特許 6534981 調節可能な初期粘度を有するポリメチルメタクリレート骨セメント、及び可変の初期粘度を有する骨セメント生地を製造する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6534981

(24)【登録日】2019年6月7日

(45)【発行日】2019年6月26日

(54)【発明の名称】調節可能な初期粘度を有するポリメチルメタクリレート骨セメント、及び可変の初期粘度を有する骨セメント生地を製造する方法

(51)【国際特許分類】

   A61L 27/16 20060101AFI20190617BHJP

   A61L 27/50 20060101ALI20190617BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20190617BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20190617BHJP

【ＦＩ】

   A61L27/16

   A61L27/50

   A61P19/08

   A61P19/10

【請求項の数】21

【外国語出願】

【全頁数】21

(21)【出願番号】特願2016-176340(P2016-176340)

(22)【出願日】2016年9月9日

(65)【公開番号】特開2017-60750(P2017-60750A)

(43)【公開日】2017年3月30日

【審査請求日】2016年11月10日

(31)【優先権主張番号】10 2015 217 315.1

(32)【優先日】2015年9月10日

(33)【優先権主張国】DE

(73)【特許権者】

【識別番号】510340506

【氏名又は名称】ヘレウス メディカル ゲーエムベーハー

(74)【代理人】

【識別番号】100120891

【弁理士】

【氏名又は名称】林 一好

(72)【発明者】

【氏名】フォクト セバスティアン

(72)【発明者】

【氏名】クルゲ トーマス

【審査官】 磯部 洋一郎

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００９−１０１１６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００９−１０１１６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１１−００５２５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６４−０４３２６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−００８５１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００９−１０２６４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−２３６７２９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｌ ２７／１６

Ａ６１Ｌ ２７／５０

Ａ６１Ｐ １９／０８

Ａ６１Ｐ １９／１０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

重合性骨セメントとして使用される組成物であって、
（ｉ）メチルメタクリレート、
（ｉｉ）（ｉ）に可溶である、少なくとも１種の粉末ポリメチルメタクリレートコポリマー、又はポリメチルメタクリレートコポリマーを含む粉末混合物、
（ｉｉｉ）過酸化ベンゾイル、
（ｉｖ）少なくとも１種の放射線不透過性物質、
を含み、
前記（ｉｉ）粉末ポリメチルメタクリレートコポリマー又は粉末混合物は、モル質量Ｍｎが２００，０００ｇ／ｍｏｌ以上から１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下である少なくとも１種の粒状ポリメチルメタクリレートコポリマーを含み、前記ポリメチルメタクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート９０．０重量％以上とアクリル酸メチル１０．０重量％以下から１重量％以上の混合物の重合によって得ることができ、（ｉｉ）の全組成は前記メチルメタクリレート９０．０重量％以上とアクリル酸メチル１０．０重量％以下から１重量％以上の混合物に対して１００重量％を占め、
前記組成物は２成分ＡとＢの混合によって得ることができ、
成分Ａは粉体として存在し、
（ａ．１）少なくとも１種の粉末ポリメチルメタクリレートコポリマー、又はポリメチルメタクリレートコポリマーを含む粉末混合物、
（ａ．２）少なくとも１種の粉末放射線不透過性物質、及び、
（ａ．３）過酸化ベンゾイル、
を含み、
成分Ｂは液体として存在し、
（ｂ．１）メチルメタクリレート、
を含み、
前記粉末ポリメチルメタクリレートコポリマーを含む成分Ａと前記メチルメタクリレートを含む成分Ｂの重量比は２．０から３．４：１．０の範囲であり、前記重量比は、
ａ）２．２：１．０未満、又は、
ｂ）２．２：１．０から３．３：１．０未満、又は、
ｃ）３．３：１．０以上、
から選択されることを特徴とする、組成物。

【請求項2】

成分Ａは、成分Ａの全組成１００重量％に対して、過酸化ベンゾイル１．０から２．５重量％を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記組成物は、
ａ）低粘度骨セメント、又は、
ｂ）中粘度骨セメント、又は、
ｃ）高粘度骨セメント、
として存在することを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。

【請求項4】

前記粉末ポリメチルメタクリレートコポリマー粒子の粒径は１００μｍ未満であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

前記組成物が２成分Ａ及びＢを含み、
成分Ａは粉体として存在し、
（ａ．１）モル質量Ｍｎが２００，０００ｇ／ｍｏｌ以上から１，０００，０００ｇ／ｍｏｌである粒状ポリメチルメタクリレートコポリマーから選択される少なくとも１種の粉末ポリメチルメタクリレートコポリマー７５から８５重量％、前記ポリメチルメタクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート９０．０重量％以上とメチルメタクリレートに対応しないアクリル酸メチル１０．０重量％以下の混合物の重合によって得ることができ、全組成は前記混合物に対して１００重量％を占める、
（ａ．２）少なくとも１種の粉末放射線不透過性物質１０から２０重量％、及び、
（ａ．３）過酸化ベンゾイル１．０から２．５重量％、
（ａ．４）少なくとも１種の薬学的活性物質及び／又は薬理学的に許容できるその塩０．０から１０重量％、成分Ａの全組成は１００重量％を占める、
を含み、
成分Ｂは液体として存在し、
（ｂ．１）メチルメタクリレート９５から９９．９重量％、
（ｂ．２）少なくとも１種の重合促進剤０．１から５重量％、及び、
（ｂ．３）少なくとも１種の安定剤０から２．０重量％、
成分Ｂの全組成は１００重量％を占める、
を含むことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

２成分ＡとＢを混合することによって重合性骨セメントを製造する方法であって、
成分Ａは粉体として存在し、
（ａ．１）少なくとも１種の粉末ポリメチルメタクリレートコポリマー、又はポリメチルメタクリレートコポリマーを含む粉末混合物、前記ポリメチルメタクリレートコポリマーは、モル質量Ｍｎが２００，０００ｇ／ｍｏｌ以上である少なくとも１種の粒状ポリメチルメタクリレートコポリマーを含み、前記ポリメチルメタクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート９０．０重量％以上とアクリル酸メチル１０．０重量％以下から１重量％以上の混合物の重合によって得ることができ、前記ポリメチルメタクリレートコポリマーの全組成は前記メチルメタクリレート９０．０重量％以上とアクリル酸メチル１０．０重量％以下から１重量％以上の混合物に対して１００重量％を占める、
（ａ．２）少なくとも１種の粉末放射線不透過性物質、及び、
（ａ．３）過酸化ベンゾイル、
を含み、
成分Ｂは液体として存在し、
（ｂ．１）メチルメタクリレート、
（ｂ．２）少なくとも１種の重合促進剤、及び、
（ｂ．３）少なくとも１種の安定剤、
を含み、
前記ポリメチルメタクリレートコポリマーを含む成分Ａと前記ラジカル重合用モノマーを含む成分Ｂの重量比は２．０から３．４：１．０であり、成分ＡとＢは、
ａ）２．２：１．０未満、又は、
ｂ）２．２：１．０から３．３：１．０未満、又は、
ｃ）３．３：１．０以上、
から選択される重量比で混合される、方法。

【請求項7】

成分Ａは、成分Ａの全組成１００重量％に対して、過酸化ベンゾイル１．０から２．５重量％を含むことを特徴とする、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

成分Ａと成分Ｂは、
ａ）前記混合から３．０分を超えた後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する低粘度骨セメントを製造するために２．２：１．０未満、
ｂ）前記混合から１．５分以上から３．０分後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する中粘度骨セメントを製造するために２．２：１．０から３．３：１．０未満、又は、
ｃ）前記混合から１．０分以上１．５分未満後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する高粘度骨セメントを製造するために３．３：１．０以上、
の重量比で混合されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

− 前記重量比ａ）、ｂ）若しくはｃ）を達成するためのグラム単位の規定量の成分Ａ、又は前記量に対応する体積の成分Ａがカートリッジ（１）の内部空間（１３）に供給され、前記カートリッジ（１）は、カートリッジ連結器をその端部の一方に備え、分注プランジャ（２）を他方の反対側端部に備え、混合ロッド（４）は、フィードスルーを介して、カートリッジの内部（９）の混合装置に取り付けることができ、又は該混合装置上に配置され、前記混合装置は、前記混合ロッド（４）を前記内部空間（１３）の軸に沿って動かすことによって外部から操作することができ、
− 成分Ｂは使い捨てモノマー容器中に供給される、
ことを特徴とする、請求項６から８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

− 前記重量比ａ）、ｂ）若しくはｃ）を達成するためのグラム単位の規定量の成分Ｂ又は対応する体積の成分Ｂを前記使い捨てモノマー容器から前記カートリッジ（１）に、特に接続導管（１４）によって移送するステップ、及び、
− 成分ＡとＢの混合ステップ、
を含む、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

成分Ａと成分Ｂは、
ａ）前記混合から３．０分を超えた後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する低粘度骨セメントを得るために２．２：１．０未満、
ｂ）前記混合から１．５分以上から３．０分後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する中粘度骨セメントを得るために２．２：１．０から３．３：１．０未満、又は、
ｃ）前記混合から１．０分以上１．５分未満後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する高粘度骨セメントを得るために３．３：１．０以上、
の重量比で混合される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記カートリッジ（１）の前記内部空間（１３）に延び、回転することができ、長軸方向に移動することができる混合ロッド（４）を動かして前記混合装置（９）を作動させることによって、成分Ａと成分Ｂを前記混合装置（９）によって前記内部空間（１３）内で混合し、前記混合後に前記混合ロッド（４）を前記カートリッジ（１）の前記内部空間（１３）からリミットストップまで引く、請求項１０又は１１に記載の方法。

【請求項13】

低粘度、中粘度又は高粘度重合性骨セメントを含む前記カートリッジ（１）を前記接続導管（１４）から取り外し、分注プランジャ（２）を前進させることによって前記骨セメントを前記カートリッジ（１）の前記内部空間（１３）から分注し、該分注プランジャ（２）は、前記カートリッジ（１）中で軸方向に移動可能であるように支持され、前記カートリッジ（１）の前記内部空間（１３）の境界を片側に形成する、請求項９から１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

重合性骨セメントを製造するためのキットであって、成分Ａを含み、
成分Ａは粉体として存在し、
（ａ．１）少なくとも１種の粉末ポリメチルメタクリレートコポリマー、又はポリメチルメタクリレートコポリマーの混合物、前記粉末ポリメチルメタクリレートコポリマーは、モル質量Ｍｎが２００，０００ｇ／ｍｏｌ以上から１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下である少なくとも１種の粒状ポリメチルメタクリレートコポリマーを含み、前記ポリメチルメタクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート９０．０重量％以上とアクリル酸メチル１０．０重量％以下から１重量％以上の混合物の重合によって得ることができ、全組成は前記メチルメタクリレート９０．０重量％以上とアクリル酸メチル１０．０重量％以下から１重量％以上の混合物に対して１００重量％を占める、
（ａ．２）少なくとも１種の粉末放射線不透過性物質、及び、
（ａ．３）過酸化ベンゾイル、
を含み、
成分Ａはカートリッジ（１）の内部空間（１３）に存在し、カートリッジ（１）は、雌ネジ（８）を有するカートリッジ連結器をその端部の一方に備え、分注プランジャ（２）を他方の反対側端部に備え、混合ロッド（４）は、フィードスルーを介して、前記カートリッジの内部（９）の混合装置に取り付けることができ、又は該混合装置上に配置され、前記混合装置は、前記混合ロッド（４）を前記内部空間の軸に沿って動かすことによって外部から操作することができることを特徴とするキット。

【請求項15】

前記カートリッジ（１）は、２．０から３．４：１．０の前記ポリメチルメタクリレートコポリマー又はポリメチルメタクリレートコポリマーの混合物を含む成分Ａとラジカル重合用モノマーを含む成分Ｂの重量比又は前記重量比に対応する体積比を達成するために添加すべき成分Ｂの量を標識の目盛りから読み取ることができる前記標識を含むことを特徴とする、請求項１４に記載のキット。

【請求項16】

請求項１から５のいずれか一項に記載の骨セメント若しくは請求項６から１３のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる骨セメントを重合することによって、又は請求項１４に記載のキットの成分ＡとＢの混合によって得られる、重合硬化骨セメント。

【請求項17】

請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物の使用（但し、ヒトに対する医療行為を除く）、又は請求項６から１３のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる組成物の使用（但し、ヒトに対する医療行為を除く）。

【請求項18】

ａ）成分Ａと成分Ｂを２．２：１．０未満の重量比で混合することによる低粘度骨セメント、前記骨セメントは前記混合から３．０分以上後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する、又は、
ｂ）成分Ａと成分Ｂを２．２：１．０から３．３：１．０未満の重量比で混合することによる中粘度骨セメント、前記骨セメントは前記混合から１．５分以上から３．０分後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する、又は、
ｃ）成分Ａと成分Ｂを３．３：１．０を超える重量比で混合することによる高粘度骨セメント、前記骨セメントは前記混合から１．０分以上１．５分未満後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する、
の製造のための請求項１４に記載のキットの使用。

【請求項19】

骨粗鬆症骨組織の増強並びに、椎体形成術、椎骨形成術、及び骨粗鬆症骨組織における穿孔の増強における使用のための、骨空洞を充填するための、大腿骨形成術のための、スペーサの製造のための、関節の内部人工器官の機械的固定のための、頭蓋骨欠損を被覆するための、又は薬学的活性物質の局所放出用担体材料としての局所抗生物質療法用担体材料の製造のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項20】

骨粗鬆症骨組織の増強並びに、椎体形成術、椎骨形成術、及び骨粗鬆症骨組織における穿孔の増強における使用のための、骨空洞を充填するための、大腿骨形成術のための、スペーサの製造のための、関節の内部人工器官の機械的固定のための、頭蓋骨欠損を被覆するための、又は薬学的活性物質の局所放出用担体材料としての局所抗生物質療法用担体材料の製造のための、請求項１４に記載のキット。

【請求項21】

骨粗鬆症骨組織の増強並びに、椎体形成術、椎骨形成術、及び骨粗鬆症骨組織における穿孔の増強における使用のための、骨空洞を充填するための、大腿骨形成術のための、スペーサの製造のための、関節の内部人工器官の機械的固定のための、頭蓋骨欠損を被覆するための、又は薬学的活性物質の局所放出用担体材料としての局所抗生物質療法用担体材料の製造のための、請求項１６に記載の骨セメントからなる外科移植片。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の主題は、セメント生地の初期粘度を調節することができる重合性ポリメチルメタクリレート骨セメントである。重合性骨セメントは、ラジカル重合用モノマーと、以下ポリメチルメタクリレートコポリマーと記述する、モノマーに可溶である粉末ポリメチルメタクリレートコポリマー、又はモノマーに可溶であるポリメチルメタクリレートコポリマーを含む混合物と、重合開始剤と、放射線不透過性物質とを含む組成物に対応する。粉末ポリメチルメタクリレートコポリマーは、モル質量２００，０００ｇ／ｍｏｌ以上の少なくとも１種の粒状ポリメチルメタクリレートコポリマーを含み、ポリメチルメタクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート９０．０重量％以上と１種以上のコモノマー１０．０重量％以下の混合物の重合によって得ることができる。少なくとも１種のポリメチルメタクリレートコポリマー、１種の放射線不透過性物質及び１種の重合開始剤、特に過酸化ベンゾイルを含む成分Ａと、ラジカル重合用モノマー、安定剤及び重合促進剤、特に芳香族アミンを含む成分Ｂの重量比は、上記成分ＡとＢを混合することによって形成される骨セメント生地の初期粘度を調節するために、約２．０から３．４：１．０である。前記骨セメントを製造する方法、及び可変の初期粘度の調節のための使用、並びに前記方法に使用されるキットも本発明の一主題である。

【背景技術】

【0002】

ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）骨セメントは、Ｊ．チャーンリー（Ｃｈａｒｎｌｅｙ）の先駆者的研究に基づく（非特許文献１）。ＰＭＭＡ骨セメントは、液体モノマー成分及び粉体成分からなる。モノマー成分は、一般に、モノマーのメチルメタクリレート及びその中に溶解した活性化剤を含む。粉体成分は、骨セメント粉体とも称し、メチルメタクリレートをベースに製造されるＰＭＭＡなどの１種以上のポリマー、放射線不透過性物質及び開始剤を含む。粉体成分とモノマー成分を混合し、粉体成分のポリマーをメチルメタクリレートに膨潤させると、可塑的に成形することができ実際の骨セメントである生地が生成する。メチルメタクリレートのラジカル重合は、混合プロセス中に形成されるラジカルによって開始される。メチルメタクリレートの重合を進めると、セメント生地が固化するまでセメント生地の粘度が増加する。

【0003】

骨セメントは、ＰＭＭＡ骨セメントの骨セメント生地が不粘着状態に達するまでの時間によって、特に、高粘度、中粘度及び低粘度骨セメントに細分される（非特許文献２）。高粘度骨セメントは１．０から１．５分後に不粘着状態に達するが、１．５分から３．０分後に不粘着状態に達するセメントを中粘度セメントと称する。低粘度セメントにおいては、セメント生地は、３．０分を超えた後に不粘着になる。「不粘着状態」という用語は、セメント粉体とモノマー液体の混合後に、手袋をはめた手でセメント生地表面に手袋がそれに粘着せずに触れることができる時点としてＩＳＯ５８３３に定義されている。

【0004】

骨セメント生地は、不粘着状態に達したときにのみ塗布することができる。これは、不粘着状態に達した時点がポリメチルメタクリレート骨セメントの加工段階の始まりを示すことを意味する。高粘度及び中粘度ポリメチルメタクリレート骨セメントは、主に、大きい関節の内部人工器官、例えば、膝内部人工器官の大腿及び脛骨部品の機械的固定に使用される。低粘度ポリメチルメタクリレート骨セメントは、小さい関節の内部人工器官、例えば、肩部内部人工器官に使用される。

【0005】

すべての公知のセメントにおいては、初期粘度の調節は、本質的に、過酸化ベンゾイル含有量が極めて明確に定義された特別構成の相互に適合したセメント粉体によって成される。

【0006】

ポリメチルメタクリレート骨セメントの初期粘度は、極めて高度な分析作業によってのみ、技術的条件下で長期間再現することができる。現在まで、すべての工業生産されるポリメチルメタクリレート骨セメントでは、製造者が、ポリメチルメタクリレート骨セメントの初期粘度をセメント粉体の組成によって規定することが一般的である。これまで、医療使用者は、手術中に使用者の必要に応じてポリメチルメタクリレート骨セメントの粘度を調節する方法がなかった。この点で、公知の骨セメントの具体的組成は、モノマーと粉末ＰＭＭＡポリマー成分の一定混合比に限られている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】チャーンリー（Ｃｈａｒｎｌｅｙ），Ｊ．：Ａｎｃｈｏｒａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ ｆｅｍｏｒａｌ ｈｅａｄ ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｈａｆｔ ｏｆ ｔｈｅ ｆｅｍｕｒ．ジャーナル・オブ・ボーン・ジョイント・サージャリ（Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．）４２（１９６０）２８〜３０

【非特許文献2】クーン（Ｋｕｅｈｎ），Ｋ．−Ｄ．：Ｋｎｏｃｈｅｎｚｅｍｅｎｔｅ ｆｕｅｒ ｄｉｅ Ｅｎｄｏｐｒｏｔｈｅｔｉｋ、シュプリンガー出版（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ）、２００１、１８〜１９

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、医療使用者が彼又は彼女の必要に応じて単一の汎用セメント粉体によって初期粘度を調節することができるポリメチルメタクリレートコポリマー骨セメントの組成物を開発する目的に基づく。別の一目的は、広く適用可能な骨セメントの塗布方法、並びに前記汎用セメント粉体及びモノマー成分を含み、それらを直接塗布することができるキットを提供することであった。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明の目的は、請求項１に記載の組成物、並びに請求項８に記載の方法、及び請求項１６に記載のキット、及び請求項に記載の使用によって達成された。更に好ましい実施形態は、従属請求項に記載されており、明細書に詳細に説明されている。

【0010】

本発明の中核は、特に、特定の含有量の重合開始剤と、放射線不透過性物質と、場合によっては、初期粘度が低粘度から中粘度、中粘度から高粘度の範囲の骨セメントを製造するためにラジカル重合用モノマーと一緒に調節することができる薬学的活性物質とを含む成分Ａとしての、特定の広く適用可能な粉末ポリメチルメタクリレートコポリマーである。

【0011】

本発明は、驚くべきことに、本発明に従って構成される骨セメント粉体を用いて、セメント粉体（成分Ａ）とモノマー液体（成分Ｂ）の重量比を変えると、セメント粉体及びモノマー液体から形成されるセメント生地の初期粘度を特定の様式で調節することができるという知見に基づく。したがって、各粘度に対して特別な組成を有する複数のセメント粉体を必要としない。したがって、本発明による組成物によって、現在は比粘度を調節する必要がある幾つかの製品の購入を使用者は省くことができる。というのは、使用者は、今後、単一の製品を用いた加工中に直ちに所望の骨セメント粘度の範囲全体を調節することができるからである。

【0012】

本発明の主題は、重合性骨セメントとして使用される組成物、特に、
（ｉ）少なくとも１種のラジカル重合用モノマー、特に少なくともメチルメタクリレート、
（ｉｉ）（ｉ）に可溶である、少なくとも１種の粉末ポリメチルメタクリレートコポリマー、又はポリメチルメタクリレートコポリマーを含む混合物、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の重合開始剤、特に１００重量％である全組成に対して０．６から２．５重量％、好ましくは０．８から２．５重量％、好ましくは０．８から２．０重量％、好ましくは全組成に対して０．６から０．８から１．４から１．９５重量％の過酸化ベンゾイル、特に好ましくは全組成に対して０．６５から１．９２重量％、
（ｉｖ）少なくとも１種の放射線不透過性物質、
を含む重合性骨セメントである。（ｉｉ）粉末ポリメチルメタクリレートコポリマーは、モル質量Ｍｎが２００，０００ｇ／ｍｏｌ以上から１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、特に５００，０００ｇ／ｍｏｌまでの少なくとも１種の粒状ポリメチルメタクリレートコポリマーを含み、ポリメチルメタクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート９０．０重量％以上と特にメチルメタクリレートに対応しない１種以上のコモノマー１０．０重量％以下の混合物の重合によって得ることができ、ポリメチルメタクリレートコポリマー又は少なくとも１種のコポリマーを含む混合物の全組成は、前記混合物に対して１００重量％であり、組成物は２成分ＡとＢを混合することによって得ることができる。

【0013】

成分Ａは粉体として存在し、
（ａ．１）少なくとも１種の粉末ポリメチルメタクリレートコポリマー、又は少なくとも１種のポリメチルメタクリレートコポリマーを含む混合物、
（ａ．２）少なくとも１種の粉末放射線不透過性物質、及び、
（ａ．３）少なくとも１種の重合開始剤、特に過酸化ベンゾイル、
を含み、
成分Ｂは液体として存在し、
（ｂ．１）少なくとも１種のラジカル重合用モノマー、
（ｂ．２）場合によっては、少なくとも１種の重合促進剤、特に芳香族アミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、及び、
（ｂ．３）場合によっては、少なくとも１種の安定剤、
を含み、粉末ポリメチルメタクリレートコポリマーを含む成分Ａとラジカル重合用モノマーを含む成分Ｂの重量比は約２．０から３．４：１．０の範囲であり、成分Ａと成分Ｂの重量比は、
ａ）２．２：１．０未満、又は、
ｂ）２．２：１．０から３．３：１．０未満、又は、
ｃ）３．３：１．０以上、
から選択される。

【0014】

この状況においては、成分ＡとＢがａ）２．２：１．０未満、特に２．０：１．０から２．２：１．０未満、又はｂ）２．２：１．０から３．３：１．０未満、特に２．２：１．０を超えて３．２：１．０まで、又はｃ）３．３：１．０以上、特に３．３：１．０から３．４：１．０未満の重量比で存在することが特に好ましく、特に、成分Ａは、１００重量％である成分Ａの全組成に対して少なくとも１種の重合開始剤、特に過酸化ベンゾイル１．０から２．５重量％を含む。

【0015】

好ましいコモノマーは、スチレン、アクリル酸エチル、アクリル酸メチル、又は前記コモノマーのうち少なくとも２種を含む混合物を含む。粉末ポリメチルメタクリレートコポリマーは、好ましくは、乳化重合で製造される。特に好ましくは、アルキル基中に１から５個のＣ原子を有する少なくとも１種のアクリル酸アルキル、特にアクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、８から２０個のＣ原子を有するフェニルアルキレン、特にフェニルエテン（スチレン）、ジエン、特に１，３−ブタジエン又はイソプレンから選択される少なくとも１種のコモノマー、及び／又は前記コモノマーのうち少なくとも１種を含む混合物をメチルメタクリレートと重合させる。上記ポリメチルメタクリレートポリマーのモル質量は、当業者によく知られたＧＰＣ分析によって測定することができるモル質量Ｍ_ｎの数平均に相当する。

【0016】

本発明によれば、以下、粉末ポリメチルメタクリレートコポリマー、又はポリメチルメタクリレートコポリマーを含む混合物を、簡潔に粉末ポリメチルメタクリレートコポリマーと称する。したがって、該コポリマーは、少なくとも１種のポリメチルメタクリレートコポリマーを含む混合物も含むと理解すべきである。

【0017】

本発明によれば、ポリアクリレート（ｉｉ）、放射線不透過性物質及び重合開始剤とラジカル重合用モノマー（ｉ）及び場合によっては重合促進剤の重量比は約２．０から３．４：１．０であることが特に好ましい。重合性骨セメントを製造するための前記重量比の具体的な調節によって、得られる骨セメント生地の初期粘度の具体的な調節が可能になる。

【0018】

したがって、本発明の一主題は重合性骨セメントであり、該骨セメントは、ａ）特に混合から３．０分を超えた後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する、低粘度骨セメント、又はｂ）特に混合から１．５分以上から３．０分後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する、中粘度骨セメント、又はｃ）特に混合から１．０分以上１．５分未満後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する、高粘度骨セメントとして存在する。

【0019】

骨セメントの初期粘度は、成分の混合と骨セメントによる不粘着状態の達成との間に経過する期間によって定義される。したがって、３．０分を超えた後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態にあるセメントの初期粘度は低粘度に分類され、混合から１．５分以上から３．０分後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する場合は初期粘度は中粘度に分類され、１．０分以上１．５分未満後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する場合は初期粘度は高粘度である。

【0020】

粉体成分をモノマー成分と混合しているときには、重合促進剤、特にＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンは、ラジカルを形成しながら重合開始剤の過酸化ベンゾイルと反応する。こうして形成されたラジカルは、メチルメタクリレートのラジカル重合を誘発する。メチルメタクリレートの重合を進めると、セメント生地が固化するまでセメント生地の粘度が増加する。

【0021】

驚くべきことに、本発明による骨セメントは、成分Ａと成分Ｂの重量比が２．０から３．４：１．０で混合された十分重合した硬化骨セメントの曲げ強度［ＭＰａ］、曲げ弾性率［ＭＰａ］及び／又は圧縮強度［ＭＰａ］を、ＩＳＯ５８３３に従って測定して、曲げ強度７８から９０ＭＰａ、特に７９から８８ＭＰａ、及び／又は曲げ弾性率３，１００から３，７００ＭＰａ、特に３，１５０から３，６００ＭＰａ、及び／又は圧縮強度１００から１１３ＭＰａ、特に１０５から１１４ＭＰａに調節することができる。したがって、その品質がＩＳＯ５８３３の要件を明らかに超える骨セメントを、本発明による組成物を用いて製造することができる。

【0022】

本発明によれば、成分Ａ又は上記組成物における特定の含有量の重合開始剤を、広く使用可能な成分Ａ、及び／又は成分（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を含む組成物を製造するために調節する。この状況においては、重合開始剤の含有量は、成分（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を含む組成物、又は成分Ａにおいて、特に成分Ａ又は成分（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）１００重量％に対して、１．０から２．５重量％、特に過酸化ベンゾイル１．０から２．５重量％であることが特に好ましい。

【0023】

実施形態の更なる変形形態によれば、少なくともメチルメタクリレート及び少なくとも１種の更なるモノマーを含むラジカル重合用モノマーは、アルキル基中に１から２０個のＣ原子を各々独立に有し、アリール基中に６から１４個のＣ原子を各々独立に有し、アリールアルキル基中に６から１４個のＣ原子を各々独立に有し、アルキルエステル基中に１から１０個のＣ原子を各々独立に有する、アルキル−２−アクリル酸アルキルエステル、アリール−２−アクリル酸アルキルエステル、アリールアルキル−２−アクリル酸アルキルエステル、又は前記モノマーのうち少なくとも２種を含む混合物から選択することができる。

【0024】

特に好ましい一実施形態によれば、特に薬学的活性物質を含む、重合性骨セメントとして使用される本発明による組成物、又は本発明による方法に使用される本発明による組成物は、２成分Ａ及びＢを含み、
成分Ａは粉体として存在し、
（ａ．１）モル質量Ｍｎが２００，０００ｇ／ｍｏｌ以上、特に１，０００，０００ｇ／ｍｏｌまで、好ましくは８００，０００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは３００，０００ｇ／ｍｏｌである粒状ポリメチルメタクリレートコポリマーから選択される少なくとも１種の粉末ポリメチルメタクリレートコポリマー又は少なくとも１種のポリメチルメタクリレートコポリマーを含む混合物７５から８５重量％、ポリメチルメタクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート９０．０重量％以上とメチルメタクリレートに対応しない１種以上のコモノマー１０．０重量％以下の混合物の重合によって得ることができ、全組成は前記混合物に対して１００重量％を占める、
（ａ．２）少なくとも１種の粉末放射線不透過性物質、特に二酸化ジルコニウム１０から２０重量％、特に１２から１６重量％、及び
（ａ．３）少なくとも１種の重合開始剤、特に過酸化ベンゾイル１．０から２．５重量％、
（ａ．４）少なくとも１種の薬学的活性物質０．０から１０重量％、特に０．５から５．０重量％、特に、薬学的活性物質は、アミノグリコシド系抗生物質などの少なくとも１種の抗生物質、好ましくは硫酸ゲンタマイシンなどのゲンタマイシンの薬学的に有効な塩、トブラマイシン、バンコマイシン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、コリスチン及び／又は薬理学的に許容できるそれらの塩である、
を含み、
成分の全組成は合計１００重量％になり、
成分Ｂは液体として存在し、
（ｂ．１）少なくとも１種のラジカル重合用モノマー、特にメチルメタクリレート９５から９９重量％、特に９７．５から９９重量％、
（ｂ．２）少なくとも１種の重合促進剤、特に芳香族アミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン０．１から５重量％、特に１．０から２．５重量％、及び、
（ｂ．３）ヒドロキノンなどの少なくとも１種の安定剤０から２．０重量％、及び（ｂ．４）場合によっては、ある含有量のクロロフィリンＥ１４１などの着色剤、特に０から１００重量ｐｐｍ、
を含み、成分Ｂの全組成は合計１００重量％になり、特に、粉末ポリメチルメタクリレートコポリマー、又は少なくとも１種のポリメチルメタクリレートコポリマーを含む混合物、好ましくはポリメチルメタクリレートコポリマーの混合物を含む成分Ａとラジカル重合用モノマーを含む成分Ｂの重量比は、約２．０から３．４：１．０、特に好ましくは重量比はａ）、ｂ）又はｃ）に対応する。

【0025】

成分Ａは、薬学的活性物質として、少なくとも１種の抗生物質、抗真菌剤、防腐剤、消炎剤、少なくとも１種の成長因子、及び少なくとも１種のビスホスホナートを含むことができる。好ましい抗生物質は、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、バンコマイシン、テイコプラニン、ラモプラニン、ダルババシン、ダプトマイシン、ホスホマイシン、クリンダマイシン及び／又はリンコマイシンを含む。この状況においては、アムホテリシンＢ及びカスポファンギンが抗真菌剤として好ましい。

【0026】

更に好ましい一実施形態によれば、粉末ポリメチルメタクリレートコポリマー粒子の粒径は１００μｍ以下とすることができ、特に、粒子の粒径ｄ_９９は１００μｍ以下、特に１００μｍ未満から１μｍである。

【0027】

更に好ましい一実施形態によれば、本発明による組成物は、吸着基を有する少なくとも１種のモノマーを含むことができる。吸着基は、例えば、アミド基とすることができる。したがって、吸着基を有するモノマーは、例えば、メタクリル酸アミドとすることができる。吸着基を有する少なくとも１種のモノマーを使用すると、骨セメントと関節の内部人工器官の結合に特に影響を及ぼすことができる。

【0028】

特に好ましい一代替形態によれば、本発明による組成物は、特に重合前に、粉末成分Ａとして、少なくとも１種のポリメチルメタクリレートポリマー、１種の放射線不透過性物質、及び過酸化ベンゾイルを含み、別個に、液体成分Ｂ重合性モノマーとして、メチルメタクリレート、安定剤、及び少なくとも１種の芳香族アミンを含み、成分Ａは、
ａ）モル質量Ｍｎが２００，０００ｇ／ｍｏｌを超え１，０００，０００ｇ／ｍｏｌまでの少なくとも１種の粒状ポリメチルメタクリレートコポリマー、ポリメチルメタクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート９０．０重量％以上と１種以上のコモノマー１０．０重量％以下の混合物の重合によって製造される、及び、
ｂ）過酸化ベンゾイル１．０から２．５重量％、
を含み、成分Ａと成分Ｂの重量比は、セメント粉体をモノマー液体と混合することによって形成されるセメント生地の初期粘度を調節するために、２．０から３．４：１．０まで変わる。

【0029】

本発明の別の一主題は、可変の初期粘度を有する骨セメント生地を製造する方法である。本発明による方法によれば、得られるポリメチルメタクリレート骨セメントの初期粘度を調節するために、成分Ａ及び／又は成分（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を成分Ｂ及び／又は成分（ｉ）及び少なくとも１種の重合開始剤と重量比２．０から３．４：１．０で混合する。本発明による方法においては、混合プロセス中の重量比は、あるいは、重合性骨セメントの製造の場合、ａ）２．２：１．０以下、又はｂ）２．２：１．０から３．３：１．０未満、又はｃ）３．３：１．０以上である。

【0030】

モノマー液体の量の変更は、出願ＤＥ１０２０１５１０６８９９．０（優先日２０１５年５月４日、ドイツ特許庁、ＤＰＭＡ）に記載のように、例えば、自動ピペット、適切な完全充填済み（ｆｕｌｌ−ｐｒｅｐａｃｋｅｄ）混合システムなどの適切な投与装置によって行うことができる。前記完全充填済み混合システムは、セメント粉体とモノマー液体の重量比を変えることができる、モノマー液体の量の調節可能な投与のための装置を備える。

【0031】

本発明の別の一主題は、２成分ＡとＢを混合することによって重合性骨セメントを製造する方法であり、成分Ａは粉体として存在し、（ａ．１）少なくとも１種の粉末ポリメチルメタクリレートコポリマー、ポリメチルメタクリレートコポリマーは、モル質量Ｍｎが２００，０００ｇ／ｍｏｌ以上から１，０００，０００ｇ／ｍｏｌである少なくとも１種の粒状ポリメチルメタクリレートコポリマーを含み、ポリメチルメタクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート９０．０重量％以上と１種以上のコモノマー１０．０重量％以下の混合物の重合によって得ることができ、全組成は前記混合物に対して１００重量％を占める、（ａ．２）少なくとも１種の粉末放射線不透過性物質、及び（ａ．３）少なくとも１種の重合開始剤を含み、
成分Ｂは液体として存在し、（ｂ．１）少なくとも１種のラジカル重合用モノマー、特に少なくともメチルメタクリレート、（ｂ．２）少なくとも１種の重合促進剤、及び（ｂ．３）少なくとも１種の安定剤を含み、ポリメチルメタクリレートコポリマーを含む成分Ａとラジカル重合用モノマーを含む成分Ｂの重量比は約２．０から３．４：１．０であり、特に、成分Ａは、１００重量％を占める成分Ａの全組成に対して、少なくとも１種の重合開始剤、特に過酸化ベンゾイル１．０から２．５重量％を含む。成分Ａ及びＢは、常に、１００重量％を占める対応する全組成として存在する。

【0032】

該方法の特に好ましい変形によれば、重合性骨セメントを製造するために、特に、重合性骨セメントの初期粘度を混合比によって調節するために、成分Ａと成分Ｂを、ａ）２．２：１．０未満、又はｂ）２．２：１．０から３．３：１．０未満、特に２．２：１．０を超えて３．２：１．０まで、又はｃ）３．３：１．０以上、特に３．３：１．０から３．４：１．０の重量比で混合する。

【0033】

更なる特に好ましい一変形によれば、成分Ａと成分Ｂを、ａ）混合から３．０分を超えた後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する低粘度骨セメントを製造するために、２．２：１．０未満、特に２．０：１．０から２．２：１．０未満、又はｂ）混合から１．５分以上から３．０分後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する中粘度骨セメントを製造するために、２．２：１．０から３．３：１．０未満、特に２．２：１．０を超えて３．２：１．０まで、又はｃ）混合から１．０分以上１．５分未満後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する高粘度骨セメントを製造するために、３．３：１．０以上、特に３．３から３．４：１．０の重量比で混合することができる。

【0034】

本発明によれば、該方法は、例えばミリリットル又はリットル単位で、重量比から計算される成分Ａ及びＢの対応する体積を投与することによって、ａ）、ｂ）又はｃ）に対応する重量比で成分Ａ及び成分Ｂの投与を行うことを含むことが好ましい。

【0035】

更に好ましい一代替によれば、該方法がクレームされ、重量比ａ）、ｂ）若しくはｃ）を達成するためのグラム単位の規定量の成分Ａ、又は前記量に対応する体積の成分Ａがカートリッジの内部空間に供給され、カートリッジは、カートリッジ連結器をその端部の一方に備え、分注プランジャを他方の反対側端部に備え、混合ロッドは、フィードスルーを介して、カートリッジの内部の混合装置に取り付けることができ、又は該混合装置上に配置され、混合装置は、混合ロッドを内部空間の軸に沿って動かすことによって外部から操作することができ、場合によっては、接続導管をカートリッジに配置し、成分Ｂは使い捨てモノマー容器中に供給される。接続導管は、カートリッジ連結器に間接的又は直接的に配置することができる。

【0036】

さらに、該方法は、好ましくは、重量比ａ）、ｂ）若しくはｃ）を達成するためのグラム単位の規定量の成分Ｂ又は対応する体積の成分Ｂを使い捨てモノマー容器からカートリッジに、特に投与装置及び場合によっては接続導管によって移送するステップ、及び成分ＡとＢの混合ステップを含む。

【0037】

さらに、本発明によれば、成分Ａと成分Ｂをａ）２．２：１．０未満の重量比で混合すると、混合から３．０分を超えた後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する低粘度骨セメントが得られ、又はｂ）２．２：１．０から３．３：１．０未満の重量比で混合すると、混合から１．５分以上から３．０分後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する中粘度骨セメントが得られ、又はｃ）３．３：１．０以上の重量比で混合すると、混合から１．０分以上１．５分未満後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する高粘度骨セメントが得られる。

【0038】

該方法の更なる特に好ましい一変形によれば、カートリッジの内部空間に延び、回転することができ、長軸方向に移動することができる混合ロッドを動かして混合装置を作動させることによって、成分Ａと成分Ｂを混合装置によって内部空間内で混合し、混合後に混合ロッドをカートリッジの内部空間からリミットストップまで引くことが好ましく、混合ロッドをリミットストップに引き出した後にそれを所定の破断部位において破断することが特に好ましい。

【0039】

該方法の更なる特に好ましい一変形によれば、低粘度、中粘度又は高粘度重合性骨セメントを含むカートリッジを接続導管及び場合によってはカートリッジブラケットから取り外し、分注プランジャを前進させることによって骨セメントをカートリッジの内部空間から分注する。分注プランジャは、カートリッジ中で軸方向に移動可能であるように支持され、カートリッジの内部空間の境界を片側に形成する。

【0040】

さらに、本発明の一主題は、成分Ａ及び場合によっては成分Ｂを含む重合性骨セメントを製造するためのキットであり、成分Ａは粉体として存在し、
（ａ．１）少なくとも１種の粉末ポリメチルメタクリレートコポリマー、粉末ポリメチルメタクリレートコポリマーは、モル質量Ｍｎが２００，０００ｇ／ｍｏｌ以上から１，０００，０００ｇ／ｍｏｌである少なくとも１種の粒状ポリメチルメタクリレートコポリマーを含み、ポリメチルメタクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート９０．０重量％以上と１種以上のコモノマー１０．０重量％以下から１重量％以上の混合物の重合によって得ることができ、全組成は前記混合物に対して１００重量％を占める、
（ａ．２）少なくとも１種の粉末放射線不透過性物質、及び、
（ａ．３）少なくとも１種の重合開始剤、
を含み、成分Ｂは液体として存在し、
（ｂ．１）少なくとも１種のラジカル重合用モノマー、
（ｂ．２）場合によっては、少なくとも１種の重合促進剤、及び、
（ｂ．３）場合によっては、少なくとも１種の安定剤、
を含み、成分Ａはカートリッジの内部空間に存在し、カートリッジ１は、雌ネジ８を有するカートリッジ連結器をその端部の一方に備え、分注プランジャ２を他方の反対側端部に備え、混合ロッド４は、フィードスルーを介して、カートリッジの内部１３の混合装置に取り付けることができ、又は該混合装置上に配置され、混合装置は、混合ロッド４を内部空間の軸に沿って動かすことによって外部から操作することができ、成分Ｂは使い捨て又は再利用可能なモノマー容器（バイアル）に含まれ、特に成分Ｂは、アンプル頭部を破断することができるガラスアンプル中に存在する。

【0041】

一代替によれば、モノマー容器とカートリッジの間に配置されたガラスアンプル、カートリッジ及び／又は投与装置は、標識を含む。あるいは、混合ロッド又はカートリッジの窓も標識を含むことができる。標識によって、ポリメチルメタクリレートコポリマーを含む成分Ａとラジカル重合用モノマーを含む成分Ｂの重量比又は重量比に対応する体積比が約２．０から３．４：１．０に達するように添加される成分Ｂの量を標識の目盛りから読むことができる。その代わりに、又はそれに加えて、標識は、好ましくは、例えばカートリッジの内部及び／又は投与装置に、対応する標識を配置するはめ込み部品（ｓｎａｐ−ｉｎ ｅｌｅｍｅｎｔｓ）として、例えば、カートリッジの外側に、例えば、重量比、体積比又は調節粘度に関する情報を明記したラベルの形で、存在することができる。

【0042】

特に好ましくは、投与装置は、モノマー容器を出たモノマーを所望の混合比に従って投与装置に移送することができ、そこからカートリッジに移送することができるように、モノマー容器及びカートリッジの接続導管に配置される。投与装置は、好ましくは、軸方向に移動可能なプランジャを有する中空円筒体を含む。モノマーは、中空円筒に流入することができ、中空円筒によって吸入することができる。カートリッジへのモノマーの移送及びモノマーの投与は、中空円筒中及び／又は軸移動可能なプランジャ上のはめ込み部品によって行うことができる。

【0043】

ポリメチルメタクリレートコポリマーを含む成分Ａと成分Ｂの重量比を達成する成分Ｂの重量比としての添加を示す投与装置のはめ込み部品及び／又はカートリッジ窓の標識を設けることが特に好ましい。本発明によれば、カートリッジは混合室を含む。

【0044】

更なる特に好ましい一代替によれば、成分Ａの分注プランジャ２は不透過性であり、好ましくはガス透過性であって成分Ｂ不透過性であるポアフィルタを分注プランジャ２に配置する。

【0045】

本発明の別の一主題は、本発明による方法によって成分ＡとＢを混合し、重合することによって、又はキットの成分ＡとＢを混合することによって、又は成分（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）及び場合によっては重合促進剤を混合することによって、得ることができる重合性骨セメントである。

【0046】

特に好ましい一実施形態によれば、本発明の一主題は、特に低、中、高粘度の骨セメント、特にａ）成分Ａと成分Ｂを２．２：１．０未満の重量比で混合することによる低粘度骨セメント、骨セメントは混合から３．０分を超えた後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する、又は
ｂ）成分Ａと成分Ｂを２．２：１．０から３．３：１．０未満の重量比で混合することによる中粘度骨セメント、骨セメントは混合から１．５分以上から３．０分後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する、又は
ｃ）成分Ａと成分Ｂを３．３を超える重量比で混合することによる高粘度骨セメント、骨セメントは混合から１．０分以上１．５分未満後にＩＳＯ５８３３による不粘着状態に達する
の初期粘度の可変調節のための、成分Ａ及びＢを含む組成物の使用、又は本発明による方法によって得ることができる組成物の使用、又はその製造用キットである。

【0047】

別の一実施形態によれば、本発明の主題は、特に３次元成形体、好ましくは外科移植片又はその一部の形の、重合硬化骨セメントである。本発明の別の一主題は、外科移植片若しくは移植片の一部、修正移植片（ｒｅｖｉｓｉｏｎ ｉｍｐｌａｎｔ）、ネジ、爪、外科プレートとして使用される移植片、一次全関節内部人工器官（ｐｒｉｍａｒｙ ｔｏｔａｌ ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ）の機械的固定のための移植片、修正全関節内部人工器官（ｒｅｖｉｓｉｏｎ ｔｏｔａｌ ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ）の機械的固定のための移植片、骨粗鬆症骨組織の増強のための移植片、特に好ましくは、椎体形成術、椎骨形成術、及び骨粗鬆症骨組織における穿孔の増強のための移植片、骨空洞を充填するための移植片、大腿骨形成術のための移植片、スペーサの製造のための移植片、関節の内部人工器官の機械的固定のための移植片、頭蓋骨欠損を被覆するための移植片、又は局所抗生物質療法用担体材料の製造のための移植片、膝内部人工器官の大腿及び脛骨部品としての移植片、肩部内部人工器官としての移植片、又は薬学的活性物質の局所放出用担体材料としての移植片である。移植片又は上記製品も本発明の一主題である。一代替によれば、本発明の一主題は、骨粗鬆症骨組織の増強並びに、特に好ましくは、椎体形成術、椎骨形成術、及び骨粗鬆症骨組織における穿孔の増強における使用のための、骨空洞を充填するための、大腿骨形成術のための、スペーサの製造のための、関節の内部人工器官の機械的固定のための、頭蓋骨欠損を被覆するための、又は薬学的活性物質の局所放出用担体材料としての局所抗生物質療法用担体材料の製造のための、組成物、本発明に従って硬化した骨セメントからなる外科移植片用のキットである。

【0048】

特に好ましい一実施形態によれば、着色剤は、Ｅ１０１、Ｅ１０４、Ｅ１３２、Ｅ１４１（クロロフィリン）、Ｅ１４２、リボフラビン及びリサミングリーンからなる群から選択される。本発明によれば、着色剤という用語は、例えば、着色ワニスグリーンなどの着色ワニス、Ｅ１０４とＥ１３２の混合物のアルミニウム塩も含むものとする。

【0049】

放射線不透過性物質は、好ましくは、金属酸化物、特に二酸化ジルコニウム、硫酸バリウムなど、毒物学的に許容される重金属粒子、例えば、タンタル、フェライト、マグネタイト（該当する場合には超常磁性マグネタイトも）、生体適合性カルシウム塩などからなる群から選択することができる。前記放射線不透過性物質は、好ましくは、平均粒径が１０ｎｍから５００μｍの範囲である。さらに、考えられる放射線不透過性物質としては、３，５−ビス（アセトアミド）−２，４，６−トリヨード安息香酸のエステル、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）のエステルを含むガドリニウムキレートなどのガドリニウム化合物も挙げられる。成分Ａの放射線不透過性物質含有量、特に二酸化ジルコニウム濃度は、各々互いに無関係に、例えば、対応する全組成に対して３から３０重量％の範囲とすることができる。

【0050】

重合開始剤として考えられるのは、特に、過酸化物及びバルビツール酸誘導体であり、好ましくは少なくとも１ｇ／ｌ、より好ましくは少なくとも３ｇ／ｌ、更により好ましくは少なくとも５ｇ／ｌ、特に好ましくは少なくとも１０ｇ／ｌの過酸化物及びバルビツール酸誘導体が重合性モノマーに２５℃の温度で溶解することができる。

【0051】

本発明によれば、過酸化物は、少なくとも１個のペルオキソ基（−Ｏ−Ｏ−）を含む化合物を意味すると理解される。過酸化物は、好ましくは遊離酸基を含まない。過酸化物は、無機過酸化物又は有機過酸化物、例えば、毒物学的に許容されるヒドロペルオキシドとすることができる。

【0052】

バルビツール酸誘導体は、好ましくは、１−モノ−置換バルビツール酸塩、５−モノ−置換バルビツール酸塩、１，５−ジ−置換バルビツール酸塩及び１，３，５−トリ−置換バルビツール酸塩からなる群から選択されるバルビツール酸誘導体である。本発明の特別な一改良によれば、バルビツール酸誘導体は、１，５−ジ−置換バルビツール酸塩及び１，３，５−トリ−置換バルビツール酸塩からなる群から選択される。

【0053】

バルビツール酸の置換基のタイプに関して制限はない。置換基は、例えば、脂肪族又は芳香族置換基とすることができる。この状況においては、アルキル、シクロアルキル、アリル又はアリール置換基が好ましい可能性がある。置換基はヘテロ原子を含むこともできる。特に、置換基をチオール置換基とすることができる。したがって、１，５−二置換チオバルビツール酸塩又は１，３，５−三置換チオバルビツール酸塩が好ましい可能性がある。好ましい一実施形態によれば、置換基は各々、１から１０個の炭素原子の長さ、より好ましくは１から８個の炭素原子の長さ、特に好ましくは２から７個の炭素原子の範囲の長さである。本発明によれば、１位及び５位に各々１個の置換基を有するバルビツール酸塩、又は１、３及び５位に各々１個の置換基を有するバルビツール酸塩が好ましい。別の好ましい一実施形態によれば、バルビツール酸誘導体は、１，５−二置換バルビツール酸塩又は１，３，５−三置換バルビツール酸塩である。特に好ましい一実施形態によれば、バルビツール酸誘導体は、１−シクロヘキシル−５−エチル−バルビツール酸、１−フェニル−５−エチル−バルビツール酸及び１，３，５−トリメチル−バルビツール酸からなる群から選択される。

【0054】

重金属塩及び重金属錯体からなる群から選択される重金属化合物は、重合促進剤として好ましい。本発明によれば好ましい重金属化合物は、水酸化銅（ＩＩ）、メタクリル酸銅（ＩＩ）、銅（ＩＩ）アセチルアセトナート、銅（ＩＩ）−２−エチル−ヘキサノアート、水酸化コバルト（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）−２−エチル−ヘキサノアート、塩基性炭酸銅（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）−２−エチル−ヘキサノアート、鉄（ＩＩＩ）−２−エチル−ヘキサノアート、及びそれらのうち少なくとも２種の混合物からなる群から選択される。

【0055】

本発明による組成物の別の一実施形態によれば、重合促進剤は、芳香族アミン、特に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビス−ヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン、フタルイミド、スクシンイミド、ピロメリット酸ジイミド、及びそれらのうち少なくとも２種の混合物などからなる群から選択される。

【0056】

本発明の別の有利な一改良は、重金属塩とＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビス−ヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリンを含む群の少なくとも１員との組合せの重合促進剤としての使用を含む。この状況においては、２種の重合促進剤の組合せ、及び３種の重合促進剤の組合せが本発明の範囲において開示される。

【0057】

本発明の有利な一改良は、該当する場合には、本発明による組成物、又は少なくとも１種の重合共促進剤（ｐｏｌｙｍｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｃｏ−ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を含む成分Ａ若しくはＢのどちらかからなり、第三級アミン及びアミジンが重合共促進剤として好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビス−ヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリンが共促進剤として好ましい。

【0058】

本発明によるポリメチルメタクリレート骨セメントは、一次関節内部人工器官の機械的固定、及び修正関節内部人工器官の固定に使用することができる。ポリメチルメタクリレート骨セメントは、スペーサ及び局所活性物質担体の製造のために使用することもできる。頭蓋骨の骨欠損を本発明によるポリメチルメタクリレート骨セメントで覆うこともできる。

【0059】

本発明を以下に示す実施例によって説明するが、本発明の範囲は前記実施例に限定されない。

【実施例】

【0060】

懸濁重合によって製造された数平均モル質量が２００，０００ｇ／ｍｌを超えるポリメチルメタクリレートコ−メチルメタクリレートを実施例（ａ〜ｊ）のセメントに使用した。これらのコポリマーをメチルメタクリレートとアクリル酸メチルの混合物から製造した。メチルメタクリレート含有量は９０重量％を超え、アクリル酸メチル含有量は１０重量％未満であった。ポリメチルメタクリレートコ−メチルメタクリレートのポリマービーズの１００μｍ未満の篩分級物を使用した。水で減感された市販過酸化ベンゾイルを開始剤として使用した。市販二酸化ジルコニウムを放射線不透過性物質として使用した。

【0061】

セメント粉体１としての成分Ａの組成：
二酸化ジルコニウム１５．０重量％
過酸化ベンゾイル２．０重量％
ポリメチルメタクリレートコ−メチルメタクリレート８３．０重量％
モノマー液体と同義である成分Ｂの組成は以下の通りであった：ヒドロキノン約４０ｐｐｍで安定化された、メチルメタクリレート９８重量％、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン２．０重量％、微量のクロロフィリンＥ１４１。

【0062】

セメント（ａ〜ｅ）の加工性の試験をＩＳＯ５８３３に従って行った。

【0063】

【表1】

【0064】

セメント（ａ）は低粘度セメントである。セメント（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）は中粘度セメントである。セメント（ｅ）は高粘度セメントである。

【0065】

ＩＳＯ５８３３に従ってセメント（ａ〜ｅ）の曲げ強度及び曲げ弾性率の測定のための大きさ３．３ｍｍ×１０．０ｍｍ×７５ｍｍの帯状試験体を作製した。直径６ｍｍ及び高さ１０ｍｍの円筒状試験体を圧縮強度の測定のために作製した。ＩＳＯ５８３３に従った曲げ強度、曲げ弾性率及び圧縮強度の測定にＺｗｉｃｋ Ｚ０１０汎用試験装置を使用した。

【0066】

【表2】

【0067】

ＩＳＯ５８３３は、５０ＭＰａを超える曲げ強度、１，８００ＭＰａを超える曲げ弾性率、及び７０ＭＰａを超える圧縮強度を必要とする。実施例（ａ〜ｅ）のセメントは、曲げ強度、曲げ弾性率及び圧縮強度に関してＩＳＯ５８３３の要件を満たす。

【0068】

さらに、ゲンタマイシン含有成分Ａ２をセメント粉体２として製造した。

【0069】

添加硫酸ゲンタマイシンを含むセメント粉体２の組成：
二酸化ジルコニウム１４．４重量％
過酸化ベンゾイル１．８重量％
ポリメチルメタクリレートコ−メチルメタクリレート７９．７重量％
硫酸ゲンタマイシン４．１重量％（ゲンタマイシン主成分２．５重量％に相当）
モノマー液体の組成は以下の通りであった：ヒドロキノン約１００ｐｐｍで安定化された、メチルメタクリレート９８重量％、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン２．０重量％、微量のクロロフィリンＥ１４１。

【0070】

セメントｆ〜ｊの加工性の試験をＩＳＯ５８３３に従って行った。

【0071】

【表3】

【0072】

セメント（ｆ）は低粘度セメントである。セメント（ｇ）、（ｈ）及び（ｉ）は中粘度セメントである。セメント（ｊ）は低粘度セメントである。

【0073】

ＩＳＯ５８３３に従ってセメント（ｆ〜ｊ）の曲げ強度及び曲げ弾性率の測定のための大きさ３．３ｍｍ×１０．０ｍｍ×７５ｍｍの帯状試験体を作製した。直径６ｍｍ及び高さ１０ｍｍの円筒状試験体を圧縮強度の測定のために作製した。ＩＳＯ５８３３に従った曲げ強度、曲げ弾性率及び圧縮強度の測定にＺｗｉｃｋ Ｚ０１０汎用試験装置を使用した。

【0074】

【表4】

【0075】

ＩＳＯ５８３３は、５０ＭＰａを超える曲げ強度、１，８００ＭＰａを超える曲げ弾性率、及び７０ＭＰａを超える圧縮強度を必要とする。実施例（ｆ〜ｊ）のセメントは、曲げ強度、曲げ弾性率及び圧縮強度に関してＩＳＯ５８３３の要件を満たす。

【図面の簡単な説明】

【0076】

【図1a】図１ａは、本発明によるキットの一実施形態の要部を示す断面図である。

【図1b】図１ｂは、図１ａに示すキットの要部の斜視図である。

【0077】

図１ａ及び図１ｂは、カートリッジ１及び、特に、使い捨てモノマー容器（バイアル、図示せず）を含む本発明によるキットを示す。カートリッジの設計の更なる詳細は、図１ａ及び図１ｂから明らかである。カートリッジ１の内側は、セメント粉体を含む円筒状内部空間１３によって形成される。さらに、カートリッジ１の内部空間１３は、その中に配置された複数の混合翼９からなる混合装置９を含む。混合装置９は、混合ロッド４に取り付けられ、混合ロッド４によって内部空間１３を移動することができる。混合ロッド４を動かすことによって、成分ＡとＢを混合室５中で混合することができる。分注プランジャ２は、二部設計であり、滅菌プランジャ７（図１ａの分注プランジャの上部）、及びシール１２によって内部空間１３の内壁に対して封止された封止プランジャ１１（図１ａの分注プランジャの下部）からなる。封止プランジャ１１は、ガス透過性であるが粉体不透過性である細孔円板を備え、それによって内部空間１３を排気することができる。分注プランジャ２は、円筒状外周を有し、内部空間１３の壁に対してしっかりと閉まる。カートリッジ１、特にカートリッジ連結器８は、それに配置された接続導管１４を備え、混合プロセス前にそれを通してモノマーをカートリッジ１に導入することができる。

【0078】

モノマー容器を出たモノマーが移送される投与装置をモノマー容器（バイアル）と接続導管１４の間に配置することができる。投与装置は、好ましくは、軸方向に移動可能なプランジャが配置される中空円筒体を備える。モノマーは、投与装置の中空円筒に流入することができ、中空円筒によって吸入することができる。軸方向に移動可能なプランジャをモノマーを含む中空円筒に規定通りに挿入すると、本発明による混合比に対して適量のモノマーが、カートリッジ中に移送されることによって、カートリッジ中で調節される。混合比の調節は、中空円筒及び／又は軸移動可能なプランジャのはめ込み部品によって行うことができる。

【0079】

分注プランジャ２は、カートリッジ１の内部空間１３の分注プランジャ２とは反対側に配置された分注口の方向に内部空間１３内を前進させることができる。続いて、分注プランジャ２を内向きに押すことによって、混合骨セメントをカートリッジの内部空間から分注口及び分注管を通って排出させることができ、混合骨セメントを塗布することができる。排出及び塗布の前に、カートリッジ１を接続導管１４及び場合によってはカートリッジブラケット１５から取り外す。

【0080】

上記記述及び特許請求の範囲、図、並びに例示的実施形態に開示された本発明の特徴は、単独又はその幾つかでも任意の組合せでも、本発明の様々な実施形態の実施に不可欠であり得る。

【符号の説明】

【0081】

１ カートリッジ
２ 分注プランジャ
３ 減圧連結器
４ 混合ロッド
５ 混合室
６ ハンドル部
７ 滅菌プランジャ
８ 雌ネジを有するカートリッジ連結器
９ 混合翼／混合装置
１０ 粉体不透過性及び液体透過性フィルタ
１１ 封止プランジャ
１２ シール
１３ 内部空間
１４ 接続導管
１５ カートリッジブラケット

【図1a】

【図1b】