特許 6545908 三環式化合物、及び癌治療におけるそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6545908

(24)【登録日】2019年6月28日

(45)【発行日】2019年7月17日

(54)【発明の名称】三環式化合物、及び癌治療におけるそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/18 20060101AFI20190705BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20190705BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190705BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20190705BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190705BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20190705BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20190705BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20190705BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/18CSP

   A61K31/439

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P43/00 111

   A61K45/00

   A61K31/4545

   A61K31/5377

【請求項の数】20

【全頁数】85

(21)【出願番号】特願2018-526610(P2018-526610)

(86)(22)【出願日】2016年8月5日

(65)【公表番号】特表2018-522948(P2018-522948A)

(43)【公表日】2018年8月16日

(86)【国際出願番号】US2016045730

(87)【国際公開番号】WO2017027358

(87)【国際公開日】20170216

【審査請求日】2018年3月29日

(31)【優先権主張番号】1514018.9

(32)【優先日】2015年8月7日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】518045498

【氏名又は名称】エリアス・セト・イェネー・アネール

(73)【特許権者】

【識別番号】511068496

【氏名又は名称】ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ・アズ・リプリゼンティド・バイ・ザ・セクレタリー・フォー・ザ・デパートメント・オブ・ヘルス・アンド・ヒューマン・サービシズ

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】エリアス・セト・イェネー・アネール

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアム・チェスター・スタッフォード

(72)【発明者】

【氏名】ネイサン・パトリック・クーセンス

(72)【発明者】

【氏名】ダイアン・カレン・ルシー

(72)【発明者】

【氏名】デイヴィッド・ジョセフ・マロニー

(72)【発明者】

【氏名】アントン・シメオノフ

(72)【発明者】

【氏名】アジット・ジャダヴ

(72)【発明者】

【氏名】トーマス・エス・デックスハイマー

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 Malinakova, Helena C.; Liebeskind, Lanny S.，Enantiocontrolled Synthesis of Highly Functionalized Tropanes via [5+2] Cycloaddition to η3-Pyridinylmolybdenum π-Complexes，Organic Letters，２０００年，2(24)，3909-3911

【文献】 El-Abbady, S. A.; Abdel-Hamid, H. A.; Shalaby, A. A.; Ahmed, M. G.; Moustafa, A. H.，[4N + 2]π Cycloadditions of 1-(6-arylpyridazin-3-yl)-3-oxidopyridinium betaines with 2π 1,3-dipolarophiles，Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry，１９８９年，28B(11)，923-7

【文献】 Katritzky, Alan R. etal.，1,3-Dipolar character of six-membered aromatic rings. Part 51. Cycloadditions of 1-(β-benzoylvinyl)-3-oxidopyridiniums and subsequent transformations，Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999)，１９８０年，(2)，362-71

【文献】 Fielding, M. R.; Grigg, R.; Sridharan, V.; Thornton-Pett, M.; Urch, C. J.，Sequential oxopyridinium betaine cycloaddition-palladium catalyzed cyclization-anion capture processes，Tetrahedron，２００１年，57(36)，7737-7748

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２０１／００−５１９／００

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

Ａ６１Ｋ ４５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬品として使用するための組成物であって、
式中、Ｘが、独立してＧ^１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−１２アルキル、独立してＧ^１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ^１ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ^１ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Ｙが、独立してＧ^２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−１２アルキル、独立してＧ^２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ^２ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ^２ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Ｚが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ａ、またはＮ（ＯＲ^ｂ）を表し、
Ｒ^１及びＲ^２が、独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し、後者の基が、独立してハロ、及び１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ_１−６アルキルから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｇ^１ａ、Ｇ^１ｂ、Ｇ^１ｃ、及びＧ^１ｄが、独立して、ハロ、Ｒ^ａ１、−ＣＮ、−Ａ^ａ１−Ｃ（Ｑ^ａ１）Ｒ^ｂ１、−Ａ^ｂ１−Ｃ（Ｑ^ｂ１）Ｎ（Ｒ^ｃ１）Ｒ^ｄ１、−Ａ^ｃ１−Ｃ（Ｑ^ｃ１）ＯＲ^ｅ１、−Ａ^ｄ１−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｆ１、−Ａ^ｅ１−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ１、−Ａ^ｆ１−Ｓ（Ｏ）_ｎＮ（Ｒ^ｈ１）Ｒ^ｉ１、−Ａ^ｇ１−Ｓ（Ｏ）_ｎＯＲ^ｊ１、−Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^ｋ１）Ｒ^ｌ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ｍ１、−ＳＲ^ｎ１、または＝Ｑ^ｄ１を表し、
各Ａ^ａ１〜Ａ^ｇ１が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒ^ｏ１）−、−Ｃ（Ｑ^ｅ１）Ｎ（Ｒ^ｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑ^ａ１〜Ｑ^ｅ１が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^ｑ１、または＝Ｎ（ＯＲ^ｒ１）を表し、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々、独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し、後者の基が、独立してハロ、及び１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ_１−６アルキルから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ^ａ１及びＲ^ｆ１が、独立して、独立してＧ^３ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、独立してＧ^３ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ^３ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ^３ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｇ１、Ｒ^ｈ１、Ｒ^ｉ１、Ｒ^ｊ１、Ｒ^ｋ１、Ｒ^ｌ１、Ｒ^ｍ１、Ｒ^ｎ１、Ｒ^ｑ１、及びＲ^ｒ１が、独立して、Ｈ、独立してＧ^３ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、独立してＧ^３ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ^３ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ^３ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
または、いずれか２つのＲ^ｃ１及びＲ^ｄ１、Ｒ^ｈ１及びＲ^ｉ１、並びに／またはＲ^ｋ１及びＲ^ｌ１が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ_１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ^ｏ１及びＲ^ｐ１が、独立してＨ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ_１−６アルキルを表し、
各Ｇ^２ａ、Ｇ^２ｂ、Ｇ^２ｃ、及びＧ^２ｄが、独立して、ハロ、Ｒ^ａ２、−ＣＮ、−Ａ^ａ２−Ｃ（Ｑ^ａ２）Ｒ^ｂ２、−Ａ^ｂ２−Ｃ（Ｑ^ｂ２）Ｎ（Ｒ^ｃ２）Ｒ^ｄ２、−Ａ^ｃ２−Ｃ（Ｑ^ｃ２）ＯＲ^ｅ、−Ａ^ｄ２−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ２、−Ａ^ｅ２−Ｓ（Ｏ）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ２、−Ａ^ｆ２−Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ^ｈ２）Ｒ^ｉ２、−Ａ^ｇ２−Ｓ（Ｏ）_ｐＯＲ^ｊ２、−Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^ｋ２）Ｒ^ｌ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ｍ２、−ＳＲ^ｎ２、または＝Ｑ^ｄ２を表し、
各Ａ^ａ２〜Ａ^ｇ２が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒ^ｏ２）−、−Ｃ（Ｑ^ｅ２）Ｎ（Ｒ^ｐ２）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑ^ａ２〜Ｑ^ｅ３が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^ｑ２、または＝Ｎ（ＯＲ^ｒ２）を表し、
各Ｒ^ａ２が、独立して、独立してＧ^４ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ^４ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ^４ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Ｒ^ｆ２が、独立して、独立してＧ^４ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、独立してＧ^４ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ^４ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ^４ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ｅ２、Ｒ^ｇ２、Ｒ^ｈ２、Ｒ^ｉ２、Ｒ^ｊ２、Ｒ^ｋ２、Ｒ^ｌ２、Ｒ^ｍ２、Ｒ^ｎ２、Ｒ^ｑ２、及びＲ^ｒ２が、独立して、Ｈ、独立してＧ^４ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、独立してＧ^４ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ^４ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ^４ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
または、いずれか２つのＲ^ｃ２及びＲ^ｄ２、Ｒ^ｈ２及びＲ^ｉ２、並びに／またはＲ^ｋ２及びＲ^ｌ２が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ_１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ^ｏ２及びＲ^ｐ２が、独立して、Ｈ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ_１−６アルキルを表し、
各Ｇ^３ａが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ａ^ａ３−Ｃ（Ｑ^ａ３）Ｒ^ｂ３、−Ａ^ｂ３−Ｃ（Ｑ^ｂ３）Ｎ（Ｒ^ｃ３）Ｒ^ｄ３、−Ａ^ｃ３−Ｃ（Ｑ^ｃ３）ＯＲ^ｅ３、−Ａ^ｄ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆ３、−Ａ^ｅ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ３、−Ａ^ｆ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^ｈ３）Ｒ^ｉ３、−Ａ^ｇ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＯＲ^ｊ３、−Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^ｋ３）Ｒ^ｌ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ｍ３、−ＳＲ^ｎ３、または＝Ｑ^ｄ３を表し、
各Ｇ^３ｂ、Ｇ^３ｃ、及びＧ^３ｄが、独立して、ハロ、Ｒ^ａ３、−ＣＮ、−Ａ^３−Ｃ（Ｑ^ａ３）Ｒ^ｂ３、−Ａ^ｂ３−Ｃ（Ｑ^ｂ３）Ｎ（Ｒ^ｃ３）Ｒ^ｄ３、−Ａ^ｃ３−Ｃ（Ｑ^ｃ３）ＯＲ^ｅ３、−Ａ^ｄ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆ３、−Ａ^ｅ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ３、−Ａ^ｆ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^ｈ３）Ｒ^ｉ３、−Ａ^ｇ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＯＲ^ｊ３、−Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^ｋ３）Ｒ^ｌ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ｍ３、−ＳＲ^ｎ３、または＝Ｑ^ｄ３を表し、
各Ａ^ａ３〜Ａ^ｇ３が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒ^ｏ３）−、−Ｃ（Ｑ^ｅ３）Ｎ（Ｒ^ｐ３）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑ^ａ３〜Ｑ^ｅ３が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^ｑ３、または＝Ｎ（ＯＲ^ｒ３）を表し、
各Ｒ^ａ３及びＲ^ｆ３が、独立して、独立してＧ^５ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、または独立してＧ^５ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、Ｒ^ｄ３、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｇ３、Ｒ^ｈ３、Ｒ^ｉ３、Ｒ^ｊ３、Ｒ^ｋ３、Ｒ^ｌ３、Ｒ^ｍ３、Ｒ^ｎ３、Ｒ^ｑ３、及びＲ^ｒ３が、独立して、Ｈ、独立してＧ^５ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、または独立してＧ^５ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
または、いずれか２つのＲ^ｃ３及びＲ^ｄ３、Ｒ^ｈ３及びＲ^ｉ３、並びに／またはＲ^ｋ３及びＲ^ｌ３が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ_１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ^ｏ３及びＲ^ｐ３が、独立して、Ｈ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ_１−６アルキルを表し、
各Ｇ^４ａが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ａ^ａ４−Ｃ（Ｑ^ａ４）Ｒ^ｂ４、−Ａ^ｂ４−Ｃ（Ｑ^ｂ４）Ｎ（Ｒ^ｃ４）Ｒ^ｄ４、−Ａ^ｃ４−Ｃ（Ｑ^ｃ４）ＯＲ^ｅ４、−Ａ^ｄ４−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｆ４、−Ａ^ｅ４−Ｓ（Ｏ）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ４、−Ａ^ｆ４−Ｓ（Ｏ）_ｒＮ（Ｒ^ｈ４）Ｒ^ｉ４、−Ａ^ｇ４−Ｓ（Ｏ）_ｒＯＲ^ｊ４、−Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^ｋ４）Ｒ^ｌ４、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ｍ４、−ＳＲ^ｎ４、または＝Ｑ^ｄ４を表し、
各Ｇ^４ｂ、Ｇ^４ｃ、及びＧ^４ｄが、独立して、ハロ、Ｒ^ａ４、−ＣＮ、−Ａ^ａ４−Ｃ（Ｑ^ａ４）Ｒ^ｂ４、−Ａ^ｂ４−Ｃ（Ｑ^ｂ４）Ｎ（Ｒ^ｃ４）Ｒ^ｄ４、−Ａ^ｃ４−Ｃ（Ｑ^ｃ４）ＯＲ^ｅ４、−Ａ^ｄ４−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｆ４、−Ａ^ｅ４−Ｓ（Ｏ）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ４、−Ａ^ｆ４−Ｓ（Ｏ）_ｒＮ（Ｒ^ｈ４）Ｒ^ｉ４、−Ａ^ｇ４−Ｓ（Ｏ）_ｒＯＲ^ｊ４、−Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^ｋ４）Ｒ^ｌ４、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ｍ４、−ＳＲ^ｎ４、または＝Ｑ^ｄ４を表し、
各Ａ^ａ４〜Ａ^ｇ４が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒ^ｏ４）−、−Ｃ（Ｑ^ｅ４）Ｎ（Ｒ^ｐ４）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑ^ａ４〜Ｑ^ｅ４が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^ｑ４、または＝Ｎ（ＯＲ^ｒ４）を表し、
各Ｒ^ａ４及びＲ^ｆ４が、独立して、独立してＧ^６ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、独立してＧ^６ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、または独立してＧ^６ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４、Ｒ^ｄ４、Ｒ^ｅ４、Ｒ^ｇ４、Ｒ^ｈ４、Ｒ^ｉ４、Ｒ^ｊ４、Ｒ^ｋ４、Ｒ^ｌ４、Ｒ^ｍ４、Ｒ^ｎ４、Ｒ^ｑ４、及びＲ^ｒ４が、独立して、Ｈ、独立してＧ^６ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、または独立してＧ^６ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
または、いずれか２つのＲ^ｃ４及びＲ^ｄ４、Ｒ^ｈ４及びＲ^ｉ４、並びに／またはＲ^ｋ４及びＲ^ｌ４が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ_１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ^ｏ４及びＲ^ｐ４が、独立して、Ｈ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ_１−６アルキルを表し、
各Ｇ^５ａ及びＧ^６ａが、独立して、ハロ、または１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ_１−６アルキルを表し、
各Ｇ^５ｂ、Ｇ^６ｂ、及びＧ^６ｃが、ハロ、１つ以上のハロゲンによって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、または１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ_１−６アルキルを表し、
各ｎが、独立して、１または２を表し、
各ｐが、独立して、１または２を表し、
各ｑが、独立して、１または２を表し、及び、
各ｒが、独立して、１または２を表す、
組成物。

【請求項2】

Ｒ^１が、Ｈ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ_１アルキルを表す、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１−３アルキルを表し、後者が、独立してハロ、及び１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ_１−６アルキルから選択される１つ以上の基によって任意に置換される、請求項１または請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

Ｒ^１が、Ｈを表し、及び／または
Ｒ^２が、Ｈ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ_１アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

Ｘが、独立してＧ^１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−１２アルキル、または独立してＧ^１ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリールを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

Ｘが、独立してＧ^１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、または独立してＧ^１ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるフェニルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

Ｇ^１ａが、ハロまたはＲ^ａ１を表し、及び／または
Ｒ^ａ１が、独立してＧ^３ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリールを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

Ｇ^１ｃが、ハロ、Ｒ^ａ１、−Ｎ（Ｒ^ｏ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、または−ＯＲ^ｍ１を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

Ｙが、独立してＧ^２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキルを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

Ｇ^２ａが、ハロまたはＲ^ａ２を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

ＺがＯを表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

癌の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項13】

癌治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項14】

治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に定義される化合物を含む、癌を治療するための組成物。

【請求項15】

前記癌が、
軟部組織癌、例えば、肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；
肺癌、例えば、気管支癌腫、肺胞上皮または細気管支癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
消化管癌、例えば、食道癌、胃癌、膵臓癌、小腸癌、大腸癌；
尿生殖路癌、例えば、腎臓、膀胱及び尿道、前立腺、精巣の癌；
肝臓癌、例えば、肝癌、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
骨癌、例えば、骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨原性肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫；
頭部及び／または神経系の癌、例えば、頭蓋骨、髄膜、脳、脊髄の癌；
婦人科癌、例えば、子宮、子宮頸管、卵巣の癌、外陰、膣、卵管の癌；
血液癌、例えば、血液及び骨髄の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫；
皮膚癌、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、アンジオーマ、皮膚線維腫、ケロイド；
神経線維腫症及び副腎；及び
神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

前記癌が固形腫瘍癌である、請求項１４に記載の組成物。

【請求項17】

請求項１〜１１のいずれか一項に定義される化合物と、任意に、１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び／または担体と、を含む、薬学的組成物。

【請求項18】

併用製品であって、
（Ａ）請求項１〜１１のいずれか一項に定義される化合物と、
（Ｂ）癌の治療に有用である１つ以上の他の治療薬と、を含み、
構成要素（Ａ）及び（Ｂ）の各々が、任意に、１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と共に、混和して製剤化される、併用製品。

【請求項19】

パーツキットであって、
（ａ）請求項１７に記載の薬学的組成物と、
（ｂ）任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混和されて、癌の治療に有用である１つ以上の他の治療薬と、を含み、
構成要素（ａ）及び（ｂ）が、各々、他方と併せた投与に好適である形態で提供される、パーツキット。

【請求項20】

ｅｘｏ−４，１１−ジベンジル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート又はその薬学的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１５年８月７日出願の英国特許出願第１５１４０１８．９号に対する優先権の利益を主張し、その全内容がここに参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、新規の化合物及び組成物、及び癌治療におけるそれらの使用に関する。具体的には、本発明は、新規の三環式化合物、組成物、及びグルタチオン還元酵素を標的化しないチオレドキシン還元酵素の特異的及び強力な阻害による癌治療方法に関する。

【背景技術】

【0003】

本明細書における既に公開されている文書の一覧または考察は、必ずしもその文書が新技術の一部であるか、または普及している一般知識であると認めるものとして理解されるべきではない。

【0004】

癌遺伝子の役割に対する理解が増したこと、及び新たな抗癌治療及び診断の発展により、癌患者の寿命は向上したが、乳癌、頭頚部癌、黒色腫、白血病、及び結腸及び肺癌などの癌に対するより効果的でより毒性の低い治療を見い出す医学的必要性は依然として高い。

【0005】

活性酸素種の過剰産生が癌細胞の一般的な特徴であり、これは、それらの乱れた代謝及び過度の複製活動に起因することが周知である。癌細胞は、堅固な抗酸化物質防御機構の付随する上方調節によって、その不自然に高い活性酸素種の産生を生き延びることができる。

【0006】

放射線療法及び化学療法プロトコルは、抗酸化物質防御機構と競合し、活性酸素種レベルを、複数の細胞内コンパートメント及び標的の標的化によって、適合した閾値を超えて更に上昇させる。このため、癌細胞のその内在性活性酸素種産生に対する増感により、更に癌細胞死を誘導することができる。対照的に、正常な細胞は、酸化的ストレスに対する予備力を有する。

【0007】

これを考慮して、活性酸素種レベルを更に上昇させるか、または活性酸素種に対する細胞防御を意図的に損なうと、これらのシステムは、抗癌療法のための可能性のある治療的作用機序を可能にする働きをし得る（Ｌｕｏ，Ｊ．，Ｓｏｌｉｍｉｎｉ，Ｎ．Ｌ．＆Ｅｌｌｅｄｇｅ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｅｌｌ，１３６，８２３（２００９）；Ｔｒａｃｈｏｏｔｈａｍ，Ｄ．，Ａｌｅｘａｎｄｒｅ，Ｊ．＆Ｈｕａｎｇ，Ｐ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ，８，５７９（２００９））。

【0008】

酸化的ストレスに対する癌細胞の耐性の増大は、グルタチオン系及びチオレドキシン系というヒト及び他の哺乳動物における２つの主要な抗酸化系の活性化によって生じ得る。したがって、グルタチオン系及びチオレドキシン系の同時阻害が抗癌活性のための機序として提案されている（Ｈａｒｒｉｓ，Ｉ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，２１１（２０１５）；Ｍａｎｄａｌ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，７０，９５０５−９５１４（２０１０）；Ｆａｔｈ，Ｍ．Ａ．，Ａｈｍａｄ，Ｉ．Ｍ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．Ｊ．，Ｓｐｅｎｃｅ，Ｊ．＆Ｓｐｉｔｚ，Ｄ．Ｒ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１７，６２０６（２０１１））。

【0009】

細胞質チオレドキシン還元酵素が細胞質チオレドキシン系全体のための要の酵素であり、これは同様にシグナル伝達事象及び抗酸化活性のカスケードに関与する（Ａｒｎeｒ，Ｅ．Ｓ．Ｊ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，１７９０，４９５−５２６（２００９））。様々な癌における細胞質チオレドキシン還元酵素の高い発現レベルは、より重篤な癌表現型、化学療法剤への耐性、及び予後不良と相関する。

【0010】

しかしながら、正常な非癌性細胞は生存のためにグルタチオン系またはチオレドキシン系のいずれかを必要とするため（Ａｒｎeｒ，Ｅ．Ｓ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２６７，６１０２（２０００）；Ｌｉｌｌｉｇ，Ｃ．Ｈ．，Ｂｅｒｎｄｔ，Ｃ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，１７８０，１３０４（２００８）；Ｐｒｉｇｇｅ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ，５２，８０３（２０１２））、望ましくない深刻な毒性を惹起することなくこれらの抗酸化系の両方を治療標的にすることは困難である。

【0011】

抗癌治療のためのいくつかの化学療法プロトコルは、細胞質チオレドキシン還元酵素を他の細胞成分と共に阻害することを伴うことが提案されている（Ｂｅｃｋｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６７，６１１８（２０００））。例えば、放射線増感剤及びチオレドキシン還元酵素阻害剤として販売されているモテクサフィンガドリニウムも、強力なリボヌクレオチド還元酵素阻害剤である（Ｈａｓｈｅｍｙ，Ｓ．Ｉ．，Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ，Ｊ．Ｓ．，Ｚａｈｅｄｉ Ａｖｖａｌ，Ｆ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２８１，１０６９１（２００６））。強力なチオレドキシン還元酵素阻害剤であるオウラノフィンは、ミトコンドリアに局在し、同時にそれを損傷する（Ｃｏｘ，Ａ．Ｇ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｋ．Ｋ．，Ａｒｎeｒ，Ｅ．Ｓ．＆Ｈａｍｐｔｏｎ，Ｍ．Ｂ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７６，１０９７−１１０９（２００８）；Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，５１，４７９０（２００８）；Ｒｉｇｏｂｅｌｌｏ，Ｍ．Ｐ．，Ｆｏｌｄａ，Ａ．，Ｂａｌｄｏｉｎ，Ｍ．Ｃ．，Ｓｃｕｔａｒｉ，Ｇ．＆Ｂｉｎｄｏｌｉ，Ａ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｒｅｓ，３９，６８７（２００５））。

【0012】

本発明は、細胞質チオレドキシン還元酵素を、グルタチオン系の機能を支持する密接に関連しているフラビンタンパク質グルタチオン還元酵素を標的化することなく、特異的及び強力に標的化する、同時に限定された毒性副作用を示す新たな効果的な抗癌治療を得る手段としての新規の化合物の開発及び使用に関する。

【0013】

具体的には、発明者らは、意外にも、新規の三環式化合物が、グルタチオン還元酵素の阻害を引き起こすことなく酵素の強力な阻害剤として作用することにより、細胞質チオレドキシン還元酵素の極めて選択的な阻害を達成し得ることを見い出した。

【0014】

特に、グルタチオン還元酵素ではなくチオレドキシン還元酵素を選択的に強力に阻害することで、新規の三環式化合物は、正常な細胞への一般毒性作用を最低限に抑えながら、酸化還元状態機能不全を有する癌形態に対して有効である可能性を有する。かかる阻害剤は、放射線療法または他の化学療法手法と併用される好適なアジュバント療法でもあり得る。これらの驚くべき結果に基づき、本発明は、新規の癌治療を提供することを狙いとする。

【0015】

ある特定の三環性複素環式化合物の合成は、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，９２，４１３４（１９７０）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ（Ｃ），８７４（１９７１）；Ｄｅｎｎｉｓ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，７４６（１９７４）；Ｎ．Ｄｅｎｎｉｓ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，１８８３（１９７４）；Ｂａｎｅｒｊｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，２３３４（１９７６）；Ｎ．Ｄｅｎｎｉｓ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，１９３０（１９７７）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，３９９（１９７９）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，２５３５（１９７９）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，３３１（１９８０）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，３４３（１９８０）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，３６２（１９８０）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ，３１６（１９７８）；Ｓａｍｍｅｓ，Ｐ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，ｂｉｄ．，３６７（１９７６）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌ Ｊ Ｃｈｅｍ，５３，５７（１９７９）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，５５，１３５１（１９８１）；Ｄｅｎｎｉｓ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ（Ｓ），１０２（１９７８）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，２０８（１９８１）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ，２４９（１９８１）；Ｍｏｕｓｔａｆａ，Ａ．Ｈ ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，１３８（１９９７）；Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｈｉｎ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，（Ｔａｉｗａｎ）３１，２８１（１９８４）；Ｅｌ−Ａｂｂａｄｙ，Ｓ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄ Ｊ Ｃｈｅｍ（Ｂ），２８Ｂ，９２３（１９８９）；Ｎａｉｒ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔ Ｃｏｍｍｕｎ，２８，２５４９（１９９８）；Ｆｉｅｌｄｉｎｇ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７，７７３７（２００１）；Ｍａｌｉｎａｋｏｖａ，Ｈ．Ｃ．ａｎｄ Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ，Ｌ．Ｓ．，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２，３９０９（２０００）において説明されている。しかしながら、本明細書に記載の化合物は、いずれかの特定の使用に帰するものではない。

【0016】

国際特許出願第ＷＯ ２００８／０２７９１２号は、癌細胞における化学療法剤感受性のコンピューターによる予測のためのアルゴリズムを説明している。

【0017】

市販されているか、またはある時点では市販されると言われているが、それらに帰するいずれの製薬用途もない様々な三環性複素環が存在する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0018】

【特許文献1】英国特許出願第１５１４０１８．９号

【特許文献2】国際特許出願第ＷＯ ２００８／０２７９１２号

【非特許文献】

【0019】

【非特許文献1】Ｌｕｏ，Ｊ．，Ｓｏｌｉｍｉｎｉ，Ｎ．Ｌ．＆Ｅｌｌｅｄｇｅ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｅｌｌ，１３６，８２３（２００９）

【非特許文献2】Ｔｒａｃｈｏｏｔｈａｍ，Ｄ．，Ａｌｅｘａｎｄｒｅ，Ｊ．＆Ｈｕａｎｇ，Ｐ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ，８，５７９（２００９）

【非特許文献3】Ｈａｒｒｉｓ，Ｉ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，２１１（２０１５）

【非特許文献4】Ｍａｎｄａｌ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，７０，９５０５−９５１４（２０１０）

【非特許文献5】Ｆａｔｈ，Ｍ．Ａ．，Ａｈｍａｄ，Ｉ．Ｍ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．Ｊ．，Ｓｐｅｎｃｅ，Ｊ．＆Ｓｐｉｔｚ，Ｄ．Ｒ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１７，６２０６（２０１１）

【非特許文献6】Ａｒｎeｒ，Ｅ．Ｓ．Ｊ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，１７９０，４９５−５２６（２００９）

【非特許文献7】Ａｒｎeｒ，Ｅ．Ｓ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２６７，６１０２（２０００）

【非特許文献8】Ｌｉｌｌｉｇ，Ｃ．Ｈ．，Ｂｅｒｎｄｔ，Ｃ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，１７８０，１３０４（２００８）

【非特許文献9】Ｐｒｉｇｇｅ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ，５２，８０３（２０１２）

【非特許文献10】Ｂｅｃｋｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６７，６１１８（２０００）

【非特許文献11】Ｈａｓｈｅｍｙ，Ｓ．Ｉ．，Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ，Ｊ．Ｓ．，Ｚａｈｅｄｉ Ａｖｖａｌ，Ｆ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２８１，１０６９１（２００６）

【非特許文献12】Ｃｏｘ，Ａ．Ｇ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｋ．Ｋ．，Ａｒｎeｒ，Ｅ．Ｓ．＆Ｈａｍｐｔｏｎ，Ｍ．Ｂ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７６，１０９７−１１０９（２００８）

【非特許文献13】Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，５１，４７９０（２００８）

【非特許文献14】Ｒｉｇｏｂｅｌｌｏ，Ｍ．Ｐ．，Ｆｏｌｄａ，Ａ．，Ｂａｌｄｏｉｎ，Ｍ．Ｃ．，Ｓｃｕｔａｒｉ，Ｇ．＆Ｂｉｎｄｏｌｉ，Ａ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｒｅｓ，３９，６８７（２００５）

【非特許文献15】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，９２，４１３４（１９７０）

【非特許文献16】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ（Ｃ），８７４（１９７１）

【非特許文献17】Ｄｅｎｎｉｓ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，７４６（１９７４）

【非特許文献18】Ｎ．Ｄｅｎｎｉｓ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，１８８３（１９７４）

【非特許文献19】Ｂａｎｅｒｊｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，２３３４（１９７６）

【非特許文献20】Ｎ．Ｄｅｎｎｉｓ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，１９３０（１９７７）

【非特許文献21】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，３９９（１９７９）

【非特許文献22】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，２５３５（１９７９）

【非特許文献23】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，３３１（１９８０）

【非特許文献24】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，３４３（１９８０）

【非特許文献25】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，３６２（１９８０）

【非特許文献26】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ，３１６（１９７８）

【非特許文献27】Ｓａｍｍｅｓ，Ｐ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，ｂｉｄ．，３６７（１９７６）

【非特許文献28】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌ Ｊ Ｃｈｅｍ，５３，５７（１９７９）

【非特許文献29】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，５５，１３５１（１９８１）

【非特許文献30】Ｄｅｎｎｉｓ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ（Ｓ），１０２（１９７８）

【非特許文献31】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，２０８（１９８１）

【非特許文献32】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ，２４９（１９８１）

【非特許文献33】Ｍｏｕｓｔａｆａ，Ａ．Ｈ ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，１３８（１９９７）

【非特許文献34】Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｈｉｎ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，（Ｔａｉｗａｎ）３１，２８１（１９８４）

【非特許文献35】Ｅｌ−Ａｂｂａｄｙ，Ｓ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄ Ｊ Ｃｈｅｍ（Ｂ），２８Ｂ，９２３（１９８９）

【非特許文献36】Ｎａｉｒ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔ Ｃｏｍｍｕｎ，２８，２５４９（１９９８）

【非特許文献37】Ｆｉｅｌｄｉｎｇ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７，７７３７（２００１）

【非特許文献38】Ｍａｌｉｎａｋｏｖａ，Ｈ．Ｃ．ａｎｄ Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ，Ｌ．Ｓ．，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２，３９０９（２０００）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0020】

発明の詳細な説明
ある特定のジアザトリシクロ−ウンデスエン−トリオン及びその誘導体が、それらを癌治療に有用とする驚くべき活性を有することが今回明らかとなった。

【0021】

本発明の化合物
本発明の第１の態様では、式Ｉ

【化1】

の化合物、
またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、Ｘが、独立してＧ^１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−１２アルキル、独立してＧ^１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ^１ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ^１ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Ｙが、独立してＧ^２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−１２アルキル、独立してＧ^２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ^２ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ^２ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Ｚが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ａ、またはＮ（ＯＲ^ｂ）を表し、
Ｒ^１及びＲ^２が、独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し、後者の基が、独立してハロ、及び１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ_１−６アルキルから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｇ^１ａ、Ｇ^１ｂ、Ｇ^１ｃ、及びＧ^１ｄが、独立して、ハロ、Ｒ^ａ１、−ＣＮ、−Ａ^ａ１−Ｃ（Ｑ^ａ１）Ｒ^ｂ１、−Ａ^ｂ１−Ｃ（Ｑ^ｂ１）Ｎ（Ｒ^ｃ１）Ｒ^ｄ１、−Ａ^ｃ１−Ｃ（Ｑ^ｃ１）ＯＲ^ｅ１、−Ａ^ｄ１−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｆ１、−Ａ^ｅ１−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ１、−Ａ^ｆ１−Ｓ（Ｏ）_ｎＮ（Ｒ^ｈ１）Ｒ^ｉ１、−Ａ^ｇ１−Ｓ（Ｏ）_ｎＯＲ^ｊ１、−Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^ｋ１）Ｒ^ｌ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ｍ１、−ＳＲ^ｎ１、または＝Ｑ^ｄ１を表し、
各Ａ^ａ１〜Ａ^ｇ１が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒ^ｏ１）−、−Ｃ（Ｑ^ｅ１）Ｎ（Ｒ^ｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑ^ａ１〜Ｑ^ｅ１が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^ｑ１、または＝Ｎ（ＯＲ^ｒ１）を表し、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々、独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し、後者の基が、独立してハロ、及び１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ_１−６アルキルから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ^ａ１及びＲ^ｆ１が、独立して、独立してＧ^３ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、独立してＧ^３ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ^３ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ^３ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｇ１、Ｒ^ｈ１、Ｒ^ｉ１、Ｒ^ｊ１、Ｒ^ｋ１、Ｒ^ｌ１、Ｒ^ｍ１、Ｒ^ｎ１、Ｒ^ｑ１、及びＲ^ｒ１が、独立して、Ｈ、独立してＧ^３ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、独立してＧ^３ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ^３ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ^３ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
または、いずれか２つのＲ^ｃ１及びＲ^ｄ１、Ｒ^ｈ１及びＲ^ｉ１、及び／またはＲ^ｋ１及びＲ^ｌ１が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ_１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ^ｏ１及びＲ^ｐ１が、独立してＨ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ_１−６アルキルを表し、
各Ｇ^２ａ、Ｇ^２ｂ、Ｇ^２ｃ、及びＧ^２ｄが、独立して、ハロ、Ｒ^ａ２、−ＣＮ、−Ａ^ａ２−Ｃ（Ｑ^ａ２）Ｒ^ｂ２、−Ａ^ｂ２−Ｃ（Ｑ^ｂ２）Ｎ（Ｒ^ｃ２）Ｒ^ｄ２、−Ａ^ｃ２−Ｃ（Ｑ^ｃ２）ＯＲ^ｅ、−Ａ^ｄ２−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ２、−Ａ^ｅ２−Ｓ（Ｏ）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ２、−Ａ^ｆ２−Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ^ｈ２）Ｒ^ｉ２、−Ａ^ｇ２−Ｓ（Ｏ）_ｐＯＲ^ｊ２、−Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^ｋ２）Ｒ^ｌ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ｍ２、−ＳＲ^ｎ２、または＝Ｑ^ｄ２を表し、
各Ａ^ａ２〜Ａ^ｇ２が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒ^ｏ２）−、−Ｃ（Ｑ^ｅ２）Ｎ（Ｒ^ｐ２）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑ^ａ２〜Ｑ^ｅ３が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^ｑ２、または＝Ｎ（ＯＲ^ｒ２）を表し、
各Ｒ^ａ２が、独立して、独立してＧ^４ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ^４ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ^４ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Ｒ^ｆ２の各々が、独立して、独立してＧ^４ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、独立してＧ^４ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ^４ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ^４ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ｅ２、Ｒ^ｇ２、Ｒ^ｈ２、Ｒ^ｉ２、Ｒ^ｊ２、Ｒ^ｋ２、Ｒ^ｌ２、Ｒ^ｍ２、Ｒ^ｎ２、Ｒ^ｑ２、及びＲ^ｒ２が、独立して、Ｈ、独立してＧ^４ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、独立してＧ^４ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ^４ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ^４ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
または、いずれか２つのＲ^ｃ２及びＲ^ｄ２、Ｒ^ｈ２及びＲ^ｉ２、及び／またはＲ^ｋ２及びＲ^ｌ２が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ_１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ^ｏ２及びＲ^ｐ２が、独立して、Ｈ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ_１−６アルキルを表し、
各Ｇ^３ａが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ａ^ａ３−Ｃ（Ｑ^ａ３）Ｒ^ｂ３、−Ａ^ｂ３−Ｃ（Ｑ^ｂ３）Ｎ（Ｒ^ｃ３）Ｒ^ｄ３、−Ａ^ｃ３−Ｃ（Ｑ^ｃ３）ＯＲ^ｅ３、−Ａ^ｄ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆ３、−Ａ^ｅ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ３、−Ａ^ｆ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^ｈ３）Ｒ^ｉ３、−Ａ^ｇ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＯＲ^ｊ３、−Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^ｋ３）Ｒ^ｌ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ｍ３、−ＳＲ^ｎ３、または＝Ｑ^ｄ３を表し、

各Ｇ^３ｂ、Ｇ^３ｃ、及びＧ^３ｄが、独立して、ハロ、Ｒ^ａ３、−ＣＮ、−Ａ^３−Ｃ（Ｑ^ａ３）Ｒ^ｂ３、−Ａ^ｂ３−Ｃ（Ｑ^ｂ３）Ｎ（Ｒ^ｃ３）Ｒ^ｄ３、−Ａ^ｃ３−Ｃ（Ｑ^ｃ３）ＯＲ^ｅ３、−Ａ^ｄ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆ３、−Ａ^ｅ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ３、−Ａ^ｆ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^ｈ３）Ｒ^ｉ３、−Ａ^ｇ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＯＲ^ｊ３、−Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^ｋ３）Ｒ^ｌ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ｍ３、−ＳＲ^ｎ３、または＝Ｑ^ｄ３を表し、
各Ａ^ａ３〜Ａ^ｇ３が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒ^ｏ３）−、−Ｃ（Ｑ^ｅ３）Ｎ（Ｒ^ｐ３）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑ^ａ３〜Ｑ^ｅ３が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^ｑ３、または＝Ｎ（ＯＲ^ｒ３）を表し、
各Ｒ^ａ３及びＲ^ｆ３が、独立して、独立してＧ^５ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、または独立してＧ^５ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、Ｒ^ｄ３、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｇ３、Ｒ^ｈ３、Ｒ^ｉ３、Ｒ^ｊ３、Ｒ^ｋ３、Ｒ^ｌ３、Ｒ^ｍ３、Ｒ^ｎ３、Ｒ^ｑ３、及びＲ^ｒ３が、独立して、Ｈ、独立してＧ^５ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、または独立してＧ^５ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
または、いずれか２つのＲ^ｃ３及びＲ^ｄ３、Ｒ^ｈ３及びＲ^ｉ３、及び／またはＲ^ｋ３及びＲ^ｌ３が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ_１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ^ｏ３及びＲ^ｐ３が、独立して、Ｈ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ_１−６アルキルを表し、
各Ｇ^４ａが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ａ^ａ４−Ｃ（Ｑ^ａ４）Ｒ^ｂ４、−Ａ^ｂ４−Ｃ（Ｑ^ｂ４）Ｎ（Ｒ^ｃ４）Ｒ^ｄ４、−Ａ^ｃ４−Ｃ（Ｑ^ｃ４）ＯＲ^ｅ４、−Ａ^ｄ４−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｆ４、−Ａ^ｅ４−Ｓ（Ｏ）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ４、−Ａ^ｆ４−Ｓ（Ｏ）_ｒＮ（Ｒ^ｈ４）Ｒ^ｉ４、−Ａ^ｇ４−Ｓ（Ｏ）_ｒＯＲ^ｊ４、−Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^ｋ４）Ｒ^ｌ４、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ｍ４、−ＳＲ^ｎ４、または＝Ｑ^ｄ４を表し、
各Ｇ^４ｂ、Ｇ^４ｃ、及びＧ^４ｄが、独立して、ハロ、Ｒ^ａ４、−ＣＮ、−Ａ^ａ４−Ｃ（Ｑ^ａ４）Ｒ^ｂ４、−Ａ^ｂ４−Ｃ（Ｑ^ｂ４）Ｎ（Ｒ^ｃ４）Ｒ^ｄ４、−Ａ^ｃ４−Ｃ（Ｑ^ｃ４）ＯＲ^ｅ４、−Ａ^ｄ４−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｆ４、−Ａ^ｅ４−Ｓ（Ｏ）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ４、−Ａ^ｆ４−Ｓ（Ｏ）_ｒＮ（Ｒ^ｈ４）Ｒ^ｉ４、−Ａ^ｇ４−Ｓ（Ｏ）_ｒＯＲ^ｊ４、−Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^ｋ４）Ｒ^ｌ４、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ｍ４、−ＳＲ^ｎ４、または＝Ｑ^ｄ４を表し、
各Ａ^ａ４〜Ａ^ｇ４が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒ^ｏ４）−、−Ｃ（Ｑ^ｅ４）Ｎ（Ｒ^ｐ４）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑ^ａ４〜Ｑ^ｅ４が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^ｑ４、または＝Ｎ（ＯＲ^ｒ４）を表し、
各Ｒ^ａ４及びＲ^ｆ４が、独立して、独立してＧ^６ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、独立してＧ^６ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、または独立してＧ^６ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４、Ｒ^ｄ４、Ｒ^ｅ４、Ｒ^ｇ４、Ｒ^ｈ４、Ｒ^ｉ４、Ｒ^ｊ４、Ｒ^ｋ４、Ｒ^ｌ４、Ｒ^ｍ４、Ｒ^ｎ４、Ｒ^ｑ４、及びＲ^ｒ４が、独立して、Ｈ、独立してＧ^６ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、または独立してＧ^６ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
または、いずれか２つのＲ^ｃ４及びＲ^ｄ４、Ｒ^ｈ４及びＲ^ｉ４、及び／またはＲ^ｋ４及びＲ^ｌ４が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ_１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒ^ｏ４及びＲ^ｐ４が、独立して、Ｈ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ_１−６アルキルを表し、
各Ｇ^５ａ及びＧ^６ａが、独立して、ハロ、または１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ_１−６アルキルを表し、
各Ｇ^５ｂ、Ｇ^６ｂ、及びＧ^６ｃが、ハロ、１つ以上のハロゲンによって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、または１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ_１−６アルキルを表し、
各ｎが、独立して、１または２を表し、
各ｐが、独立して、１または２を表し、
各ｑが、独立して、１または２を表し、
各ｒが、独立して、１または２を表し、
その化合物は、本明細書において本発明の化合物と称され得る。

【0022】

当業者は、本発明の化合物への本明細書における言及は、全ての実施形態及びその特定の形態への言及を含むことを理解するであろう。

【0023】

別途示されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関連する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。

【0024】

薬学的に許容される塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。かかる塩は、従来的な手段、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態を、好適な酸または延期の１つ以上の等価物と、任意に溶媒中で、または塩が不溶性である媒体中で反応させた後、該溶媒または該媒体を、標準的な技法を使用して（例えば、真空内、凍結乾燥、または濾過によって）除去することで、形成され得る。塩は、塩形態にある本発明の化合物の対イオンを、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して別の対イオンと交換することによっても調製され得る。

【0025】

言及され得る特定の酸付加塩には、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩、またはテレフタル酸塩）、ハロゲン化物塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩、またはヨウ化物塩）、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル−、ブロモ−、もしくはクロロ−ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−もしくは２−ナフタレン−スルホン酸塩、または１，５−ナフタレンジスルホン酸塩）、または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、もしくは硝酸塩、及び同様のものが挙げられる。

【0026】

言及され得る特定の塩基付加塩には、アルカリ金属（Ｎａ塩及びＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩及びＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、及びリジンなど）、及び無機塩基（アンモニア及び水酸化アルミニウムなど）が挙げられる。より具体的には、言及され得る塩基付加塩には、Ｍｇ塩、Ｃａ塩、及び最も具体的にはＫ塩及びＮａ塩が挙げられる。

【0027】

誤解を避けるために、本発明の化合物は、固体として存在してもよいため、本発明の範囲には、その全ての非晶質、結晶質、及び部分結晶質形態が含まれ、また油として存在してもよい。本発明の化合物が結晶質及び部分結晶質形態で存在する場合、かかる形態は溶媒和物を含んでもよく、これは本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物はまた、溶液中に存在してもよい。

【0028】

本発明の化合物は、二重結合を含み得るため、個々の二重結合各々についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。全てのかかる異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。

【0029】

本発明の化合物はまた、互変異性を呈してもよい。全ての互変異性形態及びその混合物が本発明の範囲内に含まれる。

【0030】

本発明の化合物はまた、１つ以上の不斉炭素原子を含んでもよく、したがって、光学異性及び／またはジアステレオ異性を呈してもよい。ジアステレオ異性体は、従来的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を使用して分離され得る。様々な立体異性体が、従来的な技法、例えば、分別結晶またはＨＰＬＣを使用して、本化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離によって単離され得る。代替的に、所望の光学異性体は、ラセミ化もしくはエピマー化を引き起こさない条件下での適切な光学活性出発物質の反応（即ち、「キラルプール」法）、好適な段階で後で除去することができる「キラル補助剤」を用いた適切な出発物質の反応、誘導体化（即ち、動力学的分割を含む分解）；例えば、ホモキラル酸を用いた、後にクロマトグラフィーなどの従来的な手段によるジアステレオマー誘導体の分離が続くもの、または適切なキラル試薬もしくはキラル触媒を用いた反応を、全て当業者に既知の条件下で行うことによって作製され得る。全ての立体異性体及びその混合物が本発明の範囲内に含まれる。

【0031】

当業者は、式Ｉの化合物における基の位置が、それらの相対立体化学とそれらの絶対配置との両方の点で互いに対して変化し得ることを理解するであろう。例えば、式Ｉの化合物は、各環におけるＮ原子が、化合物の同じ側（ｅｘｏ形態と称してもよい以下の式ＩＡ及びＩＢに示す通り）または化合物の反対側（ｅｎｄｏ形態と称してもよい以下の式ＩＣ及びＩＤにおいて示す通り）に配向される形態で存在してもよい。当業者は、ＩＡ及びＩＢが、鏡像異性体、即ち、互いの鏡像であり、同様にＩＣ及びＩＤも鏡像異性体であることを理解するであろう。

【化2】

【0032】

誤解を避けるために、全てのかかるｅｎｄｏ形態及びｅｘｏ形態、及びそれらの鏡像異性体形態が、本発明の範囲内に含まれる。

【0033】

本明細書で使用される場合、ハロ及び／またはハロゲンへの言及は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード（例えば、フルオロ及びクロロ）を指す。

【0034】

別途指定のない限り、本明細書に定義のＣ_１−ｚアルキル基（ｚが範囲の上限である場合）は、直鎖であってもよく、または十分な数の（即ち、必要に応じて、最低２つ、または３つの）炭素原子が存在する場合には、分岐鎖、及び／または環式（Ｃ_３−ｚ−シクロアルキル基を形成するように）であってもよい。十分な数の（即ち、最低４つの炭素原子）が存在するときには、かかる基はまた、部分環式であってもよい。言及され得る部分環式アルキル基には、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルエチルが挙げられる。十分な数の炭素原子が存在するときには、かかる基はまた、多環式（例えば、二環式または三環式）またはスピロ環式であってもよい。かかるアルキル基はまた、飽和であってもよく、または十分な数の（即ち、最低２つの）炭素原子が存在するときには、不飽和であってもよい（例えば、Ｃ_２−ｚアルケニルまたはＣ_２−ｚアルキニル基を形成する）。

【0035】

別途指定のない限り、本明細書に定義のＣ_１−ｚアルキレン基（ｚが範囲の上限である場合）は、（Ｃ_１−ｚアルキルの定義と類似の様式で）直鎖であってもよく、または十分な数の（即ち、必要に応じて、最低２つ、または３つの）炭素原子が存在する場合には、分岐鎖、及び／または環式（Ｃ_３−ｔ−シクロアルキレン基を形成するように）であってもよい。十分な数の（即ち、最低４つの炭素原子）が存在するときには、かかる基はまた、部分環式であってもよい。十分な数の炭素原子が存在するときには、かかる基はまた、多環式（例えば、二環式または三環式）またはスピロ環式であってもよい。かかるアルキレン基はまた、飽和であってもよく、または十分な数の（即ち、最低２つの）炭素原子が存在するときには、不飽和であってもよい（例えば、Ｃ_２-ｚアルケニレンまたはＣ_２−ｚアルキニレン基を形成する）。言及され得る特定のアルキレン基には、直鎖または環式及び飽和であるものが挙げられる。

【0036】

本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルという用語は、環系における少ない１つ（例えば、１個〜４個）の原子が炭素以外であり（即ち、ヘテロ原子）、及び環系における原子の総数が３個〜１２個（例えば、５個〜１０個、最も好ましくは３個〜８個、例えば、５−または６−員ヘテロシクロアルキル基）である、非芳香族の単環式及び二環式ヘテロシクロアルキル基（それらの基は更に架橋されてもよい）を指し得る。更に、かかるヘテロシクロアルキル基は、飽和であっても、例えば、Ｃ_２−ｚ（例えば、Ｃ_４−ｚ）ヘテロシクロアルケニル（ｚが範囲の上限である場合）またはＣ_７−ｚヘテロシクロアルキニル基を形成する１つ以上の二重結合及び／または三重結合を含む不飽和であってもよい。言及され得るＣ_２−ｚヘテロシクロアルキル基には、７−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６-アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、２，３-ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３-ジオキサニル及び１，４-ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３-ジチオジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、７-オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノイル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルフォラニル（ｓｕｌｐｈｏｌａｎｙｌ）、３−スルフォレニル（ｓｕｌｐｈｏｌｅｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル（１，２，３，４−テトラヒドロピリジル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジルなど）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニル、及び同様のものが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む、環系における任意の原子上に位置し得る。更に、置換基が別の環式化合物である場合には、環式化合物は、ヘテロシクロアルキル基上の単一原子を通して結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成してもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、更なるヘテロ原子（窒素原子など）を含む（適切な場合）環系における任意の原子、または環系の一部として存在し得るいずれの縮合炭素環式環上の原子を介してもよい。ヘテロシクロアルキル基はまた、Ｎ−またはＳ−酸化型であってもよい。

【0037】

本明細書で言及される出現時ごとに、言及され得る特定のヘテロシクロアルキル基には、３〜８員ヘテロシクロアルキル基（例えば、４〜６員ヘテロシクロアルキル基）が挙げられる。

【0038】

本明細書で使用される場合、アリールという用語は、Ｃ_６−１４（例えば、Ｃ_６−１０）芳香族基への言及を含む。かかる基は、単環式または二環式であってもよく、二環式の場合、完全に芳香族であっても部分的に芳香族であってもよい。言及され得るＣ_６−１０アリール基には、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、及び同様のもの（例えば、フェニル、ナフチル、及び同様のもの、例えば、フェニル）が挙げられる。誤解を避けるために、アリール基上の置換基の結合点は、環系のいずれの炭素原子を介してもよい。

【0039】

本明細書で使用される場合、ヘテロアリール（ヘテロ芳香族）という用語は、酸素、窒素、及び／または硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜１４（例えば、５〜１０）員ヘテロ芳香族基への言及を含む。かかるヘテロアリール基は、１個、２個、または３個の環を含んでもよく、そのうち少なくとも１個は芳香族である。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む、環系における任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、ヘテロ原子を含む（適切な場合）、環系におけるいずれの原子を介してもよい。二環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基は、１つ以上の更なる芳香族または非芳香族複素環式環に縮合されたベンゼン環を含んでもよく、その場合、多環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、ベンゼン環またはヘテロアリール／ヘテロ芳香族もしくはヘテロシクロアルキル環を含むいずれの環を介してもよい。言及され得るヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の例には、ピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、チエノチオフェニル、ピリミジニル、フロピリジニル、インドリル、アザインドリル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、インダゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、及びプリニルが挙げられる。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基のオキシドも本発明の範囲内に含まれる（例えば、Ｎ−オキシド）。上述の通り、ヘテロアリールは、１個の環が芳香族である（他方は芳香族であってもなくてもよい）多環式（例えば、二環式）基を含む。よって、言及され得る他のヘテロアリール基には、例えば、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール、３，４-ジヒドロベンズ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリニル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、チオクロマニル、及び同様のものが挙げられる。

【0040】

誤解を避けるために、本明細書で使用される場合、ヘテロ原子への言及は、当業者によって理解されるそれらの通常の意味を取ることになる。言及され得る特定のヘテロ原子には、リン、ケイ素、セレン、テルル、ホウ素、酸素、窒素、及び硫黄（例えば、酸素、窒素、及び硫黄）が挙げられる。

【0041】

誤解を避けるために、多環式（例えば、二環式）基への言及（例えば、ヘテロシクロアルキル基の背景において用いられるとき）は、環系であって、かかる環を直鎖に変換するために２つ超の切断が求められ、かかる切断の最小数が定義される環の数に対応する（例えば、二環式という用語は、環を直鎖に変換するために最低２つの切断が求められることを示す）、環系を指すことになる。誤解を避けるために、二環式（例えば、ヘテロシクロアルキル基の背景で用いられるとき）という用語は、二環系の第２の環が第１の間の２つの隣接する原子の間に形成される基を指してもよく、また２つの隣接していない原子がアルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖のいずれか（必要に応じて）によって連結する基を指してもよく、後者の基は架橋されていると称され得る。

【0042】

誤解を避けるために、アリール基またはヘテロアリール基が＝Ｏなどの二重結合を介して基で置換されるとき、そのアリール基またはヘテロアリール基は、部分的に芳香族であり、即ち、そのアリール基またはヘテロアリール基が、少なくとも１つの環が芳香族ではない少なくとも２つの環で構成されることが理解される。

【0043】

本発明はまた、本明細書に挙げられるものと同一であるが、１つ以上の原子が、通常天然に見い出される原子質量または質量数（または天然に見い出される最も豊富なもの）とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって代置されるために、同位体標識された本発明の化合物を含む。本明細書で指定されるいずれの特定の原子または要素の同位体も全て、本発明の化合物の範囲内であると企図される。よって、本発明の化合物は、重水素化された化合物、即ち、１つ以上の水素原子が水素同位体ジュウテリウムによって代置される化合物も含む。

【0044】

誤解を避けるために、本発明の化合物における２つ以上の置換基の特性は同じであり得る場合、対応する置換基の実際の特性は、決して相互依存的ではない。例えば、２つ以上のＧ^１ａ基が存在する状況では、これらのＧ^１ａ基は同じであっても異なっていてもよい。同様に、２つ以上のＲ^１ａ基が存在し、各々がアリールを表す場合、問題のアリール基は同じであっても異なっていてもよい。同じく、１つ超のＲ^ａ１が存在し、各々独立して、１つ以上のＧ^３ｃ基によって置換されたアリールを表す場合、各Ｇ^３ｃの特性は決して相互依存的ではない。

【0045】

誤解を避けるために、「Ａ^ａ１〜Ａ^ｇ１」などの用語が本明細書で用いられるとき、これは、包含的にＡ^ａ１、Ａ^ｂ１、Ａ^ｃ１、Ａ^ｄ１、Ａ^ｅ１、Ａ^ｆ１、及びＡ^ｇ１を意味するように当業者であれば理解するであろう。別途記述のない限り、同じ論法が、本明細書で使用される他のかかる用語に適用されることになる。

【0046】

当業者は、本発明の主題である本発明の化合物が安定性の化合物を含むことを理解するであろう。つまり、本発明の化合物は、例えば、反応混合物からの有用な純度への単離を生き延びるのに十分に堅固である化合物を含む。

【0047】

本明細書で言及される本発明の実施形態及び特定の特徴全ては、本発明の開示から逸脱することなく、単独で、または本明細書で言及される任意の他の実施形態及び／または特定の特徴と組み合わせて（よって、本明細書に開示の更に特定の実施形態及び特定の特徴を説明する）理解され得る。

【0048】

本発明の第１の態様の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンではない。

【0049】

本発明の第１の態様の更なる実施形態では、式Ｉの化合物は、１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンではない（即ち、そのいずれの立体異性体でもない）。

【0050】

本発明の第１の態様の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、
ｅｘｏ−１１−メチル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−メチル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−メチル３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−８−エン−１１−カルボキシレート、
ｅｘｏ−メチル３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−８−エン−１１−カルボキシレート、
ｅｘｏ−４，１１−ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４，１１−ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４−ブロモベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−フェニル−１１−（４−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−フェニル−１１−（２−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（２−ヨードベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（２−ヨードベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−４−メチル−１１−（２−ビニルフェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−メチル−１１−（２−ビニルフェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−４−フェニル−１１−（２−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（３−オキソシクロヘキス−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−（３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−８−エン−１１−イル）ピリジン−１−オキシド、
ｅｘｏ−４−フェニル−１１−スチリル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（６，６−ジメチル−３−オキソシクロヘキス−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（２−ヨードベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（４，４−ジメチル−３−オキソペント−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−４−（４−エチルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（２−ピリジルメチル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（２，４−ジニトロフェニル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−フェニル−１１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（４，６−ジフェニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−４−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（（Ｅ）−３−（２，４−ジニトロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ，ｅｘｏ−１，２−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）エタン、
ｅｎｄｏ，ｅｘｏ−１，２−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）エタン、
ｅｘｏ，ｅｘｏ−１，３−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）プロパン、
ｅｎｄｏ，ｅｘｏ−１，３−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）プロパン、
４−フェニル−１１−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、及び
ｅｎｄｏ−１１−（１，２−ビス（３−ニトロフェニル）ビニル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンから選択される化合物ではない。

【0051】

本発明の第１の態様の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、
ｅｘｏ−１１−メチル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−メチル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−メチル３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−８−エン−１１−カルボキシレート、
ｅｘｏ−４，１１−ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４，１１−ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４−ブロモベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−フェニル−１１−（４−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−フェニル−１１−（２−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（２−ヨードベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（２−ヨードベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−４−メチル−１１−（２−ビニルフェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−メチル−１１−（２−ビニルフェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−４−フェニル−１１−（２−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（３−オキソシクロヘキス−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−（３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−８−エン−１１−イル）ピリジン−１−オキシド、
ｅｘｏ−４−フェニル−１１−スチリル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（６，６−ジメチル−３−オキソシクロヘキス−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（２−ヨードベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（４，４−ジメチル−３−オキソペント−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−４−（４−エチルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（２−ピリジルメチル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（２，４−ジニトロフェニル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−フェニル−１１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（４，６−ジフェニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−４−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（（Ｅ）−３−（２，４−ジニトロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ，ｅｘｏ−１，２−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）エタン、
ｅｎｄｏ，ｅｘｏ−１，２−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）エタン、
ｅｘｏ，ｅｘｏ−１，３−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）プロパン、
ｅｎｄｏ，ｅｘｏ−１，３−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）プロパン、
４−フェニル−１１−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、及び
ｅｎｄｏ−１１−（１，２−ビス（３−ニトロフェニル）ビニル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンから選択される化合物ではない。

【0052】

かかる特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｅｘｏ−１１−（ペント−４−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンでもない場合がある。

【0053】

本発明の第１の態様の更に特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、
１１−メチル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−メチル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
メチル３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−８−エン−１１−カルボキシレート、
４，１１−ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４−ブロモベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
４−フェニル−１１−（４−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
４−フェニル−１１−（２−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（２−ヨードベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
４−メチル−１１−（２−ビニルフェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
４−フェニル−１１−（２−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（３−オキソシクロヘキス−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
４−（３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−８−エン−１１−イル）ピリジン−１−オキシド、
４−フェニル−１１−スチリル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（６，６−ジメチル−３−オキソシクロヘキス−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（２−ヨードベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４，４−ジメチル−３−オキソペント−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
４−（４−エチルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（２−ピリジルメチル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（２，４−ジニトロフェニル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−フェニル−１１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４，６−ジフェニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
４−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（（Ｅ）−３−（２，４−ジニトロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１，２−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）エタン、
１，３−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）プロパン、
４−フェニル−１１−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、及び
１１−（１，２−ビス（３−ニトロフェニル）ビニル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンから選択される化合物ではない（即ち、そのいずれの立体異性体でもない）。

【0054】

かかる更に特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、１１−（ペント−４−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン（即ち、その全ての立体異性体を含む）でもない場合がある。

【0055】

言及され得る本発明の特定の化合物には、Ｒ^１がＨまたはＣ_１アルキル（即ち、メチル）を表し、後者の基が１つ以上のハロ（例えば、１つ以上のＦ）によって任意に置換される化合物が挙げられる。

【0056】

言及され得る本発明の更に特定の化合物には、Ｒ^１がＨを表す化合物が挙げられる。

【0057】

言及され得る本発明の特定の化合物には、Ｒ^２がＨまたはＣ_１−３アルキルを表し、後者の基が、独立してハロ、及び１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ_１−６アルキルから選択される１つ以上の基によって任意に置換される（例えば、１つ以上のＦなどの独立してハロから選択される１つ以上の基によって任意に置換される）化合物が挙げられる。

【0058】

言及され得る本発明の更に特定の化合物には、Ｒ^２がＨまたはＣ_１アルキル（即ち、メチル）を表し、後者の基が１つ以上のハロ（例えば、１つ以上のＦ）によって任意に置換される化合物が挙げられる。例えば、言及され得る本発明の化合物には、Ｒ^２がＨまたは−ＣＨ_３．を表す化合物が挙げられる。

【0059】

このため、特定の実施形態では、式Ｉの化合物が提供され、式中、
Ｒ^１がＨを表し、及び／または
Ｒ^２がＨまたはＣ_１アルキル（即ち、メチル）を表し、後者の基が１つ以上のハロ（例えば、１つ以上のＦ）によって任意に置換される。

【0060】

言及され得る本発明の特定の化合物には、Ｘが、独立してＧ^１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−１２アルキルを表す場合、Ｃ_１−１２アルキルがＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１アルキルなどのＣ_１−３アルキル）である、化合物が挙げられる。

【0061】

言及され得る本発明の更なる化合物には、Ｘが、独立してＧ^１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−１２アルキル（例えば、Ｃ_１−６アルキル）、または独立してＧ^１ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール（例えば、フェニル）である化合物が挙げられる。

【0062】

このため、言及され得る本発明の更なる特定の化合物には、Ｘが、独立してＧ^１ａから選択される１つ以上の（例えば、１つの）基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、または独立してＧ^１ｃから選択される１つ以上の（例えば１つまたは２つの）基によって任意に置換されるフェニルを表す化合物が挙げられる。

【0063】

例えば、言及され得る本発明の化合物には、Ｘが、
Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロヘキシル）；
独立してＧ^１ａから選択される１つの基によって置換されるＣ_１アルキル；または
独立してＧ^１ｃから選択される１つ以上の（例えば、１つまたは２つの）基によって任意に置換されるフェニルを表す化合物が挙げられる。

【0064】

言及され得る本発明の特定の化合物には、各Ｇ^１ａが、独立してハロまたはＲ^ａ１を表し、特に、Ｒ^ａ１が、独立してＧ^３ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール（例えば、フェニル）を表す化合物が挙げられる。

【0065】

言及され得る本発明の更なる特定の化合物には、各Ｇ^１ａが、独立してＧ^３ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるフェニルを表す化合物が挙げられる。例えば、言及され得る本発明の化合物には、各Ｇ^１ａがフェニルを表す化合物が挙げられる。

【0066】

言及され得る本発明の特定の化合物には、各Ｇ^１ｃが、独立して、ハロ（例えば、Ｂｒ）、Ｒ^ａ１、−Ｎ（Ｒ^ｏ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１（例えば、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１（例えば、Ｒ^ｂ１がメチルを表す場合）、または−ＯＲ^ｍ１を表し、特に、
Ｒ^ａ１が、独立してＧ^３ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１−２アルキル）、または独立してＧ^５ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジンまたはモルホリン）を表し、及び／または
Ｒ^ｍ１が、Ｈ、または１つ以上のＦによって任意に置換されるメチルを表す（例えば、Ｒ^ｍ１がＨを表す場合）化合物が挙げられる。

【0067】

言及され得る本発明の更に特定の化合物には、各Ｇ^１ｃが、独立して、
ハロ（例えば、Ｂｒ）；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ；
−ＯＨ；
１つ以上のＦによって任意に置換されるＣ_１−２アルキル（例えば、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）；
ピペリジニル（例えば、Ｎ−ピペリジニル）；または
モルホリニル（例えば、Ｎ−モルホリニル）から選択される群を表す化合物が挙げられる。

【0068】

本明細書に記載のように、本発明のいずれか１つ以上の実施形態または特定の特徴は、本発明の教示から逸脱することなく組み合わされてもよい。例えば、当業者であれば、特定の実施形態において、式Ｉの化合物が提供され、式中、
Ｘが、独立してＧ^１ａから選択される１つ以上の（例えば、１つの）基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル、または独立してＧ^１ｃから選択される１つ以上の（例えば、１つまたは２つの）基によって任意に置換されるフェニルを表し、
各Ｇ^１ａが、独立してＧ^３ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるフェニルを表し、
Ｇ^１ｃが、独立して、ハロ（例えば、Ｂｒ）、Ｒ^ａ１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１（例えば、Ｒ^ｂ１がメチルを表す場合）、または−ＯＲ^ｍ１を表し、
Ｒ^ａ１が、独立してＧ^３ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１−２アルキル）、または独立してＧ^５ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジンまたはモルホリン）を表し、及び／または
Ｒ^ｍ１が、Ｈ、または１つ以上のＦによって任意に置換されるメチルを表す（例えば、Ｒ^ｍ１がＨを表す場合）ことを理解することになる。

【0069】

言及され得る本発明の特定の化合物には、Ｙが、独立してＧ^２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１−４アルキル）を表す化合物が挙げられる。

【0070】

言及され得る本発明の更なる特定の化合物には、Ｙが、１つ以上のＦによって任意に置換されるＣ_１−４アルキル（例えば、メチルまたは−ＣＨ_２−シクロプロピル）、または独立してＧ^２ａから選択される１つ以上の（例えば、１つの）基によって任意に置換されるＣ_１−２アルキルを表す化合物が挙げられる。

【0071】

本発明の特定の化合物には、各Ｇ^２ａが、独立して、ハロ（例えば、Ｆ）またはＲ^ａ２を表し（例えば、各Ｇ^２ａが、独立して、Ｒ^ａ２を表し）、特に、Ｒ^ａ２が、独立してＧ^４ｃから選択される１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）基によって任意に置換されるアリール（例えば、フェニル）を表す化合物が挙げられる。

【0072】

本発明の更に特定の化合物には、各Ｇ^２ａが、独立して、ＦまたはＲ^ａ２（例えば、Ｒ^ａ２）を表し、Ｒ^ａ２が、独立してＧ^４ｃから選択される１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）基によって任意に置換されるフェニルを表す化合物が挙げられる。

【0073】

例えば、言及され得る本発明の化合物には、Ｙが、
−ＣＨ_３；
−ＣＨ_２−シクロプロピル；及び
−ＣＨ（ＣＨ_３）−フェニルまたは−ＣＨ_２−フェニルを表し、各フェニルが、独立してＧ^４ｃから選択される１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）基によって任意に置換される、化合物が挙げられる（例えば、非置換−ＣＨ（ＣＨ_３）−フェニル、またはフェニルが独立してＧ^４ｃから選択される１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）基によって任意に置換される−ＣＨ_２−フェニル）。

【0074】

言及され得る本発明の特定の化合物には、
各Ｇ^４ｃが、独立して、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦ）、Ｒ^ａ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｅ４（例えば、Ｒ^ｅ４が、１つ以上のＦによって任意に置換されるＣ_１−３アルキルを表す場合、例えば、Ｒ^ｅ４がメチルを表す場合）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ４（例えば、Ｒ^ｆ４が、１つ以上のＦによって任意に置換されるＣ_１−３アルキルを表す場合、例えば、Ｒ^ｂ４がメチルを表す場合）、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｈ４）Ｒ^ｉ４（例えば、Ｒ^ｈ４及びＲ^ｉ４が、各々独立して、Ｈ、または１つ以上のＦによって任意に置換されるＣ_１−３アルキルを表す場合、例えば、Ｒ^ｈ４及びＲ^ｉ４が、各々独立して、Ｈを表す場合）を表し；及び／または
各Ｒ^ａ４が、独立して、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ_１−３アルキルを表す（例えば、Ｒ^ａ４が、独立して、−ＣＨ_３及び／または−ＣＦ_３を表す場合）化合物が挙げられる。

【0075】

言及され得る本発明の更なる特定の化合物には、各Ｇ^４ｃが、独立して、
ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦ）；
−ＣＨ_３；
−ＣＦ_３；
−ＣＮ；
−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ；
−Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅ；
−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２；及び
フェニルから選択される基を表す化合物が挙げられる。

【0076】

このため、特定の実施形態では、式Ｉの化合物が提供され、式中、
Ｙが、独立してＧ^２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１−４アルキル）を表し、
Ｇ^２ａが、独立してＧ^４ｃから選択される１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）基によって任意に置換されるフェニルを表し、
Ｇ^４ｃが、独立して、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦ）、Ｒ^ａ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｅ４（例えば、Ｒ^ｅ４が、１つ以上のＦによって任意に置換されるＣ_１−３アルキルを表す場合、例えば、Ｒ^ｅ４がメチルを表す場合）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ４（例えば、Ｒ^ｆ４が、１つ以上のＦによって任意に置換されるＣ_１−３アルキルを表す場合、例えば、Ｒ^ｂ４がメチルを表す場合）、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｈ４）Ｒ^ｉ４（例えば、Ｒ^ｈ４及びＲ^ｉ４が、各々独立して、Ｈ、または１つ以上のＦによって任意に置換されるＣ_１−３アルキルを表す場合、例えば、Ｒ^ｈ４及びＲ^ｉ４が、各々独立して、Ｈを表す場合）を表し；及び／または
Ｒ^ａ４が、独立してＧ^６ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるフェニルを表す。

【0077】

言及され得る本発明の特定の化合物には、ＺがＯを表す化合物が挙げられる。

【0078】

言及され得る本発明の特定の化合物には、本明細書に提供される例の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0079】

例の化合物が特定の塩形態で得られていることが示される場合、当業者は、言及され得る本発明の特定の化合物が、（必要に応じて）その化合物の遊離塩基または遊離酸を含み、逆もまた同様であることを理解することになる。更に、例の化合物が特定の塩形態で得られていることが示される場合、言及され得る本発明の特定の化合物は、その化合物の他の（即ち、異なる）薬学的に許容される塩を含む。

【0080】

このため、誤解を避けるために、言及され得る本発明の特定の化合物は、以下に記載の実施例１〜７０の化合物を、それらの塩ではない（即ち、遊離塩基）形態と、それらの薬学的に許容される塩の形態との両方で含む。

【0081】

組成物及び医学的使用
上文で考察した通り、本発明の化合物、したがってそれを含む組成物及びキットは、医薬品として有用である。

【0082】

本発明の第２の態様に従い、上文で（即ち、本発明の第１の態様において（その中の全ての実施形態及び特定の特徴を含む））定義した医薬品として使用するための本発明の化合物が提供される。更に、薬剤中で使用するための上文で定義した本発明の化合物が提供される。

【0083】

誤解を避けるために、本発明の第２の態様の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンではない。

【0084】

本明細書で示す通り、本発明の化合物は、癌治療に特に役立つものであり得る。

【0085】

このため、本発明の第３の態様では、癌治療において使用するための上文で（即ち、本発明の第１の態様において（その中の全ての実施形態及び特定の特徴を含む））定義した本発明の化合物が提供される。

【0086】

本発明の代替的な第３の態様では、癌治療用薬剤の製造における上文で定義した本発明の化合物の使用が提供される。

【0087】

本発明の更なる代替的な第３の態様では、治療有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む癌治療方法が提供される。

【0088】

誤解を避けるために、本発明の第３の態様の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンではない。

【0089】

当業者であれば、特定の状態の治療（または同様にその状態を治療すること）への言及は、医療分野におけるそれらの通常の意味を帯びることを理解することになる。具体的には、これらの用語は、その状態に関連する１つ以上の臨床症状の重症度の軽減を達成することを指し得る。例えば、癌の場合、本用語は、存在する癌性細胞の量の減少（例えば、固形腫瘍を形成する癌の場合、腫瘍体積の減少によって示される）を達成することを指し得る。

【0090】

本明細書で使用される場合、患者への言及は、哺乳動物（例えば、ヒト）患者を含む治療される生体を指すことになる。

【0091】

本明細書で使用される場合、有効量という用語は、治療された患者に治療効果を付与する化合物の量を指すことになる。この効果は、客観的であってもよく（即ち、何らかの試験またはマーカーによって測定可能である）、または主観的であってもよい（即ち、対象が、効果の兆候を示すか、または効果を感じる）。

【0092】

本発明の化合物はこのように薬理活性を保有し得るが、本発明の化合物のある特定の薬学的に許容される（例えば、「保護された」）誘導体が存在してもよく、またはかかる活性を保有しない場合があるが、非経口または経口投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成し得るものが調製されてもよい。かかる化合物（いくらかの薬理活性を保有し得るが、但し、かかる活性が、それらが代謝されて生じる活性化合物のものよりもかなり低いことを条件とするもの）は、したがって、本発明の化合物の「プロドラッグ」として説明され得る。

【0093】

本明細書で使用される場合、プロドラッグへの言及は、本発明の化合物を、腸内または非経口投与（例えば、経口または非経口投与）後に、実験によって検知可能な量で所定の時間内に形成する化合物を含むことになる。本発明の化合物の全てのプロドラッグが本発明の範囲内に含まれる。

【0094】

更に、ある特定の本発明の化合物は、このように薬理活性を全くまたはほとんど保有しない場合があるが、非経口または経口で投与された後、体内で代謝されてこのような薬理活性を保有する本発明の化合物を形成してもよい。かかる化合物（いくらかの薬理活性を保有し得るが、その活性は、それらが代謝されて生じる本発明の活性化合物のものよりもかなり低い化合物も含む）はまた、「プロドラッグ」と記載されてもよい。

【0095】

このため、本発明の化合物は、それらが、薬理活性を保有し、及び／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて、薬理活性を保有する化合物を形成するため、有用である。

【0096】

本明細書に示す通り、本発明の化合物は、癌（即ち、特定の癌）の治療に有用であり得る。

【0097】

言及され得る特定の癌には、
軟部組織癌、例えば、肉腫（例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；
肺癌、例えば、気管支癌腫（例えば、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞上皮（または細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
消化管癌、例えば、食道癌（例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（例えば、上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓癌（例えば、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸癌（例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸癌（例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
尿生殖路癌、例えば、腎臓の癌（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び／または尿道の癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺の癌（腺癌、肉腫）、精巣の癌（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；
肝臓癌、例えば、肝癌（例えば、肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
骨癌、例えば、骨原性肉腫（例えば、骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨原性肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（例えば、細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（例えば、骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫；
頭部及び／または神経系の癌、例えば、頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜の癌（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳の癌（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄の癌（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；
婦人科癌、例えば、子宮の癌（例えば、子宮内膜癌腫）、子宮頚の癌（子宮頚癌腫、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣の癌（例えば、卵巣癌腫（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰の癌（例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣の癌（例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管の癌（例えば、癌腫）；
血液癌、例えば、血液及び骨髄の癌（例えば、骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；
皮膚癌、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、アンジオーマ、皮膚線維腫、ケロイド；神経線維腫症及び副腎；及び
神経芽細胞腫からなる群から選択されるものが挙げられる。

【0098】

本明細書で使用される場合、癌性細胞及び同様のものへの言及は、上記の条件のうちのいずれか１つに侵された細胞への言及を含むことになる。

【0099】

言及され得る更に特定の癌は、本明細書に提供される実施例で使用される細胞株に対応するものを含む。

【0100】

例えば、言及され得る更に特定の癌には、
頭頚部癌（例えば、咽頭癌、例えば、咽頭扁平上皮癌腫）；
結腸癌（例えば、大腸癌腫）；
皮膚癌（例えば、扁平上皮（皮膚）癌腫）；
消化管癌（例えば、膵臓癌、例えば、膵管癌腫）；
乳癌（例えば、乳腺腺癌、例えば、転移性乳腺腺癌）；
肺癌（例えば、上皮性悪性腫瘍）；及び
血液癌（例えば、白血病、例えば、急性単球性白血病）が挙げられる。

【0101】

特定の実施形態では、癌は、固形腫瘍癌である。

【0102】

更に特定の実施形態では、癌は、膵臓癌、卵巣癌、及び大腸癌から選択される。

【0103】

例えば、ある特定の実施形態では、癌は、大腸癌（Ｒａｓ突然変異を保有するものを含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及び神経膠腫から選択される。

【0104】

他の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、卵巣癌、転移性乳癌、膵臓癌、肝胆道癌（肝細胞癌、胆管癌、及び胆管細胞癌を含む）、及び胃癌から選択される。

【0105】

更なる実施形態では、癌は、大腸癌（Ｒａｓ突然変異を含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝胆道癌（肝細胞癌、胆管癌、及び胆管細胞癌を含む）、胃癌、精巣癌、及び頸部扁平上皮癌から選択される。

【0106】

本発明のある特定の実施形態では、癌は、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び慢性リンパ性白血病を含む）、リンパ腫（マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫を含む）、及び前立腺癌から選択される。

【0107】

当業者であれば、本発明の化合物による治療が、同じ状態のための更なる治療（複数可）を更に含んでもよい（即ち、それと組み合わされてもよい）ことを理解することになる。具体的には、本発明の化合物による治療は、当業者に既知のように、癌治療のための手段、例えば、癌治療に有用な１つ以上の他の治療薬及び／または癌治療に使用される１つ以上の物理的方法（外科手術による治療など）と組み合わせされ得る。

【0108】

具体的には、本発明の化合物による治療は、活性酸素種の増加を引き起こすことができる（例えば、引き起こすことが実証され得る）治療薬または物理的方法による治療を受けているかまたは受けた（即ち、同じ状態のための治療のまたはその一部として、例えば、本発明の化合物による治療から１カ月以内、例えば、２週間以内、例えば、一週間以内、または特に同日に）患者において行われ得る。

【0109】

誤解を避けるために、当業者であれば、活性酸素種の増加を引き起こすことができる（例えば、引き起こすことが実証され得る）治療薬または物理的方法が、それ自体有効である必要はなくてもよいが、本発明の化合物と併用すると有効となることを理解するであろう。

【0110】

誤解を避けるために、当業者であれば、本発明の化合物が、同様に、癌治療に有用である１つ以上の他の治療薬及び／または活性酸素種の増加を引き起こさない、癌治療で使用される１つ以上の物理的方法（外科手術による治療など）と併用さてもよいことを理解するであろう。

【0111】

具体的には、本発明の化合物による治療は、放射線療法による治療を受けているかまたは受けた患者において行われ得る。

【0112】

このため、
癌の治療を必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者に、治療有効量の本発明の化合物を、放射線療法による治療と組み合わせて（即ち、同時にまたは連続して）投与する方法、及び
放射線療法による治療も受けている患者における癌治療に使用するための本発明の化合物も提供される。

【0113】

本発明の化合物は、通常、経口、静脈内、皮下、口腔内、経直腸、経皮、経鼻、経気管、経気管支、舌下、鼻腔内、局所、任意の他の非経口経路、または吸入によって、薬学的に許容される剤形で投与されることになる。

【0114】

本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、または既知の薬学的組成物／製剤の形態で投与されてもよく、これらの形態には、経口投与に対しては錠剤、カプセル剤、またはエリキシル剤、直腸投与に対しては座薬、非経口または筋肉内投与に対して滅菌溶液または懸濁液、及び同様のものが含まれる。

【0115】

本発明の第４の態様に従い、故に、上文で（即ち、本発明の第１の態様において）定義した本発明の化合物を含む薬学的組成物／製剤、及び任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び／または担体（例えば、それらとの混合剤で）が提供される。

【0116】

当業者であれば、特定の使用のための本発明の化合物への（及び同様に、本発明の化合物に関する使用及び使用方法への）本明細書における言及が、本明細書に記載の本発明の化合物を含む薬学的組成物にも適用され得ることを理解するであろう。

【0117】

誤解を避けるために、本発明の第４の態様の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンではない。

【0118】

本発明の化合物は、錠剤またはカプセル剤、例えば、経口摂取される持続放出性カプセル剤の形態で投与されてもよい。代替的に、本発明の化合物は、液体形態であってもよく、また経口でまたは注射によって摂取されてもよい。本発明の化合物はまた、座薬、または皮膚に適用することができるクリーム、ゲル、及び発泡体の形態であってもよい。加えて、本化合物は、経鼻または経肺で適用される吸入剤の形態であってもよい。

【0119】

当業者であれば、本発明の化合物が全身的及び／または局所的に（即ち、特定の部位で）作用し得ることを理解するであろう。

【0120】

本発明の化合物は、経口、静脈内、皮下、口腔内、経直腸、経皮、経鼻、経気管、経気管支、任意の他の非経口経路、または吸入によって、薬学的に許容される剤形で投与され得る。代替的に、特に本発明の化合物が局所的に作用することが意図される場合、本発明の化合物は局所投与され得る。

【0121】

このため、特定の実施形態では、本薬学的製剤は、錠剤もしくはカプセル剤、経口でもしくは注射によって摂取される液体形態、座薬、クリーム、ゲル、発泡体、または吸入剤（例えば、経鼻的に適用されるもの）を含む薬学的に許容される剤形で提供される。誤解を避けるために、かかる実施形態では、本発明の化合物は、固体（例えば、固体分散体）、液体（例えば、溶液中）、またはミセル形態などの他の形態として存在してもよい。

【0122】

更に特定の実施形態では、本薬学的製剤は、錠剤またはカプセル剤の形態、経口でまたは注射によって摂取される液体形態（例えば、静脈内注射に好適な形態）で提供される。具体的には、注射は、従来的な手段を使用して行われてもよく、また極微針の使用を含んでもよい。

【0123】

例えば、本発明の化合物（即ち、活性成分）の効力及び物理的特性に応じて、言及され得る薬学的製剤には、活性成分が少なくとも１重量％（または少なくとも１０重量％、少なくとも３０重量％、または少なくとも５０重量％）で存在するものが含まれる。つまり、活性成分の他の構成要素（即ち、アジュバント、希釈剤、及び担体の添加）に対する重量比は、少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０、または少なくとも５０：５０）である。

【0124】

このため、本発明の更なる態様では、上文で定義した薬学的組成物／製剤を調製するためのプロセスが提供され、本プロセスは、本発明の化合物を、上文で定義した通り、１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と会合させることを含む。

【0125】

本明細書に記載の通り、本発明の化合物はまた、癌治療に有用な１つ以上の他の（即ち、異なる、例えば、式Ｉの化合物以外の薬剤）治療薬と組み合わせてもよい。１つ以上の他の治療薬と合わせた本発明の化合物の投与を提供するかかる併用製品は、これらの製剤のうちの少なくとも１つが本発明の化合物を含み、少なくとも１つが他の治療薬を含む、別個の製剤として提示されてもよく、または組み合わせた調合剤として提示（即ち、本発明の化合物及び１つ以上の他の治療薬を含む単一製剤として提示）（即ち、製剤化）されてもよい。

【0126】

このため、本発明の第５の態様に従い、
（Ａ）上文（即ち、本発明の第１の態様）で定義した本発明の化合物と、
（Ｂ）癌治療に有用な１つ以上の他の治療薬とを含む併用製品が提供され、
これにおいて、構成要素（Ａ）及び（Ｂ）の各々は、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と共に混和剤において製剤化される。

【0127】

本発明の第６の態様では、
（ａ）上文で（即ち、において）定義した薬学的製剤と、
（ｂ）任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体との混和剤における、癌の治療に有用である１つ以上の他の治療薬と、を含む、パーツキットが提供され、
構成成分（ａ）及び（ｂ）は、各々、他方と併せた（即ち、同時または連続的）投与に好適である形態で提供される。

【0128】

誤解を避けるために、本発明の第５及び第６の態様の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンではない。

【0129】

本発明の化合物は、様々な用量で投与され得る。経口、経肺、及び局所投薬量（及び皮下投薬量であるが、これらの投薬量は比較的低くてもよい）は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば、経口投与のためには、本組成物は、典型的に、約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内では、最も好ましい用量は、低速注入の間、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲となる。有利にも、化合物は、単回の日用量で投与してもよく、または総日用量を毎日２回、３回、または４回の分割用量で投与してもよい。

【0130】

いずれにせよ、医師または当業者は、個々の患者に最も好適であろう実際の投薬量を決定することができ、これは、投与経路、治療されることになる状態の種類及び重症度、及び治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能、及び応答によって異なる可能性が高い。上述の投薬量は平均的なケースの例であり、言うまでもなく、より高いまたはより低い投薬量範囲がふさわしい個々の場合が存在し、これらは本発明の範囲内である。

【0131】

化合物／組成物の調製
本明細書に記載の薬学的組成物／製剤、併用製品、及びキットは、基準及び／または受け入れられている薬務に従って調製され得る。

【0132】

本発明の更なる態様では、上文で定義した併用製品またはパーツキットを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、上文で定義した本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、癌の治療に有用である他の治療薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と会合させることを含む。

【0133】

本明細書で使用される場合、会合させることへの言及は、２つの構成要素を互いとの併用投与に好適にすることを意味する。

【0134】

このため、上文で定義したパーツキットを調製するためのプロセスに関して、２つの構成要素を互いに「会合させる」とは、パーツキットの２つの構成要素が、
（ｉ）併用療法において互いに組み合わせて使用するために後で１つにする別個の製剤として（即ち、互いに独立して）提供され得るか、または
（ｉｉ）併用療法において互いに組み合わせて使用するために「組み合わせパック」の別個の構成要素として共にパッケージ化され提示され得ることを含む。

【0135】

本明細書に記載の本発明の化合物は、下文で提供する実施例に記載の技法などの当業者に周知の技法に従って調製されてもよい。

【0136】

本発明の第７の実施形態に従い、上文で定義した本発明の化合物を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ｉ）式ＩＩ

【化3】

の化合物であって、
式中、Ｘが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義される通りである、化合物を、式ＩＩＩＡ

【化4】

の化合物であって、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＹが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義の通りである、化合物と、好適な溶媒（有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはトルエンなど）の存在下、及び（ある特定の場合には、任意に）好適な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＫ_２ＣＯ_３）の存在下で反応させること、
（ｉｉ）本明細書に定義の式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩＢ

【化5】

の化合物であって、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＹが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義の通りである、化合物と、好適な溶媒（有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはトルエンなど）の存在下で反応させること、
（ｉｉｉ）本明細書に定義の式ＩＩの化合物を、式ＩＶ

【化6】

の化合物であって、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＹが、式Ｉにおいて（またはその特定の特徴もしくは実施形態において；特に、Ｒ^１及びＲ^２がＨである場合に）本明細書に定義される通りであり、ＰＧ^１が、好適な保護基（Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチルなど）であり、ＬＭが、好適な金属錯体（モリブデン（ヒドリドトリス（１−ピラゾリル）ボレート）（ＣＯ）_２など）である、化合物と、好適な触媒（ルイス酸触媒、例えば、ＥｔＡｌＣｌ_２など）及び好適な溶媒（有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはトルエンなど）の存在下で反応させた後、好適な溶媒（例えば、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）と水との混合物）中の好適な酸化剤（硝酸セリウムアンモニウムなど）で処理すること、
（ｉｖ）ＺがＮＲ^ａを表す場合、ＺがＯを表す式Ｉの化合物を、式ＶＡ
ＨＮ−Ｒ^ａ（ＶＡ）
の化合物であって、
式中、Ｒ^ａが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義の通りである、化合物と、好適な溶媒（有機溶媒、例えば、トルエンなど）の存在下、及び任意に水の除去に好適な条件下で（例えば、分子篩（例えば、４Åの分子篩）の存在下、またはＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して）反応させること、
（ｖ）ＺがＮＯＲ^ｂを表す場合、ＺがＯを表す式Ｉの化合物を、式ＶＢ
ＨＮ−ＯＲ^ｂ（ＶＢ）
の化合物、
またはその好適な塩（例えば、ＨＣｌまたはＨ_２ＳＯ_４塩）と、Ｒ^ｂが式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義の通りである場合に、好適な溶媒（有機溶媒、例えば、トルエンなど）の存在下、及び好適な塩基（水酸化ナトリウムまたは酢酸ナトリウムなど）の存在下で反応させること、
（ｖｉ）ＺがＳを表す場合、ＺがＯを表す式Ｉの化合物を、好適な試薬（即ち、ローソン試薬など、チオカルボニルを形成するのに好適な試薬）と、好適な溶媒（有機溶媒、例えば、トルエンまたはピリジンなど）の存在下で反応させること、または
（ｖｉｉ）式Ｉの化合物に対応するが、ＹがＨを表す化合物を、式ＶＣ
Ｙ−ＬＧ^２（ＶＣ）
の化合物であって、
式中、Ｙが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義の通りであり、ＬＧ^２が、好適な脱離基（例えば、Ｙが、アルキル、クロロ、もしくはブロモであるとき、またはＹが、芳香族、ブロモ、または特にヨードもしくはボロン酸もしくはエステルであるとき）である、化合物と、好適な溶媒（有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなど）、及び（ある特定の場合には、任意に）好適な塩基（及びある特定の場合には、任意に好適な触媒（Ｃｕ（ＯＡｃ）_２など））の存在下で、当業者に既知の条件下で反応させること、を含む。

【0137】

式ＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＶＡ、ＶＢ、及びＶＣの化合物は、市販されているか、文献中で既知であるか、または適切な試薬及び反応条件を使用して利用可能な出発物質から標準的な技法に従い、本明細書に記載のプロセスと同様のプロセスによって、もしくは従来の合成手順によって得られてもよい。これに関して、当業者は、とりわけ「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」ｂｙ Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１を参照し得る。利用され得る更なる参照文献には、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”」ｂｙ Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ ａｎｄ Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ」ｂｙ Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ ａｎｄ Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９６、及び「Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｖｏｌｕｍｅｓ ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ），Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，２００６が挙げられる。

【0138】

例えば、式ＩＩの化合物は、
（ａ）式ＶＩＡ

【化7】

の化合物を、
式ＶＩＩ
Ｘ−ＮＨ_２（ＶＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｘが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義される通りである、化合物と、適切な溶媒系（例えば、テトラヒドロフランまたはトルエン）の存在下で反応させた後、例えば、
（ａ）任意に塩基（例えば、トリエチルアミンまたは酢酸ナトリウム）の存在下で、無水酢酸、
（ｂ）好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）による処理の前に、塩化アセチル、塩化オキサリル、及び同様のもの、または
（ｃ）ヘキサメチルジシラン及びＺｎＢｒ_２によって、
当業者に既知の条件下で処理することか、または
（ｂ）式ＶＩＢ

【化8】

の化合物を、
式ＶＩＩＩ
Ｘ−ＬＧ^３（ＶＩＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｘが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義の通りであり、ＬＧ^３が、好適な脱離基（例えば、Ｘが、アルキル、クロロ、もしくはブロモであるか、またはＸが、芳香族、ヨードもしくはボロン酸もしくはエステルであるとき）である、化合物と、好適な溶媒（有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなど）及び好適な塩基の存在下、及び任意に（例えば、Ｘが芳香族であるとき）好適な触媒（Ｃｕ（ＯＡｃ）_２など）の存在下で、当業者に既知の条件下で反応させること、によって調製され得る。

【0139】

更に、式ＩＩＩＡの化合物は、式ＩＸ

【化9】

の化合物であって、
式中、Ｒ^１及びＲ^２が、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義される通りである、化合物を、式Ｘ
Ｙ−ＬＧ^３（Ｘ）の化合物であって、
式中、Ｙが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義の通りであり、ＬＧ^３が、好適な脱離基（クロロまたはブロモなど）である、化合物と、好適な溶媒（例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、トルエン、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせ）の存在下で、当業者に既知の条件下で反応させることによって調製され得る。

【0140】

同様に、式ＩＩの化合物ＩＩＩＢは、本明細書に定義の式ＩＸの化合物を、本明細書に定義の式Ｘの化合物と、好適な溶媒（アセトニトリル、プロパノール、トルエン、またはテトラヒドロフランなど）の存在下で反応させた後、好適な塩基（トリエチルアミンまたはＮａＯＨなど）または陰イオン交換樹脂（ＩＲＡ−４０１（ＯＨ）など）によって当業者に既知の条件下で処理することによって調製され得る。

【0141】

更に、式ＩＶの化合物（例えば、式ＩＶ中のＬＭがモリブデン（ヒドリドトリス（１−ピラゾリル）ボレート）（ＣＯ）_２）であるとき）は、式ＸＩ

【化10】

の化合物を、
連続して、（ａ）Ｍｏ（ＣＯ）_３（ＤＭＦ）_３及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、（ｂ）カリウムヒドリドトリス（１-ピラゾリル）ボレート）（ＣＯ）_２）、（ｃ）フッ化テトラブチルアンモニウム、（ｄ）ヨウ化メチル、（ｅ）ヘキサフルオロリン酸トリフェニルカルベニウム、及び（ｆ）トリエチルアミンと、例えば、内容が参照により本明細書に組み込まれるＭａｌｉｎａｋｏｖａ，Ｈ．Ｃ．ａｎｄ Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ，Ｌ．Ｓ．，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２，３９０９（２０００）に記載されている条件に従って、または当業者に既知の他の条件下で（ここで、当業者であれば（ａ）〜（ｅ）の連続反応において形成される中間体を単離し精製する必要があり得ることも理解することになる）反応させることによって調製され得る。

【0142】

同様に、式Ｖ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、及びＸＩの化合物は、市販されているか、文献中で既知であるか、または適切な試薬及び反応条件を使用して利用可能な出発物質から標準的な技法に従い、本明細書に記載のプロセスと同様のプロセスによって、もしくは従来の合成手順によって得られてもよい。

【0143】

上文で定義した置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｗ、Ｘ、及びＹは、当業者に周知の方法によって、式Ｉの化合物を調製するための上記のプロセス後またはその最中に１回以上修飾されてもよい。かかる方法の例には、置換、還元、酸化、脱水素化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、及びニトロ化が挙げられる。前駆体基は、一連の反応の間いつでも、異なるかかる基、または式Ｉに定義の基に変化させることができる。当業者は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」ｂｙ Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９５、及び／または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９も参照し得る。

【0144】

本発明の化合物は、それらの反応混合物から単離され、必要であれば当業者に既知の従来的技法を使用して精製されてもよい。このため、本明細書に記載の本発明の化合物を調製するためのプロセスには、最終ステップとして、本発明の化合物の単離及び任意の精製（例えば、式Ｉの化合物の単離及び任意の精製）が含まれ得る。

【0145】

当業者であれば、上記及び下記のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基を、保護基によって保護する必要があり得ることを理解するであろう。官能基の保護及び脱保護は、上述のスキームにおける反応の前に行っても後に行ってもよい。

【0146】

保護基は、当業者に周知及び下文に記載の技法に従って適用及び除去され得る。例えば、保護された本明細書に記載の化合物／中間体は、標準的な脱保護技法を使用して保護されていない化合物に化学的に変換され得る。関与する化学の種類は、保護基の必要性及び種類、及び合成を達成するための手順に影響することになる。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において十分に説明されている。

【0147】

本発明の化合物は、それらが、上述の兆候における使用のためであろうとなかろうと、先行技術において既知である化合物と比較して、より効果的であり、より毒性が低く、より作用時間が長く、より強力であり、より副作用の発生が少なく、より容易に吸収され、及び／またはより良好な薬物動態特性（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティ及び／またはより低いクリアランス）を有し、及び／または他の有用な薬理学的、物理的、もしくは化学的特性を有し得るという利点を有し得る。具体的には、本発明の化合物は、それらがインビボでより効果的であり、及び／または有利な特定を呈するという利点を有し得る。

【0148】

理論に束縛されるものではないが、チオレドキシン還元酵素の阻害は、ＮＡＤＰＨ還元型であって酸化型ではないチオレドキシン還元酵素の顕著な固有の求核性と組み合わせた小分子阻害剤の強力な求電子性を利用することで、他の細胞経路または酵素を大規模に標的化することなく該酵素の選択的及び強力な阻害をもたらすことによって獲得されると考えられる。

【0149】

更に、正常な非癌性細胞は、グルタチオン系の機能が維持されるため、機能性の細胞質チオレドキシン還元酵素なしで生存し得るが、癌細胞は、細胞質チオレドキシン還元酵素が特異的に阻害されると生存できないと考えられる。

【図面の簡単な説明】

【0150】

【図1】実施例１の化合物についての生物学的実施例１に記載する実験から得た結果を示す。

【図2】生物学的実施例２（実施例１の化合物を使用）に記載する実験から得た結果 を示す。

【図3】生物学的実施例３（実施例１の化合物を使用）に記載する実験から得た結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0151】

実施例
本発明は以下の実施例によって示され、実施例中では以下の略記が用いられ得る。

【表1】

【0152】

以下に記載の合成において指定される出発物質及び化学試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈなどのある数の供給業者から市販されている。

【0153】

命名と図で示される化合物の構造との間で相違がある場合には、後者が優先する（提供され得るいずれかの実験詳細によって逆が示されない限り、及び／または文脈から明らかでない限り）。最終化合物は、例えば、Ｆｉｅｌｄｉｎｇ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５７，７７３７（２００１）で使用されるＩＵＰＡＣシステムに従って命名される。例えば、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １４を使用する使用する化学構造に対する名称の変更は、正しい構造を提供するが、必ずしも割り当てられた構成によるものではない。

【0154】

実施例１：ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化11】

（ａ）１−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−１−イウムブロミド

【化12】

３−ヒドロキシピリジン（０．２０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（０．２５ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の混合物を、密封管中７０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、濃縮して、副題の化合物を得て、これを更なる精製または特性化を行わずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ保持時間（方法１）：１．３２分

【0155】

（ｂ）ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化13】

１−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−１−イウムブロミド（０．２１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ-フェニルマレイミド（０．１４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）、及びトルエン（４．０ｍＬ）の混合物を、一晩加熱還流し、冷却し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水中０．１％のトリフルオロ酢酸を含む勾配１０〜１００％のアセトニトリル）を使用して残渣を精製し、標題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５６-７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３７-７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１９-７．０４（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｔ，Ｊ＝０．７及び１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０-３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），及び３．３０-３．２３（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３５９．１３９０）実測値３５９．１４０５。

【0156】

実施例２：ｅｘｏ−１１−（［１，１’−Ｂｉフェニル］−４−ｙｌメチル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化14】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、４−フェニルベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９８，８．１４，及び１８．４７Ｈｚ，６Ｈ），７．４８-７．２８（ｍ，７Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．８３及び９．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．５２及び９．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．９７-３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），及び３．３０（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２８Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値４３５．１７０３）実測値４３５．１６９１。

【0157】

実施例３：ｅｘｏ−１１−メチル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化15】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、ヨウ化メチル、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５４-７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２７-７．１４（ｍ，３Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．５４及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝０．６８及び１．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝０．５２及び７．５０Ｈｚ，１Ｈ），及び２．３７（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_１６Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値２８３．１０７７）実測値２８３．１０８９。

【0158】

実施例４：ｅｘｏ−１１−メチルベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化16】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、４−メチルベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５７-７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３４-７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０-７．００（ｍ，６Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．５１及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６-３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），及び２．３２（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３７３．１５４７）実測値３７３．１５６０。

【0159】

実施例５：４−フェニル−１１−（１−フェニルエチル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化17】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、１−（ブロモエチル）ベンゼン、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。異性体は分離しなかった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５９-７．１８（ｍ，１２Ｈ），７．２２-６．８８（ｍ，４Ｈ），６．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５１，２．５８，及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１-４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９６-３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８１-３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３９-３．２９（ｍ，１Ｈ），及び１．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．４８及び１４．６２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３７３．１５４７）実測値３７３．１５４。．

【0160】

実施例６：１１−（４−ブロモベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化18】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、４−ブロモベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。異性体は分離しなかった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５５-７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１９-７．００（ｍ，６Ｈ），６．３６-６．１９（ｍ，１Ｈ），４．２６-４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１３-３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１．９９Ｈｚ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．５７-７．２１（ｍ，８Ｈ），７．１９-６．９９（ｍ，４Ｈ），６．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３０，９．８５，及び１９．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６-４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝０．６８，１．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０３及び１７．７４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），及び３．２８（ｄｔ，Ｊ＝０．４１及び７．３０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１８ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４３７．０４９５）実測値４３７．０４８７。

【0161】

実施例７：ｅｘｏ−４−フェニル−１１−（２−フェニルエチル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化19】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２−フェネチルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５７-７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．８５及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０-７．０３（ｍ，５Ｈ），７．０３-６．８５（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．５４及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０-４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝０．６３及び１．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝０．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．００-２．７５（ｍ，２Ｈ），及び２．６６（ｔ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３７３．１５４７）実測値３７３．１５２９。

【0162】

実施例８：１１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化20】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、４−フルオロベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。異性体は分離しなかった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５０-６．９９（ｍ，１０Ｈ），６．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４８，２．４８，及び９．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６-４．１４（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｄｔ，Ｊ＝１．３７及び８．２７Ｈｚ，１Ｈ），及び３．６６（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１８ＦＮ_２Ｏ_３に対する計算値３７７．１２９６）実測値３７７．１３０６。

【0163】

実施例９：ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−シクロヘキシル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化21】

及び
実施例１０：ｅｎｄｏ−１１−ベンジル−４−シクロヘキシル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化22】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、ベンジルブロミド、及びＮ−シクロヘキシルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。
実施例９：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３７-７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．５４及び９．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝１．３７及び９．７３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６-４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．１１及び８．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１．３７及び８．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９-３．５６（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｐｄ，Ｊ＝３．６６及び１２．７３Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１３．１７Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，２Ｈ），及び１．２５-０．９５（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３６５．１８６０）実測値３６５．１８６５。
実施例１０：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３３-７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１０-７．０１（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔｔ，Ｊ＝３．９及び１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９-３．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｑｄｄ，Ｊ＝３．５，８．５，及び１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝３．４及び１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５-１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４０-１．２０（ｍ，２Ｈ），及び１．２０-１．０４（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３６５．１８６０）実測値３６５．１８６６。

【0164】

実施例１１：ｅｘｏ−４，１１−ジベンジル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化23】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、ベンジルブロミド、及びＮ−ベンジルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４７-７．１０（ｍ，９Ｈ），６．９５-６．８７（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．５２及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０６-３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７８-３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５６-３．４５（ｍ，２Ｈ），及び３．２８-３．１７（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３７３．１５４７）実測値３７３．１５５８。

【0165】

実施例１２：９−ベンジル−７−メチル−２−フェニル−３ａ，４，８，８ａ−テトラヒドロ−４，８−エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピロール−１，３，５（２Ｈ）−トリオントリフルオロアセテート

【化24】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン、ベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。異性体は分離しなかった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５９-７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０-７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５-７．２１（ｍ，７Ｈ），７．１８-７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０６-６．９７（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄｔｄ，Ｊ＝０．６０，１．４８，及び７．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０-４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８-３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，３Ｈ），及び１．９５（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３７３．１５４７）実測値３７３．１５３６。

【0166】

実施例１３：ｅｎｄｏ−１１−ベンジル−４−シクロヘキシル−１０−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化25】

及び
実施例１４：ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−シクロヘキシル−１０−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン トリフルオロアセテート

【化26】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン、ベンジルブロミド、及びＮ−シクロヘキシルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。

【0167】

実施例１３：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．３７-７．１７（ｍ，５Ｈ），５．８３（ｐ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８-３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７１-３．５５（ｍ，４Ｈ），１．９７-１．７７（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１２．７９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，２Ｈ），及び１．２７-０．９６（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３７９．２０１６）実測値３７９．２０１０。

【0168】

実施例１４：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．３６-７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１０-７．０２（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｔｔ，Ｊ＝０．９０及び１．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔｔ，Ｊ＝３．８６及び１２．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８-３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１-１．９５（ｍ，５Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝３．４１及び１３．４９Ｈｚ，２Ｈ），１．６５-１．５１（ｍ，３Ｈ），１．３６-１．２１（ｍ，２Ｈ），及び１．１２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３．９３，８．５０，１３．９８，及び１７．５０Ｈｚ，１Ｈ。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３７９．２０１６）実測値３７９．２００７。

【0169】

実施例１５：４，１１−ジベンジル−１０−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化27】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン、ベンジルブロミド、及びＮ−ベンジルキシルマレイミドから調製した。異性体は分離しなかった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４０-７．０８（ｍ，１４Ｈ），６．９４-６．８４（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｔｔ，Ｊ＝０．８８， １．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝１４．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，０Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．１２，８．５９Ｈｚ，０Ｈ），３．９６-３．９２（ｍ，０Ｈ），３．７６-３．５３（ｍ，６Ｈ），３．５０-３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２４-３．１３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，３Ｈ），及び１．６７（ｄ，Ｊ＝１．４９Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３８７．１７０３）実測値３８７．１７０５。

【0170】

実施例１６：ｅｎｄｏ １１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化28】

及び
実施例１７：ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化29】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、ベンジルブロミド、及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。

【0171】

実施例１６：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３６-７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．５６及び９．７２Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．３７及び９．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４４，５．５８，及び７．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２０及び８．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．０９及び８．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝１．４２及び８．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），及び１．３５（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３３９．１７０３）実測値３３９．１６９８。

【0172】

実施例１７：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３３-７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１３-７．０３（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．５５及び９．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９-３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝０．６５及び１．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），３．０７-３．００（ｍ，１Ｈ），及び１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３３９．１７０３）実測値３３９．１７１０。

【0173】

実施例１８：ｅｘｏ−１１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化30】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２−クロロ−４−フルオロベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５６-７．１２（ｍ，１１Ｈ），６．２２-６．１８（ｍ，１Ｈ），４．３８-４．２７（ｍ，０Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３-３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝０．５９及び１．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ），及び３．３５（ｄｄ，Ｊ＝０．６１及び７．４３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１７ＣｌＦＮ_２Ｏ_３に対する計算値４１１．０９０６）実測値４１１．０９００。

【0174】

実施例１９：ｅｘｏ−１１−（２−メチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化31】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２−メチルベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５６-７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７-７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．８４及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０-７．０７（ｍ，６Ｈ），７．００-６．９４（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．４９及び９．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５-３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６３-３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ），及び２．１６（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３７３．１５４７）実測値３７３．１５５６。

【0175】

実施例２０：１１−（２−ブロモベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化32】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２−ブロモベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。異性体は分離しなかった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１５，６．９４，及び８．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６-７．２６（ｍ，６Ｈ），７．２８-７．１３（ｍ，４Ｈ），７．１２-６．９６（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４６， ６．５８及び９．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２-４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９３-３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７-３．５２（ｍ，２Ｈ），及び３．３５（ｄｄ，Ｊ＝０．５８及び７．３９Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１８ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４３７．０４９５）実測値４３７．０４８４。

【0176】

実施例２１：ｅｘｏ−１１−（３−メチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化33】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５９-７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３４-７．０１（ｍ，５Ｈ），７．００-６．９０（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．５２及び９．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５-３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３８-３．２９（ｍ，２Ｈ），及び２．２２（ｄ，Ｊ＝０．７９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３７３．１５４７）実測値３７３．１５５１。

【0177】

実施例２２：ｅｘｏ−１１−（３−メトキシベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化34】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メトキシベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５８-７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３５-７．１４（ｍ，４Ｈ），６．８３-６．６８（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．４９及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５-３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７-３．５３（ｍ，５Ｈ），及び３．３９-３．２１（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３８９．１４９６）実測値３８９．１４８７。

【0178】

実施例２３：ｅｘｏ−１１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化35】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、４−（メチルスルホニル）ベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９２-７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６２-７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５３-７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３５-７．２０（ｍ，４Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．５１及び９．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．００-３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６８-３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ），及び３．２２（ｄ，Ｊ＝１７．３０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値４３７．１１６６）実測値４３７．１１５３。

【0179】

実施例２４：ｅｘｏ−１１−（２−クロロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化36】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２−クロロベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５７-７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４６-７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２５-７．１４（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５１及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７-３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６-３．５２（ｍ，２Ｈ），及び３．３５（ｄｄ，Ｊ＝０．５９及び７．３５Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１８ＣｌＮ_２Ｏ_３に対する計算値３９３．１０００）実測値３９３．０９９１。

【0180】

実施例２５：ｅｘｏ−１１−（シクロプロピルメチル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化37】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、シクロプロピルメチルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６４-７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６-７．１２（ｍ，３Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９１-０．６６（ｍ，１Ｈ），０．６３-０．２１（ｍ，２Ｈ），及び０．１６-０．０１（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３２３．１３９０）実測値３２３．１３８５。

【0181】

実施例２６：ｅｎｄｏ １１−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化38】

及び
実施例２７：ｅｘｏ−１１−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化39】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２，５−ジフルオロベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。

【0182】

実施例２６：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５０-７．１２（ｍ，７Ｈ），７．１０-７．０２（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．３５及び９．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８-４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．１４及び８．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｔ，Ｊ＝１．４１及び８．２４Ｈｚ，１Ｈ），及び３．７３（ｄ，Ｊ＝１．２４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３９５．１２０２）実測値３９５．１２２０。

【0183】

実施例２７：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５７-６．９７（ｍ，１１Ｈ），６．２３-６．１５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝１４．２３Ｈｚ，２Ｈ），３．６８-３．５７（ｍ，２Ｈ），及び３．３６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３９５．１２０２）実測値３９５．１２０８。

【0184】

実施例２８：ｅｎｄｏ−１１−（３−フルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化40】

及び
実施例２９：ｅｘｏ−１１−（３−フルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化41】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２，５−ジフルオロベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。

【0185】

実施例２８：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５１-７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１９-７．０２（ｍ，５Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．３８及び９．７３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８-４．１６（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ＝１．４０及び８．３１Ｈｚ，１Ｈ），及び３．７１（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１８ＦＮ_２Ｏ_３に対する計算値３７７．１２９６）実測値３７７．１２９３。

【0186】

実施例２９：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６０-７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５１-７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０-７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１２-６．９３（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．５１及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９-３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６-３．５５（ｍ，２Ｈ），及び３．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．６２及び７．４０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１８ＦＮ_２Ｏ_３に対する計算値３７７．１２９６）実測値３７７．１３０２。

【0187】

実施例３０：ｅｎｄｏ−１１−（２，３−ジフルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化42】

及び
実施例３１：ｅｘｏ−１１−（２，３−ジフルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化43】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２，３−ジフルオロベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。

【0188】

実施例３０：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４９-７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．５０及び９．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８-７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０８-７．０３（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．３６及び９．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９-４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．１６及び８．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４-３．９１（ｍ，１Ｈ），及び３．８３-３．６９（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３９５．１２０２）実測値３９５．１２１５。

【0189】

実施例３１：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５９-７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０-７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３-７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｔｄｔ，Ｊ＝１．５５，６．２２，及び７．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．５２及び９．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８-３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６７-３．５４（ｍ，２Ｈ），及び３．３５（ｄｄ，Ｊ＝０．６１及び７．３７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３９５．１２０２）実測値３９５．１１９６。

【0190】

実施例３２：４−フェニル−１１−（３−トリフルオロベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化44】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−トリフルオロメチルベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。異性体は分離しなかった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７４-７．３８（ｍ，１２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．０２及び９．８６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７-７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１１-７．０１（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４３，２．６４，及び９．７２Ｈｚ，２Ｈ），４．３１-４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７-３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．６９-３．５５（ｍ，２Ｈ），及び３．４２-３．３４（ｍ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値４２７．１２６４）実測値４２７．１２７０。

【0191】

実施例３３：ｅｘｏ−１１−（３，５−ジメチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化45】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３，５−ジメチルベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６２-７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０-７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７-７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄｑ，Ｊ＝０．９０及び１．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｔ，Ｊ＝０．７７及び１．８３Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５３及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１-３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６２-３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３９-３．３１（ｍ，１Ｈ），及び２．１８（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３８７．１７０３）実測値３８７．１７２０。

【0192】

実施例３４：ｅｘｏ−１１−（３−ブロモベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化46】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−ブロモベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５８-７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０-７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０-７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４-７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８８，１．６３，及び７．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．４７及び９．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１-３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６５-３．５３（ｍ，２Ｈ），及び３．４１-３．３３（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１８ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４３９．０４７８）実測値４３９．０４９６。

【0193】

実施例３５：ｅｘｏ−１１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化47】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２−フルオロ−３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５７-７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８４及び９．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２-７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０８-６．９６（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．５１及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．０７及び１２．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１-３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．９４及び１３．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４-３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３７-３．２２（ｍ，１Ｈ），及び２．２５-２．１７（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_２０ＦＮ_２Ｏ_３に対する計算値３９１．１４５２）実測値３９１．１４４３。

【0194】

実施例３６：３−（（４−フェニル−３，５，１０−トリオキソ−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−８−エン−１１−イル）メチル）ベンゾニトリルトリフルオロアセテート

【化48】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。異性体は分離しなかった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８１-７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７５-７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝０．７及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９-７．３５（ｍ，７Ｈ），７．３７-７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１０-７．０２（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｔ，Ｊ＝１．７及び９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９-４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９-３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．６６-３．５５（ｍ，２Ｈ），及び３．４０-３．２５（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_３に対する計算値３８４．１３４３）３８４．１３４２。

【0195】

実施例３７：ｅｘｏ−１１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化49】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、４−フルオロ−３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５９-７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３４-７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１１-６．９４（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．５２及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１-３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６４-３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ），及び２．１５（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_２０ＦＮ_２Ｏ_３に対する計算値３９１．１４５２）実測値３９１．１４５７。

【0196】

実施例３８：ｅｎｄｏ−１１−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化50】

及び
実施例３９：ｅｘｏ−１１−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化51】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。

【0197】

実施例３８：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５２-７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０９-６．９７（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．３４及び９．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１-４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．０７及び８．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｔ，Ｊ＝１．３５及び８．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝１．２９Ｈｚ，２Ｈ），及び２．２４-２．１８（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_２ＮａＯ_３に対する計算値４３１．１１７８）実測値４３１．１１５７。

【0198】

実施例３９：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５５-７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１１-６．９２（ｍ，３Ｈ），６．２４-６．１３（ｍ，１Ｈ），４．０８-３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９１-３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８-３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３８-３．２２（ｍ，１Ｈ），及び２．２４-２．０９（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間（方法１）：５．６８６分
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値４０９．１３５８）実測値４０９．１３６３。

【0199】

実施例４０：ｅｘｏ−１１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化52】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、５−クロロ−２−フルオロベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５７-７．２０（ｍ，７Ｈ），７．１１-６．９４（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．３４及び９．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２-４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．１２及び８．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｔ，Ｊ＝１．４２及び８．２８Ｈｚ，１Ｈ），及び３．７２（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１７ＣｌＦＮ_２Ｏ_３に対する計算値４１１．０９０６）実測値４１１．０９２０。

【0200】

実施例４１：ｅｎｄｏ−１１−（３−クロロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化53】

及び
実施例４２：ｅｘｏ−１１−（３−クロロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化54】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−クロロベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。

【0201】

実施例４１：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５０-７．２４（ｍ，８Ｈ），７．１０-７．０２（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．３６及び９．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８-４．１６（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ＝１．３７及び８．３０Ｈｚ，１Ｈ），及び３．６９（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１８ＣｌＮ_２Ｏ_３に対する計算値３９３．１０００）実測値３９３．１００１。
ＬＣ−ＭＳ保持時間（方法１）：５．５３３分
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_２ＮａＯ_３に対する計算値４３１．１１７８）実測値４３１．１１５７。

【0202】

実施例４２：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５９-７．２１（ｍ，９Ｈ），７．１９-７．０２（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．５２及び９．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７-３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７３-３．５７（ｍ，２Ｈ），及び３．４２-３．３２（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１７ＣｌＮ_２ＮａＯ_３に対する計算値４１５．０８２０）実測値４１５．０８０４。

【0203】

実施例４３：１１−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化55】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３，５−ジフルオロベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。異性体は分離しなかった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５９-７．２２（ｍ，１０Ｈ），７．１９-６．９９（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｄｔ，Ｊ＝１．９９及び７．７６Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４５，３．５１，及び９．９０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８-４．１６（ｍ，３Ｈ），４．１４-４．０２（ｍ，１Ｈ），４．００-３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６９-３．５８（ｍ，２Ｈ），及び３．４３-３．３１（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３９５．１２０２）実測値３９５．１２０４。

【0204】

実施例４４：ｅｘｏ−１１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化56】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、及びＮ-フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８２-７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５８-７．２８（ｍ，１２Ｈ），７．２１-７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１０-７．０２（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４５，４．４０，及び９．７４Ｈｚ，２Ｈ），４．３９-４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．１１及び８．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４-３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９２-３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６９-３．４９（ｍ，２Ｈ），及び３．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．５８， ａｎｄ ７．３８Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値４４５．１１７０）実測値４４５．１１７３。

【0205】

実施例４５：ｅｎｄｏ−メチル３−（（３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−８−エン−１１−イル）メチル）ベンゾエート

【化57】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、メチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート、及びＮ-フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９４-７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５９-７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３５-７．２３（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．５２及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３-４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９６-３．７１（ｍ，５Ｈ），３．６４-３．５６（ｍ，２Ｈ），及び３．３９-３．２１（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値４１７．１４４５）実測値４１７．１４３７。

【0206】

実施例４６：ｅｎｄｏ−１１−ベンジル−４−エチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化58】

及び
実施例４７：ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−エチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化59】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、ベンジルブロミド、及びＮ−エチルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。

【0207】

実施例４６：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３７-７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．５７及び９．７３Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．３８及び９．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８-４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．１３及び８．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｔ，Ｊ＝１．３６及び８．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｑｄ，Ｊ＝１．２５及び７．１３Ｈｚ，２Ｈ），及び０．８７（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３１１．１３９０）実測値３１１．１３９５。

【0208】

実施例４７：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３１-７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１０-７．０２（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５４及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１-３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５１-３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３０-３．１３（ｍ，１Ｈ），及び１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３１１．１３９０）実測値３１１．１３８７。

【0209】

実施例４８：ｅｎｄｏ−４−エチル−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化60】

及び
実施例４９：ｅｘｏ−４−エチル−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化61】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−エチルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。

【0210】

実施例４８：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．２６-７．０１（ｍ，６Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．３７及び９．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７-４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．１３及び８．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｔ，Ｊ＝１．３７及び８．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｑｄ，Ｊ＝１．２５及び７．２２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），及び０．９２-０．８３（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３２５．１５４７）実測値３２５．１５３７。

【0211】

実施例４９：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．８８及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７-６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９１-６．８１（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５４及び９．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１-３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），及び１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３２５．１５４７実測値３２５．１５５５。

【0212】

実施例５０：ｅｎｄｏ−１１−ベンジル−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化62】

及び
実施例５１：ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化63】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、ベンジルブロミド、及びＮ−メチルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。

【0213】

実施例５０：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３９-７．２３（ｍ，２７Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．４９及び９．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝１．３９及び９．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２-４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｄｔ，Ｊ＝１．４０及び８．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），及び２．６９（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_１７Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値２９７．１２３４実測値２９７．１２３５。

【0214】

実施例５１：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３２-７．１６（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄｄｔ，Ｊ＝０．６８，１．４０，及び７．２６Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５５及び９．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝０．７５及び４．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２-３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝０．６３及び１．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），及び２．９０（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_１７Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値２９７．１２３４実測値２９７．１２２６。

【0215】

実施例５２：ｅｎｄｏ−４−メチル−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化64】

及び
実施例５３：ｅｘｏ−４−メチル−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化65】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−メチルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。

【0216】

実施例５２：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．２６-６．９６（ｍ，６Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．４０及び９．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０-４．００（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｄｔ，Ｊ＝１．３９及び８．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），及び２．２８（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３１１．１３９０）実測値３１１．１３９７。

【0217】

実施例５３：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．２８-７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０７-６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８９-６．７６（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５２及び９．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８-３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝０．６４及び１．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６-３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），及び２．２３（ｄ，Ｊ＝０．８１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間（方法１）：５．０４７分
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３１１．１３９０）実測値３１１．１３９９。

【0218】

実施例５４：ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化66】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、ベンジルブロミド、及びＮ−（４−ヒドロキシフェニル）マレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３４-７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１８-７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５-６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９１-６．８４（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５４及び９．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１５．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４-３．４７（ｍ，２Ｈ），及び３．３２-３．２５（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３７５．１３３９）実測値３７５．１３５６。

【0219】

実施例５５：ｅｘｏ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化67】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（４−ヒドロキシフェニル）マレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），７．３５-７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１０-６．８０（ｍ，７Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５５及び９．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４-３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６０-３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３１-３．２５（ｍ，２Ｈ），及び２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３８９．１４９６）実測値３８９．１５０５。

【0220】

実施例５６：ｅｘｏ−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化68】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（２−ヒドロキシフェニル）マレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝４．７０及び９．９０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８-６．８９（ｍ，７Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝９．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），及び２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３８９．１４９６）実測値３８９．１５０７。

【0221】

実施例５７：Ｎ−（４−（１１−（３−メチルベンジル）−３，５，１０−トリオキソ−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−８−エン−４−イル）フェニル）アセトアミドトリフルオロアセテート

【化69】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（４−アセチルアミノ）フェニル）マレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ），７．７９-７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８６及び９．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３-７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９３，１．８４，及び８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２-６．８６（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５０及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６-３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６５-３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），及び２．０６（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値４３０．１７６１）実測値４３０．１７６４。

【0222】

実施例５８：ｅｘｏ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化70】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（３−ヒドロキシフェニル）マレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），７．３４-７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８-７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１２，２．２８，及び８．２５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９-６．６１（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５３及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４-３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６２-３．４６（ｍ，２Ｈ），及び２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３８９．１４９６）実測値３８９．１５０１。

【0223】

実施例５９：ｅｘｏ−４−（４−エチルフェニル）−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化71】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−エチルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４１-７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２２-７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０９-７．０１（ｍ，１Ｈ），７．００-６．８９（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５３及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１-４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２-３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝０．５９及び７．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，３Ｈ），及び１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値４０１．１８６０）実測値４０１．１８４９。

【0224】

実施例６０：ｅｘｏ−４，１１−ジメチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化72】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、ヨウ化メチル、及びＮ−メチルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２５，４．８４，及び９．９２Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄｔ，Ｊ＝１．４０及び９．９０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９-３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１．１４Ｈｚ，３Ｈ），及び２．２９（ｄ，Ｊ＝１．１２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_１１Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値２２１．０９２１）実測値２２１．０９２４。

【0225】

実施例６１：ｅｘｏ−４−エチル−１１−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン トリフルオロアセテート

【化73】

【0226】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、ヨウ化メチル、及びＮ−エチルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．８４及び９．９１Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．５６及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９-３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５３-３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１７-３．１０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），及び１．０３（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_１２Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値２３５．１０７７）実測値２３５．１０８５。

【0227】

実施例６２：ｅｘｏ−４−（３−ブロモフェニル）−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化74】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（３−ブロモフェニル）マレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９８，１．９８，及び８．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６-７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１-７．０２（ｍ，１Ｈ），７．００-６．８４（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．５０及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７-３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６４-３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），及び２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_２０ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４５３．０６３４）実測値４５３．０６４４。

【0228】

実施例６３：ｅｘｏ−１１−（３−メチルベンジル）−４−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化75】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）マレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３５-７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９-７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８-６．９１（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８５，１．８４，及び７．７３Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５２，及び９．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５-３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６２-３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７-３．１１（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），及び１．６５-１．４８（ｍ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_３に対する計算値４５６．２２８２）実測値４５６．２２８０。

【0229】

実施例６４：ｅｘｏ−１１−（３−メチルベンジル）−４−（４−（４−モルホリノ）フェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化76】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（４−モルホリノフェニル）マレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８７及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１-７．０２（ｍ，５Ｈ），７．００-６．８５（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５４及び９．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３-３．６９（ｍ，６Ｈ），３．６１-３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝０．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．１９-３．０７（ｍ，４Ｈ），及び２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値４５８．２０７４）実測値４５８．２０６４。

【0230】

実施例６５：ｅｘｏ ４−（２，６−ジメチルフェニル）−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化77】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（２，６−ジメチルフェニル）マレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．７及び９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７-７．０３（ｍ，７Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．４及び９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，５．７，及び７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｔ，Ｊ＝１．４及び８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），及び１．８８（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値４０１．１８６０）実測値４０１．１８６９。

【0231】

実施例６６：ｅｘｏ−４−（４−ブロモフェニル）−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化78】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（４−ブロモフェニル）マレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８２-７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３４-７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０８-６．８８（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．４８及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３-３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，１Ｈ），及び２．２２（ｓ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_２０ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４５１．０６５２）実測値４５１．０６５５。

【0232】

実施例６７：ｅｘｏ−３−（（３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−８−エン−１１−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート

【化79】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド、及びＮ-フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７３（ｄｔ，Ｊ＝１．３６及び７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４-７．４１（ｍ，５Ｈ），７．３９-７．２４（ｍ，７Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．５０及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９-４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９８-３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６-３．５２（ｍ，２Ｈ），及び３．３６（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_３ＮａＯ_５Ｓに対する計算値４６０．０９３８）実測値４６０．０９１７。

【0233】

実施例６８：ｅｘｏ−１１−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化80】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−（メチルスルホニル）ベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８１（ｄｔ，Ｊ＝１．５０及び７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｔ，Ｊ＝１．５２，６．１２，及び７．８０Ｈｚ，３Ｈ），７．４９-７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７-７．２１（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５５及び９．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．００-３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７０-３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４４-３．３２（ｍ，１Ｈ），及び３．１１（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値４３７．１１６６）実測値４３７．１１５５。

【0234】

実施例６９：ｅｎｄｏ−１１−（３−メチルベンジル）−４−（３−（４−モルホリノ）フェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化81】

及び
実施例７０：ｅｘｏ−１１−（３−メチルベンジル）−４−（３−（４−モルホリノ）フェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０^２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート

【化82】

標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（３−モルホリノフェニル）マレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。

【0235】

実施例６９：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３３-７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１３-７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７-６．３９（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．３及び９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２-４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ＝１．４及び８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），３．１１-３．０１（ｓ，４Ｈ），及び２．２８（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値４５８．２０７４）実測値４５８．２０５５。

【0236】

実施例７０：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．９及び９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７-６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９９-６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．７及び７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６-３．６６（ｍ，５Ｈ），３．６６-３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．７及び５．９Ｈｚ，４Ｈ），及び２．２１（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝（Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値４５８．２０７４）実測値４５８．２０８０。

【0237】

生物学的実施例
生物学的実施例１：組換えＴｒｘＲ１及びＧＲの阻害
組換えチオレドキシン還元酵素１（ＴｒｘＲ１）及びグルタチオン還元酵素（ＧＲ）の小分子阻害を９６ウェルプレート形式で観察した。１５ｎＭのＴｒｘＲ１を、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）及び２ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液中２５０μＭのＮＡＤＰＨ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、及び様々な濃度の実施例１の化合物（最終１％のＤＭＳＯ）の存在下で１５分間インキュベートした。インキュベーション期間の後で２．５ｍＭのＤＴＮＢを各ウェルに添加すると、４１２ｎｍでのＯ．Ｄ．が変化した。活性パーセントを、ＤＭＳＯビヒクルを使用し、ＴｒｘＲ１（ブランク）対照なしで決定した。２ｎＭのＧＲを、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）及び２ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液中２５０μＭのＮＡＤＰＨ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、及び様々な濃度の化合物（最終１％のＤＭＳＯ）の存在下で１５分間インキュベートした。インキュベーション期間の後で１ｍＭのＧＳＳＧを各ウェルに添加すると、３４０ｎｍでのＯ．Ｄ．が変化した。活性パーセントを、ＤＭＳＯビヒクルを使用し、ＧＲ（ブランク）対照なしで決定した。

【0238】

生物学的実施例１に記載したアッセイを使用して、以下のＩＣ_５０値を得た。実施例１の化合物について得た結果も図１に表す。

【表2】

【0239】

生物学的実施例２：細胞培養
細胞株を、２５ｎＭのセレナイトを含有する１０％のＦＢＳ培地の存在下で９６ウェル黒色光学プレートに２０００細胞／ウェルでプレーティングした。翌日、細胞を様々な濃度の実施例１の化合物（最終０．１％のＤＭＳＯ）で処理し、７２時間インキュベートした。インキュベーション後、Ｃｅｌｌ−Ｑｕａｎｔｉ Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、更に３時間インキュベートした。蛍光をｅｘ：５３０ｎｍ／ｅｍ：５９０ｎｍと読み取り、生存パーセントを、ＤＭＳＯビヒクルを使用し、細胞（ブランク）対照なしで決定した。

【0240】

得られた様々な結果を本明細書の図２に示し、本図では以下の細胞株についてのデータが示される。

【表3】

【0241】

類似の実験で得られた更なる結果は、以下に示す通りである（ＧＩ５０は、５０％の成長阻害を生んだ化合物の濃度を指し、Ｅは、１０を底とする指数を示す）。

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【0242】

生物学的実施例３：マウスモデル
雄のＦｏｘ Ｃｈａｓｅ重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、＃２５０）マウスの前外側胸壁に位置する事前に剃毛した領域にＰＢＳ中の１ｘ１０^６のＦａＤｕ細胞を接種した。１３日間の成長後、腫瘍をキャリパーで測定し、治療を開始した。マウスに、１５ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物、またはビヒクルを、合計９回、尾静脈注射によって５日の期間で注射した。最終投薬時の注射は、尾の注射部位における顕著な血腫のため、皮下（ｓ．ｃ．）で行った。マウスの健康状態を毎日モニタリングし、体重を測定し、腫瘍体積をキャリパー測定値から記録した。マウスは、正常な細胞または組織において一般または全身毒性作用の明白な兆候は示さなかった。腫瘍成長を０日目のキャリパー測定値に対して正規化し、ダネット多重比較事後検定による反復測定ＡＮＯＶＡを使用して、実施例１の化合物による治療（Ｎ＝６、ｐ＜０．０１）をビヒクル（Ｎ＝４）と比較した。

【0243】

生物学的実施例４：組換えＴｒｘＲ１及びＧＲの阻害
生物学的実施例１に記載されるアッセイを使用して、本明細書に記載のように実施例化合物について以下のＩＣ_５０値を得た。

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【図1】

【図2】

【図3】