特許 6543268 嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子が媒介する疾患を処置するための医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6543268

(24)【登録日】2019年6月21日

(45)【発行日】2019年7月10日

(54)【発明の名称】嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子が媒介する疾患を処置するための医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/47 20060101AFI20190628BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20190628BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20190628BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20190628BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20190628BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20190628BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20190628BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20190628BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190628BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/47

   A61K31/404

   A61K9/20

   A61K47/38

   A61K47/12

   A61K47/20

   A61P11/00

   A61K9/14

   A61P43/00 111

   A61P43/00 121

【請求項の数】45

【全頁数】161

(21)【出願番号】特願2016-561619(P2016-561619)

(86)(22)【出願日】2015年4月14日

(65)【公表番号】特表2017-511344(P2017-511344A)

(43)【公表日】2017年4月20日

(86)【国際出願番号】US2015025722

(87)【国際公開番号】WO2015160787

(87)【国際公開日】20151022

【審査請求日】2018年4月13日

(31)【優先権主張番号】61/979,848

(32)【優先日】2014年4月15日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/059,287

(32)【優先日】2014年10月3日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】598032106

【氏名又は名称】バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】フェニックス， ブライアン ディーン

(72)【発明者】

【氏名】バグノル， ローレント ジーン−クロード

(72)【発明者】

【氏名】ブロジャー， ジェフリー グレン

(72)【発明者】

【氏名】チャンドラン， サチン

(72)【発明者】

【氏名】ドコウ， エレニ

(72)【発明者】

【氏名】フェリス， ロリ アン

(72)【発明者】

【氏名】ネジック， ドラグティン

(72)【発明者】

【氏名】マッカーティ， ケイティー リン

(72)【発明者】

【氏名】メデク， アレス

(72)【発明者】

【氏名】ワゲナー， サラ エー．

【審査官】 磯部 洋一郎

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／１８５１１２（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４７

Ａ６１Ｋ ９／１４

Ａ６１Ｋ ９／２０

Ａ６１Ｋ ３１／４０４

Ａ６１Ｋ ４７／１２

Ａ６１Ｋ ４７／２０

Ａ６１Ｋ ４７／３８

Ａ６１Ｐ １１／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

第１の固体分散物および第２の固体分散物のブレンドを含む医薬組成物であって、
前記第１の固体分散物は、前記第１の固体分散物の総重量に対して、７０重量％〜９０重量％のアモルファスな（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１）および前記第１の固体分散物の重量に対して１０重量％〜３０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
前記第２の固体分散物は、前記第２の固体分散物の総重量に対して７０重量％〜９０重量％のアモルファスなＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）を含み、そして
ここで、前記医薬組成物は、２５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物１および１００ｍｇ〜２００ｍｇの化合物２を含む錠剤である、
医薬組成物。

【請求項2】

前記第２の固体分散物は、前記第２の固体分散物の総重量に対して、１０重量％〜３０重量％のポリマーをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記第２の固体分散物中のポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記第１の固体分散物は、前記第１の固体分散物の総重量に対して８０重量％のアモルファスな化合物１および前記第１の固体分散物の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記錠剤が、１００ｍｇの化合物１を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記錠剤が、１５０ｍｇの化合物２を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記錠剤が、充填剤、崩壊剤、および滑沢剤から選択される１種または複数種の添加剤を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記錠剤が、前記錠剤の総重量に対して３０重量％〜５０重量％の量で充填剤を含む、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記充填剤は、微結晶性セルロースである、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記錠剤が、前記錠剤の総重量に対して１重量％〜１０重量％の量で崩壊剤を含む、請求項７から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記錠剤が、前記錠剤の総重量に対して１重量％の量で滑沢剤を含む、請求項７から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記錠剤が、１００ｍｇ〜３００ｍｇの充填剤を含む、請求項７から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記錠剤が、１２ｍｇ〜３６ｍｇの崩壊剤を含む、請求項７から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記錠剤が、５．９ｍｇの滑沢剤を含む、請求項７から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記錠剤が、
１２５ｍｇの第１の固体分散物であって、前記第１の固体分散物の総重量に対して８０重量％のアモルファスな化合物１、および前記第１の固体分散物の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、第１の固体分散物、
１８７．５ｍｇの第２の固体分散物であって、前記第２の固体分散物の総重量に対して８０重量％のアモルファスな化合物２、前記第２の固体分散物の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および前記第２の固体分散物の総重量に対して０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、第２の固体分散物、
２４３．９ｍｇの微結晶性セルロース、
２９．６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および
５．９ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項18】

患者における嚢胞性線維症の処置において使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記医薬組成物が一日に一回投与される、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記医薬組成物が一日に一回投与され、その後に１５０ｍｇの化合物２が一日に一回投与される、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記患者が、△Ｆ５０８ＣＦＴＲ遺伝子変異および第２のＣＦＴＲ遺伝子変異においてヘテロ接合型である、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記第２のＣＦＴＲ遺伝子変異が、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｒ７４Ｗ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ１１７Ｃ、Ｅ１９３Ｋ、Ｌ２０６Ｗ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、Ｓ９４５Ｌ、Ｓ９７７Ｆ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１５２Ｈ、Ｄ１２７０Ｎ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、および３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔから選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記第２のＣＦＴＲ遺伝子変異が、Ｒ１１７Ｈ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、およびＧ１３４９Ｄから選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記第２のＣＦＴＲ遺伝子変異が、Ｇ５７６Ａ、およびＲ６６８Ｃから選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記患者が、△Ｆ５０８ＣＦＴＲ遺伝子変異においてホモ接合型である、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記使用は、ベースラインのクロライド輸送に対して、１０％超の増加であるかまたは１０％増加に等しいクロライド輸送の増加を生じさせる、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項27】

患者における嚢胞性線維症の処置において使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、
１２５ｍｇの第１の固体分散物であって、前記第１の固体分散物の総重量に対して８０重量％のアモルファスな（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１）、および前記第１の固体分散物の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、第１の固体分散物、
１８７．５ｍｇの第２の固体分散物であって、前記第２の固体分散物の総重量に対して８０重量％のアモルファスなＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）、前記第２の固体分散物の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および前記第２の固体分散物の総重量に対して０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、第２の固体分散物、
２４３．９ｍｇの微結晶性セルロース、
２９．６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および
５．９ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、医薬組成物。

【請求項28】

（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１）、およびＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）を含む固体分散物であって、前記固体分散物はポリマーを含まず、１５％未満の結晶化度を含む、固体分散物。

【請求項29】

前記固体分散物が界面活性剤をさらに含む、請求項２８に記載の固体分散物。

【請求項30】

前記界面活性剤が、前記固体分散物の総重量に対して０．５重量％〜５重量％の量でラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項２９に記載の固体分散物。

【請求項31】

（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１）、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）、およびポリマーを含む固体分散物であって、ここで、前記ポリマーが酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択され、そしてここで、前記固体分散物が１５％未満の結晶化度を含む、固体分散物。

【請求項32】

前記固体分散物が３５重量％〜６０重量％の化合物１を含む、請求項３１に記載の固体分散物。

【請求項33】

前記固体分散物が２０重量％〜４５重量％の化合物２を含む、請求項３１または３２のいずれか一項に記載の固体分散物。

【請求項34】

化合物１と化合物２の比は、重量で、２：３である、請求項２８から３３のいずれか一項に記載の固体分散物。

【請求項35】

請求項２８から３４のいずれか一項に記載の固体分散物を含む、医薬組成物。

【請求項36】

前記医薬組成物が錠剤である、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項37】

前記医薬組成物が、前記医薬組成物の総重量に対して５重量％〜１５重量％の化合物１を含む、請求項３５または３６に記載の医薬組成物。

【請求項38】

前記医薬組成物が、前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜４５重量％の化合物２を含む、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項39】

前記医薬組成物が、充填剤、滑剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、および界面活性剤から選択される１種または複数種の添加剤をさらに含む、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項40】

前記医薬組成物が、３０重量％〜５０重量％の充填剤、１重量％〜１０重量％の崩壊剤、および／または１重量％の滑沢剤を含む、請求項３９に記載の医薬組成物。

【請求項41】

前記充填剤が微結晶性セルロースを含み、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含み、そして／あるいは前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３９または４０に記載の医薬組成物。

【請求項42】

前記医薬組成物が、さらなる治療剤をさらに含む、請求項３５から４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項43】

前記さらなる治療剤が、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症剤、ＣＦＴＲモジュレーター、および抗炎症剤から選択される、請求項４２に記載の医薬組成物。

【請求項44】

前記さらなる治療剤が、ＣＦＴＲモジュレーターである、請求項４２または４３に記載の医薬組成物。

【請求項45】

患者における嚢胞性線維症の処置において使用するための、請求項３５から４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本ＰＣＴ出願は、２０１４年４月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／９７９，８４８号および２０１４年１０月３日に出願された米国仮特許出願第６２／０５９，２８７号の優先権を主張する。これらの文献の両方とも、その全体が本明細書に参考として援用される。

【0002】

発明の分野
本発明は、組合せ組成物、およびそれに関連する嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）が媒介する疾患を処置する方法を特徴とする。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、米国において概ね３０，０００人の小児および成人、ならびに欧州において概ね３０，０００人の小児および成人に影響を及ぼしている劣性遺伝性疾患である。ＣＦの処置における進展に関わらず、治癒は存在しない。

【0004】

ＣＦを有する患者において、呼吸性上皮において内因性に発現しているＣＦＴＲの変異は、頂端アニオン分泌の低減を引き起こし、イオン輸送および流体輸送の不均衡をもたらす。アニオン輸送におけるこのように生じた減少は、肺における粘液蓄積の増進およびそれに付随する微生物感染の一因となり、これは最終的にＣＦ患者に死をもたらす。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は典型的には、胃腸の問題および膵機能不全を患っており、膵機能不全が、処置されないままだと、死に至る。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は生殖力がなく、嚢胞性線維症を有する女性では生殖能力が減少する。ＣＦが関連する遺伝子の２つのコピーの深刻な影響とは対照的に、ＣＦが関連する遺伝子の単一のコピーを有する個人は、コレラおよび下痢からもたらされる脱水に対する高い耐性を示し、これは恐らく、集団内でのＣＦ遺伝子の相対的に高い発生頻度を説明している。

【0005】

ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析によって、種々の疾患をもたらす変異が明らかにされてきた（Ｃｕｔｔｉｎｇ， Ｇ． Ｒ．ら（１９９０年）、Ｎａｔｕｒｅ、３４６巻：３６６〜３６９頁；Ｄｅａｎ， Ｍ．ら（１９９０年）、Ｃｅｌｌ、６１巻：８６３号：８７０頁；およびＫｅｒｅｍ， Ｂ−Ｓ．ら（１９８９年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４５巻：１０７３〜１０８０頁；Ｋｅｒｅｍ， Ｂ−Ｓら（１９９０年）、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８７巻：８４４７〜８４５１頁）。現在まで、ＣＦ遺伝子における、１０００超の疾患をもたらす変異が同定されてきた（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／ａｐｐ）。最も優勢な変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位におけるフェニルアラニンの欠失であり、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲと一般に称される。この変異は嚢胞性線維症の症例の概ね７０％において起こり、重度の疾患と関連している。

【0006】

△Ｆ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質が正確に折り畳まれることを妨げる。これによって、変異タンパク質がＥＲを出て、形質膜に移動することができなくなる。その結果、膜において存在するチャネルの数は、野性型ＣＦＴＲを発現している細胞において観察されるよりもずっと少ない。トラフィッキングの異常に加えて、変異によって、チャネルゲート開閉の欠陥がもたらされる。膜におけるチャネルの数の低減およびゲート開閉の欠陥は一緒になって、上皮を横切るアニオン輸送の低減をもたらし、イオン輸送および流体輸送の欠陥を引き起こす。（Ｑｕｉｎｔｏｎ， Ｐ． Ｍ．（１９９０年）、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、４巻：２７０９〜２７２７頁）。しかし、研究によって、膜における△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの数の低減は、野性型ＣＦＴＲより少ないにしても、機能的であることが示されてきた。（Ｄａｌｅｍａｎｓら（１９９１年）、Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．、３５４巻：５２６〜５２８頁；Ｄｅｎｎｉｎｇら、前述；ＰａｓｙｋおよびＦｏｓｋｅｔｔ（１９９５年）、Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２７０巻：１２３４７〜５０頁）。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲに加えて、トラフィッキング、合成、および／またはチャネルゲート開閉の欠陥を引き起こす、ＣＦＴＲにおける他の疾患をもたらす変異は、アップレギュレートまたはダウンレギュレートされ、アニオン分泌を変化させ、疾患の進行および／または重症度を変化させ得る。
したがって、ＣＦＴＲが媒介する疾患の新規処置が必要とされている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｃｕｔｔｉｎｇ， Ｇ． Ｒ．ら（１９９０年）、Ｎａｔｕｒｅ、３４６巻：３６６〜３６９頁

【非特許文献2】Ｄｅａｎ， Ｍ．ら（１９９０年）、Ｃｅｌｌ、６１巻：８６３号：８７０頁

【非特許文献3】Ｋｅｒｅｍ， Ｂ−Ｓ．ら（１９８９年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４５巻：１０７３〜１０８０頁

【非特許文献4】Ｋｅｒｅｍ， Ｂ−Ｓら（１９９０年）、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８７巻：８４４７〜８４５１頁

【非特許文献5】Ｑｕｉｎｔｏｎ， Ｐ． Ｍ．（１９９０年）、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、４巻：２７０９〜２７２７頁

【非特許文献6】Ｄａｌｅｍａｎｓら（１９９１年）、Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．、３５４巻：５２６〜５２８頁

【非特許文献7】ＰａｓｙｋおよびＦｏｓｋｅｔｔ（１９９５年）、Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２７０巻：１２３４７〜５０頁

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

発明の概要
本発明は、１つの治療剤の特性が別の治療剤の存在によって改善される医薬組成物、キット、およびその処置方法に関する。一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１）およびＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）を含む医薬組成物であって、改善された特性を有する、医薬組成物を特徴とする。

【0009】

一態様において、本発明は、複数種の治療剤を含む噴霧乾燥した分散物であって、ポリマーを実質的に含まない、分散物を特徴とする。

【0010】

一実施形態において、複数種の治療剤は、第１の治療剤および第２の治療剤からなる。

【0011】

一実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１０〜約１０：１である。一実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１である。一実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：３である。一実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：６である。一実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約２：３である。

【0012】

一実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターである。一実施形態において、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。一実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターであり、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。一実施形態において、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。一実施形態において、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。一実施形態において、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0013】

一実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約８０℃〜約１８０℃のＴｇを有する。

【0014】

一実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、実質的にアモルファスである。

【0015】

別の態様において、本発明は、複数種の治療剤からなる噴霧乾燥した分散物を特徴とする。

【0016】

一実施形態において、２種の治療剤である第１の治療剤および第２の治療剤が存在する。

【0017】

一実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１０〜約１０：１である。一実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１である。一実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：３である。一実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：６である。一実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約２：３である。

【0018】

一実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターである。一実施形態において、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。一実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターであり、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。一実施形態において、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。一実施形態において、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。一実施形態において、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0019】

一態様において、本発明は、粒子を含む噴霧乾燥した分散物であって、粒子は、複数種の治療剤を含み、粒子は、ポリマーを実質的に含まない、分散物を特徴とする。

【0020】

一実施形態において、粒子は、第１の剤および第２の剤から本質的になる。

【0021】

一実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１０〜約１０：１である。一実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１である。一実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：３である。一実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：６である。一実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約２：３である。

【0022】

一実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターである。一実施形態において、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。一実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターであり、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。一実施形態において、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。一実施形態において、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。一実施形態において、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0023】

一実施形態において、粒子は、約５ミクロン〜約１００ミクロンの平均粒子直径を有する。一実施形態において、粒子は、約５ミクロン〜約３０ミクロンの平均粒子直径を有する。一実施形態において、粒子は、約１５ミクロンの平均粒子直径を有する。

【0024】

一実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約８０℃〜約１８０℃のＴｇを有する。

【0025】

一実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、実質的にアモルファスである。

【0026】

一態様において、本発明は、本発明の上述の噴霧乾燥した分散物のいずれかを含む医薬組成物を特徴とする。

【0027】

一実施形態において、医薬組成物は、錠剤である。

【0028】

一実施形態において、錠剤は、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇの化合物１を含む。一実施形態において、錠剤は、約１００ｍｇの化合物１を含む。一実施形態において、錠剤は、約５０ｍｇの化合物１を含む。

【0029】

一実施形態において、錠剤は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物２を含む。一実施形態において、錠剤は、約１５０ｍｇの化合物２を含む。

【0030】

一実施形態において、錠剤は、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、または任意のこれらの組合せから選択される１種または複数種の添加剤を含む。一実施形態において、錠剤は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの充填剤を含む。一実施形態において、充填剤は、微結晶性セルロースを含む。一実施形態において、錠剤は、約１２ｍｇ〜約３６ｍｇの崩壊剤を含む。一実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含む。一実施形態において、錠剤は、約１ｍｇ〜約５ｍｇの滑沢剤を含む。一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。

【0031】

一実施形態において、錠剤は、さらなる治療剤を含む。

【0032】

一実施形態において、さらなる治療剤は、化合物１とは異なる別のＣＦＴＲコレクターである。一実施形態において、さらなる治療剤は、化合物２とは異なる別のＣＦＴＲポテンシエーターである。

【0033】

一実施形態において、さらなる治療剤は、

【化1】

から選択される。

【0034】

態様において、本発明は、アモルファス形態の化合物１、およびアモルファス形態の化合物２を含む医薬組成物を特徴とする。

【0035】

一実施形態において、医薬組成物は、錠剤である。

【0036】

一実施形態において、錠剤は、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇの化合物１を含む。一実施形態において、錠剤は、約１００ｍｇの化合物１を含む。一実施形態において、錠剤は、約５０ｍｇの化合物１を含む。

【0037】

一実施形態において、錠剤は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物２を含む。一実施形態において、錠剤は、約１５０ｍｇの化合物２を含む。

【0038】

一実施形態において、化合物１と化合物２の比は、重量で、約１：１０〜約１０：１である。一実施形態において、化合物１と化合物２の比は、重量で、約１：１である。一実施形態において、化合物１と化合物２の比は、重量で、約１：３である。一実施形態において、化合物１と化合物２の比は、重量で、約１：６である。一実施形態において、化合物１と化合物２の比は、重量で、約２：３である。

【0039】

一実施形態において、医薬組成物は、約５重量％〜約１５重量％の化合物１を含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１５重量％〜約４５重量％の化合物２を含む。

【0040】

一実施形態において、医薬組成物は、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、または任意のこれらの組合せから選択される１種または複数種の添加剤をさらに含む。

【0041】

一実施形態において、医薬組成物は、約３０重量％〜約５０重量％の充填剤を含む。一実施形態において、充填剤は、微結晶性セルロースを含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１重量％〜約１０重量％の崩壊剤を含む。一実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１重量％の滑沢剤を含む。一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。

【0042】

別の態様において、本発明は、第１の噴霧乾燥した分散物および第２の噴霧乾燥した分散物を含む医薬組成物であって、第１の噴霧乾燥した分散物は、アモルファス形態の化合物１を含み、第２の噴霧乾燥した分散物は、アモルファス形態の化合物２を含む、医薬組成物を特徴とする。

【0043】

一実施形態において、第１の噴霧乾燥した分散物は、ポリマーをさらに含む。一実施形態において、第１の噴霧乾燥した分散物は、約７０重量％〜約９０重量％の化合物１および約１０重量％〜約３０重量％のポリマーを含む。一実施形態において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。

【0044】

一実施形態において、第２の噴霧乾燥した分散物は、ポリマーをさらに含む。一実施形態において、第２の噴霧乾燥した分散物は、約７０重量％〜約９０重量％の化合物２および約１０重量％〜約３０重量％のポリマーを含む。

【0045】

一実施形態において、医薬組成物は、約５重量％〜約２０重量％の第１の噴霧乾燥した分散物を含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１５重量％〜約６０重量％の第２の噴霧乾燥した分散物を含む。

【0046】

一実施形態において、医薬組成物は、錠剤である。一実施形態において、錠剤は、約２５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物１を含む。一実施形態において、錠剤は、約１００ｍｇの化合物１を含む。一実施形態において、錠剤は、約５０ｍｇの化合物１を含む。一実施形態において、錠剤は、約１００ｍｇ〜２００ｍｇの化合物２を含む。一実施形態において、錠剤は、約１５０ｍｇの化合物２を含む。

【0047】

一実施形態において、錠剤は、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、または任意のこれらの組合せから選択される１種または複数種の添加剤を含む。

【0048】

一実施形態において、錠剤は、約３０重量％〜約５０重量％の充填剤を含む。一実施形態において、充填剤は、微結晶性セルロースを含む。一実施形態において、錠剤は、約１重量％〜約１０重量％の崩壊剤を含む。一実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含む。一実施形態において、錠剤は、約１重量％の滑沢剤を含む。一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。

【0049】

一実施形態において、錠剤は、約３０ｍｇ〜約８５ｍｇの第１の噴霧乾燥した分散物を含む。一実施形態において、錠剤は、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの第２の噴霧乾燥した分散物を含む。

【0050】

一実施形態において、錠剤は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの充填剤を含む。一実施形態において、錠剤は、約１２ｍｇ〜約３６ｍｇの崩壊剤を含む。一実施形態において、錠剤は、約１ｍｇ〜約５ｍｇの滑沢剤を含む。

【0051】

一実施形態において、医薬組成物は、さらなる治療剤をさらに含む。一実施形態において、さらなる治療剤は、化合物１とは異なる別のＣＦＴＲコレクターである。一実施形態において、さらなる治療剤は、化合物２とは異なる別のＣＦＴＲポテンシエーターである。一実施形態において、さらなる治療剤は、

【化2】

から選択される。

【0052】

一態様において、本発明は、患者において嚢胞性線維症を処置する方法であって、患者に、先に記載した噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、方法を特徴とする。

【0053】

一実施形態において、患者は、噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を経口投与される。

【0054】

一実施形態において、患者は、さらなる治療剤をさらに投与される。一実施形態において、さらなる治療剤は、先に記載した噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかの前にか、その後にか、またはそれと同時に投与される。

【0055】

一実施形態において、患者は、△Ｆ５０８ＣＦＴＲ変異においてホモ接合型である。一実施形態において、患者は、△Ｆ５０８ＣＦＴＲ変異においてヘテロ接合型である。

【0056】

一態様において、本発明は、先に記載した噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを含むキットを特徴とする。

【0057】

一実施形態において、キットは、さらなる治療剤をさらに含む。一実施形態において、さらなる治療剤は、ＣＦＴＲコレクターである。一実施形態において、さらなる治療剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。一実施形態において、さらなる治療剤は、

【化3】

から選択される。

【0058】

一実施形態において、さらなる治療剤、および先に記載した噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかは、別個の容器中に貯蔵される。一実施形態において、さらなる治療剤、および先に記載した噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかは、同じ容器中に貯蔵される。

【0059】

一実施形態において、容器は、ボトル、バイアル、ブリスターパック、または任意のこれらの組合せである。

【0060】

一態様において、本発明は、噴霧乾燥した分散物を生じさせる方法であって、ポリマーを実質的に含まない、複数種の治療剤および溶媒の混合物を提供すること；ならびに噴霧乾燥条件下で混合物をノズルを通して押し出して、噴霧乾燥した分散物を生じさせることを含む、方法を特徴とする。

【0061】

一実施形態において、複数種の治療剤は、第１の剤および第２の剤からなる。

【0062】

一実施形態において、混合物中の第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１０〜約１０：１である。一実施形態において、混合物中の第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１である。一実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：３である。一実施形態において、混合物中の第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：６である。一実施形態において、混合物中の第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約２：３である。

【0063】

一実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターである。一実施形態において、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。一実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターであり、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。一実施形態において、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。一実施形態において、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。一実施形態において、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0064】

一実施形態において、方法は、混合物をノズルを通して押し出す前に濾過することをさらに含む。一実施形態において、方法は、混合物がノズルに入るにつれ、混合物に熱を加えることをさらに含む。一実施形態において、ノズルは入口および出口を含み、入口は溶媒の沸点より高い温度に加熱される。ある特定の実施形態において、温度は、例えば、高圧条件下で、溶媒の沸点より低い場合があることが理解される。

【0065】

一実施形態において、噴霧乾燥機を、約５０℃〜約１５０℃の温度に加熱する。一実施形態において、噴霧乾燥機を、約９０℃〜約１５０℃の温度に加熱する。一実施形態において、混合物は、加圧ガスによってノズルを通して押し出される。一実施形態において、加圧ガスは、第１の剤、第２の剤、および溶媒に対して不活性である。一実施形態において、加圧ガスは、分子の窒素を含む。一実施形態において、加圧ガスは、約１，０００ｐｓｉ〜約２，０００ｐｓｉの陽圧を有する。一実施形態において、加圧ガスは、約１，５００ｐｓｉの陽圧を有する。一実施形態において、加圧ガスは、約９０ｐｓｉ〜約１５０ｐｓｉの陽圧を有する。一実施形態において、加圧ガスは、約１２０ｐｓｉの陽圧を有する。

【0066】

一実施形態において、方法は、噴霧乾燥した分散物を乾燥させることをさらに含む。一実施形態において、噴霧乾燥した分散物を減圧下で乾燥させる。一実施形態において、噴霧乾燥した分散物を約５０℃〜約１００℃の温度で乾燥させる。

【0067】

一実施形態において、溶媒は、極性有機溶媒を含む。一実施形態において、極性有機溶媒は、メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔブチルエーテル、メタノール、ＩＰＡ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、または任意のこれらの組合せを含む。一実施形態において、溶媒は、水をさらに含む。一実施形態において、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約７０：３０〜約９５：５である。一実施形態において、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約９０：１０である。

【0068】

別の態様において、本発明は、ポリマーを実質的に含まない複数の粒子を含む噴霧乾燥した分散物であって、粒子は、ＣＦＴＲコレクターおよびＣＦＴＲポテンシエーターの両方を含み、ＣＦＴＲコレクターとＣＦＴＲポテンシエーターの比は、約１０：１〜約１：１０であり、粒子は、約１５ミクロンまたは約１５ミクロン超の平均粒子直径を有し、粒子は、約８０℃〜約１８０℃のＴｇを有し、粒子は、実質的にアモルファスであり、複数の粒子は、ポリマーを実質的に含まない、分散物を特徴とする。

【0069】

別の態様において、本発明は、複数種の治療剤および溶媒から本質的になる混合物を提供すること；ならびに噴霧乾燥条件下で混合物をノズルを通して押し出して、噴霧乾燥した分散物を生じさせることによって生じる、噴霧乾燥した分散物であって、混合物がポリマーを実質的に含まない、分散物を特徴とする。

【0070】

別の態様において、本発明は、化合物１および化合物２を含む生物学的媒体を特徴とする。一実施形態において、生物学的媒体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの生物学的媒体である。一実施形態において、生物学的媒体は、ｉｎ ｖｉｖｏの生物学的媒体である。

【0071】

下記の図は例として提供されたものであり、特許請求された本発明の範囲を限定することを意図しない。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
複数種の治療剤を含む噴霧乾燥した分散物であって、ポリマーを実質的に含まない、噴霧乾燥した分散物。
（項目２）
前記複数種の治療剤が、第１の治療剤および第２の治療剤からなる、項目１に記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目３）
前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約１：１０〜約１０：１である、項目２に記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目４）
前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約１：１である、項目３に記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目５）
前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約１：３である、項目３に記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目６）
前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約１：６である、項目３に記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目７）
前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約２：３である、項目３に記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目８）
前記第１の剤が、ＣＦＴＲコレクターである、項目２から７のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目９）
前記第２の剤が、ＣＦＴＲポテンシエーターである、項目２から７のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目１０）
前記第１の剤が、ＣＦＴＲコレクターであり、前記第２の剤が、ＣＦＴＲポテンシエーターである、項目２から７のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目１１）
前記第１の剤が、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである、項目２から１０のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目１２）
前記第２の剤が、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである、項目２から１０のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目１３）
前記第１の剤が、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、前記第２の剤が、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである、項目２から１０のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目１４）
約８０℃〜約１８０℃のＴｇを有する、項目１から１３のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目１５）
実質的にアモルファスである、項目１から１４のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目１６）
複数種の治療剤からなる、噴霧乾燥した分散物。
（項目１７）
２種の治療剤である第１の治療剤および第２の治療剤が存在する、項目１６に記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目１８）
前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約１：１０〜約１０：１である、項目１７に記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目１９）
前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約１：１である、項目１８に記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目２０）
前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約１：３である、項目１８に記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目２１）
前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約１：６である、項目１８に記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目２２）
前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約２：３である、項目１８に記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目２３）
前記第１の剤が、ＣＦＴＲコレクターである、項目１７から２２のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目２４）
前記第２の剤が、ＣＦＴＲポテンシエーターである、項目１７から２２のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目２５）
前記第１の剤が、ＣＦＴＲコレクターであり、前記第２の剤が、ＣＦＴＲポテンシエーターである、項目１７から２２のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目２６）
前記第１の剤が、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである、項目１７から２５のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目２７）
前記第２の剤が、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである、項目１７から２５のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目２８）
前記第１の剤が、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、前記第２の剤が、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである、項目１７から２５のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目２９）
粒子を含む噴霧乾燥した分散物であって、前記粒子が、複数種の治療剤を含み、前記粒子が、ポリマーを実質的に含まない、噴霧乾燥した分散物。
（項目３０）
前記粒子が、第１の剤および第２の剤から本質的になる、項目２９に記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目３１）
前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約１：１０〜約１０：１である、項目３０に記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目３２）
前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約１：１である、項目３１に記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目３３）
前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約１：３である、項目３１に記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目３４）
前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約１：６である、項目３１に記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目３５）
前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約２：３である、項目３１に記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目３６）
前記第１の剤が、ＣＦＴＲコレクターである、項目３１から３５のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目３７）
前記第２の剤が、ＣＦＴＲポテンシエーターである、項目３１から３５のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目３８）
前記第１の剤が、ＣＦＴＲコレクターであり、前記第２の剤が、ＣＦＴＲポテンシエーターである、項目３０から３５のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目３９）
前記第１の剤が、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである、項目３０から３５のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目４０）
前記第２の剤が、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである、項目３０から３５のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目４１）
前記第１の剤が、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、前記第２の剤が、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである、項目３０から３５のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目４２）
前記粒子が、約１５ミクロンの平均粒子直径を有する、項目２９から４１のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目４３）
約８０℃〜約１８０℃のＴｇを有する、項目２９から４２のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目４４）
実質的にアモルファスである、項目２９から４３のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物。
（項目４５）
項目１から４４のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物を含む医薬組成物。
（項目４６）
錠剤を含む、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目４７）
前記錠剤が、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇの化合物１を含む、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目４８）
前記錠剤が、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物２を含む、項目４６または４７のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目４９）
前記錠剤が、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、または任意のこれらの組合せから選択される１種または複数種の添加剤を含む、項目４６から４８のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目５０）
前記錠剤が、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの充填剤を含む、項目４９に記載の医薬組成物。
（項目５１）
前記充填剤が、微結晶性セルロースを含む、項目５０に記載の医薬組成物。
（項目５２）
前記錠剤が、約１２ｍｇ〜約３６ｍｇの崩壊剤を含む、項目４６から５１のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目５３）
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムを含む、項目５２に記載の医薬組成物。
（項目５４）
前記錠剤が、約１ｍｇ〜約５ｍｇの滑沢剤を含む、項目４６から５３のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目５５）
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含む、項目５４に記載の医薬組成物。
（項目５６）
さらなる治療剤をさらに含む、項目４５から５５のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目５７）
前記さらなる治療剤が、化合物１とは異なる別のＣＦＴＲコレクターである、項目５６に記載の医薬組成物。
（項目５８）
前記さらなる治療剤が、化合物２とは異なる別のＣＦＴＲポテンシエーターである、項目５６に記載の医薬組成物。
（項目５９）
前記さらなる治療剤が、

【化46】

から選択される、項目５６に記載の医薬組成物。
（項目６０）
アモルファス形態の化合物１、および
アモルファス形態の化合物２
を含む、医薬組成物。
（項目６１）
錠剤である、項目６０に記載の医薬組成物。
（項目６２）
前記錠剤が、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇの化合物１を含む、項目６１に記載の医薬組成物。
（項目６３）
前記錠剤が、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物２を含む、項目６１に記載の医薬組成物。
（項目６４）
化合物１と化合物２の比が、重量で、約１：１０〜約１０：１である、項目６０に記載の医薬組成物。
（項目６５）
化合物１と化合物２の比が、重量で、約１：１である、項目６４に記載の医薬組成物。
（項目６６）
化合物１と化合物２の比が、重量で、約１：３である、項目６４に記載の医薬組成物。
（項目６７）
化合物１と化合物２の比が、重量で、約１：６である、項目６４に記載の医薬組成物。
（項目６８）
化合物１と化合物２の比が、重量で、約２：３である、項目６４に記載の医薬組成物。
（項目６９）
約５重量％〜約１５重量％の化合物１を含む、項目６０に記載の医薬組成物。
（項目７０）
約１５重量％〜約４５重量％の化合物２を含む、項目６０に記載の医薬組成物。
（項目７１）
充填剤、崩壊剤、滑沢剤、または任意のこれらの組合せから選択される１種または複数種の添加剤をさらに含む、項目６０から７０のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目７２）
約３０重量％〜約５０重量％の充填剤を含む、項目７１に記載の医薬組成物。
（項目７３）
前記充填剤が、微結晶性セルロースを含む、項目７１に記載の医薬組成物。
（項目７４）
約１重量％〜約１０重量％の崩壊剤を含む、項目６０から７３のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目７５）
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムを含む、項目７４に記載の医薬組成物。
（項目７６）
約１重量％の滑沢剤を含む、項目６０から７５のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目７７）
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含む、項目７６に記載の医薬組成物。
（項目７８）
第１の噴霧乾燥した分散物および第２の噴霧乾燥した分散物
を含む医薬組成物であって、前記第１の噴霧乾燥した分散物が、アモルファス形態の化合物１を含み、前記第２の噴霧乾燥した分散物が、アモルファス形態の化合物２を含む、医薬組成物。
（項目７９）
前記第１の噴霧乾燥した分散物が、ポリマーをさらに含む、項目７８に記載の医薬組成物。
（項目８０）
前記第１の噴霧乾燥した分散物が、約７０重量％〜約９０重量％の化合物１および約１０重量％〜約３０重量％の前記ポリマーを含む、項目７８に記載の医薬組成物。
（項目８１）
前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、項目７９または８０に記載の医薬組成物。
（項目８２）
前記第２の噴霧乾燥した分散物が、ポリマーをさらに含む、項目７８に記載の医薬組成物。
（項目８３）
前記第２の噴霧乾燥した分散物が、約７０重量％〜約９０重量％の化合物２および約１０重量％〜約３０重量％の前記ポリマーを含む、項目８２に記載の医薬組成物。
（項目８４）
約５重量％〜約２０重量％の前記第１の噴霧乾燥した分散物を含む、項目７８から８３のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目８５）
約１５重量％〜約６０重量％の前記第２の噴霧乾燥した分散物を含む、項目７８から８４のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目８６）
錠剤である、項目７８から８５のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目８７）
前記錠剤が、約２５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物１を含む、項目８６に記載の医薬組成物。
（項目８８）
前記錠剤が、約１００ｍｇ〜２００ｍｇの化合物２を含む、項目８６に記載の医薬組成物。
（項目８９）
充填剤、崩壊剤、滑沢剤、または任意のこれらの組合せから選択される１種または複数種の添加剤を含む、項目８６に記載の医薬組成物。
（項目９０）
約３０重量％〜約５０重量％の充填剤を含む、項目８６に記載の医薬組成物。
（項目９１）
前記充填剤が、微結晶性セルロースを含む、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目９２）
約１重量％〜約１０重量％の崩壊剤を含む、項目８６から９１のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目９３）
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムを含む、項目９２に記載の医薬組成物。
（項目９４）
約１重量％の滑沢剤を含む、項目８６から９３のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目９５）
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含む、項目９４に記載の医薬組成物。
（項目９６）
前記錠剤が、約３０ｍｇ〜約８５ｍｇの前記第１の噴霧乾燥した分散物を含む、項目８６に記載の医薬組成物。
（項目９７）
前記錠剤が、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの前記第２の噴霧乾燥した分散物を含む、項目８６または９６のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目９８）
前記錠剤が、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの充填剤を含む、項目８６から９７のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目９９）
前記錠剤が、約１２ｍｇ〜約３６ｍｇの崩壊剤を含む、項目８６から９８のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１００）
前記錠剤が、約１ｍｇ〜約５ｍｇの滑沢剤を含む、項目８６から９９のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１０１）
さらなる治療剤をさらに含む、項目８６から１００のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１０２）
前記さらなる治療剤が、化合物１とは異なる別のＣＦＴＲコレクターである、項目１０１に記載の医薬組成物。
（項目１０３）
前記さらなる治療剤が、化合物２とは異なる別のＣＦＴＲポテンシエーターである、項目１０１に記載の医薬組成物。
（項目１０４）
前記さらなる治療剤が、

【化47】

から選択される、項目１０１に記載の医薬組成物。
（項目１０５）
患者において嚢胞性線維症を処置する方法であって、前記患者に、項目１から４４のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物、または項目４５から１０４のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目１０６）
前記患者が、前記噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を経口投与される、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
前記患者にさらなる治療剤を投与することをさらに含む、項目１０５または１０６のいずれかに記載の方法。
（項目１０８）
前記さらなる治療剤が、項目１から４４のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物、または項目４５から１０４のいずれかに記載の医薬組成物の前にか、その後にか、またはそれと同時に投与される、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
前記患者が、△Ｆ５０８ＣＦＴＲ変異においてホモ接合型である、項目１０５から１０８のいずれかに記載の方法。
（項目１１０）
前記患者が、△Ｆ５０８ＣＦＴＲ変異においてヘテロ接合型である、項目１０５から１０８のいずれかに記載の方法。
（項目１１１）
項目１から４４のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物、または項目４５から１０４のいずれかに記載の医薬組成物を含むキット。
（項目１１２）
さらなる治療剤をさらに含む、項目１１１に記載のキット。
（項目１１３）
前記さらなる治療剤が、ＣＦＴＲコレクターである、項目１１２に記載のキット。
（項目１１４）
前記さらなる治療剤が、ＣＦＴＲポテンシエーターである、項目１１２に記載のキット。
（項目１１５）
前記さらなる治療剤が、

【化48】

から選択される、項目１１２に記載のキット。
（項目１１６）
前記さらなる治療剤および項目１から４４のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物、または項目４５から１０４のいずれかに記載の医薬組成物が、別個の容器中に貯蔵されている、項目１１２から１１５のいずれかに記載のキット。
（項目１１７）
前記さらなる治療剤および項目１から４４のいずれかに記載の噴霧乾燥した分散物、または項目４５から１０４のいずれかに記載の医薬組成物が、同じ容器中に貯蔵されている、項目１１２から１１５のいずれかに記載のキット。
（項目１１８）
前記容器が、ボトル、バイアル、ブリスターパック、または任意のこれらの組合せである、項目１１６または１１７のいずれかに記載のキット。
（項目１１９）
噴霧乾燥した分散物を生じさせる方法であって、
複数種の治療剤および溶媒の混合物を提供することであって、前記混合物がポリマーを実質的に含まない、こと；ならびに
噴霧乾燥条件下で前記混合物をノズルを通して押し出して、前記噴霧乾燥した分散物を生じさせることを含む、方法。
（項目１２０）
前記複数種の治療剤が、第１の剤および第２の剤からなる、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
前記混合物中の前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約１：１０〜約１０：１である、項目１２０に記載の方法。
（項目１２２）
前記混合物中の前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約１：１である、項目１２１に記載の方法。
（項目１２３）
前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約１：３である、項目１２１に記載の方法。
（項目１２４）
前記混合物中の前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約１：６である、項目１２１に記載の方法。
（項目１２５）
前記混合物中の前記第１の剤と前記第２の剤の比が、重量で、約２：３である、項目１２１に記載の方法。
（項目１２６）
前記第１の剤が、ＣＦＴＲコレクターである、項目１１９から１２５のいずれかに記載の方法。
（項目１２７）
前記第２の剤が、ＣＦＴＲポテンシエーターである、項目１１９から１２５のいずれかに記載の方法。
（項目１２８）
前記第１の剤が、ＣＦＴＲコレクターであり、前記第２の剤が、ＣＦＴＲポテンシエーターである、項目１１９から１２５のいずれかに記載の方法。
（項目１２９）
前記第１の剤が、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである、項目１１９から１２５のいずれかに記載の方法。
（項目１３０）
前記第２の剤が、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである、項目１１９から１２５のいずれかに記載の方法。
（項目１３１）
前記溶媒が、極性有機溶媒を含む、項目１１９から１３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３２）
前記極性有機溶媒が、メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔブチルエーテル、メタノール、ＩＰＡ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、または任意のこれらの組合せを含む、項目１３１に記載の方法。
（項目１３３）
前記溶媒が、水をさらに含む、項目１３１または１３２のいずれかに記載の方法。
（項目１３４）
前記極性有機溶媒と水の比が、容量で、約７０：３０〜約９５：５である、項目１３３に記載の方法。
（項目１３５）
前記極性有機溶媒と水の比が、容量で、約９０：１０である、項目１３３に記載の方法。
（項目１３６）
ポリマーを実質的に含まない複数の粒子を含む噴霧乾燥した分散物であって、
前記粒子は、ＣＦＴＲコレクターおよびＣＦＴＲポテンシエーターの両方を含み、ＣＦＴＲコレクターとＣＦＴＲポテンシエーターの比は、約１０：１〜約１：１０であり、
前記粒子は、約１５ミクロンまたは約１５ミクロン超の平均粒子直径を有し、
前記粒子は、約８０℃〜約１８０℃のＴｇを有し、
前記粒子は、実質的にアモルファスであり、
前記複数の粒子は、ポリマーを実質的に含まない、噴霧乾燥した分散物。
（項目１３７）
複数種の治療剤および溶媒から本質的になる混合物を提供すること；ならびに
噴霧乾燥条件下で前記混合物をノズルを通して押し出して、前記噴霧乾燥した分散物を生じさせること
によって生じる、噴霧乾燥した分散物であって、
前記混合物が、ポリマーを実質的に含まない、噴霧乾燥した分散物。
（項目１３８）
化合物１および化合物２を含む生物学的媒体。
（項目１３９）
ｉｎ ｖｉｔｒｏの生物学的媒体である、項目１３８に記載の生物学的媒体。
（項目１４０）
ｉｎ ｖｉｖｏの生物学的媒体である、項目１３８に記載の生物学的媒体。

【図面の簡単な説明】

【0072】

【図1】図１は、重量で１：１の比の化合物１および化合物２を配合した、本発明のポリマーを実質的に含まないニートの噴霧乾燥した分散物についてのＸＲＰＤパターンである。

【0073】

【図2】図２は、重量で１：１の比の化合物１および化合物２を配合した、本発明のポリマーを実質的に含まないニートの噴霧乾燥した分散物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析によって生じた、温度の関数としての熱流のプロットであり、１２４℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。

【0074】

【図3A】図３Ａ）は、化合物１上のフッ素原子からプロトンへの交差分極によって生じた、重量で、１：１の比の化合物１および化合物２を配合した、本発明のポリマーを実質的に含まないニートの噴霧乾燥した分散物についての固体^１Ｈ ＮＭＲスペクトル、ならびにＢ）化合物１上のフッ素原子およびプロトン間の交差分極、ならびに化合物１および化合物２上のプロトン間のスピン拡散を示すグラフを示す。

【図3B】図３Ａ）は、化合物１上のフッ素原子からプロトンへの交差分極によって生じた、重量で、１：１の比の化合物１および化合物２を配合した、本発明のポリマーを実質的に含まないニートの噴霧乾燥した分散物についての固体^１Ｈ ＮＭＲスペクトル、ならびにＢ）化合物１上のフッ素原子およびプロトン間の交差分極、ならびに化合物１および化合物２上のプロトン間のスピン拡散を示すグラフを示す。

【0075】

【図4】図４は、ポリマーを実質的に含まないニートの噴霧乾燥した分散物、ならびに冷凍粉砕／冷凍ミル加工した、重量で１：１の比を配合した化合物１および化合物２についての固体^１３Ｃ ＮＭＲ（上）スペクトルのオーバーレイ、ならびに重量で１：１の比の化合物１および化合物２を配合した、ポリマーを実質的に含まないニートの噴霧乾燥した分散物についての^１９Ｆ ＮＭＲ（下）スペクトルを示す。

【0076】

【図5】図５は、重量で１：１の比の化合物１および化合物２を配合した、本発明のポリマーを実質的に含まないニートの噴霧乾燥した分散物の５０００×でのＳＥＭ像である。

【0077】

【図6】図６は、重量で１：３の比の化合物１および化合物２を配合した、本発明のポリマーを実質的に含まないニートの噴霧乾燥した分散物についてのＸＲＰＤパターンである。

【0078】

【図7】図７は、重量で１：３の比の化合物１および化合物２を配合した、本発明のポリマーを実質的に含まないニートの噴霧乾燥した分散物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析によって生じた、温度の関数としての熱流のプロットであり、１５５℃のＴｇを示す。

【0079】

【図8】図８は、重量で１：３の比の化合物１および化合物２を配合した、本発明のポリマーを実質的に含まないニートの噴霧乾燥した分散物の５０００×でのＳＥＭ像である。

【0080】

【図9】図９は、時間に対する濃度によって測定した、ポリマーを実質的に含まないニートのｃｏＳＤＤ中の化合物２の存在下での、および単独での、摂食時における人工腸液（ＦｅｄＳＩＦ）溶液中の化合物１の動力学的溶解実験の結果を示す。

【0081】

【図10】図１０は、時間に対する濃度によって測定した、ポリマーを実質的に含まないニートのｃｏＳＤＤ中の化合物１の存在下での、および単独での、ＦｅｄＳＩＦ溶液中の化合物２の動力学的溶解実験の結果を示す。

【0082】

【図11】図１１は、空腹時における人工液単独中の、およびポリマーを実質的に含まないニートのｃｏＳＤＤ中の化合物１の存在下での、化合物２の溶解データを示す。

【0083】

【図12】図１２は、化合物１についての、化合物２非含有の錠剤（丸）中にある場合、噴霧乾燥した分散物（四角）中にある場合、および化合物２を含む錠剤（三角）中にある場合の８０℃および７５％相対湿度での結晶化動力学を比較する。

【0084】

【図13】図１３は、化合物１についての、化合物２非含有の錠剤（丸）中にある場合、噴霧乾燥した分散物（四角）中にある場合、および化合物２を含む錠剤（三角）中にある場合の７０℃および７５％相対湿度での結晶化動力学を比較する。

【0085】

【図14】図１４は、７０℃および７５％相対湿度での、化合物１の噴霧乾燥した分散物および化合物２の噴霧乾燥した分散物のブレンドを含む錠剤の固体^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。上のスペクトルは、錠剤構成要素を同定する参照^１Ｈ ＮＭＲスペクトルであり、下のスペクトルは、化合物１上のプロトンへのフッ素原子の交差分極、ならびに化合物２のピークの伸びをもたらす化合物１および化合物２上のプロトン間のスピン拡散によって生じる。

【発明を実施するための形態】

【0086】

詳細な説明
本発明は、嚢胞性線維症を処置するのに有用な医薬配合物および組成物を提供する。

【0087】

Ｉ．定義

【0088】

本明細書において使用する場合、「ＣＦＴＲ」は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子の略である。

【0089】

本明細書において使用する場合、「変異」は、ＣＦＴＲ遺伝子またはＣＦＴＲタンパク質における変異を指すことができる。「ＣＦＴＲ変異」は、ＣＦＴＲ遺伝子における変異を指し、「ＣＦＴＲ変異」は、ＣＦＴＲタンパク質における変異を指す。遺伝的欠陥もしくは変異、または遺伝子におけるヌクレオチドにおける変化は一般に、その遺伝子から翻訳されるＣＦＴＲタンパク質における変異をもたらす。

【0090】

本明細書において使用する場合、「△Ｆ５０８変異」または「Ｆ５０８−ｄｅｌ変異」は、ＣＦＴＲタンパク質内の特異的変異である。変異は、５０８位におけるアミノ酸であるフェニルアラニンについてのコドンを含む３つのヌクレオチドの欠失であり、このフェニルアラニン残基を欠いているＣＦＴＲタンパク質がもたらされる。

【0091】

用語「ＣＦＴＲゲーティング変異」は、本明細書において使用する場合、主な欠陥が正常なＣＦＴＲと比較して低いチャネル開口確率である、ＣＦＴＲタンパク質の産生をもたらすＣＦＴＲ変異を意味する（Ｖａｎ Ｇｏｏｒ， Ｆ．、Ｈａｄｉｄａ Ｓ．およびＧｒｏｏｔｅｎｈｕｉｓ Ｐ．、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｃｕｅ ｏｆ Ｍｕｔａｎｔ ＣＦＴＲ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ」、Ｔｏｐ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、３巻：９１〜１２０頁（２００８年））。ゲーティング変異には、以下に限定されないが、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、およびＧ１３４９Ｄが含まれる。

【0092】

本明細書において使用する場合、特定の変異、例えば、△Ｆ５０８について「ホモ接合型」である患者は、各対立遺伝子上に同じ変異を有する。

【0093】

本明細書において使用する場合、特定の変異、例えば、△Ｆ５０８について「ヘテロ接合型」である患者は、１つの対立遺伝子上にこの変異を、および他の対立遺伝子上に異なる変異を有する。

【0094】

本明細書において使用する場合、用語「ＣＦＴＲコレクター」は、細胞表面への機能的ＣＦＴＲタンパク質の量を増加させ、増進されたイオン輸送をもたらす化合物を指す。

【0095】

本明細書において使用する場合、用語「ＣＦＴＲポテンシエーター」は、細胞表面に位置しているＣＦＴＲタンパク質のチャネル活性を増加させ、増進されたイオン輸送をもたらす化合物を指す。

【0096】

本明細書において使用する場合、ＣＦＴＲ活性を誘発する場合のような、用語「誘発すること」は、コレクターによってであろうと、ポテンシエーターによってであろうと、他の機序によってであろうと、ＣＦＴＲ活性を増加させることを指す。

【0097】

本明細書において使用する場合、用語「活性医薬成分」、「ＡＰＩ」、および「治療剤」は、互換的に使用されて、生物学的活性化合物を指す。

【0098】

「患者」、「被験体」、または「個体」は、互換的に使用され、ヒトまたは非ヒト動物を指す。この用語は、哺乳動物、例えば、ヒトを含む。

【0099】

本明細書において使用する場合、用語「溶媒系」は、化合物１および化合物２を溶解することができる有機溶媒を含む系を指す。

【0100】

本明細書において使用する場合、用語「生物学的媒体」は、本物の胃腸液または人工胃腸液を指す。人工胃腸液は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの胃腸液、例えば、摂食時における人工腸液（ＦｅｄＳＩＦ）である。本物の胃腸液は、ｉｎ ｖｉｖｏの胃腸液、例えば、患者内に存在するものである。

【0101】

用語「有効用量」または「有効量」は、本明細書において互換的に使用され、そして、所望の効果であって、それがその効果を目的に投与される、所望の効果を生じさせる量を指す（例えば、ＣＦもしくはＣＦの症状の改善、またはＣＦもしくはＣＦの症状の重症度を低くすること）。正確な量は処置の目的によって決まり、公知の技術を使用して当業者によって確かめられる（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９年）Ｔｈｅ Ａｒｔ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照されたい）。

【0102】

本明細書において使用する場合、用語「処置」、「処置すること」などは一般に、被験体においてＣＦもしくはその症状の改善、またはＣＦもしくはその症状の重症度を低くすることを指す。「処置」は、本明細書において使用する場合、以下に限定されないが、下記の、被験体の成長の増加、重量増加が増えること、肺中の粘液の低減、膵臓および／もしくは肝臓機能の改善、胸部感染症のケースの低減、ならびに／または咳嗽もしくは息切れの実例の低減が含まれる。これらの状態のいずれかの重症度の改善または低減は、当技術分野で公知の標準的な方法および技術によって容易に評価することができる。

【0103】

本明細書において使用する場合、用語「と組み合わせた」は、２種または２種超の化合物または剤を指すとき、投与の順序は、化合物または剤が互いより前にか、互いに同時にか、または互いの後に患者に投与されることを意味する。

【0104】

用語「約」および「概ね」は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントと関連して使用するとき、特定の用量、量、または重量パーセントから得られる薬理学的効果と等しい薬理学的効果を提供すると当業者によって認識されている用量、量、または重量パーセントを意味する。特に、用語「約」または「概ね」は、当業者が決定するような特定の値について許容し得る誤差を意味し、これは、ある程度、どのように値が測定または決定されるかによって決まる。ある特定の実施形態において、用語「約」または「概ね」は、１、２、３、または４標準偏差内を意味する。ある特定の実施形態において、用語「約」または「概ね」は、所与の値または範囲の３０％以内、２５％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、０．５％以内、０．１％以内、または０．０５％以内を意味する。

【0105】

本明細書において使用する場合、「化合物１」および「Ｃｍｐｄ１」は、互換的に使用されて、化合物（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを指す。この化合物は、構造：

【化4】

を有する。

【0106】

本明細書において使用する場合、「化合物２」および「Ｃｍｐｄ２」は、互換的に使用されて、化合物Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを指す。この化合物は、構造：

【化5】

を有する。

【0107】

本明細書において使用する場合、用語「実質的に含まない」および「ニート」は、互換的に使用されて、別のドーパント、化合物、不純物、または材料（例えば、ポリマー）の約１重量％未満（例えば、約０．５重量％未満、約０．１重量％未満、約１０００ｐｐｍ未満、または約５００ｐｐｍ未満）の濃度を有する混合物または材料を指す。この混合物または材料が、化合物、不純物、または材料（例えば、ポリマー）を実質的に含まないとき、ドーパント、化合物、不純物、または材料（例えば、ポリマー）は、混合物または材料中に存在しない。例えば、ポリマーを実質的に含まない混合物または分散物は、ポリマーの約１重量％未満（例えば、約０．５重量％未満、約０．１重量％未満、約１０００ｐｐｍ未満、または約５００ｐｐｍ未満）の濃度を有する。

【0108】

本明細書において使用する場合、「ガラス転移温度」または「Ｔｇ」は、それより低い温度でアモルファス材料の物理的特性が固相（ガラス状態）の物理的特性と同様の様式で変化し、かつそれより高い温度でアモルファス材料が液体（ゴム状態）のように挙動する、温度を指す。

【0109】

本明細書において使用する場合、用語「アモルファス」は、その分子の位置において長距離秩序を有さない固体材料を指す。アモルファス固体は一般に、過冷却された液体であり、ここでは分子はランダムな様式で配置されており、それゆえ明確な配置、例えば、分子充填は存在せず、長距離秩序は存在しない。アモルファス固体は一般に等方性であり、すなわち、全ての方向に同様の特性を示し、明確な融点を有さない。例えば、アモルファス材料は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて鋭い特徴的な結晶のピーク（複数可）を有さない固体材料である（すなわち、ＸＲＰＤによって決定すると結晶性ではない）。代わりに、１つまたはいくつかの広範なピーク（例えば、ハロ）が、そのＸＲＰＤパターンにおいて現れる。広範なピークは、アモルファス固体の特徴である。アモルファス材料および結晶性材料のＸＲＰＤの比較について、ＵＳ２００４／０００６２３７を参照されたい。

【0110】

本明細書において使用する場合、用語「実質的にアモルファス」は、その分子の位置においてほとんど長距離秩序を有していないかまたは長距離秩序を全く有していない固体材料を指す。例えば、実質的にアモルファスの材料は、約１５％未満の結晶化度（例えば、約１０％未満の結晶化度または約５％未満の結晶化度）を有する。用語「実質的にアモルファス」は、記述子「アモルファス」を含み、これは、結晶化度を有していない（０％）材料を指すことにも留意されたい。

【0111】

本明細書において使用する場合、用語「分散物」は、１つの物質、分散相が、個別単位で、第２の物質（連続相またはビヒクル）の全体にわたって分布している分散系を指す。分散相のサイズは、かなり変化し得る（例えば、ナノメートル寸法からサイズが数ミクロンのコロイド粒子）。一般に、分散相は、固体、液体、または気体であり得る。固体分散物の場合、分散相および連続相は両方とも固体である。医薬用途において、固体分散物は、アモルファスポリマー（連続相）中の結晶性薬物（分散相）；または代わりに、アモルファスポリマー（連続相）中のアモルファス薬物（分散相）を含むことができる。いくつかの実施形態において、固体分散物は、分散相を構成するポリマー、および連続相を構成する薬物を含む。または、固体分散物は、分散相を構成する薬物、および連続相を構成するポリマーを含む。

【0112】

本明細書において使用する場合、「添加剤」は、医薬組成物中の不活性成分である。添加剤の例には、充填剤または賦形剤、湿潤剤（例えば、界面活性剤）、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、崩壊剤などが含まれる。

【0113】

本明細書において使用する場合、「崩壊剤」は、医薬組成物を水和させ、錠剤の分散を助ける添加剤である。崩壊剤の例には、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはデンプングリコール酸ナトリウムが含まれる。

【0114】

本明細書において使用する場合、「賦形剤」または「充填剤」は、医薬組成物に嵩高さを加える添加剤である。充填剤の例には、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖（例えば、マンニトール、スクロースなど）または任意のこれらの組合せが含まれる。

【0115】

本明細書において使用する場合、「滑沢剤」は、錠剤へとプレスされる医薬組成物に加えられる添加剤である。滑沢剤は、錠剤への顆粒の圧密化、およびダイプレス機からの医薬組成物の錠剤の排出を助ける。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウムが含まれる。

【0116】

本明細書において使用する場合、「湿潤剤」または「界面活性剤」は、医薬組成物に増進された溶解性および／または湿潤性を与える添加剤である。湿潤剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ステアリルフマル酸ナトリウム（ＳＳＦ）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標））、または任意のこれらの組合せが含まれる。

【0117】

本明細書において使用する場合、「結合剤」は、医薬組成物に増進された粘着または引張強度（例えば、硬度）を与える添加剤である。結合剤の例には、第二リン酸カルシウム、スクロース、コーン（トウモロコシ）デンプン、微結晶性セルロース、および変性セルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース）が含まれる。

【0118】

本明細書において使用する場合、「流動促進剤」は、医薬組成物に増進された流動特性を与える添加剤である。流動促進剤の例には、コロイド状シリカおよび／またはタルクが含まれる。

【0119】

ＩＩ．ポリマーを実質的に含まない噴霧乾燥した分散物

【0120】

Ａ．噴霧乾燥した分散物

【0121】

本発明は、複数種の治療剤を含む噴霧乾燥した分散物であって、ポリマーを実質的に含まない、分散物を提供する。

【0122】

いくつかの実施形態において、複数種の治療剤は、第１の治療剤および第２の治療剤からなる。

【0123】

いくつかの実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。

【0124】

いくつかの実施形態において、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0125】

いくつかの実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターであり、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0126】

いくつかの実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１０〜約１０：１である。例えば、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１である。他の例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：３である。いくつかの例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：６である。いくつかの例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約２：３である。

【0127】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約８０℃〜約１８０℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。

【0128】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約５〜約１００ミクロンの平均粒子直径を有する複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約５〜約３０ミクロンの平均粒子直径を有する複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約１５ミクロンの平均粒子直径を有する複数の粒子を含む。

【0129】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、実質的にアモルファスである。

【0130】

本発明の別の態様は、複数種の治療剤からなる噴霧乾燥した分散物を提供する。

【0131】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、２種の治療剤である第１の治療剤および第２の治療剤からなる。

【0132】

いくつかの実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。

【0133】

いくつかの実施形態において、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0134】

いくつかの実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターであり、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0135】

いくつかの実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１０〜約１０：１である。例えば、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１である。他の例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：３である。いくつかの例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：６である。いくつかの例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約２：３である。

【0136】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約８０℃〜約１８０℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。

【0137】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約５〜約１００ミクロンの平均粒子直径を有する複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約５〜約３０ミクロンの平均粒子直径を有する複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約１５ミクロンの平均粒子直径を有する複数の粒子を含む。

【0138】

本発明の別の態様は、粒子を含む噴霧乾燥した分散物であって、粒子は、複数種の治療剤を含み、粒子は、ポリマーを実質的に含まない、分散物を提供する。

【0139】

いくつかの実施形態において、粒子は、第１の剤および第２の剤から本質的になる。

【0140】

いくつかの実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。

【0141】

いくつかの実施形態において、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0142】

いくつかの実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターであり、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0143】

いくつかの実施形態において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１０〜約１０：１である。例えば、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１である。他の例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：３である。いくつかの例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：６である。いくつかの例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約２：３である。

【0144】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約８０℃〜約１８０℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。

【0145】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約５〜約１００ミクロンの平均粒子直径を有する複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約５〜約３０ミクロンの平均粒子直径を有する複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約１５ミクロンの平均粒子直径を有する複数の粒子を含む。

【0146】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、実質的にアモルファスである。

【0147】

本発明の別の態様は、噴霧乾燥した分散物を含む医薬組成物であって、噴霧乾燥した分散物は、アモルファスの第１の剤から本質的になる第１の粒子、およびアモルファスの第２の剤から本質的になる第２の粒子を含む、医薬組成物を提供する。

【0148】

いくつかの実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。

【0149】

いくつかの実施形態において、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0150】

いくつかの実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターであり、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0151】

いくつかの実施形態において、第１の粒子と第２の粒子の比は、重量で、約１：１０〜約１０：１である。例えば、第１の粒子と第２の粒子の比は、重量で、約１：１である。他の例において、第１の粒子と第２の粒子の比は、重量で、約１：３である。いくつかの例において、第１の粒子と第２の粒子の比は、重量で、約１：６である。いくつかの例において、第１の粒子と第２の粒子の比は、重量で、約２：３である。

【0152】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約５〜約１００ミクロンの平均粒子直径を有する複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、第１の粒子、第２の粒子、または両方の粒子が、約５〜約３０ミクロンの平均粒子直径を有する。いくつかの実施形態において、第１の粒子、第２の粒子、または両方の粒子が、約１５ミクロンの平均粒子直径を有する。

【0153】

Ｂ．ポリマーを実質的に含まない噴霧乾燥した分散物を調製する方法

【0154】

化合物１または化合物２から出発して、化合物１または化合物２のアモルファス形態は、噴霧乾燥方法によって調製され得る。噴霧乾燥は、液体供給物を乾燥した微粒子状形態に変換するプロセスである。任意選択で、二次乾燥プロセス、例えば、流動化床乾燥または真空乾燥を使用して、残留溶媒を薬学的に許容されるレベルまで低減し得る。典型的には、噴霧乾燥は、高度に分散した液体懸濁物または溶液と十分な容量の熱空気とを接触させて、液滴の蒸発および乾燥を引き起こすことを伴う。噴霧乾燥される調製物は、選択した噴霧乾燥器具を使用して微粒化され得る、任意の溶液、粗い懸濁物、スラリー、コロイド状分散物、またはペーストであり得る。１つの手順において、調製物は温かい濾過ガス流中に噴霧し、これによって溶媒を蒸発させ、乾燥した生成物をコレクター（例えば、サイクロン）に運ぶ。次いで、使い尽くされたガスは溶媒で取り除くか、または代わりに、使い尽くされた空気を冷却器に送り、溶媒を捕獲し、潜在的には再循環させる。市販のタイプの器具を使用して、噴霧乾燥を行い得る。例えば、市販の噴霧乾燥機は、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ．およびＮｉｒｏによって製造されている（例えば、Ｎｉｒｏによって製造される噴霧乾燥機のＰＳＤライン）（ＵＳ２００４／０１０５８２０；ＵＳ２００３／０１４４２５７を参照されたい）。

【0155】

噴霧乾燥のための技術および方法は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第６版、Ｒ． Ｈ． Ｐｅｒｒｙ、Ｄ． Ｗ． ＧｒｅｅｎおよびＪ． Ｏ． Ｍａｌｏｎｅｙ、編）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ ｂｏｏｋ ｃｏ．（１９８４年）；およびＭａｒｓｈａｌｌ「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」５０頁、Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇ． Ｐｒｏｇ． Ｍｏｎｏｇｒ． Ｓｅｒｉｅｓ、２頁（１９５４年）において見出し得る。３つの参照文献の全ては、全内容が参考として本明細書に援用される。

【0156】

溶媒の除去は、それに続く乾燥ステップ、例えば、トレイ乾燥、流動床乾燥（例えば、約室温から約１００℃まで）、真空乾燥、マイクロ波乾燥、回転式ドラム乾燥またはバイコニカル真空乾燥（例えば、約室温から約２００℃まで）を必要とし得る。

【0157】

一実施形態において、固体分散物は、流動床乾燥される。

【0158】

１つのプロセスにおいて、溶媒は、揮発性溶媒、例えば、約１００℃より低い沸点を有する溶媒を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、溶媒の混合物、例えば、揮発性溶媒の混合物、または揮発性溶媒および不揮発性溶媒の混合物を含む。溶媒の混合物が使用される場合、混合物は、１種または複数種の不揮発性溶媒を含むことができ、例えば、不揮発性溶媒は、混合物中に約１５％未満、例えば、約１２％未満、約１０％未満、約８％未満、約５％未満、約３％未満、または約２％未満で存在する。

【0159】

いくつかのプロセスにおいて、溶媒は、化合物１および化合物２が少なくとも約１０ｍｇ／ｍｌ（例えば、少なくとも約１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、またはそれより大きい値）の溶解度を有する溶媒である。他のプロセスにおいて、溶媒は、化合物１が少なくとも約２０ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する溶媒を含む。

【0160】

試験することができる例示的な溶媒には、アセトン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、酢酸エチル、エチルエーテル、氷酢酸（ＨＡｃ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ペンタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、ＤＣＭ、およびトルエンが含まれる。例示的な共溶媒には、アセトン／ＤＭＳＯ、アセトン／ＤＭＦ、アセトン／水、ＭＥＫ／水、ＴＨＦ／水、ジオキサン／水が含まれる。２溶媒系において、溶媒は、約０．１％〜約９９．９％で存在し得る。いくつかの好ましい実施形態において、水は、アセトンとの共溶媒であり、水は、約０．１％〜約１５％、例えば、約９％〜約１１％、例えば、約１０％で存在する。いくつかの好ましい実施形態において、水は、ＭＥＫとの共溶媒であり、水は、約０．１％〜約１５％、例えば、約９％〜約１１％、例えば、約１０％で存在する。いくつかの実施形態において、溶媒系は、３種の溶媒を含む。アモルファス化合物１が固体アモルファス分散物の構成要素である場合において、好ましい溶媒は、化合物１およびポリマーの両方を溶解する。適切な溶媒は、上記のもの、例えば、ＭＥＫ、ＤＣＭ、水、メタノール、ＩＰＡ、およびこれらの混合物を含む。

【0161】

粒径および温度乾燥範囲を修正して、最適な固体分散物を調製し得る。当業者が認識するように、小さな粒径は改善された溶媒除去をもたらす。しかし、より小さな粒子は、ある状況下で下流の処理、例えば、錠剤化に対して最適な固体分散物を提供しないふわふわした粒子をもたらし得ることを出願人等は見出した。より高い温度では、化合物１または化合物２の結晶化または化学分解が起こり得る。より低い温度では、十分な量の溶媒を除去することができない。本明細書における方法は、最適な粒径および最適な乾燥温度を提供する。

【0162】

本実施形態のポリマーを実質的に含まない噴霧乾燥した分散物は、界面活性剤を任意選択で含み得る。界面活性剤または界面活性剤混合物は一般に、固体分散物と水性媒体の間の界面張力を減少させる。適当な界面活性剤または界面活性剤混合物はまた、固体分散物からの化合物１または化合物２の水溶解度およびバイオアベイラビリティーを増進し得る。本発明に関連して使用するための界面活性剤には、以下に限定されないが、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎｓ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（ＳＤＢＳ） ジオクチルナトリウムスルホスクシネート（ドキュセート）、デオキシコール酸（ｄｉｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）ナトリウム塩（ＤＯＳＳ）、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＨＴＡＢ）、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｎ−ｌａｕｒｏｙｌｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、オレイン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ビタミンＥ ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、レシチン、ＭＷ６７７−６９２、グルタミン酸（Ｇｌｕｔａｎｉｃ ａｃｉｄ）一ナトリウム一水和物、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ−１５、ポリエチレングリコール／ヒドロキシステアレート、タウロコール酸、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（または任意の他のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標））もしくは飽和ポリグリコール化グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｓ（登録商標）））が含まれる。本発明に関連して使用し得るこのような界面活性剤の具体例には、以下に限定されないが、Ｓｐａｎ６５、Ｓｐａｎ２５、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｃａｐｒｙｏｌ９０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ｐｌｕｒｏｎｉｃｓおよびコポリマーが含まれる。ＳＬＳが一般に好ましい。

【0163】

固体分散物の総重量に対する界面活性剤（例えば、ＳＬＳ）の量は、０．１〜１５％の間であり得る。好ましくは、これは、約０．５％〜約１０％、より好ましくは、約０．５〜約５％、例えば、約０．５〜４％、約０．５〜３％、約０．５〜２％、約０．５〜１％、または約０．５％である。

【0164】

ある特定の実施形態において、固体分散物の総重量に対する界面活性剤の量は、少なくとも約０．１％、好ましくは、少なくとも約０．５％である。これらの実施形態において、界面活性剤は、約１５％以下、好ましくは約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下または約１％以下の量で存在する。界面活性剤が約０．５重量％の量である一実施形態が好ましい。

【0165】

候補界面活性剤（または他の構成要素）は、ポリマーを試験することに関して記載したものと同様の様式で、本発明における使用のための適合性について試験することができる。

【0166】

本発明の一態様は、噴霧乾燥した分散物を生じさせる方法であって、（ｉ）ポリマーを実質的に含まない、複数種の治療剤および溶媒の混合物を提供すること；ならびに（ｉｉ）噴霧乾燥条件下で混合物をノズルを通して押し出して、噴霧乾燥した分散物を生じさせることを含む、方法を提供する。

【0167】

いくつかの実装形態において、複数種の治療剤は、第１の剤および第２の剤からなる。

【0168】

いくつかの実装形態において、混合物中の第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１０〜約１０：１である。例えば、混合物中の第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１である。他の例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：３である。いくつかの例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：６である。いくつかの例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約２：３である。

【0169】

いくつかの実装形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。

【0170】

いくつかの実装形態において、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0171】

いくつかの実装形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターであり、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0172】

いくつかの実装形態は、混合物を、ノズルを通して押し出す前に濾過することをさらに含む。このような濾過は、適切な孔径（例えば、２０μｍまたはそれ未満）を有する任意の適切な濾材を使用して達成することができる。

【0173】

いくつかの実装形態は、混合物がノズルに入るにつれ、混合物に熱を加えることをさらに含む。この加熱は、任意の適切な加熱エレメントを使用して達成することができる。

【0174】

いくつかの実装形態において、ノズルは、入口および出口を含み、入口は溶媒の沸点より低い温度に加熱される。例えば、入口を、約９０℃〜約１５０℃の温度に加熱する。

【0175】

いくつかの実装形態において、混合物は、加圧ガスによってノズルを通して押し出される。適切な加圧ガスの例には、第１の剤、第２の剤、および溶媒に対して不活性である加圧ガスを含む。一例において、加圧ガスは、元素の窒素を含む。

【0176】

いくつかの実装形態において、加圧ガスは、約９０ｐｓｉ〜約１５０ｐｓｉの陽圧を有する。

【0177】

いくつかの実装形態は、噴霧乾燥した分散物を乾燥させることをさらに含む。例えば、噴霧乾燥した分散物を、減圧下で乾燥させる。他の例において、噴霧乾燥した分散物を、約５０℃〜約１００℃の温度で乾燥させる。

【0178】

いくつかの実装形態において、溶媒は、極性有機溶媒を含む。極性有機溶媒の例には、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、メタノール、もしくはＩＰＡ、または任意のこれらの組合せ、例えば、ＤＣＭ／メタノールが含まれる。他の例において、溶媒は、水をさらに含む。他の例において、溶媒は、水をさらに含む。例えば、溶媒は、メチルエチルケトン／水、ＴＨＦ／水、またはメチルエチルケトン／水／ＩＰＡである可能性がある。例えば、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約７０：３０〜約９５：５である。他の場合において、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約９０：１０である。

【0179】

本発明の別の態様は、噴霧乾燥した分散物を生じさせる方法であって、（ｉ）溶媒および複数種の治療剤からなる混合物を提供すること；ならびに（ｉｉ）噴霧乾燥条件下で混合物をノズルから押し出して、噴霧乾燥した分散物を生じさせることを含む、方法を提供する。

【0180】

いくつかの実装形態において、複数種の治療剤は、第１の剤および第２の剤からなる。

【0181】

いくつかの実装形態において、混合物中の第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１０〜約１０：１である。例えば、混合物中の第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１である。他の例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：３である。いくつかの例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：６である。いくつかの例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約２：３である。

【0182】

いくつかの実装形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。

【0183】

いくつかの実装形態において、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0184】

いくつかの実装形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターであり、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0185】

いくつかの実装形態は、混合物を、ノズルを通して押し出す前に濾過することをさらに含む。このような濾過は、適切な孔径（例えば、２０μｍまたはそれ未満）を有する任意の適切な濾材を使用して達成することができる。

【0186】

いくつかの実装形態は、混合物がノズルに入るにつれ、混合物に熱を加えることをさらに含む。この加熱は、任意の適切な加熱エレメントを使用して達成することができる。

【0187】

いくつかの実装形態において、ノズルは、入口および出口を含み、入口は溶媒の沸点より低い温度に加熱される。例えば、入口を、約９０℃〜約１５０℃の温度に加熱する。

【0188】

いくつかの実装形態において、混合物は、加圧ガスによってノズルを通して押し出される。適切な加圧ガスの例には、第１の剤、第２の剤、および溶媒に対して不活性である加圧ガスを含む。一例において、加圧ガスは、元素の窒素を含む。

【0189】

いくつかの実装形態において、加圧ガスは、約９０ｐｓｉ〜約１５０ｐｓｉの陽圧を有する。

【0190】

いくつかの実装形態は、噴霧乾燥した分散物を乾燥させることをさらに含む。例えば、噴霧乾燥した分散物を、減圧下で乾燥させる。他の例において、噴霧乾燥した分散物を、約５０℃〜約１００℃の温度で乾燥させる。

【0191】

いくつかの実装形態において、溶媒は、極性有機溶媒を含む。極性有機溶媒の例には、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、メタノール、もしくはＩＰＡ、または任意のこれらの組合せが含まれる。他の例において、溶媒は、水をさらに含む。他の例において、溶媒は、水をさらに含む。例えば、溶媒は、メチルエチルケトン／水、ＴＨＦ／水、またはメチルエチルケトン／水／ＩＰＡである可能性がある。例えば、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約７０：３０〜約９５：５である。他の場合において、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約９０：１０である。

【0192】

本発明の別の態様は、噴霧乾燥した分散物を生じさせる方法であって、（ｉ）複数種の治療剤および溶媒を含む混合物をノズルを通して噴霧すること；ならびに（ｉｉ）噴霧乾燥条件下で混合物をノズルを通して押し出して、複数種の治療剤を含む粒子を生じさせることを含む、方法を提供する。

【0193】

いくつかの実装形態において、複数種の治療剤は、第１の剤および第２の剤を含む。他の実装形態において、複数種の治療剤は、第１の剤および第２の剤からなる。

【0194】

いくつかの実装形態において、混合物中の第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１０〜約１０：１である。例えば、混合物中の第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１である。他の例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：３である。いくつかの例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：６である。いくつかの例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約２：３である。

【0195】

いくつかの実装形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。

【0196】

いくつかの実装形態において、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0197】

いくつかの実装形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターであり、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0198】

いくつかの実装形態は、混合物を、ノズルを通して押し出す前に濾過することをさらに含む。このような濾過は、適切な孔径（例えば、２０μｍまたはそれ未満）を有する任意の適切な濾材を使用して達成することができる。

【0199】

いくつかの実装形態は、混合物がノズルに入るにつれ、混合物に熱を加えることをさらに含む。この加熱は、任意の適切な加熱エレメントを使用して達成することができる。

【0200】

いくつかの実装形態において、ノズルは、入口および出口を含み、入口は溶媒の沸点より低い温度に加熱される。例えば、入口を、約９０℃〜約１５０℃の温度に加熱する。

【0201】

いくつかの実装形態において、混合物は、加圧ガスによってノズルを通して押し出される。適切な加圧ガスの例には、第１の剤、第２の剤、および溶媒に対して不活性である加圧ガスを含む。一例において、加圧ガスは、元素の窒素を含む。

【0202】

いくつかの実装形態において、加圧ガスは、約９０ｐｓｉ〜約１５０ｐｓｉの陽圧を有する。

【0203】

いくつかの実装形態は、噴霧乾燥した分散物を乾燥させることをさらに含む。例えば、噴霧乾燥した分散物を、減圧下で乾燥させる。他の例において、噴霧乾燥した分散物を、約５０℃〜約１００℃の温度で乾燥させる。

【0204】

いくつかの実装形態において、溶媒は、極性有機溶媒を含む。極性有機溶媒の例には、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、メタノール、もしくはＩＰＡ、または任意のこれらの組合せ、例えば、ＤＣＭ／メタノールが含まれる。他の例において、溶媒は、水をさらに含む。他の例において、溶媒は、水をさらに含む。例えば、溶媒は、メチルエチルケトン／水、ＴＨＦ／水、またはメチルエチルケトン／水／ＩＰＡである可能性がある。例えば、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約７０：３０〜約９５：５である。他の場合において、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約９０：１０である。

【0205】

本発明の別の態様は、複数種の治療剤を含む噴霧乾燥した分散物であって、ポリマーを実質的に含まない、分散物を提供し、噴霧乾燥した分散物は、（ｉ）複数種の治療剤および溶媒から本質的になる混合物を提供すること；ならびに（ｉｉ）噴霧乾燥条件下で混合物をノズルを通して押し出して、噴霧乾燥した分散物を生じさせることによって生じる。

【0206】

いくつかの実施形態において、複数種の治療剤は、第１の剤および第２の剤を含む。いくつかの実施形態において、複数種の治療剤は、第１の剤および第２の剤からなる。

【0207】

いくつかの実施形態において、混合物中の第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１０〜約１０：１である。例えば、混合物中の第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１である。他の例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：３である。いくつかの例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：６である。いくつかの例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約２：３である。

【0208】

いくつかの実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。

【0209】

いくつかの実施形態において、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0210】

いくつかの実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターであり、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0211】

いくつかの実施形態は、混合物を、ノズルを通して押し出す前に濾過することをさらに含む。このような濾過は、適切な孔径（例えば、２０μｍまたはそれ未満）を有する任意の適切な濾材を使用して達成することができる。

【0212】

いくつかの実施形態は、混合物がノズルに入るにつれ、混合物に熱を加えることをさらに含む。この加熱は、任意の適切な加熱エレメントを使用して達成することができる。

【0213】

いくつかの実施形態において、ノズルは、入口および出口を含み、入口は溶媒の沸点より低い温度に加熱される。例えば、入口を、約９０℃〜約１５０℃の温度に加熱する。

【0214】

いくつかの実施形態において、混合物は、加圧ガスによってノズルを通して押し出される。適切な加圧ガスの例には、第１の剤、第２の剤、および溶媒に対して不活性である加圧ガスを含む。一例において、加圧ガスは、元素の窒素を含む。

【0215】

いくつかの実施形態において、加圧ガスは、約９０ｐｓｉ〜約１５０ｐｓｉの陽圧を有する。

【0216】

いくつかの実施形態は、噴霧乾燥した分散物を乾燥させることをさらに含む。例えば、噴霧乾燥した分散物を、減圧下で乾燥させる。他の例において、噴霧乾燥した分散物を、約５０℃〜約１００℃の温度で乾燥させる。

【0217】

いくつかの実装形態において、溶媒は、極性有機溶媒を含む。極性有機溶媒の例には、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、メタノール、もしくはＩＰＡ、または任意のこれらの組合せ、例えば、ＤＣＭ／メタノールが含まれる。他の例において、溶媒は、水をさらに含む。他の例において、溶媒は、水をさらに含む。例えば、溶媒は、メチルエチルケトン／水、ＴＨＦ／水、またはメチルエチルケトン／水／ＩＰＡである可能性がある。例えば、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約７０：３０〜約９５：５である。他の場合において、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約９０：１０である。

【0218】

本発明の別の態様は、複数種の治療剤からなる噴霧乾燥した分散物であって、（ｉ）複数種の治療剤および溶媒からなる混合物を提供すること；ならびに（ｉｉ）噴霧乾燥条件下で混合物をノズルを通して押し出して、噴霧乾燥した分散物を生じさせることによって生じる、分散物を提供する。

【0219】

いくつかの実施形態において、複数種の治療剤は、第１の剤および第２の剤からなる。

【0220】

いくつかの実施形態において、混合物中の第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１０〜約１０：１である。例えば、混合物中の第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１である。他の例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：３である。いくつかの例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：６である。いくつかの例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約２：３である。

【0221】

いくつかの実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。

【0222】

いくつかの実施形態において、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0223】

いくつかの実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターであり、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0224】

いくつかの実施形態は、混合物を、ノズルを通して押し出す前に濾過することをさらに含む。このような濾過は、適切な孔径（例えば、２０μｍまたはそれ未満）を有する任意の適切な濾材を使用して達成することができる。

【0225】

いくつかの実施形態は、混合物がノズルに入るにつれ、混合物に熱を加えることをさらに含む。この加熱は、任意の適切な加熱エレメントを使用して達成することができる。

【0226】

いくつかの実施形態において、ノズルは、入口および出口を含み、入口は溶媒の沸点より低い温度に加熱される。例えば、入口を、約９０℃〜約１５０℃の温度に加熱する。

【0227】

いくつかの実施形態において、混合物は、加圧ガスによってノズルを通して押し出される。適切な加圧ガスの例には、第１の剤、第２の剤、および溶媒に対して不活性である加圧ガスを含む。一例において、加圧ガスは、元素の窒素を含む。

【0228】

いくつかの実施形態において、加圧ガスは、約９０ｐｓｉ〜約１５０ｐｓｉの陽圧を有する。

【0229】

いくつかの実施形態は、噴霧乾燥した分散物を乾燥させることをさらに含む。例えば、噴霧乾燥した分散物を、減圧下で乾燥させる。他の例において、噴霧乾燥した分散物を、約５０℃〜約１００℃の温度で乾燥させる。

【0230】

いくつかの実装形態において、溶媒は、極性有機溶媒を含む。極性有機溶媒の例には、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、メタノール、もしくはＩＰＡ、または任意のこれらの組合せが含まれる。他の例において、溶媒は、水をさらに含む。他の例において、溶媒は、水をさらに含む。例えば、溶媒は、メチルエチルケトン／水、ＴＨＦ／水、またはメチルエチルケトン／水／ＩＰＡである可能性がある。例えば、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約７０：３０〜約９５：５である。他の場合において、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約９０：１０である。

【0231】

本発明の別の態様は、粒子を含む噴霧乾燥した分散物であって、粒子は、複数種の治療剤を含み、粒子は、ポリマーを実質的に含まない、分散物を提供し、噴霧乾燥した分散物は、（ｉ）複数種の治療剤および溶媒を含む混合物をノズルを通して噴霧すること；ならびに（ｉｉ）噴霧乾燥条件下で混合物をノズルを通して押し出して、噴霧乾燥した分散物を生じさせることによって生じる。

【0232】

いくつかの実施形態において、複数種の治療剤は、第１の剤および第２の剤を含む。いくつかの実施形態において、複数種の治療剤は、第１の剤および第２の剤からなる。

【0233】

いくつかの実施形態において、混合物中の第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１０〜約１０：１である。例えば、混合物中の第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：１である。他の例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：３である。いくつかの例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約１：６である。いくつかの例において、第１の剤と第２の剤の比は、重量で、約２：３である。

【0234】

いくつかの実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。

【0235】

いくつかの実施形態において、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0236】

いくつかの実施形態において、第１の剤は、ＣＦＴＲコレクターであり、第２の剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。例えば、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。

【0237】

いくつかの実施形態は、混合物を、ノズルを通して押し出す前に濾過することをさらに含む。このような濾過は、適切な孔径（例えば、２０μｍまたはそれ未満）を有する任意の適切な濾材を使用して達成することができる。

【0238】

いくつかの実施形態は、混合物がノズルに入るにつれ、混合物に熱を加えることをさらに含む。この加熱は、任意の適切な加熱エレメントを使用して達成することができる。

【0239】

いくつかの実施形態において、ノズルは、入口および出口を含み、入口は溶媒の沸点より低い温度に加熱される。例えば、入口を、約９０℃〜約１５０℃の温度に加熱する。

【0240】

いくつかの実施形態において、混合物は、加圧ガスによってノズルを通して押し出される。適切な加圧ガスの例には、第１の剤、第２の剤、および溶媒に対して不活性である加圧ガスを含む。一例において、加圧ガスは、元素の窒素を含む。

【0241】

いくつかの実施形態において、加圧ガスは、約９０ｐｓｉ〜約１５０ｐｓｉの陽圧を有する。

【0242】

いくつかの実施形態は、噴霧乾燥した分散物を乾燥させることをさらに含む。例えば、噴霧乾燥した分散物を、減圧下で乾燥させる。他の例において、噴霧乾燥した分散物を、約５０℃〜約１００℃の温度で乾燥させる。

【0243】

いくつかの実装形態において、溶媒は、極性有機溶媒を含む。極性有機溶媒の例には、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、メタノール、もしくはＩＰＡ、または任意のこれらの組合せが含まれる。他の例において、溶媒は、水をさらに含む。他の例において、溶媒は、水をさらに含む。例えば、溶媒は、メチルエチルケトン／水、ＴＨＦ／水、またはメチルエチルケトン／水／ＩＰＡである可能性がある。例えば、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約７０：３０〜約９５：５である。他の場合において、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約９０：１０である。

【0244】

いくつかの実装形態において、アモルファスの化合物１および化合物２を含み、ポリマーを実質的に含まない組成物は、非噴霧乾燥技術、例えば、冷凍粉砕／冷凍ミル加工技術によって調製され得る。図４（上）は、本明細書に記載されている噴霧乾燥技術および冷凍粉砕／冷凍ミル加工技術によって調製された、ポリマーを実質的に含まないアモルファス化合物１と化合物２との間での^１３Ｃスペクトルのほぼ同一のオーバーレイを開示する。この例において、重量で、１：１の比の化合物１および化合物２の試料を、液体窒素温度で１００分間１５サイクル／分で冷凍粉砕／冷凍ミル加工した。アモルファスの化合物１および化合物２を含む組成物はまた、ホットメルト押出成形技術によって調製され得る。

【0245】

Ｃ．ポリマーを実質的に含まない噴霧乾燥した分散物の有利な特性

【0246】

本発明は、１種の治療剤が別の治療剤の存在下にあるとき、特性、例えば、物理的安定性および溶解速度が改善される組成物を特徴とする。例えば、化合物１および化合物２は、互いの存在下で、個々の配合物を超える改善された特性を予想外に示す。図９は、摂食時における人工腸液（ＦｅｄＳＩＦ）中での化合物１の流体安定性を示す。ニートの１：１ｃｏＳＤＤと標識された一組のバーは、本発明における特徴である、ポリマーを実質的に含まない化合物１および化合物２のニートのｃｏＳＤＤである。ｙ軸に沿って、ｍｇ／ｍｌでの化合物１の濃度があり、ｘ軸に沿った各バーは、時間：０．５時間、１時間、３時間、５時間、２９時間、および７２時間を表す。

【0247】

ポリマーＨＰＭＣＡＳを有する５０重量％のＳＤＤ中に化合物１単独である、化合物１ＳＤＤ（５０％ＨＰＭＣＡＳ）と標識された一組の棒グラフと比較した、７２時間に亘る本発明の化合物１および化合物２のニートのｃｏＳＤＤ中の化合物１の安定性。安定な噴霧乾燥した分散物を達成するために当技術分野でポリマーが必要であると考えられるので、ポリマーの非存在下でのこのような安定性を達成することは驚くべきことである。より大きく、より一貫した安定性が達成されるという事実は、本当に予想外である。このような噴霧乾燥した分散物は、より多くの薬物がさらなる容量のポリマーを伴わずに配合される可能性あるので、高い薬物負荷量の配合物に対して有利である。

【0248】

図１０における類似の一組の実験において見ることができるように、同じ予想外の現象が化合物２について存在する。図１０は、ＦｅｄＳＩＦ中の本発明の組成物における化合物２の流体安定性を示す。ニートの１：１ｃｏＳＤＤと標識された一組のバーは、本発明における特徴である、ポリマーを実質的に含まない化合物１および化合物２のニートのｃｏＳＤＤである。

【0249】

図９における化合物１と同様に、ポリマーＨＰＭＣＡＳを有する２０重量％ＳＤＤ中に化合物２単独である、化合物２ＳＤＤ（２０％ＨＰＭＣＡＳ）と標識された一組の棒グラフと比較した、７２時間に亘る本発明の化合物１および化合物２のニートのｃｏＳＤＤ中の化合物２の増加した安定性を見ることができる。

【0250】

溶液中の物理的安定性の増加に加えて、本発明の組成物中の化合物２は、予想外に増加した溶解速度を有する。図１１は、化合物１および化合物２のニートの同時噴霧乾燥した分散物を含む錠剤（丸）、ならびに化合物２単独およびポリマーの噴霧乾燥した分散物を含む錠剤（三角）についての溶解速度実験の結果を示す。化合物１および化合物２のニートの同時噴霧乾燥した分散物は、化合物１の非存在下での化合物２の溶解速度に対して、化合物２について溶解速度における有意な増加を示す。増加した溶解速度は、化合物２についてｉｎ ｖｉｖｏでの曝露の統計的に有意な増加を生じさせる。表１は、化合物２単独の錠剤に対する、本発明の化合物１および化合物２のニートのｃｏＳＤＤの錠剤中の化合物２についてのｄｏｇ ｐＫ結果を示す。

【0251】

【表1】

【0252】

化合物２が化合物１の存在下であるとき、最高濃度および曲線下面積は、化合物２単独に対してそれぞれ７３％および４７％増加する。

【0253】

理論に束縛されるものではないが、化合物２の存在下での化合物１は、媒体中にあるときでさえ、これらが完全に個々の種として挙動しない程度までに、予想外に相互作用することを本発明者らは提示する。図１は、アモルファス実体として、化合物１および化合物２の１：１ニートの同時噴霧乾燥した分散物のＸＲＰＤパターンを示す。図２は、１２４℃のＴｇにおける１つの転移を示す、化合物１および化合物２の１：１ニートのｃｏＳＤＤの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。興味深いことに、図３は、それぞれ、異なる化合物上のプロトン間のスピン拡散相互作用を示す、１：１の化合物１と化合物２とのニートの同時噴霧乾燥した分散物の固体ＮＭＲスペクトルを示す。図６は、アモルファス実体としての化合物１および化合物２の１：３のニートのｃｏＳＤＤのＸＲＰＤパターンを示す。図７は、１５５℃のＴｇにおける１つの転移を示す、化合物１および化合物２の１：３のニートのｃｏＳＤＤの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。

【0254】

ＩＩＩ．アモルファス治療剤を含む噴霧乾燥した分散物

【0255】

Ａ．噴霧乾燥した分散物

【0256】

ポリマーを実質的に含まなかった先に記載した実施形態とは異なり、本実施形態の噴霧乾燥した分散物は、ポリマーを含み得る。化合物１または化合物２から出発して、化合物１または化合物２のアモルファス形態は、ポリマーが存在し得ること以外は、上記の噴霧乾燥方法によって調製され得る。

【0257】

アモルファスの化合物１および化合物２、ならびにポリマー（または固体状態の担体）を含む固体分散物がまた本明細書において含まれる。例えば、化合物１および化合物２は、固体アモルファス分散物の構成要素としてアモルファス化合物として存在する。固体アモルファス分散物は一般に、化合物１および化合物２およびポリマーを含む。例示的なポリマーは、セルロースポリマー、例えば、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、またはピロリドン含有ポリマー、例えば、ＰＶＰ／ＶＡを含む。いくつかの実施形態において、固体アモルファス分散物は、１種または複数種のさらなる添加剤、例えば、界面活性剤を含む。

【0258】

一実施形態において、ポリマーは、水性媒体に溶解することができる。ポリマーの溶解度は、ｐＨ非依存性であっても、ｐＨ依存性であってもよい。後者は、１種または複数種の腸溶性ポリマーを含む。用語「腸溶性ポリマー」は、胃のより酸性の環境に対して、腸のより酸性でない環境において優先的に可溶性であるポリマー、例えば、酸性水性媒体中で不溶性であるが、ｐＨが５〜６超であるとき可溶性であるポリマーを指す。適当なポリマーは、化学的および生物学的に不活性であるべきである。固体分散物の物理的安定性を改善するために、ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）は、できるだけ高くあるべきである。例えば、ポリマーは、少なくとも薬物（すなわち、化合物１）のガラス転移温度と等しいか、またはそれより高いガラス転移温度を有する。他のポリマーは、薬物（すなわち、化合物１）の約１０〜約１５℃の範囲内であるガラス転移温度を有する。ポリマーの適切なガラス転移温度の例には、（乾燥条件下で測定される場合）少なくとも約９０℃、少なくとも約９５℃、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１３５℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１４５℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１５５℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１６５℃、少なくとも約１７０℃、または少なくとも約１７５℃が含まれる。理論に束縛されるものではないが、根底にある機序は、より高いＴｇを有するポリマーほど、一般に、室温でより低い分子移動度を有することであり、これはアモルファス固体分散物の物理的安定性を安定化させることにおいて決定的な要因であり得ると考えられる。

【0259】

さらに、ポリマーの吸湿性は、低く、例えば、約１０％未満であるべきである。本出願における比較の目的で、ポリマーまたは組成物の吸湿性は、約６０％相対湿度にて特徴付けられる。いくつかの好ましい実施形態において、ポリマーは、約１０％未満の水吸収、例えば、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、または約２％未満の水吸収を有する。吸湿性はまた、固体分散物の物理的安定性に影響を与えることができる。一般に、ポリマー中に吸着された水分は、ポリマーおよびこのように得られた固体分散物のＴｇを大きく低減させることができ、これによって上記のような固体分散物の物理的安定性をさらに低減させる。

【0260】

一実施形態において、ポリマーは、１種または複数種の水溶性ポリマー（複数可）または部分的水溶性ポリマー（複数可）である。水溶性または部分的水溶性ポリマーには、以下に限定されないが、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））またはエチルセルロース；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；アクリレート、例えば、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）；シクロデキストリン（例えば、β−シクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｉｎ））、ならびに例えば、ＰＶＰ−ＶＡ（ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）−酢酸ビニル）を含めた、これらのコポリマーおよび誘導体が含まれる。

【0261】

いくつかの実施形態において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えば、ＨＰＭＣ Ｅ５０、ＨＰＭＣ Ｅ１５、またはＨＰＭＣ Ｅ３である。

【0262】

本明細書で考察するように、ポリマーは、ｐＨ依存性腸溶性ポリマーであってよい。このようなｐＨ依存性腸溶性ポリマーには、以下に限定されないが、セルロース誘導体（例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩（例えば、ナトリウム塩、例えば、（ＣＭＣ−Ｎａ））；酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＡＰ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、および酢酸フタル酸メチルセルロース（ＭＣＡＰ）、またはポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）が含まれる。いくつかの実施形態において、ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）である。いくつかの実施形態において、ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＧグレード（ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ）である。

【0263】

さらに別の実施形態において、ポリマーは、ポリビニルピロリドンコポリマー、例えば、ビニルピロリドン（ａｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）である。

【0264】

化合物１がポリマーと共に、例えば、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、またはＰＶＰ／ＶＡポリマーと共に固体分散物を形成する実施形態において、固体分散物の総重量に対するポリマーの量は、約０．１重量％〜９９重量％の範囲である。他に特定しない限り、分散物内の薬物、ポリマーおよび記載したような他の添加剤の百分率は重量パーセントで示す。ポリマーの量は典型的には、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約３０％、例えば、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または約５０％（例えば、４９．５％）である。量は典型的には、約９９％もしくはそれ未満、好ましくは約８０％もしくはそれ未満、例えば、約７５％もしくはそれ未満、約７０％もしくはそれ未満、約６５％もしくはそれ未満、約６０％もしくはそれ未満、または約５５％もしくはそれ未満である。一実施形態において、ポリマーは、分散物の総重量に対して約５０％まで（よりさらに具体的には、約４０％〜５０％の間、例えば、約４９％、約４９．５％、または約５０％）の量である。ＨＰＭＣＡＳは、ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＭＦ、ＡＳ−ＨＦ、ＡＳ−ＬＧ、ＡＳ−ＭＧ、ＡＳ−ＨＧを含めたいくつかの種類で入手可能である。これらのグレードのそれぞれは、アセテートおよびスクシネートの置換率（パーセント）と共に変化する。

【0265】

いくつかの実施形態において、化合物１または化合物２およびポリマーは、およそ等しい量で存在し、例えば、ポリマーおよび薬物のそれぞれは、分散物の重量百分率の約半分を構成する。例えば、ポリマーは、約４９．５％で存在し、化合物１または化合物２は、約５０％で存在する。別の実施形態において、化合物１または化合物２は、分散物の重量百分率の半分を超える量で存在する。例えば、ポリマーは、約２０％で存在し、化合物１または化合物２は、約８０％で存在する。

【0266】

いくつかの実施形態において、合わせた化合物１または化合物２およびポリマーは、噴霧乾燥前に、非固体分散物の１％〜２０％ｗ／ｗの総固体含有量を表す。いくつかの実施形態において、合わせた化合物１または化合物２およびポリマーは、噴霧乾燥前に、非固体分散物の５％〜１５％ｗ／ｗの総固体含有量を表す。いくつかの実施形態において、合わせた化合物１または化合物２およびポリマーは、噴霧乾燥前に、非固体分散物の約１１％ｗ／ｗの総固体含有量を表す。

【0267】

いくつかの実施形態において、分散物は、他の微量成分、例えば、界面活性剤（例えば、ＳＬＳ）をさらに含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、分散物の約１０％未満、例えば、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％、または約０．５％で存在する。

【0268】

ポリマーを含む実施形態において、ポリマーは、固体分散物を安定化するのに有効な量で存在するべきである。安定化させることは、化合物１または化合物２の結晶化を阻害または防止することを含む。このように安定化させることは、アモルファスから結晶形態への化合物１または化合物２の変換を阻害する。例えば、ポリマーは、化合物１または化合物２の少なくとも一部（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、またはそれより大きい値）が、アモルファスから結晶形態に変換するのを防止する。安定化は、例えば、固体分散物のガラス転移温度を測定することによって、アモルファス材料の弛緩の速度を測定することによって、または化合物１もしくは化合物２の溶解度もしくはバイオアベイラビリティーを測定することによって測定することができる。

【0269】

例えば、固体分散物、例えば、アモルファス固体分散物を形成するための、化合物１または化合物２と組み合わせての使用に対して適切なポリマーは、下記の特性の１つまたは複数を有するべきである。

【0270】

ポリマーのガラス転移温度は、化合物１または化合物２のガラス転移温度より約１０〜１５℃以上低い温度を有するべきである。いくつかの場合において、ポリマーのガラス転移温度は、化合物１または化合物２のガラス転移温度より高く、一般に、薬物生成物の所望の貯蔵温度より少なくとも５０℃高い。例えば、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１６０℃、またはそれより大きい値である。

【0271】

ポリマーは、化合物１または化合物２の溶解度と比較して、噴霧乾燥プロセスに適した溶媒中で同様またはより良好な溶解度を有するべきである。いくつかの実施形態において、ポリマーは、化合物１または化合物２と同じ溶媒または溶媒系の１つまたは複数に溶解する。

【0272】

ポリマーは、例えば、固体分散物または液体懸濁物中で、化合物１または化合物２と合わせたとき、ポリマーの非存在下での化合物１もしくは化合物２の溶解度に対して、または参照ポリマーと合わせたときの化合物１もしくは化合物２の溶解度に対して、水性および生理学的相対的媒体中で化合物１の溶解度を増加させるべきである。例えば、ポリマーは、固体アモルファス分散物からまたは液体懸濁物から、結晶の化合物１または化合物２に変わるアモルファスの化合物１または化合物２の量を低減させることによって、アモルファス化合物１または化合物２の溶解度を増加させる可能性がある。

【0273】

ポリマーは、アモルファス物質の弛緩速度を減少させるべきである。

【0274】

ポリマーは、化合物１または化合物２の物理的および／または化学的安定性を増加させるべきである。

【0275】

ポリマーは、化合物１または化合物２の製造性を改善すべきである。

【0276】

ポリマーは、化合物１または化合物２の取扱い、投与または貯蔵性の１つまたは複数を改善すべきである。

【0277】

ポリマーは、他の医薬構成要素、例えば、添加剤と不利に相互作用すべきではない。

【0278】

候補ポリマー（または他の構成要素）の適合性は、アモルファス組成物を形成するための本明細書に記載されている噴霧乾燥法（または他の方法）を使用して試験することができる。候補組成物は、安定性、結晶の形成への抵抗、または他の特性に関して比較することができ、参照調製物、例えば、ニートのアモルファスの化合物１または化合物２の調製物と比較することができる。例えば、候補組成物を試験して、候補組成物が、制御条件下で溶媒が媒介する結晶化の開始までの時間を、または所与の時間における変換率（パーセント）を、少なくとも５０％、７５％、または１００％だけ阻害するかを決定する可能性があり、ならびに参照調製物、または候補組成物を試験して、これが、結晶の化合物１または化合物２と比較して改善されたバイオアベイラビリティーもしくは溶解度を有するかを決定する可能性がある。

【0279】

本実施形態の噴霧乾燥した分散物は、先に記載されているように界面活性剤を含み得る。

【0280】

本発明の別の態様は、第１の治療剤および第２の治療剤を含む噴霧乾燥した分散物であって、第１の治療剤は、ＣＦＴＲコレクターのアモルファス形態であり、第２の治療剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターのアモルファス形態である、分散物を提供する。

【0281】

いくつかの実施形態において、第１の剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドのアモルファス形態である。

【0282】

いくつかの実施形態において、第２の剤は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドのアモルファス形態である。

【0283】

Ｂ．噴霧乾燥した分散物のブレンド

【0284】

一態様において、本発明は、第１の噴霧乾燥した分散物および第２の噴霧乾燥した分散物の混合物を含む医薬組成物であって、第１の噴霧乾燥した分散物は、アモルファスの（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを含み、第２の噴霧乾燥した分散物は、アモルファスのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む、医薬組成物を提供する。

【0285】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、重量で、約１：１０〜約１０：１の範囲の比のアモルファスの（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドとアモルファスのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む。例えば、アモルファスの（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドとアモルファスのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの比は、重量で、約１：１である。他の例において、アモルファスの（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドとアモルファスのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの比は、重量で、約１：３である。いくつかの例において、アモルファスの（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドとアモルファスのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの比は、重量で、約１：６である。いくつかの例において、アモルファスの（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドとアモルファスのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの比は、重量で、約２：３である。

【0286】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、重量で、約１：１０〜約１０：１である比の第１の噴霧乾燥した分散物と第２の噴霧乾燥した分散物を含む。例えば、第１の噴霧乾燥した分散物と第２の噴霧乾燥した分散物の比は、重量で、約１：１である。他の例において、第１の噴霧乾燥した分散物と第２の噴霧乾燥した分散物の比は、重量で、約１：３である。いくつかの例において、第１の噴霧乾燥した分散物と第２の噴霧乾燥した分散物の比は、重量で、約１：６である。いくつかの例において、第１の噴霧乾燥した分散物と第２の噴霧乾燥した分散物の比は、重量で、約２：３である。

【0287】

いくつかの実施形態において、第１の噴霧乾燥した分散物は、セルロースポリマーをさらに含む。例えば、第１の噴霧乾燥した分散物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をさらに含む。例えば、第１の噴霧乾燥した分散物は、約１：１０〜約１：１の範囲の比のＨＰＭＣとアモルファスの（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを含む。いくつかの場合において、ＨＰＭＣとアモルファスの（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの比は、約１：３〜約１：５である。

【0288】

他の実施形態において、第２の噴霧乾燥した分散物は、セルロースポリマーをさらに含む。例えば、第２の噴霧乾燥した分散物は、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）をさらに含む。

【0289】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約５〜約１００ミクロンの平均粒子直径を有する複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、第１の噴霧乾燥した分散物は、約５〜約３０ミクロンの平均粒子直径を有する粒子を含む。いくつかの実施形態において、第１の噴霧乾燥した分散物は、約１５ミクロンの平均粒子直径を有する粒子を含む。

【0290】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約５〜約１００ミクロンの平均粒子直径を有する複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、第２の噴霧乾燥した分散物は、約５〜約３０ミクロンの平均粒子直径を有する粒子を含む。いくつかの実施形態において、第２の噴霧乾燥した分散物は、約１５ミクロンの平均粒子直径を有する粒子を含む。

【0291】

いくつかの実施形態において、第１の噴霧乾燥した分散物は、約７０重量％〜約９５重量％（例えば、約７５重量％〜約８５重量％）の化合物１を含む。

【0292】

いくつかの実施形態において、第２の噴霧乾燥した分散物は、約７０重量％〜約９５重量％（例えば、約７５重量％〜約８５重量％）の化合物２を含む。

【0293】

本発明の一態様は、第１の噴霧乾燥した分散物および第２の噴霧乾燥した分散物を合わせることによって生じる、第１の噴霧乾燥した分散物および第２の噴霧乾燥した分散物の混合物を含む医薬組成物であって、第１の噴霧乾燥した分散物は、アモルファスの（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１）を含み、第２の噴霧乾燥した分散物は、アモルファスのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）を含む、医薬組成物を提供する。

【0294】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、重量で、約１：１０〜約１０：１の範囲の比のアモルファス化合物１とアモルファス化合物２を含む。例えば、アモルファス化合物１とアモルファス化合物２の比は、重量で、約１：１である。他の例において、アモルファス化合物１とアモルファス化合物２の比は、重量で、約１：３である。いくつかの例において、アモルファス化合物１とアモルファス化合物２の比は、重量で、約１：６である。いくつかの例において、アモルファス化合物１とアモルファス化合物２の比は、重量で、約２：３である。

【0295】

いくつかの実施形態において、第１の噴霧乾燥した分散物は、セルロースポリマーをさらに含む。例えば、第１の噴霧乾燥した分散物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をさらに含む。

【0296】

他の実施形態において、第２の噴霧乾燥した分散物は、セルロースポリマーをさらに含む。例えば、第２の噴霧乾燥した分散物は、酢酸コハク酸ヒプロメロース（ＨＰＭＣＡＳ）をさらに含む。

【0297】

本発明の一態様は、医薬組成物を生じさせる方法であって、（ｉ）化合物１、セルロースポリマー、および溶媒を含む第１の混合物を提供すること；（ｉｉ）噴霧乾燥条件下で第１の混合物をノズルを通して押し出して、アモルファス化合物１を含む第１の噴霧乾燥した分散物を生じさせること；（ｉｉｉ）化合物２、セルロースポリマー、および溶媒を含む第２の混合物を提供すること；（ｉｖ）噴霧乾燥条件下で第２の混合物をノズルを通して押し出して、アモルファス化合物２を含む第２の噴霧乾燥した分散物を生じさせること；ならびに（ｖ）第１の噴霧乾燥した分散物および第２の噴霧乾燥した分散物を合わせることを含む、方法を提供する。

【0298】

いくつかの実装形態において、第１の混合物のセルロースポリマーは、ＨＰＭＣである。

【0299】

いくつかの実装形態において、第１の混合物は、重量で、約１：１０〜約１：１の範囲の比のＨＰＭＣと化合物１を含む。例えば、ＨＰＭＣと化合物１の比は、重量で、約１：３〜約１：５（例えば、約１：４）である。

【0300】

いくつかの実装形態において、第１の混合物は、溶媒をさらに含み、溶媒は、極性有機溶媒を含む。極性有機溶媒の例には、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、メタノール、ＤＣＭ、もしくはＩＰＡ、または任意のこれらの組合せ、例えば、ＤＣＭ／メタノール混合物が含まれる。他の例において、溶媒は、水をさらに含む。他の例において、溶媒は、水をさらに含む。例えば、溶媒は、メチルエチルケトン／水、ＴＨＦ／水、メタノール／水、またはメチルエチルケトン／水／ＩＰＡである可能性がある。例えば、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約７０：３０〜約９５：５である。他の場合において、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約９０：１０である。

【0301】

他の実装形態において、第２の混合物のセルロースポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。

【0302】

いくつかの実装形態において、第２の混合物は、重量で、約１：１４〜約１：２の範囲の比のＨＰＭＣＡＳと化合物２を含む。例えば、ＨＰＭＣＡＳと化合物２の比は、重量で、約１：４〜約１：６（例えば、約１：５）である。

【0303】

いくつかの実装形態において、第２の混合物は、溶媒をさらに含み、溶媒は、極性有機溶媒を含む。極性有機溶媒の例には、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、メタノール、ＤＣＭ、もしくはＩＰＡ、または任意のこれらの組合せ、例えば、ＤＣＭ／メタノール混合物が含まれる。他の例において、溶媒は、水をさらに含む。他の例において、溶媒は、水をさらに含む。例えば、溶媒は、メチルエチルケトン／水、ＴＨＦ／水、メタノール／水、またはメチルエチルケトン／水／ＩＰＡである可能性がある。例えば、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約７０：３０〜約９５：５である。他の場合において、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約９０：１０である。

【0304】

いくつかの実装形態は、第１の混合物を、ノズルを通して押し出す前に濾過することをさらに含む。このような濾過は、適切な孔径（例えば、２０μｍまたはそれ未満）を有する任意の適切な濾材を使用して達成することができる。同様に、第２の混合物もまた、ノズルを通して押し出す前に濾過し得る。

【0305】

いくつかの実装形態は、第１の噴霧乾燥した分散物、第２の噴霧乾燥した分散物またはそれら両方を乾燥させることをさらに含む。例えば、噴霧乾燥した分散物、すなわち、第１の噴霧乾燥した分散物、第２の噴霧乾燥した分散物、またはそれら両方を、減圧下で乾燥させる。他の例において、噴霧乾燥した分散物を約３０℃〜約６０℃の温度で乾燥させる。

【0306】

図１２および１３は、化合物２の存在下での化合物１の同じ驚くべき安定性が、２種の別個の噴霧乾燥した分散物のブレンド中でさえ存在することを示す。図１２および１３は、７５％相対湿度ならびにそれぞれ８０℃および７０℃の下での化合物１の結晶化動力学を示す。三角は、化合物１および化合物２の２種の別個の噴霧乾燥した分散物のブレンドの錠剤配合物を表す。丸は、化合物２を欠いているだけの同じ錠剤配合物を表す。四角は、化合物１の別個の噴霧乾燥した分散物を表す。錠剤ブレンド配合物を、化合物２を含有しない錠剤配合物と比較すると、化合物１が、化合物２の存在下で結晶化に対して有意により安定であることを理解できる。化合物１はまた、化合物１の別個の噴霧乾燥した分散物中よりも、化合物２を有する錠剤配合物中でより安定である。

【0307】

この現象についての１つの説明を図１４に示す。ポリマーを実質的に含まない化合物１および化合物２の同時噴霧乾燥した分散物において見られたように（図３Ａ）、化合物１および化合物２を含む２種の噴霧乾燥した分散物のブレンドは、２種の化合物が分子レベルで相互作用する結果になる。図１４は、７０℃および７５％相対湿度での化合物１の噴霧乾燥した分散物および化合物２の噴霧乾燥した分散物のブレンドを含む錠剤の固体１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。上のスペクトルは、錠剤構成要素を同定する参照１Ｈ ＮＭＲスペクトルであり、下のスペクトルは、化合物１上のプロトンへのフッ素原子の交差分極、ならびに化合物２のピークの伸びをもたらす化合物１および化合物２上のプロトン間のスピン拡散によって生じる。驚いたことに、化合物１および化合物２の間の分子の相互作用は、Ｔｇより高い温度で上記ブレンドにおいて、ならびにポリマーを実質的に含まない同時噴霧乾燥した分散物において存在する。

【0308】

Ｃ．複数のＡＰＩを含む同時噴霧乾燥した分散物

【0309】

本発明の一態様は、化合物１、化合物２、溶媒、およびポリマーの同時噴霧乾燥混合物によって調製されたアモルファス化合物１およびアモルファス化合物２を含む噴霧乾燥した分散物を提供する。

【0310】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、重量で、約１：１０〜約１０：１の範囲の比のアモルファス化合物１とアモルファス化合物２を含む。例えば、アモルファス化合物１とアモルファス化合物２の比は、重量で、約１：１である。他の例において、アモルファス化合物１とアモルファス化合物２の比は、重量で、約１：３である。いくつかの例において、アモルファス化合物１とアモルファス化合物２の比は、重量で、約１：６である。いくつかの例において、アモルファス化合物１とアモルファス化合物２の比は、重量で、約２：３である。

【0311】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、セルロースポリマーをさらに含む。例えば、噴霧乾燥した分散物は、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、または任意のこれらの組合せを含む。

【0312】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約３５重量％〜約６０重量％のアモルファス化合物１を含む。

【0313】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約２０重量％〜約４５重量％のアモルファス化合物２を含む。

【0314】

本発明の別の態様は、噴霧乾燥した分散物、および充填剤；崩壊剤；界面活性剤；結合剤；湿潤剤、滑沢剤、または任意のこれらの組合せから選択される１種または複数種の添加剤を含む医薬組成物であって、噴霧乾燥した分散物は、アモルファス化合物１およびアモルファス化合物２を含む、医薬組成物を提供する。

【0315】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約８０℃〜約１８０℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。

【0316】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約５〜約１００ミクロンの平均粒子直径を有する複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約５〜約３０ミクロンの平均粒子直径を有する複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、約１５ミクロンの平均粒子直径を有する複数の粒子を含む。

【0317】

いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した分散物は、実質的にアモルファスである。

【0318】

本発明の一態様は、アモルファス化合物１およびアモルファス化合物２を含む噴霧乾燥した分散物であって、（ｉ）化合物１、化合物２、および溶媒を含む混合物を提供すること；ならびに（ｉｉ）噴霧乾燥条件下で混合物をノズルを通して押し出して、噴霧乾燥した分散物を生じさせることによって生じる、分散物を提供する。

【0319】

いくつかの実装形態において、第２の混合物は、溶媒をさらに含み、溶媒は、極性有機溶媒を含む。極性有機溶媒の例には、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、メタノール、もしくはＩＰＡ、または任意のこれらの組合せが含まれる。他の例において、溶媒は、水をさらに含む。他の例において、溶媒は、水をさらに含む。例えば、溶媒は、メチルエチルケトン／水、ＴＨＦ／水、またはメチルエチルケトン／水／ＩＰＡである可能性がある。例えば、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約７０：３０〜約９５：５である。他の場合において、極性有機溶媒と水の比は、容量で、約９０：１０である。

【0320】

いくつかの実施形態は、混合物を、ノズルを通して押し出す前に濾過することをさらに含む。このような濾過は、適切な孔径（例えば、２０μｍまたはそれ未満）を有する任意の適切な濾材を使用して達成することができる。

【0321】

いくつかの実装形態は、噴霧乾燥した分散物を乾燥させることをさらに含む。例えば、噴霧乾燥した分散物を、減圧下で乾燥させる。他の例において、噴霧乾燥した分散物を、約３０℃〜約６０℃の温度で乾燥させる。

【0322】

Ｄ．アモルファスＡＰＩの噴霧乾燥した分散物の有利な特性

【0323】

別の治療剤の存在下での改善された特性を有する１種の治療剤の現象は、先に記載したポリマーを実質的に含まないニートの同時噴霧乾燥した分散物に限定されない。この現象は、２種の個々の噴霧乾燥した分散物のブレンドの本発明の実施形態において示される。例えば、表２および３において示されるように、化合物１は、化合物１の噴霧乾燥した分散物および化合物２の噴霧乾燥した分散物のブレンドにおいて増加した物理的安定性を有する。表２は、経時的に化合物２の非存在下での８０℃および７５％相対湿度での、化合物１の８０重量％ＳＤＤの結晶化％を一覧表示する。表３は、８０℃および７５％相対湿度での、化合物１ＳＤＤおよび化合物２ＳＤＤのブレンドを含む本発明の錠剤における、化合物２の存在下での化合物１の結晶化％を一覧表示する。

【0324】

【表2】

【0325】

【表3】

【0326】

約２５時間で、化合物２が存在する場合に１０％のみの化合物１が結晶化したとき、化合物２の非存在下で化合物１の４６％が結晶化した。

【0327】

１種の治療剤が別の治療剤の存在下にあるときの安定性増加のこの現象はまた、２種の治療剤が同じ溶媒から同時噴霧乾燥される本発明の実施形態において示される。図９に関しては、右端の３組の棒グラフは、化合物２の存在下での化合物１の予想外の安定性が、化合物１および化合物２のニートの同時噴霧乾燥した分散物の実施形態にも、２つの個々の噴霧乾燥した分散物のブレンドにも限定されないことを示す。化合物１ＳＤＤ（５０％ＨＰＭＣＡＳ）と標識されたこれらのバーの組の第１の組は、化合物２を伴わない化合物１およびＨＰＭＣＡＳの噴霧乾燥した分散物である。残りのバーの２組は、化合物１、化合物２、およびポリマーの同時噴霧乾燥した分散物内の化合物１の濃度を表す。ＨＰＭＣＡＳを有する１：１の比の化合物１と化合物２の噴霧乾燥した分散物である、１：１ｃｏＳＤＤ（２０％ＨＰＭＣＡＳ）と標識されたバーにおける化合物１の濃度を、ＨＰＭＣＡＳを有する化合物１単独の噴霧乾燥した分散物である、化合物１ＳＤＤ（５０％ＨＰＭＣＡＳ）と標識されているものと比較すると、濃度安定性は、化合物２が存在するとき７２時間に亘り化合物１についてより大きいことを理解することができる。より大きな安定性はまた、ＨＰＭＣＡＳを有する２：１の比の化合物１と化合物２の噴霧乾燥した分散物である、２：１ｃｏＳＤＤ（２０％ＨＰＭＣＡＳ）のバーの組において見ることができ、ここでは、化合物１の濃度は、化合物１の噴霧乾燥した分散物（５０％ＨＰＭＣＡＳ）配合物における濃度より一貫している。

【0328】

化合物１および化合物２のニートの同時噴霧乾燥した分散物と同様に、ＦｅｄＳＩＦ溶液中の予想外の安定性は、化合物１に限定されない。図１０において、化合物２ＳＤＤ（２０％ＨＰＭＣＡＳ）と標識された右端のバーの第１の組は、化合物１を伴わない噴霧乾燥した分散物化合物２およびＨＰＭＣＡＳである。残りのバーの２組は、化合物１、化合物２、およびポリマーの同時噴霧乾燥した分散物内の化合物２の濃度を表す。ＨＰＭＣＡＳを有する１：１の比の化合物１と化合物２の噴霧乾燥した分散物である、１：１のｃｏＳＤＤ（２０％ＨＰＭＣＡＳ）と標識されたバーにおける化合物２の濃度を、ＨＰＭＣＡＳを有する化合物２単独の噴霧乾燥した分散物である、化合物２ＳＤＤ（２０％ＨＰＭＣＡＳ）と標識されているものと比較すると、濃度安定性は、化合物１が存在するとき７２時間に亘り化合物２についてより大きいことを理解することができる。より大きな安定性はまた、ＨＰＭＣＡＳを有する２：１の比の化合物１と化合物２の噴霧乾燥した分散物である、２：１ｃｏＳＤＤ（２０％ＨＰＭＣＡＳ）のバーの組において見ることができ、ここでは、化合物２の濃度は、化合物２ＳＤＤ（２０％ＨＰＭＣＡＳ）配合物における濃度より一貫している。

【0329】

理論に束縛されるものではないが、溶媒系、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏの溶媒系、例えば、ＦｅｄＳＩＦ、または例えば、化合物１を化合物２の前にか、その後にか、もしくはそれと同時に摂取した後の患者内のｉｎ ｖｉｖｏの溶媒系に関して言えば、化合物１および化合物２は、互いの核生成を妨害するように作用することを本発明者らは提示する。毒作用核生成と称されることがあるこのような現象は、構造によって予測不可能である。

【0330】

ＩＶ．医薬組成物

【0331】

本発明の別の態様は、噴霧乾燥した分散物または上記の噴霧乾燥した分散物の組合せのいずれか、および薬学的に許容されるビヒクル、アジュバント、または担体を含む医薬組成物を提供する。

【0332】

Ａ．薬学的に許容されるビヒクル、アジュバント、および担体

【0333】

上記のように、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、これは本明細書において使用する場合、所望の特定の剤形に適するように、ありとあらゆる溶媒、賦形剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５年、編Ｄ．Ｂ． Ｔｒｏｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、編Ｊ． ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ． Ｃ． Ｂｏｙｌａｎ、１９８８〜１９９９年、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（これらのそれぞれの内容が参考として本明細書に援用される）は、薬学的に許容される組成物の配合において使用される様々な担体、およびその調製のための公知の技術を開示している。任意の望ましくない生物学的効果を生じさせるか、またはその他の点で有害な様式で薬学的に許容される組成物の任意の他の構成要素（複数可）と相互作用することによってなど、任意の通常の担体媒体が本発明の化合物と不適合性である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。

【0334】

一実施形態において、本発明の医薬組成物は、充填剤、崩壊剤、および滑沢剤を含む。

【0335】

本発明に適した充填剤は、医薬組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、医薬組成物の溶解度も、硬度も、化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的活性も実質的に低減させない。例示的な充填剤には、セルロース、変性セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、酢酸セルロース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン）、糖（例えば、ソルビトール、ラクトース、スクロースなど）、または任意のこれらの組合せが含まれる。一実施形態において、充填剤は微結晶性セルロースである。

【0336】

このように、一実施形態において、医薬組成物は、重量で、組成物の少なくとも５重量％（例えば、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、または少なくとも約４０重量％）の量で少なくとも１種の充填剤を含む。例えば、医薬組成物は、重量で、組成物の約１０重量％〜約６０重量％（例えば、約２０重量％〜約５５重量％、約２５重量％〜約５０重量％、または約２７重量％〜約４５重量％）の充填剤を含む。別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の少なくとも約２０重量％（例えば、少なくとも３０重量％または少なくとも４０重量％）の微結晶性セルロース、例えば、ＭＣＣ Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２を含む。また別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約１０重量％〜約６０重量％（例えば、約２０重量％〜約５５重量％または約２５重量％〜約４５重量％）の微小セルロース（ｍｉｃｒｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）を含む。

【0337】

本発明に適した崩壊剤は、医薬組成物の分散を増進し、医薬組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、医薬組成物の化学的安定性も、物理的安定性も、硬度も、生物学的活性も実質的に低減させない。例示的な崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの組合せが含まれる。一実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。

【0338】

このように、一実施形態において、医薬組成物は、重量で、組成物の約１０重量％もしくはそれ未満（例えば、約７重量％もしくはそれ未満、約６重量％もしくはそれ未満、または約５重量％もしくはそれ未満）の量で崩壊剤を含む。例えば、医薬組成物は、重量で、組成物の約１重量％〜約１０重量％（例えば、約１．５重量％〜約７．５重量％または約２．５重量％〜約６重量％）の崩壊剤を含む。別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約１０重量％もしくはそれ未満（例えば、７重量％もしくはそれ未満、６重量％もしくはそれ未満、または５重量％もしくはそれ未満）のクロスカルメロースナトリウムを含む。また別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約１重量％〜約１０重量％（例えば、約１．５重量％〜約７．５重量％または約２．５重量％〜約６重量％）のクロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約０．１％〜約１０重量％（例えば、約０．５重量％〜約７．５重量％または約１．５重量％〜約６重量％）の崩壊剤を含む。また他の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約０．５％〜約１０重量％（例えば、約１．５重量％〜約７．５重量％または約２．５重量％〜約６重量％）の崩壊剤を含む。

【0339】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、表面（例えば、ミキシングボウル、圧縮ダイおよび／またはパンチの表面）への粒状体−ビーズ混和物の接着を防止することができる滑沢剤を含むことができる経口固体医薬品剤形を含むことができる。滑沢剤はまた、粒状体内の粒子間摩擦を低減させることができ、圧縮、およびダイプレス機からの圧縮した医薬組成物の排出を改善することができる。滑沢剤はまた、医薬組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、医薬組成物の溶解度も、硬度も、生物学的活性も実質的に低減させない。例示的な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、硬化植物性油または任意のこれらの組合せが含まれる。実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

【0340】

このように、一実施形態において、医薬組成物は、組成物の重量で、５重量％もしくはそれ未満（例えば、４．７５重量％、４．０重量％もしくはそれ未満、または３．００重量％もしくはそれ未満、または２．０重量％もしくはそれ未満）の量で滑沢剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量で、約５重量％〜約０．１０重量％（例えば、約４．５重量％〜約０．５重量％または約３重量％〜約１重量％）の滑沢剤を含む。別の例において、医薬組成物は、組成物の重量で、５重量％もしくはそれ未満（例えば、４．０重量％もしくはそれ未満、３．０重量％もしくはそれ未満、または２．０重量％もしくはそれ未満、または１．０重量％もしくはそれ未満）のステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の例において、医薬組成物は、組成物の重量で、約５重量％〜約０．１０重量％（例えば、約４．５重量％〜約０．１５重量％または約３．０重量％〜約０．５０重量％）のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0341】

本発明の医薬組成物は任意選択で、組成物の視覚訴求、味、および／または匂いを増進させる、１種もしくは複数種の着色剤、香味剤、および／または香料を含むことができる。適切な着色剤、香味剤、または香料は、医薬組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、医薬組成物の溶解度も、化学的安定性も、物理的安定性も、硬度も、生物学的活性も実質的に低減させない。一実施形態において、医薬組成物は、着色剤、香味剤、および／または香料を含む。

【0342】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤を含むか、または錠剤へと作製され得、錠剤は、着色剤でコーティングされ得、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像および／もしくは文章を任意選択でラベル付けされ得る。また他の実施形態において、医薬組成物は錠剤を含むか、または錠剤へと作製され得、錠剤は、着色剤でコーティングされ得、ワックスがけされ得、適切なインクを使用してロゴ、他の画像および／もしくは文章で任意選択でラベル付けされ得る。適切な着色剤およびインクは、医薬組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、医薬組成物の溶解度も、化学的安定性も、物理的安定性も、硬度も、生物学的活性も実質的に低減させない。適切な着色剤およびインクは、任意の色であってよく、水をベースとするものまたは溶媒をベースとするものである。一実施形態において、医薬組成物から作製した錠剤を、着色剤でコーティングし、次いで、適切なインクを使用してロゴ、他の画像および／または文章でラベル付けする。例えば、本明細書に記載されるような医薬組成物を含む錠剤は、約３重量％（例えば、約６重量％未満または約４重量％未満）のフィルムコーティングでコーティングされてよく、このフィルムコーティングは着色剤を含む。有色の錠剤は、適切なインクを使用して、錠剤中の活性成分の強度を示すロゴおよび文章でラベル付けされ得る。別の例において、本明細書に記載されるような医薬組成物を含む錠剤は、約３重量％（例えば、約６重量％未満または約４重量％未満）のフィルムコーティングでコーティングされてよく、このフィルムコーティングは着色剤を含む。

【0343】

別の実施形態において、医薬組成物から作製した錠剤は、着色剤でコーティングされ、ワックスがけされ、次いで、適切なインクを使用してロゴ、他の画像および／または文章でラベル付けされる。例えば、本明細書に記載されるような医薬組成物を含む錠剤は、約３重量％（例えば、約６重量％未満または約４重量％未満）のフィルムコーティングでコーティングされてよく、このフィルムコーティングは着色剤を含む。有色の錠剤は、出発錠剤コア重量の約０．０１％ｗ／ｗの量で量り分けしたカルナウバワックス粉末でワックスがけされ得る。ワックスがけされた錠剤は、適切なインクを使用して錠剤中の活性成分の強度を示すロゴおよび文章でラベル付けされ得る。別の例において、本明細書に記載されるような医薬組成物を含む錠剤は、約３重量％（例えば、約６重量％未満または約４重量％未満）のフィルムコーティングでコーティングされてよく、このフィルムコーティングは着色剤を含む。有色の錠剤は、出発錠剤コア重量の約０．０１％ｗ／ｗの量で量り分けしたカルナウバワックス粉末でワックスがけされ得る。ワックスがけされた錠剤は、医薬グレードのインク、例えば、黒色インク（例えば、ペンシルバニア州Ｗｅｓｔ ＰｏｉｎｔのＣｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．から市販されているＯｐａｃｏｄｅ（登録商標）Ｓ−１−１７８２３、溶媒をベースとするインク）を使用して、錠剤中の活性成分の強度を示すロゴおよび文章でラベル付けされ得る。

【0344】

Ｂ．さらなる治療剤（複数可）

【0345】

別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、さらなる治療剤をさらに含む。一実施形態において、さらなる治療剤は、ＣＦＴＲモジュレーターである。一実施形態において、さらなる治療剤は、ＣＦＴＲコレクターである。一実施形態において、さらなる治療剤は、ＣＦＴＲポテンシエーターである。別の実施形態において、医薬組成物は、本発明の噴霧乾燥した分散物および下記のさらなる治療剤（複数可）の１つまたは複数を含む。

【0346】

別の実施形態において、さらなる治療剤は、

【化6】

３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸、もしくは薬学的に許容されるその塩；

【化7】

（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド、もしくは薬学的に許容されるその塩；または

【化8】

４−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−１−イル）安息香酸、もしくは薬学的に許容されるその塩
から選択される。

【0347】

別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の噴霧乾燥した分散物および３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸、もしくは薬学的に許容されるその塩を含む。

【0348】

別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の噴霧乾燥した分散物および（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド、もしくは薬学的に許容されるその塩を含む。

【0349】

別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の噴霧乾燥した分散物および４−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−１−イル）安息香酸、もしくは薬学的に許容されるその塩を含む。

【0350】

別の実施形態において、さらなる治療剤は、表４から選択される。

【0351】

表４：併用療法のためのさらなる剤。

【表4-1】

【表4-2】

【0352】

一実施形態において、さらなる治療剤は、表５から選択され、全ての米国特許、米国特許出願公開、および国際出願公開は、それらの全体が参考として本明細書に援用される。

【0353】

【表5-1】

【表5-2】

【0354】

別の実施形態において、さらなる治療剤は、

【化9】

Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド、もしくは薬学的に許容されるその塩；または

【化10】

Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、もしくは薬学的に許容されるその塩
から選択される。

【0355】

別の実施形態において、本発明は、ａ）本発明の噴霧乾燥した分散物；ｂ）３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド、または４−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−１−イル）安息香酸から選択される化合物；およびｃ）Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはＮ−（４−（７−アザビシクロ［２．２１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドから選択される化合物を含む医薬組成物を特徴とする。

【0356】

別の実施形態において、本発明は、ａ）本発明の噴霧乾燥した分散物；ｂ）３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸；およびｃ）Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む医薬組成物を特徴とする。

【0357】

別の実施形態において、本発明は、ａ）本発明の噴霧乾燥した分散物；ｂ）（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；およびｃ）Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む医薬組成物を特徴とする。

【0358】

別の実施形態において、本発明は、ａ）本発明の噴霧乾燥した分散物；ｂ）４−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−１−イル）安息香酸；およびｃ）Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む医薬組成物を特徴とする。

【0359】

別の実施形態において、さらなる治療剤は、表６から選択される。全ての米国特許、米国特許出願公開、および国際出願公開は、それらの全体が参考として本明細書に援用される。

【0360】

【表6】

【0361】

一実施形態において、さらなる治療剤は、粘液溶解剤、気管支拡張剤（ｂｒｏｎｃｈｏｄｉａｌａｔｏｒ）、抗生物質、抗感染症剤、ＣＦＴＲモジュレーター、または抗炎症剤から選択される。

【0362】

一実施形態において、さらなる治療剤は、抗生物質である。本明細書において有用な例示的な抗生物質には、トブラマイシンの吸入用粉末（ＴＩＰ）を含めたトブラマイシン、アジスロマイシン、ｃａｙｓｔｏｎ、アズトレオナムのエアロゾル化形態を含めたアズトレオナム、アミカシンのリポソーム製剤を含めたアミカシン、吸入による投与に適したシプロフロキサシンの製剤を含めたシプロフロキサシン、レボフロキサシンのエアロゾル化製剤を含めたレボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌａｘａｃｉｎ）、および２種の抗生物質の組合せ、例えば、ホスホマイシンおよびトブラマイシンが含まれる。

【0363】

別の実施形態において、さらなる治療剤は、粘液溶解剤である。本明細書において有用な例示的な粘液溶解剤には、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標）が含まれる。

【0364】

別の実施形態において、さらなる治療剤は、気管支拡張剤である。例示的な気管支拡張剤には、アルブテロール、硫酸メタプロテレノール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｎｅｒｏｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、酢酸ピルブテロール、サルメテロール、または硫酸テルブタリン（ｔｅｔｒａｂｕｌｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）が含まれる。

【0365】

別の実施形態において、さらなる治療剤は、肺気道表面液体の回復において有効である。このような剤は、細胞に入るおよび細胞を出る塩の動きを改善し、肺気道中の粘液がより水和され、したがって、より容易に取り除かれることを可能にする。例示的なこのような剤には、高張食塩水、デヌホソル四ナトリウム（［［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］［［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］オキシ−ヒドロキシホスホリル］ハイドロジェンホスファート）、またはｂｒｏｎｃｈｉｔｏｌ（マンニトールの吸入製剤）が含まれる。

【0366】

別の実施形態において、さらなる治療剤は、抗炎症剤、すなわち、肺における炎症を低減させることができる剤である。本明細書において有用な例示的なこのような剤には、イブプロフェン、ドコサヘキサン酸（ＤＨＡ）、シルデナフィル、吸入用グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキン、またはシンバスタチン（ｓｉｍａｖａｓｔａｔｉｎ）が含まれる。

【0367】

別の実施形態において、さらなる治療剤は、式Ｉの化合物以外のＣＦＴＲ活性を誘発する化合物である。例示的なこのような剤には、アタルレン（「ＰＴＣ１２４（登録商標）」；３−［５−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］安息香酸）、シナプルチド、ランコブチド、デペレスタット（ヒト組換え好中球エラスターゼ阻害剤）、およびコビプロストン（７−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−［（３Ｓ）−１，１−ジフルオロ−３−メチルペンチル］−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル｝ヘプタン酸）が含まれる。

【0368】

別の実施形態において、さらなる治療剤は、栄養剤である。例示的な栄養剤には、Ｐａｎｃｒｅａｓｅ（登録商標）、Ｐａｎｃｒｅａｃａｒｂ（登録商標）、Ｕｌｔｒａｓｅ（登録商標）、またはＣｒｅｏｎ（登録商標）を含めたパンクレリパーゼ（膵酵素（ｐａｎｃｒｅａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ）補充）、Ｌｉｐｒｏｔｏｍａｓｅ（登録商標）（以前は、Ｔｒｉｚｙｔｅｋ（登録商標））、Ａｑｕａｄｅｋｓ（登録商標）、またはグルタチオン吸入が含まれる。一実施形態において、さらなる栄養剤は、パンクレリパーゼである。

【0369】

別の実施形態において、さらなる治療剤は、ゲンタマイシン、クルクミン、シクロホスファミド、４−フェニルブチレート、ミグルスタット、フェロジピン、ニモジピン、ｐｈｉｌｏｘｉｎ Ｂ、ゲニステイン（ｇｅｎｉｅｓｔｅｉｎ）、アピゲニン、ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰ増強物質または誘発物質、例えば、ロリプラム、シルデナフィル、ミルリノン、タダラフィル、アムリノン、イソプロテレノール、アルブテロール、およびサルメテロール（ａｌｍｅｔｅｒｏｌ）、デオキシスパガリン、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＳＰ７０阻害剤、プロテオソーム阻害剤、例えば、エポキソマイシン、ラクタシスチンなどから選択される化合物である。

【0370】

他の実施形態において、さらなる治療剤は、ＷＯ２００４０２８４８０、ＷＯ２００４１１０３５２、ＷＯ２００５０９４３７４、ＷＯ２００５１２０４９７、またはＷＯ２００６１０１７４０（参考としてこれらの全体が本明細書に援用される）に開示されている化合物である。別の実施形態において、さらなる剤は、ＣＦＴＲ誘発もしくは増大活性を示すベンゾ［ｃ］キノリジニウム誘導体、またはＣＦＴＲ誘発もしくは増大活性を示すベンゾピラン誘導体である。別の実施形態において、さらなる剤は、米国特許第７，２０２，２６２号、米国特許第６，９９２，０９６号、ＵＳ２００６０１４８８６４、ＵＳ２００６０１４８８６３、ＵＳ２００６００３５９４３、ＵＳ２００５０１６４９７３、ＷＯ２００６１１０４８３、ＷＯ２００６０４４４５６、ＷＯ２００６０４４６８２、ＷＯ２００６０４４５０５、ＷＯ２００６０４４５０３、ＷＯ２００６０４４５０２、またはＷＯ２００４０９１５０２（参考としてこれらの全体が本明細書に援用される）に開示されている化合物である。別の実施形態において、さらなる剤は、ＷＯ２００４０８０９７２、ＷＯ２００４１１１０１４、ＷＯ２００５０３５５１４、ＷＯ２００５０４９０１８、ＷＯ２００６０９９２５６、ＷＯ２００６１２７５８８、またはＷＯ２００７０４４５６０（参考としてこれらの全体が本明細書に援用される）に開示されている化合物である。

【0371】

別の実施形態において、さらなる治療剤は、カテゴリーＥＮａＣ阻害剤、ベータ模倣物、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ドパミンアゴニスト、Ｈ１−抗ヒスタミン剤、ＰＡＦアンタゴニスト、ＭＡＰ−キナーゼ阻害剤、ＭＰＲ４阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、またはＳＹＫ阻害剤、またはこれらの二重もしくは三重の組合せから選択される。

【0372】

別の実施形態において、さらなる治療剤は、３−（３−｛２−［（Ｅ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；［４−（３−｛２−［（Ｚ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル｝−３−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−メチルエステル；［４−（３−｛２−［（Ｅ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル｝−３−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル；３−（３−｛２−［（Ｅ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル；［４−（３−｛２−［（Ｅ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル｝−３−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸ジメチルカルバモイルメチルエステル；［４−（３−｛２−［（Ｅ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル｝−３−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；［４−（３−｛２−［（Ｅ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ］−１，３，８−トリアザ−−スピロ［４．５］デカ−８−イル｝−３−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルエステル；［４−（３−｛２−［（Ｅ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル｝−３−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸ベンジルオキシカルボニルメチルエステル；［４−（３−｛２−［（Ｅ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル｝−３−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸ジエチルカルバモイルメチルエステル；［４−（３−｛２−［（Ｅ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル｝−３−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル；［２−クロロ−４−（３−｛２−［（Ｅ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ］−１，３−，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル｝−３−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；３−（３−｛２−［（Ｅ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エチルエステル；［２−クロロ−４−（３−｛２−［（Ｅ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ］−１，３−，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル｝−３−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エチルエステル；［４−（３−｛２−［（Ｅ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル｝−３−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；１−［（３−｛２−［（Ｅ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−シクロブタンカルボン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；３−［３−（３−｛２−［（Ｅ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝−フェニル）−ウレイド］−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；および１−［（３−｛２−［（Ｅ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−シクロブタンカルボン酸２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エチルエステルから選択されるＥＮａＣ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態において、さらなる治療剤は、３−（３−｛２−［（Ｅ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ］１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルである。別の実施形態において、さらなる剤は、米国特許第８，２４７，４３６号および国際ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１１１３８９４号（参考としてそれらの全体が本明細書に援用される）に開示されている化合物である。別の実施形態において、さらなる剤は、米国特許出願公開第２０１３０３１６９８１号（参考としてその全体が本明細書に援用される）に開示されている化合物である。

【0373】

別の実施形態において、さらなる治療剤は、任意選択でラセミ体の、エナンチオマー、ジアステレオマーとして、または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物としての、アルブテロール（Ａｌｂｕｔｅｒｏｌｅ）、アルホルモテロール（Ａｒｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌｅ）、バンブテロール（Ｂａｍｂｕｔｅｒｏｌｅ）、ビトルテロール（Ｂｉｔｏｌｔｅｒｏｌｅ）、ブロキサテロール（Ｂｒｏｘａｔｅｒｏｌｅ）、カルブテロール（Ｃａｒｂｕｔｅｒｏｌｅ）、クレンブテロール（Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌｅ）、フェノテロール（Ｆｅｎｏｔｅｒｏｌｅ）、ホルモテロール（Ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌｅ）、ヘキソプレナリン、イブテロール（Ｉｂｕｔｅｒｏｌｅ）、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール（Ｌｅｖｏｓａｌｂｕｔａｍｏｌｅ）、マブテロール（Ｍａｂｕｔｅｒｏｌｅ）、メルアドリン、メタプロテレノール（Ｍｅｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌｅ）、ミルベテロール（Ｍｉｌｖｅｔｅｒｏｌ）、オルシプレナリン、ピルブテロール（Ｐｉｒｂｕｔｅｒｏｌｅ）、プロカテロール（Ｐｒｏｃａｔｅｒｏｌｅ）、レプロテロール（Ｒｅｐｒｏｔｅｒｏｌｅ）、リミテロール（Ｒｉｍｉｔｅｒｏｌｅ）、リトドリン、サルメファモール（Ｓａｌｍｅｆａｍｏｌｅ）、サルメテロール（Ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌｅ）、ソテレノール（Ｓｏｔｅｒｅｎｏｌｅ）、スルホンテロール（Ｓｕｌｐｈｏｎｔｅｒｏｌｅ）、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール（Ｔｏｌｕｂｕｔｅｒｏｌｅ）、ジンテロール（Ｚｉｎｔｅｒｏｌｅ）、ノロミロール（Ｎｏｌｏｍｉｒｏｌｅ）、および１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−ｔ−ブチルアミノエタノール（ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏｅｔｈａｎｏｌｅ）；（−）−２−［７（Ｓ）−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩一水和物；３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシル−オキシ｝−ブチル）−ベンジル−スルホンアミド；５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン；１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミン−ｏ］エタノール；１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−ｍ−エチル−２−ブチルアミノ］エタノール；１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール；１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール；１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール；１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール；５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン；１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロ（ｆｌｕｏｒ）メチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール；６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸エチルエステル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸；８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；１−（４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール；Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド；８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；５−［２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；［３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］ヘキシル−オキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−尿素；４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシル−オキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド；３−（３−｛７−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド；４−（２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−アセトアミド；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−メチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；（Ｒ，Ｓ）−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；４−（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（１−ヒドロキシ−２−｛［４，４，５ｌ５−テトラフルオロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−ヘキシル］アミノ｝エチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−［５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル−）−２−ヒドロキシ−フェニル］ホルムアミド；（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］尿素；３−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；５−（（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−（（１Ｒ）−２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル−）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−４，４−ジフルオロヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシ−メチル）フェノール；３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝プロピオンアミド；Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド；７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファ
ニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；または７−［（１Ｒ）−２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンから選択されるベータ模倣物である。好ましい塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩、およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される。

【0374】

一実施形態において、さらなる治療剤は、チオトロピウム塩、好ましくは、臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは、臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは、臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは、臭化物塩、アクリジニウム塩、好ましくは、臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは、臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは、塩化物塩、トルテロジン（Ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎ）から選択される抗コリン作用剤である。上述の塩から、医薬活性部分は、カチオンであり、可能性があるアニオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン（ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、またはｐ−トルエンスルホン酸イオンである。好ましい抗コリン作用剤のさらなる例は、２，２−ジフェニルプロピオン酸トロペノール（ｔｒｏｐｅｎｏｌｅ）エステル−メトブロミド；２，２−ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル−メトブロミド；２−フルオロ（ｆｌｕｏｒ）−２，２−ジフェニル酢酸スコピンエステル−メトブロミド；２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；３，３’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−炭素酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−フルオロ−フルオレン−９−炭素酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−炭素酸スコピンエステル−メトブロミド；９−フルオロ−フルオレン−９−炭素酸スコピンエステルメトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−炭素酸トロペノールエステルメトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−炭素酸スコピンエステルメトブロミド；ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；２，２−ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−炭素酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−炭素酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−炭素酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−炭素酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−炭素酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−炭素酸スコピンエステルメトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−炭素酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−炭素酸スコピンエステルメトブロミド；９−エチル−キサンテン−９−炭素酸トロペノールエステルメトブロミド；９−ジフルオロメチル（ｄｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌ）−キサンテン−９−炭素酸トロペノールエステル−メトブロミド；または９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−炭素酸スコピンエステルメトブロミドから選択される。

【0375】

一実施形態において、さらなる治療剤は、任意選択でラセミ体の、エナンチオマー、ジアステレオマーとして、または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物としての、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルト（Ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔｅ）、シクレソニド、デフラザコート（Ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔｅ）、デキサメタゾン、エチプレドノール（Ｅｔｉｐｒｅｄｎｏｌｅ）、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール（Ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌｅ）、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、チプレダン、｛２０Ｒ−１６アルファ，１７アルファ−［ブチリデンビス（オキシ）］−６アルファ，９アルファ−ジフルオロ−１１ベータ−ヒドロキシ−１７ベータ−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３−オン｝；９−フルオロ−１１ベータ，１７，２１−トリヒドロキシ−１６アルファ−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−シクロヘキサンカルボキシレート１７−シクロプロパンカルボキシレート；１６，１７−ブチリデンジオキシ−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３−オン；フルニソリド−２１−［４’−（ニトロオキシメチル）ベンゾエート］；６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオン酸（ｃａｒｂｏｔｈｉｏｎ ａｃｉｄ）（Ｓ）−フルオロメチルエステル；６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオン酸（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル；または６アルファ，９アルファ−ジフルオロ−１１ベータ−ヒドロキシ−１６アルファ−メチル−３−オキソ−１７アルファ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル（ｔｅｒｔａｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ））オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７ベータ−カルボン酸シアノメチルエステルから選択されるコルチコステロイドである。好ましい塩および誘導体の例は、アルカリ塩、すなわち、ナトリウムまたはカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩、またはフロ酸塩である。

【0376】

一実施形態において、さらなる治療剤は、任意選択でラセミ体の、エナンチオマー、ジアステレオマーとして、または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物としての、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔｅ）、Ａｒｉｆｌｏ（シロミラスト（Ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔｅ））、トフィミラスト（Ｔｏｆｉｍｉｌａｓｔｅ）、プマフェントリン、リリミラスト（Ｌｉｒｉｍｉｌａｓｔｅ）、アプレミラスト（Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔｅ）、アロフィリン、アチゾラム（Ａｔｉｚｏｒａｍｅ）、オグレミラスツム（Ｏｇｌｅｍｉｌａｓｔｕｍ）、テトミラスト（Ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔｅ）；５−［（Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−キノリン；５−［Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−キノリン；Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール−３−イル］グリオキシル酸アミド）；９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；４−［（２Ｒ）−２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−ピリジン；Ｎ−［（３Ｒ）−３，４，６，７−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ−］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−ピリジンカルボキサミド；４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；２−［４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−２−ピリジニル］−４−（３−ピリジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン；（３−（３−シクロペニルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン；β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド；９−エチル−２−メトキシ−７−メチル−５−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（−５Ｈ）−オン；５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［（３−メチルフェニル）メチル］（３Ｓ，５Ｓ）−２−ピペリジノン；４−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−メチル−１−オキシド−４−ピリジニル）エチル］−α，α−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンメタノール；Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシ−ベンズアミド；（−）ｐ−［（４ａＲ^＊，１０ｂＳ^＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン；３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］−ベンジル）−２−ピロリドン；ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−炭素酸］；２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オン；ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート；（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；または９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンから選択されるＰＤＥ４阻害剤である。好ましい塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩、およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される。

【0377】

一実施形態において、さらなる治療剤は、任意選択でラセミ体の、エナンチオマー、ジアステレオマーとして、または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物としての、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、マシクラスト（Ｍａｓｉｋｕｌａｓｔ）、Ｌ−７３３３２１（Ｄ． Ｇｕａｙら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、８巻（１９９８年）４５３〜４５８頁の化合物２ａｂを参照されたい）；（Ｅ）−８−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］フェニル］エテニル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン；４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピル−フェノキシ］−酪酸；１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸；１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸；または［２−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸から選択されるＬＴＤ４アンタゴニストである。好ましい塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩、およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される。任意選択で好ましい塩および誘導体についてのさらなる例は、アルカリ塩、すなわち、ナトリウムまたはカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩、またはフロ酸塩である。

【0378】

一実施形態において、さらなる治療剤は、任意選択でラセミ体の、エナンチオマー、ジアステレオマーとして、または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物としての、セツキシマブ；トラスツズマブ；パニツムマブ；ゲフィチニブ；カネルチニブ；エルロチニブ；Ｍａｂ ＩＣＲ−６２；４−［（３−クロロ（ｃｈｌｏｒ）−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル−］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン；４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン；４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン；４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン；４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン；４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン；４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチル−アミノ−エトキシ）−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタン−スルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン；４−
［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−オキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン；４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；または４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリンから選択されるＥＧＦＲ阻害剤である。好ましい塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩、およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される。

【0379】

別の実施形態において、さらなる治療剤は、任意選択でラセミ体の、エナンチオマー、ジアステレオマーとして、または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物としての、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド、およびＶｉｏｚａｎｅから選択されるドパミンアンタゴニストである。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩、およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。

【0380】

別の実施形態において、さらなる治療剤は、任意選択でラセミ体の、エナンチオマー、ジアステレオマーとして、または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物としての、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン（Ｋｅｔｏｔｉｆｅｎｅ）、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキスクロルフェニラミン（Ｃｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、オロパタジン、デスロラチジン（Ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、およびメクロジンから選択される抗アレルギー剤である。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩、およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。

【0381】

一実施形態において、さらなる治療剤は、任意選択でラセミ体の、エナンチオマー、ジアステレオマーとして、または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物としての、ベンタマピモド、ドラマピモド、５−カルバモイルインドール、６−［（アミノカルボニル）（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、アルファ−［２−［［２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−４−ピリミジニル］−２−ベンゾチアゾールアセトニトリル、９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾ−シネ−１０−カルボン酸、または４−［３−（４−クロロフェニル）−５−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジンから選択されるＭＡＰキナーゼ阻害剤である。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩、およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。

【0382】

一実施形態において、さらなる治療剤は、任意選択でラセミ体の、エナンチオマー、ジアステレオマーとして、または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物としての、Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、ｃＧＭＰ、コレート、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン−３−グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン−３−スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル−Ｓ−グルタチオン、エストラジオール−１７−ベータ−グルクロニド、エストラジオール−３，１７−ジスルフェート、エストラジオール−３−グルクロニド、エストラジオール−３−スルフェート、エストロン−３−スルフェート、フルルビプロフェン、ホレート、Ｎ５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸、グリココレート、グリコリトコール酸スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸スルフェート、メトトレキサート、（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−［３−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］−プロパン酸、アルファ−ナフチル−ベータ−Ｄ−グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、バルスポダール、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコレート、タウロコレート、タウロデオキシコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸スルフェート、トポテカン、トレキンシン、ザプリナストまたはジピリダモールから選択されるＭＲＰ４阻害剤である。好ましい塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩、およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される。

【0383】

一実施形態において、さらなる治療は、任意選択でラセミ体の、エナンチオマー、ジアステレオマーとして、または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物としての、Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオ−尿素、アミノグアニジン、２−アミノメチルピリジン、５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（ＡＭＴ）、Ｌ−カナバニン（ｃａｎａｖａｎｉｎ）、２−イミノピペリジン、Ｓ−イソプロピルイソチオウレア、Ｓ−メチルイソチオウレア、Ｓ−エチルイソチオウレア、Ｓ−メチルチオシトルリン、Ｓ−エチルチオシトルリン、Ｌ−ＮＡ（Ｎ^ω−ニトロ−Ｌ−アルギニン（ａｒｇｉｎｉｎ））、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎ^ω−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＭＭＡ（Ｎ^ω−モノメチル−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎ^ω−イミノエチル−Ｌ−オルニチン（ｏｒｎｉｔｈｉｎ））、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎ^ω−イミノエチル−リシン）、（Ｓ）−６−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−ヘキサン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；Ｎ−［［３−（アミノメチル）フェニル］メチル］−エタンイミドアミド；（Ｓ）−４−（２−アセトイミドイルアミノ−エチルスルファニル）−２−アミノ−酪酸（ｂｕｔｕｒｉｃ ａｃｉｄ）；２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル；２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル；２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−４−クロロ−ベンゾニトリル；２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ベンゾニトリル；（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−４−チアゾール−５−イル−ブタン−１−オール；２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ニコチノニトリル；４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−ブチルスルファニル）−６−メトキシ−ニコチノニトリルまたは置換３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリンアミンから、例えば、１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−２−エン−３−イルアミン（ｙｌａｍｉｎ）（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−２−エン−３−イルアミン、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−セレナゾリジン−２−イリデンアミン、４−アミノテトラヒドロビオプテリン、（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（６−トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌ）−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アクリルアミド、３−（２，４−ジフルオロ（ｄｉｆｌｕｏｒ）−フェニル）−６−［２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリジン、３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−炭素酸メチルエステル、または（Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−炭素酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミドとして選択されるｉＮＯＳ阻害剤である。好ましい塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩、およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される。記述し得る好ましいｉＮＯＳ阻害剤のさらなる例には、アンチセンス−オリゴヌクレオチド、特に、アンチセンス−オリゴヌクレオチド結合ｉＮＯＳをコードする核酸が含まれ、したがって、その例は、ＷＯ０１／５２９０２（その全体が参考として本明細書に援用される）に開示されている。

【0384】

別の実施形態において、さらなる治療剤は、任意選択でラセミ体の、エナンチオマー、ジアステレオマーとして、または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物としての、２−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−５−ピリミジンカルボキサミド；２−［［７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド；６−［［５−フルオロ−２−［３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン；Ｎ−［３−ブロモ−７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（２−チエニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−エタンジアミン；Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−（７−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（３−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（４−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（４’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパン−ジアミン；Ｎ−［７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（４−メチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，５−ペンタンジアミン；３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−１−プロパノール；４−［５−（４−アミノブトキシ）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン；４−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−１−ブタノール；Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ’−メチル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；１−アミノ−３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；Ｎ−［（２−アミノフェニル）メチル］−７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；Ｎ−［７−［６−（ジメチルアミノ）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−［３−クロロ−４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−３−メチル−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（３’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−エタンジアミン；Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−７−（４−メトキシフェニル）−２，５−ジアミン；Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルメトキシ）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；Ｎ５−（３−アミノプロピル）−７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（フェニルメチル）−２，５−ジアミン；Ｎ−［７−（２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（２’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（３，４−ジメチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；１−アミノ−３−［［７−（２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；１−アミノ−３−［［７−（２’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；１−アミノ−３−［［７−（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；１−アミノ−３−［［７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；１−アミノ−３−［［７−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；Ｎ−［７−（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；１−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；２−［［２−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−エチル］チオ］−エタノール；７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−４−ピリミジニル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−シクロヘキサンジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンアミン；４−［５−（２−メトキシエトキシ）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン；１−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジノール；１−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−３−ピロリジノール；７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；１−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジンカルボキサミド；１−［３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］プロピル］−２−ピロリジノン；Ｎ−［３’−［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−イル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−アセトアミド；Ｎ−［７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［４’−［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−イル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−アセトアミド；Ｎ−［７−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−［４−（２−チエニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（６−メトキシ−２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］メチルアミノ］−プロパンニトリル；７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−シクロヘキサンジアミン；Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−シクロヘキサンジアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−ｒｅｌ−；Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；Ｎ−［７−［３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（３’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−
プロパン−ジアミン；Ｎ−［７−（３’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；４−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−１−ブタノール；Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［７−［４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；Ｎ−［７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサン−ジアミン；４−［［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−シクロヘキサノール；Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパン−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンアミン；４−［［７−［４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−シクロヘキサノール；Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；または［３−［［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］−アミノ］プロピル］−カルバミン酸−１，１−ジメチルエチルエステルから選択されるＳＹＫ阻害剤である。好ましい塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩、およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される。

【0385】

これらの医薬組成物は、化合物１、化合物２、または両方の化合物の約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇを含有する経口配合物として投与される。この態様において、医薬組成物は、充填剤；崩壊剤；または滑沢剤、またはこれらの組合せをさらに含む。

【0386】

本発明の医薬組成物は、併用療法において用いることができ、すなわち、組成物は、１種または複数種の他の所望の治療剤または医療処置と同時にか、その前にか、またはそれに続いて投与することができることをまた理解されたい。

【0387】

本発明の一態様は、錠剤を含む医薬組成物であって、錠剤は、化合物１および化合物２の噴霧乾燥した分散物、ならびに充填剤；崩壊剤；界面活性剤；結合剤；湿潤剤、および滑沢剤から選択される１種または複数種の添加剤を含む、医薬組成物を提供する。

【0388】

いくつかの実施形態において、錠剤は、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇの化合物１を含む。

【0389】

いくつかの実施形態において、錠剤は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物２を含む。

【0390】

いくつかの実施形態において、錠剤は、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、または任意のこれらの組合せから選択される１種または複数種の添加剤を含む。例えば、錠剤は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの増量剤を含む。いくつかの場合において、増量剤は、微結晶性セルロースを含む。他の例において、錠剤は、約１２ｍｇ〜約３６ｍｇの崩壊剤を含む。いくつかの場合において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの例において、錠剤は、約１ｍｇ〜約５ｍｇの滑沢剤を含む。いくつかの場合において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの例において、錠剤は、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇの結合剤を含む。いくつかの場合において、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。

【0391】

本発明の一態様は、第１の剤および第２の剤を含む医薬組成物であって、第１の剤は、アモルファス形態の化合物１を含み、第２の剤は、アモルファス形態の化合物２を含む、医薬組成物を提供する。

【0392】

いくつかの実施形態において、第１の剤は、化合物１および結合剤を含む第１の噴霧乾燥した分散物をさらに含む。例えば、第１の噴霧乾燥した分散物は、約７０重量％〜約９０重量％の化合物１および約１０重量％〜約３０重量％の結合剤を含む。いくつかの例において、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。

【0393】

いくつかの実施形態において、第２の剤は、化合物２および結合剤を含む第２の噴霧乾燥した分散物をさらに含む。例えば、第２の噴霧乾燥した分散物は、約７０重量％〜約９０重量％の化合物２および約１０重量％〜約３０重量％の結合剤を含む。

【0394】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５重量％〜約２０重量％の第１の剤をさらに含む。

【0395】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１５重量％〜約６０重量％の第２の剤をさらに含む。

【0396】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、または任意のこれらの組合せから選択される１種または複数種の添加剤をさらに含む。例えば、医薬組成物は、約３０重量％〜約５０重量％の増量剤をさらに含む。いくつかの場合において、増量剤は、微結晶性セルロースを含む。

【0397】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１重量％〜約１０重量％の崩壊剤をさらに含む。いくつかの例において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含む。

【0398】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１重量％未満の滑沢剤をさらに含む。いくつかの例において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。

【0399】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤を含む。

【0400】

いくつかの実施形態において、錠剤は、約３０ｍｇ〜約８５ｍｇの第１の剤を含む。

【0401】

いくつかの実施形態において、錠剤は、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの第２の剤を含む。

【0402】

いくつかの実施形態において、錠剤は、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、または任意のこれらの組合せから選択される１種または複数種の添加剤を含む。例えば、錠剤は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの増量剤を含む。いくつかの場合において、増量剤は、微結晶性セルロースを含む。他の例において、錠剤は、約１２ｍｇ〜約３６ｍｇの崩壊剤を含む。いくつかの場合において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの例において、錠剤は、約１ｍｇ〜約５ｍｇの滑沢剤を含む。例えば、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。

【0403】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、さらなる治療剤（例えば、本明細書に記載されているさらなるＡＰＩのいずれか）をさらに含む。いくつかの例において、さらなる治療剤は、化合物１と異なる別のＣＦＴＲコレクター（例えば、本明細書に記載されているＣＦＴＲコレクターのいずれか）である。他の例において、さらなる治療剤は、化合物２と異なる別のＣＦＴＲポテンシエーター（例えば、本明細書に記載されているＣＦＴＲポテンシエーターのいずれか）である。

【0404】

本発明の錠剤は、混和物または組成物、例えば、粉末または顆粒を加圧下で圧密化または圧縮することによって生成され、安定な三次元形状（例えば、錠剤）を形成することができる。本明細書において使用する場合、「錠剤」は、コーティングされていようと、コーティングされていなくとも、全ての形状およびサイズの圧縮された医薬投与量単位形態を含む。

【0405】

造粒および圧縮

【0406】

いくつかの実施形態において、活性剤であるアモルファス化合物１およびアモルファス化合物２、ならびに含まれる薬学的に許容される添加剤（例えば、充填剤、賦形剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤、結合剤、滑沢剤、または任意のこれらの組合せ）を含む粉末を含めた固体形態は、乾式造粒プロセスに供することができる。乾式造粒プロセスによって、粉末を、さらなる処理に適したサイズを有するより大きな粒子に凝集させる。乾式造粒は、混合物の流動性を改善し、質量の多様性または内容の均一性の要求に応じた錠剤を生成することができる。

【0407】

本明細書に記載のような配合物は、１つまたは複数の混合および乾式造粒ステップを使用して生成され得る。混合および造粒ステップの順序および数は、重大であるようではない。しかし、添加剤およびアモルファス化合物１およびアモルファス化合物２の少なくとも１つは、錠剤への圧縮の前に、乾式造粒または湿式高剪断造粒に供することができる。錠剤圧縮の前に一緒に作製されたアモルファス化合物１およびアモルファス化合物２および添加剤の乾式造粒は、驚いたことに、本組成物および配合物の成分の間の密接な物理的接触を提供する単純で安価で効率的な方法であるように思われ、したがって、良好な安定性特性を有する錠剤配合物をもたらす。乾式造粒は、本明細書においても企図されている湿式造粒プロセスと対照的に、任意の液体物質（水溶液の形態、有機溶質をベースとする溶液の形態、およびこれらの混合物の形態のいずれでもない）の使用を伴わずに、エネルギーを混合物に移動させる機械的プロセスによって行うことができる。一般に、機械的プロセスは、ローラー圧密化によって提供される圧密化などの圧密化を必要とする。乾式造粒のための代替方法の一例は、強打である。

【0408】

いくつかの実施形態において、ローラー圧密化は、１種または複数種の物質の高度に集中的な機械的圧密化を含む造粒プロセスである。いくつかの実施形態において、粉末の混和物を含む医薬組成物を、プレスし、すなわち、２つの反対方向に回転しているローラーの間でローラー圧密化し、固体シートを作製し、これをそれに続いてふるいにおいて粉砕し、微粒子状物質を形成させる。この微粒子状物質において、成分の間の密接な機械的接触を得ることができる。ローラー圧密化装置の一例は、Ｇｅｒｔｅｉｓ Ｍａｓｃｈｉｎｅｎ＋Ｐｒｏｃｅｓｓｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＡＧからのＭｉｎｉｐａｃｔｏｒ（登録商標）Ｇｅｒｔｅｉｓ３Ｗ−Ｐｏｌｙｇｒａｎである。

【0409】

いくつかの実施形態において、本発明による錠剤圧縮は、任意の液体物質（水溶液の形態、有機溶質をベースとする溶液の形態、これらの混合物の形態のいずれでもない）の使用を伴わずに行うことができ、すなわち、乾式造粒プロセスである。典型的な実施形態において、このように得られたコアまたは錠剤は、約１ｋｐ〜約１５ｋＰ；例えば、１．５〜１２．５ｋＰの範囲の、好ましくは２〜１０ｋＰの範囲の圧縮強度を有する。

【0410】

簡潔な製造手順

【0411】

いくつかの実施形態において、本明細書において設定された製法によって成分を秤量する。次に、顆粒内成分の全てを、ふるい分けおよび十分に混合する。成分は、適切な滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムで潤滑にすることができる。次のステップは、粉末混和物および同じ大きさの成分の圧密化／強打を含むことができる。次に、圧密化または強打されたブレンドを、顆粒にミル加工し、ふるい分けし、所望のサイズを得る。次に、顆粒は、例えば、ステアリン酸マグネシウムでさらに潤滑にすることができる。次に、本発明の顆粒状組成物は、本発明によって適切なパンチ上で様々な医薬配合物に圧縮することができる。任意選択で、錠剤は、フィルム、着色剤または他のコーティングでコーティングすることができる。

【0412】

本発明の別の態様は、アモルファス化合物１およびアモルファス化合物２、ならびに充填剤、賦形剤、結合剤、滑剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤から選択される１種または複数種の添加剤を含む組成物の混和物を含む医薬組成物を生成し、該組成物を約３０分で少なくとも約５０％が溶解する錠剤に圧縮する方法を提供する。

【0413】

別の実施形態において、湿式造粒プロセスを行って、粉末状および液体成分の混和物から本発明の医薬配合物を生じさせる。例えば、アモルファス化合物１およびアモルファス化合物２、ならびに充填剤、賦形剤、結合剤、滑剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤から選択される１種または複数種の添加剤を含む組成物の混和物を含む医薬組成物を、本明細書において設定された製法に従って秤量する。次に、顆粒内成分の全てをふるい分けし、そして、水、または界面活性剤を伴う水、または結合剤を伴う水、または界面活性剤および結合剤を伴う水を使用して、高剪断または低剪断造粒機で混合し、粉末ブレンドを顆粒化する。界面活性剤および／または結合剤を伴うかまたは伴わない、水以外の液をまた使用して、粉末ブレンドを顆粒化することができる。次に、湿った顆粒は、適切なミルを使用して、任意選択でミル加工することができる。次に、成分を任意の適切な様式で乾燥させることによって、水を任意選択で混和物から除去し得る。次に、乾燥した顆粒を、必要とされるサイズに任意選択でミル加工することができる。次に、ブレンドすることによって顆粒外添加剤を加えることができる（例えば、充填剤、賦形剤、および崩壊剤）。次に、同じサイズの顆粒は、ステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムでさらに潤滑にすることができる。次に、本発明の顆粒状組成物は、十分な時間ふるい分けして、正確なサイズを得ることができ、次いで、本発明によって適切なパンチ上で様々な医薬配合物に圧縮することができる。任意選択で、錠剤は、フィルム、着色剤または他のコーティングでコーティングすることができる。

【0414】

この例示的な混和物の成分のそれぞれを、上におよび下記の実施例において記載する。さらに、混和物は、任意選択の添加物、例えば、上におよび下記の実施例において記載されているような、１種もしくは複数種の着色剤、１種もしくは複数種の香味剤、および／または１種もしくは複数種の香料を含むことができる。いくつかの実施形態において、混和物中のこれらの成分のそれぞれ（および任意の任意選択の添加物）の相対濃度（例えば、重量％）をまた、上におよび下記の実施例において提示する。混和物を構成する成分は、逐次的にまたは添加の任意の組合せで提供することができ、成分または成分の組合せは、任意の順序で提供することができる。一実施形態において、滑沢剤は、混和物に加える最後の構成要素である。

【0415】

別の実施形態において、混和物は、アモルファス化合物１およびアモルファス化合物２、ならびに添加剤；結合剤、流動促進剤、界面活性剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤のうちの任意の１種または複数種の組成物を含み、これらの成分のそれぞれは、粉末形態で提供される（例えば、光散乱によって測定して、２５０μｍもしくはそれ未満（例えば、１５０μｍもしくはそれ未満、１００μｍもしくはそれ未満、５０μｍもしくはそれ未満、４５μｍもしくはそれ未満、４０μｍもしくはそれ未満、または３５μｍもしくはそれ未満）の平均または平均的直径を有する粒子として提供される）。例えば、混和物は、アモルファス化合物１およびアモルファス化合物２、賦形剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の組成物を含み、これらの成分のそれぞれは、粉末形態で提供される（例えば、光散乱によって測定して、２５０μｍもしくはそれ未満（例えば、１５０μｍもしくはそれ未満、１００μｍもしくはそれ未満、５０μｍもしくはそれ未満、４５μｍもしくはそれ未満、４０μｍもしくはそれ未満、または３５μｍもしくはそれ未満）の平均直径を有する粒子として提供される）。別の例において、混和物は、アモルファス化合物１、アモルファス化合物２、賦形剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の組成物を含み、これらの成分のそれぞれは、粉末形態で提供される（例えば、光散乱によって測定して、２５０μｍもしくはそれ未満（例えば、１５０μｍもしくはそれ未満、１００μｍもしくはそれ未満、５０μｍもしくはそれ未満、４５μｍもしくはそれ未満、４０μｍもしくはそれ未満、または３５μｍもしくはそれ未満）の平均直径を有する粒子として提供される）。

【0416】

別の実施形態において、混和物は、アモルファス化合物１、アモルファス化合物２、ならびに結合剤、流動促進剤、賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の任意の組合せの組成物を含み、これらの成分のそれぞれは、水を実質的に含まない。成分のそれぞれは、成分の重量で、５重量％未満（例えば、２重量％未満、１重量％未満、０．７５重量％未満、０．５重量％未満、または０．２５重量％未満）の水を含む。例えば、混和物は、アモルファス化合物１、アモルファス化合物２、賦形剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の組成物を含み、これらの成分のそれぞれは、水を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、成分のそれぞれは、成分の重量で、５重量％未満（例えば、２重量％未満、１重量％未満、０．７５重量％未満、０．５重量％未満、または０．２５重量％未満）の水を含む。

【0417】

別の実施形態において、混和物を錠剤へと圧縮することは、枠（例えば、型）を混和物で充填し、圧力を混和物にかけることによって達成される。ダイプレス機または他の同様の装置を使用して、これを達成することができる。いくつかの実施形態において、アモルファス化合物１、アモルファス化合物２、および添加剤の混和物は、最初に顆粒形態に加工することができる。次いで、顆粒は、サイズ分けされ、そして、錠剤へと圧縮されてもよく、製薬技術における公知の方法によってカプセル化のために配合されてもよい。フォーム中の混和物への加圧は、それぞれの圧縮の間に同じ圧力を使用して、または圧縮の間に異なる圧力を使用して繰り返すことができることがまた留意される。別の例において、粉末状成分または顆粒の混和物は、十分な圧力をかけ、約３０分で約５０％もしくはそれを超えて（例えば、約３０分で約５５％もしくはそれを超えて、または約３０分で約６０％もしくはそれを超えて）溶解する錠剤を形成させるダイプレス機を使用して圧縮することができる。例えば、ダイプレス機を使用して混和物を圧縮し、少なくとも約５ｋＰ（少なくとも約５．５ｋＰ、少なくとも約６ｋＰ、少なくとも約７ｋＰ、少なくとも約１０ｋＰ、または少なくとも１５ｋＰ）の錠剤硬度を生じさせる。場合によって、混和物を圧縮して、約５〜２０ｋＰの間の錠剤硬度を生じさせる。

【0418】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような医薬組成物を含む錠剤は、着色剤を含む、重量で、錠剤の約３．０重量％のフィルムコーティングでコーティングすることができる。場合によっては、錠剤をコーティングするために使用される着色剤の懸濁物または溶液は、重量で、着色剤の懸濁物または溶液の約２０％ｗ／ｗの固体を含む。またさらなる例において、コーティング錠剤は、ロゴ、他の画像もしくは文章でラベル付けすることができる。

【0419】

別の実施形態において、医薬組成物を生成する方法は、固体形態の混和物、例えば、粉末状および／または液体成分の混和物、アモルファス化合物１と、アモルファス化合物２と、結合剤、滑剤、賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤から選択される１種または複数種の添加剤とを含む混和物を提供することと；混和物が実質的に均質になるまで混和物を混合すること、ならびに混和物を顆粒形態に圧縮または圧密化することとを含む。次いで、アモルファス化合物１とアモルファス化合物２とを含む顆粒状組成物は、上にまたは下記の実施例において記載するように、錠剤へと圧縮されてもよい。代わりに、医薬組成物を生成する方法は、アモルファス化合物１と、アモルファス化合物２と、１種または複数種の添加剤（例えば、結合剤、滑剤、賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤）との混和物を提供することと；混和物が実質的に均質になるまで混和物を混合すること、ならびに、下記実施例に記載のとおりに、乾式造粒組成物を用い、ローラーコンパクターを使用して混和物を顆粒形態に圧縮／圧密化することか、あるいは、下記の実施例に記載のとおりに、高剪断の湿った顆粒の圧密化プロセスを使用して顆粒に圧縮／圧密化されることとを含む。医薬配合物、例えば、本明細書に記載されるような錠剤を、本明細書に記載されている選択した添加剤に加えて、アモルファス化合物１とアモルファス化合物２とを組み込むことによって調製された顆粒を使用して作製することができる。

【0420】

いくつかの実施形態において、混和物を、手練り、ミキサー、ブレンダー、任意のこれらの組合せなどを使用して、撹拌、ブレンド、振盪などによって混合する。成分または成分の組合せを逐次的に加えるとき、混合は、継続的添加の間に、成分の添加の間ずっと連続的に、成分もしくは成分の組合せの全ての添加の後に、または任意のこれらの組合せで行われ得る。混和物が実質的に均質な組成を有するまで、混和物を混合する。

【0421】

別の実施形態において、本発明は、０．１ミクロン〜５０ミクロンの間の有意な粒径画分を有する粒子を生成するのに適した空気圧を使用して、適切な通常のミル加工装置において、アモルファス化合物１とアモルファス化合物２をジェットミル加工することを含む。別の実施形態において、粒径は、０．１ミクロン〜２０ミクロンの間である。別の実施形態において、粒子サイズは、０．１ミクロン〜１０ミクロンの間である。別の実施形態において、粒径は、１．０ミクロン〜５ミクロンの間である。さらに別の実施形態において、アモルファス化合物１およびアモルファス化合物２は、約５〜約１００ミクロンの粒径Ｄ５０を有する。さらに別の実施形態において、アモルファス化合物１およびアモルファス化合物２は、約５〜約３０ミクロンの粒径Ｄ５０を有する。また別の実施形態において、アモルファス化合物１およびアモルファス化合物２は、１５ミクロンの粒径Ｄ５０を有する。

【0422】

様々な実施形態において、さらなる治療剤（複数可）を、アモルファス化合物１およびアモルファス化合物２と一緒に配合して、単位投与形態または単回投与形態、例えば、錠剤を形成することができる。

【0423】

上記のように調製した錠剤を、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ２９巻、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ， Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ．、２００５年（「ＵＳＰ」）における試験７１１「溶解」に従ってインビトロの溶解評価に供し、活性物質が剤形から放出される速度を決定することができる。活性物質の含有量および不純物レベルは、技術、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって好都合に測定される。

【0424】

いくつかの実施形態において、本発明は、包装材料、例えば、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）および／もしくはポリプロピレン、ならびに／またはガラス、グラシンホイルの容器および閉じるもの、ならびに、アルミニウムもしくは高密度ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）から構成されるアルミニウムパウチ、および、ブリスターまたはストリップなど（これらは、任意選択で乾燥剤、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリ二塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣなどを含む）の使用を含む。これらのパッケージ材料を使用して、製薬技術において通常用いられる化学的または物理的滅菌技術を使用してパッケージおよびその内容物の適当な無菌化の後で、様々な医薬組成物および配合物を無菌の様式で貯蔵することができる。

【0425】

Ｖ．嚢胞性線維症を処置する方法

【0426】

上記の噴霧乾燥した分散物および医薬組成物は、嚢胞性線維症を処置するのに有用である。したがって、本発明の一態様は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置する方法を提供する。

【0427】

いくつかの実装形態において、患者は、噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を経口投与される。

【0428】

いくつかの実装形態は、患者に、上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物中に存在しないさらなる治療剤を投与することをさらに含む。

【0429】

いくつかの実装形態において、さらなる治療剤は、上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物の前にか、その後にか、またはそれと同時に投与される。

【0430】

Ａ．変異

【0431】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ、および６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。

【0432】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、およびＧ１０６９Ｒから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。この態様の一実装形態において、本発明は、ＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、およびＳ１２５１Ｎから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。この態様の別の実装形態において、本発明は、ＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、およびＧ１０６９Ｒから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。この態様のいくつかの実装形態において、上記方法は、ベースラインのクロライド輸送に対してクロライド輸送において１０倍超の増加を生じさせる。

【0433】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、およびＤ１１５２Ｈから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。この態様の一実装形態において、上記方法は、ベースラインのクロライド輸送に対して、１０％増加に等しいかまたは１０％超の増加であるクロライド輸送の増加を生じさせる。

【0434】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ、および６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。この態様の一実装形態において、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、および３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。この態様のまた別の実装形態において、患者は、２７８９＋５Ｇ−＞Ａおよび３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0435】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ、および６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。

【0436】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、およびＧ１０６９Ｒから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。この態様の一実装形態において、本発明は、ＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、およびＳ１２５１Ｎから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。この態様の別の実装形態において、本発明は、ＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。この態様のいくつかの実装形態において、上記方法は、ベースラインのクロライド輸送に対してクロライド輸送において１０倍超の増加を生じさせる。

【0437】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、およびＤ１１５２Ｈから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。この態様の一実装形態において、上記方法は、ベースラインのクロライド輸送に対して、１０％増加に等しいかまたは１０％超の増加であるクロライド輸送の増加を生じさせる。

【0438】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ、および６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。この態様の一実装形態において、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、および３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。この態様のまた別の実装形態において、患者は、２７８９＋５Ｇ−＞Ａおよび３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0439】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ、および６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。

【0440】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、およびＧ１０６９Ｒから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。この態様の一実装形態において、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、およびＳ１２５１Ｎから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。この態様の別の実装形態において、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、およびＧ１０６９Ｒから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。この態様のいくつかの実装形態において、上記方法は、ベースラインのクロライド輸送に対してクロライド輸送において１０倍超の増加を生じさせる。

【0441】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、およびＤ１１５２Ｈから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。この態様の一実装形態において、上記方法は、ベースラインのクロライド輸送に対して、１０％増加に等しいかまたは１０％超の増加であるクロライド輸送の増加を生じさせる。

【0442】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ、および６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。この態様の一実装形態において、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、および３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。この態様のまた別の実装形態において、患者は、２７８９＋５Ｇ−＞Ａおよび３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0443】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ、および６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。

【0444】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、およびＧ１０６９Ｒから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。この態様の一実装形態において、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、およびＳ１２５１Ｎから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。この態様の別の実装形態において、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、およびＧ１０６９Ｒから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。この態様のいくつかの実装形態において、上記方法は、ベースラインのクロライド輸送に対してクロライド輸送において１０倍超の増加を生じさせる。

【0445】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、およびＤ１１５２Ｈから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。この態様の一実装形態において、上記方法は、ベースラインのクロライド輸送に対して、１０％増加に等しいかまたは１０％超の増加であるクロライド輸送の増加を生じさせる。

【0446】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ、および６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。この態様の一実装形態において、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、および３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。この態様のまた別の実装形態において、患者は、２７８９＋５Ｇ−＞Ａおよび３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0447】

別の態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を提供する。

【0448】

一実装形態において、ヒトＣＦＴＲ変異は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、およびＲ１０７０Ｑから選択される。

【0449】

一実装形態において、ヒトＣＦＴＲ変異は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択される。

【0450】

さらなる実装形態において、ヒトＣＦＴＲ変異は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、およびＬ９２７Ｐから選択される。別の態様において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0451】

一実装形態において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、およびＲ１０７０Ｑから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0452】

一実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0453】

さらなる実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、およびＬ９２７Ｐから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0454】

別の態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0455】

一実装形態において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、およびＲ１０７０Ｑから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0456】

一実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0457】

さらなる実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、およびＬ９２７Ｐから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0458】

別の態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0459】

一実装形態において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、およびＲ１０７０Ｑから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0460】

一実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0461】

さらなる実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、およびＬ９２７Ｐから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0462】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0463】

一実装形態において、ヒトＣＦＴＲ変異は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、およびＲ１０７０Ｑから選択される。

【0464】

一実装形態において、ヒトＣＦＴＲ変異は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択される。

【0465】

さらなる実装形態において、ヒトＣＦＴＲ変異は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、およびＬ９２７Ｐから選択される。

【0466】

別の態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0467】

一実装形態において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、およびＲ１０７０Ｑから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0468】

一実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0469】

さらなる実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、およびＬ９２７Ｐから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0470】

別の態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0471】

一実装形態において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、およびＲ１０７０Ｑから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0472】

一実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0473】

別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、およびＬ９２７Ｐから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0474】

別の態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0475】

一実装形態において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、およびＲ１０７０Ｑから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0476】

一実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0477】

さらなる実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、およびＬ９２７Ｐから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0478】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0479】

一実装形態において、ヒトＣＦＴＲ変異は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、およびＲ１０７０Ｑから選択される。

【0480】

一実装形態において、ヒトＣＦＴＲ変異は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択される。

【0481】

さらなる実装形態において、ヒトＣＦＴＲ変異は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、およびＬ９２７Ｐから選択される。

【0482】

別の態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0483】

一実装形態において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、およびＲ１０７０Ｑから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0484】

一実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0485】

別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、およびＬ９２７Ｐから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0486】

別の態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与する、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0487】

一実装形態において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、およびＲ１０７０Ｑから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0488】

一実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0489】

さらなる実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、およびＬ９２７Ｐから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0490】

別の態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0491】

一実装形態において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、およびＲ１０７０Ｑから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0492】

一実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、およびＳ３４１Ｐから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0493】

さらなる実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、およびＬ９２７Ｐから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0494】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0495】

この態様の一実装形態において、ヒトＣＦＴＲ変異は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される。

【0496】

この態様の別の実装形態において、ヒトＣＦＴＲ変異は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される。

【0497】

この態様のまた別の実装形態において、ヒトＣＦＴＲ変異は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｌ９２７Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される。

【0498】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0499】

この態様の一実装形態において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0500】

この態様の別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0501】

この態様のまた別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｌ９２７Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0502】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0503】

この態様の一実装形態において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0504】

この態様の別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0505】

この態様のまた別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｌ９２７Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0506】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0507】

この態様の一実装形態において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0508】

この態様の別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0509】

この態様のまた別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｌ９２７Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0510】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0511】

この態様の一実装形態において、ヒトＣＦＴＲ変異は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される。

【0512】

この態様の別の実装形態において、ヒトＣＦＴＲ変異は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される。

【0513】

この態様のまた別の実装形態において、ヒトＣＦＴＲ変異は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｌ９２７Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される。

【0514】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0515】

この態様の一実装形態において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0516】

この態様の別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0517】

この態様のまた別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｌ９２７Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0518】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0519】

この態様の一実装形態において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0520】

この態様の別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0521】

この態様のまた別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｌ９２７Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0522】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0523】

この態様の一実装形態において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0524】

この態様の別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0525】

この態様のまた別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｌ９２７Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0526】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0527】

この態様の一実装形態において、ヒトＣＦＴＲ変異は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される。

【0528】

この態様の別の実装形態において、ヒトＣＦＴＲ変異は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される。

【0529】

この態様のまた別の実装形態において、ヒトＣＦＴＲ変異は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｌ９２７Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される。

【0530】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0531】

この態様の一実装形態において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0532】

この態様の別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0533】

この態様のまた別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｌ９２７Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0534】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0535】

この態様の一実装形態において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0536】

この態様の別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0537】

この態様のまた別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｌ９２７Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0538】

一態様において、本発明は、患者に上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む、患者においてＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法であって、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する、方法を含む。

【0539】

この態様の一実装形態において、患者は、Ｒ７４Ｗ、Ｒ６６８Ｃ、Ｓ９７７Ｆ、Ｌ９９７Ｆ、Ｋ１０６０Ｔ、Ａ１０６７Ｔ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0540】

この態様の別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｇ８５Ｅ、Ａ４６Ｄ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｖ５２０Ｆ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｒ５６０Ｔ、Ｌ９２７Ｐ、Ｒ５６０Ｓ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｙ５６９Ｄ、Ａ５６１Ｅ、Ａ５５９Ｔ、Ｓ４９２Ｆ、Ｌ４６７Ｐ、Ｒ３４７Ｐ、Ｓ３４１Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0541】

この態様のまた別の実装形態において、患者は、Ｒ１０６６Ｈ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３３４Ｗ、Ｉ３３６Ｋ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｍ１Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｌ９２７Ｐ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、および２１８４ＩｎｓＡから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0542】

一態様において、本発明はまた、患者において疾患を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を提供し、この方法は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含み、ここで、上記疾患は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙によって誘発されるＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性血色素症、凝固−線維素溶解の欠乏、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理の欠乏、例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ（ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）欠乏、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシス（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、腎性（ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェウス−メルツバッヘル（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ）病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺（ｐｌａｓｙ）、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｕｌｌａｒ ａｔａｘｉａ）Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂａｌ）淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質処理の欠陥による）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、骨折治癒機転および骨成長（骨修復、骨再生、骨吸収の低減および骨沈着の増加を含めた）、ゴーラム症候群、クロライドチャネル病、例えば、先天性筋強直症（ＴｈｏｍｓｏｎおよびＢｅｃｋｅｒ型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、ならびに線毛の構造および／または機能の遺伝性障害のための用語である、内臓逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知である）、内臓逆位を伴わないＰＣＤ、および線毛無形成を含めた、原発性線毛機能不全（ＰＣＤ）から選択される。

【0543】

一態様において、本発明はまた、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において疾患を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を提供し、疾患は、全般てんかん熱性（ｆｅｒｂｒｉｌｅ）けいれんプラス（ＧＥＦＳ＋）、全般（ｇｅｎｅｒａｌ）てんかん熱性（ｆｅｒｂｉｌｅ）および無熱性（ａｆｅｒｂｒｉｌｅ）けいれん、筋強直症、先天性パラミオトニア、カリウム惹起性筋強直症、高カリウム血性周期性四肢麻痺、ＬＱＴＳ、ＬＱＴＳ／ブルガダ症候群、聾を伴う常染色体優性ＬＱＴＳ、常染色体劣性ＬＱＴＳ、異形症のフィーチャを伴うＬＱＴＳ、先天性および後天性ＬＱＴＳ、チモシー症候群、乳児期の持続性高インスリン性低血糖症（ｈｙｐｏｌｇｌｙｃｅｍｉａ）、拡張型心筋症、常染色体優性ＬＱＴＳ、デント病、大理石骨病、バーター症候群ＩＩＩ型、中心コア病、悪性高体温症、ならびにカテコールアミン作動性多形性頻拍から選択される。

【0544】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、ＣＦＴＲ遺伝子変異Ｎ１３０３Ｋ、ΔＩ５０７、またはＲ５６０Ｔを有する。

【0545】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、ＣＦＴＲ遺伝子変異Ｇ５５１Ｄを有する。別の実施において、患者は、Ｇ５５１Ｄにおいてホモ接合型である。別の実施において、患者は、Ｇ５５１Ｄにおいてヘテロ接合型であり、他のＣＦＴＲ遺伝子変異は、ΔＦ５０８、Ｇ５４２Ｘ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ５５３Ｘ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、Ｒ１１６２Ｘ、Ｇ８５Ｅ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、ΔＩ５０７、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｒ３４７Ｐ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３３４Ｗ、Ａ４５５Ｅ、２１８４ｄｅｌＡ、または７１１＋１Ｇ−＞Ｔのいずれか１つである。

【0546】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、ＣＦＴＲ遺伝子変異ΔＦ５０８を有する。別の実施において、患者は、ΔＦ５０８においてホモ接合型である。別の実施において、患者は、ΔＦ５０８においてヘテロ接合型であり、他のＣＦＴＲ遺伝子変異は、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ５４２Ｘ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ５５３Ｘ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、Ｒ１１６２Ｘ、Ｇ８５Ｅ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、ΔＩ５０７、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｒ３４７Ｐ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３３４Ｗ、Ａ４５５Ｅ、２１８４ｄｅｌＡ、または７１１＋１Ｇ−＞Ｔのいずれか１つである。

【0547】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。

【0548】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この態様の一つの実装形態において、本発明は、上記のような噴霧乾燥した分散物をＧ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＳ１２５１Ｎから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する患者に投与することを含む、ＣＦＴＲが媒介する疾患を処置する方法を提供する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この態様のいくつかの実装形態において、上記方法は、ベースラインのクロライド輸送に対して、クロライド輸送において１０倍超の増加を生じさせる。

【0549】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、およびＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この態様の一実施形態において、上記方法は、ベースラインのクロライド輸送に対して、１０％増加に等しいかまたは１０％超の増加であるクロライド輸送の増加を生じさせる。

【0550】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、および３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、２７８９＋５Ｇ−＞Ａおよび３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。

【0551】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0552】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。この態様のいくつかの実施形態において、上記方法は、ベースラインのクロライド輸送に対して、クロライド輸送において１０倍超の増加を生じさせる。

【0553】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、およびＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。この態様の一実施形態において、上記方法は、ベースラインのクロライド輸送に対して、１０％増加に等しいかまたは１０％超の増加であるクロライド輸送の増加を生じさせる。

【0554】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇおよび３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、２７８９＋５Ｇ−＞Ａおよび３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0555】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0556】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この態様のいくつかの実施形態において、上記方法は、ベースラインのクロライド輸送に対して、クロライド輸送において１０倍超の増加を生じさせる。

【0557】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、およびＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この態様の一実施形態において、上記方法は、ベースラインのクロライド輸送に対して、１０％増加に等しいかまたは１０％超の増加であるクロライド輸送の増加を生じさせる。

【0558】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、および３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、２７８９＋５Ｇ−＞Ａおよび３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。

【0559】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0560】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。この態様のいくつかの実施形態において、上記方法は、ベースラインのクロライド輸送に対して、クロライド輸送において１０倍超の増加を生じさせる。

【0561】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０ＮおよびＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。この態様の一実施形態において、上記方法は、ベースラインのクロライド輸送に対して、１０％増加に等しいかまたは１０％超の増加であるクロライド輸送の増加を生じさせる。

【0562】

一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇおよび３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、２７８９＋５Ｇ−＞Ａおよび３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。

【0563】

１．ホモ接合型変異

【0564】

いくつかの実装形態において、患者は、先に記載した変異のいずれかにおいてホモ接合型である。

【0565】

いくつかの実装形態において、患者は、△Ｆ５０８ヒトＣＦＴＲ変異においてホモ接合型である。

【0566】

いくつかの実装形態において、患者は、△Ｆ５０８ＣＦＴＲ変異以外のヒト変異においてホモ接合型である。

【0567】

２．ヘテロ接合型変異

【0568】

いくつかの実装形態において、患者は、先に記載した変異のいずれかにおいてヘテロ接合型である。

【0569】

いくつかの実装形態において、患者は、△Ｆ５０８ヒトＣＦＴＲ変異においてヘテロ接合型である。例えば、患者は、△Ｆ５０８ヒトＣＦＴＲ変異、ならびにＧ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、およびＧ１３４９Ｄから選択されるゲーティング変異においてヘテロ接合型である。

【0570】

いくつかの実装形態において、患者は、△Ｆ５０８ヒトＣＦＴＲ変異、ならびにＲ１１７Ｈ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ１１５２Ｈ、Ｌ２０６Ｗ、Ｒ３４７Ｈ、Ｐ６７Ｌ、Ｒ１１７Ｃ、Ｓ９４５Ｌ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｉ１０２７Ｔ、Ｒ６６８Ｃ、Ｒ３５２Ｑ、Ｇ５７６Ａ、Ｍ４７０Ｖ、Ｄ１１０Ｈ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｌ９９７Ｆ、Ｒ７５Ｑ、Ｒ７４Ｗ、Ｄ５７９Ｇ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｒ３１Ｃ、Ｄ６１４Ｇ、Ｓ９７７Ｆ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１６２Ｌ、Ｅ５６Ｋ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｅ５６Ｋ、Ｄ１１０Ｅ、Ａ１０６７Ｔ、Ｅ１９３Ｋ、またはＫ１０６０Ｔから選択される残留する機能的変異においてヘテロ接合型である。

【0571】

いくつかの実装形態において、患者は、ヒトＣＦＴＲ変異△Ｆ５０８および残留する変異Ｒ１１７Ｈにおいてヘテロ接合型である。

【0572】

いくつかの実装形態において、患者は、ヒトＣＦＴＲ変異△Ｆ５０８、ならびに２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、５Ｔ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、７Ｔ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、および３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるスプライス変異においてヘテロ接合型である。

【0573】

いくつかの実装形態において、患者は、△Ｆ５０８以外の変異、ならびにＧ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、およびＧ１３４９Ｄから選択されるゲーティング変異においてヘテロ接合型である。

【0574】

いくつかの実装形態において、患者は、△Ｆ５０８以外の変異、ならびにＲ１１７Ｈ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ１１５２Ｈ、Ｌ２０６Ｗ、Ｒ３４７Ｈ、Ｐ６７Ｌ、Ｒ１１７Ｃ、Ｓ９４５Ｌ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｉ１０２７Ｔ、Ｒ６６８Ｃ、Ｒ３５２Ｑ、Ｇ５７６Ａ、Ｍ４７０Ｖ、Ｄ１１０Ｈ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｌ９９７Ｆ、Ｒ７５Ｑ、Ｒ７４Ｗ、Ｄ５７９Ｇ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｒ３１Ｃ、Ｄ６１４Ｇ、Ｓ９７７Ｆ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１６２Ｌ、Ｅ５６Ｋ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｅ５６Ｋ、Ｄ１１０Ｅ、Ａ１０６７Ｔ、Ｅ１９３Ｋ、またはＫ１０６０Ｔから選択される残留する機能的変異においてヘテロ接合型である。例えば、患者は、△Ｆ５０８以外の変異および残留する変異Ｒ１１７Ｈにおいてヘテロ接合型である。

【0575】

いくつかの実装形態において、患者は、△Ｆ５０８以外の変異、および２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、５Ｔ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、７Ｔ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、または３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるスプライス変異においてヘテロ接合型である。

【0576】

Ｂ．投与計画

【0577】

一実施形態において、５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物１および１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を、それを必要とする被験体に投与し得る。これらの実施形態において、投与量は、本発明の１つまたは複数の錠剤の投与によって達成し得る。例えば、５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物１および１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の投与は、５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物１、および１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含有する１つの錠剤を投与することによって達成し得る。投与の期間は疾患の回復が達成されるまでか、または被験体の医師が助言するまで継続してもよく、例えば、投与の期間は、１週間未満、１週間、２週間、３週間、４週間（２８日）、もしくは１カ月またはそれより長い期間であり得る。一実施形態において、５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物１、および１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含む２つの錠剤を、１日当たり患者に投与し得る。さらなる実施形態において、２つの錠剤を、一日の中で、同時にまたは異なる時間に投与し得る。さらなる実施形態において、１つの錠剤は、毎日（ｑｄ）投与される。さらなる実施形態において、１つの錠剤は、１日２回（ｂｉｄ）投与される。さらなる実施形態において、１つの錠剤は、１２時間毎（ｑ１２ｈ）に投与される。さらなる実施形態において、２つの錠剤は、毎日（ｑｄ）投与される。さらなる実施形態において、２つの錠剤は、１日２回（ｂｉｄ）投与される。さらなる実施形態において、２つの錠剤は、１２時間毎（ｑ１２ｈ）に投与される。

【0578】

別の実施形態において、本発明の医薬組成物、例えば、錠剤の投与は、医薬組成物の前にか、それに続いてか、またはそれと同時に、化合物１または化合物２の添加によって補充され得る。例えば、本発明の錠剤を投与し、それに続いて化合物１または化合物２単独での投与をし得る。一実施形態において、本発明の錠剤を１日１回（ｑｄ）投与し、それに続いて１５０ｍｇの化合物２を１日１回（ｑｄ）投与する。一実施形態において、本発明の錠剤を１日１回（ｑｄ）投与し、それに続いてＫａｌｙｄｅｃｏ（商標）の錠剤を１日１回（ｑｄ）投与する。

【0579】

別の実施形態において、有効量の本発明の組成物を、患者に投与してもよく、患者は、１〜５歳である。別の実施形態において、患者は、６〜１１歳である。別の実施形態において、患者は、１２〜１８歳である。別の実施形態において、患者は、１８歳またはそれより年上である。別の実施形態において、上述の実施形態における患者は、嚢胞性線維症の処置のための有効量の本発明の組成物を摂取する。

【0580】

ＶＩ．キット

【0581】

本発明の別の態様は、本発明の医薬組成物およびその使用のための説明を含むキットを提供する。

【0582】

いくつかの実施形態において、キットは、上記の噴霧乾燥した分散物または医薬組成物中に存在しないさらなる治療剤をさらに含む。

【0583】

いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、上記のさらなる治療剤のいずれかから選択される。

【0584】

いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、第１の剤とは異なる別のＣＦＴＲコレクターである。

【0585】

いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、第２の剤とは異なる別のＣＦＴＲポテンシエーターである。

【0586】

いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、

【化11】

から選択される。

【0587】

いくつかの実施形態において、さらなる治療剤および本発明の医薬組成物は、同じ容器中に貯蔵される。いくつかの例において、本発明の医薬組成物およびさらなる治療剤は、同じ容器中に貯蔵され、容器は、ボトル、バイアル、またはブリスターパックである。

【0588】

他の実施形態において、さらなる治療剤および本発明の医薬組成物は、別個の容器中に貯蔵される。例えば、本発明の医薬組成物は、ボトル、バイアル、またはブリスターパック中に貯蔵され、さらなる治療剤は、別個のボトル、バイアル、またはブリスターパック中に貯蔵される。

【0589】

ＶＩＩ．一般合成スキーム

【0590】

化合物１は、スキーム１によって、酸ハロゲン化物部分１−１とアミン部分１−２とをカップリングさせ、化合物１−３を形成し、それに続いて脱保護することによって調製され得る。

【0591】

スキーム１：化合物１の調製。

【化12】

【0592】

化合物１−１は、スキーム２によって調製される。

【0593】

スキーム２：化合物１−１の調製。

【化13】

【0594】

化合物１−２は、スキーム３によって調製される。

【0595】

スキーム３：化合物１−２の調製。

【化14】

【0596】

化合物２は、スキーム４〜６によって４−オキソ−ジヒドロキノリンカルボン酸部分とアミン部分とをカップリングすることによって調製することができる。

【0597】

スキーム４：４−オキソ−ジヒドロキノリンカルボン酸部分の合成。

【化15】

【0598】

スキーム５：アミン部分の合成。

【化16】

【0599】

スキーム６：４−オキソ−ジヒドロキノリンカルボン酸部分とアミン部分のカップリング。

【化17】

【実施例】

【0600】

ＶＩＩＩ．実施例

【0601】

分析方法

【0602】

１．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）

【0603】

図２および７に関しては、本発明の噴霧乾燥した分散物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを、ＤＳＣ Ｑ２０００（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用して集めた。温度をインジウムで較正し、熱容量をサファイアで較正した。８〜１５ｍｇの試料を、１つのピンホールを有する蓋を使用して圧着したＴ−ｚｅｒｏアルミニウムパンへと量り分けた。試料を２℃／分の加熱速度で５０ｍｌ／分の窒素ガスパージを伴って、２０℃から２５０℃までスキャンした。報告した数は、単一の分析を表す。

【0604】

２．熱重量分析（ＴＧＡ）

【0605】

熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＧＡ Ｑ５００ Ｖ６．３ Ｂｕｉｌｄ１８９（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）で行った。ニッケルのキューリー点によって温度を平衡化した。１０〜２０ｍｇの試料を、１０℃／分の加熱速度で２５℃から３５０℃までスキャンした。１０ｍｌ／分の窒素ガスバランスパージおよび９０ｍｌ／分のサンプルパージを使用した。データをＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ（商標）ソフトウェアバージョン２．２．０．２４８によって集め、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ分析ソフトウェアバージョン４．１Ｄ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）によって分析した。報告した数は、単一の分析を表す。

【0606】

３．ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）

【0607】

図１および６に関しては、本発明の噴霧乾燥した分散物のＸ線回折（ＸＲＤ）データは、Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を有するＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅで集めた。Ｋαの放射を伴うＣｕシールド管を、４０ｋＶ、４０ｍＡにて使用した。試料を、ゼロバックグラウンドシリコンウエハー上に２５℃にて置いた。各試料について、２θ角度は、全部で１２分のスキャン時間について３°〜４０°の範囲であった。

【0608】

（実施例１）
化合物１：（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成。

【0609】

酸部分

【0610】

（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−エチルアセテート−アセトニトリルの合成

【化18】

【0611】

反応器を窒素でパージし、９００ｍＬのトルエンを入れた。溶媒を窒素注入によって１６時間以上脱気した。次いで、反応器に、Ｎａ_３ＰＯ_４（１５５．７ｇ、９４９．５ｍｍｏｌ）を入れ、それに続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（７．２８ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）を入れた。ヘキサン中のｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの１０％ｗ／ｗ溶液（５１．２３ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）を、窒素パージした添加漏斗から１０分に亘り２３℃にて入れた。混合物を５０分間撹拌し、この時点で５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（７５ｇ、３１６．５ｍｍｏｌ）を１分に亘り加えた。さらに５０分間撹拌した後、混合物に５分に亘りシアノ酢酸エチル（７１．６ｇ、６３３．０ｍｍｏｌ）を入れ、それに続いて水（４．５ｍＬ）を一度に入れた。混合物を、７０℃に４０分に亘り加熱し、反応物から生成物への変換率（パーセント）について１〜２時間毎にＨＰＬＣによって分析した。完全な変換が観察された後（典型的には、５〜８時間後に１００％の変換）、混合物を２０〜２５℃に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドをトルエン（２×４５０ｍＬ）ですすぎ、合わせた有機物を３００ｍＬに真空下で６０〜６５℃にて濃縮した。濃縮物に２２５ｍＬのＤＭＳＯを入れ、溶媒の活発な蒸留が止まるまで、真空下で７０〜８０℃にて濃縮した。溶液を２０〜２５℃に冷却し、ステップ２のための調製においてＤＭＳＯで９００ｍＬに希釈した。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．１６−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0612】

（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルの合成。

【化19】

【0613】

上記事項に由来する（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−エチルアセテート−アセトニトリルのＤＭＳＯ溶液に、内部温度を４０℃より低く維持しながら、３ＮのＨＣｌ（６１７．３ｍＬ、１．８５ｍｏｌ）を２０分に亘り入れた。次いで、混合物を７５℃に１時間に亘り加熱し、変換率（パーセント）について１〜２時間毎にＨＰＬＣによって分析した。＞９９％の変換が観察されたとき（典型的には、５〜６時間後）、反応物を２０〜２５℃に冷却し、抽出中に、完全な相分離を可能とする十分な時間をかけてＭＴＢＥ（２×５２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、５％ＮａＣｌ（２×３７５ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶液を、冷却したレシーバーフラスコを備えた１．５〜２．５Ｔｏｒｒの減圧蒸留に適した装置に移した。溶液を真空下で＜６０℃にて濃縮し、溶媒を除去した。次いで、このように得られた油から（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルを１２５〜１３０℃（オーブン温度）および１．５〜２．０Ｔｏｒｒで蒸留した。（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルを、５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールから、９１．５％ＡＵＣのＨＰＬＣ純度（９５％のｗ／ｗアッセイに対応する）で透明な油状物として６６％収率（２ステップ）で単離した。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ＝８．２， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）．

【0614】

（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルの合成。

【化20】

【0615】

５０％ｗ／ｗ ＮａＯＨのストック溶液を、窒素注入によって１６時間以上脱気した。適当な量のＭＴＢＥを、数時間同様に脱気した。窒素でパージした反応器に、脱気したＭＴＢＥ（１４３ｍＬ）を入れ、それに続いて（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（４０．９５ｇ、２０７．７ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（２．２５ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物の容量を確認し、混合物を窒素注入によって３０分間脱気した。十分に脱気したＭＴＢＥを入れて、脱気の前に混合物を当初の容量に戻す。撹拌した混合物に２３℃で、脱気した５０％ｗ／ｗ ＮａＯＨ（１４３ｍＬ）を１０分に亘り入れ、それに続いて１−ブロモ−２−クロロエタン（４４．７ｇ、３１１．６ｍｍｏｌ）を３０分に亘り入れた。反応を、変換率（％）についてＨＰＬＣによって１時間間隔で分析した。サンプリングの前に、撹拌を停止し、相を分離させた。上の有機相を分析のためにサンプリングした。＞９９％の変換率（パーセント）が観察されたとき（典型的には２．５〜３時間後）、反応混合物を１０℃に冷却し、温度を＜２５℃に維持するような速度で水（４６１ｍＬ）を入れた。温度を２０〜２５℃に調節し、相を分離した。注：完全な相分離のために十分な時間をとるべきである。水相をＭＴＢＥ（１２３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ（１６３ｍＬ）および５％ＮａＣｌ（１６３ｍＬ）で洗浄した。（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルのＭＴＢＥ溶液を、真空下、４０〜５０℃で１６４ｍＬに濃縮した。溶液にエタノール（２５６ｍＬ）を入れ、真空下、５０〜６０℃で１６４ｍＬに再び濃縮した。エタノール（２５６ｍＬ）を入れ、真空下、５０〜６０℃で混合物を１６４ｍＬに濃縮した。次のステップのための調製において、このように得られた混合物を２０〜２５℃に冷却し、エタノールで２６６ｍＬに希釈した。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｍ， ２Ｈ）．

【0616】

１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸の合成。

【化21】

【0617】

前のステップからの（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルのエタノール溶液に、６ＮのＮａＯＨ（２７７ｍＬ）を２０分に亘り入れ、７７〜７８℃の内部温度に４５分に亘り加熱した。１６時間後に反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。注：（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル、および（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルの部分加水分解の結果として生じる第一級アミドの両方の消費をモニターした。＞９９％の変換率（パーセント）が観察されたとき（典型的には、１６時間後に１００％変換）、反応混合物を２５℃に冷却し、エタノール（４１ｍＬ）およびＤＣＭ（１６４ｍＬ）を入れた。溶液を１０℃に冷却し、温度を＜２５℃に維持するような速度で６ＮのＨＣｌ（２９０ｍＬ）を入れた。２０〜２５℃に温めた後、相を分離させた。下の有機相を集め、上の水相をＤＣＭ（１６４ｍＬ）で逆抽出した。注：高濃度の無機塩によって、抽出の前および後に、水相はいくぶん濁っていた。有機物を合わせ、真空下で１６４ｍＬに濃縮した。トルエン（３２８ｍＬ）を入れ、７０〜７５℃で混合物を１６４ｍＬに凝縮した。混合物を４５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（３６４ｍＬ）を入れ、６０℃で２０分間撹拌した。溶液を２５℃に冷却し、磨き濾過し、残留無機塩を除去した。ＭＴＢＥ（１２３ｍＬ）を使用して、反応器および集めた固体をすすいだ。次のステップのための調製において、合わせた有機物をクリーンな反応器に移した。

【0618】

１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸の単離。

【化22】

【0619】

前のステップからの１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸の溶液を真空下で１６４ｍＬに濃縮し、トルエン（３２８ｍＬ）を入れ、７０〜７５℃で１６４ｍＬに濃縮する。次いで、混合物を１００〜１０５℃に加熱し、均一溶液を得た。その温度で３０分間撹拌した後、溶液を５℃に２時間に亘り冷却し、５℃で３時間維持した。次いで、混合物を濾過し、反応器および集めた固体を冷たい１：１のトルエン／ｎ−ヘプタン（２×１２３ｍＬ）で洗浄した。材料を真空下で５５℃にて１７時間乾燥させ、１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸をオフホワイトの結晶性固体として得た。１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を、（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルから９９．０％ＡＵＣのＨＰＬＣ純度で７９％収率（単離を含めた３ステップ）で単離した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値２４２．０４、実測値２４１．５８（Ｍ＋１）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｍ， ２Ｈ）．

【0620】

酸部分の代替合成

【0621】

（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−メタノールの合成。

【化23】

【0622】

市販の２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（１．０当量）を、トルエン（１０容量）中でスラリーにする。温度を１５〜２５℃で維持する速度で、Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標）（２当量）を添加漏斗を介して加える。添加の終わりに、温度を４０℃に２時間で上昇させ、次いで、温度を４０〜５０℃で維持しながら、１０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液（４．０当量）を添加漏斗を介して注意深く加える。さらに３０分間撹拌した後、層を４０℃で分離させる。有機相を２０℃に冷却し、次いで、水（２×１．５容量）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、粗（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−メタノールを得て、これを次のステップにおいて直接使用する。

【0623】

５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールの合成。

【化24】

【0624】

（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−メタノール（１．０当量）を、ＭＴＢＥ（５容量）に溶解する。触媒量のＤＭＡＰ（１ｍｏｌ％）を加え、添加漏斗を介してＳＯＣｌ_２（１．２当量）を加える。反応器中の温度を１５〜２５℃で維持する速度でＳＯＣｌ_２を加える。温度を１時間で３０℃に上昇させ、次いで、２０℃に冷却し、次いで、温度を３０℃より低く維持しながら添加漏斗を介して水（４容量）を加える。さらに３０分間撹拌した後、層を分離させる。有機層を撹拌し、１０％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液（４．４容量）を加える。１５〜２０分間撹拌した後、層を分離させる。次いで、有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールを得て、これを次のステップにおいて直接使用する。

【0625】

（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルの合成。

【化25】

【0626】

５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（１当量）のＤＭＳＯ（１．２５容量）溶液を、温度を３０〜４０℃の間に維持しながら、ＤＭＳＯ（３容量）中のＮａＣＮ（１．４当量）のスラリーに加える。混合物を１時間撹拌し、次いで、水（６容量）を加え、それに続いてＭＴＢＥ（４容量）を加える。３０分間撹拌した後、層を分離する。水層をＭＴＢＥ（１．８容量）で抽出する。合わせた有機層を水（１．８容量）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、粗（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（９５％）を得て、これを次のステップにおいて直接使用する。

【0627】

残りのステップは、酸部分の合成について先に記載したものと同じである。

【0628】

アミン部分

【0629】

２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリンの合成。

【化26】

【0630】

フラスコに３−フルオロ−４−ニトロアニリン（１．０当量）、それに続いて酢酸エチル（１０容量）を入れ、撹拌し、全ての固体を溶解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０当量）を、２２℃の内部温度を維持するように少しずつ加えた。反応の終わりに、ロータリーエバポレーターにより反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を蒸留水（５容量）中でスラリーにし、スクシンイミドを溶解させ、除去した。（スクシンイミドはまた、水の後処理手順によって除去することができる。）水をデカントし、固体を２−プロパノール（５容量）中で一晩かけてスラリーにした。このように得られたスラリーを濾過し、ウェットケークを２−プロパノールで洗浄し、恒量に達成するまで真空オーブン中で５０℃にて一晩Ｎ_２を流しながら乾燥させた。黄色がかった黄褐色の固体を単離した（５０％収率、９７．５％ＡＵＣ）。他の不純物は、ブロモ−位置異性体（１．４％ＡＵＣ）およびジ−ブロモ付加体（１．１％ＡＵＣ）であった。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１９ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．０６ （ｂｒ． ｓ， ２ Ｈ）， ６．６４ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝１４．３Ｈｚ）．

【0631】

（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールのｐ−トルエンスルホン酸塩の合成。

【化27】

【0632】

Ｎ_２下での完全に乾燥させたフラスコに、以下の、活性化粉末状４Ａ分子篩（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリンに基づいて５０重量％）、２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリン（１．０当量）、過塩素酸亜鉛二水和物（２０ｍｏｌ％）、およびトルエン（８容量）を入れた。混合物を室温にて３０分以下の時間に亘って撹拌した。最後に、トルエン（２容量）中の（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテル（２．０当量）を、定常流中で加えた。反応物を８０℃（内部温度）に加熱し、概ね７時間、または２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリンが＜５％ＡＵＣとなるまで撹拌した。

【0633】

反応物を室温に冷却し、セライト（５０重量％）を加え、それに続いて酢酸エチル（１０容量）を加えた。このように得られた混合物を濾過し、セライトおよびふるいを除去し、酢酸エチル（２容量）で洗浄した。濾液を塩化アンモニウム溶液（４容量、２０％ｗ／ｖ）で洗浄した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液（４容量×２．５％ｗ／ｖ）で洗浄した。ロータリーエバポレーターにより有機層を真空中で濃縮した。このように得られたスラリーを酢酸イソプロピル（１０容量）に溶解させ、この溶液をＢｕｃｈｉ水素化装置に移した。

【0634】

水素化装置に、５重量％のＰｔ（Ｓ）／Ｃ（１．５ｍｏｌ％）を入れ、混合物をＮ_２下で３０℃（内部温度）にて撹拌した。反応物をＮ_２でフラッシュし、それに続いて水素でフラッシュした。水素化装置の圧力を１バールの水素に調節し、混合物を急速に撹拌した（＞１２００ｒｐｍ）。反応の終わりに、触媒をセライトのパッドを通して濾過し、ジクロロメタン（１０容量）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残りの酢酸イソプロピルをジクロロメタン（２容量）でチェースし、ロータリーエバポレーターにより乾燥するまで濃縮した。

【0635】

このように得られた残渣を、ジクロロメタン（１０容量）に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．２当量）を加え、一晩撹拌した。生成物を濾過し、ジクロロメタン（２容量）で洗浄し、吸引乾燥させた。ウェットケークを乾燥トレイに移し、真空オーブン中へと移し、恒量に達するまでＮ_２を流しながら４５℃にて乾燥させた。（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールのｐ−トルエンスルホン酸塩を、オフホワイトの固体として単離した。

【0636】

キラル純度は、＞９７％ｅｅであることが決定された。

【0637】

（３−クロロ−３−メチルブタ−１−イニル）トリメチルシランの合成。

【化28】

【0638】

プロパルギルアルコール（１．０当量）を、容器に入れた。塩酸水溶液（３７％、３．７５容量）を加え、撹拌を始めた。固形アルコールの溶解の間に、中程度の吸熱（５〜６℃）が観察される。このように得られた混合物を一晩（１６時間）撹拌し、ゆっくりと暗赤色となった。３０Ｌのジャケット付き容器に水（５容量）を入れ、次いでこれを１０℃に冷却する。混合物の内部温度を２５℃より低く維持しながら、反応混合物を水中に真空によってゆっくりと移す。ヘキサン（３容量）を加え、このように得られた混合物を０．５時間撹拌する。相を落ち着かせ、水相（ｐＨ＜１）を流出させ、廃棄した。ロータリーエバポレーターを使用して有機相を真空中で濃縮し、生成物を赤色の油状物として得た。

【0639】

（４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメチルブタ−１−イニル）トリメチルシランの合成。

【化29】

【0640】

方法１Ａ。

【0641】

この部分における全ての当量および容量の記述語は、２５０ｇの反応に基づいている。削り屑状マグネシウム（６９．５ｇ、２．８６ｍｏｌ、２．０当量）を、３Ｌの４つ口反応器に入れ、磁気撹拌機で窒素下にて０．５時間撹拌した。反応器を氷水浴中に浸漬した。塩化プロパルギル（２５０ｇ、１．４３ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１．８Ｌ、７．２容量）溶液を、最初の発熱（約１０℃）が観察されるまで、撹拌しながら反応器にゆっくり加えた。グリニャール試薬形成は、^１Ｈ−ＮＭＲ分光法を使用してＩＰＣによって確認した。発熱が鎮まってから、バッチ温度を＜１５℃に維持しながら溶液の残りをゆっくり加えた。添加は約３．５時間を必要とした。このように得られた濃緑色の混合物を、２Ｌのキャッピングされたボトル中にデカントした。

【0642】

この部分における全ての当量および容量の記述語は、５００ｇの反応に基づいている。２２Ｌの反応器に、ベンジルクロロメチルエーテル（９５％、３７５ｇ、２．３１ｍｏｌ、０．８当量）のＴＨＦ（１．５Ｌ、３容量）溶液を入れた。反応器を氷水浴中で冷却した。上記のように調製した２種のグリニャール試薬のバッチを合わせ、次いで、ベンジルクロロメチルエーテル溶液に添加漏斗を介してゆっくりと加え、バッチ温度を２５℃より低く維持した。添加は、１．５時間を必要とした。反応混合物を一晩（１６時間）撹拌した。

【0643】

この部分における全ての当量および容量の記述語は、１ｋｇの反応に基づいている。１５％塩化アンモニウムの溶液を、３０Ｌのジャケット付き反応器中で調製した（８．５ｋｇの水中１．５ｋｇ、１０容量）。溶液を５℃に冷却した。上記のように調製した２種のグリニャール反応混合物を合わせ、次いで、ヘッダー容器を介して塩化アンモニウム溶液中に移した。内部温度を２５℃より低く維持するような速度で行われたこのクエンチにおいて、発熱が観察された。移動を完了させてから、容器ジャケット温度を、２５℃にした。ヘキサン（８Ｌ、８容量）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。相を落ち着かせた後、水相（ｐＨ９）を流出させ、廃棄した。残りの有機相を水（２Ｌ、２容量）で洗浄した。２２Ｌのロータリーエバポレーターを使用して有機相を真空中で濃縮し、粗生成物をオレンジ色の油状物として得た。

【0644】

方法１Ｂ。

【0645】

削り屑状マグネシウム（１０６ｇ、４．３５ｍｏｌ、１．０当量）を２２Ｌの反応器に入れ、次いで、ＴＨＦ（７６０ｍＬ、１容量）に懸濁させた。バッチ温度が２℃に達するように、容器を氷水浴中で冷却した。塩化プロパルギル（７６０ｇ、４．３５ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４．５Ｌ、６容量）溶液を、反応器にゆっくり加えた。１００ｍＬを加えた後、添加を停止し、グリニャール試薬への始動を示す１３℃の発熱が観察されるまで混合物を撹拌した。発熱が収まってから、さらなる５００ｍＬの塩化プロパルギル溶液をゆっくりと加え、バッチ温度を＜２０℃に維持した。グリニャール試薬形成は、^１Ｈ−ＮＭＲ分光法を使用してＩＰＣによって確認した。塩化プロパルギル溶液の残りをゆっくり加え、バッチ温度を＜２０℃に維持した。添加は約１．５時間を必要とした。このように得られた濃緑色の溶液を０．５時間撹拌した。グリニャール試薬形成は、^１Ｈ−ＮＭＲ分光法を使用してＩＰＣによって確認した。ニートのベンジルクロロメチルエーテルを、反応器添加漏斗に入れ、次いで、バッチ温度を２５℃より低く維持しながら反応器中に滴下添加した。添加は１．０時間を必要とした。反応混合物を一晩撹拌した。方法Ａの場合と同じ手順および相対量の材料を使用して水性後処理および濃縮を行い、生成物を橙色油状物として得た。

【0646】

４−ベンジルオキシ−３，３−ジメチルブタ−１−インの合成。

【化30】

【0647】

３０Ｌのジャケット付き反応器にメタノール（６容量）を入れ、次いでこれを５℃に冷却した。水酸化カリウム（８５％、１．３当量）を、反応器に加えた。水酸化カリウムが溶解するにつれ１５〜２０℃の発熱が観察された。ジャケット温度を２５℃にした。４−ベンジルオキシ−３，３−ジメチル−１−トリメチルシリルブタ−１−イン（１．０当量）のメタノール（２容量）溶液を加え、ＨＰＬＣによってモニターしながら、このように得られた混合物を反応が完了するまで撹拌した。２５℃での典型的な反応時間は、３〜４時間である。反応混合物を水（８容量）で希釈し、次いで、０．５時間撹拌する。ヘキサン（６容量）を加え、このように得られた混合物を０．５時間撹拌した。相を落ち着かせ、次いで、水相（ｐＨ１０〜１１）を流出させ、廃棄した。有機相をＫＯＨ（８５％、０．４当量）の水（８容量）溶液、それに続いて水（８容量）で洗浄した。次いで、ロータリーエバポレーターを使用して有機相を濃縮し、表題材料を黄橙色油状物として得た。この材料の典型的な純度は８０％範囲内であり、主に、単一の不純物が存在する。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｃ_６Ｄ_６） δ ７．２８ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ７．１８ （ｔ， ２ Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．３５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２ Ｈ）， １．９１ （ｓ， １ Ｈ）， １．２５ （ｓ， ６ Ｈ）．

【0648】

Ｎ−ベンジルグリコール化−５−アミノ−２−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチルエチル）−６−フルオロインドールの合成。

【0649】

方法１Ｃ。

【0650】

（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−（４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールの合成。

【化31】

【0651】

透明な有機層が達成されるまで、（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールのｐ−トルエンスルホン酸塩は、その固体をジクロロメタン（５容量）および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５容量）中で撹拌することによって遊離塩基にした。このように得られた層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５容量）、それに続いてブラインで洗浄し、真空中で濃縮し、（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール遊離塩基を油状物として得た。

【0652】

酢酸パラジウム（０．０１当量）、ｄｐｐｂ（０．０１５当量）、ＣｕＩ（０．０１５当量）および炭酸カリウム（３当量）を、アセトニトリル（１．２容量）中に懸濁させる。１５分間撹拌した後、４−ベンジルオキシ−３，３−ジメチルブタ−１−イン（１．１当量）のアセトニトリル（０．２容量）溶液を加える。混合物に窒素ガスを１時間注入し、次いで、（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール遊離塩基（１当量）のアセトニトリル（４．１容量）溶液を加える。混合物に窒素ガスをさらに１時間注入し、次いで、８０℃に加熱する。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターするが、反応は通常３〜５時間以内に完了する。混合物を室温に冷却し、次いで、セライトを通して濾過する。ケークをアセトニトリル（４容量）で洗浄する。合わせた濾液を共沸乾燥し、次いで、混合物を磨き濾過して次の反応器中へと移す。このように得られた（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−（４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールのアセトニトリル溶液を、次の手順（環化）においてさらなる操作をせずに直接使用する。

【0653】

Ｎ−ベンジルグリコール化−５−アミノ−２−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチルエチル）−６−フルオロインドールの合成。

【化32】

【0654】

ビス−アセトニトリルジクロロパラジウム（０．１当量）およびＣｕＩ（０．１当量）を反応器に入れ、次いで、上述の得られた（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−（４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール（１当量）のアセトニトリル（全部で９．５容量）溶液に懸濁させる。混合物に窒素ガスを１時間注入し、次いで、８０℃に加熱する。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターするが、反応は典型的には１〜３時間以内に完了する。セライトを通して混合物を濾過し、ケークをアセトニトリルで洗浄する。酢酸エチル（７．５容量）への溶媒交換を行う。酢酸エチル溶液を、ＮＨ_３−ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２×２．５容量）、それに続いて１０％ブライン（２．５容量）で洗浄する。次いで、酢酸エチル溶液を、シリカゲル（１．８ｗｔ当量）およびＳｉ−ＴＭＴ（０．１ｗｔ当量）と共に６時間撹拌する。濾過の後、このように得られた溶液を濃縮する。残留油をＤＣＭ／ヘプタン（４容量）に溶解させ、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製する。次いで、このように得られた油を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４容量）から結晶化する。結晶の（Ｒ）−１−（５−アミノ−２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールを典型的には、２７〜３８％収率で得る。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．３８−７．３４ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３２−７．２３ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ）， ６．７７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ６．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ５．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ４．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４６ （ｂｒ． ｓ， ２ Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３３ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ）， ４．０９−４．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ３．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ３．４９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８， ４．４Ｈｚ）， ３．４３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８， ５．７Ｈｚ）， １．４０ （ｓ， ６ Ｈ）．

【0655】

Ｎ−ベンジルグリコール化−５−アミノ−２−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチルエチル）−６−フルオロインドールの合成。

【0656】

方法１Ｄ。

【化33】

【0657】

酢酸パラジウム（３３ｇ、０．０４当量）、ｄｐｐｂ（９４ｇ、０．０６当量）、および炭酸カリウム（１．５ｋｇ、３．０当量）を、反応器に入れる。遊離塩基化油状物であるベンジルグリコール化（ｂｅｎｚｙｌｇｌｏｃｏｌａｔｅｄ）４−アンモニウム−２−ブロモ−５−フルオロアニリン（ｆｌｏｕｒｏａｎｉｌｉｎｅ）（１．５ｋｇ、１．０当量）をアセトニトリル（８．２Ｌ、４．１容量）に溶解させ、次いで、反応器に加えた。混合物に窒素ガスを１時間以下の時間、注入した。４−ベンジルオキシ−３，３−ジメチルブタ−１−イン（７０％、１．１ｋｇ、１．０５当量）のアセトニトリル溶液を混合物に加え、これを次いで窒素ガスを１時間以下の時間、注入した。混合物を８０℃に加熱し、次いで、一晩撹拌した。ＨＰＬＣによるＩＰＣを行い、１６時間後に反応が完了していると決定する。混合物を周囲温度に冷却し、次いで、セライトのパッド（２２８ｇ）を通して濾過した。反応器およびセライトパッドをアセトニトリル（２×２Ｌ、２容量）で洗浄した。８Ｌの溶媒を集めるまで、合わせた相を２２Ｌのロータリーエバポレーターにより濃縮し、粗生成物が７Ｌ（３．５容量）のアセトニトリル中に残る。

【0658】

ビス−アセトニトリルジクロロパラジウム（１４４ｇ、０．１５当量）を、反応器に入れた。粗溶液を反応器中に戻し、ロータリーエバポレーターバルブをアセトニトリル（４Ｌ、２容量）で洗浄した。合わせた溶液に、窒素ガスを１時間以下の時間、注入した。反応混合物を１６時間以下の時間、８０℃に加熱した。ＨＰＬＣによるプロセス内制御は、出発材料の完全な消費を示す。反応混合物を、セライト（３００ｇ）を通して濾過した。反応器および濾過ケークを、アセトニトリル（３Ｌ、１．５容量）で洗浄した。合わせた濾液を、ロータリーエバポレーションによって油へと濃縮した。油を酢酸エチル（８．８Ｌ、４．４容量）に溶解させた。溶液を２０％塩化アンモニウム（５Ｌ、２．５容量）、それに続いて５％ブライン（５Ｌ、２．５容量）で洗浄した。シリカゲル（３．５ｋｇ、１．８ｗｔ当量）を、有機相に加え、これを一晩撹拌した。Ｄｅｌｏｘａｎ ＴＨＰ ＩＩ金属捕捉剤（３５８ｇ）およびヘプタン（１７．６Ｌ）を加え、このように得られた混合物を３時間以下の時間、撹拌した。混合物を、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。濾過ケークを、ヘプタン（２５Ｌ）中３０％酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下濃縮し、Ｎ−ベンジルグリコール化−５−アミノ−２−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチルエチル）−６−フルオロインドールを褐色のペースト（１．４ｋｇ）として得た。

【0659】

ベンジル保護された化合物１の合成。

【化34】

【0660】

１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸（１．３当量）を、トルエン（２．５容量、１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸に基づいて）中でスラリーにした。塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２、１．７当量）を、添加漏斗を介して加え、混合物を６０℃に加熱した。このように得られた混合物を２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用してトルエンおよび過剰なＳＯＣｌ_２を留去した。さらなるトルエン（２．５容量、１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸に基づいて）を加え、混合物を１容量のトルエンになるまで蒸留した。（Ｒ）−１−（５−アミノ−２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール（１当量）およびトリエチルアミン（３当量）のＤＣＭ（４容量）溶液を、０℃に冷却する。バッチ温度を１０℃より低く維持する一方で、トルエン（１容量）中の酸塩化物溶液を加える。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターするが、反応は通常数分以内に完了する。２５℃に温めた後、反応混合物を、５％ＮａＨＣＯ_３（３．５容量）、１ＭのＮａＯＨ（３．５容量）および１ＭのＨＣｌ（５容量）で洗浄する。メタノール（２容量）への溶媒交換を行い、このように得られた（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドのメタノール溶液を、次のステップ（水素化分解）においてさらなる操作なしに使用する。

【0661】

化合物１の合成。

【化35】

【0662】

５％パラジウム担持チャコール（約５０％湿潤、０．０１当量）を、適当な水素化容器に入れる。上述の得られたメタノール（２容量）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド溶液を注意深く加え、それに続いてＨＣｌのメタノール溶液（３Ｍ）を加える。容器を窒素ガスでパージし、次いで、水素ガスでパージする。ＨＰＬＣ分析によって決定される場合、反応が完了するまで混合物を激しく撹拌する。典型的な反応時間は、３〜５時間である。セライトを通して反応混合物を濾過し、ケークをメタノール（２容量）で洗浄する。イソプロパノール（３容量）への溶媒交換を行う。粗化合物１を、７５％ＩＰＡ−ヘプタン（４容量、すなわち、３容量のＩＰＡに加えた１容量のヘプタン）から結晶化し、このように得られた結晶を、５０％ＩＰＡ−ヘプタン（すなわち、混合物に加えた２容量のヘプタン）中で成熟させる。２ステップのアシル化／水素化分解手順からの化合物４の典型的な収率は、６８％〜８４％の範囲である。化合物４は、直前に記載した同じ手順に従ってＩＰＡ−ヘプタンから再結晶することができる。

【0663】

化合物１はまた、参考として本明細書に援用される米国特許出願公開第ＵＳ２００９０１３１４９２号に開示されているいくつかの合成経路の１つによって調製され得る。

【0664】

【表7】

【0665】

（実施例２）
化合物２：Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの合成。

【0666】

４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２６）の合成。

【化36】

【0667】

エチル４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２５）の調製のための手順

【化37】

【0668】

化合物２３（４．７７ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を、表面下Ｎ_２流と共に、化合物２２（１０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）に滴下で添加し、エタノールを３０℃より低い温度で０．５時間追い出した。次いで、溶液を１００〜１１０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。混合物を６０℃より低い温度に冷却した後、ジフェニルエーテルを加えた。このように得られた溶液を、表面下Ｎ_２流と共に、２２８〜２３２℃に１．５時間加熱したジフェニルエーテルに滴下で添加し、エタノールを追い出した。混合物を２２８〜２３２℃にてさらに２時間撹拌し、１００℃より低い温度に冷却し、次いで、ヘプタンを加え、生成物を沈殿させた。このように得られたスラリーを３０℃にて０．５時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、ケークをヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥させ、化合物２５を茶色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６； ４００ ＭＨｚ） δ １２．２５ （ｓ）， δ ８．４９ （ｄ），
δ ８．１０ （ｍ）， δ ７．６４ （ｍ）， δ ７．５５ （ｍ）， δ ７．３４ （ｍ）， δ ４．１６ （ｑ）， δ １．２３ （ｔ）．

【0669】

４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２６）の調製のための手順

【化38】

【0670】

方法２Ａ

【0671】

化合物２５（１．０当量）を、ＨＣｌ（１０．０当量）およびＨ_２Ｏ（１１．６容量）の溶液に懸濁させた。スラリーを、８５〜９０℃に加熱したが、代わりの温度もまたこの加水分解ステップに適している。例えば、加水分解は代わりに、約７５〜約１００℃の温度にて行うことができる。場合によって、加水分解は、約８０〜約９５℃の温度にて行われる。その他では、加水分解ステップは、約８２〜約９３℃（例えば、約８２．５〜約９２．５℃または約８６〜約８９℃）の温度で行われる。８５〜９０℃にて概ね６．５時間撹拌した後、反応物を反応の完了についてサンプリングする。撹拌は、加水分解に適した温度のいずれかの下で行い得る。次いで、溶液を２０〜２５℃に冷却し、濾過した。反応器／ケークを、Ｈ_２Ｏ（２容量×２）ですすいだ。次いで、ケークを、ｐＨが≧３．０になるまで２容量のＨ_２Ｏで洗浄した。次いで、ケークを真空下で６０℃にて乾燥し、化合物２６を得た。

【0672】

方法２Ｂ

【0673】

化合物２５（１１．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）を、１０％ＮａＯＨ（ａｑ）（１０ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）の混合物に加えた。溶液を、１６時間加熱還流し、２０〜２５℃に冷却し、次いで、８％ＨＣｌでｐＨを２〜３に調整した。次いで、混合物を０．５時間撹拌し、濾過した。ケークを水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で乾燥させ、化合物２６を茶色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６； ４００ ＭＨｚ） δ １５．３３ （ｓ）， δ １３．３９ （ｓ）， δ ８．８７ （ｓ）， δ ８．２６ （ｍ）， δ ７．８７ （ｍ）， δ ７．８０ （ｍ）， δ ７．５６ （ｍ）．

【0674】

Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）の全合成

【化39】

【0675】

２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカーボネート（３０）の調製のための手順

【化40】

【0676】

方法２Ｃ

【0677】

２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２９（１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０．１ｍＬ、７２．８ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸メチル（７．４６ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下で添加した。次いで、混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。次いで、さらなる５ｍＬのトリエチルアミンおよび３．７ｍＬのクロロギ酸メチルを加え、反応物を一晩撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を０℃に冷却し、さらに５ｍＬのトリエチルアミンおよび３．７ｍＬのクロロギ酸メチルを次いで加え、反応物を室温に温め、次いで、さらに１時間撹拌した。この段階で、反応は殆ど完了し、濾過することによって後処理し、次いで、水（２×）、それに続いてブラインで洗浄した。次いで、溶液を濃縮し、黄色の油状物を生成し、カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、化合物３０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）．

【0678】

方法２Ｄ

【0679】

４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３．１６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）および２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（化合物２９、１０３．５ｇ、５０１．６ｍｍｏｌ）を入れた反応容器に、塩化メチレン（４１５ｇ、３１３ｍＬ）を加え、全ての固体が溶解するまで溶液をかきまわした。次いで、トリエチルアミン（７６ｇ、７５１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０〜５℃に冷却した。次いで、溶液温度を０〜５℃の間に維持しながら、クロロギ酸メチル（５２ｇ、５５０．３ｍｍｏｌ）を２．５〜４時間に亘り滴下で添加した。次いで、反応混合物を２３〜２８℃にゆっくりと加熱し、２０時間撹拌した。次いで、反応物を１０〜１５℃に冷却し、１５０ｍＬの水を入れた。混合物を１５〜２０℃にて３５〜４５分間撹拌し、次いで、水層を分離し、１５０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、５〜２０℃の温度にて２．５％ＨＣｌ（ａｑ）で中和し、５〜６の最終ｐＨを得た。次いで、有機層を水で洗浄し、真空中で２０℃より低い温度で１５０ｍＬに濃縮し、塩化メチレン中の化合物３０を得た。

【0680】

５−ニトロ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカーボネート（３１）の調製のための手順

【化41】

【0681】

方法２Ｅ

【0682】

化合物３０（６．７７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、６ｍＬの硫酸および硝酸の１：１混合物を０℃にて滴下で添加した。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。生成物を液体クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇ、０〜７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３８分）を使用して精製し、化合物３１の位置異性体の約８：１〜１０：１混合物を白色固体として生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間、３．９２分、１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ、５分のラン；ＥＳＩ−ＭＳ、３１０ｍ／ｚ（ＭＨ）^＋。

【0683】

方法２Ｆ

【0684】

化合物３０（１００ｇ、３７８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５４０ｇ、４０８ｍＬ）を加えた。全ての固体が溶解するまで混合物を撹拌し、次いで、−５〜０℃に冷却した。次いで、反応の最初の温度を維持しながら、濃硫酸（１６３ｇ）を滴下で添加し、混合物を４．５時間撹拌した。次いで、反応の最初の温度を維持しながら、硝酸（６２ｇ）を２〜４時間に亘り滴下で添加し、次いで、この温度でさらに４．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷水にゆっくりと加え、温度を５℃より低く維持した。次いで、クエンチした反応物を２５℃に加熱し、水層を除去し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を使用して乾燥させ、１２４〜１５５ｍＬに濃縮した。ヘキサン（４８ｇ）を加え、このように得られた混合物を再び１２４〜１５５ｍＬに濃縮した。さらなるヘキサン（１６０ｇ）を、引き続いて混合物に加えた。次いで、混合物を２３〜２７℃にて１５．５時間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケークに、ヘキサン（１１５ｇ）を加え、このように得られた混合物を加熱還流し、２〜２．５時間撹拌した。次いで、混合物を３〜７℃に冷却し、さらに１〜１．５時間撹拌し、濾過し、化合物３１を淡黄色の固体として得た。

【0685】

５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカーボネート（３２）の調製のための手順

【化42】

【0686】

２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（１．００当量）を入れ、それに続いて５％Ｐｄ／Ｃ（乾量基準で２．５０重量％、Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ Ｔｙｐｅ３７）を、適切な水素付加反応器に入れた。ＭｅＯＨ（１５．０容量）を反応器に入れ、系を閉じた。系をＮ_２（ｇ）でパージし、次いで、Ｈ_２（ｇ）で２．０バールに加圧した。２５℃＋／−５℃の反応温度にて反応を行った。完了した時、反応物を濾過し、反応器／ケークをＭｅＯＨ（４．００容量）で洗浄した。このように得られた濾液を、真空下で、５０℃以下で８．００容量になるまで蒸留した。水（２．００容量）を、４５℃＋／−５℃にて加えた。生成したスラリーを、０℃＋／−５に冷却した。スラリーを０℃＋／−５℃にて１時間以上保持し、濾過した。ケークを、０℃＋／−５℃のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（８：２）（２．００容量）で１回洗浄した。ケークを、真空下で（−０．９０バールおよび−０．８６バール）３５℃〜４０℃にて乾燥させ、化合物３２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｓ， ９Ｈ）．

【0687】

反応が完了したらすぐに、このように得られた混合物を、上記のように、約５〜１０容量のＭｅＯＨ（例えば、約６〜約９容量のＭｅＯＨ、約７〜約８．５容量のＭｅＯＨ、約７．５〜約８容量のＭｅＯＨ、または約７．７容量のＭｅＯＨ）で希釈し、約３５±５℃の温度に加熱し、濾過し、洗浄し、乾燥させた。

【0688】

Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）の調製

【化43】

【0689】

４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、２６（１．０当量）および５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカーボネート、３２（１．１当量）を、反応器に入れた。２−ＭｅＴＨＦ（４．０容量、酸に対して）を加え、それに続いて２−ＭｅＴＨＦ（１．７当量）中のＴ３Ｐ（登録商標）５０％溶液を加えた。Ｔ３Ｐを入れた容器を、２−ＭｅＴＨＦ（０．６容量）で洗浄した。次いで、ピリジン（２．０当量）を加え、このように得られた懸濁物を４７．５＋／−５．０℃に加熱し、この温度にて８時間維持した。試料を取り出し、完了についてＨＰＬＣによってチェックした。完了したらすぐに、このように得られた混合物を、２５．０℃＋／−２．５℃に冷却した。２−ＭｅＴＨＦを加え（１２．５容量）、混合物を希釈した。反応混合物を水（１０．０容量）で２回洗浄した。２−ＭｅＴＨＦを加え、反応物の総容量を４０．０容量（約１６．５容量を導入）にした。この溶液にＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．７当量）を加え、メタノリシスを行った。反応物を１．０時間以上撹拌し、完了についてＨＰＬＣによってチェックした。完了したらすぐに、反応物を１ＮのＨＣｌ（１０．０容量）でクエンチし、０．１ＮのＨＣｌ（１０．０容量）で洗浄した。有機溶液を磨き濾過し、微粒子を取り出し、第２の反応器の中に入れた。濾過した溶液を、３５℃以下（ジャケット温度）および８．０℃以上（内部反応温度）にて減圧下で２０容量に濃縮した。ＣＨ_３ＣＮを４０容量まで加え、溶液を３５℃以下（ジャケット温度）および８．０℃以上（内部反応温度）にて２０容量に濃縮した。ＣＨ_３ＣＮの全部で３回の添加および２０容量への４回の濃縮のために、ＣＨ_３ＣＮの添加および濃縮サイクルをさらに２回繰り返した。２０容量への最終濃縮の後、１６．０容量のＣＨ_３ＣＮを加え、それに続いて４．０容量のＨ_２Ｏを加え、出発酸に対して４０容量の１０％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮの最終濃度にした。このスラリーを、７８．０℃＋／−５．０℃（還流）に加熱した。次いで、スラリーを、５時間以上撹拌した。スラリーを０．０℃＋／−５℃に５時間に亘り冷却し、濾過した。ケークを、０．０℃＋／−５．０℃のＣＨ_３ＣＮ（５容量）で４回洗浄した。このように得られた固体（化合物２）を、真空オーブンにおいて５０．０℃＋／−５．０℃にて乾燥した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．８ （ｓ， １Ｈ）， １１．８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９ （ｔ， １Ｈ）， ７．８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１ （ｓ， １Ｈ）， １．４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４ （ｓ， ９Ｈ）．

【0690】

Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）の代わりの調製

【化44】

【0691】

４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、２６（１．０当量）および５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカーボネート、３２（１．１当量）を、反応器に入れた。２−ＭｅＴＨＦ（４．０容量、酸に対して）を加え、それに続いて２−ＭｅＴＨＦ中のＴ３Ｐ（登録商標）５０％溶液（１．７当量）を加えた。Ｔ３Ｐを入れた容器を、２−ＭｅＴＨＦ（０．６容量）で洗浄した。次いで、ピリジン（２．０当量）を加え、このように得られた懸濁物を４７．５＋／−５．０℃に加熱し、この温度にて８時間維持した。試料を取り出し、完了についてＨＰＬＣによってチェックした。完了したらすぐに、このように得られた混合物を、２０℃＋／−５℃に冷却した。２−ＭｅＴＨＦを加え（１２．５容量）、混合物を希釈した。反応混合物を水（１０．０容量）で２回洗浄し、２−ＭｅＴＨＦ（１６．５容量）を反応器に入れた。この溶液に３０％ｗ／ｗのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．７当量）を入れ、メタノリシスを行った。反応物を２５．０℃＋／−５．０℃にて１．０時間以上撹拌し、完了についてＨＰＬＣによってチェックした。完了したらすぐに、反応物を１．２ＮのＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ（１０．０容量）でクエンチし、０．１ＮのＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ（１０．０容量）で洗浄した。有機溶液を磨き濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）し、微粒子を取り出し、第２の反応器の中に入れた。

【0692】

濾過した溶液を、３５℃以下（ジャケット温度）および８．０℃以上（内部反応温度）にて減圧下で２０容量に濃縮した。ＣＨ_３ＣＮを４０容量まで加え、溶液を３５℃以下（ジャケット温度）および８．０℃以上（内部反応温度）にて２０容量に濃縮した。ＣＨ_３ＣＮの全部で３回の添加および２０容量への４回の濃縮のために、ＣＨ_３ＣＮの添加および濃縮サイクルをさらに２回繰り返した。２０容量への最終濃縮の後、１６．０容量のＣＨ_３ＣＮを入れ、それに続いて４．０容量のＨ_２Ｏを入れ、出発酸に対して４０容量の１０％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮの最終濃度にした。このスラリーを、７８．０℃＋／−５．０℃（還流）に加熱した。次いで、スラリーを、５時間以上撹拌した。スラリーを、２０〜２５℃に５時間に亘り冷却し、濾過した。ケークを、２０〜２５℃に加熱したＣＨ_３ＣＮ（５容量）で４回洗浄した。このように得られた固体（化合物２）を、真空オーブンにおいて５０．０℃＋／−５．０℃にて乾燥した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．８ （ｓ， １Ｈ）， １１．８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９ （ｔ， １Ｈ）， ７．８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１ （ｓ， １Ｈ）， １．４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４ （ｓ，
９Ｈ）．

【0693】

Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）の再結晶のための手順

【化45】

【0694】

化合物２（１．０当量）を、反応器に入れた。２−ＭｅＴＨＦ（２０．０容量）を加え、それに続いて０．１ＮのＨＣｌ（５．０容量）を加えた。二相性溶液を撹拌し、分離し、上部の有機相を０．１ＮのＨＣｌ（５．０容量）でさらに２回洗浄した。有機溶液を磨き濾過して、微粒子を除去し、第２の反応器の中に入れた。濾過した溶液を減圧下で３５℃以下（ジャケット温度）および８．０℃以下（内部反応温度）にて１０容量に濃縮した。酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）（１０容量）を加え、溶液を３５℃以下（ジャケット温度）および８．０℃以下（内部反応温度）にて１０容量に濃縮した。全部で３回のＩＰＡｃの添加および１０容量への４回の濃縮のために、ＩＰＡｃの添加および濃縮をさらに２回繰り返した。最終濃縮の後、１０容量のＩＰＡｃを入れ、スラリーを加熱還流し、この温度にて５時間維持した。スラリーを、０．０℃＋／−５℃に５時間に亘り冷却し、濾過した。ケークを、ＩＰＡｃ（５容量）で１回洗浄した。このように得られた固体を、真空オーブンにおいて５０．０℃＋／−５．０℃にて乾燥した。

【0695】

（実施例３）
ポリマーを実質的に含まないアモルファス化合物１およびアモルファス化合物２（１：１）の固体分散物の調製。

【0696】

５６．５ｇの化合物１および５６．５ｇの化合物２を、２Ｌの琥珀色のボトル中で８９５．９ｇの９０：１０のメチルエチルケトン（ＭＥＫ）：水に加えた。両方の化合物が溶解するまで材料を撹拌し、下記表８に記載したパラメーターに設定したＢｕｃｈｉ Ｍｉｎｉ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。

【0697】

【表8】

【0698】

材料を、真空オーブン中で窒素パージを伴って６０℃で２時間および８０℃で一晩、二次乾燥させた。図５は、この噴霧乾燥した分散物のＳＥＭ像を提示する。図１および２に関しては、アモルファス形態をＸＲＰＤおよびＤＳＣによって確認し、これらは１２４℃のガラス転移温度を示した。

【0699】

図３に関しては、噴霧乾燥した分散物は、化合物１および化合物２上の^１Ｈ−^１Ｈスピン拡散についての固体ＮＭＲ分析を行った。図３におけるＮＭＲスペクトルには、下記の固体ＮＭＲパラメーターを使用した。
^１９Ｆ Ｔ_１（スピン格子緩和時間）：７〜９秒
スピンニング：１２．５ｋＨｚ
温度（Ｋ）：２７５
参照：２９．５ｐｐｍのアダマンタン
Ｄ２０：０．１〜５０ｍｓ

【0700】

図３における固体ＮＭＲスペクトルにおいて例示するように、化合物１および化合物２は、分子レベルで接触する。

【0701】

図４に関しては、^１９Ｆおよび^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを、化合物１および化合物２の噴霧乾燥した分散物について記録した。図４（上）は、ピークＡおよびピークＢのオーバーレイである。図４（下）は、ピークＣである。

【0702】

ピークＡ：^１３Ｃ ＣＰＭＡＳ
試料調製：化合物１および化合物２を、１００分間冷凍粉砕／冷凍ミル加工した。
^１Ｈ Ｔ_１：０．８５ｓ
スピンニング：１２．０ｋＨｚ
参照：２９．５ｐｐｍのアダマンタン
温度（Ｋ）：２７５

【0703】

ピークＢ：^１３Ｃ ＣＰＭＡＳ
試料調製：噴霧乾燥した分散物を、７２時間乾燥させた。
^１Ｈ Ｔ_１：０．８５ｓ
スピンニング：１２．０ｋＨｚ
参照：２９．５ｐｐｍのアダマンタン
温度（Ｋ）：２７５

【0704】

ピークＣ：^１９Ｆ ＭＡＳ
試料調製：噴霧乾燥した分散物を、７２時間乾燥させた。
^１９Ｆ Ｔ_１：７〜９ｓ
スピンニング：１２．５ｋＨｚ
参照：２９．５ｐｐｍのアダマンタン
温度（Ｋ）：２７５
ＲＤ：２ｓ

【0705】

熱重量分析は、下記の処理を受けた噴霧乾燥した分散物で行った。

【0706】

試料Ａ：９０℃にて真空下で３日、それに続いてＮ_２パージ。

【0707】

試料Ｂ：４０℃で３日。

【0708】

図５は、この噴霧乾燥した分散物のＳＥＭ像を提示する。

【0709】

（実施例４）
ポリマーを実質的に含まないアモルファス化合物１およびアモルファス化合物２（１：３）の固体分散物の調製。

【0710】

２９．９４ｇの化合物１および９０．０１ｇの化合物２を、２Ｌの琥珀色のボトル中で９５５．７ｇの９０：１０のメチルエチルケトン（ＭＥＫ）：水に加えた。両方の化合物が溶解するまで材料を撹拌し、下記表９に記載したパラメーターに設定したＢｕｃｈｉ ｍｉｎｉ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。

【0711】

【表9】

【0712】

７００ｇの溶液を噴霧乾燥した。材料を、真空オーブン中で窒素パージを伴って８０℃で一晩二次乾燥させた。概ね２０ｇのアモルファスの化合物１および化合物２（２６％収率）を回収した。図８は、この噴霧乾燥した分散物のＳＥＭ像を提示する。図６および７に関しては、アモルファス形態を、１５５℃のガラス転移温度を示すＸＲＰＤおよびＤＳＣによって確認した。

【0713】

（実施例５）
ポリマーを実質的に含まないアモルファス化合物１およびアモルファス化合物２（１：１０）の固体分散物の調製。

【0714】

２．０３ｇの化合物１および２０．０８ｇの化合物２を、０．５Ｌの琥珀色のボトル中で２３４．１ｇの９０：１０のメチルエチルケトン（ＭＥＫ）：水に加えた。両方の化合物が溶解するまで材料を撹拌し、下記表１０に記載したパラメーターに設定したＢｕｃｈｉ ｍｉｎｉ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。

【0715】

【表10】

【0716】

概ね１５ｇのアモルファスの化合物１および化合物２（６８％収率）を回収した。材料を、真空オーブン中で６０℃にて３日間二次乾燥させた。

【0717】

（実施例６）
ポリマーを実質的に含まないアモルファス化合物１およびアモルファス化合物２（１０：１）の固体分散物の調製。

【0718】

２０．０３ｇの化合物１および２．０４ｇの化合物２を、０．５Ｌの琥珀色のボトル中で２３１．１ｇの９０：１０のメチルエチルケトン（ＭＥＫ）：水に加えた。両方の化合物が溶解するまで材料を撹拌し、下記表１１に記載するパラメーターに設定したＢｕｃｈｉ ｍｉｎｉ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。

【0719】

【表11】

【0720】

概ね１１ｇのアモルファスの化合物１および化合物２（５０％収率）を回収した。材料を、真空オーブン中で６０℃にて３日間二次乾燥させた。アモルファス形態を、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって確認した。

【0721】

（実施例７）
高温圧／高温方法によるアモルファス化合物１およびアモルファス化合物２（１：３）の固体分散物の調製。

【0722】

化合物１および化合物２を、メタノールからなる溶媒系を使用して、１：３の比（２５重量％の化合物１／７５重量％の化合物２）で噴霧乾燥した。このように得られた混合物は、５％固体負荷量を含有した。このプロセスにおいて使用される材料の実際の量を、表１２において一覧表示する。

【0723】

【表12】

【0724】

化合物１および化合物２を、メタノールに加え、適当なサイズの容器中で懸濁物を室温で形成させた。この懸濁物を、高圧ポンプを介して熱交換器に送った。次いで、固体は、ノズルに入る前に、熱交換器中で目標温度にて溶解する。

【0725】

このように得られた懸濁物を、Ｂｅｎｄ ｒｅｓｅａｒｃｈフラッシュアトマイザーを使用してＰＳＤ１噴霧乾燥機上で噴霧乾燥した。噴霧乾燥機作動パラメーターを、表１３において一覧表示する。

【0726】

【表13】

【0727】

湿ったＳＤＤを集め、酸化の危険の可能性があるので、窒素スイープガスを用いる真空トレイ乾燥機の中に入れた。メタノールの残留レベルを、低いレベルで検出されるまで（＜１０ｐｐｍ）２４時間に亘り試験した。乾燥した材料を、かさ密度および粒径について分析し、それぞれ、０．２４ｇ／ｍＬの値および６μｍのＤ５０がもたらされた。

【0728】

（実施例８）
実質的にアモルファスの化合物１およびＨＰＭＣポリマーを含む固体分散物の調製。

【0729】

ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびメタノール（ＭｅＯＨ）の溶媒系を、磁気撹拌機および撹拌プレートを備えた適当なサイズの容器において８０重量％ＤＣＭ／２０重量％ＭｅＯＨの比に従って配合する。この溶媒系中に、ヒプロメロースポリマー（ＨＰＭＣ、Ｅ１５グレード）および化合物１を、２０重量％ヒプロメロース／８０重量％化合物１の比に従って加えた。このように得られた混合物は、１２．５重量％の固体を含有した。この混合物を生じさせるために使用する成分および溶媒の実際の量を、下記の表１４において記載する。

【0730】

【表14】

【0731】

混合物が実質的に均質となり、全ての構成要素が実質的に溶解するまで、混合物を混合した。

【0732】

噴霧乾燥機である０．８ｍｍの２液ノズル（Ｓｃｈｌｉｃｋシリーズ９７０／０ Ｓ４）を取り付けたＡｎｈｙｄｒｏ ＭＳ−３５噴霧乾燥機を、下記の表１５において記載した乾燥噴霧プロセスパラメーターに従って、通常の噴霧乾燥モードで使用した。

【0733】

【表15】

【0734】

高効率サイクロンによって、湿った生成物を噴霧ガスおよび溶媒蒸気から分離した。湿った生成物をトレイ中に移動させ、乾燥のために真空乾燥機の中に入れ、残留溶媒をＭｅＯＨについて約３０００ｐｐｍ未満に、およびＤＣＭについて６００ｐｐｍ未満のレベルに低減させ、＜０．０２％のＭｅＯＨおよび＜０．０６％のＤＣＭを含有するアモルファス化合物１の乾燥した噴霧乾燥分散物を生じさせた。

【0735】

（実施例９）
実質的にアモルファスの化合物２およびＨＰＭＣＡＳポリマーを含む固体分散物の調製。

【0736】

９０重量％のＭＥＫ／１０重量％の脱イオン水の比に従って配合したＭＥＫおよび脱イオン水の溶媒系を、磁気撹拌機および熱回路を備えた反応器中で２０〜３０℃の温度に加熱した。この溶媒系中に、１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒプロメロース／０．５重量％のＳＬＳ／８０重量％の化合物２の比に従って、酢酸コハク酸ヒプロメロースポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）（ＨＧグレード）、ＳＬＳ、および化合物２を加えた。このように得られた混合物は、１０．５重量％の固体を含有した。この混合物を生じさせるために使用した成分および溶媒の実際の量を、下記の表１６において一覧表示する。

【0737】

【表16】

【0738】

混合物温度を２０〜４５℃の範囲に調整し、これが実質的に均質でありかつ全ての構成要素が実質的に溶解するまで混合した。

【0739】

ベアディング防止キャップを備えた圧力ノズル（オリフィス／コアサイズ５４／２１を有する噴霧システムＭａｘｉｍｕｍ ＰａｓｓａｇｅシリーズＳＫ−ＭＦＰ）をフィットした市販のＮｉｒｏ ＰＳＤ４噴霧乾燥機である噴霧乾燥機を、下記の表１７において一覧表示した乾式噴霧プロセスパラメーターに従って通常の噴霧乾燥モード下で使用した。

【0740】

【表17】

【0741】

高効率サイクロンによって、湿った生成物を噴霧ガスおよび溶媒蒸気から分離した。湿った生成物は、８．５〜９．７％のＭＥＫおよび０．５６〜０．８３％の水を含有し、１７〜１９μｍの平均粒径および０．２７〜０．３３ｇ／ｃｃのかさ密度を有した。湿った生成物を、乾燥のために４０００Ｌのステンレス鋼ダブルコーン真空乾燥機に移し、残留溶媒を約５０００ｐｐｍ未満のレベルに低減させ、＜０．０３％のＭＥＫおよび０．３％の水を含有するアモルファス化合物２の乾式噴霧乾燥分散物を生じさせた。

【0742】

（実施例１０）
アモルファス化合物１およびアモルファス化合物２（１：１）の固体分散物の調製。

【0743】

化合物１および化合物２を、９０重量％のメチルエチルケトン（ＭＥＫ）／１０重量％の脱イオン水からなる溶媒系を使用して、２０重量％の酢酸コハク酸ヒプロメロースポリマー（ＨＰＭＣＡＳ、ＨＧグレード）と共に１：１の比（４０重量％の化合物１／４０重量％の化合物２）で噴霧乾燥した。このように得られた混合物は、１１％固体負荷量を含有した。このプロセスにおいて使用される材料の実際の量を、表１８において一覧表示する。

【0744】

【表18】

【0745】

ＭＥＫおよび水を、磁気撹拌棒を使用して適当なサイズの容器中で室温にて混合した。化合物２をＭＥＫ／水混合物に加え、溶解するまで撹拌した。次いで、化合物１を加え、溶解するまで撹拌した。最後に、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧを加え、溶解するまで撹拌した。

【0746】

このように得られた混合物を、１．５ｍｍの２液ノズルを使用してＢｕｃｈｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥機により噴霧乾燥した。噴霧乾燥機作動パラメーターを、表１９において一覧表示する。

【0747】

【表19】

＊設定パラメーターではなく、観察した条件。

【0748】

湿ったＳＤＤを集め、周囲温度で真空オーブンの中に入れ、残留ＭＥＫレベルが＜５０００ｐｐｍとなるまで乾燥させた。乾燥した材料を、かさ密度および粒径について分析し、それぞれ、０．３３ｇ／ｍＬの値および４．０９２μｍのＤ５０がもたらされた。

【0749】

（実施例１１）
アモルファス化合物１およびアモルファス化合物２（２：１）の固体分散物の調製。

【0750】

化合物１および化合物２を、９０重量％のメチルエチルケトン（ＭＥＫ）／１０重量％の脱イオン水からなる溶媒系を使用して、２０重量％の酢酸コハク酸ヒプロメロースポリマー（ＨＰＭＣＡＳ、ＨＧグレード）と共に２：１の比（５３重量％の化合物１／２７重量％の化合物２）で噴霧乾燥した。このように得られた混合物は、１１％固体負荷量を含有した。このプロセスにおいて使用される材料の実際の量を、表２０において一覧表示する。

【0751】

【表20】

【0752】

ＭＥＫおよび水を、磁気撹拌棒を使用して適当なサイズの容器中で室温にて混合した。化合物２をＭＥＫ／水混合物に加え、溶解するまで撹拌した。次いで、化合物１を加え、溶解するまで撹拌した。最後に、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧを加え、溶解するまで撹拌した。

【0753】

このように得られた混合物を、２液ノズル、１．５ｍｍを使用してＢｕｃｈｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥機により噴霧乾燥した。噴霧乾燥機作動パラメーターを、表２１において一覧表示する。

【0754】

【表21】

＊設定パラメーターではなく、観察した条件。

【0755】

湿ったＳＤＤを集め、周囲温度で真空オーブンの中に入れ、残留ＭＥＫレベルが＜５０００ｐｐｍとなるまで乾燥させた。乾燥した材料を、かさ密度および粒径について分析し、それぞれ、０．３５ｇ／ｍＬの値および４．６８２μｍのＤ５０が得られた。

【0756】

（実施例１２）
乾式造粒ローラー圧密化からの錠剤配合物の調製。

【0757】

装置：

【0758】

Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー、Ｖ−シェルブレンダーまたはビンブレンダー、Ｇｅｒｔｅｉｓローラーコンパクター、Ｐｉｃｃｏｌａ錠剤プレス機。

【0759】

スクリーニング／秤量：

【0760】

実質的にアモルファスの化合物１を含む固体分散物、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、および添加剤は、検量の前または後にスクリーニングされ得る。適当なスクリーンサイズは、３０メッシュ、または６０メッシュである。

【0761】

ブレンド：

【0762】

実質的にアモルファスの化合物１を含む固体分散物、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、および添加剤を、異なる順序でブレンダーに加え得る。さらなる潤滑化ステップを必要とし得る。ブレンドおよび潤滑化を、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー、ｖ−シェルブレンダー、またはビンブレンダー中で行ってよい。構成要素を、１０分間ブレンドしてもよく、４分間潤滑してもよい。

【0763】

乾式造粒：

【0764】

ブレンドは、Ｇｅｒｔｅｉｓローラーコンパクターを使用して造粒し得る。ブレンドは、合わせた滑面／滑面ロールを使用して、ポケット付きローラーおよび櫂形かきまぜ機を有する一体型０．８ｍｍメッシュのミル加工スクリーンと共に造粒し得る。Ｇｅｒｔｅｉｓローラーコンパクターは、２ｍｍのロールギャップ、４ｋＮｃｍのロール圧、２ｒｐｍのロールスピード、１５ｒｐｍのかきまぜ機スピード、時計回り／反時計回りでの８０／８０ｒｐｍの造粒スピード、および３３０／３６０度の時計回り／反時計回りの振れで作動し得る。生成されたリボンは、０．８ｍｍメッシュスクリーンを備えた一体型ミルでミル加工し得る。

【0765】

ブレンド：

【0766】

ローラー圧密化された顆粒は、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー、Ｖ−シェルブレンダーまたはビンブレンダーを使用して、顆粒外添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、および必要な場合は、滑沢剤と共にブレンドし得る。ブレンド時間は１０分間でよく、４分間潤滑してもよい。

【0767】

圧縮：

【0768】

圧縮ブレンドは、シングルステーションまたはロータリー錠剤プレス機、例えば、ツーリングサイズＤカプレットツーリング（０．５６８’’×０．２８８５’’）を使用したＰｉｃｃｏｌａプレスを使用して錠剤に圧縮し得る。５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物１および１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の用量のための錠剤の重量は、約４００ｍｇまたは６００ｍｇであり得る。

【0769】

【表22】

【0770】

（実施例１３）
乾式造粒ローラー圧密化からの１００ｍｇの化合物１および１５０ｍｇの化合物２の錠剤配合物の調製。

【0771】

装置：

【0772】

Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー、Ｖ−シェルブレンダーまたはビンブレンダー、Ｇｅｒｔｅｉｓローラーコンパクター、ＭＴＳ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ試験システム

【0773】

スクリーニング／秤量：

【0774】

実質的にアモルファスの化合物１を含む固体分散物、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、および添加剤は、検量の前または後にスクリーニングし得る。適当なスクリーンサイズは、３０メッシュ、または６０メッシュである。

【0775】

ブレンド：

【0776】

実質的にアモルファスの化合物１を含む固体分散物、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、および添加剤を、異なる順序でブレンダーに加え得る。さらなる潤滑化ステップを必要とし得る。ブレンドおよび潤滑化は、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー、ｖ−シェルブレンダー、またはビンブレンダー中で行ってよい。構成要素を、１０分間ブレンドしてもよく、４分間潤滑してもよい。

【0777】

乾式造粒：

【0778】

ブレンドは、Ｇｅｒｔｅｉｓローラーコンパクターを使用して造粒し得る。ブレンドは、合わせた滑面／滑面ロールを使用して、およびポケット付きローラーおよび櫂形かきまぜ機を有する一体型０．８ｍｍメッシュのミル加工スクリーンと共に造粒し得る。Ｇｅｒｔｅｉｓローラーコンパクターは、２ｍｍのロールギャップ、４ｋＮｃｍのロール圧、２ｒｐｍのロールスピード、１５ｒｐｍのかきまぜ機スピード、時計回り／反時計回りでの８０／８０ｒｐｍの造粒スピード、および３３０／３６０度の時計回り／反時計回りの振れで作動し得る。生成されたリボンは、０．８ｍｍメッシュスクリーンを備えた一体型ミルでミル加工し得る。

【0779】

ブレンド：

【0780】

ローラー圧密化された顆粒は、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー、Ｖ−シェルブレンダーまたはビンブレンダーを使用して、顆粒外添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、および必要な場合、滑沢剤と共にブレンドし得る。ブレンド時間は１０分間でよく、４分間潤滑化してもよい。

【0781】

圧縮：

【0782】

圧縮ブレンドは、シングルステーションまたはロータリー錠剤プレス機、例えば、ツーリングサイズＤカプレットツーリング（０．６５’’×０．３３’’）を使用したＭＴＳ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ試験システムを使用して錠剤へと圧縮し得る。１００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物１および１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の用量のための錠剤の重量は、約５００〜７００ｍｇであり得る。

【0783】

【表23】

【0784】

（実施例１４）
乾式造粒ローラー圧密化からの１００ｍｇの化合物１および１５０ｍｇの化合物２の錠剤形成の調製。

【0785】

装置：

【0786】

Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー、Ｖ−シェルブレンダーまたはビンブレンダー、Ｇｅｒｔｅｉｓローラーコンパクター、Ｃｏｕｒｔｏｙ錠剤プレス機、Ｏｍｅｇａコーティングシステム

【0787】

スクリーニング／秤量：

【0788】

実質的にアモルファスの化合物１を含む固体分散物、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、および添加剤は、検量の前または後にスクリーニングし得る。適当なスクリーンサイズは、２４Ｒ、または６０メッシュである。

【0789】

ブレンド：

【0790】

実質的にアモルファスの化合物１を含む固体分散物、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、および添加剤を、異なる順序でブレンダーに加え得る。ブレンドは、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー、ｖ−シェルブレンダー、またはビンブレンダー中で行ってよい。構成要素は、２５分間ブレンドしてよい。

【0791】

乾式造粒：

【0792】

ブレンドは、Ｇｅｒｔｅｉｓローラーコンパクターを使用して造粒し得る。ブレンドは、合わせた滑面／滑面ロールを使用して、およびポケット付きローラーおよび櫂形かきまぜ機を有する一体型０．８ｍｍメッシュのミル加工スクリーンと共に造粒し得る。Ｇｅｒｔｅｉｓローラーコンパクターは、３ｍｍのロールギャップ、１０ｋＮｃｍのロール圧、８ｒｐｍのロールスピード、１５ｒｐｍのかきまぜ機スピード、時計回り／反時計回りでの１５０／１５０ｒｐｍの造粒スピード、および３７５／３７５度の時計回り／反時計回りの振れで作動し得る。生成されたリボンは、０．８ｍｍメッシュスクリーンを備えた一体型ミルでミル加工し得る。

【0793】

ブレンド：

【0794】

ローラー圧密化された顆粒は、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー、Ｖ−シェルブレンダーまたはビンブレンダーを使用して、顆粒外添加剤、例えば、充填剤、および必要な場合、滑沢剤と共にブレンドし得る。ブレンド時間は７分でよく、５分間潤滑してもよい。

【0795】

圧縮：

【0796】

圧縮ブレンドは、シングルステーションまたはロータリー錠剤プレス機、例えば、ツーリングサイズＤカプレットツーリング（０．６２５’’×０．３３４’’）を使用したＣｏｕｒｔｏｙ錠剤プレス機を使用して錠剤に圧縮し得る。１００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物１および１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の用量のための錠剤の重量は、約５００〜７００ｍｇであり得る。

【0797】

コーティング：

【0798】

連続的パンＯｍｅｇａコーティング機を使用して、コア錠剤をフィルムコーティングする。フィルムコーティング懸濁物は、Ｏｐａｄｒｙ ｙｅｌｌｏｗ ２０Ａ１２００１０粉末を精製水に加えることによって調製する。必要とされる量のフィルムコーティング懸濁物（錠剤重量の３％）を錠剤上に噴霧し、所望の重量増加を達成する。

【0799】

【表24】

【0800】

他の実施形態
本開示において言及される全ての刊行物および特許は、それぞれの個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されている場合と同一程度に、参考として本明細書に援用される。参考として援用される特許または公開資料のいずれかにおける用語の意味が本開示において使用される用語の意味と矛盾する場合、本開示における用語の意味が支配することが意図される。さらに、上記の考察は、単に本発明の例示的実施形態を開示および記載する。このような考察から、ならびに添付図面および特許請求の範囲から、下記の特許請求の範囲において定義されるような本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更、改変および変形をその中で行うことができることを当業者は容易に認識する。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】