特許 6545148 ピリダジノン化合物及び嚢胞性線維症の治療のための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6545148

(24)【登録日】2019年6月28日

(45)【発行日】2019年7月17日

(54)【発明の名称】ピリダジノン化合物及び嚢胞性線維症の治療のための方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 237/32 20060101AFI20190705BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20190705BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20190705BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20190705BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20190705BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20190705BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20190705BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20190705BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20190705BHJP

   A61K 31/502 20060101ALI20190705BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20190705BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20190705BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20190705BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20190705BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20190705BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20190705BHJP

   A61P 5/18 20060101ALI20190705BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20190705BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20190705BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20190705BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20190705BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20190705BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20190705BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20190705BHJP

【ＦＩ】

   C07D237/32CSP

   C07D401/04

   C07D401/06

   C07D403/04

   C07D405/04

   C07D405/12

   C07D405/14

   C07D413/14

   C07D413/12

   A61K31/502

   A61K31/506

   A61P11/00

   A61P7/02

   A61P3/06

   A61P3/00

   A61P5/14

   A61P5/18

   A61P3/10

   A61P19/08

   A61P13/02

   A61P25/28

   A61P25/16

   A61P25/00

   A61P21/04

【請求項の数】30

【全頁数】232

(21)【出願番号】特願2016-502197(P2016-502197)

(86)(22)【出願日】2014年3月13日

(65)【公表番号】特表2016-513662(P2016-513662A)

(43)【公表日】2016年5月16日

(86)【国際出願番号】US2014026623

(87)【国際公開番号】WO2014160440

(87)【国際公開日】20141002

【審査請求日】2017年3月9日

(31)【優先権主張番号】61/778,870

(32)【優先日】2013年3月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515251724

【氏名又は名称】フラットリー ディスカバリー ラブ，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100095832

【弁理士】

【氏名又は名称】細田 芳徳

(72)【発明者】

【氏名】コール，ブリジット，エム．

(72)【発明者】

【氏名】ヌジェント，リチャード，エイ．

(72)【発明者】

【氏名】コロジー，アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】ハンドリー，カレン

(72)【発明者】

【氏名】バースコフ，エフゲン

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００４−５１３１２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０６１８０６２９（ＵＳ，Ｂ１）

【文献】 特表２００４−５２８２９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５１３５１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／０１０５５０９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表平０８−５０２９７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 欧州特許出願公開第００９３４９３３（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５１６４８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５１００２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０１９２９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５１４９６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１０年，Vol.20 No.15，p.4561-4565

【文献】 European Journal of Medicinal Chemistry，２０１０年，Vol.45 No.4，p.1267-1277

【文献】 Egyptian Journal of Chemistry，２００５年，Vol.48 No.2，p.183-199

【文献】 Bulletin of the Korean Chemical Society，１９９０年，Vol.11(1)，p.7-10

【文献】 Registry(STN)，２０１７年１２月２０日，Reg.No.684234-59-1等

【文献】 Registry(STN)，２０１７年１２月２２日，Reg.No.1389960-70-6等

【文献】 Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedenii, Khimiya i Khimicheskaya Tekhnologiya，２０１１年，Vol.54(11)，p.41-43

【文献】 Registry(STN)，２０１８年 １月１２日，Reg.No.53704-87-3

【文献】 Registry(STN)，２０１８年 １月１０日，Reg.No.902567-16-2等

【文献】 Cellular and Molecular Life Science，２００５年，Vol.62(4)，p.446-460

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２３７／３２

Ｃ０７Ｄ ４０１／０４

Ｃ０７Ｄ ４０１／０６

Ｃ０７Ｄ ４０３／０４

Ｃ０７Ｄ ４０５／０４

Ｃ０７Ｄ ４０５／１２

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４１３／１２

Ｃ０７Ｄ ４１３／１４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、A₁は、-CH₂-であり；
A₂は、-C(O)N(R’₁₀₀)-であり；
A₃は、非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、S(O)₂R₁₀₀、S(O)R₁₀₀又はS(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)であり；
R’₁₀₀はアルキルであり；
Cy₂は、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Cy₁は、任意に置換されるフェニル又は任意に置換される６員環のヘテロアリールであり；
二つの隣接するR₂基が、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し；残りのR₂基の各々は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-CF₃、-CN、-NO₂又は-N₃であり；
各R₁₀₀及びR₁₀₁は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール又は置換されるアリールであり；
mは2、3、4又は5であり；
qは0、1、2又は3であり；
各R₁₀₂は独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂又は-N₃である）
により表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項2】

二つのR₂基が、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換される5員環を形成する、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

式：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
mは0、1、2又は3であり；
各Wは独立して、CH、CR₁₀₀、C(O)、N、NR₁₀₀、O、S、SO又はSO₂であり；
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂又は-N₃であり；

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表す）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項4】

Cy₁が

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され；
R₁₀₃は、水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール又は置換されるアリールである、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。

【請求項5】

以下の表：

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項6】

式IIC:

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表し；
mは0、1、2又は3であり；
dは0又は1であり；
各tは独立して0、1、2又は3であり；
各R₂は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂又は-N₃であり；あるいは、二つのR₂が、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し；
各R₁₀₀及びR₁₀₁は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール又は置換されるアリールであり；
R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂又は-N₃であり；
R₁₂₀は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂又は-N₃であり；
各R₁₂₁は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂又は-N₃であり；
R₁₂₂は、ハロゲン又は-CNであり；
各R₁₂₃は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂又は-N₃であり；
R₁₂₅は、アルキルである）
で表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項7】

R₁₂₂が、-F、Cl又は-CNである、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

R₁₂₅が、-CH₃又は-CH₂CH₃である、請求項６又は７に記載の化合物。

【請求項9】

式IID：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

により表される請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項10】

R₁₂₂が、F、Cl又はニトリルである、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

R₁₂₅が、-CH₃又は-CH₂CH₃である、請求項９又は１０に記載の化合物。

【請求項12】

R₁₂₀が-OR₁₃₀であり；R₁₃₀が水素、C₁-C₆アルキル、置換されるC₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル、置換されるC₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、置換されるC₂-C₆アルキニル、C₃-C₆炭素環又は置換されるC₃-C₆炭素環である、請求項６〜１１いずれかに記載の化合物。

【請求項13】

R₁₃₀がC₁-C₆アルキルである、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

R₁₂₀が、-OH、-OCH₃又は-OCH₂CH₃である、請求項１２に記載の化合物。

【請求項15】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

は二重結合を表し、dは0である、請求項６〜１４いずれかに記載の化合物。

【請求項16】

式:

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表し；
mは0、1、2、3又は4であり；
W₁は、CH、CH₂、CR₁₀₀、C(O)、O、S、SO又はSO₂であり；
Cy₁は、フェニル、置換されるフェニル、６員環のヘテロアリール又は置換される６員環のヘテロアリールであり；
Cy₂は、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

により表され；
A₁は、CH₂であり；
A₂は、-C(O)N(R’₁₀₀)-であり；
A₃は、非存在、CH₂又は-C(O)N(R’₁₀₀)-であり；
R’₁₀₀はアルキルであり；
A₄は非存在であり；
各R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂及び-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂が、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し；
各R₁₀₀及びR₁₀₁は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール又は置換されるアリールであり；
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂又は-N₃であり、
各R₁₄₀は独立して、ハロゲン、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、及び-N₃から選択され、
sは1、2、3又は4であり；
各置換される基は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環又は脂肪族である置換基により置換されている）
を有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項17】

Cy₁が、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、qは0、1、2、3又は4であり；
各R₁₀₂は、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂又は-N₃であり；
R₁₀₃は、水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール又は置換されるアリールである）
から選択される、請求項１６に記載の化合物。

【請求項18】

【化13A】

[この文献は図面を表示できません]

が、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
R₃₂及びR₃₃は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂及び-N₃から選択される）
である、請求項１６又は１７に記載の化合物。

【請求項19】

表A2：

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【表6】

[この文献は図面を表示できません]

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項20】

表A3：

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項21】

式

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項22】

式

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項23】

請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物又はその組合せ、及び薬学的に許容され得る担体又は賦形剤を含有する医薬組成物。

【請求項24】

請求項２１に記載の化合物、及び薬学的に許容され得る担体又は賦形剤を含有する医薬組成物。

【請求項25】

請求項２２に記載の化合物、及び薬学的に許容され得る担体又は賦形剤を含有する医薬組成物。

【請求項26】

嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子が媒介する疾患又は障害を治療するための、請求項２３〜２５いずれかに記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記疾患又は障害が、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損症(coagulation-fibrinolysis deficiencies)、1型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症、I型乳糜血症(type 1 chylomicronemia)、無β-リポ蛋白血症、I細胞病/偽性フルラー、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ-サックス、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症/高インスリン血症(hyperinsulemia)、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性(primary)副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシス(glycanosis)CDG 1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症、下垂体性(neurophyseal) 尿崩症、腎性尿崩症、シャルコーマリートゥース症候群、ペリツェウスメルツバッハー病(perlizaeus-merzbacher disease)、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン病、脊髄小脳失調症I型(Spinocerebullar ataxia type I)、脊髄球性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体(Dentororubal pallidoluysian)、筋強直性ジストロフィー(Myotic dystrophy)、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー病、分泌性下痢、多発性嚢胞腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、ドライアイ疾患、及びシェーグレン症候群から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項28】

嚢胞性線維症又はその症状を治療するための、請求項２４に記載の医薬組成物。

【請求項29】

嚢胞性線維症又はその症状を治療するための、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項30】

嚢胞性線維症又はその症状を治療するための、請求項２６に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
この出願は、2013年3月13日に出願された米国仮出願第61/778,870号の利益を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書中に援用される。

【背景技術】

【0002】

背景技術
嚢胞性線維症(CF)は、白色人種中の2500人の生児出生において約一人が罹患する、致死的な劣性遺伝病である。(Cohen-Cymberknoh M, Shoseyov D, Kerem E. Managing cystic fibrosis: strategies that increase life expectancy and improve quality of life. Am J Respir Crit Care Med (2011); 183 : 1463-1471 ; Boat TF, Welsh MJ and Beaudet AL. Cystic fibrosis. (1989) IN "The Metabolic Basis of Inherited Disease" (CL Scriver, AL Beaudet, WS Sly and D Valee, eds.), 6^th Ed., pp. 2649 - 2680. McGraw-Hill, New York。25人のうちの約一人が、疾患に関連する遺伝的欠陥のキャリアーである。嚢胞性線維症の主な症状としては、慢性肺疾患、膵外分泌機能不全、男性不妊症及び汗中の電解質レベルの上昇が挙げられる。これらの症状は、外分泌腺の障害である嚢胞性線維症と一致する(Hantash F:米国特許出願第20060057593号。Method for detecting cystic fibrosis)。

【0003】

CF遺伝子は、CFTR(嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子)として知られている、cAMP/PKA-依存性でATP-要求性の膜結合型塩化物イオンチャネルをコードし、そしてCF遺伝子は一般的に、多くの分泌(secreting)を有する頂上部細胞膜に局在する。現在のところ、CFTRに作用する公知の変異は1700を超えており、それらの多くは疾病表現型を生じさせる。CF対立遺伝子の約75%はΔF508突然変異を含み、その中では三つ組コドンは消失しており、その結果タンパク質の508位のフェニルアラニンの欠失を生じる。この改変されたタンパク質は細胞内の正しい位置に輸送されず、一般的にプロテアソームによって破壊される。正しい位置に到達する少量のものが、わずかに機能する。(Cutbert AW. New horizons in the treatment of cystic fibrosis. British J Pharm, (2011), 163:173-183)。

【0004】

CFTR遺伝子における突然変異の結果、特定の上皮表面における頂上部細胞膜を通過するイオン輸送を制御するタンパク質が存在しなくなるか、又は該タンパク質の機能不全に陥る。CFTRは主に塩化物チャネルとして機能するが、その他に多くの役割、例えば上皮ナトリウムチャネルを介するナトリウム輸送の阻害、外向き整流塩化物チャネルの制御、ATPチャネル、細胞内小胞輸送及び内因性カルシウム活性化塩化物チャネルの阻害、を有する。CFTRは重炭酸塩-塩化物交換にも関与する。重炭酸塩分泌の欠乏は管腔内ムチン(luminal mucin)の溶解性の低下や凝集を導く。濃厚な分泌物による膵内管(intrapancreatic duct)の閉塞は、膵臓の主要部(body)を脂質で置換することによる膵臓組織の自己消化を生じさせ、その後の栄養不良状態を伴った膵機能不全を導く。肺においては、CFTRの機能不全は気道表面液(airway surface liquid)(ASL)の枯渇及び気道表面に付着する濃厚で高粘度の粘液を導く。その結果、粘膜線毛クリアランスの低下(MCC)や宿主防御の減弱が生じる。脱水され濃厚な分泌物は、特定の細菌の限定されたスペクトル(limited spectrum)、主として黄色ブドウ球菌及び緑膿菌による気管支内の感染を導く。CFTR機能の喪失による重炭酸塩の分泌不足は、気道表面におけるpHの低下も生じさせ、この低下は抗細菌性の殺滅活性を減弱させ、感染症への感染性を高める。慢性肺感染症に応答する肥大性の(exaggerated)炎症反応は、気管支拡張症や進行性の気道閉塞疾患の発症を導く。肺動脈弁閉鎖不全症は大部分のCF関連性の死の原因となる。(Cohen-Cymberknoh M, Shoseyov D, Kerem E. Managing cystic fibrosis: strategies that increase life expectancy and improve quality of life. Am J Respir Crit Care Med (2011);183:1463-1471)。

【0005】

CF治療の予後は最近の40年間にわたって改善されてきた。このことは、膵臓酵素の補充の改善、肺感染症を治療するように設計された薬物、炎症の緩和及び粘膜毛様体クリアランスの促進によって達成された。最新の治療上の課題は、CFの生化学的欠損の是正及び慢性呼吸器感染症のための効果的な治療の特定である。(Frerichs C, Smyth A. Treatment strategies for cystic fibrosis: what's in the pipeline？ Pharmacotherapty (2009),10:1191-1202)。

【発明の概要】

【0006】

発明の要旨
発明は式Iの化合物、及び治療上有効な量の式I：

【0007】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、CFTR(嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子)が媒介する疾患、特に嚢胞性線維症の治療を必要とする患者に投与する工程を含む、CFTR(嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子)が媒介する疾患、特に嚢胞性線維症の治療方法に関し、
A₁は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂-、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；
式中、nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つが、それらが結合した原子及び任意の介在原子(intervening atom)と一緒になって、さらなる任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；
A₂は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)であり；
A₃は結合又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀₎-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、S(O)₂R_10O、S(O)R₁₀₀、S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)であり；
Cy₁は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
Cy₂は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；及び
Cy₃は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基である。

【発明を実施するための形態】

【0008】

発明の詳細な説明
発明は式Iの化合物、及び治療上有効な量の式I：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、嚢胞性線維症の治療を必要とする患者に投与する工程を含む、嚢胞性線維症の治療方法に関し、
A₁は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂N(R₁₀₀)-、-S(O)₂-、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；
ここでnは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；
A₂は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)であり；
A₃は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀₎-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、S(O)₂R₁₀₀、S(O)R₁₀₀、S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)であり；
Cy₁は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
Cy₂は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；及び
Cy₃は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基である。

【0009】

好ましい態様において、発明は式：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物に関し、式中各Xは独立して、-CR₁₀₀-又は-N-である。

【0010】

好ましい態様において、発明は、Xが-C(R₁₀₀)であり、R₁₀₀がH、ハロゲン、アルコキシ又はアルキルとして(as)好ましい化合物に関する。

【0011】

好ましい態様において、発明は式：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物に関し、式中各Yは独立して、-CR₁₀₀-、-NR₁₀₀-、-N、-O又は-Sである。

【0012】

好ましい態様において、発明は式：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物に関し、式中pは0、1、2、3又は4であり；及び
ここで、R₈は水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリールであり；及び
R₉は独立して、水素、重水素、ハロ、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は置換されるヘテロアリール-OR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択される。

【0013】

好ましい態様において、発明はR₈がC₁-C₄アルキルである化合物に関する。

【0014】

好ましい態様において、発明はR₉がH、アルキル、アルコキシ又はハロゲンである化合物に関する。

【0015】

好ましい態様において、発明はA₃がHでありCy₁が非存在である化合物に関する。

【0016】

好ましい態様において、発明は式：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物に関する。

【0017】

好ましい態様において、発明は、A₁が炭素環(carbocycle)、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族である化合物に関する。

【0018】

好ましい態様において、発明は式：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物に関し、
式中、mは0、1、2、3、4又は５であり；及び
各R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
あるいは、二つのR₂は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基である。

【0019】

好ましい態様において、発明は式：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物に関し、
式中、各Wは独立して、CH、CR₁₀₀、C(O)、N、NR₁₀₀、O、S、SO又はSO₂であり；
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；及び
ここで、------は単結合又は二重結合を表す。

【0020】

好ましい態様において、発明はA₁がC(R₁₀₀)(R₁₀₁)であり、A₂が-C(O)N(R₁₀₀)-である化合物に関する。

【0021】

好ましい態様において、発明はA₃が非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-又は-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)である化合物に関する。

【0022】

好ましい態様において、発明は、Cy1が：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物に関し、
式中、qは0、1、2、3、4又は5であり；各R₁₀₂は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁ -CF₃、-CN、-NO₂、-N₃であり；あるいは二つのR₁₀₂基は、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらなる任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；及び
R₁₀₃は水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールである。

【0023】

好ましい態様において、発明は、Cy2が：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物に関し、
式中、qは0、1、2、3、4又は5であり；
各R₁₀₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁ -CF₃、-CN、-NO₂、-N₃であり；あるいは二つのR₁₀₂基が、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；及び
R₁₀₅は、水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールである。

【0024】

一つの態様において、発明は式II：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグに関し；
式中、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表し；
mは0、1、2、3又は4であり；
dは0、1又は2であり；
X₁₀はCH、CH₂、S、N又はOであり；
Cy₁は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
Cy₂は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
好ましくは、Cy2はC₅-C₇アリール又はヘテロアリールであり；好ましくは、Cy2は-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀で置換され、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；

【0025】

A₁は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂N(R₁₀₀)-、-S(O)₂-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；ここでnは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であって、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくは、各R₁₀₀及びR₁₀₁は独立して、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル及びC₃-C₈シクロアルキルから選択され；
A₂は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀₎-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₃は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀₎-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、S(O)₂R₁₀₀、S(O)R₁₀₀、S(O)₂N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₄は非存在又は-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；

【0026】

ここで各R₂₅、R₂₆、R₂₇及びR₂₈は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールから選択され；あるいはR₂₅基、R₂₆基、R₂₇基及びR₂₈基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環；好ましくはシクロプロピル基を形成し得；
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環；好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；及び
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-R₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択される。

【0027】

一つの態様において、発明は式IIA：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【0028】

の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグに関し；
式中、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0029】

は単結合又は二重結合を表し；
mは0、1、2、3又は4であり；
tは0、1、2又は3であり；
X₁₀はCH、CH₂、O、N又はSであり；
Cy₁は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
A₁は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂N(R₁₀₀)-、-S(O)₂-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；ここで、nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；

【0030】

ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であり、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；
A₂は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀₎-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₃は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀₎-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、S(O)₂R₁₀₀、S(O)R₁₀₀、S(O)₂N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₄は非存在又は-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；

【0031】

ここで各R₂₅、R₂₆、R₂₇及びR₂₈は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり；あるいはR₂₅基、R₂₆基、R₂₇基及びR₂₈基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環；好ましくはシクロプロピル基を形成し得；
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-R₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；

【0032】

R₁₂₀は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；及び
各R₁₂₁は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択される。

【0033】

一つの態様において、発明は式IIB：

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0034】

の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグに関し；
式中、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0035】

は単結合又は二重結合を表し；
mは0、1、2、3又は4であり；
tは0、1、2又は3であり；
X₁₀はCH、CH₂、N、S又はOであり；
A₁は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂N(R₁₀₀)-、-S(O)₂-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；ここでは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であり、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つが、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；
A₂は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀₎-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₃は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀₎-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、S(O)₂R₁₀₀、S(O)R₁₀₀、S(O)₂N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₄は非存在又は-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；

【0036】

ここで各R₂₅、R₂₆、R₂₇及びR₂₈は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり；あるいはR₂₅基、R₂₆基、R₂₇基及びR₂₈基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環；好ましくはシクロプロピル基を形成し得；
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環；好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；

【0037】

各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-R₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
R₁₂₀は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
各R₁₂₁は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
R₁₂₂はハロゲン又は-CNであり；及び
各R₁₂₃は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択される。

【0038】

一つの態様において、発明は式IIC：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0039】

の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグに関し；

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0040】

は単結合又は二重結合を表し；
mは0、1、2、3又は4であり；
tは0、1、2又は3であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；

【0041】

各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-R₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
R₁₂₀は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
各R₁₂₁は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
R₁₂₂はハロゲン又は-CNであり；及び
各R₁₂₃は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
R₁₂₅はアルキル又は置換されるアルキルであり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であり、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得る。

【0042】

一つの態様において、発明は、式IID：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0043】

の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグに関し；
式中、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0044】

は単結合又は二重結合を表し；
mは0、1、2、3又は4であり；
tは0、1、2又は3であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは二つのR₂は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
R₁₂₀は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
各R₁₂₁は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
R₁₂₂はハロゲン、-CN、SO₂NH₂、CONH₂、CO₂H、-CH₃、OCH₃、-OR₁₀₀であり；
各R₁₂₃は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；及び
R₁₂₅はアルキル又は置換されるアルキルであり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であり、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得る。

【0045】

一つの態様において、発明は式IV又はX：

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0046】

の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグに関し；
式中、

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【0047】

は単結合又は二重結合を表し；
mは0、1、2、3又は4であり；
Cy₁は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
Cy₂は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
Cy₄は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
A₁は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂N(R₁₀₀)-、-S(O)₂-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；ここでnは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；

【0048】

ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であり、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；
A₂は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀₎-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₃は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀₎-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₄は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
ここで各R₂₅、R₂₆、R₂₇及びR₂₈は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり；あるいはR₂₅基、R₂₆基、R₂₇基及びR₂₈基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環；好ましくはシクロプロピル基を形成し得；
R₁₂₆は、水素、ハロゲン、任意に置換されるC₁-C₈アルキル、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)及びS(O)₂C₁-C₈アルキルから選択され；
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され、
各X₁₁及びX₁₂は、非存在、-C(R₁₁₀)(R₁₁₁)-、-N(R₁₁₀)、-S-、-O-及びS(O)₂から選択され；ここで、X₁₁及びX₁₂の少なくとも一つは存在し；各R₁₁₀及びR₁₁₁は独立して、非存在、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、及び置換されるアリールから選択され；及び
各X₁₃、X₁₄、X₁₅及びX₁₆は独立して-C-及び-N-から選択される。

【0049】

一つの態様において、発明は、式IVA、IVB、IVC、IVD又はIVE：

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0050】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0051】

の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグに関し；
式中、

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0052】

は単結合又は二重結合を表し；
mは0、1、2、3又は4であり；
W₁はCH、CH₂、CR₁₀₀、C(O)、N、NR₁₀₀、O、S、SO又はSO₂、好ましくはO又はNであり；より好ましくはW₁はNであり；
W₂はO、S、N、CH、CH₂、好ましくはS又はOであり；より好ましくはW₂はOであり；
Cy₁は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
Cy₂は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
A₁は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂N(R₁₀₀)-、-S(O)₂-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；ここでnは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であり、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；

【0053】

A₂は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀₎-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₃は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀₎-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、S(O)₂R₁₀₀、S(O)R₁₀₀、S(O)₂N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p又は-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₄は非存在又は-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
ここで各R₂₅、R₂₆、R₂₇及びR₂₈は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり；あるいはR₂₅基、R₂₆基、R₂₇基及びR₂₈基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロプロピル基を形成し得；
R₁₂₆は、水素、ハロゲン、任意に置換されるC₁-C₈アルキル、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)及びS(O)₂C₁-C₈アルキルから選択され；
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；及び
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択される。

【0054】

一つの態様において、発明は式V:

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0055】

の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグに関し；
式中、

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0056】

は単結合又は二重結合を表し；
mは0、1、2、3又は4であり；
Cy₁は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
Cy₂は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
A₁は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂N(R₁₀₀)-、-S(O)₂-、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；ここでnは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；好ましくは、Cy2はC₅-C₇アリール又はヘテロアリールであり；好ましくは、Cy2は-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀で置換され、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であり、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；
Cy₃は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
Cy₅はスピロ結合したC₃-C₆炭素環、好ましくはシクロプロピル又はシクロブチルであり；

【0057】

A₂は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)であり；
A₃は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀₎-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、S(O)₂R₁₀₀、S(O)R₁₀₀、S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；及び
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-R₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択される。

【0058】

一つの態様において、発明は、式：

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0059】

を有する式Vの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0060】

一つの態様において、発明は、式VI：

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0061】

の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグに関し；
式中、

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【0062】

は単結合又は二重結合を表し；
ここでW₁はCH、CH₂、CR₁₀₀、C(O)、O、S、SO又はSO₂であり；
mは0、1、2、3又は4であり；
Cy₁は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
Cy₂は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
A₁は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂N(R₁₀₀)-、-S(O)₂-、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；ここでnは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であり、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；
A₂は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)であり；
A₃は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]r-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀₎-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、S(O)₂R₁₀₀、S(O)R₁₀₀、S(O)₂N(R₁₀₀)(R₁₀₁)であり；
A₄は-[C(R₂₅)(R₂₆)]r-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]r-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]r-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
ここで各R₂₅、R₂₆、R₂₇及びR₂₈は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり；あるいはR₂₅基、R₂₆基、R₂₇基及びR₂₈基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロプロピル基を形成し得；
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
rは1、2、3、4、5、6又は7であり；

【0063】

R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；及び
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択される。

【0064】

一つの態様において、発明は式VII：

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【0065】

の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグに関し；
式中、

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【0066】

は単結合又は二重結合を表し；
ここでW₁はCH、CH₂、CR₁₀₀、C(O)、O、S、SO又はSO₂であり；
mは0、1、2、3又は4であり；
sは1、2、3又は4であり；
Cy₁は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
Cy₂は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
A₁は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂N(R₁₀₀)-、-S(O)₂-、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；ここでnは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であり、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；
A₂は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)であり；
A₃は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀₎-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、S(O)₂R₁₀₀、S(O)R₁₀₀、S(O)₂N(R₁₀₀)(R₁₀₁)であり；

【0067】

A₄は非存在、-[C(R₂₅)(R₂₆)]r-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]r-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p又は-[C(R₂₅)(R₂₆)]r-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
ここで、各R₂₅、R₂₆、R₂₇及びR₂₈は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり；あるいはR₂₅基、R₂₆基、R₂₇基及びR₂₈基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロプロピル基を形成し得；
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
rは1、2、3、4、5、6又は7であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；及び
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；及び
各R₁₄₀は独立して、ハロゲン、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択される。

【0068】

一つの態様において、発明は式V〜VIIの化合物に関し、ここでCy2は：

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0069】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
式中、qは0、1、2、3、4又は5であり；
各R₁₀₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁ -CF₃、-CN、-NO₂、-N₃であり；あるいは二つのR₁₀₂基は、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；及び
R₁₀₅は、水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールである。

【0070】

一つの態様において、発明は、式V〜VIIの化合物に関し、ここでCy1は：

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0071】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0072】

から選択され、
式中、qは0、1、2、3、4又は5であり；
各R₁₀₂は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁ -CF₃、-CN、-NO₂、-N₃であり；あるいは二つのR₁₀₂基は、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；及び
R₁₀₃は水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールである。

【0073】

一つの態様において、発明は式Vの化合物に関し、ここでCy₃は：

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0074】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【0075】

から選択され；
各R₃₀、R₃₁、R₃₂及びR₃₃は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁ -CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され、あるいはR₃₀基、R₃₁基、R₃₂基及びR₃₃基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；及び
qは0、1、2、3、4又は5である。

【0076】

より好ましい態様において、式Iの化合物は表Ａ:

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

【0077】

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

【0078】

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

【0079】

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

【0080】

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【0081】

【表6】

[この文献は図面を表示できません]

【0082】

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

【0083】

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【0084】

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0085】

好ましい態様において、発明は、表A2：

【0086】

表A2

【表10】

[この文献は図面を表示できません]

【0087】

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

【0088】

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

【0089】

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

【0090】

【表14】

[この文献は図面を表示できません]

【0091】

【表15】

[この文献は図面を表示できません]

【0092】

【表16】

[この文献は図面を表示できません]

【0093】

【表17】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0094】

この発明の化合物は、本技術分野で公知の方法によって調製され得る。この発明の化合物を調製するための例示的な合成経路を、下記に説明する：

【0095】

スキーム1：

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

【0096】

スキーム2：

【0097】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

【0098】

スキーム３：

【化42-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0099】

スキーム４：

【化42-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0100】

スキーム5：

【化43-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0101】

スキーム6

【化43-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0102】

スキーム7

【化43-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0103】

スキーム8

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【0104】

スキーム9

【化45-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0105】

スキーム10

【化45-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0106】

スキーム11

【化46-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0107】

スキーム12

【化46-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0108】

スキーム13

【化47-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0109】

スキーム14

【化47-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0110】

スキーム15

【化47-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0111】

発明の化合物は、CFTRの調節因子として有用であり、CFTRが媒介する疾患又は障害を治療し、例えば、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損症(coagulation-fibrinolysis deficiencies)、1型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症(lipid processing deficiencies)、例えば家族性高コレステロール血症、I型乳糜血症(type 1 chylomicronemia)、無β-リポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、例えばI-細胞病/偽性フルラー、ムコ多糖症、ザンドホフ(sandhof)/テイ-サックス、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症/高インスリン血症(hyperinsulemia)、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性(primary)副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシス(glycanosis)CDG 1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、下垂体性(neurophyseal)DI、腎性(neprogenic)DI、シャルコーマリートゥース症候群、ペリツェウスメルツバッハー病(perlizaeus-merzbacher disease)、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害(polyglutamine neurological disorder)、疾患、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調症I型(Spinocerebullar ataxia type I)、脊髄球性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体(Dentororubal pallidoluysian)、及び筋強直性ジストロフィー(Myotic dystrophy)、並びに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー病、分泌性下痢、多発性嚢胞腎症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、眼球乾燥疾患又はシェーグレン症候群等の疾患、障害又は状態の治療に有用である。

【0112】

発明の化合物は、抗生物質、抗炎症剤、気管支拡張剤又は粘液希薄薬(mucus-thinning medicine)と共に投与され得る。特に、細菌のシュードモナスのムコイドを治療するための抗生物質は発明の化合物と共に使用され得る。トブラマイシン、コリスチン及びアズトレオナム等の吸入投与用抗生物質は、発明の化合物を用いた治療と組み合わせて使用され得る。CFTR関連性疾患を治療するために、抗炎症剤も発明の化合物と共に使用され得る。CFTR関連性疾患を治療するために、気管支拡張剤は発明の化合物と共に使用され得る。

【0113】

一つの態様において、発明は、発明の化合物とCFの治療に有用な他の医薬品とを含有する併用療法に関する。好ましい態様において、アミノグリコシドのゲンタマイシンが使用され得る。好ましい態様において、アタルレン(ataluren)、アイバカフトール(カリデコ(Kalydeco))又はVX-809は発明の化合物と共に使用され得る。

【0114】

一つの態様において、発明は、発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。この組成物は、発明の化合物及び任意に薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含み得る。特定の態様において、これらの組成物は任意に、CFTRが媒介する疾患又は障害を治療するのに有用な1以上の追加の治療薬をさらに含む。

【0115】

医薬組成物
本発明の医薬組成物は、1以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化された、治療上有効な量の本発明の化合物を含有する。

【0116】

本明細書で用いられる場合、用語「薬学的に許容される担体又は賦形剤」とは、任意のタイプの非毒性の不活性な固体、半固体、ゲル又は液体の充填剤、希釈剤、封入材料又は製剤用補助成分(formulation auxiliary)を意味する。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例は、糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロール;シクロデキストリン、例えばアルファ-(α)、ベータ-(β)及びガンマ(γ)シクロデキストリン;デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク;添加剤、例えばココアバター及び座薬用ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油；グリセロール類、例えばプロピレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱源不含水;等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びに他の非毒性の相溶性潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、放出剤、被覆剤、甘味料、着香料及び香料、保存料及び酸化防止剤が、調剤者の判断に従って組成物中に存在し得る。

【0117】

本発明の医薬組成物は、経口投与、吸入噴霧、局所的、直腸、経鼻、頬内、経膣による非経口投与、又は埋め込まれた容器を介する投与がなされ得る。好ましい態様において、投与は注射による非経口投与である。

【0118】

本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含み得る。いくつかの場合において、製剤のpHを薬学的に許容される酸、塩基又は緩衝剤によって調整して、製剤化された化合物又はその送達形態の安定性を高め得る。本明細書で用いられる場合、非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、病巣内及び頭蓋内への注射技術又は点滴技術を包含する。

【0119】

経口投与のための液体の剤型としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体の剤型には、本技術分野において広く用いられている不活性な希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、EtOAc、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類(特に綿実油、ピーナツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル並びにこれらの混合物が含まれ得る。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物には、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、着香料及び香料も含まれ得る。

【0120】

注射用製剤、例えば滅菌された注射用水性又は油性懸濁液を、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いる公知技術に従って製剤化し得る。滅菌済注射用製剤は滅菌済注射用懸濁液又はエマルジョンであってもよく、例えばINTRALIPID（登録商標）、LIPOSYN（登録商標）若しくはOMEGAVEN（登録商標）、又は非毒性の非経口的に許容される希釈剤若しくは溶媒における溶液、例えば1,3-ブタンジオールの溶液である。INTRALIPID（登録商標）は、10-30%大豆油、1-10%卵黄リン脂質、1-10%グリセリン及び水を含む静脈内の脂肪乳剤である。LIPOSYN（登録商標）もまた、2-15%ベニバナ油、2-15%大豆油、0.5-5%卵リン脂質、1-10%グリセリン及び水を含む静脈内の脂肪乳剤である。OMEGAVEN（登録商標）は、約5-25%魚油、0.5-10%卵リン脂質、1-10%グリセリン及び水を含む点滴用乳剤である。許容され得るビヒクル及び溶媒のうちでは、水、リンゲル液、USP及び等張食塩水が使用され得る。さらに、滅菌固定油は従来より溶媒又は懸濁用媒体として採用されている。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の低刺激の固定油が採用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は注射剤の調製に使用される。

【0121】

例えば細菌保持性フィルターによるろ過によって、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌済注射用媒体に溶解又は分散可能な滅菌された固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、注射用製剤を滅菌することができる。

【0122】

直腸投与又は経膣投与のための組成物としては、この発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール又は座薬用ワックスと混合することで調製され得る座薬が好ましく、これらの添加剤又は担体は、室温では固体であるが体温では液体であり、それゆえに直腸又は膣腔内で融解し、活性化が放出される。

【0123】

経口投与のための固体の剤型としては、カプセル、錠剤、丸薬、散剤及び粒剤が挙げられる。このような固体の剤型において、活性化合物は、少なくとも一つの不活性な薬学的に許容される賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム及び/又は:a)充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム；c)保湿剤、例えばグリセロール；d)崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；e)溶解遅延剤、例えばパラフィン;f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物;g)湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート;h)吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土;並びにi)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合において、剤型は緩衝剤をさらに含み得る。

【0124】

ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いた軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様のタイプの固体組成物も採用され得る。

【0125】

コーティング及び外皮、例えば腸溶コーティング及び製剤処方分野で周知の他のコーティングを用いて、錠剤、ドラジェ、カプセル、丸薬及び粒剤である固体の剤型を調製し得る。これらは任意に乳白剤を含み得、同様に、単数（又は複数）の活性成分を専ら又は優先的に腸管の特定の部位において、場合によって遅延して放出する組成であり得る。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが包含される。

【0126】

発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤又はパッチが包含される。活性成分を、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体及び任意の必要とされる保存剤又は必要とされ得る場合は緩衝剤と混合する。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏剤、散剤及び液剤もまた、発明の範囲内であることが企図されている。

【0127】

軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、この発明の活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜鉛、又はそれらの混合物等の賦形剤を含んでもよい。

【0128】

粉剤及び噴霧剤は、この発明の化合物の他に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物等の賦形剤を含み得る。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素等の慣例的な高圧ガスをさらに含み得る。

【0129】

経皮パッチは、化合物の体への制御された送達を提供するという追加的な利点を有する。このような剤型は、適切な媒体に化合物を溶解又は分散させることによって製造され得る。吸収促進薬もまた、皮膚を横切る化合物の流量を高めるのに使用され得る。速度は、速度制御膜を提供するか、重合体マトリックス又はゲルに化合物を分散するかのいずれかによって制御され得る。

【0130】

肺送達のために、発明の治療組成物は調製され、固形又は液状粒状形態で、直接投与、例えば呼吸器系への吸入によって患者に投与される。本発明を実施するために調製される活性化合物の固形又は液状粒状形態としては、呼吸に適するサイズの粒子：すなわち、吸入の際に口及び咽頭を通過するのに十分小さく、肺の気管支及び肺胞に入るのに十分小さいサイズの粒子が挙げられる。エアロゾル化された療法の送達は当該分野で公知である（例えば、VanDevanterらの米国特許第5,767,068号、Smithらの第5,508,269号及びMontgomeryのWO 98/43,650参照）。

【0131】

定義
本発明の説明に用いられる種々の用語の定義を以下に列挙する。具体例においてそうではないと限定されない限り、個別に又は大きなグループの一部のいずれかにおいて、これらの定義は、本明細書及び特許請求の範囲全体をとおして用いられるような用語に適用される。

【0132】

用語「脂肪族基」又は「脂肪族」とは、飽和され得る(例えば単結合)か、又は1以上の不飽和単位、例えば二重及び/又は三重結合を含み得る非芳香性部分を意味する。脂肪族基は、直鎖、分岐又は環状であり得、炭素、水素又は任意に1以上のヘテロ原子を含み得、置換されているか又は非置換であり得る。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては、例えば、ポリアルコキシアルキル、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミン及びポリイミンが挙げられる。このような脂肪族基はさらに置換され得る。本明細書に記載されているように、脂肪族基は、アルキル基、置換されるアルキル基、アルケニル基、置換されるアルケニル基、アルキニル基、置換されるアルキニル基及び置換される又は非置換のシクロアルキル基を含み得ることが理解される。

【0133】

用語「アシル」は、水素、アルキル、部分飽和もしくは完全飽和シクロアルキル、部分飽和もしくは完全飽和複素環、アリール又はヘテロアリールで置換されるカルボニルのことをいう。例えば、アシルとしては(C₁-C₆)アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、t-ブチルアセチル等)、(C₃-C₆)シクロアルキルカルボニル(例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等)、複素環式カルボニル(例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド-2-オン-5-カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル等)、アロイル(例えばベンゾイル)及びへテロアロイル(例えば、チオフェニル-2-カルボニル、チオフェニル-3-カルボニル、フラニル-2-カルボニル、フラニル-3-カルボニル、1H-ピロリル(pyrroyl)-2-カルボニル、1H-ピロリル(pyrroyl)-3-カルボニル、ベンゾ[b]チオフェニル-2-カルボニル等)などの基が挙げられる。また、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリール部分は、それぞれの定義に記載される基のいずれか1つであり得る。「任意に置換される」と示される場合、アシル基は、非置換であり得るか、又は「置換」についての定義で以下に列挙される置換基の群から独立して選択される1つ以上の置換基(典型的には、1〜3個の置換基)で任意に置換され得るか、あるいはアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール及びヘテロアリール部分はそれぞれ、置換基の好ましいリスト及びより好ましいリストにおいて上述のように置換され得る。

【0134】

用語「アルキル」には、特定の数の炭素を有する分岐鎖及び直鎖の両方の、置換又は非置換の飽和脂肪族炭化水素ラジカル/基が含まれることが意図される。好ましいアルキル基は、約1〜約24個の炭素原子(「C₁-C₂₄」)を含む。他の好ましいアルキル基は、約1〜約6個の炭素原子(「C₁-C₆」)など、又は約1〜約3個の炭素原子(「C₁-C₃」)などの約1〜約8個の炭素原子(「C₁-C₈」)を含む。C₁-C₆アルキルラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル及びn-ヘキシルラジカルが挙げられる。

【0135】

用語「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖のラジカルのことをいう。かかるラジカルは、好ましくは約2〜約24個の炭素原子(「C₂-C₂₄」)を含む。他の好ましいアルケニルラジカルは、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び4-メチルブテニルなどの2〜約10個の炭素原子(「C₂-C₁₀」)を有する「低級アルケニル」ラジカルである。好ましい低級アルケニルラジカルは、2〜約6個の炭素原子(「C₂-C₆」)を含む。用語「アルケニル」及び「低級アルケニル」は、「シス」及び「トランス」配向、又は代替的には「E」及び「Z」配向を有するラジカルを包含する。

【0136】

用語「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖ラジカルのことをいう。かかるラジカルは、好ましくは約2〜約24個の炭素原子(「C₂-C₂₄」)を含む。他の好ましいアルキニルラジカルは、プロパルギル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチン、2-ブチニル及び1-ペンチニルなどの2〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキニル」ラジカルである。好ましい低級アルキニルラジカルは、2〜約6個の炭素原子(「C₂-C₆」)を含む。

【0137】

用語「シクロアルキル」は、3〜約12個の炭素原子(「C₃-C₁₂」)を有する飽和炭素環式ラジカルのことをいう。用語「シクロアルキル」は、3〜約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式ラジカルを包含する。かかるラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。

【0138】

用語「シクロアルケニル」は、3〜12個の炭素原子を有する部分不飽和炭素環式ラジカルのことをいう。2個の二重結合を含む(共役していてもしていなくてもよい)部分不飽和炭素環式ラジカルであるシクロアルケニルラジカルは、「シクロアルキルジエニル」と称され得る。より好ましいシクロアルケニルラジカルは、4〜約8個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」ラジカルである。かかるラジカルの例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。

【0139】

用語「アルキレン」は、本明細書で使用する場合、特定の数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖由来の二価の基のことをいう。アルキレン基の例としては、限定されないがエチレン、プロピレン、ブチレン、3-メチル-ペンチレン及び5-エチル-ヘキシレンが挙げられる。

【0140】

用語「アルケニレン」は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、特定の数の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素部分由来の二価の基を表す。アルケニレン基としては、限定されないが、例えばエテニレン、2-プロペニレン、2-ブテニレン、1-メチル-2-ブテン-1-イレン等が挙げられる。

【0141】

用語「アルキニレン」は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、特定の数の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素部分由来の二価の基を表す。代表的なアルキニレン基としては、限定されないが、例えばプロピニレン、1-ブチニレン、2-メチル-3-ヘキシニレン等が挙げられる。

【0142】

用語「アルコキシ」は、それぞれが1〜約24個の炭素原子、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖又は分岐鎖のオキシ含有ラジカルのことをいう。より好ましいアルコキシラジカルは、1〜約10個の炭素原子、より好ましくは1〜約8個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。かかるラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びtert-ブトキシが挙げられる。

【0143】

用語「アルコキシアルキル」は、アルキルラジカルに結合した1つ以上のアルコキシラジカルを有する、すなわちモノアルコキシアルキルラジカル及びジアルコキシアルキルラジカルを形成するアルキルラジカルのことをいう。

【0144】

用語「アリール」は、単独又は組み合わせて、1、2又は3個の環を含む芳香族系を意味し、ここでかかる環は、張り出した様式(pendent manner)で一緒になって結合され得るか、又は縮合され得る。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンフラニル、キナゾリニル、ピリジル、及びビフェニルなどの芳香族ラジカルを包含する。

【0145】

用語「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」、「複素環」「複素環式」又は「ヘテロシクロ(heterocyclo)」は、飽和、部分不飽和及び不飽和のへテロ原子含有環状ラジカルのことをいい、対応して「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルケニル」及び「ヘテロアリール」とも称され得、ここでヘテロ原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され得る。飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、1〜4個の窒素原子を含む飽和3〜6員単環複素環式基(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等)；1〜2個の酸素原子と1〜3個の窒素原子を含む飽和3〜6員単環複素環式基(例えば、モルホリニル等)；1〜2個の硫黄原子と1〜3個の窒素原子を含む飽和3〜6員単環複素環式基(例えば、チアゾリジニル等)が挙げられる。部分不飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾールが挙げられる。ヘテロシクリルラジカルは、テトラゾリウム及びピリジニウムラジカルなどの中に5価の窒素を含み得る。用語「複素環」はまた、ヘテロシクリルラジカルがアリールラジカル又はシクロアルキルラジカルと縮合したラジカルを包含する。かかる縮合二環式ラジカルの例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。

【0146】

用語「ヘテロアリール」は、不飽和芳香族ヘテロシクリルラジカルのことをいう。ヘテロアリールラジカルの例としては、1〜4個の窒素原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル等)、テトラゾリル(例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリル等)等；1〜5個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えばテトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル等)等；酸素原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばピラニル、フリル等；硫黄原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばチエニル等；1〜2個の酸素原子と1〜3個の窒素原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル等)等；1〜2個の酸素原子と1〜3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等)；1〜2個の硫黄原子と1〜3個の窒素原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル(例えば1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル等)等；1〜2個の硫黄原子と1〜3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等)等が挙げられる。

【0147】

用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロ置換されるアルキルラジカルのことをいう。より好ましいヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロラジカル中に1〜6個の炭素原子を有する「低級ヘテロシクロアルキル」ラジカルである。

【0148】

用語「アルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合した、1〜約10個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖のアルキルラジカルを含むラジカルのことをいう。好ましいアルキルチオラジカルは、1〜約24個の炭素原子、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキルラジカルを有する。より好ましいアルキルチオラジカルは、1〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」ラジカルであるアルキルラジカルを有する。1〜約8個の炭素原子の低級アルキルラジカルを有するアルキルチオラジカルが最も好ましい。かかる低級アルキルチオラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ及びヘキシルチオが挙げられる。

【0149】

用語「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル及びジフェニルエチルなどのアリール置換されるアルキルラジカルのことをいう。

【0150】

用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して他のラジカルに結合したアリールラジカルのことをいう。

【0151】

用語「アラルコキシ」又は「アリールアルコキシ」は、酸素原子を介して他のラジカルに結合したアラルキルラジカルのことをいう。

【0152】

用語「アミノアルキル」は、アミノラジカルで置換されるアルキルラジカルのことをいう。好ましいアミノアルキルラジカルは、約1〜約24個の炭素原子、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する。より好ましいアミノアルキルラジカルは、1〜約10個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する「低級アミノアルキル」である。1〜8個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルを有するアミノアルキルラジカルが最も好ましい。かかるラジカルの例としては、アミノメチル、アミノエチル等が挙げられる。

【0153】

用語「アルキルアミノ」は、1又は2個のアルキルラジカルで置換されるアミノ基を表す。好ましいアルキルアミノラジカルは、約1〜約20個の炭素原子、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する。より好ましいアルキルアミノラジカルは、1〜約10個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノ」である。1〜約8個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルを有するアルキルアミノラジカルが最も好ましい。適切な低級アルキルアミノは、例えばN-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ等の一置換N-アルキルアミノ又は二置換N,N-アルキルアミノであり得る。

【0154】

用語「置換される」は、所定の構造中の1つ以上の水素ラジカルの、限定されないが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環式及び脂肪族を含む特定の置換基のラジカルでの置換のことをいう。置換基は、さらに置換され得ることが理解される。

【0155】

簡易化のために、定義され、全体を通して言及される化学部分は、一価の化学部分(例えば、アルキル、アリール等)であり得るか、又は当業者に明白な適切な構造状況下で多価部分であり得る。例えば、「アルキル」部分は、一価のラジカル(例えばCH₃-CH₂-)のことをいい得るか、又は他の例において、アルキルが二価のラジカル(例えば-CH₂-CH₂-)であることを当業者が理解する場合は、二価の結合部分は「アルキル」であり得、これは用語「アルキレン」と等価である。同様に、二価の部分が必要とされ、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」又は「シクロアルキル」であると記載される状況では、当業者は、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」又は「シクロアルキル」が、対応する二価の部分のことをいうと理解することになる。

【0156】

用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子のことをいう。

【0157】

用語「化合物」、「薬物」及び「プロドラッグ」は全て、本明細書で使用される場合、本明細書に開示される式を有する化合物、薬物及びプロドラッグの薬学的に許容され得る塩、共結晶、溶媒和物、水和物、多形体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、ラセミ化合物等を包含する。

【0158】

可変の結合点を介して添付されるように示される置換基は、環構造上の利用可能な任意の位置に結合し得る。

【0159】

本明細書で使用する場合、主題の治療方法に関して、用語「主題の化合物の有効量」は、所望の投与計画の一部として送達される場合、臨床的に許容され得る標準までの疾患又は障害の管理を達成する主題の化合物の量のことをいう。

【0160】

「治療(treatment)」又は「治療する(treating)」は、患者において有利又は所望の臨床結果を得るためのアプローチのことをいう。この発明の目的のための、有利又は所望の臨床結果としては、限定されないが、以下：症状の緩和、疾患の程度の低減、疾患の状態の安定化(すなわち悪化しない)、疾患の拡散(すなわち転移)の防止、疾患の発症又は再発の防止、疾患の進行の遅延又は疾患の進行を遅らせること、疾患状態の改善及び寛解(部分的又は全体的のいずれか)の1つ以上が挙げられる。

【実施例】

【0161】

実施例1：N-エチル-N-(4-エチルフェニル)-2-(1-オキソ-4-フェニルフタラジン-2(1H)-イル)アセトアミドの合成

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【0162】

2-ブロモ-N-エチル-N-(4-エチルフェニル)アセトアミド

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【0163】

THF(44mL)中の4-エチルアニリン(5.13mL, 41.3mmol)を0℃に冷却し、THF(117mL)中のアセトアルデヒド(2.55mL, 45.4mmol)及びH₂S0₄(3.09mL, 12.38mmol)溶液で処理した。結果として生じた白色スラリーを10分間撹拌し、次いでNaBH₄(1.03g, 27.2mmol)で処理した。4時間後、さらなるNaBH₄(0.390g, 10.32mmol)を添加し、一晩撹拌を続けた。この反応を飽和NH₄Clでクエンチし(quench)、Et₂Oで抽出した。有機相をブライン(brine)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させて、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10-20% EtOAc/ヘキサン)で精製して、3.0g(48%)のN,4-ジエチルアニリンを得た。N,4-ジエチルアニリン(0.5g, 2.95mmol)、DMAP(0.018g, 0.147mmol)及び2-ブロモ酢酸(0.975g, 7.02mmol)のDCM(29.5mL)溶液をEDC.HCl(1.35g, 7.08mmol)で処理し、室温で12時間撹拌した。この反応物(reaction)をDCMで希釈し、ブライン及び2N NaOHで洗浄し、MgSO₄で乾燥させて、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10-20% EtOAc/petエーテル)で精製して、2-ブロモ-N-エチル-N-(4-エチルフェニル)アセトアミド(650mg)を得た。

【0164】

4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル4-メチルベンゼンスルホナート

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【0165】

2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオン(10g, 61.7mmol)のピリジン(190mL)溶液をN₂下、塩化トシル(11.76g, 61.7mmol)で処理し、3時間還流加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。反応物(reaction)を濃縮し、1:1のEtOAc：飽和NaHCO₃に溶解させた。沈殿物をろ過し、水、EtOAc及び飽和NaHCO₃、で洗浄し、次いで一晩乾燥させて、4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル4-メチルベンゼンスルホナート(12.9g, 66%)(MS: ESI+ve, 317[M+H])を得た。

【0166】

3-(2-(エチル(4-エチルフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-イル4-メチルベンゼンスルホナート

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【0167】

NaH(60%)(0.306g, 7.64mmol)をDMF(66mL)中に懸濁させ、4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-イル4-メチルベンゼンスルホナート(2.10g, 6.65mmol)で、約１分間かけて何回かに分けて(in portions)処理した。泡立ちが弱くなった時に、2-ブロモ-N-エチル-N-(4-エチルフェニル)アセトアミド(1.5g, 6.65mmol)及びNaI(0.50g, 3.32mmol)を添加した。一晩撹拌した後、氷を加えて反応をクエンチし、次いでDCMで希釈した。水層をDCM(2x)で抽出し、有機層と一緒にして4x5% LiCl(aq)及びブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させてシリカゲル上で濃縮した。この物質をクロマトグラフィーにかけて(20% EtOAc/petエーテル)、3-(2-(エチル(4-エチルフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-イル4-メチルベンゼンスルホナート(1.62g, 48%)、(MS: ESI+ve, 506[M+H])を得た。

【0168】

実施例1：N-エチル-N-(4-エチルフェニル)-2-(1-オキソ-4-フェニルフタラジン-2(lH)-イル)アセトアミド

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【0169】

3-(2-(エチル(4-エチルフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-イル4-メチルベンゼンスルホナート(50mg, 0.099mmol)、フェニルボロン酸(24.12mg, 0.198mmol)、Na₂C0₃(26.2mg, 0.247mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(4.86mg, 6.92μmol)を含むマイクロ波用バイアルをN₂でフラッシュ(flush)し、次いでTHF(1.5mL)及び水(0.5mL)で処理した。この混合物をマイクロ波で155℃で45分間加熱した。ろ過し、生成物を3xEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO₂、で乾燥させ、蒸発乾固した。得られた物質を逆相HPLCで精製して、N-エチル-N-(4-エチルフェニル)-2-(l-オキソ-4-フェニルフタラジン-2(lH)-イル)アセトアミド(8.8mg)、(MS: ESI+ve, 412[M+H])が生じた。

【0170】

発明の代表的な化合物を、適切なアルキル化剤及び市販のボロン酸又はボロン酸エステルを用いて、実施例1(スキーム1)と同様の方法で調製した。

【表18】

[この文献は図面を表示できません]

【0171】

【表19】

[この文献は図面を表示できません]

【0172】

【表20】

[この文献は図面を表示できません]

【0173】

【表21】

[この文献は図面を表示できません]

【0174】

【表22】

[この文献は図面を表示できません]

【0175】

N-エチル-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【0176】

2,2-ジフルオロ-5-アミノベンゾ[d][l,3]ジオキソール(7.45g, 43.0mmol)のDMF(60mL)溶液にK₂CO₃(17.8g, 129mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を0℃にまで冷却し、EtI(3.52mL, 43.0mmol)を滴下した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水(500mL)で希釈し、次いで生成物をEtOAc(3x100mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層(organics)をブライン(200mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(0-10% EtOAc/ヘキサン)で精製して、N-エチル-2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-アミン(5.98g)、(MS: ESI+ve, 202[M+H])を得た。

【0177】

2-ブロモ-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

【0178】

N-エチル-2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-アミン(8.0g, 3.9mmol)のDCM(100mL)溶液を2-ブロモ酢酸(13.2g, 9.4mmol)、EDC.HCl(14.8g, 93.6mmol)及びDMAP(238mg, 19.5mmol)で処理し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、DCM(3x100mL)で生成物を抽出した。一緒にまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(0-7% EtOAc/ヘキサン)で精製して、2-ブロモ-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソ-5-イル)-N-エチルアセトアミド(11.0g)、(MS: ESI+ve, 322[M+H])を得た。¹H NMR:(400MHz, DMSO) δ:1.03-1.00(t, J=14.4, 3H), 3.68-3.63(m, 2H), 4.03(s, 2H)7.26-7.23 (d, J=8.4, 1H), 7.53-7.50 (d, J=8.4, 1H), 7.57 (s, 1H)。

【0179】

3-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)(エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-イル4-メチルベンゼンスルホナート:

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【0180】

4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-イル4-メチルベンゼンスルホナート(0.37g, 1.2mmol)の0℃のDMF(6mL)溶液をNaHMDS(THF中2M)(0.65mL, 1.30mmol)で処理した。20分間撹拌した後、2-ブロモ-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(0.458g, 1.423mmol)のDMF(1.0mL)溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を5% LiCl(aq)でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にまとめた有機層をMgSO₄で乾燥させて濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(10-100% EtOAc/petエーテル)で精製して、3-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)(エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-イル4-メチルベンゼンスルホナート(479mg)、(MS: ESI+ve, 558[M+H])を得た。

【0181】

3-(ピリジン-3-イルメチレン)イソベンゾフラン-l(3H)-オン：

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【0182】

3-(カルボキシメチル)ピリジン-l-イウム クロリド(13g, 75mmol)、イソベンゾフラン-1,3-ジオン(11.09g, 75mmol)及びNaOAc(0.246g, 3.00mmol)の混合物を丸底フラスコ内に入れ、190℃で30分間加熱した。混合物をDCMで抽出し、NaHCO₃(aq)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥させて濃縮し、3-(ピリジン-3-イルメチレン)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(8.5g)。

【0183】

4-(ピリジン-3-イルメチレン)フタラジン-1(2H)-オン：

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0184】

3-(ピリジン-3-イルメチレン)イソベンゾフラン-l(3H)-オン(1.5g, 6.72mmol)、硫酸ヒドラジン(0.874g, 6.72mmol)、水(6.5 mL)、EtOH(1.9mL)及び2M NaOH(1.9mL)を含んだ二本のマイクロ波用バイアルをN₂でフラッシュし、次いで180℃で15分間、マイクロ波加熱した。生じた混合物を室温まで冷却し、冷凍庫内に入れた。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、4-(ピリジン-3-イルメチル)フタラジン-l(2H)-オン(2.36g)、(MS: ESI+ve, 238[M+H])を得た。

【0185】

実施例25：N-エチル-N-(4-エチルフェニル)-2-(l-オキソ-4-(ピリジン-3-イルメチル)フタラジン-2(lH)-イル)アセトアミド：

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0186】

NaH(60%)(6.49mg, 0.162mmol)及びDMF(738μL)の0℃のバイアルを、4-(ピリジン-3-イルメチル)フタラジン-l(2H)-オン(35mg, 0.148mmol)のDMF(369μL)溶液で処理した。10分後、DMF(369μL)中の2-ブロモ-N-エチル-N-(4-エチルフェニル)アセトアミド(39.9mg, 0.148mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。飽和NH₄Clを添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させて、濃縮乾固した。粗生成物をクロマトグラフィー(0-5% MeOH/EtOAc)で精製して、N-エチル-N-(4-エチルフェニル)-2-(l-オキソ-4-(ピリジン-3-イルメチル)フタラジン-2(lH)-イル)アセトアミド(20mg)、(MS: ESI+ve, 427[M+H])を得た。

【0187】

次の化合物を実施例25(スキーム3)と同様の方法で調製した。

【表23】

[この文献は図面を表示できません]

【0188】

2-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)-N-メチルアセトアミド：

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【0189】

DMAP(0.022g, 0.182mmol)及び4-メトキシ-N-メチルアニリン(0.5g, 3.64mmol)のDCM(36mL)溶液をN₂下で2-クロロ酢酸(1.20g, 8.67mmol)及びEDC.HCl(1.67g, 8.75mmol)で処理し、次いで室温で一晩撹拌した。反応物をDCMで希釈し、次いでブライン及び2M NaOHで洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をクロマトグラフィー(10-20% EtOAc/petエーテル)で精製し、2-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)-N-メチルアセトアミド(446mg)を得た。

【0190】

6-メチルイソベンゾフラン-l(3H)-オン及び5-メチルイソベンゾフラン-l(3H)-オンの調製

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

【0191】

無水4-メチルフタル酸(5.0g, 30.8mmol)のTHF(35mL)溶液を15℃でHOAc(3.43mL, 61.6mmol)及びNaBH₄(1.13g, 30.8mmol)で処理した。15℃で30分間撹拌を維持し、次いで室温で4時間とした。反応物を減圧下で濃縮した。HOAc(15mL)及びAc₂O(15mL)を添加し、110℃で3時間、混合物を加熱した。混合物を濃縮し、飽和NH₄Cl(500mL)でクエンチし、次いでEtOAc(2x250mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(0-15% EtOAc/ヘキサン)で精製して、6-メチルイソベンゾフラン-l(3H)-オン及び5-メチルイソベンゾフラン-l(3H)-オン(2.0g)の混合物を得た(MS:ESI+ve, 149[M+H])。

【0192】

3-ヒドロキシ-6-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-インデン-1-オン：

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

【0193】

6-メチルイソベンゾフラン-l(3H)-オンと5-メチルイソベンゾフラン-l(3H)-オン(2.0g, 13.5mmol)の混合物をEtOAc(10mL)及びMeOH(20mL)に溶解させ、次いで3-ピリジンカルボキシアルデヒド(1.44g, 13.5mmol)及びNaOMe(2.18g, 40.0mmol)を0℃で小分けに処理した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで60℃で3時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(50mL)で洗浄し、酢酸(10mL)で酸性にした。生じた沈殿物をろ過して乾燥させて、3-ヒドロキシ-6-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-l-H-インデン-l-オン(1.54g)、(MS: ESI+ve, 238[M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ:2.35 (s, 3H), 7.20-7.14 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.81-7.77 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.22-8.20 (d, J=7.6, 1H), 9.47-9.44 (d, J=11.6Hz, 1H), 9.73 (s, 1H), 14.91 (s, 1H)。

【0194】

7-メチル-4-(ピリジン-3-イルメチル)フタラジン-1(2H)-オン及び6-メチル-4-(ピリジン-3-イルメチル)フタラジン-l(2H)-オン

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

【0195】

3-ヒドロキシ-6-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1-H-インデン-1-オン(1.2g, 5.0mmol)のヒドラジン水和物(10mL)溶液を110℃で一晩加熱した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、生じた沈殿物をろ過して乾燥させて、1:1異性体混合物としての7-メチル-4-(ピリジン-3-イル-メチル)-フタラジン-1(2H)-オン及び6-メチル-4-(ピリジン-3-イル-メチル)-フタラジン-1(2H)-オン(5.01g)、(MS:ESI +ve, 252[M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.48 (s, 6H), 4.30-4.32 (d, J=2, 4H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.74-7.66 (m, 5H), 7.85 (s, 1H), 7.92-7.89 (d, J=8.4, 1H), 8.16-8.14 (d, J=8, 1H), 8.41-8.41 (m, 1H), 8.43-8.42 (m, 2H), 8.60-8.43 (m, 2H), 12.51 (s, 2H)。

【0196】

実施例28及び29：N-エチル-N-(4-エチルフェニル)-2-(7-メチル-l-オキソ-4-(ピリジン-3-イルメチル)フタラジン-2(lH)-イル)アセトアミド及びN-エチル-N-(4-エチルフェニル)-2-(6-メチル-l-オキソ-4-(ピリジン-3-イルメチル)フタラジン-2(lH)-イル)アセトアミド：

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

【0197】

7-メチル-4-(ピリジン-3-イル-メチル)-フタラジン-l(2H)-オン及び6-メチル-4-(ピリジン-3-イル-メチル)-フタラジン-l(2H)-オン(0.5g, 1.9mmol)のTHF(15mL)溶液を、0℃にてNaH(60%)(0.087g, 2.1mmol)で小分けに(portionwise)処理し、次いで30分間0℃とした。2-ブロモ-N-エチル-N-(4-エチルフェニル)アセトアミド(0.537g, 1.9mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下し、反応混合物を室温まで一晩加温した。反応物を飽和NH₄Cl(25mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを調製用HPLCで精製して、別々の異性体、実施例28：N-エチル-N-(4-エチルフェニル)-2-(7-メチル-l-オキソ4-(ピリジン-3-イルメチル)-フタラジン-2(lH)-イル)アセトアミド(0.024g)、(MS: ESI +ve, 441 [M+H])；¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.05-1.00 (m, 3H), 1.23-1.19 (t, 3H), 2.51-2.48 (m, 3H), 2.69-2.63 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.36-7.28 (m, 5H), 7.72- 7.66 (m, 2H), 7.87-7.85 (d, J=8.4 , 1H), 8.03 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.59-8.40 (m, 1H), 8.60 (s, 1H)；実施例29：N-エチル-N-(4-エチルフェニル)-2-(6-メチル-l-オキソ4-(ピリジン-3-イルメチル)-フタラジン-2(lH)-イル)アセトアミド(0.034g)、(MS: ESI +ve, 441 [M+H]); ¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.04-1.00 (t, 3H), 1.23-1.19 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.69-2.63 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.36-7.29 (m, 5H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.14-8.12 (d, J=8, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.62-8.61 (d, J=1.6, 1H)を得た。

【0198】

対応する無水フタル酸又はイソベンゾフラン-l(3H)-オン及び適切なアルキル化剤から、実施例28及び29と同様の方法で、発明の代表的な化合物を調製した(スキーム4)。

【表24】

[この文献は図面を表示できません]

【0199】

【表25】

[この文献は図面を表示できません]

【0200】

【表26】

[この文献は図面を表示できません]

【0201】

【表27】

[この文献は図面を表示できません]

【0202】

【表28】

[この文献は図面を表示できません]

【0203】

4-ヒドロキシイソベンゾフラン-l(3H)-オン：

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【0204】

3-ヒドロキシ安息香酸(1.0g, 7.24mmol)の40%ホルムアルデヒド(20mL)溶液を、室温で、濃HCl(20mL)及び濃H₂SO₄(1mL)で処理した。次いで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和NH₄Cl(50mL)で処理し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-25% EtOAc/ヘキサン)で精製して、6-ヒドロキシイソベンゾフラン-l(3H)-オン(0.850g)、(MS: ESI+ve, 151[M+H]). ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 5.31 (s, 2H), 7.28-7.30 (d, J=7.2, 1H), 7.39-7.43 (t, 1H), 7.46-7.48 (dd, J=4.0, 1H), 10.25 (s, 1H)を得た。

【0205】

4-メトキシイソベンゾフラン-l(3H)-オン及び7-メトキシイソベンゾフラン-l(3H)-オン：

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【0206】

6-ヒドロキシイソベンゾフラン-l(3H)-オン(4.0g, 26.0mmol)のアセトン(40mL)溶液にK₂CO₃(14.7g, 107mmol)を室温で添加した。混合物をN₂下で30分間撹拌し、次いでジメチル硫酸(11mL, 106.6mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。これを濃縮し、飽和NH₄Cl(500mL)で処理し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-60% EtOAc/ヘキサン)で精製し、4-メトキシlイソベンゾフラン-l(3H)-オン及び7-メトキシルイソベンゾフラン-l(3H)-オン(3.5g)、(MS: ESI +ve, 165 [M+H])の混合物を得た。

【0207】

4-エトキシイソベンゾフラン-l(3H)-オン：

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【0208】

6-ヒドロキシイソベンゾフラン-l(3H)-オン(4.0g, 26.0mmol)のアセトン(40mL)溶液に、室温でK₂CO₃(14.7g, 106.6mmol)を添加した。混合物を室温でN₂下、30分間撹拌し、次いでジエチル硫酸(14mL, 106.6mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。これを濃縮し、飽和NH₄Cl(500mL)で処理し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-60% EtOAc/ヘキサン)で精製し、4-エトキシルイソベンゾフラン-l(3H)-オン(3.5g)、(MS: ESI +ve, 179 [M+H])を得た。

【0209】

4-(シクロヘキシルオキシ)イソベンゾフラン-l(3H)-オン：

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【0210】

6-ヒドロキシイソベンゾフラン-l(3H)-オン(4.0g, 26.6mmol)のDMSO(30mL)溶液にK-OtBu(8.9g, 79.9mmol)を室温で添加し、混合物を30分間撹拌した。臭化シクロヘキシル(20.0mL, 159.9mmol)を添加し、110℃で一晩、撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、飽和NH₄Cl(500mL)で処理し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-5% EtOAc/ヘキサン)で精製して、4-(シクロヘキシルオキシ)イソベンゾフラン-l(3H)-オン(2.0g)、(MS: ESI +ve, 233 [M+H])を得た。

【0211】

4-(2-メトキシエトキシ)イソベンゾフラン-l(3H)-オン：

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【0212】

6-ヒドロキシイソベンゾフラン-l(3H)-オン(3.0g, 20.0mmol)のDMF(50mL)溶液にNaH(60%)(1.44g, 20.0mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで2-ブロモエチルメチルエーテル(3.0g, 20.0mmol)を添加して、一晩撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、飽和NH₄Cl(500mL)で処理し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-20% EtOAc/ヘキサン)で精製して、4-(2-メトキシエトキシ)イソベンゾフラン-l(3H)-オン(3.2g)、(MS:ESI +ve, 209 [M+H])を得た。

【0213】

4-(3-クロロフェニル)フタラジン-l(2H)-オン：

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【0214】

1-クロロフタラジン-4-オン(1.0g, 5.5mmol)、3-クロロフェニルボロン酸(1.3g, 8.3mmol)、トリシクロヘキシホスフィン(0.058g, 0.27mmol)及びK₃PO₄(2.3g, 11.0mmol)のTHF(20mL)及び水(5mL)の溶液を、N₂で30分間かけて脱気し、次いでトリ(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0.050g, 0.05mmol)で処理し、一晩還流加熱した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2x100mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮して4-(3-クロロフェニル)フタラジン-l(2H)-オン(1.2g)、(MS:ESI +ve, 257.12 [M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.58-7.60 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 2H), 8.34- 8.36 (m, 1H).12.93 (s, 1H)。

【0215】

実施例63： 2-(4-(3-クロロフェニル)-1-オキソフタラジン-2(1H)-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0216】

4-(3-クロロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン(0.5g, 1.94mmol)のDMF(20mL)溶液に、NaH(60%)(0.116g, 2.91mmol)を小分けにして0℃で添加した。30分間撹拌した後、DMF(2mL)中の2-ブロモ-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(0.55g, 1.94mmol)を滴下し、反応混合物を室温で一晩加温した。反応物を水でクエンチし、ろ過で固体を集めた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(60-70% EtOAc/ヘキサン)で精製し、2-(4-(3-クロロフェニル)-l-オキソフタラジン-2(lH)-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(0.22g)、(MS: ESI +ve, 459.17[M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.63 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.44-7.46 (d, J=8.0, 1H), 7.55-7.66 (m, 4H), 7.69-7.74 (q, 2H), 7.93 (s, 3H), 8.29-8.31 (d, J=7.2, 1H)。

【0217】

4-クロロフタラジン-1(2H)-オン、対応するボロン酸又はエステル、及び適切なアルキル化剤に基づいて、実施例63と同様の方法で、発明の代表的な化合物を調製した(スキーム2)。

【表29】

[この文献は図面を表示できません]

【0218】

2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン：

【0219】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0220】

MeOH(10mL)中の2-メチル-6-ニトロベンゾキサゾール(10.0g, 56mmol)及び10%Pd/C(3.4g)を室温で16時間、水素化した。セライトを通して反応混合物をろ過し、MeOH(100mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン(8.4g)、(MS: ESI +ve, 149.07 [M+H])を得た；¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.47 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.56-6.53 (dd, J=2, 1H), 6.70-6.70(d, J = 1.6, 1H), 7.25- 7.23 (d, J=8.4, 1H)。

【0221】

2,2,2-トリフルオロ-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド：

【0222】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【0223】

0℃の2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン(8.4g, 56.7mmol)のピリジン(80mL)溶液を、TFAA(19.8mL, 141.0mmol)で処理し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、生成物をEtOAc(3x100mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮し、粗2,2,2-トリフルオロ-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(15.0g)、(MS: ESI +ve, 245.20 [M-H])を得た；¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.61 (s, 3H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.69-7.67 (d, J=8.4, 1H), 8.04-8.04 (d, J=2, 1H), 11.45 (s, 1H)。

【0224】

2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド：

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【0225】

2,2,2-トリフルオロ-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(15.0g, 61.2mmol)のDMF(100mL)溶液をK₂CO₃(8.448g, 61.2mmol)で処理し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。ヨードメタン(3.9mL, 64.2mmol)を滴下し、室温で一晩撹拌を続けた。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3x100mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、粗2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(16.5g)、(MS: ESI +ve, 259.26 [M+H])を得た。

【0226】

N,2-ジメチルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン：

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

【0227】

粗2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(16.5g, 63.0mmol)のMeOH(440mL)及び水(73mL)の溶液に、K₂CO₃(35.3g, 25.5mmol)を添加した。反応混合物を撹拌しながら3時間還流し、次いで減圧下で濃縮し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、粗生成物N,2-ジメチルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン(8.3g)、(MS: ESI +ve, 163.12 [M+H])を得た；¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.51 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 5.87-5.85 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 6.65-6.64 (d, J=2.4, 1H), 7.31-7.28 (t, 1H)。

【0228】

2-ブロモ-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド：

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

【0229】

N,2-ジメチルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン(9.4g, 58.0mmol)のDCM(100mL)溶液に、EDC.HCl(26.6g, 139mmol)、DMAP(0.354g, 2.9mmol)及びブロモ酢酸(18.5g, 133.0mmol)をN₂下で0℃にて添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水(200mL)で希釈した。生成物をDCM(3x100mL)で抽出し、有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、2-ブロモ-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(10.0g, 61%)、(MS: ESI +ve, 283.1 [M+H])を得た；¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.59 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.76-6.74 (d, J=8.8, 1H), 7.38-7.30 (dd, J=8.8, 1H), 7.73-7.71 (d, J=8, 1H)。

【0230】

1,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフタラジン-6-カルボン酸：

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【0231】

1,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフタラジン-6-カルボン酸(20g, 104mmol)のiPrOH(250mL)溶液にヒドラジン水和物(10.40g, 208mmol)を添加し、反応混合物を一晩加熱還流した。冷却の際に反応混合物をろ過し、沈殿物をiPrOH(100mL)で洗浄して1,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフタラジン-6-カルボン酸(25g, 100%)、(MS: ESI +ve, 205.19 [M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 8.00-8.02 (dd, J=1.6, 8.4, 1H), 8.24-8.31 (m, 1H), 8.56 (s, 1H)。

【0232】

1-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-6-カルボン酸及び1-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-7-カルボン酸：

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

【0233】

1,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフタラジン-6-カルボン酸(2.0g)のSO₂Cl₂(20mL)溶液を90℃で3時間加熱した。POCl₃(20mL)を添加し、110℃で一晩加熱を続けた。この溶液を減圧下で濃縮し、トルエン(3x50mL)で蒸留して、粗生成物の1,4-ジクロロフタラジン-6-カルボン酸(1.3g, 56%),(MS: ESI +ve, 242 [M+H])を得た。この物質をジオキサン(25mL)に溶解させ、2N NaOH(27mL)を0℃で滴下処理した。反応混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却して濃縮した。水を添加して、1N HClで酸性にした。固形物をろ過して減圧下で乾燥し、1-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-6-カルボン酸と1-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-7-カルボン酸(0.7g, 58%),(MS: ESI +ve, 225 [M+H])との1:1の異性体混合物を得た。

【0234】

エチル1-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-6-カルボキシレート及びエチル1-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-7-カルボキシレート

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【0235】

l-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-6-カルボン酸及びl-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-7-カルボン酸(0.7g)の1:1混合物EtOH (10mL)溶液にH₂SO₄(0.7mL)を添加し、生じた溶液を16時間、還流しながら撹拌した。反応物を濃縮し、水(25mL)を添加し、飽和NaHCO₃(30mL)で処理して、生成物をEtOAc(2x100mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(10-15% EtOAc/ヘキサン)で精製して、エチルl-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-6-カルボキシレート及びエチルl-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-7-カルボキシレート(0.550g, 70%),(MS: ESI +ve, 252.8 [M+H])の混合物を得た。

【0236】

エチルl-(3-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-6-カルボキシレート及びエチルl-(3-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-7-カルボキシレート

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【0237】

ジオキサン(10mL)及び水(lmL)中のエチルl-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-6-カルボキシレート及びエチルl-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-7-カルボキシレート(0.5g, 1.98mmol)の混合物、(3-クロロフェニル)ボロン酸(0.34g, 2.1mmol)及びK₂CO₃(0.546g, 3.9mmol)をアルゴンで脱気した。これを1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド メチレンクロリド複合体(0.16g, 0.19mmol)で処理した。反応物を1時間還流加熱し、次いで水(20mL)で希釈してEtOAc(2x25mL)で抽出した。有機物をNa2SO₄で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(10-15% EtOAc/ヘキサン)で精製して、エチルl-(3-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-6-カルボキシレート及びエチルl-(3-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-7-カルボキシレート(0.4g, 61%),(MS: ESI +ve, 328.86 [M+H])の混合物を得た。

【0238】

実施例65及び66：エチルl-(3-クロロフェニル)-3-(2-(メチル(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-6-カルボキシレート及びエチルl-(3-クロロフェニル)-3-(2-(メチル(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-7-カルボキシレート:

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

【0239】

0℃のTHF(15mL)中のエチルl-(3-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-6-カルボキシレート及びエチル1-(3-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-7-カルボキシレート(0.7g, 2.1mmol)の混合物を、LiHMDS(THF中に1N)(3.2mL, 3.2mmol)で処理し、30分間撹拌した。THF(10mL)中の2-ブロモ-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(0.6g, 2.1mmol)を滴下し、反応を室温で一晩加温した。これを水(100mL)でクエンチし、生成物をEtOAc(2xlOOmL)で抽出した。有機物をブライン(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。調製用HPLCで精製した。実施例65：エチルl-(3-クロロフェニル)-3-(2-(メチル(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-6-カルボキシレート(0.025g),(MS: ESI +ve, 530.88 [M+H]) ¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.36-1.40 (t, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.39-4.44 (q, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.43-7.45 (d, J=7.2, 1H), 7.56-7.72 (m, 4H), 7.83-7.85 (d, J=8.4, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.39-8.41 (t, 1H), 8.77 (s, 1H)；実施例66：エチルl-(3-クロロフェニル)-3-(2-(メチル(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-7-カルボキシレート(0.014g),(MS: ESI +ve, 530.88 [M+H]). ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1.30-1.33 (t, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.33-4.38 (q, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.44-7.46 (d, J=7.6, 1H), 7.59-7.74 (m, 5H), 7.94 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.37-8.43 (q, 2H)。

【0240】

適切なアルキル化剤及び市販のボロン酸又はボロン酸エステルを使用して、実施例65及び 66(スキーム 2)と同様の方法で発明の代表的な化合物の代表を調製した。

【表30】

[この文献は図面を表示できません]

【0241】

3-シアノ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド：

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

【0242】

3-シアノ 安息香酸(5.0g, 33.9mmol)の0℃のDMF(30mL)溶液に、トリエチルアミン(14.8mL, 101.7mmol)及びEDC.HC1(9.77g, 12.24mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで0℃に再度冷却した。N-O-ジメチルヒドロキシルアミン.HCl(4.97g, 50.98mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水(300mL)でクエンチし、EtOAc(2x100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-25% EtOAc/ヘキサン)で精製して、3-シアノ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミドを得た(3.2g, 191 [M+H])。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.28 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 7.65-7.69 (t, 1H), 7.89- 7.90 (d, J=2.4, 1H), 7.96-7.97 (d, J=5.6, 1H), 8.03 (s, 1H)。

【0243】

2-(3-シアノベンゾイル)-5-メトキシ安息香酸：

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【0244】

2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸(3.69g, 15.0mmol)のTHF(15mL)溶液にn-BuLi(ヘキサン中に1.6M)(21mL, 33.6mmol)を-78℃で滴下した。反応混合物を1時間、-78℃で撹拌し、次いで3-シアノ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(3.2g,16.8mmol)のTHF(15mL)溶液を滴下した。反応物を-78℃で1時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、5N HCl溶液(10mL)で酸性にし、EtOAc(2x100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮して2-(3-シアノベンゾイル)-5-メトキシ安息香酸(3.8g, 282[M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.92 (s, 3H), 7.31- 7.32 (t, 2H), 7.43-7.45 (t, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.71-7.72 (d, J=1.6, 1H), 8.10-8.10 (d, J=1.2, 1H), 12.70 (s, 1H)。

【0245】

3-(6-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゾニトリル:

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

【0246】

2-(3-シアノベンゾイル)-5-メトキシ安息香酸(4.0g, 14.2mmol)のヒドラジン水和物(8mL)及びEtOH(40mL)溶液を110℃で2時間加熱した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、沈殿物をろ過して乾燥させて、3-(6-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-イル)ベンゾニトリル(1.1g, 278[M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.96 (s, 3H), 7.28-7.33 (dd, J=2.0, 1H), 7.60-7.62 (d, J=8.8, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.92-7.94 (d, J=8.0, 1H), 8.01-8.03 (d, J=8.0, 1H), 8.07 (s, 1H), 12.83 (s, 1H)。

【0247】

実施例69:2-(4-(3-シアノフェニル)-7-メトキシ-l-オキソフタラジン-2(lH)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド：

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

【0248】

3-(6-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-イル)ベンゾニトリル(0.1g, 0.36mmol)のDMF(10mL)溶液にNaH(60%)(0.021g, 0.36mmol)を0℃にて小分けに添加した。反応混合物を0℃にて30分間撹拌した。DMF(2mL)中の2-ブロモ-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル-N-メチルアセトアミド(0.111g, 0.54mmol)を0℃で滴下し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NH₄Cl(25mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。有機物をブライン(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(0-10% EtOAc/DCM)で精製して、2-(4(3-シアノフェニル)-7-メトキシ-l-オキソフタラジン-2(lH)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.045g, 505[M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.19 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.34-7.36 (d, J=7.6, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.64-7.69 (t, 3H), 7.76-7.80 (t, 1H), 7.91-7.93 (d, J=8.0, 1H), 8.03-8.05 (m, 2H)。

【0249】

3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド:

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

【0250】

3-フルオロ安息香酸(30g, 214.1mmol)のDCM(300mL)溶液にEDC.HCl(45g, 235mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン.HCl(23g, 235mmol)を0℃にて、N₂下で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水(1000mL)で希釈し、DCM(3x200mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(24g, 61%)を得た。(183.91[M+H]). ¹H NMR: (400 MHz, CDC1₃) δ: 3.38 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.48-7.50 (d, J=7.6, 1H)。

【0251】

2-(3-フルオロベンゾイル)-5-メトキシ安息香酸:

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

【0252】

2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸(26.0g, 112.5mmol)の-78℃のTHF(100mL)溶液をn-BuLi(ヘキサン中1.6M)(140mL, 225mmol)で処理し、-78℃で1時間撹拌した。THF(40mL)中の3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(15.3g, 83.8mmol)を滴下し、次いで室温で16時間加温した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、5N HCl(25mL)で酸性にし、EtOAc(3x200mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、2-(3-フルオロベンゾイル)-5-メトキシ安息香酸(21.0g, 68%)(274.83 [M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz,DMSO) δ: 3.89 (s, 3H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 4H), 7.50-7.55 (m, 2H)。

【0253】

4-(3-フルオロフェニル)-7-メトキシフタラジン-l(2H)-オン：

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

【0254】

2-(3-フルオロベンゾイル)-5-メトキシ安息香酸(21g, 76.5mmol)のヒドラジン水和物(4.09mL, 84.0mmol)及びEtOH(300mL)溶液を80℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、水(300mL)で希釈し、沈殿物をろ過して乾燥させて4-(3-フルオロフェニル)-7-メトキシフタラジン-l(2H)-オン(7.2g)を得た。(270.85 [M+H]). ¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.96 (s, 3H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.73-7.73 (d, J=2.8, 1H)。

【0255】

実施例70:2-(4-(3-フルオロフェニル)-7-メトキシ-l-オキソフタラジン-2(lH)-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド:

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

【0256】

4-(3-フルオロフェニル)-7-メトキシフタラジン-l(2H)-オン(7.0g, 25.9mmol)の0℃のTHF(160mL)溶液をLiHMDS(THF中1M)(38mL, 38mmol)で処理し、30分間撹拌した。THF(40mL)中の2-ブロモ-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(7.33g, 25.9mmol)を滴下し、室温で16時間、撹拌を維持した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、生成物をEtOAc(3x150mL)で抽出した。有機物をブライン(100mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮した。粗生成物をMeOH(250mL)と共に粉砕して、2-(4-(3-フルオロフェニル)-7-メトキシ-l-オキソフタラジン-2(lH)-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(9.1g,74%)を得た。(472.87 [M+H]).¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.62 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.95 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.37-7.43 (m, 4H), 7.48-7.51 (d, J=2.4, 8.8, 1H), 7.58-7.73 (m, 4H), 7.90 (s, 1H)。

【0257】

対応する2-ブロモ安息香酸、N-メトキシ-N-ベンズアミド及び適切なアルキル化剤に基づいて、実施例70と同様の方法で、発明の代表的な化合物を調製した(スキーム5)。

【表31】

[この文献は図面を表示できません]

【0258】

【表32】

[この文献は図面を表示できません]

【0259】

【表33】

[この文献は図面を表示できません]

【0260】

【表34】

[この文献は図面を表示できません]

【0261】

【表35】

[この文献は図面を表示できません]

【0262】

【表36】

[この文献は図面を表示できません]

【0263】

2-ブロモ-4-クロロ-5-メトキシ安息香酸：

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【0264】

4-クロロ-3-メトキシ安息香酸(5.0g, 26.7mmol)のHOAc(25mL)及び水(25mL)の溶液を、Br₂(1.6mL 32mmol)でゆっくり処理した。60℃で2時間加熱した後、反応物を室温まで冷却し一晩撹拌した。これを水(300mL)でクエンチし、沈殿物をろ過して乾燥させて、2-ブロモ-4-クロロ-5-メトキシ安息香酸(5.0g, 70%)を得た。(264.87 [M-H]) ¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.90 (s, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 13.63 (s, 1H)。

【0265】

4-クロロ-2-(3-シアノベンゾイル)-5-メトキシ安息香酸：

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【0266】

2-ブロモ-4-クロロ-5-メトキシ安息香酸(0.5g, 1.88mmol)の-78℃のTHF(15mL)溶液をn-BuLi(ヘキサン中1.6M)(1.7ml, 2.82mmol)で処理し、-78℃で1時間撹拌した。THF(15mL)中の3-シアノ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(0.35g, 1.88mmol)を滴下し、反応物を-78℃で1時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。これを水(30mL)で希釈し、5N HCl(15mL)で酸性にし、EtOAc(2x100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、4-クロロ-2-(3-シアノベンゾイル)-5-メトキシ安息香酸(0.5g, 84%)(316.33 [M-H])を得た。

【0267】

3-(7-クロロ-6-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-イル)ベンゾニトリル：

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

【0268】

4-クロロ-2-(3-シアノベンゾイル)-5-メトキシ安息香酸(3.0g, 9.50mmol)のヒドラジン水和物(0.6mL 11.4mmol)及びEtOH(40mL)の溶液を80℃で2時間加熱した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、沈殿物をろ過して乾燥させて、3-(7-クロロ-6-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-イル)ベンゾニトリル(0.6g, 17%)(312.4 [M+H])を得た。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.96 (s, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.79-7.75 (t, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.96-7.94 (d, J=8, 1H), 8.04-8.02 (d, J=8, 1H), 8.09 (s, 1H), 13.03 (s, 1H)。

【0269】

実施例97：2-(4-(3-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-l-オキソフタラジン-2(lH)-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミドの合成：

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

【0270】

2-(4-(3-フルオロフェニル)-7-メトキシ-l-オキソフタラジン-2(lH)-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(実施例70)(4.0g, 8.469mmol)のDCM(30mL)溶液に、BBr₃(4.8mL, 50.8mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水(150mL)で希釈し、NaHCO₃で中和し、次いでDCM(3x100mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮して、2-(4-(3-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-l-オキソフタラジン-2(lH)-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(2.9g, 74%)(459.36 [M+H]) を得た。

【0271】

発明の代表的な化合物を、実施例97と同様の方法で調製した(スキーム6)。

【表37】

[この文献は図面を表示できません]

【0272】

【表38】

[この文献は図面を表示できません]

【0273】

実施例104：2-(7-エトキシ-4-(3-フルオロフェニル)-l-オキソフタラジン-2(lH)-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミドの合成：

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

【0274】

実施例97(6.5g, 14.19mmol)をDMF(60mL)で溶解し、K₂C0₃(3.04g, 21.2mmol)で処理し、室温で30分間撹拌した。0℃での冷却後、EtI(1.26mL, 15.59mmol)を滴下し、反応物を室温で1時間加温した。これを水(20mL)で希釈し、EtOAc(2x15mL)で抽出した。有機物をブライン(300mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮して粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー(40% EtOAc/ヘキサン)で精製して、2-(7-エトキシ-4-(3-フルオロフェニル)-l-オキソフタラジン-2(lH)-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(3.5g) (487.52 [M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.39-1.42 (t, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 4.22-4.24 (d, J=7.2, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.37-7.49 (m, 5H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.71-7.73 (d, J=8.4, 1H), 7.90 (s, 1H)。

【0275】

発明の代表的な化合物を、実施例104と同様の方法で調製した。

【表39】

[この文献は図面を表示できません]

【0276】

【表40】

[この文献は図面を表示できません]

【0277】

【表41】

[この文献は図面を表示できません]

【0278】

【表42】

[この文献は図面を表示できません]

【0279】

【表43】

[この文献は図面を表示できません]

【0280】

4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-カルボン酸：

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

【0281】

2-メチルアセトフェノン(5.0g, 37mmol)の水(70mL)溶液をK₂CO₃(3.0g, 22mmol)で処理し、次いで還流加熱して、KMn0₄(23.5g, 150mmol)の水(330mL)溶液を滴下した。90℃で一晩撹拌した後、反応混合物をセライトでろ過し、半分の体積まで濃縮した。2N HClを添加してpHを8に調整した。これを90℃に加熱し、硫酸ヒドラジン(4.8g, 37mmol)及びNaOH(1.66g, 41mmol)を添加して一晩加熱を続けた。反応の体積は半分に減少し、そして固体をろ過した。水層を2N HClで酸性にし、生じた白色の沈殿物をろ過して乾燥させて、4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-カルボン酸(1.5g)を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.42-7.26 (m, 2H), 7.91-7.80 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 12.85 (s, 1H)。

【0282】

エチル 4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-カルボキシレート：

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

【0283】

4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-カルボン酸(16g, 84.2mmol)のEtOH溶液に濃H₂S0₄(40mL)を滴下した。反応物を80℃に一晩加熱した。EtOHを留去し、水(200mL)を添加した。溶液をNaHC0₃で中和し、次いでEtOAc(3x200mL)で抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させて濃縮し、エチル4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-カルボキシレート(15g, 219[M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.37-1.35 (t, 3H), 4.42-4.37 (m, 2H), 7.93-7.88 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 13.18(s, 1H)。

【0284】

エチル3-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)(エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-カルボキシレート

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【0285】

エチル4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-カルボキシレート(2.0g, 9.17mmol)のTHF(20mL)溶液に、NaH(60%)(0.403g, 10.09mmol)を小分けに0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで2-ブロモ-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(3.044g, 9.17mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3x25mL)で抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させて濃縮し、エチル3-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-カルボキシレート(3.4g, 460[M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.21-1.15 (m, 3H), 1.38-1.28 (m, 3H), 4.05-4.00 (q, 2H), 4.45-4.39 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.69-7.68 (d, J=2 Hz, 1H), 7.99-7.90(m, 1H), 8.03-8.01(m, 1H), 8.28-8.8.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.459-8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H)。

【0286】

3-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)(エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-カルボン酸

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

【0287】

エチル3-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)(エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-カルボキシレート(3.4g, 7.40mmol)のTHF(30mL)溶液に、1N NaOH(30mL, 30mmol)を室温で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(100mL)で希釈し、2N HClで中和し、そしてEtOAc(3x50mL)で抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させて濃縮し、3-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)(エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-カルボン酸(2.0g, 62%)を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.10-1.07 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.70-3.62 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.25-7.23 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 8.02-7.90 (m, 2H), 8.28-8.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.55-8.53 (d, J=8Hz, 1H)。

【0288】

実施例124：N-(2-シアノフェニル)-3-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)(エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-カルボキサミド

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【0289】

3-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)(エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-カルボン酸(0.150g, 0.34mmol)及び2-アミノベンゾニトリル(0.040g,0.34mmol)のDCM(15mL)溶液を0℃にてピリジン(1.0mL)で処理し、15分間撹拌した。POCl₃(1.0mL)を滴下し、反応混合物を2時間撹拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、飽和NaHC0₃(10mL)で中和し、次いでEtOAc(3x15mL)で抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させて粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(20-25%EtOAc/ヘキサン)で精製して、N-(2-シアノフェニル)-3-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)(エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-l-カルボキサミド(71mg, 532[M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.03- 1.06 (t, 3H), 3.68-3.73 (q, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.36-7.39 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.57-7.59 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.70-7.74 (t, 2H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.93-8.05 (m, 3H), 8.31-8.33 (d, J=8Hz, 1H), 8.71-8.73 (d, J=8.4Hz, 1H), 10.82 (s, 1H)。

【0290】

対応するアミン及び適切な側鎖アルキル化剤に基づいて、実施例124と同様の方法で、発明の代表的な化合物を調製した(スキーム6)。

【表44】

[この文献は図面を表示できません]

【0291】

【表45】

[この文献は図面を表示できません]

【0292】

5-クロロ-4-フェニルピリダジン-3(2H)-オン：

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【0293】

4,5-ジクロロピリダゾン(5.0g,30.3mmol)のTHF(100mL)溶液に、PhMgBr(THFにおいて1M)(91mL,91mmol)を15℃で滴下し、次いでN₂下、15℃で30分間撹拌し、そして室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH₄Cl(500mL)でクエンチし、EtOAc(2x250mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、5-クロロ-4-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(5.02g,207[M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.41-7.50 (m, 5H), 8.11 (s, 1H), 13.44 (s, 1H)。

【0294】

2-(4-クロロ-6-オキソ-5-フェニルピリダジン-l(6H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド：

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

【0295】

5-クロロ-4-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(3.0g,14.5mmol)の0℃のTHF(30mL)溶液をNaH(60%)(0.699g,17.4mmol)で処理し、0℃で30分間撹拌した。2-ブロモ-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(4.68g,14.5mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下し反応混合物を室温で一晩撹拌した。これを飽和NH₄Cl(200mL)で希釈し、EtOAc(2x250mL)で抽出した。抽出物をブライン(300mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(20-25% EtOAc/ヘキサン)で精製して、2-(4-クロロ-6-オキソ-5-フェニルピリダジン-l(6H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(5.01g, 448 [M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 0.99-1.02 (t, J=6.6 Hz, 3H), 3.65-3.67 (q, J=6.4Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.28-7.30 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 5H), 7.53-7.55 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.19 (s, 1H)。

【0296】

N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチル-2-(l-オキソ-lH-ピリダジノ[4,5-b]インドール-2(5H)-イル)アセトアミド：

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

【0297】

2-(4-クロロ-6-オキソ-5-フェニルピリダジン-l(6H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(5.0g,11.2mmol)のDMF(40mL)溶液にNaN₃(1.45g,22.3mmol)を添加した。反応物を一晩110℃で撹拌し、次いで室温に冷却して、水(100mL)で希釈し、そしてEtOAc(2x250mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮して残渣を得た。これをクロマトグラフィー(20-25% EtOAc/DCM)で精製して、N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチル-2-(l-オキソ-lH-ピリダジノ[4,5-b]インドール-2(5H)-イル)アセトアミド(3.6g, 427[M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.01-1.05 (t, J=7Hz, 3H), 3.63-3.69 (q, J=7.6Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.26-7.60 (m, 6H), 8.13- 8.15 (d, J=8Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 12.30 (s, 1H)。

【0298】

実施例131:N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチル-2-(l-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-lH-ピリダジノ[4,5-b]インドール-2(5H)-イル)アセトアミド

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【0299】

N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチル-2-(l-オキソ-lH-ピリダジノ[4,5-b]インドール-2(5H)-イル)アセトアミド(0.200g,0.469mmol)のTHF(10mL)溶液にNaH(60%)(0.022g,0.56mmol)を0℃にて小分けに添加した。30分間0℃で撹拌した後、2-(ブロモメチル)ピリジン.HBr(0.081g,0.516mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、残渣を得た。これをクロマトグラフィー(10-12% EtOAc/DCM)で精製して、N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチル-2-(l-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-lH-ピリダジノ[4,5-b]インドール-2(5H)-イル)アセトアミド(0.045g, 519[M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.02-1.05 (t, J=7, 3H), 3.71- 3.65 (qt, J=6.8, 13.6, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.55- 7.48 (m, 2H), 7.700 (s, 1H), 7.81-7.7 (m, 2H), 8.18-8.16 (d, J=7.6, 1H), 8.47-8.46 (dd, J=0.8, 5.2, 1H), 8.73(s, 1H)。

【0300】

発明の代表的な化合物を、実施例131と同様の方法で調製した(スキーム5)。

【表46】

[この文献は図面を表示できません]

【0301】

【表47】

[この文献は図面を表示できません]

【0302】

【表48】

[この文献は図面を表示できません]

【0303】

【表49】

[この文献は図面を表示できません]

【0304】

実施例150:5-メチル-l-(ピペリジン-l-カルボニル)-3-p-トリル-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-4(5H)-オンの合成

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

【0305】

エチル1-メチル-lH-インドール-2-カルボキシレート

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

【0306】

エチルlH-インドール-2-カルボキシレート(5.0g,26.45mmol)をDMF(40mL)で溶解し、次いでNaH(60%)(1.58g,39.68mmol)を0℃で添加した。この温度での20分間の撹拌の後、ヨードメタン(8.27mL,13.22mmol)を滴下し、反応物を室温で一晩撹拌した。これを飽和NH₄Cl(100mL)とジエチルエーテル(100mL)との間で分配し、水層をさらにジエチルエーテル(2x50mL)で抽出した。有機層をまとめて乾燥させて(Na₂SO₄)、次いで溶媒を減圧下で除去し、エチル1-メチル-lH-インドール-2-カルボキシレート(4.0g,74%)を得た。

【0307】

エチル3-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-l-メチル-lH-インドール-2-カルボキシレート：

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

【0308】

エチルクロロオキソアセテート(0.60mL,5.41mmol)のDCE(30mL)溶液にTiCl₄(0.59mL,5.41mmol)を室温で添加し、反応物を30分間室温で撹拌した。DCE中のエチル1-メチル-lH-インドール-2-カルボキシレート(1.0g,4.92mmol)を滴下し反応物を3時間室温で撹拌した。反応物を飽和NH₄C1溶液(50mL)でクエンチし、DCM(25mLX3)で抽出した。有機層をNa₂SO₄乾燥させて濃縮し、エチル3-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-l-メチル-lH-インドール-2-カルボキシレート(1.0g)を得た。MS: ESI +ve, 304.6 [M+H]。

【0309】

5-メチル-4-オキソ-3-p-トリル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-l-カルボキシレート：

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

【0310】

エチル3-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-l-メチル-lH-インドール-2-カルボキシレート(0.9g,3.11mmol)のHOAc(20mL)溶液にp-トリルヒドラジン塩酸塩(0.6g,3.92mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱し、次いで反応物を水(5mL)でクエンチし、飽和NaHC0₃(10mL)で中和した。水層をEtOAc(3x30mL)で抽出し、一つにまとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥させて、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(10-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して、エチル5-メチル-4-オキソ-3-p-トリル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-l-カルボキシレート(0.33g)を得た。MS:ESI +ve, 348.69 [M+H].

【0311】

実施例150:5-メチル-1-(ピペリジン-1-カルボニル)-3-p-トリル-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-4(5H)-オンの

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

【0312】

Me₃Al(トルエンにおいて2M, 1.05mL, 2.07mmol)をピペリジン(0.107g,1.24mmol)のトルエン(5mL)撹拌溶液(stirred solution)に滴下した。混合物を2時間室温で撹拌した後、エチル5-メチル-4-オキソ-3-p-トリル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-l-カルボキシレート(0.150g,0.41mmol)を添加し、反応物を110℃で2時間加熱した。反応を水(15mL)でクエンチし、EtOAc(3x20mL)で抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させて、次いで濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(5-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して、5-メチル-l-(ピペリジン-l-カルボニル)-3-p-トリル-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-4(5H)-オン(0.036g); MS: ESI +ve, 401.34 [M+H].を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.84 (m, 2H),7.64 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 4.34 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.43 (q, 2H), 2.40 (s, 3H),1.65 (m, 4H), 1.37 (m, 2H)

【0313】

発明の代表的な化合物を、実施例150と同様の方法で調製した(スキーム7)。

【表50】

[この文献は図面を表示できません]

【0314】

【表51】

[この文献は図面を表示できません]

【0315】

【表52】

[この文献は図面を表示できません]

【0316】

【表53】

[この文献は図面を表示できません]

【0317】

【表54】

[この文献は図面を表示できません]

【0318】

【表55】

[この文献は図面を表示できません]

【0319】

【表56】

[この文献は図面を表示できません]

【0320】

【表57】

[この文献は図面を表示できません]

【0321】

【表58】

[この文献は図面を表示できません]

【0322】

【表59】

[この文献は図面を表示できません]

【0323】

【表60】

[この文献は図面を表示できません]

【0324】

【表61】

[この文献は図面を表示できません]

【0325】

実施例197:3-ベンジル-N-エチル-5-メチル-4-オキソ-N-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキサミドの合成

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

【0326】

5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-l-カルボキシレート：

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

【0327】

エチル3-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-l-メチル-lH-インドール-2-カルボキシレート(0.5g,1.65mmol)のHOAc(6.0mL)溶液にヒドラジン水和物(0.123g,2.47mmol)を添加し、反応物を110℃で一晩撹拌した。反応を水(50mL)でクエンチし、沈殿物を集めて乾燥させて、固体としてのエチル5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-l-カルボキシレート(0.33g)を得た。 MS: ESI +ve, 273.18 [M+H].

【0328】

エチル3-ベンジル-5-メチル-4-オキソ-4,-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-l-カルボキシレート：

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

【0329】

NaH(60%)(0.062g,1.54mmol)をエチル5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-l-カルボキシレート(0.35g,1.29mmol)のTHF(5mL)溶液に0℃で添加し、室温で30分間撹拌した。反応物を0℃に再び冷却し、次いでBn-Br(0.17mL,1.42mmol)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。反応を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(3x20mL)で抽出した。一つにまとめた有機層をNa₂S0₄で乾燥させて濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)で精製して、固体としてのエチル3-ベンジル-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-l-カルボキシレート(0.25g,53%)を得た。MS:ESI +ve, 362.24 [M+H]。

【0330】

実施例197:3-ベンジル-N-エチル-5-メチル-4-オキソ-N-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-l-カルボキサミド：

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

【0331】

Me₃Al(トルエンにおいて2M, 1.05mL, 2.07mmol)をN-エチルアニリン(0.15g,1.24mmol)のトルエン(5mL)撹拌溶液に滴下した。混合物を2時間室温で撹拌した後、エチル3-ベンジル-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-l-カルボキシレート(0.150g,0.42mmol)を添加し、反応物を110℃で2時間加熱した。反応を水(20mL)でクエンチし、飽和NaHC0₃(15mL)溶液で中和し、EtOAc(3x25mL)で抽出した。有機層をNa₂S0₄で乾燥させて濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0-30% EtOAc/ヘキサン)で精製して、3-ベンジル-N-エチル-5-メチル-4-オキソ-N-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-l-カルボキサミド(0.060g)を得た。MS: ESI +ve, 437.31 [M+H]。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.24 (m, 3 H), 7.19 (m, 3 H), 7.05 (m, 2 H), 6.85 (m, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 4.23 (s, 3 H), 4.05 (q, J= 7 Hz, 2 H), 1.23 (t, J= 7 Hz, 3 H)。

【0332】

発明の代表的な化合物を、実施例１９７と同様の方法で調製した(スキーム8)。

【表62】

[この文献は図面を表示できません]

【0333】

【表63】

[この文献は図面を表示できません]

【0334】

【表64】

[この文献は図面を表示できません]

【0335】

【表65】

[この文献は図面を表示できません]

【0336】

【表66】

[この文献は図面を表示できません]

【0337】

【表67】

[この文献は図面を表示できません]

【0338】

実施例219：5-シクロブチル-N-エチル-4-オキソ-N-フェニル-3-p-トリル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-l-カルボキサミド

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

【0339】

エチル3-(2-エトキシ-2-オキソアセチルアセチル)-lH-インドール-2-カルボキシレート

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

【0340】

TiCl₄(1.3mL,11.6mmol)をエチルクロロオキソアセテート(1.3mL,11.6mmol)のDCE(40mL)溶液に添加し、反応物を30分間室温で撹拌した。エチルlH-インドール-2-カルボキシレート(2.0g,10.5mmol)のDCE溶液を滴下し、2時間撹拌を続けた。反応物を水(100mL)でクエンチし、DCM(3x100mL)で抽出した。一つにまとめた有機層をNa₂S0₄で乾燥させて濃縮し、エチル3-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-lH-インドール-2-カルボキシレート(2.64g)を得た。MS:ESI +ve, 289.94 [M+H]。

【0341】

エチル4-オキソ-3-p-トリル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-l-カルボキシレート:

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

【0342】

エチル3-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-lH-インドール-2-カルボキシレート(2.64g,9.13mmol)のHOAc(40mL)溶液にp-トリルヒドラジン塩酸塩(1.82g,11.5mmol)を添加し、反応物を100℃で一晩加熱した。反応物を水(50mL)でクエンチし、ろ過によって固体の生成物を集めて、エチル4-オキソ-3-p-トリル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-l-カルボキシレート(2.5g)を得た。MS: ESI+ve, 347.98 [M+H]。

【0343】

実施例220：N-エチル-4-オキソ-N-フェニル-3-p-トリル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキサミド

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【0344】

Me₃Al(トルエンにおいて2.0M, 7.2mL, 14.4mmol)を、N-エチルアニリン(1.04g,8.64mmol)のトルエン(20mL)撹拌溶液に滴下した。混合物を2時間室温で撹拌した後、エチル4-オキソ-3-p-トリル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-l-カルボキシレート(1.0g,2.88mmol)を添加し、反応物を100℃で2時間加熱した。反応を水(50mL)でクエンチし、飽和NaHC0₃(100mL)溶液で中和し、EtOAc(3x75mL)で抽出した。有機層をNa₂S0₄で乾燥させて、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー(40% EtOAc/ヘキサン)で精製して、N-エチル-4-オキソ-N-フェニル-3-p-トリル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-l-カルボキサミド(0.4g)を得た。MS: ESI +ve, 423.68 [M+H]。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 13.1 (s, 1 H), 8.08 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7.68-7.22 (m, 8 H), 7.08 (m, 2 H), 6.91 (m, 2 H), 4.05 (q, 2 H), 1.25 (t, J= 7 Hz, 3 H)。

【0345】

実施例219:5-シクロブチル-N-エチル-4-オキソ-N-フェニル-3-p-トリル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-l-カルボキサミド

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

【0346】

K₂C0₃(0.122g,0.88mmol)をN-エチル-4-オキソ-N-フェニル-3-p-トリル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-l-カルボキサミド(0.25g,0.59mmol)のアセトニトリル(5.0mL)溶液に室温で添加した。30分間撹拌した後、ブロモシクロブタン(0.48g,3.55mmol)を添加し、反応物を一晩還流加熱した。反応を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(3x40mL)で抽出した。有機層をNa₂S0₄で乾燥させて、次いで濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)で精製して、5-シクロブチル-N-エチル-4-オキソ-N-フェニル-3-p-トリル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-1-カルボキサミド(11.5mg)を得た。MS: ESI +ve, 477.34 [M+H]。¹H NMR (CD₃CN) δ 8.18 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.24 (m, 5 H), 7.08 (m, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 6.47 (m, 1 H), 4.09 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.47 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.10 (m, 2 H), 1.32 (t, J =7 Hz, 3 H)。

【0347】

発明の代表的な化合物を、実施例219と同様の方法で調製した(スキーム9)。

【表68】

[この文献は図面を表示できません]

【0348】

【表69】

[この文献は図面を表示できません]

【0349】

【表70】

[この文献は図面を表示できません]

【0350】

【表71】

[この文献は図面を表示できません]

【0351】

実施例235：1,3-ジフェニル-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-4(5H)-オンの合成

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

【0352】

3-ベンゾイル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート：

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

【0353】

エチル 1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(1.0g,0.49mmol)のDCE(10.0mL)撹拌溶液にAlCl₃(0.65g,0.49mmol)を添加し、次いでベンゾイルクロリド(0.57mL,0.49mmol)を添加した。反応を一晩加熱還流し、次いで水(50mL)でクエンチし、飽和NaHC0₃(100mL)溶液で中和し、EtOAc(3x100mL)で抽出した。一つにまとめた有機層をNa_sS0₄で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(7%EtOAc/ヘキサン)で精製して、エチル3-ベンゾイル-1-メチル-lH-インドール-2-カルボキシレート(0.5g)を得た。MS:ESI +ve, 309.25 [M+H]。

【0354】

1,3-ジフェニル-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-4(5H)-オン(実施例235)：

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

【0355】

フェニルヒドラジン(0.105g,0.97mmol)をエチル3-ベンゾイル-l-メチル-lH-インドール-2-カルボキシレート(0.2g,0.65mmol)のHOAc(6.0mL)撹拌溶液に添加し、反応物を一晩還流した。反応物を水(10mL)でクエンチし、飽和NaHC0₃(20mL)で中和し、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一つにまとめた有機層をNa₂S0₄で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)で精製して、1,3-ジフェニル-3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-4(5H)-オン(0.02g)を得た。MS: ESI +ve, 352.27 [M+H]。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.85 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7.76-7.68 (m, 4 H), 7.62-7.60 (m, 4 H), 7.58 (m, 2 H), 7.46-7.40 (m, 2 H), 7.26 (m, 1 H), 4.38 (s, 3 H)。

【0356】

発明の代表的な化合物を、実施例235と同様の方法で調製した(スキーム10)。

【表72】

[この文献は図面を表示できません]

【0357】

【表73】

[この文献は図面を表示できません]

【0358】

【表74】

[この文献は図面を表示できません]

【0359】

実施例245：N-エチル-2,4-ジメチル-5-オキソ-N-フェニル-6-(p-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-8-カルボキサミド

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【0360】

エチル(Z)-2-アジド-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)アクリレート：

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

【0361】

5-メチルチオフェン-2-カルバルデヒド(1.0g,7.92mmol)の0℃のEtOH(40mL)中の溶液をエチルアジドアセテート(2.0g,15.85mmol)で処理した。10分間撹拌した後、EtOH(40mL)中のNaOEt(1.07g,15.85mmol)を滴下し、反応物を室温で5時間撹拌した。反応物をNH₄Cl溶液(100mL)でクエンチし、この時に沈殿物が形成された。この固形物を集めて乾燥させて、エチル(Z)-2-アジド-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)アクリレート(0.60g)を得た。

【0362】

エチル2-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシレート

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

【0363】

エチル(Z)-2-アジド-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)アクリレート(0.60g,2.53mmol)のトルエン(20mL)中の溶液を30分間還流加熱した。溶媒を留去して、エチル2-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシレート(0.50g)を得た。

【0364】

エチル2,4-ジメチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシレート

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

【0365】

エチル2-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシレート(0.50g,2.39mmol)をDMF(20mL)で溶解し、0℃に冷却し、NaH(60%)(0.143g,3.58mmol)で処理した。30分後、MeＩ(0.73mL,11.95mmol)を滴下し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をNH₄Cl溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂S0₄で乾燥させて濃縮し、エチル2,4-ジメチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシレート(0.5g)を得た。

【0366】

エチル6-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-2,4-ジメチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシレート

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

【0367】

エチルクロロオキソアセテート(1.54mL,13.8mmol)の0℃のDCE(50mL)中の溶液をTiCl₄(1.51mL,13.81mmol)で処理し、30分間室温で撹拌した。DCE(10mL)中のエチル2,4-ジメチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシレート(2.80g,12.5mmol)を滴下し、反応物を3時間撹拌した。これを水(100mL)で希釈し、DCM(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂S0₄で乾燥させて濃縮し、エチル6-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-2,4-ジメチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシレート(2.3g)を得た。MS: ESI +ve, 324.1 [M+H]。

【0368】

エチル2,4-ジメチル-5-オキソ-6-(p-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-8-カルボキシレート

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

【0369】

エチル6-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-2,4-ジメチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシレート(1.00g,3.09mmol)のHOAc(15ml)中の溶液をp-トリルヒドラジンHCl(0.73g,4.6mmol)で処理し、一晩還流加熱した。これを水(100mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂S0₄で乾燥させて濃縮し、エチル2,4-ジメチル-5-オキソ-6-(p-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-8-カルボキシレート(1.12g)を得た。

【0370】

2,4-ジメチル-5-オキソ-6-(p-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-8-カルボン酸

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

【0371】

エチル2,4-ジメチル-5-オキソ-6-(p-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-8-カルボキシレート(0.175g,0.45mmol)のTHF(6.0ml)中の溶液を、水(4mL)中のNaOH(0.033g,1.37mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、次いで水(20mL)で処理し、1N HClで酸性にした。沈殿を集めて乾燥させて、2,4-ジメチル-5-オキソ-6-(p-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-8-カルボン酸(0.15g)を得た。MS: ESI +ve, 354[M+H]。

【0372】

実施例245：N-エチル-2,4-ジメチル-5-オキソ-N-フェニル-6-(p-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-8-カルボキサミド

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

【0373】

2,4-ジメチル-5-オキソ-6-(p-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-8-カルボン酸(0.170g,0.48mmol)のDMF(5mL)中の溶液をHATU(0.274g 0.72mmol)で0℃で処理し、30分間撹拌した。N-エチルアニリン(0.058g 0.48mmol)及びDiEA(0.18g, 1.44mmol)を添加して室温で一晩撹拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、ろ過で粗生成物を集めた。これをクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15% EtOAc)で精製して、N-エチル-2,4-ジメチル-5-オキソ-N-フェニル-6-(p-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-8-カルボキサミド(0.060g)を得た。MS: ESI +ve, 357[M+H]。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.4 (m, 4H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 6.6 (s, 2H), 4.2 (s, 3H), 3.9 (q, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.2 (t, 3H)。

【0374】

発明の代表的な化合物を、実施例245と同様の方法で調製した(スキーム10)。

【表75】

[この文献は図面を表示できません]

【0375】

実施例248：N-イソプロピル-7-オキソ-N,3-ジフェニル-6-(p-トリル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-カルボキサミド

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

【0376】

エチル4-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-5-フェニルイソオキサゾール-3-カルボキシレート:

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

【0377】

エチル2,4-ジオキソ-4-フェニルブタノエート(1.0g, 4.54mmol)を、NaOEt(0.376g,5.52mmol)のEtOH(20mL)中の溶液に0℃で添加した。10分後、エチル(Z)-2-クロロ-2-(ヒドロキシイミノ)アセテート(0.84g, 5.54mmol)のEtOH(20mL)溶液を滴下し、25℃で一晩撹拌した。反応物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(3x25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂S0₄で乾燥させて濃縮し、エチル4-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-5-フェニルイソオキサゾール-3-カルボキシレート(0.85g)を得た。MS:ESI +ve, 318.2 [M+H]。

【0378】

エチル 2-オキソ-2-(7-オキソ-3-フェニル-6-(p-トリル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アセテート:

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

【0379】

p-トリルヒドラジン塩酸塩(0.30g,1.89mmol)を、エチル4-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-5-フェニルイソオキサゾール-3-カルボキシレート(0.50g,1.58mmol)のHOAc(10mL)中の撹拌溶液に添加し、次いで一晩還流加熱した。反応物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(3x25mL)で抽出した。合わせて有機層をNa₂S0₄で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10% EtOAc)で精製して、エチル2-オキソ-2-(7-オキソ-3-フェニル-6-(p-トリル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アセテート(0.27g)を得た。MS: ESI +ve, 376.3 [M+H]。

【0380】

2-オキソ-2-(7-オキソ-3-フェニル-6-(p-トリル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)酢酸:

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

【0381】

水(4mL)中のNaOH(55mg, 1.38mmol)を、2-オキソ-2-(7-オキソ-3-フェニル-6-(p-トリル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)アセテート(0.26g,0.69mmol)のTHF(8mL)中の撹拌溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を濃縮し、次いで水(20mL)で処理し、1N HClで酸性にした。沈殿物を集めて乾燥させて、2-オキソ-2-(7-オキソ-3-フェニル-6-(p-トリル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)酢酸(0.20g)を得た。MS:ESI +ve, 366.2 [M+18]。

【0382】

実施例248：N-イソプロピル-7-オキソ-N,3-ジフェニル-6-(p-トリル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-カルボキサミド

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

【0383】

2-オキソ-2-(7-オキソ-3-フェニル-6-(p-トリル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-イル)酢酸(0.18g, 0.51mmol)のDCM(10mL)中の溶液をN-イソプロピルアニリン(0.07g, 0.51mmol)及びピリジン(0.6mL)で処理した。反応物を次いで0℃に冷却し、POCl₃(0.6mL)で処理した。1時間撹拌した後、反応物をNaHC0₃溶液(30mL)で希釈し、次いでEtOAc(2x30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー(シリカゲル,20% EtOAc/ヘキサン)で精製して、N-イソプロピル-7-オキソ-N,3-ジフェニル-6-(p-トリル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-カルボキサミド(0.020g)を得た。MS: ESI +ve, 465.0[M+H]。¹H NMR (CDC1₃) δ: 7.99 (d, 2H), 7.7 (m, 3H), 7.2 (m, 7H), 6.73 (d, 2H), 5.00 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.0 (d, 6H)。

【0384】

実施例249：4-(3-クロロフェニル)-2-(2-(l-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロピル)-2-オキソエチル)-7-メトキシフタラジン-1(2H)-オン

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

【0385】

2-ブロモ-l-(l-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロピル)エタン-1-オン

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

【0386】

l-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(1.0g,4.13mmol)のDCM(20mL)の0℃の溶液をDMF(0.1mL)及び塩化オキサリル(0.8mL, 6.9mmol)で処理した。室温で2時間撹拌後、反応物を乾燥状態まで濃縮した。残渣をTHF(10mL)及びアセトニトリル(10mL)で溶解し、0℃に冷却して、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中において0.6M)(5.37mmol, 6mL)を滴下して処理した。反応物を2時間室温で撹拌し、水(25mL)及び飽和NaHC0₃(25mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮した。HBr/HOAc(30%, 6mLの溶液で残渣を0℃でゆっくりとで処理し、反応物を0.5時間、室温で撹拌した。これを氷水(50mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機物を飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(0-5% EtOAc/ヘキサン)で精製して、2-ブロモ-l-(l-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロピル)エタン-l-オン(0.3g, 23%)を得た。¹H NMR (CDC1₃) δ: 2.21-2.30 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.39-3.45 (m, 1H), 3.84-3.81 (d, 1H), 3.97-3.94 (d, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H)。

【0387】

実施例249：4-(3-クロロフェニル)-2-(2-(l-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロピル)-2-オキソエチル)-7-メトキシフタラジン-1(2H)-オン

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

【0388】

4-(3-クロロフェニル)-7-メトキシフタラジン-l(2H)-オン(0.1g, 0.34mmol)の0℃のDMF(2mL)中の溶液を、NaH(60%)(0.012g, 0.54mmol)で処理し、30分間撹拌した。2-ブロモ-l-(l-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロピル)エタン-l-オン(0.121g, 0.384mmol)のDMF(2mL)中の溶液を滴下し、反応物を室温で一晩撹拌した。これを水(30mL)で希釈し、EtOAc(2x30mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)で精製して、4-(3-クロロフェニル)-2-(2-(l-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロピル)-2-オキソエチル)-7-メトキシフタラジン-1(2H)-オン(0.026g, 16%).(ESI +ve, 524.93 [M+H])を得た。¹H NMR (DMSO) δ: 1.33-1.36 (q, 2H), 1.59-1.62 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.33-7.35 (dd, J=1.8, 1H), 7.38-7.40 (d, J=8.4, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 3H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.67-7.68 (d, J=2.8, 1H)。
発明の代表的な化合物を、実施例249と同様の方法で調製した。

【表76】

[この文献は図面を表示できません]

【0389】

実施例253：4-(3-クロロフェニル)-2-(2-(l-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロピル)-2-オキソエチル)-7-ヒドロキシフタラジン-l(2H)-オン

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

【0390】

5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモベンズアルデヒド

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

【0391】

DMF(50mL)中のl-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.00g, 24.9mmol)をCS₂CO₃(12.1g, 37.3mmol)で処理し、0℃で15分間撹拌した。ベンジルブロミド(6.38g,37.3mmol)を添加し、反応物を100℃に4時間加熱した。室温まで冷却した後、それを水(100mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(10-15% EtOAc/ヘキサン)で精製して、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモベンズアルデヒド(6.8g, 94%)を得た。(ESI+ve, 292.94 [M+H])。¹H NMR (DMSO) δ: 5.20(s, 2H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 5H), 7.70-7.72 (d, J=8.8, 1H), 10.17 (s, 1H)。

【0392】

5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ安息香酸

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

【0393】

ジオキサン/水(1:1, 20mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモベンズアルデヒド(1.00g, 3.42mmol)をKOH(0.383g, 6.84mmol)及びKMn0₄(0.811g, 5.13mmol)で処理し、次いで一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄し、ジオキサンを留去した。水溶液を1N HC1(25mL)で酸性にし、沈殿物を得、これをろ過し、水で洗浄し、乾燥させて5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ安息香酸(0.715g, 68%>)を得た。(ESI +ve, 307.18 [M+H])。¹H NMR (DMSO) δ: 5.15 (s, 2H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.59-7.61 (d, J=8.8, 1H), 13.45 (s, 1H)。

【0394】

3-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

【0395】

DMF(200mL)中の3-クロロ安息香酸(20.0g, 128mmol)を0℃にてTEA(20mL, 134mmol)及びEDC.HC1(25.7g, 134mmol)で処理し、N₂下で30分間室温で撹拌した。N-O-ジメチルヒドロキシルアミン.HCl(13.7g, 140mmol)を添加して、反応物を室温で一晩撹拌した。これを水(300mL)で希釈し、EtOAc(3x200mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(0-25% EtOAc/ヘキサン)で精製して、3-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(16.0g, 62%)を得た。(ESI+ve, 200.19 [M+H])。¹H NMR (DMSO) δ: 3.26 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 7.47-7.50 (t, 1H), 7.53-7.58 (qt, 2H), 7.59-7.61 (d, J=9.2, 1H)。

【0396】

5-(ベンジルオキシ)-2-(3-クロロベンゾイル)安息香酸

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

【0397】

THF(50mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ安息香酸(5.0g, 10.2mmol)を-78℃にてnBuLi(ヘキサン中1.6M)(12.8mL, 20.6mmol)で処理し、1時間撹拌した。THF(15ml)中の3-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(2.26g, 11.3mmol)を添加し、反応混合物を1時間、次いで室温で一晩撹拌した。これを水(50mL)で希釈し、5N HClで酸性にし、EtOAc(2x100mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、5-(ベンジルオキシ)-2-(3-クロロベンゾイル)安息香酸(3.2g, 53%)を得た。(ESI +ve, 367.1 [M+H])。

【0398】

7-(ベンジルオキシ)-4-(3-クロロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

【0399】

EtOH(30mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-(3-クロロベンゾイル)安息香酸(3.2g, 8.7mmol)及びヒドラジン水和物(0.5mL, 9.5mmol)を一晩還流加熱した。EtOHを減圧して除去し、残渣を水中に懸濁した。固形物ををろ過して乾燥させて、粗生成物7-(ベンジルオキシ)-4-(3-クロロフェニル)フタラジン-l(2H)-オン(0.65g, 20%)を得た。(ESI+ve, 363.03[M+H])。

【0400】

7-(ベンジルオキシ)-4-(3-クロロフェニル)-2-(2-(l-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロピル)-2-オキソエチル)フタラジン-l(2H)-オン

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

【0401】

DMF(10mL)中の7-(ベンジルオキシ)-4-(3-クロロフェニル)フタラジン-l(2H)-オン(0.25g, 0.687mmol)を0℃にてNaH(60%)(0.024g 1.03mmol)で処理し、30分間(30m)撹拌した。DMF(2mL)中の2-ブロモ-l-(l-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロピル)エタン-l-オン(0.239g, 0.75mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。これを水(30mL)で希釈し、EtOAc(2x30mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)で精製して、7-(ベンジルオキシ)-4-(3-クロロフェニル)-2-(2-(l-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロピル)-2-オキソエチル)フタラジン-l(2H)-オン(0.16g, 38%)を得た。(ESI +ve, 601.08 [M+H])。

【0402】

実施例253: 4-(3-クロロフェニル)-2-(2-(l-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロピル)-2-オキソエチル)-7-ヒドロキシフタラジン-l(2H)-オン

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

【0403】

DMC(20mL)中の7-(ベンジルオキシ)-4-(3-クロロフェニル)-2-(2-(l-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロピル)-2-オキソエチル)フタラジン-l(2H)-オン(0.16g, 0.27mmol)、Pd(OAc)₂(0.04g, 0.178mmol)及びトリエチルシラン(0.062g, 0.53mmol)を、一緒に室温で一晩撹拌した。反応物を水(30mL)で希釈し、DCM(2x30mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。これを調製用HPLCで精製して、4-(3-クロロフェニル)-2-(2-(l-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロピル)-2-オキソエチル)-7-ヒドロキシフタラジン-1(2H)-オン(0.012g, 8%)を得た。(ESI+ve, 510.83 [M+H])。¹H NMR (DMSO) δ: 1.33-1.34 (d, 2H), 1.59-1.60 (d, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.50-7.62 (m, 7H), 10.91-10.93 (d, 1H)。

【0404】

発明の代表的な化合物を、実施例253と同様の方法で調製した。

【表77】

[この文献は図面を表示できません]

【0405】

【表78】

[この文献は図面を表示できません]

【0406】

実施例256：4-(3-クロロフェニル)-2-(2-(l-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロピル)-2-オキソエチル)-7-エトキシフタラジン-1(2H)-オン

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

【0407】

DMF(3mL)中の実施例253(0.10g, 0.19mmol)を0℃にて、K₂CO₃(0.04g, 0.29mmol)で30分間処理し、次いでEtI(0.033g, 0.21mmol)を添加して室温で一晩撹拌した。反応物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2x20mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得、これを調製用HPLCで精製して、4-(3-クロロフェニル)-2-(2-(l-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロピル)-2-オキソエチル)-7-エトキシフタラジン-1(2H)-オン(0.024g, 23%)を得た。(ESI+ve, 538.9 [M+H])。¹H NMR (DMSO) δ: 1.33-1.35 (t, 2H), 1.38-1.41 (t, 3H), 1.59-1.62 (m, 2H), 4.40-4.26 (q, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 6H)。

【0408】

発明の代表的な化合物を、実施例256と同様の方法で調製した。

【表79】

[この文献は図面を表示できません]

【0409】

実施例259:2-(5-(4-シアノベンジル)-8-メトキシ-l-オキソ-l,5-ジヒドロ-2H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-2-イル)-N-メチル-N-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

【0410】

5-ヨードピリダジン-3(2H)-オン:

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

【0411】

4,5-ジクロロピリダジン-3(2H)-オン(1.0g, 6.74mmol)の濃HI(10mL)中の撹拌溶液を120℃で16時間加熱した。反応物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x100mL)で抽出した。有機物をチオ硫酸ナトリウム(Na₂S₂O₃)及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、粗生成物の5-ヨードピリダジン-3(2H)-オン(0.8g, 222.79[M-H])を得た。¹H NMR (DMSO) δ: 7.54-7.54 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 13.27(s, 1H)。

【0412】

2-(4-ヨード-6-オキソピリダジン-l(6H)-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド：

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

【0413】

5-ヨードピリダジン-3(2H)-オン(0.8g, 3.61mmol)のTHF(10mL)中の撹拌溶液に、LiHMDS(THF中1M)(5.4mL, 5.4mmol)を0℃で滴下し、反応物を30分間撹拌した。THF(10mL)中の2-ブロモ-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(1.0g, 3.61mmol)を0℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水(50mL)及びブライン溶液(50mL)で希釈し、固体を沈殿させた。この固体をろ過してMeOHで洗浄し、2-(4-ヨード-6-オキソピリダジン-l(6H)-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(0.6g, 425.30[M+H])を得た。

【0414】

2-(4-((2-ブロモ-4-メトキシフェニル)アミノ)-6-オキソピリダジン-l(6H)-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド:

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

【0415】

トルエン(10mL)中のPd(OAc)₂(0.01g, 0.04mmol)及びBINAP(0.029g 0.04mmol)をアルゴンで15分間脱気し、次いで2-ブロモ-4-メトキシアニリン(0.30g 1.48mmol)、Cs₂CO₃(1.5g 4.45mmol)及び2-(4-ヨード-6-オキソピリダジン-l(6H)-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(0.78g 1.85mmol)で処理した。反応物を120℃に一晩加熱した。これをセライトでろ過し、DCM(50mL)で洗浄して濃縮して粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー(0-2% MeOH/DCM)で精製して、2-(4-((2-ブロモ-4-メトキシフェニル)アミノ)-6-オキソピリダジン-l(6H)-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(0.3g, 498.3[M+H])を得た。

【0416】

2-(8-メトキシ-l-オキソ-l,5-ジヒドロ-2H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-2-イル)-N-メチル-N-(メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド：

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

【0417】

DMA(5mL)中の2-(4-((2-ブロモ-4-メトキシフェニル)アミノ)-6-オキソピリダジン-l(6H)-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(0.30g, 0.60mmol)及びNaOAc(0.12g, 1.50mmol)をアルゴンで15分間脱気した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.004g 0.0006mmol)を添加し、反応物を180℃で10分間、マイクロ波加熱した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(3x50mL)で抽出した。有機物をブライン(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(0-2% MeOH/DCM)で精製して、2-(8-メトキシ-1-オキソ-l,5-ジヒドロ-2H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-2-イル)-N-メチル-N-(メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(0.2g, 417.90[M+H])が提供された。

【0418】

実施例259:2-(5-(4-シアノベンジル)-8-メトキシ-l-オキソ-l,5-ジヒドロ-2H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-2-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

【0419】

THF(8mL)中の2-(8-メトキシ-l-オキソ-l,5-ジヒドロ-2H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-2-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(0.17g, 0.40mmol)を0℃にてLiHMDS(THF中1M)(0.8mL, 0.81mmol)で処理し、30分間撹拌した。THF(10mL)中の4-シアノベンジルブロミド(0.08g, 0.40mmol)を0℃で滴下し、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。これを水(100mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。有機物をブライン(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得、これを調製用HPLCで精製して、2-(5-(4-シアノベンジル)-8-メトキシ-1-オキソ-1,5-ジヒドロ-2H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-2-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(0.03g, 553.30[M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.63 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 7.15-7.18 (dd, J=2.8, 8.8, 1H), 7.30-7.32 (d, J=8.4, 2H), 7.47-7.48 (d, J=7.2, 1H), 7.63-7.66 (q, 2H), 7.76-7.81 (t, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.68 (s, 1H)。

【0420】

実施例260:2-(5-(4-フルオロベンジル)-8-メトキシ-l-オキソ-l,5-ジヒドロ-2H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-2-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

【0421】

THF(8mL)中の2-(8-メトキシ-l-オキソ-l,5-ジヒドロ-2H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-2-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(0.30g, 0.71mmol)を0℃にてLiHMDS(THF中1M)(1.4mL, 1.4mmol)で処理し、30分間撹拌した。THF(10mL)中の4-フルオロベンジルブロミド(0.08g, 0.71mmol)を0℃で滴下し、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。これを水(100mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。有機物をブライン(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得、これを調製用HPLCで精製して、2-(5-(4-フルオロベンジル)-8-メトキシ-l-オキソ-l,5-ジヒドロ-2H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-2-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(0.03g, 526.53[M+H])を得た。¹H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.63 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.13-7.18 (q, 3H), 7.25-7.29 (q, 2H), 7.46-7.48 (d, J=7.6, 1H), 7.61-7.62 (d, J=2, 1H), 7.70-7.77 (q, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H)。

【0422】

F508del-CFTRチャネルに対する化合物の影響を検出し測定するためのアッセイ
CFTR-YFPハイスループットアッセイ-CFTRコレクタープロトコール：
本プロトコールは、HTS YFP(黄色蛍光タンパク質)フラックスアッセイ(flux assay)において、F508del CFTRコレクター活性について低分子化合物を選択的にスクリーニングするように設計されている。本プロトコールにおいては、試験化合物と共に細胞は24時間インキュベートされ、PBSで洗浄され、フォルスコリン及び標準的な増強剤(potentiator)で刺激され、384-ウェルHTSプレートリーダー、例えばHamamatsu FDSS-6000で読み取られる各プレートウェル中の蛍光が動力学的に測定される。

【0423】

ヨウ化物緩衝液(buffer)をアッセイ細胞に注入する前後のYFP蛍光強度値が高速で取得される。細胞膜における活性なCFTRチャネルを介してヨウ化物が細胞に入り、YFP蛍光を消光する。蛍光が消光される速度は細胞膜における全CFTR活性に比例する。F508del CFTRコレクターは試験細胞の細胞膜におけるCFTR分子の数を増加させ、それによりYFP消光を促進する。

【0424】

本方法は当初は卓上プレートリーダーのために開発され(Galietta et al., 2001)、そしてHTSフォーマットに適合された(Sui et al. Assay Drug Dev. Technol. 2010)。

【0425】

ヒトF508del CFTR及びハロゲン化物感受性黄色蛍光タンパク質(YFP-H148Q/I152L 25,22)の両方をを安定して発現しているフィッシャー(Fisher)ラット甲状腺(FRT)細胞(Galietta et al. Am. J.Physiol Cell Physiol 281(5), C1734, 2001)を、FBS 10%、L-グルタミン 2mM、ペニシリン 100U/ml及びストレプトマイシン100μg/mlが追加されたクーン(Coon's)改変ハム(Ham's)F12培地中で、プラスチック表面上で培養した。G418(0.75-1.0mg/ml)及びゼオシン(3.2ug/ml)を、F508del CFTR及びYFPを発現しているFRT細胞の選択に用いた。予備的なスクリーニングのために、黒色の壁で底が透明な384-ウェルのマイクロタイタープレート(Costar; Corning Inc.)内に、ウェルあたり20,000-40,000の細胞密度でFRT細胞をプレートした(plate)。2nM-40μMの範囲の種々の濃度の試験化合物を、2倍の希釈系列又は3倍の希釈系列のいずれかで細胞に適用した。細胞培養インキュベーター内で37℃で5%CO₂にて24-26時間、細胞をインキュベートした。アッセイプレートをDPBS培地(Thermo, cat# SH30028.02)で洗浄して、結合しなかった細胞及び化合物を除去した。ハムF-12クーン改変培地中20μΜフォルスコリン及び30μΜ P3[6-(エチル-フェニル-スルホニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 2-メトキシ-ベンジルアミド]を含む刺激用培地(25μL)をプレートウェルに添加し、室温で60-120分間インキュベートした。次いで、25μLのHEPES-PBS-I緩衝液(10mM HEPES, 1mM MgCl₂, 3mM KCl, 1mM CaCl₂, 150mM NaI)を添加し、蛍光消光曲線(励起500nm/発光540nm；露出136ms)をFDSS-6000プレートリーダー(Hamamatsu)上に即座に記録した。Sui et al (2010)に記載されたように、消光速度をデータの最小二乗適合から導いた。

【0426】

CFTR-YFPハイスループットアッセイ-CFTR増強剤プロトコール：
本プロトコールは、HTS YFPフラックスアッセイにおいて、F508del CFTR増強剤活性についての低分子化合物を選択的にスクリーニングするように設計されている。このような化合物は、膜表面上に既に発現しているCFTRを刺激するように強く作用する。本プロトコールにおいては、細胞は27℃にて24時間インキュベートされて細胞膜におけるF508del CFTR発現を均一にブーストし(低温補正)、PBSで洗浄され、試験化合物で処理され、フォルスコリンでCFTR活性が1-２時間刺激される。イオンフラックスの測定はヨウ化物含有緩衝液の添加によって始まり、384-ウェルHTSプレートリーダー、例えばHamamatsu FDSS-6000を用いてYFP消光が動力学的に記録される。

【0427】

ヨウ化物緩衝液をアッセイ細胞に注入する前後の1分間の時間経過の間、YFP蛍光強度値が高速で取得される。細胞膜における活性なCFTRチャネルを介してヨウ化物が細胞に入り、YFP蛍光を消光する。蛍光が消光される速度は細胞膜における全CFTR活性に比例する。F508del-CFTR増強剤はCFTR開口確率を高くするか又はCFTRが媒介するイオン伝導性を増加させ、このことにより、試験細胞の細胞膜においてCFTRが媒介するヨウ化物のフラックスが高まり、YFP消光を加速する。

【0428】

本方法は当初は卓上プレートリーダーのために開発され(Galietta et al., 2001)、そしてHTSフォーマットに適合された(Sui et al. Assay Drug Dev. Technol. 2010)。

【0429】

ヒトF508del CFTR及びハロゲン化物感受性黄色蛍光タンパク質(YFP-H148Q/I152L 25,22)の両方をを安定して発現しているフィッシャーラット甲状腺(FRT)細胞(Galietta et al., Am. J.Physiol Cell Physiol 281(5), C1734, 2001)を、FBS 10%、L-グルタミン 2mM、ペニシリン 100U/ml及びストレプトマイシン 100μg/mlが追加されたクーン改変ハムF12培地中で、プラスチック表面上で培養した。G418(0.75-1.0mg/ml)及びゼオシン(3.2ug/ml)を、F508del CFTR及びYFPを発現しているFRT細胞の選択に用いた。予備的なスクリーニングのために、黒色の壁で底が透明な384-ウェルのマイクロタイタープレート(Costar; Corning Inc.)内に、ウェルあたり20,000-40,000の細胞密度でFRT細胞をプレートした。細胞培養インキュベーター内で37℃で5% CO₂にて24-26時間、細胞をインキュベートした。アッセイプレートをDPBS培地(Thermo, cat# SH30028.02)で洗浄して、結合しなかった細胞を除去した。2nM-40Mの範囲の種々の濃度の試験化合物を、DPBSにおいて2倍の希釈系列又は3倍の希釈系列のいずれかで細胞に適用し、ハムF-12クーン改変培地中の20μMフォルスコリン(終濃度)で刺激した。プレートを室温で60-120分間インキュベートした。次いで、25μLのHEPES-PBS-I緩衝液(10mM HEPES, 1mM MgCl₂, 3mM KCl, 1mM CaCl₂, 150mM Nal)を添加し、蛍光消光曲線(励起500nm/発光540nm；露出136ms)をFDSS-6000プレートリーダー(Hamamatsu)上に即座に記録した。Sui et al (2010)に記載されたように、消光速度をデータの最小二乗適合から導いた。

【0430】

参考文献：
Galietta, L. J., Jayaraman, S., and Verkman, A. S. Cell-based assay for high-throughput quantitative screening of CFTR chloride transport agonists. Am.J.Physiol Cell Physiol 281(5), C1734, 2001.
Sui J, Cotard S, Andersen J, Zhu P, Staunton J, Lee M, Lin S. (2010) Optimization of a Yellow fluorescent protein-based iodide influx high-throughput screening assay for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulators. Assay Drug Dev Technol. 2010 Dec;8(6):656-68.

【0431】

細胞培養：
UNC嚢胞性線維症組織調達及び細胞培養コアから、最初のCF気道上皮細胞を得た。生育用培地(BEGM, Fischer)を用いて、Heracell 150iインキュベーター内でこの細胞を37℃で増殖させる。次いで、コートされたCostarスナップウェル(snapwell)上の分化用培地(ALI, UNC)に、細胞を最低4週間移した。ユッシング(Ussing)アッセイの2日前に、200μLの分化用培地で少なくとも30分間インキュベートした後で、細胞の頂端表面上の粘液を吸引した。ユッシングアッセイの一日前に、種々の試験濃度の試験化合物を細胞の側底部表面に適用した(試験条件あたりの複製数n=3又はn=4)。

【0432】

ユッシングアッセイ
ユッシングチャンバー及び関連する電位差クランプ(voltage clamp)を、Physiologic Instruments(San Diego, CA)から得た。ユッシングアッセイを37℃で実施した。頂端及び側底部チャンバーに、HEPES緩衝化生理食塩水(HB-PS)を使用し、側底外部溶液にグルコースを添加した。電位差クランプを適用する前に槽温度と経上皮電位差を安定化させ調節すると同時にチャンバー内で上皮を15分間平衡化した。

【0433】

次の順序で化合物を添加した。

【表80】

[この文献は図面を表示できません]

【0434】

各チャンバーからの短絡電流と経上皮抵抗(通常> 300 Ω-cm²)を10秒ごとに記録し、Acquire及びAnalyze(Physiologic Instruments)を使用して、PC上に保存した。

【0435】

分析
試験化合物のフォルスコリン応答とCFTR-172で阻害された電流応答との平均を、陽性対照に誘発されたフォルスコリン応答とCFTR-172で阻害された電流との平均で割ることを使用して、試験化合物の有効性を比較した。全ての化合物と濃度についての標準化スコアを表にまとめた。

【0436】

表I：CFTR-YFPハイスループットアッセイ；次の意味を適用する：
陽性対照について標準化されたEMaxとして有効性%が報告される。「+++」はEMax > 80%を意味し、「++」は80%-30%の範囲を意味し、「+」は30%-10%の範囲を意味する。

【0437】

EC₅₀:「+++」とはEC₅₀ < 10μΜを意味し、「++」とは10-20 μΜの範囲のEC₅₀を意味し、「+」とはEC₅₀ >20 μΜを意味する。

【表81】

[この文献は図面を表示できません]

【0438】

【表82】

[この文献は図面を表示できません]

【0439】

【表83】

[この文献は図面を表示できません]

【0440】

【表84】

[この文献は図面を表示できません]

【0441】

【表85】

[この文献は図面を表示できません]

【0442】

本発明の化合物及びプロセスは、続く実施例に関連付けて、よい理解がされる。この実施例は説明のみを意図し、発明の範囲を制限することを意図しない。開示された態様への種々の変更及び改変は当業者にとって明らかであり、かかる変更及び改変としては、特に限定されないが、発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤化及び/又は方法に関連するものが挙げられ、発明の精神及び添付された特許請求の範囲の範囲から逸脱せずになし得る。

【0443】

本明細書に引用された特許及び科学文献は、当業者が利用可能な知識を確立する。本明細書に引用された全ての米国特許及び公開又は未公開の米国特許出願は、参照により援用される。本明細書に引用された全ての公開された外国特許及び特許出願は、参照により本明細書に援用される。本明細書に引用されたその他の全ての公開された参考文献、文書、原稿及び科学文献は、参照により本明細書に援用される。
本発明の態様として、以下のものが挙げられる。
［１］式I：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、A₁は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂N(R₁₀₀)- -S(O)₂-、炭素環(carbocycle)、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；
nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子(intervening atom)と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；
A₂は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀₎-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)であり；
A₃は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀₎-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)であり；
Cy₂は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり、該環は縮合環又は橋かけ環(bridged ring)であり得；
Cy₁は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
及びCy₃は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基である、
の化合物。
［２］Cy2が

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

式中、qは0、1、2、3、4又は5であり；
各R₁₀₂は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁ -CF₃、-CN、-NO₂、-N₃であり；あるいは二つのR₁₀₂基が、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；及び
R₁₀₅は、水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールである、
から選択される、［１］に記載の化合物。
［３］式：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

式中、各Xは独立して、-CR₁₀₀又は-N-である、
を有する［１］又は［２］に記載の化合物。
［４］Xが-CR₁₀₀である［３］に記載の化合物。
［５］R₁₀₀がH、ハロゲン、アルコキシ又はアルキルである［４］に記載の化合物。
［６］式：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

式中、各Yは独立して、-CR₁₀₀-、-NR₁₀₀、-N、-O又は-Sである、
を有する［１］に記載の化合物。
［７］式：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

式中：pは0、1、2、3又は4であり；及び
ここで、R₈は水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリールであり；及び
R₉は独立して、水素、重水素、ハロ、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択される、
を有する［１］に記載の化合物。
［８］R₈がC₁-C₄アルキルである、［７］に記載の化合物。
［９］R₉がH、アルキル、アルコキシ又はハロゲンである、［７］に記載の化合物。
［１０］A₃がHであり、Cy₁が非存在である、［７］に記載の化合物。
［１１］式：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、［１］又は［２］に記載の化合物。
［１２］A₁がアルキル、置換されるアルキル、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族、置換されるヘテロ芳香族である、［１１］に記載の化合物。
［１３］式：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

式中、mは0、1、2、3、4又は５であり；及び
各R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、
置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得る、
を有する［１］に記載の化合物。
［１４］式：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

式中、WはCH、CR₁₀₀、C(O)、N、NR₁₀₀、O、S、SO又はSO₂であり；
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
ここで、------は単結合又は二重結合を表す、
を有する［１］に記載の化合物。
［１５］A₁がC(R₁₀₀)(R₁₀₁)であり、A₂が-C(O)N(R₁₀₀)-である、［１４］に記載の化合物。
［１６］A₃が非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)_-又は-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)である、［１］に記載の化合物。
［１７］Cy1が

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

であり、及びqは0、1、2、3、4又は5であり；及び
各R₁₀₂は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁ -CF₃、-CN、-NO₂、-N₃であり；あるいは二つのR₁₀₂基が、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；及び
R₁₀₃は水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールである、
［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物。
［１８］表A：

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【表6】

[この文献は図面を表示できません]

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

【表10】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物。
［１９］上記のいずれかに記載の化合物と担体とを含有する医薬組成物。
［２０］［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)が媒介する疾患又は障害を治療する方法。
［２１］前記疾患又は障害が、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損症(coagulation-fibrinolysis deficiencies)、1型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症(lipid processing deficiencies)、例えば家族性高コレステロール血症、I型乳糜血症(type 1 chylomicronemia)、無β-リポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、例えばI-細胞病/偽性フルラー、ムコ多糖症、サンドホフ(sandhof)/テイ-サックス、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症/高インスリン血症(hyperinsulemia)、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性(primary)副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシス(glycanosis)CDG 1型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、下垂体性(neurophyseal)DI、腎性尿崩症(neprogenic DI)、シャルコーマリートゥース症候群、ペリツェウスメルツバッハー病(perlizaeus-merzbacher disease)、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害(polyglutamine neurological disorder)、海綿状脳障害、及び筋強直性ジストロフィーから選択される、［２０］に記載の方法。
［２２］［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量を、嚢胞性線維症又の症状の治療を必要とする被験体に投与する工程を含む、嚢胞性線維症又はその症状を治療する方法。
［２３］ゲンタマイシン、アタルレン(Ataluren)、アイバカフトール(カリデコ(Kalydeco))及びVX-809から選択される化合物又はそれらの組み合わせと共に、［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物を含有する組成物。
［２４］式II：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表し；
mは0、1、2、3又は4であり；
dは0、1又は2であり；
X₁₀はCH、CH₂、N、S又はOであり；
Cy₁は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
Cy₂は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
好ましくは、Cy2はC₅-C₇アリール又はヘテロアリールであり；好ましくは、Cy2は-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀で置換され、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；
A₁は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]_n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂N(R₁₀₀)-、-S(O)₂-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であり；R₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくは、各R₁₀₀及びR₁₀₁は独立して、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル及びC₃-C₈シクロアルキルから選択され；
A₂は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R_100)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₃は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R_100)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、S(O)₂R₁₀₀、S(O)R₁₀₀、S(O)₂N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₄は非存在又は-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
ここで各R₂₅、R₂₆、R₂₇及びR₂₈は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールから選択され；あるいはR₂₅基、R₂₆基、R₂₇基及びR₂₈基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロプロピル基を形成し得；
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；及び、
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択される、
の化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。
［２５］A₁が-C(R₁₀₀)(R₁₀₁)-であり、A₂が-C(O)N(R₁₀₀)-である、［２４］に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［２６］A₃が非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(O)N(R_100)-又は-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)である、［２４］又は［２５］に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［２７］式IIA：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表し；
mは0、1、2、3又は4であり；
tは0、1、2又は3であり；
X₁₀はCH、CH₂、O、N又はSであり；
Cy₁は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
A₁は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂N(R₁₀₀)-、-S(O)₂-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]_n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であって、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；
A₂は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R_100)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₃は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R_100)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、S(O)₂R₁₀₀、S(O)R₁₀₀、S(O)₂N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₄は非存在又は-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
ここで各R₂₅、R₂₆、R₂₇及びR₂₈は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり；あるいはR₂₅基、R₂₆基、R₂₇基及びR₂₈基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロプロピル基を形成し得；
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
R₁₂₀は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；及び
各R₁₂₁は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択される、
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。
［２８］R₁₂₀が-OR₁₃₀であり；R₁₃₀がH、C₁-C₆アルキル、置換されるC₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル、置換されるC₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、置換されるC₂-C₆アルキニル、C₃-C₆炭素環又は置換されるC₃-C₆炭素環である、［２７］に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［２９］R₁₂₀が-OR₁₃₀であり；R₁₃₀がH、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₁-C₆アルキニルである、［２７］〜［２８］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［３０］R₁₂₀が-OH、-OCH3、-OCH₂CH₃である、［２７］〜［２９］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［３１］A₁が-C(R₁₀₀)(R₁₀₁)であり、A₂が-C(O)N(R₁₀₀)-である、［２７］〜［３０］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［３２］A₃が非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(O)N(R_100)-又は-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)である、［２７］〜［３１］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［３３］A₄が-C(R₂₅)(R₂₆)-であり、R₂₅及びR₂₆が、それらに結合した炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する(from)、［２７］〜［３２］のいずれかに記載の化合物。
［３４］式IIB：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表し；
mは0、1、2、3又は4であり；
tは0、1、2又は3であり；
X₁₀はCH、CH₂、N、S又はOであり；
A₁は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]_n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂N(R₁₀₀)-、-S(O)₂-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であって、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；
A₂は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R_100)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₃は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R_100)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、S(O)₂R₁₀₀、S(O)R₁₀₀、S(O)₂N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₄は非存在又は-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
ここで各R₂₅、R₂₆、R₂₇及びR₂₈は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり；あるいはR₂₅基、R₂₆基、R₂₇基及びR₂₈基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロプロピル基を形成し得；
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-R₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
R₁₂₀は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
各R₁₂₁は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
R₁₂₂はハロゲン又は-CNであり；及び、
各R₁₂₃は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(0)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択される、
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。
［３５］R₁₂₂が-F、Cl又はニトリルである、［３４］に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［３６］R₁₂₀が-OR₁₃₀であり；R₁₃₀がH、C₁-C₆アルキル、置換されるC₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル、置換されるC₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、置換されるC₂-C₆アルキニル、C₃-C₆炭素環又は置換されるC₃-C₆炭素環である、［３４］〜［３５］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［３７］R₁₂₀が-OR₁₃₀であり；R₁₃₀が h、C₁-C₆アルキルである、［３４］〜［３６］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［３８］R₁₂₀が-OH、OCH_3、-OCH₂CH₃である、［３４］〜［３７］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［３９］A₁がC(R₁₀₀)(R₁₀₁)であり、A₂が-C(O)N(R₁₀₀)-である、［２４］〜［３８］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［４０］A₃が非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(O)N(R_100)-又は-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)である、［２４］〜［３９］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［４１］A₄が-C(R₂₅)(R₂₆)-であり、R₂₅及びR₂₆が、それらに結合した炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する(from)、［２４］〜［４０］のいずれかに記載の化合物。
［４２］式IIC:

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表し；
mは0、1、2、3又は4であり；
tは0、1、2又は3であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
R₁₂₀は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
各R₁₂₁は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
R₁₂₂はハロゲン又は-CNであり；及び
各R₁₂₃は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
R₁₂₅はアルキル又は置換されるアルキルであり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であり、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得る、
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。
［４３］R₁₂₂が-F、Cl又はニトリルである、［４２］に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［４４］R₁₂₅が-CH₃又は-CH₂CH₃である、［４２］〜［４３］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［４５］R₁₂₀が-OR₁₃₀であり；R₁₃₀がH、C₁-C₆アルキル、置換されるC₂-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル、置換されるC₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、置換されるC₂-C₆アルキニル、C₃-C₆炭素環又は置換されるC₃-C₆炭素環である、［４２］〜［４４］のいずれかに記載の化合物。
［４６］R₁₂₀が-OR₁₃₀であり；R₁₃₀がH、C₁-C₆アルキルである、［４２］〜［４５］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［４７］R₁₂₀が-OH、OCH_3、-OCH₂CH₃である、［４２］〜［４６］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［４８］A₁が-C(R₁₀₀)(R₁₀₁)であり、A₂が-C(O)N(R₁₀₀)-である、［４２］〜［４７］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［４９］A₃が非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(O)N(R_100)-又は-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)である、［４２］〜［４８］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［５０］A₄が-C(R₂₅)(R₂₆)-であり、R₂₅及びR₂₆が、それらに結合した炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する(from)、［４２］〜［２９］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［５１］式IID：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表し；
mは0、1、2、3又は4であり；
tは0、1、2又は3であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるされたアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
R₁₂₀は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
各R₁₂₁は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
R₁₂₂はハロゲン、-CN、SO₂NH₂、CONH₂、CO₂H、-CH₃、OCH₃、-OR₁₀₀であり；
各R₁₂₃は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；及び、
R₁₂₅はアルキル又は置換されるアルキルであり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得る、
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。
［５２］R₁₂₂が-F、Cl又はニトリルである、［５１］に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［５３］R₁₂₅が-CH₃又は-CH₂CH₃である、［５１］〜［５２］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［５４］R₁₂₀が-OR₁₃₀又は-SR₁₃₀であり；R₁₃₀がC₂-C₆アルキル、置換されるC₂-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル、置換されるC₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、置換されるC₂-C₆アルキニル、C₃-C₆炭素環又は置換されるC₃-C₆炭素環である、［５１］〜［５３］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［５５］R₁₂₀が-OR₁₃₀又は-SR₁₃₀であり；R₁₃₀がC₂-C₆アルキルである、［５１］〜［５４］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［５６］R₁₂₀が-OCH₂CH₃である［５１］〜［５５］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［５７］A₁がC(R₁₀₀)(R₁₀₁)であり、A₂が-C(O)N(R₁₀₀)-である、［５１］〜［５６］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［５８］A₃が非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(O)N(R_100)-又は-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)である、［５１］〜［５７］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［５９］式IV又はX:

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表し；
mは0、1、2、3又は4であり；
Cy₁は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
Cy₂は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
Cy₄は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
A₁は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂N(R₁₀₀)-、-S(O)₂-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であって、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；
A₂は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R_100)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₃は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R_100)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、S(O)₂R₁₀₀、S(O)R₁₀₀、S(O)₂N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₄は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
ここで各R₂₅、R₂₆、R₂₇及びR₂₈は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり；あるいはR₂₅基、R₂₆基、R₂₇基及びR₂₈基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロプロピル基を形成し得；
ここで、R₁₂₆は、水素、ハロゲン、任意に置換されるC₁-C₆アルキル、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)及びS(O)₂C₁-C₈アルキルから選択され；
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-R₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；
各X₁₁及びX₁₂は、非存在、-C(R₁₁₀)(R₁₁₁)-、-N(R₁₁₀)、-S-、-O-及びS(O)₂から選択され；ここで、X₁₁及びX₁₂の少なくとも一つは存在し；各R₁₁₀及びR₁₁₁は独立して、非存在、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールから選択され；及び
各X₁₃、X₁₄、X₁₅及びX₁₆は独立して、-C-及び-N-から選択される、
の化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。
［６０］IVA、IVB、IVC又はIVD：

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表し；
mは0、1、2、3又は4であり；
W₁はCH、CH₂、CR₁₀₀、C(O)、O、N、NR₁₀₀、S、SO又はSO₂であり；好ましくはO又はNであり；より好ましくはW₁はNであり；
W₂はO、S、N、CH、CH₂であり；好ましくはS又はOであり；より好ましくはW₂はOであり；
Cy₁は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
Cy₂は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
A₁は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂N(R₁₀₀)-、-S(O)₂-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]_n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であり、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；
A₂は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R_100)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₃は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R_100)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、S(O)₂R₁₀₀、S(O)R₁₀₀、S(O)₂N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
A₄は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p若しくは-[C(R₂₅)(R₂₆)]n-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
ここで各R₂₅、R₂₆、R₂₇及びR₂₈は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり；あるいはR₂₅基、R₂₆基、R₂₇基及びR₂₈基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロプロピル基を形成し得；
ここで、R₁₂₆は、水素、ハロゲン、任意に置換されるC₁-C₆アルキル、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)及びS(O)₂C₁-C₈アルキルから選択され；
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；及び
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択される、
の化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。
［６１］式V:

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表し；
mは0、1、2、3又は4であり；
Cy₁は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
Cy₂は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
A₁は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]_n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂N(R₁₀₀)-、-S(O)₂-、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
好ましくは、Cy2はC₅-C₇アリール又はヘテロアリールであり；好ましくは、Cy2は-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀で置換され、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であり、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；
Cy₃は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
Cy₅はスピロ結合したC₃-C₆炭素環、好ましくはシクロプロピル又はシクロブチルであり；
A₂は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R_100)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)であり；
A₃は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R_100)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択される、
の化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。
［６２］式：

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、［６１］に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［６３］式VI:

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表し；
ここでW₁はCH、CH₂、CR₁₀₀、C(O)、O、S、SO又はSO₂であり；
mは0、1、2、3又は4であり；
Cy₁は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
Cy₂は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
A₁は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]_n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂N(R₁₀₀)-、-S(O)₂-、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であり、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；
A₂は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R_100)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)であり；
A₃は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]r-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R_100)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、S(O)₂R₁₀₀、S(O)R₁₀₀、S(O)₂N(R₁₀₀)(R₁₀₁)であり；
A₄は-[C(R₂₅)(R26)]r-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]r-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p又は-[C(R₂₅)(R₂₆)]r-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
ここで各R₂₅、R₂₆、R₂₇及びR₂₈は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり；あるいはR₂₅基、R₂₆基、R₂₇基及びR₂₈基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロプロピル基を形成し得；
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
rは1、2、3、4、5、6又は7であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択される、
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。
［６４］式VII:

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表し；
ここでW₁はCH、CH₂、CR₁₀₀、C(O)、O、S、SO又はSO₂であり；
mは0、1、2、3又は4であり；
sは1、2、3又は4であり；
Cy₁は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
Cy₂は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり；
A₁は非存在、-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]_n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-S(O)₂N(R₁₀₀)-、-S(O)₂-、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり；nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
ここで各R₁₀₀及びR₁₀₁は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR₂₀₀、-SR₂₀₀、-C(O)R₂₀₀、-C(O)N(R₂₀₀)₂、-NC(O)R₂₀₀、-S(O)₂R₂₀₀であって、ここでR₂₀₀は水素、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル又はC₂-C₆アルキニルであり；あるいはR₁₀₀基及びR₁₀₁基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；
A₂は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁)であり；
A₃は非存在又は-[C(R₁₀₀)(R₁₀₁)]r-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R₁₀₀)-、-C(O)N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、N(R₁₀₀)(R₁₀₁)、-S(O)₂-、S(O)₂R₁₀₀、S(O)R₁₀₀、S(O)₂N(R₁₀₀)(R₁₀₁)であり；
A₄は非存在、-[C(R₂₅)(R₂₆)]r-、-[C(R₂₅)(R₂₆)]r-C=C-[C(R₂₇)(R₂₈)]p又は-[C(R₂₅)(R₂₆)]r-C≡C-[C(R₂₇)(R₂₈)]pであり；
ここで各R₂₅、R₂₆、R₂₇及びR₂₈は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり；あるいはR₂₅基、R₂₆基、R₂₇基及びR₂₈基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロプロピル基を形成し得；
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり；
rは1、2、3、4、5、6又は7であり；
R₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；あるいは、二つのR₂が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得；及び
各R₃及びR₄は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択され；及び
各R₁₄₀は独立して、ハロゲン、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)R₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁、-CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から選択される、
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ
。
［６５］Cy2が

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

式中、qは0、1、2、3、4又は5であり；
各R₁₀₂は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁ -CF₃、-CN、-NO₂、-N₃であり；あるいは二つのR₁₀₂基が、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；及び
R₁₀₅は、水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールである、
から選択される、［６１］〜［６４］のいずれかに記載の化合物。
［６６］Cy1が

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

式中、qは0、1、2、3、4又は5であり；
各R₁₀₂は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁ -CF₃、-CN、-NO₂、-N₃であり；あるいは二つのR₁₀₂基が、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；及び
R₁₀₃は水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールである、
から選択される、［６１］、［６２］、［６４］又は［６５］のいずれかに記載の化合物。
［６７］Cy3が

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

各R₃₀、R₃₁、R₃₂及びR₃₃は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR₁₀₀、-SR₁₀₀、-NR₁₀₀R₁₀₁、-C(O)R₁₀₀、-C(O)OR₁₀₀、-C(O)NR₁₀₀R₁₀₁、-N(R₁₀₀)C(O)R₁₀₁、-S(O)₂R₁₀₀、-S(O)R₁₀₀、-SR₁₀₀、-S(O)₂N(R₁₀₀)R₁₀₁ -CF₃、-CN、-NO₂、-N₃から独立して選択され；あるいはR₃₀基、R₃₁基、R₃₂基及びR₃₃基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得；及び
qは0、1、2、3、4又は5である、
から選択される、［６１］、［６２］、［６５］又は［６６］のいずれかに記載の化合物。
［６８］表A2：

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

【表14】

[この文献は図面を表示できません]

【表15】

[この文献は図面を表示できません]

【表16】

[この文献は図面を表示できません]

【表17】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［６９］表A3：

【表18】

[この文献は図面を表示できません]

【表19】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［７０］［２４］〜［６９］のいずれかに記載の化合物又はその組み合わせ、及び担体を含有する医薬組成物。
［７１］［２４］〜［６９］のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)が媒介する疾患又は障害の治療方法。
［７２］前記疾患又は障害が、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損症(coagulation-fibrinolysis deficiencies)、1型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症(lipid processing deficiencies)、例えば家族性高コレステロール血症、I型乳糜血症(type 1 chylomicronemia)、無β-リポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、例えばI細胞病/偽性フルラー、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ-サックス、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症/高インスリン血症(hyperinsulemia)、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性(primary)副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシス(glycanosis)CDG 1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、下垂体性(neurophyseal)DI、腎性尿崩症(neprogenic DI)、シャルコーマリートゥース症候群、ペリツェウスメルツバッハー病(perlizaeus-merzbacher disease)、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害(polyglutamine neurological disorder)、疾患、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調症I型(Spinocerebullar ataxia type I)、脊髄球性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体(Dentororubal pallidoluysian)、及び筋強直性ジストロフィー(Myotic dystrophy)、並びに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー病、分泌性下痢、多発性嚢胞腎疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ドライアイ疾患、又はシェーグレン症候群から選択される、［７１］に記載の方法。
［７３］［２４］〜［６９］のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量をそれを必要とする被験体に投与する工程を含む、嚢胞性線維症又はその症状を治療する方法。
［７４］ゲンタマイシン、アタルレン(Ataluren)、アイバカフトール(カリデコ(Kalydeco))及びVX-809から選択される化合物又はそれらの組み合わせと共に、［２４］〜［６９］のいずれかに記載の化合物を含有する組成物。