特許 6543242 グルコシルセラミド合成酵素阻害剤の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6543242

(24)【登録日】2019年6月21日

(45)【発行日】2019年7月10日

(54)【発明の名称】グルコシルセラミド合成酵素阻害剤の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 453/02 20060101AFI20190628BHJP

   C07D 277/30 20060101ALI20190628BHJP

   C07D 417/06 20060101ALI20190628BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20190628BHJP

【ＦＩ】

   C07D453/02

   C07D277/30CSP

   C07D417/06

   C07D417/12

【請求項の数】27

【全頁数】37

(21)【出願番号】特願2016-501840(P2016-501840)

(86)(22)【出願日】2014年3月13日

(65)【公表番号】特表2016-512838(P2016-512838A)

(43)【公表日】2016年5月9日

(86)【国際出願番号】US2014025384

(87)【国際公開番号】WO2014151291

(87)【国際公開日】20140925

【審査請求日】2017年2月27日

(31)【優先権主張番号】61/791,913

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500034653

【氏名又は名称】ジェンザイム・コーポレーション

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】クレイグ・シーゲル

(72)【発明者】

【氏名】レイヨマンド・ギミ

(72)【発明者】

【氏名】マイケル・リアドン

(72)【発明者】

【氏名】ジン・ジャオ

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０００−５０５４５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０６３９３３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１７５１１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平０８−１９８７５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／１２９０８４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 欧州特許出願公開第００７４７３５５（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 MAZUROV A，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS，NL，PERGAMON，２００５年 ４月１５日，V15 N8，P2073-2077

【文献】 J. Org. Chem.，１９８３年，48，pp.3845-3847

【文献】 D GEFFKEN，LIEBIGS ANN. CHEM.，１９８２年 １月 １日，P211-218

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ／ＭＡＲＰＡＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式

【化1】

の化合物の製造方法であって、
式中：
ｎは１、２または３であり；
ｍは１であり；
ｔは０、１または２であり；
ｙは１または２であり；
ｚは０、１または２であり；
ＥはＯであり；
Ｘ¹はＣＲ¹であり；
Ｘ²はＯであり；
Ｘ³は−ＮＨであり；
Ｘ⁴はＣＲ⁴Ｒ⁵、ＣＨ₂ＣＲ⁴Ｒ⁵またはＣＨ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＣＲ⁴Ｒ⁵であり；
Ｘ⁵は直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＣＲ⁴Ｒ⁵、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルケニルオキシであり；
Ｒ¹はＨ、ＣＮ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ⁴およびＲ⁵は独立してＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択されるか、またはＲ⁴およ
びＲ⁵が接続している炭素と共に、スピロ（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルキル環もしくはスピロ（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルコキシ環を形成し；
Ｒ⁶は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）アリールオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシ、場合により１つから４つのハロまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルにより置換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；
Ａ¹は（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル；
ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルケニル、アミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ジアルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル、および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロシクロアルキルであり；
Ａ²はＨ；
ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレニル、アミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ジアルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、Ｏ（Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル）、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシ、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニル、および（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロシクロアルキルであり；
但し、ｎ＋ｔ＋ｙ＋ｚの合計が６以下である；
式ＩＩ

【化2】

の化合物を、式ＩＩＩ

【化3】

の化合物と反応させることを含み、
式中、ｎ、ｔ、ｙ、ｚ、Ｘ⁴、Ａ¹、Ｘ⁵およびＡ²は上述で規定されたとおりであり、
前記方法は、式Ｖ

【化4】

の化合物をイミダゾールと反応させ、式ＩＩ

【化5】

の化合物を形成することをさらに含み、
式中、Ｘ⁴、Ａ¹、Ｘ⁵、およびＡ²は上述で規定されたとおりである、
前記方法。

【請求項2】

式

【化6】

の化合物の製造方法であって、
式中：
ｎは１、２または３であり；
ｍは１であり；
ｔは０、１または２であり；
ｙは１または２であり；
ｚは０、１または２であり；
ＥはＯであり；
Ｘ¹はＣＲ¹であり；
Ｘ²はＯであり；
Ｘ³は−ＮＨであり；
Ｘ⁴はＣＲ⁴Ｒ⁵、ＣＨ₂ＣＲ⁴Ｒ⁵またはＣＨ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＣＲ⁴Ｒ⁵であり；
Ｘ⁵は直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＣＲ⁴Ｒ⁵、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルケニルオキシであり；
Ｒ¹はＨ、ＣＮ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ⁴およびＲ⁵は独立してＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択されるか、またはＲ⁴およびＲ⁵が接続している炭素と共に、スピロ（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルキル環もしくはスピロ（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルコキシ環を形成し；
Ｒ⁶は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）アリールオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシ、場合により１つから４つのハロまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルにより置換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；
Ａ¹は（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル；
ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルケニル、アミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ジアルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル、および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロシクロアルキルであり；
Ａ²はＨ；
ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレニル、アミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ジアルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、Ｏ（Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル）、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシ、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニル、および（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロシクロアルキルであり；
但し、ｎ＋ｔ＋ｙ＋ｚの合計が６以下であるという条件付きで；
式ＩＶ

【化7】

の化合物を、
式ＩＩＩ

【化8】

の化合物と反応させることを含み、
式中、ｎ、ｔ、ｙ、ｚ、Ｘ⁴、Ａ¹、Ｘ⁵およびＡ²は上述で規定されたとおりであり、
前記方法は、
式Ｖ

【化9】

の化合物を加熱還流し、式ＩＶ

【化10】

の化合物を形成することをさらに含み、
式中、Ｘ⁴、Ａ¹、Ｘ⁵、およびＡ²は上述で規定されたとおりである、
前記方法。

【請求項3】

式

【化11】

の化合物の製造方法であって、
式中：
ｎは１、２または３であり；
ｍは１であり；
ｔは０、１または２であり；
ｙは１または２であり；
ｚは０、１または２であり；
ＥはＯであり；
Ｘ¹はＣＲ¹であり；
Ｘ²はＯであり；
Ｘ³は−ＮＨであり；
Ｘ⁴はＣＲ⁴Ｒ⁵、ＣＨ₂ＣＲ⁴Ｒ⁵またはＣＨ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＣＲ⁴Ｒ⁵であり；
Ｘ⁵は直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＣＲ⁴Ｒ⁵、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルケニルオキシであり；
Ｒ¹はＨ、ＣＮ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ⁴およびＲ⁵は独立してＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択されるか、またはＲ⁴およびＲ⁵が接続している炭素と共に、スピロ（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルキル環もしくはスピロ（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルコキシ環を形成し；
Ｒ⁶は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）アリールオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシ、場合により１つから４つのハロまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルにより置換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；
Ａ¹は（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル；
ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルケニル、アミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ジアルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシ；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル、および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロシクロアルキルであり；
Ａ²はＨ；
ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレニル、アミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ジアルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、Ｏ（Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル）、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシ、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニル、および（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロシクロアルキルであり；
但し、ｎ＋ｔ＋ｙ＋ｚの合計が６以下であるという条件付きで；
式ＩＩおよび式ＩＶ

【化12】

の化合物を、式ＩＩＩ

【化13】

の化合物と反応させることを含み、
式中、ｎ、ｔ、ｙ、ｚ、Ｘ⁴、Ａ¹、Ｘ⁵およびＡ²は上述で規定されたとおりであり、
前記方法は、式Ｖ

【化14】

の化合物を加熱還流しながら、イミダゾールと反応させ、式ＩＩおよび式ＩＶ

【化15】

の化合物を形成することをさらに含み、
式中、Ｘ⁴、Ａ¹、Ｘ⁵、およびＡ²は上述で規定されたとおりである、
前記方法。

【請求項4】

ｎは１であり；ｔは０であり；ｙは１であり、ｚは１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

Ｘ⁴がＣＲ⁴Ｒ⁵である、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

Ｒ⁴およびＲ⁵がそれぞれメチルである、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

Ａ¹が（Ｃ₂〜Ｃ₉）ヘテロアリールである、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

Ａ¹がチオフェン、チアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピミリジン、ピリダジン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾールまたはベンゾイソオキサゾールである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

Ａ¹がチアゾールである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

Ｒ⁶がＨである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

Ｘ⁵が直接結合である、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

Ａ²が（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）アリールである、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

Ａ²がフェニルである、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

フェニル基がハロによって置換されている、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

ハロ基がフルオロである、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

Ｒ¹が水素である、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

式ＶＩ

【化16】

の化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、式Ｖ

【化17】

の化合物を形成することをさらに含み、
式中、Ｘ⁴、Ａ¹、Ｘ⁵、およびＡ²は上述で規定されたとおりである、請求項３に記載の方法。

【請求項18】

式ＶＩＩ

【化18】

の化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールおよびヒドロキシルアミンと反応させ、式ＶＩ

【化19】

の化合物を形成することをさらに含み、
式中、Ｘ⁴、Ａ¹、Ｘ⁵、およびＡ²は上述で規定されたとおりである、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

式ＶＩＩＩ

【化20】

の化合物の製造方法であって、
式ＩＸ

【化21】

の化合物をキヌクリジノールと反応させることを含み、
前記方法は、式ＸＩ

【化22】

の化合物をイミダゾールと反応させ、式ＩＸ

【化23】

の化合物を形成することをさらに含む、
前記方法。

【請求項20】

式ＶＩＩＩ

【化24】

の化合物の製造方法であって、
式Ｘ

【化25】

の化合物をキヌクリジノールと反応させることを含み、
前記方法は、式ＸＩ

【化26】

の化合物を加熱還流し、式Ｘ

【化27】

の化合物を形成することをさらに含む、
前記方法。

【請求項21】

式ＶＩＩＩ

【化28】

の化合物の製造方法であって、
式ＩＸおよび式Ｘ

【化29】

の化合物をキヌクリジノールと反応させることを含み、
前記方法は、式ＸＩ

【化30】

の化合物を加熱還流しながら、イミダゾールと反応させ、式ＩＸおよび式Ｘ

【化31】

の化合物を形成することをさらに含む、
前記方法。

【請求項22】

式ＸＩＩ

【化32】

の化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、式ＸＩ

【化33】

の化合物を形成することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

式ＸＩＩＩ

【化34】

の化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールおよびヒドロキシルアミンと反応させ、式ＸＩＩ

【化35】

の化合物を形成することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

式ＸＩＶ

【化36】

の化合物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびメチルヨウ素と反応させ、次にそれにより形成されたエチルエステルを水酸化リチウムと反応させることにより、式ＸＩＩＩ

【化37】

の化合物を形成することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

式ＸＩＩ

【化38】

の化合物。

【請求項26】

式ＸＩ

【化39】

の化合物。

【請求項27】

式ＩＸ

【化40】

の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、単独でまたは酵素補充療法との組み合わせのいずれかで、リソソーム蓄積症等の代謝性疾患の治療に有用であり、癌治療に有用である、グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）の阻害剤の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）は、グルコシルセラミドベースのスフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）の生合成、すなわちＵＤＰ−グルコース（ＵＤＰ−Ｇｌｃ）からセラミドへのきわめて重要なグルコースの移行を経由してグルコシルセラミドを形成する生合成において、最初のグリコシル化工程を触媒するきわめて重要な酵素である。ＧＣＳは、シス／中間ゴルジに局在する膜貫通性のＩＩＩ型内在性タンパク質である。スフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）は、細胞の相互作用、シグナル伝達、およびトラフィッキングを含む多くの細胞膜事象の原動力として不可欠であると考えられている。ＧＳＬ構造の合成は、胚発生およびいくつかの組織の分化に不可欠であることが示されてきた（非特許文献１を参照のこと）。セラミドはスフィンゴ脂質代謝において中心的な役割を果たしており、ＧＣＳ活性の下方制御はスフィンゴ糖脂質の発現減少を伴ってスフィンゴ脂質のパターンに著しい影響をもたらすことが示されてきた。スフィンゴ脂質（ＳＬ）は、生理学的同様に病理学的に、心血管状態において生物調節物質的な役割を有している。特に、スフィンゴ脂質およびその調節酵素は、新生児期ラットの心臓における慢性低酸素症に対する適応性の応答に役割を果たすと思われる（非特許文献２を参照のこと）。

【0003】

ＧＣＳ阻害剤は、様々な疾患の治療用に提案されてきた（例えば、特許文献１を参照のこと）。そのような治療として、糖脂質蓄積症（例、ティ サックス病、サンドホッフ病、ＧＭ２活性化因子欠損症、ＧＭ１ガングリオシドーシスおよびファブリー病）、糖脂質蓄積に関連する疾患（例、ゴーシェ病；ＧＣＳ阻害剤のミグルスタット（Ｚａｖｅｓｃａ）が、１型のゴーシェ病患者の療法に認可されている、非特許文献３を参照のこと）、糖尿病性腎症等の腎肥大または過形成を引き起こす疾患；高血糖症または高インスリン血症を引き起こす疾患；糖脂質合成に異常がある癌、細胞表面の糖脂質を受容体として用いる生物によって引き起こされる伝染病、グルコシルセラミドの合成が必須であるかまたは重要である伝染病、グルコシルセラミドの合成が必須であるかまたは重要である疾患、過剰の糖脂質合成が起きる疾患（例、アテローム性動脈硬化症、嚢胞腎、および腎肥大）、神経障害、神経損傷、マクロファージの漸増および活性化に関連する炎症性の疾患または障害（例、関節リウマチ、クローン病、喘息および敗血症）ならびに糖尿病および肥満（特許文献２を参照のこと）の治療が挙げられる。

【0004】

特に、ＧＣＳの過剰発現は、多剤耐性と関係付けられており、セラミド誘発性のアポトーシスを中断することが示されている。例えば、非特許文献４には、セラミドが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞においてアポトーシスを誘発すること、またＰ−糖タンパク質（ｐ−ｇｐ）がセラミド誘発性のアポトーシスに対する耐性を与え、セラミド−グルコシルセラミド経路の調節を伴って、ＴＦ−１細胞におけるこの耐性に際立って寄与することが示されている。従って、ＧＣＳ阻害剤は、疾患細胞においてアポトーシスを誘発することにより細胞増殖性障害の治療に有用でありうる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】ＷＯ２００５０６８４２６

【特許文献2】ＷＯ２００６０５３０４３

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｙａｍａｓｈｉｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９９、９６（１６）、９１４２〜９１４７頁

【非特許文献2】Ｅｌ Ａｌｗａｎｉｔら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ＆ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ２００５、７８（１〜４）、２４９〜２６３頁

【非特許文献3】Ｔｒｅｉｂｅｒら、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２００７、３７（３）、２９８〜３１４頁

【非特許文献4】Ｔｕｒｚａｎｓｋｉら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２００５、３３（１）、６２〜７２頁

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、式

【化1】

の化合物の製造方法であって、
式中：
ｎは１、２または３であり；
ｍは１であり；
ｔは０、１または２であり；
ｙは１または２であり；
ｚは０、１または２であり；
ＥはＯであり；
Ｘ^１はＣＲ^１であり；
Ｘ^２はＯであり；
Ｘ^３は−ＮＨであり；
Ｘ^４はＣＲ^４Ｒ^５、ＣＨ_２ＣＲ^４Ｒ^５またはＣＨ^２−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＲ^４Ｒ^５であり；
Ｘ^５は直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、ＣＲ^４Ｒ^５；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルケニルオキシであり；
Ｒは（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１はＨ、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して−Ｈ、場合によりハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、ハロ（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、およびハロ（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリールからなる群から選択される１つもしくはそれ以上の置換基により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、または場合によりＸ^２が−ＮＲ^２であり、かつＸ^３が−ＮＲ^３である場合、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｒ^２およびＲ^３が接続している窒素原子と共に、場合によりハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、ハロ（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、およびハロ（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリールから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されている非芳香族複素環を形成していてもよく；
Ｒ^４およびＲ^５は独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５が接続している炭素と共に、スピロ（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル環もしくはスピロ（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルコキシ環を形成し；
Ｒ^６は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシ；場合により１つから４つのハロまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ａ^１は（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル；ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルケニル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ジアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシ；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；
Ａ^２はＨ；ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレニル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ジアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシ；（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキルであり；
但し、ｎ＋ｔ＋ｙ＋ｚの合計が６以下であるという条件付きで；

【0008】

式ＩＩ

【化2】

の化合物を、式ＩＩＩ

【化3】

の化合物と反応させることを含み、
式中、ｎ、ｔ、ｙ、ｚ、Ｘ^４、Ａ^１、Ｘ^５およびＡ^２は上述で規定されたとおりである製造方法に関する。

【0009】

本発明は、式

【化4】

の化合物の製造方法であって、
式中：
ｎは１、２または３であり；
ｍは１であり；
ｔは０、１または２であり；
ｙは１または２であり；
ｚは０、１または２であり；
ＥはＯであり；
Ｘ^１はＣＲ^１であり；
Ｘ^２はＯであり；
Ｘ^３は−ＮＨであり；
Ｘ^４はＣＲ^４Ｒ^５、ＣＨ_２ＣＲ^４Ｒ^５またはＣＨ^２−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＲ^４Ｒ^５であり；
Ｘ^５は直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、ＣＲ^４Ｒ^５；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルケニルオキシであり；
Ｒは（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１はＨ、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して−Ｈ、場合によりハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、ハロ（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、およびハロ（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリールからなる群から選択される１つもしくはそれ以上の置換基により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、または場合によりＸ^２が−ＮＲ^２であり、かつＸ^３がＮＲ^３である場合、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｒ^２およびＲ^３が接続している窒素原子と共に、場合によりハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、ハロ（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、およびハロ（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリールから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されている非芳香族複素環を形成していてもよく；
Ｒ^４およびＲ^５は独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５が接続している炭素と共に、スピロ（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル環もしくはスピロ（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルコキシ環を形成し；
Ｒ^６は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシ；場合により１つから４つのハロまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ａ^１は（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル；ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルケニル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ジアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシ；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；
Ａ^２はＨ；ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレニル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ジアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシ；（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキルであり；
但し、ｎ＋ｔ＋ｙ＋ｚの合計が６以下であるという条件付きで；

【0010】

式ＩＶ

【化5】

の化合物を、式ＩＩＩ

【化6】

の化合物と反応させることを含み、
式中、ｎ、ｔ、ｙ、ｚ、Ｘ^４、Ａ^１、Ｘ^５およびＡ^２は上述で規定されたとおりである製造方法に関する。

【0011】

本発明は、式

【化7】

の化合物の製造方法であって、
式中：
ｎは１、２または３であり；
ｍは１であり；
ｔは０、１または２であり；
ｙは１または２であり；
ｚは０、１または２であり；
ＥはＯであり；
Ｘ^１はＣＲ^１であり；
Ｘ^２はＯであり；
Ｘ^３は−ＮＨであり；
Ｘ^４はＣＲ^４Ｒ^５、ＣＨ_２ＣＲ^４Ｒ^５またはＣＨ^２−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＲ^４Ｒ^５であり；
Ｘ^５は直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、ＣＲ^４Ｒ^５；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルケニルオキシであり；
Ｒは（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１はＨ、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して−Ｈ、場合によりハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、ハロ（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、およびハロ（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリールからなる群から選択される１つもしくはそれ以上の置換基により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、または場合によりＸ^２が−ＮＲ^２であり、かつＸ^３がＮＲ^３である場合、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｒ^２およびＲ^３が接続している窒素原子と共に、場合によりハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、ハロ（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、およびハロ（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリールから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されている非芳香族複素環を形成していてもよく；
Ｒ^４およびＲ^５は独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５が接続している炭素と共に、スピロ（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル環もしくはスピロ（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルコキシ環を形成し；
Ｒ^６は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシ；場合により１つから４つのハロまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ａ^１は（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル；ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルケニル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ジアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシ；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；
Ａ^２はＨ；ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレニル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ジアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシ；（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキルであり；
但し、ｎ＋ｔ＋ｙ＋ｚの合計が６以下であるという条件付きで；

【0012】

式ＩＩ

【化8】

および式ＩＶ

【化9】

の化合物を、式ＩＩＩ

【化10】

の化合物と反応させることを含み、
式中、ｎ、ｔ、ｙ、ｚ、Ｘ^４、Ａ^１、Ｘ^５およびＡ^２は上述で規定されたとおりである製造方法に関する。

【0013】

本発明はさらに、ｎは１であり；ｔは０であり；ｙは１であり、ｚは１である方法に関する。

【0014】

本発明はさらに、Ｘ^４がＣＲ^４Ｒ^５である方法に関する。

【0015】

本発明はさらに、Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれメチルである方法に関する。

【0016】

本発明はさらに、Ａ^１が（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリールである方法に関する。

【0017】

本発明はさらに、Ａ^１がチオフェン、チアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピミリジン、ピリダジン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、またはベンゾイソオキサゾールである方法に関する。

【0018】

本発明はさらに、Ａ^１がチアゾールである方法に関する。

【0019】

本発明はさらに、Ｒ^６がＨである方法に関する。

【0020】

本発明はさらに、Ｘ^５が直接結合である方法に関する。

【0021】

本発明はさらに、Ａ^２が（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールである方法に関する。

【0022】

本発明はさらに、Ａ^２がフェニルである方法に関する。

【0023】

本発明はさらに、フェニル基がハロによって置換されている方法に関する。

【0024】

本発明はさらに、ハロ基がフルオロである方法に関する。

【0025】

本発明はさらに、Ｒ^１が水素である方法に関する。

【0026】

本発明はさらに、式Ｖ

【化11】

の化合物をイミダゾールと反応させ、式ＩＩ

【化12】

の化合物を形成することを含む方法であって、
式中、Ｘ^４、Ａ^１、Ｘ^５、およびＡ^２は上述で規定されたとおりである方法に関する。

【0027】

本発明はさらに、式Ｖ

【化13】

の化合物を加熱還流し、式ＩＶ

【化14】

の化合物を形成することを含む方法であって、
式中、Ｘ^４、Ａ^１、Ｘ^５、およびＡ^２は上述で規定されたとおりである方法に関する。

【0028】

本発明はさらに、式Ｖ

【化15】

の化合物を加熱還流しながら、イミダゾールと反応させ、式ＩＩおよび式ＩＶ

【化16】

の化合物を形成することを含む方法であって、
式中、Ｘ^４、Ａ^１、Ｘ^５、およびＡ^２は上述で規定されたとおりである方法に関する。

【0029】

本発明はさらに、式ＶＩ

【化17】

の化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、式Ｖ

【化18】

の化合物を形成することを含む方法であって、
式中、Ｘ^４、Ａ^１、Ｘ^５、およびＡ^２は上述で規定されたとおりである方法に関する。

【0030】

本発明はさらに、式ＶＩＩ

【化19】

の化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールおよびヒドロキシルアミンと反応させ、式ＶＩ

【化20】

の化合物を形成することを含む方法であって、
式中、Ｘ^４、Ａ^１、Ｘ^５、およびＡ^２は上述で規定されたとおりである方法に関する。

【0031】

本発明は、式ＩＸ

【化21】

の化合物をキヌクリジノールと反応させることを含む、式ＶＩＩＩ

【化22】

の化合物の製造方法に関する。

【0032】

本発明は、式Ｘ

【化23】

の化合物をキヌクリジノールと反応させることを含む、式ＶＩＩＩ

【化24】

の化合物の製造方法に関する。

【0033】

本発明は、式ＩＸおよび式Ｘ

【化25】

の化合物をキヌクリジノールと反応させることを含む、式ＶＩＩＩ

【化26】

の化合物の製造方法に関する。

【0034】

本発明はさらに、式ＸＩ

【化27】

の化合物をイミダゾールと反応させ、式ＩＸ

【化28】

の化合物を形成することを含む方法に関する。

【0035】

本発明はさらに、式ＸＩ

【化29】

の化合物を加熱還流し、式Ｘ

【化30】

の化合物を形成することを含む方法に関する。

【0036】

本発明はさらに、式ＸＩ

【化31】

の化合物を加熱還流しながら、イミダゾールと反応させ、式ＩＸおよび式Ｘ

【化32】

の化合物を形成することを含む方法に関する。

【0037】

本発明はさらに、式ＸＩＩ

【化33】

の化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、式ＸＩ

【化34】

の化合物を形成することを含む方法に関する。

【0038】

本発明はさらに、式ＸＩＩＩ

【化35】

の化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールおよびヒドロキシルアミンと反応させ、式ＸＩＩ

【化36】

の化合物を形成することを含む方法に関する。

【0039】

本発明はさらに、式ＸＩＶ

【化37】

の化合物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびメチルヨウ素と反応させ、次にそれにより形成されたエチルエステルを水酸化リチウムと反応させることにより、式ＸＩＩＩ

【化38】

の化合物を形成することを含む方法に関する。

【0040】

本発明は、式ＸＩＩ

【化39】

の化合物に関する。

【0041】

本発明は、式ＸＩ

【化40】

の化合物に関する。

【0042】

本発明は、式ＩＸ

【化41】

の化合物に関する。

【発明を実施するための形態】

【0043】

【化42】

【0044】

スキーム１の反応１において、式ＶＩＩのカルボン酸化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（すなわち、ＣＤＩ）と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の極性非プロトン性溶媒中で反応させることにより、ＶＩＩを式ＶＩの対応するヒドロキサム酸化合物に変換する。溶液を約−５℃から約２５℃まで、好ましくは約２０℃の温度で、約５分から約３０分、好ましくは約１０から１５分の間、撹拌する。結果として得られる溶液混合物を室温まで戻るままにしておき、約３０分から約２時間、好ましくは約１時間の追加時間、撹拌する。次に、ヒドロキシルアミンを溶液混合物に、約−５℃から約１０℃、好ましくは約３℃の温度で添加する。結果として得られる反応混合物を、不活性雰囲気（すなわち、窒素）下で、約５分から約８時間、好ましくは約１０分の間、撹拌する。

【0045】

スキーム１の反応２において、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを、トルエン中のＶＩの溶液に不活性雰囲気（すなわち、窒素）下で添加することにより、ＶＩを式Ｖの対応する化合物に変換して、約３０分から約４時間、好ましくは約２．５時間の間、撹拌する。

【0046】

スキーム１の反応３において、トルエン等の非プロトン性溶媒の存在下で式Ｖの化合物をイミダゾールと反応させることにより、Ｖを対応する式ＩＩおよび式ＩＶの化合物に変換する。反応混合物を約４時間から約２８時間、好ましくは約６時間の間、加熱還流する。

【0047】

スキーム１の反応４において、トルエン等の非プロトン性溶媒の存在下で式ＩＩおよび式ＩＶの化合物を（Ｓ）−（＋）−キヌクリジノールと反応させることにより、ＩＩおよびＩＶ（またはそれぞれ、各中間体）の化合物の混合物を対応する式Ｉの化合物に変換する。反応混合物を約１２時間から約２４時間、好ましくは約１８時間の間、加熱還流する。

【0048】

製造Ａ
４−フルオロフェニルチオアミド（５０．３５ｇ、１当量）に、２００プルーフのエタノール８．６重量容量（チオアミドをベースとする）（４３０ｍＬ）、および４−クロロアセト酢酸エチル（６８．２ｇ、１．１当量）を添加した。混合物を窒素雰囲気下に置いた。混合物を還流下で５ｈ加熱し、室温まで放冷した。溶液を濃縮して油状物とし、ＴＢＭＥ（１０容量、５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）６容量を添加した。水層を、ＴＢＭＥ５容量（２５０ｍＬ）で逆抽出した。混合性有機層を水で洗浄し、次に濃縮して油状物とし、次に乾燥して固体とした。生成物を温ヘキサン３重量容量から結晶化した。収率８９％ 生成物はＨＰＬＣにより９８．７％純粋（面積％）。

【実施例1】

【0049】

（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル
工程１：ヨウ化メチルを用いたジメチル化

【化43】

手順：１００Ｌの反応器中に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２８．４Ｋｇ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＭＷ１１２．２１、２．２８Ｋｇ、４．０当量）を添加した。この混合物を０〜２℃（内部温度）に冷却した。出発物質エステル（ＭＷ２６５．３、２．０Ｋｇ、１．０当量）をＴＨＦ（４Ｌ）中に溶解し、１０〜６０分にわたって、添加中、内部温度を１０℃未満に保持しながら、反応器に移した。反応混合物を３〜９℃で１５〜６０分間、撹拌した。ＴＨＦ（４．８Ｌ）中のヨウ化メチル（ＭＷ１４１．９４、１．８８Ｌ、４．０当量）の溶液を、３０〜１２０分にわたって、内部温度を１０℃未満に保持しながら、反応器に添加した。水（１４Ｌ）中のＮａＣｌ（２．０Ｋｇ）の溶液を、１０分にわたって添加し、混合物を少なくとも１０分間超、撹拌した。１ＭのＨＣｌ（約１．４４Ｌ）を添加することにより、反応を酸性で行った。層が分離し、水層をＴＨＦ（６．２ｋｇ）で逆抽出した。混合性有機層を約１６Ｌまで真空蒸留した。工程１の生成物であるこのＴＨＦ溶液を次の反応に用いた。

【0050】

工程２：ＬｉＯＨ一水和物を用いたエチルエステルの加水分解

【化44】

【0051】

手順：ＴＨＦ中のエステルに、水（９．３Ｌ）中のＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（ＭＷ４１．９６、０．６９５Ｋｇ、２．２当量）溶液を添加した。混合物を８〜１６時間、加熱還流した。ＨＰＬＣにより反応の完了を判断した後、水（１２Ｌ）を添加し、混合物を約１６Ｌまで真空蒸留した。ＴＢＭＥ（５．９ｋｇ）を添加し、撹拌後、層が分離した。生成物を含有する水層をＴＢＭＥ（５．９Ｋｇ）で再度洗浄した。水層にＴＢＭＥを添加し、５ＭのＨＣｌ（約３．６７Ｋｇ）を添加することにより、混合物を酸性（ｐＨ３以下）にした。層が分離し、水層をＴＢＭＥ（４．５Ｋｇ）で再度抽出した。混合性有機層にヘプタン（１５Ｋｇ）を添加し、混合物を約１６Ｌまで真空蒸留した。加熱および５〜２５℃まで冷却し、少なくとも３ｈの撹拌の後、生成物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空乾燥した。収率８５．８％（２．１５Ｋｇ） ＨＰＬＣ純度（面積％）９９．７２％。

【0052】

反応１：ＮＨ_２ＯＨを用いたヒドロキサム酸の形成

【化45】

【0053】

手順：１００Ｌの反応器に、ＴＨＦ（１４．２Ｋｇ）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ；ＭＷ１６２．１５、１．３４Ｋｇ、１．１当量）を添加した。ＴＨＦ（４Ｌ）に溶解した反応２からの酸（２．０Ｋｇ、１．０当量）を、１５〜２０分にわたって添加した。混合物を室温で２．５〜３ｈ撹拌した。反応は０〜３℃に冷却された。水性ヒドロキシルアミン（５０％水を含有；１．７Ｌ、４．０当量）を、５〜１５分にわたって、内部温度を１８℃未満に保持しながら添加した。添加完了後、層が分離し、有機層を水（１２Ｋｇ）および水（１２Ｌ）中の塩化ナトリウム（２．０Ｋｇ）溶液で洗浄した。分離した有機層を約１６Ｌまで真空蒸留した。トルエン（１３．８Ｋｇ）を添加し、混合物を再び約１６Ｌまで真空蒸留した。ヘプタン（１１ｋｇ）を添加し、混合物を室温で少なくとも１６ｈ撹拌した。結果として得られる固体を濾過し、ヘプタン（１１Ｋｇ）で洗浄し、室温で真空乾燥した。収量は１．５８Ｋｇ（７４．８％）。

【0054】

反応２：ヒドロキサム酸のジオキサゾロンへの変換

【化46】

【0055】

手順：トルエン（１７．３Ｋｇ）および反応１からのヒドロキサム酸（ＭＷ２８０．３２、２．０Ｋｇ）を１００Ｌ反応器に移した。室温で少なくとも１５分間撹拌した後、カルボニルジイミダゾールＣＤＩ（ＭＷ１６２．１５、１．２７Ｋｇ、１．１当量）を添加した。ＨＰＬＣにより反応の完了を判断するまで、混合物を室温で１〜４ｈ撹拌した。

【0056】

反応３ ジオキサゾロンの、イミダゾール尿素とイソシアナートの混合物への変換

【化47】

【0057】

手順：ジオキサゾロン（反応２）の溶液を６０℃で６〜１６時間加熱して、ＨＰＬＣ分析による判断のように、イソシアナートとイミダゾール尿素の混合物への変換を完了した。

【0058】

反応４：カルバマートへの最終変換

【化48】

【0059】

手順：（Ｓ）−（＋）−３−キヌクリジノール（１．１４Ｋｇ、１．１８当量）を、イソシアナートとイミダゾール尿素のトルエン溶液（反応３）の混合物に添加し、溶液を１００〜１１０℃で１８〜２８ｈ加熱した。トルエン（８．６Ｋｇ）を反応に添加し、混合物を２回、水（２０Ｋｇ）で洗浄した。１Ｍの水性ＨＣｌ（１９．７Ｋｇ）で２回抽出し、生成物を有機層から取り出した。酢酸イソプロピル（３４．８Ｋｇ）を混合性酸性水層に添加した。混合物を５〜１０℃に冷却し、１０Ｍの水性ＮａＯＨ（５．３Ｋｇ）を添加した。層が分離し、有機層を約１６Ｌまで真空蒸留した。ヘプタン（２１．４Ｋｇ）を残りの酢酸イソプロピル溶液に添加し、溶液を再び約１６Ｌまで蒸留した。結果として得られる懸濁液を少なくとも４ｈ撹拌した。生成物を濾過し、ヘプタン（１３．７Ｋｇ）で洗浄し、室温で真空乾燥した。収量は２．３Ｋｇ（８２．８％収率）だった。ＨＰＬＣ純度（面積％）９９．７％。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０４〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜６．９９（ｍ，３Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、４．７３〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５〜２．１９（ｍ，５Ｈ）、２．０〜１．７６（ｍ，１１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６６．３８、１６５．０２、１６２．５４、１６２．８〜１５５．０（ｄ，Ｃ−Ｆ）、１３０．０６、１２８．４３、１２８．３４、１１６．０１、１１５．７９、１１２．４６、７１．１８、５５．７０、５４．１３、４７．４２、４６．５２、２７．９４、２５．４１、２４．６７、１９．５８。

【実施例2】

【0060】

（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル

【化49】

２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）−２−メチルプロパン酸（１ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍｌ）をトルエンに溶解し、１１０℃、Ｎ_２下で撹拌した。ＤＰＰＡ（０．９ｍｌ）を滴下添加した。混合物を３時間、１１０℃で撹拌し、アジ化アセチルとイソシアナートの変換を完了した。キヌクリジン−３−オール（０．７２ｇ）を添加し、１８時間撹拌した。結果として得られる混合物を、トルエン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を濃縮して油状物とした。生成物の（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸キヌクリジン−３−イルを、ＥｔＯＡｃ（０．６ｇ）から結晶化することにより精製した。