特許 6554037 ＰＩＭキナーゼ阻害剤として有用なチアゾールカルボキサミドおよびピリジンカルボキサミド化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6554037

(24)【登録日】2019年7月12日

(45)【発行日】2019年7月31日

(54)【発明の名称】ＰＩＭキナーゼ阻害剤として有用なチアゾールカルボキサミドおよびピリジンカルボキサミド化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20190722BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20190722BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20190722BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   C07D417/14

   A61K31/4545

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P43/00 105

   A61P7/00

   A61P7/02

   A61P37/02

   A61P37/06

   A61P25/00

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P37/08

   A61P11/06

   A61P17/00

   A61P1/04

   A61P1/18

   A61P21/04

   A61P9/00

   A61P5/14

   A61P17/02

   A61P17/06

   A61P13/12

   A61P3/10

   A61P9/10 101

   A61P35/04

【請求項の数】79

【全頁数】285

(21)【出願番号】特願2015-552896(P2015-552896)

(86)(22)【出願日】2014年1月14日

(65)【公表番号】特表2016-505020(P2016-505020A)

(43)【公表日】2016年2月18日

(86)【国際出願番号】US2014011486

(87)【国際公開番号】WO2014113388

(87)【国際公開日】20140724

【審査請求日】2016年12月14日

(31)【優先権主張番号】61/752,897

(32)【優先日】2013年1月15日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/790,952

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/859,118

(32)【優先日】2013年7月26日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515311132

【氏名又は名称】インサイト・ホールディングス・コーポレイション

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＣＹＴＥ ＨＯＬＤＩＮＧＳ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100062144

【弁理士】

【氏名又は名称】青山 葆

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】チュ−ビアオ・シュエ

(72)【発明者】

【氏名】ユン−ロン・リ

(72)【発明者】

【氏名】フォン・ハオ

(72)【発明者】

【氏名】ジュン・パン

(72)【発明者】

【氏名】ワン・アンライ

(72)【発明者】

【氏名】クァ・ジャン

(72)【発明者】

【氏名】ウェンチン・ヤオ

(72)【発明者】

【氏名】ジャン・フォンレイ

(72)【発明者】

【氏名】ジンツォン・ジュオ

【審査官】 西澤 龍彦

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５３５２０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５０８２７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３３７１６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｘは、Ｃであり；
Ａ、ＢおよびＤは、環であり；
結合：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

は、Ｃ＝Ｃ結合を表し；
環Ａは、式（Ａ−１）または（Ａ−２）：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｅ^１およびＥ^２は、環である）
で示される環であり；
環Ｂは、式（Ｂ−２）：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ｎは、０、１、２および３から選択される）
で示される環であり；
環Ｄは、Ｒ^Ｄから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいピペリジニル環であり；
環Ｅ^１は、Ｒ^Ｅから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいフェニルであり；
環Ｅ^２は、Ｒ^Ｅから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいフェニルであり；
Ｇ３は、ＮまたはＣＲ^３であり；
Ｒ^１は、Ｈ、ＦおよびＮＨ_２から選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロおよびＣＮから選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロおよびＣＮから選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、ＦおよびＮＨ_２から選択され；
各Ｒ^Ｂは、独立して、Ｃｙ^Ｂ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１およびオキソから選択され；Ｒ^Ｂの前記Ｃ_１−６アルキル置換基、Ｃ_２−６アルケニル置換基およびＣ_２−６アルキニル置換基は、各々、Ｃｙ^Ｂ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよく、
各Ｒ^Ｄは、独立して、Ｃ_１−６アルキル、ＯＲ^ａ２、およびＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択され；Ｒ^Ｄの前記Ｃ_１−６アルキル置換基は１、２または３個のハロ置換基で随意に置換されていてもよく；
各Ｒ^Ｅは、独立して、Ｃｙ^Ｅ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３およびオキソから選択され；Ｒ^Ｅの前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびＣ_２−６アルキニルは、各々、Ｃｙ^Ｅ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよく；
Ｃｙ^ＢおよびＣｙ^Ｅは、各々、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび４〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらは各々、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）Ｒ^ｂ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって随意に置換されていてもよく、Ｃｙ^ＢまたはＣｙ^Ｅの、前記Ｃ_１−６アルキル置換基、Ｃ_２−６アルケニル置換基、Ｃ_２−６アルキニル置換基、Ｃ_３−１０シクロアルキル置換基、５〜１０員ヘテロアリール置換基および４〜１０員ヘテロシクロアルキル置換基は、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で各々随意に置換されていてもよく；
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、Ｒ^ｄ３、Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４およびＲ^ｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキルまたは（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルから選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキルおよび（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、よびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で随意に置換されていてもよいか；
または、同一のＮ原子に結合しているいずれのＲ^ｃ１およびＲ^ｄ１も、これらが結合している前記Ｎ原子と共に、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールおよび５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいか；
または、同一のＮ原子に結合しているいずれのＲ^ｃ２およびＲ^ｄ２も、これらが結合している前記Ｎ原子と共に、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールおよび５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールおよび５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいか；
または、同一のＮ原子に結合しているいずれのＲ^ｃ３およびＲ^ｄ３も、これらが結合している前記Ｎ原子と共に、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールおよび５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいか；
または、同一のＮ原子に結合しているいずれのＲ^ｃ４およびＲ^ｄ４も、これらが結合している前記Ｎ原子と共に、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールおよび５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
各Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５、Ｒ^ｃ５およびＲ^ｄ５は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニルから選択されており、前記Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよいか；
または同一のＮ原子に結合しているいずれのＲ^ｃ５およびＲ^ｄ５も、これらが結合している前記Ｎ原子と共に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい３員、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｅ４、およびＲ^ｅ５は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣＮから独立して選択される］
で示される化合物または、その薬剤的に許容可能な塩。

【請求項2】

環Ｂが、式（Ｂ−３）：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、ｍは、０、１または２である］
で示される環である、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項3】

ｎが、０である、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項4】

ｎが、１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項5】

ｍが、０である、請求項２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項6】

ｍが、１である、請求項２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項7】

各Ｒ^Ｂが、独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ１、およびオキソから選択される、請求項１、２、４および６のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項8】

各Ｒ^Ｂが、独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ１から選択される、請求項７に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項9】

各Ｒ^Ｂが、独立して、ＣＮ、ＯＨ、メトキシ、およびオキソから選択される、請求項７に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項10】

各Ｒ^Ｂが、独立して、ＣＮ、ＯＨ、およびメトキシから選択される、請求項７に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項11】

環Ｂが、置換されていないか、またはＲ^Ｂから選択される１個の置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項12】

環Ｂが、置換されていない、請求項１１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項13】

環Ｄの窒素原子が、分子の残りと結合を形成する、請求項１〜１２のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項14】

各Ｒ^Ｄが、独立して、メチル、ＯＨ、およびＮＨ_２から選択される、請求項１〜１３のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項15】

環Ｄが、３位がアミノ基によって置換されているピペリジン−１−イル環である、請求項１〜１４のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項16】

環Ｄを形成する前記ピペリジン−１−イル環の３位における炭素原子の立体配置が（Ｓ）である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項17】

環Ｄを形成する前記ピペリジン−１−イル環の３位における前記炭素原子の配置が（Ｒ）である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項18】

環Ｄが、３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、または３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルである、請求項１〜１２のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項19】

環Ｄが、（３Ｓ）−アミノピペリジン−１−イル、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルである、請求項１〜１２のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項20】

環Ｄが、（３Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル，（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルである、請求項１〜１２のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項21】

環Ｄが、下記の式（Ｄ−１）：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｒ^ｘは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｙは、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
ａは、１であり；
ｂは、１である］
で示される基である、請求項１〜１２のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項22】

環Ｄが、下記の式（Ｄ−２）：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｒ^ｘは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｙは、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
ａは、１であり；
ｂは、１である］
で示される基である、請求項２１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項23】

Ｒ^ｘが、Ｈである、請求項２１もしくは２２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項24】

Ｒ^ｙが、Ｈである、請求項２１〜２３のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項25】

環Ｄが、式（Ｄ−３）〜（Ｄ−１９）：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

から選択された基である、請求項１〜１２のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項26】

環Ｄが、式（Ｄ−３）：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基である、請求項１〜１２のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項27】

環Ｄが、式（Ｄ−４）：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基である、請求項１〜１２のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項28】

環Ｄが、式（Ｄ−５）：

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基である、請求項１〜１２のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項29】

環Ｄが、式（Ｄ−６）：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基である、請求項１〜１２のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項30】

環Ａが、式（Ａ−１）：

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

で示される環である、請求項１〜２９のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項31】

Ｒ^１が、ＨおよびＮＨ_２から選択される、請求項３０に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項32】

環Ｅ^１が、Ｒ^Ｅから独立して選択された置換基によって２，６−二置換されているフェニルである、請求項３０または３１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項33】

各Ｒ^Ｅが、独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から選択される、請求項１〜３２のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項34】

各Ｒ^Ｅが、独立して、ハロから選択される、請求項３３に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項35】

環Ｅ^１が、２，６−ジハロ置換されているフェニルである、請求項３４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項36】

環Ｅ^１が、２，６−ジフルオロフェニルである、請求項３５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項37】

Ｇ^３が、ＣＲ^３である、請求項１〜２９のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項38】

Ｇ^３が、Ｎである、請求項１〜２９のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項39】

環Ａが、式（Ａ−２）：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

で示される環である、請求項１〜２９、３７および３８のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項40】

Ｇ^３が、ＣＲ^３である、請求項３９に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項41】

Ｇ^３が、Ｎである、請求項３９に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項42】

環Ａが、式（Ａ−２ａ）：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

で示される環である、請求項１〜２９のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項43】

Ｒ^２が、Ｈまたはハロゲンである、請求項３７〜４２のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項44】

Ｒ^２が、Ｆである、請求項４３に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項45】

Ｒ^３が、Ｈである、請求項３７に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項46】

Ｒ^４が、ＨおよびＮＨ_２から選択される、請求項３７〜４５のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項47】

環Ｅ^２が、Ｒ^Ｅから独立して選択された置換基によって２，６−二置換されているフェニルである、請求項３５〜４６のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項48】

各Ｒ^Ｅが、独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から選択される、請求項３５〜４７のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項49】

各Ｒ^Ｅが、独立して、ハロから選択される、請求項４８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項50】

環Ｅ^２が、２，６−ジハロ置換されているフェニルである、請求項４９に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項51】

環Ｅ^２が、２，６−ジフルオロフェニルである、請求項５０に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項52】

Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３およびＲ^ｄ３が、各々独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルである、請求項１〜５１のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項53】

Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４およびＲ^ｄ４が、各々独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルである、請求項１〜５２のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項54】

Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５、Ｒ^ｃ５およびＲ^ｄ５が、各々独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキルである、請求項１〜５３のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項55】

Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｅ４およびＲ^ｅ５が、各々独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキルである、請求項１〜５４のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項56】

Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｅ４およびＲ^ｅ５が、各々、Ｈである、請求項１〜５５のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項57】

以下の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［４−（３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド。

【請求項58】

以下の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［４−（（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［４−（（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド。

【請求項59】

Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドである請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項60】

Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドである請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項61】

Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドである請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項62】

Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドである請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項63】

Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドである請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項64】

請求項１〜６３のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬剤的に許容可能な担体を含む、組成物。

【請求項65】

請求項１〜６３のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む、Ｐｉｍ１酵素、Ｐｉｍ２酵素またはＰｉｍ３酵素を阻害するための医薬。

【請求項66】

請求項１〜６３のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、およびＰｉｍ３のうち少なくとも１つの高レベルな発現もしくは活性と関連する疾患または病態を治療する医薬。

【請求項67】

請求項１〜６３のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む、がん治療用医薬。

【請求項68】

前記がんが、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、およびＰｉｍ３のうち少なくとも１つの前記発現または活性がアップレギュレートされているがんである、請求項６７に記載の医薬。

【請求項69】

前記がんが、発がん遺伝子が活性化されているがんである、請求項６７または６８に記載の医薬。

【請求項70】

前記がんが、ＭｙｃまたはＢＣＬ２が活性化されているがんである、請求項６７〜６９のうちいずれか１項に記載の医薬。

【請求項71】

前記がんが、固形腫瘍または血液癌である、請求項６７〜７０のうちいずれか１項に記載の医薬。

【請求項72】

前記がんが、前立腺がん、結腸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮がん、腎臓がん、肝がん、膵がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽腫、肉腫、膀胱がん、リンパ腫、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫である、請求項６７〜７１のうちいずれか１項に記載の医薬。

【請求項73】

請求項１〜６３のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む、骨髄増殖性疾患治療用医薬。

【請求項74】

前記骨髄増殖性疾患が、真性多血症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、真性多血症／本態性血小板血症後骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症または真性多血症後骨髄線維症である、請求項７３に記載の医薬。

【請求項75】

請求項１〜６３のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む、免疫不全治療用医薬。

【請求項76】

前記免疫不全が、自己免疫疾患である、請求項７５に記載の医薬。

【請求項77】

前記免疫不全が、多発性硬化症、関節リウマチ、アレルギー、食物アレルギー、喘息、狼瘡、炎症性腸疾患もしくは潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、膵臓炎、憩室症、グレーブス病、若年性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、重症筋無力症、血管炎、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、乾癬、強皮症、全身性硬化症、白斑、移植片対宿主病、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、またはＩ型糖尿病（ｔｙｐｅ Ｉ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｉｓ）である、請求項７５または７６に記載の医薬。

【請求項78】

請求項１〜６３のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む、アテローム動脈硬化症治療用医薬。

【請求項79】

請求項１〜６３のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む、血管新生または腫瘍転移を減少させる医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７５２，８９７号、２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７９０，９５２号、および２０１３年７月２６日出願の米国仮特許出願第６１／８５９，１１８号の利益を主張し、それら全ての開示は参照により本明細書に全て組み込まれる。

【0002】

本出願は薬剤的に有用な化合物に関する。本開示は新規の化合物、ならびにそれらの組成物および使用方法を提供する。化合物はＰｉｍキナーゼの活性を阻害し、かつ、したがって、例えば、がんおよび他の疾患を含む、Ｐｉｍキナーゼの活性に関連する疾患の治療に有用である。

【背景技術】

【0003】

タンパク質キナーゼはとりわけ、細胞増殖、細胞生存、細胞分化、器官形成、形態形成、血管新生、組織修復、および再生を含む、種々の生物学的プロセスを制御する。タンパク質キナーゼはまた、がんを含むヒト疾患の宿主において特別な役割も果たす。タンパク質キナーゼファミリーの一例であるＰｉｍキナーゼファミリーの３つのメンバーは、がんのマウスモデルにおいてモロニー白血病ウイルスの優先的な挿入部位として初めに同定された。これらは中程度だが測定可能な発がん活性のみを有しているものの、ＭｙｃトランスジェニックマウスまたはＢｃｌ２トランスジェニックマウスにおいて、例えば、リンパ腫発生の劇的な加速を引き起こす増殖促進性および生存促進性の発がん遺伝子を増強する。非特許文献１；非特許文献２。

【0004】

３種の非受容体型セリン／スレオニンキナーゼＰｉｍ１、Ｐｉｍ２、およびＰｉｍ３は、遺伝子転写およびタンパク質翻訳に影響を及ぼすことで細胞増殖および細胞生存を制御する。非特許文献３；非特許文献４。リン酸化反応による活性化を必要とする多くの他のタンパク質キナーゼとは対照的に、Ｐｉｍキナーゼは構成的に活性化されており、ファミリーメンバーは、重複する基質標的および生物学的機能を有し、ファミリーメンバー間の相違がこれらの様々な組織分布により部分的に決定づけられる。Ｐｉｍキナーゼの発現はサイトカインおよび増殖因子が誘導する。Ｐｉｍキナーゼ発現を活性化するサイトカインの中で、シグナルがＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を通過するサイトカインがある。Ｐｉｍキナーゼは同時にＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路へと働き、いくつかのリン酸化標的（例えば、ｐＢＡＤ、ｐ４ＥＢＰ１）を共有する。したがってＰｉｍキナーゼの阻害剤は、ＪＡＫ経路またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路のいずれかの阻害剤を含むレジメンを増強することができる。

【0005】

Ｐｉｍキナーゼの過剰発現は広範な血液癌および固形癌で検出される。様々なファミリーメンバーの過剰発現が、多発性骨髄腫、ＡＭＬ、膵がん、および肝細胞がんにて指摘されている。非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９。Ｐｉｍ１過剰発現は、マントル細胞リンパ腫、食道がん、および頭頸部がんの予後不良と関連している。非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２。Ｐｉｍ２過剰発現は、ＤＬＢＣＬ患者のサブセットにおける急速な臨床経過と関連している。非特許文献１３。過剰発現は、Ｍｙｃが過剰発現され、かつＰｉｍキナーゼが従来の化学療法剤および放射線に対する耐性を伝達し得る場合によく見られる。非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１２。

【0006】

このように、これらのデータはＰｉｍキナーゼの阻害はがん患者に治療効果を提供するのに有用であろうことを示している。

【0007】

１つまたは複数のＰｉｍキナーゼファミリーメンバーを欠いているマウスからのデータは、汎Ｐｉｍ阻害剤が好ましい毒性プロフィールを有し得ることを示している。トリプルノックアウトマウスは生存可能であるが、それらの野生型の同腹きょうだいと比べてわずかに小さい。非特許文献１７。Ｐｉｍキナーゼはまた様々な免疫応答および炎症反応にも関与し、かつこれらの徴候は副作用の少ない薬物を必要とするため、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤は、大腸炎（非特許文献１８）、ピーナッツアレルギー（非特許文献１９）、多発性硬化症および狼瘡（非特許文献２０；非特許文献２１）、ならびに関節リウマチ（非特許文献２２）、ならびに他の免疫性障害および炎症性障害に罹患した患者の治療に有用であると予想される。

【0008】

よって、Ｐｉｍキナーゼは薬剤開発の試みのための有用な標的として同定されている。非特許文献２３；非特許文献２４。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｍｉｋｋｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．，２００２，３２，１５３−１５９

【非特許文献2】Ｓｈｉｎｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９５，１１，１７２９−３５

【非特許文献3】Ｚｉｐｐｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００７，９，９３２−４４

【非特許文献4】Ｓｃｈａｔｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１１，２０８，１７９９−１８０７

【非特許文献5】Ｃｌａｕｄｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００２，１００，２１７５−８６

【非特許文献6】Ａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，８８５７−６１

【非特許文献7】Ｍｉｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０１，３１６４−７３

【非特許文献8】Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．，２００６，６６，６７４１−７

【非特許文献9】Ｆｕｊｉｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃ．，２００５，１１４，２０９−１８

【非特許文献10】Ｈｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈ．，２００８，４９，２０８１−９０

【非特許文献11】Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１０，１０２，６８３−８８

【非特許文献12】Ｐｅｌｔｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００９，１１，６２９−３６

【非特許文献13】Ｇｏｍｅｚ−Ａｂａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１８，５５１７−２７

【非特許文献14】Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００９，１１４，４１５０−５７

【非特許文献15】Ｉｓａａｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓ．Ｕｐｄａｔｅｓ，２０１１，１４，２０３−１１

【非特許文献16】Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，２０１２，３１９，２１４

【非特許文献17】Ｍｉｋｋｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００４，２４．６１０４−１５

【非特許文献18】Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．，２０１２，５７，１８２２−３１

【非特許文献19】Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１２，１３０，９３２−４４

【非特許文献20】Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｄｕａｌ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ Ｐｉｍ １ ａｎｄ ３ Ｋｉｎａｓｅｓ Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ”，２６ｔｈ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１３−１６ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１０，Ｇｏｔｈｅｎｂｕｒｇ，Ｓｗｅｄｅｎ，Ｐｏｓｔｅｒ Ｐ４３６

【非特許文献21】Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１２，１８８，１１９．９

【非特許文献22】Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０，１３１，１７４−１８２

【非特許文献23】Ｓｗｏｒｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１１，１２（１４），２０５９−６６；Ｍｅｒｋｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２０１２，２１，４２５−３８

【非特許文献24】Ｍｏｒｗｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２０１０，２０（２），１９３−２１２

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

したがって、Ｐｉｍキナーゼを阻害する新規の化合物が必要とされる。本出願は、１つ以上のＰｉｍキナーゼの発現または活性に関連する疾患、例えば、がんおよび他の疾患を治療するのに有用な、新しいＰｉｍキナーゼ阻害剤について記載する。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本開示は、とりわけ、式（Ｉ）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する；式中、変数は以下に示す通りである。

【0012】

本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬剤的に許容可能な担体を含む組成物も提供する。

【0013】

本開示はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を患者へ投与することを含む、がんおよび他の疾患の治療方法も提供する。

【0014】

１つ以上の実施形態の詳細を、以下の詳細な説明にて述べる。その他の特徴、目的、および利点は、詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなる。

【発明を実施するための形態】

【0015】

詳細な説明
「例えば」および「等」という用語、ならびにそれらと文法的に等価であるものについて、別段明確に記載されない限りは「制限されることなく」という表現に従うことが理解される。

【0016】

本明細書にて用いる場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」という単数形は、別段明確に記載されない限り、複数形の参照対象を含む。

【0017】

本明細書にて用いる場合、「約」という用語は、「およそ」を意味する（例えば、指示された値のおよそプラスまたはマイナス１０％）。

【0018】

Ｉ．化合物
本開示は、とりわけ、式（Ｉ）：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を提供し、式中：
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ａ、Ｂ、およびＤは、環であり；
以下の結合

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

は、正式にはＸがＣのときＣ＝Ｃ結合で表され、ＸがＮのとき単結合で表される、ＮおよびＸの両方を含有する芳香環内におけるノーマライズド結合（normalized bond）を表しており；
環Ａは、式（Ａ−１）または（Ａ−２）：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

であるか、または
環Ａは、式（Ａ−１）または（Ａ−２ａ）：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

であって、
式中、Ｅ^１およびＥ^２は、環であって；
環Ｂは、縮合した３〜７員炭素環または縮合した４〜７員複素環であって、これらは各々、Ｒ^Ｂから独立して選択されるｎ個の置換基によって置換されており、ｎは、０、１、２または３であり；
環Ｄは、Ｃ_３−７シクロアルキル基または４〜１０員ヘテロシクロアルキル基であって、これらは各々、Ｒ^Ｄから独立して選択されるｋ個の置換基によって置換されており、ｋは、０、１、２または３であり；
環Ｅ^１は、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されており、これらは各々、Ｒ^Ｅから独立して選択された、１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
環Ｅ^２は、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されており、これらは各々、Ｒ^Ｅから独立して選択された、１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、およびＮＨ_２から選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、およびＣＮから選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、およびＣＮから選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、およびＮＨ_２から選択され；
各Ｒ^Ｂは、独立して、Ｃｙ^Ｂ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、およびオキソから選択されており；Ｒ^Ｂの当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびＣ_２−６アルキニル置換基は、Ｃｙ^Ｂ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択された、１、２または３個の置換基で各々随意に置換されていてもよく、
各Ｒ^Ｄは、独立して、Ｃｙ^Ｄ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、およびオキソから選択されており；Ｒ^Ｄの当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびＣ_２−６アルキニル置換基は、Ｃｙ^Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択された、１、２または３個の置換基で各々随意に置換されていてもよく；
各Ｒ^Ｅは、独立して、Ｃｙ^Ｅ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、およびオキソから選択されており；Ｒ^Ｅの当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびＣ_２−６アルキニルは、Ｃｙ^Ｅ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択された、１、２または３個の置換基で各々随意に置換されていてもよく；
Ｃｙ^Ｂ、Ｃｙ^Ｄ、およびＣｙ^Ｅは、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および４〜１０員ヘテロシクロアルキルから各々独立して選択されており、これらは各々、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）Ｒ^ｂ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択された、１、２、３、４、または５個の置換基によって随意に置換されていてもよく、Ｃｙ^Ｂ、Ｃｙ^Ｄ、またはＣｙ^Ｅの、当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および４〜１０員ヘテロシクロアルキル置換基は、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択された、１、２または３個の置換基で各々随意に置換されていてもよく；
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、Ｒ^ｄ３、Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４、およびＲ^ｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルから選択されており、当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル、および（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択された、１、２、３、４、または５個の置換基で随意に置換されていてもよく；
または、同一のＮ原子に結合しているあらゆるＲ^ｃ１およびＲ^ｄ１は、これらが結合している当該Ｎ原子と共に、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択された、１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、および５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
または、同一のＮ原子に結合しているあらゆるＲ^ｃ２およびＲ^ｄ２は、これらが結合している当該Ｎ原子と共に、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、および５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択された、１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、および５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
または、同一のＮ原子に結合しているあらゆるＲ^ｃ３およびＲ^ｄ３は、これらが結合している当該Ｎ原子と共に、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択された、１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、および５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
または、同一のＮ原子に結合しているあらゆるＲ^ｃ４およびＲ^ｄ４は、これらが結合している当該Ｎ原子と共に、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択された、１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、および５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
各Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５、Ｒ^ｃ５、およびＲ^ｄ５は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、およびＣ_２−４アルキニルから選択されており、当該Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、およびＣ_２−４アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択された、１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよく；
または同一のＮ原子に結合しているあらゆるＲ^ｃ５およびＲ^ｄ５は、これらが結合している当該Ｎ原子と共に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択された、１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい３員、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており；ならびに、
各Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｅ４、およびＲ^ｅ５は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣＮから独立して選択されている。

【0019】

いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃである。

【0020】

いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎである。

【0021】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、Ｒ^Ｂから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した３〜７員炭素環である。

【0022】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、式（Ｂ−１）：

【化6】

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に係る縮合ベンゾ環であって、
式中、ｎは、０、１、２または３である。

【0023】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−１）：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であって、
式中、ｎは、０、１、２または３である。

【0024】

いくつかのそのような実施形態において、ｎは、０である。

【0025】

いくつかのそのような実施形態において、ｎは、１である。

【0026】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、Ｒ^Ｂから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した３〜７員シクロアルキル環である。

【0027】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、Ｒ^Ｂから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５員炭素環である。

【0028】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、式（Ｂ−２）：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

に係る環であって、
式中、ｎは、０、１または２である。

【0029】

いくつかのそのような実施形態において、ｎは、０である。

【0030】

いくつかのそのような実施形態において、ｎは、１である。

【0031】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、式（Ｂ−３）：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

に係る環であって、
式中、ｍは、０、１または２である。

【0032】

いくつかのそのような実施形態において、ｍは、０である。

【0033】

いくつかのそのような実施形態において、ｍは、１である。

【0034】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−２）：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であって、
式中、ｎは、０、１、２または３である。

【0035】

いくつかのそのような実施形態において、ｎは、０である。

【0036】

いくつかのそのような実施形態において、ｎは、１である。

【0037】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−３）：

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であって、
式中、ｍは、０、１または２である。

【0038】

いくつかのそのような実施形態において、ｍは、０である。

【0039】

いくつかのそのような実施形態において、ｍは、１である。

【0040】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、Ｒ^Ｂから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した４〜７員複素環である。

【0041】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、Ｒ^Ｂから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５〜６員ヘテロアリール環である。

【0042】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、Ｒ^Ｂから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した４〜７員ヘテロシクロアルキル環である。

【0043】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、Ｒ^Ｂから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５員ヘテロ環である。

【0044】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、Ｒ^Ｂから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５員ヘテロアリールである。

【0045】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、Ｒ^Ｂから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５員ヘテロシクロアルキルである。

【0046】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、チエノ、ピロロ、ジヒドロフロ、およびピラゾロから選択され、これらは各々、Ｒ^Ｂから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい。

【0047】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−４）：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であってもよく、
式中、ｍは、０、１または２である。

【0048】

いくつかのそのような実施形態において、ｍは、０である。

【0049】

いくつかのそのような実施形態において、ｍは、１である。

【0050】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−５）：

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であってもよく、
式中、ｍは、０、１または２である。

【0051】

いくつかのそのような実施形態において、ｍは、０である。

【0052】

いくつかのそのような実施形態において、ｍは、１である。

【0053】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−６）：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であってもよく、
式中、ｎは、０、１、２または３であり、Ｒ^Ｂは、環Ｂの窒素上で置換されていてもよい。

【0054】

いくつかのそのような実施形態において、ｎは、０である。

【0055】

いくつかのそのような実施形態において、ｎは、１である。

【0056】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−７）：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であってもよく、
式中、ｎは、０、１、２または３であり、Ｒ^Ｂは、環Ｂの窒素上で置換されていてもよい。

【0057】

いくつかのそのような実施形態において、ｎは、０である。

【0058】

いくつかのそのような実施形態において、ｎは、１である。

【0059】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−８）：

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であってもよく、
式中、ｍは、０、１または２である。

【0060】

いくつかのそのような実施形態において、ｎは、０である。

【0061】

いくつかのそのような実施形態において、ｎは、１である。

【0062】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−９）：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であってもよく、
式中、ｍは、０、１または２であり、Ｒ^Ｂは、環Ｂの窒素上で置換されていてもよい。

【0063】

いくつかのそのような実施形態において、ｍは、０である。

【0064】

いくつかのそのような実施形態において、ｍは、１である。

【0065】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、縮合した６員ヘテロ環であって、各々がＲ^Ｂから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい。

【0066】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、Ｒ^Ｂから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した６員ヘテロアリールである。

【0067】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、Ｒ^Ｂから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した６員ヘテロシクロアルキルである。

【0068】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、式（Ｂ−４）：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

に係る環であって、
式中、ｎは、０、１、２または３であり、Ｒ^Ｂは、環Ｂの窒素上で置換されていてもよい。

【0069】

いくつかのそのような実施形態において、ｎは、０である。

【0070】

いくつかのそのような実施形態において、ｎは、１である。

【0071】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−１０）：

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であって、
式中、ｎは、０、１、２または３であり、Ｒ^Ｂは、環Ｂの窒素上で置換されていてもよい。

【0072】

いくつかのそのような実施形態において、ｎは、０である。

【0073】

いくつかのそのような実施形態において、ｎは、１である。

【0074】

いくつかの実施形態において、各Ｒ^Ｂは、独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ１、およびオキソから選択される。

【0075】

いくつかの実施形態において、各Ｒ^Ｂは、独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ１から選択される。

【0076】

いくつかの実施形態において、各Ｒ^Ｂは、独立して、ＣＮ、ＯＨ、メトキシ、およびオキソから選択される。

【0077】

いくつかの実施形態において、各Ｒ^Ｂは、独立して、ＣＮ、ＯＨ、およびメトキシから選択される。

【0078】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、置換されていないか、またはＲ^Ｂから選択された１個の置換基によって置換されている。

【0079】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、置換されていない。

【0080】

いくつかの実施形態において、環Ｄは、Ｒ^Ｄから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルである。

【0081】

いくつかの実施形態において、環Ｄは、Ｒ^Ｄから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基である。

【0082】

いくつかの実施形態において、環Ｄは、Ｒ^Ｄから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい５員または６員ヘテロシクロアルキル基である。

【0083】

いくつかの実施形態において、環Ｄは、Ｒ^Ｄから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン、またはアゼパン環である。

【0084】

いくつかの実施形態において、環Ｄは、Ｒ^Ｄから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいピペリジン環である。

【0085】

いくつかの実施形態において、環Ｄの窒素原子は、当該分子の残りと当該結合を形成する。

【0086】

いくつかの実施形態において、各Ｒ^Ｄは、独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択される。

【0087】

いくつかの実施形態において、各Ｒ^Ｄは、独立して、Ｃ_１−６アルキル、ＯＲ^ａ２、およびＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択される。

【0088】

いくつかの実施形態において、各Ｒ^Ｄは、独立して、メチル、ＯＨ、およびＮＨ_２から選択される。

【0089】

いくつかの実施形態において、環Ｄは、アミノ基によって３位で置換されたピペリジン−１−イル環である。環Ｄは、例えば、３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、または３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルであってもよい。

【0090】

いくつかの実施形態において、環Ｄを形成する当該ピペリジン−１−イル環の３位における炭素原子の配置は、環Ｄを形成する当該ピペリジン−１−イル環の２位における炭素原子が４位における炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合は（Ｓ）であり、環Ｄを形成する当該ピペリジン−１−イル環の４位における当該炭素原子が４位における当該炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合（Ｒ）である。環Ｄは、例えば、（３Ｓ）−アミノピペリジン−１−イル、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルであってもよい。

【0091】

いくつかの実施形態において、環Ｄを形成する当該ピペリジン−１−イル環の３位における炭素原子の配置は、環Ｄを形成する当該ピペリジン−１−イル環の２位における炭素原子が４位における炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合は（Ｒ）であり、環Ｄを形成する当該ピペリジン−１−イル環の４位における当該炭素原子が４位における当該炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合（Ｓ）である。環Ｄは、例えば、（３Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル，（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルであってもよい。

【0092】

いくつかの実施形態において、環Ｄは、以下の式（Ｄ−１）：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
Ｒ^ｘは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、またはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキルであって；
Ｒ^ｙは、ＨまたはＣ_１−６アルキルであって；
ａは、１または２であって；
ｂは、０、１または２であって；
ａとｂとの合計は、１、２または３である。

【0093】

いくつかの実施形態において、環Ｄは、以下の式（Ｄ−２）：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

の基であって、
式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、ａ、およびｂは、式（Ｄ−１）で定義された通りである。

【0094】

いくつかの実施形態において、環Ｄが式（Ｄ−１）または（Ｄ−２）の基である場合、Ｒ^ｘは、Ｈである。

【0095】

いくつかの実施形態において、環Ｄが式（Ｄ−１）または（Ｄ−２）の基である場合、Ｒ^ｙは、Ｈである。

【0096】

いくつかの実施形態において、環Ｄが式（Ｄ−１）または（Ｄ−２）の基である場合、ａは、１である。

【0097】

いくつかの実施形態において、環Ｄが式（Ｄ−１）または（Ｄ−２）の基である場合、ｂは、１である。

【0098】

いくつかの実施形態において、環Ｄは、式（Ｄ−２）の基であって、式中、Ｒ^ｘは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、またはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^ｙは、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；ａは、１または２であり；ｂは、０、１または２であり；ａとｂとの合計は、１、２または３であり；ならびに環Ｄは、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、およびＣ_１−６アルコキシから独立して選択された１または２個の置換基によって随意に置換されていてもよい。

【0099】

いくつかの実施形態において、環Ｄは、式（Ｄ−２）の基であって、式中：Ｒ^ｘは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^ｙは、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；ａは、１であり；ｂは、１であり；ならびに環Ｄは、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、およびＣ_１−６アルコキシから独立して選択された１または２個の置換基によって随意に置換されていてもよい。

【0100】

いくつかの実施形態において、環Ｄは、式（Ｄ−３）〜（Ｄ−１９）：

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

から選択された基である。

【0101】

いくつかの実施形態において、環Ｄは、式（Ｄ−３）：

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

の基である。

【0102】

いくつかの実施形態において、環Ｄは、式（Ｄ−４）：

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

の基である。

【0103】

いくつかの実施形態において、環Ｄは、式（Ｄ−５）：

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

の基である。

【0104】

いくつかの実施形態において、環Ａは、式（Ａ−１）：

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

の環である。

【0105】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、ＨおよびＮＨ_２から選択される。

【0106】

いくつかの実施形態において、環Ｅ^１は、Ｃ_６−１０アリールであって、Ｒ^Ｅから独立して選択された、１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい。

【0107】

いくつかの実施形態において、環Ｅ^１は、Ｒ^Ｅから独立して選択された、１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいフェニルである。

【0108】

いくつかの実施形態において、環Ｅ^１は、Ｒ^Ｅから独立して選択された置換基による２，６−二置換のフェニルである。

【0109】

いくつかの実施形態において、環Ｅ^１は、５〜１０員ヘテロアリールであって、Ｒ^Ｅから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい。

【0110】

いくつかの実施形態において、各Ｒ^Ｅは、独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から選択される。

【0111】

いくつかの実施形態において、各Ｒ^Ｅは、独立して、ハロから選択される。

【0112】

いくつかの実施形態において、環Ｅ^１は、２，６−ジハロ置換のフェニルである。

【0113】

いくつかの実施形態において、環Ｅ^１は、２，６−ジフルオロフェニルである。

【0114】

いくつかの実施形態において、環Ｅ^１は、２，６−ジハロ置換であり、かつさらなる１個の置換基で好ましくは４位にてさらに置換されている、フェニルである。

【0115】

いくつかの実施形態において、環Ｅ^１は、２，６−ジハロ置換（例えば、２，４−ジフルオロ置換）であり、かつさらなる１個の置換基で（例えば、４位にて）さらに置換されているフェニルであって、さらなる置換基は、例えば、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６メタンスルファニル、Ｃ_１−６メタンスルフィニル、Ｃ_１−６メタンスルホニル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキレン、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、メタンスルホニル、メタンスルホニル、メタンスルホニル、もしくはメトキシメチル、または２−ヒドロキシプロパン−２−イルから選択される。

【0116】

いくつかの実施形態において、環Ｅ^１は、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル、２，６−ジフルオロ−４−メタンスルファニルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メタンスルフィニルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニルフェニル、２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル、または２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニルである。

【0117】

いくつかの実施形態において、Ｇ^３は、ＣＲ^３である。

【0118】

いくつかの実施形態において、Ｇ^３は、Ｎである。

【0119】

いくつかの実施形態において、環Ａは、式（Ａ−２）：

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

の環である。

【0120】

いくつかのそのような実施形態において、Ｇ^３は、ＣＲ^３である。

【0121】

いくつかのそのような実施形態において、Ｇ^３は、Ｎである。

【0122】

いくつかの実施形態において、環Ａは、式（Ａ−２）：

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

の環である。

【0123】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈまたはハロゲンである。

【0124】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｆである。

【0125】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｈである。

【0126】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、ＨおよびＮＨ_２から選択される。

【0127】

いくつかの実施形態において、環Ｅ^２は、Ｃ_６−１０アリールであって、Ｒ^Ｅから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい。

【0128】

いくつかの実施形態において、環Ｅ^２は、Ｒ^Ｅから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいフェニルである。

【0129】

いくつかの実施形態において、環Ｅ^２は、Ｒ^Ｅから独立して選択された置換基による２，６−二置換のフェニルである。

【0130】

いくつかの実施形態において、環Ｅ^２は、５〜１０員ヘテロアリールであって、Ｒ^Ｅから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい。

【0131】

いくつかの実施形態において、各Ｒ^Ｅは、独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から選択される。

【0132】

いくつかの実施形態において、各Ｒ^Ｅは、独立して、ハロから選択される。

【0133】

いくつかの実施形態において、環Ｅ^２は、２，６−ジハロ置換のフェニルである。

【0134】

いくつかの実施形態において、環Ｅ^２は、２，６−ジフルオロフェニルである。

【0135】

いくつかの実施形態において、環Ｅ^２は、２，６−ジハロ置換であって、かつさらなる１個の置換基で好ましくは４位にてさらに置換されている、フェニルである。

【0136】

いくつかの実施形態において、環Ｅ^２は、２，６−ジハロ置換（例えば、２，４−ジフルオロ置換）であり、かつさらなる１個の置換基で（例えば、４位にて）さらに置換されているフェニルであって、さらなる置換基は、例えば、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６メタンスルファニル、Ｃ_１−６メタンスルフィニル、Ｃ_１−６メタンスルホニル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキレン、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、メタンスルホニル、メタンスルホニル、メタンスルホニル、もしくはメトキシメチル、または２−ヒドロキシプロパン−２−イルから選択される。

【0137】

いくつかの実施形態において、環Ｅ^２は、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル、２，６−ジフルオロ−４−メタンスルファニルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メタンスルフィニルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニルフェニル、２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル、または２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニルである。

【0138】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、およびＲ^ｄ３は、各々独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルである。

【0139】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４、およびＲ^ｄ４は、各々独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルである。

【0140】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５、Ｒ^ｃ５、およびＲ^ｄ５は、各々独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルである。

【0141】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｅ４、およびＲ^ｅ５は、各々独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルである。

【0142】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｅ４、およびＲ^ｅ５は、各々Ｈである。

【0143】

いくつかの実施形態において、化合物は以下の式（ＩＩ−１）：

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であって、
式中、ｎは、０、１、２または３であり；ｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲ^Ｂ、Ｒ^Ｄ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。

【0144】

いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式（ＩＩ−２）：

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であって、
式中、ｎは、０、１、２または３であり；ならびにｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲ^Ｂ、Ｒ^Ｄ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。

【0145】

いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式（ＩＩ−３）：

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であって、
式中、ｍは、０、または１であり；ならびにｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲ^Ｂ、Ｒ^Ｄ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。

【0146】

いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式（ＩＩ−４）：

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であって、
式中、ｍは、０、１または２であり；ならびにｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲ^Ｂ、Ｒ^Ｄ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。

【0147】

いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式（ＩＩ−５）：

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であって、
式中、ｍは、０、１または２であり；ならびにｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲ^Ｂ、Ｒ^Ｄ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。

【0148】

いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式（ＩＩ−６）：

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であって、
式中、ｎは、０、１、２または３であり；ならびにｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲ^Ｂ、Ｒ^Ｄ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。

【0149】

いくつかの実施形態において、化合物は以下の式（ＩＩ−７）：

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であって、
式中、ｎは、０、１、２または３であり；ならびにｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲ^Ｂ、Ｒ^Ｄ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。

【0150】

いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式（ＩＩ−８）：

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であって、
式中、ｍは、０、１または２であり；ならびにｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲ^Ｂ、Ｒ^Ｄ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。

【0151】

いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式（ＩＩ−９）：

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であって、
式中、ｍは、０、１または２であり；ならびにｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲ^Ｂ、Ｒ^Ｄ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。

【0152】

いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式（ＩＩ−１０）：

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

に係る化合物であって、
式中、ｎは、０、１、２または３であり；ならびにｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲ^Ｂ、Ｒ^Ｄ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。

【0153】

いくつかの実施形態において、化合物は、以下の化合物：
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；

【0154】

５−アミノ−Ｎ−｛７−［３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−［３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；

【0155】

Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛７−［３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；

【0156】

Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［４−（３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；

【0157】

Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；

【0158】

Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；および
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、から選択することができる。

【0159】

いくつかの実施形態において、化合物は、以下の化合物：
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛７−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；

【0160】

３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；

【0161】

５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛７−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛７−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；

【0162】

３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；

【0163】

５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；

【0164】

３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；

【0165】

５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［４−（（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［４−（（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；

【0166】

Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；

【0167】

Ｎ−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；

【0168】

Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；

【0169】

３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；および
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、から選択することができる。

【0170】

明確性のために別々の実施形態の文脈で記載されている本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態中にて組み合わせて提供され得る（一方で、実施形態はマルチの従属形式で記載されているように組み合わされることが意図されている）こともまた、さらに理解される。反対に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴は、別々に、または任意の適切な副組み合わせでもまた提供され得る。したがって、式（Ｉ）の化合物の実施形態として記載されている特長は、任意の適切な組み合わせで組み合わせられ得ることが企図される。

【0171】

本明細書の様々な箇所において、化合物のある特定の特徴が複数の群または範囲に渡って開示されている。そのような開示は、そのような群および範囲のメンバーの、各々のおよび全ての個々の副組み合わせを含むことを、特に意図されている。例えば、「Ｃ_１−６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、およびＣ_６アルキルを（制限されることなく）個々に開示するように、特に意図されている。

【0172】

ｎが整数である「ｎ員」という用語は概して、環形成原子の数がｎ個である部分の環形成原子の数を説明している。例えば、ピペリジニルは６員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは５員ヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは６員ヘテロアリール環の一例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは１０員シクロアルキル基の一例である。

【0173】

本明細書の様々な箇所において、二価の連結基を規定する変数が記載されている。各連結置換基は、連結置換基の前方および後方の形態の両方を含むことが特に意図されている。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）_ｎ−は−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）_ｎ−および−（ＣＲ’Ｒ’’）_ｎＮＲ−の両方を含み、各々の形態を個々に開示するよう意図されている。構造に連結基が必要である場合、その基について列挙しているマーカッシュ変数が連結基となると考えられる。例えば、構造に連結基が必要であり、その変数に対するマーカッシュ基の定義が「アルキル」または「アリール」を列挙している場合は、「アルキル」または「アリール」は各々、連結アルキレン基またはアリーレン基を表していると考えられる。

【0174】

「置換された」という用語は、原子または原子団が形式的に水素と置き換わって、別の基と結合した「置換基」となることを意味する。「置換された」という用語は、別段に示されない限り、そのような置換が可能であるあらゆるレベルの置換、例えば、一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換を指す。置換基は独立して選択されており、置換はあらゆる化学的に利用可能な位置で起こり得る。所与の原子での置換は結合価によって制限されていることが理解される。「随意に置換されていてもよい」という表現は、非置換または置換を意味する。「置換された」という用語は、水素原子が取り除かれ、置換基に置き換えられていることを意味する。単一の二価の置換基、例えばオキソは、２個の水素原子と置き換わることができる。

【0175】

「Ｃ_ｎ−ｍ」という用語は、終点を含む範囲を示し、ｎおよびｍは整数であって、炭素の数を示している。例として、Ｃ_１−４、Ｃ_１−６等が挙げられる。

【0176】

単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。「Ｃ_ｎ−ｍアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、形式的に、１つのＣ−Ｈ結合がアルキル基の化合物残部との結合点に置き換えられているアルカンに相当する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等の化学基；２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、および１，２，２−トリメチルプロピルといったもの等の高級同族体が挙げられる。

【0177】

単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に相当する直鎖または分枝炭化水素基を指す。アルケニル基は、形式的に、１つのＣ−Ｈ結合がアルケニル基の化合物残部との結合点に置き換えられているアルケンに相当する。「Ｃ_ｎ−ｍアルケニル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルケニル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル部分は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例として、限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、およびｓｅｃ−ブテニルといったものが挙げられる。

【0178】

単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に相当する直鎖または分枝炭化水素基を指す。アルキニル基は、形式的に、１つのＣ−Ｈ結合がアルキル基の化合物残部との結合点に置き換えられているアルキンに相当する。「Ｃ_ｎ−ｍアルキニル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例として、限定されないが、エチニル、プロピン−１−イル、およびプロピン−２−イルといったものが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキニル部分は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含有する。

【0179】

単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基は、形式的に、２つのＣ−Ｈ結合がアルキレン基の化合物残部との結合点に置き換えられているアルカンに相当する。「Ｃ_ｎ−ｍアルキレン」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の例として、限定されないが、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、および２−メチル−プロパン−１，３−ジイルといったものが挙げられる。

【0180】

単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は式−Ｏ−アルキルの基を指し、アルキル基は上に定義した通りである。「Ｃ_ｎ−ｍアルコキシ」という用語はアルコキシ基を指し、そのアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素を有する。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシといったものが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。

【0181】

単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。

【0182】

本明細書にて用いられる場合、「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられているアルキル基を指す。「Ｃ_ｎ−ｍハロアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子、および同一であるかまたは異なっているかのいずれかであってもよい少なくとも１〜｛２（ｎ〜ｍ）＋１｝個までのハロゲン原子を有するＣ_ｎ−ｍアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ハロゲン原子はフルオロ原子である。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例として、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＨＦ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨＣｌ_２、およびＣ_２Ｃｌ_５といったものが挙げられる。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基はフルオロアルキル基である。

【0183】

単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロアルコキシ」という用語は式−Ｏ−ハロアルキルの基を指し、ハロアルキル基は上に定義した通りである。「Ｃ_ｎ−ｍハロアルコキシ」という用語は、ハロアルキル基がｎ〜ｍ個の炭素を有するハロアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例として、トリフルオロメトキシといったものが挙げられる。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシ基は１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。

【0184】

「アミノ」という用語は、式−ＮＨ_２の基を指す。

【0185】

「カルバミル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２の基を指す。

【0186】

単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「カルボニル」という用語は−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、Ｃ（Ｏ）ともまた表記され得る。

【0187】

「カルボキシ」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの基を指す。

【0188】

「オキソ」という用語は、二価の置換基としてカルボニル基を形成する酸素、またはスルホキシドもしくはスルホン基、もしくはＮ−オキシド基を形成するヘテロ原子に結合している酸素を指す。

【0189】

「芳香族」という用語は、芳香族性を有する（すなわち、ｎが整数である、（４ｎ＋２）個の非局在化π（ｐｉ）電子を有する）１つ以上の多価不飽和環を持つ炭素環またはヘテロ環を指す。

【0190】

単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、芳香族炭化水素基を指し、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）であってもよい。「Ｃ_ｎ−ｍアリール」という用語は、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基として、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、およびインデニルといったものが挙げられる。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜約２０個の炭素原子、６〜約１５個の炭素原子、または６〜約１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基はフェニルである。

【0191】

単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、硫黄、酸素、および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式芳香族ヘテロ環を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分におけるあらゆる環形成ＮがＮ−オキシドとなることができる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、炭素原子を含む５〜１０個の環原子、ならびに窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、５〜６個の環原子、ならびに窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個または２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基の例として、限定されないが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイソオキザゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、プリン、フロピリジン（例えば、フロ［３，２−ｂ］ピリジン）、チエノピリジン（例えば、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン）、または同様のものが挙げられる。

【0192】

５員ヘテロアリール環は５個の環原子を有するヘテロアリール基であって、１個以上の（例えば、１、２または３個）の環原子がＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択されている。５員環ヘテロアリールの例として、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。

【0193】

６員ヘテロアリール環は６個の環原子を有するヘテロアリール基であって、１個以上（例えば、１、２または３個）の環原子がＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択されている。６員環ヘテロアリールの例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、およびピリダジニルが挙げられる。

【0194】

単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキル」という用語は、環化アルキルおよびアルケニル基を含む、非芳香族、飽和、単環式、二環式、または多環式炭化水素環系を指す。「Ｃ_ｎ−ｍシクロアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル基には、単環式または多環式の（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）基、およびスピロ環が含まれ得る。シクロアルキル基は、３、４、５、６、または７個の環形成炭素（Ｃ_３−７）を有していてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６個の環員、３〜５個の環員、または３〜４個の環員を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は単環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基はＣ_３−６単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドによって随意に置換されていてもよい。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンも含む。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、およびビシクロ［１．１．１］ペンタニルといったものが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。シクロアルキルの定義にはまた、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、共通した結合を有する）１個以上の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンといったもののベンゾまたはチエニル誘導体も含まれる。縮合芳香環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含むあらゆる環形成原子を介して結合することができる。

【0195】

単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個以上のアルケニレン基を環構造の一部として随意に含有していてもよく、窒素、硫黄、酸素、およびリンから独立して選択された少なくとも１個のヘテロ原子環員を有し、ならびに４〜１０個の環員、４〜７個の環員、または４〜６個の環員を有する、非芳香環または環系を指す。ヘテロシクロアルキルには、単環式の４員、５員、６員、および７員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基には、単環式または二環式（例えば、２個の縮合環または架橋環を有する）の環系が含まれていてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する単環式の基である。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソもしくはスルフィドによって随意に置換されていてもよいか（例えば、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、もしくはＳ（＝Ｏ）_２等）、または窒素原子は四級化され得る。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は０〜３個の二重結合を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の二重結合を含有する。ヘテロシクロアルキルの定義にはまた、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピン等のベンゾまたはチエニル誘導体といった、ヘテロシクロアルキル環に縮合した（すなわち、共通した結合を有する）１個以上の芳香環を有する部分も含まれる。縮合芳香環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含むあらゆる環形成原子を介して結合することができる。ヘテロシクロアルキル基の例として、アゼパン、アゼチジン、ジアゼパン（例えば、１，４−ジアゼパン）、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピラン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、およびチオモルホリンといったものが挙げられる。

【0196】

「炭素環」という用語は、アリール基またはシクロアルキル基を指す。

【0197】

「ヘテロ環」という用語は、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基を指す。

【0198】

ある特定の箇所において、定義または実施形態は特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環等）に関する。別段指定されない限り、これらの環はあらゆる環員と結合することができるが、ただし原子価は超過しない。例えば、アゼチジン環は環のあらゆる位置で結合してもよいが、一方でアゼチジン−３−イル環は３位で結合する。

【0199】

本明細書に記載される化合物は不斉性（例えば、１個以上の立体中心を有する）であってもよい。別段指示されない限り、エナンチオマーおよびジアステレオマー等の全ての立体異性体が意図される。非対称的に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学活性形態を光学不活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において既知であり、ラセミ混合物の分割、または立体選択的合成等による方法が挙げられる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合およびそれに類似のものの複数の幾何異性体もまた本明細書に記載の化合物中に存在していてもよく、全てのそのような安定異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物としてまたは別々の異性体として単離されてもよい。

【0200】

化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野にて既知である多くの方法のいずれかによって実施することができる。１つの方法として、光学活性の塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に対して適切な分割剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤ型およびＬ型、またはβカンファースルホン酸等の様々な光学活性カンファースルホン酸等の光学活性酸である。分別再結晶法に対して適切な他の分割剤として、α−メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えば、Ｓ型およびＲ型、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、ならびに２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミンおよび１，２−ジアミノシクロヘキサンの立体異性的に純粋な形態といったものが挙げられる。

【0201】

ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填されたカラムにおいて溶出することで実施することもできる。適切な溶出溶媒組成物は当業者が決定することができる。

【0202】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は（Ｒ）立体配置を持つ。他の実施形態において、化合物は（Ｓ）立体配置を持つ。２個以上のキラル中心を有する化合物において、化合物の各々のキラル中心は、別段指示されない限り、独立して（Ｒ）または（Ｓ）であってもよい。

【0203】

本発明の化合物にはまた、互変異性型も含まれる。互変異性型は、単結合と隣接する二重結合とがプロトンの同時移動を伴って入れ替わることで生じる。互変異性型には、同一の実験式および全電荷を持つ異性体のプロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が含まれる。プロトトロピー互変異性体の例として、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対と、プロトンがヘテロ環系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールと、が挙げられる。互変異性型は平衡状態にあるか、または適切な置換によって１つの形態へ立体的に固定されていてもよい。

【0204】

本発明の化合物にはまた、中間体または最終化合物中に発生する全ての同位体が含まれていてもよい。同位体には、同一の原子番号であるが、異なる質量数を持つ原子が含まれる。例えば、水素の同位体としてトリチウムおよび重水素が挙げられる。

【0205】

本明細書にて用いられる場合、「化合物」という用語は、示された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むように意図されている。

【0206】

全ての化合物およびその薬剤的に許容可能な塩は、水および溶媒等の他の物質と共に見出されてもよい（例えば、水和物および溶媒和物）か、または単離されていてもよい。固体であるとき、本明細書に記載の化合物およびその塩は様々な形態で発生してもよく、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態を取ることができる。化合物は多形または溶媒和物等のあらゆる固体形態であることができ、したがって別段明確に示されない限り、本明細書における化合物およびその塩への言及は、化合物のあらゆる固体形態を包含するものとして理解すべきである。

【0207】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物またはその塩は実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が形成されたまたは検出された環境から、該化合物が少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物に富む組成物を含み得る。実質的な分離は、本発明の化合物またはその塩の、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％を含有する組成物を含み得る。

【0208】

本明細書にて使用されている「薬剤的に許容可能」という表現は、医学的良識の範囲内において、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適しており、適切な利益／リスク比と釣り合った化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。

【0209】

本明細書にて用いる場合、「外気温」および「室温」という表現は当該技術分野にて理解されており、一般的に温度、例えば反応温度、すなわち反応が行われる部屋のおよその温度、例えば約２０℃〜約３０℃の温度を指す。

【0210】

本発明にはまた、本明細書に記載の化合物の薬剤的に許容可能な塩が含まれる。「薬剤的に許容可能な塩」という用語は開示された化合物の誘導体を指し、親化合物は存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される。薬剤的に許容可能な塩の例として、限定されないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩または有機塩；および同様のものが挙げられる。本発明の薬剤的に許容可能な塩には、例えば非毒性無機酸または有機酸から作られる、親化合物の無毒性塩が含まれる。本発明の薬剤的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的手法によって合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を理論量の適当な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中において反応させることで調製することができる；概して、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノール）、またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水系媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７^ｔｈ Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１−１９、およびＳｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）中に見出される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物にはＮ−オキシド形態が含まれる。

【0211】

以下の略語を本明細書にて使用することができる：ＡｃＯＨ（酢酸）；Ａｃ_２Ｏ（無水酢酸）；ａｑ．（水性）；ａｔｍ．（気圧）；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸）；ｂｒ（幅広）；Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）；ｃａｌｃ．（計算値）；ｄ（二重線）；ｄｄ（２組の二重線）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＡＤ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）；ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルメトキシカルボニル）；ｇ（グラム）；ｈ（時間）；ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸）；ＨＣｌ（塩酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）；ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）；Ｊ（結合定数）；Ｋ_３ＰＯ_４（リン酸カリウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）；ｍ（多重線）；Ｍ（モル）；ｍＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム）；ＭｇＳＯ_４（硫酸マグネシウム）；ｍｉｎ．（分）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ＭＳ（質量分析）；Ｎ（規定）；ＮａＨＣＯ_３（炭酸水素ナトリウム）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；Ｎａ_２ＳＯ_４（硫酸ナトリウム）；Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（チオ硫酸ナトリウム）；ｎ−Ｂｕ（ｎ−ブチル）；ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＮＨ_４Ｃｌ（塩化アンモニウム）；ＮＨ_４ＯＨ（水酸化アンモニウム）；ｎＭ（ナノモル）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；Ｐｄ（パラジウム）；ｐＭ（ピコモル）；ＰＯＣｌ_３（塩化ホスホリル）；ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ｓ（一重線）；ｔ（三重線または３級）；ｔｅｒｔ（第３級）；ｔｔ（３組の三重線）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）；μｇ（マイクログラム）；μＬ（マイクロリットル）；μｍ（マイクロメートル）；μＭ（マイクロモル）；ｗｔ％（重量パーセント）。

【0212】

ＩＩ．合成
本発明の化合物（その塩を含む）は既知の有機合成技術を用いて調製することができ、以下のスキームにあるような数々の可能な合成経路のいずれかに従って調製することができる。

【0213】

本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の技術分野における当業者が容易に選択することができる適切な溶媒中にて実施することができる。適切な溶媒は、反応が実施される温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度に渡って変化し得る温度にて、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であってもよい。所与の反応は１つの溶媒中または２つ以上の溶媒の混合物中にて実施することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに対する適切な溶媒が熟練した技術者によって選択され得る。

【0214】

本発明の化合物の調製は様々な化学基の保護および脱保護と関与し得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｔｈｉｅｍｅ，２００７）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６^ｔｈ Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９７，７４（１１），１２９７；およびＷｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載されている。

【0215】

当該技術分野にて既知のあらゆる適切な方法に従って、反応を監視することができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、^１Ｈまたは^１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）、質量分析等の分光学的方法によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等のクロマトグラフ法によって監視することができる。

【0216】

以下のスキームは本発明の化合物の調製に関連する一般的なガイダンスを提供する。当業者は、スキーム中に示される調製を有機化学の一般的な知識によって変更または最適化して、様々な本発明の化合物を調製することができるということを理解するであろう。

【0217】

式（Ｉ）の化合物は、例えば、スキーム１にて説明される工程を用いて調製することができる。スキーム１に記載の工程において、式１−１の適切な芳香族アミンを、アミド結合を形成するのに適切な条件下において式１−２の酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。アミド結合を形成するのに適切な組み合わせには、例えば、Ｊｏｎｅｓ，Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２^ｎｄ Ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２００２；およびＪｏｎｅｓ，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ ｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９４）に記載されるようなペプチドにおいて、アミド結合を形成するのに使用される方法等が含まれる。適切なカップリング剤の例として、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡが挙げられる。

【0218】

【化39】

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【0219】

式（Ｉ）の化合物は、例えば、スキーム２にて説明されるような工程を用いて調製することができる。

【0220】

【化40】

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【0221】

スキーム２に記載の工程において、式２−１の適切な芳香族縮合芳香族化合物を酸化させてＮ−オキシド２−２を得ることができる。適切な酸化剤の例として、ｍＣＰＢＡ等の過酸が挙げられる。次いでＮ−オキシド基は、例えば、Ｎ−オキシドと酸塩化物または無水物との初回求核反応を介して進行し、芳香環への求核付加が続く、適切な求電子剤との反応、または適切な酸塩化物または無水化合物との反応による、Ｎ−オキシド含有環の４位を官能基化させるために使用することができる。適切な酸塩化物または無水物の例として、Ｎ−オキシドと反応して塩素を４位に導入することができるＰＯＣｌ_３が挙げられる。したがって、Ｎ−オキシド２−２はＰＯＣｌ_３と反応して、４−クロロ−置換化合物２−３を生成することができる。４−クロロ置換基は、適切なクロスカップリング化学作用、例えば塩素の求核置換または適切な金属触媒クロスカップリング反応によって、環Ｄを式（Ｉ）の化合物中へ導入することを可能にする官能基化を提供する。式（Ｉ）のアミド結合を形成するアミノ基を導入するために、ニトロ基を求電子的ニトロ化によって３位にて導入し、次いで所望のアミン基へと還元することができる。したがって、クロロ化合物２−４を適切なニトロ化剤と反応させて、式２−５の芳香族ニトロ化合物を得ることができる。適切なニトロ化剤の例として、硝酸が挙げられる。ニトロ基は求核性カップリング反応のために４位でクロロを活性化させるので、特に環Ｄが窒素原子を介して結合したヘテロ環であるとき、３−ニトロ−４−クロロ化合物の反応によって環Ｄを導入することが有用であり得る。したがって、化合物２−４と環Ｄの適切な前駆体との反応によって式２−５のニトロ化合物を得ることができる。環Ｄが窒素原子を介して結合したヘテロ環であるとき、反応は、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムまたはナトリウムｔ−ブトキシドの存在下における求核置換によって実施することができる。反応はまた、ブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング化学作用などの適切な金属触媒クロスカップリング反応によって行うこともできる。環Ｄが窒素を介して結合していないとき、他の適切なクロスカップリング反応、例えばスティルまたは鈴木クロスカップリング反応。他の場合においては、ニトリル等の適切な官能基を導入してもよく、環Ｄを合成するための前駆体として使用してもよい。

【0222】

化合物２−５のニトロ基は、適切な還元剤を用いてアミノ基へと還元することができる。適切な還元剤の例として、例えば、炭素上にてパラジウムの形態であるパラジウム等の適切な触媒の存在下において、ニトロ化合物と反応することができる、水素ガスが挙げられる。適切な還元剤にはまた、鉄や亜鉛等の金属も含まれる。したがって、ニトロ化合物２−５の還元によってアミノ−化合物２−６が得られ、これは次いで式２−７の適切な酸とのアミド結合カップリングに供され得、式（Ｉ）の化合物が得られる。

【0223】

式（Ｉ）の化合物がジヒドロシクロペンタピリジン環を含有する、上に記載した一般的なスキームの式（Ｉ）の化合物の調製への応用は、スキーム３にて説明されている。上に記載したスキームの変形として、直接ニトロ化される代わりに、クロロピリジン化合物３−３をメトキシピリジン３−４に変換して、求電子置換に対しピリジン環を活性化することおよび３位に置換を誘導することにおけるメトキシ基の優れた有効性を活用する。

【0224】

【化41】

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【0225】

したがって、スキーム３にて説明される工程において、市販のシクロペンタピリジン３−１をｍＣＰＢＡで酸化させて、対応するＮ−オキシド３−２を得ることができ、その後、ＰＯＣｌ_３で処理をしてクロロピリジン３−３を得ることができる。化合物３−３をナトリウムメトキシドと共に加熱することでメトキシ化合物３−４へと変換することができる。次いで、メトキシピリジン３−４を適切なニトロ化剤でニトロ化することができる。ニトロ化に適した条件には、硝酸カリウムおよび硫酸と共に加熱することを含む。得られたニトロ化合物３−５を脱メチル化反応に供して、ヒドロキシピリジン３−６を得ることができる。脱メチル化に適した条件には、例えば、ＨＢｒと共に加熱することが含まれる。次いで、ヒドロキシピリジン３−６は、ＰＯＣｌ_３等の適切な酸塩化化合物と反応させることによってクロロピリジン３−７へと再変換され得る。その後、上記の通り、クロロ化合物３−７を、求核置換、またはブッフバルト・ハートウィッグ、スティル、もしくは鈴木クロスカップリング反応といったクロスカップリング反応等の環Ｄの性質に依存し得る適切な手段によって、環Ｄを導入するために反応させることができる。次いで、ニトロ化合物３−８を、例えばＰｄ炭素といった触媒の存在下において水素等の適切な還元剤で処理することによって、または塩化アンモニウムの存在下において鉄と反応させることによって、アミノピリジン３−９へと還元することができる。その後、得られたアミノピリジンを式３−１０のカルボン酸とのアミドカップリングに供して、環Ｂが縮合シクロペンタン環である式（Ｉ）の化合物に相当する式３−１１のアミドを得ることができる。

【0226】

環Ｂが官能基化シクロペンタン環である化合物を生成するためスキーム３に示された工程の変形は、スキーム４に示されるように実施することができる。

【0227】

【化42】

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【0228】

したがって、カップリングして環Ｄを導入した後、化合物４−１（スキーム３の化合物３−８と対応）は、ｍＣＰＢＡ等の好適な酸化剤でＮ−オキシド４−２へと酸化させることができる。その後、シクロペンタン環の官能基化は、Ｎ−オキシド４−２を無水酢酸等の適切な求電子試薬との反応によって達成され、これは最初にＮ−オキシドをアセチル化し、これが次に転位を起こして酢酸化合物４−３を得る。次いで、上に記載されるものと同一の方法で、ニトロ化合物を、水素／Ｐｄ炭素、または鉄等の適切な還元剤を用いてアミノ化合物４−４へと還元し、続いて式４−５の適切な酸とアミドカップリングして式４−６のアミドを得る。その後、例えば、炭酸カリウムまたは水酸化リチウムといった好適な塩基で加水分解すること等によって、化合物４−６のアセチル基を取り除くことができる。次いで、化合物４−７のヒドロキシ基を、当業者に既知の方法および実施例に説明されている方法を用いて、他の官能基へとさらに変換することができる。

【0229】

環Ｂが縮合ジヒドロフラン環である化合物の合成のための上に記載した一般的なスキームの変更は、スキーム５に示されている。スキーム５の工程において、市販のフルオロヨードピリジン５−１をＬＤＡで処理し、続いてエチレンスルフェートによる処理を行い、転位反応（「ハロゲンダンス」）を介して、化合物５−２を得ることができる。化合物５−２を、例えばＨＣｌといった酸で処理することによって、アルコール５−３へと加水分解することができる。続くアルコール５−３のジヒドロフロピリジン５−４への環化は、例えば、ジオキサン中でリン酸カリウムと共に加熱する等の適切な塩基条件下において反応させることで達成することができる。その後、ジヒドロフロピリジン化合物５−４を硫酸中の硝酸等の適切なニトロ化剤でニトロ化して、ニトロピリジン化合物５−５を得ることができる。そして、環Ｄを導入する化合物５−５のカップリングは、求核置換、またはブッフバルト・ハートウィッグ、スティル、もしくは鈴木クロスカップリング反応等のクロスカップリング反応といった上記の方法を用いて達成することができる。次いで上記の手順と類似して、得られたニトロ化合物５−６を、水素／Ｐｄ炭素、または鉄等の適切な還元剤を用いてアミノピリジン５−７へと還元することができ、続いて式５−８の適切な酸とアミドカップリングして環Ｂが縮合ジヒドロフラン環である式（Ｉ）の化合物に相当する式５−９を得る。

【0230】

【化43】

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【0231】

式（Ｉ）のさらなる化合物を、スキーム６に説明されているように合成することができる。市販のＮ−アミノフタルイミド６−１を２，５−ジメトキシテトラヒドロフランで高い温度にて処理して、イソインドリンジオン化合物６−２を得ることができる。ヒドラジン一水和物で処理した場合、６−２を加水分解して１−アミノ−ピロール６−３を得ることができる。アミノピロール６−３を、ジエチル−２−（エトキシメチレン）マロネートでの縮合、および生成されたエタノールの除去によって６−４へと変換することができる。化合物６−４をＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ等の高沸点の溶媒中で高い温度で環化させて、ピロロピリダジン化合物６−５を生成する。化合物６−５をＰＯＣｌ_３と反応させて、対応するクロロピロロピリダジン６−６を得ることができる。６−６と適当な環Ｄ化合物とのカップリングは、環Ｄが窒素を介してピロロピリダジンと結合していた場合は直接カップリングもしくはブッフバルト・ハートウィッグカップリング；または環Ｄが炭素を介してピロロピリダジンと結合していた場合は鈴木カップリングなどの、当業者に既知である方法で達成することができる。次いで、カルボン酸６−８を得るための化合物６−７のエステル基のけん化、続いてＢｏｃ保護アミノ化合物６−９を得るためのクルチウス転位およびＢｏｃ基の脱保護により、アミノピロロピリダジン６−１０を得ることができる。最後に、６−１０と適切な環Ａ酸とのアミドカップリングは所望の式６−１１の化合物を生じることができる。６−１１上での置換は、最終産物中にて、または合成ステップのいずれかにて、当業者に既知の方法を用いて所望の官能基へとさらに変換することができる。

【0232】

【化44】

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【0233】

特定の化合物の合成について、上に記載した一般的なスキームを変更することができる。例えば、生成物または中間体を修飾して特定の官能基を導入してもよい。あるいは、置換基は当業者に既知である方法、例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ，１９９９）；およびＫａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９６）に記載されるような方法によって合成全体のうちのいずれかのステップにて、置換基を修飾してもよい。

【0234】

その合成が本明細書に記されていない出発物質、試薬、および中間体はいずれも市販され、文献でも知られているか、または当業者に既知の方法で調製してもよい。

【0235】

記載されている方法が本発明の化合物が合成され得る排他的な手段ではなく、広いレパートリーの合成有機反応が本発明の化合物の合成において潜在的に使用されることができることは、当業者に理解されるであろう。どのように適当な合成経路を選択し実行するかは当業者に知られている。出発物質、中間体、および生成物の適切な合成方法は、以下の参照元を含む文献を参照することで特定することができる：Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｓ．１−１０７（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９６３−２０１２）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌｓ．１−４９（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６４−２０１２）；Ｃａｒｒｅｉｒａ，ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ．）Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｓ．１−４８（２００１−２０１０）およびＫｎｏｗｌｅｄｇｅ Ｕｐｄａｔｅｓ ＫＵ２０１０／１−４；２０１１／１−４；２０１２／１−２（Ｔｈｉｅｍｅ，２００１−２０１２）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ．）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９９６）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ．）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ＩＩ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６^ｔｈ Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｔｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１）。

【0236】

ＩＩＩ．化合物の使用
本発明の化合物はＰｉｍキナーゼファミリーの１つ以上のメンバーの活性を阻害することができるため、Ｐｉｍキナーゼの活性と関連する疾患および障害の治療に有用である。本明細書に記載されている用途について、本発明の化合物のいずれか（その実施形態のいずれかを含む）を使用してもよい。

【0237】

本発明の化合物はＰｉｍ１、Ｐｉｍ２、およびＰｉｍ３のうち１つ以上を阻害することができる。いくつかの実施形態において、化合物は１つのＰｉｍキナーゼに対して別のＰｉｍキナーゼよりも選択的である。この文脈における「選択的」とは、化合物が、別のＰｉｍキナーゼ等の参照酵素と比べてそれぞれより大きな親和性または作用強度を持って、Ｐｉｍキナーゼに結合するまたはＰｉｍキナーゼを阻害することを意味する。例えば、化合物はＰｉｍ１に対してＰｉｍ２およびＰｉｍ３よりも選択的であり得るか、Ｐｉｍ２に対してＰｉｍ１およびＰｉｍ３よりも選択的であり得るか、またはＰｉｍ３に対してＰｉｍ１およびＰｉｍ２よりも選択的であり得る。いくつかの実施形態において、化合物は全てのＰｉｍファミリーメンバー（例えば、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、およびＰｉｍ３）を阻害する。いくつかの実施形態において、化合物はＰｉｍに対して、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ−βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ−キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、およびｍＴＯＲ等の受容体および非受容体Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ；ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ−Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ−ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２等の受容体Ｔｙｒキナーゼ；ならびにＳｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、またはＡＢＬ等の非受容体Ｔｙｒキナーゼ等の他のキナーゼよりも選択的であり得る。一般的に選択性は、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍であり得る。Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、またはＰｉｍ３キナーゼを阻害する方法には、適当な酵素を式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその薬剤的に許容可能な塩と接触させることが含まれる。

【0238】

したがって、本開示は、個人（例えば、患者）におけるＰｉｍキナーゼ関連疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量または服用量の式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物をそのような治療を必要とする個人へ投与することによって治療する、方法を提供する。本開示はまた、Ｐｉｍキナーゼ関連疾患または障害の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物も提供する。Ｐｉｍキナーゼ関連疾患または障害を治療する薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物の使用もまた提供される。

【0239】

Ｐｉｍキナーゼ関連疾患には、過剰発現および／もしくは異常な活性レベルを含むＰｉｍキナーゼの発現または活性に、直接的にまたは間接的に関連するあらゆる疾患、障害、または病態が含まれ得る。異常活性レベルは、正常な健常組織または細胞における活性レベルを疾患細胞における活性レベルと比較することで決定できる。Ｐｉｍキナーゼ関連疾患にはまた、Ｐｉｍキナーゼ活性を調節することで予防できる、寛解できる、阻害できる、または治療できるあらゆる疾患、障害、または病態も含まれ得る。いくつかの実施形態において、疾患は１つ以上のＰｉｍ１、Ｐｉｍ２、およびＰｉｍ３の異常な活性または発現（例えば、過剰発現）を特徴とする。いくつかの実施形態において、疾患は変異したＰｉｍ１、Ｐｉｍ２、またはＰｉｍ３を特徴とする。Ｐｉｍキナーゼ関連疾患はまた、１つ以上のＰｉｍキナーゼの発現または活性を調節することが有益であるあらゆる疾患、障害、または病態も指し得る。

【0240】

本発明の化合物を用いて治療することができるＰｉｍキナーゼ関連疾患にはがんが含まれ、特に、Ｐｉｍキナーゼが発現増加しているがん、または発がん遺伝子、例えば、ＭｙｃもしくはＢＣＬ２が活性化されたがんが含まれる。Ｐｉｍキナーゼ関連疾患として、固形腫瘍、例えば、前立腺がん、結腸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮がん、腎臓がん、肝がん、膵がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽腫、肉腫、膀胱がんといったものが挙げられる。Ｐｉｍキナーゼ関連疾患としてまた、血液癌、例えば、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）等の白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性（ｒｅｌａｐｓｅｄ）非ホジキンリンパ腫、抵抗性非ホジキンリンパ腫、および再発性（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ）濾胞性非ホジキンリンパ腫を含む）、ホジキンリンパ腫、ならびに多発性骨髄腫も挙げられる。

【0241】

本発明の化合物を用いて治療することができるＰｉｍキナーゼ関連疾患としてまた、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）といったもの等の骨髄増殖性疾患も挙げられる。骨髄増殖性疾患は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、骨髄化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）、真性多血症／本態性血小板血症後骨髄線維症（ＰＶ／ＥＴ後ＭＦ）、本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）、または真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）等の骨髄線維症であり得る。

【0242】

本発明に係る化合物で治療することができるＰｉｍキナーゼ関連疾患にはまた、自己免疫疾患等の免疫不全も含まれる。免疫不全として、多発性硬化症、関節リウマチ、アレルギー、食物アレルギー、喘息、狼瘡、炎症性腸疾患、および潰瘍性大腸炎が挙げられる。

【0243】

本発明に係る化合物で治療することができるＰｉｍキナーゼ関連疾患にはまた、アテローム動脈硬化症が含まれる。

【0244】

本発明の化合物を使用して、血管新生および腫瘍転移を含む、Ｐｉｍ−キナーゼが関連する疾患の過程を阻害することもできる。

【0245】

ＰｉｍキナーゼがＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路によって制御されるという事実によって、本発明の化合物はＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達の調節が有益である疾患を治療するのに有用である。したがって、本発明の化合物を用いて治療することができる他の疾患として、クローン病、過敏性腸症候群、膵臓炎、憩室症、グレーブス病、若年性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、重症筋無力症、血管炎、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、乾癬、強皮症、全身性硬化症、白斑、移植片対宿主病、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、および糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｉｓ）（Ｉ型）が挙げられる。

【0246】

式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかは、毒性プロフィール、代謝作用、および薬物動態的特性、溶解性、および浸透性等の良好な薬理学的特性ならびに有望な生物薬剤学的特性を有し得ると考えられる。適当な生物薬剤学的特性の決定は、例えば、ＨＥＫ−２９３細胞の細胞傷害性を決定すること、またはｈＥＲＧカリウムイオンチャネルを阻害して潜在毒性を決定することといった当業者の知識の範囲内にあることが理解されるであろう。

【0247】

互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含むあらゆる動物を指す。

【0248】

「治療有効量」という表現は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医師、医師またはその他の臨床医によって求められる生物学的反応または薬物応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。

【0249】

「治療すること」または「治療」という用語は、（１）疾患を阻害すること；例えば、疾患、病態、もしくは障害の病状または症状を経験しているまたは示している個体において、該疾患、病態、または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または症状のさらなる発症を抑止すること）；ならびに（２）疾患を寛解すること；例えば、疾患の重症度を減少させることなどの、疾患、病態、もしくは障害の病状または症状を経験しているまたは示している個体において、該疾患、病状、または障害を寛解すること（すなわち、病状および／または症状を回復させること）のうち１つ以上を指す。一実施形態において、治療することまたは治療には、疾患の発症の危険性を予防することまたは減少させること；例えば、疾患、病態、または障害に罹患しやすいが、該疾患の病状または症状をまだ経験していないまたは示していない個体において、該疾患、病態、または症状の発症の危険性を予防することまたは減少させることが含まれる。

【0250】

併用療法
がん細胞増殖および生存は複数のシグナル経路に影響され得る。したがって、そのような病態を治療するために、異なるキナーゼ阻害剤であって、それらによって活性度が調節されるキナーゼにおいて異なる優先度を示すこの異なるキナーゼ阻害剤を併用することは有用である。２つ以上のシグナル経路（または所与のシグナル経路に関係する２個以上の生体分子）を標的化することで、細胞集団にて生じる薬物耐性の尤度を減少させ、および／または治療の毒性を減少させることができる。

【0251】

したがって、本発明のＰｉｍ阻害剤を、複数のシグナル経路に影響されるがん等の疾患を治療するために、１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。たとえば、本発明の化合物を、がんを治療するために以下のキナーゼの１つ以上の阻害剤と併用することができる：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ−βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ−キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ−Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ−ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、およびＢ−Ｒａｆ。したがって、本発明のＰｉｍ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、およびＡｋｔ３を含む）、ならびにｍＴＯＲキナーゼ等のＰＩＫ３／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル経路に関連するキナーゼの阻害剤と併用することができる。

【0252】

本発明のＰｉｍ阻害剤は、例えば、化学療法、照射法、または外科手術によってがんを治療する他の方法とさらに組み合わせて使用することができる。化合物を化学療法剤等の１つ以上の抗がん剤と組み合わせて投与してもよい。化学療法剤の例として、以下のいずれかが挙げられる：アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、静脈内ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン、プロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、イリノテカン、トシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルクソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾレドロン酸。

【0253】

本発明のＰｉｍ阻害剤は、１つ以上の抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、または治療用抗体とさらに組み合わせて使用することがきる。

【0254】

２つ以上の医薬品が患者へ投与される場合、これらを同時に、順次に、または組み合わせて（例えば、３つ以上の薬剤について）投与することができる。

【0255】

ＩＶ．処方、剤形、および投与
医薬品として使用する場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態にて投与することができる。したがって、本開示は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容可能な塩、またはその実施形態のいずれか、および少なくとも１つの薬剤的に許容可能な担体を含む組成物を提供する。これらの組成物は医薬品分野にてよく知られた方法で調製することができ、局所的または全身的治療が指示されているかどうかに応じて、および治療する領域に応じて様々な経路で投与することができる。投与は、局所的（経皮、上皮、眼、ならびに鼻腔内、膣内、および直腸送達を含む粘膜に対する投与を含む）、肺（例えば、散剤もしくはエアロゾルの吸引または吸入による投与を含む（噴霧器；気管内または鼻腔内による投与を含む））、経口、または非経口であってもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または注射もしくは点滴；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内、もしくは脳室内といった投与が含まれる。非経口投与は単回ボーラス投与の形態であってもよいか、または例えば、連続灌流ポンプによってでもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、点滴剤、坐剤、噴霧剤、液剤、および散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤、または油性基剤、および増粘剤といったものは必要であるか、または望ましくあり得る。

【0256】

本発明にはまた、活性成分として、本発明の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を、１つ以上の薬剤的に許容可能な担体（賦形剤）と組み合わせて含有する医薬組成物も含まれる。いくつかの実施形態において、組成物は局所投与に適している。本発明の組成物の調製において、活性成分は概して、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、または例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態である担体内に封入される。賦形剤を希釈剤として使用する場合、賦形剤は、活性成分の媒体、担体、または媒体として働く、固体、半固体、または液体材料であってもよい。したがって組成物は、例えば活性化合物を最大１０重量％含有する、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、水剤、シロップ剤、エアロゾル（固形でまたは液状媒体中で）、軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射剤、ならびに滅菌パッケージ入り散剤の形態であってもよい。

【0257】

製剤の調製において、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を製粉して適当な粒径にする。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に製粉してもよい。活性化合物が実質的に水溶性である場合、製粉によって粒径を調節して、例えば約４０メッシュなど、製剤中にて実質的に均一な分布にしてもよい。

【0258】

本発明の化合物を湿式磨砕等の既知の製粉手段を用いて製粉することで、錠剤処方および他の処方タイプに適した粒径を得ることができる。本発明の化合物の微細（ナノ粒子）製剤は、当該技術分野にて既知の手段によって調製することができる（例えば国際公開第２００２／０００１９６号を参照されたい）。

【0259】

適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤にはさらに、以下が含まれ得る：タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル等の平滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；メチルベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエート等の保存料；ならびに甘味料および香味料。本発明の組成物を、当該技術分野において既知である手段を用いて患者へ投与した後、活性成分を急速に持続放出または徐放するように処方することができる。

【0260】

いくつかの実施形態において、医薬組成物には、ケイ化結晶セルロース（ＳＭＣＣ）、および少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩が含まれる。いくつかの実施形態において、ケイ化結晶セルロースには約９８％ｗ／ｗの結晶セルロースおよび約２％ｗ／ｗの二酸化ケイ素が含まれる。

【0261】

いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬剤的に許容可能な担体を含む徐放組成物である。いくつかの実施形態において、組成物には、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、ならびに結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの成分が含まれる。いくつかの実施形態において、組成物には、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、ならびに結晶セルロース、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。いくつかの実施形態において、組成物には、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、ならびに結晶セルロース、ラクトース一水和物、およびポリエチレンオキシドが含まれる。いくつかの実施形態において、組成物には、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素がさらに含まれる。いくつかの実施形態において、結晶セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態において、ラクトース一水和物は、Ｆａｓｔ−ｆｌｏ ３１６（商標）である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４ Ｍ Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態において、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ １１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ １１０５（商標））である。

【0262】

いくつかの実施形態において、湿式造粒法を用いて組成物を生産する。いくつかの実施形態において、乾式造粒法を用いて組成物を生産する。

【0263】

組成物は単位剤形で処方することができ、各用量は約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施形態において、各用量には約１０ｍｇの活性成分が含まれる。いくつかの実施形態において、各用量には約５０ｍｇの活性成分が含まれる。いくつかの実施形態において、各用量には約２５ｍｇの活性成分が含まれる。「単位剤形」という用語は、好適な医薬品賦形剤に関連して、単位用量としてヒト対象および他の哺乳類に適しており、各単位が、所望の治療効果を作り出すために算出された所定の量の活性物質を含有する物理的に別々の単位を指す。

【0264】

医薬組成物を処方するのに使用される成分は高純度であり、潜在的有害混入物を実質的に含まない（例えば、少なくとも米国食品（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｏｄ）グレード、一般的には少なくとも分析グレード、およびより典型的には少なくとも医薬品グレード）。特にヒトの消費用について、組成物は、好ましくは、米国食品医薬品局の適用規制にて規定される医薬品適正製造基準（Good Manufacturing Practice standards）に基づいて、製造または処方される。例えば、好適な製剤は無菌であってもよく、および／もしくは実質的に等張性であってもよく、ならびに／または米国食品医薬品局の全ての医薬品適正製造基準を全面的に遵守していてもよい。

【0265】

活性化合物は広範な用量範囲に渡って有効であり得、一般的に治療有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、ならびに患者の症状の重症度といったものを含む関係する状況に応じて医師によって決定されると、理解されるであろう。

【0266】

本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療がなされる特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方医師の判断に従って変動し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含むいくつかの要因に応じて変動し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のためには約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する水性生理緩衝液中にて提供されてもよい。いくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり体重１ｋｇにつき約１μｇ〜約１ｇである。いくつかの実施形態において、用量範囲は、１日あたり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇである。用量は、疾患または障害の進行のタイプおよび程度、特定の患者の健康状態全般、選択した化合物の生物学的効率比、賦形剤の処方、ならびにその投与経路のような変数に依存する可能性がある。効果的な用量はインビトロまたは動物モデル試験システムからの用量反応曲線から外挿することができる。

【0267】

錠剤等の固体組成物を調製するために、主要な活性成分を医薬品賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固形の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質であると言う場合、組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤等の同等に効果的な単位剤形へと容易に細分することができるように、活性成分は概して組成物全体へ均等に分散される。そして、この固形の予備製剤を、例えば、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記のタイプの単位剤形に細分する。

【0268】

本発明の錠剤または丸剤はコーティングされていてもよいか、そうでなければ持続性作用の利点が得られる剤形を提供するように配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は内側および外側の用量成分を含んでいてもよく、後者は前者を包む形態であり得る。この２つの成分は、胃の中での分解に抵抗して内側の成分を十二指腸中へと変化することなく通過させるかまたは放出を遅らせる役割を果たす腸溶性の層により分離されることができる。種々の物質をそのような腸溶性の層またはコーティングのために用いることができ、そのような物質はいくつかのポリマー酸およびポリマー酸と、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースといった物質との混合物を含む。

【0269】

本発明の化合物および組成物が経口投与または注射による投与に組み込まれ得る液剤には、水溶液、適切な風味を付けたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油等の食用油脂を有する風味を付けた乳剤、およびエリキシル剤、ならびに同様の医薬媒体が含まれる。

【0270】

吸引または吸入用の組成物には、薬剤的に許容可能な、水性もしくは有機溶媒またはその混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤が含まれる。液体または固体組成物は上記に記載される適切な薬剤的に許容可能な賦形剤を含有してもよい。いくつかの実施形態において、組成物は経口または経鼻の呼吸器経路によって局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスを用いて噴霧することができる。噴霧溶液は噴霧器から直接吸入されてもよいか、または噴霧器をフェイスマスク、テント、または間欠的陽圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末組成物を、経口または経鼻で適切な方法で製剤を送達する装置から投与することができる。

【0271】

局所製剤は１つ以上の従来の担体を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、軟膏剤は、水、ならびに例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、および白色ワセリン（登録商標）（石油ゼリー）といったものから選択された、１つ以上の疎水性担体を含有していてもよい。クリーム剤の担体組成物は、グリセロール、ならびに例えば、グリセリンモノステアレート、ＰＥＧ−グリセリンモノステアレート、およびセチルステアリールアルコールといった１つ以上の他の成分と組み合わせた水に基づくことができる。ゲル剤は、例えば、グリセロールおよびヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分と適切に組み合わせて、イソプロピルアルコールおよび水を用いて処方することができる。いくつかの実施形態において、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本発明の化合物を含有する。局所製剤は、例えば１００ｇのチューブに適切に封入することができ、選択適応症、例えば、乾癬または他の皮膚状態の治療のための指示と随意に関連する。

【0272】

患者へ投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療等の投与の目的、患者の状態、および投与の方法といったものに応じて変動する。治療用途において、組成物は、既に疾患に罹患している患者へ、症状およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に抑止するのに充分な量で投与され得る。効果的な用量は、治療される疾患の病態に従い、疾患の重症度、患者の年齢、体重、および全身状態等の要因に基づく主治医の判断に従う。

【0273】

患者へ投与される組成物は上に記載される医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は従来の滅菌技術で滅菌することができ、または滅菌ろ過してもよい。水溶液はそのままで使用するために包装してもよく、または凍結乾燥してもよく、該凍結乾燥製剤は滅菌水性担体と投与の前に合わせられる。配合製剤のｐＨは典型的には３〜１１の間であり、より好ましくは５〜９、および最も好ましくは７〜８の間である。ある特定の前述の賦形剤、担体、または安定剤の使用により、医薬塩が形成されることが理解されるであろう。

【0274】

本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療がなされる特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方医師の判断に応じて変動し得る。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含むいくつかの要因に応じて変動し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のためには、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する水性生理緩衝液中に提供されてもよい。いくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり体重１ｋｇにつき約１μｇ〜約１ｇである。いくつかの実施形態において、用量範囲は、１日あたり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇである。用量は、疾患または障害の進行のタイプおよび程度、特定の患者の健康状態全般、選択した化合物の相対的生物学的効率、賦形剤の処方、ならびにその投与経路のような変数に依存する可能性がある。効果的な用量はインビトロまたは動物モデル試験システムからの用量反応曲線から推定することができる。

【0275】

Ｖ．標識化合物およびアッセイ方法
本発明の化合物はさらに、正常組織および異常な組織において、キナーゼシグナル伝達を含む生物学的過程の研究に有用であり得る。したがって、本発明の別の態様は本発明の標識化合物（放射標識、蛍光標識等）に関係しており、画像処理技術だけでなく、インビトロおよびインビボの両方で、ヒトを含む組織試料中のＰｉｍキナーゼを局在化および定量化するためのアッセイ、ならびに標識化合物の阻害結合によりＰｉｍキナーゼリガンドを同定するためのアッセイにも有用である。したがって、本発明にはそのような標識化合物を含有するＰｉｍキナーゼアッセイが含まれる。

【0276】

本発明にはさらに、本発明の同位体標識化合物が含まれる。「同位体」または「放射標識」化合物は、１個以上の原子が典型的に自然界に見られる（すなわち、自然発生する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を持つ原子によって、置き換えられたまたは置換された本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込まれ得る適切な放射性核種には、限定されないが、^３Ｈ（トリチウムとしてはＴとも記載される）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、および^１３１Ｉが含まれる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に応じる。例えば、インビトロのＰｉｍキナーゼ標識および競合アッセイについて、^３Ｈ、^１４Ｃ、^８２Ｂｒ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３５Ｓ、または、を組み込む化合物が一般的に最も有用である。放射性画像処理の用途について、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、または^７７Ｂｒが一般的に最も有用である。

【0277】

「放射標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込まれた化合物であることが理解される。いくつかの実施形態において、放射性核種は、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１２５Ｉ、^３５Ｓ、および^８２Ｂｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、化合物は、１、２または３個の重水素原子を組み込む。放射性同位体を有機化合物へ組み込む合成方法は当該技術分野において既知である。

【0278】

特に、本発明の標識化合物は、化合物を同定および／または評価するスクリーニグアッセイに用いることができる。例えば、標識されている新たに合成されたまたは同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、そのＰｉｍキナーゼを結合する能力について、Ｐｉｍキナーゼと接触したときのその濃度変化を監視することによって標識化の追跡を通じて評価することができる。例えば、試験化合物（標識化）を、Ｐｉｍキナーゼと結合するとして知られている別の化合物（すなわち、基準化合物）の結合を減少させるその能力について評価することができる。したがって、Ｐｉｍキナーゼと結合するために試験化合物が基準化合物と競合する能力は、その結合親和性と直接的に相関する。反対に、いくつかのほかのスクリーニングアッセイにおいては、基準化合物が標識化され、試験化合物は標識化されない。したがって、標識化された基準化合物の濃度が基準化合物と試験化合物との競合を評価するために監視されることにより、試験化合物の相対的な結合親和性が確認される。

【0279】

ＶＩ．キット
本開示には、例えば、がん等のＰｉｍキナーゼ関連疾患または障害の治療または予防に有用な医薬キットもまた含まれており、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかを含む医薬組成物を含有する１つ以上の容器が含まれる。そのようなキットには、当業者には容易に理解されるように、例えば、１つ以上の薬剤的に許容可能な担体を有する容器、さらなる容器等の様々な従来の医薬キット構成要素のうち１つ以上がさらに含まれていてもよい。投与される成分の量、投与のガイドライン、および／または成分の混合のガイドラインを示す、差込みまたはラベルのいずれかによる説明書もまた、キットに含まれていてもよい。

【0280】

本発明を具体例としてより詳細に記載する。以下の実施例は例証の目的のために提供されるのであって、いかなる様式においても本発明を制限するようには意図されていない。当業者は、本質的に同一な結果を生む変更または修正がなされ得る種々の重要性の低いパラメーターを容易に理解するであろう。実施例の化合物は、本明細書に記載される少なくとも１つのアッセイに従ったＰｉｍキナーゼ阻害剤であることが見出されている。

【実施例】

【0281】

本発明の化合物についての実験手順を以下に提供する。調製された化合物のいくつかのオープンアクセス分取ＬＣ−ＭＳ精製を、ウォーターズ質量依存性分別システムにて実施した。基本的な機器の設定、プロトコル、およびこれらのシステムを操作する制御ソフトウェアは、文献に記載されている。例えば、Ｂｌｏｍ，“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４，２９５−３０１；Ｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００３，５，６７０−８３；および、Ｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６，８７４−８８３を参照されたい。

【0282】

ジアステレオ異性体が単離された場合には、ＨＰＬＣ保持時間を分析ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）カラム、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ粒子、０．０２５％ＴＦＡを含有するＭｅＯＨ／水の勾配で溶出）から得た。

【0283】

実施例１
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化45】

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【0284】

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロキノリン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化46】

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４−クロロ−３−ニトロキノリン（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、３１２．９ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、３５８．９ｍｇ、１．７９２ｍｍｏｌ）を含有する５ｍＬのマイクロ波バイアルへ、１−ブタノール（３．００ｍＬ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（４０５．１ｍｇ、３．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃でマイクロ波照射下において２時間加熱した。その後、反応を減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を黄色の油（２９３．５ｍｇ、５３％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７３．２；実測値３７３．２。

【0285】

ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノキノリン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化47】

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ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）を加えた後に、水（１．００ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロキノリン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１１８．９ｍｇ、０．３１９３ｍｍｏｌ）、鉄粉（１９９．０ｍｇ、３．５６３ｍｍｏｌ）、およびＮＨ_４Ｃｌ（２８８．９ｍｇ、５．４０１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルへ加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、珪藻土パッドを通じてろ過した。パッドを１０％Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を淡黄色の固体（３６．９ｍｇ、３４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４３．２；実測値３４３．２。

【0286】

ステップ３． メチル５−アミノ−２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート

【化48】

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ＴＨＦ（１００ｍＬ）中メチル５−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（Ｊ＆Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ、１０．０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ−ブロモサクシニミド（１２．０ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をろ過して、生成物の第１の収穫を淡紅色の固体（９．８ｇ）として得た。ろ液を減圧下において濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、生成物の第２の収穫を淡紅色の固体（５．０ｇ、全収率：９９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_５Ｈ_６ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２３６．９；実測値２３７．０。

【0287】

ステップ４． メチル２−ブロモ−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート

【化49】

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ＴＨＦ（１００ｍＬ）中メチル５−アミノ−２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１４．８ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１８．０ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１７．６ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（２×２５０ｍＬ）した。有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を白色の固体（１５．１ｇ、７２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_１４ＢｒＮ_２Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３７．０；実測値３３７．０。

【0288】

ステップ５． メチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート

【化50】

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磁気撹拌子を備えた丸底フラスコへ、メチル２−ブロモ−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（９．６０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、８．８８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２．３０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをゴム隔膜で密封し、窒素で排気および充填を３回行った。１，４−ジオキサン（４０．０ｍＬ）を、シリンジを介して加え、続いてＤＩＰＥＡ（９．６ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）および脱酸素水（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を白色の固体（９．８０ｇ、９３％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７１．１；実測値３７１．０。

【0289】

ステップ６． ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸

【化51】

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ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中メチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（６．９９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化リチウム一水和物（５．２４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（５０．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、６Ｍ ＨＣｌをｐＨが２に達するまでゆっくりと加えた。得られた固体をろ過によって集め、ろ過ケーキを水（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ／水（１：１、５０ｍＬ）で洗浄して、副題化合物を黄色の固体（６．５９ｇ、９８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３５７．１；実測値３５７．０。

【0290】

ステップ７． ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化52】

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ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８１．１ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、８０．５ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。上の混合物へ、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノキノリン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（６３．８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてピリジン（１４６．４ｍｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を黄色の固体（１１５．８ｍｇ、９１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３４Ｈ_３９Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６８１．３；実測値６８１．３。

【0291】

ステップ８． ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１１５．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（２０．５ｍｇ、２５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８１．２；実測値４８１．２。

【0292】

実施例２
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化53】

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【0293】

ステップ１． エチル２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート

【化54】

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磁気撹拌子を備えたねじ口バイアルへ、エチル２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、２．０２６ｇ、８．５８２ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、２．４７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（７８１．８ｍｇ、１．５３０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをＰＴＦＥで覆われた隔壁で密封し、次いで窒素で排気および充填を３回行った。１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）を、シリンジを介して加え、続いてＤＩＰＥＡ（２．４１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および脱酸素水（０．６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をシリカゲルプラグ（ＥｔＯＡｃで溶出）を通じてろ過した。ろ液を減圧下において濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、表題化合物を淡黄色の油（１．７３９ｇ、７５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１０Ｆ_２ＮＯ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２７０．０；実測値２７０．０。

【0294】

ステップ２． ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸

【化55】

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ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中エチル２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１．７２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化リチウム一水和物（１．５１ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（１０．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、６Ｍ ＨＣｌをｐＨが２に達するまでゆっくりと加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ）上で精製して、表題化合物を白色の固体（１．４９ｇ、９７％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_６Ｆ_２ＮＯ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２４２．０；実測値２４２．０。

【0295】

ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化56】

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ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２８．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）へ、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（４５．０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノキノリン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（実施例１のステップ２より、３６．９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてピリジン（９３．２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を室温でさらに２時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、表題化合物を淡黄色の油（５７．４ｍｇ、９４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５６６．２；実測値５６６．２。

【0296】

ステップ４． Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（５７．４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）へ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（２５．４ｍｇ、５４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４６６．１；実測値４６６．２。

【0297】

実施例３
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化57】

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【0298】

ステップ１． ５−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール

【化58】

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−１０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（Ｊ＆Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ、１．０１５ｇ、６．７１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウム硝酸塩（３．１２５ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。トリフルオロ無水酢酸（２．３３４ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。−１０℃で３０分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣をエーテル（５０ｍＬ）で粉砕し、ろ過した。ろ過ケーキを水（１００ｍＬ）およびエーテル／ＭｅＯＨ（１：１、８０ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥して、副題化合物を黄色の固体（９３７．２ｍｇ、７１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_７Ｈ_５Ｎ_２Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１９７．０；実測値１９７．０。

【0299】

ステップ２． ４−クロロ−５−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン

【化59】

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５−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（６０７．９ｍｇ、３．０９９ｍｍｏｌ）へ、ＰＯＣｌ_３（６．００ｍＬ）を加え、次いで混合物を１１０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）をゆっくり加えた。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を淡黄色の固体（６０５．３ｍｇ、９１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_７Ｈ_４ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２１５．０；実測値２１５．０。

【0300】

ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化60】

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４−クロロ−５−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（１３８．２ｍｇ、０．６４３９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、３２５．５ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルへ、１−ブタノール（３．００ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（２０１．４ｍｇ、１．５５８ｍｍｏｌ）を加え、その後混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、表題化合物を黄色の固体（２２８．４ｍｇ、９４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７９．１；実測値３７９．２。

【0301】

ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化61】

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ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（２２８．４ｍｇ、０．６０３５ｍｍｏｌ）、鉄粉（３５７．７ｍｇ、６．４０５ｍｍｏｌ）、およびＮＨ_４Ｃｌ（５６７．８ｍｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルへ、ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）を加え、続いて水（１．００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を珪藻土パッドを通じてろ過した。珪藻土パッドを１０％Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で溶出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣（２１２．９ｍｇ）は次のステップでさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４９．２；実測値３４９．２。

【0302】

ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化62】

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ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例１、ステップ６、１７６．４ｍｇ、０．４９５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（１６９．８ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１３９．６ｍｇ、０．４００６ｍｍｏｌ）の溶液を得られた混合物へと加え、続いてピリジン（３１６．１ｍｇ、３．９９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。その後、混合物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を暗色の半固体（２３０．７ｍｇ、８４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３２Ｈ_３７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６８７．２；実測値６８７．２。

【0303】

ステップ６． ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（２３０．７ｍｇ、０．３３５９ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（５５．３ｍｇ、３４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_６ＯＳ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．１；実測値４８７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．１３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0304】

実施例４
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化63】

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【0305】

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化64】

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ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（８８．５ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例２のステップ２より、５６．９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の懸濁液へゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（７３．３ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてピリジン（１６２．６ｍｇ、２．０５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を暗色の油（１１８．２ｍｇ、９８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５７２．２；実測値５７２．２。

【0306】

ステップ２． Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１１８．２ｍｇ、０．２０６８ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（３３．５ｍｇ、３４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_５ＯＳ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７２．１；実測値４７２．１。

【0307】

実施例５
５−アミノ−Ｎ−｛７−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化65】

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【0308】

ステップ１． ６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール

【化66】

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ＤＣＭ（２０ｍＬ）中Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウム硝酸塩（４．７８０ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．５４５ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ−１０℃で加えた。次いで、トリフルオロ無水酢酸（３．５２４ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）を滴加した。−１０℃で３０分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣をエーテル（５０ｍＬ）で粉砕し、ろ過した。ろ過ケーキを水（１００ｍＬ）およびエーテル／ＭｅＯＨ（１：１、８０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥して、副題化合物を黄色の固体（１．５６ｇ、７８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_７Ｈ_５Ｎ_２Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１９７．０；実測値１９７．０。

【0309】

ステップ２． ７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン

【化67】

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ＰＯＣｌ_３（２０．０ｍＬ）を、６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（１．５６ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）へ加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を淡黄色の固体（１．３９ｇ、８２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_７Ｈ_４ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２１５．０；実測値２１５．０。

【0310】

ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化68】

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７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１２８．７ｍｇ、０．５９９６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、２９７．６ｍｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）を含有するバイアルへ、１−ブタノール（３．００ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１７９．９ｍｇ、１．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を黄色の固体（２１０．１ｍｇ、９３％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７９．１；実測値３７９．２。

【0311】

ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化69】

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ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（２１０．１ｍｇ、０．５５５２ｍｍｏｌ）、鉄粉（３０６．１ｍｇ、５．４８１ｍｍｏｌ）、およびＮＨ_４Ｃｌ（４９１．９ｍｇ、９．１９６ｍｍｏｌ）を含有するバイアルへ、ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）を加え、続いて水（１．００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を珪藻土パッドを通じてろ過した。珪藻土パッドを１０％Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で溶出した。次いで、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた副題化合物の残渣（１９７．９ｍｇ）は次のステップでさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４９．２；実測値３４９．２。

【0312】

ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［６−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化70】

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ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（７６．１ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例１、ステップ６、７６．１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液へゆっくりと加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（６２．３ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてピリジン（１３５．３ｍｇ、１．７１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下において濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を暗色の半固体（７８．５ｍｇ、６４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３２Ｈ_３７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６８７．２；実測値６８７．２。

【0313】

ステップ６． ５−アミノ−Ｎ−｛７−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［６−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（７８．５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（２８．５ｍｇ、５１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_６ＯＳ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．１；実測値４８７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．５７７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．１０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0314】

実施例６
Ｎ−｛７−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化71】

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【0315】

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［６−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化72】

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ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（６８．８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例２、ステップ２、４５．４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の懸濁液へゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（５８．８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてピリジン（１２３．７ｍｇ、１．５６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を淡黄色の油（９２．２ｍｇ、９６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５７２．２；実測値５７２．２。

【0316】

ステップ２． Ｎ−｛７−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［６−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（９２．２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（４３．９ｍｇ、５８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_５ＯＳ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７２．１；実測値４７２．１。

【0317】

実施例７
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化73】

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【0318】

ステップ１． ４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

【化74】

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ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、５．０２３ｇ、３２．９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＡＰ（４１８．１ｍｇ、３．４２２ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（４．９８４ｇ、４９．２５ｍｍｏｌ）および塩化ベンゼンスルホニル（６．９０４ｇ、３９．０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間撹拌した後、混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を淡黄色の固体（９．３９ｇ、９７％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１０ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２９３．０；実測値２９３．０。

【0319】

ステップ２． ４−クロロ−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

【化75】

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ＤＣＭ（２０ｍＬ）中Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウム硝酸塩（４．８９５ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．０３８ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ−１０℃で加えた。次いで、トリフルオロ無水酢酸（３．８９０ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。−１０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、２４時間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を淡黄色の固体（３２８４．５ｍｇ、９４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_９ＣｌＮ_３Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３８．０；実測値３３８．０。

【0320】

ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化76】

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４−クロロ−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７１４．２ｍｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、６４５．９ｍｇ、３．２２５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルへ、１−ブタノール（８．００ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（５８２．８ｍｇ、４．５０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を黄色の固体（７１９．５ｍｇ、６８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_５Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０２．２；実測値５０２．２。

【0321】

ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−アミノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化77】

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ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（７１９．５ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）、鉄粉（７９３．６ｍｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）、およびＮＨ_４Ｃｌ（１１４７．６ｍｇ、２１．４５４ｍｍｏｌ）を含有するバイアルへ、ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）を加え、続いて水（２．００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を珪藻土パッドを通じてろ過した。パッドを１０％Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を暗色の固体（４９１．８ｍｇ、７３％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_５Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７２．２；実測値４７２．２。

【0322】

ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化78】

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ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（１１５．７ｍｇ、０．８６５９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例１、ステップ６、１２０．４ｍｇ、０．３３７９ｍｍｏｌ）の溶液へゆっくりと加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−アミノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１２７．３ｍｇ、０．２６９９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてピリジン（２２７．６ｍｇ、２．８７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を黄色の固体（１９４．４ｍｇ、８９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３８Ｈ_４２Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_７Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝８１０．２；実測値８１０．２。

【0323】

ステップ６． ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１９４．４ｍｇ、０．２４００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、２．０ｍＬ）を加え、続いてＴＨＦ（２．０ｍＬ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（４６．６ｍｇ、４１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７０．１；実測値４７０．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４９（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0324】

実施例８
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化79】

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【0325】

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化80】

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ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（１１４．１ｍｇ、０．８５３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例２、ステップ２、７４．２ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の懸濁液へゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−アミノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１２５．１ｍｇ、０．２６５３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてピリジン（２１７．３ｍｇ、２．７４７ｍｍｏｌ）を加え、その後混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を暗色の油（１７５．３ｍｇ、９５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３３Ｈ_３３Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６９５．２；実測値６９５．２。

【0326】

ステップ２． Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１７５．３ｍｇ、０．２５２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、２．０ｍＬ）を加え、続いてＴＨＦ（２．０ｍＬ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（５９．１ｍｇ、５２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４５５．１；実測値４５５．１。

【0327】

実施例９
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化81】

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【0328】

ステップ１． ２−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタノール

【化82】

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ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミドの溶液（８．１０ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２−フルオロ−３−ヨードピリジン（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、２．９８９ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ−７８℃で加え、次いで混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。温度を−７８℃で維持しながら、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（２．２０６ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけてゆっくりと加え、溶液を−７８℃でさらに２０分間撹拌し、次いで室温まで温め、２時間撹拌した。その後、混合物を０℃まで冷却し、１２．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（５．０ｍＬ、６０．ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５０ｍＬ）を加え、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた抽出物をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を白色の固体（３．１３ｇ、８７％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_７Ｈ_８ＦＩＮＯ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２６８．０；実測値２６８．０。

【0329】

ステップ２． ４−ヨード−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン

【化83】

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リン酸カリウム（１０．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中２−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタノール（３．１３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を還流下において３６時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたろ液を減圧下において濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、ブラインで洗浄（２×１００ｍＬ）し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。副題化合物を含有する得られた残渣（２．５５ｇ）は、次のステップでさらに精製することなく直接用いた。ＬＣＭＳ：Ｃ_７Ｈ_７ＩＮＯ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２４７．９；実測値２４８．０。

【0330】

ステップ３． ４−ヨード−５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン

【化84】

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濃硫酸（１５．０ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）中の発煙硝酸（１５．０ｍＬ、３５８ｍｍｏｌ）の溶液を、硫酸（１０．０ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）中４−ヨード−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．２３７ｇ、９．０５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ−１０℃で１５分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷の上に注いでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（６×１００ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を淡黄色の固体（２．４３ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_７Ｈ_６ＩＮ_２Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２９２．９；実測値２９３．０。

【0331】

ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化85】

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ＥｔＯＨ（１２．００ｍＬ）を、４−ヨード−５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１．４８９ｇ、７．４３５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．８３６ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルへ加えた。バイアルを密封し、混合物を１００℃でマイクロ波照射下において２時間加熱した。反応混合物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、表題化合物を黄色の固体（２．４６ｇ、９６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３６５．２；実測値３６５．１。

【0332】

ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化86】

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１０％Ｐｄ炭素（１０８．７ｍｇ、０．１０２１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下においてＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（４１１．２ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応混合物を水素ガスでパージし、水素（１ａｔｍ．）下において１４時間撹拌した。その後、反応混合物を珪藻土パッドを通じてろ過した。パッドをＭｅＯＨでさらに溶出した。ろ液を減圧下において濃縮して、副題化合物をオフホワイトの固体（３８７．９ｍｇ）として得た。この固体はさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３５．２；実測値３３５．２。

【0333】

ステップ６． ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化87】

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５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例１、ステップ６、４１８．２ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（３７７．４ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１３０８ｍｇ、３．４４０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を黄色の固体（７２０．２ｍｇ、９５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３２Ｈ_３９Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６７３．３；実測値６７３．２。

【0334】

ステップ７． ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（７２０．２ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（１８７．７ｍｇ、３７％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７３．１；実測値４７３．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．００（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0335】

実施例１０
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化88】

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２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例２、ステップ２、１４．５ｍｇ、０．０６０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１９．２ｍｇ、０．０５７４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７２．５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（７９．６ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣へＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（５．３ｍｇ、２０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４５８．１；実測値４５８．１。

【0336】

実施例１１
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化89】

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【0337】

ステップ１． メチル６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート

【化90】

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磁気撹拌子を備えたねじ口バイアルへ、メチル６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２００．２ｍｇ、０．８５５５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、３１０．２ｍｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（８７．５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをＰＴＦＥで覆われた隔壁で密封し、窒素で排気および充填を３回行った。１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）を、シリンジを介して加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）および脱酸素水（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を白色の固体（２１０．２ｍｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_９Ｆ_３ＮＯ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２６８．１；実測値２６８．０。

【0338】

ステップ２． ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸

【化91】

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メチル６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（２１０．２ｍｇ、０．７８６７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１６２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）を加え、続いて水（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌをｐＨが２に達するまでゆっくりと加えた。その後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（３×２０ｍＬ）し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮し、副題化合物を白色の固体（１６２．１ｍｇ、８１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_７Ｆ_３ＮＯ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２５４．０；実測値２５４．０。

【0339】

ステップ３． Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１５．０ｍｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１９．１ｍｇ、０．０５７１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７３．６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（８４．８ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）を残渣へ加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（５．９ｍｇ、２２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７０．２；実測値４７０．２。

【0340】

実施例１２
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化92】

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【0341】

ステップ１． メチル３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート

【化93】

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二塩化スズ（４５ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、７．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。その後、ＨＣｌ水溶液（１０Ｍ；４０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下において６時間加熱した。そして、反応混合物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中に溶解した。塩化チオニル（７．２ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液を９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において再度濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物（４．６ｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_７Ｈ_８ＦＮ_２Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１７１．０；実測値１７１．１。

【0342】

ステップ２． メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート

【化94】

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ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中メチル３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（３．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ−ブロモサクシニミド（４．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を淡黄色の固体（４．０ｇ、７６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_７Ｈ_７ＢｒＦＮ_２Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２４９．０；実測値２４９．０。

【0343】

ステップ３． メチル３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート

【化95】

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磁気撹拌子を備えたねじ口バイアルへ、メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（９９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（４０．９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをＰＴＦＥで覆われた隔壁で密封し、窒素で排気および充填を３回行った。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）を、シリンジを介して加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）および脱酸素水（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を白色の固体（８４．０ｍｇ、７４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２８３．１；実測値２８３．１。

【0344】

ステップ４． ３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸

【化96】

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メチル３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（８４．０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、および水酸化リチウム一水和物（４０．２ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）を加え、続いて水（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で３時間加熱した。その後、反応を０℃まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌをｐＨが２に達するまでゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（３×２０ｍＬ）し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物を白色の固体（６８．５ｍｇ、８６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_８Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２６９．０；実測値２６９．０。

【0345】

ステップ５． ３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１５．９ｍｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１９．８ｍｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７２．９ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（８４．１ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）を残渣へ加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（４．９ｍｇ、１７％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８５．２；実測値４８５．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔｔ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．１７（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．７８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0346】

実施例１３
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化97】

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【0347】

ステップ１： ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド

【化98】

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ｍＣＰＢＡ（１０．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈより、５．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の混合物へゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、溶液をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した（５×７０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物（４．５ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_８Ｈ_１０ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１３６．１。実測値：１３６．２。

【0348】

ステップ２： ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン

【化99】

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６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（２０ｍＬ）と混合した。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。過剰なＰＯＣｌ_３を減圧下において取り除いた。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で中和した。ろ過の後、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物（２．６ｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_８Ｈ_９ＣｌＮ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１５４．０。実測値：１５４．３。

【0349】

ステップ３： ４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン

【化100】

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４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（２．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、およびナトリウムメトキシド（３．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の混合物を、加圧フラスコへ封入し、１１０℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌでｐＨ＝１まで中和した。有機溶媒を減圧下において取り除いた。得られた混合物をエーテルで２回洗浄し、次いでＮａ_２ＣＯ_３溶液で中和した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物（１．２０ｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_９Ｈ_１２ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１５０．１。実測値：１５０．２。

【0350】

ステップ４： ４−メトキシ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン

【化101】

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４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（２．９０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１７．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）と０℃にて混合し、その後別の分の濃硫酸（２６．５ｇ、２７０ｍｍｏｌ）中の硝酸カリウム（５．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくりと加えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。粗混合物を砕いた氷（５０ｇ）の上にゆっくりと注ぎ、５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８〜９まで慎重に中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下において濃縮して、粗副題化合物を褐色のゴム（１．５６ｇ、４１％）として得た。これはさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ_９Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１９５．１。実測値：１９５．２。

【0351】

ステップ５： ３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オール

【化102】

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ＡｃＯＨ（２．６ｍＬ）中４−メトキシ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１．５３５ｇ、７．９０５ｍｍｏｌ）混合物を、４８％ＨＢｒ水溶液（２．６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を含有するフラスコを密封し、１３０℃で４０分間加熱し、その後冷却した。得られた混合物を減圧下において濃縮し、残渣をｐＨ＝７〜８まで５０％ＮａＯＨを用いて冷却しながら中和した。さらに濃縮した後、残渣をＭｅＯＨおよびＴＨＦで希釈し、乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗副題化合物を淡褐色の粉末として得た。これはさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ_８Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１８１．１。実測値：１８１．２。

【0352】

ステップ６： ４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン

【化103】

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ＰＯＣｌ_３（１１．０ｍＬ）中３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オール（１．４２４ｇ、７．９０４ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で密封したフラスコ中でＮ_２下において２時間加熱した。粗混合物を室温まで冷却し、減圧下において濃縮した。残渣を氷で慎重にクエンチし、５０％ＮａＯＨでｐＨ７まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、粗副題化合物を褐色の固体（０．８２ｇ、５２％）として得た。これはさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ_８Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１９９．０。実測値：１９９．２。

【0353】

ステップ７： ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化104】

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イソプロピルアルコール（０．４６ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（８１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、副題化合物を淡黄色の粉末（４３ｍｇ、５９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３６３．２。実測値：３６３．２。

【0354】

ステップ８： ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化105】

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ＥｔＯＨ（０．６９ｍＬ）ならびに水（０．１１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、鉄粉（１０６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、およびＮＨ_４Ｃｌ（１２７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、密封した管中において８０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を褐色がかった橙色の粉末（５１ｍｇ、１００％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３３．２。実測値：３３３．１。

【0355】

ステップ９： ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化106】

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ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（５．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例２、ステップ２、４．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０３５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（５．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を無色のゴム（４．１ｍｇ、４９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５６．２。実測値：５５６．１。

【0356】

ステップ１０： Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．０２ｍＬ）中に溶解し、次いでＴＦＡ（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後濃縮して、残渣を得た。この残渣はＭｅＯＨで希釈し、少量のＮＨ_４ＯＨで中和した。混合物をろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ３０×１０ｍｍ、５ｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物（１．９ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４５６．２。実測値：４５６．１。

【0357】

実施例１４
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化107】

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乾燥ＤＭＦ（０．１１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮して、中間体を得た。これはＴＦＡ（０．０７０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、少量のＮＨ_４ＯＨで中和した。混合物をろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、１．５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を白色の粉末（７．５ｍｇ、３５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７１．２。実測値：４７１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．１７（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．０１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0358】

実施例１５
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化108】

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【0359】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化109】

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ｍＣＰＢＡ（１９８ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（３０１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃でゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を室温で６７時間撹拌した。混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液および１Ｍ ＮａＯＨで処理し、その後３０分間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物（２７７ｍｇ、８８％）を淡橙色の粉末として得た。これはさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７９．２。実測値：３７９．２。

【0360】

ステップ２： ４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化110】

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Ａｃ_２Ｏ（０．９０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（２７０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の混合物を密封し、９０℃で１時間加熱し、その後室温まで冷却した。過剰なＡｃ_２Ｏを減圧下において取り除いた。残渣をＤＣＭ中に溶解し、次いで氷冷のＮａ_２ＣＯ_３水溶液へ注いだ。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を黄色の粉末（６５ｍｇ、２２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４２１．２。実測値：４２１．３。

【0361】

ステップ３： ３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化111】

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４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．９０ｍＬ）、水（０．１０ｍＬ）、および鉄粉（１４９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、短いシリカゲルプラグを通じてろ過した。ろ液を減圧下において濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物（６６ｍｇ）を黄色がかった固体として得た。これはさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３９１．２。実測値：３９１．１。

【0362】

ステップ４： ３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化112】

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３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、（５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例１、ステップ６、２２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１２ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下において濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、副題化合物を無色のゴム（３０ｍｇ、８０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３５Ｈ_４３Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７２９．３。実測値：７２９．１。

【0363】

ステップ５： ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（０．５９ｍＬ）中３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、１．０Ｍ ＮａＯＨ（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．３ｍＬ）と混合した。反応混合物を室温で２５分間撹拌した。有機溶媒を減圧下において除去した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、中間体（１９ｍｇ）を得た。中間体をＤＣＭ中氷冷ＴＦＡ（４．０Ｍ；１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。２０分間室温で撹拌した後、反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、少量のＮＨ_４ＯＨで中和した。得られた混合物をろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を２つのジアステレオ異性体として得た。

【0364】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．７８６分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２；実測値：４８７．１。

【0365】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間１．８７５分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２；実測値：４８７．１。

【0366】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0367】

実施例１６
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化113】

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【0368】

ステップ１： ４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化114】

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３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（７．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（５．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０４２ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（７．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、純粋な副題化合物を淡黄色の粉末（３．７ｍｇ、３４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６１４．２。実測値：６１４．１。

【0369】

ステップ２： Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（４．０ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７７μＬ）、ＴＨＦ（３９μＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ（４２μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下において除去した。得られた水溶液をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、中間体を得た。中間体をＤＣＭ（０．０６６ｍＬ）およびＴＦＡ（０．０６６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、ＮＨ_４ＯＨで中和し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物の２つのジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。

【0370】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．６８５分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７２．２。実測値：４７１．１。

【0371】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間１．７９７分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７２．２。実測値：４７１．１。

【0372】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0373】

実施例１７
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化115】

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ＮａＨ（０．３５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．０２４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（４．０ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでヨウ化メチル（２．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、中間体を得た。

【0374】

中間体をＤＣＭ（０．０１８ｍＬ）中ＴＦＡ（０．００９０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、得られた混合物を室温で１時間反応させた。反応混合物を減圧下において濃縮し、次いでＭｅＯＨで希釈し、ＮＨ_４ＯＨで中和した。ろ過後、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物（１．６ｍｇ、５５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０１．２。実測値：５０１．１。生成物は表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体の混合物である。

【0375】

実施例１８
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化116】

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【0376】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化117】

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０℃のＤＣＭ（０．１２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１２．０ｍｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物へ、塩化メタンスルホニル（２０．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌し、その後減圧下において乾燥するまで濃縮した。得られた粗メシル酸塩をＤＭＦ（４８μＬ）中に溶解し、シアン化ナトリウム（５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ろ過の後、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を２つのジアステレオ異性体の混合物（５ｍｇ、４０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３４Ｈ_４０Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６９６．３。実測値：６９６．１。

【0377】

ステップ２： ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＴＦＡ（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．００９ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（５．０ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、その後減圧下において蒸発させた。得られた混合物をＭｅＯＨで希釈し、少量のＮＨ_４ＯＨで中和した。ろ過の後、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物（４ｍｇ）を２つのジアステレオ異性体の混合物として得た。これをキラル分取ＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ（登録商標）セルロース−１カラム、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子、流速１８ｍＬ／分、ヘキサン中４５％ＥｔＯＨで定組成溶出）によってさらに精製して、表題化合物を２つの別々のジアステレオ異性体として得た。

【0378】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク（０．５ｍｇ）。保持時間１．５７９分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９６．２。実測値：４９６．１。

【0379】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク（０．８ｍｇ）。保持時間１．６１７分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９６．２。実測値：４９６．１。

【0380】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0381】

実施例１９
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化118】

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【0382】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化119】

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デス・マーチンペルヨージナン（１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．０９８ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を１Ｍ ＮａＯＨで中和し、ＭｅＯＨで希釈し、ろ過した。その後、混合物を減圧下において濃縮し、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物をオフホワイトの粉末（７．５ｍｇ、５０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３３Ｈ_３９Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６８５．３。実測値：６８５．１。

【0383】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化120】

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ＴＨＦ中臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ、５．８μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．０６８ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（３．０ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。これをＮ_２下において撹拌し、氷浴において冷却した。反応混合物を１時間かけて室温までゆっくりと温めた。ＥｔＯＡｃを反応混合物へ加え、その後１Ｍ ＨＣｌをゆっくりと加え、ｐＨを７まで調節した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、次いでろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３４Ｈ_４３Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７０１．３。実測値：７０１．１。

【0384】

ステップ３： ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＴＦＡ（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．０１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（４．０ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨで希釈し、ＮＨ_４ＯＨで中和した。ろ過の後、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍカラム、流速６０ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、２つのジアステレオ異性体として表題化合物のトリス−トリフルオロアセテート塩を得た。

【0385】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．２８２分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０１．２。実測値：５０１．１。

【0386】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間１．３８１分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０１．２。実測値：５０１．１。

【0387】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0388】

実施例２０
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化121】

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ＤＣＭ（０．００９ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（２．０ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、その後ＭｅＯＨで希釈し、ＮＨ_４ＯＨで中和した。ろ過の後、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を白色の粉末（１．３ｍｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８５．２。実測値：４８５．１。

【0389】

実施例２１
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化122】

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【0390】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化123】

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ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（５．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（４．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０３５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（５．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下において濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ３０×１０ｍｍ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を無色のゴム（４．１ｍｇ、４８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３０Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５６８．３。実測値：５６８．１。

【0391】

ステップ２： Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（０．０２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（４．０ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。これをＭｅＯＨで希釈し、少量のＮＨ_４ＯＨで中和した。ろ過の後、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物（２．２ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４６８．２。実測値：４６８．１。

【0392】

実施例２２
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化124】

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【0393】

ステップ１： ４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化125】

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３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（６．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（４．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０３６ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（６．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下において濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８、３０×１０ｍｍ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を無色のゴム（４．０ｍｇ、４２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３２Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６２６．３。実測値：６２６．１。

【0394】

ステップ２： Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（４．０ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７６μＬ）、ＴＨＦ（３８μＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ（４２μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下において取り除いた。水層をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、中間体を得た。これをＤＣＭ（０．０６５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．０６５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、少量のＮＨ_４ＯＨで中和した。得られた混合物をろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物の２つのジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。

【0395】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間２．１３８分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８４．２。実測値：４８４．０。

【0396】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間２．２１９分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８４．２。実測値：４８４．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ１０．８０（ｂｒ，２Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0397】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0398】

実施例２３
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化126】

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【0399】

ステップ１： ３−（｛［３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化127】

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３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（６．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（４．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０３６ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（６．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、室温で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下において濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を無色のゴム（４ｍｇ、４１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３２Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６４１．３。実測値：６４１．０。

【0400】

ステップ２： ３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
３−（｛［３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（４．０ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７４μＬ）、ＴＨＦ（３７μＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ（４１μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下において取り除いた。水層をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、中間体を得た。これをＤＣＭ（０．０６４ｍＬ）およびＴＦＡ（０．０６４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、ＮＨ_４ＯＨで中和した。得られた混合物をろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物の２つのジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。

【0401】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．７０３分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９９．２。実測値：４９９．０。

【0402】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間１．９４７分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９９．２。実測値：４９９．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．５８（ｂｒ，２Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０ １Ｈ），７．５２（ｂｒ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0403】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0404】

実施例２４
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３，４−ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）

【化128】

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【0405】

ステップ１： ベンジル３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート

【化129】

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１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（４．９０ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４０ｍＬ）、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）サクシニミド（１５．２ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶出するシリカゲル上で精製して、副題化合物を透明な油として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１６ＮＯ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２１８．１。実測値：２１８．０。

【0406】

ステップ２： ベンジル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート

【化130】

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ｍＣＰＢＡ（１４．６ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷やしたＤＣＭ（８０ｍＬ）中ベンジル３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１２．５０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。その後、反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３水溶液でクエンチし、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１６ＮＯ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２３４．１。実測値：２３４．０。

【0407】

ステップ３： ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよびベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート

【化131】

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ベンジル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（１３．４ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）、１４．８Ｍ ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２００ｍＬ、２．９ｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を、密封したフラスコ中にて一緒に混合し、７０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下において取り除いた。残渣をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１２．５ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下において取り除き、残渣をヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０〜８０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物を得た。続いて、これをキラルＬＣ−ＭＳ分離（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ（登録商標）セルロース−１カラム、２１．２×２５０ｍｍ、５ミクロン粒子、流速１８ｍＬ／分、ヘキサン中４５％ＥｔＯＨで定組成溶出）によって分離して、２つのエナンチオマーを得た。

【0408】

ベンジル３，４−ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート。エナンチオマー１。第１のピーク保持時間７．１６３分、ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７３．２。実測値：３７３．１。（仮に、３Ｓ、４Ｓエナンチオマーと定めた）。

【0409】

ベンジル３，４−ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート。エナンチオマー２。第２のピーク保持時間９．２４７分、ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７３．２。実測値：３７３．１。（仮に、３Ｒ、４Ｒエナンチオマーと定めた）。

【0410】

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７３．２。実測値：３７３．１。

【0411】

ステップ４： ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）

【化132】

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キラル分離（ステップ３、ピーク１）から得られたベンジル３，４−ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）（エナンチオマー１）を、１Ｈ−イミダゾール（０．１１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。真空ろ過の後、ろ液を減圧下において濃縮し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０〜３０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体（０．５０ｇ）を得た。中間体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ炭素（０．１０ｇ）を加え、反応混合物を２５ｐｓｉで２時間水素付加した。真空ろ過の後、ろ液を真空下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_３５Ｎ_２Ｏ_３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３１．２。実測値：３３１．３。生成物の立体化学を、仮に（３Ｓ，４Ｓ）と定めた。

【0412】

ステップ５： ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−３，４−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）

【化133】

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イソプロピルアルコール（０．５０ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（エナンチオマー１）、およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体を淡黄色の粉末（８１ｍｇ）として得た。中間体をＡｃＯＨ（０．９０ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）中に溶解した。鉄粉（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_４３Ｎ_４Ｏ_３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４６３．３。実測値：４６３．１。生成物の立体化学を、仮に（３Ｓ，４Ｓ）と定めた。

【0413】

ステップ６： ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３，４−ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−３，４−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）（０．０１０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．００８５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０３３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０１１ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機抽出物を減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体（８ｍｇ）を得た。中間体をジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ；２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＮＨ_４ＯＨ水溶液で中和し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２。実測値：４８７．１。生成物の立体化学を、仮に（３Ｓ，４Ｓ）と定めた。

【0414】

実施例２５
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３，４−ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）

【化134】

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【0415】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）

【化135】

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キラル分離（実施例２４、ステップ３、ピーク２）から得られたベンジル３，４−ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）（エナンチオマー２）を、１Ｈ−イミダゾール（０．１１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空ろ過によってろ過し、減圧下において濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体（０．５５ｇ）を得た。中間体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物中に溶解し、１０％Ｐｄ炭素（０．１０ｇ）を加え、反応混合物を２５ｐｓｉで２時間水素付加した。その後反応混合物を、真空ろ過によって珪藻土を通じてろ過し、ろ液を減圧下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_３５Ｎ_２Ｏ_３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３１．２。実測値：３３１．３。生成物の立体化学を、仮に（３Ｒ，４Ｒ）と定めた。

【0416】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−３，４−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）

【化136】

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イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下において濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体を淡黄色の粉末（６９．８ｍｇ）として得た。中間体をＡｃＯＨ（０．９０ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）中に溶解した。鉄粉を加え（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_４３Ｎ_４Ｏ_３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４６３．３。実測値：４６３．１。生成物の立体化学を、仮に（３Ｒ，４Ｒ）と定めた。

【0417】

ステップ３： ５−アミノ−Ｎ−｛４−［３，４−ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−３，４−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）（０．０１０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．００８５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０３３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０１１ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機抽出物を真空下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体（８ｍｇ）を得た。これをジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ；２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＮＨ_４ＯＨ水溶液で中和し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２。実測値：４８７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。生成物の立体化学を、仮に（３Ｒ，４Ｒ）と定めた。

【0418】

実施例２６
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３，４−ｃｉｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）

【化137】

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【0419】

ステップ１： ベンジル３，７−ｃｉｓ−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー１）

【化138】

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キラル分離（実施例２４、ステップ３、ピーク１）から得られたベンジル３，４−ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー１）（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、および塩化メタンスルホニル（０．２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮して、メシル酸塩中間体を得た。その後、メシル酸塩をピリジン（１０ｍＬ）と混合し、１２０℃で２時間加熱した。真空下において濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２７７．１。実測値：２７７．１。生成物の立体化学を、仮に（３ａＳ，７ａＲ）と定めた。

【0420】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー１）

【化139】

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ベンジル３，７−ｃｉｓ−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー１）（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．０ｍＬ）中に溶解し、続いてトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体を得た。中間体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ならびに１０％Ｐｄ炭素混合物（０．２０ｇ）と混合した。得られた混合物を２５ｐｓｉで１時間水素付加した。触媒を真空ろ過によって取り除いた。透明なろ液を真空下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２４３．１。実測値：２４３．１。生成物の立体化学を、仮に（３ａＳ，７ａＲ）と定めた。

【0421】

ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー１）

【化140】

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イソプロピルアルコール（０．５０ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（エナンチオマー１）、およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体を黄色の粉末（３１ｍｇ）として得た。中間体をＡｃＯＨ（０．９０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）および水（０．１０ｍＬ）中に溶解した。鉄粉（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下において取り除き、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７５．２。実測値：３７５．１。生成物の立体化学を、仮に（３ａＳ，７ａＲ）と定めた。

【0422】

ステップ４： ５−アミノ−Ｎ−｛４−［３，４−ｃｉｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）
ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ−５−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０１０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０１０ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０１４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体（７ｍｇ）を得た。中間体をＭｅＯＨ（０．３８ｍＬ）中に溶解し、炭酸セシウム（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いでろ過し、減圧下において濃縮した。残渣をＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中に溶解し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＮＨ_４ＯＨ水溶液で中和した。粗生成物を、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２。実測値：４８７．１。生成物の立体化学を、仮に（３Ｓ，４Ｒ）と定めた。

【0423】

実施例２７
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３．４−ｃｉｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）

【化141】

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【0424】

ステップ１： ベンジル３，７−ｃｉｓ−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー２）

【化142】

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キラル分離（実施例２４、ステップ３、ピーク２）から得られたベンジル３，４−ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）（エナンチオマー２）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、および塩化メタンスルホニル（０．２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と混合し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、メシル酸塩中間体を得た。次いで、メシル酸塩をピリジン（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）と混合し、１２０℃で２時間加熱し、その後反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２７７．１。実測値：２７７．１。生成物の立体化学を、仮に（３ａＲ，７ａＳ）と定めた。

【0425】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー２）

【化143】

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ベンジル３，７−ｃｉｓ−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（０．３２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）（エナンチオマー２）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１４ｇ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体を得た。中間体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ならびに１０％Ｐｄ炭素（０．２０ｇ）と混合した。得られた混合物を２５ｐｓｉで１時間水素付加した。触媒を真空ろ過によって取り除いた。透明なろ液を真空下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２４３．１。実測値：２４３．１。生成物の立体化学を、仮に（３ａＲ，７ａＳ）と定めた。

【0426】

ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ−５−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー２）

【化144】

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イソプロピルアルコール（０．５０ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（エナンチオマー２）、およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、中間体を淡黄色の粉末として得た。中間体をＡｃＯＨ（０．９０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）および水（０．１０ｍＬ）中に溶解し、鉄粉（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７５．２。実測値：３７５．１。生成物の立体化学を、仮に（３ａＲ，７ａＳ）と定めた。

【0427】

ステップ４： ５−アミノ−Ｎ−｛４−［３，４−ｃｉｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）
ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ−５−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー２）（０．０１０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０１０ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０１４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含有する混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機抽出物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体（７ｍｇ）を得た。中間体をＭｅＯＨ（０．３８ｍＬ）中に溶解し、炭酸セシウム（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３０分間加熱し、その後ろ過し、減圧下において濃縮した。残渣をＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中に溶解し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＮＨ_４ＯＨ水溶液で中和し、その後分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２。実測値：４８７．１。生成物の立体化学を、仮に（３Ｓ，４Ｒ）と定めた。

【0428】

実施例２８
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化145】

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【0429】

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート

【化146】

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−４０℃のＤＣＭ（６０ｍＬ）中（Ｒ）−３−（１−オキソプロピル）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＣＭ中ＴｉＣｌ_４（１．０Ｍ、１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を−４０℃で１０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（３．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで温め、２０分間撹拌した。その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、得られた混合物を１．５時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を収率８７％（３．４４ｇ）で主要生成物（５：２）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_２ＮａＯ_７（Ｍ＋Ｎａ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８５．２；実測値４８５．１。

【0430】

ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート

【化147】

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−４０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、２，６−ルチジン（０．９０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、その後ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物（２．２ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３０Ｈ_４９Ｎ_２Ｏ_７Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５７７．３；実測値５７７．３。

【0431】

ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート

【化148】

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ＬｉＢＨ_４（０．２５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（０．６７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の混合物へ−３０℃で加えた。混合物を０℃まで温め、３時間撹拌した。その後、反応混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨを加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物（１．２ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_３４ＮＯ_３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３０４．２；実測値３０４．２。

【0432】

ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−アジド−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート

【化149】

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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（１．２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ_３（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物へ、ジフェニルホスホン酸アジド（１．３ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物（１．０９ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３２９．２；実測値３２９．２。

【0433】

ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−４−アジド−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバメート

【化150】

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ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−アジド−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．０９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下において２日間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．６７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物（０．５６ｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２８９．２；実測値２８９．２。

【0434】

ステップ６． （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルペンチルメタンスルホネート

【化151】

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０℃のピリジン（７．３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−４−アジド−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバメート（０．５６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化メタンスルホニル（０．１４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＡＰ（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物（０．５９ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_４ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３６７．２；実測値３６７．２。

【0435】

ステップ７． ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート

【化152】

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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルペンチルメタンスルホネート（０．５９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２で２０分間脱酸素化した。ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１０重量％Ｐｄ炭素（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１ａｔｍで２時間水素付加し、その後ろ過した。ろ液を濃縮して、副題化合物（０．４３ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_３７Ｎ_２Ｏ_３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４５．３；実測値３４５．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．３５（ｂｓ，１Ｈ），３．３２（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｂｓ，１Ｈ），１．５５（ｔｄｄ，Ｊ＝８．９，６．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。

【0436】

ステップ８： ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート

【化153】

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イソプロピルアルコール（０．５０ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（８３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体を黄色の粉末（４３ｍｇ）として得た。中間体をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）中に溶解した。鉄粉（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで希釈した。真空ろ過の後、透明なろ液を減圧下において濃縮して、副副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７７．３。実測値：４７７．１。

【0437】

ステップ９： ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（０．０２０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０１６ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０６４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．２９ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０２２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体（８ｍｇ）を得た。中間体を、ジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ；４．８ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で室温にて１時間処理した。反応混合物を減圧下において濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＮＨ_４ＯＨ溶液で中和し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０１．２。実測値：５０１．１。

【0438】

実施例２９
５−アミノ−Ｎ−｛７−［３，４−ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）

【化154】

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【0439】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−３，４−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）

【化155】

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イソプロピルアルコール（０．５０ｍＬ）中７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（実施例５、ステップ２、４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）（実施例２５、ステップ１、８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体を淡黄色の粉末として得た。中間体をＡｃＯＨ（０．９０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）および水（０．１０ｍＬ）中に溶解した。鉄粉（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_３９Ｎ_４Ｏ_３ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７９．２。実測値：４７９．１。生成物の立体化学を、仮に（３Ｒ，４Ｒ）と定めた。

【0440】

ステップ２： ５−アミノ−Ｎ−｛７−［３，４−ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）（０．０１０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．００８５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０３３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０１１ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体（８ｍｇ）を得た。中間体をジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ；２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶液を減圧下において蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＮＨ_４ＯＨ水溶液で中和し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０３．１。実測値：５０３．１。立体化学を、仮に（３Ｒ，４Ｒ）と定めた。

【0441】

実施例３０
５−アミノ−Ｎ−｛７−［３．４−ｃｉｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）

【化156】

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【0442】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ−５−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー２）

【化157】

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イソプロピルアルコール（０．５０ｍＬ）中７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４３．２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー２）（実施例２７、ステップ２、５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体を淡黄色の粉末（８１ｍｇ）として得た。中間体をＡｃＯＨ（０．９０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）および水（０．１０ｍＬ）中に溶解した。鉄粉（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、その後ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３９１．１。実測値：３９１．１。生成物の立体化学を、仮に（３ａＲ，７ａＳ）と定めた。

【0443】

ステップ２： ５−アミノ−Ｎ−｛７−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，７ａＳ）−５−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー２）（０．０１０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０１０ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０１４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄する。合わせた有機抽出物を減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体（８ｍｇ）を得た。中間体をＭｅＯＨ（０．３８ｍＬ）中に溶解し、炭酸セシウム（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３０分間加熱し、その後ろ過し、減圧下において濃縮した。残渣をＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中に溶解し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＮＨ_４ＯＨ溶液で中和し、次いで分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０３．１。実測値：５０３．１。生成物の立体化学を、仮に（３Ｒ，４Ｓ）と定めた。

【0444】

実施例３１
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化158】

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【0445】

ステップ１． ３−（３−クロロプロピル）−２−フルオロ−４−ヨードピリジン

【化159】

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ＴＨＦ中リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ；１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２−フルオロ−３−ヨードピリジン（Αｌｆａ Ａｅｓａｒ、５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物へ−７８℃で加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで１５ｍＬのＴＨＦ中１−クロロ−３−ヨード−プロパン（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後室温まで温めた。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いて０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上にて精製して、副題化合物（６．２ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_８Ｈ_９ＣｌＦＩＮ_（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２９９．９。実測値：３００．１。

【0446】

ステップ２． ５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン

【化160】

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３−（３−クロロプロピル）−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４ＯＨ（１００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１８ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２ｇ、８７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２６ｍＬ）の混合物を、６０℃で８時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、その後減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上にて精製して、副題化合物（３．０ｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_８Ｈ_１０ＩＮ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２６１．０；実測値：２６１．１。

【0447】

ステップ３． ５−ヨード−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン

【化161】

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発煙硝酸（０．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、硫酸（１０ｍＬ）中５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物へ０℃で加えた。反応を室温まで温め、３０分間撹拌した。混合物を氷水へ注ぎ、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液で中和した。得られた固体沈殿物をろ過して集め、水で洗浄し、乾燥して、副題化合物（０．５０ｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_８Ｈ_９ＩＮ_３Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３０６．０；実測値：３０６．１。

【0448】

ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化162】

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５−ヨード−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（０．３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、および１ブタノール（６ｍＬ）の混合物を１４０℃で１４時間加熱し、その後冷却した。溶媒を減圧下において取り除き、次いで残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてヘキサン中１０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上にて精製して、副題化合物（０．５５ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７８．２；実測値：３７８．１。

【0449】

ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル５−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート

【化163】

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ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．５５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上にて精製して、０．６０ｇ（８６％）の副題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７８．３；実測値：４７８．１。

【0450】

ステップ６． ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−５−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート

【化164】

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鉄粉（０．２６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．６０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（９ｍＬ）、および水（１ｍＬ）を含有する混合物へ加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。溶液をろ過し、ろ液を減圧下において濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物（０．５１ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_３８Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４４８．３；実測値：４４８．１。

【0451】

ステップ７． ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化165】

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ＤＭＦ（２ｍＬ）ならびにＤＩＰＥＡ（０．０２１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−５−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０４９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０３９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．０６３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、得られた残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、Ｂｏｃ保護中間体を得た（ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：７８６．１）。中間体をＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、得られた混合物は室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた。残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８６．２；実測値：４８６．１。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，３Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３５−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0452】

実施例３２
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化166】

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ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−５−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０３０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（０．０２２ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０２１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、Ｂｏｃ保護中間体を得た（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７９８．１）。中間体をＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた。得られた残渣を、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）を用いて精製して、表題化合物（４ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９８．２；実測値：４９８．２。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0453】

実施例３３
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化167】

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ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−５−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０４９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（０．０２８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ならびにＨＡＴＵ（０．０６３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡ（０．０２１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を含有する混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、Ｂｏｃ保護中間体を得た（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７８２．１）。中間体をＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた。得られた残渣を、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）を用いて精製して、表題化合物（５ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８３．２；実測値：４８３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0454】

実施例３４
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化168】

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【0455】

ステップ１． １−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

【化169】

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ヒドラジン（１０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を、２０℃以下まで氷水浴中にて冷却してある、勢いよく撹拌したＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中２−プロペンニトリル（２２．３ｍＬ、３３９ｍｍｏｌ）の溶液へ１０分かけて加えた。２０時間撹拌した後、反応混合物を氷水浴中にて冷却し、４−メトキシベンズアルデヒド（４１．１ｍＬ、３３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。溶液を減圧下において濃縮し、残渣をイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＨ（７ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２０℃で２時間加熱した。溶液を減圧下において濃縮し、残渣を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次いで水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。ＨＣｌ層を合わせ、ｐＨを１４までＮａＯＨを用いて調節した。得られたスラリーをＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、２１ｇの副題化合物（３０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２０４．１；実測値：２０４．２。

【0456】

ステップ２． エチル４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート

【化170】

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１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、および（エトキシメチレン）プロパン二酸、ジエチルエステル（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１．５時間加熱し、次いで冷却した。冷却の後、混合物を濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）を用いて精製して、中間体を得た（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７４．１）。中間体をジフェニルエーテル（５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を２４０℃でマイクロ波反応器において１時間２０分加熱した。冷却の後、粉々になった固体をろ過し、ヘキサンで洗浄して、４．０ｇ（８０％）の副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３２８．１；実測値：３２８．１。

【0457】

ステップ３． エチル４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート

【化171】

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１，２−ジクロロエタン（９．８ｍＬ）中エチル１−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰＯＣｌ_３（２．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。冷却の後、ほとんどの揮発性物質を吸引で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上にて精製して、副題化合物（３．９ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１７ＣｌＮ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４６．１；実測値：３４６．１。

【0458】

ステップ４． エチル４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート

【化172】

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１−ブタノール（１０ｍＬ）中エチル４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．８４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃まで１４時間加熱し、次いで冷却した。混合物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上にて精製して、副題化合物（１．９ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１０．３；実測値：５１０．２。

【0459】

ステップ５． ４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸

【化173】

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水（５ｍＬ）および水酸化リチウム（１．５ｇ、６３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）ならびにＴＨＦ（５ｍＬ）中エチル４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物は５０℃で撹拌しながら２時間加熱した。混合物を部屋まで冷却し、減圧下において濃縮した。残渣を２Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物（１．６ｇ（８９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_５Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８２．２；実測値：４８２．１。

【0460】

ステップ６． ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化174】

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ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）中４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホン酸アジド（０．５８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下において一晩加熱した。その後、溶液を減圧下において蒸発させた。得られた残渣をＤＣＭ中に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上にて精製して、副題化合物を褐色の油（０．５０ｇ、４４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_６Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５３．３；実測値：５５３．２。

【0461】

ステップ７． ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化175】

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ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（０．５０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、溶液を減圧下において蒸発させた。得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上にて精製して、０．３０ｇ（７３％）の副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_６Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４５３．３；実測値：４５３．１。

【0462】

ステップ８． ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０４３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０６３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を含有する混合物を、５０℃で２時間撹拌し、次いで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液、水、およびブラインで洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、Ｂｏｃ保護中間体（１５ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７９１．１）。中間体をＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた。残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_８ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７１．１；実測値：４７１．１。

【0463】

実施例３５
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化176】

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ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０２９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０６３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を含有する混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液、水、およびブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、Ｂｏｃ保護中間体（１０ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６７６．１）。中間体をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、５０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下において蒸発させ、得られた残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ３０×１０ｍｍ ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物（４ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４５６．１；実測値：４５６．１。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0464】

実施例３６
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化177】

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【0465】

ステップ１． １−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化178】

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塩化チオニル（５．６ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を、１０分かけてＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応を減圧下において濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（５．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、混合物をろ過した。ＤＭＡＰ（０．４８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をろ液へ加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、副題化合物を白色の固体（８．０８ｇ、８６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１７ＮＮａＯ_５（Ｍ＋Ｎａ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２６６．１；実測値２６６．１。

【0466】

ステップ２． １−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

【化179】

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この化合物を、Ｇｕ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００３，４４，３２０３−３２０５に記載の通りに調製する。ＴＨＦ中リチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ；８．４７ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）を、３０分かけてＴＨＦ（２０ｍＬ）中１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液へ−７８℃で滴加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。その後、ヨウ化メチル（１．３０ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、１４時間撹拌した。次いで、反応をＡｃＯＨ（１．００ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えてクエンチし、反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物（０．４７ｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１９ＮＮａＯ_５（Ｍ＋Ｎａ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２８０．１；実測値２８０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６および９．６Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ。

【0467】

ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバメート

【化180】

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−１０℃のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ_４（０．２０７ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。−１０℃で１時間撹拌した後、混合物を室温まで温め、１５時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し水（２５ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた粗生成物（０．３９ｇ、９２％）は次のステップにてさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_２４ＮＯ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２３４．２；イオン化せず。

【0468】

ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート

【化181】

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トリエチルアミン（０．９３２ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバメート（０．３９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で加えた。次いで、塩化メタンスルホニル（０．３８８ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を得られた溶液へ滴加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。ベンジルアミン（３．６５ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を得られた残渣へ加え、混合物を７０℃で１８時間撹拌し、その後室温まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．３４ｇ、６７％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３０５．２；実測値３０５．２。

【0469】

ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート

【化182】

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１０重量％Ｐｄ炭素（１２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（０．３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で水素雰囲気（１ａｔｍ．）下において１５時間撹拌した。反応を珪藻土パッドを通じてろ過し（ＭｅＯＨで溶出）、次いで減圧下において濃縮した。得られた粗生成物（０．２１ｇ、８８％）は次のステップ残渣にてさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２１５．２；実測値２１５．２． ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ４．３３（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６および１２．８Ｈｚ），２．１８−２．０２（３Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ。

【0470】

ステップ６． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化183】

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４−ヨード−５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例９、ステップ３より）（４７．８ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（３３．７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルへ、ＥｔＯＨ（１．００ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（４１．５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下において１００℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、表題化合物を黄色の固体（４４．５ｍｇ、７５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７９．２；実測値３７９．２。

【0471】

ステップ７． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート

【化184】

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ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（４４．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０重量％Ｐｄ炭素（９．３ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において加えた。次いで、混合物を４時間水素付加（１ａｔｍ．）した。その後、反応混合物を珪藻土パッドを通じてろ過した（ＭｅＯＨで溶出）。ろ液を減圧下において濃縮して、粗生成物を赤色の半固体（４１．０ｍｇ）として得た。粗生成物は次のステップにてさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４９．２；実測値３４９．２。

【0472】

ステップ８． ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化185】

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５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例１、ステップ６）（４７．３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（４１．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１４２．３ｍｇ、０．３７４２ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１１５．８ｍｇ、０．８９６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）を残渣へ加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（２５．２ｍｇ、４４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２；実測値４８７．２。

【0473】

実施例３７
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化186】

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【0474】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化187】

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イソプロピルアルコール（３．０ｍＬ）中に４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル上にてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出）を用いて精製して、副題化合物を淡黄色の粉末（２００ｍｇ、５０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３９３．２。実測値：３９３．２。

【0475】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化188】

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ｍＣＰＢＡ（０．４２０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．２００ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の溶液へゆっくりと室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で洗浄し、続いて１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜３０％ＭｅＯＨで溶出）によってさらに精製して、副題化合物（９０ｍｇ、４３％）を淡橙色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４０９．２。実測値：４０９．２。

【0476】

ステップ３： ４−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化189】

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Ａｃ_２Ｏ（２．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、管中のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．０９０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）へ加え、次いでそれを密封した。反応混合物を密封した管において油浴中で撹拌しながら、９０℃の油浴で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで塩化アセチル（０．１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた後、得られた残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａ_２ＣＯ_３水溶液で希釈し、室温で３０分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、副題化合物（８６ｍｇ、７９％）を泡沫状で褐色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_８（Ｍ＋１）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９３．２。実測値：４９３．２。

【0477】

ステップ４： （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［７−（アセチルオキシ）−３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−４−イルアセテート

【化190】

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４−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（０．０８６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、水（０．１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）、および鉄粉（０．２００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでろ過した。ろ液を減圧下において濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を残渣へ加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物（８０ｍｇ、９２％）を褐色で泡沫状の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４６３．３。実測値：４６３．３。

【0478】

ステップ５： ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化191】

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（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［７−（アセチルオキシ）−３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−４−イルアセテート（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（９．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０９０ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）で希釈し、混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。減圧下において濃縮した後、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＬＣＭＳ（ｐＨ＝１０法；ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によってさらに精製して、副題化合物を無色のゴムとして得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３１Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６１４．３。実測値：６１４．２。

【0479】

ステップ６： Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ中ＴＦＡ（４．０Ｍ；２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を取り除いた後、次いで残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＮＨ_４ＯＨ溶液（０．５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を分取ＬＣＭＳ（ｐＨ＝１０法；ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物の２つのジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。

【0480】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．２２３分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１４．２；実測値：５１４．２。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ１０．４７（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および４．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および８．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および８．５Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｍ），０．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）ｐｐｍ。

【0481】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間１．２８８分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１４．２；実測値：５１４．２。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ１０．４９（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および４．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および８．５Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｍ），１．４８（１Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｍ），０．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）ｐｐｍ。

【0482】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0483】

実施例３８
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化192】

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３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１６．１ｍｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（１４．０ｍｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５３．１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（７０．１μＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣へ、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（５．９ｍｇ、２９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９９．２；実測値４９９．２。

【0484】

実施例３９
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化193】

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６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１３．７ｍｇ、０．０５４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（１５．９ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５９．１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（７０．１μＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣へ、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（８．５ｍｇ、３８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８４．２；実測値４８４．２。

【0485】

実施例４０
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化194】

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【0486】

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチル−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化195】

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４−ヨード−５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１０．４ｍｇ、０．３７８０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（実施例２８、ステップ７より、１００．０ｍｇ、０．２９０２ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１６３．８ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１５時間加熱し、その後減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を黄色の固体（１１８．２ｍｇ、８０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_４１Ｎ_４Ｏ_６Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０９．３；実測値５０９．３。

【0487】

ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート

【化196】

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ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチル−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（７３．４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、鉄粉（８９．０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（１５１．４ｍｇ、２．８３０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）を加え、続いて水（０．５０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を珪藻土パッドを通じてろ過した。珪藻土パッドをＫ_３ＰＯ_４の１０％水溶液（２０ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗副題化合物（６７．８ｍｇ）を得た。粗生成物は、次のステップにてさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_４３Ｎ_４Ｏ_４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７９．３；実測値４７９．３。

【0488】

ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛［４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝カルボニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］カルバメート

【化197】

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ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（６７．８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（６５．４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１６８．１ｍｇ、０．４４２１ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１４４．５ｍｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を褐色の固体（２９．２ｍｇ、２５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３９Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_７ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝８１７．４；実測値８１７．３。

【0489】

ステップ４． ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛［４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝カルボニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］カルバメート（２９．２ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、水中１．７Ｍヘキサフルオロ珪酸二水素溶液（０．５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水中１４．８Ｍ ＮＨ_４ＯＨ溶液（３００μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）で中和し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（６．０ｍｇ、３３％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０３．２；実測値５０３．２。

【0490】

実施例４１
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化198】

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【0491】

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［５−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化199】

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６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１３．３ｍｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（１６．７ｍｇ、０．０３４９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６．２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（７０．０μＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を褐色の固体（２４．９ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３６Ｈ_４７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７１４．３；実測値７１４．３。

【0492】

ステップ２． Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［５−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート（２４．９ｍｇ、０．０３４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水中１．７Ｍヘキサフルオロ珪酸二水素溶液（２００μＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水中１４．８Ｍ ＮＨ_４ＯＨ溶液（２００μＬ、２．９６ｍｍｏｌ）で中和し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（２．８ｍｇ、１６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５００．２；実測値５００．１。

【0493】

実施例４２
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化200】

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【0494】

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化201】

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４−ヨード−５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３８．２ｍｇ、０．８１５７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（ＭｏｌＢｒｉｄｇｅより、２０３．９ｍｇ、０．７６００ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（５３９．５ｍｇ、４．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を黄色の固体（２２７．１ｍｇ、６９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４３３．２；実測値４３３．２。

【0495】

ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化202】

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ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（２２７．１ｍｇ、０．５２５２ｍｍｏｌ）、鉄粉（２８９．６ｍｇ、５．１８６ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（４６２．４ｍｇ、８．６４４ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）を加え、続いて水（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を珪藻土パッドを通じてろ過した。珪藻土パッドを１０％Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（５０ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶出した。分離した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、粗副題化合物（２１１．５ｍｇ）を得た。粗生成物は次のステップでさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４０３．２；実測値４０３．２。

【0496】

ステップ３． ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（５８．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（５５．３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１８０．９ｍｇ、０．４７５８ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１６２．２ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣へＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（９．７ｍｇ、１３％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５４１．１；実測値５４１．１。

【0497】

実施例４３
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化203】

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６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（３８．７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（５１．４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１７８．７ｍｇ、０．４７００ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１５９．５ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣へＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（１３．５ｍｇ、２０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２２Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５３８．２；実測値５３８．２。

【0498】

実施例４４
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化204】

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【0499】

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化205】

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４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１４４．２ｍｇ、０．７２６０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（ＭｏｌＢｒｉｄｇｅより、１７９．９ｍｇ、０．６７０６ｍｍｏｌ）の混合物へ、１−ブタノール（３．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（４９３．７ｍｇ、３．８２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を淡黄色の固体（１７９．２ｍｇ、６２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４３１．２；実測値４３１．２。

【0500】

ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化206】

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ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１７９．２ｍｇ、０．４１６３ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（２１０．６ｍｇ、０．９３９７ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。分離した水層をＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ）上で精製して、副題化合物（１１４．７ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４４７．２；実測値４４７．２。

【0501】

ステップ３． ４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化207】

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ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１１４．７ｍｇ、０．２５６９ｍｍｏｌ）へ、Ａｃ_２Ｏ（２．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液へ０℃で注いだ。分離した水層をＤＣＭでさらに抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を褐色で泡沫状の固体（９２．３ｍｇ、７４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８９．２；実測値４８９．２。

【0502】

ステップ４． ３−アミノ−４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化208】

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４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（９２．３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）および鉄粉（２９５．６ｍｇ、５．２９３ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土パッドを通じてろ過した（ＥｔＯＡｃで溶出）。ろ液を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、粗副題化合物を暗色の半固体（８６．６ｍｇ）として得た。粗生成物は次のステップでさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４５９．２；実測値４５９．２。

【0503】

ステップ５． ３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化209】

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３−アミノ−４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（８６．６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８９．５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２２１．８ｍｇ、０．５８３３ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１６４．３ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で１４時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を暗色の半油状物（ｓｅｍｉ−ｏｉｌ）（１１０．３ｍｇ、７３％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３６Ｈ_４２Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７９７．３；実測値７９７．３。

【0504】

ステップ６． ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１１０．３ｍｇ、０．１３８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、水中１．０Ｍ ＮａＯＨ溶液（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣へＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の固体として（各々９．３ｍｇ、全収率２４％）得た。

【0505】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間２．０４４分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５５．２；実測値５５５．０。

【0506】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間２．１６３分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５５．２；実測値５５５．０。

【0507】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0508】

実施例４５
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化210】

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【0509】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化211】

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イソプロピルアルコール（０．２２４ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１９．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（２２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４０．９μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４０分間撹拌した。反応混合物を真空下において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、副題化合物を淡黄色の粉末（３６．８ｍｇ、１００％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７７．１。実測値：３７７．１。

【0510】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化212】

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０℃のＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（３２．３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｍＣＰＢＡ（２５．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液で処理し、続いて１Ｎ ＮａＯＨで処理し、３０分間室温で撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮して、粗Ｎ−オキシド生成物を得た。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物（２０ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３９３．２。実測値：３９３．１。

【0511】

ステップ３： ４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化213】

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Ａｃ_２Ｏ（１５．６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を、密封した管中のＮ−オキシドｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１０．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）へ加えた。反応混合物を９０℃で３０分間加熱し、次いで溶液を減圧下において濃縮した。その後残渣をＤＣＭ中に溶解し、そして氷冷のＮａ_２ＣＯ_３溶液へと注いだ。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物をオフホワイトの粉末（１１．２ｍｇ、９５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４３５．２。実測値：４３５．１。

【0512】

ステップ４： ３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化214】

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４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１１．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（７３．３μＬ）、および鉄粉（１４．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、さらなるＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空下において濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で中和した。混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮して、副題化合物を黄色がかった固体（１０．０ｍｇ、９６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４０５．２。実測値：４０５．１。

【0513】

ステップ５： ４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化215】

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ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）ならびにＤＩＰＥＡ（１１．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１２．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（９．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８．２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物（１１ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３３Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６４０．３。実測値：６４０．１。

【0514】

ステップ６： Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１０．２ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において蒸発させた。

【0515】

得られた粗中間体をＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．１６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた。残渣を４ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：

【0516】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．８０５分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９８．２。実測値：４９８．１。

【0517】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間１．９４２分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９８．２。実測値：４９８．１。

【0518】

実施例４６
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化216】

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【0519】

ステップ１： ３−（｛［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化217】

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ＤＭＦ（０．０９ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１３．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１４．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末（１４．２ｍｇ、５９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３８Ｈ_４６Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_７（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７５５．３。実測値：７５５．１。

【0520】

ステップ２： ３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
３−（｛［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１４．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．２２ｍＬ）、ＴＨＦ（０．１２ｍＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下において蒸発させた。

【0521】

粗中間体をＤＣＭ（０．１９ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．１９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで減圧下において蒸発させた。残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：

【0522】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．７７５分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１３．２。実測値：５１３．１。

【0523】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間１．８５３分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１３．２。実測値：５１３．１。

【0524】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0525】

実施例４７
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化218】

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【0526】

ステップ１： ３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化219】

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ＤＭＦ（０．０９ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１２．５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１３．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１３．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末（１２．４ｍｇ、５２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３６Ｈ_４５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７４３．３。実測値：７４３．３。

【0527】

ステップ２： ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１２．４ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。有機溶媒および水を減圧下において取り除いて、粗中間体を得た。これをＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＦＡ（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。減圧下において溶媒を取り除いた後、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を有する：

【0528】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．６９３分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０１．２。実測値：５０１．１。

【0529】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間１．８２４分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０１．２。実測値：５０１．１。

【0530】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0531】

実施例４８
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化220】

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【0532】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化221】

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ＤＭＦ（０．０９ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［７−（アセチルオキシ）−３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−４−イルアセテート（１１．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。真空下において濃縮した後、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３６Ｈ_４４Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_７（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７２９．３；実測値：７２９．４。

【0533】

ステップ２： ３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート（７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ中４．０Ｍ ＴＦＡ（２．０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた後、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：

【0534】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．４５０分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５２９．２。実測値：５２９．２。

【0535】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間１．５０６分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５２９．２。実測値：５２９．２。

【0536】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0537】

実施例４９
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化222】

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【0538】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化223】

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ＤＭＦ（０．０９ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［７−（アセチルオキシ）−３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−４−イルアセテート（１１．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３４Ｈ_４３Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７１７．３。実測値：７１７．３。

【0539】

ステップ２： ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート（７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ中４．０Ｍ ＴＦＡ（２．０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた後、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：

【0540】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．３２５分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１７．２。実測値：５１７．２。

【0541】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間１．３７８分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１７．２。実測値：５１７．２。

【0542】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0543】

実施例５０
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化224】

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【0544】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化225】

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４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下において取り除いた。水層をＥｔＯＡｃおよびＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物（１５１ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３０Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５８４．２。実測値：５８４．２。

【0545】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化226】

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ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、デス・マーチンペルヨージナン（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで中和し、ＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、真空下において濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、淡褐色の粉末を副題化合物（４１ｍｇ、４１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３０Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５８２．２。実測値：５８２．２。

【0546】

ステップ３： Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（０．０５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．０５２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（６．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌した。その後、溶液を減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を白色の粉末（２．２ｍｇ、４４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８２．２；実測値：４８２．３。

【0547】

実施例５１
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化227】

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【0548】

ステップ１： ６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸

【化228】

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（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．１１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、メチル６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、および水（０．０３ｍＬ）の混合物を、窒素で５分間洗い流し、次いでビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０５６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で２時間加熱した。混合物をろ過し、真空下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、所望のエステル（０．２７ｇ、６０％）を得た。このエステルをＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中に溶解し、続いて１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下において有機溶媒を取り除いた後、残渣をＨＣｌで中和した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１１Ｆ_３ＮＯ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２９８．１。実測値：２９８．１。

【0549】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化229】

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ＤＭＦ（０．１ｍＬ）ならびにＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［７−（アセチルオキシ）−３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−４−イルアセテート（１２．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（８．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下において濃縮した後、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３３Ｈ_３９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６５８．３。実測値：６５８．３。

【0550】

ステップ３： Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ中４．０Ｍ ＴＦＡ（２．０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた後、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、ジアステレオ異性体の両方を白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：

【0551】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．５５１分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５８．２。実測値：５５８．２。

【0552】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間１．６０８分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５８．２。実測値：５５８．２。

【0553】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0554】

実施例５２
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化230】

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【0555】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化231】

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ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（６．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５．７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａ_２ＣＯ_３（水溶液）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮した。得られた粗生成物は、次のステップにて直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ_３１Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５９８．３。実測値：５９８．２。

【0556】

ステップ２： Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート（６．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．０９ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．０８５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。濃縮の後、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を白色の粉末（４．６ｍｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９８．２。実測値：４９８．３。

【0557】

実施例５３
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化232】

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【0558】

ステップ１． メチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート

【化233】

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バイアルへ、メチル２−ブロモ−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（実施例１、ステップ３より、１０４ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈより、２０７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（３７．５ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２７６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをＰＴＦＥねじ口で密封し、次いで窒素で３回パージした。１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）を加え、続いて脱酸素水（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。さらなる（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（２６２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（４０．２ｍｇ、０．０５１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を珪藻土パッドを通じてろ過し（ＥｔＯＡｃで溶出）、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出）上で精製して、副題化合物を白色の固体（４８．５ｍｇ、３９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４０１．１；実測値：４０１．１。

【0559】

ステップ２． ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸

【化234】

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メチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（４８．５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、続いて水（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水中４．０Ｍ塩化水素（０．２５ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えて、ｐＨを１〜２まで調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物を白色の固体（５２．２ｍｇ）として得た。これを次のステップにてさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３８７．１。実測値：３８７．１。

【0560】

ステップ３： ３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化235】

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ＤＭＦ（０．０６ｍＬ）ならびにＤＩＰＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１０．０ｍｇ、０．０２５６ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（９．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２４．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末（３．２ｍｇ、１６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３６Ｈ_４５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７５９．３。実測値：７５９．３。

【0561】

ステップ４： ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（３．２ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５０μＬ）、ＴＨＦ（２５μＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２７μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下において取り除いて、粗中間体を得た。これをＤＣＭ（０．０４ｍＬ）中に溶解し、次いでＴＦＡ（０．０４３ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。減圧下において濃縮した後、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：

【0562】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．８５５分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１７．２。実測値：５１７．２。

【0563】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間１．８４１分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１７．２。実測値：５１７．２。

【0564】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0565】

実施例５４
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化236】

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【0566】

ステップ１： ３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化237】

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ＤＭＦ（０．０６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１３ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１０．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（９．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末（５．５ｍｇ、２９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３７Ｈ_４７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７７３．３。実測値：７７３．３。

【0567】

ステップ２： ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（５．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８４μＬ）、ＴＨＦ（４２μＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いて、粗中間体を得た。これをＤＣＭ（０．０７ｍＬ）中に溶解し、次いでＴＦＡ（０．０７２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。その後、溶液を減圧下において濃縮し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、ジアステレオ異性体を両方とも白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：

【0568】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間２．１４０分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５３１．２。実測値：５３１．２。

【0569】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間２．２６７分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５３１．２。実測値：５３１．２。

【0570】

実施例５５
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化238】

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【0571】

ステップ１： メチル６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート

【化239】

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密封した管中において、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）ならびに水（０．６ｍＬ）中メチル６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（３７４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（１５０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）の混合物へ、フッ化カリウム（１５３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２で５分間パージし、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（８１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１００℃で３０分間加熱した。溶液をろ過および減圧下において濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、副題化合物を白色の粉末（８３．３ｍｇ、３５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１１Ｆ_３ＮＯ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２９８．１。実測値：２９８．２。

【0572】

ステップ２： ６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸

【化240】

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ＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中メチル６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（８２．９ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の混合物へ、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．３９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、ＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ＝７まで中和し、減圧下において濃縮して、溶媒を取り除いた。残渣をＴＨＦ中に溶解し、乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を白色の粉末（５３．４ｍｇ、６８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_９Ｆ_３ＮＯ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２８４．１。実測値：２８４．２。

【0573】

ステップ３： ４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化241】

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ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１３．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（９．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末（５．０ｍｇ、２４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３３Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６５６．３。実測値：６５６．３。

【0574】

ステップ４： Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（５．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（９０μＬ）、ＴＨＦ（４５μＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５０μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いて、粗中間体を得た。これをＤＣＭ（０．０８ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＦＡ（０．０７８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。減圧下において溶液を濃縮した後、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも白色の粉末として得た。

【0575】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．９０８分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１４．２；実測値：５１４．２。

【0576】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間１．９６２分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１４．２；実測値：５１４．２。

【0577】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0578】

実施例５６
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化242】

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【0579】

ステップ１： ４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化243】

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ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１４．１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（９．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨＭｅＣＮを有するおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末（８．０ｍｇ、３８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３４Ｈ_３９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６７０．３。実測値：６７０．３。

【0580】

ステップ２： Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（８．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１４０μＬ）、ＴＨＦ（７１μＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７８μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。有機溶媒を真空下において取り除き、乾燥して、粗中間体を得た。これをＤＣＭ（０．１ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＦＡ（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。その後、溶液を減圧下において濃縮し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：

【0581】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．９６９分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５２８．２。実測値：５２８．２。

【0582】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間２．０７９分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５２８．２。実測値：５２８．２。

【0583】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0584】

実施例５７
５−アミノ−Ｎ−［４−（３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化244】

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【0585】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル［３−メチル−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化245】

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イソプロピルアルコール（１．２ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（２２７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２８１μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２０分間撹拌した。冷却した後、副題化合物を沈殿させ、真空ろ過によって収集し、続いて冷たいエーテルで洗浄して、副題化合物を淡黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７７．２。実測値：３７７．２。

【0586】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート

【化246】

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ｔｅｒｔ−ブチル［３−メチル−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．４４ｍＬ）、および鉄粉（２２２ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、短いシリカゲルプラグを通じてろ過した。残渣を新鮮なＥｔＯＡｃですすぎ、ろ過した。ろ液を減圧下において濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で中和した。不溶性不純物を真空ろ過で取り除いた後、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物をオフホワイトの粉末（８０ｍｇ、９０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４７．２。実測値：３４７．２。

【0587】

ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−３−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート

【化247】

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ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１２ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（８．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（９．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１．９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末（８．４ｍｇ、５３％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３４Ｈ_４３Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６８５．３。実測値：６８５．３。

【0588】

ステップ４： ５−アミノ−Ｎ−［４−（３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−３−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート（８．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．１２ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。その後、溶液を減圧下において濃縮し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨ有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を白色の粉末（３．５ｍｇ、５９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８５．２。実測値：４８５．２。

【0589】

実施例５８
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化248】

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【0590】

ステップ１： １，３−ジフルオロ−５−（メチルチオ）ベンゼン

【化249】

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ヨウ化メチル（２．９１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＣＮ（２４ｍＬ）中３，５−ジフルオロベンゼンチオール（２．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．６７ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物へ室温で滴加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却した後、混合物を真空下においてろ過し、ＭｅＣＮで洗浄し、減圧下において濃縮して、副題化合物（１．７４ｇ、８０％）を得た。これは次のステップにてさらに精製することなく直接使用した。

【0591】

ステップ２： ２−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン

【化250】

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窒素下において−７８℃の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中１，３−ジフルオロ−５−（メチルチオ）ベンゼン（０．８００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ；３．２８ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を、内部温度を−６５℃以下に保ちながらゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。その後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで２時間温め、次いでＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、粗副題化合物（１．４２ｇ、９９％）を粘稠液体として得た。

【0592】

ステップ３： メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート

【化251】

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密封された管中において、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（０．５１ｍＬ）の混合溶媒中の２−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、メチル６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（１．２３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、５分間窒素の気泡で洗い流し、その後ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（３６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。冷却した後、反応混合物をろ過し、フィルターをＴＨＦで洗浄した。ろ液を濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、副題化合物を粉末（４４２ｍｇ、４０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１１Ｆ_３ＮＯ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３１４．１。実測値：３１４．２。

【0593】

ステップ４： ６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸

【化252】

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メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中に溶解し、次いで１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．２８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５０分間撹拌し、その後ＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ＝７まで中和し、減圧下において濃縮して、全ての溶媒を取り除いた。残渣をＴＨＦ中に溶解し、乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮して、副題化合物を白色の粉末（４２ｍｇ、５５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_９Ｆ_３ＮＯ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３００．０。実測値：３００．２。

【0594】

ステップ５： ４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化253】

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ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１１．９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１２．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１１．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９．２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を無色のゴム（６．３ｍｇ、３０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３３Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６７２．２。実測値：６７２．２。

【0595】

ステップ６： Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（６．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）およびＴＨＦ（０．０６ｍＬ）中に溶解し、次いで１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．０３８ｍＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。有機溶媒および微量の水を減圧下において取り除いて、粗中間体を得た。残渣をＤＣＭ（０．１ｍＬ）中に溶解し、その後ＴＦＡ（０．０９５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで溶液を減圧下において濃縮させた。残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、生成物の該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：

【0596】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間２．４７１分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５３０．２。実測値：５３０．２。

【0597】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間２．５５１分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５３０．２。実測値：５３０．２。

【0598】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0599】

実施例５９
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化254】

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【0600】

ステップ１： メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート

【化255】

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ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ペルオキシ一硫酸カリウム（１４７ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃと水とへ分配した。有機層を乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、副題化合物を白色の粉末（３７ｍｇ、２３％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１１Ｆ_３ＮＯ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３０．０。実測値：３３０．２。

【0601】

ステップ２： ６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸

【化256】

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メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（３７．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１２ｍＬ）中に溶解し、その後１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５０分間撹拌した。次いで、混合物をＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ＝７まで中和し、減圧下において濃縮して、全ての溶媒を取り除いた。残渣をＴＨＦ中に溶解し、乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_９Ｆ_３ＮＯ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３１６．０。実測値：３１６．２。

【0602】

ステップ３： ４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化257】

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ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１１．９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１２．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１１．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９．２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下において濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を無色のゴム（３．０ｍｇ、１４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３３Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６８８．２。実測値：６８８．２。

【0603】

ステップ４： Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化258】

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４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（３．０ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．０１ｍＬ）およびＴＨＦ（０．０５ｍＬ）中に溶解し、次いで１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．０１７ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。有機溶媒および微量の水を減圧下において取り除いて、粗中間体を得た。残渣をＤＣＭ（０．０４ｍＬ）中に溶解し、その後ＴＦＡ（０．０４４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、溶液を再度減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体の２つの混合物を白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：

【0604】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．３７１分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５４６．２。実測値：５４６．２。

【0605】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間１．４４０分、ＬＣＭＳ：にＣ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋対する計算値：ｍ／ｚ＝５４６．２。実測値：５４６．２。

【0606】

該ジアステレオ異性体を、仮に表題化合物の分離（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と定めた。これら各々はスルホキシドの硫黄原子の（Ｒ）および（Ｓ）配置を持つジアステレオ異性体の混合物である。

【0607】

実施例６０
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化259】

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【0608】

ステップ１： ４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化260】

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ＤＭＦ（０．０６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（９．６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１０．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（９．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を無色のゴム（３．０ｍｇ、１７％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３４Ｈ_３９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７０２．３。実測値：７０２．２。

【0609】

ステップ２： Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（３．０ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．０２ｍＬ）およびＴＨＦ（０．０８ｍＬ）中に溶解し、続いて１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．０１７ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。有機溶媒および微量の水を真空下において取り除いて、粗中間体を得た。これをＤＣＭ（０．０４４ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＦＡ（０．０４４ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。濃縮した後、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体の２つの混合物を白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：

【0610】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．８５８分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５６０．２。実測値：５６０．２。

【0611】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間１．９７５分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５６０．２。実測値：５６０．２。

【0612】

該ジアステレオ異性体を、仮に表題化合物の分離（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と定めた。これら各々はスルホキシドの硫黄原子の（Ｒ）および（Ｓ）配置を持つジアステレオ異性体の混合物である。

【0613】

実施例６１
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化261】

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【0614】

ステップ１： メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート

【化262】

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０℃のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（８１．０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｍＣＰＢＡ（１８５ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、続いてＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液を加え、その後１Ｍ ＮａＯＨを加えた。反応混合物を２０分間室温で撹拌し、次にＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物（７８ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１１Ｆ_３ＮＯ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４６．０；実測値：３４６．２。

【0615】

ステップ２： ６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸

【化263】

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メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（７８．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中に溶解し、次いで１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。その後、溶液をＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ＝７まで中和し、減圧下において濃縮して、全ての溶媒を取り除いた。残渣をＴＨＦおよびＭｅＯＨ中に溶解し、乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_９Ｆ_３ＮＯ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３２．０。実測値：３３２．２。

【0616】

ステップ３： ４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化264】

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ＤＭＦ（０．０９ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１４．９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１５．０ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１５．３ｍｇ、０．０４６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６．５ｍｇ、０．０９６０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下において濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（方法；ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を無色のゴム（１１．０ｍｇ、４１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３３Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７０４．２。実測値：７０４．２。

【0617】

ステップ４： Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１１．０ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．０４ｍＬ）およびＴＨＦ（０．２０ｍＬ）中に溶解し、次いで１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．０６２ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。有機溶媒および微量の水を真空下において取り除いて、粗中間体を得た。その後、中間体をＤＣＭ（０．１６ｍＬ）中に溶解し、次いでＴＦＡ（０．１６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。溶液を減圧下において濃縮し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ_４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：

【0618】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．５４２分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５６２．２。実測値：５６２．２。

【0619】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間１．６１１分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５６２．２。実測値：５６２．２。

【0620】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0621】

実施例６２
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド

【化265】

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【0622】

ステップ１． メチル３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート

【化266】

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バイアル中の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（３２０μＬ）中（２，６−ジフルオロフェニル）ボロン酸（２７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍより、２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３７０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、脱酸素化し、窒素で数回パージした。バイアルを密封し、反応混合物を１００℃で密封したバイアル中において１４時間加熱した。粗反応混合物を、珪藻土パッドを通じてろ過し、無機物をＥｔＯＡｃで充分に洗浄した。ろ液を減圧下において濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム４０ｇ、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、副題化合物（２５８ｍｇ、収率９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１０Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２６６．１；実測値：２６６．０。

【0623】

ステップ２． ３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸

【化267】

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ＴＨＦ（４．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中メチル３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（２５８ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で密封したバイアル中において２時間加熱した。反応混合物を外気温まで冷却し、水中１．０Ｍ塩化水素（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加することで中和して、沈殿物を形成した。沈殿物をろ過によって集め、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下において乾燥して、副題化合物（１７０ｍｇ）を得た。ろ液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、さらなる副題化合物を得た。粗生成物は、続く反応にてさらに精製することなく使用された（７０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_８Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２５２．１；実測値：２５１．９。

【0624】

ステップ３． ３−（｛［３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化268】

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１，２−ジクロロエタン（０．３ｍＬ）中３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（１８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の事前に撹拌した溶液へ、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（３８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を外気温で３時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下において濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム２０ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、副題化合物（１８ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３６Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６２４．３；実測値：６２４．１。

【0625】

ステップ４． ３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（３００μＬ）ならびに水（３００μＬ）中３−（｛［３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム［１．０］−水（１１．１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液を、外気温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水中１．０Ｍ塩化水素（２６０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で中和した。層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、中間体（１３ｍｇ、８７％）を得た。粗中間体を１，２−ジクロロエタン（３００μＬ）およびＴＦＡ（３００μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）中に溶解し、得られた溶液を外気温で１．５時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下において濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．０５％ＴＦＡを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のトリス（トリフルオロ酢酸）塩を２つのジアステレオ異性体として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：

【0626】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間０．８８分、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８２．２；実測値：４８２．０。

【0627】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間０．９４分、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８２．２；実測値：４８２．０。

【0628】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0629】

実施例６３
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化269】

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【0630】

ステップ１． ベンジル−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート

【化270】

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ＤＣＭ（２５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（３．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）（純度４０％）の溶液へ、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）サクシニミド（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間室温で撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を減圧下において蒸発させ、得られた粗生成物を、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物を白色の固体（１．７１ｇ、３８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_５ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０１．３；実測値５０１．０。

【0631】

ステップ２． ベンジル−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート

【化271】

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ベンジル−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１，１，２，２−テトラメチルプロポキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドの１．０Ｍ溶液（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を２回ブラインで洗浄し、その後乾燥し、減圧下において濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中２５〜７５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物を白色の固体（１．４８ｇ、８２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２ＮａＯ_５（Ｍ＋Ｎａ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３８７．２；実測値３８７．０。

【0632】

ステップ３． ベンジル−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート

【化272】

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ピリジン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびデス・マーチンペルヨージナン（１．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中ベンジル−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．２２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へ０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の混合物を含有する溶液を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物を無色の油（１．１５ｇ、９５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_２ＮａＯ_５（Ｍ＋Ｎａ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３８５．２；実測値３８５．０。

【0633】

ステップ４． ベンジル−（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート

【化273】

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−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中ベンジル−（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．６１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、エーテル中臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ、４．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その後反応を、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることでクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物の２つのジアステレオ異性体の混合物を無色の油（０．９５ｇ、５６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２ＮａＯ_５（Ｍ＋Ｎａ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４０１．２；実測値４０１．０。４０％の未反応の出発物質もまた単離した。

【0634】

ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−３−イル］カルバメート

【化274】

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バイアル中のベンジル−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（４１４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加えた。バイアルを隔壁で閉じ、水素を充填したバルーンへ接続した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をろ過してパラジウム炭素を取り除き、溶媒を減圧下において蒸発させて、副題化合物を無色の油（２４５ｍｇ、９２％）として得た。これは次のステップにてさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２４５．２；実測値２４５．１。

【0635】

ステップ６． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化275】

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イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−３−イル］カルバメート（２５５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２９６μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下において蒸発させ、得られた残渣をクロマトグラフィーによって、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して、副題化合物を黄色の油（３１８ｍｇ、７４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４０７．２；実測値４０７．２。

【0636】

ステップ７． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化276】

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ｍＣＰＢＡ（２６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（３１２ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の混合物へ加えた。２時間後、ＬＣＭＳは出発物質の３０％のみが転換したことを示した。ｍＣＰＢＡをさらにもう数回（総量が約１０当量になるまで）、ＬＣＭＳが出発物質の消費の完了を示す（およそ７時間後）まで、加えた。次いで、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を混合物へ加え、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、その後減圧下において濃縮乾固した。粗副題化合物は次のステップでさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４２３．２；実測値４２３．２。

【0637】

ステップ８． ４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化277】

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ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（３９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＡｃ_２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後減圧下において濃縮した。混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色の油（１９６ｍｇ、２ステップで５５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_７（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４６５．２；実測値４６５．１。

【0638】

ステップ９． ３−アミノ−４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化278】

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４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１９８ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を酢酸（２．８ｍＬ）中に溶解し、鉄粉（０．３６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を溶液へ加えた。反応を室温で２時間撹拌した。混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土を通じてろ過した。ろ液を減圧下において濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ_３で中和した。層を分離し、水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物を白色の固体（１７６ｍｇ、９５％）として得た。これは次のステップでさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４３５．３；実測値４３５．１。

【0639】

ステップ１０． ４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化279】

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３−アミノ−４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１５３ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１０７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．９ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＣＮで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、粒径５μｍ、０．１％ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）によって精製して、副題化合物を白色の固体（１１８ｍｇ、５０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３４Ｈ_３９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６７０．３；実測値６７０．３。

【0640】

ステップ１１． Ｎ−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１１８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物中に溶解し、ＮａＯＨ水溶液の０．５Ｍ溶液（１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮乾固した。残渣へ、ジオキサン中塩化水素の４．０Ｍ溶液（３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、その後蒸発乾固させた。得られた残渣をＭｅＣＮ中に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、粒径５μｍ、０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物のビス（トリフルオロアセテート）の４つの異なるジアステレオ異性体を白色の固体として得た。

【0641】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．４０２分。ＬＣＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５２８．２；実測値：５２８．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，３Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，４．２および３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄｔ，Ｊ＝１１．４および６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0642】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間１．４４５分。ＬＣＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５２８．２；実測値：５２８．２。

【0643】

ジアステレオ異性体３． 第３のピーク。保持時間１．５８７分。ＬＣＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５２８．２；実測値：５２８．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６および３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｐ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１３−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0644】

ジアステレオ異性体４． 第４のピーク。保持時間１．６５８分。ＬＣＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５２８．２；実測値：５２８．２。

【0645】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）、および（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0646】

実施例６４
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化280】

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【0647】

ステップ１． （３，５−ジフルオロフェニル）メタノール

【化281】

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０〜５℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ_４（１．０６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物を無色の油として得た。％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0648】

ステップ２． １，３−ジフルオロ−５−（メトキシメチル）ベンゼン

【化282】

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０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（１．９８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次いでヨウ化メチル（４．３ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、得られた残渣をヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出する４０ｇのシリカゲル上でカラムにかけ、無色の油（２．１ｇ、９７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0649】

ステップ３． ２−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン

【化283】

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−７８℃のＴＨＦ（２４ｍＬ）中１，３−ジフルオロ−５−（メトキシメチル）ベンゼン（０．９７０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．６Ｍ、９．５８ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を通じてゆっくりと加えた。添加が終わったとき、混合物は−７８℃で１時間維持された。その後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．７５ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８２（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ。

【0650】

ステップ４． ６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸

【化284】

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１，４−ジオキサン（６ｍＬ）ならびに水（０．３０ｍＬ）中の２−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３６４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、メチル６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（０．３００ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（６５．５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を混合物へ加えた。次いで、得られた反応混合物を１２０℃で４０分間加熱した。混合物を珪藻土パッドを通じてろ過し、ろ液を減圧下において濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレートを白色の粉末として得た。

【0651】

メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレートを、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で室温にて１時間処理した。揮発性溶媒を減圧下において取り除いた。残渣をおよそｐＨ５〜６へと１Ｎ ＨＣｌで中和した。沈殿した固体をろ過によって集め、水ですすぎ、乾燥して、副題化合物を白色の固体（３７４ｍｇ、９８．２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１１Ｆ_３ＮＯ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２９８．１；実測値：２９８．０。

【0652】

ステップ５． Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．３３０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（２５６ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１８８ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜１００％）で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上で精製して、４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテートを中間体として得た。

【0653】

アミド中間体へ、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６．３２ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。揮発溶媒を減圧下において取り除いた。得られた残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートを第２の中間体として得た。

【0654】

アルコール中間体をＴＦＡ（６ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、分取ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、粒径５μｍ、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物の２つのジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。

【0655】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．４８分。ＬＣＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５４２．２；実測値：５４２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，，２Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0656】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク：保持時間１．５６分。ＬＣＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５４２．２；実測値：５４２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，，２Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0657】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0658】

実施例６５
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化285】

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【0659】

ステップ１． １−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール

【化286】

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０〜５℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（３．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ；８．４４ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物を無色の油（３．０２ｇ、９０．４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８９（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0660】

ステップ２． １−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン

【化287】

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デス・マーチンペルヨージナン（９．６６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を、氷浴にて冷やされたＤＣＭ（４０ｍＬ）中１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール（３．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液へ少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜４０％）で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上で精製した。精製によって２．０６ｇ（６９．６％）の副題化合物を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0661】

ステップ３． ２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール

【化288】

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０〜５℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン（２．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ；５．１２ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次いでブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物を無色の油（２．１２ｇ、９６．１％）として得た。

【0662】

ステップ４． ２−［３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール

【化289】

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−７８℃のＴＨＦ（４６ｍＬ）中２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物へ、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ；１８．２ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を通じてゆっくと加えた。添加が完了したとき、混合物は−７８℃で１時間維持された。その後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．１１ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで反応を水でクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_２１ＢＦ_２Ｏ_３Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３２１．２；実測値：３２１．０。

【0663】

ステップ５． メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート

【化290】

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１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の２−［３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール（１．５３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、メチル６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（１．２０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の窒素でパージした混合物へ、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２６２ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で４０分間加熱し、その後冷却し、珪藻土パッドを通じてろ過した。ろ液を減圧下において濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレートを白色の粉末として得た。これはさらに精製することなく使用された。

【0664】

ステップ６． ６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸

【化291】

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ステップ５に記載の通りに調製したメチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレートを、ＴＨＦ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で室温にて１時間処理した。揮発溶媒を減圧下において取り除いた。残渣をおよそｐＨ６〜７まで１Ｍ ＨＣｌで中和した。沈殿物をろ過し、水ですすぎ、乾燥し、副題化合物を白色の固体（０．３３２ｇ、２０．８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１３Ｆ_３ＮＯ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３１２．１；実測値：３１２．１。

【0665】

ステップ７． Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２１８μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１８ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。水でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜１００％）で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上で精製して、アミド中間体、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛５−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートを得た。

【0666】

上記の通りに調製したアミド中間体を、ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣を、分取ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、粒径５μｍ、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５８．２；実測値：５５８．０。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．４２（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0667】

実施例６６
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化292】

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【0668】

ＤＭＦ（３．０ｍＬ）ならびにＤＩＰＥＡ（０．３１６ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（３２４ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．４６０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜１００％）で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上で精製して、アミド中間体、４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテートを得た。

【0669】

上記に記載される通りに調製したアミド中間体へ、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。揮発有機溶媒を減圧下において取り除いた。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、アルコール中間体、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートを得た。

【0670】

上記の通りに調製したアルコール中間体を、ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、粒径５μｍ、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物の２つのジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。

【0671】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間：１．４５２分。ＬＣＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５８．２；実測値：５５８．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0672】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間：１．５６３分。ＬＣＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５８．２；実測値：５５８．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0673】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0674】

実施例６７
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化293】

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【0675】

ＤＭＦ（０．７ｍＬ）ならびにＤＩＰＥＡ（０．３８６ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（２９９ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（２３０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５６２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜１００％）で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上で精製して、アミド中間体、４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテートを得た。

【0676】

上記の通りに調製したアミド中間体を、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７．３９ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）で室温にて２０分間処理した。揮発溶媒を減圧下において取り除いた。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、アルコール中間体、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートを得た。

【0677】

上記の通りに調製したアルコール中間体を、ＴＦＡ（６ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）で処理した。溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣を、分取ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、粒径５μｍ、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）によって精製して、２つのジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。

【0678】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間：１．５０５分。ＬＣＭＳ：Ｃ_２９Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５６．３；実測値：５５６．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0679】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間：１．５９９分。ＬＣＭＳ：Ｃ_２９Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５６．３；実測値：５５６．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0680】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0681】

実施例６８
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化294】

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【0682】

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート

【化295】

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−４０℃の無水ＤＣＭ（４５ｍＬ）中（４Ｒ）−４−ベンジル−３−（シクロプロピルアセチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＣＭ（９．３ｍＬ）中１．０Ｍ四塩化チタンの溶液を窒素雰囲気下において滴加して、黄色のスラリーを形成した。１０分後、ＤＩＰＥＡ（３．３６ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を滴加し、色が黄色から濃い紫色に変わった。反応混合物を徐々に−２０℃まで、１時間撹拌しながら温めた。反応混合物を再度−４０℃まで冷却し、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を徐々に０℃まで１時間かけて温め、次いでさらに１．５時間０℃で撹拌した。反応を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（１５ｍＬ）を添加することでクエンチした。得られた２つの層を分離した後すぐに、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、副題化合物（１．９ｇ、５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_７Ｎａに対する計算値：ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋、実測値５１１．１。

【0683】

ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−シクロプロピル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート

【化296】

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−４０℃の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．８０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、２，６−ルチジン（０．８５ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において加えた。１０分後、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．１ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を徐々に外気温まで、一晩撹拌しながら温めた。粗反応混合物を１，２−ジクロロエタンで希釈し、０℃まで冷却し、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチした。得られた２つの層を分離した後すぐに、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、副題化合物（２．１ｇ、９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_５０Ｎ_２Ｏ_７ＳｉＮａに対する計算値：ｍ／ｚ＝６２５．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋、実測値６２５．１。

【0684】

ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート

【化297】

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無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−シクロプロピル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（３．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却し、続いてテトラヒドロホウ酸リチウム（０．２４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において加えた。反応混合物を徐々に外気温まで、２０時間撹拌しながら温めた。粗反応混合物をジエチルエーテル（３６ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、続いて１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（３６ｍＬ）を加えた。得られた層を分離した後すぐに、水層をＥｔＯＡｃで数回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、副題化合物（１．２７ｇ、５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_４３ＮＯ_５ＳｉＮａに対する計算値：ｍ／ｚ＝４５２．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋、実測値４５２．０。

【0685】

ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−アジド−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−シクロプロピルプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート

【化298】

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無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＡＤ（１．２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において滴加した。添加が終わるとすぐに、沈殿物が形成された。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中ジフェニルホスホン酸アジド（１．３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。外気温で３時間撹拌した後、揮発有機溶媒を減圧下において取り除き、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）によって精製して、副題化合物を淡黄色の油（１．１８ｇ、８６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_２Ｓｉに対する計算値：ｍ／ｚ＝３５５．３０［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋、実測値：３５５．１。

【0686】

ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−４−シクロプロピル−１，３−ジヒドロキシペンタン−２−イルカルバメート

【化299】

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ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−アジド−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−シクロプロピルプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．１６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴にて冷却し、次いでＴＦＡ（４．９ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を外気温まで温め、３０分間撹拌した。揮発有機溶媒を減圧下において取り除き、残渣をトルエンで数回共沸蒸発させた。その後、残渣を無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．９９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．８４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を外気温で４時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下において濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、所望の生成物（０．３３ｇ、４３％）およびｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−４−アジド−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−シクロプロピル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバメート（０．５０ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：ｍ／ｚ＝３０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、実測値：３０１．２。ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−４−アジド−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−シクロプロピル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバメートについて：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_４ＳｉＮａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４３７．３、実測値４３７．０。

【0687】

ステップ６． （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−シクロプロピル−３−ヒドロキシペンチル４−メチルベンゼンスルホネート

【化300】

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無水ピリジン（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−４−アジド−３−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバメート（０．４３５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびｐａｒａ−トルエンスルホニルクロリド（０．５５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。外気温で２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＨ_２Ｏで洗浄（３×３ｍＬ）し、合わせた水相をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム４０ｇ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、副題化合物（５０６ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３５５．２、実測値３５５．１。

【0688】

ステップ７． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］カルバメート

【化301】

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ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−シクロプロピル−３−ヒドロキシペンチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．５０６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、および１０％パラジウム活性炭素（乾燥基準）（湿潤、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ ＮＥ／Ｗ）（０．１ｇ）の混合物を、バルーンを介して導入された水素の雰囲気下において撹拌した。３時間後、粗反応混合物を珪藻土パッドを通じてろ過し、固体を充分にＭｅＯＨで洗浄した。揮発有機溶媒を減圧下において取り除き、残渣を高真空下において乾燥して、副題化合物を固体として得た。粗生成物は、続く置換反応にてさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：ｍ／ｚ＝２５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、実測値２５７．２。

【0689】

ステップ８． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化302】

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イソプロピルアルコール（２ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０９４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］カルバメート（０．１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２日間加熱した。所望の生成物が反応混合物から部分的に沈殿し、ろ過によって集め、ヘキサンで洗浄し、減圧下において乾燥して、純粋な副題化合物（０．０８０ｇ）を得た。ろ液を減圧下において濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム２０ｇ、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、さらなる副題化合物（０．０３４ｇ、全０．１１４ｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_５に対する計算値：ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、実測値４１９．１。

【0690】

ステップ９． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化303】

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無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．１１３ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ｍＣＰＢＡ（０．０８０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、４×０．０２０ｇ）を少しずつ加えた。１５分後、反応混合物を外気温まで温め、２時間撹拌した。反応を、水（１ｍＬ）中Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（０．０５１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加することによってクエンチし、続いて４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機画分を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム２０ｇ、０〜３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、副題化合物（０．０５０ｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_６に対する計算値：ｍ／ｚ＝４３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、実測値４３５．０。

【0691】

ステップ１０． ４−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−シクロプロピルピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化304】

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Ａｃ_２Ｏ（１．３０ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）へ加え、得られた溶液を９０℃で密封したバイアル中にて１６時間加熱した。揮発物を減圧下において取り除き、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。１５分撹拌した後、層を分離し、有機画分をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物（０．０５５ｇ、９２％）を得た。これはさらに精製することなく続く反応において使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_８に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、実測値５１９．１。

【0692】

ステップ１１．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［７−（アセチルオキシ）−３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−シクロプロピルピペリジン−４−イルアセテート

【化305】

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ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中４−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−シクロプロピルピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（０．０５５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を脱酸素化し、窒素でパージし、その後１０％パラジウム活性炭素（乾燥基準）（湿潤、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ ＮＥ／Ｗ）（０．０２５ｇ）を加えた。反応混合物を、バルーンを介して導入した水素雰囲気下において２時間撹拌した。粗反応混合物を珪藻土パッドを通じてろ過し、固体を充分にＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下において濃縮して、副題化合物（０．０５２ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_６に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋、実測値４８９．０。

【0693】

ステップ１２． Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
１，２−ジクロロエタン（０．４ｍＬ）中６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（０．０２８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０５６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物へ、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［７−（アセチルオキシ）−３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−シクロプロピルピペリジン−４−イルアセテート（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を４５℃で１時間撹拌し、その後外気温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＨ_２Ｏで洗浄した（３×３ｍＬ）。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（１．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中に溶解し、これに１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を２．５時間外気温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することで中和して、ｐＨを約７まで調節した。層を分離し、有機層をＨ_２Ｏで洗浄（３×３ｍＬ）し、合わせた水相をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮した。粗生成物を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌに溶解し、外気温で３０分間撹拌した。揮発有機溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に再度溶解し、飽和ＮＨ_４ＯＨを加えることによって中和した。粗反応混合物を質量トリガー分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、粒径５μｍ、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物の２つの７−ヒドロキシルジアステレオ異性体を２つのピークとして得た。

【0694】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク（１２．４ｍｇ）。保持時間１．０９分、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３に対する計算値：ｍ／ｚ＝５４０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、実測値５４０．０。

【0695】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク（１０．４ｍｇ）。保持時間１．１６分、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３に対する計算値：ｍ／ｚ＝５４０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、実測値５４０．０。

【0696】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体に相当する。

【0697】

実施例６９
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化306】

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【0698】

ステップ１． ３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン

【化307】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中３，５−ジフルオロフェノール（１．１５ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（０．９００ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．３１ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（１．７４ｍＬ、８．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩撹拌した。その後、溶液を減圧下において濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜３０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上で精製した。精製によって１．４３ｇ（７５．８％）の副題化合物を無色の油として得た。

【0699】

ステップ２． ３−［３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン

【化308】

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−７８℃のＴＨＦ（２６ｍＬ）中３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．４２ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の混合物へ、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ；１０．４ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと滴下漏斗を通じて加えた。添加が完了したとき、混合物は−７８℃で１時間維持された。その後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．０６ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２４ＢＦ_２Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４１．２；実測値：３４１．１。

【0700】

ステップ３． ６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸

【化309】

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１，４−ジオキサン（６ｍＬ）ならびに水（０．３ｍＬ）中３−［３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．４３６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、メチル６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（０．３００ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、その後ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（６５．５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、１２０℃で４０分間加熱し、次いで冷却し、珪藻土パッドを通じてろ過した。ろ液を減圧下において濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレートを得た。

【0701】

メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレートをＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で室温にて１時間処理した。揮発有機溶媒を取り除き、残渣をｐＨ５〜６まで１Ｍ ＨＣｌで中和した。沈殿した固体をろ過し、水ですすぎ、乾燥して、副題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｆ_３ＮＯ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３５４．１；実測値：３５３．９。

【0702】

ステップ４． Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．１０ｍＬ）ならびにＤＩＰＥＡ（２２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜１００％）で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上で精製して、アミド中間体、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛５−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートを得た。

【0703】

上記の通りに調製したアミド中間体を、ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。その後、溶液を濃縮し、残渣を分取ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、粒径５μｍ、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体の混合物（テトラヒドロピランの（Ｓ）および（Ｒ）立体配置）を、白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３０Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６００．２；実測値：６００．２。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７および４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７および８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，３Ｈ），０．６５（２ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0704】

実施例７０
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化310】

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ＤＭＦ（０．３ｍＬ）ならびにＤＩＰＥＡ（３９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（２６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜１００％）で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上で精製して、アミド中間体、４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテートを得た。

【0705】

アミド中間体をＴＨＦ（０．７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で室温にて２０分間処理した。揮発有機溶媒を取り除いた。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、アルコール中間体、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートを得た。

【0706】

上で作製したアルコール中間体を、ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。溶液を減圧下において濃縮し、得られた残渣を分取ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、粒径５μｍ、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物の２つの分離したジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。

【0707】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間：１．２０４分。ＬＣＭＳ：Ｃ_３１Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５９８．３；実測値：５９８．０。

【0708】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間：１．２８３分。ＬＣＭＳ：Ｃ_３１Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５９８．３；実測値：５９８．０。

【0709】

該ジアステレオ異性体を、仮に表題化合物の分離（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と定めた。これらは各々、テトラヒドロピラン環の（Ｒ）および（Ｓ）立体構造を持つジアステレオ異性体の混合物である。

【0710】

実施例７１
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化311】

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【0711】

ＤＭＦ（０．２０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）ならびにＤＩＰＥＡ（６８μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜１００％）で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上で精製して、アミド中間体、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝カルボニル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルバメートを得た。

【0712】

上記の通りに調製したアミド中間体を、ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。溶液を減圧下において濃縮し、残渣を分取ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、粒径５μｍ、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）によって精製して、所望の生成物を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１５．２；実測値：５１５．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0713】

実施例７２
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化312】

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【0714】

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化313】

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イソプロピルアルコール（１．０ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．３４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル［５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。溶液を室温まで冷やし、次いで混合物を減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル（４０ｇカラム、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出）上で精製して、副題化合物を淡黄色の粉末（０．３７ｇ、５０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４３１．２；実測値：４３１．０。物質をキラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ（登録商標）セルロース４カラム、２１，２×２５０ｍｍ、５ミクロン粒径；移動相：ヘキサン中７％ＥｔＯＨ；流速：均一濃度で１８ｍＬ／分；カラム負荷：１０ｍｇ／注入；実行時間：２４分）に供して、副題化合物の２つの分離したエナンチオマーを得た。

【0715】

エナンチオマー１． 第１のピーク。保持時間１６．２分。

【0716】

エナンチオマー２． 第２のピーク。保持時間１９．１分。

【0717】

エナンチオマー１を、仮にｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメートと定め、エナンチオマー２を、仮にｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメートと定める。

【0718】

ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化314】

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ｍＣＰＢＡ（０．１６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（第２のピーク、前のステップよりキラルＨＰＬＣ上において分割された純粋な生成物）の溶液へ室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で処理し、次いで１Ｍ ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出し、続いてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル（２０ｇカラム）上で精製して、０．１０ｇ（６０％）の副題化合物を赤みがかった固体として得た。０．０３３ｇの未反応の出発物質を回収した。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４４７．２；実測値：４４６．９。

【0719】

ステップ３． ４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化315】

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Ａｃ_２Ｏ（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．１００ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。溶液を室温まで冷やし、次いで減圧下において６０℃で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで素早く洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を凝縮し、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出する２０ｇのシリカゲル上でカラムにかけ、副題化合物を褐色の固体（０．０８５ｇ、７８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８９．２；実測値：４８９．０。

【0720】

ステップ４． ４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート

【化316】

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ＤＭＦ（０．０６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１１ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（０．０１０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（０．００８２ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０２２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、副題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_３６Ｈ_４０Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７５２．３；実測値：７５２．０。

【0721】

ステップ５． Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化317】

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ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）、および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（０．０１５ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。その後、溶液を減圧下において濃縮し、残った水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を減圧下において濃縮乾固した。残渣をジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（０．２０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で２０分間処理した。次いで、反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣を４．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、ＮＨ_４ＯＨ溶液で中和し、分取ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、粒径５μｍ、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物の２つの分離したジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。

【0722】

ジアステレオ異性体１． 第１のピーク。保持時間１．２４分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６１０．２；実測値：６１０．０。

【0723】

ジアステレオ異性体２． 第２のピーク。保持時間１．３２分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６１０．２；実測値：６１０．０。

【0724】

該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体、Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、およびＮ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドに相当する。別のエナンチオマーである、Ｎ−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、およびＮ−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドを、ステップ１よりｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（エナンチオマー１）を使用することから開始して類似の経路で調製する。

【0725】

実施例７３
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化318】

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ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（２３２ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（１５２ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＩＰＥＡ（２９８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣へ、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（６５．９ｍｇ、２９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１４．２；実測値５１４．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．１７（ｍ，３Ｈ），０．６４−０．５５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。

【0726】

実施例７４
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド

【化319】

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ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１７６ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（１５２ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３７４ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＩＰＥＡ（２３８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣へ、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（５４ｍｇ、３２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５３０．２；実測値５３０．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ，２Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0727】

実施例７５
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化320】

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【0728】

ステップ１． ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート

【化321】

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および、ベンジル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート

【化322】

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ベンジル（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４６６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えたオーブン乾燥バイアルへ加えた。バイアルをＰＴＦＥで覆われた隔壁で密封し、Ｎ_２雰囲気下において維持した。ＴＨＦ中ＬａＣｌ_３・２ＬｉＣｌの溶液（Ａｌｄｒｉｃｈより、０．６Ｍ、６．５０ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後−１０℃まで冷却した。ＴＨＦ中塩化メチルマグネシウム（３．０Ｍ；１．３０ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと加えた。−１０℃で１．５時間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートを無色の油（８１ｍｇ、１７％）として、保持時間２．０８５分：ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２ＮａＯ_５（Ｍ＋Ｎａ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４０１．２；実測値４０１．０；およびベンジル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートを、無色の油として（１００ｍｇ、２１％）、保持時間：２．２４７分、ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２ＮａＯ_５（Ｍ＋Ｎａ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４０１．２；実測値４０１．０で得た。

【0729】

ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−３−イル］カルバメート

【化323】

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ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中ベンジル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、１０重量％Ｐｄ炭素（３３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気（バルーン圧）下において３時間撹拌した。反応を珪藻土パッドを通じてろ過し（ＭｅＯＨで溶出）、次いで減圧下において濃縮した。得られた粗生成物は次のステップでさらに精製することなく直接使用した（６０ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２４５．２；実測値２４５．０。

【0730】

ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化324】

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４−ヨード−５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−３−イル］カルバメート（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含有するバイアルへ、ＥｔＯＨを加え（２．０ｍＬ）、続いてＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を黄色で泡沫状の固体（６８ｍｇ、６９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４０９．２；実測値４０９．０。

【0731】

ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−３−イル］カルバメート

【化325】

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ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、１０重量％Ｐｄ炭素（２５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気（バルーン圧）下において６時間撹拌した。混合物を珪藻土パッドを通じてろ過し（ＭｅＯＨで溶出）、その後減圧下において濃縮した。得られた粗生成物は、次のステップでさらに精製することなく直接使用した（６２ｍｇ、９８％）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７９．２；実測値３７９．０。

【0732】

ステップ５． ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化326】

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ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−３−イル］カルバメート（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１９６ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＩＰＥＡ（１２３ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）を得られた残渣へ加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（２５ｍｇ、２９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１７．２；実測値５１７．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｂｒ，２Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0733】

実施例７６
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化327】

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【0734】

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−３−イル］カルバメート

【化328】

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ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、１０重量％Ｐｄ炭素（２９ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気（バルーン圧）下において３時間撹拌した。反応混合物を珪藻土パッドを通じてろ過し（ＭｅＯＨで溶出）、その後減圧下において濃縮した。得られた粗生成物は、次のステップでさらに精製することなく直接使用した（４６ｍｇ、８８％）。ＬＣＭＳ：計算値Ｃ_１２Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する：ｍ／ｚ＝２４５．２；実測値２４５．０。

【0735】

ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート

【化329】

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４−ヨード−５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−３−イル］カルバメート（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含有するバイアルへ、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を減圧下において濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を黄色で泡沫状の固体（５１ｍｇ、６７％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４０９．２；実測値４０９．０。

【0736】

ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−３−イル］カルバメート

【化330】

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ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、１０重量％Ｐｄ炭素（１９ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気（バルーン圧）下において６時間撹拌した。混合物を珪藻土パッドを通じてろ過し（ＭｅＯＨで溶出）、その後減圧下において濃縮した。得られた粗生成物は、次のステップでさらに精製することなく直接使用した（４４ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７９．２；実測値３７９．０。

【0737】

ステップ４． ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【化331】

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５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−３−イル］カルバメート（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１３４ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（８６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）を得られた残渣へ加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（２０ｍｇ、３４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１７．２；実測値５１７．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５２−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｂｒ，２Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0738】

実施例Ａ． Ｐｉｍ酵素アッセイ
Ｐｉｍ−１およびＰｉｍ−３キナーゼアッセイ−２０μＬの反応を、０．０５μＭビオチン標識ＢＡＤペプチド基質（ＡｎａＳｐｅｃ ６２２６９）、１ｍＭ ＡＴＰ、および２．５ｐＭ（Ｐｉｍ−１、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５０３）、または１．２５ｐＭ（Ｐｉｍ−３、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ １４−７３８）酵素を含有するアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１％ＢＳＡ、５ｍＭ ＤＴＴ）中０．８μＬの化合物／ＤＭＳＯの入った白色の３８４ウェルポリスチレンプレート中で、１時間２５℃で行った。反応を、６６６倍に希釈したＰｈｏｓｐｈｏ−Ｂａｄ（Ｓｅｒ１１２）抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ９２９１）、ならびにストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６７６０００２）とタンパク質Ａ受容ビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６７６０１３７）とを一緒に各々１５μｇ／ｍＬ補充した、１０μＬの停止緩衝液（１５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、７５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．３％ＢＳＡ）を加えることで停止した。停止緩衝液へのビーズの補充、および反応の停止は、弱い光のもとで行った。反応を止める前に、ビーズを有する停止緩衝液を１時間暗闇の中で室温にてプレインキュベートした。反応を止めた後、プレートを１時間暗闇の中で室温にてインキュベートし、その後ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）にて弱い光の下で読み取った。

【0739】

Ｐｉｍ−２キナーゼアッセイ−２０μＬの反応を、０．０５μＭ蛍光標識ＣＲＥＢｔｉｄｅペプチド基質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５０８）、１ｍＭ ＡＴＰ、および１ｎＭ酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３６４９）を含有するアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１％ＢＳＡ、５ｍＭ ＤＴＴ）中０．８μＬの化合物／ＤＭＳＯの入った白色の３８４ウェルポリスチレンプレート中で、２時間２５℃で行った。反応を、３０ｍＭ ＥＤＴＡおよび１．５ｎＭ ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｔｂ−ＣＲＥＢ ｐＳｅｒ１３３抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５６６）を有する１０μＬ ＴＲ−ＦＲＥＴ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５７４）を加えることで停止した。３０分間室温でインキュベートした後、プレートをＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。

【0740】

Ｐｉｍキナーゼ活性について上記に開示されるアッセイ条件下において試験したときに２μＭ以下のＩＣ_５０を有する本発明の化合物は、活性であると考えられる。

【0741】

上記のインビトロアッセイは１ｍＭ ＡＴＰで行われるが、化合物はまたＰＩＭ標的に対する作用強度およびインビトロ活性について、ＡＴＰの濃度がＫ_ｍ値に設定されており、アッセイがＰＩＭ阻害活性に対してより感受性であるＫ_ｍ条件を利用しても評価され得る。

【0742】

実施例Ｂ． Ｐｉｍ細胞アッセイ
本発明の１つ以上の化合物を、ＰＩＭの阻害活性について少なくとも１つの以下の細胞アッセイに従って試験した。Ｐｉｍキナーゼ活性について以下に開示される細胞アッセイ条件下において試験したときに１０μＭ以下のＩＣ_５０を有する本発明の化合物は、活性となり得、かつ活性であると判断された。

【0743】

Ｐｉｍ細胞増殖アッセイ
ＫＧ−１Ａ細胞をＡＴＣＣ（バージニア州マナサス）から購入し、ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞をＮＩＢＩＯのＪＣＲＢ細胞バンク（日本、東京）から購入し、推奨される培地であるＲＰＭＩ １０％ＦＢＳ（１０％ウシ胎仔血清を充填したロズウェルパーク記念研究所１６４０培地）およびＩＭＤＭ ２０％ＦＢＳ（２０％ウシ胎仔血清を充填したイスコフ改変ダルベッコ培地（ＭＤＭ））（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、バージニア州マナサス）中にて各々維持する。試験化合物の抗増殖活性を測定するために、両方の細胞株を、培地（２×１０^３細胞／ウェル／２００μＬ中）によって９６ウェルポリスチレン超低結合（Ｃｏｓｔａｒ（登録商標））中へ試験化合物の濃度域の存在下または非存在下において蒔く。４日後、培地中の［^３Ｈ］−チミジン、１μＣｉ／１０μＬ／ウェル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ボストン）を次いで細胞培養液へ加え、さらに１６時間後、組み込まれた放射活性を、水を用いてＰａｃｋａｒｄ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒで、０．３％ポリエチレンイミンプレウェットグラスファイバーＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ボストン）を通じてろ過することによって分離する。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で計数する液体シンチレーションによって測定する。ＩＣ_５０判定を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５．０ソフトウェアを用いて、阻害率対阻害剤濃度の対数の曲線の当てはめを行うことで実施する。

【0744】

Ｐｉｍ ｐＢＡＤシグナル伝達アッセイ
ＫＧ−１Ａ細胞をＡＴＣＣ（バージニア州マナサス）から購入し、ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞をＮＩＢＩＯのＪＣＲＢ細胞バンク（日本、東京）から購入し、推奨される培地であるＲＰＭＩ １０％ＦＢＳおよびＩＭＤＭ ２０％ＦＢＳ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、バージニア州マナサス）中にて各々維持する。化合物のｐＢＡＤ阻害活性を測定するために、両方の細胞株を、培地（ＫＧ１Ａに対して１×１０^６／ウェル／１００μＬ、およびＫＭＳ１２ＢＭに対して４ｘ１０^５細胞／ウェル／１００μＬ中）によって９６ウェルＶ底ポリプロピレンプレート（Ｍａｔｒｉｘ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、ＵＳＡ）中へ蒔き、３０分間３７℃でインキュベートして、操作からの細胞シグナル伝達を基準化する。試験化合物を適切な濃度域で加え、ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞は２．５時間、ＫＧ１−Ａ細胞は４時間さらにインキュベートした。プレートを２０００ＲＰＭで１０分間遠心分離し、上清を吸引する。プロテアーゼ阻害剤を有する１００μＬの溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、マサチューセッツ州ダンバー、Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス、ＥＭＤ、米国）をペレットに加え、よく混合し、３０分間氷の上に置く。可溶化液を−８０℃で一晩凍らせる。ｐＢＡＤ活性を測定するために、細胞シグナル伝達ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）キット（細胞シグナル伝達経路走査蛍光体ｐＢＡＤ ＥＬＩＳＡ）を利用する。５０μＬの可溶化液をＥＬＩＳＡプロトコル毎に試験し、データ解析をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）Ｍ５プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州サニーベール）のソフトウェアにより実施する。ＩＣ_５０判定を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５．０ソフトウェアを用いて、阻害率対阻害剤濃度の対数の曲線の当てはめを行うことで実施する。

【0745】

実施例の化合物について得られたデータ、実施例Ａに記載の方法で得られたデータを、表１に示す。

【0746】

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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【0747】

１０００ｎＭ＜ＩＣ_５０≦１００００ｎＭ：＋＋＋
１００ｎＭ＜ＩＣ_５０≦１０００ｎＭ：＋＋
ＩＣ_５０≦１００ｎＭ：＋。
^１，２ 濃度１ｍＭの場合よりもＫ_ｍ ＡＴＰ濃度の場合に、化合物２はＰｉｍ２を阻害し（１００ｎＭ＜ＩＣ_５０≦１０００ｎＭ）、化合物３５はＰＩＭ２を阻害した（１０００ｎＭ＜ＩＣ_５０≦１００００ｎＭ）。

【0748】

本発明には、下記のものも含まれる：
［発明１］
式（Ｉ）：

【化332】

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［式中：
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ａ、ＢおよびＤは、環であり；
結合：

【化333】

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は、ＮおよびＸの両方を含有する芳香環内のノーマライズド結合を表し、正式にはＸがＣの場合にはＣ＝Ｃ結合で表され、ＸがＮの場合には単結合で表され；
環Ａは、式（Ａ−１）または（Ａ−２）：

【化334】

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（式中、Ｅ^１およびＥ^２は、環である）
で示される環であり；
環Ｂは、縮合した３〜７員炭素環または縮合した４〜７員複素環であって、これらは各々、Ｒ^Ｂから独立して選択されるｎ個の置換基によって置換されており、ｎは、０、１、２または３であり；
環Ｄは、Ｃ_３−７シクロアルキル基または４〜１０員ヘテロシクロアルキル基であって、これらは各々、Ｒ^Ｄから独立して選択されるｋ個の置換基によって置換されており、ｋは、０、１、２または３であり；
環Ｅ^１は、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択され、これらは各々、Ｒ^Ｅから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
環Ｅ^２は、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択され、これらは各々、Ｒ^Ｅから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
Ｇ３は、ＮまたはＣＲ^３であり；
Ｒ^１は、Ｈ、ＦおよびＮＨ_２から選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロおよびＣＮから選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロおよびＣＮから選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、ＦおよびＮＨ_２から選択され；
各Ｒ^Ｂは、独立して、Ｃｙ^Ｂ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１およびオキソから選択され；Ｒ^Ｂの前記Ｃ_１−６アルキル置換基、Ｃ_２−６アルケニル置換基およびＣ_２−６アルキニル置換基は、各々、Ｃｙ^Ｂ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよく、
各Ｒ^Ｄは、独立して、Ｃｙ^Ｄ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２およびオキソから選択され；Ｒ^Ｄの前記Ｃ_１−６アルキル置換基、Ｃ_２−６アルケニル置換基およびＣ_２−６アルキニル置換基は、各々、Ｃｙ^Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよく；
各Ｒ^Ｅは、独立して、Ｃｙ^Ｅ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３およびオキソから選択され；Ｒ^Ｅの前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、およびＣ_２−６アルキニルは、各々、Ｃｙ^Ｅ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよく；
Ｃｙ^Ｂ、Ｃｙ^ＤおよびＣｙ^Ｅは、各々、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび４〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらは各々、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）Ｒ^ｂ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって随意に置換されていてもよく、Ｃｙ^Ｂ、Ｃｙ^ＤまたはＣｙ^Ｅの、前記Ｃ_１−６アルキル置換基、Ｃ_２−６アルケニル置換基、Ｃ_２−６アルキニル置換基、Ｃ_３−１０シクロアルキル置換基、５〜１０員ヘテロアリール置換基および４〜１０員ヘテロシクロアルキル置換基は、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で各々随意に置換されていてもよく；
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、Ｒ^ｄ３、Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４およびＲ^ｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキルまたは（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルから選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキルおよび（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキルは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、よびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で随意に置換されていてもよいか；
または、同一のＮ原子に結合しているいずれのＲ^ｃ１およびＲ^ｄ１も、これらが結合している前記Ｎ原子と共に、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールおよび５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいか；
または、同一のＮ原子に結合しているいずれのＲ^ｃ２およびＲ^ｄ２も、これらが結合している前記Ｎ原子と共に、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールおよび５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールおよび５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいか；
または、同一のＮ原子に結合しているいずれのＲ^ｃ３およびＲ^ｄ３も、これらが結合している前記Ｎ原子と共に、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールおよび５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいか；
または、同一のＮ原子に結合しているいずれのＲ^ｃ４およびＲ^ｄ４も、これらが結合している前記Ｎ原子と共に、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールおよび５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
各Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５、Ｒ^ｃ５およびＲ^ｄ５は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニルから選択されており、前記Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよいか；
または同一のＮ原子に結合しているいずれのＲ^ｃ５およびＲ^ｄ５も、これらが結合している前記Ｎ原子と共に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい３員、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｅ４、およびＲ^ｅ５は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣＮから独立して選択される］
で示される化合物または、その薬剤的に許容可能な塩。
［発明２］
Ｘが、Ｃである、発明１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明３］
Ｘが、Ｎである、発明１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明４］
環Ｂが、Ｒ^Ｂから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した３〜７員炭素環である、発明１〜３のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明５］
環Ｂが、式（Ｂ−１）：

【化335】

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［式中、ｎは、０、１、２または３である］
で示される縮合したベンゾ環である、発明４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明６］
前記化合物が、式（Ｉ−１）：

【化336】

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［式中、ｎは、０、１、２または３である］
で示される化合物である、発明５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明７］
ｎが、０である、発明５もしくは６に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明８］
ｎが、１である、発明５もしくは６に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明９］
環Ｂが、Ｒ^Ｂから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した３〜７員シクロアルキル環である、発明４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明１０］
環Ｂが、Ｒ^Ｂから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５員炭素環である、発明４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明１１］
環Ｂが、式（Ｂ−２）：

【化337】

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［式中、ｎは、０、１、２、および３から選択される］
で示される環である、発明４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明１２］
環Ｂが、式（Ｂ−３）：

【化338】

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［式中、ｍは、０、１または２である］
で示される環である、発明１１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明１３］
前記化合物が、式（Ｉ−２）または（Ｉ−３）：

【化339】

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［式中：
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３である］
のうちいずれか１つで示される化合物である、発明４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明１４］
ｎが、０である、発明１１もしくは１３に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明１５］
ｎが、１である、発明１１もしくは１３に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明１６］
ｍが、０である、発明１２もしくは１３に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明１７］
ｍが、１である、発明１２もしくは１３に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明１８］
環Ｂが、Ｒ^Ｂから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した４〜７員複素環である、発明１〜３のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明１９］
環Ｂが、Ｒ^Ｂから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５〜６員ヘテロアリール環である、発明１８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明２０］
環Ｂが、Ｒ^Ｂから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した４〜７員ヘテロシクロアルキル環である、発明１８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明２１］
環Ｂが、Ｒ^Ｂから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５員ヘテロ環である、発明１８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明２２］
環Ｂが、Ｒ^Ｂから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５員ヘテロアリールである、発明２１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明２３］
環Ｂが、Ｒ^Ｂから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５員ヘテロシクロアルキルである、発明２１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明２４］
環Ｂが、チエノ、ピロロ、ジヒドロフロ、およびピラゾロから選択され、これらが各々、Ｒ^Ｂから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい、発明２１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明２５］
前記化合物が、式（Ｉ−４）〜（Ｉ−９）：

【化340】

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［式中：
各ｍは、０、１または２であり；
各ｎは、０、１、２または３である］
のうちいずれか１つで示される化合物である、発明２４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明２６］
ｎが、０である、発明２５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明２７］
ｎが、１である、発明２５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明２８］
環Ｂが、縮合した６員ヘテロ環であり、各々がＲ^Ｂから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい、発明１８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明２９］
環Ｂが、Ｒ^Ｂから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した６員ヘテロアリールである、発明２８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明３０］
環Ｂが、Ｒ^Ｂから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した６員ヘテロシクロアルキルである、発明２８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明３１］
環Ｂが、式（Ｂ−４）：

【化341】

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［式中、ｎは、０、１、２または３である］
で示される環である、発明２８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明３２］
前記化合物が、式（Ｉ−１０）：

【化342】

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に係る化合物であって、
式中、ｎが、０、１、２または３である、発明２８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明３３］
ｎが、０である、発明３１もしくは３２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明３４］
ｎが、１である、発明３１もしくは３２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明３５］
各Ｒ^Ｂが、独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ１、およびオキソから選択される、発明１〜３４のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明３６］
各Ｒ^Ｂが、独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ１から選択される、発明３５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明３７］
各Ｒ^Ｂが、独立して、ＣＮ、ＯＨ、メトキシ、およびオキソから選択される、発明３５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明３８］
各Ｒ^Ｂが、独立して、ＣＮ、ＯＨ、およびメトキシから選択される、発明３５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明３９］
環Ｂが、置換されていないか、またはＲ^Ｂから選択される１個の置換基によって置換されている、発明１〜３８のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明４０］
環Ｂが、置換されていない、発明３９に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明４１］
環Ｄが、Ｒ^Ｄから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基である、発明１〜４０のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明４２］
環Ｄが、Ｒ^Ｄから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基である、発明１〜４０のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明４３］
環Ｄが、Ｒ^Ｄから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい５員または６員ヘテロシクロアルキル基である、発明１〜４０のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明４４］
環Ｄが、Ｒ^Ｄから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環である、発明１〜４０のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明４５］
環Ｄが、Ｒ^Ｄから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいピペリジン環である、発明１〜４０のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明４６］
環Ｄの窒素原子が、分子の残りと結合を形成する、発明４２〜４５のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明４７］
各Ｒ^Ｄが、独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択される、発明１〜４６のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明４８］
各Ｒ^Ｄが、独立して、Ｃ_１−６アルキル、ＯＲ^ａ２、およびＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択される、発明１〜４６のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明４９］
各Ｒ^Ｄが、独立して、メチル、ＯＨ、およびＮＨ_２から選択される、発明１〜４６のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明５０］
環Ｄが、３位がアミノ基によって置換されているピペリジン−１−イル環である、発明４９に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明５１］
環Ｄを形成する前記ピペリジン−１−イル環の３位における炭素原子の立体配置が、環Ｄを形成する前記ピペリジン−１−イル環の２位における炭素原子が４位における炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合に（Ｓ）であり、環Ｄを形成する前記ピペリジン−１−イル環の４位における前記炭素原子が４位における前記炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合に（Ｒ）である、発明５０に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明５２］
環Ｄを形成する前記ピペリジン−１−イル環の３位における前記炭素原子の配置が、環Ｄを形成する前記ピペリジン−１−イル環の２位における前記炭素原子が４位における前記炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合に（Ｒ）であり、環Ｄを形成する前記ピペリジン−１−イル環の４位における前記炭素原子が４位における前記炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合に（Ｓ）である、発明５０に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明５３］
環Ｄが、下記の式（Ｄ−１）：

【化343】

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［式中：
Ｒ^ｘは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｙは、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
ａは、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ａとｂとの合計は、１、２または３である］
で示される基である、発明１〜４０のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明５４］
環Ｄが、下記の式（Ｄ−２）：

【化344】

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［式中：
Ｒ^ｘは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｙは、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
ａは、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ａとｂとの合計は、１、２または３である］
で示される基である、発明５３に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明５５］
Ｒ^ｘが、Ｈである、発明５３もしくは５４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明５６］
Ｒ^ｙが、Ｈである、発明５３〜５５のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明５７］
ａが、１である、発明５３〜５６のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明５８］
ｂが、１である、発明５３〜５７のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明５９］
環Ａが、式（Ａ−１）：

【化345】

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で示される環である、発明１〜５８のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明６０］
Ｒ^１が、ＨおよびＮＨ_２から選択される、発明５９に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明６１］
環Ｅ^１が、Ｒ^Ｅから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいＣ_６−１０アリールである、発明５９もしくは６０に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明６２］
環Ｅ^１が、Ｒ^Ｅから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいフェニルである、発明６１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明６３］
環Ｅ^１が、Ｒ^Ｅから独立して選択された置換基によって２，６−二置換されているフェニルである、発明６２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明６４］
環Ｅ^１が、Ｒ^Ｅから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールである、発明５９もしくは６０に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明６５］
各Ｒ^Ｅが、独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から選択される、発明１〜６４のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明６６］
各Ｒ^Ｅが、独立して、ハロから選択される、発明６５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明６７］
環Ｅ^１が、２，６−ジハロ置換されているフェニルである、発明６６に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明６８］
環Ｅ^１が、２，６−ジフルオロフェニルである、発明６７に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明６９］
Ｇ^３が、ＣＲ^３である、発明１〜６８のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明７０］
Ｇ^３が、Ｎである、発明１〜６８のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明７１］
環Ａが、式（Ａ−２）：

【化346】

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で示される環である、発明１〜７０のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明７２］
Ｇ^３が、ＣＲ^３である、発明７１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明７３］
Ｇ^３が、Ｎである、発明７１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明７４］
環Ａが、式（Ａ−２ａ）：

【化347】

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で示される環である、発明１〜６８のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明７５］
Ｒ^２が、Ｈまたはハロゲンである、発明６９〜７４のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明７６］
Ｒ^２が、Ｆである、発明７５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明７７］
Ｒ^３が、Ｈである、発明６９もしくは７０〜７２のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明７８］
Ｒ^４が、ＨおよびＮＨ_２から選択される、発明６９〜７７のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明７９］
環Ｅ^２が、Ｒ^Ｅから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいＣ_６−１０アリールである、発明６９〜７８のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明８０］
環Ｅ^２が、Ｒ^Ｅから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいフェニルである、発明７９に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明８１］
環Ｅ^２が、Ｒ^Ｅから独立して選択された置換基によって２，６−二置換されているフェニルである、発明８０に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明８２］
環Ｅ^２が、Ｒ^Ｅから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールである、発明６９〜７８のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明８３］
各Ｒ^Ｅが、独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から選択される、発明６９〜８２のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明８４］
各Ｒ^Ｅが、独立して、ハロから選択される、発明８３に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明８５］
環Ｅ^２が、２，６−ジハロ置換されているフェニルである、発明８４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明８６］
環Ｅ^２が、２，６−ジフルオロフェニルである、発明８５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明８７］
Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３およびＲ^ｄ３が、各々独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルである、発明１〜８６のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明８８］
Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４およびＲ^ｄ４が、各々独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルである、発明１〜８７のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明８９］
Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５、Ｒ^ｃ５およびＲ^ｄ５が、各々独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルである、発明１〜８８のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明９０］
Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｅ４およびＲ^ｅ５が、各々独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルである、発明１〜８９のうちいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明９１］
Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｅ４およびＲ^ｅ５が、各々、Ｈである、発明１〜９０のうちいずれか１つに記載の化合物。
［発明９２］
以下の化合物から選択される発明１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛７−［３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−［３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛７−［３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［４−（３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；および
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド。
［発明９３］
以下の化合物から選択される発明１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛７−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛７−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛７−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［４−（（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［４−（（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；および
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド。
［発明９４］
発明１〜９３のうちいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬剤的に許容可能な担体を含む、組成物。
［発明９５］
Ｐｉｍ１酵素、Ｐｉｍ２酵素またはＰｉｍ３酵素を阻害する方法であって、前記酵素を、発明１〜９３のうちいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
［発明９６］
Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、およびＰｉｍ３のうち少なくとも１つの高レベルな発現もしくは活性と関連する疾患または病態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、治療有効量の発明１〜９３のうちいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
［発明９７］
がんを治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、治療有効量の発明１〜９３のうちいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
［発明９８］
前記がんが、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、およびＰｉｍ３のうち少なくとも１つの前記発現または活性がアップレギュレートされているがんである、発明９７に記載の方法。
［発明９９］
前記がんが、発がん遺伝子が活性化されているがんである、発明９７または９８のうちいずれか１つに記載の方法。
［発明１００］
前記がんが、ＭｙｃまたはＢＣＬ２が活性化されているがんである、発明９７〜９９のうちいずれか１つに記載の方法。
［発明１０１］
前記がんが、固形腫瘍または血液癌である、発明９７〜１００のうちいずれか１つに記載の方法。
［発明１０２］
前記がんが、前立腺がん、結腸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮がん、腎臓がん、肝がん、膵がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽腫、肉腫、膀胱がん、リンパ腫、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫である、発明９７〜１０１のうちいずれか１つに記載の方法。
［発明１０３］
骨髄増殖性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、治療有効量の発明１〜９３のうちいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
［発明１０４］
前記骨髄増殖性疾患が、真性多血症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、真性多血症／本態性血小板血症後骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症または真性多血症後骨髄線維症である、発明１０３に記載の方法。
［発明１０５］
免疫不全を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、治療有効量の発明１〜９３のうちいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
［発明１０６］
前記免疫不全が、自己免疫疾患である、発明１０５に記載の方法。
［発明１０７］
前記免疫不全が、多発性硬化症、関節リウマチ、アレルギー、食物アレルギー、喘息、狼瘡、炎症性腸疾患もしくは潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、膵臓炎、憩室症、グレーブス病、若年性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、重力筋無力症、血管炎、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、乾癬、強皮症、全身性硬化症、白斑、移植片対宿主病、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、またはＩ型糖尿病（ｔｙｐｅ Ｉ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｉｓ）である、発明１０５または１０６に記載の方法。
［発明１０８］
アテローム動脈硬化症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、治療有効量の発明１〜９３のうちいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
［発明１０９］
血管新生または腫瘍転移を減少させる方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、治療有効量の発明１〜９３のうちいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
本明細書に記載されるものに加えて、本発明の様々な修正が当業者には先の記述より明らかであろう。そのような修正はまた、添付の特許請求の範囲にも含まれるように意図されている。各参照は、本出願に引用される全ての特許、特許出願、および出版物を非限定的に含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。