアミノ基で置換されていてもよい、Ｃ_1-4アルキレン基、Ｃ_2-4アルケニレン基、Ｃ_2-4アルキニレン基またはＣ_1-4ヘテロアルキレン基である。

【0048】

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ａが式−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＳＣＨ₂−、−ＳＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ≡ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ（ＯＨ）−の基である。

【0049】

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、ＢがＣＨ₂またはＣＨ₂ＣＨ₂である。

【0050】

特に好ましいオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは式（ＩＩ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

【化6】

（式中、残基は上で定義した通りである）

【0051】

好ましい態様では、ＢはＣＨ₂またはＣＨ₂ＣＨ₂であり；ＸはＣＨ、ＮまたはＣ−ＯＭｅであり、Ｒ³はシクロプロピルであるか、または、ＸはＣＲ⁷であり、かつ、Ｒ⁷およびＲ³は一緒になって式−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ（Ｍｅ）−のブリッジを形成しており、ここで、好ましいキラル中心の立体化学構造は最終化合物において（Ｓ）配置をもたらすものであり、ｎは１、２または３（好ましくは２）であり、ｍは２であり、Ｒ⁴は水素または式ＰＯ₃Ｈ₂の基である。

【0052】

さらに好ましいのは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のモノ、ジまたはトリナトリウム塩（最も好ましくは、モノナトリウム塩）またはそれらの混合物である。特に好ましいのは、Ｒ⁴がＰＯ₃Ｈ₂である、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のモノ、ジまたはトリナトリウム塩（最も好ましくは、モノナトリウム塩）またはそれらの混合物である。

【0053】

特に好ましいのは、Ｒ³がシクロプロピル基であり、ＸがＣＨまたはＮであり、ｎが２であり、ｍが２であり、Ｒ⁴がＰＯ₃Ｈ₂であり、ＢがＣＨ₂である式（ＩＩ）の化合物のモノナトリウム塩である。

【0054】

ここに記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の特定の化合物が、ただ１つを具体的にあげうる互変形、様々な幾何学的異性体（通常シス／トランス異性体またはより一般的には（Ｅ）および（Ｚ）異性体として示される）または１つ以上のキラル炭素原子の結果としての様々な光学異性体（カーン・インゴルド・プレローグまたはＲ／Ｓシステムで通常命名される）を有することは理解されるはずである。さらに、いくつかの化合物は多形体として示しうる。これらの全ての互変形、幾何学的または光学的異性体（並びにラセミ体およびジアステレオマー）および多形体は本発明に含まれる。

【0055】

特に好ましい式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の具体例は、下に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：

【化7】

７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：

【化8】

７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２，６−ジアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：

【化9】

コハク酸モノ−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１‐（６−カルボキシ−８−シクロプロピル−３−フルオロ−４−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル）エステル：

【化10】

７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：

【化11】

７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：

【化12】

７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：

【化13】

７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：

【化14】

９−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸：

【化15】

７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：

【化16】

７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：

【化17】

７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：

【化18】

７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：

【化19】

９−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸：

【化20】

７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：

【化21】

７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：

【化22】

７−（４−｛４−［（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩：

【化23】

７−（４−｛４−［（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：

【化24】

７−（４−｛４−［（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：

【化25】

７−［４−（２−｛４−［（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−エチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：

【化26】

および
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェノキシ｝メチル）‐４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸：

【0056】

特に好ましくは、少なくとも１種のオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは次の化合物から選択される：
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：

【化27】

および
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：

【化28】

またはその塩、例えば７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩。

【0057】

７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸およびその塩は活性薬剤７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のプロドラッグである。

【0058】

いくつかの動物種、とりわけマウスおよびラットに静脈内投与するとき、７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩（化合物１）は活性物質７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（化合物２）へ急速に変換された。水性媒体中での非常に良好な溶解度によって、凍結乾燥を用いて（化合物１）を容易に配合することができる。凍結乾燥物の安定性の改良および再構成時間の短縮のために、化合物１を、例えば、ソルビトールおよび水酸化ナトリウムと共に配合し、ガラスバイアル中で凍結乾燥してもよい。凍結乾燥物は注入用の水を加え、やさしく振り動かして静脈注射にすぐ使用できる黄色滅菌溶液を形成することにより、容易に再構成することができる。

【0059】

好ましくは、少なくとも１種のさらなる抗菌性化合物（ｉｉ）は次の化合物から選択される：
−β−ラクタム類：
カルバ−、チオ−およびオキサペネム類を含むペネム類、例えばイミペネム、メロペネム、エルタペネム、ビアペネム、ファロペネム；
− セファロスポリン類、例えばセファゾリン、セフェピム、セフォタキシム、デフォキシチン、セフタロリン、セフタジジム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシムおよびセファレキシン；
モノバクタム類、例えばアズトレオナム、ＢＡＬ３００７２；
ペニシリン類、例えばペニシリンＧ（ベンジルペニシリン）、ペニシリンＶ、（フェノキシメチルペニシリン）；アシルアミノペニシリン類、例えばピペラシリン、メズロシリン、アズロシリン；アミノペニシリン類、例えばアムピシリン、アモキシシリン；イソキサゾリルペニシリン類、例えばオキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン；メチシリン；スルタミシリン；チカルシリン、カルベニシリン、テモシリン；
β−ラクタム類とβ−ラクタマーゼ阻害剤、例えばクラブラン酸＋アモキシシリン、スルバクタム＋アンピシリン、タゾバクタム＋ピペラシリン、チカルシリン＋クラブラネート、セフタジジム＋アビバクタム、セフタロリン＋アビバクタム、イミペネム＋ＭＸ−７６５５、ビアペネム＋ＲＰＸ７００９、アジトレオナム＋アビバクタム；
ホスホマイシン；
ホスミドマイシン；
グリコペプチド類、例えばテイコプラニン、バンコマイシン；
リポペプチド類、例えばダプトマイシン；
リポグリコペプチド類、例えばテラバンシン、オリタバンシン、ダルババンシン
グラム陽性細菌に対して活性な他の薬剤、例えばＧＳＫ−１３２２３２２，ＡＦＮ−１２５２，ＭＵＴ−０５６３９９；
ポリペプチド、例えばバシトラシン、コリスチン、グラミシジン、ポリミクシンＢ、チロトリシン；
他の膜作用性薬剤、例えばブリリシジン、ＰＯＬ７０８０、ＡＣＨＮ−９７５；
アミノグリコシド類、例えばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチリマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン；
クロラムフェニコール、チアムフェニコール；
フシジン酸；
マクロライド類、例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン；
ケトライド類、例えばセトロマイシン、ナルボマイシン、テリトロマイシン、ソリトロマイシン；
リンコサミド類、例えばクリンダマイシン、リンコマイシン；
ストレプトグラミン類、例えばダルフォプリスチン、キヌプリスチン；
ポリケチド類；
オキサゾリジノン類、例えばリネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド；
テトラサイクリン類、例えばドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オキシサイクリン；
グリシルサイクリン類、例えばチゲサイクリン、オマダサイクリン；
タイプＩＩトポイソメラーゼ阻害剤：
キノロン類（特にフルオロキノロン類）、例えばノルフロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲレパフロキサシン、モキシフロキサシン、デラフロキサシン、フィナフロキサシン、ネモノキサシン、ザボフロキサシン、オゼノキサシン、チンフロキサシン、ＪＮＪ−Ｑ２、ＤＳ−８５８７、ＫＰＩ−１０、ＧＳＫ２１４０９４４、ＡＣＨ−７０２；
クマリン類、ノボビオシン、クロロビオシン、クメルマイシンＡ；
ニトロイミダゾール類、例えばメトロニダゾール、チニダゾール、オルニダゾール、ニモラゾール；
葉酸アゴニスト類：
スルホンアミド類、例えばスルファジアジン、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン；
ジアミノピリミジン類、例えばピリメタミン、トリメトプリム；
アンサマイシン類：
リファマイシン類、例えばリファムピシン、リファブチン、リファペンチン、リファミキシン；
追加の種類：
プロイロムチリン類、例えばＢＣ−３７８１、ＢＣ−７０１３；
ロイシル−ｔ−ＲＮＡ合成阻害剤、例えばＡＮ３３６５。

【0060】

より好ましくは、少なくとも１種のさらなる抗菌性化合物（ｉｉ）は次の化合物から選択される：
コリスチン、ホスホマイシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、チゲサイクリン、イミペネム、ピペラシリン−タゾバクタム、セフタジジム、アムピシリン、セフトリアキソン、バンコマイシン、ダプトマイシン、モキシフロキサシンおよびリネゾリド。

【0061】

特に好ましくは、少なくとも１種のさらなる抗菌性化合物（ｉｉ）は次の化合物から選択される：
コリスチン、ホスホマイシン、アムピシリン、セフトリアキソン、モキシフロキサシンおよびリネゾリド。

【0062】

特に好ましい態様では、本発明は、
ｉ）オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドおよび
ｉｉ）化合物（ｉ）とは異なるさらなる抗菌性化合物
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供し、ここで、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：

【化29】

および
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：

【化30】

またはその塩、溶媒和物もしくは水和物（例えば、７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩）；そして
ここで、さらなる抗菌性化合物（ｉｉ）は次の化合物から選択される：
コリスチン、ホスホマイシン、アムピシリン、セフトリアキソン、モキシフロキサシンおよびリネゾリド。

【0063】

さらに好ましい態様では、少なくとも１種のさらなる抗菌性化合物（ｉｉ）は次の化合物から選択される：コリスチンおよび他のポリカチオン類（またはポリカチオン性抗菌剤）、例えばバシトラシン、グラミシジン、ポリミキシンＢ、チロトリシン、およびアミノグリコシド類（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチリマイシン、ストレプトマイシンおよびトブラマイシン）。

【0064】

特に好ましくは、さらなる抗菌性化合物（ｉｉ）はコリスチンである。

【0065】

コリスチンまたは他のポリカチオン類（またはポリカチオン性抗菌剤）、例えばバシトラシン、グラミシジン、ポリミキシンＢ、チロトリシン、およびアミノグリコシド類（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチリマイシン、ストレプトマイシンおよびトブラマイシン）がさらなる抗菌性化合物（ｉｉ）として用いられるならば、本発明の相当する医薬組成物および/または組み合わせは、局所的に、例えば目、耳、気道、皮膚および軟部組織、尿道および膀胱、口腔、腹腔もしくは胸腔に、または手術部位に一般に適用されるのが好ましい。それらは限定されないがＥＳＢＬおよび/またはＡｍｐＣを生じる単離株を含めた腸内細菌および非発酵体のようなグラム陰性細菌によって並びに限定されないが多剤および/またはメチシリン耐性ブドウ球菌（例えば、ＭＲＳＡまたはＭＲＳＥ）、多剤および/またはペニシリン耐性連鎖球菌（例えば、ＰＲＳＰ）および多剤耐性および/またはバンコマイシン耐性腸球菌（例えば、ＶＲＥ）を含めたグラム陽性細菌によって引き起こされる細菌感染症の治療または予防に特に用いることができる。

【0066】

コリスチンまたは他のポリカチオン類（またはポリカチオン性抗菌剤）、例えばバシトラシン、グラミシジン、ポリミキシンＢ、チロトリシン、およびアミノグリコシド類（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチリマイシン、ストレプトマイシンおよびトブラマイシン）がさらなる抗菌性化合物（ｉｉ）として用いられるならば、本発明の相当する医薬組成物および/または組み合わせは非経口適用されるのがさらに好ましい。それらは限定されないがＥＳＢＬおよび/またはＡｍｐＣを生じる単離株を含めた腸内細菌および非発酵体のようなグラム陰性細菌によって並びに限定されないが多剤および/またはメチシリン耐性ブドウ球菌（例えば、ＭＲＳＡまたはＭＲＳＥ）、多剤および/またはペニシリン耐性連鎖球菌（例えば、ＰＲＳＰ）および多剤耐性および/またはバンコマイシン耐性腸球菌（例えば、ＶＲＥ）を含めたグラム陽性細菌によって引き起こされる細菌感染症の治療または予防に特に用いることができる。そのような感染症には、心臓血管、中枢神経系、循環系、胃腸、秘尿生殖器、腹部内、下／上気道、骨格（骨および関節）、そして糖尿病性の足を含む皮膚および軟組織感染症が含まれる。

【0067】

さらに好ましい態様では、少なくとも１種のさらなる抗菌性化合物（ｉｉ）は次の化合物から選択される：
フルオロキノリン類、例えばノルフロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、モキシフロキサシン、デラフロキサシン、ネモノキサシン、ザボフロキサシン、オゼノキサシン、チンフロキサシン、ＪＮＪ−Ｑ“、ＤＳ−８５８７、ＫＰＩ−１０、ＧＳＫ２１４０９４４、ＡＣＨ−７０２およびフィナフロキサシン、並びにオキサゾリジノン類、例えばリネゾリド、テジゾリドおよびラデゾリド。

【0068】

さらに特に好ましくは、少なくとも１種のさらなる抗菌性化合物（ｉｉ）は次の化合物から選択される：リネゾリドおよびモキシフロキサシン。

【0069】

フルオロキノリン類、例えばノルフロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、モキシフロキサシン、デラフロキサシン、ネモノキサシン、ザボフロキサシン、オゼノキサシン、チンフロキサシン、ＪＮＪ−Ｑ“、ＤＳ−８５８７、ＫＰＩ−１０、ＧＳＫ２１４０９４４、ＡＣＨ−７０２およびフィナフロキサシン、並びにオキサゾリジノン類、例えばリネゾリド、テジゾリドおよびラデゾリド（特にリネゾリドおよびモキシフロキサシン）がさらなる抗菌性化合物（ｉｉ）として用いられるならば、本発明の相当する医薬組成物および/または組み合わせは、細菌性感染症、特にβ−ラクタム−、キノロン−（フルオロキノロン−を含む）、オキサゾリジノン−および/または多剤耐性細菌によって引き起こされる感染症の治療または予防に用いられるのが好ましい。そのような感染症には、心臓血管、中枢神経系、循環系、胃腸、秘尿生殖器、腹部内、下／上気道、骨格（骨および関節）、そして糖尿病性の足を含む皮膚および軟組織感染症が含まれる。

【0070】

さらに好ましい態様では、少なくとも１種のさらなる抗菌性化合物（ｉｉ）は次の化合物から選択される：
β−ラクタム類、例えばアモキシシリン、アムピシリン、ペニシリンＧ（ベンジルペニシリン）、ペニシリンＶ（フェノキシメチルペニシリン）、ピペラシリン、メズロシリン、アズロシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、スルタミシリン、カルベニシリン、テモシリン、チカルシリン、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ビアペネム、セファゾリン、セフェピム、セフォタキシム、セフォキシチン、セフタロリン、セフタジジム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシムおよびセファレキシン、アジトレオナムおよびＢＡＬ３００７２並びにβ−ラクタム類とβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせ、例えばクラブラン酸＋アモキシシリン、スルバクタム＋アンピシリン、タゾバクタム＋ピペラシリン、チカルシリン＋クラブラネート、セフタジジム＋アビバクタム、セフタロリン＋アビバクタム、イミペネム＋ＭＸ−７６５５、ビアペネム＋ＲＰＸ７００９、アジトレオナム＋アビバクタム。

【0071】

さらに特に好ましくは、少なくとも１種のさらなる抗菌性化合物（ｉｉ）は次の化合物から選択される：アムピシリンおよびセフトリアキソン。

【0072】

β−ラクタム類、例えばアモキシシリン、アムピシリン、ペニシリンＧ（ベンジルペニシリン）、ペニシリンＶ（フェノキシメチルペニシリン）、ピペラシリン、メズロシリン、アズロシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、スルタミシリン、カルベニシリン、テモシリン、チカルシリン、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ビアペネム、セファゾリン、セフェピム、セフォタキシム、セフォキシチン、セフタロリン、セフタジジム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシムおよびセファレキシン、アジトレオナムおよびＢＡＬ３００７２またはβ−ラクタム類とβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせ、例えばクラブラン酸＋アモキシシリン、スルバクタム＋アンピシリン、タゾバクタム＋ピペラシリン、チカルシリン＋クラブラネート、セフタジジム＋アビバクタム、セフタロリン＋アビバクタム、イミペネム＋ＭＸ−７６５５、ビアペネム＋ＲＰＸ７００９、アジトレオナム＋アビバクタム（特にアムピシリンおよびセフトリアキソン）がさらなる抗菌性化合物（ｉｉ）として用いられるならば、本発明の相当する医薬組成物および/または組み合わせは、細菌性感染症、特に、
限定されないがメチシリン耐性ブドウ球菌（例えば、ＭＲＳＡ、ＭＲＳＥ）および/またはペニシリン耐性連鎖球菌（例えば、ＰＲＳＰ）および多剤耐性および/またはバンコマイシン耐性腸球菌を含めたβ−ラクタム−および/または多剤耐性グラム陽性細菌によって引き起こされる細菌感染症の治療または予防に特に用いるのが好ましい。そのような感染症には、心臓血管、中枢神経系、循環系、胃腸、秘尿生殖器、腹部内、下／上気道、骨格（骨および関節）、そして糖尿病性の足を含む皮膚および軟組織感染症が含まれる。

【0073】

さらに好ましい態様では、少なくとも１種のさらなる抗菌性化合物（ｉｉ）は次の化合物から選択される：バンコマイシン、ダプトマイシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、チゲサイクリン、イミペネム、ピペラシリン−タゾバクタム、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシンおよびセフタジジム。

【0074】

バンコマイシン、ダプトマイシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、チゲサイクリン、イミペネム、ピペラシリン−タゾバクタム、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシンまたはセフタジジムがさらなる抗菌性化合物（ｉｉ）として用いられるならば、本発明の相当する医薬組成物および/または組み合わせは細菌性感染症の治療および/または予防に用いられるのが好ましい。特に、そのような感染症には、心臓血管、中枢神経系、循環系、胃腸、秘尿生殖器、腹部内、下／上気道、骨格（骨および関節）、そして糖尿病性の足を含む皮膚および軟組織感染症が含まれる。

【0075】

さらに好ましい態様では、少なくとも１種のさらなる抗菌性化合物（ｉｉ）は次の化合物から選択される： ホスホマイシン、および他の細胞壁合成阻害剤、例えば、β−ラクタム類、例えばアモキシシリン、ペニシリンＧ（ベンジルペニシリン）、ペニシリンＶ（フェノキシメチルペニシリン）、ピペラシリン、メズロシリン、アズロシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、スルタミシリン、カルベニシリン、テモシリン、チカルシリン、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ビアペネム、セファゾリン、セフェピム、セフォタキシム、セフォキシチン、セフタロリン、セフタジジム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシムおよびセファレキシン、アジトレオナムおよびＢＡＬ３００７２並びにβ−ラクタム類とβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせ、例えばクラブラン酸＋アモキシシリン、スルバクタム＋アンピシリン、タゾバクタム＋ピペラシリン、チカルシリン＋クラブラネート、セフタジジム＋アビバクタム、セフタロリン＋アビバクタム、イミペネム＋ＭＸ−７６５５、ビアペネム＋ＲＰＸ７００９、アジトレオナム＋アビバクタム。

【0076】

さらに特に好ましくは、さらなる抗菌性化合物（ｉｉ）はホスホマイシンである。

【0077】

ホスホマイシン、または他の細胞壁合成阻害剤、例えば、β−ラクタム類、例えばアモキシシリン、ペニシリンＧ（ベンジルペニシリン）、ペニシリンＶ（フェノキシメチルペニシリン）、ピペラシリン、メズロシリン、アズロシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、スルタミシリン、カルベニシリン、テモシリン、チカルシリン、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ビアペネム、セファゾリン、セフェピム、セフォタキシム、セフォキシチン、セフタロリン、セフタジジム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシムおよびセファレキシン、アジトレオナムおよびＢＡＬ３００７２並びにβ−ラクタム類とβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせ、例えばクラブラン酸＋アモキシシリン、スルバクタム＋アンピシリン、タゾバクタム＋ピペラシリン、チカルシリン＋クラブラネート、セフタジジム＋アビバクタム、セフタロリン＋アビバクタム、イミペネム＋ＭＸ−７６５５、ビアペネム＋ＲＰＸ７００９、アジトレオナム＋アビバクタム（特にホスホマイシン）がさらなる抗菌性化合物（ｉｉ）として用いられるならば、本発明の相当する医薬組成物および/または組み合わせは、それらは限定されないがＥＳＢＬおよび/またはＡｍｐＣを生じる単離株を含めた腸内細菌および非発酵体のようなグラム陰性細菌によって並びに限定されないが多剤および/またはメチシリン耐性ブドウ球菌（例えば、ＭＲＳＡまたはＭＲＳＥ）、多剤および/またはペニシリン耐性連鎖球菌（例えば、ＰＲＳＰ）および多剤耐性および/またはバンコマイシン耐性腸球菌（例えば、ＶＲＥ）を含めたグラム陽性細菌によって引き起こされる細菌感染症の治療または予防に特に用いるのが好ましい。

【0078】

さらに特に好ましい態様では、本発明は
ｉ）オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドおよび
ｉｉ）コリスチン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供し、ここで、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは次の化合物から選択される：
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸および
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸またはその塩、例えば、７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩。

【0079】

さらに特に好ましい態様では、本発明は
ｉ）オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドおよび
ｉｉ）リネゾリド
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供し、ここで、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは次の化合物から選択される：
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸および
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸またはその塩、例えば、７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩。

【0080】

さらに特に好ましい態様では、本発明は
ｉ）オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドおよび
ｉｉ）モキシフロキサシン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供し、ここで、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは次の化合物から選択される：
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸および
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸またはその塩、例えば、７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩。

【0081】

さらに特に好ましい態様では、本発明は
ｉ）オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドおよび
ｉｉ）アムピシリン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供し、ここで、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは次の化合物から選択される：
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸および
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸またはその塩、例えば、７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩。

【0082】

さらに特に好ましい態様では、本発明は
ｉ）オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドおよび
ｉｉ）セフトリアキソン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供し、ここで、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは次の化合物から選択される：
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸および
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸またはその塩、例えば、７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩。

【0083】

さらに特に好ましい態様では、本発明は
ｉ）オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドおよび
ｉｉ）ホスホマイシン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供し、ここで、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは次の化合物から選択される：
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸および
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸またはその塩、例えば、７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩。

【0084】

さらに特に好ましい態様では、本発明は
ｉ）７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ｉｉ）コリスチン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。

【0085】

さらに特に好ましい態様では、本発明は
ｉ）７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ｉｉ）リネゾリド
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。

【0086】

さらに特に好ましい態様では、本発明は
ｉ）７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ｉｉ）モキシフロキサシン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。

【0087】

さらに特に好ましい態様では、本発明は
ｉ）７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ｉｉ）アムピシリン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。

【0088】

さらに特に好ましい態様では、本発明は
ｉ）７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ｉｉ）セフトリアキソン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。

【0089】

さらに特に好ましい態様では、本発明は
ｉ）７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ｉｉ）ホスホマイシン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。

【0090】

さらに特に好ましい態様では、本発明は
ｉ）７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩
ｉｉ）コリスチン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。

【0091】

さらに特に好ましい態様では、本発明は
ｉ）７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩
ｉｉ）リネゾリド
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。

【0092】

さらに特に好ましい態様では、本発明は
ｉ）７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩
ｉｉ）モキシフロキサシン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。

【0093】

さらに特に好ましい態様では、本発明は
ｉ）７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩
ｉｉ）アムピシリン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。

【0094】

さらに特に好ましい態様では、本発明は
ｉ）７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩
ｉｉ）セフトリアキソン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。

【0095】

さらに特に好ましい態様では、本発明は
ｉ）７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩
ｉｉ）ホスホマイシン
を含む組み合わせおよび/または医薬組成物および/またはキット・オブ・パーツを提供する。

【0096】

本発明はまた、化合物（ｉ）および（ｉｉ）の薬理学的に許容される塩、または溶媒和物および水和物それぞれを包含する。

【0097】

十分に塩基性の化合物（ｉ）または（ｉｉ）の薬理学的に許容される塩の例は、生理学的に許容される鉱酸、例えば塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸の塩；または有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸の塩である。さらに、十分に酸性の化合物（ｉ）または（ｉｉ）はアルカリまたはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウム塩；アンモニウム塩；あるいは有機塩基塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、コリン、ヒドロキシド、メグルミン、ピペリジン、モルホリン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、リシンまたはアルギニン塩を形成しうる。化合物（ｉ）または（ｉｉ）は溶媒和、特に水和されていてもよい。水和は製造過程で、または初期に水を含まない化合物（ｉ）または（ｉｉ）の吸湿性の結果として生じる。

【0098】

本発明の組み合わせは少なくとも２種の活性化合物を含み、それらは同時に、別々にまたは時間をあけて投与することができる。それらは、例えば、キット（例えば、キット・オブ・パーツ）の形で提供することができ、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド（化合物ｉ）のおよびさらなる抗菌剤（化合物ｉｉ）の投与を分けて行うことを可能にする。

【0099】

さらなる抗菌性化合物（化合物ｉｉ）に対するオキサゾリジノン−キノロンハイブリッド（化合物ｉ）の重量比は、９９９：１〜１：９９９の範囲でありうる。

【0100】

さらなる抗菌性化合物（化合物ｉｉ）に対するオキサゾリジノン−キノロンハイブリッド（化合物ｉ）の重量比は、好ましくは、９９：１〜１：９９の範囲である。

【0101】

本発明の医薬組成物はオキサゾリジノン−キノロンハイブリッド（例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物）およびさらなる抗菌性化合物を含む。医薬組成物は任意にさらに担体および/または希釈剤および/または補助薬を含有する。任意に、本発明の医薬組成物はさらなる追加の抗菌性化合物を含有してもよい。

【0102】

本発明の組み合わせ（例えば、医薬組成物）は本技術分野で知られたおよび許容される方法を用い、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて投与しうる。それらは例えば次のルートの１つで投与することができる：例えば、錠剤、糖衣錠、被覆錠剤、ピル、半固体、ソフトもしくはハードカプセル、例えばソフトもしくはハードゼラチンカプセル、水性もしくは油性溶液、エマルジョン、懸濁液もしくはシロップとしての経口投与、例えば、注入溶液もしくは懸濁液としての静脈内、筋肉内および皮下注射を含む非経口投与、座薬としての直腸投与、例えば、粉末配合物、微結晶またはスプレー（例えば、液体エーロゾル）としての吸入もしくは散布による投与、活性成分含有膏薬のような経皮放出システム（ＴＤＳ）による経皮投与、あるいは例えば、軟膏、ペースト、点滴剤、ローション、溶液としての例えば皮膚、粘膜、目または耳上、あるいは口腔、腹腔もしくは胸膜食腔内における鼻腔内または局所投与。そのような錠剤、ピル、半固体、被覆錠剤、糖衣錠、およびハード（例えば、ゼラチン）カプセルの製造の場合、治療に有用な生成物は薬学的に不活性な無機または有機賦形剤、例えば、ラクトース、サッカロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプンもしくはその導体、タルク、ステアリン酸もしくはそれらの塩、乾燥スキムミルク等と混合しうる。ソフトカプセルの製造の場合、賦形剤として、例えば植物、石油、動物もしくは合成油、ワックス、脂肪、ポリオールのようなを用いうる。液体溶液（例えば、点滴剤）、エマルジョンまたは懸濁液またはシロップの場合、水、アルコール、食塩水、水性デキストロース、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シクロデキストリン、植物、石油、動物もしくは合成油を用いうる。特に好ましいのは脂質であり、さらに好ましいのはリン脂質（好ましくは天然のもの；好ましくはリン酸塩バッファー食塩水中（ｐＨ＝７〜８、好ましくは７．４）の、特に好ましくは粒度が３００〜３５０ｎｍのもの）である。座薬の場合、植物、石油、動物もしくは合成油、ワックス、脂肪およびポリオールのような賦形剤を用いうる。エーロゾル配合物の場合、酸素、窒素および二酸化炭素のようなこの目的に適した圧縮ガスを用いうる。薬学的に有用な薬剤は保存、安定のための添加剤、例えば、ＵＶ安定剤、乳化剤、甘味剤、芳香剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、被覆添加剤および抗酸化剤も含有しうる。

【0103】

本発明の組み合わせ（例えば、組成物）の患者一人当たりの一日の投与量は約１ｍｇ〜約１０ｇ、特に約５０ｍｇ〜約３ｇが普通であり、この分野に熟知した人は投薬量が年齢、治療される患者の症状および治療または予防する疾患の種類によって決まることは理解している。一日量は一度で投与することも、数回に分けることもできる。一度の平均投薬量は約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇおよび２０００ｍｇが考えられる。本発明の組み合わせは手術器具の滅菌剤として使用することもできる。

【実施例】

【0104】

１．材料および方法
１．１ ＭＩＣ測定、および時間−死滅分析
試験菌株および品質対照菌株に対する化合物１の最低抑制濃度（ＭＩＣ）（１．３項参照）は、陽イオン調整ミューラー・ヒントン寒天培地（ＣＡＭＨＢ）でのＣＬＳＩガイドライン（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ））に従う寒天培地微量希釈法により２回二重反復測定した；好気性で成長する細菌に対する希釈抗菌感受性試験のためのＭ０７−Ａ８法：承認基準；第８版２００９；Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ペンシルベニア、ウエイン）。１０ｍＬプラスチック管を用いるＣＡＭＨＢでの２倍連続希釈物（２５６〜０．０３ｍｇ／Ｌ）を空の丸底９６穴プレートへ小分けした。

【0105】

ＭＩＣ試験は希釈物の調製直後に行った。全ての試験は二重反復し、もう１回繰り返した。結果の章（２項参照）で報告されたデータは、はずれたデータの場合、より高いＭＩＣ値を示し、これらはまれに記録された。

【0106】

暴露されなかった試験菌株は成長対照とした。モキシフロキサシンは品質対照薬剤として用いた。黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１２、Ｅ．フェカリスＡＴＣＣ２９２１２、肺炎球菌ＡＴＣＣ４９６１９および３３４００、大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２および緑膿菌ＡＴＣＣ１０１４５はＣＬＳＩガイドラインにより推奨された品質対照菌株とした。一般に、品質対照は全て、対照薬剤モキシフロキサシンに対してばかりでなく、他の全試験抗菌剤に対しても同様に、いずれの試験においても許容範囲内であった（項１．２参照）。

【0107】

死滅曲線動力学はＣＬＳＩガイドライン（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ））に従って二重反復測定した；好気性で成長する細菌に対する希釈抗菌感受性試験のためのＭ０７−Ａ８法：承認基準；第８版２００９；Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ペンシルベニア、ウエイン）。生菌数の数量化のための試料採取は０、１、２、４、６、８および２４時間でやめた。

【0108】

単一点殺傷率（ｋ）は、次式（Ｎ₀およびＮ_t＝０およびｔ時間での生菌数）：
ｋ^(h-1)＝（ｌｎ（Ｎ_t／Ｎ₀）／ｔ
を用いて前記のように計算した（Ｓｃｈａｐｅｒ Ｋ．Ｊ．，Ｓｃｈｕｂｅｒｔ Ｓ．，Ｄａｌｈｏｆｆ Ａ．，グラム陽性およびグラム陰性ＲＴＩ−病原菌に対するβ−ラクタム類、マクロライド類およびキノロン類の抗菌効果の動力学および数量化。Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ２００５；３３（増補２）：３−１４）。

【0109】

１．２ オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド（化合物１）および組み合わせ薬剤
化合物１：
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：

【化31】

この化合物はＷ２００５／０５８８８８に記載の手順に従って製造した。次の試験では、化合物１はＤＭＳＯに溶解、希釈した。

【0110】

次の抗菌剤は、抗菌範囲並びにグラム陽性およびグラム陰性病原に起因する細菌性感染症の治療が難しい治療用途に基づく組み合わせ薬剤（すなわち、抗菌性化合物ｉｉ；以後さらに「組み合わせ薬剤」）として選択した：
コリスチンＣＦ８０ｍｇ粉末＝３３．３ｍｇ純粋コリスチン、Ｇｒｕｅｎｅｎｔｈａｌ ＧｍｂＨ， ＆ Ｃｏ ＫＧ、ドイツ、アーヘン、５２０７８（バッチＮｏ．１１１Ｃ０６）ホスホマイシン、ホスホシナ、４ｇ注入溶液、 Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ ＥＲＮ，Ｓ．Ａ．、スペイン、バルセロナ、Ｅ−８０２０（バッチＮｏ．Ｅ０１４）
シプロフロキサシＫａｂｉ、４００ｍｇ／２００ｍＬ注入溶液、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｋａｂｉ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ、 ドイツ、ハンブルグ、バッド、Ｄ−６１３５２（バッチ Ｎｏ. １５ＦＣ１４５Ｆ２）
モキシフロキサシン、Ｂａｙｅｒ Ｖｉｔａｌ ＧｍｂＨ、 ドイツ、レーバークーゼン、Ｄ−５１３６８ （バッチＮｏ. ＢＸＧＯＮ８２）
アムピシリン、１．０６ ｇ粉末＝ １．０ ｇ純粋物質、ドイツ、Ｒａｔｉｏｐｈａｒｍ、ドイツ、ウルム、Ｄ−８９０７９（バッチＮｏ. Ｌ４６８４９）
セフタジジム、フォータム２．０ ｇ、２．６０６ ｇ粉末＝ ２．３２８ ｇ純粋物質 、ＭＩＰ Ｐｈａｒｍａ、ブリエスカステル、 Ｄ−６６４４０ （バッチＮｏ. １０１２）
セフトリアキソン、セフトリアキソン−ザール、１．１９３ ｇ粉末＝ １．０ ｇ純粋物質、ＭＩＰ Ｐｈａｒｍａ、ブリエスカステル、 Ｄ−６６４４０（バッチＮｏ. ２３５５０００）
イミペネム、ジエナム５００ ｍｇ／５００ ｍｇ （イミペネム＋シラスタチン）、ＭＳＤ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ ＧｍｂＨ、ドイツ、ハール、Ｄ−８５５４０ （バッチＮｏ. ２０５０４７０）
ピペラシリン／タゾバクタム、タゾバクＥＦ ４ ｇ／０．５ ｇ、 Ｐｆｉｚｅｒ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ、ベルリン、 Ｄ−１０７８５（バッチＮｏ. ＡＨ２Ｒ／２１）
ダプトマイシン、クビシン５００ ｍｇ、注入溶液、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｅｕｒｏｐｈａｒｍ Ｌｔｄ．、英国、ホーシャム、ＲＨ１２ ５ＡＢ（バッチＮｏ. ＣＤＣ１５３Ｄ）
リネゾリド、ジボキシド２ ｍｇ／ｍＬ注入溶液、Ｐｆｉｚｅｒ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ、ベルリン、 Ｄ−１０７８５（バッチＮｏ. １２Ｂ０８Ｕ１０）
トブラマイシン、ゲルネブシ８０ ｍｇ／２ ｍＬ注入溶液、Ｉｎｆｅｃｔｏｐｈａｒｍ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ ｕｎｄ Ｃｏｎｓｉｌｉｕｍ ＧｍｂＨ、ヘッペンハイム、 Ｄ−６４６３０ （バッチＮｏ. Ｗ０８１１０２．１）
バンコマイシン、バンコマイシンＣＰ ５００ ｍｇ、５１２ ｍｇ粉末＝ ５００ ｍｇ純粋物質、Ｈｉｋｍａ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ、グレフェルフィング、Ｄ−８２１６６ （バッチＮｏ. １１１２０４．１）
チゲサイクリン、チゲシル５０ ｍｇ注入溶液、Ｗｙｅｔｈ Ｅｕｒｏｐｅ Ｌｔｄ. 、英国、バークシャー、ＳＬ６ ０ＰＨ （バッチＮｏ. Ｆ７５５９２）

【0111】

１．３ 試験および品質対照菌株
試験菌株は、耐性メカニズムの扱いが特異的で難しい抗菌感受性パターンに基づいて選択した；それらは気道または皮膚および軟組織感染症または他の感染性疾患を引き起こす現在の臨床的にかつ疫学的に問題とされる菌株を表さない。

【0112】

一般に、種ごとに１つの感受性野生タイプ菌株を試験菌株のパネルに含めた。この感受性菌株は項１．１で述べたＡＴＣＣ品質対照菌株としばしば同一であった；追加のＡＴＣＣ感受性野生タイプ菌株を以下に示す：

グラム陰性細菌
大腸菌 ＡＴＣＣ ２５９２２（ＭＩＣ試験のための品質対照）
大腸菌 ＮＲＺ−００４０１（メタロβ−ラクタマーゼＶＩＭ−１）
大腸菌 ＮＲＺ−００３０２（メタロβ−ラクタマーゼＮＤＭ−１）
大腸菌 ＧＮＳ− ２６０１（ＥＳＢＬ ＣＴＸ−Ｍ−１５）
肺炎桿菌 ＡＴＣＣ １３８８３（ＭＩＣ試験のための品質対照）
肺炎桿菌 ＮＲＺ−００００２（ＯＸＡ−４８）
肺炎桿菌 ＮＲＺ−００５３５（ＶＩＭ−１）
肺炎桿菌 ＮＲＺ−００１０３（ＫＰＣ−２）
Ｐ．ミラビリス ＡＴＣＣ ９２４０（感受性野生タイプ）
Ｐ．ミラビリス ＮＲＺ−００１８５（ＡｍｐＣ、タイプＣＭＹ−２）
緑膿菌 ＡＴＣＣ １０１４５（ＭＩＣ試験のための品質対照）
緑膿菌 ＮＲＺ−００４２５（ＶＩＭ−１）
Ｅ．クロアカエ ＡＴＣＣ １３０４７（感受性野生タイプ）
Ｅ．クロアカエ ＮＲＺ−００２３９（ＶＩＭ−１）

グラム陽性細菌
黄色ブドウ球菌 ＡＴＣＣ ２９２１３（死滅曲線分析のための品質対照）
黄色ブドウ球菌 ＲＮＧ１ＧＨ ００１（死滅曲線分析のための品質対照）
黄色ブドウ球菌 ＤＳＭ １１８２３（ＭＳＳＡ、キノロン耐性）
黄色ブドウ球菌 ＡＴＣＣ ３３５９３（ＭＲＳＡ）
黄色ブドウ球菌 ＮＲＳ−１１９（ＭＲＳＡ、リネゾリド−およびキノロン−耐性）
黄色ブドウ球菌 Ｖｉｓａ Ｍｕ ５０（ＭＲＳＡ、バンコマイシン中程度感受性
Ｅ．フェカリス ＡＴＣＣ ２９２１２（品質対照）
Ｅ．フェカリス Ｖ５８３（ＶａｎＢ）
Ｅ．フェシウム ＤＳＭＺ ２１４６（感受性野生タイプ）
Ｅ．フェシウム ＵＷ ３６９５（リネゾリドおよびキノロン耐性）
肺炎連鎖球菌 ＡＴＣＣ ４９６１９（ＭＩＣ試験のための品質対照）
肺炎連鎖球菌 ＡＴＣＣ ３３４００（感受性野生タイプ）
肺炎連鎖球菌 ＢＡＹ １９３９７（ペニシリン−、マクロライド−、キノロン−耐性）

【0113】

１．４ 培地
陽イオン調整ミューラー・ヒントン寒天培地（ＣＡＭＨＢ）（Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ドイツ、ハイデルベルク、Ｄ−６９１２６）を用いた。

【0114】

１．５ 接種材料の調製
試験菌株をコロンビア寒天上に継代培養し、３６℃±１℃で一晩培養した。
３〜５ｍＬ滅菌０．８５％ＮａＣｌを含有する管に寒天プレートからの５つ以上のコロニーを接種し、Ｎｏ．０．５マクファーランド基準に相当する混濁度（１×１０８ＣＦＵ／ｍＬ）に調整した。
１ｍＬの細菌懸濁液を１０ｍＬ ＣＡＭＨＢを含有する管に移し、うず巻き状に十分に撹拌した。（１０ｍＬ ＣＡＭＨＢ中の肺炎連鎖球菌１ｍＬ＋５％溶解したウマの血液）。９６穴プレートのカラム１〜１５にこの懸濁液５μＬを接種した（１〜１５＝抗菌性溶液、１６＝試験物を含まない滅菌培地）。
プレートは約５分間注意深く振盪し、そして３６℃で１８〜２４時間培養した。
混濁度をミラーで視覚的に読み取った。
最終体積：１０５μＬ（抗菌性溶液１００μＬ、細菌懸濁液５μＬ）
最終細菌濃度：５×１０５ＣＦＵ／ｍＬ
最終抗菌剤濃度：０．０６〜１６ｍｇ／Ｌ

【0115】

１．６ 相乗効果試験およびＦＩＣ指数
相乗効果試験は３つの方法で行った（Ｎｅｕ Ｈ.Ｃ., Ｆｕ Ｋ.Ｐ. アズロシリンおよびメズロシリンをアミノグリコシド抗生物質およびセファロスポリンと組み合わせた相乗効果。Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ １９７８; １３ （５）: ８１３−８１９)：
１．１つの組み合わせ薬剤を化合物１の最低抑制濃度（ＭＩＣ）の１／２（０．５）に相当する濃度から漸増する濃度で加えた。
２．死滅曲線法を用いて、１つの組み合わせ薬剤および化合物１の組み合わせを、それらのＭＩＣの１＋１、１＋２、２＋１および２＋２倍に相当する濃度で評価した。時間−死滅試験は、組み合わせた抗菌剤を１０５〜１０６ＣＦＵ／ｍＬに希釈した対数期大腸菌培養物（１０ｍＬ）に加え、５０ｍＬフラスコで３７℃にて成長させることによって行った。
３．１分析当たり１つの組み合わせ薬剤および化合物１を用いるチェッカーボード２倍希釈法を用いた（Ｐｉｌｌａｉ, Ｓ., Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ Ｒ., Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｓ Ｇ. 抗菌剤組み合わせ, Ｉｎ Ｖ. Ｌｏｒｉａｎ（編集），Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌａｍｓ＆ ｗｉｌｋｉｎｓ,メリーランド州、ボルチモア、２００５, ｐｐ. ３６５−４４０）。

【0116】

チェッカーボード法、部分抑制濃度（ＦＩＣ）およびＦＩＣ指数：
液体培地微量希釈殺菌チェッカーボード法は前記のように用いた（Ｐｉｌｌａｉ, Ｓ., Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ Ｒ., Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｓ Ｇ. 抗菌剤組み合わせ, Ｉｎ Ｖ. Ｌｏｒｉａｎ（編集），Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍｅｄｉｃｉｎｅ５版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌａｍｓ＆ ｗｉｌｋｉｎｓ,メリーランド州、ボルチモア、２００５, ｐｐ. ３６５−４４０）。２つの抗菌剤ＡおよびＢ（すなわち、１つの組み合わせ薬剤および化合物１）の連続希釈を試験した。チェッカーボードは、各穴が、ｘ軸に沿ったｉ希釈上にある同量の抗菌剤Ａを含むカラム、および各穴がｙ軸上のｊ希釈上の同量の抗菌剤Ｂを含むカラムの各カラムからなる。すなわち、抗菌剤ＡおよびＢの連続希釈をそれぞれ長方形方式で滴定する。その結果、各穴が２つの抗菌剤の様々な組み合わせを含み、それによって各濃度の抗菌剤Ａを各濃度の抗菌剤Ｂと組み合わせるということになる。成長および無菌対照は全てのプレートに含めた。５×１０５ＣＦＵ／ｍＬの細菌接種材料（前記のように製造した）を用いた。微量滴定トレーは３７℃で１８時間培養した。

【0117】

部分抑制濃度（ＦＩＣ）は２つの抗菌剤ＡおよびＢの組み合わせの効果の数学的表現である。ＦＩＣは、抗菌剤Ａおよび抗菌剤Ｂの組み合わせた状態のＭＩＣを抗菌剤Ａまたは抗菌剤Ｂ単独のＭＩＣで割って計算した。ＦＴＣ指数は組み合わせが相乗的、付加的、中立的または拮抗的効果を有するかどうかを特徴づけると考えられる（専門用語は抗菌剤に対する細菌の感受性を測定するための方法に関する。臨床微生物学および感染性疾患のためのヨーロッパ協会（ＥＳＣＭＩＤ）の抗菌感受性試験ヨーロッパ委員会（ＥＵＣＡＳＴ）。ＥＵＣＡＳＴ ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｅ．Ｄｅｆ１．２；Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０００；６：５０３−５０８）：
− 相乗作用はＦＩＣ指数０．５未満として定義された。
− 付加的または中立的効果はＦＩＣ指数０．５〜４として定義された（付加的効果＞０．５〜１；中立的効果＞１〜４）。
− 拮抗作用はＦＩＣ指数４以上として定義された。

【0118】

ＦＩＣ指数は次の式に従って計算される：

ＦＩＣ_(A)＝ＭＩＣ_(Bノ存在下ニオケル_A)／ＭＩＣ_(A単独₎

ＦＩＣ_(B)＝ＭＩＣ_(Aノ存在下ニオケル_B)／ＭＩＣ_(B単独₎

ＦＩＣ指数＝ＦＩＣ_(A)＋ＦＩＣ_(B)

【0119】

２． 結果
２．１ 品質対照
国際的に容認された菌株大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２、肺炎桿菌ＡＴＣＣ１３８３３および緑膿菌ＡＴＣＣ１０１４５を感受性試験の品質対照菌株とした。これらの品質対照菌株に対して試験した各種薬剤のＭＩＣはＣＬＳＩによって定義されるような許容範囲内であった。

【0120】

ＭＩＣ試験のために品質対照として用いられるＡＴＣＣ基準菌株の他に、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３および黄色ブドウ球菌ＲＮＧｌＧＨ００１を時間−死滅実験の品質対照として用いた。黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３はこの試験の間、７回別々の時点でモキシフロキサシンに曝した；モキシフロキサシンは基準薬剤として選択した。さらに、化合物１に敏感な菌株黄色ブドウ球菌ＲＮＧｌＧＨ００１を異なる濃度の化合物１に別々の時点で曝し、それによって化合物１の抗菌効果の再現性を調べることができた。

【0121】

２．２ 組み合わせ薬剤の存在下での化合物１のＭＩＣ試験
組み合わせ試験は、各種組み合わせ薬剤の各ＭＩＣの０．５に相当する抑制濃度以下で行い（項１．６参照）、従って、個々の組み合わせ薬剤のＭＩＣではないので、下の表１Ａ〜１Ｃおよび２Ａ〜２Ｃに示す値は相当する単一物質のＭＩＣを、あるいは（組み合わせ試験の場合は）化合物１単独のＭＩＣを表す。
表１Ａで報告する実験は３回繰り返した；表１Ｂおよび１Ｃ、並びに表２Ａ、２Ｂおよび２Ｃで報告する全ての他の試験は１回繰り返した。

【0122】

グラム陰性菌に対する活性（表１Ａ、ＢおよびＣ参照）
コリスチン、ホスホマイシン：化合物１は腸内細菌または非発酵体に対して低い活性を示す。コリスチンは腸内細菌に対して活性であるが、試験した緑膿菌株に対して活性ではない。ホスホマイシンは、唯一異質の活性を示す大腸菌に対して試験した。

【0123】

化合物１とコリスチンとの組み合わせは６またはさらに９の滴定段階まで腸内細菌に対して化合物１のＭＩＣを下げた（表１Ａ）。
化合物１とホスホマイシンとの組み合わせは２種の大腸菌に対して２〜３滴定段階まで、残りの大腸試験菌株に対して＞９滴定段階まで化合物１のＭＩＣを下げた（表１Ａ）。

【0124】

表１Ａ： 単一物質化合物１、コリスチンおよびホスホマイシン、あるいは化合物１と０．５倍ＭＩＣのコリスチンおよびホスホマイシンそれぞれとの組み合わせの抗菌活性（ｍｇ／ＬでのＭＩＣ）（Ｅｃ＝大腸菌；Ｋｐ＝肺炎桿菌；Ｐｍ＝Ｐ．ミラビリス；Ｐａ＝緑膿菌；Ｅｃｌ＝Ｅ．クロアカエ；ＭＣＢ＝化合物１；ｆｏｓｆｏ＝ホスホマイシン；ｎｔ＝試験せず）

【表1A】

【0125】

トブラマイシン、シプロフロキサシン、チゲサイクリン：トブラマイシンは敏感な野生タイプ菌株のみ並びにＣＭＹ−２産生Ｐ．ミラビリス菌株に対して活性であった；トブラマイシンＭＩＣは残りの試験菌株に対して４ｍｇ／Ｌを超えた。シプロフロキサシンは野生タイプ菌株に対しておよび２つのβ−ラクタマーゼ産生菌株（大腸菌ＮＲＺ−００４０１およびＰ．ミラビリスＮＲＺ−００１０３）に対して活性であった。シプロフロキサシンＭＩＣは残りの試験菌株に対して１６ｍｇ／Ｌを超えた。化合物１とシプロフロキサシンの組み合わせは全ての試験菌株の化合物１のＭＩＣを下げた。野生タイプ菌株の化合物１のＭＩＣは著しく下がったが、選択された耐性菌株の化合物１のＭＩＣは影響されなかった（表１Ｂ）。チゲサイクリンは基準菌株大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２を０．５ｍｇ／Ｌで抑制した；全ての他の試験菌株はチゲサイクリン濃度＞２ｍｇ／Ｌによって抑制された。化合物１＋チゲサイクリンの組み合わせはこれらのグラム陰性試験菌株に対する化合物１の活性に影響を及ぼさなかった（表１Ｂ）。

【0126】

表１Ｂ 単一物質化合物１、トブラマイシン、シプロフロキサシン、チゲサイクリン、あるいは化合物１と０．５倍ＭＩＣのトブラマイシン、シプロフロキサシンおよびチゲサイクリンそれぞれとの組み合わせの抗菌活性（ｍｇ／ＬでのＭＩＣ）（Ｅｃ＝大腸菌；Ｋｐ＝肺炎桿菌；Ｐｍ＝Ｐ．ミラビリス；Ｐａ＝緑膿菌；Ｅｃｌ＝Ｅ．クロアカエ；ＭＣＢ＝化合物１；ｔｏｂ＝トブラマイシン；ｃｉｐ＝シプロフロキサシン；ｔｉｇｅ＝チゲサイクリン）

【表1B】

【0127】

イミペネム、ピペラシリン／タゾバクタム、セフタジジム：試験したβ−ラクタム類の中で、イミペネムが最も活性であった；これは＜８ｍｇ／Ｌの濃度で緑膿菌ＮＲＺ−００１８５および肺炎桿菌 ＮＲＺ−００１０３以外の全ての試験菌株を抑制した（表１Ｃ）。化合物１とイミペネムの組み合わせは化合物１のＭＩＣに影響を及ぼさなかった。ピペラシリン／タゾバクタムは野生タイプ大腸菌、肺炎桿菌およびＰ．ミラビリス菌株に対して活性であった；残りの菌株のＭＩＣは＞４ｍｇ／Ｌであった。化合物１とピペラシリン／タゾバクタムの組み合わせは２〜３希釈段階まで３つの試験菌株のＭＩＣを下げた（大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２、大腸菌ＧＮＳ２６０１；緑膿菌ＡＴＣＣ１０１４５）が、化合物１の他の試験菌株に対する活性に影響しなかった。セフタジジムは大腸菌、肺炎桿菌およびＰ．ミラビリス野生タイプ菌株を＜０．５ｍｇ／Ｌの低濃度で抑制した；残りの菌株のＭＩＣは２ｍｇ／Ｌを超えた。化合物１とセフタジジムの組み合わせは２つの緑膿菌菌株に対して著しく活性であったが、他の試験菌株に対して化合物１の活性に影響を及ぼさなかった（表１Ｃ）。

【0128】

表１Ｃ 単一物質化合物１、イミペネム、ピペラシリン／タゾバクタム、セフタジジム、あるいは化合物１と０．５倍ＭＩＣのイミペネム、ピペラシリン／タゾバクタム、セフタジジムそれぞれとの組み合わせの抗菌活性（ｍｇ／ＬでのＭＩＣ）（Ｅｃ＝大腸菌；Ｋｐ＝肺炎桿菌；Ｐｍ＝Ｐ．ミラビリス；Ｐａ＝緑膿菌；Ｅｃｌ＝Ｅ．クロアカエ；ＭＣＢ＝化合物１；ｉｍｉ＝イミペネム；Ｐ／Ｔ＝ピペラシリン／タゾバクタム；ｃｅｆ＝セフタジジム；＊＝これらのデータは２回再現性があったが、他の時点で一定しなかった；ｎｔ＝試験せず）

【表1C】

【0129】

グラム陽性菌に対する活性（表２Ａ、ＢおよびＣ参照）
化合物１は感受性パターンに関係なく試験した全てのグラム陽性菌株に対して活性であった；野生タイプ菌株は＜０．２５ｍｇ／Ｌの化合物１濃度によって多剤耐性菌株と同じように十分に抑制された（表２Ａ〜２Ｃ）。

【0130】

アムピシリン、セフトリアキソン：β−ラクタム類アムピシリンおよびセフトリアキソンは野生タイプ−またはＭＳＳＡ−菌株のみに対して活性であった（表２Ａ）。化合物１と両β−ラクタム類との組み合わせは、ＭＲＳＡ菌株ＮＲＳ−１１９およびＶｉｓａ Ｍｕ ５０以外のほとんどの試験菌株に対してアムピシリンとの組み合わせで、ばらつきの許容範囲（＋／− １〜２滴定段階）内で化合物１単独と同様の活性であり、それらの菌株の場合、化合物１のＭＩＣは１から０．２５ｍｇ／Ｌに、および０．０６から＜０．００００３ｍｇ／Ｌにそれぞれ下がった；Ｅ．フェシウムＤＳＭＺ２１４６の場合の化合物１のＭＩＣも０．０６から＜０．００００３ｍｇ／Ｌに下がった。肺炎連鎖球菌１９３９７の場合の化合物１のＭＩＣはセフトリアキソンと組み合わせた場合、０．００４から＜０．００００３ｍｇ／Ｌに下がった（表２Ａ）。

【0131】

表２Ａ 単一物質化合物１、アムピシリンおよびフトリアキソンの、あるいは化合物１と０．５倍ＭＩＣのアムピシリンおよびフトリアキソンとの組み合わせの抗菌活性（ｍｇ／ｌでのＭＩＣ）（ＭＣＢ＝化合物１；ａｍｐｉ＝アムピシリン；ｃｅｆｔｒ＝セフトリアキソン；Ｓａ＝黄色ブドウ球菌；Ｅｆ＝Ｅ．フェカリス；Ｅｆｃ＝Ｅ．フェシウム；Ｓｐｎ＝肺炎連鎖球菌；＊＝これらのデータは２回再現性があったが、他の時点では一定しなかった）

【表2A】

【0132】

バンコマイシン、ダプトマイシン：バンコマイシンおよびダプトマイシンは、バンコマイシン耐性菌株Ｅ．フェカリスＶ５８３以外、試験した全てのグラム陽性菌株に対して活性であり、この菌株に対してバンコマイシンＭＩＣは３２ｍｇ／Ｌであり、ダプトマイシンＭＩＣは４ｍｇ／Ｌであった。化合物１とバンコマイシンまたはダプトマイシンのいずれかとの組み合わせはばらつきの範囲内でこれらの試験菌株に対して単一化合物１と同様の活性であった（表２Ｂ）。

【0133】

表２Ｂ 単一物質化合物１、バンコマイシンおよびダプトマイシンの、あるいは化合物１と０．５倍ＭＩＣのバンコマイシンおよびダプトマイシンとの組み合わせの抗菌活性（ｍｇ／ｌでのＭＩＣ）（ＭＣＢ＝化合物１；ｖａｎｃｏ＝バンコマイシン；ｄａｐｔｏ＝ダプトマイシン；Ｓａ＝黄色ブドウ球菌；Ｅｆ＝Ｅ．フェカリス；Ｅｆｃ＝Ｅ．フェシウム；Ｓｐｎ＝肺炎連鎖球菌；＊＝これらのデータは２回再現性があったが、他の時点では一定しなかった）

【表2B】

【0134】

モキシフロキサシン、リネゾリド、チゲサイクリン：モキシフロキサシンは、黄色ブドウ球菌ＮＲＳ−１１９およびＶｉｓａ Ｍｕ ５０、リネゾリド−およびキノロン耐性Ｅ．フェシウムＵＷ３６９５および多剤耐性肺炎連鎖球菌１９３９７以外、試験したほとんどのグラム陽性菌株に対して良好な活性を示した。リネゾリドは黄色ブドウ球菌ＮＲＳ−１１９およびＥ．フェシウムＵＷ３６９５以外の全ての試験菌株を濃度＜４ｍｇ／Ｌで抑制した。チゲサイクリンは全ての試験菌株に対して濃度＜０．５ｍｇ／Ｌで活性であった（表２Ｃ）。化合物１とモキシフロキサシンの組み合わせはブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３、クローン１６およびＡＴＣＣ３３５９３に対して単一物質と同様の活性であった；しかしながら、化合物１は全ての他の試験菌株に対して活性を得、ＭＩＣは＜０．００００２５ｍｇ／Ｌに低下した。同様に、化合物１とリネゾリドの組み合わせはブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３、クローン１６およびＡＴＣＣ３３５９３に対して化合物１単独と同様の活性であった；しかしながら、化合物１は全ての他の試験菌株に対してリネゾリドの組み合わせで活性を得、ＭＩＣは＜０．０００００１ｍｇ／Ｌに低下した。（キノロン−およびリネゾリド−耐性菌株Ｅ．フェカリスＵＷ３６９５については、化合物１単独のＭＩＣは０．０６ｍｇ／Ｌであるのと比べ、組み合わせたＭＩＣは２ｍｇ／Ｌであった）（表２Ｃ）。

【0135】

表２Ｃ 単一物質化合物１、モキシフロキサシン、リネゾリドおよびチゲサイクリンの、あるいは化合物１と０．５倍ＭＩＣのモキシフロキサシン、リネゾリドおよびチゲサイクリンとの組み合わせの抗菌活性（ｍｇ／ｌでのＭＩＣ）（ＭＣＢ＝化合物１；ｍｏｘ＝モキシフロキサシン；ｌｉｎｅ＝リネゾリド；ｔｉｇｅ＝チゲサイクリン；Ｓａ＝黄色ブドウ球菌；Ｅｆ＝Ｅ．フェカリス；Ｅｆｃ＝Ｅ．フェシウム；Ｓｐｎ＝肺炎連鎖球菌；＊＝これらのデータは２回再現性があったが、他の時点では一定しなかった）

【表2C】

【0136】

２．３ コリスチンおよびホスホマイシンの存在下での化合物１の時間−死滅曲線
化合物１とコリスチンおよびホスホマイシンとの組み合わせの生菌数における時間依存効果を測定した。８時間で記録された生菌数は表３Ａおよび３Ｂにまとめてある。計算した死滅速度は表４Ａおよび４Ｂに示す。

【0137】

菌株大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２、ＮＲＺ−００４０１、ＮＲＺ−００３０２およびＧＮＳ−２６０１を、コリスチンおよびホスホマイシンそれぞれと化合物１との組み合わせにそれらの１倍および２倍のＭＩＣで曝した。これらの薬剤の次の組み合わせを試験した：
− １×ＭＩＣ化合物１＋１×ＭＩＣコリスチンまたはホスホマイシン（１＋１）
− １×ＭＩＣ化合物１＋２×ＭＩＣコリスチンまたはホスホマイシン（１＋２）
− ２×ＭＩＣ化合物１＋１×ＭＩＣコリスチンまたはホスホマイシン（２＋１）
− ２×ＭＩＣ化合物１＋２×ＭＩＣコリスチンまたはホスホマイシン（２＋２）

【0138】

１または２倍のＭＩＣの化合物１は最初の４〜６時間これらのグラム陰性試験菌株に対して静菌活性を示し；その後、菌株は再成長した。同様に、ホスホマイシンは菌株ＡＴＣＣ２５９２２、ＮＲＺ−００４０１に対して静菌的に作用したが、菌株ＮＲＺ−００３０２およびＧＮＳ−２６０１に対しては殺菌性であり、しかしながら、試験システムから後者２つの菌株はなくならなかった（表３Ａ）。コリスチンは試験した４つの大腸菌株に対して殺菌性であり、生菌数を６〜８時間内で検出限界以下の生菌数に減じた（ＮＲＺ−００３０２菌株以外。この菌は８時間以内に著しく減少し、２４時間以内に消失した）（表３Ｂ）。

【0139】

１＋１および２＋１比の化合物１とホスホマイシンとの組み合わせは菌株ＡＴＣＣ２５９２２およびＮＲＺ−００４０１に対して静菌性であったが、化合物１単独に曝したのとは異なり再成長を妨げた。１＋２の組み合わせは菌株ＡＴＣＣ２５９２２の生菌数を８時間で０．７ｌｏｇ₁₀ＣＦＵ／ｍＬまで減じたが、３．９ｌｏｇ₁₀ＣＦＵ／ｍＬの再成長がその後観察された（表３Ａ）。 ２＋２の組み合わせは試験菌株大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２をシステムから２４時間以内に消失させた。菌株ＮＲＺ−００４０１は１＋１および２＋１の組み合わせによって静菌的に影響されたが、１＋２の組み合わせは生菌数を２．９ｌｏｇ₁₀ＣＦＵ／ｍＬまで８時間以内に減じ、その後再成長した。菌株ＮＲＺ−００３０２およびＧＮＳ−２６０１は試験システムから試験した化合物１＋ホスホマイシンのいずれの組み合わせ比によっても２４時間以内に消失した。

【0140】

表３Ａ １倍（１×）または２倍（２×）ＭＩＣの化合物１（ＭＣＢ）、ホスホマイシン（ｆｏｓｆｏ）の、あるいは２つの薬剤の組み合わせの暴露８時間での生菌数（ｌｏｇ₁₀ＣＦＵ）

【表3A】

【0141】

化合物１とコリスチンとのいずれの組み合わせも試験システムから菌株を２４時間以内にコリスチン単独と同様に消失させた（表３Ｂ）。

【0142】

表３Ｂ １倍（１×）または２倍（２×）ＭＩＣの化合物１（ＭＣＢ）、コリスチン（ｃｏｌ）の、あるいは２つの薬剤の組み合わせの暴露８時間での生菌数（ｌｏｇ₁₀ＣＦＵ）

【表3B】

【0143】

試験した大腸菌の生菌数の減少の拡大、特に化合物１＋ホスホマイシンの組み合わせの活性の増加は、生菌数の減少速度が速まることをも反映している。表４Ａおよび４Ｂにまとめたデータは単一物質またはそれらの組み合わせに曝した最初の４時間について計算した殺滅速度を表す。表４Ａにまとめたデータは、単一物質１およびホスホマイシン単独が４種の菌株のうちの２種の成長速度を減じることを示している。２つの薬剤の組み合わせは１．０１〜２．３８ｈ^-1の殺滅速度で生菌数を減少させた。

【0144】

表４Ａ １倍（１×）または２倍（２×）ＭＩＣの化合物１（ＭＣＢ）、ホスホマイシン（ｆｏｓｆｏ）の、あるいは２つの薬剤の組み合わせの４種の試験大腸菌株の殺滅速度それぞれにおける効果。正の値（「＋」）は成長を示し、全ての残りの値は負であり、生菌数の減少速度、すなわち、殺滅速度ｋ（ｈ^-1）を示す。

【表4A】

【0145】

コリスチンの試験大腸菌株に対する著しい殺菌活性は、（大腸菌ATCC25922を除き）株コリスチンと化合物１との組み合わせによって増加しなかった（表４Ｂ）。

【0146】

表４Ｂ １倍（１×）または２倍（２×）ＭＩＣの化合物１（ＭＣＢ）、コリスチン（ｃｏｌ）の、あるいは２つの薬剤の組み合わせの試験大腸菌株の成長および殺滅速度それぞれにおける効果。正の値（「＋」）は成長を示し、全ての残りの値は負であり、生菌数の減少速度、すなわち、殺滅速度ｋ（ｈ^-1）を示す。

【表4B】

【0147】

２．４ 化合物１およびコリスチンのチェッカーボード滴定
チェッカーボード滴定は３回行った。＜０．０１５から２５６ｍｇ／Ｌの各濃度の化合物１を、＜０．０１５から２５６ｍｇ／Ｌの各濃度のコリスチンと合わせた。

【0148】

試験菌株大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２（感受性基準菌株）、大腸菌ＮＲＺ−００３０２（ＮＤＭ−１ β−ラクタマーゼ）、肺炎桿菌ＮＲＺ−００５３５（ＶＩＭ−１ β−ラクタマーゼ）、緑膿菌ＮＲＺ−００４２５（ＶＩＭ−２ β−ラクタマーゼ）、Ｅ．クロアカエＡＴＣＣ１３０４７（感受性基準菌株）およびＥ．クロアカエＡＮＲＺ−００２３９（ＶＩＭ−１ β−ラクタマーゼ）を各濃度の化合物１およびコリスチンに曝した。
一般に、化合物１のＭＩＣは２または少なくとも４倍のコリスチンＭＩＣとの組み合わせで０．０１５ｍｇ／Ｌ未満に低下し、一方、０．２５倍ＭＩＣより低いコリスチン濃度との組み合わせは、Ｅ．クロアカエＡＴＣＣ１３０４７以外のほとんどの試験菌株について化合物１のＭＩＣに効果を及ぼさなかった。Ｅ．クロアカエＡＴＣＣ１３０４７は２５６ｍｇ／ＬのＭＩＣでコリスチンに耐性であり；化合物１と１２８ｍｇ／Ｌのコリスチン濃度との組み合わせは結果として化合物１のＭＩＣを＞２５６ｍｇ／Ｌから１−０．５ｍｇ／Ｌへ低下させた；コリスチン濃度が２ｍｇ／Ｌの低い濃度でも化合物１のＭＩＣは１−４ｍｇ／Ｌへ低下した。

【0149】

表５にまとめたデータは抑制濃度以下（すなわち、０．５倍のＭＩＣ）、抑制濃度（すなわち、１．０倍のＭＩＣ）および抑制濃度以上（すなわち、２．０倍および４．０倍のＭＩＣ）のコリスチンにおける組み合わせ効果を示す。

【0150】

表５にまとめたデータは、抑制濃度および抑制濃度以上のコリスチン濃度が化合物１のＭＩＣを＞２５６ｍｇ／Ｌから＜０．０１５ｍｇ／Ｌへ下げることを示している。ＦＩＣは、化合物１との組み合わせの場合、抑制濃度以下のコリスチンで０．５〜１．８、抑制濃度のコリスチン濃度で１．０〜２．０、抑制濃度以上のコリスチン濃度で２．０〜４．０の範囲を示す。

【0151】

６つの選択された指示菌株に対する化合物１とコリスチンとの組み合わせのチェッカーボード滴定。次の菌株を試験した：大腸菌 ＡＴＣＣ ２５９２２（Ｅｃ ＡＴＣＣ）；大腸菌ＮＲＺ−００３０２（Ｅｃ ＮＲＺ）、肺炎桿菌ＮＲＺ−００５３５（ｋｐｎ ＮＲＺ）、緑膿菌ＮＲＺ−００４２５（Ｐａ ＮＲＺ）、Ｅ．クロアカエＡＴＣＣ１３０４７（Ｅｃｌ ＡＴＣＣ）およびＥ．クロアカエＡＮＲＺ−００２３９（Ｅｃｌ ＮＲＺ）。（パラメーター：ｍｇ／ＬでのＭＩＣ）；ＭＣＢ ＭＩＣ＝化合物１のＭＩＣ；ｃｏｌ ＭＩＣ＝コリスチンのＭＩＣ；ＭＣＢ＋０．５ｃｏｌ＝０．５倍コリスチンＭＩＣの存在下での化合物１のＭＩＣ；ＭＣＢ＋１．０ｃｏｌ＝１．０倍コリスチンＭＩＣの存在下での化合物１のＭＩＣ；ＭＣＢ＋２．０ｃｏｌ＝２．０倍コリスチンＭＩＣの存在下での化合物１のＭＩＣ；ＭＣＢ＋４．０ｃｏｌ＝４．０倍コリスチンＭＩＣの存在下での化合物１のＭＩＣ；ＭＣＢ＋５．０ｃｏｌ＝５．０倍コリスチンＭＩＣの存在下での化合物１のＭＩＣ；ＦＩＣｉｎｄ０．５ｃｏｌ＝０．５倍コリスチンＭＩＣの存在下でのＦＩＣ指数；ＦＩＣｉｎｄ１．０ｃｏｌ＝１．０倍コリスチンＭＩＣの存在下でのＦＩＣ指数；ＦＩＣｉｎｄ２．０ｃｏｌ＝２．０倍コリスチンＭＩＣの存在下でのＦＩＣ指数；ＦＩＣｉｎｄ４．０ｃｏｌ＝４．０倍コリスチンＭＩＣの存在下でのＦＩＣ指数；ＦＩＣ指数は２または３つの試験または単一試験の結果からの平均を表す。

【表5】

＊ コリスチンＭＩＣは２５６ｍｇ／Ｌだったので、コリスチンの限界溶解度のため、化合物１と２および４倍コリスチンＭＩＣとの組み合わせは試験しなかった。

【0152】

３．解説
３．１ 化合物１とコリスチンおよびホスホマイシンとの組み合わせ

【0153】

コリスチンおよびホスホマイシンを化合物１との組み合わせで、異なるタイプのβ−ラクタマーゼ類を産生する選択されたグラム陰性菌に対して試験した；基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）の産生は多剤耐性としばしば関係する。多剤耐性菌の増加する流行は治療の選択を少なくし、そのため新しい薬剤および/または抗菌剤の組み合わせの使用の開発がこの問題の解決となりうる。選択されたＥＳＢＬ産生グラム陰性菌（例えば、ＣＴＸ−Ｍ−１５、ＶＩＭ、ＮＤＭ−１）を化合物１とコリスチンとの組み合わせに、そしていくつかの実験では化合物１とホスホマイシンとの組み合わせに曝した。

【0154】

試験菌株に対する化合物１のＭＩＣは低下しなかったので、コリスチンおよびホスホマイシン両者の阻害濃度以下の濃度が化合物１に対する試験菌株の感受性を高めなかったことは、項２．２のデータから明らかである（表１Ａ）。

【0155】

この最初の一連の実験では、唯一の抑制濃度以下のコリスチンまたはホスホマイシンを様々な濃度の化合物１と組み合わせたので、チェッカーボード法を化合物１およびコリスチンの組み合わせに適用した（項２．４参照）。この方法は、各試験菌株を各濃度の２つの組み合わせ薬剤、すなわち、化合物１およびコリスチンに曝すことになる。相乗作用、付加的効果、中立および拮抗作用を示すものとして一般に容認されているパラメーターはＦＩＣ指数である。相乗作用はＦＩＣ指数０．５未満として定義される。付加的または中立的効果はＦＩＣ指数０．５〜４（付加的＞０．５〜１；中立＞１〜４）として定義される。拮抗作用はＦＩＣ指数が４より大として定義される（専門用語は抗菌剤に対する細菌の感受性を測定するための方法に関する。臨床微生物学および感染性疾患のためのヨーロッパ協会（ＥＳＣＭＩＤ）の抗菌感受性試験ヨーロッパ委員会（ＥＵＣＡＳＴ）。ＥＵＣＡＳＴ ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｅ．Ｄｅｆ１．２；Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０００；６：５０３−５０８）。表５にまとめたデータは、化合物１＋０．５または２倍コリスチンＭＩＣに曝された全ての菌株の場合、ＦＩＣは０．５〜２．５を示し、従って、中立であることを証明している。

【0156】

しかしながら、ＦＩＣ指数の解釈は注意すべきである：例えば、２．０および２．３の平均ＦＩＣ指数が、化合物１と１および２倍コリスチンＭＩＣそれぞれとの組み合わせの場合のＥ．クロアカエＮＲＺ−００２３９に対して計算された。これは、例えば、実験の１つでは、コリスチンＭＩＣは１ｍｇ／Ｌ、化合物１のＭＩＣは２５６ｍｇ／Ｌになり、それによって１ｍｇ／Ｌコリスチン＋２５６ｍｇ／Ｌ化合物１組み合わせのＦＩＣ指数は中立を示す２．０（＝（１＋１）＋（２５６／２５６））であるという事実による。しかしながら、別の実験でのこの試験菌株の２倍コリスチンＭＩＣ＋化合物１への暴露は、＜０．０１５ｍｇ／Ｌの化合物１のＭＩＣ値を反映して、化合物１に対する感受性の著しい増加となる。２ｍｇ／Ｌコリスチン＋０．０１５ｍｇ／Ｌ化合物１のこの組み合わせのＦＩＣ指数は２．００００６（＝（２＋１）＋（０．０１５／２５６））であり、すなわち、上とは異ならず、また中立を示している。４ｍｇ／Ｌコリスチン＋０．０１５ｍｇ／Ｌ化合物１の組み合わせのＦＩＣ指数はさらに４である。この例は、ＦＩＣ指数の計算は相乗作用、付加、中立および拮抗作用の定義と一致しないことを証明している。チェッカーボード法およびＦＩＣの計算は組み合わせ試験の評価のために日常的に用いられるが、この方法にはかなりの制限がある：それは抑制を定量化するデータばかりで、殺菌活性を定量化するデータをもたらさず、そしてオール・オワ・ノン反応（成長または非成長）ばかりで、生菌数の減少を定量化する段階的応答をもたらさない。最も重要なことには、ＦＩＣ指数の計算は、全ての組み合わせパートナーが線形濃度反応を示すと誤って仮定している（ＰＩｌｌａｉ Ｓ Ｋ，Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ ＲＣ， Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｓ ＧＭ．抗菌剤組み合わせ。Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎ． Ｌｏｒｉａｎ Ｖ（編集）、第９章、第５版、２００５、Ｌｉｐｐｉｎｃｒｏｔｔ Ｒａｖｅｎ）。線形濃度−活性反応はコリスチン、フルオロキノロン類およびアミノグリコシド類の場合は証明され、β−ラクタム類または化合物１の場合は証明されていない。従って、ＦＩＣ指数は、化合物１と他の薬剤との組み合わせ効果の特性決定に対してはただ限定された推測値にすぎない。２〜４倍コリスチンＭＩＣとの組み合わせで化合物１のＭＩＣが５つの試験菌株については２５６ｍｇ／Ｌから＜０．０１５ｍｇ／Ｌへ、大腸菌 ＡＴＣＣ ２５９２２菌株については８〜１６ｍｇ／Ｌから＜０．０１５ｍｇ／Ｌへ著しく低下すること、および同時に０．６〜４．０のＦＩＣ指数が得られることは、ＦＩＣ指数の計算がこれらの組み合わせ効果を説明するのに適当な方法でないことを証明している。

【0157】

この事実は、たとえＦＩＣ指数が中立を示しも、死滅曲線実験が、単一物質としてグラム陰性菌に対して低い活性を示す化合物１が１および２倍ＭＩＣのコリスチンまたはホスホマイシンの存在下でグラム陰性試験菌株に対して抗菌活性を示す（項５．３参照）ことを明らかにした発見によって確証される。化合物１＋コリスチンまたはホスホマイシンのいずれかは生菌数を減じ、試験菌株をシステムからいずれかの薬剤単独よりもより急速に消失させる（表３Ａ、３Ｂおよび４Ａ、４Ｂ）。コリスチンまたはホスホマイシンの抑制濃度および抑制濃度以上の濃度がこれらのグラム陰性指示菌株に対する化合物１の活性を高めるという発見は、化合物１のＭＩＣがチェッカーボード滴定で、例えば、２５６ｍｇ／Ｌから＜０．０１５ｍｇ／Ｌという低い値に低下した事実によっても反映される。従って、コリスチンの抑制濃度および抑制濃度以上の濃度は化合物１のＭＩＣを下げる。この発見は、ポリミキシンがグラム陰性菌の外膜の透過性を高めることが知られており（Ｖａａｒａ Ｍ．外膜の透過性を高める薬剤，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ １９９２；５６（３）：３９５−４１１）、従って、他のあまり活性ではない薬剤のＭＩＣを下げるという事実によって説明することができる。しかしながら、１倍のＭＩＣに相当する化合物１の濃度がコリスチンの殺菌効力を高めたというこの試験の発見は予想外である。

【0158】

従って、化合物１およびコリスチンの組み合わせは抗菌治療をより効果的にする殺菌活性を得た。さらに、拮抗効果が記録されておらず、それによって、化合物１とコリスチンとの組み合わせは化合物１のグラム陽性抗菌範囲を治療が困難な多剤耐性菌株を含めたグラム陰性病原菌に有意に広げる。

【0159】

３．２ 化合物１と組み合わせ薬剤との組み合わせ
グラム陰性細菌への効果：
グラム陰性病原菌による感染症の治療で臨床的に用いられる化合物１とコリスチンまたはホスホマイシン以外の抗菌剤との組み合わせは中立の結果を生じ（項２．２、表１ＢおよびＣ参照）、化合物１は、患者の治療に経験的にβ−ラクタム類、アミノグリコシド類、フルオロキノロン類またはチゲサイクリンとおそらく組み合わせることができることを示している。

【0160】

グラム陽性細菌への効果：
化合物１とアムピシリンまたはセフトリアキソンとの０．５倍のそれらのＭＩＣでの組み合わせは、一方で化合物１のＭＩＣを３つのＭＲＳＡ指示菌株に対して低下させるが、他方でＭＳＳＡ試験菌株に対して低下させない（項２．２、表２Ａ）。この発見はＭＲＳＡ菌株におけるβ−ラクタムターゲット、ペニシリン結合タンパク質２が非常に低いβ−ラクタム親和性に変異させられたので意外である。同じことは肺炎連鎖球菌ＢＡＹ１９３９７に対する化合物１＋セフトリアキソンの組み合わせ効果にも言える。その上、敏感な基準菌株はこの組み合わせに影響されなかった。化合物１への暴露がβ−ラクタム類へのターゲットの親和性を回復させるとはむしろ考えられないと思われる。従って、化合物１との組み合わせにおける抑制以下のアムピシリン−またはセフトリアキソン−濃度がＭＲＳＡおよびβ−ラクタム耐性連鎖球菌および腸球菌に対して相乗的に作用するというこの試験での発見は予想外のことであった。化合物１とβ−ラクタム類との組み合わせはメチシリン−またはペニシリン−耐性ブドウ球菌、連鎖球菌および腸球菌の治療におけるβ−ラクタム類の効力を回復させる。

【0161】

化合物１とバンコマイシンもしくはダプトマイシン（項２．２、表２Ｂ）またはチゲサイクリン（表２Ｃ）との組み合わせは中立の結果を生じた。

【0162】

化合物１とモキシフロキサシンまたはリネゾリドいずれかとの組み合わせは非常に相乗的であり、ほとんどの菌株に対して化合物１のＭＩＣを＜０．００００２５ｍｇ／Ｌに低下させた（項２．２、表２Ｃ）。従って、化合物１とモキシフロキサシンまたはリネゾリドいずれかとの組み合わせはキノロン−またはオキサゾリジノン−耐性菌に対するそれらの活性を復活させ、そしてこれらの治療困難なグラム陽性ＭＤＲ分離株に対する両組み合わせパートナーの活性を増大させる。

【0163】

上記のデータから次のことが結論付けられる：
１． コリスチンはオキサゾリジノン−キノロンハイブリッド（例えば化合物１）のグラム陰性細菌に対する活性を著しく高めて、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド（例えば化合物１）の抗菌範囲を治療困難なＭＤＲ菌株を含むグラム陰性菌にまで広げる。
２． 中立または相乗的組み合わせ効果により、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド（例えば化合物１）はグラム陰性病原菌の治療に用いられる他の商業的に入手しうる抗菌剤と組み合わせて、細菌性感染症の最初の経験による治療におけるオキサゾリジノン−キノロンハイブリッド（例えば化合物１）のおもなグラム陽性範囲を補足しうる。
３．ＭＡＲＳおよびＭＤＲ−肺炎連鎖球菌またはＭＤＲ−腸球菌に対する高度の相乗効果はオキサゾリジノン−キノロンハイブリッド（例えば化合物１）とβ−ラクタム類またはモキシフロキサシンおよびリネゾリドとの組み合わせで観察され、従って、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド（例えば化合物１）の活性を高め、そしてβ−ラクタム類またはモキシフロキサシンおよびリネゾリドの活性をおそらく回復させる。