特許 6543249 音響的脱同期化神経刺激を較正するための装置および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6543249

(24)【登録日】2019年6月21日

(45)【発行日】2019年7月10日

(54)【発明の名称】音響的脱同期化神経刺激を較正するための装置および方法

(51)【国際特許分類】

   A61B 5/05 20060101AFI20190628BHJP

   A61M 21/00 20060101ALI20190628BHJP

   A61F 11/00 20060101ALI20190628BHJP

   A61B 5/0476 20060101ALI20190628BHJP

【ＦＩ】

   A61B5/05 N

   A61M21/00 Z

   A61F11/00 350

   A61B5/04 320N

【請求項の数】19

【全頁数】36

(21)【出願番号】特願2016-532338(P2016-532338)

(86)(22)【出願日】2014年8月1日

(65)【公表番号】特表2016-532494(P2016-532494A)

(43)【公表日】2016年10月20日

(86)【国際出願番号】EP2014066611

(87)【国際公開番号】WO2015018755

(87)【国際公開日】20150212

【審査請求日】2017年2月17日

(31)【優先権主張番号】102013013278.9

(32)【優先日】2013年8月8日

(33)【優先権主張国】DE

(73)【特許権者】

【識別番号】510238926

【氏名又は名称】フォースチュングスヌートラム ユーリッヒ ゲーエムベーハー

(74)【代理人】

【識別番号】100105050

【弁理士】

【氏名又は名称】鷲田 公一

(72)【発明者】

【氏名】タス ペーター アレクサンダー

【審査官】 松本 隆彦

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５１４２２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５２２３５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１２７９１７（ＷＯ，Ａ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｂ５／０４

Ａ６１Ｂ５／０４７６−５／０４８４

Ａ６１Ｂ５／０５

Ａ６１Ｍ２１／００

Ａ６１Ｆ１１／００−１１／１４

Ａ６１Ｎ１／００−１／４４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

病的に同期した発振性神経活動を有するニューロンを刺激する装置（１）であって、
− 前記ニューロンを刺激する音のパルス列を患者に印加する刺激ユニット（１１）と；
− 前記刺激されたニューロンの神経活動を表す測定信号を記録する測定ユニット（１２）と；
− 前記刺激ユニット（１１）を制御し、前記測定信号を分析する制御分析ユニット（１０）と、を備え、
前記制御分析ユニット（１０）は、
− 第１のパルス列を、そのピッチを変化させながら、印加するように、前記刺激ユニット（１１）を制御し；
− 前記第１のパルス列の印加に応じて記録された前記測定信号を参照して、前記第１のパルス列と前記神経活動との位相同期が存在する少なくとも１つの第１のピッチ範囲または少なくとも１つの第１のピッチ（Ｃ）を選択し；
− 位相をずらした２つの第２のパルス列を、双方のピッチを前記第１のピッチ範囲または前記第１のピッチ（Ｃ）から開始し、正反対に変化させながら、印加するように、前記刺激ユニット（１１）を制御し；
− 前記第２のパルス列の印加に応じて記録された前記測定信号を参照して、前記神経活動の振幅が最小である少なくとも１つの第２のピッチ範囲または少なくとも１つの第２のピッチ（Ｕ_１，Ｌ_１）を選択し；
− 選択された前記第２のピッチ範囲または前記第２のピッチ（Ｕ_１，Ｌ_１）を有する音による治療用の刺激を、前記患者に印加するよう、前記刺激ユニット（１１）を制御する、
ように構成されている、
装置（１）。

【請求項2】

前記２つの第２のパルス列の前記位相のずれは、１８０°で一定ある、請求項１に記載の装置（１）。

【請求項3】

前記制御分析ユニット（１０）は、前記第１のパルス列と前記神経活動との前記位相同期が最大であるピッチ（Ｃ）を、前記第１のパルス列を印加したことに応じて記録された前記測定信号を参照して選択するように構成されている、請求項１に記載の装置（１）。

【請求項4】

前記制御分析ユニット（１０）は、前記選択されたピッチ（Ｃ）を前記第２のパルス列のピッチの開始値として使用する、請求項３に記載の装置（１）。

【請求項5】

前記制御分析ユニット（１０）は、ｎ：ｍ位相差ψ_ｎ，ｍ（ｔ）＝ｎφ_１（ｔ）−ｍφ_２（ｔ）が最大である前記第１のピッチ範囲または前記第１のピッチを、前記第１のパルス列の印加に応じて記録された前記測定信号を参照して選択するように構成され、φ_１（ｔ）は前記第１のパルス列の位相であり、φ_２（ｔ）は神経活動の位相であり、かつ、ｎおよびｍは整数である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置（１）。

【請求項6】

前記制御分析ユニット（１０）は、位相をずらした２つの第３のパルス列を、一方のピッチを前記第２のピッチ範囲または前記第２のピッチ（Ｕ_１）から開始し、変化させながら、且つ、他方のピッチを前記第２のピッチ範囲または前記第２のピッチ（Ｕ_１）から開始し、一定に維持しながら、印加するように、前記刺激ユニット（１１）を制御するように構成され、前記第３のパルス列の前記ピッチの開始値（Ｕ_１）は前記第２のパルス列の前記ピッチの開始値（Ｃ）よりも大きく、前記制御分析ユニット（１０）は、前記第３のパルス列の印加に応じて記録された前記測定信号を参照して、前記神経活動の前記振幅が最小である少なくとも１つの第３のピッチ範囲または少なくとも１つの第３のピッチ（Ｕ_２）を選択する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置（１）。

【請求項7】

前記制御分析ユニット（１０）は、請求項６に記載の工程が反復して繰り返されるように構成されている、請求項６に記載の装置（１）。

【請求項8】

前記制御分析ユニット（６）は、
− 前記第２のパルス列の印加に応じて記録された前記測定信号を参照して、前記神経活動の前記振幅が最小である少なくとも１つのさらなる第２のピッチ範囲または少なくとも１つのさらなる第２のピッチ（Ｌ_１）を選択し、
− 位相をずらした２つの第４のパルス列を、一方のピッチを前記さらなる第２のピッチ範囲または前記さらなる第２のピッチ（Ｌ_１）から開始し、変化させながら、且つ、他方のピッチを前記さらなる第２のピッチ範囲または前記さらなる第２のピッチ（Ｌ_１）から開始し、一定に維持しながら、印加するように、前記刺激ユニット（１１）を制御するように構成され、前記第４のパルス列の前記ピッチの開始値（Ｌ_１）は、前記第２のパルス列の前記ピッチの開始値（Ｃ）よりも小さく、前記制御分析ユニット（１０）は、前記第４のパルス列の印加に応じて記録された前記計測信号を参照して、前記神経活動の前記振幅が最小である少なくとも１つの第４のピッチ範囲または少なくとも１つの第４のピッチ（Ｌ_２）を選択する、請求項６または７に記載の装置（１）。

【請求項9】

前記制御分析ユニット（１０）は、請求項８に記載の工程が反復して繰り返されるように構成されている、請求項８に記載の装置（１）。

【請求項10】

前記制御分析ユニット（１０）は、前記第２のピッチ（Ｕ_１，Ｌ_１）と、前記第３のピッチ（Ｕ_２）と、前記第４のピッチ（Ｌ_２）と、を有する音を前記患者の治療用の刺激のために選択するように構成されている、請求項８または９に記載の装置（１）。

【請求項11】

前記制御分析ユニット（１０）は、前記第１のピッチ（Ｃ）を有する音を前記患者の前記治療用の刺激のために追加的に選択するように構成されている、請求項１０に記載の装置（１）。

【請求項12】

前記治療刺激は、「協調リセット」（"coordinated reset"）刺激である、請求項１０または１１に記載の装置（１）。

【請求項13】

病的に同期した発振性神経活動を有するニューロンを刺激する装置（１）であって、
− 前記ニューロンを刺激する音のパルス列を患者に印加する刺激ユニット（１１）と；
− 前記刺激されたニューロンの神経活動を表す測定信号を記録する測定ユニット（１２）と；
− 前記刺激ユニット（１１）を制御し、前記測定信号を分析する制御分析ユニット（１０）と、を備え、
前記制御分析ユニット（１０）は、
− 第１のパルス列を、そのピッチを変化させながら、印加するように、前記刺激ユニット（１１）を制御し；
− 前記第１のパルス列の印加に応じて記録された前記測定信号を参照して、前記第１のパルス列と前記神経活動との位相同期が存在する少なくとも１つの第１のピッチ範囲または少なくなくとも１つの第１のピッチ（Ｃ）を選択し；
− 位相をずらした２つの第２のパルス列を、一方のピッチを前記第１のピッチ範囲または前記ピッチ（Ｃ）から開始し、変化させながら、且つ、他方のピッチを前記第１のピッチ範囲または前記第１のピッチ（Ｃ）から開始し、一定に維持しながら、印加するように、前記刺激ユニット（１１）を制御し；
− 前記第２のパルス列の印加に応じて記録された前記測定信号を参照して、前記神経活動の前記振幅が最小である少なくとも１つの第２のピッチ範囲または少なくとも１つの第２のピッチ（Ｕ_１，Ｌ_１）を選択し；
− 選択された前記第２のピッチ範囲または前記第２のピッチ（Ｕ_１，Ｌ_１）を有する音による治療用の刺激を、前記患者に印加するよう、前記刺激ユニット（１１）を制御する、
ように構成されている、
装置（１）。

【請求項14】

病的に同期した発振性神経活動を有するニューロンを刺激する装置（１）であって、
− 前記ニューロンを刺激する音のパルス列を患者に印加する刺激ユニット（１１）と；
− 前記刺激されたニューロンの神経活動を表す測定信号を記録する測定ユニット（１２）と；
− 前記刺激ユニット（１１）を制御し、前記測定信号を分析する制御分析ユニット（１０）と、を備え、
前記制御分析ユニット（１０）は、
− パルス列を印加するように前記刺激ユニット（１１）を制御し；
前記制御分析ユニット（１０）は、
− 前記パルス列の印加に応じて記録された前記測定信号を参照して、前記パルス列と前記神経活動との位相同期が存在する少なくとも１つのピッチ範囲または少なくとも１つのピッチ（Ｃ）を選択し；
− 所定のピッチ比を有する、前記ピッチ範囲または前記ピッチ（Ｃ）の近くに配置されたさらなるピッチを選択し；
− 選択された前記ピッチ範囲または前記ピッチ（Ｃ）および前記さらなるピッチを有する音による治療用の刺激を、前記患者に印加するよう、前記刺激ユニット（１１）を制御する、
ように構成されている、
装置（１）。

【請求項15】

病的に同期した発振性神経活動を有するニューロンを刺激する装置（１）であって、
− 前記ニューロンを刺激する音のパルス列を患者に印加する刺激ユニット（１１）と；
− 前記刺激されたニューロンの神経活動を表す測定信号を記録する測定ユニット（１２）と；
− 前記刺激ユニット（１１）を制御し、前記測定信号を分析する制御分析ユニット（１０）と、を備え、
前記制御分析ユニット（１０）は、
− 位相をずらした２つのパルス列を、双方のピッチを予め設定された開始値（Ｃ）から開始し、正反対に変化させながら、印加するように、前記刺激ユニット（１１）を制御し；
− 前記パルス列の印加に応じて記録された前記測定信号を参照して、前記神経活動の振幅が最小である少なくとも１つのピッチ範囲または少なくとも１つのピッチ（Ｕ_１，Ｌ_１）を選択し；
− 選択された前記ピッチ範囲または前記ピッチ（Ｕ_１，Ｌ_１）を有する音による治療用の刺激を、前記患者に印加するよう、前記刺激ユニット（１１）を制御する、
ように構成されている、
装置（１）。

【請求項16】

病的に同期した発振性神経活動を有するニューロンを刺激する装置（１）の作動方法であって、
前記装置（１）は、
− 前記ニューロンを刺激する音のパルス列を患者に印加する刺激ユニット（１１）と；
− 前記刺激されたニューロンの神経活動を表す測定信号を記録する測定ユニット（１２）と；
− 前記刺激ユニット（１１）を制御し、前記測定信号を分析する制御分析ユニット（１０）と、を備え、
前記制御分析ユニット（１０）により実行される前記方法は、
− 第１のパルス列を、そのピッチを変化させながら、印加するように、前記刺激ユニット（１１）を制御し；
− 前記第１のパルス列の印加に応じて記録された前記測定信号を参照して、前記第１のパルス列と前記神経活動との位相同期が存在する少なくとも１つの第１のピッチ範囲または少なくとも１つの第１のピッチ（Ｃ）を選択し；
− 位相をずらした２つの第２のパルス列を、双方のピッチを前記第１のピッチ範囲または前記第１のピッチ（Ｃ）から開始し、正反対に変化させながら、印加するように、前記刺激ユニット（１１）を制御し；
− 前記第２のパルス列の印加に応じて記録された前記測定信号を参照して、前記神経活動の振幅が最小である少なくとも１つの第２のピッチ範囲または少なくとも１つの第２のピッチ（Ｕ_１，Ｌ_１）を選択し；
− 選択された前記第２のピッチ範囲または前記第２のピッチ（Ｕ_１，Ｌ_１）を有する音による治療用の刺激を、前記患者に印加するよう、前記刺激ユニット（１１）を制御する、
方法。

【請求項17】

病的に同期した発振性神経活動を有するニューロンを刺激する装置（１）の作動方法であって、
前記装置（１）は、
− 前記ニューロンを刺激する音のパルス列を患者に印加する刺激ユニット（１１）と；
− 前記刺激されたニューロンの神経活動を表す測定信号を記録する測定ユニット（１２）と；
− 前記刺激ユニット（１１）を制御し、前記測定信号を分析する制御分析ユニット（１０）と、を備え、
前記制御分析ユニット（１０）により実行される前記方法は、
− 第１のパルス列を、そのピッチを変化させながら、印加するように、前記刺激ユニット（１１）を制御し；
− 前記第１のパルス列の印加に応じて記録された前記測定信号を参照して、前記第１のパルス列と前記神経活動との位相同期が存在する少なくとも１つの第１のピッチ範囲または少なくなくとも１つの第１のピッチ（Ｃ）を選択し；
− 位相をずらした２つの第２のパルス列を、一方のピッチを前記第１のピッチ範囲または前記第１のピッチ（Ｃ）から開始し、変化させながら、且つ、他方のピッチを前記第１のピッチ範囲または前記第１のピッチ（Ｃ）から開始し、一定に維持しながら、印加するように、前記刺激ユニット（１１）を制御し；
− 前記第２のパルス列の印加に応じて記録された前記測定信号を参照して、前記神経活動の前記振幅が最小である少なくとも１つの第２のピッチ範囲または少なくとも１つの第２のピッチ（Ｕ_１，Ｌ_１）を選択し；
− 選択された前記第２のピッチ範囲または前記第２のピッチ（Ｕ_１，Ｌ_１）を有する音による治療用の刺激を、前記患者に印加するよう、前記刺激ユニット（１１）を制御する、
方法。

【請求項18】

病的に同期した発振性神経活動を有するニューロンを刺激する装置（１）の作動方法であって、
前記装置（１）は、
− 前記ニューロンを刺激する音のパルス列を患者に印加する刺激ユニット（１１）と；
− 前記刺激されたニューロンの神経活動を表す測定信号を記録する測定ユニット（１２）と；
− 前記刺激ユニット（１１）を制御し、前記測定信号を分析する制御分析ユニット（１０）と、を備え、
前記制御分析ユニット（１０）により実行される前記方法は、
− パルス列を、そのピッチを変化させながら、印加するように、前記刺激ユニット（１１）を制御し；
− 前記パルス列の印加に応じて記録された前記測定信号を参照して、前記パルス列と前記神経活動との位相同期が存在する少なくとも１つのピッチ範囲または少なくとも１つのピッチ（Ｃ）を選択し；
− 所定のピッチ比を有する、前記ピッチ範囲または前記ピッチ（Ｃ）の近くに配置されたさらなるピッチを選択し；
− 選択された前記ピッチ範囲または前記ピッチ（Ｃ）および前記さらなるピッチを有する音による治療用の刺激を、前記患者に印加するよう、前記刺激ユニット（１１）を制御する、
方法。

【請求項19】

病的に同期した発振性神経活動を有するニューロンを刺激する装置（１）の作動方法であって、
前記装置（１）は、
− 前記ニューロンを刺激する音のパルス列を患者に印加する刺激ユニット（１１）と；
− 前記刺激されたニューロンの神経活動を表す測定信号を記録する測定ユニット（１２）と；
− 前記刺激ユニット（１１）を制御し、前記測定信号を分析する制御分析ユニット（１０）と、を備え、
前記制御分析ユニット（１０）により実行される前記方法は、
− 位相をずらした２つのパルス列を、双方のピッチを予め設定された開始値（Ｃ）から開始し、正反対に変化させながら、印加するように、前記刺激ユニット（１１）を制御し；
− 前記パルス列の印加に応じて記録された前記測定信号を参照して、前記神経活動の振幅が最小である少なくとも１つのピッチ範囲または少なくとも１つのピッチ（Ｕ_１，Ｌ_１）を選択し；
− 選択された前記ピッチ範囲または前記ピッチ（Ｕ_１，Ｌ_１）を有する音による治療用の刺激を、前記患者に印加するよう、前記刺激ユニット（１１）を制御する、
方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、音響的脱同期化神経刺激（acoustic desynchronizing neurostimulation）を較正するための装置および方法に関する。

【背景技術】

【0002】

神経疾患（例えば、耳鳴り、うつ病、強迫性障害、ＡＤＨＳ、または、統合失調症）の患者においては、脳の局限された部位の神経細胞組織が病的な（例えば、過度に同期した）活動状態にある。この場合、多数のニューロンが同期して活動電位を形成し、関連するニューロンは過度に同期して発火する。対照的に、健康な人では、脳のこれらの部位におけるニューロンの発火の性質が異なり、すなわち、非相関的に発火する。

【0003】

音響協調リセット（coordinated reset；ＣＲ）刺激が慢性的自覚的耳鳴りの治療のために開発されており、これは、病的に同期した神経活動を直接的に中和し（非特許文献１および非特許文献２参照）、また、異なる脳領域間の病的に変化した相互作用（いわゆる有効結合（effective connectivity））を正常化することもできる（非特許文献３参照）。上記音響ＣＲ刺激の特徴は、治療の有効性および安全性である（非特許文献１参照）。

【0004】

音響ＣＲ刺激の有効性にとって、刺激対象のニューロン集団内に様々な刺激箇所が実際に存在することが非常に重要である。病的なニューロンの同期の空間的広がりを測定し得る撮像手段が存在しない。したがって、ＣＲ治療音は客観的方法によっては測定されず、聴力検査によって測定される。この聴力検査は心理音響学に基づくため、患者ごとに様々な程度に不十分である。ＣＲ音を聴力検査によって調節することによって、耳鳴りの主周波数が最初に聴力検査によって測定される。これは通常、雑音性耳鳴り（noise tinnitus）の患者には効果がなく、単音性耳鳴り（tonal tinnitus）の患者にのみ効果がある。上記ＣＲ治療音のピッチは、予め厳密に定義される（非特許文献１参照）。第２のステップにおいて、治療音のラウドネスと予め厳密に定義したピッチ（例えば、耳鳴りの主ピッチの７７％〜１４０％までの範囲内）とのバランスをとる（すなわち、可能であれば、ＣＲ治療音のラウドネスを主観的ラウドネスと等しくする）。

【0005】

かかる療法は、単音性耳鳴りの患者の約２５％には効果がない（非特許文献１参照）。上記割合は、単音性耳鳴りの患者で、耳鳴りとコンピュータの比較音とのピッチマッチを行うことができない患者の割合にほぼ一致する。さらに、現在のＣＲ治療（すなわち、上述のＣＲ音を聴力検査によって調節するＣＲ治療）は限定的に、狭帯域の雑音性耳鳴りの患者に適しているのみであり、広帯域の雑音性耳鳴りの患者には適していない。一方で、（聴力検査によって測定可能な）耳鳴りの主周波数が得られず、また他方では、雑音性耳鳴りの根底にある病的に同期した病変部分の中枢聴覚系における範囲が単音性耳鳴りの場合とは異なるため、予め厳密に定義されたＣＲ治療音のピッチ構成（例えば、耳鳴りの主ピッチの７７％〜１４０％までの範囲内）は通常は適していない。

【0006】

同様の状況が他の脳の疾患（例えば、ＡＤＨＳ、うつ病、強迫性障害、または、統合失調症）の音響ＣＲ刺激による治療の場合にも生じる。適したＣＲ治療音の選択は、現在までのところ、聴力検査または試行錯誤によってのみ可能であった。時間のかかる試行錯誤では、非侵襲性のＣＲ療法の理想的な有効性は保証されない。一方で、脳内のすべてのあり得る刺激箇所が体系的に明らかにされ、テストされるわけではなく、他方、患者が長期の検査によってストレスを受けるため、当然患者の協力が得られなくなり、検査結果が悪化するからである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】独国特許出願公開第１０２０１００１６４６１号明細書

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】P.A. Tass, I. Adamchic, H.-J. Freund, T. von Stackelberg, C.Hauptmann: "Counteracting tinnitus by acoustic coordinated reset neuromodulation." Restorative Neurology and Neuroscience 30, 137-159 (2012)

【非特許文献2】I. Adamchic, T. Toth, C. Hauptmann, P.A. Tass: "Reversing pathologically increased EEG power by acoustic CR neuromodulation." Human Brain Mapping（印刷中）

【非特許文献3】A.N. Silchenko, I. Adamchic, C. Hauptmann, P.A. Tass: "Impact of acoustic coordinated reset neuromodulation on effective connectivity in a neural network of phantom sound." Neuroimage 77, 133-147 (2013)

【非特許文献4】M.G. Rosenblum, A.S. Pikovsky, C. Schafer, J. Kurths, P.A. Tass: "Phase Synchronization: From Theory to Data Analysis." In: Moss F. (Ed.): Handbook of Biological Physics, Elsevier (2000)

【非特許文献5】Huang N.E. et al. (1998) "The empirical mode decomposition and the Hilbert spectrum for nonlinear and non-stationary time series analysis." Proc R Soc A: Math Phys Eng Sci 454:903-995

【非特許文献6】AU Huang, NE et al. "A confidence limit for the empirical mode decomposition and Hilbert spectral analysis", Proceedings of the Royal Society of London Series A (2003), VOL. 459, 2317-2345

【非特許文献7】P. Tass, M.G. Rosenblum, J. Weule, J. Kurths, A. Pikovsky, J. Volkmann, A. Schnitzler, and H.-J. Freund: "Detection of n:m Phase Locking from Noisy Data: Application to Magnetoencephalography." Phys. Rev. Lett. 81 (15), 3291-3294 (1998)

【非特許文献8】E. Batschelet, "Circular Statistics in Biology" (Academic Press, London, 1981)

【非特許文献9】N. H. Kuiper: "Tests concerning random points in a circle." Proc. K. Ned. Akad. Wet., Ser. A: Math. Sci. 63, 38 (1960)

【非特許文献10】P.A. Tass: "Transmission of stimulus-locked responses in two coupled phase oscillators." Phys. Rev. E 69, 051909-1-24 (2004)

【非特許文献11】P. Landa: "Nonlinear Oscillations and Waves in Dynamical Systems." Kluwer Academic Publishers, Dordrecht-Boston-London, 1996

【非特許文献12】Taylor, Wayne (2000a), Change-Point Analyzer 2.0 shareware program, TaylorEnterprises, Libertyville, Illinois. Web: http://www.variation.com/cpa

【非特許文献13】Bekesy G. v.: "A new audiometer." Acta oto-laryngol. (Stockh.) 35 (1947) 411

【非特許文献14】Lehnhardt E., Laszig R.: "Praxis der Audiometrie." Thieme, Stuttgart, 9th Edition, 2009

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

従来、較正の手順は、聴力検査による調節、または、心理物理的な調節によって行われていた（例えば、耳鳴りの治療のための音響ＣＲ刺激における調節）。十分な速さで実施されることができ、客観的較正を行うことができる装置を提供することが本発明の根本的目的である。

【0010】

特許文献１は、病的に同期した発振性神経活動を有するニューロンを刺激する装置を開示する。装置は、パルス状の音を患者に印可する刺激ユニットであって、当該音は当該患者のニューロンを刺激する、刺激ユニットと、刺激されたニューロンの神経活動を再生する測定信号を記録する測定ユニットと、刺激ユニットを制御し測定信号を分析する制御分析ユニットとを備える。

【課題を解決するための手段】

【0011】

上記目的は、主観的測定（例えば、音響ＣＲ刺激の場合の聴力検査による調節）を、本発明に係わる装置を用いて十分な速さで行われることができる客観的検査で置き換えることにより達せられる。本発明によって、理想的な刺激パラメータおよび刺激箇所を較正するために十分な速さで行われることができる脳の誘発反応の電気生理学に基づく測定が可能になる。

【0012】

上記目的は、本発明に係わる下記装置を用いて達せられる。本発明に係わる装置は、（ｉ）病的な神経活動の、または、当該病的な神経活動を表すかもしくは当該病的な神経活動に十分密接に相関する活動（例えば、筋活動）の電気生理学的測定のための非侵襲性のまたは（あまり好ましくないが）侵襲性のセンサを有する測定ユニットと；（ｉｉ）音響刺激を印加する刺激ユニットと；（ｉｉｉ）制御分析ユニットと、を備える。

【0013】

以下、図面を参照した例示によって、本発明を詳細に説明する。

【0014】

本発明に係わる装置、特に測定ユニット、刺激ユニット、および、制御分析ユニットは確実に、構造的に互いに別個であることができる。したがって、本発明に係わる装置をシステムとして理解することもできる。

【0015】

本発明に係わる装置は特に、神経疾患または精神病（例えば、パーキンソン病、本態性振戦、多発性硬化症による震えおよびその他の病的な震え、ジストニア、てんかん、うつ病、運動障害、小脳疾患、強迫性障害、トゥレット症候群、自閉症、脳卒中後の機能障害、痙性、耳鳴り、睡眠障害、統合失調症、過敏性大腸症候群、嗜癖障害、境界性人格障害、注意力欠如障害、注意欠陥多動性障害、ギャンブル依存症、神経症、過食症、拒食症、摂食障害、燃え尽き症候群、線維筋痛、偏頭痛、群発頭痛、一般的な頭痛、神経痛、運動失調、チック障害、高血圧）のみならず、病的に増大された神経の同期を特徴とするさらなる疾患の治療のために使用されることができる。

【0016】

上述の疾患は、特定の回路で接続されたニューロン群の生体電気による伝達の障害によって引き起こされ得る。この場合、ニューロン集団は、病的な神経活動、および、場合によっては当該病的な神経活動に関連する病的な結合性（回路網構造）を連続的に発生させる。この場合、多数のニューロンが同期して活動電位を形成し、すなわち、関連するニューロンが過度に同期して発火する。さらに、病的なニューロン集団は発振性の神経活動を有し、すなわち、ニューロンは律動的に発火する。神経疾患または精神病の場合、異常のあるニューロン群の病的な律動的活動の平均周波数は、約１Ｈｚ〜３０Ｈｚの範囲内にあるが、この範囲外であることもある。しかしながら、健康な人では、ニューロンの発火の性質は異なり、すなわち、非相関的に発火する。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】本発明に係わる、中心に配置された治療音（いわゆる中心音）を用いない変形形態における処理手順のフローチャートである。

【図2】同調区間の（ピッチを連続的に変化させた個々の周期的パルス列による）測定を示す図である。

【図3a】２つの異なる位相の一定の周期的なパルス列の適用について示す図である。

【図3b】２つの異なる位相の一定の周期的なパルス列の適用について示す図である。

【図4】２つの異なる位相の一定の周期的なパルス列の適用について示す図である。

【図5】２つの異なる位相の一定の周期的なパルス列の適用について示す図である。

【図6】２つの異なる位相の一定の周期的なパルス列の適用について示す図である。

【図7】２つの異なる位相の一定の周期的なパルス列の適用について示す図である。

【図8】治療音（Ｃ、いわゆる中心音）を中心に配置した変形形態における、本発明に係わる方法の手順のフローチャートである。

【図9】同調区間の（ピッチを連続的に変化させた個々の周期的パルス列による）検出について示す図である。

【図10】２つの異なる位相の一定の周期的なパルス列の適用について示す図である。

【図11】本発明の一実施形態に係わる音響的脱同期化神経刺激を較正するための装置の概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0018】

音響的脱同期化神経刺激を較正するための装置１を、本発明の一実施形態として、図１１に概略的に示す。装置１は、制御分析ユニット１０、刺激ユニット１１、および、測定ユニット１２を備える。装置１の動作中、制御分析ユニット１０は特に、刺激ユニット１１を制御する。この目的のために、制御分析ユニット１０は、刺激ユニット１１によって受信される制御信号２１を生成する。刺激ユニット１１は、制御信号２１を参照して刺激２２（すなわち、音）を生成し、これら刺激２２は患者に印加される。刺激ユニット１１、および、特に制御分析ユニット１０は、非侵襲性ユニットである（すなわち、これらユニットは、装置１の動作中に患者に体外に配置され、患者の体内に外科的に埋め込まれていない）。

【0019】

音２２によって実現される刺激効果を測定ユニット１２によって観察する。測定ユニット１２は、患者において測定された１つ以上の測定信号２３を記録し、それら測定信号２３を必要に応じて電気信号２４に変換し、制御分析ユニット１０に供給する。特に、刺激されたターゲット領域内、または、上記ターゲット領域の神経活動に十分密接に相関している場合は、当該ターゲット領域の関連領域内の神経活動（例：筋活動）を測定ユニット１２によって測定することができる。制御分析ユニット１０は信号２４を処理し（例えば、信号２４を増幅およびフィルタリングすることができ）、処理した信号２４を分析する。特に、制御分析ユニット１０は、上記分析結果を参照して刺激ユニット１１を制御する。一例を挙げると、制御分析ユニット１１は、制御分析ユニット１１の作業を行うためのプロセッサ（例えば、マイクロコントローラ）を含む。

【0020】

ＣＲ刺激の際の装置１を図１１に示す。患者の脳２６内の少なくとも１つのニューロン集団２７が病的に同期した発振性神経活動を有する。刺激ユニット１１は、音２２が患者の耳を介して受け取られ、患者の耳から神経系を介して脳２６内の病的な活動状態のニューロン集団２７に送られるように音２２を患者に印加する。音２２は、ニューロン集団２７の病的に同期した活動を脱同期化するように設計されている。刺激によって影響されるニューロンの同時発生率を低下させることによって、シナプス荷重を低下させることができるため、病的に同期した活動を生じる傾向を学習させないことができる。

【0021】

音響刺激は内耳において神経インパルスに変換され、聴神経を介して聴覚野に送られる。聴覚野の特定の部分が、聴覚野の周波数局在性配置（tonotopic arrangement）によって、特定の周波数での内耳への音響刺激に基づいて活性化する。

【0022】

したがって、刺激ユニット１１は、脳２６の様々な領域を個別に刺激することができ、印加された刺激２２は、神経導線（neural conductors）を介して脳２６内の様々なターゲット領域に送られる。ＣＲ刺激時に、ターゲット領域を場合によって様々な、かつ／または、時刻をずらした刺激２２で刺激することができる。

【0023】

ＣＲ刺激において、ニューロン集団２７内の刺激されたニューロンの神経活動の位相をリセットする刺激２２を病的に同期した発振性の活動を有するニューロン集団２７に印加する。刺激されたニューロンの位相は、リセットによって現在の位相値とは無関係に特定の位相値（例えば、０°）に、または、特定の位相値に近似して設定される（実際には、正確に特定の位相値に設定することは不可能であり、また、ＣＲ刺激の成功に不要でもある）。このように、病的なニューロン集団２７の神経活動の位相は、直接的な刺激によって制御される。さらに、病的なニューロン集団２７の様々な箇所を刺激することができるため、病的なニューロン集団２７の神経活動の位相は、様々な刺激箇所において様々な時刻でリセットされることができる。その結果、刺激の印加前にはニューロンが同期しかつ同じ周波数および位相の活動状態であった病的なニューロン集団２７は、図１１に概略的に示した参照数字２８，２９，３０，３１（図示の例では一例として、４つの部分集団を示す）が付された複数の部分集団に分けられる。部分集団２８〜３１のそれぞれの中では、位相がリセットされた後もニューロンは依然として同期しており同じ病的な周波数で発火する。しかしながら、部分集団２８〜３１のそれぞれにおいて、刺激によって、神経活動に関連する位相が強制的に決定される。すなわち、位相のリセットの後、個々の部分集団２８〜３１の神経活動は、同じ病的な周波数の、ほぼ正弦波曲線を依然として有するが、位相が異なっている。

【0024】

ニューロン間の病的な相互作用のため、刺激によって発生した少なくとも２つの部分集団の状態は不安定であり、ニューロン集団２７全体としては、完全な脱同期状態に急速に近づき、この脱同期状態では、ニューロンは相関せずに発火する。このように、望ましい状態（すなわち完全な脱同期状態）は、時刻をずらしたかまたは位相を変位させた刺激２２の印加直後には得られないが、通常では、病的な周波数の２〜３周期以内にまたは場合によっては１周期経過しないうちに導入される。

【0025】

刺激の成功を説明するための１つの理論は、最終的に望まれる脱同期状態が病的に高められたニューロン間の相互作用によってのみ可能であることに基づく。この点に関し、病的な同期の原因である自己組織化プロセスが利用されている。病的に高められたニューロン間の相互作用には、集団２７全体が様々な位相を有する部分集団２８〜３１に分けられ、次いで脱同期化が行われる効果もある。対照的に、病的に高められたニューロン間の相互作用なしには、脱同期化は行われないであろう。

【0026】

さらに、乱された神経回路網の結合性をＣＲ刺激によって再構成することができることにより、長期間効果のある治療効果をもたらすことができる。得られるシナプス的転換（synaptic conversion）は、神経疾患または精神病の有効な治療において非常に重要である。

【0027】

１．センサを有する測定ユニット：これらセンサは、適切なデータ分析を可能にする信号を測定する。データ分析とは、特に（ａ）（タイミングに関して）厳密に周期的なパルス列と病的な発振性の活動との間の位相固定（すなわち位相同期）、および、（ｂ）病的な発振性活動の振幅の増減を検出することである。上記信号は、すなわち、脳波（ＥＥＧ）信号、脳磁図（ＭＥＧ）信号、局所電場電位（ＬＥＰ）等である。

【0028】

侵襲性センサ：埋め込み型電極（例えば、上皮質電極、硬膜外電極、深部電極）。

【0029】

非侵襲性センサ：（非埋め込み型）ＥＥＧ電極（好ましい装置形態）、ＭＥＧセンサ（ＳＱＵＩＤＳ）。あまり好ましくない形態として、付随する筋活動の筋電図検査（ＥＭＧ）を使用した測定による神経活動の間接的測定がある。

【0030】

２．刺激ユニット：患者または被験者の一方のまたは両方の耳から刺激する目的（例えば、音、トーン、雑音）のために、音響信号を一方側または両側で印加し、かつ、異なる信号を両側で印加する、音響刺激のための装置である。

【0031】

３．制御分析ユニット：このユニットは、測定した信号を増幅する。制御分析ユニットは、コンピュータまたはコントローラ等のように固定され、配線された状態で設けられることができる。特に、制御分析ユニットは、周期的刺激と検査対象の神経律動との位相同期の特徴を測定するためのデータ分析プロセスを行う。

【0032】

例えば、時刻τ_１，τ_２，…，τ_Ｍに刺激を印加する。これは、周期的な刺激シーケンスである。換言すれば、刺激周期（すなわち刺激シーケンスの周期）は一定：Ｔ_ｓｔｉｍ＝τ_ｊ＋１−τ_ｊ（すべてのｊについて、ｊ＝１，２，…，Ｍ−１であり、Ｍは個別の刺激の数を表す）である。関連する刺激周波数、すなわち繰返し率は、Ｆ_ｓｔｉｍ＝１／Ｔ_ｓｔｉｍである。

【0033】

刺激周波数Ｆ_ｓｔｉｍは、当業者に知られている各疾患に対応する病的な周波数帯域（これは、ＣＲを使用して脱同期化されるべき病的律動に一致する）の特徴に関する先行する知識に従って選択されるか、または、脱同期化対象の病的な神経活動の、センサを介した計測のフィードバック、および、当業者に知られている上記病的な周波数帯域における周波数ピークの測定によって調節される。

【0034】

（●）周期的刺激の位相：周期的な刺激周波数の位相は、

【数1】

である（例えば、非特許文献４参照）。このように選択される位相は、第１の刺激が印加される時に無くなる（

【数2】

）。または、位相変位を「組み込む」（"built in"）こともできる。かかる位相変位は、結果を変化させず、利点ももたらさない。位相変位を、異なる開始時を選択するか（

【数3】

、または、はっきりと位相変位θを加える

【数4】

ことにより「組み込む」ことができる。

【0035】

（●）神経発振（neural oscillation）の位相：検査対象の神経律動の位相

【数5】

は、バンドパスフィルタリングまたは経験的モード分解によって測定された、病的な発振性の活動を表す信号のヒルベルト変換によって求められる。バンドパスフィルタリングとは対照的に、経験的モード分解では、様々な周波数範囲の生理学的に関連するモードをパラメータとは無関係に求めることができる（非特許文献５参照）。経験的モード分解と、次いで行うヒルベルト変換との組合せをヒルベルト−ホアン変換と呼ぶ（非特許文献６参照）。これにより、神経発振の瞬時位相（時間依存的位相）

【数6】

に加えて、当該神経発振の瞬時振幅（時間依存的振幅）Ａ（ｔ）も得られる。

【0036】

刺激と神経律動の位相同期：
（●）刺激と神経律動とのｎ：ｍ位相差

【数7】

（但し、ｎおよびｍは１〜５の範囲等の小さい整数である）を考える。これにより、刺激と神経律動との位相同期を、様々な周波数帯域において検査することができる。換言すれば、神経律動に対する刺激の効果を検査するために、刺激周波数と同じ周波数範囲（ｎ＝ｍ＝１）の律動に制限する必要がない。２πを法とするｎ：ｍ位相差は、

【数8】

である。

【0037】

ｎ：ｍ位相同期：
（●）２πを法とするｎ：ｍ位相差を特に時刻ｔ_１，ｔ_２，…，ｔ_ｎのサンプリングレートで測定・確認する。これにより、

【数9】

の関連分布

【数10】

が得られる。かかる分布は、

【数11】

の全測定値を含むこともでき、また、例えば分析から過渡効果を排除するためにサブグループ（ａ＞ｔ_１かつ／またはｂ＜ｔ_ｎ）のみを含むこともできる。この目的のために、例えば最初の約１０回の刺激が分析から除かれる。

【0038】

（●）ｎ：ｍ位相同期が存在しない場合、２πを法とするｎ：ｍ位相差の分布は、均等分布である（または均等分布に十分近づく）。これに対し、ｎ：ｍ位相同期は、

【数12】

の１つ以上の集積点が生じることを特徴としている（非特許文献７および４参照）。

【0039】

ｎ：ｍ位相同期が生じることは、様々な変数によって測定されることができる。以下に例を示す。

【0040】

（●）（ｉ）

【数13】

の分布が（１つの）集積値を有する場合、この分布の循環平均値（circular mean value）を計算することができる：

【数14】

（但し、０≦Ｓ_ｎ，ｍ≦１であり、均等分布はＳ_ｎ，ｍ＝０になる）。一方、完全な位相同期は、Ｓ_ｎ，ｍ＝１であることを特徴とする（非特許文献４参照）。この同期指数の欠点は、分布

【数15】

が２つ以上の集積値を有する場合に、通常、上記指数が検知可能な結果をもたらさないことである。一例を挙げると、上記分布が２つの異なる位相の集積値（cluster values）を有する場合に、０に近いＳ_ｎ，ｍの値が得られる。

【0041】

（●）（ｉｉ）したがって、集積値の数とは無関係に、高い信頼性の結果をもたらす同期指数を追加的に（またはそれのみを）計算すべきである。この目的のために、カイパー検定およびコルモゴロフ-スミルノフ検定の循環変数（circular variant）（非特許文献８〜１０参照）を使用して、分布

【数16】

が均等分布である確率を求める。次いで、Ｐ値を得る。Ｐ値は、観察される分布

【数17】

が均等分布である帰無仮説を却下することができる最小レベルの有意性である。

【数18】

が均等分布である場合に、Ｐ＝１になる。それに対し、

【数19】

が単一の顕著な集積値を有する場合、０に近いＰ値が得られる。

【0042】

（●）（ｉｉｉ）さらなる可能性として、分布

【数20】

のシャノンエントロピーに基づくｎ：ｍ同期指数

【数21】

がある。分布

【数22】

の推定値

【数23】

から

【数24】

が得られる。最大エントロピーは、

【数25】

である。

【数26】

は相対周波数であり、この相対周波数によって、

【数27】

が第ｋ番目の値域内にあることがわかる（非特許文献１１参照）。正規化によって、

【数28】

が適用される。均等分布の場合、すなわち、ｎ：ｍ位相同期が完全に存在しない場合、

【数29】

が得られるのに対して、完全なｎ：ｍ位相同期ではディラックの超関数（Dirac-like distribution）のようになる（すなわち、

【数30】

の全値が同じ値域内にある）ため、

【数31】

が得られる。（ｉｉ）において記載した、カイパー検定に基づくｎ：ｍ同期指数に比して、シャノンのエントロピーに基づくｎ：ｍ同期指数

【数32】

には、分布の集積値がより顕著な場合に、当該同期指数の値が集積値の正確な位置に依存するため、人工的な発振は

【数33】

区間における集積値の循環シフト（cyclic shift）につながる欠点がある（非特許文献１０参照）。

【0043】

（●）神経律動の位相

【数34】

に対する、したがってｎ：ｍ位相差

【数35】

に対する、刺激による誘発効果に加えて、神経律動の振幅Ａ（ｔ）に対する刺激による誘発効果をも検査する。単に、循環する神経律動を刺激によってｎ：ｍの関係にするか否かの問題ではなく、刺激によって当該神経律動の根底にあるニューロンの同期の程度も変化するか否かの問題である。刺激されたニューロン集団内の同期の高まりによって、Ａ（ｔ）が増大する。反対に、上記神経律動の根底にあるニューロン集団内の同期の低下は、Ａ（ｔ）を減少させる。したがって、比較区間における測定（例えば、刺激印加前の測定）は、振幅への効果を評価するために行われなければならない。または、パワースペクトル密度、すなわち疾患に典型的かつ当業者に知られている所定の周波数帯域のパワースペクトル密度、または、データ（上記参照）から抽出した１つ以上の経験的モードを分析することによって、振幅の効果を単純に測定することもできる。

【0044】

本発明の上記実施形態から特に２つの変形形態が得られる。

【0045】

（Ｉ）厳密に周期的なパルス列の印加中に１つ（以上）の刺激の性質を連続的に（または小さい段階的変化で）変化させる。

【0046】

この工程の重要な特徴は、周期的なパルス列の印加中に１つ以上の刺激パラメータ（例えば、ピッチ）を変化させることである。

【0047】

例：耳鳴りならびにさらなる神経疾患および精神病（例えば、ＡＤＨＳ、強迫性障害、うつ病）を治療するための音響的ＣＲ刺激のためのＣＲ治療音のＥＥＧに基づく較正。

【0048】

下位変形形態Ｉ．１：中心音を用いないＣＲ治療音の測定
この変形形態では開始から、強力な同調を特徴とし、また、中枢神経系内の病的な同期の１つまたは複数の焦点に一致する中心領域の周囲に、治療音を左右対称に配置することを目的とする好ましい変形形態である。この工程の手順を図１に概略的に示す。

【0049】

図１は、本発明に係わる、中心に配置された治療音（いわゆる中心音）を用いない変形形態における処理手順のフローチャートを示す。

【0050】

図２は、同調区間の（連続的にピッチを変化させた個々の周期的パルス列による）測定を示す。３つの図のすべてにおいて、Ｘ軸は時間軸である。上図は、音響刺激の大きさを概略的に示す。１つの黒色バーがピッチＴの純音を表す。この純音は、ハミング窓、コサイン関数（あまり好ましくない）、または、他の好ましくは滑らかな包絡線（通常、音の時間の長さを制限する包絡線）を使用して畳み込まれている（folded）。中央の図は、周期的に印加された音のピッチＴをどのように連続的に変化させるかを概略的に示す。下図は、同期指数（図では簡単にＳと書く）、すなわち位相同期指数Ｓ_ｎ，ｍ等（上記参照）の大きさを概略的に示す。

【0051】

Ｉ．１．ａ 同調区間の測定
（●）パルス列と脳発振とのｎ：ｍ位相同期（すなわち、ｎ：ｍ同調）を有する周波数範囲（すなわちピッチ範囲）を、（時間構造に対して）一定のパルス列であって、連続的に変化する（例えば、上昇および下降方向に変化する）ピッチを有するパルス列によって最初に検出する。ｎ：ｍ位相同期によって、病的発振のｍ周期が周期的刺激のｎ周期内に位置するように病的な神経発振に刺激を与え影響を及ぼす（非特許文献７および非特許文献４参照）。顕著な位相同期が検知されるピッチ範囲内において、特に効果的にかつ低い強度（ラウドネス）で病的な神経発振の位相ダイナミクスに影響を与えることができる。図２に示す概略的な結果を一方で目視検査によって評価することができる。それら結果は、本発明に係わる装置によって好ましくは自動的に評価される。例えば、同期指数（図２の下図のＳ）の曲線の、ピッチの大きさの上昇および下降に属する関連部分を平均することができる：

【数36】

（但し、

【数37】

であり、ピッチの上昇および下降が同じ速さで広がり、すなわち時間において左右対称であり、

【数38】

である）（図２の中央図参照）。ピッチの上昇または下降が直線的である場合に、時間軸ｔを単純に経時的なピッチ軸ｇに変換することができる。ｇ_０およびｇ_２が時刻ｔ_０およびｔ_２においてパルス列のために使用されるピッチである場合、変換式は、

【数39】

である。本音響協調リセット刺激は、ＣＲ治療音のピッチ変化に対して十分にロバストであるため、

【数40】

の最大値を不適切に（すなわち非現実的に）精確に検出しなくてもよい。

【数41】

は、低域においていくぶん簡単にフィルタリングされることができる。それにより得られる曲線を

【数42】

とする。低域フィルタのパラメータによって、上記最大値が簡単に求められるべきである。

【数43】

の最大値が位置するピッチの、低域フィルタのパラメータを変化させることで生じる単純な変位は、治療の成功に影響を与えない。

【数44】

の最大値が検出される箇所のピッチを中心音Ｃと呼ぶ：

【数45】

。

【0052】

（●）

【数46】

が

【数47】

に対応する複数の（より正確にはＫ個の異なる）局所的な（複数の関連するピッチ、すなわち中心音Ｃ_１，Ｃ_２，…，Ｃ_Ｋを有する）最大値を有する場合、どのように進めるかについて様々な実施形態の例がある。

【0053】

（●）（ｉ）ピッチＣにおける、

【数48】

に対応する大域的な最大値のみを考慮する、すなわち

【数49】

。

【0054】

（●）（ｉｉ）主要最大値の第２のピークまたは「多数の鋸歯状の」（"multi-jagged"）主要ピークを考慮するために、

【数50】

に対応する

【数51】

の広がり（spread）

【数52】

を計算する：

【数53】

。さらなる評価のために、十分に顕著な局所的最大値のみを考慮すべきである。これは例えば、広がりの半分よりも大きい（すなわち、

【数54】

よりも大きい）局所的最大値のみを考慮する場合に達成されることができる。γの他の値を選択することもできる。また、広がりを扱うのではなく、標準偏差を使用する値を扱うこともできる。

【0055】

（●）局所的最大値

【数55】

（すなわち、個々のピッチＣ_ｊに対応する

【数56】

の値）を考慮するためだけでなく、むしろ局所的最大値に対応する代表値を使用するために、

【数57】

の

【数58】

がσより大きく、かつ、

【数59】

および

【数60】

（εは十分に小さい）の

【数61】

がσ以下である場合に、ピッチの広範囲にわたるピッチ知覚の相対的特性によって、連続的区間

【数62】

における広がりσの半分よりも大きいすべての値を考慮することもできる：

【数63】

（但し、通常

【数64】

が選択され、すなわち

【数65】

は区間

【数66】

に関し

【数67】

％の範囲内の広がりσの半分より大きくなくてもよい）。連続的な区間

【数68】

の代わりに、いくつかの用途ではサブ区間

【数69】

を含む区間

【数70】

を使用することもできる。このサブ区間

【数71】

は、十分小さい

【数72】

および

【数73】

を満たす：

【数74】

（但し、μが十分に大きい（すなわちμ＞１）

【数75】

を満たす）。サブ区間

【数76】

を例外として、

【数77】

内のどこでも、

【数78】

は広がりσの半分よりも大きい。

【0056】

（●）加重算術平均

【数79】

（但し、

【数80】

は第ｊ番目の区間

【数81】

の添字の集合である）をここで例えば、連続的区間

【数82】

内の、広がりσの半分よりも大きい

【数83】

の全値のために（または同様に、サブ区間

【数84】

を有する区間

【数85】

内の全値のために）計算することができる。

【数86】

内の添字ｊは、式が加重され過ぎないように省略されている。したがって、

【数87】

が適用される。このように、１つ以上のピッチ

【数88】

における１つ以上の（より正確には、Ｌ個の異なる）局所的最大値が得られる。

【0057】

ここで、様々な進め方を採ることができる。

【0058】

（●）（ａ）ＣＲ治療音を最大中心音

【数89】

のみに調節する。かかるピッチ範囲における治療が成功し次第、次のより低い中心音（すなわち、

【数90】

）に調節する。

【0059】

（ｂ）臨床的基準に従ってＣＲ治療音を調節する。この調節を例えば、ラウドネスが最大の耳鳴りまたは最も患者を苛立たせる耳鳴りの音部分または雑音部分に属する中心音から開始することができる。治療成功後、次にラウドネスが大きいかまたは次に苛立たせる音部分または雑音部分に対応する中心音に調節する。

【0060】

（ｃ）治療のための第１の中心音を、本発明に係わる装置を使用して行われる試験の枠組み内で得られる動的マーカによって選択する。例えば、以下の動的マーカを使用することができる。

【0061】

（●）（Ｉ）

【数91】

が広がりσの半分よりも大きい、最大区間

【数92】

に属する中心音から開始する。サブ区間

【数93】

の領域は、

【数94】

が広がりσの半分よりも大きくならない区間範囲

【数95】

から導き出されるべきである。かかる中心音の範囲内での治療の成功後、上記閾値より上の（すなわち、広がりσの半分よりも大きい）

【数96】

を有する、次の広いピッチ区間に属する次の中心音を治療する。

【0062】

（●）（ＩＩ）関連する上述の閾値区間

【数97】

において総和的に（すなわち全体的にまたは概して）最大の顕著な同調を有する中心音から開始する。この目的のために、同調の関連する全体の力Λ_ｊを、全中心音

【数98】

について計算する：

【数99】

。治療成功後、次に強力な同調を有する中心音を扱う。

【0063】

（●）（ＩＩＩ）関連する上記閾値区間

【数100】

における最大の顕著な（上記閾値範囲に対する）相対的同調を有する中心音から開始する。この目的のために、かかる同調の関連する相対的力

【数101】

を、全中心音

【数102】

について計算する：

【数103】

（但し、Ｂ_ｊは第ｊ番目の中心音に属する上記閾値範囲の大きさである）。

【数104】

がサブ閾値区間

【数105】

を含まない単純な場合に、

【数106】

が当てはまる。治療成功後、次に強力な同調を有する中心音を扱う。

【0064】

（●）（ＩＶ）関連するＣＲ治療音を、全中心音について測定し、全中心音を時間的に互いに別々にかつ逐次的に治療する。この場合、臨床的マーカ（すなわち、耳鳴りにおける対応する音部分または雑音部分のラウドネス、または、対応する音部分または雑音部分による苛立たせる刺激）に、または、上述の動的マーカ

【数107】

に、個別の中心音の治療時間を線形相関（linear correlation）等によって調節することができる。すなわち、対応する中心音のラウドネスが大きいほど、当該中心音の治療時間は長くなる。換言すると、中心音１を、特定の時間、関連するＣＲ治療音で治療する。次いで、中心音２を任意で他の長さの時間、治療する。様々な中心音を治療する順序を確率論的に、または決定論的に（例えば無秩序に）、または、確率論的方法および無秩序な方法を合わせて変化させることができる。しかしながら、上記順序はまた、臨床的マーカ（ラウドネスおよび／または苛立たせる刺激）および／または動的マーカ

【数108】

による無作為の工程における状況等によって提供される特定の枠組みにおいて常に影響されることも、予め規定されることもできる。

【0065】

（●）（Ｖ）関連するＣＲ治療音を、全中心音

【数109】

について測定する。さらなる機能的検査において、機能的基準（下記参照）を実際に満たすＣＲ治療のためのＣＲ治療音のみを使用する。換言すれば、様々な上記閾値区間に（および様々な中心音

【数110】

に）属する様々な脳の領域が解剖学的に十分にかつシナプスによって十分に相互接続していることによって、機能的検査（下記参照）において対応する所見が見られる場合、関連する全ＣＲ治療音を治療に使用する。脳の２つ以上の、異なる中心音に属する領域がシナプスによって十分に相互接続していない場合（下記参照）、かかる２つの中心音の一方のみを治療する。各中心音の治療の優先順位付けは、上述のように行われる。

【0066】

（●）最大値を測定するための上述の方法の代替として、

【数111】

の１つ以上の最大値を、当業者に知られている他の検査方法によって測定することもできる。一例として、「変化点アナライザ」（"change-point analyzer"）の用語で、文献および使用において知られている方法が挙げられる（例えば、非特許文献１２参照）。

【0067】

パルス列と脳発振とのｎ：ｍ位相同期の高さは、刺激に使用されるラウドネスに依存する。ここで、本発明に係わる装置がどのように動作することができるかに関し、複数の変形形態がある。

【0068】

１．時間をかけずにかつ単純に実行されることができることから実用性能の点で有利な変形形態の枠組み内では、全検査中（かつ、特に図２ｆｆに概説したステップの間）ラウドネスを予め設定し、一定に保つ。かかる変形形態は、耳鳴りの患者においては特に好ましいアプローチではない。このような時間のかからないアプローチが考慮されることができる患者は、（通常は聴覚障害を伴う）耳鳴りの患者ではなくうつ病等の患者であって、発語範囲（speech range）において刺激されず（また、聴覚障害がより多く見られる高周波数帯域において刺激されず）、かつ、病的所見（すなわち聴覚障害）が先の閾値聴力検査で排除されることができる患者である。予め設定されるラウドネスは、上記閾値に近い大きさか、もしくは、可聴域より大きい２０ｄＢまでの大きさ、または（同調が起こりにくい場合は）任意のさらなる大きさを選択すべきである。

【0069】

２．刺激に使用されるラウドネスを、古典的な閾値のオージオグラムに基づき内挿および外挿によって測定する。この変形形態はまた、時間をかけずに、そのため、非常に実用的に実行されることができる。古典的な閾値のオージオグラムによって、比較的少ないサンプリングポイントで可聴域が測定される。このアプローチには、内挿に関するエラーの可能性がある。頻繁ではないがわずかな聴覚ディップ（hearing dip）が原理的に存在するからである。かかる聴覚障害の範囲は、周波数空間において非常に狭く限局され得るため、わずかな聴覚ディップを、上記閾値のオージオグラムのサンプリングポイントが少ないことにより検知することができない。上記のような聴覚ディップの範囲内の周波数における刺激のラウドネスを、上記聴覚障害を補償するために高めなければならないことがある。このように、特に、聴覚ディップの範囲内において可聴域に比して低すぎる刺激が使用され得る。この聴覚ディップの範囲は、例えば耳鳴り患者の場合、耳鳴りの周波数範囲であることも多い。それにより、同調（図２参照）が観察されることができない。この変形形態では、外挿に関し、閾値のオージオグラムの最も高いサンプリングポイントより上に高周波数難聴（high-frequency amblyacousia）が存在する欠点がある。この場合、刺激音はまた、かかる（外挿により求めた）範囲において十分な大きさではなく、判断を誤らせる結果を生じ得る。

【0070】

３．十分詳細にまたは十分な密度で可聴域を調べる（測定する）ために、（例えば、標準的な閾値聴力検査に従った）聴力低下または聴覚障害を有する患者、または、上述の２つの変形形態で十分良い結果を達成することができなかったかもしくは他の医学的理由から狭帯域の聴覚ディップの疑いがある患者に、次の変形形態を特に使用することができる：すなわち、図２に示す測定の前に、ベーケーシー聴力検査（非特許文献１３および１４参照）を行い、周波数軸に亘って可聴域を調べる。この目的のために、周波数を、聴力測定の際に、例えば１００Ｈｚ〜１０，０００Ｈｚまで無段階に連続的に変化させる。高周波（例えば８０００Ｈｚより高周波）の耳鳴りを有する耳鳴り患者または高周波の聴覚障害を有する耳鳴り患者の場合、周波数を、例えば４００秒以内または２００秒以内で、さらに高い周波数（例えば１３０，０００Ｈｚまたは１６，０００Ｈｚまでの周波数）に変化させる。強度は１２０ｄＢまで、０．２５ｄＢずつの小さな段階的変化で、かつ、例えば２．５ｄＢ／秒または５ｄＢ／秒の速さで調節される。音は、連続トーンまたは（例えば２００ｍｓまたは１５０ｍｓの持続時間の）パルストーンとして印加される。好ましい変形形態は、パルストーンの方法である。パルストーンの方法がパルストーンの可聴域を決定し、パルストーンが同調のさらなる検査のために使用されるからである。１：１または１：３等の比を、パルス休止比（pulse break ratio）（すなわち、個別のパルストーンの持続時間とその後の休止との比）として選択することができる。パルスの変形形態では、刺激周波数（パルストーンを印加する繰返し率）を、センサ（例えばＥＥＧ電極）を介して測定された、小さい整数のｎ：ｍ比（ｎおよびｍは小さい整数）の病的発振の主スペクトル周波数ピークに調節することもできる。

【0071】

患者は、ハンドスイッチを介してラウドネス低減装置（loudness reducer）（ｄＢレギュレータ）を調整する。ハンドスイッチを押下する間、音のラウドネスは低下する。ハンドスイッチを押下しなければ、音のラウドネスは再び上昇する。この場合、強度（ラウドネス）は、例えば、０．２５ｄＢずつの段階的変化で、２．５ｄＢ／秒または５ｄＢ／秒の速さで（上述のように）調節される。２ｄＢずつの段階的変化等の他の値を選択することもできる。あまり好ましくないが、完全に無段階で強度を調節することを選択することもできる。これにより、鋸歯状に伸長する曲線が得られる。患者が調節した可聴域が、ちょうど可聴である強度レベルと、もはや可聴でない強度レベルとを往き来するからである。

【0072】

図２に概説した同調検査前に別途ベーケーシー聴力検査を行う場合、周波数（すなわちピッチＴ上の周波数）に応じた連続的可聴域が測定される。この場合、ちょうど可聴域である強度レベルの局所的最大値が内挿される（また、任意で高い値の後に外挿される）。可聴域の強度レベルは連続的可聴域と呼ばれ、図２の周期的パルス列の強度値として選択される。代替として、例えば２ｄＢ、３ｄＢ、もしくは、５ｄＢ、または、１０ｄＢもしくは２０ｄＢ以上等のより大きな値の一定の強度レベルを、対応する周波数（すなわちピッチＴ）とは無関係に可聴域に追加することができる。かかる曲線を連続的強度閾値と呼ぶ。連続的強度閾値を、図２の周期的パルス列の強度値として使用する。そのような増大した強度値は、十分に強力な同調が可聴域に対応する強度値を使用して引き起こされない場合に有利であることができる。

【0073】

連続的強度閾値の代わりに等音線（isophone）を測定することもできる。しかしながら、この測定は通常、限られた数の周波数において行われるのみであることにより、内挿および外挿（上限値における外挿）が必要であるため、等音線の値は通常、時間を費やし詳細に準備されない限り、限定されている。本発明に係わる装置の目的のためには、連続的強度閾値が通常、完全に十分である。

【0074】

（●）ベーケーシー聴力検査を、図２に概説した同調検査と同時に行う場合、ベーケーシー聴力検査のみの場合よりも長い検査時間が（刺激周波数Ｆ_ｓｔｉｍに応じて）選択され得る。これは、各ピッチ区間（同調が検知されるピッチ区間）に対応する位相同期指数Ｓ_ｎ，ｍの計算のための十分な数の刺激周期Ｔ_ｓｔｉｍを得るために必要である。周波数分解能（すなわちピッチ分解能）の目的精度を特に、窓幅（window width）

【数112】

（窓の最大ピッチ（Ｈｚ）と最小ピッチ（Ｈｚ）との差分）あたりの刺激周期数Ｎ_ｓｔｉｍのパラメータによって求める。このパラメータによって、検査周期Ｔ_ｇｅｓが求められる。

【0075】

（●）刺激周波数（繰返し率）Ｆ_ｓｔｉｍ、したがって、刺激周期Ｔ_ｓｔｉｍは、脱同期化対象の病的なニューロンの集合的な（同期した）発振の主周波数

【数113】

（すなわちスペクトル内の周波数ピーク）に基づく。最も好ましくは、刺激周期Ｆ_ｓｔｉｍを、当該刺激周期が主周波数に可能な限り類似するように（すなわち、

【数114】

（式中、Ｆ_ｓｔｉｍは

【数115】

と実質的に５％、１０％、または、２０％より高い割合異なるべきではない）となるように）選択する。刺激のラウドネスの増分による２つの周波数の偏差を実用のために十分な程度に補正することができるため、本方法はロバストである。しかしながら、最小限のラウドネスによって、作業を行うべきである。その場合にのみ脳内の空間的な刺激の影響が空間的に非常に選択的であり、患者によっては音の大きすぎる刺激に不快感を覚え、疲労を感じる患者もいるからである。

【0076】

（●）本発明に係わる装置のあまり好ましくない実施形態では、Ｆ_ｓｔｉｍを

【数116】

に適合させず、むしろ、周波数を当業者に知られている周波数帯域として事前に選択する。刺激周波数Ｆ_ｓｔｉｍの主周波数

【数117】

からの偏差が大きすぎることにより、同調の結果が十分に顕著ではない場合、ラウドネスの増大によってこれを補償することができる。この目的のために、５ｄＢ等の定量を可聴域（下記のように測定される可聴域）に加えることができる。

【0077】

（●）ピッチをＦ_{ｂｏｔｔｏｍ}〜Ｆ_ｔｏｐ（例えば、Ｆ_{ｂｏｔｔｏｍ}＝１００Ｈｚから、Ｆ_ｔｏｐ＝１３，０００Ｈｚ）まで無段階的に、連続的に、かつ、直線的に（すなわち一定の速さで）変化させる。ピッチは他の実施形態では、非直線的に、例えば対数的に増加することもできる。ピッチが直線的に増加する場合、検査時間Ｔ_ｇｅｓは、

【数118】

（但し、Ｎ_ｓｔｉｍＴ_ｓｔｉｍは、時間Ｔ_ｓｔｉｍの刺激周期Ｎ_ｓｔｉｍを有する窓幅

【数119】

を通る時間である）のように計算される。

【0078】

（●）例：Ｎ_ｓｔｉｍ＝１００、

【数120】

、Ｆ_{ｂｏｔｔｏｍ}＝１００Ｈｚ、Ｆ_ｔｏｐ＝１３，０００Ｈｚのパラメータで、主周波数

【数121】

の場合に刺激周波数Ｆ_ｓｔｉｍ＝１．５Ｈｚ、したがって、刺激周期Ｔ_ｓｔｉｍ＝０．６６６ｓが得られる。この場合、検査時間Ｔ_ｇｅｓは、

【数122】

分となる。対照的に、窓幅

【数123】

を刺激周期

【数124】

のみで調べる場合、同調を有する周波数範囲と同調を有しない周波数範囲とのあまり良好ではない定義が得られるが、検査時間は半分になる：Ｔ_ｇｅｓ＝１４．３分。

【0079】

（●）主周波数

【数125】

は、いわゆるデルタ周波数帯域（１Ｈｚ〜４Ｈｚ）の低い範囲内にある。主周波数がより大きい場合、検査時間はずっと短くなる。

【数126】

（およびその他の同一のパラメータ）等の場合、Ｎ_ｓｔｉｍ＝１００に対応する検査時間はＴ_ｇｅｓ＝１４．３分、また、Ｎ_ｓｔｉｍ＝５０に対応する検査時間はＴ_ｇｅｓ＝７．２分となる。主周波数がシータ周波数帯域（５Ｈｚ〜８Ｈｚ）内であり、かつ、例えば

【数127】

の場合、

【数128】

によってＮ_ｓｔｉｍ＝１００に対応する関連する検査時間はＴ_ｇｅｓ＝７．２分、また、Ｎ_ｓｔｉｍ＝５０に対応する検査時間はＴ_ｇｅｓ＝３．６分となる。

【0080】

（●）刺激周波数によって、検査時間が非常に明確に求められる。検査時間Ｔ_ｇｅｓを最小限に保つために、一方では、窓幅あたりの刺激周期数

【数129】

を小さく設定することができる。他方ではまたは追加として、主周波数

【数130】

より大きい刺激周波数Ｆ_ｓｔｉｍを選択することもできる。これにより特に、主周波数

【数131】

がシータ周波数帯域（５Ｈｚ〜８Ｈｚ）内ではなく、デルタ周波数帯域（１Ｈｚ〜４Ｈｚ）内である場合に、検査時間Ｔ_ｇｅｓが短縮される。主周波数

【数132】

が測定される場合、刺激周波数Ｆ_ｓｔｉｍを、

【数133】

との小さい整数の関係になるように選択することができる：

【数134】

（但し、ｎおよびｍは小さい整数である）。しかしながら、検査時間が減少するにつれ、可聴域を調べる質が低下し得る。しかしながら、これは実際、重大な問題ではない。刺激音のラウドネスの変化に対して、結果が十分に安定しているからである。

【0081】

要約すると、パルス列と脳発振とのｎ：ｍ位相同期を測定するための本発明に係わる装置によって実現される方法の、以下の変形形態が結果として生ずる。

【0082】

− 刺激のラウドネスを予め設定する（あまり好ましくない）。

【0083】

− ラウドネスを従来の（少ないサンプリングポイントで測定される）オージオグラムに適合させる。この目的のために、おおよその可聴域の連続的範囲を内挿および外挿によって求めることができる。

【0084】

− ベーケーシーオージオグラムは、準連続的可聴域を提供する。ベーケーシーオージオグラムを同調検査と並行して実施しない場合、（鋸歯状の）ベーケーシーオージオグラムの、ちょうど可聴と知覚される局所的極値を内挿することによって（および、上限において任意で外挿することによって）、連続的可聴域を準備することができる。しかしながらベーケーシーオージオグラムはまた、同調検査と並行して簡潔に実行することもできる。このように、検査時間を相対的に短くすることができる。

【0085】

− 可聴域（古典的なオージオグラムまたはベーケーシー聴力検査によって測定された可聴域）の強度値（ラウドネス値）によって、十分に強力な同調が得られない（すなわち、パルス列と脳発振とのｎ：ｍ位相同期が十分に強力ではない）場合、（好ましくは）連続的強度閾値または等音線（上記参照）を使用して強力な刺激強度を選択することができる。結果に応じて、可聴域からの、連続的強度閾値または等音線の偏差を、最終的に十分強力な同調が得られるまで増大することができる。

【0086】

かかる手順によって中心音Ｃ、すなわち、中心周波数（ピッチの意味における周波数）Ｃが提供される。中心音Ｃを中枢聴覚系（例えば聴覚野）における同期焦点の解剖学的中心と考えることができる。

【0087】

Ｉ．１．ｂ 振幅の最小値を使用した区間の測定
隣接する治療音間の理想的距離を求めることがこのステップの目的である。かかる目的のために、２つの（時間的に）一定の周期的な、位相を変位させた、特に、異なる位相のパルス列を印加する。この場合、両パルス列のピッチを連続的にかつ正反対に変化させる（図３参照）。両パルス列のピッチが互いに近い場合、両パルス列によって、脳内の聴覚野の同じ領域（または中心聴覚路の異なる下流領域における同じ領域）が実質的に（すなわち広く空間的に重なり合って）刺激される。上記重なり合いは、いわゆる同調曲線によって説明されるように、隣接するニューロンは異なる周波数の音によって明らかに理想的に刺激されるが、隣接する周波数の音によっても、通常は強力ではなくなるが、刺激されることに起因する。この場合、刺激周波数Ｆ_ｓｔｉｍの実質的に２倍の周期の刺激が行われる。両パルス列のピッチが離れすぎているため、距離によって解剖学的結合性の強さが低下していることにより、２箇所の刺激された脳領域はもはや十分強力に相互に作用しない（解剖学的に結合しない）場合、脳内の２箇所の異なる部位が位相を変位させて（異なる位相で）刺激される。両方の刺激されたニューロン集団によって発生する電界の大きさが正確に同じである場合、両ニューロン集団の電界は、双極性を有するように配置されたニューロンの解剖学的位置に応じて、互いに少なくとも部分的に打ち消し合うことができる。この場合、第１の推定では、全電界が単一の２倍の刺激周波数Ｆ_ｓｔｉｍのバンドパス周波数範囲において消滅する。２つのニューロン集団の刺激によって等しい強さの電界が生じない（例えば、ニューロン集団の大きさの違いおよび／または各関連するニューロンの解剖学的配置の違い等によって生じない）場合、全体としてゼロではなく、ニューロン集団の刺激に応じて単一の２重の刺激周波数Ｆ_ｓｔｉｍのバンドパス範囲においてゼロではない値を生じる電界が形成される（図３ｂ参照）。２つのニューロン集団が解剖学的に相互作用し（すなわち互いの位置が離れすぎておらず）、異なる位相の刺激（すなわち、ＣＲ刺激）によって脱同期化される時に、両ニューロン集団によって発生した電界の振幅の、したがって単一の２重の刺激周波数Ｆ_ｓｔｉｍに対応するバンドパス範囲の振幅の最小値が得られる（図３ａおよび図３ｂ参照）。

【0088】

最大値を検出した上記問題（図２参照）に類似して、最小値（図３ｂ）または小さい値の範囲の縁（図３ａ）をここで（同じ方法によって）検出する。この検出は、当業者に知られているデータ分析方法によって行われることができる。例えば、最大値の検出（図２）に使用される平均化技術を使用することができ、（図２のように）最大値を検出する代わりに変曲点を検出することができる。

【0089】

図３ａは、２つの異なる位相の一定の周期的なパルス列の適用について示す。図３ａでは、両パルス列のピッチを連続的にかつ正反対に変化させる。３つの図すべてにおいて、Ｘ軸は時間軸である。上図は、両音響刺激シーケンスの大きさを概略的に示す。１つの黒いバーがピッチＴの純音を表す。この純音は、ハミング窓、コサイン関数（あまり好ましくない）、または、他の好ましくは滑らかな包絡線（通常、音の時間の長さを制限する包絡線）を使用して畳み込まれている。中央図は、２つの周期的刺激シーケンスのピッチＴ_１およびＴ_２をどのように連続的に変化させるかを概略的に示す。下図は、刺激周波数Ｆ_ｓｔｉｍ（Ａ_１）または２倍の刺激周波数（Ａ_２）の振幅（例えば、ヒルベルト振幅または検査した周波数バンドパスにおける全電力）の大きさを概略的に示す。

【0090】

図３ｂは、２つの異なる位相の一定の周期的なパルス列の適用について示す。図３ｂでは、両パルス列のピッチを連続的かつ正反対に変化させる。図３ａと同様のフォーマットである。

【0091】

かかるアプローチによって、中心音Ｃよりも高い治療音Ｕ_１および中心音Ｃよりも低い治療音Ｌ_１を得る。

【0092】

中心音Ｃよりも高いさらなるあり得る治療音（Ｕ_２，Ｕ_３，…）または中心音Ｃよりも低いさらなるあり得る治療音（Ｌ_２，Ｌ_３，…）をここで、２つの異なる位相のパルスシーケンスを印加することにより反復して求める。この場合、一方のパルスシーケンスのピッチは、対応する出力治療音（例えば図４のＵ_１）の位置で一定であり、他方のパルスシーケンスのピッチは最初に高くなり、次いで、次に高い治療音を検出するために再び下落する（図４参照）。図３ａまたは図３ｂに類似して、単一のまたは２倍の刺激周波数Ｆ_ｓｔｉｍに対応するバンドパスの振幅の最小値（図４）を検出する（上記参照）。これを、関連する最小値（図５）または変曲点を検出できるまで反復する。この検出に関し、関連性についての異なる基準を使用することができる。一例を挙げると、平均値および標準偏差から十分大きく異なる最小値のみを受け入れる。当業者には、複数のデータ分析方法および統計テスト方法が利用可能である。

【0093】

次に高い各治療音Ｕ_２，Ｕ_３，…と同様に、次に低い各治療音Ｌ_２（図６），Ｌ_３（図７）…をまた、検出する。

【0094】

図４は、２つの異なる位相の一定の周期的なパルス列の適用について示す。図４では、２つのパルス列の一方のみのピッチ（Ｕ_２）を、当該ピッチが上昇し、次いで下降するように連続的に変化させる。他方のパルス列のピッチ（Ｕ_１）は、一定のままである。図３ａと同様のフォーマットである。

【0095】

図５は、２つの異なる位相の一定の周期的なパルス列の適用について示す。図５では、２つのパルス列の一方のみのピッチ（Ｕ_３）を、当該ピッチが上昇し、次いで下降するように連続的に変化させる。他方のパルス列のピッチ（Ｕ_２）は、一定のままである。図３ａと同様のフォーマットである。

【0096】

図６は、２つの異なる位相の一定の周期的なパルス列の適用について示す。図６では、２つのパルス列の一方のみのピッチ（Ｌ_２）を、当該ピッチが下降し、次いで上昇するように連続的に変化させる。他方のパルス列のピッチ（Ｌ_１）は、一定のままである。図３ａと同様のフォーマットである。

【0097】

図７は、２つの異なる位相の一定の周期的なパルス列の適用について示す。図７では、２つのパルス列の一方のみのピッチ（Ｌ_３）を、当該ピッチが下降し、次いで上昇するように連続的に変化させる。他方のパルス列のピッチ（Ｌ_２）は、一定のままである。図３ａと同様のフォーマットである。

【0098】

下位変形形態Ｉ．２：中心音を用いないＣＲ治療音の測定
強力な同調を特徴とする（また、中枢神経系内の病的同期の小さい１つまたは複数の焦点に対応する）領域が小さいと、好ましくない場合には、強力な同調を有する当該領域内にさらなる治療音を中心音の次に位置づけることができないため、これはあまり好ましくない変形形態である。これに対し、左右対称に配置された２つの治療音を通常、中心音を用いない場合に位置付けることができる。

【0099】

図８は、中心に配置した治療音（Ｃ、いわゆる中心音）を有する変形形態における、本発明に係わる方法の手順のフローチャートを示す。

【0100】

中心音Ｃを測定した後、当該中心音Ｃを治療音として選択する。次に高い治療音Ｕ_１または次に低い治療音Ｌ_１を検出する（同様に、中心音を用いない変形形態（上記参照）の場合、Ｕ_２またはＬ_２を測定する）。この場合、２つの異なる位相の刺激シーケンスの一方のみの刺激シーケンスのピッチを増大する（それによりＵ_１を測定する（図１０参照））か、または、減少させる（それによりＬ_１を測定する）。他方の刺激シーケンスの対応するピッチは、一定にＣに設定されたままである。振幅の各最小値または変曲点の測定を、上述のように行う（下位変形形態Ｉ．１参照）。次に高いさらなる治療音Ｕ_２，Ｕ_３，…または次に低い治療音Ｌ_２，Ｌ_３，…を上述のように（下位変形形態Ｉ．１参照）、同様にさらに反復的に求める。

【0101】

図９は、同調区間の（連続的に変化させたピッチを有する個々の周期的パルス列による）検出について示す。このステップは、中心音を用いた場合および中心音を用いない場合の本発明に係わる方法において同一である。したがって、図９および図２は同一である。

【0102】

図１０は、２つの異なる位相の一定の周期的なパルス列（Ｒ_１およびＲ_２）の適用について示す。これらパルス列は、各ピッチＴ_１およびＴ_２を有する純音を含む。２つのパルス列の一方のみのピッチ（実線）を、当該ピッチが上昇し、次いで下降するように連続的に変化させる。他方のパルス列のピッチ（Ｃ，破線）は、一定のままである。図３ａと同様のフォーマットである。

【0103】

最小の変形形態
本発明に係わる装置の、および、本発明に係わる方法の変形形態が存在する。本方法では、２つのステップ（図１に概略的に示すステップ）、すなわち、同調区間の（個々の周期的パルス列による）検出および（２つの周期的パルス列による）振幅の最小値を有する区間の検出は実行されず、むしろ２つのステップの一方のみが実行される。

【0104】

最小の変形形態１
同調区間の検出のみを（単一の周期的パルス列によって）実行する。これにより測定された最大値に、例えば４つの治療音を所定の周波数比で調節する。例えば、上記最大値がピッチＣの場合（図１参照）、対数的に等距離の治療音を、Ｃの７７％〜１４０％等の区間内で選択することができる。この場合、かかる変形形態では、振幅の最小値を有する区間を、（２つの周期的パルス列による）追加的な後続の検出ステップを有する変形形態よりも時間がかからない点で有利である。

【0105】

最小の変形形態２
治療音の適切な距離の推定のみを実行する。この推定に求められる開始周波数を、疾患の特定の基準（下記参照）に従って事前に選択する。振幅の最小値を有する区間の検出のみを（２つの周期的なパルス列によって）実行する。この形態は、聴覚障害に関する領域内の聴覚野において（または中枢聴覚系において）同期焦点が予期されない疾患、すなわち、ＡＤＨＳ、うつ病、統合失調症等の場合に有利である。開始周波数を例えば、発語範囲において定める。かかる開始周波数は、聴覚の幻覚を有する統合失調症患者の場合に有利であり得る。統合失調症患者が、関連する聴覚野に病的な活動状態を有するからである。上記開始周波数は、ピッチＣ（図１参照）に一致する。このようにピッチＣから開始し、適切な距離の治療音を、振幅の最小値を有する区間の（２つの周期的パルス列による）検出によって求める。最小の変化形態２では、同調区間を（単一の周期的パルス列によって）事前に検出する変形形態よりも時間がかからない。

【0106】

２つ以上の同期焦点の発生
最大値の検出時（図２参照）に部分区間［ｚ_０，ｚ_２］において２つ以上の最大値が得られる場合、本明細書に記載のアルゴリズムを、全最大値について作業が完了し、したがって関連するピッチの部分区間すべてを網羅するまで、各局所的な最大値について開始する。

【0107】

（ＩＩ）厳密に周期的なパルス列印加時の、１つ（または複数）の刺激の性質の離散的な（または大まかな段階的変化による）変化
上述の、１つ以上の刺激の性質の連続的変化の代わりに、（周期的に印加する刺激による）上記同調分析または（２つの異なる位相の周期的刺激による）振幅分析等を、１つ以上の刺激の性質の値の離散集合を求めるために実行することもできる。そのような大まかな段階的変化によるアプローチは、場合によっては、限局性の聴覚ディップおよび関連する限局性の同期焦点が検出されないために不利であり得る。これを回避するために、段階的変化の規模を十分小さくすることができる。しかしながら、この場合、刺激の性質の連続的変化は通常、より時間のかからない方法である。刺激の性質の特定の値を離散的に変化させる場合、分析を実行することができるように周期的刺激シーケンスにおいて多くの回数（例えばＮ回）の同一の個別の刺激が印加されなければならないからである（上記参照）。連続的変化の場合の変形形態では、これらＮ回の複数の刺激を、分析区間において評価する。この分析区間は、刺激の性質の値の区間に対応するデータ集合に亘って時間的に変位されている。すなわち、離散的に変化させる変形形態の場合、刺激のピッチ等（上記参照）の刺激の性質に関する分解能は不鮮明になる。しかしながら、かかる不鮮明化が実質的に時間節約になり、かつ、治療の刺激方法が一方では同期焦点の検出において、また、治療音間の刺激の性質（例えばピッチ）間の適切な距離の推定において、高い精度を必要としていない点で、上記不鮮明化は有利である。

【図1】

【図2】

【図3a】

【図3b】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】