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特許6553746ＲＯＲγ調節因子としての三環式スルホン類

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6553746

(24)【登録日】2019年7月12日

(45)【発行日】2019年7月31日

(54)【発明の名称】ＲＯＲγ調節因子としての三環式スルホン類

(51)【国際特許分類】

C07D 209/60 20060101AFI20190722BHJP

C07D 221/10 20060101ALI20190722BHJP

C07D 401/06 20060101ALI20190722BHJP

C07D 209/70 20060101ALI20190722BHJP

C07D 409/06 20060101ALI20190722BHJP

C07D 491/052 20060101ALI20190722BHJP

C07D 401/04 20060101ALI20190722BHJP

C07D 403/06 20060101ALI20190722BHJP

C07D 401/12 20060101ALI20190722BHJP

C07D 409/14 20060101ALI20190722BHJP

C07D 417/06 20060101ALI20190722BHJP

C07D 493/08 20060101ALI20190722BHJP

C07D 405/06 20060101ALI20190722BHJP

C07D 413/10 20060101ALI20190722BHJP

C07D 403/10 20060101ALI20190722BHJP

C07D 413/06 20060101ALI20190722BHJP

C07D 471/04 20060101ALI20190722BHJP

C07D 491/048 20060101ALI20190722BHJP

C07D 487/04 20060101ALI20190722BHJP

C07D 417/14 20060101ALI20190722BHJP

C07D 495/04 20060101ALI20190722BHJP

C07D 495/18 20060101ALI20190722BHJP

C07D 403/04 20060101ALI20190722BHJP

C07D 413/12 20060101ALI20190722BHJP

C07D 451/02 20060101ALI20190722BHJP

C07D 405/14 20060101ALI20190722BHJP

C07D 491/107 20060101ALI20190722BHJP

C07D 401/14 20060101ALI20190722BHJP

C07D 405/12 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/403 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/473 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/454 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/407 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/4439 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/436 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/501 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/4155 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/427 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/497 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/4245 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/41 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/506 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/4035 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/4184 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/538 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/4178 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/437 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/4725 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/4196 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/422 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/416 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/4985 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/4709 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/496 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/541 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/547 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/5377 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/675 20060101ALI20190722BHJP

A61K 31/4188 20060101ALI20190722BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20190722BHJP

A61P 37/02 20060101ALI20190722BHJP

A61P 29/02 20060101ALI20190722BHJP

A61P 11/06 20060101ALI20190722BHJP

A61P 37/08 20060101ALI20190722BHJP

A61P 3/10 20060101ALI20190722BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20190722BHJP

A61P 17/06 20060101ALI20190722BHJP

A61P 19/02 20060101ALI20190722BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20190722BHJP

A61P 1/04 20060101ALI20190722BHJP

A61P 25/00 20060101ALI20190722BHJP

【ＦＩ】

C07D209/60CSP

C07D221/10

C07D401/06

C07D209/70

C07D409/06

C07D491/052

C07D401/04

C07D403/06

C07D401/12

C07D409/14

C07D417/06

C07D493/08 B

C07D405/06

C07D413/10

C07D403/10

C07D413/06

C07D471/04 108X

C07D471/04 104Z

C07D491/048

C07D487/04 140

C07D417/14

C07D495/04 105Z

C07D495/18

C07D403/04

C07D413/12

C07D451/02

C07D405/14

C07D471/04 101

C07D491/107

C07D401/14

C07D405/12

A61K31/403

A61K31/473

A61K31/454

A61K31/407

A61K31/4439

A61K31/436

A61K31/501

A61K31/4155

A61K31/427

A61K31/497

A61K31/4245

A61K31/41

A61K31/506

A61K31/4035

A61K31/4184

A61K31/538

A61K31/4178

A61K31/437

A61K31/4725

A61K31/4196

A61K31/422

A61K31/416

A61K31/4985

A61K31/4709

A61K31/496

A61K31/541

A61K31/547

A61K31/5377

A61K31/675

A61K31/4188

A61P43/00 111

A61P37/02

A61P29/02

A61P11/06

A61P37/08

A61P3/10

A61P35/00

A61P17/06

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P1/04

A61P25/00

【請求項の数】16

【全頁数】421

(21)【出願番号】特願2017-557912(P2017-557912)

(86)(22)【出願日】2016年5月6日

(65)【公表番号】特表2018-515494(P2018-515494A)

(43)【公表日】2018年6月14日

(86)【国際出願番号】US2016031118

(87)【国際公開番号】WO2016179460

(87)【国際公開日】20161110

【審査請求日】2018年1月5日

(31)【優先権主張番号】62/158,178

(32)【優先日】2015年5月7日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル−マイヤーズスクイブカンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳＳＱＵＩＢＢＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平双美

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原正弘

(72)【発明者】

【氏名】ジンウー・ドワン

(72)【発明者】

【氏名】ティ・ジー・ムラリ・ダール

(72)【発明者】

【氏名】ダヴィド・マルクー

(72)【発明者】

【氏名】チン・シ

(72)【発明者】

【氏名】ダグラス・ジー・バット

(72)【発明者】

【氏名】チンジエ・リウ

(72)【発明者】

【氏名】ロバート・ジェイ・チャーニー

(72)【発明者】

【氏名】リンドン・エイ・エム・コーネリアス

(72)【発明者】

【氏名】アヌラグ・エス・スリバスタバ

(72)【発明者】

【氏名】ミラ・ボードワン・ベルトラン

(72)【発明者】

【氏名】キャロリン・エイ・ワイゲルト

【審査官】佐溝茂良

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１５／０４２２１２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１３／１６９５８８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００９−５２８９８０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２０１／００−５２１／００

Ａ６１Ｋ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ１／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(I)：

【化1】

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[式中、
Xは、−CR⁴R⁵−、−(CR⁴R⁵)₂、−OCR⁶R⁷−、−S(O)_pCR⁶R⁷−または−NR⁶CR⁶R⁷−であり；
VおよびYは、独立して、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R¹は、各々独立して、水素、CD_3、ハロ、OCF₃、CN、−O(C₁−C₆)アルキル、−O(C₁−C₆)アルキル−OH、−アルコキシアルコキシ、S(O)_p(C₁−C₆)アルキル、−S(O)_p(C₁−C₆)アルキル−OH、−チオアルコキシアルコキシ、NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^1aで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^1aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR^1aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R^1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF₃、OCF₃、CN、NO₂、−(CR^2eR^2f)_r−OR^b、−(CR^2eR^2f)_r−S(O)_pR^b、−(CR^2eR^2f)_r−C(O)R^b、−(CR^2eR^2f)_r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)r−OC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)_r−NR^bC(O)R^c、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)OR^c、−NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−S(O)_pNR¹¹R¹¹、−NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルキニル、0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環、または0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R²は、

[この文献は図面を表示できません]

であり；
R^2eおよびR^2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC₁₋₆アルキルであり；
R³は、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、−(CR^2eR^2f)r−OR^3b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^3aで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^3aで置換されたC₃₋₁₀シクロアルキル；および0〜3個のR^3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR^3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR³が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方0〜3個のR^3aで所望により置換されていてもよい；
R^3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、−(CR^2eR^2f)r−OR^b、−(CR^2eR^2f)r−S(O)pR^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)r−OC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)R^c、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)OR^c、−NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−S(O)_pNR¹¹R¹¹、−NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルキニル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^3bは、各々独立して、水素、CF₃、−(CR^2eR^2f)qOR^b、−(CR^2eR^2f)qS(O)pR^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)qOC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)qNR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)qNR^bC(O)OR^c、−(CR^2eR^2f)qNR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)qS(O)₂NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)qNR^bS(O)₂R^c、0〜3個のR^aで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R⁴およびR⁵は、独立して、水素、ハロ、C₁₋₆アルキルまたはC₁₋₆ハロアルキルであるか、または
R⁴およびR⁵は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R⁶およびR⁷は、独立して、水素、C(=O)C₁₋₄アルキル、C(=O)OC₁₋₄アルキル、C₁₋₆アルキルまたはC₁₋₆ハロアルキルであるか；あるいは、
R⁶およびR⁷は、一緒になって=Oであり；
R¹¹は、各々独立して、水素、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、CF₃、0〜3個のR^fで置換されたC₃₋₁₀シクロアルキル、0〜3個のR^dで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルまたは0〜4個のR^dで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
1つのR¹¹および第2のR¹¹は、双方同一窒素原子に結合して、一緒になって、0〜4個のR^dで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
R^aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、−(CR^2eR^2f)r−OR^b、−(CR^2eR^2f)r−S(O)_pR^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)r−OC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)R^c、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)OR^c、−NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−S(O)_pNR¹¹R¹¹、−NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^eで置換されたC₂₋₆アルケニル、0〜3個のR^eで置換されたC₂₋₆アルキニル、−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^bは、各々独立して、水素、0〜3個のR^dで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^dで置換されたC₃₋₆シクロアルキル、0〜4個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のR^dで置換された−(CR^2eR^2f)r−6〜10員炭素環であり；
R^cは、各々独立して、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−C₃₋₆シクロアルキルまたは0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルであり；
R^dは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、−OR^e、−(CR^2eR^2f)r−C(O)R^c、−NR^eR^e、−NR^eC(O)OR^c、C(O)NR^eR^e、−NR^eC(O)R^c、CO₂H、CO₂R^c、−NR^eSO₂R^c、SO₂R^c、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^fで置換されたC₃₋₆シクロアルキル、0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルまたは0〜4個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^eは、各々独立して、水素、C(O)NR^fR^f、C₁₋₆アルキル、C₃₋₆シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルから選択され；
R^fは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH₂、NH(C₁−₆アルキル)、N(C₁−₆アルキル)₂、SO₂(C₁−₆アルキル)、CO₂H、CO₂(C₁−₆アルキル)、OH、C₃₋₆シクロアルキル、CF_3、O(C₁−₆アルキル)または所望により置換されていてもよい−(CR^2eR^2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC₃₋₆シクロアルキルであり、各基は、所望により、ハロ、CN、CF₃、C₁₋₆アルキルまたはO(C₁−₆アルキル)で置換されていてもよく；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
tは0または1である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。

【請求項2】

式Ia：

【化2】

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[式中、
Xは、−CR⁴R⁵−、−(CR⁴R⁵)₂、−OCR⁶R⁷−、−S(O)_pCR⁶R⁷−または−NR⁶CR⁶R⁷−であり；
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R¹は、各々独立して、水素、CD₃、ハロ、0〜3個のR^1aで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^1aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR^1aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R^1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF₃、OCF₃、CN、NO₂、−(CR^2eR^2f)_r−OR^b、−(CR^2eR^2f)_r−S(O)_pR^b、−(CR^2eR^2f)_r−C(O)R^b、−(CR^2eR^2f)_r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)r−OC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)_r−NR^bC(O)R^c、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)OR^c、−NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−S(O)_pNR¹¹R¹¹、−NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルキニル、0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R²は、

[この文献は図面を表示できません]

であり；
R^2eおよびR^2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC₁₋₆アルキルであり；
R³は、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、−(CR^2eR^2f)r−OR^3b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^3aで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^3aで置換されたC₃₋₁₀シクロアルキルから選択され；および0〜3個のR^3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR^3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR³が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方0〜3個のR^3aで所望により置換されていてもよい；
R^3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、−(CR^2eR^2f)r−OR^b、−(CR^2eR^2f)r−S(O)pR^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)r−OC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)R^c、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)OR^c、−NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−S(O)_pNR¹¹R¹¹、−NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルキニル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^3bは、各々独立して、水素、CF₃、−(CR^2eR^2f)qOR^b、−(CR^2eR^2f)qS(O)pR^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)qOC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)qNR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)qNR^bC(O)OR^c、−(CR^2eR^2f)qNR^bC(O)N R¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)qS(O)₂NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)qNR^bS(O)₂R^c、0〜3個のR^aで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R⁴およびR⁵は、独立して、水素、ハロ、C₁₋₆アルキルまたはC₁₋₆ハロアルキルであるか、あるいは
R⁴およびR⁵は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R⁶およびR⁷は、独立して、水素、C₁₋₆アルキルまたはC₁₋₆ハロアルキルであり；
R¹¹は、各々独立して、水素、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、CF₃、0〜3個のR^fで置換されたC₃₋₁₀シクロアルキル、0〜3個のR^dで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルまたは0〜4個のR^dで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは、
１つのR¹¹および第2のR¹¹は、双方同一窒素原子に結合しており、組み合わせて、0〜4個のR^dで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
R^aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、−(CR^2eR^2f)r−OR^b、−(CR^2eR^2f)r−S(O)pR^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)r−OC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)R^c、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)OR^c、−NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−S(O)_pNR¹¹R¹¹、−NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^eで置換されたC₂₋₆アルケニル、0〜3個のR^eで置換されたC₂₋₆アルキニル、−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^bは、各々独立して、水素、0〜3個のR^dで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^dで置換されたC₃₋₆シクロアルキル、0〜4個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか、あるいは0〜3個のR^dで置換された−(CR^2eR^2f)r−6〜10員炭素環であり；
R^cは、各々独立して、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−C₃₋₆シクロアルキルまたは0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルであり；
R^dは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、−OR^e、−(CR^2eR^2f)r−C(O)R^c、−NR^eR^e、−NR^eC(O)OR^c、C(O)NR^eR^e、−NR^eC(O)R^c、CO₂H、CO₂R^c、−NR^eSO₂R^c、SO₂R^c、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^fで置換されたC₃₋₆シクロアルキル、0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルまたは0〜4個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^eは、各々独立して、水素、C(O)NR^fR^f、C₁₋₆アルキル、C₃₋₆シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルから選択され；
R^fは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH₂、NH(C₁−₆アルキル)、N(C₁−₆アルキル)₂、SO₂(C₁−₆アルキル)、CO₂H、CO₂(C₁−₆アルキル)、OH、C₃₋₆シクロアルキル、CF₃、O(C₁−₆アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい−(CR^2eR^2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC₃₋₆シクロアルキルであり、各基は、所望により、ハロ、CN、CF₃、C₁₋₆アルキルまたはO(C₁−₆アルキル)で置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；ならびに
rは0、1、2、3または4である]
である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。

【請求項3】

式：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Xは、−CR⁴R⁵−、−(CR⁴R⁵)₂、−OCR⁶R⁷−、−S(O)_pCR⁶R⁷−または−NR⁶CR⁶R⁷−であり；
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R¹は、ハロ、0〜3個のR^1aで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^1aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR^1aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R^1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF₃、OCF₃、CN、NO₂、−(CR^2eR^2f)_r−OR^b、−(CR^2eR^2f)_r−S(O)_pR^b、−(CR^2eR^2f)_r−C(O)R^b、−(CR^2eR^2f)_r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)r−OC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)_r−NR^bC(O)R^c、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)OR^c、−NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−S(O)_pNR¹¹R¹¹、−NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルキニル、0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^1bは、各々独立して、水素、CD₃、ハロ、CF₃およびC₁−C₄アルキルであり；
R²は、

[この文献は図面を表示できません]

であり；
R^2eおよびR^2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC₁₋₆アルキルであり；
R³は、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、−(CR^2eR^2f)r−OR^3b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^3aで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^3aで置換されたC₃₋₁₀シクロアルキル；および0〜3個のR^3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR^3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子に存在する2つのR³が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方0〜3個のR^3aで所望により置換されていてもよい；
R^3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、−(CR^2eR^2f)r−OR^b、−(CR^2eR^2f)r−S(O)pR^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)r−OC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)R^c、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)OR^c、−NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−S(O)_pNR¹¹R¹¹、−NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルキニル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^3bは、各々独立して、水素、CF₃、−(CR^2eR^2f)qOR^b、−(CR^2eR^2f)qS(O)pR^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)qOC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)qNR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)qNR^bC(O)OR^c、−(CR^2eR^2f)qNR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)qS(O)₂NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)qNR^bS(O)₂R^c、0〜3個のR^aで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R⁴およびR⁵は、独立して、水素、ハロ、C₁₋₆アルキルまたはC₁₋₆ハロアルキルであるか、あるいは
R⁴およびR⁵は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R⁶およびR⁷は、独立して、水素、C₁₋₆アルキルまたはC₁₋₆ハロアルキルであり；
R¹¹は、各々独立して、水素、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、CF₃、0〜3個のR^fで置換されたC₃₋₁₀シクロアルキル、0〜3個のR^dで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルまたは0〜4個のR^dで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは、
1つのR¹¹および第2のR¹¹は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のR^dで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
R^aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、−(CR^2eR^2f)r−OR^b、−(CR^2eR^2f)r−S(O)pR^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)r−OC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)R^c、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)OR^c、−NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−S(O)_pNR¹¹R¹¹、−NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^eで置換されたC₂₋₆アルケニル、0〜3個のR^eで置換されたC₂₋₆アルキニル、−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^bは、各々独立して、水素、0〜3個のR^dで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^dで置換されたC₃₋₆シクロアルキル、0〜4個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のR^dで置換された−(CR^2eR^2f)r−6〜10員炭素環であり；
R^cは、各々独立して、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−C₃₋₆シクロアルキルまたは0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルであり；
R^dは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、−OR^e、−(CR^2eR^2f)r−C(O)R^c、−NR^eR^e、−NR^eC(O)OR^c、C(O)NR^eR^e、−NR^eC(O)R^c、CO₂H、CO₂R^c、−NR^eSO₂R^c、SO₂R^c、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^fで置換されたC₃₋₆シクロアルキル、0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルまたは0〜4個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^eは、各々独立して、水素、C(O)NR^fR^f、C₁₋₆アルキル、C₃₋₆シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルから選択され；
R^fは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH₂、NH(C₁−₆アルキル)、N(C₁−₆アルキル)₂、SO₂(C₁−₆アルキル)、CO₂H、CO₂(C₁−₆アルキル)、OH、C₃₋₆シクロアルキル、CF₃、O(C₁−₆アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい−(CR^2eR^2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC₃₋₆シクロアルキルであり、各基は、所望により、ハロ、CN、CF₃、C₁₋₆アルキルまたはO(C₁−₆アルキル)で置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；ならびに
rは0、1、2、3または4である]
である、請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。

【請求項4】

式：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
R^2eおよびR^2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC₁₋₆アルキルであり；
R³は、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、−(CR^2eR^2f)r−OR^3b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^3aで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^3aで置換されたC₃₋₁₀シクロアルキル；および0〜3個のR^3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR^3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR³が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方0〜3個のR^3aで所望により置換されていてもよい；
R^3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、−(CR^2eR^2f)r−OR^b、−(CR^2eR^2f)r−S(O)pR^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)r−OC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)R^c、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)OR^c、−NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−S(O)_pNR¹¹R¹¹、−NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルキニル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^3bは、各々独立して、水素、CF₃、−(CR^2eR^2f)qOR^b、−(CR^2eR^2f)qS(O)pR^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)qOC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)qNR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)qNR^bC(O)OR^c、−(CR^2eR^2f)qNR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)qS(O)₂NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)qNR^bS(O)₂R^c、0〜3個のR^aで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R⁴およびR⁵は、独立して、水素、ハロ、C₁₋₆アルキルまたはC₁₋₆ハロアルキルであるか、または
R⁴およびR⁵は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R⁶およびR⁷は、独立して、水素、C₁₋₆アルキルまたはC₁₋₆ハロアルキルであり；
R¹¹は、各々独立して、水素、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、CF₃、0〜3個のR^fで置換されたC₃₋₁₀シクロアルキル、0〜3個のR^dで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルまたは0〜4個のR^dで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
1つのR¹¹および第2のR¹¹は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のR^dで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
R^aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、−(CR^2eR^2f)r−OR^b、−(CR^2eR^2f)r−S(O)pR^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)r−OC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)R^c、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)OR^c、−NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−S(O)_pNR¹¹R¹¹、−NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^eで置換されたC₂₋₆アルケニル、0〜3個のR^eで置換されたC₂₋₆アルキニル、−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^bは、各々独立して、水素、0〜3個のR^dで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^dで置換されたC₃₋₆シクロアルキル、0〜4個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか、あるいは0〜3個のR^dで置換された−(CR^2eR^2f)r−6〜10員炭素環であり；
R^cは、各々独立して、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−C₃₋₆シクロアルキルまたは0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルであり；
R^dは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、−OR^e、−(CR^2eR^2f)r−C(O)R^c、−NR^eR^e、−NR^eC(O)OR^c、C(O)NR^eR^e、−NR^eC(O)R^c、CO₂H、CO₂R^c、−NR^eSO₂R^c、SO₂R^c、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^fで置換されたC₃₋₆シクロアルキル、0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルまたは0〜4個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^eは、各々独立して、水素、C(O)NR^fR^f、C₁₋₆アルキル、C₃₋₆シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルから選択され；
R^fは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH₂、NH(C₁−₆アルキル)、N(C₁−₆アルキル)₂、SO₂(C₁−₆アルキル)、CO₂H、CO₂(C₁−₆アルキル)、OH、C₃₋₆シクロアルキル、CF₃、O(C₁−₆アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい−(CR^2eR^2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC₃₋₆シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF₃、C₁₋₆アルキルまたはO(C₁−₆アルキル)で置換されていてもよく；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；ならびに
rは0、1、2、3または4である]
である、請求項３記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。

【請求項5】

式：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Xは、−CR⁴R⁵−、−(CR⁴R⁵)₂、−OCR⁶R⁷−、−S(O)_pCR⁶R⁷−または−NR⁶CR⁶R⁷−であり；
R¹は、ハロ、0〜3個のR^1aで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^1aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR^1aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R^1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF₃、OCF₃、CN、NO₂、−(CR^2eR^2f)_r−OR^b、−(CR^2eR^2f)_r−S(O)_pR^b、−(CR^2eR^2f)_r−C(O)R^b、−(CR^2eR^2f)_r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)r−OC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)_r−NR^bC(O)R^c、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)OR^c、−NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−S(O)_pNR¹¹R¹¹、−NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルキニル、0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^1bは、各々独立して、水素、CD₃、ハロ、CF₃およびC₁−C₄アルキルであり；
R²は、

[この文献は図面を表示できません]

であり；
R^2eおよびR^2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC₁₋₆アルキルであり；
R³は、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、−(CR^2eR^2f)r−OR^3b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^3aで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^3aで置換されたC₃₋₁₀シクロアルキル；ならびに0〜3個のR^3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR^3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR³が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方0〜3個のR^3aで所望により置換されていてもよい；
R^3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、−(CR^2eR^2f)r−OR^b、−(CR^2eR^2f)r−S(O)pR^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)r−OC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)R^c、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)OR^c、−NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−S(O)_pNR¹¹R¹¹、−NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルキニル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^3bは、各々独立して、水素、CF₃、−(CR^2eR^2f)qOR^b、−(CR^2eR^2f)qS(O)pR^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)qOC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)qNR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)qNR^bC(O)OR^c、−(CR^2eR^2f)qNR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)qS(O)₂NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)qNR^bS(O)₂R^c、0〜3個のR^aで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環であるか、あるいは0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R⁴およびR⁵は、独立して、水素、ハロ、C₁₋₆アルキルまたはC₁₋₆ハロアルキルであるか、または
R⁴およびR⁵は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R⁶およびR⁷は、独立して、水素、C₁₋₆アルキルまたはC₁₋₆ハロアルキルであり；
R¹¹は、各々独立して、水素、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、CF₃、0〜3個のR^fで置換されたC₃₋₁₀シクロアルキル、0〜3個のR^dで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルまたは0〜4個のR^dで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
1つのR¹¹および第2のR¹¹は、双方が同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のR^dで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
R^aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、−(CR^2eR^2f)r−OR^b、−(CR^2eR^2f)r−S(O)pR^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)r−OC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)R^c、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)OR^c、−NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−S(O)_pNR¹¹R¹¹、−NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^eで置換されたC₂₋₆アルケニル、0〜3個のR^eで置換されたC₂₋₆アルキニル、−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^bは、各々独立して、水素、0〜3個のR^dで置換されたC₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^dで置換されたC₃₋₆シクロアルキル、0〜4個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか、あるいは0〜3個のR^dで置換された−(CR^2eR^2f)r−6〜10員炭素環であり；
R^cは、各々独立して、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−C₃₋₆シクロアルキルまたは0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルであり；
R^dは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、−OR^e、−(CR^2eR^2f)r−C(O)R^c、−NR^eR^e、−NR^eC(O)OR^c、C(O)NR^eR^e、−NR^eC(O)R^c、CO₂H、CO₂R^c、−NR^eSO₂R^c、SO₂R^c、0〜3個のR^fで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^fで置換されたC₃₋₆シクロアルキル、0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルまたは0〜4個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^eは、各々独立して、水素、C(O)NR^fR^f、C₁₋₆アルキル、C₃₋₆シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のR^fで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルから選択され；
R^fは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH₂、NH(C₁−₆アルキル)、N(C₁−₆アルキル)₂、SO₂(C₁−₆アルキル)、CO₂H、CO₂(C₁−₆アルキル)、OH、C₃₋₆シクロアルキル、CF_3、O(C₁−₆アルキル)であるか、あるいは
所望により置換されていてもよい−(CR^2eR^2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC₃₋₆シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF₃、C₁₋₆アルキルまたはO(C₁−₆アルキル)で置換されていてもよく；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；ならびに
rは0、1、2、3または4である]
である、請求項４記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。

【請求項6】

式：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項５記載の化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。

【請求項7】

式：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項６記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。

【請求項8】

式：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項６記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。

【請求項9】

式：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項６記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。

【請求項10】

R¹が、ハロ、0〜3個のR^1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR^1aで置換されたC₁₋₆アルキルであり；
R^1aが、各々独立して、水素、CF₃、ハロ、0〜3個のR^aで置換されたC₁₋₆アルキル、−(CR^2eR^2f)r−OR^bおよび0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−フェニルであり；
R^1bが、各々独立して、水素、CD₃、ハロ、CF₃およびC₁−C₄アルキルであり；
R²が、

[この文献は図面を表示できません]

であり；
R³が、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、OR^3b、−NH₂、NH(C₁₋₆アルキル)、N(C₁₋₆アルキル)₂、0〜3個のR^3aで置換されたC₁₋₆アルキルまたは0〜3個のR^3aで置換されたC₃₋₁₀シクロアルキルであり；
R^3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、−(CR^2eR^2f)r−OR^b、−(CR^2eR^2f)r−S(O)pR^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−C(O)OR^b、−(CR^2eR^2f)r−OC(O)R^b、−(CR^2eR^2f)r−NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−C(O)NR¹¹R¹¹、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)R^c、−(CR^2eR^2f)r−NR^bC(O)OR^c、−NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、−S(O)_pNR¹¹R¹¹、−NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC₁₋₆アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC₂₋₆アルキニル、C₁₋₆ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された−(CR^2eR^2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；ならびに
R^3bが、各々独立して、水素、0〜3個のR^aで置換されたC₁₋₆アルキルまたは0〜3個のR^aで置換されたフェニルである、
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。

【請求項11】

R¹が、0〜3個のR^1aで置換されたC₁₋₆アルキルであり；
R^1aが、各々独立して、水素、CF₃、ハロまたは0〜3個のR^aで置換されたC₁₋₆アルキルであり；
R^1bが、各々独立して、水素、CD₃、ハロ、CF₃およびC₁−C₄アルキルであり；
R²が、

[この文献は図面を表示できません]

であり；
R³が、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC₁₋₆アルキルである、
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。

【請求項12】

R¹が、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
R^1bが、各々独立して、水素、CD₃、ハロ、CF₃およびC₁−C₄アルキルであり；
R²が、

[この文献は図面を表示できません]

であり；
R³が、F、Cl、シクロプロピルまたはメチルである、
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。

【請求項13】

式：

【化11】

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の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体。

【請求項14】

請求項１〜１３のいずれか１項記載の１以上の化合物、および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む、医薬組成物。

【請求項15】

自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を予防または治療するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物を含む、医薬組成物。

【請求項16】

自己免疫疾患または障害が、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、請求項１５記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

(発明の分野)
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体RORγの調節因子および該調節因子を使用する方法に関する。本明細書に記載の化合物は、ヒトおよび動物において様々な疾患および障害を診断、予防または治療するために特に有用であり得る。疾患の例には、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【背景技術】

【0002】

(発明の背景)
レチノイド関連オーファン受容体RORα、RORβおよびRORγは、多くの生物学的プロセス、例えば、臓器形成、免疫、代謝および概日リズムにおいて重要な役割を果たす。例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；および非特許文献４を参照されたい。

【0003】

RORγは、幾つかの組織、例えば胸腺、腎臓、肝臓および筋肉で発現している。RORγの2つのアイソフォーム：RORγ1およびRORγ2(各々、RORγおよびRORγtとしても知られている)が同定されている。例えば、非特許文献５；非特許文献６；および非特許文献７を参照されたい。RORγtの発現は、リンパ系細胞型、例えば、CD4⁺CD8⁺胸腺細胞、IL-17産生Tヘルパー(Th17)細胞、リンパ系組織誘導細胞(LTi)およびγδ細胞に限定されている。RORγtは、リンパ節およびパイエル板の発達、ならびにTh17、γδおよびLTi細胞の正常な分化にとって必須である。例えば、非特許文献３；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；および非特許文献１１を参照されたい。

【0004】

炎症促進サイトカイン類［例えば、Th17細胞および他のRORγ+リンパ球により産生されるIL-17A(IL-17とも呼ばれる)、IL-17FおよびIL-22］は、細胞外病原体に対する免疫応答を活性化し、統括する。例えば、非特許文献１０；および非特許文献１２を参照されたい。RORγは、IL-17の転写を直接制御しており、マウスにおいてRORγを破壊することにより、IL-17の産生が低減する。例えば、非特許文献８を参照されたい。

【0005】

制御されていないIL-17の産生は、いくつかのヒト自己免疫疾患および炎症性疾患、例えば多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)および喘息と関連がある。例えば、非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；および非特許文献２２を参照されたい。これらの疾患のマウスモデルにおいて、中和抗体、IL-17またはIL-17受容体の遺伝子破壊によるIL-17機能阻害によって、疾患の進行または臨床的症状が緩和される。例えば、非特許文献２３を参照されたい。

【0006】

マウスにおいてRORγを破壊すると、自己免疫疾患および炎症疾患(例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)、イミキモド(imiquimod)誘導性乾癬、大腸炎およびアレルギー性気道疾患)の動物モデルにおける疾患の進行または重症度も軽減する。例えば、非特許文献８；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；および非特許文献２７を参照されたい。

【0007】

従来技術の欄に記載された各文献は、あらゆる目的のためにその全てが出典明示により本明細書に組み込まれる。

【0008】

様々な炎症および自己免疫疾患を治療するために複数の治療薬が存在しているが、これらの治療領域において重大な未解決の医学的要求が依然として存在している。ヒトの疾患におけるIL-17の役割ならびにマウス疾患モデルにおける標的としてのIL-17およびRORγの検証が得られれば、RORγt活性を調節することができる化合物は、複数の免疫および炎症性疾患の治療における治療的価値を提供するということが理解される。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Dussault et al. in Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-153

【非特許文献2】Andre et al. in EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877

【非特許文献3】Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373

【非特許文献4】Jetten in Nucl. Recept. Signal.(2009) vol. 7, 1-32

【非特許文献5】Hirose et al. in Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983

【非特許文献6】Oritz et al. in Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691

【非特許文献7】He et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806

【非特許文献8】Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133

【非特許文献9】Eberl et al. in Nat. Immunol.(2004) vol. 5, 64-73

【非特許文献10】Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19, 409-417

【非特許文献11】Cua and Tato in Nat. Rev. Immunol.(2010)vol. 10, 479-489

【非特許文献12】Marks and Craft in Semin. Immunol. (2009) vol. 21, 164-171

【非特許文献13】Lock et al. in Nat. Med. (2002) vol. 8, 500-508

【非特許文献14】Tzartos et al. in Am. J. Pathol. (2008) vol. 172, 146-155

【非特許文献15】Kotake et al. in J. Clin. Invest. (1999) vol. 103, 1345-1352

【非特許文献16】Kirkham et al. in Arthritis Rheum.(2006) vol. 54, 1122-1131

【非特許文献17】Lowes et al. in J. Invest. Dermatol.(2008) vol. 128, 1207-1211

【非特許文献18】Leonardi et al. in N. Engl. J. Med. (2012) vol. 366, 1190-1199

【非特許文献19】Fujino et al. in Gut (2003) vol. 52, 65-70

【非特許文献20】Seiderer et al. in Inflamm. Bowel Dis. (2008) vol.14, 437-445

【非特許文献21】Wong et al. in Clin. Exp. Immunol. (2001) vol. 125, 177-183

【非特許文献22】Agache et al. in Respir. Med. (2010) 104：1131-1137

【非特許文献23】Hu et al. in Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011) vol. 1217, 60-76

【非特許文献24】Yang et al. in Immunity(2008) vol. 28, 29-39

【非特許文献25】Pantelyushin et al. in J. Clin. Invest. (2012) vol. 122, 2252-2256

【非特許文献26】Leppkes et al. in Gastroenterology (2009) vol. 136, 257-267

【非特許文献27】Tilley et al. in J. Immunol. (2007) vol. 178, 3208-3218

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

(発明の概要)
一態様において、本発明は、式(I)：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、全ての置換基は本明細書において定義される］
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。本発明は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物またはプロドラッグを含む。

【0011】

別の態様において、本発明は、本明細書に記載したとおり、式(I)の化合物、立体異性体または医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を含む。

【0012】

別の態様において、本発明は、本明細書に記載したとおり、細胞内のRORγを調節するための方法を含んでおり、前記方法は、細胞を、有効量の式(I)の化合物、立体異性体または医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする。この態様は、インビトロまたはインビボで行われ得る。

【0013】

別の態様において、本発明は、RORγにより調節される疾患または障害に罹患している患者を治療するための方法を含んでおり、前記方法は、本明細書に記載したとおり、治療上有効な量の式(I)の化合物、立体異性体、医薬的に許容される塩または医薬組成物を、対象に投与することを特徴とする。

【0014】

別の態様において、本発明は、対象における炎症性疾患または障害、自己免疫疾患または障害、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および／または癌から選択される疾患または障害を治療するための方法を含んでおり、前記方法は、本明細書に記載したとおり、治療上有効な量の式(I)の化合物または立体異性体、医薬的に許容される塩または医薬組成物を患者に投与することを特徴とする。

【発明を実施するための形態】

【0015】

(発明の詳細な説明)
一態様において、本発明は、式(I)：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Xは、-CR⁴R⁵-、-(CR⁴R⁵)₂、-OCR⁶R⁷-、-S(O)_pCR⁶R⁷-または-NR⁶CR⁶R⁷-であり；ここで、Xが-OCR⁶R⁷-、-S(O)_pCR⁶R⁷-または-NR⁶CR⁶R⁷-である場合；この構造は、例えば、Xが-OCR⁶R⁷-である場合は、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

であることを包含する；
VおよびYは、独立して、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R¹は、各々独立して、水素、CD₃、ハロ、OCF₃、CN、-O(C₁-C₆)アルキル、-O(C₁-C₆)アルキル-OH、-アルコキシアルコキシ(例えば、-O-CH₂CH₂OCH₃)、S(O)_p(C₁-C₆)アルキル、-S(O)_p(C₁-C₆)アルキル-OH、-チオアルコキシアルコキシ(例えば、-SCH₂CH₂OCH₃)、NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^1aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^1aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR^1aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R^1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF₃、OCF₃、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)_r-OR^b、-(CR^2eR^2f)_r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)_r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R²は、水素、CN、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^2d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^2b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-S(O)2R^2c、0〜3個のR^2aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^2aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜10員炭素環および0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R^2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^2bは、各々独立して、水素、CF₃、-(CR^2eR^2f)_qOR^b、-(CR^2eR^2f)_qS(O)pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^1d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)_qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)R^1c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qS(O)₂NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bS(O)₂R^c、0〜2個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2cは、各々独立して、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_6-10アリールまたは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^2dは、各々独立して、水素、0〜2個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C(O)NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-C_3-10シクロアルキルであり、該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、0〜2個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜10員ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^2eおよびR^2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC_1-6アルキルであり；
R³は、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、-(CR^2eR^2f)r-OR^3b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^3aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^3aで置換されたC_3-10シクロアルキル；および0〜3個のR^3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR^3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子に位置する2つのR³が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方は0〜3個のR^3aで所望により置換されていてもよい；
R^3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^3bは、各々独立して、水素、CF₃、-(CR^2eR^2f)_qOR^b、-(CR^2eR^2f)_qS(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^1d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)_qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)R^1c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qS(O)₂N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bS(O)₂R^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R⁴およびR⁵は、独立して、水素、ハロ、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであるか、または
R⁴およびR⁵は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R⁶およびR⁷は、独立して、水素、C(=O)C_1-4アルキル、C(=O)OC_1-4アルキル、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであるか；あるいは
R⁶およびR⁷は、一緒になって、=Oであり；
R¹¹は、各々独立して、水素、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、CF₃、0〜3個のR^fで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、
1つのR¹¹および第2のR¹¹は、双方が同一の窒素原子に結合されており、一緒になって、0〜4個のR^dで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
R^aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^eで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^eで置換されたC_2-6アルキニル、-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^bは、各々独立して、水素、0〜3個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^dで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-6〜10員炭素環であり；
R^cは、各々独立して、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-C_3-6シクロアルキルまたは0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^dは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、-OR^e、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^c、-NR^eR^e、-NR^eC(O)OR^c、C(O)NR^eR^e、-NR^eC(O)R^c、CO₂H、CO₂R^c、-NR^eSO₂R^c、SO₂R^c、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^fで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^eは、各々独立して、水素、C(O)NR^fR^f、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルから選択され；
R^fは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH₂、NH(C₁-₆アルキル)、N(C₁-₆アルキル)₂、SO₂(C₁-₆アルキル)、CO₂H、CO₂(C₁-₆アルキル)、OH、C_3-6シクロアルキル、CF₃、O(C₁-₆アルキル)であるか；または
所望により置換されていてもよい-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC_3-6シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF₃、C_1-6アルキルまたはO(C₁-₆アルキル)で置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
tは0または1である］
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。

【0016】

別の態様において、本発明は、式(II)：

【化4】

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[式中、
R¹は、各々独立して、ハロ、OCF₃、CN、-O(C₁-C₆)アルキル、-O(C₁-C₆)アルキル-OH、-アルコキシアルコキシ、S(O)_p(C₁-C₆)アルキル、-S(O)_p(C₁-C₆)アルキル-OH、-チオアルコキシアルコキシ(例えば、-SCH₂CH₂OCH₃)、NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^1aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^1aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR^1aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R^1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF₃、OCF₃、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)_r-OR^b、-(CR^2eR^2f)_r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)_r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R²は、水素、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^2d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^2b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-S(O)₂R^2c、0〜3個のR^2aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^2aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜10員炭素環および0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され；
R^2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2bは、各々独立して、水素、CF₃、-(CR^2eR^2f)qOR^b、-(CR^2eR^2f)_qS(O)pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^1d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)_qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)R^1c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)qS(O)₂NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)qNR^bS(O)₂R^c、0〜2個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜2個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2cは、各々独立して、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_6-10アリールまたは0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R^2dは、各々独立して、水素、0〜2個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C(O)NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-C_3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^2eおよびR^2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC_1-6アルキルであり；
R³は、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、-(CR^2eR^2f)r-OR^3b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^3aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^3aで置換されたC_3-10シクロアルキル；ならびに0〜3個のR^3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR^3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上の2つのR³が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方は0〜3個のR^3aで所望により置換されていてもよい；
R^3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^3bは、各々独立して、水素、CF₃、-(CR^2eR^2f)qOR^b、-(CR^2eR^2f)qS(O)pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^1d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)qNR^bC(O)R^1c、-(CR^2eR^2f)qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)qNR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)qS(O)₂NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)qNR^bS(O)₂R^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R⁴およびR⁵は、独立して、水素、ハロ、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R⁴およびR⁵は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R⁶およびR⁷は、独立して、水素、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであり；
R¹¹は、各々独立して、水素、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、CF₃、0〜3個のR^fで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは
1つのR¹¹および第2のR¹¹は、双方が同一窒素原子に結合され、一緒になって、0〜3個のR^dで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
R^aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^bは、各々独立して、水素、0〜3個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^dで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-6〜10員炭素環であり；
R^cは、各々独立して、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-C_3-6シクロアルキルあるいは0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^dは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、-OR^e、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^c、-NR^eR^e、-NR^eC(O)OR^c、C(O)NR^eR^e、-NR^eC(O)R^c、CO₂H、CO₂R^c、-NR^eSO₂R^c、SO₂R^c、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^fで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^eは、各々独立して、水素、C(O)NR^fR^f、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルから選択され；
R^fは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH₂、NH(C₁-₆アルキル)、N(C₁-₆アルキル)₂、SO₂(C₁-₆アルキル)、CO₂H、CO₂(C₁-₆アルキル)、OH、C_3-6シクロアルキル、CF₃またはO(C₁-₆アルキル)であるか；あるいは
R^fは、各々独立して、所望により置換されていてもよい-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC_3-6シクロアルキルであり、各基はハロ、CN、CF₃、C_1-6アルキルまたはO(C₁-₆アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0017】

第2態様において、本発明は、式Ia：

【化5】

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[式中、
Xは、-CR⁴R⁵-、-(CR⁴R⁵)₂、-OCR⁶R⁷-、-S(O)_pCR⁶R⁷-または-NR⁶CR⁶R⁷-であり；
Yは、5または6員芳香族またはヘテロ芳香族であり；
R¹は、各々独立して、水素、CD₃、ハロ、0〜3個のR^1aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^1aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR^1aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R^1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF₃、OCF₃、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)_r-OR^b、-(CR^2eR^2f)_r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)_r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R²は、水素、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^2d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^2b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-S(O)₂R^2c、0〜3個のR^2aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^2aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜10員炭素環および0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R^2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^2bは、各々独立して、水素、CF₃、-(CR^2eR^2f)_qOR^b、-(CR^2eR^2f)_qS(O)pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^1d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)_qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)R^1c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qS(O)₂N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bS(O)₂R^c、0〜2個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2cは、各々独立して、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_6-10アリールまたは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^2dは、各々独立して、水素、0〜2個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C(O)NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-C_3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^2eおよびR^2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC_1-6アルキルであり；
R³は、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、-(CR^2eR^2f)r-OR^3b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^3aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^3aで置換されたC_3-10シクロアルキル；ならびに0〜3個のR^3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR^3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上にある2つのR³が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR^3aで所望により置換されていてもよい；
R^3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^3bは、各々独立して、水素、CF₃、-(CR^2eR^2f)_qOR^b、-(CR^2eR^2f)_qS(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^1d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)_qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)R^1c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qS(O)₂N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bS(O)₂R^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R⁴およびR⁵は、独立して、水素、ハロ、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであるか、または
R⁴およびR⁵は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R⁶およびR⁷は、独立して、水素、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであり；
R¹¹は、各々独立して、水素、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、CF₃、0〜3個のR^fで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニル、または0〜4個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；または
1つのR¹¹および第2のR¹¹は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のR^dで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
R^aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^eで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^eで置換されたC_2-6アルキニル、-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^bは、各々独立して、水素、0〜3個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^dで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-6〜10員炭素環であり；
R^cは、各々独立して、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-C_3-6シクロアルキルまたは0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^dは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、-OR^e、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^c、-NR^eR^e、-NR^eC(O)OR^c、C(O)NR^eR^e、-NR^eC(O)R^c、CO₂H、CO₂R^c、-NR^eSO₂R^c、SO₂R^c、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^fで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^eは、各々独立して、水素、C(O)NR^fR^f、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルから選択され；
R^fは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH₂、NH(C₁-₆アルキル)、N(C₁-₆アルキル)₂、SO₂(C₁-₆アルキル)、CO₂H、CO₂(C₁-₆アルキル)、OH、C_3-6シクロアルキル、CF₃、O(C₁-₆アルキル)であるか；あるいは、所望により置換されていてもよい-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC_3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF₃、C_1-6アルキルまたはO(C₁-₆アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；および
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0018】

第3態様において、本発明は、式：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Xは、-CR⁴R⁵-、-(CR⁴R⁵)₂、-OCR⁶R⁷-、-S(O)_pCR⁶R⁷-または-NR⁶CR⁶R⁷-であり；
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R¹は、ハロ、0〜3個のR^1aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^1aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR^1aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R^1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF₃、OCF₃、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)_r-OR^b、-(CR^2eR^2f)_r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)_r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^1bは、各々独立して、水素、CD₃、ハロ、CF₃およびC₁-C₄アルキルであり；
R²は、水素、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^2d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^2b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-S(O)₂R^2c、0〜3個のR^2aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^2aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜10員炭素環および0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R^2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R^2bは、各々独立して、水素、CF₃、-(CR^2eR^2f)_qOR^b、-(CR^2eR^2f)_qS(O)pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^1d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)_qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)R^1c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qS(O)₂N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bS(O)₂R^c、0〜2個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2cは、各々独立して、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_6-10アリールまたは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^2dは、各々独立して、水素、0〜2個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C(O)NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-C_3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^2eおよびR^2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC_1-6アルキルであり；
R³は、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、-(CR^2eR^2f)r-OR^3b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^3aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^3aで置換されたC_3-10シクロアルキル；および、0〜3個のR^3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR^3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR³は、結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR^3aで所望により置換されていてもよい；
R^3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^3bは、各々独立して、水素、CF₃、-(CR^2eR^2f)_qOR^b、-(CR^2eR^2f)_qS(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^1d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)_qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)R^1c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qS(O)₂N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bS(O)₂R^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R⁴およびR⁵は、独立して、水素、ハロ、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R⁴およびR⁵は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R⁶およびR⁷は、独立して、水素、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであり；
R¹¹は、各々独立して、水素、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、CF₃、0〜3個のR^fで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは
1つのR¹¹および第2のR¹¹は、双方同一窒素原子に結合して、一緒になって、0〜4個のR^dで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
R^aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^eで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^eで置換されたC_2-6アルキニル、-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^bは、各々独立して、水素、0〜3個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^dで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-6〜10員炭素環であり；
R^cは、各々独立して、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-C_3-6シクロアルキルまたは0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^dは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、-OR^e、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^c、-NR^eR^e、-NR^eC(O)OR^c、C(O)NR^eR^e、-NR^eC(O)R^c、CO₂H、CO₂R^c、-NR^eSO₂R^c、SO₂R^c、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^fで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^eは、各々独立して、水素、C(O)NR^fR^f、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルから選択され；
R^fは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH₂、NH(C₁-₆アルキル)、N(C₁-₆アルキル)₂、SO₂(C₁-₆アルキル)、CO₂H、CO₂(C₁-₆アルキル)、OH、C_3-6シクロアルキル、CF₃；O(C₁-₆アルキル)であるか；あるいは所望により置換されていてもよい-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC_3-6シクロアルキルであり、各基はハロ、CN、CF₃、C_1-6アルキルまたはO(C₁-₆アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0019】

第4態様において、本発明は、式：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Xは、-CR⁴R⁵-、-(CR⁴R⁵)₂、-OCR⁶R⁷-、-S(O)_pCR⁶R⁷-または-NR⁶CR⁶R⁷-であり；
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R¹は、ハロ、0〜3個のR^1aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^1aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR^1aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R^1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF₃、OCF₃、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)_r-OR^b、-(CR^2eR^2f)_r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)_r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^1bは、各々独立して、水素、CD₃、ハロ、CF₃およびC₁-C₄アルキルであり；
R²は、水素、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^2d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^2b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-S(O)₂R^2c、0〜3個のR^2aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^2aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜10員炭素環ならびに0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R^2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^2bは、各々独立して、水素、CF₃、-(CR^2eR^2f)_qOR^b、-(CR^2eR^2f)_qS(O)pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^1d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)_qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)R^1c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qS(O)₂N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bS(O)₂R^c、0〜2個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2cは、各々独立して、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_6-10アリールまたは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^2dは、各々独立して、水素、0〜2個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C(O)NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-C_3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^2eおよびR^2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC_1-6アルキルであり；
R³は、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、-(CR^2eR^2f)r-OR^3b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^3aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^3aで置換されたC_3-10シクロアルキル；ならびに0〜3個のR^3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR^3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR³が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR^3aで所望により置換されていてもよい；
R^3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^3bは、各々独立して、水素、CF₃、-(CR^2eR^2f)_qOR^b、-(CR^2eR^2f)_qS(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^1d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)_qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)R^1c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qS(O)₂NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bS(O)₂R^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R⁴およびR⁵は、独立して、水素、ハロ、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであるか、または
R⁴およびR⁵は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R⁶およびR⁷は、独立して、水素、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであり；
R¹¹は、各々独立して、水素、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、CF₃、0〜3個のR^fで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、
1つのR¹¹および第2のR¹¹は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のR^dで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
R^aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^eで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^eで置換されたC_2-6アルキニル、-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^bは、各々独立して、水素、0〜3個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^dで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-6〜10員炭素環であり；
R^cは、各々独立して、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-C_3-6シクロアルキルまたは0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^dは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、-OR^e、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^c、-NR^eR^e、-NR^eC(O)OR^c、C(O)NR^eR^e、-NR^eC(O)R^c、CO₂H、CO₂R^c、-NR^eSO₂R^c、SO₂R^c、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^fで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^eは、各々独立して、水素、C(O)NR^fR^f、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルから選択され；
R^fは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH₂、NH(C₁-₆アルキル)、N(C₁-₆アルキル)₂、SO₂(C₁-₆アルキル)、CO₂H、CO₂(C₁-₆アルキル)、OH、C_3-6シクロアルキル、CF₃、O(C₁-₆アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC_3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF₃、C_1-6アルキルまたはO(C₁-₆アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；ならびに
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0020】

第5態様において、本発明は、式：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Xは、-CR⁴R⁵-、-(CR⁴R⁵)₂、-OCR⁶R⁷-、-S(O)_pCR⁶R⁷-または-NR⁶CR⁶R⁷-であり；
R¹は、ハロ、0〜3個のR^1aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^1aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素原子ならびに0〜3個のR^1aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され；
R^1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF₃、OCF₃、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)_r-OR^b、-(CR^2eR^2f)_r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)_r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^1bは、各々独立して、水素、CD₃、ハロ、CF₃およびC₁-C₄アルキルであり；
R²は、水素、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^2d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^2b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-S(O)₂R^2c、0〜3個のR^2aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^2aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜10員炭素環ならびに0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子)であり；
R^2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子)であり；
R^2bは、各々独立して、水素、CF₃、-(CR^2eR^2f)_qOR^b、-(CR^2eR^2f)_qS(O)pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^1d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)_qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)R^1c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qS(O)₂NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bS(O)₂R^c、0〜2個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2cは、各々独立して、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_6-10アリールあるいは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R^2dは、各々独立して、水素、0〜2個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C(O)NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-C_3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2eおよびR^2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC_1-6アルキルであり；
R³は、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、-(CR^2eR^2f)r-OR^3b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^3aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^3aで置換されたC_3-10シクロアルキル；ならびに0〜3個のR^3aで置換されたフェニル、または0〜3個のR^3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR³が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR^3aで所望により置換されていてもよい；
R^3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^3bは、各々独立して、水素、CF₃、-(CR^2eR^2f)_qOR^b、-(CR^2eR^2f)_qS(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^1d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)_qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)R^1c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qS(O)₂NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bS(O)₂R^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R⁴およびR⁵は、独立して、水素、ハロ、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであるか、または
R⁴およびR⁵は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R⁶およびR⁷は、独立して、水素、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであり；
R¹¹は、各々独立して、水素、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、CF₃、0〜3個のR^fで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、
1つのR¹¹および第2のR¹¹は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のR^dで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
R^aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^eで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^eで置換されたC_2-6アルキニル、-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^bは、各々独立して、水素、0〜3個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^dで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-6〜10員炭素環であり；
R^cは、各々独立して、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-C_3-6シクロアルキルまたは0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^dは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、-OR^e、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^c、-NR^eR^e、-NR^eC(O)OR^c、C(O)NR^eR^e、-NR^eC(O)R^c、CO₂H、CO₂R^c、-NR^eSO₂R^c、SO₂R^c、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^fで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^eは、各々独立して、水素、C(O)NR^fR^f、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルから選択され；
R^fは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH₂、NH(C₁-₆アルキル)、N(C₁-₆アルキル)₂、SO₂(C₁-₆アルキル)、CO₂H、CO₂(C₁-₆アルキル)、OH、C_3-6シクロアルキル、CF₃、O(C₁-₆アルキル)、または所望により置換されていてもよい-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC_3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF₃、C_1-6アルキルまたはO(C₁-₆アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；ならびに
rは0、1、2、3または4である］
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0021】

第6態様において、本発明は、式：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0022】

第7態様において、本発明は、式：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0023】

第8態様において、本発明は、式：

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0024】

第9態様において、本発明は、式：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0025】

第10態様において、本発明は、
R¹が、ハロ、0〜3個のR^1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR^1aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^1aが、各々独立して、水素、CF₃、ハロ、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、-(CR^2eR^2f)r-OR^bおよび0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R²が、水素、SO₂R^2c、0〜3個のR^2aで置換されたC_1-6アルキル、CO₂R^2b、−C(O)R^2d、-C(O)NR¹¹R¹¹であるか；または0〜4個のR^aで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2aが、水素または0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^2bが、水素、0〜2個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^2cが、各々独立して、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_6-10アリールまたは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5-10-員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2dが、各々独立して、水素、0〜3個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C(O)NR¹¹R¹¹、0〜2個のR^dで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜2個のR^aで置換された(CR^2eR^2f)_r-フェニルまたは0〜4個のR^aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R³が、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、OR^3b、-NH₂、NH(C_1-6アルキル)、N(C_1-6アルキル)₂、0〜3個のR^3aで置換されたC_1-6アルキルまたは0〜3個のR^3aで置換されたC_3-10シクロアルキルであり；
R^3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R^3bが、各々独立して、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキルまたは0〜3個のR^aで置換されたフェニルである、
第7、第8または第9態様の範囲内のいずれかの化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0026】

第11態様において、本発明は、
R¹が、0〜3個のR^1aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^1aが、各々独立して、水素、CF₃、ハロまたは0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R²が、0〜3個のR^2aで置換されたC_1-6アルキル、CO₂R^2b、−C(O)R^2dまたは-C(O)NR¹¹R¹¹であり；
R^2aが、水素または0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^2bが、水素、0〜2個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^2dが、各々独立して、0〜2個のR^dで置換されたC_3-10シクロアルキルまたは0〜4個のR^aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)₂から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R³が、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC_1-6アルキルである、
第10態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0027】

第12態様において、本発明は、
R¹が、0〜3個のR^1aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^1aが、各々独立して、水素、CF₃、ハロまたは0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R²が、0〜3個のR^2aで置換されたC_1-6アルキル、CO₂R^2b、−C(O)R^2dまたは-C(O)NR¹¹R¹¹であり；
R^2aが、水素または0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^2bが、水素、0〜2個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^2dが、各々独立して、0〜2個のR^dで置換されたC_3-10シクロアルキルまたは0〜4個のR^aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)₂から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R³が、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC_1-6アルキルである、
第11態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0028】

さらなる態様において、本発明は、
R¹が、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
R²が、−C(O)R^2dであり；
R^2dが、各々独立して、0〜2個のR^dで置換されたC_3-10シクロアルキルまたは0〜4個のR^aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)₂から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R³が、F、Cl、シクロプロピルまたはメチルである、
第11態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0029】

別の態様において、式(II)：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Xは、-CR⁴R⁵-、-O-、-NR⁶-、-S(O)_p-、-(CR⁴R⁵)₂-、-OCR⁶R⁷-、-CR⁶R⁷O-、-S(O)_pCR⁶R⁷-、-CR⁶R⁷S(O)_p-、-NR⁶CR⁶R⁷-または-CR⁶R⁷NR⁶-であり；
VおよびYは、独立して、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R¹は、各々独立して、ハロ、0〜3個のR^1aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^1aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR^1aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され；
R^1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF₃、OCF₃、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)_r-OR^b、-(CR^2eR^2f)_r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)_r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R²は、水素、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^2d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^2b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-S(O)₂R^2c、0〜3個のR^2aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^2aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜10員炭素環および0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され；
R^2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子)であり；
R^2bは、各々独立して、水素、CF₃、-(CR^2eR^2f)_qOR^b、-(CR^2eR^2f)_qS(O)pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^1d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)_qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)R^1c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qS(O)₂NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bS(O)₂R^c、0〜2個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2cは、各々独立して、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_6-10アリールまたは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R^2dは、各々独立して、水素、0〜2個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C(O)NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-C_3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^2eおよびR^2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC_1-6アルキルであり；
R³は、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、-(CR^2eR^2f)r-OR^3b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^3aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^3aで置換されたC_3-10シクロアルキル；および0〜3個のR^3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR^3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR³は、結合して5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR^3aで所望により置換されていてもよい；
R^3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^3bは、各々独立して、水素、CF₃、-(CR^2eR^2f)_qOR^b、-(CR^2eR^2f)_qS(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^1d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)_qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)R^1c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qS(O)₂N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bS(O)₂R^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R⁴およびR⁵は、独立して、水素、ハロ、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであるか、または
R⁴およびR⁵は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R⁶およびR⁷は、独立して、水素、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであり；
R¹¹は、各々独立して、水素、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、CF₃、0〜3個のR^fで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、
1つのR¹¹および第2のR¹¹は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のR^dで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
R^aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^eで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^eで置換されたC_2-6アルキニル、-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^bは、各々独立して、水素、0〜3個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^dで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)あるいは0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-6〜10員炭素環であり；
R^cは、各々独立して、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-C_3-6シクロアルキルまたは0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^dは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、-OR^e、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^c、-NR^eR^e、-NR^eC(O)OR^c、C(O)NR^eR^e、-NR^eC(O)R^c、CO₂H、CO₂R^c、-NR^eSO₂R^c、SO₂R^c、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^fで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^eは、各々独立して、水素、C(O)NR^fR^f、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルから選択され；
R^fは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH₂、NH(C₁-₆アルキル)、N(C₁-₆アルキル)₂、SO₂(C₁-₆アルキル)、CO₂H、CO₂(C₁-₆アルキル)、OH、C_3-6シクロアルキル、CF₃、O(C₁-₆アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC_3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF₃、C_1-6アルキルまたはO(C₁-₆アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
tは0または1である］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む。

【0030】

別の態様において、本発明は、式IIa：

【化15】

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[式中、
Xは、-CR⁴R⁵-、-O-、-NR⁶-、-S(O)_p-、-(CR⁴R⁵)₂-、-OCR⁶R⁷-、-CR⁶R⁷O-、-S(O)_pCR⁶R⁷-、-CR⁶R⁷S(O)_p-、-NR⁶CR⁶R⁷-または-CR⁶R⁷NR⁶-であり；
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R¹は、各々独立して、ハロ、0〜3個のR^1aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^1aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR^1aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され；
R^1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF₃、OCF₃、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)_r-OR^b、-(CR^2eR^2f)_r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)_r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R²は、水素、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^2d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^2b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-S(O)₂R^2c、0〜3個のR^2aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^2aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜10員炭素環および0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され；
R^2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子)であり；
R^2bは、各々独立して、水素、CF₃、-(CR^2eR^2f)_qOR^b、-(CR^2eR^2f)_qS(O)pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^1d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)_qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)R^1c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qS(O)₂NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bS(O)₂R^c、0〜2個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2cは、各々独立して、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_6-10アリールまたは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R^2dは、各々独立して、水素、0〜2個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C(O)NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-C_3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2eおよびR^2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC_1-6アルキルであり；
R³は、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、-(CR^2eR^2f)r-OR^3b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^3aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^3aで置換されたC_3-10シクロアルキル；ならびに0〜3個のR^3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR^3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上にある2つのR³が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR^3aで所望により置換されていてもよい；
R^3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^3bは、各々独立して、水素、CF₃、-(CR^2eR^2f)_qOR^b、-(CR^2eR^2f)_qS(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^1d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)_qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)R^1c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qS(O)₂NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bS(O)₂R^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R⁴およびR⁵は、独立して、水素、ハロ、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであるか、または
R⁴およびR⁵は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R⁶およびR⁷は、独立して、水素、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであり；
R¹¹は、各々独立して、水素、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、CF₃、0〜3個のR^fで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、
1つのR¹¹および第2のR¹¹は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のR^dで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
R^aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^eで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^eで置換されたC_2-6アルキニル、-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^bは、各々独立して、水素、0〜3個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^dで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-6〜10員炭素環であり；
R^cは、各々独立して、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-C_3-6シクロアルキルまたは0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^dは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、-OR^e、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^c、-NR^eR^e、-NR^eC(O)OR^c、C(O)NR^eR^e、-NR^eC(O)R^c、CO₂H、CO₂R^c、-NR^eSO₂R^c、SO₂R^c、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^fで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^eは、各々独立して、水素、C(O)NR^fR^f、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルから選択され；
R^fは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH₂、NH(C₁-₆アルキル)、N(C₁-₆アルキル)₂、SO₂(C₁-₆アルキル)、CO₂H、CO₂(C₁-₆アルキル)、OH、C_3-6シクロアルキル、CF₃、O(C₁-₆アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC_3-6シクロアルキルであり、各基はハロ、CN、CF₃、C_1-6アルキルまたはO(C₁-₆アルキル)で置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；および
rは、0、1、2、3または4である］
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0031】

別の態様において、本発明は、式：

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Xは、-CR⁴R⁵-、-O-、-NR⁶-、-S(O)_p-、-(CR⁴R⁵)₂-、-OCR⁶R⁷-、-CR⁶R⁷O-、-S(O)_pCR⁶R⁷-、-CR⁶R⁷S(O)_p-、-NR⁶CR⁶R⁷-または-CR⁶R⁷NR⁶-であり；
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R¹は、ハロ、0〜3個のR^1aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^1aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR^1aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され；
R^1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF₃、OCF₃、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)_r-OR^b、-(CR^2eR^2f)_r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)_r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^1bは、各々独立して、水素、CD₃、ハロ、CF₃およびC₁-C₄アルキルであり；
R²は、水素、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^2d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^2b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-S(O)₂R^2c、0〜3個のR^2aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^2aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜10員炭素環および0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され；
R^2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子)であり；
R^2bは、各々独立して、水素、CF₃、-(CR^2eR^2f)_qOR^b、-(CR^2eR^2f)_qS(O)pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^1d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)_qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)R^1c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qS(O)₂NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bS(O)₂R^c、0〜2個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2cは、各々独立して、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_6-10アリールまたは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R^2dは、各々独立して、水素、0〜2個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C(O)NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-C_3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2eおよびR^2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC_1-6アルキルであり；
R³は、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、-(CR^2eR^2f)r-OR^3b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、0〜3個のR^3aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^3aで置換されたC_3-10シクロアルキルから選択され；および、0〜3個のR^3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR^3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または隣接炭素原子上にある2つのR³が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR^3aで所望により置換されていてもよい；
R^3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R^3bは、各々独立して、水素、CF₃、-(CR^2eR^2f)_qOR^b、-(CR^2eR^2f)_qS(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^1d、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)_qOC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)_qNR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)R^1c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)OR^c、-(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)N R¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qS(O)₂NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)_qNR^bS(O)₂R^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R⁴およびR⁵は、独立して、水素、ハロ、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R⁴およびR⁵は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R⁶およびR⁷は、独立して、H、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであり；
R¹¹は、各々独立して、水素、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、CF₃、0〜3個のR^fで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは
1つのR¹¹および第2のR¹¹は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のR^dで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
R^aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)_pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^eで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^eで置換されたC_2-6アルキニル、-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^bは、各々独立して、水素、0〜3個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^dで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のR^dで置換された-(CR^2eR^2f)r-6〜10員炭素環であり；
R^cは、各々独立して、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-C_3-6シクロアルキルまたは0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^dは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、-OR^e、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^c、-NR^eR^e、-NR^eC(O)OR^c、C(O)NR^eR^e、-NR^eC(O)R^c、CO₂H、CO₂R^c、-NR^eSO₂R^c、SO₂R^c、0〜3個のR^fで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^fで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルまたは0〜4個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^eは、各々独立して、水素、C(O)NR^fR^f、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のR^fで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルから選択され；
R^fは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH₂、NH(C₁-₆アルキル)、N(C₁-₆アルキル)₂、SO₂(C₁-₆アルキル)、CO₂H、CO₂(C₁-₆アルキル)、OH、C_3-6シクロアルキル、CF₃、O(C₁-₆アルキル)または所望により置換されていてもよい-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC_3-6シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF₃、C_1-6アルキルまたはO(C₁-₆アルキル)で置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；および
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0032】

別の態様において、本発明は、式：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいは立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0033】

別の態様において、本発明は、式：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。

【0034】

別の態様において、本発明は、式：

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。

【0035】

別の態様において、本発明は、式：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。

【0036】

別の態様において、本発明は、式：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。

【0037】

別の態様において、本発明は、式：

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
R¹は、ハロ、0〜3個のR^1aで置換されたフェニルあるいは0〜3個のR^1aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^1aは、各々独立して、水素、CF₃、ハロ、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、-(CR^2eR^2f)r-OR^bおよび0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^1bは、各々独立して、水素、CD₃、ハロ、CF₃およびC₁-C₄アルキルであり；
R²は、水素、SO₂R^2c、0〜3個のR^2aで置換されたC_1-6アルキル、CO₂R^2b、−C(O)R^2d、-C(O)NR¹¹R¹¹であるか；あるいは0〜4個のR^aで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2aは、水素または0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^2bは、水素、0〜2個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^2cは、各々独立して、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_6-10アリールまたは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5-10-員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2dは、各々独立して、水素、0〜3個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C(O)NR¹¹R¹¹、0〜2個のR^dで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜2個のR^aで置換された(CR^2eR^2f)_r-フェニルであるか、または0〜4個のR^aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R³は、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、OR^3b、-NH₂、NH(C_1-6アルキル)、N(C_1-6アルキル)₂、0〜3個のR^3aで置換されたC_1-6アルキルまたは0〜3個のR^3aで置換されたC_3-10シクロアルキルであり；
R^3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R^3bは、各々独立して、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキルまたは0〜3個のR^aで置換されたフェニルである]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0038】

別の態様において、本発明は、式：

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
R¹は、ハロ、0〜3個のR^1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR^1aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^1aは、各々独立して、水素、CF₃、ハロ、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、-(CR^2eR^2f)r-OR^bおよび0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^1bは、各々独立して、水素、CD₃、ハロ、CF₃およびC₁-C₄アルキルであり；
R²は、水素、SO₂R^2c、0〜3個のR^2aで置換されたC_1-6アルキル、CO₂R^2b、−C(O)R^2d、-C(O)NR¹¹R¹¹；または0〜4個のR^aで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2aは、水素または0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^2bは、水素、0〜2個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^2cは、各々独立して、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_6-10アリールまたは0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2dは、各々独立して、水素、0〜3個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C(O)NR¹¹R¹¹、0〜2個のR^dで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜2個のR^aで置換された(CR^2eR^2f)_r-フェニルまたは0〜4個のR^aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)_pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R³は、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、OR^3b、-NH₂、NH(C_1-6アルキル)、N(C_1-6アルキル)₂、0〜3個のR^3aで置換されたC_1-6アルキルまたは0〜3個のR^3aで置換されたC_3-10シクロアルキルであり；
R^3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R^3bは、各々独立して、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキルあるいは0〜3個のR^aで置換されたフェニルである］
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0039】

別の態様において、本発明は、式：

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
R¹は、0〜3個のR^1aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^1aは、各々独立して、水素、CF₃、ハロまたは0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^1bは、各々独立して、水素、CD₃、ハロ、CF₃およびC₁-C₄アルキルであり；
R²は、0〜3個のR^2aで置換されたC_1-6アルキル、CO₂R^2b、−C(O)R^2dまたは-C(O)NR¹¹R¹¹であり；
R^2aは、水素または0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^2bは、水素、0〜2個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^2dは、各々独立して、0〜2個のR^dで置換されたC_3-10シクロアルキルまたは0〜4個のR^aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)₂から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R³は、水素、ハロまたはC_1-6アルキルである]
の化合物、あるいは立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0040】

別の態様において、本発明は、式：

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
R¹は、0〜3個のR^1aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^1aは、各々独立して、水素、CF₃、ハロまたは0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^1bは、各々独立して、水素、CD₃、ハロ、CF₃およびC₁-C₄アルキルであり；
R²は、0〜3個のR^2aで置換されたC_1-6アルキル、CO₂R^2b、−C(O)R^2dまたは-C(O)NR¹¹R¹¹であり；
R^2aは、水素または0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^2bは、水素、0〜2個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜4個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^2dは、各々独立して、0〜2個のR^dで置換されたC_3-10シクロアルキルまたは0〜4個のR^aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)₂から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R³は、水素、ハロまたはC_1-6アルキルである]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0041】

別の態様において、本発明は、式：

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
R¹は、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
R^1bは、各々独立して、水素、CD₃、ハロ、CF₃およびC₁-C₄アルキルであり；
R²は、−C(O)R^2dであり；
R^2dは、各々独立して、0〜2個のR^dで置換されたC_3-10シクロアルキルまたは0〜4個のR^aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)₂から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R³は、F、Clまたはメチルである]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0042】

別の態様において、本発明は、式：

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
R¹は、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

；
R^1bは、各々独立して、水素、CD₃、ハロ、CF₃およびC₁-C₄アルキルであり；
R²は、−C(O)R^2dであり；
R^2dは、各々独立して、0〜2個のR^dで置換されたC_3-10シクロアルキルまたは0〜4個のR^aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)₂から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R³は、F、Clまたはメチルである］
の化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0043】

別の態様において、
R²が、

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

である、
式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む。

【0044】

異なる独立した態様に従って、本発明は、
p=2であり；
Yが、6員芳香族環、通常フェニルであり；
X=-(CR⁴R⁵)₂；-OCR⁶R⁷またはNR⁶CR⁶R⁷-(ここで、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷は、上記に規定したとおりであるか、またはR⁴、R⁵、R⁶、R⁷が、独立して、または一緒になって、水素を表す)である、式(I)または(II)の化合物を含む。

【0045】

別の態様において、本発明は、
R¹が、ハロ、0〜3個のR^1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR^1aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^1aが、各々独立して、水素、CF₃、ハロ、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、-(CR^2eR^2f)r-OR^bおよび0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R²が、水素、SO₂R^2c、0〜3個のR^2aで置換されたC_1-6アルキル、CO₂R^2b、−C(O)R^2d、-C(O)NR¹¹R¹¹であるか；または0〜3個のR^aで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R^2aは、水素または0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^2bは、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^2cは、各々独立して、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_6-10アリールまたは-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(0〜3個のR^aで置換されたN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R^2dは、各々独立して、水素、0〜3個のR^dで置換されたC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C(O)NR¹¹R¹¹、0〜2個のR^dで置換されたC_3-10シクロアルキル、0〜2個のR^aで置換された(CR^2eR^2f)_r-フェニルあるいは0〜3個のR^aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R³は、各々独立して、水素、ハロ、N₃、CN、OR^3b、-NH₂、NH(C_1-6アルキル)、N(C_1-6アルキル)₂、0〜3個のR^3aで置換されたC_1-6アルキルまたは0〜3個のR^3aで置換されたC_3-10シクロアルキルであり；
R^3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CR^2eR^2f)r-OR^b、-(CR^2eR^2f)r-S(O)pR^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-C(O)OR^b、-(CR^2eR^2f)r-OC(O)R^b、-(CR^2eR^2f)r-NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-C(O)NR¹¹R¹¹、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)R^c、-(CR^2eR^2f)r-NR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルケニル、0〜3個のR^aで置換されたC_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R^3bは、各々独立して、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキルまたは0〜3個のR^aで置換されたフェニルである、
式(I)または(II)g440の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0046】

別の態様において、本発明は、
R¹が、0〜3個のR^1aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^1aが、各々独立して、水素、CF₃、ハロまたは0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R²が、0〜3個のR^2aで置換されたC_1-6アルキル、CO₂R^2b、−C(O)R^2dまたは-C(O)NR¹¹R¹¹であり；
R^2aが、水素または0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキルであり；
R^2bが、水素、0〜3個のR^aで置換されたC_1-6アルキル、0〜3個のR^aで置換されたC_3-6シクロアルキル、0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)_pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のR^aで置換された-(CR^2eR^2f)r-フェニルであり；
R^2dが、各々独立して、0〜2個のR^dで置換されたC_3-10シクロアルキルまたは0〜3個のR^aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)₂から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R³が、水素、ハロまたはC_1-6アルキルである、
式(I)または(II)の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0047】

別の態様において、本発明は、
R¹が、

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
R²が、−C(O)R^2dであり；
R^2dが、各々独立して、0〜2個のR^dで置換されたC_3-10シクロアルキルまたは0〜3個のR^aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)₂から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R³が、F、Clまたはメチルである、
式(I)または(II)の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。

【0048】

別の態様において、第一態様の範囲内の例示した実施例から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を含む。

【0049】

別の態様において、本発明は、式IIの範囲内において例示した実施例から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。

【0050】

別の態様において、上記態様のいずれかの範囲内において、任意の化合物のサブセットリストから選択される化合物が提供される。

【0051】

別の実施形態において、本発明は、医薬として使用するための、化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体ならびに本発明の組成物に関する。

【0052】

別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体および治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

【0053】

別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物の製造方法を提供する。

【0054】

別の実施形態において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。

【0055】

別の実施形態において、本発明は、治療の際に同時、別々に、または連続的に使用するための本発明の化合物および別の治療薬(複数可)の組合せ製剤を提供する。

【0056】

別の実施形態において、本発明は、疾患の治療(または疾患を治療するための方法)に使用するための本発明の化合物を提供するものであり、ここで炎症とは、限定しないが、疾患、例えば乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症に関与する要素である。

【0057】

以下の記載は本明細書および添付した特許請求の範囲にて使用される用語の定義である。本明細書において一の基または用語に付与される最初の定義は、別段の記載がない限り、該明細書および特許請求の範囲を通して、個々の基または他の基の一部として、その基または用語に適用するものとする。

【0058】

本発明の化合物は、1または複数の不斉中心を有してもよい。特に断りがなければ、本発明の化合物のキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体はすべて本発明に含まれる。オレフィン、C=Nの二重結合等の多くの幾何異性体も本発明の化合物に含めることができ、あらゆるそのような安定した異性体も本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物のシス-およびトランス-幾何異性体が記載されており、それらの異性体の混合物として、あるいは別々の異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体にて単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成などの、光学活性な形態の調製の仕方は当該分野にて周知である。特定の立体化学または異性体の形態が特に限定されない限り、全てのキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体ならびに全ての構造の幾何異性体の形態が含まれる。

【0059】

任意の可変基(例えば、R³)が、化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、その他の出現毎にその定義とは独立しているものとする。故に、例えば、基が0〜2つのR³で置換されることを示すならば、その時前記基は、所望により2つまでのR³基で置換されていてもよく、そして各R³は、R³の定義から独立して選択される。また、置換基の組合せおよび／または可変基は、かかる組合せが安定な化合物となる場合にのみ許容される。

【0060】

置換基への結合が、環内の2個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、かかる置換基はその環上の任意の原子と結合され得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分とかかる置換基が結合している原子を指定することなく記載されている場合、かかる置換基は、置換基中のいずれの原子によっても結合され得る。置換基および／または可変基の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にのみ許容される。

【0061】

本発明の化合物に窒素原子が存在する場合(例えば、アミン類)、これらは酸化剤(例えば、MCPBAおよび／または過酸化水素)の処理によりN-オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、全ての表示される窒素原子および請求の範囲に記載の窒素原子は、この表示された窒素原子およびそのN-オキシド(N→O)誘導体の両方を包含すると見做される。

【0062】

当該分野にて使用される慣習によれば、

【化32】

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は、反応基または置換基とコアまたは骨格構造との結合点である結合を示すために本明細書の構造式に使用される。

【0063】

2つの文字または記号の間にないダッシュ記号「−」は、ある置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、-CONH₂は炭素原子を介して結合する。

【0064】

用語「所望により置換された」は、式I(例えば、所望により置換されていてもよいヘテロアリール基)の化合物の特定部分に関連して、0、1、2またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、「所望により置換されていてもよいアルキル」は、以下に規定したとおり「アルキル」および「置換されたアルキル」の双方を包含する。それは、当業者には理解されるが、1以上の置換基を含有する任意の基に関して、かかる基は、立体的に実現困難な、非実用的な、合成的に実行不可能な、および／または本質的に不安定な任意の置換または置換タイプを導入することは意図されない。

【0065】

本明細書に使用されるとおり、用語「少なくとも1つの化学成分」は、用語「化合物」と互換性がある。

【0066】

本明細書で用いられるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。例えば、「C_1-10アルキル」(またはアルキレン)は、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉およびC₁₀アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「C₁-C₆アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていないか、あるいはその複数の水素が別の化学基、例えばアルキル、ハロまたはハロアルキルで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)等が挙げられる。

【0067】

「アルケニル」または「アルケニレン」には、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る直鎖または分枝鎖のいずれかの立体配置ならびに1以上の炭素-炭素の二重結合を有する炭化水素を包含することを意図される。例えば、「C_2-6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C₂、C₃、C₄、C₅、およびC₆アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例は、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、4-メチル-3-ペンテニルなどが包含されるが、これに限定されるものではない。

【0068】

「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所で起こり得る直鎖または分枝鎖のいずれかの立体配置ならびに1以上の炭素-炭素の三重結合を有する炭化水素を包含することを意図される。例えば、「C_2-6アルキニル」(またはアルキニレン)は、C₂、C₃、C₄、C₅およびC₆アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを包含することが意図される。

【0069】

当業者は、記号表示「CO₂」が本明細書で使用される場合、これは、基

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

を指すことが意図されることは理解されよう。

【0070】

用語「アルキル」は、別の基と共に使用される場合、例えば「アリールアルキル」、この連語は、置換されたアルキルが含有している少なくとも１つの置換基の高い特性を規定している。例えば、「アリールアルキル」は、上記に定義された置換されたアルキル基を指し、この場合、少なくとも1つの置換基がアリール、例えばベンジルである。このように、用語アリール(C_0-4)アルキルとは、少なくとも1つのアリール置換基を有する置換された低級アルキルを包含し、また別の基、即ちアリール(C₀)アルキルに直接結合されたアリールを包含する。用語「ヘテロアリールアルキル」とは、少なくとも1つの置換基がヘテロアリールである場合、上記に規定したとおりの置換されたアルキル基を指す。

【0071】

置換されたアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基として参照が為される場合、これらの基は、置換されたアルキル基について上記に規定されたような1〜3つの置換基で置換される。

【0072】

用語「アルコキシ」は、本明細書に規定されたとおりの、アルキルまたは置換されたアルキルにより、置換された酸素原子を指す。例えば、用語「アルコキシ」には、基-O-C_1-6アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシなどが含まれる。「低級アルコキシ」は、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。

【0073】

あらゆる基(例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキル)についての選択は、安定な化合物を提供するために当業者により為し得ることは理解されよう。

【0074】

本明細書において使用されるように、「置換される」なる語は、指定された原子または基上の1または複数の水素原子が置き換えられることを意味するが、但し提示された原子の正常な価数を超えることはない。置換基がオキソまたはケト(即ち、=O)である場合、前記原子上の2つの水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族の基上には存在しない。特段の記載が無ければ、置換基は、コア構造のなかで名付けられる。例えば、(シクロアルキル)アルキルが、可能な置換基として挙げられる場合、この置換基のコア構造との結合点は、アルキル基部分の内にあると理解されるべきである。本明細書で使用されるように、環二重結合は、2個の隣接する環原子の間で形成される二重結合(例えば、C＝C、C＝NまたはN＝N)である。

【0075】

置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ、許容され得る。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物から有用な程度の純度に単離し、その後有効な治療薬へと製剤するために耐えるのに十分に頑強である化合物を指すことを意味する。ここで引用される化合物は、N-ハロ、S(O)₂HまたはS(O)H基を有することが好ましい。

【0076】

用語「シクロアルキル」とは、環化アルキル基、例えば、単環式、二環式または多環式環系を指す。C_3-7シクロアルキルは、C₃、C₄、C₅、C₆およびC₇シクロアルキル基を包含することが意図される。シクロアルキル基の例示には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。本明細書に使用されるとおり、「炭素環」または「炭素環式基」は、任意の安定な3、4、5、6または7員の単環式または二環式、あるいは7-、8-、9-、10-、11-、12-または13員の二環式または三環式の環を意味し、これらのあらゆる環は、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよいことが意図される。かかる炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アンスラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられるが、これに限定するものではない。上記に示したとおり、架橋環は、炭素環(例えば、[2.2.2]ビシクロクタン)の定義に含まれる。好ましい炭素環は、別段の記載がない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語「炭素環」が使用される場合、「アリール」を包含することが意図される。架橋環は、1以上の炭素原子が2つの隣接しない炭素原子を連結する場合に起こる。好ましい架橋は、1個または2個の炭素原子である。それは、架橋により、単環式環が二環式環へと常に変換されることに注目されたい。環が架橋である場合、環に引用される置換基は、架橋上にも存在し得る。

【0077】

用語「アリール」は、単環式または二環式の芳香族炭化水素基を言い、その環部分に、例えばフェニルおよびナフチル基に6〜12個の炭素原子を有し、これら各々の基は置換されていてもよい。

【0078】

従って、アリール基の例示には、

【化34】

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(フルオレニル)などが挙げられ、これらは、所望により任意の利用可能な炭素または窒素原子で置換されてもよい。好ましいアリール基は、所望により置換されていてもよいフェニルである。

【0079】

従って、式Iの化合物において、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、ならびに以下の環系：

【化35】

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などが挙げられ、これは所望により環の利用可能な任意の原子で置換されていてもよい。

【0080】

好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび

【化36】

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である。

【0081】

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
用語「ハロアルキル」は、1以上のハロ置換基を有する置換されたアルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」は、モノ、ジおよびトリフルオロメチルを含む。
用語「ハロアルコキシ」は、1以上のハロ置換基を有するアルコキシ基である。例えば、「ハロアルコキシ」は、OCF₃を包含する。

【0082】

用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環の」または「ヘテロサイクリル」は、互換的に使用され得て、かつ置換および非置換3〜7員単環式基、7〜11員二環式基および10〜15員三環式基を指し、この少なくとも1つの環は、少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有しており、前記ヘテロ原子含有環は、O、SおよびNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有しているのが好ましい。ヘテロ原子を含有するかかる基の各環は、1または2つの酸素または硫黄原子、および／または1〜4個の窒素原子を含有し得るが、但し各環内のヘテロ原子の全数は、4またはそれ以下であって、さらに該環が少なくとも1つの炭素原子を含有するものとする。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、また窒素原子は、所望により四級化されていてもよい。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含有しており、飽和、部分飽和または完全不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合され得る。本明細書で使用されるとおり、用語「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」および「ヘテロサイクリル」は、下記に定義されるような「ヘテロアリール」基を包含する。

【0083】

ヘテロアリール基に加えて、以下に記載されるとおり、単環式ヘテロ環基の例示は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、1-ピリドニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニルなどが挙げられる。二環式ヘテロシクロ基の例示には、キヌクリジニルが挙げられる。追加の単環式ヘテロサイクリル基には、

【化37】

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が挙げられる。

【0084】

用語「ヘテロアリール」とは、置換および非置換の芳香族5または6員単環式基、9または10員二環式基および11〜14員三環式基を指し、これは、少なくとも1つの環において少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有し、前記ヘテロ原子含有環は、O、SまたはNより選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有するのが好ましい。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、1または2個の酸素または硫黄原子および／または1ないし4個の窒素原子を含有することができるが、但し各環のヘテロ原子の総数は4以下であって、各環は少なくとも1個の炭素原子を有するものとする。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含有し得て、飽和、部分飽和または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、また窒素原子は所望により四級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも1つの完全な芳香族の環を含む必要があるが、他の縮合環または環は、芳香族であっても、または芳香族以外の基であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環のあらゆる利用可能な窒素または炭素原子にて結合されていてもよい。原子価が許されるならば、前記別の環が、シクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、それは、所望により更に=O(オキソ)で置換されていてもよい。

【0085】

単環式のヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられる。

【0086】

二環式のヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。

【0087】

三環式のヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル(phenanthrollinyl)、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。

【0088】

別段の記載が無ければ、具体的な名前としてアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)が言及される場合、この言及は、0〜3つ、好ましくは0〜2つの置換基を有する環を包含することが意図され、この置換基は、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基として上記に引用されたものから選択され得る。

【0089】

用語「炭素環」、「カルボサイクリル」または「炭素環の」とは、飽和または不飽和の単環式または二環式環を指し、この全ての環の全ての原子は炭素である。従って、この用語は、シクロアルキルおよびアリール環を包含する。単環式炭素環は、3〜6個の環原子を有しており、また更に典型的には5または6個の環原子を有する。二環式炭素環は、7〜12個の環原子、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系として配置されるか、あるいはビシクロ[5,6]または[6,6]系として配置された9または10個の環原子を有する。単環式および二環式の炭素環の例示は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、フェニルおよびナフチルが挙げられる。炭素環式環は、置換されていてもよく、この場合、置換基は、シクロアルキルおよびアリール基として上記に引用されたものから選択される。

【0090】

「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、硫黄および窒素を包含する。

【0091】

本明細書に使用される用語「不飽和」は、環または基を言い、前記環または基は、完全に不飽和または部分的に不飽和であり得る。

【0092】

明細書を通して、その基および置換基は、安定な成分および化合物、ならびに医薬的に許容される化合物として有用な化合物および／または医薬的に許容される化合物を製造する際に有用な中間体化合物を提供するように当業者により選択され得る。

【0093】

式Iの化合物は、遊離形態において存在し得るか(イオン化がない)、または本発明の範囲内にある塩を形成し得る。別段の記載が無い限り、本願化合物に関する言及は、遊離形態およびその塩に関する参照を包含すると理解される。用語「塩(複数含む)」は、無機および／または有機酸および塩基と形成される酸性塩および／または塩基性塩を意味する。さらに、用語「塩(複数可)」は、例えば、式(I)の化合物が、塩基性部分(例えばアミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環)および酸性部分(例えばカルボン酸)の両方を含有する場合には、両性イオン(内塩)を含みうる。医薬的に許容される(すなわち、無毒性で生理学的に許容される)塩は、例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に大きく関与しない許容される金属塩およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造中に用いることができる単離または精製工程において有用であり得るので、本発明の範囲であると考えられる。式(I)の化合物の塩は、例えば、媒体(例えば、塩を沈殿させるもの)または水性媒体中で、式(I)の化合物を、ある量の(例えば、同量の)酸または塩基と反応させて、次いで凍結乾燥させることによって、形成されうる。

【0094】

酸付加塩の例として、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される塩)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される塩)、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される塩)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される塩)、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば、硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(例えば、本明細書に記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。

【0095】

塩基性付加塩の例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩；バリウム塩、亜鉛塩、およびアルミニウム塩；有機塩基(例えば、有機アミン)、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様の医薬的に許容されるアミン類との塩ならびにアミノ酸(例えば、アルギニン、リジンなど)との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、物質、例えば、ハロゲン化低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ブチル、および硫酸ジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)などで四級化されうる。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。

【0096】

本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応が無いか、または他の問題や合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織に接触して用いるのに適している、化合物、物質、組成物および/または剤形を意味する。

【0097】

本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸性塩もしくは塩基性塩を製造することにより修飾される開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩もしくは有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩；などが挙げられる。医薬的に許容される塩には、例えば無毒の無機酸または有機酸から形成された親化合物の、通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の無毒の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などといった無機酸由来のもの；ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などといった有機酸から製造された塩が含まれる。

【0098】

本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中またはその2つの混合液中において、遊離酸もしくは塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985)に記載されており、該開示は引用により本明細書に援用される。

【0099】

本発明の化合物のあらゆる立体異性体は、混合物または純粋または実質的に純粋な形態のいずれかに含まれる。立体異性体は、1以上のキラル原子を保有することによる光学アイソマーである化合物、ならびに1以上の結合について制限された回転(アトロプ異性体)を理由とする光学アイソマーである化合物を包含し得る。本発明の化合物の定義には、全ての起こり得る立体異性体およびその混合物が包含される。それは特に、特定された活性を有する、ラセミ形態および単離された光学アイソマーが包含される。このラセミ形態は、物理的方法(例えば、分画結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離など)により分割される。個々の光学アイソマーは、従来方法(例えば、光学活性な酸との塩形成、その後の結晶化など)によるラセミ化合物から得られ得る。式IおよびIIの化合物のうちの1つのエナンチオマーは、もう一方のものと比較して、優れた活性を示し得る。

【0100】

本発明の化合物とは、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体としては¹³Cおよび¹⁴Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。

【0101】

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた含まれる。用語「プロドラッグ」とは、患者への投与により、代謝過程または化学過程により化学変換を受けて、式Iの化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を提供する化合物を表す。インビボで変換されて、生物学的に活性な剤(即ち、式Iの化合物)を提供するあらゆる化合物は、本発明の範囲内のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例示には、C_1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C_1-6アルカノイルオキシ-C_1-6アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、C_1-6アルコキシカルボニルオキシ-C_1-6アルキル、例えばメトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチルおよびその他の公知の生理学的に加水分解可能なエステル、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。

【0102】

様々な形態のプロドラッグが当分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例は、以下を参照されたい:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier(1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press(1985)；
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991)；および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38(1992)、この各々は出典明示により本明細書に組み込まれる。

【0103】

式Iの化合物およびその塩は、その互変異性型にて存在してもよく、ここで水素原子は、分子の他の部分に転置され、そして分子の原子間の化学結合が結果として再編される。それは、全ての互変異性型は、それらが存在する限り、発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。更に、本発明の化合物は、トランスおよびシスアイソマーを有し得る。

【0104】

式Iの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)もまた本発明の範囲内にあるということは更に理解されるであろう。溶媒和方法は、一般的に当分野において知られている。

【0105】

本発明の別の態様は、本明細書に記載したとおりの化合物、立体異性体、医薬用塩、溶媒和物または水和物を含む医薬組成物である。本明細書に記載した医薬組成物は、一般的に、本明細書に記載した化合物の組み合わせおよび医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。かかる組成物は、医薬的に許容し得ない成分を実質的には含まない、すなわち当該出願時の米国の規制要件により許容される医薬的に許容し得ない成分の含有量よりも少ない量を含む。この態様のいくつかの実施態様において、化合物が、水に溶解または懸濁される場合には、この組成物は、所望により、別の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含み得る。別の実施態様において、本明細書に記載された医薬組成物は、固体医薬組成物(例えば、錠剤、カプセル剤など)である。

【0106】

これらの組成物は、医薬分野において周知の方法で製造され得て、そして局所または全身処置が望まれるかどうか、また治療される部位に依拠して、様々な経路により投与され得る。投与は、局所投与(例えば、鼻腔内、膣および直腸送達を含めた眼および粘膜への投与)、肺投与(例えば、散剤またはエアロゾルの吸入、あるいは送気、例えばネブライザーによる；気管内、鼻腔内、経表皮および経皮)、経眼投与、経口投与または非経腸投与であってもよい。眼送達のための方法には、局所的投与(点眼)、結膜下、眼周囲または硝子体内の注射、バルーンカテーテルあるいは結膜嚢内に外科的に留置された眼挿入物による導入が挙げられ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内の注射または点滴；あるいは脳内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であるか、または例えば連続注入ポンプであってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液剤および散剤が挙げられ得る。従来の医薬用担体、水性、粉状または油状の基剤、増粘剤および同類のものが、必要とされるか、または好ましいかもしれない。

【0107】

また、医薬組成物は、活性成分として本発明に記載の1以上の化合物を、1以上の医薬的に許容される担体と組み合わせて含有し得る。本明細書に記載の組成物を製造する際に、活性成分は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、かかる担体の中に、例えばカプセル、サシュ、ペーパーまたはその他の容器の形態で同封される。賦形剤が希釈剤として作用する場合、それは固体、半固体または液体材であってもよく、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として機能する。従って、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カシュ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体または液体媒質として)、軟膏剤(例えば、10重量%まで活性化合物を含有する)、柔および硬ゼラチン、カプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液および滅菌梱包された散剤の形態をとり得る。

【0108】

製剤を製造する際に、活性化合物は、粉砕され、他の成分と共に組み合わせる前に適切な粒子サイズで提供され得る。活性化合物が実質的に不溶性であるならば、活性化合物は200メッシュ以下の粒子サイズに粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性であるならば、粒子サイズは、製剤内で実質的に均一に分散するように、粉砕により調整され得る(例えば、約40メッシュ)。

【0109】

適切な賦形剤の幾つかの例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤には、以下のものが更に含まれ得る：滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤、例えばメチルおよびプロピルヒドロキシ-ベンゾエート；甘味剤；および香料。本明細書に記載した組成物は、患者へ投与した後に活性成分の迅速な放出、持続的放出または遅延放出を提供できるように製剤され得る。

【0110】

活性化合物は、広範囲の用量域にわたって有効であり得、また一般的には医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、例えば治療される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などの関連する条件に従って、通常、医師により決定されるということは理解されよう。

【0111】

例えば、錠剤などの固体組成物を製造するためには、主要な活性成分は、医薬用賦形剤と共に混合されて、本明細書に記載した化合物の均一な混合物を含有する固体前配合組成物を形成する。これらの前配合組成物を均一なものとして指す場合、前記組成物が、均一で有効な単位剤形(例えば、錠剤、ピルおよびカプセル剤)へと容易に細分割され得るように、活性成分は、組成物全体にわたり均一に分散されている。この固体前配合物は、その後、本明細書に記載した化合物の活性成分を、例えば0.1〜約500 mgにて含有する上記タイプの単位剤形へとさらに分割される。

【0112】

錠剤またはピルは、持続性作用の利点が得られる剤形を提供するように被覆または調合され得る。例えば、錠剤またはピルは、内側の投薬成分および外側の投薬成分を含むことができ、後者は前者を覆う膜の形態をとることができる。これらの2つの成分を、胃内での崩壊に耐えるように作用する腸溶性層により分断して、内側の成分を十二指腸へとそのまま通過させるか、放出を遅らせることができる。様々な材料を、前記腸溶性層または被覆に使用することが可能であって、かかる物質には、多くのポリマー性の酸ならびにポリマー性の酸とセラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートとの混合物が挙げられる。

【0113】

経口または注射による投与のために化合物および組成物を組み込むことができる液体形態には、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液ならびに食用油(例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油または落花生油)で風味付けされた乳濁液、ならびにエリキシル剤および類似の医薬用ビヒクルが挙げられる。

【0114】

吸入または送気用の組成物には、医薬的に許容される水性または有機性溶媒あるいはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上掲した適切な医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施態様において、組成物は、局所または全身的効果のために、口や鼻の呼吸器経路により投与される。組成物は、不活性ガスを用いて霧状化され得る。霧状化された溶液は、ネブライザー器具から直接吸入されてもよいか、またはネブライザー器具はフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧人工呼吸器に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液または粉体組成物は、製剤を適切な様式にて送達する装置から、経口または経鼻的に投与され得る。

【0115】

患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、投与目的、例えば予防または治療、患者の状態、投与様式などに依って変わる。治療適用において、組成物は、既に疾患に罹患している患者に、治癒または少なくとも部分的には疾患の症状およびその副作用を抑制するに十分な量で投与され得る。有効用量は、治療される疾患の症状、ならびに疾患の重症度、対象の年齢、体重および一般的条件などの要因に拠る主治医の判断に拠っても変化する。

【0116】

対象に投与される組成物は、上記した医薬組成物の形態にて存在し得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術により滅菌され得るか、または濾過滅菌されてもよい。水溶液を、そのまま使用するために包装されるか、または凍結乾燥されてもよく、この凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と混合される。前記化合物調製物のpHは、典型的には、3〜11、より好ましくは5〜9、最も好ましくは7〜8である。ある特定の前記賦形剤、担体または安定化剤を使用することにより、医薬用塩が形成することは理解されよう。

【0117】

化合物の治療用量は、例えば、治療を実施するための特定用途、化合物の投与様式、対象の健康および症状ならびに処方時の医師の判断に依存する。医薬組成物中の本明細書に記載した化合物の割合または濃度は、用量、化学特性(例えば、疎水特性)および投与経路などの多くの要因に拠って変化し得る。例えば、本明細書に記載した化合物は、非経口投与のためには、約0.1〜約10% w/vの化合物を含有する生理緩衝水溶液にて提供され得る。幾つかの典型的な用量範囲は、約1μg/kg〜約1g/kg/体重/日である。いくつかの実施態様において、用量範囲は、約0.01 mg/kg〜約100 mg/kg/体重/日である。用量は、疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定対象の全般の健康状態、選択された化合物の生理学的相対効力、賦形剤の剤形およびその投与経路のような前記変数に拠り変化する傾向がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験系から得られる用量応答曲線から外挿され得る。

【0118】

本発明の化合物は、ヒトまたは動物において様々な医学的障害を予防、診断および治療するために有用である。化合物は、同一化合物の非存在下において、RORγ受容体と比較して、RORγ受容体に関連する1以上の活性を阻害または低下させるために使用される。従って、発明の一態様において、対象における自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を治療する方法は、本明細書に記載したような、治療上有効な量の式(I)の化合物、立体異性体、N-オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または医薬組成物を対象に投与することを特徴とする。例えば、L.A. Solt et al., “Action of RORs and their ligands in (patho)physiology,” Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23(12)：619-627；M.S. Maddur et al., “Th17 cells：biology、pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies,” Am. J. Pathol. 2012 Jul；181(1):8-18；and A.M. Jetten, “Retinoid-related orphan receptors (RORs):critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism,” Nucl. Recept. Signal. 2009；7:e003を参照されたい；これらは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。ある実施態様において、自己免疫疾患または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬および乾癬性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患ならびに狼瘡から選択される。ある実施態様において、アレルギー性疾患または障害は、アレルギー性鼻炎および皮膚炎から選択される。ある実施態様において、代謝性疾患または障害は、肥満症、肥満症誘導性インスリン耐性およびII型糖尿病から選択される。

【0119】

ある実施態様において、疾患または障害は、関節リウマチである。例えば、上記に引用されたL.A. Solt et al.ならびに従来技術の項目内で議論された文献を参照されたい。

【0120】

別の実施態様において、疾患または障害は、多発性硬化症である。例えば、L. Codarri et al.,“RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation,”Nat. Immunol., 2011 Jun；12(6):560-7を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。

【0121】

別の実施態様において、疾患または障害は、強直性脊椎炎である。例えば、E. Toussirot,“The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases,”Inflamm. Allergy Drug Targets, 2012 Apr；11(2):159-68を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。

【0122】

別の実施態様において、疾患または障害は、炎症性腸疾患である。例えば、M. Leppkes et al.,“ROR gamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F,”Gastroenterology, 2009 Jan；136(1):257-67を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。

【0123】

別の実施態様において、疾患または障害は、狼瘡である。例えば、K. Yoh et al.,“Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice,” Eur. J. Immunol., 2012 Aug；42(8):1999-2009を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。

【0124】

別の実施態様において、疾患または障害は、乾癬である。例えば、S. Pantelyushin et al.,“RORγt+ innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice,”J. Clin. Invest., 2012 Jun 1；122(6):2252-6；およびS.P. Raychaudhuri,“Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis,”Clin. Rev. Allergy Immunol., 2013；44(2)：183-193を参照されたい；これらは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。

【0125】

別の実施態様において、疾患または障害は、乾癬性関節炎である。例えば、S.P. Rachaudhuriを参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。

【0126】

別の実施態様において、疾患または障害は、移植片対宿主病(GVHD)である。例えば、Y. Yu et al.,“Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factor T-bet and RORγt in mice,”Blood, 2011 Nov 3；118(18):5011-20を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。

【0127】

別の実施態様において、疾患または障害は、自己免疫性ブドウ膜炎である。例えば、R. Horai et al.,“Cytokines in autoimmune uveitis,”J. Interferon Cytokine Res., 2011 Oct；31(10):733-44を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。

【0128】

別の実施態様において、疾患または障害は、肥満症および／またはインスリン耐性である。例えば、B. Meissburger et al.,“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma,”EMBO Mol. Med., 2011 Nov；3(11):637-51を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。

【0129】

別の実施態様において、疾患または障害は、悪性黒色腫である。例えば、Purwar R, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med., 2012 Jul:18:1248-53を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。

【0130】

ある態様において、本発明で開示された化合物を使用して診断、治療または予防される医学的障害は、例えば自己免疫疾患であり得る。別の実施態様において、本発明で開示された化合物を使用して診断、治療または予防される障害は、炎症性障害であり得る。例えば、特定の態様において、上記障害は、関節炎、糖尿病、多発性硬化症、ブドウ膜炎、関節リウマチ、乾癬、喘息、気管支、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性の肺疾患、アテローム性動脈硬化症、ピロリ(H. pylori)感染および炎症性腸疾患から選択される。別の実施態様において、障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、スプルーおよび食物アレルギーから選択される。別の実施態様において、疾患は、実験性自己免疫性脊髄炎、イミキモド誘導性乾癬、大腸炎またはアレルギー性気道疾患である。

【0131】

本明細書において使用される場合、用語「治療上有効な量」とは、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により求められる生物学的または薬理学的応答を誘起する活性化合物または医薬製剤の量を言う。

【0132】

ある実施態様において、治療上有効な量とは、1)疾患の予防；例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防；(2)疾患の阻害；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害；または(3)疾患の寛解；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状を好転させる)(例えば、疾患の重症度を低下させる)のために適切な量であり得る。

【0133】

本明細書において用いられる、用語「治療」または「治療する」は、(i)上記疾患状態を緩和すること、例えば疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体において、疾患、症状または障害を緩和すること(即ち、その病変および／または症状を好転または改善すること)、例えば疾患の重症度を低下させること；(ii)研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により求められる組織、体系、動物、個体またはヒトにおける生物学的または薬物応答を誘発すること；または(iii)上記疾患状態を阻害すること；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害を阻害することを意味する。

【0134】

製造方法
本発明の化合物は、有機化学分野の当業者に利用できる多くの方法により合成され得る。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームが、以下に述べられる。これらのスキームは、実例に過ぎず、当分野の技術者の可能な技術を制限することを意図せず、本明細書に開示された化合物を製造するために使用し得る。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者には明らかであろう。一般的なスキームに記述された方法により製造された本発明の化合物の例示は、後記の実施例の部に説明される。ホモキラルの例の製造は、当業者には既知の技術である。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相の分取HPLCによりラセミ化合物またはジアステレオマーの分離により製造され得る。あるいは、実施例化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーが多い生成物を提供することが知られる方法により製造され得る。

【0135】

この章に述べた反応および技術は、実施される変換のために適切である用いられる試薬および生成物にとって適切な溶媒中で行われる。また、下記に示した合成方法の記述において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験および後処理方法の持続時間を含めた全ての提案された反応条件は、当業者により容易に認識されるはずである反応についての標準的条件であることが理解される。それは、分子の様々な部分に存在する官能基は、提案された試薬および反応と適合できなければならないということは、合成分野の当業者には理解されるであろう。反応条件と適合可能である置換基に対するこのような制限は、当業者には容易に明らかであろうし、適合しない置換基が存在する場合には別法が必要である。このことは、合成ステップの順序を改変するという判断や、本発明の目的化合物を得るために別の方法からある特定の方法スキームを選択するという判断が必要な場合もある。当該分野において任意の合成経路のプランニングにおいてもう１つの主な検討事項は、本発明に記述された化合物に存在する反応性官能基の保護に用いられる保護基の適切な選択であることが認識される。熟練の研究者に対して多くの代替法を記述している信頼できる説明書は、Wuts and Greene、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons(2007)である。

【0136】

スキーム1は、化合物7の製造のための方法を図示する。適切に官能化されたカルボニル化合物1(これは購入されても、または典型的な条件を用いて合成されてもよい；例えば：Eur. J. Med. Chem. 2015, 90, 834；Science of Synthesis 2077, 31a, 1097；PCT Int. Appl. 2014/138484；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 240；Eur. J. Med. Chem. 2013, 69, 490；またはPCT Int. Appl. 2013/178322)は、酸(例えば、HClまたはTiCl₄)の存在下において、適切なチオールと反応され、ビニルスルフィド2a、チオケタール2bまたは2aおよび2bの混合物を得た。スルフィド2a、チオケタール2bまたは2aおよび2bの混合物の酸化は、試薬、例えばm-クロロ過酸安息香酸を用いることによって達成して、スルホン3を得ることができる。求核試薬、例えばアミノアルコール4を、次いで加えて、アルコール5を得ることができる。この化合物は、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを用いて、対応するメタンスルホネート6に変換され、続いて塩基、例えばカリウム tert-ブトキシドで処理して、三環式アミン7を得ることができる。

【0137】

スキーム1

【化38】

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化合物7の製造のための別法は、スキーム2に示される。適切に置換されたオレフィン8(これは購入され得るか、または通常の方法を用いて製造され得る；例えば、米国特許出願番号第2007/0155738号および米国特許出願番号第2005/261310号を参照されたい)を、エポキシド9に変換できる、例えばm-クロロ過酸安息香酸などの試薬を用いる処理により変換できる。エポキシドを、求核試薬、例えば、保護されたアミノアルコール10(ここで、Pは、例えば、tert−ブチルジメチルシリルであり)で処理して、アルコール11を提供できる。適切な試薬、例えば、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートを用いる11の処理により、置換されたアジリジン12を提供できる。適切なチオールを用いるアジリジンの処理により、13を得ることができる。適切な保護基P'、例えば、tert-ブトキシカルボニル(Boc)またはベンジルオキシカルボニル(Cbz)を用いるアミノ基の保護、次いでm-クロロ過酸安息香酸などの試薬を用いるチオールの酸化により、スルホン14を提供できる。アルコール保護基の選択的除去、続いて対応するメタンスルホネートへの変換および塩基(例えば、カリウム tert-ブトキシド(スキーム1の通り)を用いる処理により、15を得ることができ、これを脱保護して、三環式アミン7を提供できる。

【0138】

スキーム2

【化39】

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スキーム3は、タイプ17の化合物の合成に対するアプローチを示す。適切に官能化されたビニルスルホン3は、様々な試薬を用いて環付加反応に付され得る。例えば、触媒量のトリフルオロ酢酸の存在下で、N-ベンジル-1-メトキシ-N-((トリメチルシリル)メチル)-メタンアミンとの反応により、ピロリジン16を提供できる。水素と触媒性パラジウム炭素を用いた脱保護により、ピロリジン17に至り得る。

【0139】

【化40】

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タイプ27の化合物の合成に対するアプローチは、スキーム4に示される。適切なフルオロ置換されたアルデヒド18は、酸および塩基、例えば、安息香酸およびピペリジンの存在下で、マロン酸ジメチルと縮合され、19を提供することができる。この化合物を、適切なチオールと反応させて、20を得ることができる。20のエステル基を、例えばジイソブチル水素化アルミニウムを用いて還元して、ジオール21を得て、これを塩基、例えば水素化ナトリウムで処理して、22を得ることができる。スルフィドを、試薬、例えば、m-クロロ過酸オキシ安息香酸を用いる処理により、対応するスルホン23に変換できる。23のカルビノールの酸化、例えば、1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-11-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードオキソール-3-(1H)-オン(デスマーチンペルヨージナン)により、アルデヒド24を得ることができる。この生成物を、還元剤、例えば、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下において、アミノアルコール4と反応させて、25を得ることができる。窒素の保護(例えば、BocまたはCbz誘導体のように)に続いて、メタンスルホネートへの変換および塩基(例えば、カリウム tert-ブトキシド(スキーム1にあるように))を用いる処理により、三環式化合物26を得ることができる。アミンの脱保護により、次いで27を得ることができる。

【0140】

【化41】

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スキーム5は、化合物7の修飾によりアミン中間体を利用する機会を提供することができる方法を示しており(同じ方法が、他の中間体、例えばアミン17または27に適用され得る)、アミン7(ここで、R¹はハライド、例えば、Cl、BrまたはIである)を、ジ-tert−ブチルジカーボネートで処理して、保護されたアミン28を得ることができる。次いで、芳香族ハライドを、ある異なる基に変換するために、周知かつ多数の何れの方法をも、28を29(R¹'が異なる置換基である場合)に変換するために適応することができる。幾つかの例は、次の通りであるが、限定を意味するものではない：(1) 適切なパラジウム触媒の存在下において、アリールまたはボロン酸アルケニルまたはボロン酸エステルとの処理により、一般的には、鈴木カップリグとして知られ(例えば、Chem. Rev. 1979, 95, 2457；J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147を参照)、29(式中、R¹'は、アリール、ヘテロアリールまたはアルケニルであり得る)(この後者は、触媒的還元により、対応するアルキルに更に変換することができる)を得る；(2) 適切なパラジウム触媒の存在下で、亜鉛試薬、例えばシアン化亜鉛(II)またはアルキルまたはハロゲン化シクロアルキル亜鉛を用いる処理により、一般的には根岸カップリングとして知られる処理により(例えば、金属触媒性クロスカップリング反応(第二版)、2004, 815を参照されたい)、29(式中、R¹'は、例えばアルキル、シクロアルキルまたはシアノであり得る)を得る；(3)適切なパラジウム触媒の存在下で、アミンまたはアミドを用いる処理、一般的にはブッフバルト・ハートウィッグカップリング反応として知られる処理(例えば、Chem. Sci. 2011, 2, 27；Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805；Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338)を行い、29 (式中、R¹'は、例えば、ジアルキルアミノであり得る)を得る；(4) 適切な鉄触媒の存在下において、有機マグネシウムハライドを用いる処理(例えば、Org. React. 2014, 83, 1；J. Am. Chem. Soc., 2002, 13856を参照されたい)により、29を得る(式中、R¹'は、例えば、メチルまたはトリデューテロメチルであってもよい；(5) 銅触媒の存在下において、フッ素化アルキルハライドを用いる処理(例えば、Tetrahedron 1969, 25, 5921；Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3793)により、29を得る(ここで、R¹'は、例えば、トリフルオロメチル、ヘプタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピルなどであり得る；あるいは、(6)ハロゲン化銅(I)を用いる処理により、29を得る(ここで、R¹'は、28のR¹とは異なるハライドである)。Boc保護基の除去により、強酸、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸を用いる処理により達成され得る。同一または類似の方法は、保護されたアミン30(または、アミン17または27から得られる保護されたアミン)(ここで、R³はハライド(例えば、Cl、BrまたはI)であり、対応する31(ここで、R³'は、上記に記述したような異なる基である)を得ることもできる。

【0141】

【化42】

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化合物28(ここで、R¹は、BrまたはIである)を、化合物32または33に変換するための別法は、スキーム6に示される。化合物28は、有機金属試薬、例えばn−ブチルリチウムで処理され、次いで化合物RC(=O)R'を含有するカルボニルと反応して、アルコール32を得ることができる。所望により、アルコール32は、フッ素化剤、例えば(ジエチルアミノ)硫黄三フッ化物を用いて処理され得る、フッ素化アナログ、例えば33を得る。次いで、強酸、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸を用いる32または33の処理により、Boc保護基が除去される。

【0142】

【化43】

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文献において周知の様々な方法は、アミン7から本発明の化合物への変換のために使用され得る(かかる方法は、アミン17および27を、本発明の化合物への類似した変換のために使用され得る)。幾つかの例が、スキーム7に示される。アミン7は、塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下において、酸無水物(RC(=O))₂Oまたは酸塩化物RC(=O)Clで処理して、アミド34を得ることができる。あるいは、アミン7は、好適な塩基およびカップリング試薬、例えば(ベンゾトリアゾール−1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(BOP)、O-(7-アザベンゾトリアゾール−l−イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)の組合せの存在下において、酸、RC(=O)OHを用いて処理して、アミド34を得ることができる。アミン7を、好適な塩基の存在下において、塩化スルホニルRSO₂Clで処理して、スルホンアミド35を得ることができる。アミン7を、イソシアネートであるRN=C=Oで処理して、尿素36(ここで、R'はHであり)を得るか、または塩化アミノカルボニルRN(R')C(=O)Clで処理して、尿素36を得ることができる。あるいは、アミン7を、ホスゲンまたはトリホスゲンで処理して、中間体N-クロロカルボニル誘導体を提供でき、次いでこれをアミンRN(R')Hで処理して、尿素36を提供できる。アミン7を、スルファミルクロリドRN(R')SO₂Clで処理して、スルファミド37を得ることができる。アミン7を、適切に置換されるか、または置換されていないアルキルハライド、シクロアルキルハライドまたはアリールアルキルハライドRC(R')(H)X'(ここで、X'はBr、IまたはClである)を用いて処理するか、または好適な塩基の存在下で、別の脱離基X'(例えば、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート)を含有する関連するアルキル基を用いて処理して、アルキル化アミン38を得ることができる。別法として、アミン7を、還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、アルデヒドRCHOまたはケトンRC(=O)R'で処理して、アルキル化アミン38を得ることができる(ここで、アルデヒドが使用される場合、R'はHである)。アミン7を、適切なパラジウム触媒の存在下で、アリールまたはヨウ化ヘテロアリールArI、アリールまたは臭化ヘテロアリールArBr、アリールまたは塩化ヘテロアリールArCl、またはアリールまたはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホネートArOS(=O)₂CF₃で処理して、アリールアミン39(この反応は、一般的に、バックワルド・ハートウィグ・クロスカップリング反応として知られている；例えば、Chem. Sci. 2011, 2, 27；Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805；Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338を参照されたい)を得ることができる。

【0143】

【化44】

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特定の化合物41を製造するための方法は、スキーム8に示される。アミン40は、還元剤例えば、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、アルデヒドRCHOまたはケトンRC(=O)R'で処理されて、アルキル化アミン41を得ることができる。別法として、アミン40を、好適な塩基の存在下で、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキルまたは他の活性化アルキル誘導体、例えばアルキルメタンスルホネートまたはアルキルトリフルオロメタンスルホネートで処理して、アルキル化アミン41を得ることができる。41のR^aが保護基、例えばBocであるならば、それを、標準方法を用いて除去することができ、得られるアミンを、所望によりスキーム7などに示されるとおりに反応し得る。

【0144】

【化45】

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利用可能な様々な方法は、本発明の中間体または化合物の本発明の別の中間体または化合物への変換に使用され得る。有機化学分野における当業者によく知られている幾つかの例は、次の通りであるが、これらに限定するものではない：カルボン酸エステルを、カルボン酸に変換すること；カルボン酸をアミドに変換すること；アミンを、アミド、尿素またはスルホンアミドに変換すること；アミンのアルキル化またはアリール化；アリールハライドを、アルキル基、アリール基またはアミノ基により置換すること；ならびに芳香族環の求電子性置換。

【0145】

有機化学分野における当業者は、目的とする化合物または化合物を得るために記載された、合成の様々な工程は、記載した方法とは別の順序で実施されてもよいことは理解されるであろう。

【実施例】

【0146】

実施例
以下の実施例は、本発明の特定かつ好ましい実施態様を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。化学物質の略語および記号、ならびに科学関連の略語および記号は、別段特定されていなければ、その通常の意味および慣習的意味を有する。本願の実施例およびそれ以外で用いられる別の略語は下記に規定されている。共通する中間体は、1つ以上の実施例の製造のために一般的に有用であり、それらが製造された中間体番号および工程により逐次特定されるか(例えば、中間体1、工程Aを表す)、または化合物が中間体の表題化合物である場合にのみ中間体番号により特定される。実施例の化合物は、それらが製造された実施例番号および工程により特定されるか(例えば、実施例1、工程Aを表す)、または化合物が実施例の表題化合物である場合にのみ実施例により特定される。場合により、中間体または実施例の別の製造法が記述される。化学合成分野の技術者は、1以上の検討事項、例えば、反応時間の短縮、安価な出発物質、操作容易性、収率の改良、触媒の適合性、毒性試薬の回避、特殊機器の利用可能性および工程数の減少に基づいて、好ましい別の製造物を考案することができる。別の製造法を記載する意図は、本発明の実施例の製造を更に可能とすることである。場合により、概説された実施例および請求の範囲において、幾つかの官能基は、当分野では既知の生物学的等価性置換(例えば、カルボン酸基とテトラゾールまたはリン酸基の置換)により置き換えられてもよい。出発物質および中間体は、製造が例示的に記載されていないものについては購入できるものであり、文献に知られているか、あるいは文献において知られる類似化合物と同様に製造され得る。

【0147】

マイクロウェーブ照射による反応混合物の加熱は、Biotage(登録商標) Initiator Microwave Synthesizerを用いて密封バイアル内で行なわれた。溶媒除去を、減圧濃縮により行なった。カラムクロマトグラフィーを、所定の溶媒または溶媒混合物により溶出する、フラッシュクロマトグラフィー技術(J. Org. Chem. 1978, 43, 2923)を用いるか、あるいはCombiFlash^{(登録商標)}自動化クロマトグラフィー装置(Teledyne Isco)をプレパックシリカゲルカートリッジと共に用いて、一般的に実施した。分析および分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を、分離される物質の量に適切なサイズの逆相カラムを用い、0.05%または0.1% トリフルオロ酢酸または10 mM 酢酸アンモニウムを含有するメタノールまたはアセトニトリル/水の濃度を漸増させるグラジエントにより溶出して、一般的にカラムサイズおよび達成すべき分離に適切な溶出速度にて行なった。エナンチオマーまたはジアステレオマーのキラル超臨界液体クロマトグラフィー(SFC)分離を、個々の場合について記述した条件を用いて行なった。質量スペクトルデータを、エレクトロスプレーイオン化を用いる液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)により得た。

【0148】

多くの中間体および実施例は、ホモキラル(全てまたは大部分が単一エナンチオマー(single enantiomer))であるが、ある場合においては、絶対配置が実証されていない。そのような場合には、構造の左側にテキスト表記が示されるが、これは化合物がホモキラルであり、この化合物がキラルSFC分離の間に溶出する特定のピークから得られたかどうか(または、その特定のピークから得られた中間体から得られるかどうか)を示している。しかし、全ての場合において、三環式環系における立体化学はcisである。即ち、例えば、以下に示した構造42は、この物質がホモキラルであって、SFC分離中に第2の溶出ピークから得られたものであり、この物質の絶対立体化学は判らないが、42aに示される絶対立体化学または42bに示される絶対立体化学のいずれかであることを示す。

【化46】

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【0149】

ある場合において、中間体または実施例は、ホモキラル出発物質とホモキラルでない出発物質またはラセミ体の出発物質とを組み合わせることにより得られ、2つ以上のジアステレオマーの混合物を提供する。このような場合において、ホモキラル出発物質の絶対立体化学が判らない場合、構造の左側のテキスト表記は、三環式部分の不斉中心が、キラルSFC分離(上記の通り)の間に溶出する所定のピークから得られるホモキラル三環式中間体のものであることを示すが、一方でホモキラルでない不斉中心または複数の不斉中心は、波線により示される、例えば以下の構造43に示されるとおりである。

【化47】

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【0150】

ある場合において、ホモキラル出発物質とホモキラルでない出発物質(例えば、上記構造43)との組み合わせから得られるジアステレオマー混合物は、キラルSFCなどの方法により分離されて、ホモキラル生成物を提供する(この不斉中心がない絶対立体化学は知られている)。かかる場合において、構造(上記)の左側のテキスト表記は、三環式部分の不斉中心が、中間体のキラルSFC分離中に溶出する所定のピークから得られる三環式中間体のものであることを示し、構造の右側の括弧書き内のテキスト表記は、生成物が単離された部分からの(ジアステレオマー混合物の分離、例えば上記構造43からの)ピークを示す。ある一例が以下の構造44に示されるが、これは、三環式部分が、43を製造するために使用された三環式中間体のキラル分離中に溶出するピーク2から得られるが、一方で最終生成物44はジアステレオマー混合物43のキラル分離中に溶出するピーク1から得られることを示している。

【化48】

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【0151】

中間体または実施例の不斉中心で絶対立体配置が判っているか、または不斉中心が、絶対立体配置の判っている前駆体から得られるならば、これは中間体または実施例の構造において例示的に示される。絶対配置が構造中の不斉中心にて例示的に示されず、かつテキスト表記が構造と共に存在しない(上記の通りに)ならば、不斉中心がラセミ体または定義されない立体化学のいずれかであることを示す。

【0152】

化合物名は、ChemBioDraw Ultra, version 14.0.0.126(PerkinElmer Inc.)を用いて決定された。以下の略称が使用される：

【表1】

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【0153】

HPLC方法
方法A:(分析)
カラム：Kinetex^{(登録商標)} XB-C₁₈ 3 x 75 mm, 2.6 μm(Phenomenex Inc.)；移動相A：10 mM 酢酸アンモニウム/水-MeCN(98:2)；移動相B：10 mM 酢酸アンモニウム/水-MeCN(2:98)；流量1mL/min；グラジエント4.7 min.
方法B:(分析)
カラム：Acquity UPLC^{(登録商標)} BEH C₁₈ 2.1 x 50 mm, 1.7 μm(Waters Corp.)；移動相A：水(0.05% TFAを含む)；移動相B：MeCN(0.05% TFAを含む)；温度：50℃；流量0.80 mL/min；グラジエント：1分かけて2〜98%B、次いで0.5分、98%Bで定組成。

【0154】

方法C:(分析)
カラム：Acquity UPLC^{(登録商標)} BEH C₁₈ 2.1 x 50 mm, 1.7 μm(Waters Corp.)；移動相A：5:95 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95:5 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；流量1.0 mL/min；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで0.75分、100%Bで定組成。

【0155】

方法D:(分析)
カラム：Acquity UPLC^{(登録商標)} BEH C₁₈ 2.1 x 50 mm, 1.7 μm(Waters Corp.)；移動相A：5:95 MeCN-水(0.1% TFAを含む)；移動相B：95:5 MeCN-水(0.1% TFAを含む)；温度：50℃；流量1.0 mL/min；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで0.75分、100%Bで定組成。

【0156】

方法E:(分取)
カラム：XBridge(登録商標)C₁₈ 19 x 200 mm, 5 μm(Waters Corp.)；移動相A：5:95 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95:5 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；流量20 mL/min；グラジエント：Bを漸増、その後定組成。

【0157】

方法F:(分取)
カラム：XBridge(登録商標)C₁₈ 19 x 200 mm, 5 μm(Waters Corp.)；移動相A：5:95 MeCN-水(0.1% TFAを含む)；移動相B：95:5 MeCN-水(0.1% TFAを含む)；流量20 mL/min；グラジエント：Bを漸増、その後定組成。

【0158】

方法G:(分取)
カラム：Luna^{(登録商標)} C₁₈ 30 x 100 mm, 5 μm(Phenomenex Inc.)；移動相A：水(0.1% TFAを含む)；移動相B：MeCN(0.1% TFAを含む)；流量30 mL/min；グラジエント：Bを漸増、その後定組成。

【0159】

中間体1
4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-1,2-ジヒドロナフタレン

【化49】

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氷水浴中で6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(13.3 g, 48.9 mmol)およびTiCl₄(DCM中で1M, 48.9 mL, 48.9 mmol)/THF(326 mL)の溶液を、温度を10℃以下に維持されるような速度で、THF(25 mL)中の4-フルオロベンゼンチオール(6.3 mL, 58.7 mmol)およびEt₃N(13.6 mL, 98 mmol)の溶液で処理した。溶液を、室温で60分間攪拌して、次いで水(200 mL)で処理して、濃縮して、大半の有機溶媒を除去した。水性残留物を、ジエチルエーテル(2 x 250 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、粗製(4-フルオロフェニル)(6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1−イル)スルファン(20 g)を、対応するチオケタールを含む混合物として得て、これを直接使用した。HPLCt_R 1.36分(方法B)。

【0160】

氷水浴中の(4-フルオロフェニル)(6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1−イル)スルファンおよびそのチオケタール(上記反応からの混合物、18.69 g)/DCM(978 mL)の溶液を、mCPBA(21.92 g, 98 mmol)で滴加した。混合物を、rtに昇温させて、1時間攪拌した時に、LCMSにより、出発物質の消費と主要生成物として4-((4-フルオロフェニル)スルフィニル)-7-ヨード-1,2-ジヒドロナフタレンが示された。追加のmCPBA(10.96 g, 48.9 mmol)を室温で加えた。反応混合物を30分間攪拌した時に、LCMSは非常に少量のスルホキシド(t_R 1.00 min, 方法B)を示した。混合物を、飽和NaHCO₃水溶液で2回洗い、有機相をNa₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、EtOAc-ヘキサン(0〜10%のグラジエント)で溶出した。得られる物質を、EtOAcに溶解して、2回飽和NaHCO₃水溶液で洗った。有機相を、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-1,2-ジヒドロナフタレンを白色泡沫状固体(12 g, 2工程全体で59%収率)として得た。LCMS m/z 455.9(M+H+MeCN)⁺, HPLC t_R 1.09 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.97 - 7.89(m, 2H), 7.64(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.47(m, 3H), 7.22 - 7.13(m, 2H), 2.79 - 2.68(m, 2H), 2.61 - 2.50(m, 2H). ¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃) δ -102.7(s, 1F).

【0161】

別法:
6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(5.0 g, 18.38 mmol)、4-フルオロベンゼンチオール(4.11 mL, 38.6 mmol)および絶対エタノール(20 mL)の溶液を、氷水浴を用いて冷却して、飽和に達するまで(白色沈殿物の形成が認められる)、HClガスでバブリングした。混合物を、rtに昇温させて、終夜攪拌した。混合物を、エーテル(250 mL)に溶解して、水(2 x 125 mL)、0.5M Na₂CO₃水溶液(3 x100 mL)および塩水(100 mL)で順に洗った。有機層を、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、チオケタールおよびビニルスルフィドの混合物である固体(9.2 g)を得た。固体をクロロホルム(150 mL)に溶解して、氷水浴中に冷却した。mCPBA(35 g, 156 mmol)/DCM(200 mL)の溶液を塩水(50 mL)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、フィルターケーキをDCM(50 mL)で洗った。濾液を合わせて、これを、LCMS(mCPBA溶液(175 mL)を要する)による判定により反応が完了するまで、上記からの生成物のクロロホルム溶液に少量ずつ滴加した。混合物を氷浴中に冷却して、不溶性物質を濾去して、濾液を10% Na₂S₂O₃水溶液(120 mL)で5分間攪拌した。有機相を、分離して、10% Na₂S₂O₃水溶液(2 x 120 mL)、10% Na₂CO₃水溶液(3 x 200 mL)および塩水(150 mL)で順に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出する(0〜20%のグラジエント)シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-1,2-ジヒドロナフタレン(5.3 g, 70%収率)を白色泡沫状固体として得た。

【0162】

中間体2
4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2-ジヒドロナフタレン

【化50】

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工程A：6-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン

【化51】

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活性化銅を、10分間かけて硫酸銅(II)溶液(45.09 g, 283 mmol)/水(250 mL)の溶液に攪拌しながら亜鉛粉(24.57 g, 376 mmol)を加えることにより製造した。混合物を、10分間より長く攪拌して、その後上清を、赤色沈殿物をデキャンテーションした。これを、2回水で洗い、次いで1M HCl水溶液(400 mL)で2.5時間攪拌した。上清をデキャンテーションして、上清のpHが約7となるまで、沈殿物をデキャンテーションにより水で洗った。固体を、水中かつ不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)下で貯蔵した。固体を使用するために、MeOHでデキャンテーションにより2回洗い、次いでジエチルエーテルで2回洗い、真空下で乾燥した。

【0163】

乾燥させた活性化銅(10.13 g, 159 mmol)を、6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(4.20 g, 15.44 mmol)および乾燥DMF(85 mL)と合わせて、アルゴンによりバブリングして、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-2-ヨードプロパン(8.78 mL, 61.7 mmol)で処理した。反応容器を、アルゴン下で密封して、120℃で3時間加熱した。混合物を、rtに冷却して、EtOAcで希釈して、Celiteを通して濾過した。固体を、追加のEtOAcで洗い、濾液を合わせて、濃縮した。残留物を、EtOAcに溶解して、水と攪拌して、混合物をCeliteを通して濾過した。固体を、追加のEtOAcで洗い、合わせた濾液の有機相を分離して、5% LiCl水溶液、次いで塩水で2回洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出する(5〜30%のグラジエント)シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(330 g)、6-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(3.32 g, 68%収率)をオレンジ油として得た。LCMS m/z 356.0(M+H+MeCN)⁺, HPLC t_R 1.13 min(方法B)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.17(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 3.07(t, J=6.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.71(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.22(quintet, 6.4 Hz, 2H). ¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃) δ -75.38(d, J=7.2 Hz, 6F), -182.41(septet, J=7.2 Hz, 1F).

【0164】

工程B:4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2-ジヒドロナフタレン

【化52】

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中間体1を製造するために使用した別法に従い、6-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オンを、定量的収率にて、微量の不純物と共に4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2-ジヒドロナフタレンに変換して、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 457.3(M+H)⁺, HPLC t_R 1.12 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.99(dt, J=8.9, 4.3 Hz, 3H), 7.58(t, J=4.8 Hz, 1H), 7.44(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.22(t, J=8.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.84(m, 2H), 2.65(td, J=8.0, 5.0 Hz, 2H).

【0165】

表1の中間体を、適切なケトンおよび置換したチオフェノールを用いることにより、中間体1および2を製造するために使用した同一方法を用いて製造するか、または類似の方法を用いて製造した。

【表2】

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【表3】

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【表4】

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【表5】

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【表6】

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【0166】

中間体32
(3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール塩酸塩

【化53】

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工程A：2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エタン-1-オール

【化54】

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氷水浴中の7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2-ジヒドロナフタレン(中間体3；5.7 g, 15.52 mmol)/THF(259 mL)の溶液を、2-アミノエタノール(13.42 mL, 233 mmol)で処理した。混合物を約5℃で30分間攪拌すると、LCMSは出発物質の完全な消費を示した。混合物を濃縮して、得られる油状物をEtOAc(250 mL)に溶解して、飽和NaHCO₃水溶液で洗い、次いで塩水で2回洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、EtOAcで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エタノール(2.8 g, 42%収率)を得た。LCMS m/z 427.8(M+H)⁺, HPLC t_R 0.71 min(方法B)を得た。

【0167】

工程B：2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エチルメタンスルホネート

【化55】

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2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エタノール(2.8 g, 6.54 mmol)/DCM(654 mL)の溶液を、MsCl(0.611 mL, 7.84 mmol)、次いでEt₃N(1.093 mL, 7.84 mmol)で処理した。混合物を1時間攪拌すると、LCMSは出発物質の完全な消費を示した。混合物を、1:1の塩水と水の混合物で洗い、有機層をNa₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エチルメタンスルホネート(2.9 g, 88%収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 505.9(M+H)⁺, HPLC t_R 0.76 min(方法B).

【0168】

工程C：7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール

【化56】

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2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エチルメタンスルホネート(2.9 g, 5.73 mmol)/THF(286 mL)の溶液を、反応混合物の温度が25.5℃を超えないように、カリウム tert-ブトキシド((3.21 g, 28.6 mmol)を用いて、室温にて少量ずつ加えた。混合物を1時間攪拌すると、LCMSは出発物質の完全な消費を示した。混合物を、1:1の水および塩水の混合物(100 mL)で処理して、部分濃縮した。水性残留物を、EtOAc(2 x 125 mL)で抽出して、有機層を合わせて、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール(2.1 g)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 409.9(M+H)⁺, HPLC t_R 0.76 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.51-7.43(m, 1H), 7.42-7.35(m, 1H), 7.32-7.27(m, 2H), 7.11(s, 1H), 7.02(t, J = 8.78 Hz, 2H), 3.97(dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.32(dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 3.27-3.13(m, 1H), 3.02(d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.50-2.30(m, 2H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.77-1.56(m, 1H), 1.34-1.20(m, 1H).

【0169】

工程D：tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート

【化57】

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7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール(2.1 g, 5.12 mmol)/DCM(50 mL)の溶液を、ジ-tert−ブチルジカーボネート(1.426 mL, 6.14 mmol)およびEt₃N(1.427 mL, 10.24 mmol)で処理した。混合物を室温で1時間攪拌すると、LCMSは出発物質の完全な消費を示した。混合物を、DCM(100 mL)で希釈して、順に1M HCl水溶液、1M NaOH水溶液で洗った。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(1.6 g, 3工程に対して61%収率)を得た。LCMS m/z 453.9(M+H-C₄H₈)⁺, HPLC t_R 1.15 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.70-7.51(m, 1H), 7.46-7.32(m, 3H), 7.16-6.91(m, 3H), 4.49-4.45(m, 1H), 3.76-3.73(m, 1H), 3.59-3.38(m, 2H), 2.43-2.34(m, 3H), 1.73(t, J = 14.8 Hz, 1H), 1.49(s, 9H), 1.34-1.12(m, 1H)。¹⁹F NMR(376 MHz) δ -102.6.

【0170】

工程E:(3aS,9bS)-tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレートおよび(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ブロモ-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート

【化58】

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tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ブロモ-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(1.6 g, 3.13 mmol)の試料を、以下の条件を用いることによりキラルSFCにより分離した：カラム：Lux^{(登録商標)} セルロース-4(4.6 x 250) mm, 5μm(Phenomenex Inc.)；カラム温度24.9℃；CO₂流量：2.10 mL/min；共溶媒：30%の0.2% ジエチルアミン/MeOH、流量0.9 mL/min；注入量：10 mL。ピーク 1((3aS,9bS)-tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート)を、t_R 2.79分で溶出した。ピーク2((3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ブロモ-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート, 0.7 g)を、t_R 3.92 min(100%)で溶出した。ピーク1および2の絶対立体配置を、FLACK方法を用いる特異な分散シグナルから単一結晶X線分析に基づいて決定した。ピーク2についての分析データ：LCMS m/z 453.9(M+H-C₄H₈)⁺, HPLC t_R 1.15 min(方法B)；¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.70-7.51(m, 1H), 7.46-7.32(m, 3H), 7.16-6.91(m, 3H), 4.49-4.45(m, 1H), 3.76-3.73(m, 1H), 3.59-3.38(m, 2H), 2.43-2.34(m, 3H), 1.73(t, J = 14.8 Hz, 1H), 1.49(s, 9H), 1.34-1.12(m, 1H). ¹⁹F NMR(376 MHz) δ -102.6.

【0171】

工程F:(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート

【化59】

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tert−ブチルリチウム(ヘプタン中で3M, 376 μL, 0.940 mmol)を、ドライアイスのアセトン浴中で窒素下において、(3aR,9bR)-tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(240 mg, 0.470 mmol)(これを、3回トルエンから濃縮により乾燥した)/ジエチルエーテル(8.2 mL)の攪拌溶液に滴加した。得られる茶色味を帯びた溶液を、15分間-78℃で攪拌した。ガス状CF₃C(O)CF₃(3.28 g. 19.73 mmol)を、冷却溶液のすぐ上にニードルの先端を配置して、ニードルからゆっくりと加えて、ガスを濃密化した(約2分間；加えた試薬重量は、添加前後のガスシリンダーを秤量することにより算出した)。得られる混合物を、窒素下で30分間-78℃で攪拌して、次いで室温で30分間攪拌した。混合物を、飽和NH₄Cl水溶液(15 mL)で処理して、EtOAc(100 mL)で希釈した。層を分離して、水層をEtOAc(50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、残留物を、ヘキサン、次いで30%EtOAc-ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(200 mg, 71%収率、約75%純度)を得た。LCMS m/z 541.8(M+H-C₄H₈)⁺, HPLC t_R 1.08 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41(dd, J=8.3, 5.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.32(m, 1H), 7.04(t, J=8.3 Hz, 2H), 4.55 - 4.38(m, 1H), 3.81 - 3.66(m, 1H), 3.57 - 3.32(m, 2H), 2.52 - 2.29(m, 3H), 1.74(t, J=13.2 Hz, 1H), 1.52(br. s., 9H). ¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃) δ -102.5(s, 1F), -75.5(s, 6F).

【0172】

(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレートの別の製造
同じ方法を使用するが、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(上記工程A〜Eの方法に従って製造したが、中間体3の代わりに中間体1から開始した；1.1 g, 1.973 mmol)を用いて開始して、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(0.7 g, 70%収率, 約80%純度)を得た。

【0173】

工程G:(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート

【化60】

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DAST(2.92 mL, 22.09 mmol)を、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(1.1 g, 1.841 mmol)/1,2-ジクロロエタン(18.41 mL)の攪拌溶液に加えて、N₂下においてrtで加えた。反応容器を密封して、60℃で攪拌しながら加熱した。15時間後、LCMSにより、出発物質のわずかな部分消費が示された。追加のDAST(2.92 mL, 22.09 mmol)を加えて、混合物を、60℃で4時間以上攪拌した。混合物を、rtに冷却して、注意深くMeOH(1 mL)でクエンチして、EtOAc(160 mL)で希釈して、飽和NaHCO₃水溶液で洗った。水相を分けて、EtOAc(100 mL)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(50 mL)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサン(5〜40%のグラジエント)を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(800 mg, 72.5%収率)を得た。LCMS m/z 544.0(M+H-C₄H₈)⁺、HPLC t_R 1.21 min(方法B)。

【0174】

(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレートの代替製造
乾燥DMF(18 mL)中で活性化された銅(中間体2の製造の工程Aに概説した通りに製造した；3.5g, 55 mmol)および(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(上記工程A〜Eの方法に従って製造したが、中間体3の代わりに中間体1から開始する；4 g, 7.2 mmol)の混合物を、窒素でパージして、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-2-ヨードプロパン(4.6 mL, 32 mmol)を用いて処理して、密閉反応容器内において120℃で加熱した。4時間後に、混合物をrtに冷却して、EtOAcで希釈して、Celiteを通して濾過した。濾液を塩水で4回洗い、Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(3.6 g, 84%収率)を得た。

【0175】

工程H:(3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール塩酸塩

【化61】

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(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(250 mg, 0.417 mmol)/DCM(4.2 mL)の溶液を、HCl(1,4-ジオキサン中で4M、4.2 mL, 16.68 mmol)で処理した。室温で1時間後、混合物を濃縮して、(3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール, HCl(225 mg)を得た。LCMS m/z 500.0(M+H)⁺, HPLC t_R：0.88 min(方法B).

【0176】

表2の中間体を、適切なビニルスルホン、適切なアミノカルビノールおよび適切なその他の試薬から開始して、中間体32の製造に使用された方法(または類似した方法)を用いて製造した。表2における幾つかの中間体を製造する際に、中間体32の製造に使用した１以上の工程を省略するか、また適宜異なる順序で用いてもよい。

【表7】

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【表8】

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【表9】

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【表10】

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【表11】

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【表12】

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【表13】

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【表14】

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【表15】

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【表16】

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【表17】

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【0177】

中間体88
9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン二塩酸塩

【化62】

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工程A：tert−ブチル 7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)キノリン-1(2H)-カルボキシレート

【化63】

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7-ブロモ-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン(8 g, 35 mmol)、4-フルオロベンゼンチオール(7.9 mL, 74 mmol)および絶対エタノール(44 mL)の溶液を、氷水浴を用いて冷却した。HClガスを、飽和に到達するまで(白色沈殿物の形成により示される通り)、混合物に通してバブリングした。混合物を、氷水浴で1時間、室温で1時間以上攪拌した。混合物を濃縮して、得られる油状物をDCM(250 mL)に溶解して、1M NaOH水溶液で洗った。有機相を、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、粗製7-ブロモ-4,4−ビス((4-フルオロフェニル)チオ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(16.4 g, 100%収率)を固体として得た。HPLC t_R 1.27 min(方法B).

【0178】

この物質を、1,4-ジオキサン(180 mL)に溶解して、4-ジメチルアミノピリジン(13 g, 106 mmol)およびジ-tert−ブチルジカーボネート(25 mL, 106 mmol)で処理した。混合物を、室温で16時間攪拌して、次いでEtOAcで希釈して、1M HCl水溶液で2回洗った。有機相を、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、tert−ブチル 7-ブロモ-4,4−ビス((4-フルオロフェニル)チオ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(20 g, 100%収率)を得た。HPLC t_R 1.37 min(方法B).

【0179】

この物質を、DCM(350 mL)に溶解して、氷水浴で冷却した。mCPBA(22 g, 172 mmol)を加えて、混合物を1時間攪拌した。追加のmCPBA(22 g, 172 mmol)を加えて、攪拌を、1時間以上継続させた。混合物を濾過して、不溶性物質を除去して、濾液を、10% Na₂S₂O₃水溶液(120 mL)で処理して、5分間攪拌した。有機相を分離して、10% Na₂S₂O₃水溶液(2 x 120 mL)、10% Na₂CO₃水溶液(3 x 200 mL)および塩水(150 mL)で順に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、粗製tert−ブチル 7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)キノリン-1(2H)-カルボキシレート(17 g)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 468.0(M+H+MeCN)⁺、HPLC t_R 1.16 min(方法B).

【0180】

工程B：tert−ブチル 7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート

【化64】

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tert−ブチル 7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)キノリン-1(2H)-カルボキシレート(16.6 g, 35 mmol)/THF(700 mL)の溶液を、氷水浴で攪拌して、2-アミノエタノール(11 mL, 177 mmol)で処理した。混合物を、約5℃で30分間攪拌して、次いで濃縮した。得られる油状物を、EtOAc(750 mL)に溶解して、溶液を3回塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、tert−ブチル 7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(19.5 g)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 529.0(M+H)⁺, HPLC t_R 0.89 min(方法B).

【0181】

工程C：tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,3a,4,9b-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]キノリン-5-カルボキシレート

【化65】

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tert−ブチル 7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(19 g, 35 mmol)/DCM(650 mL)の溶液を、室温で、MsCl(3.3 mL, 43 mmol)、次いでEt₃N(5.9 mL, 43 mmol)で処理した。混合物を30分間攪拌すると、LCMSはメタンスルホネート誘導体への完全な変換を示した；LCMS m/z 607.0(M+1)⁺、HPLC t_R 0.94 min(方法B)。混合物を、カリウム tert-ブトキシド(20 g, 180 mmol)/THF(150 mL)の溶液で処理して、30分間攪拌した。次いで、混合物を、1:1の水と飽和塩水との混合物(100 mL)で処理して、EtOAc(1 L)で希釈した。有機相を、分離して、3回塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、粗製tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-5-カルボキシレート(19 g)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 511.0(M+1)⁺、HPLC t_R 0.85 min(方法B)。

【0182】

工程D：ジ-tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,3a,4,9b-テトラヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート、2つのホモキラルエナンチオマー

【化66】

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tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-5-カルボキシレート(18 g, 35 mmol)/DCM(350 mL)の溶液を、ジ-tert−ブチルジカーボネート(12 mL, 53 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(18.5 mL, 106 mmol)で処理した。混合物を、室温で1時間攪拌して、次いでDCM(100 mL)で希釈して、1M HCl水溶液および1M NaOH水溶液で洗った。有機相を、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジ-tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,3a,4,9b-テトラヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート(7.6 g, 35%, 7-ブロモ-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オンからの全収率)を得た。この物質を、以下の条件を用いることによりキラルSFCにより分離した：カラム：Chiralcel(登録商標) OD-H 50 × 250 mm, 5μm(Chiral Technologies Inc.)；カラム温度35℃；圧力100バール；移動相CO₂-MeOH(90:10)；流量300 mL/min；インジェクション量0.9 mL。ピーク 1を、t_R 3.51 minで溶出した。ピーク2(2.6 g)を、t_R 4.01 minで溶出した。LCMS m/z 454.9(M+2H-CO₂C₄H₉-C₄H₉)⁺、HPLC t_R 1.22 min(方法B).

【0183】

工程E：ジ-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,3a,4,9b-テトラヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート(ホモキラル)

【化67】

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密封反応容器に、活性銅粉末(中間体2の製造の工程Aに概説されたとおりに製造した；3.5g, 55 mmol)、ホモキラルジ-tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3a,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート(ピーク2由来；2.9 g, 4.7 mmol)、DMF(16 mL)および1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-2-ヨードプロパン(5.4 mL, 38 mmol)を入れた。密封バイアルを、窒素でパージして、120℃で加熱した。4時間後に、混合物を、室温に冷却して、EtOAcで希釈して、Celiteを通して濾過した。濾液を塩水で4回洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、回収された出発物質(1.1 g)と共にホモキラルジ-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート(712 mg, 22%収率)を得た。LCMS m/z 545.0(M+2H-CO₂C₄H₉-C₄H₉)⁺、HPLC t_R 1.27 min(方法B)。

【0184】

工程F：9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン二塩酸塩

【化68】

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ジ-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート(ピーク2由来；358 mg, 0.511 mmol)/DCM(2.5 mL)の溶液を、HCl(1,4-ジオキサン中で4M；2.5 mL, 10 mmol)で処理した。混合物を、rtで1時間静置して、次いで濃縮して、9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン二塩酸塩(290 mg, 99%収率)を得た。LCMS m/z 501.1(M+1)⁺, HPLC t_R 0.89 min(方法B). ¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.52(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44(dd, J=8.3, 5.1 Hz, 2H), 7.26(t, J=8.6 Hz, 2H), 6.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.27(br. s., 1H), 3.77(t, J=5.5 Hz, 1H), 3.13 - 3.05(m, 1H), 3.01 - 2.91(m, 1H), 2.91 - 2.74(m, 3H), 2.55(s, 1H), 2.46 - 2.32(m, 1H). ¹⁹F NMR(376 MHz, DMSO-d₆) δ -104.9(s, 1F), -77.3(m, 1F), -77.0(s, 6F).

【0185】

表3の中間体を、適切に置換されたチオフェノールを用いて、中間体88を製造するために使用した同じ方法または類似の方法を用いて製造した。

【表18】

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【0186】

中間体94および95
3a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロインデノ[2,1-b]ピロール塩酸塩(2つのホモキラルエナンチオマー)

【化69】

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工程A：4-ブロモ-1a,6a-ジヒドロ-6H-インデノ[1,2-b]オキシレン

【化70】

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6-ブロモ-1H-インデン(米国特許第7,678,798号における方法に従って製造した；5.30 g, 27.2 mmol)/DCM(125 mL)の溶液を、NaHCO_３(6.85 g, 82 mmol)で処理して、氷水浴上で激しく攪拌した。混合物を、20分かけて少量ずつmCPBA(9.38 g, 38.0 mmol)により処理した。3.75時間後に、追加のmCPBA(1.675 g, 6.79 mmol)を加えて、反応フラスコを、氷水浴上で19.75時間以上攪拌した。混合物を、DCM(125 mL)で希釈して、10% Na₂S₂O₃水溶液(100 mL)と共に振とうした。追加のDCM(250 mL)、1.5M K₂HPO₄水溶液(200 mL)および水(100 mL)を加えて、層を混ぜて、分離した。水相をDCMで2回以上抽出して、有機相を合わせて、順に1.5M K₂HPO₄水溶液、10%Na₂S₂O₃水溶液、1.5M K₂HPO₄水溶液、水および塩水で洗い、次いでNa₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出する(5〜40%のグラジエント)シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(330 g)、約2重量%の5-ブロモ-1H-インデン-2(3H)-オンが混在した4-ブロモ-1a,6a-ジヒドロ-6H-インデノ[1,2-b]オキシレン(4.324 g, 74%)を白色固体として得た。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.33(m, 3H), 4.29 - 4.23(m, 1H), 4.15(t, J=2.9 Hz, 1H), 3.23(d, J=18.3 Hz, 1H), 2.99(dd, J=18.2, 3.0 Hz, 1H).

【0187】

工程B:(1RS,2RS)-5-ブロモ-1-((2-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(ラセミ化合物)

【化71】

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4-ブロモ-1a,6a-ジヒドロ-6H-インデノ[1,2-b]オキシレン(4.32 g, 20.06 mmol)/MeCN(90 mL)の溶液を、室温で、LiClO₄(2.77 g, 26.1 mmol)および2-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エタンアミン(J. Org. Chem. 2009, 74(4), 1791 suppl.に従って製造した；4.57 g, 26.1 mmol)で処理した。混合物を、55℃に加熱して、22.5時間攪拌した。混合物を室温に冷却して、濃縮して、残留物を水とEtOAcとの間に分配した。水相を、2回以上EtOAcで抽出して、有機層を合わせて、飽和塩水で洗って、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、暗褐色粘性シロップを提供した。生成物を、EtOAc-ヘキサンで溶出する(30〜100%のグラジエント、その後定組成)シリカゲル(330 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(1RS,2RS)-5-ブロモ-1-((2-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(ラセミ体)(5.842 g, 75%収率)を褐色のワックス状固体として得た。LCMS m/z 386.0(M+H)⁺, HPLC t_R 0.85 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.31(m, 2H), 7.23 - 7.15(m, 1H), 4.34(q, J=6.6 Hz, 1H), 4.01(d, J=5.7 Hz, 1H), 3.78(t, J=5.2 Hz, 2H), 3.25(dd, J=16.0, 6.9 Hz, 1H), 3.03 - 2.86(m, 2H), 2.80(dd, J=15.8, 6.6 Hz, 1H), 0.92(s, 9H), 0.09(d, J=1.1 Hz, 6H).

【0188】

工程C：4-ブロモ-1-(2-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1,1a,6,6a-テトラヒドロインデノ[1,2-b]アジリン

【化72】

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ラセミ体(1RS,2RS)-5-ブロモ-1-((2-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(5.83 g, 15.09 mmol)/THF(100 mL)の溶液を、トリフェニルホスフィン(5.94 g, 22.63 mmol)で処理した。得られる溶液を、氷水浴で冷却して、ジエチルアゾジカルボキシレート(3.58 mL, 22.63 mmol)を用いて、約20分かけて滴加処理した。得られる薄褐色懸濁液を攪拌して、一方で冷却浴を室温に昇温させた。16時間後に、混合物を濃縮して、残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出する(0〜25%のグラジエント)シリカゲル(330 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-ブロモ-1-(2-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1,1a,6,6a-テトラヒドロインデノ[1,2-b]アジリン(4.693 g, 83%収率)を淡い黄褐色シロップとして得た。LCMS m/z 368.0(M+H)⁺, HPLC t_R 0.91 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.31(s, 1H), 7.27(d, J=1.1 Hz, 2H), 3.84(t, J=5.8 Hz, 2H), 3.16 - 3.06(m, 1H), 3.04 - 2.93(m, 2H), 2.69(t, J=4.5 Hz, 1H), 2.63(dt, J=11.8, 5.8 Hz, 1H), 2.47(dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1H), 0.95(s, 9H), 0.10(s, 6H).

【0189】

工程D:(1RS,2RS)-5-ブロモ-N-(2-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-((4-フルオロフェニル)チオ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(ラセミ化合物)

【化73】

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4-ブロモ-1-(2-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1,1a,6,6a-テトラヒドロインデノ[1,2-b]アジリン(4.650 g, 12.62 mmol)/MeCN(60 mL)の溶液を、4-フルオロベンゼンチオール(1.789 mL, 16.79 mmol)を用いてすばやく滴加処理して、溶液を室温で攪拌した。2時間後に、混合物を濃縮して、淡い緑褐色油状物を得た。これを、EtOAc-ヘキサンで溶出する(0〜25%のグラジエント)シリカゲル(330 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ化合物(1RS,2RS)-5-ブロモ-N-(2-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-((4-フルオロフェニル)チオ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンを黄褐色粘性油状物として(5.957 g, 95%収率)得た。LCMS m/z 496.5(M+H)⁺, HPLC t_R 1.04 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.37(m, 1H), 7.36 - 7.31(m, 2H), 7.17(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.94(m, 2H), 4.31(d, J=4.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.63(m, 2H), 3.46(dt, J=6.7, 4.6 Hz, 1H), 3.18(dd, J=16.1, 6.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.63(m, 3H), 0.90(s, 9H), 0.07(s, 6H). ¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃) δ -113.38(tt, J=8.3, 5.4 Hz, 1F).

【0190】

工程E：tert−ブチル(5-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)チオ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2−イル)(2-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)カルバメート

【化74】

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DCM(70 mL)中のラセミ化合物(1RS,2RS)-5-ブロモ-N-(2-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-((4-フルオロフェニル)チオ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(5.94 g, 11.96 mmol)、Et₃N(2.168 mL, 15.55 mmol)およびジ-tert−ブチルジカーボネート(3.61 mL, 15.55 mmol)溶液を、4-ジメチルアミノピリジン(0.073 g, 0.598 mmol)で処理して、室温で攪拌した。17時間後に、溶液をDCMで希釈して、水で2回洗い、次いで飽和塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出する(0〜10%のグラジエント)シリカゲル(330 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は2つのピークで溶出した。ピーク1は、tert−ブチル(5-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)チオ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2−イル)(2-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)カルバメートの1つのアイソマー(1.545 g, 22%収率)を無色シロップとして得た。LCMS m/z 496.2(M+H-COOC₄H₉)⁺、HPLC t_R 1.09 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.25(m, 5H), 6.97(t, J=8.6 Hz, 2H), 5.01 - 4.68(br. m, 1H), 4.43(q, J=7.9 Hz, 1H), 3.78 - 2.91(br. m, 6H), 1.48 - 1.25(br. m, 9H), 0.89(s, 9H), 0.06(s, 3H), 0.05(s, 3H)。ピーク2は、tert−ブチル(5-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)チオ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2−イル)(2-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)カルバメートの別のアイソマー(4.814 g, 67%収率)を淡黄色ガムとして得た。LCMS m/z 496.2(M+H-COOC₄H₉)⁺、HPLC t_R 1.09 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.35(m, 3H), 7.32 - 7.28(m, 2H), 7.02 - 6.93(m, 2H), 4.99 and 4.69(2d, 1H), 4.61 - 4.34(2q, 1H), 3.80 - 3.65(2t, 2H), 3.49 - 3.01(m, 4H), 1.60 - 1.48(2s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.08 - 0.04(2s, 6H)。両方の物質を合わせて、次の反応に使用した。

【0191】

工程F：tert−ブチル(5-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2−イル)(2-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)カルバメート

【化75】

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tert−ブチル(5-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)チオ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2−イル)(2-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)カルバメート(6.34 g, 10.63 mmol)/DCM(85 mL)の溶液を、氷浴上で攪拌して、mCPBA(6.11 g, 26.6 mmol)で処理した。約1分間後に、冷却浴を外して、混合物を室温で攪拌した。4時間後に、混合物を、DCMで希釈して、順に10% Na₂S₂O₃水溶液、1.5M K₂HPO₄水溶液および塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出する(0〜20%のグラジエント)シリカゲル(330 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(5-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2−イル)(2-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)カルバメートを白色ガラス様固体(5.794g, 87%収率)として得た。LCMS m/z 528.2(M+H-COOC₄H₉)⁺, HPLC t_R 1.35 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.72(br. m., 2H), 7.51(br. s, 1H), 7.41(d, J=6.2 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.16(t, J=8.6 Hz, 2H), 5.34 - 4.89(2 br. s., 1H), 4.75(br. d., 1H), 3.86 - 3.62(br. m., 2H), 3.62 - 3.26(2 br. s., 1H), 3.16 - 3.04(2d, 1H), 3.04 - 2.70(br. m., 2H), 1.50 - 1.13(2 br. s., 9H), 0.92(s, 9H), 0.08(s, 6H).

【0192】

工程G：tert−ブチル(5-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2−イル)(2-ヒドロキシエチル)カルバメート

【化76】

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tert−ブチル(5-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2−イル)(2-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)カルバメート(5.78 g, 9.19 mmol)/THF(100 mL)の溶液を、氷水浴で攪拌して、約7分間かけてTHF(12 mL, 12.00 mmol)中で1.0Mのテトラ-ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物を用いて滴加処理すると、黄褐色溶液が形成した。80分後に、冷混合物を、飽和NH₄Cl水溶液(100 mL)で処理して、EtOAcで抽出した。水相を、再度EtOAcで抽出して、有機相を合わせて、塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出する(0〜60%のグラジエント)シリカゲル(330 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(5-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2−イル)(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(3.796 g, 80%収率)を白色ガラス様固体として得た。LCMS m/z 458.1(M+H-C₄H₈)⁺, HPLC t_R 1.04 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.75(br. s., 2H), 7.43 - 7.38(m, 1H), 7.34(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.19(t, J=8.6 Hz, 2H), 5.10(br. s., 1H), 4.78(br. s., 1H), 3.80(d, J=6.2 Hz, 1H), 3.74(br. s., 1H), 3.43(br. s., 1H), 3.25 - 3.17(m, 1H), 3.17 - 3.07(m, 1H), 3.02 - 2.88(m, 1H), 2.70 - 2.32(m, 1H), 1.32(br. s., 9H).

【0193】

工程H：tert−ブチル 6-ブロモ-3a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロインデノ[2,1-b]ピロール-1(2H)-カルボキシレート

【化77】

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tert−ブチル(5-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2−イル)(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(3.18 g, 6.18 mmol)/DCM(160 mL)の溶液を、室温で水浴中にて攪拌して、一度にMsCl(0.626 mL, 8.04 mmol)で処理した。次いで、溶液を、約30秒かけてEt₃N(1.12 mL, 8.04 mmol)で滴加して、得られる溶液を室温で攪拌した。60分後に、混合物を、約3分かけてテトラヒドロフラン(24.73 mL, 24.73 mmol)中で1.0Mカリウム tert-ブトキシドで処理して、わずかに濁った淡褐色溶液を徐々に形成して、攪拌を続けた。35分後に、混合物を、飽和NH₄Cl水溶液で処理して、DCMで希釈した。層を混合して、分離して、水相をDCMで再度抽出した。有機相を合わせて、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出する(0〜30%のグラジエント)シリカゲル(330 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル 6-ブロモ-3a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロインデノ[2,1-b]ピロール-1(2H)-カルボキシレート(2.812 g, 92%収率)を白色ガラス様固体として得た。LCMS m/z 481.1(M+H+MeCN-C₄H₈)⁺, HPLC t_R 1.18 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.63 - 7.02(br. m., 7H), 4.79(d, J=5.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.77(2 br. s., 1H), 3.15 - 2.85(br. m., 3H), 2.73 - 2.27(2 br. m., 2H), 1.47(2 br. s., 9H).

【0194】

工程I：tert−ブチル 3a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロインデノ[2,1-b]ピロール-1(2H)-カルボキシレート

【化78】

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密閉可能な反応容器に、活性化された銅粉(中間体2の製造の工程Aにおいて概説した通りに製造した；3.32 g, 52.2 mmol)、tert−ブチル 6-ブロモ-3a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロインデノ[2,1-b]ピロール-1(2H)-カルボキシレート(1.727 g, 3.48 mmol)およびDMF(20 mL)を入れた。赤れんが色の懸濁液を、アルゴンでバブリングして、次いで1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-2-ヨードプロパン(3.46 mL, 24.35 mmol)で処理して、アルゴン下で密封して、湯浴上にて120℃で攪拌しながら加熱した。4.5時間後、混合物を、室温に冷却して、EtOAcで希釈して、Celiteを通して濾過した。固体を、EtOAcで洗い、濾液を合わせて、水で洗った。有機相を、2回、15% LiCl水溶液、次いで塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出する(0〜25%のグラジエント)シリカゲル(220 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル 3a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロインデノ[2,1-b]ピロール-1(2H)-カルボキシレートを淡褐色ガラス様固体(1.566 g, 74%収率)として得た。LCMS m/z 571.3(M+H+MeCN-C₄H₈)⁺、HPLC t_R 1.18 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.80(br. s., 1H), 7.66 - 7.35(br. m, 4H), 7.00(br. s, 2H), 4.83(d, J=6.2 Hz, 1H), 3.91(br. s., 1H), 3.22 - 2.90(br. m, 3H), 2.72 - 2.27(br. m, 2H), 1.49(br. s., 9H). ¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃) δ -75.40 - 75.76(m, 6F), -101.67(br. s., 1F), -181.88(m, 1F).

【0195】

工程J：tert−ブチル 3a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロインデノ[2,1-b]ピロール-1(2H)-カルボキシレート(2つのホモキラルエナンチオマー)

【化79】

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tert−ブチル 3a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロインデノ[2,1-b]ピロール-1(2H)-カルボキシレート(2.95 g, 5.04 mmol)の試料を、以下の条件を用いることにより、キラルSFCにより分離した：カラム：Chiralpak^{(登録商標)} IC(30 x 250) mm, 5μm(Chiral Technologies Inc.)；カラム温度35℃；圧力100バール；移動相CO₂-MeOH(90:10)；流量180 mL/min；インジェクション量：0.75 mL。ピーク1(白色ガラス様固体, 1.246 g, 80%)を、t_R 1.15 minで溶出した。ピーク2(白色ガラス様固体, 1.273 g, 92%)を、t_R 1.6 minで溶出した。双方の生成物のLCMSおよびNMRは、工程Iで得られたラセミ化合物のものと同一であった。

【0196】

工程K：3a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロインデノ[2,1−b]ピロール塩酸塩(2つのホモキラルエナンチオマー)

【化80】

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tert−ブチル 3a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3,3a,8,8a−テトラヒドロインデノ[2,1−b]ピロール−1(2H)−カルボキシレート(単一エナンチオマー、工程Jからのピーク1；1.225 g, 2.092 mmol)/DCM(20 mL)の溶液を、1,4−ジオキサン中で4M HCl(16 mL, 64.0 mmol)で処理して、室温で静置した。80分後に、この溶液を濃縮して、3a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロインデノ[2,1−b]ピロール塩酸塩の1つのエナンチオマーをオフホワイト(1.12 g, 97%収率)のガラス様固体として得た。LCMS m/z 486.2(M+H)⁺, HPLC t_R 0.85 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 10.84 − 10.28(br. m, 2H), 7.79(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59(dd, J=8.5, 4.7 Hz, 2H), 7.33(s, 1H), 7.00(t, J=8.3 Hz, 1H), 5.49(d, J=7.0 Hz, 1H), 3.97(d, J=7.5 Hz, 1H), 3.85 − 3.75(m, 1H), 3.35(td, J=12.3, 6.8 Hz, 1H), 3.08(d, J=4.4 Hz, 1H), 2.92(dd, J=19.0, 8.0 Hz, 1H), 2.70(dd, J=13.1, 4.1 Hz, 1H). ¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃) δ −75.53(m, 6F), −100.46(m, 1F), −181.90(m, 1F).

【0197】

同様に、tert−ブチル 3a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3,3a,8,8a−テトラヒドロインデノ[2,1−b]ピロール−1(2H)−カルボキシレート(単一エナンチオマー、工程Jからのピーク2；1.256 g, 2.145 mmol)を、オフホワイトのガラス様固体として3a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロインデノ[2,1−b]ピロール塩酸塩(1.15 g, 98%収率)の別のエナンチオマーに変換した。LCMSおよびNMRは、ピーク1から得た物質のものと同一であった。

【0198】

表4の中間体を、工程Dにおける適切なチオールを用いて中間体94および95の製造において使用した同一または類似の方法を用いて製造した。

【表19】

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【0199】

中間体98および99
8b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾフロ[2,3−c]ピロール塩酸塩(2つのホモキラルエナンチオマー)

【化81】

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工程A：2−ベンジル−6−ブロモ−8b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾフロ[2,3−c]ピロール

【化82】

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6−ブロモ−3−((4−フルオロフェニル)スルホニル)ベンゾフラン(中間体9；1.00 g, 2.82 mmol)/乾燥DCM(15 mL)の溶液を、N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(1.80 mL, 7.04 mmol)で処理して、氷水浴上で攪拌した。この溶液を、約6分かけてTFA(DCM中で0.5M, 2.82 mL, 1.408 mmol)で滴加した。得られる溶液を、氷上で攪拌した。5分後に、混合物を室温に温めた。2時間後に、溶液をDCMで希釈して、1.5M K₂HPO₄水溶液で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサンで溶出する(0〜30%のグラジエント)シリカゲル(120 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−ベンジル−6−ブロモ−8b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾフロ[2,3−c]ピロール(1.27 g, 92%収率)を白色ガラス様固体として得た。LCMS m/z 488.1(M+H)⁺, HPLC t_R 1.04 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.65(dd, J=9.0, 5.1 Hz, 2H), 7.34 − 7.25(m, 4H), 7.21 − 7.15(m, 2H), 7.14 − 7.07(m, 3H), 6.82(d, J=1.5 Hz, 1H), 5.37(dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1H), 3.73 − 3.60(m, 2H), 3.45(d, J=9.7 Hz, 1H), 3.27(d, J=9.7 Hz, 1H), 3.14 − 3.08(m, 1H), 2.84(dd, J=10.9, 5.6 Hz, 1H).

【0200】

工程B：2−ベンジル−8b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾフロ[2,3−c]ピロール

【化83】

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中間体2の製造の工程Aに使用した方法に従って、2−ベンジル−6−ブロモ−8b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾフロ[2,3−c]ピロール(800 mg, 1.638 mmol)を、白色ガラス様固体(646 mg, 68%収率)として2−ベンジル−8b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾフロ[2,3−c]ピロールに変換した。LCMS m/z 578.2(M+H)⁺, HPLC t_R 1.16 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.64 − 7.55(m, 3H), 7.35 − 7.26(m, 3H), 7.24(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.21 − 7.15(m, 2H), 7.03(t, J=8.5 Hz, 2H), 6.86(s, 1H), 5.42(dd, J=5.8, 2.1 Hz, 1H), 3.76 − 3.63(m, 2H), 3.50(d, J=9.7 Hz, 1H), 3.35(d, J=9.7 Hz, 1H), 3.13(d, J=9.5 Hz, 1H), 2.90(dd, J=10.8, 5.7 Hz, 1H). ¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃) δ −75.63(d, J=7.2 Hz, 6F), −101.83(m, 1F), −181.37(m, 1F).

【0201】

工程C：2−ベンジル−8b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾフロ[2,3−c]ピロール(2つの単一エナンチオマー)

【化84】

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2−ベンジル−8b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾフロ[2,3−c]ピロール(640 mg, 1.109 mmol)の試料を、以下の条件を用いることによりキラルSFCにより分離した：カラム：Chiralcel^{(登録商標)} OD−H 50 x 250 mm, 5μm(Chiral Technologies Inc.)；カラム温度35 ℃；圧力100バール；移動相CO₂−MeOH(90:10)；流量250 mL/min；インジェクション量：0.5 mL。ピーク1(淡黄色ガラス様固体, 280 mg, 88%)は、t_R 5.7 minで溶出した。ピーク2(淡黄色ガラス様固体、291 mg, 91%)を、t_R 6.2 min(100%)で溶出した。双方の生成物のLCMSおよびNMRは、工程Bにおいて得られたラセミ化合物のものと同じであった。

【0202】

工程D：8b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾフロ[2,3−c]ピロール塩酸塩(2つの単一エナンチオマー)

【化85】

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2−ベンジル−8b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾフロ[2,3−c]ピロール(単一エナンチオマー、工程Cからのピーク1；276 mg, 0.478 mmol)/MeOH(10 mL)の溶液を、1.0M HCl水溶液(0.574 mL, 0.574 mmol)およびパールマン触媒(276 mg, 0.393 mmol)で処理した。フラスコを、5回の排気-水素充填のサイクルに付して、次いで水素バルーン下において室温で攪拌した。16.5時間後に、混合物を、Celiteを通して濾過して、固体をMeOHで洗い、合わせた濾液を濃縮して、8b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾフロ[2,3−c]ピロール塩酸塩の1つのエナンチオマー(250 In mg, 定量的収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 488.1(M+H)⁺, HPLC t_R 0.87 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, DMSO−d₆) δ 10.23(br. s., 2H), 7.83 − 7.75(m, 2H), 7.72(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 − 7.32(m, 3H), 7.03(s, 1H), 6.01(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.26(d, J=12.3 Hz, 1H), 4.00(d, J=12.5 Hz, 1H), 3.69(d, J=13.4 Hz, 1H), 3.65 − 3.55(dd, J=13.6, 6.5 Hz, 1H).

【0203】

同様に、2−ベンジル−8b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾフロ[2,3−c]ピロール(単一エナンチオマー、工程Cからのピーク2；298 mg, 0.516 mmol)を、淡黄色固体として8b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾフロ[2,3−c]ピロール塩酸塩(246 mg, 91%収率)のもう１つのエナンチオマーに変換した。LCMSおよびNMRはピーク1から得た生成物のデータと同じであった。

【0204】

表5の中間体を、適切なビニルスルホンを出発物質として用いることにより、中間体98および99の製造において使用した同じまたは類似した方法を用いて製造した。

【化86】

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【0205】

中間体104および105
10b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−8−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,3,4,4a,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−クロメノ[3,4−c]ピリジン塩酸塩(2つのホモキラルエナンチオマー)

【化87】

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【0206】

工程A：ジメチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロベンジリデン)マロネート

【化88】

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トルエン(198 mL)中の4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(20.07 g, 99 mmol)、ジメチルマロネート(14.73 mL, 129 mmol)、安息香酸(1.207 g, 9.89 mmol)およびピペリジン(1.953 mL, 19.77 mmol)溶液を、ディーン・スターク・ウォーター・トラップ(Dean−Stark Water trap)の下で還流加熱した。4時間後に、混合物を、室温に冷却して、濃縮した。残留物を、EtOAcに溶解して、飽和NH₄Cl水溶液、1.5M K₂HPO₄水溶液および塩水で順に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、ジメチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロベンジリデン)マロネートを淡褐色油状物として、定量的収率で得た。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.85(s, 1H), 7.35 − 7.28(m, 3H), 3.87(s, 3H), 3.83(s, 3H).

【0207】

工程B：ジメチル 2−((4−ブロモ−2−フルオロフェニル)((4−フルオロフェニル)チオ)メチル)マロネート

【化89】

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THF(238 mL)中のジメチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロベンジリデン)マロネート(19.29 g, 54.7 mmol)、4−フルオロベンゼンチオール(8.19 mL, 77 mmol)およびK₂CO₃(12.11 g, 88 mmol)の混合物を、60℃で4時間加熱した。混合物を、rtに冷却して、Celiteを通して濾過して、固体をEtOAcで洗った。濾液を合わせて、濃縮して、EtOAc−ヘキサン(5:95)で溶出するシリカゲル(220 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶出画分中に形成された固体を、濾過により除去して、合わせた濾液を濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより再度精製して、ジメチル 2−((4−ブロモ−2−フルオロフェニル)((4−フルオロフェニル)チオ)メチル)マロネート(16.14 g, 66%収率)を黄色シロップとして得た。LCMS m/z 467.1(M+Na)⁺, HPLC t_R 1.10 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 − 7.16(m, 3H), 7.12(dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.95(t, J=8.7 Hz, 2H), 6.78(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.90(d, J=11.7 Hz, 1H), 4.08(dd, J=11.6, 0.6 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.55(s, 3H).

【0208】

工程C：2−((4−ブロモ−2−フルオロフェニル)((4−フルオロフェニル)チオ)メチル)プロパン−1,3−ジオール

【化90】

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ジメチル 2−((4−ブロモ−2−フルオロフェニル)((4−フルオロフェニル)チオ)メチル)マロネート(16.14 g, 36.2 mmol)/THF(300 mL)の溶液を、氷水浴中で冷却して、DIBAL−H(トルエン中で1M；149 mL, 149 mmol)でゆっくり処理した。得られる混合物を、室温で終夜攪拌した。17時間後に、混合物を、氷および水、次いで1M HCl水溶液(210 mL)で処理して、EtOAcで希釈した。有機相を、分離して、1.5M K₂HPO₄水溶液および塩水で順に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、2−((4−ブロモ−2−フルオロフェニル)((4−フルオロフェニル)チオ)メチル)プロパン−1,3−ジオール(13.65 g, 97%収率)を黄色シロップとして得た。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.25 − 7.18(m, 3H), 7.17 − 7.10(m, 2H), 6.91(t, J=8.7 Hz, 2H), 4.60(d, J=10.3 Hz, 1H), 4.28 − 4.14(m, 2H), 3.79(dd, J=10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.53(dd, J=11.0, 5.7 Hz, 1H), 2.46 − 1.89(m, 3H).

【0209】

工程D:(7−ブロモ−4−((4−フルオロフェニル)チオ)クロマン−3−イル)メタノール

【化91】

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2−((4−ブロモ−2−フルオロフェニル)((4−フルオロフェニル)チオ)メチル)プロパン−1,3−ジオール(13.65 g, 35.1 mmol)/THF(501 mL)の溶液を、rtで少量ずつNaH(鉱油中の60%；5.51 g, 138 mmol)を用いて処理した。得られる混合物を、次いで60℃で加熱した。4.5時間後、混合物を室温に冷却して、氷水、1M HCl水溶液(100 mL)で処理した。層を分離して、水相を、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサンで溶出する(10〜20%)シリカゲル(220 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(7−ブロモ−4−((4−フルオロフェニル)チオ)クロマン−3−イル)メタノール(5.14 g, 40%収率)を暗黄色のシロップとして得た。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.43(dd, J=8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.14(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.07 − 6.98(m, 4H), 4.51(dd, J=11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.30 − 4.20(m, 2H), 3.70(dd, J=10.8, 7.3 Hz, 1H), 3.54(dd, J=10.8, 7.5 Hz, 1H), 2.19(tq, J=7.3, 2.6 Hz, 1H).

【0210】

工程E:(7−ブロモ−4−((4−フルオロフェニル)スルホニル)クロマン−3−イル)メタノール

【化92】

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(7−ブロモ−4−((4−フルオロフェニル)チオ)クロマン−3−イル)メタノール(4.65 g, 12.59 mmol)/DCM(252 mL)の溶液を、mCPBA(6.77 g, 30.2 mmol)で処理して、rtで攪拌した。18時間後に、混合物を、DCMで希釈して、10% Na₂S₂O₃水溶液、飽和NaHCO₃水溶液および1.5M K₂HPO₄水溶液で順に洗った。有機相を、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、(7−ブロモ−4−((4−フルオロフェニル)スルホニル)クロマン−3−イル)メタノール(3.94 g, 78%収率)を、黄色ガラス様固体として得た。LCMS m/z 422.9(M+Na)⁺、HPLC t_R 0.91 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 − 7.74(m, 2H)、7.24(t, J=8.5 Hz, 2H)、7.05(d, J=2.0 Hz, 1H)、6.98(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H)、6.84(d, J=8.4 Hz, 1H)、4.43(dd, J=11.7, 3.3 Hz, 1H)、4.31(s, 1H)、4.19 − 4.11(m, 1H)、3.70(dd, J=10.7、6.7 Hz, 1H), 3.50(dd, J=10.7, 8.5 Hz, 1H)、2.80 − 2.69(m, 1H).

【0211】

工程F：7−ブロモ−4−((4−フルオロフェニル)スルホニル)クロマン−3−カルバルデヒド

【化93】

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(7−ブロモ−4−((4−フルオロフェニル)スルホニル)クロマン−3−イル)メタノール(3.93 g, 9.79 mmol)/DCM(122 mL)の溶液を、1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードオキソール−3−(1H)−オン(デスマーチンペルヨージナン；4.15 g, 9.79 mmol)で処理して、室温で攪拌した。2時間後に、混合物を濃縮して、残留物を、EtOAcに溶解して、5% Na₂S₂O₃水溶液、飽和NaHCO₃水溶液および塩水で順に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、7−ブロモ−4−((4−フルオロフェニル)スルホニル)クロマン−3−カルバルデヒド(3.97 g, 定量的収率)を、淡黄色ガラス様固体として得た。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.68(s, 1H), 7.79(dd, J=8.8, 5.1 Hz, 2H), 7.34 − 7.21(m, 2H), 7.03(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.95(dd, J=8.4、2.0 Hz, 1H), 6.62(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.82 − 4.58(m, 3H), 3.52(dt, J=3.3, 1.9 Hz, 1H).

【0212】

工程G：2−(((7−ブロモ−4−((4−フルオロフェニル)スルホニル)クロマン−3−イル)メチル)アミノ)エタノール

【化94】

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7−ブロモ−4−((4−フルオロフェニル)スルホニル)クロマン−3−カルバルデヒド(3.97 g, 9.94 mmol)/1,2−ジクロロエタン(301 mL)の溶液を、2−アミノエタノール(1.020 mL, 16.90 mmol)、次いで三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.56 g, 26.3 mmol)で処理した。得られる懸濁液を、室温で4.5時間攪拌して、次いでDCM、水および飽和NaHCO₃水溶液で希釈した。有機相を分離して、塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、2−(((7−ブロモ−4−((4−フルオロフェニル)スルホニル)クロマン−3−イル)メチル)アミノ)エタノール(3.61 g, 82%収率)を黄色ガラス様固体として得た。LCMS m/z 444.0(M+H)⁺, HPLC t_R 0.71 min(方法B).

【0213】

工程H：tert−ブチル((7−ブロモ−4−((4−フルオロフェニル)スルホニル)クロマン−3−イル)メチル)(2−ヒドロキシエチル)カルバメート

【化95】

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2−(((7−ブロモ−4−((4−フルオロフェニル)スルホニル)クロマン−3−イル)メチル)アミノ)エタノール(3.61 g, 8.12 mmol)/DCM(135 mL)の溶液を、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.264 mL, 9.75 mmol)、次いでEt₃N(2.038 mL, 14.62 mmol)で処理した。混合物を、室温で5時間攪拌して、次いでDCMで希釈して、水で洗った。有機相を分離して、塩水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、tert−ブチル((7−ブロモ−4−((4−フルオロフェニル)スルホニル)クロマン−3−イル)メチル)(2−ヒドロキシエチル)カルバメートを黄色粘性固体として定量的収率にて得た。LCMS m/z 566.3(M+Na)⁺, HPLC t_R 1.01 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.76(dd, J=8.8, 5.1 Hz, 2H), 7.26 − 7.22(m, 2H), 7.07(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.97(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.42(d, J=11.7 Hz, 1H), 4.08 − 4.00(m, 1H), 3.79 − 3.57(m, 3H), 3.41 − 3.14(m, 5H), 3.05 − 2.94(m, 1H), 1.56(s, 9H).

【0214】

工程I：tert−ブチル 8−ブロモ−10b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H−クロメノ[3,4−c]ピリジン−3(4H)−カルボキシレート

【化96】

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tert−ブチル((7−ブロモ−4−((4−フルオロフェニル)スルホニル)クロマン−3−イル)メチル)(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(4.73 g, 8.08 mmol)/DCM(269 mL)の溶液を、室温で、MsCl(0.630 mL, 8.08 mmol)、次いでEt₃N(1.464 mL, 10.50 mmol)で処理した。混合物を、室温で１時間攪拌して、次いでカリウム tert−ブトキシド(4.08 g, 36.4 mmol)を加えて、攪拌を2時間以上継続させた。混合物を、半飽和塩水で洗い、更なるDCMで希釈した。有機相を分離して、塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(10〜20%)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(80 g)により精製して、tert−ブチル 8−ブロモ−10b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H−クロメノ[3,4−c]ピリジン−3(4H)−カルボキシレート(1.78 g, 42%収率)を白色固体として得た。LCMS m/z 548.2(M+Na)⁺, HPLC t_R 1.12(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.67 − 7.60(m, 2H), 7.21(t, J=8.6 Hz, 2H), 7.11(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.01(dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.72(br. s., 1H), 4.95(br. s., 1H), 4.21 − 3.85(m, 3H), 2.83 − 2.10(m, 5H), 1.44(s, 9H).

【0215】

工程J：tert−ブチル 8−ブロモ−10b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H−クロメノ[3,4−c]ピリジン−3(4H)−カルボキシレート(2つのホモキラルエナンチオマー)

【化97】

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ラセミ化合物 tert−ブチル 8−ブロモ−10b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H−クロメノ[3,4−c]ピリジン−3(4H)−カルボキシレート(1.96 g)の試料を、以下の条件を用いることによりキラルSFCにより分離した：カラム：Lux(登録商標) セルロース−4 46 x 250 mm, 5 μm(Phenomenex Inc.)；カラム温度30℃；圧力100バール；移動相CO₂−MeOH(84:16)；流量160 mL/min；インジェクション量：0.5 mL。
ピーク1(オフホワイトの固体, 0.81 g, 83%)を、t_R5.2分で溶出した。ピーク2(オフホワイトの固体, 0.867 g, 88%)を、t_R5.9分で溶出した。双方の生成物のLCMSおよびNMRは、工程Iにおいて得たラセミ体生成物のデータと同じであった。

【0216】

工程K：10b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−8−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,3,4,4a,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−クロメノ[3,4−c]ピリジン塩酸塩(2つのホモキラルエナンチオマー)

【化98】

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中間体94および95の製造に関する工程IおよびKに使用した方法に従って、tert−ブチル 8−ブロモ−10b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H−クロメノ[3,4−c]ピリジン−3(4H)−カルボキシレート(ホモキラル、ピーク1から)を、10b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−8−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,3,4,4a,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−クロメノ[3,4−c]ピリジン塩酸塩の1つのエナンチオマーに変換した。LCMS m/z 516.1(M+H)⁺, HPLC t_R 0.83 min(方法B)。

【0217】

同様に、tert−ブチル 8−ブロモ−10b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−1,4a,5,10b−テトラヒドロ−2H−クロメノ[3,4−c]ピリジン−3(4H)−カルボキシレート(ホモキラル、ピーク2由来)を、10b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−8−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,3,4,4a,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−クロメノ[3,4−c]ピリジン塩酸塩のもう１つのエナンチオマーに変換した。LCMS m/z 516.3(M+H)⁺, HPLC t_R 0.83 min(方法B).

【0218】

中間体106
9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−(トリフルオロメチル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩

【化99】

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tert−ブチル 9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−ヨード−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(ホモキラル、ピーク2由来、中間体69；100 mg, 0.17 mmol)、CuI(33 mg, 0.17 mmol)およびKF(30 mg, 0.52 mmol)の混合物を、密封バイアル内に置いて、これをエバキュエートして、窒素により3回充填した。DMF(2 mL)を加えて、容器を再度エバキュエートして、窒素により3回充填した。メチル 2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセテート(167 mg, 0.87 mmol)を加えて、混合物を80℃に加熱した。2日後に、LCMSにより、出発物質の70%の変換が示された。混合物を、rtに冷却して、EtOAcで希釈して、1.5M K₂HPO₄水溶液、10% LiCl水溶液および塩水で順に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。得られる油状物を、DCM(2 mL)に溶解して、4N HCl/1,4−ジオキサン(2 mL)で処理した。1時間後に、混合物を濃縮して、9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−(トリフルオロメチル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(単一エナンチオマー、83mg, ＞100%収率)を得た。この物質を、更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 416.0(M+H)⁺, HPLC t_R 0.83 min(方法B).

【0219】

中間体107
7−(ピリジン−3−イル)−9b−トシル−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩

【化100】

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tert−ブチル 7−ヨード−9b−トシル−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(ホモキラル、ピーク2由来、中間体70；50 mg, 0.090 mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピル−1,1'−ビフェニル)[2−(2'−アミノ−1,1'−ビフェニル)]パラジウム(II)(第二世代Xphos pre触媒；1.4 mg, 1.8 μmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル(1.7 mg, 3.6 μmol)、テトラヒドロキシジボロン(12 mg, 0.14 mmol)および酢酸カリウム(26.6 mg, 0.27 mmol)の混合物を、窒素で4回パージした耐圧バイアル内に置いた。エタノール(窒素でバブリングして、溶解した酸素を除去した；903 μL)およびエチレングリコール(15 μL, 0.27 mmol)を加えて、混合物を80℃で1.5時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、1M K₃PO₄水溶液(271 μL, 0.271 mmol)および3−ブロモピリジン(13.4 mg, 0.085 mmol)で処理した。得られる混合物を、80℃に加熱して、1時間攪拌した。混合物を室温に冷却して、EtOAcおよび塩水との間に分配した。有機層を、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を4M HCl/1,4−ジオキサン(0.5 mL)で処理して、室温で1時間攪拌させた。混合物を濃縮して、粗製7−(ピリジン−3−イル)−9b−トシル−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(単一エナンチオマー)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 405.2(M+H)⁺, HPLC t_R 0.53 min(方法B).

【0220】

中間体108
7−フェニル−9b−トシル−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩

【化101】

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tert−ブチル 7−ヨード−9b−トシル−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(ホモキラル、ピーク2由来、中間体70；20 mg, 0.036 mmol)/DMF(1 mL)の溶液を、4,4,5,5−テトラメチル−2−フェニル−1,3,2−ジオキサボロラン(15 mg, 0.072 mmol)、[1,1'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.6 mg, 3.6 μmol)および2M K₃PO₄水溶液(0.036 mL, 0.072 mmol)で処理して、混合物を、80℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却して、EtOAcおよび塩水との間に分配した。有機相を、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、4N HCl/1,4−ジオキサン(0.5 mL)で処理して、室温で1時間攪拌させた。混合物を濃縮して、粗製7−フェニル−9b−トシル−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 404.2(M+H)⁺, HPLC t_R 0.82 min(方法B).

【0221】

中間体109
7−(tert−ブチル)−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドールトリフルオロアセテート

【化102】

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反応バイアル内のtert−ブチル 7−ブロモ−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(ホモキラル、ピーク2由来、中間体73；0.15 g, 0.294 mmol)、THF(2.45 mL)およびtert−ブチル臭化亜鉛(THF中の0.5 M；2.94 mL, 1.469 mmol)の混合物を、窒素を用いてフラッシュした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3.04 mg, 2.94 μmol)を加えて、バイアルを密封して、マイクロウェーブ照射により、130℃で10分間加熱した。冷却した混合物を、EtOAc(30 mL)で希釈して、濾過した。濾液を、水、飽和NaHCO₃水溶液および塩水で順に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、DCM−TFA(2:1, 5 mL)に溶解して、rtにて15分間で攪拌した。混合物を濃縮して、粗製7−(tert−ブチル)−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドールトリフルオロアセテート(120 mg, 約75%純度、79%収率)を単一エナンチオマーとして得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 388.0(M+H)⁺, HPLC t_R 0.88 min(方法B).

【0222】

中間体110
7−(tert−ブチル)−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドールトリフルオロアセテート

【化103】

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中間体109を製造するために使用した方法に従って、tert−ブチル 7−ブロモ−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(ホモキラル、ピーク1由来、中間体72)を、単一エナンチオマーとして粗製7−(tert−ブチル)−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドールトリフルオロアセテートに変換して、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 388.0(M+H)⁺, HPLC t_R 0.87 min(方法B).

【0223】

中間体111
7−クロロ−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩

【化104】

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工程A：tert−ブチル 7−クロロ−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート

【化105】

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塩化銅(I)(0.159 g, 1.607 mmol)および活性銅粉末(中間体2の製造の工程Aに概説された通りにした；0.102 g, 1.607 mmol)の混合物を、密封可能なバイアル内に入れて、これを窒素でフラッシュした。混合物を、tert−ブチル 7−ブロモ−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(ホモキラル, ピーク2由来、中間体73；0.082 g, 0.161 mmol)/無水ピリジン(1.5 mL)の溶液で処理して、バイアルを密封して、120℃で5.5日加熱した。混合物を室温に冷却して、EtOAc(75 mL)に移した。混合物を、1M HCl水溶液(2 x 50 mL)および塩水(50 mL)で順に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、tert−ブチル 7−クロロ−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレートを、オフホワイトの泡沫物(65 mg, 87%収率)として得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 451.0(M+H+MeCN−C₄H₈)⁺, HPLC t_R 1.17 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, MeOH−d₄) δ 7.67(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 − 7.36(m, 2H), 7.35 − 7.17(m, 2H), 7.12 − 6.94(m, 2H), 4.65 − 4.33(m, 1H), 3.71 − 3.57(m, 1H), 3.57 − 3.34(m, 2H), 2.59 − 2.43(m, 2H), 2.41 − 2.15(m, 1H), 1.86(t, J=13.6 Hz, 1H), 1.60 − 1.43(m, 9H), 1.40 − 1.26(m, 1H).

【0224】

工程B：7−クロロ−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩

【化106】

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tert−ブチル 7−クロロ−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(65 mg, 0.139 mmol)およびHCl(1,4−ジオキサン中で4M；2.0 mL, 8.00 mmol)の混合物を、室温で1.5時間攪拌した。混合物を濃縮して、7−クロロ−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩を白色固体として得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 366.0(M+H)⁺, HPLC t_R 0.74 min(方法B)。

【0225】

中間体112
9b−((4−シクロプロピルフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩

【化107】

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THF(1 mL)中の9b−((4−ブロモフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール(ホモキラル、ピーク2由来、中間体67；100 mg, 0.15 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8.8 mg, 7.6 μmol)溶液を、密封管内に置いて、これをエバキュエートして、3回窒素により充填した。臭化シクロプロピル亜鉛(II)(0.6 mL, 0.3 mmol)を加えて、混合物を、70℃で2.5時間加熱した。混合物を、rtに冷却して、EtOAcおよび塩水との間に分配した。有機相を、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、4M HCl/1,4−ジオキサン(0.5 mL)で処理して、rtで1時間静置した。混合物を濃縮して、粗製9b−((4−シクロプロピルフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(ホモキラル)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 522.1(M+H)⁺、HPLCt_R 0.96 min(方法B)。

【0226】

中間体113
9b−((4−(メチル−d₃)フェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩

【化108】

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THF(2 mL)中のtert−ブチル 9b−((4−ブロモフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(ホモキラル、ピーク2由来、中間体67；200 mg, 0.3 mmol)および鉄(III)アセチルアセトネート(5.4 mg, 0.015 mmol)溶液を、密封管内に置いて、これをエバキュエートして、窒素で3回充填した。得られる暗赤色溶液を、メチル−d₃−ヨウ化マグネシウム(ジエチルエーテル中で1.0 M；0.3 mL, 0.3 mmol)で滴加処理して、混合物を室温で30分攪拌した。混合物を、EtOAcおよび塩水の層間に分配して、有機相を、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を4M HCl/1,4−ジオキサン(0.5 mL)で1時間処理した。混合物を濃縮して、粗製9b−((4−(メチル−d₃)フェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(210 mg, ＞100%)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 499.1(M+H)⁺, HPLC t_R 0.92 min(方法B)。

【0227】

表6の中間体を、中間体113を製造するのに使用した同じ方法または類似した方法を用いて、適切に臭素置換された出発物質を用いることにより製造した。

【表20】

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【0228】

中間体116
9b−((4−フルオロ−3−イソプロピルフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩

【化109】

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THF(2 mL)中のtert−ブチル 9b−((3−ブロモ−4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(ホモキラル、ピーク2由来、中間体84；113 mg, 0.167 mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(28.0 mg, 0.167 mmol)および2M K₃PO₄水溶液(0.167 mL, 0.333 mmol)の混合物を、エバキュエート−窒素充填のサイクルに3回付した。1,1'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(5.43 mg, 8.33 μmol)を加えて、混合物を、エバキュエート−窒素充填サイクルに3回付した。混合物を終夜攪拌して、次いでEtOAcで希釈して、1.5 M K₂HPO₄水溶液および水で順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、MeOH(5 mL)に溶解して、Pd/炭素(53.2 mg)で処理して、水素雰囲気下にて(バルーン圧)rtで終夜攪拌した。混合物を、濾過して、濃縮して、残留物を、HCl(1,4−ジオキサン中で4M)で処理して、濃縮して、9b−((4−フルオロ−3−イソプロピルフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩を得た。LCMS m/z 542.4(M+H)⁺, HPLC t_R 1.30 min(方法B)。

【0229】

中間体117
2−(4−((7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−9bH−ベンゾ[e]インドール−9b−イル)スルホニル)フェニル)プロパン−2−オール塩酸塩

【化110】

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THF(5 mL)中のtert−ブチル 9b−((4−(メトキシカルボニル)フェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(ホモキラル、ピーク2由来、中間体68；150 mg, 0.24 mmol)溶液を、乾燥氷アセトン浴に冷却して、メチルリチウム(1,2−ジエトキシエタン中で3.1M；0.23 mL, 0.7 mmol)で滴加した。混合物を、−78℃で30分間攪拌して、次いで飽和NH₄Cl水溶液で処理した。相を分離して、水相をDCMで2回抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を4M HCl/1,4−ジオキサン(0.5 mL)で処理して、室温で1時間静置した。混合物を濃縮して、粗製2−(4−((7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−9bH−ベンゾ[e]インドール−9b−イル)スルホニル)フェニル)プロパン−2−オールを得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 540.3(M+H)⁺, HPLC t_R 0.80 min(方法B).

【0230】

中間体118
(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[e]インドール−2−オン

【化111】

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工程A：tert−ブチル(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−オキソ−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート

【化112】

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EtOAc(6 mL)中の(3aR,9bR)−tert−ブチル 9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(中間体32 工程G；0.70 g, 1.168 mmol)溶液を、塩化ルテニウム(III)(0.242 g, 1.168 mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(1.498 g, 7.01 mmol)/水(18.00 mL)の混合物に、3分かけて滴加した。混合物を、室温で1時間攪拌して、追加の塩化ルテニウム(III)(24.2 mg, 0.117 mmol)で処理して、攪拌をrtで1時間継続した。混合物を、2−プロパノール(25 mL)で滴加処理した。得られる混合物を、Celiteを通して濾過して、固体をEtOAcで洗った。濾液を合わせて、濃縮して、残留物を、EtOAc(100 mL)および塩水(100 mL)との間に分配した。有機相を、塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(0〜30%のグラジエント)で溶出するシリカゲル(40 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3aR,9bR)−tert−ブチル 9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−オキソ−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(0.50 g, 70%収率)を白色ガラス様固体として得た。LCMS m/z 599.0(M+H+MeCN−C₄H₉)⁺、HPLC t_R 1.16 min(方法B)。

【0231】

工程B:(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[e]インドール−2−オン

【化113】

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EtOAc(2 mL)中の(3aR,9bR)−tert−ブチル 9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−オキソ−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(0.47 g, 0.766 mmol)溶液を、HCl(ジエチルエーテル中で2M；1.915 mL, 3.83 mmol)で処理して、混合物を室温で15時間攪拌した。脱保護が未完了であったので、混合物を濃縮して、残留物をDCM(5 mL)に溶解して、TFA(1 mL)で処理して、rtで10分間攪拌した。混合物を、1.5 M K₂HPO₄水溶液(20 mL)で希釈して、DCM(2 x 20 mL)で抽出した。有機相を合わせて、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[e]インドール−2−オン(0.40 g, 92%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 555.0(M+H+MeCN)⁺、HPLC t_R 1.01 min(方法B)。¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) δ 7.66(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.32(dd, J=8.6, 5.0 Hz, 2H), 7.25(s, 1H), 7.06 − 6.98(m, 2H), 4.42(ddd, J=11.4, 5.3, 0.8 Hz, 1H), 3.78(d, J=18.3 Hz, 1H), 2.98(d, J=18.3 Hz, 1H), 2.61(dt, J=16.3, 3.7 Hz, 1H), 2.29 − 2.10(m, 1H), 1.98 − 1.79(m, 1H), 1.54 − 1.43(m, 1H).

【0232】

中間体119
(1s,4s)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フルオロシクロヘキサン−1−カルボン酸および(1s,4s)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロシクロヘキサン−1−カルボン酸の混合物

【化114】

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工程A：ジメチル(1s,4s)−1−フルオロシクロヘキサン−1,4−ジカルボキシレート

【化115】

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ジイソプロピルアミン(1.4 mL, 10.2 mmol)/THF(30 mL)の溶液を、−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.5M, 4.1 mL, 10.2 mmol)を用いて処理して、0℃で30分間攪拌した。混合物を、−78℃に冷却して、THF(15 mL)中の(1r,4r)−ジメチルシクロヘキサン−1,4−ジカルボキシレート(1.85 g, 9.24 mmol)溶液を用いて10分かけて処理した。得られる混合物を、−78℃で30分間攪拌して、次いでN−フルオロベンゼンスルホンイミド(3.06 g, 9.70 mmol)/THF(15 mL)の溶液で処理した。混合物をrtに温めて、2時間攪拌した。飽和NH₄Cl水溶液(20 mL)でクエンチ後に、混合物をEtOAc(300 mL)で希釈して、水(30 mL)および塩水(30 mL)で順に洗い、乾燥させて(MgSO₄)、濾過して、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、EtOAc−ヘキサン(0〜10%のグラジエント)で溶出して、ジメチル(1s,4s)−1−フルオロシクロヘキサン−1,4−ジカルボキシレート(330 mg, 16%収率、マイナーアイソマー)を第二ピークとして、カラムから得た。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 3.76(s, 3H), 3.66(s, 3H), 2.44 − 2.29(m, 1H), 2.26 − 1.73(m, 8H).

【0233】

工程B:(1s,4s)−1−フルオロシクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸

【化116】

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ジメチル(1s,4s)−1−フルオロシクロヘキサン−1,4−ジカルボキシレート(180 mg, 0.83 mmol)/THF(6 mL)の混合物を、1M LiOH水溶液(4.95 mL, 4.95 mmol)で処理した。室温で15時間攪拌の後に、混合物を、1M HCl水溶液でpH2〜3に酸性化した。有機溶媒の蒸発後に、残留物を、EtOAc(100 mL)で処理して、水(10 mL)および塩水(10 mL)を用いて順に洗い、乾燥させて(MgSO₄)、濾過して、濃縮して、(1s,4s)−1−フルオロシクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸(142 mg)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。¹H NMR(400 MHz, MeOH−d₄) δ 2.55 − 2.33(m, 1H), 2.33 − 2.11(m, 1H), 2.10 − 1.80(m, 5H), 1.72(qd, J=12.6, 3.6 Hz, 2H).

【0234】

工程C:(1s,4s)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フルオロシクロヘキサン−1−カルボン酸および(1s,4s)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロシクロヘキサン−1−カルボン酸の混合物

【化117】

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tert−ブタノール(2 mL)中の4−ジメチルアミノピリジン(9.6 mg, 0.079 mmol)を、(1s,4s)−1−フルオロシクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸(50 mg, 0.263 mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(73 μL, 0.316 mmol)溶液に加えた。室温で15時間攪拌した後に、混合物を、EtOAc(60 mL)で処理して、順に0.2M HCl水溶液(5 mL)、水(5 mL)および塩水(5 mL)で処理して、乾燥させて(MgSO₄)、濾過して、濃縮して、粗製(1s,4s)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フルオロシクロヘキサン−1−カルボン酸(55 mg)は、(1s,4s)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロシクロヘキサン−1−カルボン酸と共に混在しており、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 244.9(M−H)⁻、HPLC t_R 0.94 min(方法B)。

【0235】

中間体120
(1s,4s)−4−(エトキシカルボニル)−1−フルオロシクロヘキサン−1−カルボン酸

【化118】

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工程A：エチル(3r,6r)−1−オキサスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレートおよびエチル(3s,6s)−1−オキサスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレートの混合物

【化119】

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カリウム tert−ブトキシド(5.03 g, 44.8 mmol)/乾燥THF(100 mL)の懸濁液を、ヨウ化トリメチルスルホオキソニウム(10.21 g, 46.4 mmol)で処理して、混合物を、窒素下に2時間還流で攪拌した。混合物を、rtに冷却して、エチル 4−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(5.3 g, 31.1 mmol)/THF(30 mL)の溶液で2分間かけて滴加処理して、次いで還流で2.5時間加熱した。混合物を、rtに冷却して、EtOAc(250 mL)および水(150 mL)の間に分配して、水相を、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機相を合わせて、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサンで溶出する(0〜15%のグラジエント)シリカゲル(80 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル(3r,6r)−1−オキサスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレートおよびエチル(3s,6s)−1−オキサスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレート(3.8 g, 66%収率)の混合物を得た。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 4.13(q, J=7.2 Hz, 2.2H), 2.63(s, 2H), 2.60(s, 0.2H), 2.47 − 2.29(m, 1.2H), 2.13 − 2.04(m, 0.2H), 2.02 − 1.94(m, 1.2H), 1.93 − 1.89(m, 0.2H), 1.89 − 1.81(m, 9.6H), 1.81 − 1.78(m, 1.6H), 1.77 − 1.70(m, 0.4H), 1.56 − 1.45(m, 0.2H), 1.42 − 1.33(m, 2H), 1.25(t, J=7.2 Hz, 3.2H).

【0236】

工程B：エチル(1s,4s)−4−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート

【化120】

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フッ化水素(ピリジン中で70%；5 mL, 5.43 mmol)を、ポリプロピレンバイアル内で−78℃に冷却して、DCM(5 mL)中の工程A(1.0 g, 5.43 mmol)からのエチル(3r,6r)−1−オキサスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレートおよびエチル(3s,6s)−1−オキサスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレートの混合溶液で処理した。混合物を、−78℃で4.5時間攪拌して、次いで氷冷 2M NH₄OH(25 mL)およびDCM(25 mL)水溶液中に注ぎ入れた。混合物を、濃NH₄OH水溶液を用いてpH8に調整して、DCM(2 x 50 mL)で抽出した。有機相を合わせて、順に1M HCl水溶液(50 mL)および塩水(50 mL)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(24 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、EtOAc−ヘキサンで溶出して(0〜30%のグラジエント)、(1s,4s)−エチル 4−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレートを固体(390 mg, 35%収率)として得た。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 4.21 − 4.07(m, 2H), 3.57(dd, J=19.6, 5.7 Hz, 2H), 2.36 − 2.20(m, 1H), 2.05(dd, J=12.4, 9.4 Hz, 2H), 1.96 − 1.86(m, 2H), 1.86 − 1.73(m, 2H), 1.47 − 1.28(m, 2H), 1.26(t, J=7.2 Hz, 3H). (1r,4r)−エチル 4−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレートも単離した。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 4.14(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 − 3.55(m, 2H), 2.62 − 2.46(m, 1H), 1.99 − 1.87(m, 2H), 1.85 − 1.72(m, 6H), 1.26(t, J=7.2 Hz, 3H).

【0237】

工程C:(1s,4s)−4−(エトキシカルボニル)−1−フルオロシクロヘキサン−1−カルボン酸

【化121】

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MeCN(8 mL)およびテトラクロロメタン(8.00 mL)中の(1s,4s)−エチル 4−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(0.76 g, 3.72 mmol)溶液を、過ヨウ素酸溶液(3.48 g, 15.26 mmol)/水(12.00 mL)、次いで塩化ルテニウム(III)水和物(0.034 g, 0.149 mmol)で処理した。混合物を、室温で1.5時間攪拌して、次いでジエチルエーテル(60 mL)で希釈して、rtで10分間攪拌した。混合物を濾過して、相を分離して、水相をジエチルエーテル(2 x 20 mL)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(2 x 30 mL)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、粗製(1s,4s)−4−(エトキシカルボニル)−1−フルオロシクロヘキサンカルボン酸(0.74g、91%収率)を固体として得て、これを更なる精製をせずに使用した。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 4.16(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.45 − 2.31(m, 1H), 2.23 − 2.11(m, 2H), 2.04 − 1.94(m, 3H), 1.94 − 1.72(m, 3H), 1.27(t, J=7.2 Hz, 3H).

【0238】

中間体121
(1r,4r)−1−エチルシクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸

【化122】

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工程A：ジメチル 4−ビニルシクロヘキサ−1−エン−1,4−ジカルボキシレート

【化123】

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メチル 3−ヒドロキシ−2−メチレンブタノエート(2.56 g, 21.13 mmol)/DCM(150 mL)の攪拌溶液を、0℃で窒素雰囲気下にて、Et₃N(11.8 mL, 85 mmol)、次いでMsCl(2.1 mL, 27.5 mmol)で処理した。反応混合物を、室温に至らせて、攪拌を12時間続けた。混合物を、水(50 mL)で処理して、DCM(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、1.5M HCl水溶液(2 x 50 mL)、次いで飽和塩水(50 mL)で処理して、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、淡黄色液体(3.7 g)を得た。反応材料を、EtOAc−石油エーテル(5〜7％のグラジエント)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して(24 g シリカゲル)、ジメチル 4−ビニルシクロヘキサ−1−エン−1,4−ジカルボキシレート(1.9 g, 40%収率)を、無色液体として得た。¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 6.97(m, 1H), 5.89(dd, J = 18, 9 Hz, 1H), 5.02−5.20(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.69(s, 3H), 2.92−2.72(m, 1H), 2.45−2.25(m, 3H), 2.20−2.02(m, 1H), 1.92−1.72(m, 1H).

【0239】

工程B：ジメチル(1r,4r)−1−エチルシクロヘキサン−1,4−ジカルボキシレート

【化124】

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ジメチル 4−ビニルシクロヘキサ−1−エン−1,4−ジカルボキシレート(1 g, 4.46 mmol)/DCM(100 mL)の溶液を、イリジウム(I) ヘキサフルオロリン酸塩(1,5−シクロオクタジエン)−(ピリジン)−(トリシクロヘキシルホスフィン)(クラブトリー触媒；72 mg, 0.089 mmol)で処理した。溶液を、水素雰囲気(バルーン圧)下で攪拌した。反応の進行を、¹H NMRによりモニターした。24時間後に、クラブトリー触媒(72 mg, 0.089 mmol)の別の部分を加えて、攪拌を更に24時間継続させた。混合物を濃縮して、茶色味を帯びたガム状固体を得て、これをジエチルエーテル(30 mL)で磨砕して、固体を得た。混合物を濾過して、固体をジエチルエーテル(2 x 15 mL)で洗った。濾液を、減圧濃縮して、5% EtOAc/石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィー(12 g シリカゲル)により精製して、ジメチル(1r,4r)−1−エチルシクロヘキサン−1,4−ジカルボキシレート(1 g, 98%収率)を無色液体として得た。¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 3.69(s, 6H), 2.52−2.28(m, 1H), 1.90−1.50(m, 10H), 0.82(t, J = 3.9 Hz, 3H).

【0240】

工程C:((1r,4r)−1−エチルシクロヘキサン−1,4−ジイル)ジメタノール

【化125】

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ジメチル(1r,4r)−1−エチルシクロヘキサン−1,4−ジカルボキシレート(200 mg, 0.876 mmol)/トルエン(25 mL)の溶液を、アルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。混合物を、10分かけて、DIBAL−H(トルエン中で1.0M, 4.4 mL, 4.38 mmol)を用いて滴加処理した。混合物を、rtまで昇温させて、1時間攪拌して、TLC(シリカゲル、ヘキサン中の10% EtOAc)により、反応をモニタリングした。変換完了後に、混合物を、0℃に冷却して、飽和NH₄Cl水溶液(約5 mL)でゆっくりと処理した。混合物を、別の飽和NH₄Cl水溶液(30 mL)で更に希釈して、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(40 mL)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、((1r,4r)−1−エチルシクロヘキサン−1,4−ジイル)ジメタノール(150 mg, 99%収率)を無色液体として得た。¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 3.52−3.45(m, 2H), 3.35−3.29(m, 2H), 1.67−1.50(m, 3H), 1.43(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28−1.05(m, 6H), 0.79(t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0241】

工程D:(1r,4r)−1−エチルシクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸

【化126】

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((1r,4r)−1−エチルシクロヘキサン−1,4−ジイル)ジメタノール(150 mg, 0.871 mmol)/アセトン(15 mL)の溶液を、0℃で、新たに調製したクロム酸水溶液[0℃で、10分間攪拌しながら、H₂SO₄(0.278 mL, 5.22 mmol)を二クロム酸ナトリウム二水和物(1.04 g, 3.48 mmol)/水(5 mL)の冷溶液に加えて調製した]でゆっくりと処理した。得られる混合物を、室温で3時間攪拌した。反応完了後に(TLCによりモニターした)、混合物を、部分濃縮して、水性残留物をEtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて(淡赤色)、無色となるまで塩水(各洗いに15 mL)で繰り返し洗い、次いでNa₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、(1r,4r)−1−エチルシクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸(117 mg, 67%収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400 MHz, DMSO−d₆) δ 12.08(br. s, 2H), 2.35−2.24(m, 1H), 1.73−1.57(m, 6H), 1.55−1.40(m, 4H), 0.75(t, J = 8.0 Hz, 3H).

【0242】

中間体122
(2RS,4RS)−2−メチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボン酸 1,1−ジオキシド

【化127】

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工程A：4−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン

【化128】

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NaH(鉱油中で60%；1.234 g, 30.9 mmol)/DMF(50 mL)の懸濁液を、0℃で、(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メタノール(3.4 g, 25.7 mmol)/DMF(2 mL)の溶液で滴加して処理し、混合物を15分間攪拌した。臭化ベンジル(3.36 mL, 28.3 mmol)を加えて、2分かけて滴加して、混合物をrtまで昇温した。1.5時間後に、混合物を、飽和NH₄Cl水溶液(20 mL)で処理して、水(50 mL)で希釈して、EtOAc(75 mL)で抽出した。有機相を、10% LiCl水溶液(3 x 30 mL)および塩水(30 mL)で順に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサンで溶出する(0〜10%のグラジエント)シリカゲル(120 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン(3.4 g, 60%収率)を無色油状物として得た。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 − 7.27(m, 5H), 4.50(s, 2H), 3.31(d, J=6.4 Hz, 2H), 2.75 − 2.66(m, 2H), 2.66 − 2.57(m, 2H), 2.16 − 2.07(m, 2H), 1.79 − 1.62(m, 1H), 1.51 − 1.34(m, 2H).

【0243】

工程B：4−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド

【化129】

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4−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン(4.7 g, 21.14 mmol)/DCM(125 mL)の溶液を、0℃で、mCPBA(77%；9.95 g, 44.4 mmol)で滴加処理して、氷浴を外して、混合物を室温に昇温させた。2時間後に、混合物を、0℃に冷却して、濾過して、濾液を、10% Na₂S₂O₃水溶液(120 mL)と共に、室温で10分間攪拌した。有機相を、分離して、10% K₂CO₃水溶液(2 x 150 mL)と共に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(120 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、EtOAc−ヘキサンで溶出して(0〜60%のグラジエント)、4−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド(4.9 g, 91%収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 − 7.28(m, 5H), 4.51(s, 2H), 3.43 − 3.30(m, 2H), 3.14 − 2.87(m, 4H), 2.20(d, J=11.9 Hz, 2H), 2.00 − 1.76(m, 3H).

【0244】

工程C：(2RS,4RS)−4−((ベンジルオキシ)メチル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド

【化130】

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ジイソプロピルアミン(0.579 mL, 4.13 mmol)/THF(12 mL)の溶液を、窒素下にて−78℃に冷却して、n−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.4 M；1.556 mL, 3.74 mmol)を用いて滴加処理して、混合物を、30分間、次いで室温で15分間攪拌した。混合物を、−78℃に冷却して、3分かけて、4−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド(1.0 g, 3.93 mmol)/THF(5 mL)の溶液を用いて処理して、1時間攪拌した。次いで、混合物を、ヨードメタン(0.257 mL, 4.13 mmol)/THF(0.5 mL)の溶液で処理した。45分後に、冷却浴を外して、混合物を室温に昇温させて、次いで1時間攪拌した。混合物を、飽和NH₄Cl水溶液(50 mL)、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサンで溶出する(0〜35%グラジエント)シリカゲル(80 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体cis−4−((ベンジルオキシ)メチル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシドを白色固体として(450 mg, 43%収率)得た。LCMS m/z 290.8(M+Na)⁺, HPLC t_R 0.81 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.41 − 7.28(m, 5H), 4.51(s, 2H), 3.33(d, J=6.2 Hz, 2H), 3.12(dt, J=14.3, 3.4 Hz, 1H), 3.04 − 2.87(m, 2H), 2.23 − 2.12(m, 1H), 2.11 − 2.03(m, 1H), 2.00 − 1.76(m, 2H), 1.69 − 1.59(m, 1H), 1.35(d, J=6.8 Hz, 3H)。ジメチル化された副生成物(2R,4r,6S)−4−((ベンジルオキシ)メチル)−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド(250 mg, 23%収率)を、75%純度で単離した。LCMS m/z 283.1(M+H)⁺, HPLC t_R 0.88 min(方法B).

【0245】

工程D:(2RS,4RS)−4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド

【化131】

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MeOH(2 mL)およびエタノール(10 mL)中の(2RS,4RS)−4−((ベンジルオキシ)メチル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド(0.45 g, 1.677 mmol)溶液を、パラジウム炭素(160 mg, 0.075 mmol)で処理して、水素雰囲気(バルーン圧)下にて1.5時間攪拌した。混合物を濾過して、触媒を除去して、濾液を濃縮して、(2RS,4RS)−4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド(280 mg, 94%収率)を白色固体として得た。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 3.53(d, J=5.7 Hz, 1H), 3.20 − 3.09(m, 1H), 3.06 − 2.85(m, 2H), 2.24 − 2.12(m, 1H), 2.10 − 2.00(m, 2H), 1.92 − 1.73(m, 2H), 1.67 − 1.52(m, 1H), 1.36(d, J=6.8 Hz, 3H).

【0246】

工程E:(2RS,4RS)−2−メチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボン酸 1,1−ジオキシド

【化132】

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MeCN(0.9 mL)およびCCl₄(0.9 mL)中の(2RS,4RS)−4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド(0.275 g, 1.543 mmol)溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム(1.353 g, 6.33 mmol)/水(1.3 mL)の溶液で処理して、次いで塩化ルテニウム(III)水和物(0.014 g, 0.062 mmol)で処理して、混合物を室温で攪拌した。30分後、混合物は黄色乳濁液であり、30分以上室温で周期的な超音波処理をしながら攪拌を続けた。更なる塩化ルテニウム(III)水和物(0.014 g, 0.062 mmol)を加えて、周期的な超音波処理と共に1時間攪拌を続けた。混合物を、EtOAc(125 mL)で希釈して、有機相を分離して、水(25 mL)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc(125 mL)およびMeOH(10 mL)で処理して、濾過して(Acrodisk syringe filter, 25 mm, 0.45 μm)、濃縮して、(2RS,4RS)−2−メチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボン酸 1,1−ジオキシドを、灰色固体(165 mg, 56%収率)として得て、これを更なる精製をせずに使用した。¹H NMR(400 MHz, MeOH−d₄) δ 3.28 − 3.04(m, 3H), 2.69(tt, J=12.4, 3.3 Hz, 1H), 2.37(d quin, J=14.1, 3.5 Hz, 1H), 2.28(dq, J=14.2, 3.2 Hz, 1H), 2.18 − 2.03(m, 1H), 1.86(dt, J=14.3, 12.5 Hz, 1H), 1.29(d, J=6.8 Hz, 3H).

【0247】

中間体123
(2R,4r,6S)−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボン酸 1,1−ジオキシド

【化133】

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中間体122の工程DおよびEの方法に従って、(2R,4r,6S)−4−((ベンジルオキシ)メチル)−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド(中間体122の製造の工程Cにおける副生成物として単離した)を、(2R,4r,6S)−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボン酸 1,1−ジオキシドに変換した。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 3.12 − 2.97(m, 2H), 2.70(tt, J=12.5, 3.1 Hz, 1H), 2.32(d, J=11.9 Hz, 2H), 2.17 − 2.04(m, 2H), 1.43(d, J=6.6 Hz, 6H).

【0248】

中間体124
(S)−1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸

【化134】

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NaH(鉱油中で60%；0.336 g, 8.40 mmol)/THF(11 mL)の懸濁液を、(S)−エチル 5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(0.88 g, 5.60 mmol)で処理した。混合物を、室温で15分間攪拌して、次いで1−(ブロモメチル)−4−フルオロベンゼン(0.837 mL, 6.72 mmol)を加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮して、精製をせずに粗製メチル(S)−1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレートを得た。これを、THF−MeOH−水(3:1:1, 112 mL)に溶解して、LiOH一水和物(0.267 g, 11.16 mmol)で処理した。混合物を室温で20時間攪拌して、次いで部分的に濃縮した。水性残留物を、水で希釈して、EtOAcで2回洗った。水相を、約pH2に1M HCl水溶液で酸性化して、次いでEtOAcで抽出した。有機相を、塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、(S)−1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(0.54 g, 41%収率)を、黄色のシロップとして得た。LCMS m/z 238.3(M+H)⁺, HPLC t_R 0.92 min(方法B)。¹H NMR(400 MHz, DMSO−d₆) δ 12.90(br. s., 1H), 7.28 − 7.21(m, 2H), 7.19 − 7.11(m, 2H), 4.79(d, J=15.0 Hz, 1H), 3.97 − 3.89(m, 2H), 2.41 − 2.20(m, 3H), 1.98 − 1.91(m, 1H).

【0249】

中間体125
(S)−1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸

【化135】

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工程A：メチル(S)−1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート

【化136】

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(S)−メチル 5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(2.50 g, 17.47 mmol)/乾燥MeCN(45 mL)の溶液を、窒素下において、氷水浴上で攪拌して、30分かけて少量ずつNaH(鉱油中で60%；0.768 g, 19.21 mmol)を用いて処理した。得られる懸濁液を、90分間氷上で攪拌して、次いで15分かけて、tert−ブチル 2−ブロモアセテート(2.84 mL, 19.21 mmol)/MeCN(4 mL)の溶液を用いて滴加処理した。得られる懸濁液をrtに温めて、3時間攪拌して、次いで真空下で濃縮した。残留物をEtOAcおよび水との間に分配して、水相を再度EtOAcで抽出した。有機相を合わせて、飽和塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、ヘキサンと共に2回激しく攪拌して、その後ヘキサン層をデキャンテーションした。残留物を、真空下に濃縮して、淡褐色の粘性油状物を得た。ヘキサンの洗液を合わせて、ほぼ完全に濃縮すると、2相が形成された。上部相をデキャンテーションして、下部相を少量のヘキサンを用いてデキャンテーションによりリンスして、真空下で乾燥させて、無色油状物を得た。2つの油状物を合わせて、真空下でさらに濃縮して、メチル(S)−1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(3.63 g, 78%収率)を得た。LCMS m/z 202(M+H−C₄H₈)⁺, 515(2M+H)⁺, HPLC t_R 0.73 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 4.55(d, J=17.8 Hz, 1H), 4.50 − 4.40(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.60(d, J=18.0 Hz, 1H), 2.61 − 2.33(m, 3H), 2.25 − 2.07(m, 1H), 1.47(s, 9H).

【0250】

工程B:(S)−1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸

【化137】

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(S)−メチル 1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(0.25 g, 0.972 mmol)/THF(3 mL)の溶液を、氷水浴上で攪拌して、LiOH水和物(0.043 g, 1.020 mmol)/水(3 mL)の溶液で処理した。溶液を、60分間攪拌して、次いで1M HCl水溶液(1.03 mL)で処理して、濃縮した。残留物を、EtOAcと少量の水とに分配して、水相を、EtOAｃで再度抽出した。有機相を合わせて、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、(S)−1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(220 mg, 89%収率)を、淡黄色−褐色のゴム状物として得た。LCMS m/z 188(M+H−C₄H₈)⁺ および 509(2M+Na)⁺, HPLC t_R 0.65 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 4.53(d, J=18.1 Hz, 1H), 4.52− 4.42(m, 1H), 3.70(d, J=17.8 Hz, 1H), 2.67 − 2.41(m, 3H), 2.33 − 2.17(m, 1H), 1.48(s, 9H).

【0251】

表7の中間体を、適切な出発物質を用いて、中間体124および125を製造するために使用した方法と同一方法または類似方法を用いて製造した。

【表21】

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【0252】

中間体133
(S)−1−(4−カルバモイルベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸

【化138】

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(S)−1−(4−シアノベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(中間体126、0.120 g, 0.491 mmol)/85% H₂SO₄水溶液(1.637 mL, 24.57 mmol)の懸濁液を、60℃で加熱した。100分後に、混合物を室温に冷却して、氷水に注ぎ入れた。得られる混合物をEtOAｃで抽出して、有機相を塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(S)−1−(4−カルバモイルベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(46 mg, 46%収率)を、黄色の固体として得た。LCMS m/z 263.0(M+H)⁺, HPLC t_R 0.43 min(方法B)。¹H NMR(400 MHz, DMSO−d₆)：δ 13.01(br. s., 1H), 7.93(br. s., 1H), 7.83(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31(br. s., 1H), 7.27(d, J=8.1 Hz, 2H), 4.87(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.01 − 3.92(m, 2H), 2.33(d, J=2.9 Hz, 3H), 1.98 − 1.93(m, 1H).

【0253】

中間体134
(R)−1−(4−カルバモイルベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸

【化139】

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中間体133を製造するために使用した方法に従って、(R)−1−(4−シアノベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(中間体131)を、(R)−1−(4−カルバモイルベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸に、68%収率にて変換した。LCMS m/z 262.9(M+H)⁺, HPLC t_R 0.44 min(方法B).

【0254】

中間体135
(S)−1−エチル−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸

【化140】

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工程A:ジエチルエチル−L−グルタメート

【化141】

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THF(19 mL)およびMeOH(10 mL)中の(S)−ジエチル 2−アミノペンタンジオエート塩酸塩(1.5 g, 6.26 mmol)混合物を、粉砕されたKOH(0.410 g, 6.57 mmol)で処理して、rtで10分攪拌した。混合物を、THF(2.4 mL)中のアセトアルデヒド(THF中の5M；3.75 mL, 18.77 mmol)および酢酸(0.394 mL, 6.88 mmol)の混合物で処理した。10分後に、反応混合物を、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム(0.474 g, 12.52 mmol)を用いて処理した。混合物を、室温で18時間攪拌して、次いで濃縮した。残留物を、EtOAcと1.5M K₂HPO₄水溶液との間に分配した。有機相を、塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製ジエチルエチル−L−グルタメート(1.39 g, 96%収率)を黄色の油状物として得た。LCMS m/z 232.2(M+H)⁺, HPLC t_R 0.53 min(方法B).

【0255】

工程B：エチル(S)−1−エチル−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート

【化142】

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密封容器内のジエチルエチル−L−グルタメート(1.39 g, 6.01 mmol)/MeOH(12 mL)の溶液を、140℃で15分間加熱して、次いでマイクロウェーブ照射により150℃で15分間加熱した。混合物を、rtに冷却して、濃縮して、残留物をEtOAcと0.3M HCl水溶液との間に分配した。有機相を、水、飽和NaHCO₃水溶液で順に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製エチル(S)−1−エチル−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレートを褐色油状物(0.39g, 35%収率)として得た。LCMS m/z 186.1(M+H)⁺, HPLC t_R 0.61 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 4.28 − 4.18(m, 3H), 3.76 − 3.64(m, 1H), 3.11 − 2.99(m, 1H), 2.58 − 2.46(m, 1H), 2.42 − 2.26(m, 2H), 2.14 − 2.03(m, 1H), 1.30(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.14 − 1.10(m, 3H).

【0256】

工程C:(S)−1−エチル−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸

【化143】

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THF(6 mL)、MeOH(2 mL)および水(2 mL)中のエチル(S)−1−エチル−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(0.39 g, 2.106 mmol)およびLiOH一水和物(0.166 g, 6.95 mmol)の混合物を、室温で攪拌した。16時間後に、混合物を濃縮して、残留物を、1M HCl水溶液およびクロロホルム−イソプロパノール(93:7)の間に分配した。有機相を、塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(S)−1−エチル−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(0.357 g, 定量的収率)を褐色シロップとして得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 158.1(M+H)⁺, HPLC t_R 0.19 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)：δ 4.93(br. s, 1H), 4.27(dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.85 − 3.65(m, 1H), 3.09(dq, J=14.1, 7.1 Hz, 1H), 2.67 − 2.50(m, 1H), 2.49 − 2.29(m, 2H), 2.25 − 2.12(m, 1H), 1.14(t, J=7.3 Hz, 3H).

【0257】

中間体136
(S)−1−イソプロピル−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸

【化144】

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【0258】

(S)−1−イソプロピル−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸を、中間体135を製造するために使用した方法に従い、工程Aにおけるアセトンをアセトアルデヒドに代えて製造した。LCMS m/z 172.1(M+H)⁺, HPLC t_R 0.19 min(方法B).

【0259】

中間体137
(2S,4S)−4−フルオロ−1−(メチル−d₃)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸

【化145】

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工程A：1−(tert−ブチル) 2−メチル(2S,4S)−4−フルオロピロリジン−1,2−ジカルボキシレート

【化146】

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(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(10 g, 40.8 mmol)/DCM(204 mL)中の溶液を、氷水浴中で冷却して、DAST(6.46 mL, 48.9 mmol)でゆっくりと処理した。混合物を、室温で5.5時間攪拌して、次いで水および別のDCMとの間に分配した。有機相を、ブラインで洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、to afford 1−(tert−ブチル) 2−メチル(2S,4S)−4−フルオロピロリジン−1,2−ジカルボキシレートを、淡黄色シロップとして(10.58 g, 94%収率, 90%算出純度). LCMS m/z 270.2(M+Na)⁺, HPLC t_R 0.80 min(方法B).

【0260】

工程B：1−(tert−ブチル) 2−メチル(2S,4S)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート

【化147】

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過ヨウ素酸ナトリウム(44.6 g, 209 mmol)/水(435 ml)の溶液を、塩化ルテニウム(III)水和物(7.84 g, 34.8 mmol)で処理すると、暗赤色溶液が形成した。これを、粗製(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−フルオロピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(9.55 g, 34.8 mmol)/EtOAc(145 mL)の溶液でゆっくりと処理した。混合物を室温で17時間攪拌して、次いでイソプロパノール(80 mL)で処理して、rtで3時間攪拌した。混合物を、Celiteを通して濾過して、固体を水およびEtOAcで洗った。濾液を合わせて、追加のEtOAcおよび水で希釈した。有機相を分離して、塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲル(120 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、EtOAc−ヘキサン(10〜50%)で溶出して、1−(tert−ブチル)2−メチル(2S,4S)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレートを、薄い黄色の油状物として得た(67%収率)。LCMS m/z 284.0(M+Na)⁺、HPLC t_R 0.76 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)：δ 5.30 − 5.11(m, 1H)、4.68(dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 2.61 − 2.40(m, 2H)、1.53(s, 9H).

【0261】

工程C：メチル(2S,4S)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート

【化148】

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(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−フルオロ−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(7.75 g, 25.8 mmol)/DCM(32 mL)の溶液を、氷水浴中に冷却して、TFA(12 mL)で処理した。混合物を、室温で2時間攪拌して、次いで濃縮して、残留物を、水およびEtOAcとの間に分配した。有機相を、1.5 M K₂HPO₃水溶液および塩水で順に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。水相を、クロロホルム−イソプロパノール(3:1)で抽出して、更なる生成物を得た。2つの部分を合わせて、メチル(2S,4S)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(3.38 g, 81%収率)を、暗黄色のシロップとして得た。LCMS m/z 162.0(M+H)⁺, HPLC t_R 0.41 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 6.86(br. s., 1H), 5.23 − 5.03(m, 1H), 4.47 − 4.34(m, 1H), 3.82 − 3.78(m, 3H), 2.69 − 2.58(m, 2H).

【0262】

工程D：メチル(2S,4S)−4−フルオロ−1−(メチル−d₃)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート

【化149】

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MeCN(16.55 mL)中の(2S,4S)−メチル 4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(0.48 g, 2.98 mmol)およびCs₂CO₃(2.426 g, 7.45 mmol)混合物を、ヨードメタン−d₃(0.927 mL, 14.89 mmol)で処理して、密封バイアル内で45℃で終夜加熱した。18時間後に、混合物をrtに冷却して、濾過して、濃縮して、メチル(2S,4S)−4−フルオロ−1−(メチル−d₃)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(0.53 g, 定量的収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS m/z 179.1(M+H)⁺, HPLC t_R 0.46 min(方法B).

【0263】

工程E:(2S,4S)−4−フルオロ−1−(メチル−d₃)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸

【化150】

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THF−MeOH−水(3:1:1)(29.7 mL)中のメチル(2S,4S)−4−フルオロ−1−(メチル−d₃)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(0.53 g, 2.97 mmol)およびLiOH一水和物(0.221 g, 9.22 mmol)の混合物を、室温で18時間攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を、HCl(1,4−ジオキサン中で4M、2.380 mL, 9.52 mmol)で処理して、混合物を再度濃縮して、乾固させた。(2S,4S)−4−フルオロ−1−(メチル−d₃)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸を含有する粗製混合物を、更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 165.0(M+H)⁺, HPLC t_R 0.35 min(方法B).

【0264】

中間体138
(S)−4,4−ジフルオロ−1−(メチル−d₃)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸

【化151】

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工程A：1−(tert−ブチル) 2−メチル(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−1,2−ジカルボキシレート

【化152】

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(S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(5.02 g, 20.64 mmol)/DCM(83 mL)の溶液を、−78℃で、DAST(9.82 mL, 74.3 mmol)で滴加処理した。混合物を、この温度で15分間攪拌して、次いでrtに温めて、18時間攪拌した。混合物を、0℃に冷却して、追加のDCMで希釈して、氷および飽和NaHCO₃水溶液で処理した。有機相を分離して、塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサンで溶出する(10−20%)シリカゲル(80 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(tert−ブチル) 2−メチル(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(4.48 g, 82%収率)を、薄い黄色の油状物として得た。LCMS m/z 288.1(M+Na)⁺、HPLC t_R 0.88 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 4.64 − 4.40(m, 1H), 3.93 − 3.73(m, 5H), 2.83 − 2.60(m, 1H), 2.47(qd, J=13.6, 5.3 Hz, 1H)、1.46(d, J=18.5 Hz、9H).

【0265】

工程B:(S)−4,4−ジフルオロ−1−(メチル−d₃)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸

【化153】

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中間体137の製造の工程B、C、DおよびEに使用した方法に従って、1−(tert−ブチル) 2−メチル(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−1,2−ジカルボキシレートを、(S)−4,4−ジフルオロ−1−(メチル−d₃)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸に変換した。LCMS m/z 182.9(M+H)⁺, HPLC t_R 0.41 min(方法B).

【0266】

中間体139
(2S,4S)−4−ヒドロキシ−1−(メチル−d₃)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸

【化154】

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工程A：1−(tert−ブチル) 2−メチル(2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート

【化155】

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氷水浴中で冷却した(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(3.1 g, 12.64 mmol)/THF(56 mL)の溶液を、tert−ブチルクロロジメチルシラン(2.286 g, 15.17 mmol)/THF(7.02 mL)の溶液、次いでEt₃N(2.82 mL, 20.22 mmol)でゆっくりと処理した。混合物を室温で終夜攪拌した。18時間後に、イミダゾール(1.721 g, 25.3 mmol)を加えて、得られる粘性の懸濁液を、室温で終夜攪拌した。追加のイミダゾール(0.42 g)、tert−ブチルクロロジメチルシラン(1.1 g)およびDMF(6 mL)を加えて、混合物を、45℃で6時間加熱して、次いで室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮して、残留物をEtOAcおよび水の間に分配した。有機相を塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサンで溶出する(0〜10%)シリカゲル(80 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(tert−ブチル) 2−メチル(2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(4.76 g, 定量的収率)を、無色油状物として得た。LCMS m/z 382.2(M+Na)⁺, HPLC t_R 1.16 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 4.47 − 4.27(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.68 − 3.54(m, 1H), 3.39 − 3.24(m, 1H), 2.38 − 2.22(m, 1H), 2.15 − 2.06(m, 1H), 1.48(s, 3H), 1.43(s, 6H), 0.89 − 0.83(m, 9H), 0.08 − 0.03(m, 6H).).

【0267】

工程B：1−(tert−ブチル) 2−メチル(2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート

【化156】

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過ヨウ素酸ナトリウム(7.08 g, 33.1 mmol)/水(126 mL)の溶液を、酸化ルテニウム(IV)水和物(0.400 g, 2.65 mmol)で処理して、rtで5分間攪拌した。次いで、この混合物を、(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(4.76 g, 13.24 mmol)/EtOAc(63 mL)の溶液で処理して、rtで攪拌した。6時間後に、混合物をEtOAcで希釈して、Celiteを通して濾過して、固体を水およびEtOAcで洗った。濾液を合わせて、水とEtOAcとの間に分配した。有機相を、飽和NaHCO₃水溶液、10%Na₂S₂O₃水溶液および塩水で順に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、1−(tert−ブチル) 2−メチル(2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(4.85 g, 98%収率)を無色シロップとして得た。LCMS m/z 396.2(M+Na)⁺, HPLC t_R 1.08 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ4.47(dd, J=7.8, 6.9 Hz, 1H), 4.29(t, J=7.3 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 2.57(dt, J=13.0, 7.7 Hz, 1H), 2.00(dt, J=13.0, 7.0 Hz, 1H), 1.51(s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.17(s, 3H), 0.13(s, 3H).

【0268】

工程C：メチル(2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート

【化157】

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(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(4.85 g, 12.98 mmol)/DCM(16 mL)の溶液を、氷水浴中で冷却して、TFA(3 mL)で処理した。混合物をrtに温めて、2時間攪拌して、濃縮して、メチル(2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレートを黄色のシロップとして定量的収率で得た。LCMS m/z 159.9(M+H)⁺, HPLC t_R 0.38 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.25 − 6.70(m, 1H), 4.47 − 4.36(m, 2H), 4.26 − 4.16(m, 1H), 3.81(d, J=10.1 Hz, 3H), 2.96 − 2.70(m, 1H), 2.21 − 2.08(m, 1H).

【0269】

工程D:(2S,4S)−4−ヒドロキシ−1−(メチル−d₃)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸

【化158】

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中間体137の製造の工程DおよびEで使用した方法に従って、メチル(2S,4S)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレートを、(2S,4S)−4−ヒドロキシ−1−(メチル−d₃)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸に変換した。LCMS m/z 163.0(M+H)⁺, HPLC t_R 0.31 min(方法B).

【0270】

中間体140
(2S,4S)−4−ヒドロキシ−1−メチル−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸

【化159】

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(2S,4S)−4−ヒドロキシ−1−メチル−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸を、中間体139の方法を用いて、ヨードメタンをヨードメタン−d₃に置き代えて製造した。CMS m/z 160.0(M+H)⁺, HPLC t_R 0.26 min(方法B).

【0271】

表8の中間体を、中間体137〜140を製造するために使用した方法と同じ方法または類似した方法を用いて製造した。

【0272】

【表22】

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【0273】

中間体147および148
cis−メチル 3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート

【化160】

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メチル 3−メチルイソニコチネート塩酸塩(2.63 g, 14 mmol)/酢酸(25 mL)の溶液を、酸化プラチナ(IV)(0.20 g, 0.881 mmol)で処理して、水素雰囲気下(50 psi)で15時間攪拌した。触媒を、濾去して、濾液を濃縮した。残留物を、5% K₂CO₃水溶液で処理して、DCMで抽出した。有機相を、乾燥して、濃縮して、琥珀色の油状物としてcis メチル 3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート（transアイソマーの約15%を含有する)(1.4 g)を得た。この生成物を、以下の条件を用いてキラルSFCにより分離した：カラム：Chiralpak(登録商標) AD−H 50 × 250 mm, 5μm(Chiral Technologies Inc.)；カラム温度35℃；圧力100バール；移動相CO₂−MeOH(85:15)(0.1% NH₄OHを含有する)；流量250 mL/min；インジェクション量1.5 mL。ピーク1を、t_R 5.5分で溶出した。ピーク2を、t_R 7.5分で溶出した。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 3.66(s, 3H), 3.07(dt, J=12.5, 4.3 Hz, 1H), 2.91 − 2.72(m, 2H), 2.67 − 2.51(m, 2H), 2.10(ddd, J=10.9, 7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.79(dtd, J=13.9, 10.3, 4.1 Hz, 1H), 1.68 − 1.54(m, 1H), 1.43(br. s., 1H), 0.94(d, J=7.0 Hz, 3H).

【0274】

中間体149および150
trans メチル 3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート

【化161】

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無水MeOH(25 mL)を、ナトリウム(2.047 g, 89 mmol)を用いて滴加処理して、混合物を金属が完全に溶解するまで攪拌した。この溶液を、粗製メチル 3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(cis−trans混合物、約85:15、中間体147および148の方法に従って製造した；1.4 g, 8.91 mmol)で処理して、溶液を60時間還流加熱した。溶液をrtに冷却して、酢酸で中和して、濃縮した。残留物を2M K₂CO₃(100 mL)水溶液で処理して、DCM(3 x 75 mL)で抽出した。有機相を合わせて、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、メチル 3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(cis−trans混合物、約10:90)を淡い琥珀色の油状物として得た。LCMS m/z 157.9(M+H)⁺, HPLC t_R 0.44 min(方法B)。この生成物を、以下の条件を用いてキラルSFCにより分離した：カラム：Lux(登録商標)セルロース−4 30×250 mm, 5μm(Phenomenex Inc.)；カラム温度35℃；圧力100バール；移動相CO₂−MeOH(80:20)；流量180 mL/min；インジェクション量85 mg/1 mL。trans メチル 3−メチルピペリジン−4−カルボキシレートの2つのエナンチオマーを得て、双方はcis メチル 3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(約9%)が混在していた。ピーク1(無色油状物, 250 mg)：¹H NMR(400 MHz, MeOH−d₄) δ 3.69(s, 3H), 3.05(dt, J=12.7, 2.8 Hz, 1H), 2.98(dd, J=12.8, 4.0 Hz, 1H), 2.56(td, J=12.7, 2.9 Hz, 1H), 2.23(dd, J=12.3, 11.4 Hz, 1H), 2.13(ddd, J=12.1, 11.0, 3.7 Hz, 1H), 1.88 − 1.72(m, 2H), 1.70 − 1.53(m, 1H), 0.86(d, J=6.6 Hz, 3H). ピーク2(無色油状物, 350 mg)：¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 3.66(s, 3H), 3.07(dt, J=12.5, 2.9 Hz, 1H), 3.00(dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.55(td, J=12.4, 2.9 Hz, 1H), 2.22(dd, J=12.4, 11.1 Hz, 1H), 2.06(ddd, J=11.9, 10.9, 3.7 Hz, 1H), 1.85 − 1.67(m, 2H), 1.66 − 1.48(m, 2H), 0.81(d, J=6.4 Hz, 3H).

【0275】

実施例1
(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化162】

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工程A：メチル(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート

【化163】

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THF(4.2 mL)中の((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体32；223 mg, 0.417 mmol)、trans−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(0.140 g, 0.752 mmol)およびDIPEA(0.358 mL, 2.052 mmol)の溶液を、HATU(174 mg, 0.459 mmol)で処理した。混合物を、室温で2時間攪拌した。CeliteおよびEtOAcを加えて、混合物を、乾燥粉末まで濃縮して、これを使用して、EtOAc−ヘキサンで溶出する(0〜50%のグラジエント)シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、この生成物を精製して、メチル(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(246 mg, 88%収率)を得た。LCMS m/z 668.1(M+H)⁺, HPLC t_R 1.13 min(方法B).

【0276】

工程B:(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化164】

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メチル(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(246 mg, 0.368 mmol)/THF(2.5 mL)の溶液を、LiOH水和物(35 mg, 1.474 mmol)/水(1.3 mL)の溶液で処理した。混合物を、3時間rtで攪拌すると、LCMSは出発物質の部分的な変換を示した。追加のLiOH水和物(13 mg, 0.553 mmol)を加えて、混合物を2時間以上攪拌した。混合物を、1MのHCl水溶液で処理して、EtOAc(3 x 20 mL)で洗った。有機層を合わせて、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物(250 mg)を得た。この生成物を、キラルSFC(column：Lux(登録商標) セルロース−4 4.6 × 250 mm 5μm(Phenomenex Inc.)；移動相：CO₂/MeOH(75:25)；35℃, 100バール)により更に精製して、(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(140 mg, 58%収率)を得た。LCMS m/z 654.2(M+H)⁺, HPLC t_R 1.06 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, DMSO−d₆) δ 12.13(br. s., 1H), 7.95 − 7.78(m, 1H), 7.69 − 7.57(m, 1H), 7.42 − 7.32(m, 2H), 7.32 − 7.22(m, 2H), 7.22 − 7.03(m, 1H), 4.66(dd, J=11.8, 5.0 Hz, 1H), 3.79 − 3.64(m, 2H), 3.38(ddd, J=14.4, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 2.77 − 2.59(m, 2H), 2.37 − 2.24(m, 3H), 2.14(d, J=13.0 Hz, 1H), 2.02 − 1.81(m, 3H), 1.69(d, J=3.7 Hz, 2H), 1.46 − 1.24(m, 4H). ¹⁹F NMR(376 MHz, DMSO−d₆) δ −104.9(s, 1F), −77.3(m, 1F), −77.0(s, 6F).

【0277】

実施例2
(1r,4r)−4−(10b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−8−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−4−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(ホモキラル)

【化165】

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trans−1,4−シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステル/DCMの溶液を、触媒DMFを用いて過剰なシュウ酸塩化物で処理して、混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮して、(1r,4r)−メチル 4−(クロロカルボニル)シクロヘキサンカルボキシレートを得て、これを更なる精製をせずに使用した。

【0278】

10b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−8−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン(ホモキラル、ピーク2由来、中間体61；40 mg, 0.078 mmol)、ピリジン(0.5 mL)およびDCM(1.5 mL)の溶液を、氷水浴中で冷却して、4−ジメチルアミノピリジン(9.52 mg, 0.078 mmol)で処理して、次いで粗製(1r,4r)−メチル 4−(クロロカルボニル)シクロヘキサンカルボキシレート(47.8 mg, 0.234 mmol)/DCM(1 mL)の溶液で滴加処理した。氷浴を外して、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を、DCM(20 mL)で希釈して、1M HCl水溶液、1.5M K₂HPO₄水溶液および塩水で順に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、THF(2 mL)およびMeOH(1 mL)に溶解して、水酸化リチウム一水和物(65.4 mg, 1.558 mmol)/水(1 mL)の溶液で処理した。混合物を室温で2.5時間攪拌して、次いでEtOAc(25 mL)および1M HCl水溶液(10 mL)で希釈した。有機相を分離して、塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法E、グラジエント30〜80%B、25分)により精製して、ホモキラル(1r,4r)−4−(10b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−8−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−4−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(14 mg, 26%収率)を得た。LCMS m/z 668.1(M+H)⁺, HPLC t_R 2.29 min(方法C).

【0279】

実施例3および4
(1S,4s)−4−フルオロ−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸および(1S,4s)−1−フルオロ−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化166】

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(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体32；100 mg, 0.187 mmol)/DMF(2 mL)の溶液を、(1s,4s)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フルオロシクロヘキサン−1−カルボン酸および(1s,4s)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロシクロヘキサン−1−カルボン酸(中間体119；92 mg, 0.373 mmol)の混合物で処理した。PyBOP(146 mg, 0.280 mmol)およびEt₃N(0.156 mL, 1.120 mmol)を加えて、混合物を室温で攪拌した。LCMSにより反応が完了したことが示された時点で、混合物を濃縮して、残留物を、DCM(1 mL)に溶解して、TFA(1 mL)で処理した。rtで1時間静置した後に、混合物を濃縮して、残留物を、分取HPLCにより精製した(方法E、グラジエント20〜75%B、25分)。

【0280】

単離した主要な生成物は、(1S,4s)−4−フルオロ−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(32.7 mg, 26%収率)であった。LCMS m/z 672.2(M+H)⁺, HPLC t_R 1.93 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.86(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 − 7.18(m, 5H), 4.98 − 4.85(m, 0.25H), 4.78(dd, J=11.9, 4.8 Hz, 0.75H), 4.03 − 2.59(m, 5H), 2.44 − 1.16(m, 13H)。これは、アミド結合ロタマーの3:1混合物を示唆している。

【0281】

単離した第二生成物は、(1S,4s)−1−フルオロ−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(6 mg, 5%収率)であった。LCMS m/z 671.9(M+H)⁺, HPLC t_R 1.73 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.87(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 − 7.34(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.25(t, J=8.4 Hz, 2H), 4.65(dd, J=11.6, 4.7 Hz, 1H), 3.82 − 2.59(m, 7H), 2.41 − 1.13(m, 11H).

【0282】

実施例5
(1R,4r)−1−エチル−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化167】

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((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール(中間体32；30 mg, 0.060 mmol)/DMF(0.8 mL)の溶液を、(1r,4r)−1−エチルシクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸(中間体121；24.06 mg, 0.120 mmol)、DIPEA(31.5 μL, 0.180 mmol)およびHATU(34.3 mg, 0.090 mmol)で処理した。混合物を室温で1時間攪拌して、次いで分取HPLC(方法E、グラジエント40〜80%B)で精製して、(1R,4r)−1−エチル−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(10 mg, 24%収率)を得た。LCMS m/z 682.4(M+H)⁺, HPLC t_R 2.28 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.88(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 − 7.34(m, 3H), 7.33 − 7.18(m, 2H), 4.66(dd, J=11.7, 4.7 Hz, 1H), 3.82 − 3.18(m, 3H), 2.84 − 2.59(m, 2H), 2.31(br. s., 2H), 2.20 − 1.34(m, 10H), 1.32 − 1.10(m, 2H), 0.87 − 0.59(m, 3H).

【0283】

実施例6
((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノン

【化168】

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DMF(2 mL)中の(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール(中間体32；120 mg, 0.240 mmol)、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(66.1 mg, 0.288 mmol)およびN−メチルモルホリン(0.079 mL, 0.721 mmol)の混合物を、HATU(110 mg, 0.288 mmol)で処理した。混合物を、終夜rtで攪拌して、次いでEtOAcで希釈して、10% LiCl水溶液(2回)および塩水で順に洗った。水相を合わせて、EtOAcで抽出して、有機相を合わせて、MgSO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサンで溶出する(0〜80%のグラジエント)シリカゲル(12 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製tert−ブチル 4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。この生成物をTFA(1 mL)に溶解した。1時間後に、混合物を濃縮して、残留物をEtOAcに溶解して、1.5M K₂HPO₄水溶液および塩水で順に洗った。水相を合わせて、EtOAcで抽出して、有機相を合わせて、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、褐色の固体(138 mg, 94%収率)を得た。この生成物の一部(16 mg)を、分取HPLC(方法E、グラジエント30〜70%B、20分)により更に精製して、((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノン(14.8 mg, 92%収率)を得た。LCMS m/z 611.1(M+H)⁺, HPLC t_R 1.82 min(方法C).

【0284】

実施例7
4−((3a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3,3a,8,8a−テトラヒドロインデノ[2,1−b]ピロール−1(2H)−イル)スルホニル)安息香酸

【化169】

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DMF(0.5 mL)中の3a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロインデノ[2,1−b]ピロール塩酸塩(ホモキラル、ピーク1由来、中間体94；30 mg, 0.057 mmol)およびメチル 4−(クロロスルホニル)ベンゾエート(20.23 mg, 0.086 mmol)の溶液を、Et₃N(0.024 mL, 0.172 mmol)で処理して、rtで攪拌した。18時間後に、混合物をEtOAcで希釈して、水、5% LiCl水溶液および塩水で順に洗い、濃縮した。残留物を、THF(2.5 mL)およびエタノール(1.25 mL)に溶解して、LiOH一水和物(72.4 mg, 1.725 mmol)/水(1.25 mL)の溶液で処理して、室温でしっかりと攪拌した。16.25時間後に、混合物を、HCl(1,4−ジオキサン中で4M、0.75 mL)でゆっくりと処理して、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法E、グラジエント30〜70%B、23 min)により精製して、HPLC(方法F、グラジエント45〜90%B、20 min)により再精製を行ない、ホモキラル 4−((3a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3,3a,8,8a−テトラヒドロインデノ[2,1−b]ピロール−1(2H)−イル)スルホニル)安息香酸(16.6 mg, 45%収率)を得た。LCMS m/z 670.2(M+H)⁺, HPLC t_R 1.85 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 8.15(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.97(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.65(q, J=8.2 Hz, 2H), 7.60(s, 1H), 7.57(dd, J=8.3, 5.0 Hz, 2H), 7.26(t, J=8.5 Hz, 2H), 4.51(d, J=6.1 Hz, 1H), 3.27(d, J=18.2 Hz, 1H), 3.09 − 2.87(m, 2H), 2.44(d, J=12.8 Hz, 1H), 2.24 − 2.13(m, 1H)、溶媒ピークにより1つのプロトンが不明瞭であった。

【0285】

表9の実施例を、適切なアミン中間体を、適切な酸、酸塩化物、酸無水物、塩化スルホニルまたは塩化スルファミルと反応させ、その後、必要であればエステル加水分解または他の官能基の脱保護を行うことにより、実施例1〜7を製造するために使用した方法または類似の方法を用いて製造した。

【0286】

【表23】

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【表24】

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【表25】

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【表26】

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【表27】

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【表28】

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【表29】

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【表30】

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【表31】

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【表32】

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【表33】

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【表34】

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【表35】

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【表36】

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【表37】

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【表38】

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【表39】

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【表40】

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【表41】

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【表47】

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【表53】

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【表54】

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【表56】

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【表57】

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【表58】

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【表59】

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【表60】

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【表68】

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【表69】

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【表70】

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【表71】

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【表72】

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【表73】

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【表74】

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【表77】

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【表78】

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【表79】

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【表80】

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【表81】

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【表82】

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【表83】

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【表84】

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【表85】

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【表86】

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【表87】

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【表88】

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【表89】

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【表90】

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【表91】

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【表92】

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【表93】

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【表94】

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【表95】

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【表96】

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【表97】

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【表98】

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【表99】

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【表100】

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【表101】

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【表102】

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【表103】

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【表104】

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【表105】

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【表106】

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【表107】

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【表108】

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【表109】

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【表110】

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【表111】

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【表112】

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【表113】

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【表114】

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【表115】

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【表116】

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【表117】

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【表118】

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【表119】

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【表120】

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【表121】

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【表122】

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【表123】

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【表124】

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【表125】

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【表126】

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【表127】

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【表128】

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【表129】

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【表130】

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【表131】

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【表132】

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【表133】

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【表134】

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【表135】

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【表136】

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【表137】

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【表138】

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【表139】

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【表140】

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【表141】

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【表142】

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【表143】

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【表144】

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【表145】

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【表146】

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【表147】

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【表148】

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【表149】

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【表150】

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【表151】

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【表152】

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【表153】

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【0287】

実施例636
(3aR,9bR)−N−エチル−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキサミド

【化170】

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(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体32；15 mg, 0.028 mmol)/DMF(1 mL)の溶液を、DIPEA(0.020 mL, 0.112 mmol)およびエチルイソシアネート(4.43 μL, 0.056 mmol)で処理した。混合物を、室温で2時間攪拌して、次いで水(0.1 mL, 5.55 mmol)で処理して、分取HPLC(方法E、グラジエント40〜80%B、20分)により精製して、(3aR,9bR)−N−エチル−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキサミド(11.2 mg, 67%収率)を得た。LCMS m/z 571.3(M+H)⁺, HPLC t_R 2.26 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.82(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 − 7.37(m, 2H), 7.32(br. s., 1H), 7.23(t, J=8.5 Hz, 2H), 6.28(br. s., 1H), 4.55(dd, J=11.7, 4.7 Hz, 1H), 3.42 − 3.35(m, 1H), 3.33 − 3.27(m, 1H), 3.27 − 3.20(m, 1H), 3.09 − 2.98(m, 2H), 2.67 − 2.56(m, 1H), 2.29(d, J=9.0 Hz, 1H), 1.96(t, J=14.5 Hz, 1H), 1.26 − 1.14(m, 2H), 1.00(t, J=7.1 Hz, 3H).

【0288】

実施例637
1−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸

【化171】

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工程A:(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニルクロリド

【化172】

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トリホスゲン(143 mg, 0.481 mmol)/DCM(5 mL)の溶液を、窒素下に置いて、−78℃に冷却した。混合物を、ピリジン(0.162 mL, 2.002 mmol)で処理して、5分間攪拌して、次いで室温に温めた。10分後に、DCM(2 mL)中の(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体32；200 mg, 0.400 mmol)およびピリジン(0.081 mL, 1.001 mmol)溶液を、混合物に滴加して、次いで室温で終夜攪拌した。混合物を、DCM(25 mL)および1M HCl水溶液(15 mL)との間に分配した。有機相を、塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニルクロリドを橙色の固体(180 mg, 80 %収率)として得て、これを更なる精製をせずに使用した。

【0289】

工程B：1−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸

【化173】

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DMF(1.2 mL)中の粗製(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニルクロリド(40 mg, 0.071 mmol)およびDIPEA(0.037 mL, 0.214 mmol)の溶液を、trans-メチル 3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(ホモキラル、ピーク2由来、中間体150；22.38 mg, 0.142 mmol)で処理して、混合物を室温で攪拌した。2時間後に、混合物を、EtOAc(10 mL)で希釈して、1M HCl水溶液、10% LiCl水溶液および塩水で順に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、粗製メチル 1−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルピペリジン−4−カルボキシレートを得た。LCMS m/z 683.2(M+H)⁺, HPLC t_R 1.16 min(方法B)。この生成物を、THF(2 mL)に溶解して、LiOH一水和物(59.7 mg, 1.424 mmol)/水(1 mL)の溶液で処理した。混合物を、55℃で5時間加熱して、室温に冷却して、EtOAc(10 mL)と1M HCl水溶液(5 mL)の間に分配した。有機相を、塩水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、HPLC(方法E、グラジエント35〜65%)により精製して、1−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸(10 mg, 21%収率)を得た。LCMS m/z 669.2(M+H)⁺, HPLC t_R 2.23 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d6) δ 7.87(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.46 − 7.36(m, 3H), 7.35 − 7.26(m, 2H), 4.76(dd, J=8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.72 − 3.28(m, 2H), 3.13 − 3.00(m, 1H), 2.70 − 2.47(m, 5H), 2.40(t, J=12.3 Hz, 1H), 2.16 − 1.95(m, 2H), 1.93 − 1.70(m, 2H), 1.64 − 1.37(m, 3H), 0.83(d, J=6.3 Hz, 3H).

【0290】

表10中の実施例を、適切なアミン出発物質を用いて、実施例637に使用した方法または類似の方法を用いて、その後必要であればエステル加水分解または他の保護基を除去して製造した。

【表154】

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【表155】

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【表156】

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【表157】

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【表158】

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【表159】

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【表160】

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【表161】

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【表162】

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【表163】

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【0291】

実施例685
(1r,4r)−4−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5−メチル−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]キノリン−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化174】

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ホモキラル(1r,4r)−4−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]キノリン−3−カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(実施例509；50 mg, 0.076 mmol)/MeOH(764 μL)の溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液(62 mg, 0.76 mmol)、酢酸(87 μL, 1.5 mmol)およびシアノホウ化水素ナトリウム(48 mg, 0.76 mmol)で処理して、室温で１時間攪拌した。混合物を、EtOAcで希釈して、1M HCl水溶液で洗った。有機相を、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、以下の条件を用いることによりキラルSFCにより精製した：カラム：Lux(登録商標) セルロース−4 46 × 250 mm, 5μm(Phenomenex Inc.)；カラム温度35℃；圧力100バール；移動相CO₂−MeOH(75:25)。これにより(1r,4r)−4−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]キノリン−3−カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(32 mg, 62%収率)を得た。LCMS m/z 669.2(M+H)⁺, HPLC t_R 1.09 min(方法B)。¹H NMR(400 MHz, MeOH−d₄) δ 7.86(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 − 7.35(m, 2H), 7.13 − 6.96(m, 3H), 6.77(s, 1H), 4.76(dd, J=10.3, 5.5 Hz, 1H), 4.01 − 3.88(m, 1H), 3.86 − 3.75(m, 1H), 3.68 − 3.48(m, 2H), 3.15(s, 3H), 2.83 − 2.70(m, 1H), 2.66 − 2.50(m, 2H), 2.42 − 2.26(m, 1H), 2.18 − 1.94(m, 3H), 1.94 − 1.83(m, 1H), 1.64 − 1.44(m, 4H). ¹⁹F NMR(376 MHz, MeOH−d₄) δ −104.9(s, 1F), −77.3(m, 1F), −77.0(s, 6F).

【0292】

表11の実施例を、適切なアミン出発物質を適切なカルボニル化合物と共に用いることにより、実施例685を製造するために使用した方法または類似の方法を使用して製造した。

【表164】

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【表165】

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【表166】

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【表167】

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【表168】

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【表169】

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【表170】

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【表171】

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【0293】

実施例721
2−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)アセトアミド

【化175】

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(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体32；15 mg, 0.028 mmol)/DCM(2 mL)の溶液を、2−ブロモアセトアミド(15.5 mg, 0.112 mmol)で処理した。DIPEA(0.049 mL, 0.28 mmol)を加えて、混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を、分取HPLCにより精製して(方法E、グラジエント35〜100%B、15 min)、2−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)アセトアミド(10.8 mg, 69%収率)を得た。LCMS m/z 557.0(M+H)⁺, HPLC t_R 2.06 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.51(s, 2H), 7.37 − 7.27(m, 4H), 7.26 − 7.19(m, 2H), 7.11(br. s., 1H), 3.70 − 3.62(m, 0.5H), 3.60 − 3.50(m, 1H), 3.41(d, J=16.1 Hz, 0.5H), 3.13 − 3.02(m, 2H), 2.96(d, J=16.2 Hz, 1H), 2.71 − 2.64(m, 1H), 2.60(d, J=16.2 Hz, 1H), 2.42 − 2.32(m, 1H), 2.10(d, J=7.3 Hz, 1H), 1.90(t, J=13.2 Hz, 1H), 1.34 − 1.23(m, 1H).

【0294】

実施例722
(RS)−2−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)プロパンアミド

【化176】

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(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体32；15 mg, 0.028 mmol)/DMF(1.5 mL)の溶液を、ラセミ体 2−ブロモプロパンアミド(17 mg, 0.112 mmol)で処理した。DIPEA(0.049 mL, 0.28 mmol)を加えて、混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却して、分取HPLC(方法E, グラジエント45〜90%B, 22 min)により精製して、(RS)−2−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)プロパンアミド(9.5 mg, 58%収率)を得た。LCMS m/z 570.8(M+H)⁺, HPLC t_R 2.13および2.15 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.59 − 7.37(m, 3H), 7.37 − 7.13(m, 4H), 7.06(br. s., 1H), 6.95(br. s., 1H), 3.51 − 3.42(m, 0.5H), 3.38 − 3.29(m, 0.5H), 3.18 − 3.00(m, 1.5H), 2.99 − 2.86(m, 2.5H), 2.76(s, 0.5H), 2.58(br. s., 0.5H), 2.41 − 2.33(m, 0.5H), 2.31 − 2.23(m, 0.5H), 2.22 − 2.15(m, 0.5H), 2.12 − 2.03(m, 0.5H), 1.92 − 1.73(m, 1.5H), 1.30 − 1.22(m, 0.5H), 1.20(d, J=6.9 Hz, 1.5H), 1.14(d, J=6.8 Hz, 1.5H).

【0295】

実施例723
2−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−N−(メチル−d₃)アセトアミド

【化177】

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(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体32；21.1 mg, 0.037 mmol)/DMF(1 mL)の溶液を、メチル 2−ブロモアセテート(0.012 mL, 0.123 mmol)で処理した。DIPEA(0.049 mL, 0.28 mmol)を加えて、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を、塩水(1 mL)で処理して、EtOAc(10 mL)で抽出した。有機抽出物を、塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、THF(2 mL)に溶解して、LiOH一水和物(13.29 mg, 0.555 mmol)/水(0.5 mL)の溶液で処理した。MeOH(0.3 mL)を加えて、透明な溶液を得て、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮して、EtOAc(5 mL)および1M HCl水溶液(5 mL)で希釈した。有機層を、分離して、塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、DMF(2 mL)に溶解して、HATU(56.3 mg, 0.148 mmol)、DIPEAおよびメタン−d₃−アミン塩酸塩(10.44 mg, 0.148 mmol)で処理した。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を、分取HPLC(方法F、グラジエント45〜90%B、20 min)により精製して、2−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−N−(メチル−d₃)アセトアミド(8.1 mg, 37%収率)を得た。LCMS m/z 574.3(M+H)⁺, HPLC t_R 2.19 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.72(s, 1H), 7.56 − 7.44(m, 2H), 7.39 − 7.29(m, 3H), 7.28 − 7.16(m, 2H), 3.68(dd, J=9.4, 6.1 Hz, 1H), 3.41(br. s., 1H), 3.10(dd, J=13.5, 5.3 Hz, 1H), 3.06 − 2.99(m, 1H), 2.97(s, 1H), 2.71 − 2.57(m, 2H), 2.44 − 2.32(m, 1H), 2.08(dd, J=12.5, 5.2 Hz, 1H), 1.91(t, J=13.5 Hz, 1H), 1.38 − 1.24(m, 1H).

【0296】

表12の実施例を、適切な臭化アルキルまたは塩化アルキルを用いて実施例721〜723を製造するために使用した方法または類似した方法を用い、その後もし必要であればエステル加水分解または他の保護基の除去を行い製造した。

【0297】

【表172】

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【表173】

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【表174】

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【表175】

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【表176】

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【表177】

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【表178】

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【表179】

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【0298】

実施例760
1−(4−(((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタン−1−オン

【化178】

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(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体32；20 mg, 0.037 mmol)/1,2−ジクロロエタン(2 mL)の溶液を、tert−ブチル 4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(19.9 mg, 0.093 mmol)で処理した。DIPEA(0.02 mL, 0.112 mmol)を加えて、混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、混合物を、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(27.7 mg, 0.131 mmole)で処理した。16時間後に、混合物を濃縮した。残留物を、EtOAc(10 mL)に移して、1M NaOH水溶液(5 mL)で洗った。有機相を、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、DCM(3 mL)およびTFA(0.5 mL)に溶解して、混合物を室温で20分間攪拌した。混合物を、濃縮して、残留物をDCM(2 mL)に溶解して、Et₃N(0.049 mL, 0.35 mmol)、次いで塩化アセチル(7.11 μL, 0.100 mmol)/DCM(0.5 mL)の溶液で処理した。混合物を、室温で1.5時間攪拌して、次いでMeOH(0.5 mL)で処理した。混合物を、室温で5分間攪拌して、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法F、グラジエント30〜70%B、20 min)により精製して、1−(4−(((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタン−1−オン(13.8 mg, 86%収率)を得た。LCMS m/z 639.1(M+H)⁺, HPLC t_R 2.37 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.52(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 − 7.31(m, 4H), 7.31 − 7.21(m, 3H), 7.16(s, 1H), 7.06(s, 1H), 4.35(t, J=12.6 Hz, 1H), 3.81(br. s., 1H), 3.54 − 3.36(m, 1H), 3.33 − 3.21(m, 1H), 3.13 − 2.95(m, 2H), 2.77(d, J=15.7 Hz, 1H), 2.60 − 2.53(m, 3H), 2.06(br. s., 1H), 1.98(d, J=2.2 Hz, 3H), 1.95 − 1.67(m, 3H), 1.56(d, J=11.5 Hz, 1H), 1.25 − 0.92(m, 2H).

【0299】

実施例761
(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−((1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール

【化179】

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(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体32；15 mg, 0.030 mmol)/DMF(1 mL)の溶液を、1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(16.68 mg, 0.150 mmol)およびEt₃N(6.1 μL, 0.044 mmol)で処理した。三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(63.7 mg, 0.300 mmole)を加えて、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を、水(0.1 mL, 5.55 mmol)で処理して、分取HPLC(方法E、グラジエント45〜90%B、22 min)により精製して、(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−((1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール(12.0 mg, 67%収率)を得た。LCMS m/z 594.9(M+H)⁺, HPLC t_R 2.17 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.85(s, 1H), 7.54 − 7.43(m, 2H), 7.35 − 7.27(m, 3H), 7.27 − 7.18(m, 2H), 4.15(d, J=14.1 Hz, 1H), 3.85(d, J=14.1 Hz, 1H), 3.79(s, 2H), 3.10(dd, J=14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.88(t, J=7.7 Hz, 1H), 2.77 − 2.69(m, 1H), 2.59 − 2.53(m, 1H), 2.36 − 2.23(m, 1H), 2.10 − 1.97(m, 1H), 1.87(t, J=13.2 Hz, 1H), 1.28 − 1.13(m, 3H).

【0300】

表13の実施例を、適切なカルボニル化合物を用いて実施例760および761を製造するために使用した方法を用い、その後必要であれば、エステル加水分解または別の保護基の除去により製造した。

【表180】

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【表181】

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【0301】

実施例770
9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−ヨード−2−オキソ−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)酢酸

【化180】

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工程A：9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−ヨード−1,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[e]インドール−2−オン

【化181】

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中間体118を製造するために使用した方法に従って、ホモキラル tert−ブチル 9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−ヨード−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(中間体71)を、59%の収率にて、ホモキラル 9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−ヨード−1,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[e]インドール−2−オンに変換した。LCMS m/z 513.0(M+H+MeCN)⁺、HPLC t_R 0.91 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.67 − 7.62(m, 1H), 7.50 − 7.42(m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.18(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12(dd, J=8.9, 8.3 Hz, 2H), 4.44 − 4.32(m, 1H), 3.69(d, J=18.5 Hz, 1H), 2.89(d, J=18.3 Hz, 1H), 2.49(dt, J=16.2, 3.8 Hz, 1H), 2.21 − 2.07(m, 1H), 1.95 − 1.80(m, 1H), 1.50 − 1.33(m, 1H).

【0302】

工程B：tert−ブチル 2−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−ヨード−2−オキソ−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)アセテート

【化182】

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ホモキラル 9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−ヨード−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−2−オン(0.07 g, 0.149 mmol)/THF(1 mL)の溶液を、−78℃に冷却して、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M；0.149 mL, 0.149 mmol)で処理して、20分間攪拌して、次いでtert−ブチルブロモアセテート(0.066 mL, 0.446 mmol)で処理した。30分後に、混合物を、1時間かけてrtに昇温させて、飽和NH₄Cl水溶液で処理した。混合物をEtOAｃで抽出して、有機相を、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製ホモキラル tert−ブチル 2−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−ヨード−2−オキソ−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)アセテート(0.11 g)を得て、これを更なる精製をせずに次工程で使用した。LCMS m/z 530.0(M+H−C₄H₈)⁺、HPLC t_R 1.09 min(方法B).

【0303】

工程C：2−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−ヨード−2−オキソ−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)酢酸

【化183】

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粗製ホモキラル tert−ブチル 2−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−ヨード−2−オキソ−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)アセテート(0.11 g, 0.188 mmol)/DCM(0.1 mL)の溶液を、85% リン酸(0.103 mL, 1.503 mmol)で処理して、室温で48時間攪拌した。混合物を、水(10 mL)で希釈して、EtOAc(20 mL)で抽出した。有機相を、水(3 x 15 mL)および塩水(15 mL)で順に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法E、グラジエント10〜50%B)により精製して、ホモキラル 2−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−ヨード−2−オキソ−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)酢酸(51 mg, 51%収率)を得た。LCMS m/z 528.1(M−H)−, HPLC t_R 1.34 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.67(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.4, 5.0 Hz, 2H), 7.52(s, 1H), 7.41(t, J=8.5 Hz, 2H), 7.18(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.39(dd, J=11.3, 5.2 Hz, 1H), 3.98 − 3.68(m, 2H), 3.05(d, J=18.6 Hz, 1H), 2.50(br. s., 2H), 2.17(dd, J=8.5, 4.0 Hz, 1H), 1.87(t, J=13.7 Hz, 1H), 1.43 − 1.15(m, 1H).

【0304】

実施例771
9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3,5−ジメチル−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]キノリン

【化184】

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9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]キノリン二塩酸塩(ホモキラル、ピーク2由来、中間体88；20 mg, 0.040 mmol)/MeOH(200 μL)の溶液を、酢酸(114 μL, 1.998 mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液(29.8 μL, 0.400 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(25.1 mg, 0.400 mmol)で処理した。混合物を、室温で1時間攪拌して、次いでEtOAcで希釈して、1M NaOH水溶液で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法E、グラジエント50〜100%B、25 min)により精製して、9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3,5−ジメチル−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]キノリン(5.6 mg, 27%収率)を得た。LCMS m/z 528.8(M+H)⁺, HPLC t_R 2.3 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.47(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.38 − 7.30(m, 2H), 7.20(t, J=8.7 Hz, 2H), 6.97(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.49(s, 1H), 3.52(br. s., 1H), 3.28(dd, J=12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.07(dd, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.00(t, J=7.8 Hz, 1H), 2.76(dd, J=12.1, 7.0 Hz, 1H), 2.60 − 2.52(s+m, 4H), 2.43 − 2.19(s+m, 4H).

【0305】

実施例772
(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3−フェニル−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール

【化185】

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1,4−ジオキサン(1 mL)中の(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体32；15 mg, 0.028 mmol)およびブロモベンゼン(8.79 mg, 0.056 mmol)の溶液を、窒素で２分間バブリングした。酢酸パラジウム(II)(1.26 mg, 5.60 μmol)、BINAP(5.23 mg, 8.40 μmol)およびCs₂CO₃(54.7 mg, 0.168 mmol)を加えて、混合物を、90℃で、窒素雰囲気下にて16時間加熱した。混合物を、rtに冷却して、EtOAc(5 mL)で希釈して、塩水(5 mL)で洗った。有機相を、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法F、グラジエント45〜100% B、25 min)により精製して、(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3−フェニル−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール(3.6 mg, 22%収率)を得た。LCMS m/z 575.9(M+H)⁺, HPLC t_R 2.69 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.88(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.2, 5.1 Hz, 2H), 7.36(s, 1H), 7.19(t, J=7.7 Hz, 2H), 7.12(t, J=8.6 Hz, 2H), 6.75 − 6.61(m, 2H), 4.45(dd, J=11.7, 4.7 Hz, 1H), 3.52(s, 1H), 3.39(br. s., 1H), 3.27 − 3.13(m, 1H), 2.76 − 2.65(m, 3H), 2.40(d, J=8.8 Hz, 1H), 2.23(t, J=14.3 Hz, 1H), 1.23(d, J=12.0 Hz, 1H).

【0306】

実施例773
4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)安息香酸

【化186】

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1,4−ジオキサン(2 mL)中の(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体32；20 mg, 0.037 mmol)およびtert−ブチル 4−ブロモベンゾエート(19.19 mg, 0.075 mmol)の溶液を窒素で2分間バブリングした。酢酸パラジウム(II)(1.676 mg, 7.46 μmol)、BINAP(6.97 mg, 8.40 μmol)およびCs₂CO₃(73.0 mg, 0.224 mmol)を加えて、混合物を、90℃で窒素雰囲気下にて16時間加熱した。混合物を、rtに冷却して、EtOAc(10 mL)で希釈して、塩水(10 mL)で洗った。有機相を、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、DCM(2 mL)に溶解して、TFA(1 mL)で処理した。混合物を室温で4時間攪拌して、濃縮して、残留物を、分取HPLCにより精製して(方法E、グラジエント45〜90%B、19 min)、4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)安息香酸(17.4 mg, 70%収率)を得た。LCMS m/z 618.0(M−H)⁻、HPLC t_R 2.14 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.90(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 − 7.47(m, 2H), 7.39(s, 1H), 7.13(t, J=8.5 Hz, 2H), 6.71(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.55(dd, J=11.7, 4.4 Hz, 1H), 3.16(s, 3H), 2.81 − 2.67(m, 3H), 2.43 − 2.26(m, 2H), 1.29(d, J=11.8 Hz, 1H).

【0307】

実施例774
(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3−(ピリジン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール

【化187】

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1,4−ジオキサン(2 mL)中の(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体32；15 mg, 0.028 mmol)およびブロモピリジン(13.27 mg, 0.084 mmol)の溶液を、窒素で2分間バブリングした。酢酸パラジウム(II)(1.26 mg, 5.60 μmol)、Xantphos(4.05 mg, 7.00 μmol)およびナトリウム tert−ブトキシド(16.14 mg, 0.168 mmol)を加えて、混合物を、90℃で窒素下にて16時間加熱した。混合物を、rtに冷却して、EtOAc(5 mL)で希釈して、塩水(5 mL)で洗った。有機相を、Na₂SO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法E、グラジエント30〜70%B、20 min)により精製して、(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3−(ピリジン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール(11.2 mg, 65%収率)を得た。LCMS m/z 577.3(M+H)⁺, HPLC t_R 2.64 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 8.13(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.90(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74(br. s., 1H), 7.65(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 − 7.41(m, 2H), 7.38(s, 1H), 7.21 − 7.11(m, 2H), 6.83(d, J=5.9 Hz, 2H), 4.83(dd, J=11.7, 4.6 Hz, 1H), 3.74 − 3.64(m, 1H), 2.86 − 2.70(m, 3H), 2.54(s, 2H), 2.19(t, J=15.2 Hz, 1H), 1.34(d, J=12.6 Hz, 1H).

【0308】

表14の実施例を、実施例772〜774を製造するために使用した方法または類似の方法を用いて、適切な臭化アリールまたはヨウ化アリールを用いて、その後必要であれば、エステル加水分解または別の保護基の除去を行ない製造した。

【表182】

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【表183】

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【表184】

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【表185】

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【0309】

実施例788
(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニトリル

【化188】

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(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体32；15 mg, 0.028 mmol)/DMF(1 mL)の溶液を、Cs₂CO₃(48.9 mg, 0.150 mmol)および臭化シアン(9.54 mg, 0.09 mmol)で処理した。混合物を、室温で2時間攪拌して、水(0.1 mL, 5.55 mmol)で処理して、分取HPLC(方法E、グラジエント40〜80%B、20分)により精製して、(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニトリル(10.6 mg, 67%収率)を得た。LCMS m/z 525.3(M+H)⁺, HPLC t_R 2.35 min(方法C)。¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.75(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 − 7.38(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.22(t, J=8.7 Hz, 2H), 4.55(dd, J=10.8, 5.3 Hz, 1H), 3.65 − 3.55(m, 2H), 3.38(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.28(dt, J=14.0, 5.0 Hz, 1H), 2.71 − 2.56(m, 1H), 2.24 − 2.15(m, 1H), 1.89(t, J=13.1 Hz, 1H), 1.54 − 1.38(m, 1H).

【0310】

実施例789
(1r,4r)−4−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]キノリン−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化189】

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工程A：tert−ブチル 7−ブロモ−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−((1r,4r)−4−(2−メトキシ−2−オキソアセチル)シクロヘキサン−1−カルボニル)−1,2,3,3a,4,9b−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−c]キノリン−5−カルボキシレート

【化190】

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tert−ブチル 7−ブロモ−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]キノリン−5(9bH)−カルボキシレート(中間体88, 工程Cからの生成物；4.09 g, 8 mmol)/DCM(80 mL)の溶液を、(1r,4r)−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(2.234 g, 12.00 mmol)、DIPEA(4.19 ml、24.00 mmol)およびHATU(4.56 g, 12.00 mmol)で処理した。混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮して、EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル 7−ブロモ−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−((1r,4r)−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]キノリン−5(9bH)−カルボキシレートを得た。LCMS m/z 623.4(M+H−C₄H₈)⁺、HPLC t_R 1.15 min(方法B)。

【0311】

この生成物を、以下の条件を用いてキラルSFCにより分離した：カラム：Lux^{(登録商標)} セルロース−4 50 × 250 mm, 5μm(Phenomenex Inc.)；カラム温度35℃；圧力100バール；移動相CO₂−MeOH(80:20)；流量300 mL/min。ピーク1を、t_R 6.6 minで溶出した。ピーク2を、t_R 8.2 minで溶出した。

【0312】

工程B：tert−ブチル 9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−((1r,4r)−4−(2−メトキシ−2−オキソアセチル)シクロヘキサン−1−カルボニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3,3a,4,9b−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−c]キノリン−5−カルボキシレート

【化191】

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【0313】

中間体2の工程Aの方法に従って、tert−ブチル 7−ブロモ−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−((1r,4r)−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]キノリン−5(9bH)−カルボキシレート(1 g, 1.471 mmol)を、tert−ブチル 9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−((1r,4r)−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]キノリン−5(9bH)−カルボキシレート(0.35 g, 31%収率)に変換した。LCMS m/z 713.5(M+H−C₄H₈)⁺、HPLC t_R 1.18 min(方法B).

【0314】

工程C:(1r,4r)−4−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]キノリン−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化192】

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tert−ブチル 9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−((1r,4r)−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]キノリン−5(9bH)−カルボキシレート(25 mg, 0.033 mmol)/1,4−ジオキサン(325 μL)の溶液を、LiOH水和物(7.79 mg, 0.325 mmol)/水(58.6 μL, 3.25 mmol)の溶液で処理した。室温で2時間後、混合物を、DMFで希釈して、分取HPLC(方法E、グラジエント40〜100%B、20 min)により精製して、(1r,4r)−4−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]キノリン−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(7.6 mg, 31%収率)を得た。LCMS m/z 755.3(M+H)⁺, HPLC t_R 1.15 min(方法B). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.93(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20(d, J=8.9 Hz, 4H), 4.66(dd, J=12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.55(dd, J=11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.81 − 3.67(m, 1H), 2.82 − 2.70(m, 1H), 2.63(t, J=11.8 Hz, 1H), 2.41(br. s., 1H), 2.20(br. s., 1H), 1.92(d, J=14.0 Hz, 2H), 1.83 − 1.64(m, 2H), 1.51 − 1.35(m, 6H), 1.32(s, 9H).

【0315】

実施例790
(1r,4r)−4−(9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロピル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化193】

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工程A：メチル(1r,4r)−4−(9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−ヨード−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート

【化194】

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粗製9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−ヨード−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体63、ホモキラルのtert−ブチル 9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−ヨード−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(0.25 g)から製造した)/THF(1 mL)の溶液を、(1r,4r)−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(0.097 g, 0.523 mmol)、PyBOP(0.272 g, 0.523 mmol)およびEt₃N(0.304 mL, 2.178 mmol)で処理した。混合物を、室温で1時間攪拌して、次いでEtOAcで希釈して、1.5 M K₂HPO₄水溶液、水および塩水で順に洗い、濃縮して、粗製メチル(1r,4r)−4−(9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−ヨード−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(430 mg, ＞100%収率)を、淡黄色固体として得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 642.0(M+H)⁺, HPLC t_R 1.14 min(方法B).

【0316】

工程B:(1r,4r)−4−(9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロピル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化195】

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湿性の活性銅(中間体2の工程Aにおける方法に従って製造した；150 mg)の試料を、デキャンテーションによりMeOHで2回洗い、その後乾燥DMFにより2回洗った。これを(1r,4r)−メチル 4−(−9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−ヨード−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサンカルボキシレート(30 mg, 0.047 mmol)およびDMF(1 mL)と合わせた。混合物を、1分間超音波処理を行ない、1,1,1,2,2,3,3−ヘプタフルオロ−3−ヨードプロパン(69.1 mg, 0.237 mmol)で処理して、120℃で加熱した。7時間後に、混合物を、室温に冷却して、濾過して、濃縮した。残留物を、THF(1 mL)に溶解して、LiOH水和物 (22.38 mg, 0.935 mmol)/水(0.2 mL)の溶液で処理して、混合物を60℃で加熱した。1時間後に、混合物を、室温に冷却して、1M HCl水溶液で酸性化して、濃縮して、DMFで希釈して、分取HPLC(方法E、グラジエント30〜80%B、20 min)により精製して、(1r,4r)−4−(9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロピル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(14.4 mg, 46%収率)を得た。LCMS m/z 670.3(M+H)⁺, HPLC t_R 1.07 min(方法B).

【0317】

実施例791
(1r,4r)−4−(9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−(1,1,2,2−テトラフルオロエチル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化196】

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実施例790を製造するために使用した方法に従うが、工程Bにおける1,1,2,2−テトラフルオロ−1−ヨードエタンを1,1,1,2,2,3,3−ヘプタフルオロ−3−ヨードプロパンに代えて、(1r,4r)−メチル 4−(−9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−ヨード−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサンカルボキシレート(30 mg, 0.047 mmol)を、(1r,4r)−4−(9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−(1,1,2,2−テトラフルオロエチル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(8.8 mg, 31%収率)に変換した。LCMS m/z 602.1(M+H)⁺, HPLC t_R 0.99 min(方法B).

【0318】

実施例792
4−(9b−((4−シアノフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸

【化197】

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工程A：メチル 4−(9b−((4−ブロモフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート

【化198】

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粗製9b−((4−ブロモフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(ホモキラル、ピーク2由来、中間体67、tert−ブチル 9b−((4−ブロモフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレートから製造した)(120 mg)/THF(2 mL)の溶液を、4−(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(77 mg, 0.363 mmol)、PyBOP(113 mg, 0.218 mmol)およびDIPEA(0.063 mL, 0.363 mmol)で処理した。混合物を、80℃で3時間加熱して、次いでrtに冷却して、EtOAcで希釈して、1.5M K₂HPO₄水溶液、水および塩水で順に洗い、乾燥濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0〜60%のグラジエント)により精製して、メチル 4−(9b−((4−ブロモフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(120 mg, 88%)を得る。LCMS m/z 754.5(M+H)⁺, HPLC t_R 1.18 min(方法B).

【0319】

工程B：メチル 4−(9b−((4−シアノフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート

【化199】

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DMF(1 mL)中のメチル 4−(9b−((4−ブロモフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(20 mg, 0.027 mmol)、シアン化亜鉛(3 mg, 0.027 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3 mg, 2.7 μmol)の混合物を、3回の排気-窒素充填のサイクルに付した。混合物を、120℃で30分間加熱して、次いでrtに冷却した。混合物を、EtOAcと塩水の間に分配して、有機相をNa₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、粗製メチル 4−(9b−((4−シアノフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレートを得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 701.2(M+H)⁺, HPLC t_R 1.17 min(方法B).

【0320】

工程C：4−(9b−((4−シアノフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸

【化200】

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THF(1 mL)および水(0.1 mL)中の粗製メチル 4−(9b−((4−シアノフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(工程Bから)の溶液を、LiOH水和物(6.35 mg, 0.265 mmol)で処理して、50℃で終夜加熱した。混合物を、rtに冷却して、1M HCl水溶液で酸性化して、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を分取HPLC(方法E、グラジエント30〜70%B、20分)により精製して、4−(9b−((4−シアノフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(3.1 mg, 17%収率)を得た。LCMS m/z 687.2(M+H)⁺, HPLC t_R 1.98 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.91(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.87(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.35(s, 1H), 4.85(dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.00 − 3.86(m, 1H), 3.71(br. s., 1H), 3.35(br. s., 1H), 2.76 − 2.59(m, 2H), 2.21(d, J=8.8 Hz, 1H), 1.95(t, J=14.6 Hz, 1H), 1.79 − 1.51(m, 12H), 1.30 − 1.12(m, 1H).

【0321】

実施例793
4−(9b−((4−(ジメチルアミノ)フェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸

【化201】

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トルエン(1 mL)中のホモキラルメチル 4−(9b−((4−ブロモフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(実施例792, 工程A；20 mg, 0.027 mmol)、BINAP(8 mg, 0.013 mmol)、ナトリウム tert−ブトキシド(5 mg, 0.053 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(4.9 mg, 5.3 μmol)の混合物を、3回の排気-窒素充填のサイクルに付した。ジメチルアミン(0.066 mL, 0.13 mmol)を加えて、混合物を、密封容器内において100℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却して、EtOAcおよび塩水との間に分配した。有機相を、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、残留物を、分取HPLCにより精製して(方法E、グラジエント30〜80%B、20min)、4−(9b−((4−(ジメチルアミノ)フェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(1.9 mg, 10%収率)を得た。LCMS m/z 705.2(M+H)⁺, HPLC t_R 2.31 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.88(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32(br. s., 1H), 6.98(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.52(d, J=8.7 Hz, 2H), 4.78(dd, J=11.1, 4.8 Hz, 1H), 3.98 − 3.80(m, 1H), 3.64(br. s., 1H), 3.21(br. s., 1H), 2.96(s, 6H), 2.66 − 2.56(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.86(t, J=13.7 Hz, 1H), 1.79 − 1.49(m, 12H), 1.14(m, 1H).

【0322】

実施例794
(1r,4r)−4−(9b−((4−(イソオキサゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化202】

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工程A：メチル(1r,4r)−4−(9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサンカルボキシレート

【化203】

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実施例790, 工程Aの方法に従って、9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(ホモキラル、ピーク2由来、中間体35)を、メチル(1r,4r)−4−(9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサンカルボキシレートに変換して、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 684.3(M+H)⁺, HPLC t_R 1.13(方法B).

【0323】

工程B：メチル(1r,4r)−4−(9b−((4−(イソオキサゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート

【化204】

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DMF(1 mL)中の(1r,4r)−メチル 4−(9b−((の4−クロロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサンカルボキシレート(40 mg, 0.058 mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(23 mg, 0.12 mmol)およびK₃PO₄(0.088 mL, 0.18 mmol)の混合物を、3回の排気-窒素充填のサイクルに付した。クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピル−1,1'−ビフェニル)[2−(2'−アミノ−1,1'−ビフェニル)]パラジウム(II)(第二世代Xphosプレ触媒；2.3 mg, 2.9 μmol)を加えて、次いで混合物を、3回の排気-窒素充填のサイクルに付した。混合物を、110℃で3時間加熱して、次いで室温に冷却して、EtOAcで希釈した。溶液を、10% LiCl水溶液、水および塩水で順に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、粗製メチル(1r,4r)−4−(9b−((4−(イソオキサゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレートを得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 717.4(M+H)⁺, HPLC t_R 1.02 min(方法B).

【0324】

工程C:(1r,4r)−4−(9b−((4−(イソオキサゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化205】

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THF(1 mL)および水(0.2 mL)中の粗製メチル(1r,4r)−4−(9b−((4−(イソオキサゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(工程Bからの)の溶液を、LiOH(14.0 mg, 0.585 mmol)で処理して、室温で終夜攪拌した。混合物を、1M HCl水溶液を用いて酸性化して、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせて、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法E、グラジエント15〜55%B、20 min)により精製して、次いで分取HPLC(方法E、グラジエント20〜45%B、25 min)により再度精製して、(1r,4r)−4−(9b−((4−(イソオキサゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(2 mg, 4.6%収率)を得た。LCMS m/z 703.3(M+H)⁺, HPLC t_R 0.95 min(方法B).

【0325】

実施例795
(1r,4r)−4−(9b−((4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化206】

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実施例794を製造するために使用した方法に従うが、工程Bの4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾールの代わりにtert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレートを代用して、9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(ホモキラル、ピーク2由来、中間体35)を、TFAによる脱保護の後に、(1r,4r)−4−(9b−((4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸に変換した。LCMS m/z 702.4(M+H)⁺, HPLC t_R 1.55 min(分析HPLC条件C).

【0326】

実施例796
(1r,4r)−4−(9b−((3−シクロプロピルフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化207】

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工程A：メチル(1r,4r)−4−(9b−((3−ブロモフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート

【化208】

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tert−ブチル 9b−((3−ブロモフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(ホモキラル、ピーク2由来、中間体75；0.35 g, 0.530 mmol)/DCM(10 mL)の溶液を、TFA(6 mL, 78 mmol)で処理して、混合物を室温で1時間攪拌して、次いで濃縮した。残留物を、DCM(50 mL)に溶解して、溶液を1.5M K₂HPO₄水溶液(50 mL)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、DCM(10 mL)に溶解して、DIPEA(0.294 mL, 1.681 mmol)で処理して、trans−メチル 4−(クロロカルボニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート/DCM(2 mL)の溶液を、trans−1,4−シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステル(0.099 g, 0.530 mmol)を過剰量の塩化オキサリルおよび触媒量のDMF/DCMを用いる処理により製造した。混合物を、室温で1.5時間攪拌して、DCM(50 mL)で希釈して、1M HCl水溶液および1.5 M K₂HPO₄水溶液で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル(1r,4r)−4−(9b−((3−ブロモフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(365 mg, 95%収率)を、黄色の固体として得た。LCMS m/z 728.1(M+H)⁺, HPLC t_R 1.18 min(方法B).

【0327】

工程B:(1r,4r)−4−(9b−((3−シクロプロピルフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化209】

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密封可能なバイアル内で、メチル(1r,4r)−4−(9b−((3−ブロモフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(0.05 g, 0.069 mmol)および臭化シクロプロピル亜鉛(THF中で0.5 M；0.138 mL, 0.069 mmol)/THF(0.572 ml)の混合物を窒素でフラッシュして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.793 mg, 0.686 μmol)で処理した。バイアルを密封して、マイクロウェーブ照射により130℃で15分間加熱した。冷却した混合物を、EtOAc(15 mL)で希釈して、1M HCl水溶液および塩水で順に洗った。有機相を乾燥させて、濃縮して、残留物を、水(1 mL)中のTHF(3 mL)、MeOH(1 mL)およびLiOH一水和物(0.058 g, 1.373 mmol)混合物で、3時間処理した。混合物を、EtOAc(8 mL)で希釈して、1M HCl水溶液(6 mL)および塩水(6 mL)で順に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法E、グラジエント30〜90%B、20 min、その後方法F、グラジエント45〜90%F、20 min)により精製して、(1r,4r)−4−(9b−((3−シクロプロピルフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(13 mg, 26%収率)を得た。LCMS m/z 676.1(M+H)⁺, HPLC t_R 2.01 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.91 − 7.81(m, 1H), 7.63(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 − 7.25(m, 3H), 7.16(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 4.65(dd, J=11.7, 4.8 Hz, 1H), 3.80 − 3.08(m, 2H), 2.63(d, J=12.3 Hz, 3H), 2.40 − 1.09(m, 14H), 0.93(d, J=6.6 Hz, 2H), 0.67 − 0.38(m, 2H).

【0328】

表15の実施例を、適切な有機金属亜鉛試薬を臭化シクロプロピル亜鉛の代わりに用いて実施例796を製造するために使用した方法を用いて製造した。

【表186】

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【0329】

実施例799
(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド

【化210】

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(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−4−メチルシクロヘキサンカルボン酸(実施例66；33 mg, 0.049 mmol)/DMF(1 mL)の溶液を、BOP(32.8 mg, 0.074 mmol)で処理して、室温で10分間攪拌した。混合物を、次いでNH₄OH水溶液(0.5 mL, 12.84 mmol)で処理した。30分後に、混合物をEtOAcで希釈して、10% LiCl水溶液(2回)および塩水で順に洗った。水層を合わせて、EtOAcで抽出して、有機層を合わせて、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法F、グラジエント 40〜80%B、19 min)により精製して、(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド(10.3 mg, 31%収率)を得た。LCMS m/z 667.2(M+H)⁺, t_R 2.22 min(方法D). ¹H NMR(500MHz, DMSO−d₆) δ 7.88(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 − 7.30(m, 3H), 7.28 − 7.23(m, 2H), 7.19(d, J=11.3 Hz, 1H), 6.67(br. s., 1H), 4.88(dd, J=11.6, 4.9 Hz, 1H), 4.00 − 3.92(m, 1H), 3.74 − 3.67(m, 1H), 2.72 − 2.62(m, 2H), 2.23(dt, J=7.8, 3.7 Hz, 1H), 2.08 − 2.00(m, 1H), 1.90 − 1.81(m, 1H), 1.71 − 1.51(m, 9H), 1.28 − 1.19(m, 1H), 1.13(s, 3H).

【0330】

表16の実施例を、適切な酸を出発物質として用いて、実施例799を製造するために使用した方法を用いて製造した。

【表187】

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【0331】

実施例802
(2−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)アセチル)グリシン

【化211】

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2−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)酢酸(実施例730、TFA塩として；75 mg, 0.112 mmol)/DMF(1 mL)の溶液を、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(25.7 mg, 0.168 mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド(32.1 mg, 0.168 mmol)およびtert−ブチル 2−アミノアセテート塩酸塩(28.1 mg, 0.168 mmol)で処理した。混合物を、終夜攪拌して、次いでEtOAcおよび塩水で希釈した。有機層を分離して、塩水(3x)および飽和NaHCO₃水溶液で順に洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製tert−ブチル(2−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)アセチル)グリシン酸塩(110 mg, ＞100%収率)を得て、これを精製せずに使用した。LCMS m/z 671.3(M+H)⁺, HPLC t_R 0.98 min(方法B)。この生成物の一部を(40 mg)、DCM(1 mL)に溶解して、TFA(2 mL)で処理して、室温で攪拌した。4時間後に、この溶液を濃縮して、残留物を、分取HPLCにより精製して(方法E、グラジエント17〜57% B、25 min)、(2−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)アセチル)グリシン(2.9 mg, 7%収率)を得た。LCMS m/z 615.1(M+H)⁺, t_R 1.72 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 8.06(br. s., 1H), 7.52(s, 2H), 7.40 − 7.30(m, 3H), 7.30 − 7.20(m, 2H), 3.83 − 3.62(m, 2H), 3.23 − 3.09(m, 2H), 3.03(d, J=16.2 Hz, 1H), 2.75 − 2.58(m, 2H), 2.45 − 2.30(m, 1H), 2.12(br. s., 1H), 2.00 − 1.85(m, 1H), 1.41 − 1.25(m, 1H), 2つのプロトンが溶媒ピークにより不明瞭であった。

【0332】

実施例803
1−((1R,3s,5S)−3−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)エタン−1−オン

【化212】

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工程A:((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)メタノン

【化213】

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(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール(中間体32；80 mg, 0.160 mmol)、(1R,3s,5S)−8−(tert−ブトキシカルボニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸(40.9 mg, 0.160 mmol)、DIPEA(0.084 mL, 0.481 mmol)およびDMF(2 mL)の混合物を、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド(DMF中で50%；0.150 mL, 0.240 mmol)で処理して、rtで30分間攪拌した。混合物を、EtOAc(20 mL)で希釈して、1M HCl水溶液および塩水で順に洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、DCM(2 mL)に溶解して、TFA(1 mL)で処理して、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮して、残留物をDCM(20 mL)に溶解して、1.5M K₂HPO₄水溶液(2 x 10 mL)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、粗製((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)メタノンを得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 637.2(M+H)⁺, HPLC t_R 0.96 min(方法B).

【0333】

工程B：1−((1R,3s,5S)−3−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)エタン−1−オン

【化214】

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DCM(1 mL)およびピリジン(0.5 mL)中の粗製((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)メタノン(50 mg, 0.079 mmol)の溶液を、塩化アセチル(DCM中で1M；0.314 mL, 0.314 mmol)で滴加処理し、混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を、DCM(15 mL)で希釈して、1M HCl水溶液(2 x 10 mL)および塩水(10 mL)で洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法E、グラジエント40〜80%B、25 min、次いで方法F、グラジエント47〜72%B、25 min)により精製して、1−((1R,3s,5S)−3−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)エタン−1−オン(17 mg, 32%収率)を得た。LCMS m/z 679.2(M+H)⁺, HPLC t_R 2.11(方法D).

【0334】

実施例804
((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(4−メチル−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メタノン

【化215】

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工程A:((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(4−メチルピペリジン−4−イル)メタノン塩酸塩

【化216】

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DMF(1 mL)中の(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体32；25 mg, 0.047 mmol)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸(13.62 mg, 0.056 mmol)およびDIPEA(0.024 mL, 0.140 mmol)の混合物を、HATU(21.29 mg, 0.056 mmol)で処理して、rtで5時間攪拌した。混合物を、EtOAcで希釈して、10% LiCl水溶液(2回)および塩水で順に洗った。水相を合わせて、EtOAcで抽出して、有機相を合わせて、MgSO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、HCl(1,4−ジオキサン中で4M；1 mL, 4.00 mmol)に溶解して、rtで終夜攪拌した。溶液を濃縮して、粗製((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(4−メチルピペリジン−4−イル)メタノン塩酸塩(31.1 mg)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 625.1(M+H)⁺, HPLC t_R 0.91 min(方法B).

【0335】

工程B:((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(4−メチル−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メタノン

【化217】

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DCM(1 mL)中の粗製((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(4−メチルピペリジン−4−イル)メタノン塩酸塩(31.1 mg, 0.047 mmol)およびEt₃N(0.033 mL, 0.235 mmol)の溶液を、rtでMsCl(7.33 μL, 0.094 mmol)により処理して、終夜室温で攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を、分取HPLCにより精製して(方法E、グラジエント45−100%、19 min)、((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(4−メチル−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メタノン(10.1 mg, 31%収率)を得た。
LCMS m/z 703.0(M+H)⁺, HPLC t_R 2.33 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.87(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.33 − 7.28(m, 3H), 7.26 − 7.21(m, 2H), 4.90(dd, J=11.5, 5.0 Hz, 1H), 3.98 − 3.90(m, 1H), 3.38 − 3.31(m, 1H), 3.30 − 3.24(m, 2H), 3.02 − 2.93(m, 1H), 2.88 − 2.81(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.73 − 2.64(m, 2H), 2.62(br. s., 1H), 2.25(dd, J=8.2, 4.3 Hz, 1H), 2.18 − 2.11(m, 2H), 1.87 − 1.78(m, 1H), 1.55 − 1.44(m, 2H), 1.30 − 1.20(m, 1H), 1.15(s, 3H).

【0336】

表17の実施例を、適切なアミンおよび酸の出発物質および適切な塩化アシル、塩化スルホニルまたは適切な他の試薬を用いて、実施例803および804を製造するために使用した方法または類似の方法を用いて製造した。

【表188】

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【表189】

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【0337】

実施例813
4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ピペリジン−1−カルボニトリル

【化218】

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工程A:((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノン

【化219】

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((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体32；30 mg, 0.060 mmol)/DCM(0.6 mL)の溶液を、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(27.5 mg, 0.120 mmol)、DIPEA(31.5 μL, 0.180 mmol)およびHATU(34.3 mg, 0.090 mmol)で処理した。混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物を、次いでTFA(1 mL)で処理して、混合物を1時間以上攪拌して、濃縮した。残留物を、EtOAcに溶解して、1M NaOH水溶液で2回洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、粗製((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノントリフルオロアセテートを得て、これを精製せずに使用した。LCMS m/z 611.1(M+H)⁺, HPLC t_R 0.91 min(方法B).

【0338】

工程B：4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ピペリジン−1−カルボニトリル
工程Aからの粗製((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノンを、DCM(2 mL)に溶解して、Et₃N(0.033 mL, 0.240 mmol)および臭化シアン(12.73 mg, 0.120 mmol)で処理した。rtで1時間後、混合物を濃縮して、残留物を、分取HPLCにより精製して(方法E、グラジエント40〜85%B、25 min)、4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ピペリジン−1−カルボニトリル(9.6 mg, 25%収率)を得た。LCMS m/z 636.0(M+H)⁺, HPLC t_R 1.06 min(方法B).

【0339】

実施例814
((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン

【化220】

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粗製((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノン(実施例813, 工程A；中間体32(40 mg)から製造した)を、無水MeOH(2 mL)に溶解して、3−オキセタノン(28.9 mg, 0.400 mmol)で処理して、室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(20.13 mg, 0.320 mmol)で処理して、室温で１時間攪拌した。混合物を、1MのHCl水溶液(5 mL)で処理して、濃縮した。残留物を、EtOAc(20 mL)と1.5M K₂HPO₄水溶液(15 mL)の間に分配して、有機相を、塩水で洗い、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法E、グラジエント40〜80%B、20分)により精製して、((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン(7.5 mg, 13%収率)を得た。LCMS m/z 666.9(M+H)⁺, HPLC t_R 1.82 min(方法D).

【0340】

表18の実施例を、実施例814を製造するために使用した方法または類似の方法を用いて製造した。

【表190】

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【0341】

実施例818
2−((S)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルピペラジン−1−イル)酢酸

【化221】

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【0342】

工程A:((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)((S)−3−メチルピペラジン−1−イル)メタノン

【化222】

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DCM(1 mL)中の(3aR,9bR)−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体32；0.05 g, 0.100 mmol)およびトリホスゲン(0.012 g, 0.039 mmol)の溶液を、rtにてDIPEA(0.087 mL, 0.501 mmol)で処理した。30分間攪拌した後に、混合物を、tert−ブチル(S)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.020 g, 0.100 mmol)で処理して、終夜室温で攪拌した。混合物をDCMで希釈して、飽和NaHCO₃水溶液および塩水で順に洗った。水層を合わせて、DCMで抽出して、有機層を合わせて、MgSO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物をDCM(1 mL)に溶解して、TFA(0.5 mL, 6.49 mmol)で処理した。2時間攪拌した後に、混合物を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解して、1.5 M K₂HPO₄水溶液および塩水で順に洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濃縮して、粗製((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)((S)−3−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(0.06 g)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 626.2(M+H)⁺、t_R 0.92 min(方法B).

【0343】

工程B：2−((S)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルピペラジン−1−イル)酢酸

【化223】

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DMF(0.75 mL)中の粗製((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)((S)−3−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(0.06 g, 0.096 mmol)、Cs₂CO₃(0.078 g, 0.240 mmol)およびtert−ブチルブロモアセテート(0.022 mL, 0.144 mmol)の混合物を、60℃で加熱した。6時間後に、混合物をrtに冷却して、EtOAcで希釈して、10% LiCl(2x)水溶液および塩水で洗った。水層を合わせて、EtOAcで抽出して、有機層を合わせて、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、DCM(1.5 mL)に溶解して、TFA(0.75 mL, 9.73 mmol)で処理して、室温で攪拌した。4時間後に、混合物を濃縮して、残留物を、分取HPLCにより精製して(方法E、グラジエント30〜70%B、20分)、2−((S)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルピペラジン−1−イル)酢酸(23.6 mg, 36%収率)を得た。LCMS m/z 684.1(M+H)⁺、t_R 1.84 min(方法C). ¹H NMR(500MHz、DMSO−d₆) δ 7.87(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 − 7.53(m, 3H), 7.34(br. s., 1H), 7.30(d, J=6.8 Hz, 1H), 6.72(d, J=7.3 Hz, 1H), 4.80(dd, J=8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.08 − 3.99(m, 1H), 3.87 − 3.79(m, 1H), 3.58(d, J=14.7 Hz, 1H), 3.14 − 3.06(m, 2H), 3.03 − 2.93(m, 2H), 2.66 − 2.53(m, 4H), 1.96 − 1.86(m, 2H), 1.76 − 1.68(m, 2H), 1.50 − 1.41(m, 2H), 1.14(d, J=5.9 Hz, 3H).

【0344】

実施例819
1−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパン−1−オン

【化224】

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((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メタノン(実施例305；76 mg, 0.087 mmol)/MeOH(5 mL)の溶液を、p−トルエンスルホン酸水和物(1.654 mg, 8.69 μmol)で処理して、室温で攪拌した。60分後に、混合物を濃縮して、残留物をEtOAcに溶解して、飽和NaHCO₃水溶液および塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮して、褐色ガラス様固体(64 mg, ＞100%収率、約80％純度)を得た。この生成物の試料(12 mg)を、分取HPLC(方法E、グラジエント40〜80%B、20分)により精製して、1−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパン−1−オン(6.2 mg, 11%収率)を得た。LCMS m/z 616.1(M+H)⁺, HPLC t_R 2.00 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.88(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 − 7.30(m, 3H), 7.29 − 7.19(m, 2H), 4.82(dd, J=11.1, 4.8 Hz, 1H), 4.65(t, J=5.3 Hz, 1H), 4.55(br. s., 1H), 4.10 − 3.95(m, 1H), 3.58 − 3.23(m, 2H), 2.76 − 2.59(m, 2H), 2.51(br. s., 4H), 2.30 − 2.15(m, 1H), 1.88(t, J=14.2 Hz, 1H), 1.34 − 1.17(m, 1H), 1.01(s, 3H).

【0345】

実施例820
((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(2−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキシド−1,3,2−ジオキサホスフィナン−5−イル)メタノン

【化225】

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オキシ塩化リン(7.33 μL, 0.079 mmol)/ピリジン(0.5 mL)の溶液を、氷水浴上で攪拌して、50分かけて、数回に分けて、粗製1−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパン−1−オン(実施例819；55 mg, 0.071 mmol)/ピリジン(0.5 mL)の溶液により処理した。混合物をrtに温めて、35分間攪拌した。次いで、溶液をNaHCO_３(26.4 mg, 0.315 mmol)/水(1 mL)の攪拌溶液に滴加すると、ガスが発生した。60分間攪拌した後に、混合物を濃縮して、残留物を、分取HPLCにより精製して(方法E、グラジエント20〜60%B、20分)、((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(2−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキシド−1,3,2−ジオキサホスフィナン−5−イル)メタノン(28.4 mg, 59%収率)を得た。LCMS m/z 677.9(M+H)⁺, 676.3(M−H)⁻, HPLC t_R 1.73分(方法C)。¹H NMR(600 MHz, DMSO−d₆) δ 7.87(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.34 − 7.27(m, 3H), 7.27 − 7.19(m, 2H), 4.83(dd, J=11.5, 5.0 Hz, 1H), 4.38 − 4.24(m, 2H), 4.03 − 3.27(m, 4H), 2.77 − 2.59(m, 2H), 2.26 − 2.15(m, 1H), 1.83(t, J=13.9 Hz, 1H), 1.33 − 1.23(m, 1H), 1.21(s, 3H)；恐らく1つのプロトンが溶媒ピークにより埋没した。

【0346】

実施例821
(2−アミノ−5−メチル−2−オキシド−1,3,2−ジオキサホスフィナン−5−イル)((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)メタノン

【化226】

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実施例820の方法に従うが、NaHCO_３水溶液の代わりにアンモニア水溶液中で反応混合物をクエンチして、1−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパン−1−オン(実施例819)を、(2−アミノ−5−メチル−2−オキシド−1,3,2−ジオキサホスフィナン−5−イル)((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)メタノンを、アイソマー混合物として、13%の収率で変換した。LCMS m/z 677.4(M+H)⁺, HPLC t_R 2.02 min(方法C)。¹H NMR(500 MHz, DMSO− d₆) δ 7.89(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.34(br. s., 1H), 7.32 − 7.18(m, 4H), 5.07 − 4.77(m, 2H), 4.62 − 4.40(m, 2H), 4.25 − 4.02(m, 2H), 4.03 − 3.86(m, 1H), 3.76(br. s., 1H), 3.38(br. s., 1H), 2.82 − 2.60(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.92 − 1.67(m, 1H), 1.43 − 1.18(m, 3H).

【0347】

実施例822および823
(2,5−ジメチル−2−オキシド−1,3,2−ジオキサホスフィナン−5−イル)((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)メタノン(2つのホモキラルアイソマー)

【化227】

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オキシ塩化リンの代わりにメチルホスホン酸ジクロリドを用いるが、実施例820の方法に従って、1−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパン−1−オン(実施例819)を、(2,5−ジメチル−2−オキシド−1,3,2−ジオキサホスフィナン−5−イル)((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)メタノンの2つのアイソマーに変換して、これを分取HPLC(方法E、グラジエント40〜80%、19分間)により分離した。
ピーク1(11%収率)：LCMS m/z 676.0(M+H)⁺, HPLC t_R 2.12 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.90(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34(br. s., 1H), 7.31 − 7.21(m, 4H), 4.85(dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.58(t, J=10.1 Hz, 1H), 4.51(t, J=10.0 Hz, 1H), 4.36 − 4.18(m, 2H), 4.04 − 3.93(m, 1H), 3.77(br. s., 1H), 3.42 − 3.11(m, 1H), 2.82 − 2.70(m, 1H), 2.67(d, J=16.6 Hz, 1H), 2.21(d, J=8.1 Hz, 1H), 1.83(t, J=13.7 Hz, 1H), 1.54(d, J=17.1 Hz, 3H), 1.32(s+m, 4H).
ピーク2(18%収率)：LCMS m/z 676.1(M+H)⁺, HPLC t_R 2.23 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO− d₆) δ 7.96 − 7.85(m, 1H), 7.65(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 − 7.21(m, 5H), 5.00 − 4.77(m, 1H), 4.73 − 4.51(m, 2H), 4.24(dd, J=12.2, 7.3 Hz, 1H), 4.10(dd, J=10.8, 6.4 Hz, 1H), 3.97(q, J=8.2 Hz, 1H), 3.85 − 3.44(m, 2H), 2.86 − 2.72(m, 1H), 2.72 − 2.61(m, 2H), 2.18(d, J=8.1 Hz, 1H), 1.97 − 1.76(m, 1H), 1.60(d, J=16.9 Hz, 3H), 1.45 − 1.20(m, 1H), 1.13(s, 3H).

【0348】

実施例824および825
2−フルオロ−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ベンズアミドおよび2−フルオロ−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)安息香酸

【化228】

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酢酸(3.2 mL, 55.9 mmol)中の粗製2−フルオロ−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ベンゾニトリル(実施例386、中間体32(70 mg)から製造した)の溶液を、濃HCl水溶液(0.8 mL, 26.3 mmol)で処理して、70℃で7時間加熱した。混合物を室温に冷却して、濃縮して、残留物を、分取HPLCにより精製して、2−フルオロ−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ベンズアミド(実施例824；8 mg, 9%収率)を得た。LCMS m/z 665.1(M+H)⁺、t_R 1.06 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, MeOH−d₄) δ 7.98(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 − 7.40(m, 3H), 7.38(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.14(d, J=8.8 Hz, 2H), 5.10(dd, J=11.7, 5.1 Hz, 1H), 3.84 − 3.75(m, 1H), 3.72 − 3.64(m, 1H), 3.53 − 3.44(m, 1H), 2.75 − 2.66(m, 2H), 2.52 − 2.45(m, 1H), 2.11 − 2.02(m, 1H), 1.63 − 1.50(m, 1H).

【0349】

単離物は、2−フルオロ−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)安息香酸(実施例825；11.1 mg, 12%収率)であった。LCMS m/z 666.3(M+H)⁺, t_R 1.05 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, MeOH−d₄) δ 8.05(dd, J=7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.98(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 − 7.61(m, 1H), 7.47 − 7.32(m, 5H), 7.16 − 7.11(m, 2H), 5.10(dd, J=11.9, 5.3 Hz, 1H), 3.82 − 3.75(m, 1H), 3.72 − 3.64(m, 1H), 3.52 − 3.44(m, 1H), 2.75 − 2.66(m, 2H), 2.52 − 2.45(m, 1H), 2.10 − 2.04(m, 1H), 1.62 − 1.53(m, 1H).
単離物を出発物質(実施例386；9.5 mg, 11%収率)からも回収した。

【0350】

実施例826
(RS)−2−(2−クロロ−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)フェニル)−2−ヒドロキシ酢酸

【化229】

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DCM(1.5 mL)中の2−クロロ−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ベンズアルデヒド(中間体32および3−クロロ−4−ホルミル安息香酸；53.3 mg, 0.08 mmolから、実施例1,工程Aの方法により製造した)およびシアノトリメチルシラン(0.054 mL, 0.400 mmol)の溶液を、氷水浴上で攪拌して、チタン(IV)イソプロポキシド(0.234 mL, 0.800 mmol)で処理した。混合物を、5時間攪拌して、次いでシアノトリメチルシラン(0.054 mL, 0.400 mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(0.234 mL, 0.800 mmol)で処理した。終夜室温で攪拌した後に、混合物を、1N HCl水溶液で処理して、DCMで希釈して、濾過して、MgSO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、酢酸(1.6 mL, 27.9 mmol)で処理して、HCl水溶液(0.4 mL, 13.16 mmol)を濃縮して、70℃で2.5時間攪拌した。混合物を、rtに冷却して、EtOAcで希釈して、水および塩水で順に洗った。水層を合わせて、別のEtOAcで抽出して、有機層を合わせて、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法E、グラジエント45〜90%B、20分)により精製して、(RS)−2−(2−クロロ−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)フェニル)−2−ヒドロキシ酢酸(15.4 mg, 25%収率)を得た。LCMS m/z 712.1(M+H)⁺, t_R 1.80 min(方法C)。¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.85(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.46(br. s., 2H), 7.40 − 7.37(m, 3H), 7.30(t, J=8.2 Hz, 2H), 5.22(br. s., 1H), 4.95(dd, J=11.2, 4.8 Hz, 1H), 3.63 − 3.57(m, 1H), 3.40 − 3.35(m, 1H), 3.33 − 3.26(m, 1H), 2.79 − 2.71(m, 1H), 2.69 − 2.61(m, 1H), 2.31 − 2.25(m, 1H), 2.11 − 2.02(m, 1H), 1.55 − 1.45(m, 1H).

【0351】

実施例827
(RS)−2−(4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)フェニル)−2−ヒドロキシ酢酸

【化230】

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(RS)−2−(4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)フェニル)−2−ヒドロキシ酢酸を、実施例826の方法により製造したが、出発物質を製造する際に4−ホルミル安息香酸を3−クロロ−4−ホルミル安息香酸に置き換えた。。LCMS m/z 678.1(M+H)⁺、t_R 1.74 min(方法C).

【0352】

実施例828
(4−フルオロ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)メタノン

【化231】

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((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メタノン(実施例69；20 mg, 0.030 mmol)/DCM(1 mL)の溶液を、DAST(0.020 mL, 0.148 mmol)で処理して、室温で攪拌した。75分後に、混合物を飽和NaHCO₃水溶液(1.5 mL)で処理して、層を分離した。水相を、2回EtOAcで抽出して、有機相を合わせて、Na₂SO₄上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法E、グラジエント40〜90%B、20分)により精製して、(4−フルオロ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)メタノン(8.8 mg, 44%収率)を得た。LCMS m/z 678.1(M+H)⁺, HPLC t_R 2.31(方法C)。¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.93 − 7.85(m, 1H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40 − 7.30(m, 3H), 7.27(t, J=8.5 Hz, 2H), 4.81(dd, J=11.7, 4.7 Hz, 1H), 3.96(d, J=4.6 Hz, 1H), 3.92 − 3.77(m, 1H), 3.61 − 3.11(m, 4H), 2.87 − 2.31(m, 7H), 2.29 − 2.13(m, 1H), 1.92(t, J=13.9 Hz, 1H), 1.47 − 1.30(m, 1H).

【0353】

実施例829
((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン

【化232】

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実施例828の方法に従って、((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン(実施例471；12.5 mg, 0.020 mmol)を、((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン(6.9 mg, 55%収率)に変換した。LCMS m/z 630.2(M+H)⁺, HPLC t_R 2.43 min(方法C). ¹H NMR(500 MHz, DMSO−d₆) δ 7.93 − 7.82(m, 1H), 7.65(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 − 7.17(m, 5H), 5.53 − 4.51(m, 2H), 4.09 − 3.06(m, 5H), 2.86 − 2.57(m, 4H), 2.35 − 1.20(m, 6H).

【0354】

実施例830
(3S,4R)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸

【化233】

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工程A:(3S,4R)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−オン

【化234】

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9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(ホモキラル、ピーク2由来、中間体43；100 mg, 0.2 mmol)/DMF(1.5 mL)の溶液を、(1R,2S)−2−メチル−4−オキソシクロヘキサンカルボン酸(Tetrahedron 1994, 50, 11743；40.7 mg, 0.26 mmol)、HATU(99 mg, 0.26 mmol)および4−メチルモルホリン(0.066 mL, 0.601 mmol)で処理した。混合物を、室温で終夜攪拌して、次いでEtOAc、飽和塩水で希釈した。有機相を、分離して、塩水(3x)、1M HCl水溶液および飽和NaHCO₃水溶液で順に洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製(3S,4R)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−オン(105 mg, 82%収率)を得た。LCMS m/z 638.3(M+H)⁺, HPLC t_R 1.08 min(方法B).

【0355】

工程B:(4R,5S)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−5−メチルシクロヘキサ−1−エン−1−イルトリフルオロメタンスルホネート

【化235】

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(3S,4R)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサノン(100 mg, 0.157 mmol)/THF(2 mL)の溶液を、−78℃で、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(61.6 mg, 0.173 mmol)で処理した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中で1M；0.2 mL, 0.2 mmol)を、次いで−78℃で滴加した。30分間攪拌した後に、混合物を、室温に温めて、1.5時間攪拌して、次いで水で処理した。混合物をEtOAｃで抽出して、有機相を、塩水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濃縮して、粗製(4R,5S)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−5−メチルシクロヘキサ−1−エン−1−イルトリフルオロメタンスルホネート(82 mg, 68%収率)を得た。 LCMS m/z 770.4(M+H)⁺, HPLC t_R 1.21 min(方法B).

【0356】

工程C：メチル(4R,5S)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−5−メチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルボキシレート

【化236】

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DMF(1 mL)およびMeOH(1 mL)中の(4R,5S)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−5−メチルシクロヘキサ−1−エン−1−イルトリフルオロメタンスルホネート(80 mg, 0.104 mmol)溶液を、酢酸パラジウム(II)(2.3 mg, 10.39 μmol)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(5.76 mg, 10.39 μmol)およびトリ−ｎ−ブチルアミン(0.075 mL, 0.312 mmol)で処理した。一酸化炭素を、10分間、混合物に通してバブリングした。次いで、混合物を、一酸化炭素雰囲気(バルーン圧)下にて2時間80℃で加熱した。rtに冷却した後に、混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機相を分離して、塩水で洗い(3x)、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法G、グラジエント20〜100%B、10 min)により精製して、メチル(4R,5S)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−5−メチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルボキシレート(70.2 mg, 99%収率)を得た。LCMS m/z 680.2(M+H)⁺, HPLC t_R 1.14 min(方法B).

【0357】

工程D：メチル(3S,4R)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボキシレート

【化237】

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(4R,5S)−メチル 4−((3aR,9bR)−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−5−メチルシクロヘキサ−1−エンカルボキシレート(35 mg, 0.051 mmol)/DCM(1.5 mL)の溶液を、イリジウム(I)ヘキサフルオロリン酸塩(1,5−シクロオクタジエン)−(ピリジン)−(トリシクロヘキシルホスフィン)(クラブトリー触媒；12.4 mg, 0.015 mmol)で処理して、混合物を、室温で終夜水素雰囲気(バルーン圧)下にて攪拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮して、粗製メチル(3S,4R)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボキシレート(36.9 mg, 定量的収率)の単一ジアステレオマーを得た。LCMS m/z 682.5(M+H)⁺, HPLC t_R 1.14 min(方法B).

【0358】

工程E:(3S,4R)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸

【化238】

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THF(1.5 mL)およびMeOH(0.2 mL)中のメチル(3S,4R)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボキシレート(36 mg, 0.053 mmol)の溶液を、1M LiOH水溶液(0.211 mL, 0.211 mmol)で処理した。混合物を、終夜rtで攪拌して、次いで分取HPLC(方法G、グラジエント20〜100%B、10min)により精製して、(3S,4R)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(9 mg, 26%収率)の単一のジアステレオマーを得た。LCMS m/z 668.4(M+H)⁺, HPLC t_R 1.06 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, MeOH−d₄) δ 8.00(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 − 7.34(m, 2H), 7.30 − 7.18(m, 2H), 6.81(dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.87(s, 1H), 4.12 − 3.98(m, 1H), 3.89(td, J=9.9, 3.1 Hz, 1H), 3.56(ddd, J=14.7, 8.1, 2.5 Hz, 1H), 3.40 − 3.34(m, 1H), 2.79 − 2.65(m, 2H), 2.63 − 2.52(m, 2H), 2.50 − 2.42(m, 2H), 2.03(d, J=9.0 Hz, 1H), 1.99 − 1.85(m, 3H), 1.84 − 1.72(m, 1H), 1.65 − 1.43(m, 2H), 1.39 − 1.22(m, 1H), 1.10(d, J=7.0 Hz, 3H).

【0359】

実施例831
(3S,4R)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸

【化239】

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実施例830の方法に従って、(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体32)を、(3S,4R)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸の単一ジアステレオマーに変換した。LCMS m/z 668.2(M+H)⁺, HPLC t_R 2.01 min(方法C).

【0360】

実施例832
(3R,4R)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸

【化240】

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【0361】

工程A.(R)−4−ベンジル−3−((1R,2R)−2−メチル−4−オキソシクロヘキサン−1−カルボニル)オキサゾリジン−2−オン

【化241】

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(R,E)−4−ベンジル−3−(ブタ−2−エノイル)オキサゾリジン−2−オン(8.0 g, 32.6 mmol)/DCM(40 mL)の溶液を、−78℃で、塩化ジエチルアルミニウム(ヘキサン中で1M、48.9 mL, 48.9 mmol)で処理した。10分間後、(ブタ−1,3−ジエン−2−イルオキシ)トリメチルシラン(20.1 mL, 114 mmol)/DCM(5 mL)の溶液を、−78℃で滴加した。溶液を、室温に温めて、終夜で攪拌した。THF(4 mL)および6M HCl水溶液(4 mL)の混合物を加えて、混合物を30分間攪拌した。CeliteおよびEtOAcを加えて、混合物を濾過した。濾液を、塩水で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R)−4−ベンジル−3−((1R,2R)−2−メチル−4−オキソシクロヘキサン−1−カルボニル)オキサゾリジン−2−オン(1.2 g, 12%収率)を得た。LCMS m/z 316.2(M+H)⁺, HPLC t_R 0.87 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 − 7.28(m, 3H), 7.24 − 7.19(m, 2H), 4.74(ddt, J=9.3, 7.4, 3.2 Hz, 1H), 4.32 − 4.20(m, 2H), 3.79(td, J=10.7, 3.4 Hz, 1H), 3.26(dd, J=13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.82(dd, J=13.4, 9.5 Hz, 1H), 2.54 − 2.44(m, 3H), 2.42 − 2.27(m, 2H), 2.16(dd, J=14.0, 12.7 Hz, 1H), 1.90 − 1.76(m, 1H), 1.02(d, J=6.4 Hz, 3H).

【0362】

工程B.(R)−4−ベンジル−3−((7R,8R)−7−メチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニル)オキサゾリジン−2−オン

【化242】

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(R)−4−ベンジル−3−((1R,2R)−2−メチル−4−オキソシクロヘキサンカルボニル)オキサゾリジン−2−オン(1.0 g, 3.17 mmol)の溶液を、DCM(10 mL)に溶解して、0℃に冷却した。混合物を、2,2,7,7−テトラメチル−3,6−ジオキサ−2,7−ジシラオクタン(0.974 mL, 3.96 mmol)で処理して、5分間攪拌して、次いでトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートで処理した(0.059 mL, 0.317 mmol)。混合物を、室温に温めて、終夜攪拌した。Et₃N(0.075 mL, 0.539 mmol)に続いて飽和NaHCO₃水溶液を加えた。混合物を、DCMで抽出して、有機相をMgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R)−4−ベンジル−3−((7R,8R)−7−メチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニル)オキサゾリジン−2−オン(750 mg, 66%収率)を得た。LCMS m/z 360.3(M+H)⁺, HPLC t_R 0.94 min(方法B)。

【0363】

工程C.(7R,8R)−7−メチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸

【化243】

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(R)−4−ベンジル−3−((7R,8R)−7−メチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニル)オキサゾリジン−2−オン(750 mg, 2.087 mmol)/THF(15 mL)の溶液を、0℃に冷却して、33%過酸化水素水溶液(0.853 mL, 8.35 mmol)で処理した。5分後に、1M LiOH水溶液(4.17 mL, 4.17 mmol)を加えて、混合物を2時間攪拌した。飽和Na₂SO₃水溶液および飽和NaHCO₃水溶液を加えて、その後水を加えた。混合物を、部分的に濃縮して、水性残留物を、DCM(3x)で抽出した。水相を、6M HCl水溶液で酸性化して、EtOAcで抽出した。この有機相をMgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製(7R,8R)−7−メチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(290 mg, 69%収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 201.1(M+H)⁺, HPLC tR 0.60 min(方法B).

【0364】

工程D.(3R,4R)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−オン

【化244】

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(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール(中間体32；100 mg, 0.200 mmol)/DMF(1.5 mL)溶液を、(7R,8R)−7−メチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(40 mg, 0.200 mmol)、HATU(76 mg, 0.200 mmol)および4−メチルモルホリン(0.066 mL, 0.599 mmol)で処理した。混合物を、終夜攪拌して、次いでEtOAcで希釈して、飽和塩水で希釈した。有機相を、除去して、塩水(3x)で順に洗い、1M HCl水溶液および飽和NaHCO₃水溶液、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)((7R,8R)−7−メチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノン(LCMS m/z 682.3(M+H)⁺, HPLC t_R 1.11 min)および(3R,4R)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−オン(LCMS m/z 638.3(M+H)⁺, HPLC t_R 1.07 min、方法B)の混合物を得た。生成物を、THF(2 mL)に溶解して、6M HCl水溶液(1 mL)で処理して、rtで終夜攪拌した。混合物を、EtOAｃで抽出して、有機相を、塩水(3x)、1M HCl水溶液および飽和NaHCO₃水溶液で順に洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3R,4R)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサノン(48 mg, 38%収率)を得た。LCMS m/z 638.3(M+H)⁺、t_R 1.06 min(方法B)。

【0365】

工程E:(3R,4R)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸

【化245】

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実施例830, 工程B−Eの方法に従って、(3R,4R)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサノンを、(3R,4R)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸の単一のジアステレオマーに変換した。LCMS m/z 668.3(M+H)⁺, HPLC t_R 1.05 min(方法B).

【0366】

実施例833
(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)((1R,2S)−4−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)メタノン

【化246】

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ホモキラル(3S,4R)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−オン(実施例830 工程A；30 mg, 0.047 mmol)/MeOH(1.5 mL)の溶液を、NaBH₄(1.78 mg, 0.047 mmol)で処理した。混合物を、終夜 rtで攪拌して、次いで濾過して、分取HPLC(方法G、グラジエント20〜100% B、10 min)により精製して、(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)((1R,2S)−4−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)メタノン(9.1 mg, 29%収率)を、ジアステレオマーの混合物として得た。LCMS m/z 640.4(M+H)⁺, HPLC t_R 1.07 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, MeOH−d₄) δ 7.98(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39 − 7.33(m, 2H), 7.25(s, 1H), 7.07(t, J=8.7 Hz, 2H), 4.04 − 3.95(m, 1H), 3.80(td, J=9.7, 2.5 Hz, 1H), 3.65 − 3.50(m, 2H), 2.82 − 2.76(m, 1H), 2.69(dt, J=14.7, 9.6 Hz, 1H), 2.61 − 2.54(m, 1H), 2.51 − 2.44(m, 1H), 2.16 − 2.04(m, 1H), 1.92 − 1.79(m, 3H), 1.73 − 1.64(m, 4H), 1.26(dd, J=13.1, 2.8 Hz, 1H), 1.13(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.02(dd, J=10.6, 6.8 Hz, 1H).

【0367】

実施例834および835
(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)((1R,2S)−4−ヒドロキシ−2,4−ジメチルシクロヘキシル)メタノン(2つの単一ジアステレオマー)

【化247】

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THF(1mL)中のホモキラル(3S,4R)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−オン(実施例830 工程A；30 mg, 0.047 mmol)の溶液を、0℃に冷却して、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中で3M；0.024 mL, 0.071 mmol)で処理した。混合物を、室温まで1時間かけて温めて、飽和NaHCO₃水溶液で処理して、EtOAcで抽出した。有機相を、塩水(3x)で洗い、MgSO₄上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法E、グラジエント40〜100%Bで20分、次いで方法E、グラジエント55〜80%B、25分)により精製して、(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)((1R,2S)−4−ヒドロキシ−2,4−ジメチルシクロヘキシル)メタノンの2つの別々のジアステレオマーを得た。ピーク1(実施例834, 3.3 mg, 11%収率)。LCMS m/z 654.5(M+H)⁺, HPLC t_R 2.36 min(方法D)。ピーク2(実施例835, 2.0 mg, 6%収率)。LCMS m/z 654.4(M+H)⁺, HPLC t_R 2.37 min(方法D)。

【0368】

実施例836および837
(1R,2S)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(2つの単一ジアステレオマー)

【化248】

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工程A：tert−ブチル(1R,2S)−2−メチル−4−オキソシクロヘキサン−1−カルボキシレート

【化249】

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tert−ブタノール(2.5 mL)およびTHF(2.5 mL)中の(1R,2S)−2−メチル−4−オキソシクロヘキサンカルボン酸(Tetrahedron 1994, 50, 11743；150 mg, 0.96 mmol)の溶液を、(E)−tert−ブチル N,N'−ジイソプロピルカルバムイミデート(385 mg, 1.921 mmol)で処理した。混合物を、終夜室温で攪拌して、濾過して、濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル中に移して、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサンで溶出する(0〜10%のグラジエント)シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(1R,2S)−2−メチル−4−オキソシクロヘキサン−1−カルボキシレート(62 mg, 30%収率)を得た。LCMS m/z 157.1(M+H−C₄H₈)⁺、HPLC t_R 0.9 min(方法B).

【0369】

工程B：tert−ブチル(1R,6S)−6−メチル−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート

【化250】

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実施例830, 工程Bの方法に従って、tert−ブチル(1R,2S)−2−メチル−4−オキソシクロヘキサン−1−カルボキシレートを、99%の収率でtert−ブチル(1R,6S)−6−メチル−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレートに変換した。LCMS m/z 367.1(M+Na)⁺、HPLC t_R 1.15 min(方法B).

【0370】

工程C：tert−ブチル(1R,6S)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−6−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート

【化251】

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【0371】

(1R,6S)−tert−ブチル 6−メチル−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレート(80 mg, 0.232 mmol)/DMF(1.5 mL)の溶液を、9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩(ホモキラル, ピーク2由来、中間体43；116 mg, 0.232 mmol)およびトリ−n−ブチルアミン(0.17 mL, 0.697 mmol)で処理した。一酸化炭素を、この溶液を通して5分間バブリングした。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(8.15 mg, 0.012 mmol)を加えて、混合物を、一酸化炭素で5分間バブリングした。混合物を、一酸化炭素(バルーン圧)雰囲気下にて、2時間、98℃で加熱した。rtに冷却した後に、混合物を水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機相を、塩水(3x)で洗い、MgSO₄で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ホモキラル tert−ブチル(1R,6S)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−6−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(63 mg, 38%収率)を得た。LCMS m/z 722.5(M+H)⁺, HPLC t_R 1.21 min(方法B).

【0372】

工程D：tert−ブチル(1R,2S)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボキシレート(ジアステレオマーの混合物)

【化252】

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tert−ブチル(1R,6S)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−6−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(30 mg, 0.042 mmol)/DCM(1.5 mL)の溶液を、(1,5−シクロオクタジエン)−(ピリジン)−(トリシクロヘキシルホスフィン) イリジウム(I) ヘキサフルオロホスフェート(クラブトリー触媒；8 mg, 9.94 μmol)で処理して、水素雰囲気(バルーン圧)下にてrtで終夜攪拌した。混合物を濾過して、濃縮して、tert−ブチル(1R,2S)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボキシレートを、ジアステレオマー(25 mg, 83%収率)の混合物として得た。LCMS m/z 724.6(M+H)⁺, HPLC t_R 1.23 min(方法B).

【0373】

工程E:(1R,2S)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(2つの単一ジアステレオマー)

【化253】

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tert−ブチル(1R,2S)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボキシレート(25 mg, 0.035 mmol)/DCM(1mL)の溶液を、TFA(3 mL)で処理して、rtで30分間攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を、分取HPLCにより精製して(方法G、グラジエント20〜100%B、10分)、(1R,2S)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸の2つのホモキラルジアステレオマーを得た。ピーク1(実施例836；t_R 9.3 min, 9.5 mg, 39%収率) LCMS m/z 668.4(M+H)⁺, HPLC t_R 1.06 min(方法B).¹H NMR(400 MHz, MeOH−d₄) δ 8.00(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49 − 7.37(m, 2H), 7.30 − 7.25(m, 2H), 6.89(dt, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.81 − 4.77(m, 1H), 3.90(dd, J=10.2, 5.4 Hz, 2H), 3.58(dt, J=14.9, 5.2 Hz, 1H), 2.79 − 2.67(m, 2H), 2.64 − 2.49(m, 3H), 2.48 − 2.40(m, 1H), 2.00 − 1.87(m, 1H), 1.86 − 1.66(m, 5H), 1.59 − 1.47(m, 1H), 1.31(qd, J=12.7, 3.2 Hz, 1H), 1.02(d, J=7.0 Hz, 3H). ピーク2(実施例837；t_R 9.9 min, 6 mg, 25%収率). LCMS m/z 668.3(M+H)⁺, HPLC t_R 1.08 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, MeOH−d₄) δ 8.00(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 − 7.36(m, 2H), 7.31 − 7.25(m, 2H), 6.87(dt, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.80 − 4.78(m, 1H), 4.01 − 3.82(m, 2H), 3.57(ddd, J=14.9, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 2.72(dt, J=14.8, 9.5 Hz, 1H), 2.65 − 2.51(m, 4H), 2.49 − 2.39(m, 1H), 2.17 − 2.08(m, 1H), 2.02 − 1.64(m, 5H), 1.52(d, J=13.0 Hz, 1H), 1.37 − 1.23(m, 1H), 1.07(d, J=6.8 Hz, 3H).

【0374】

実施例838および839
(1R,2S)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(2つの単一ジアステレオマー)

【化254】

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(1R,2S)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸の2つのホモキラルジアステレオマーを、実施例836および837の方法を用いて、工程Cにおいて中間体32を中間体43の代わりに使用して製造した。ピーク1(実施例838)。LCMS m/z 668.1(M+H)⁺, HPLC t_R 1.99 min(方法D)。ピーク2(実施例839) LCMS m/z 668.2(M+H)⁺, HPLC t_R 2.27 min(方法D).

【0375】

実施例840および841
(1R,2R)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(2つの単一ジアステレオマー)

【化255】

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工程A.(4R,5R)−4−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニル)−5−メチルシクロヘキサ−1−エン−1−イルトリフルオロメタンスルホネート

【化256】

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実施例830, 工程Bの方法を用いて、(R)−4−ベンジル−3−((1R,2R)−2−メチル−4−オキソシクロヘキサン−1−カルボニル)オキサゾリジン−2−オン(実施例832, 工程A)を、75%収率にて粗製(4R,5R)−4−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニル)−5−メチルシクロヘキサ−1−エン−1−イルトリフルオロメタンスルホネートに変換した。この生成物を精製せずに用いた。

【0376】

工程B:(4R)−4−ベンジル−3−((1R,2R)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボニル)オキサゾリジン−2−オン

【化257】

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実施例836および837の工程CおよびDの方法を用いて、(4R,5R)−4−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニル)−5−メチルシクロヘキサ−1−エン−1−イルトリフルオロメタンスルホネートおよび中間体32を、27%収率にて2つのジアステレオマー混合物として、(4R)−4−ベンジル−3−((1R,2R)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボニル)オキサゾリジン−2−オンに変換した。LCMS m/z 827.7(M+H)⁺, HPLC t_R 1.17 min(方法B).

【0377】

工程C:(1R,2R)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(2つの単一ジアステレオマー)

【化258】

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実施例832, 工程Cの方法、次いで分取HPLC分離を用いて、(4R)−4−ベンジル−3−((1R,2R)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボニル)オキサゾリジン−2−オンのジアステレオマー混合物を、(1R,2R)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸の2つのホモキラルジアステレオマーに変換した。ピーク1(実施例840；28%収率) LCMS m/z 668.5(M+H)⁺, HPLC t_R 1.05 min(方法B). ピーク2(実施例841；8%収率) LCMS m/z 668.5(M+H)⁺, HPLC t_R 1.08 min(方法B).

【0378】

実施例842および843
(1R,2R)−4−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3,3a,4,9b−ヘキサヒドロクロメノ[3,4−b]ピロール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(2つの単一ジアステレオマー)

【化259】

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(1R,2R)−4−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3,3a,4,9b−ヘキサヒドロクロメノ[3,4−b]ピロール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸の2つのホモキラルジアステレオマーを、実施例840および841の方法を用いるが、工程Bにおいて中間体32の代わりに中間体38を用いて製造した。ピーク1(実施例842) LCMS m/z 670.0(M+H)⁺, HPLC t_R 2.01 min(方法C)。ピーク2(実施例843) LCMS m/z 670.1(M+H)⁺, HPLC t_R 2.14 min(方法C).

【0379】

実施例844
(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−8−クロロ−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化260】

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濃硫酸(1 mL)中の(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(実施例1；124 mg, 0.190 mmol)の溶液を、N−クロロスクシンイミド(50.7 mg, 0.379 mmol)で処理した。混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで50℃で7時間加熱した。混合物を、−78℃に冷却して、水で滴加した。混合物を、室温に温めて、EtOAcで抽出した。有機相を、水および塩水で順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法F、グラジエント45〜90%B、27分)により精製して、(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−8−クロロ−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(6.5 mg, 5%収率)を得た。LCMS m/z 688.0(M+H)⁺, HPLC t_R 2.04 min(方法C).

【0380】

実施例845
(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−8−メチル−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化261】

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工程A:(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−8−ブロモ−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化262】

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N−ブロモスクシンイミド(40.8 mg, 0.230 mmol)/濃硫酸(1 mL)の溶液を、10分間室温で攪拌して、次いで(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(実施例1；100 mg, 0.153 mmol)で処理した。混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで−78℃に冷却して、水で滴加処理した。混合物を、室温に温めて、3回EtOAcで抽出した。有機相を合わせて、水および塩水で順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、MeOH−DCM(0〜10%のグラジエント)で溶出するシリカゲル(12 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、出発物質が混在した(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−8−ブロモ−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(22 mg, 20%収率)を得た。LCMS m/z 732.0(M+H)⁺, HPLC t_R 1.07 min(方法B). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.20(s, 1H), 7.40 − 7.31(m, 2H), 7.10(br. s., 1H), 7.04 − 6.96(m, 2H), 4.77(dd, J=12.1, 4.8 Hz, 1H), 4.10 − 4.01(m, 1H), 3.93 − 3.80(m, 1H), 3.66 − 3.56(m, 1H), 2.65 − 2.39(m, 6H), 2.28 − 2.06(m, 2H), 1.98 − 1.45(m, 6H), 1.26 − 1.11(m, 1H).

【0381】

工程B:(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−8−メチル−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化263】

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THF(1 mL)中の、工程Aからの純粋ではない(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−8−ブロモ−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(22 mg, 0.030 mmol)および鉄(III)アセチルアセトネート(2.121 mg, 6.01 μmol)の溶液を、3回のエバキュエート−窒素充填サイクルに付した。臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中で3M；0.015 mL, 0.045 mmol)を滴加した。混合物を、室温で30分間攪拌して、次いでEtOAcで希釈して、0.5 M HCl水溶液、水および塩水で順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製して、(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−8−メチル−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(3.6 mg, 18%収率)を得た。LCMS m/z 668.0(M+H)⁺, HPLC t_R 1.96 min(方法C).

【0382】

実施例846
(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,8−ジメチル(d₆)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化264】

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工程A:(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−6,8−ジブロモ−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化265】

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(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(実施例1；120 mg, 0.184 mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(98 mg, 0.551 mmol)の混合物を、濃硫酸(1 mL)に溶解した。混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで−78℃に冷却して、水で滴加処理した。混合物を、室温まで温めて、EtOAcで抽出した。有機相を、水(2回)および塩水で順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲル(12 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、EtOAc−ヘキサンで溶出して(0〜100%のグラジエント)、(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−6,8−ジブロモ−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(64 mg, 43%収率)を得た。LCMS m/z 809.9(M+H)⁺, HPLC t_R 1.11 min(方法B).

【0383】

工程B:(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,8−ジメチル(d₆)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸

【化266】

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THF(1 mL)中の(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−8−ブロモ−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(32 mg, 0.039 mmol)および鉄(III)アセチルアセトネート(2.79 mg, 7.89 μmol)の溶液を、3回のエバキュエート−窒素充填サイクルで処理した。メチル(d₃)マグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中で1M；0.118 mL, 0.118 mmol)を滴加した。混合物を、室温で30分間攪拌して、次いでEtOAcで希釈して、0.5M HCl水溶液、水および塩水で順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法F、グラジエント45〜90%B、27 min)により精製して、(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,8−ジメチル(d₆)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(9 mg, 17%収率)を得た。LCMS m/z 688.0(M+H)⁺, HPLC t_R 2.04 min(方法C).

【0384】

実施例1〜846を製造するために使用した方法または類似の方法に従って製造した追加の実施例を、表19に示した。

【表191】

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【表192】

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【表193】

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【表194】

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【表195】

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【表196】

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【0385】

【表197】

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【表198】

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【表199】

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【0386】

【表200】

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【表201】

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【0387】

一般的なRORγSPA結合アッセイ
リガンド候補とRORγとの結合は、シンチレーションプロキシミティアッセイ(SPA)を用いて、[³H]25-ヒドロキシコレステロール(Perkin Elmer NET674250UC)との競合により計測された。N末端Hisタグを付けたヒトRORγのリガンド結合ドメイン(A262-S507)は、E. coliで発現され、ニッケルアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製された。15ug/ウェルのRORγ(A262-S507)は、室温で10分間、PBS緩衝溶液(Invitrogen # 14190-144) [0.5% 脂肪酸不含BSA(Gemini Bio-Products, Cat. #700-107P)および0.1% グリセロール(Sigma Cat# G5516)を含有する]中で、3倍の連続希釈にて濃度を変えた試験化合物と共に、16.6 μM〜0.28 nMの範囲の最終濃度にてインキュベーションされた。その後、10nMの[³H]25-ヒドロキシコレステロールを添加して、この反応を10分間インキュベートした。銅-His Tag-PVT Beads(Perkin Elmer cat # RPNQ0095)(10mg/mL)を加えて、混合物を60分間インキュベートした。この反応を、TopCount Microplate scintillation plate reader(Perkin Elmer)にて読み取った。濃度範囲にわたる試験化合物の競合データは、試験化合物の非存在で特異的に結合した放射性リガンドの%阻害として(全シグナルの%)プロットした。非特異的結合について校正した後に、IC₅₀値を決定した。IC₅₀値を、[³H] 25-ヒドロキシコレステロールの特異的結合を50%まで低下させるために必要な試験化合物の濃度として定義して、4パラメーターロジスティック方程式を用いて計算して、正規化データを適合させた。
RORγ結合アッセイにおける本発明の化合物のIC₅₀値を以下に示す。

【表202】

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【表203】

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【0388】

【表204】

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【表205】

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【0389】

【表206】

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【表207】

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【0390】

【表208】

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【表209】

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【0391】

【表210】

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【表211】

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【0392】

【表212】

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【表213】

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【0393】

【表214】

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特許第6553746号(P6553746)IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2022.1.31 β版