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特許6554481オートタキシン（ＡＴＸ）及びリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）産生の阻害剤としての縮合［１，４］ジアゼピン化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6554481
(24)【登録日】2019年7月12日
(45)【発行日】2019年7月31日
(54)【発明の名称】オートタキシン（ＡＴＸ）及びリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）産生の阻害剤としての縮合［１，４］ジアゼピン化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20190722BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20190722BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20190722BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20190722BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20190722BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20190722BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20190722BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20190722BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20190722BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 311
C07D519/00CSP
A61K31/551
A61P13/12
A61P1/16
A61P29/00
A61P25/00
A61P37/06
A61P43/00 111
C07D519/00 301
!C07B61/00 300
【請求項の数】29
【全頁数】77
(21)【出願番号】特願2016-558222(P2016-558222)
(86)(22)【出願日】2015年3月23日
(65)【公表番号】特表2017-510576(P2017-510576A)
(43)【公表日】2017年4月13日
(86)【国際出願番号】EP2015056041
(87)【国際公開番号】WO2015144609
(87)【国際公開日】20151001
【審査請求日】2018年3月19日
(31)【優先権主張番号】14161756.3
(32)【優先日】2014年3月26日
(33)【優先権主張国】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】特許業務法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】フンツィカー，ダニエル
(72)【発明者】
【氏名】ヘルト，イェロム
(72)【発明者】
【氏名】キューネ，ホルガー
(72)【発明者】
【氏名】マタイ，パトリツィオ
(72)【発明者】
【氏名】ルドルフ，マルクス
【審査官】
三上 晶子
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０１２−５３２９０１（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１１／１５１４６１（ＷＯ，Ａ２）
【文献】
国際公開第２０１４／１５２７２５（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ２０１／００−５１９／００
Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４
Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００
Ｃ０７Ｂ ６１／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルアルコキシ、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル又は置換ベンゾフラン−２−イルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルアルコキシ、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル及び置換ベンゾフラン−２−イルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されており；
Ａ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ７−であり；
Ａ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ８−であり、そしてＡ１及びＡ２の少なくとも１つは、−Ｎ−であり；
Ｒ２は、環系Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ及びＬ：
より選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルより独立に選択され、ここで、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される１〜２個の置換基で窒素原子上で置換されており、そしてここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルより独立に選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【化67】
［式中、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルアルコキシ、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル又は置換ベンゾフラン−２−イルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルアルコキシ、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル及び置換ベンゾフラン−２−イルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されており；
Ａ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ７−であり；
Ａ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ８−であり、そしてＡ１及びＡ２の少なくとも１つは、−Ｎ−であり；
Ｒ２は、環系Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ及びＬ：
【化68】
より選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルより独立に選択され、ここで、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される１〜２個の置換基で窒素原子上で置換されており、そしてここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルより独立に選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項2】
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルアルコキシ、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル又は置換ベンゾフラン−２−イルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルアルコキシ、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル及び置換ベンゾフラン−２−イルが、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されており；
Ａ１が、−Ｎ−又は−ＣＲ７−であり；
Ａ２が、−Ｎ−又は−ＣＲ８−であり、そしてＡ１及びＡ２の少なくとも１つが、−Ｎ−であり；
Ｒ２が、環系Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ及びＬより選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルより独立に選択され、ここで、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される１〜２個の置換基で窒素原子上で置換されており、そしてここで、置換フェニル及び置換ピリジニルが、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルより独立に選択される、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
Ａ１が、−Ｎ−又は−ＣＲ７−であり；
Ａ２が、−Ｎ−又は−ＣＲ８−であり、そしてＡ１及びＡ２の少なくとも１つが、−Ｎ−であり；
Ｒ２が、環系Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ及びＬより選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルより独立に選択され、ここで、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される１〜２個の置換基で窒素原子上で置換されており、そしてここで、置換フェニル及び置換ピリジニルが、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルより独立に選択される、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項3】
Ｒ１が、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル又は置換フェニルアルコキシ（ここで、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル及び置換フェニルアルコキシは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されている）である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項4】
Ｒ１が、置換フェノキシアルキル又は置換フェニルアルコキシ（ここで、置換フェノキシアルキル及び置換フェニルアルコキシは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されている）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項5】
Ｒ１が、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されているフェニルアルコキシである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項6】
Ｒ２が、環系Ａ及びＥより選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項7】
Ｒ２が環系Ａである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項8】
Ａ１が、−Ｎ−であり、そしてＡ２が、−Ｎ−又は−ＣＲ８−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項9】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びアルキルカルボニルアミノより独立に選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項10】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びアルキルカルボニルアミノより独立に選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項11】
Ｒ３が、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ又はシアノである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項12】
Ｒ３が、ハロアルコキシ又はシアノである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項13】
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はハロゲンである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項14】
Ｒ４が、Ｈ、アルキル又はハロゲンである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項15】
Ｒ５が、Ｈである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項16】
Ｒ７が、Ｈである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項17】
Ｒ８が、Ｈである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項18】
Ｒ１が、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されている置換フェニルアルコキシであり；
Ａ１が、−Ｎ−であり；
Ａ２が、−Ｎ−又は−ＣＲ８−であり；
Ｒ２が、環系Ａであり、
Ｒ３が、ハロアルコキシ又はシアノであり；
Ｒ４が、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ８が、Ｈである、
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
Ａ１が、−Ｎ−であり；
Ａ２が、−Ｎ−又は−ＣＲ８−であり；
Ｒ２が、環系Ａであり、
Ｒ３が、ハロアルコキシ又はシアノであり；
Ｒ４が、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ８が、Ｈである、
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項19】
下記：
ベンジル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
ベンジル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
４−シアノベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−シアノ−３−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−シアノ−２−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
（４−シアノ−２−プロパン−２−イルフェニル）メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
［４−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［４−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
３−シクロプロピル−４−（２−オキソ−２−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−イル）エトキシ）ベンゾニトリル；
３−エチル−４−（２−オキソ−２−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−イル）エトキシ）ベンゾニトリル；
３−tert−ブチル−４−［２−オキソ−２−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］エトキシ］ベンゾニトリル
３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパン−１−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパン−１−オン；
１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］プロパン−１−オン；
３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパン−１−オン；
３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］プロパン−１−オン；
（６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｅ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパン−１−オン；
４−メトキシベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
３−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
（３，４−ジフルオロフェニル）メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
３−フルオロ−４−メトキシベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−メトキシ−２−メチルベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−シクロプロピルベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソオクタヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（６Ｈ）−カルボキシラート
より選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
ベンジル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
ベンジル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
４−シアノベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−シアノ−３−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−シアノ−２−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
（４−シアノ−２−プロパン−２−イルフェニル）メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
［４−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［４−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
３−シクロプロピル−４−（２−オキソ−２−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−イル）エトキシ）ベンゾニトリル；
３−エチル−４−（２−オキソ−２−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−イル）エトキシ）ベンゾニトリル；
３−tert−ブチル−４−［２−オキソ−２−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］エトキシ］ベンゾニトリル
３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパン−１−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパン−１−オン；
１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］プロパン−１−オン；
３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパン−１−オン；
３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］プロパン−１−オン；
（６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｅ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパン−１−オン；
４−メトキシベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
３−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
（３，４−ジフルオロフェニル）メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
３−フルオロ−４−メトキシベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−メトキシ−２−メチルベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−シクロプロピルベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソオクタヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（６Ｈ）−カルボキシラート
より選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項20】
下記：
ベンジル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
ベンジル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
４−シアノベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−シアノ−３−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−シアノ−２−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
（４−シアノ−２−プロパン−２−イルフェニル）メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
［４−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［４−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
３−シクロプロピル−４−（２−オキソ−２−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−イル）エトキシ）ベンゾニトリル；
３−エチル−４−（２−オキソ−２−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−イル）エトキシ）ベンゾニトリル；
３−tert−ブチル−４−［２−オキソ−２−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］エトキシ］ベンゾニトリル
より選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
ベンジル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
ベンジル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
４−シアノベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−シアノ−３−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−シアノ−２−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
（４−シアノ−２−プロパン−２−イルフェニル）メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
［４−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［４−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
３−シクロプロピル−４−（２−オキソ−２−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−イル）エトキシ）ベンゾニトリル；
３−エチル−４−（２−オキソ−２−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−イル）エトキシ）ベンゾニトリル；
３−tert−ブチル−４−［２−オキソ−２−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］エトキシ］ベンゾニトリル
より選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項21】
下記：
（６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｅ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート
より選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
（６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｅ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート
より選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項22】
下記：
３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
３−tert−ブチル−４−［２−オキソ−２−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］エトキシ］ベンゾニトリル
より選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
３−tert−ブチル−４−［２−オキソ−２−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］エトキシ］ベンゾニトリル
より選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項23】
式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下、式（ＩＩ）で示される化合物の反応を含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の調製方法：
［式中、Ｒ１は、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されているフェニルアルコキシであり、ＲＡは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されているフェニルアルキルであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１及びＡ２は、請求項１〜１８のいずれか一項に定義されるとおりである］。
【化69】
［式中、Ｒ１は、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されているフェニルアルコキシであり、ＲＡは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されているフェニルアルキルであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１及びＡ２は、請求項１〜１８のいずれか一項に定義されるとおりである］。
【請求項24】
式（ＩＶ）で示される化合物の存在下、式（ＩＩ）で示される化合物の反応を含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の調製方法：
［式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル又は置換ベンゾフラン−２−イルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル及び置換ベンゾフラン−２−イルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されており、そしてＲ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ａ１及びＡ２は、請求項１〜１８のいずれか一項に定義されるとおりである］。
【化70】
［式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル又は置換ベンゾフラン−２−イルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル及び置換ベンゾフラン−２−イルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されており、そしてＲ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ａ１及びＡ２は、請求項１〜１８のいずれか一項に定義されるとおりである］。
【請求項25】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項26】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項27】
腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項28】
腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項29】
腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物、具体的には、腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、呼吸器系の疾患、血管及び心血管の疾患、線維性疾患、癌、眼疾患、代謝性疾患、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性掻痒症、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）産生の阻害剤、ひいてはＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達の調節剤である、オータキシン（ＡＴＸ）阻害剤に関する。
【0002】
本発明は、式（Ｉ）：【化1】
［式中、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルアルコキシ、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル又は置換ベンゾフラン−２−イルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルアルコキシ、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル及び置換ベンゾフラン−２−イルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されており；
Ａ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ７−であり；
Ａ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ８−であり、そしてＡ１及びＡ２の少なくとも１つは、−Ｎ−であり；
Ｒ２は、環系Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ及びＬ：
【化2】
より選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルより独立に選択され、ここで、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される１〜２個の置換基で窒素原子上で置換されており、そしてここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルより独立に選択される］で示される新規な化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【0003】
オータキシン（ＡＴＸ）は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を生物活性シグナル伝達分子リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換するために重要な、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２又はリゾホスホリパーゼＤとも呼ばれる分泌酵素である。血漿ＬＰＡレベルは、ＡＴＸ活性とよく相関することが示されているので、ＡＴＸは、細胞外ＬＰＡの重要な源であると考えられる。プロトタイプＡＴＸ阻害剤を用いた初期実験では、かかる化合物がマウス血漿においてＬＰＡ合成活性を阻害できることが示された。１９７０年代及び１９８０年代初頭に行われた研究では、ＬＰＡが、平滑筋細胞の収縮、血小板の活性化、細胞の増殖、走化性、及び他を含む広範な細胞応答を誘発できることを実証した。ＬＰＡは、幾つかのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）に対するシグナル伝達を介してその作用を媒介し；最初のメンバーは、以前はＥｄｇ（内皮細胞分化遺伝子）受容体又は脳室帯遺伝子−１（ｖｚｇ−１）という名称であったが、現在は、ＬＰＡ受容体と呼ばれている。プロトタイプ群は、現在、ＬＰＡ１／Ｅｄｇ−２／ＶＺＧ−１、ＬＰＡ２／Ｅｄｇ−４、及びＬＰＡ３／Ｅｄｇ−７からなっている。近年、プロトタイプのＬＰＡ１〜３受容体よりもヌクレオチド選択性プリン受容体により近縁である３つのさらなるＬＰＡ受容体ＬＰＡ４／ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３、ＬＰＡ５／ＧＰＲ９２、及びＬＰＡ６／ｐ２Ｙ５が、報告された。ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達軸は、例えば、神経系の機能、血管発生、心血管生理機能、生殖、免疫系の機能、慢性炎症、腫瘍の転移及び進行、臓器線維症、ならびに肥満症及び／又は他の代謝性疾患（例えば、真性糖尿病）を含む、広範囲にわたる生理学的及び病態生理学的な機能に関与している。したがって、ＡＴＸの活性増大及び／又はＬＰＡのレベル増大、ＬＰＡ受容体の発現の変化及びＬＰＡに対する応答の変化は、ＡＴＸ／ＬＰＡ軸に関する多くの異なる病態生理学的疾患の発症、進行、及び／又は転帰に寄与し得る。
【0004】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オータキシンの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物活性に関連する疾患、障害又は病状の治療又は予防のために用いることができる。
【0005】
本明細書における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オータキシン活性を阻害し、ひいてはＬＰＡ産生を阻害し、そしてＬＰＡレベル及び関係するシグナル伝達を調節する。本明細書に記載するオータキシン阻害剤は、ＡＴＸ活性及び／又はＬＰＡシグナル伝達が関与するか、疾患の病因又は病理に関与しているか、あるいは他の点で疾患の少なくとも一つの症状に関係している、疾患又は病状の治療又は予防のための薬剤として有用である。ＡＴＸ−ＬＰＡ軸は、例えば、血管形成、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、癌及び腫瘍の転移及び進行、眼疾患、肥満症及び／又は真性糖尿病のような代謝性疾患、胆汁うっ滞性又は他の形態の慢性掻痒症のような疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶に関係づけられてきた。
【0006】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにその前述の塩及びエステルと、治療活性物質としてのその使用と、該化合物、中間体、医薬組成物、該化合物を含有する医薬、その薬学的に許容し得る塩もしくはエステルの製造方法と、ＡＴＸの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物活性に関連する障害又は病状の治療又は予防のための、具体的には、腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、呼吸器系の疾患、血管及び心血管の疾患、線維性疾患、癌、眼疾患、代謝性疾患、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性掻痒症、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防における、該化合物、塩又はエステルの使用と、腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、呼吸器系の疾患、血管及び心血管の疾患、線維性疾患、癌、眼疾患、代謝性疾患、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性掻痒症、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防用の医薬の製造のための該化合物、塩又はエステルの使用とである。
【0007】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を有する、２〜７個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を有する２〜４個の炭素原子を有する。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル及びイソ−ブテニルを含む。特定のアルケニル基は、エテニルである。
【0008】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を示す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを含む。特定のアルコキシ基は、イソプロポキシを含む。
【0009】
用語「アルコキシアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が別のアルコキシ基によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。アルコキシアルコキシ基の例は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ及びエトキシプロポキシを含む。特定のアルコキシアルコキシ基は、メトキシメトキシ及びメトキシエトキシを含む。
【0010】
用語「アルコキシアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシアルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。アルコキシアルコキシアルキル基の例は、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエトキシメチル、メトキシプロポキシメチル、エトキシプロポキシメチル、メトキシメトキシエチル、エトキシメトキシエチル、メトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエチル、メトキシプロポキシエチル及びエトキシプロポキシエチルを含む。
【0011】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。例示的なアルコキシアルキル基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル及びイソプロポキシメチルを含む。特定のアルコキシアルキル基は、メトキシメチル、メトキシエチル及びイソプロポキシメチルを含む。
【0012】
用語「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルコキシ基である）の基を示す。アルコキシカルボニル基の例は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メトキシ又はエトキシである）の基を含む。特定のアルコキシカルボニル基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メトキシである）の基を含む。
【0013】
用語「アルコキシハロアルキル」は、ハロアルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基によって置き換えられている、ハロアルキル基を示す。例示的なアルコキシアルキル基は、メトキシトリフルオロエチル、エトキシトリフルオロエチル、メトキシトリフルオロプロピル、及びエトキシトリフルオロプロピルを含む。
【0014】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子、そしてより特定の実施態様では１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及びペンチルを含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む。より特定のアルキル基は、エチル及びイソプロピル（isoropyl）である。
【0015】
用語「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を示す。アルキルカルボニル基の例は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル又はエチルである）の基を含む。特定のアルキルカルボニル基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチルである）の基を含む。
【0016】
用語「アルキルカルボニルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を示す。アルキルカルボニルアミノ基の例は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル又はペンチルである）の基を含む。特定のアルキルカルボニルアミノ基は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、tert−ブチルである）の基を含む。
【0017】
用語「アルキルスルファニル」は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を示す。アルキルスルファニル基の例は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルである）の基を含む。特定のアルキルスルファニル基は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチルである）の基を含む。
【0018】
用語「アルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を示す。アルキルスルフィニル基の例は、式−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルである）の基を含む。特定のアルキルスルフィニル基は、式−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチルである）の基を含む。
【0019】
用語「アルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を示す。アルキルスルホニル基の例は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルである）の基を含む。特定のアルキルスルホニル基は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチルである）の基を含む。
【0020】
用語「アルキルスルホニルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を示す。アルキルスルホニルアミノ基の例は、式−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル又はエチルである）の基を含む。特定のアルキルスルホニルアミノ基は、式−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチルである）の基を含む。
【0021】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を示す。
【0022】
用語「アミノアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアミノ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。アミノアルキルの例は、アミノメチル、アミノエチル、アミノ−１−メチル−エチル、アミノプロピル、アミノメチルプロピル及びアミノプロピルを含む。特定の例は、アミノメチル及びアミノエチル（haminoethyl）である。
【0023】
用語「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基を示す。
【0024】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【0025】
用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を示す。
【0026】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
【0027】
用語「シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）の基を示す。シクロアルコキシ基の例は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシを含む。特定のシクロアルコキシ基は、シクロプロポキシである。
【0028】
用語「シクロアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。シクロアルコキシアルキル基の例は、シクロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロブトキシメチル、シクロブトキシエチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロヘキシルオキシエチル、シクロヘプチルオキシメチル、シクロヘプチルオキシエチル、シクロオクチルオキシメチル及びシクロオクチルオキシエチルを含む。
【0029】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルに関する例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルに関する例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。より特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【0030】
用語「シクロアルキルアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキル基によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。シクロアルキルアルコキシの例は、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘプチルメトキシ及びシクロオクチルメトキシを含む。
【0031】
用語「シクロアルキルアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキルアルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。シクロアルキルアルコキシアルキルの例は、シクロプロピルメトキシメチル、シクロプロピルメトキシエチル、シクロブチルメトキシメチル、シクロブチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロヘキシルメトキシメチル、シクロヘキシルメトキシエチル、シクロヘプチルメトキシメチル、シクロヘプチルメトキシエチル、シクロオクチルメトキシメチル及びシクロオクチルメトキシエチルを含む。
【0032】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキル基によって置き換えられている、アルキル基を示す。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、２−シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルエチル、アダマンタニルメチル（adamentanylmethyl）及びアダマンタニルエチルを含む。シクロアルキルアルキルの特定の例は、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルエチル、アダマンタニルメチル（adamentanylmethyl）及びアダマンタニルエチルである。さらに特定の例において、シクロアルキルアルキルは、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル、アダマンタニルメチル（adamentanylmethyl）及びアダマンタニルエチルである。
【0033】
用語「シクロアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）の基を示す。シクロアルキルカルボニル基の例は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロプロピルである）の基を含む。
【0034】
用語「シクロアルキルスルファニル」は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）の基を示す。シクロアルキルスルファニル基の例は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロプロピルである）の基を含む。
【0035】
用語「シクロアルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）の基を示す。シクロアルキルスルフィニル基の例は、式−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロプロピルである）の基を含む。
【0036】
用語「シクロアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）の基を示す。シクロアルキルスルホニル基の例は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロプロピルである）の基を含む。
【0037】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が同じか又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシを含む。特定のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシである。
【0038】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じか又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、アルキル基を示す。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを含む。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【0039】
用語「ハロアルキルスルファニル」は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ハロアルキル基である）の基を示す。ハロアルキルスルファニル基の例は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、トリフルオロメチルである）の基を含む。
【0040】
用語「ハロアルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ハロアルキル基である）の基を示す。ハロアルキルスルフィニル基の例は、式−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、トリフルオロメチルである）の基を含む。
【0041】
用語「ハロアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ハロアルキル基である）の基を示す。ハロアルキルスルホニル基の例は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、トリフルオロメチルである）の基を含む。
【0042】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換可能に使用され、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。特定のハロゲンは、フルオロである。
【0043】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系を示す。二環式は、２個の環原子を共有する２個の環からなるもの（すなわち、２個の環を分離する橋が、単結合又は１もしくは２個の環原子の鎖であるのいずれかである）を意味する。単環式の飽和ヘテロシクロアルキルに関する例は、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ―ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ―ビシクロ［３．３．１］ノニル、３―オキサ−９−アザ―ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ―ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキル基の特定の例は、テトラヒドロピラニルである。
【0044】
用語「ヘテロシクロアルキルアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がヘテロシクロアルキル基によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。ヘテロシクロアルキルアルコキシの例は、テトラヒドロピラニルメトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、オキセタニルメトキシ、テトラヒドロピラニルエトキシ、テトラヒドロフラニルエトキシ及びオキセタニルエトキシを含む。特定のヘテロシクロアルキルアルコキシは、テトラヒドロピラニルメトキシである。
【0045】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。
【0046】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルを含む。特定の例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
【0047】
用語「ヒドロキシハロアルキル」は、ハロアルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基によって置き換えられている、ハロアルキル基を示す。例示的ヒドロキシハロアルキル基は、ヒドロキシトリフルオロエチル及びヒドロキシトリフルオロプロピルを含む。特定のヒドロキシハロアルキル基は、ヒドロキシトリフルオロエチルを含む。
【0048】
用語「ナフチルアルケニル」は、アルケニル基の水素原子の少なくとも１個がナフチナフチル（naphthynaphthyl）と置き換えられている、アルケニル基を示す。特定のナフチルアルケニル基は、ナフチルエテニルである。
【0049】
用語「ナフチルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がナフチルと置き換えられている、アルキル基を示す。特定のナフチルアルキル基は、ナフチルメチル、ナフチルエチル、及びナフチルプロピルである。
【0050】
用語「ナフチルオキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がナフチルオキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。例示的なナフチルオキシアルキル基は、ナフチルオキシメチル、ナフチルオキシエチル、及びナフチルオキシプロピルを含む。
【0051】
用語「フェノキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、フェニルである）の基を示す。
【0052】
用語「フェノキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がフェノキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。例示的フェノキシアルキル基は、フェノキシメチル、フェノキシエチル及びフェノキシプロピルを含む。特定のアルコキシアルキル基は、フェノキシメチルである。
【0053】
用語「フェニルアルケニル」は、アルケニル基の水素原子の少なくとも１個がフェニルと置き換えられている、アルケニル基を示す。特定のフェニルアルケニル基は、フェニルエテニルである。
【0054】
用語「フェニルアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がフェニル基によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。フェニルアルコキシの例は、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ及びフェニルプロポキシを含む。特定のフェニルアルコキシは、フェニルメトキシである。
【0055】
用語「フェニルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がフェニルと置き換えられている、アルキル基を示す。特定のフェニルアルキル基は、ベンジル、フェネチル及びフェニルプロピルである。より特定のフェニルアルキル基は、ベンジル及びフェネチルである。さらに特定のフェニルアルキル基は、フェネチルである。
【0056】
用語「フェニルアルキニル」は、アルキニル基の水素原子の少なくとも１個がフェニルと置き換えられている、アルキニル基を示す。特定のフェニルアルキニル基は、フェニルエチニルである。
【0057】
用語「フェニルシクロアルキル（phenylcyloalkyl）」は、シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１個がフェニルと置き換えられている、シクロアルキル基を示す。特定のフェニルシクロアルキル基は、フェニルシクロプロピルである。
【0058】
用語「ピリジニルアルケニル」は、アルケニル基の水素原子の少なくとも１個がピリジニルと置き換えられている、アルケニル基を示す。特定のピリジニルアルケニル基は、ピリジニルエテニルである。
【0059】
用語「ピリジニルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がピリジニルと置き換えられている、アルキル基を示す。特定のピリジニルアルキル基は、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル及びピリジニルプロピルである。より特定のピリジニルアルキル基は、ピリジニルエチルである。
【0060】
用語「ピリジニルアルキニル」は、アルキニル基の水素原子の少なくとも１個がピリジニルと置き換えられている、アルキニル基を示す。特定のピリジニルアルキニル基は、ピリジニルエチニルである。
【0061】
用語「チオフェニルアルケニル」は、アルケニル基の水素原子の少なくとも１個がチオフェニルと置き換えられている、アルケニル基を示す。特定のチオフェニルアルケニル基は、チオフェニルエテニルである。
【0062】
用語「チオフェニルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がチオフェニルと置き換えられている、アルキル基を示す。特定のチオフェニルアルキル基は、チオフェニルメチル、チオフェニルエチル及びチオフェニルプロピルである。より特定のチオフェニルアルキル基は、チオフェニルメチルである。
【0063】
用語「チオフェニルアルキニル」は、アルキニル基の水素原子の少なくとも１個がチオフェニルと置き換えられている、アルキニル基を示す。特定のチオフェニルアルキニル基は、チオフェニルエチニルである。
【0064】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも又は他の点でも望ましくないものではない塩を指す。塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）と、及び例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と、形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、非限定的に、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを含む。有機塩基から誘導される塩は、非限定的に、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などのような、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【0065】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容し得る、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。加えて、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体も本発明の範囲内である。
【0066】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それと関連する意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ又はＺ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）基である。さらに特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【0067】
略語uMは、マイクロモルを意味し、そして記号μMに相当する。
【0068】
略語uLは、マイクロリットルを意味し、そして記号μLに相当する。
【0069】
略語ugは、マイクログラムを意味し、そして記号μgに相当する。
【0070】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【0071】
Cahn-Ingold-Prelog 順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【0072】
また本発明の一実施態様は、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より特には、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【0073】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルアルコキシ、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル又は置換ベンゾフラン−２−イルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルアルコキシ、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル及び置換ベンゾフラン−２−イルが、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されており；
Ａ１が、−Ｎ−又は−ＣＲ７−であり；
Ａ２が、−Ｎ−又は−ＣＲ８−であり、そしてＡ１及びＡ２の少なくとも１つが、−Ｎ−であり；
Ｒ２が、環系Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ及びＬより選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルより独立に選択され、ここで、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される１〜２個の置換基で窒素原子上で置換されており、そしてここで、置換フェニル及び置換ピリジニルが、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルより独立に選択される、
本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物又は薬学的に許容し得る塩である。
【0074】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル又は置換フェニルアルコキシ（ここで、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル及び置換フェニルアルコキシは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されている）である、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【0075】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、置換フェノキシアルキル又は置換フェニルアルコキシ（ここで、置換フェノキシアルキル及び置換フェニルアルコキシは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されている）である、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【0076】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されているフェニルアルコキシである、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【0077】
本発明はまた、Ｒ２が、環系Ａ及びＯより選択される、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物に関する。
【0078】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が環系Ａであり、そして式（Ｉａ）：【化3】
で示される、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【0079】
本発明のさらなる実施態様は、Ａ１が、−Ｎ−であり、そしてＡ２が、−Ｎ−又は−ＣＲ８−である、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【0080】
本発明の別のさらなる実施態様は、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びアルキルカルボニルアミノより独立に選択される、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【0081】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びアルキルカルボニルアミノより独立に選択される、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【0082】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ３が、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ又はシアノである、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【0083】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ３が、ハロアルコキシ又はシアノである、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【0084】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はハロゲンである、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【0085】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｈ、アルキル又はハロゲンである、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【0086】
また本発明の実施態様は、Ｒ５が、Ｈである、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【0087】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が、Ｈである、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【0088】
本発明の別の実施態様は、Ｒ８が、Ｈである、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【0089】
本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されている置換フェニルアルコキシであり；
Ａ１が、−Ｎ−であり；
Ａ２が、−Ｎ−又は−ＣＲ８−であり；
Ｒ２が、環系Ａであり、
Ｒ３が、ハロアルコキシ又はシアノであり；
Ｒ４が、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ８が、Ｈである、
本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物又は薬学的に許容し得る塩である。
【0090】
本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の特定の例は、下記：ベンジル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
ベンジル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
４−シアノベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−シアノ−３−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−シアノ−２−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
（４−シアノ−２−プロパン−２−イルフェニル）メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
［４−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［４−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
３−シクロプロピル−４−（２−オキソ−２−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−イル）エトキシ）ベンゾニトリル；
３−エチル−４−（２−オキソ−２−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−イル）エトキシ）ベンゾニトリル；
３−tert−ブチル−４−［２−オキソ−２−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］エトキシ］ベンゾニトリル
、及びその薬学的に許容し得る塩より選択される。
【0091】
また本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の特定の例は、下記：３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパン−１−オン；
３−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパン−１−オン；
１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］プロパン−１−オン；
３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパン−１−オン；
３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］プロパン−１−オン；
（６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｅ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパン−１−オン；
４−メトキシベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
３−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
（３，４−ジフルオロフェニル）メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
３−フルオロ−４−メトキシベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−メトキシ−２−メチルベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−シクロプロピルベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソオクタヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（６Ｈ）−カルボキシラート
、及びその薬学的に許容し得る塩より選択される。
【0092】
さらに、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
３−tert−ブチル−４−［２−オキソ−２−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］エトキシ］ベンゾニトリル
及びその薬学的に許容し得る塩。
【0093】
また本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物のさらなる特定の例は、下記：（６−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｅ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート；
［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート
より選択される。
【0094】
本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【0095】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。本反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者には公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書において記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば（キラル）クロマトグラフィー又は結晶化によって分離されることができる。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書において示される意味を有する。
【0096】
本発明の一般的記載が以下の節に記載され、図１〜４に概説される。式（Ｉ）の化合物を得るために、適切に保護された二環式カルボン酸１Ａは、適切なカップリング試薬（例えば、ＥＤＣ ＨＣｌ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ又は任意の他のペプチドカップリング試薬）の存在下、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮなど）中、−２０℃〜１００℃の間の温度で、適切な環状第二級アミン１Ｂで処理されて、保護アミド１Ｃを与える。続く工程において、保護基ＰＧ１の性質に依存して、ＰＧ（保護基）が除去された状態の中間体１Ｄを与えるために、当業者に公知の様々な脱保護方法を適用することができる。例えば、ＢＯＣ保護基は、有機酸もしくは水性酸での処理又は他の公知の方法により除去されることができ、一方で、Ｚ基は、多くの場合、水素化により除去される。
【0097】
【化4】
【0098】
ここで、中間体１Ｄは、アルコール１Ｅ（式中、ＲＡは、置換フェニルアルキルである）で処理されて、（そのために１Ｅは、先だって、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Huenig 塩基など）の存在下、例えば、ＣＤＩで又は任意の他のタイプの活性化カルボン酸誘導体１Ｆ（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート又はホスゲンなど）で適切に活性化されている）一般構造１Ｈを有する本発明の例の第１のタイプを与えることができる。本発明において概説されている例の第２のタイプは、一般構造１Ｉで表され、かつ、活性化剤（例えば、ＣＤＩ、ＥＤＣ ＨＣｌ又は任意のタイプのペプチドカップリング試薬）の存在下、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Huenig 塩基、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３など）の存在下、適切な溶媒系（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、ＴＨＦ／水又は同様の物）中、中間体１Ｄを、任意のタイプの遊離カルボン酸１Ｇ（式中、ＲＢは、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル又は置換ベンゾフラン−２−イルである）で処理することにより作製することができる。代替的に、任意の適切に活性化されたカルボン酸誘導体、例えば、酸クロリド又は酸ブロミド、混合無水物、又はｐ−ニトロフェノラートもまたかかる反応に使用してもよい。
【0099】
構造１Ａの縮合二環を有する中間体又はその直前の前駆体はいずれも、文献に記載されているか、又は文献に記載されている方法と同様にして作製することができるか、又は当業者が考案することができる合成によって入手可能である。かかる縮合二環系の合成の例として、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸誘導体１Ａ（式中、Ａ１及びＡ２＝Ｎ（式２Ｉの構造に等しい）の合成が、図２に概説されている。かかる材料を入手するために、チオアミド２Ａ（式中、ＲＣは、例えば、（分子量の）小さいアルキル基を表す）を、溶媒（例えば、エタノール又はメタノール）中、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で、例えば、構造２Ｂの置換ヒドラジンで処理して、中間体２Ｃを与えることができる。引き続き、中間体２Ｃは、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Huenig 塩基、ＤＭＡＰなど）の存在下、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジエチルエーテル又は同等物）中、適切に保護された活性化β−アミノ−カルボン酸誘導体２Ｄ（式中、Ｘ３は、ハロゲン又は混合無水物又は同等物を表し、そしてＰＧ２は、保護基を表す）で修飾されることにより、２Ｅを与えることができる。ヒドラジン誘導体２Ｅは、適切な溶媒（例えば、tert−ＢｕＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ又は同等物）中、溶媒の沸点までの範囲の温度で加熱することによるか、又はマイクロ波装置の使用により、トリアゾール２Ｆへ縮合されることができる。かかる変換のための反応時間は、標準的な反応フラスコ中で数分間（すなわち、高温及び高圧でのマイクロ波中）〜数日間までの範囲であることができる。
【0100】
中間体２Ｆの引き続く合成は、塩基（例えば、ピリジン、Huenig 塩基、ＤＭＡＰ又はトリエチルアミン又は同等物）の存在下、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ又は同等物（仮りに必要であれば）中、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で、適切な試薬での処理により、より優れた脱離基（例えば、トシラート又はメシラートなど）への２Ｆの第一級ヒドロキシ基の修飾を含む。トリアゾール２Ｇを与えるための保護基ＰＧ２の除去は、ＰＧ２の性質に依存する。ＰＧ２が例えばＢＯＣ基の場合、ＰＧ２は、有機酸もしくは水性酸での処理又は他の公知の方法により除去することができ；ＰＧ２がＺ−基の場合、ＰＧ２は通常、水素化により除去することができる。ＰＧ２がさらに別のＮ−保護基の場合、適用する必要がある当業者に公知の他の適切な脱保護条件がある。
【0101】
中間体２Ｇから出発し、ジアゼピン２Ｈを与えるための閉環は、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ又は同等物）中、室温〜溶媒の沸点の温度範囲で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、Ｋ２ＣＯ３又は同等物）での処理により達成することができる。必要であれば、適切なＮ−保護基ＰＧ３（例えば、ＢＯＣ基、Ｚ−基又は任意の他の適切な保護基）を、ここで、再導入することができる。導入及び除去のための適合性のある基及び条件が、例えば、Green & Wuts., Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons に記載されている。最後に、ＲＣが小さいアルキル基である場合、構造２Ｉの所望の構成要素を与えるために、例えば、塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨ）の存在下、溶媒（例えば、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ／水など）中、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で、加水分解により、遊離カルボン酸２Ｉは、エステル前駆体２Ｈから得られる。保護基ＰＧ３の性質に依存して、当業者に公知の他の加水分解の条件も適用可能であり得る。
【0102】
【化5】
【0103】
式１Ａの中心コアの後続の合成のために使用される、アルコール１Ｅのサブセットとして、適切に置換されたベンジルアルコール３Ｂ（式中、ＲＤは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５である）は、市販されているか、又は例えば、場合により添加剤（例えば、ＣｅＣｌ３、ＣａＣｌ２又は同等物）の存在下、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ＴＨＦ）中、−２０〜１００℃の範囲の温度で、対応するカルボン酸、カルボン酸エステル又はアルデヒド３Ａ（それぞれ、Ｘ４＝ＯＨ、ＯＲ又はＨ）から、適切な還元剤（例えば、ＬＡＨ、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４など）による還元により、作製されることができる（図３）。
【0104】
【化6】
【0105】
カルボン酸１Ｇのサブセットとして、構造４Ｄ（式中、ＲＦは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５である）の適切に置換されたカルボン酸の入手は、図４に示すように幾つかの方法で実施することができる。フェノキシ酢酸４Ｄ（式中、Ｙ２＝Ｏ）は、例えば、対応するフェノール４Ａ（図４、図上端）から、適切な酢酸誘導体４Ｂ（ＲＥが小さいアルキル基の場合、例えばエステル）（式中、Ｘ１は、適切な脱離基（例えば、ハロゲン又はｐ−トルエンスルホナート又は同等物））でのアルキル化により、中間体４Ｃを与えて、入手可能である。かかる変換は、通常は、塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなど）の存在下、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、アセトン又はＣＨ３ＣＮ）中、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で、実施される。２Ｉへの２Ｈの変換と同様に、エステル４Ｃは、例えば、塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨなど）の存在下、加水分解されて、構造４Ｄ（式中、Ｙ２＝Ｏ）の所望の構成要素を与えることができる。
【0106】
構造４Ｄ（式中、Ｙ２＝Ｃ）の適切に置換された３−フェニルプロピオン酸は、市販されているか、又は図４（下寄り端）に概説されているように作製することができるのいずれかである。構造４Ｄを調製する必要ある場合、それらは、例えば、対応するアルデヒド４Ｅ及びウィティッヒ（Wittig）試薬４Ｆ（様々な置換基ＲＥ、ＲＧ、ＲＨ及びＲＩを有することができるリンイリド）から、当業者に周知の条件を使用し、ケイ皮酸誘導体４Ｇを生成して、入手可能である。ケイ皮酸誘導体４Ｇから、対応する３−フェニルプロピオン酸誘導体４Ｈは、触媒（例えば、パラジウム担持炭素）の存在下（そのために、様々な溶媒又は多くの他の触媒を使用することができる）、例えば水素化による二重結合の還元により作製される。引き続き、構造４Ｄ（式中、Ｙ２＝Ｃ）の遊離カルボン酸は、４Ｄへの４Ｃの変換について、上記したような加水分解条件下で作製される。
【0107】
【化7】
【0108】
本出願において例として示されるオートタキシン阻害剤の幾つかを調製するために中間体として必要とされる他のカルボン酸は、別様に作製される。図５は、適切に置換されたオキソ−ピリジン−４−カルボン酸５Ａの合成のための一般経路を示す：
【0109】
【化8】
【0110】
例えば、メチル６−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−カルボキシラート（５Ｂ）（これは、市販されているか、又は、当業者に公知の条件下で対応するカルボン酸からエステル化合成により作製することができる）は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなど）の存在下、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ又は同等物）中、適切なアルキルハライド５Ｃ（式中、Ｘは、クロロ、ブロモ又はヨード原子である）でのアルキル化により、置換ピリドン中間体５Ｄを与えることができる。この材料は、例えば、４Ｄへの４Ｃの変換について上記したような、加水分解条件下で遊離カルボン酸５Ａに容易に変換される。
【0111】
また本発明の実施態様は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下、式（ＩＩ）で示される化合物の反応を含む、上記に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法である：【化9】
［式中、Ｒ１は、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されているフェニルアルコキシであり、ＲＡは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されているフェニルアルキルであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１及びＡ２は、上記に定義のとおりである］。
【0112】
具体的には、活性化剤（例えば、ＣＤＩ、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート又はホスゲン、好ましくはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジル）の存在下、溶媒（例えば、アセトニトリル（acetionitrile））中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はHuenig 塩基）の存在下、−１０℃〜室温の間からなる温度で。
【0113】
本発明の別の実施態様は、式（ＩＶ）で示される化合物の存在下、式（ＩＩ）で示される化合物の反応を含む、上記に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法である：【化10】
［式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル又は置換ベンゾフラン−２−イルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル及び置換ベンゾフラン−２−イルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換されており、そしてＲ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ａ１及びＡ２は、上記に定義されるとおりである］。
【0114】
具体的には、活性化剤（例えば、ＣＤＩ、ＥＤＣ ＨＣｌ）の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、ＴＨＦ／水）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Huenig 塩基、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３）の存在下。
【0115】
また本発明の目的は、治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【0116】
同様に、本発明の目的は、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物である。
【0117】
本発明の目的は、腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、呼吸器系の疾患、血管及び心血管の疾患、線維性疾患、癌、眼疾患、代謝性疾患、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性掻痒症、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【0118】
腎疾患は、急性腎傷害、ならびに末期腎臓病（ＥＳＲＤ）を含むタンパク尿を伴う及び伴わない慢性腎臓病を含むが、これらに限定されない。より詳細には、これは、クレアチニンクリアランスの低下及び糸球体濾過率の低下、微量アルブミン尿、アルブミン尿及びタンパク尿、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の拡大を伴う糸球体硬化症（特に、糖尿病性腎症及びアミロイドーシス）、糸球体毛細血管の巣状血栓症（特に、血栓性微小血管症）、全身性線維素様壊死、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば、虚血性収縮、腎血流の減少、及び腎動脈症）、糸球体腎炎実体におけるような毛細血管内（内皮及びメサンギウム）及び／又は毛細血管外細胞（半月形）の膨潤及び増殖、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、血管炎／全身性疾患、ならびに急性及び慢性の腎移植拒絶を含む。
【0119】
肝疾患は、肝硬変、肝うっ血、掻痒症を含む胆汁うっ滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに急性及び慢性の肝移植拒絶を含むが、これらに限定されない。
【0120】
炎症性疾患は、関節炎、変形性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、異常排泄疾病などに加えて、炎症性気道疾患（例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は慢性気管支喘息）を含むが、これらに限定されない。
【0121】
呼吸器系のさらなる疾患は、医原性薬物誘発性線維症、職業及び／又は環境誘発性線維症、全身性疾患及び血管炎、肉芽腫症（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原血管病、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ管平滑筋腫症、遺伝病（ヘルマンスキー−パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患）、放射線誘発性線維症、珪肺症、アスベスト誘発性肺線維症、又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾患を含むが、これらに限定されない。
【0122】
神経系の疾患は、神経因性疼痛、統合失調症、神経炎症（例えば、アストログリオーシス）、末梢及び／又は自律性（糖尿病性）ニューロパシーなどを含むが、これらに限定されない。
【0123】
血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、血栓性血管病に加えて、血栓性微小血管症、増殖性動脈症（例えば、粘液性細胞外マトリクスによって取り囲まれている膨潤した筋内膜細胞及び結節性肥厚）、アテローム性動脈硬化症、血管コンプライアンスの低下（例えば、硬直、心室コンプライアンスの低下、及び血管コンプライアンスの低下）、内皮機能不全などを含むが、これらに限定されない。
【0124】
心血管疾患は、急性冠症候群、冠状動脈性心疾患、心筋梗塞、動脈性及び肺高血圧症、心不整脈（例えば、心房細動、発作、及び他の血管損傷）を含むが、これらに限定されない。
【0125】
線維性疾患は、心筋及び血管線維症、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症、及び被包性腹膜炎を含むが、これらに限定されない。
【0126】
特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、臓器又は皮膚の線維症の治療又は予防のために用いることができる。
【0127】
別の実施態様において、線維性疾患は、腎尿細管間質性線維症又は糸球体硬化症である。
【0128】
別の実施態様において、線維性疾患は、非アルコール性脂肪肝、肝線維症、又は肝硬変である。
【0129】
別の実施態様において、線維性疾患は、特発性肺線維症である。
【0130】
癌及び癌転移は、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、肝細胞癌、消化器癌、ならびにこれらの進行及び転移攻撃を含むが、これらに限定されない。
【0131】
眼疾患は、増殖性及び非増殖性（糖尿病性）の網膜症、萎縮型（ドライ型）及び滲出型（ウエット型）の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中枢動脈／静脈閉塞、外傷、緑内障などを含むが、これらに限定されない。
【0132】
代謝性疾患は、肥満症及び糖尿病を含むが、これらに限定されない。
【0133】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、胆汁うっ滞性又は非胆汁うっ滞性の慢性掻痒症の治療又は予防のために用いることができる。
【0134】
本発明はまた、腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、本明細書に記載するとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【0135】
本発明はまた、腎疾患、肝疾患、及び線維性疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載するとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【0136】
本発明の特定の実施態様は、腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、本明細書に記載のするとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【0137】
本発明の特定の実施態様は、腎疾患、肝疾患、及び線維性疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載するとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【0138】
本発明はまた、腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防用の医薬の調製のための、本明細書に記載するとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【0139】
本発明はまた、腎疾患、肝疾患、及び線維性疾患の治療又は予防用の医薬の調製のための、本明細書に記載するとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【0140】
また、本発明の目的は、腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載するとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【0141】
また、本発明の目的は、腎疾患、肝疾患、及び線維性疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載するとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【0142】
特定の実施態様において、腎疾患は、急性腎傷害、慢性腎臓病、糖尿病性腎症、急性腎移植拒絶、及び慢性移植腎症からなる群より選択される。
【0143】
別の特定の実施態様において、腎疾患は、急性腎傷害である。
【0144】
別の特定の実施態様において、腎疾患は、慢性腎臓病である。
【0145】
さらなる特定の実施態様において、腎疾患は、糖尿病性腎症である。
【0146】
別の特定の実施態様において、腎疾患は、急性腎移植拒絶である。
【0147】
別の特定の実施態様において、腎疾患は、慢性移植腎症である。
【0148】
特定の実施態様において、肝疾患は、急性及び慢性の肝移植拒絶である。
【0149】
特定の実施態様において、炎症性疾患は、関節炎である。
【0150】
特定の実施態様において、神経系の疾患は、神経因性疼痛である。
【0151】
別の実施態様において、線維性疾患は、被包性腹膜炎である。
【0152】
別の実施態様において、線維性疾患は、特発性肺線維症である。
【0153】
別の実施態様において、線維性疾患は、非アルコール性脂肪肝、肝線維症、又は肝硬変である。
【0154】
また、本発明の実施態様は、記載する方法のうちのいずれか１つに従って製造する、本明細書に記載するとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【0155】
アッセイ手順Ｈｉｓタグを有する及び有しないヒト完全長オートタキシン（ＡＴＸ）の生成
オータキシン（ＡＴＸ−ＥＮＰＰ２）のクローニング： ｃＤＮＡを市販のヒト造血細胞全ＲＮＡから調製し、そしてオーバーラップＰＣＲにおいてテンプレートとして用いて、３’−６×Ｈｉｓタグを有するか又は有しない完全長ヒトＥＮＰＰ２ ＯＲＦを生成した。これら完全長インサートを、pcDNA3.1V5-His TOPO（Invitrogen）ベクターにクローニングした。幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を実証した。正確な完全長クローンのＤＮＡを用いて、タンパク質の発現を実証するためにＨｅｋ２９３細胞にトランスフェクトした。コード化ＥＮＰＰ２の配列は、追加のＣ末端に６×Ｈｉｓタグを有するか又は有しないSwissprot entry Q13822に一致する。
【0156】
ＡＴＸの発酵： ２０Ｌの制御型撹拌タンクバイオリアクター（Sartorius）における大規模一過性トランスフェクションによって、組み換えタンパク質を生成した。細胞の成長及びトランスフェクション中、それぞれ、温度：３７℃、撹拌機速度：１２０rpm、ｐＨ：７．１、及び溶解酸素濃度：３０％ＤＯに維持した。FreeStyle 293-F細胞（Invitrogen）を、FreeStyle 293培地（Invitrogen）の懸濁液中で培養し、そして、錯化剤としてX-tremeGENE Ro-1539（市販品、Roche Diagnostics）を用いて、上記プラスミドＤＮＡで約１〜１．５×１０Ｅ６細胞／mLにてトランスフェクトした。細胞に濃縮栄養素溶液（J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (page 193)）を供給し、そして、細胞をトランスフェクションの７２時間後に酪酸ナトリウム（２mM）によって誘導し、そして、トランスフェクションの９６時間後に収集した。ウエスタンブロット、酵素アッセイ、及び／又は分析ＩＭＡＣクロマトグラフィーによって、発現を分析した。フロースルー（flow-through）熱交換器内で細胞懸濁液を４℃に冷却した後、Zeta Plus 60M02 E16 （Cuno）及びSartopore 2 XLG（Sartorius）フィルタユニットで濾過することによって、細胞分離及び上澄みの除菌濾過を実施した。上澄みを、精製の前に４℃で保管した。
【0157】
ＡＴＸの精製： 最終濃度０．０２％になるように、Brij 35を添加し、かつ１M ＨＣｌを用いてｐＨを７．０に調整することによって、２０リットルの培養上澄みを限外濾過用にコンディショニングした。次いで、まず上澄みを０．２μmのUltran-Pilot Open Channel PESフィルタ（Whatman）でマイクロ濾過し、その後、３０kDa MWCOのUltran-Pilot Screen Channel PESフィルタ（Whatman）を通して１リットルに濃縮した。ＩＭＡＣクロマトグラフィーの前に、最終濃度が１mM になるようにＮｉＳＯ４を添加した。次いで、透明処理された上澄みを、５０mM Ｎａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．０）、０．５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ＣＨＡＰＳ、０．０２％ＮａＮ３であらかじめ平衡化しておいたHisTrapカラム（GE Healthcare）に適用した。該カラムを、それぞれ、２０mM、４０mM、及び５０mM イミダゾールを含有する同じバッファで段階的に洗浄した。次いで、１５カラム体積中０．５M イミダゾールの直線勾配を用いて、タンパク質を溶出した。ＡＴＸを含有する画分をプールし、そして、３０kDaのＰＥＳフィルタ膜を備えるAmicon セルを用いて濃縮した。２０mM ＢＩＣＩＮＥ（ｐＨ８．５）、０．１５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ＣＨＡＰＳ、０．０２％ＮａＮ３中でSuperdex S-200 prep grade (XK 26/100)（GE Healthcare）にてサイズ排除クロマトグラフィーによって該タンパク質をさらに精製した。精製後のタンパク質の最終収量は、培養上澄み１リットルあたりＡＴＸ ５〜１０mgであった。タンパク質を−８０℃で保管した。
【0158】
ヒトＡＴＸ酵素阻害アッセイ特異的に標識した基質アナログ（MR121基質）を用いて蛍光消光アッセイにより、ＡＴＸ阻害を測定した。このMR121基質を得るために、ＢＯＣ及びＴＢＳで保護された６−アミノヘキサン酸（Ｒ）−３−（｛２−［３−（２−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオニルアミノ］−エトキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（Ferguson et al., Org Lett 2006, 8 (10), 2023）のエタノールアミン側の遊離アミンを、MR121フルオロフォア（CAS 185308-24-1、１−（３−カルボキシプロピル）−１１−エチル−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｉ］フェノキサジン−１３−イウム）で標識し、次いで、脱保護の後、アミノヘキサン酸側をトリプトファンで引き続き標識した。
【0159】
アッセイ使用液を以下の通り作製した：アッセイバッファ（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１４０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２、０．０１％Triton-X-100、ｐＨ８．０；
ＡＴＸ溶液： ＡＴＸ（ヒトＨｉｓタグ付）原液（２０mM ビシン(ｐＨ８．５)、０．１５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ＣＨＡＰＳ、０．０２％ＮａＮ３中１．０８mg/mL）、アッセイバッファ中１．４〜２．５×最終濃度に希釈；
MR121基質溶液： MR121基質原液（ＤＭＳＯ中８００μM MR121基質）、アッセイバッファ中２〜５×最終濃度に希釈。
【0160】
試験化合物（ＤＭＳＯ中１０mM 原液、８μL）を３８４ウェルサンプルプレート（Corning Costar #3655）中に得、そして、ＤＭＳＯ ８μLで希釈した。ｃｐｄ溶液 ８μLをＯ列まで次の列に移すことによって列方向段階希釈を行った。化合物及び対照溶液を５回混合し、そして、２μLを３８４ウェルアッセイプレート（Corning Costar #3702）に移した。次いで、４１．７nM ＡＴＸ溶液 １５μLを添加（最終濃度３０nM）し、５回混合し、次いで、３０℃で１５分間インキュベートした。MR121基質溶液 １０μLを添加（最終濃度１μM）し、３０回混合し、次いで、３０℃で１５分間インキュベートした。次いで、蛍光を、２分毎に１時間測定し（Perkin Elmerプレート：ビジョンマルチモードリーダー）；光強度：２．５％；実験時間：１．４秒、フィルタ：Fluo_630/690nm）、そして、これら読み出し値からＩＣ５０値を計算した。
【0161】
ＡＴＸに対する本発明の実施例についての阻害活性（ＩＣ５０）を以下に記載する。
【0162】
【表1】
【0163】
本明細書に記載するとおりの式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステルは、０．００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０値を有し、特定の化合物は、０．０００５μM〜５００μMのＩＣ５０値を有し、さらなる特定の化合物は、０．０００５μM〜５０μMのＩＣ５０値を有し、より特定の化合物は、０．０００５μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。これら結果は、上記酵素アッセイを用いることによって得られた。
【0164】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬（例えば、医薬製剤の剤形で）として用いることができる。医薬製剤は、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の剤形で）、経鼻的に（例えば、スプレー式点鼻薬の剤形で）、経直腸的に（例えば、坐剤の剤形で）、又は眼に局所的に（液剤、軟膏、ゲル又は水溶性高分子挿入物の剤形で）、体内投与されることができる。しかし、投与はまた、例えば、筋肉内、静脈内、又は眼内（例えば、滅菌注射液剤の剤形で）、非経口的に行うこともできる。
【0165】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、注射液剤又は局所製剤を生産するために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤を用いて加工することができる。ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などを、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用の補助剤として用いることができる。
【0166】
軟ゼラチンカプセル剤用の適切な補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、及び液体ポリオールなどである。
【0167】
液剤及びシロップ剤を製造するための適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
【0168】
注射液剤の適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【0169】
坐剤用の好適な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体のポリオールである。
【0170】
局所的眼製剤用に好適な補助剤は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は、当技術分野において公知の多くの他の担体及び賦形剤である。
【0171】
さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有することができる。医薬製剤はまた、治療的に有用なさらに他の物質を含有することができる。
【0172】
用量は、広い限度範囲で変動することができ、そして、当然、各具体的な症例における個々の要件に適合する。一般に、経口投与の場合、好ましくは１〜３回の個別用量（例えば、同量からなることができる）に分割された、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、約３００mg／人）の日用量が適切であるはずである。局所投与の場合には、製剤は、医薬の０．００１重量％〜１５重量％を含有することができ、必要用量（これは０．１〜２５mgの間であることができる）は、一日当たりもしくは一週当たりの単回投与、又は一日当たり複数回（２〜４回）投与、又は一週当たり複数回投与のいずれかにより投与することができる。しかし、これが適応であることが示されているとき、本明細書で与えられる上限又は下限を超えることができることは明らかである。
【0173】
本発明を実施例により本明細書の以下に例証するが、これらは限定性を持たない。
【0174】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法によるか又は当業者に公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化）によって得ることができる。
【0175】
中間体略語
ａｑ．＝水性； ＣＡＳ＝Chemical Abstracts Service登録番号； ｅ．ｒ．＝エナンチオマー比； ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー； ＭＳ＝質量スペクトル；ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクトル； ｓａｔ．＝飽和； ｒｔ＝室温。化学試薬又は溶媒を表す略語のような他の略語は、当業者において公知である。
【0176】
中間体１：６−フェニルメトキシカルボニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸
【化11】
６−Ｏ−ベンジル ２−Ｏ−エチル ４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２，６−ジカルボキシラート（CAS: 1080027-19-5；以下に記載の工程１〜７で合成された）は、Gerlach et al., PCT Int. Appl. (2008), WO 2008135526 A1において記述されており、そしてVenkatesan M. A. et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 4623と同様にして合成した。
【0177】
工程１： tert−ブチル １，４−ジベンジル−１，４−ジアゼパン−５−カルボキシラート【化12】
２０mLの丸底フラスコ中、tert−ブチル−２，４−ジブロモブタノアート（５００mg，［CAS: 77629-96-0］）、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（３７２mg、[CAS:. 140-28-3]）及びトリエチルアミン（４６０mg）を、ジクロロメタン（２０mL）に溶解し、無色の溶液を与えた。混合物を４０℃に１５時間加熱した。反応混合物を氷／水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を明褐色の油状物（２３２mg、３５％）として与えた。ＭＳ（ＥＩ）：３８０．０［Ｍ＋］。
【0178】
工程２： tert−ブチル １，４−ジアゼパン−５−カルボキシラート【化13】
tert−ブチル １，４−ジベンジル−１，４−ジアゼパン−５−カルボキシラート（３．４０ｇ）を、エタノール（５０mL）に溶解して、明褐色の溶液を与えた。パラジウム担持活性炭（８００mg、１０％Ｐｄ）を加え、水素雰囲気を室温で導入した。混合物を水素下、５barで９時間撹拌した。反応混合物をDicalite Speed Plus（Acros Organics）により濾過し、溶媒を蒸発乾固して、標記化合物を明褐色の油状物（１．４０ｇ、７７％）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0179】
工程３： １−Ｏ−ベンジル ５−Ｏ−tert−ブチル １，４−ジアゼパン−１，５−ジカルボキシラート【化14】
tert−ブチル １，４−ジアゼパン−５−カルボキシラート（１．０５５ｇ）を、室温で、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（２０mL）に溶解して明褐色の溶液を与えた。混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（１０mL）中のジベンジルジカルボナート（１．５１ｇ）の溶液を１０分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に１．５時間温めた。混合物を直接、蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中のメタノールの勾配）により精製して、標記化合物を明褐色の油状物（９６０mg、５２％）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0180】
工程４： １−フェニルメトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−５−カルボン酸 ２，２，２−トリフルオロアセタート【化15】
１−Ｏ−ベンジル ５−Ｏ−tert−ブチル １，４−ジアゼパン−１，５−ジカルボキシラート（９．０ｇ）を、ジクロロメタン（９０mL）に室温でアルゴン雰囲気下、溶解した。次に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３０．７ｇ、２０．７０mL）を１５分間かけて滴下した。混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒を直接、蒸発させて、残留物を高真空下で乾燥させて、標記化合物を粗の明褐色の油状物（１１ｇ、１００％、純度９５％）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７９．６［Ｍ−ＴＦＡ＋Ｈ］＋。
【0181】
工程５： ４−ニトロソ−１−フェニルメトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−５−カルボン酸【化16】
１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン−５−カルボン酸 ２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．４４８ｇ）を、水（１１．０mL）及びテトラヒドロフラン（４．０mL）に室温で溶解した。次に、塩酸（３７％、３３７μL）を５分間かけて滴下した。明褐色の溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（２５１mg）を加えた。混合物を室温に温め、撹拌を１時間続けた。反応混合物を氷／水に注いだ。次に水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を高真空下で乾燥させて、標記化合物を粗の明褐色の油状物（９６６mg、９７％、純度８０％）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0182】
工程６： ６−フェニルメトキシカルボニル−４，５，７，８−テトラヒドロオキサジアゾロ［３，４−ｄ］［１，４］ジアゼピン−９−イウム−３−オラート【化17】
１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ニトロソ−１，４−ジアゼパン−５−カルボン酸（９３６mg）を、アセトニトリル（１５mL）に室温でアルゴン雰囲気下、溶解した。混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ無水酢酸（７６８mg）を１０分間かけて滴下した。混合物を室温に温め、撹拌を３時間続けた。次に炭酸カリウム（５０５mg）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を氷／水に注いだ。次に水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を明黄色のガム状物（３００mg、３９％）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0183】
工程７： ６−Ｏ−ベンジル ２−Ｏ−エチル ４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２，６−ジカルボキシラート【化18】
プロピオル酸エチル（２８４mg）を、クロロベンゼン（４．０mL）中の６−（ベンジルオキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４−ｄ］［１，４］ジアゼピン−９−イウム−３−オラート（１８６mg）の溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、加えた。混合物をマイクロ波中、１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を直接、蒸発乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を明黄色のガム状物（１３１mg、５３％）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0184】
位置異性体 ６−Ｏ−ベンジル ３−Ｏ−エチル ４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３，６−ジカルボキシラートもまた、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により、明黄色のガム状物（３６mg、１６％）として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0185】
工程８： ６−フェニルメトキシカルボニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸【化19】
１M 水酸化リチウム溶液（９．３３mL）を、テトラヒドロフラン（２０mL）中の６−ベンジル ２−エチル ７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２，６（５Ｈ）−ジカルボキシラート（１．７８ｇ）の溶液に、室温で１０分間かけて滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、ＨＣｌ（２M ）溶液を用いてｐＨ＝１に酸性化した。次に水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を高真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体（１．６４ｇ、９５％）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0186】
中間体２：４，５，７，８−テトラヒドロ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−アズレン−２，６−ジカルボン酸６−tert−ブチルエステル
【化20】
【0187】
工程１： エチル（２Ｚ）−２−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチルヒドラゾノ）アセタート【化21】
エタノール（１６０mL）中のアミノ−チオキソ−酢酸エチルエステル（５．０ｇ）の溶液に、０℃で、２−ヒドラジノ−エタノールを加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に揮発性成分を減圧下で除去し、標記化合物（６．５８ｇ）を黄色の粘着性固体として得て、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：１７５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0188】
工程２： エチル（２Ｚ）−２−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイルアミノ］−２−（２−ヒドロキシエチルヒドラゾノ）アセタート【化22】
ＴＨＦ（１００mL）中の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（７．７３ｇ）の溶液に、−１０℃で、トリエチルアミン（６．７８mL）及びクロロギ酸エチル（４．６４mL）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を、−１０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次に濾液を、エチル（２Ｚ）−２−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチルヒドラゾノ）アセタート（６．５７ｇ）の溶液に加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１５０mL）と水（１００mL）とに分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００mL）で再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を標準のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−［（２−ヒドロキシ−エチル）−ヒドラゾノ］−酢酸エチルエステル（５．８１ｇ）を黄色の粘着性固体として得た。Ｃ−ＭＳ：３４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0189】
工程３： エチル ５−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート【化23】
ｎ−ＢｕＯＨ（４００mL）中のエチル（２Ｚ）−２−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイルアミノ］−２−（２−ヒドロキシエチルヒドラゾノ）アセタート（５．８ｇ）の溶液を、１８時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、標準のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤として０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する）により精製して、５−（２−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−エチル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルと、対応するｎ−ブチルエステル（４．２２ｇ、不純）との混合物を黄色の粘着性固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：３２９．２及び３５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0190】
工程４： エチル ５−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボキシラート【化24】
ＤＣＭ（１００mL）中の５−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４．２ｇ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２．７０mL）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．９２ｇ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を標準のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を、エチルエステルと対応するブチルエステルとの混合物（１．９８ｇ）として、かつ黄色の粘着性固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：４８２．９及び５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0191】
工程５： エチル ５−（２−アミノ−エチル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボキシラート【化25】
ＤＣＭ（１００mL）中のエチル ５−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボキシラート（５．１７ｇ）の溶液に、ジオキサン中の４N ＨＣｌ（４０mL）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に揮発性成分を減圧下で除去して、標記化合物を、エチルエステルと対応するブチルエステル塩酸塩との混合物（４．４２ｇ、粗）として、かつ褐色の粘着性固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：３８３．１及び４１０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0192】
工程６： エチル ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−アズレン−２−カルボキシラート【化26】
ＴＨＦ（２００mL）中のエチル ５−（２−アミノ−エチル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボキシラート（４．４ｇ、粗）の懸濁液に、トリエチルアミン（４．４４mL）を０℃で滴下し、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、標記化合物を、他の不純物と共にエチルエステルと対応するブチルエステルとの混合物（２．２３ｇ、粗）として、かつ褐色の粘着性固体として得て、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：２１１．３及び２３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0193】
工程７： ４，５，７，８−テトラヒドロ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−アズレン−２，６−ジカルボン酸 ６−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル【化27】
ＴＨＦ（１００mL）中のエチル ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−アズレン−２−カルボキシラート（２．２ｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２．２１mL）及びジ−tert−ブチルカルボナート（３．６mL）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を標準のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤として０〜５％ＭａＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物を、エチルエステルと対応するブチルエステルとの混合物（１．２ｇ、５３．３％、工程４で得たエチル ５−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボキシラートから）として、かつ黄色の粘着性固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３１１．２及び３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0194】
工程８： ４，５，７，８−テトラヒドロ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−アズレン−２，６−ジカルボン酸 ６−tert−ブチルエステル【化28】
ＴＨＦ（１６mL）中の４，５，７，８−テトラヒドロ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−アズレン−２，６−ジカルボン酸 ６−tert−ブチルエステル２−エチルエステル（１．２ｇ）の溶液に、２５℃で、水（４mL）中のＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（３２４mg）の溶液を加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（３０mL）に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和クエン酸水溶液で酸性化し、ＤＣＭ（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（２２８mg、２１％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：２８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0195】
中間体３：５，６，８，９−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２，７−ジカルボン酸７−ベンジルエステル：
【化29】
２−ホルミル−５，６，８，９−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸ベンジルエステル（５００mg）（Gerlach et alによりPCT Int. Appl. (2008), WO 2008135526 A1中に記載されている手順に従って作製した）を、アセトン（１５mL）及び水（１５mL）に溶解した。次に、スルファミン酸（２９２mg）及びＮａＣｌＯ２（２１１mg）を加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、水層をＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、オフホワイトの固体を与え、これを乾燥させて、５，６，８，９−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２，７−ジカルボン酸 ７−ベンジルエステル（６）（４２５mg、８１％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ：３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0196】
中間体４：４−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピル−ベンゾニトリル
【化30】
【0197】
工程１： ４−シアノ−２−イソプロピルフェニルトリフルオロメタンスルホナート【化31】
ジクロロメタン（７０mL）中のピリジン（９１５μL）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７５mL）を０℃で加えた。白色の懸濁液を０℃で１０間撹拌した。ジクロロメタン（４０mL）中の４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンゾニトリル（CAS：１．５２ｇ）の溶液を、滴下した。氷浴を取り外し、暗褐色の清澄な溶液を室温で撹拌した。ｔ＝７５分でＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水層をジクロロメタンで逆抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、ＳｉＯ２； 勾配 ヘプタン／ジクロロメタン ９：１〜ヘプタン／ジクロロメタン ４：６）により精製して、標記化合物（２．６３ｇ、９５％）を与えた。黄色の液体；ＭＳ：２９２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【0198】
工程２： メチル ４−シアノ−２−イソプロピルベンゾアート【化32】
４−シアノ−２−イソプロピルフェニルトリフルオロメタンスルホナート（２．３０ｇ）をオートクレーブに加え、メタノール（４６mL）を加えた。オートクレーブをアルゴン下にセットし、次にトリエチルアミン（２．７３mL）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（３２０mg）を加えた。繰り返し（３回）の排気及びＣＯ １０barの導入により、ＣＯ雰囲気を導入した。次に圧力を５０barに上昇させ、オートクレーブを１１０℃で２０時間保持した。反応混合物を室温に冷やし、赤色の溶液を減圧下で蒸発させた。ＳｉＯ２１００ｇのカラム（溶媒 ジクロロメタン／ヘプタン １：１）による残留物の濾過により、標記化合物（１．２３ｇ、７７％）を与えた。明黄色の油状物、ＭＳ：２１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0199】
工程３： ４−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピル−ベンゾニトリル【化33】
テトラヒドロフラン（１５mL）中のメチル ４−シアノ−２−イソプロピルベンゾアート（１．２２７ｇ）の清澄な明黄色の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２M、９．０６mL）を加えた。反応混合物を加熱還流した。ｔ＝１時間でＴＬＣ（ジクロロメタン／ヘプタン ４：１）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷やし、ＭｅＯＨ ５mLを加えた。３０分後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（１００ｇ、ＳｉＯ２；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール＋０．２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液 １９：１）により、標記化合物（８０２mg、７６％）を与えた。明黄色の油状物、ＭＳ：１７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0200】
中間体５：Ｎ−［５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−プロパンアミド
【化34】
【0201】
工程１： メチル ４−シアノ−２−ピバルアミドベンゾアート【化35】
ピリジン（６mL）中のメチル ２−アミノ−４−シアノベンゾアート（CAS: 159847-83-3；７７６mg）の清澄な赤色溶液に、塩化ピバロイル（６５０μL）を０℃で滴下した。固体が沈殿した。ｔ＝２時間でＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液で希釈し、酢酸エチル／２−メチルテトラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機層を水、５０％Ｎａ２ＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに懸濁して、標記化合物（８１９mg、白色の固体）を与えた。母液を蒸発させて、残留物をｔＢＭＥで処理して、標記化合物のもう一つのクロップ（１４８mg、白色の固体）を与えた。生成物を合わせて、標記化合物（９６７mg、８４％）を与えた。白色の固体。ＭＳ：２６１．１［Ｍ−Ｈ］−。
【0202】
工程２： Ｎ−［５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−プロパンアミド【化36】
テトラヒドロフラン（６．０mL）中のメチル ４−シアノ−２−ピバルアミドベンゾアート（３３５mg）の白色の懸濁液に、エタノール（６．０mL）中の塩化カルシウム（２８６mg）の溶液をアルゴン下、加えた。水素化ホウ素ナトリウム（１９５mg）を３回に分けて２０分間かけて加えた。ｔ＝４時間でＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を氷／水及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（５０ｇ、ＳｉＯ２、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール９：１）により、標記化合物（２５７mg、８６％）を与えた。白色の固体、ＭＳ：２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0203】
中間体６：２−（４−シアノ−２−シクロプロピルフェノキシ）酢酸
【化37】
【0204】
工程１： エチル ２−（４−シアノ−２−シクロプロピルフェノキシ）アセタート【化38】
３−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１４０mg）を、アセトン（５mL）に室温でアルゴン雰囲気下、溶解した。炭酸カリウム（１２２mg）及びエチル ２−ブロモアセタート（９７μL）を混合物に連続して加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、次に室温に冷やした。溶媒を蒸発させて、残留物をブライン及び酢酸エチルに注ぎ、層を分離した。水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、高真空下で乾燥させて、粗生成物を黄色の粘性油状物として与え、それをさらなる精製をせずに使用した（２１０mg、８８％）。
【0205】
工程２： ２−（４−シアノ−２−シクロプロピルフェノキシ）酢酸【化39】
１M 水酸化リチウム溶液（１．４７mL）を、ＴＨＦ（４．０mL）中のエチル ２−（４−シアノ−２−シクロプロピルフェノキシ）アセタート（２００mg）の溶液に、室温で５分間かけて滴下した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、２M ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝１に酸性化した。次に水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を高真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体（１７０mg、９６％）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【0206】
中間体７： ２−（４−シアノ−２−エチルフェノキシ）酢酸
【化40】
この物質を、中間体６と同様にして、３−エチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル（CAS:4997-55-1）から作製した。
【0207】
中間体８： ２−（２−tert−ブチル−４−シアノフェノキシ）酢酸
【化41】
この物質を、中間体７と同様にして、３−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル（CAS: 4910-04-7）から作製した。
【0208】
中間体９：５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン
【化42】
【0209】
中間体９の合成は、実施例３、工程１に記載されている。
【0210】
中間体１０：１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）メタノン塩酸塩
【化43】
【0211】
工程１： Tert−ブチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート【化44】
２０mLの丸底フラスコ中、７−（tert−ブトキシカルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（中間体９、４５０mg）及び４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（２０７mg）を、ＤＭＦ（１２．９mL）と合わせて、白色の懸濁液を与えた。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５８７mg）を室温で２分間かけて滴下した。次に、ＨＡＴＵ（６３８mg）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を氷／水に注ぎ、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をトルエンと共にもう一度蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、白色の泡状物（３１０mg）を与えた。ＭＳ：３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0212】
工程２：１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）メタノン塩酸塩【化45】
２０mLの丸底フラスコ中、tert−ブチル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（６Ｈ）−カルボキシラート（２３０mg）と２−プロパノール中の５N ＨＣｌ（５mL）とを合わせて、白色の懸濁液を与えた。反応混合物を撹拌しながら５０℃に２時間加熱した。次に反応混合物を冷やし、減圧下で濃縮して、粗の塩（１９０mg）を与え、これをさらなる精製をせずに使用した。ＭＳ：２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0213】
中間体１１：３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸
【化46】
【0214】
工程１： （Ｅ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパ−２−エン酸【化47】
２０mLの丸底フラスコ中、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（CAS: 83279-39-4、５００mg）、マロン酸（５１０mg）及びピペリジン（２２．０μL）を、ピリジン（３．０mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。次に混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を冷やし、氷／水に注ぎ、２N ＨＣｌを用いて酸性化した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を白色の固体（４００mg）として与えた。ＭＳ：２６５．１［Ｍ−Ｈ］−。
【0215】
工程２： ３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸【化48】
５０mLの３口フラスコ中、（Ｅ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパ−２−エン酸（３００mg）を酢酸エチル（１０mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。パラジウム担持炭（１０％Ｐｄ、４０mg）を加え、次に混合物を３０分間水素化し、ここで、ＴＬＣ分析は、残留出発物質を示さなかった。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、次に減圧下で濃縮して、明黄色の固体（３００mg）を与え、これをさらなる精製をせずに使用した。ＭＳ：２６７．３［Ｍ−Ｈ］−。
【0216】
中間体１２：２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボン酸
【化49】
【0217】
工程１： メチル ６−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシラート【化50】
メタノール（４mL）及び硫酸（１２μL）中の６−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（CAS: 150190-28-6； ４００mg）の懸濁液を、７０℃で４８時間加熱した。次に混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０mL）に懸濁し、次に不溶性物質を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、標記化合物（４２７mg）を明褐色の半固体として生成した。ＭＳ：１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0218】
工程２： メチル ２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボキシラート【化51】
アセトニトリル（５mL）中のメチル ６−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシラート（２１２mg）の懸濁液に、炭酸カリウム（４５５mg）及び４−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（CAS:101691-94-5； ７４４mg）を撹拌しながら加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次に減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル； ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を無色の油状物（１８８mg）として生成した。ＭＳ：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0219】
工程３： ２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボン酸【化52】
テトラヒドロフラン（２mL）及び水（２mL）中のメチル ２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボキシラート（１８４mg）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５３．０mg、１．２６mmol）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。テトラヒドロフランを除去するために、混合物を一部蒸発させた。水相を１M 塩酸水溶液と酢酸エチルとに分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を無色の油状物（２１８mg）として与えた。ＭＳ：２７６．１［Ｍ-Ｈ］-。
【0220】
中間体１３：（Ｅ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−フェニル］プロパ−２−エン酸
【化53】
この物質を、中間体１１、工程１と同様にして、４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド（CAS: 1214379-56-2、１．５４ｇ）から作製した。ＭＳ：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0221】
中間体１４：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン
【化54】
この物質を、実施例３、工程１と同様にして、ベンジル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート（実施例２で得た）の水素化により作製して、標記化合物の６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノンを無色の粉末として与えた。ＭＳ：２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0222】
中間体１５：（３ａＲ，７ａＲ）−５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニル）ヘキサヒドロ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン ２，２，２−トリフルオロアセタート
【化55】
【0223】
工程１： tert−ブチル（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−１，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート【化56】
ＤＭＦ（８．０mL）中の（３Ｒ，４Ｒ）−tert−ブチル ４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（CAS: 1007596-95-3、５１０mg）の溶液に、イミダゾール（１６１mg）を、次に１，１'−カルボニルジイミダゾール（３８２mg）を室温でアルゴン雰囲気下、加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。次に反応混合物を氷／水に注ぎ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をトルエンと共にもう１回蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇカートリッジ、ジクロロメタン中の０％〜５％メタノール）により精製して、標記化合物を白色の固体（４６０mg）として与えた。ＭＳ：１８７．０［Ｍ−５６（イソブチレン）＋Ｈ］＋。
【0224】
工程２： （３ａＲ，７ａＲ）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−オン塩酸塩【化57】
tert−ブチル（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−１，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（４５８mg）を、塩酸（イソプロパノール中の約５M〜６M、６．８７mL）と合わせ、混合物を室温で１９時間撹拌した。次に反応混合物を直接、蒸発乾固した。白色の残留物を酢酸エチル（８mL）と合わせ、懸濁液を室温で１時間撹拌した。無色の固体を濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（２７９mg）を与えた。ＭＳ：１４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）。
【0225】
工程３： tert−ブチル ２−［（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−１，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート【化58】
５０mLの丸底フラスコ中、（３ａＲ，７ａＲ）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−オン塩酸塩（２２５mg）、４−メチルモルホリン（３８２mg）及び４，５，７，８−テトラヒドロ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−アズレン−２，６−ジカルボン酸 ６−tert−ブチルエステル（中間体２、３９１mg）を、ＤＭＦ（１０．０mL）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８３mg）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３４０mg）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をトルエンと共にもう一度蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇカートリッジ、ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物を無色の固体（４９１mg）として与えた。ＭＳ：３５１．２［Ｍ−５６（イソブチレン）＋Ｈ］＋。
【0226】
工程４： （３ａＲ，７ａＲ）−５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニル）ヘキサヒドロ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン ２，２，２−トリフルオロアセタート【化59】
tert−ブチル ２−［（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−１，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシラート（５０mg）を、ジクロロメタン（５．０mL）に室温でアルゴン雰囲気下、溶解した。次に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１４０mg）を５分間かけて滴下し、混合物を室温で３時間撹拌した。さらなる２，２，２−トリフルオロ酢酸（４２．１mg）をゆっくりと加え、撹拌を室温でさらに１７時間続けた。次に、溶媒を蒸発により除去し、残留ＴＦＡをトルエンの添加そして蒸発により除去した。蒸発に続いて、残留物を高真空下で乾燥させて、明黄色のガム状物（６８mg）を与え、これをさらなる精製をせずに使用した。ＭＳ：３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）。
【0227】
実施例実施例１
ベンジル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート
【化60】
４−メチルモルホリン（１．５６ｇ）を、ジメチルホルムアミド（２０mL）中の６−（ベンジルオキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（中間体１、１．６２ｇ）及び４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（７０２mg，［CAS: 706757-05-3］）の懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下、５分間かけて滴下した。次に、ＨＡＴＵ（２．１７ｇ）を４回に分けて加えた。混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注いだ。次に水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をトルエンと共にもう一度蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９６／４）により精製して、標記化合物をオフホワイトの泡状物（１．４０ｇ、６２％）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【0228】
以下の実施例２は、実施例１と同様にして、適切な構成要素／中間体から合成した：
【0229】
【表2】
【0230】
実施例３［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート
【化61】
【0231】
工程１： ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン【化62】
ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１．４０ｇ、実施例１で得た）を、メタノール（１０mL）に溶解して、無色の溶液を与えた。パラジウム担持活性炭（１４０mg、１０％Ｐｄ）を加え、室温で水素雰囲気を導入した。混合物を水素下、１６時間撹拌した。反応混合物をDicalite Speed Plus （Acros Organics）により濾過し、溶媒を蒸発乾固して、標記化合物を無色の油状物（９１０mg、９４％）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【0232】
工程２： ［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート【化63】
トリエチルアミン（３１．７mg）を、アセトニトリル（８．０mL）中の（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（CAS:886498-99-3、９８．７mg）の溶液に室温でアルゴン雰囲気下、加えた。次に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（１２０mg）を加え、無色の溶液を室温で３間撹拌して、活性化アルコールを与えた。（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）メタノン（９０mg）及びトリエチルアミン（９５．１mg）を、無色の溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。トルエンを加え、溶媒をもう一度蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を白色の固体（５３mg、３２％）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0233】
以下の実施例４〜１３は、実施例２、工程２と同様にして、適切な構成要素及び対応する置換ベンジルアルコールから合成した：
【0234】
【表3】
【0235】
実施例１４１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン
【化64】
４−メチルモルホリン（８４．５mg）を、ジメチルホルムアミド（４．０mL）中の（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）メタノン（中間体９、８０mg）及び３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸（CAS: 886499-74-7； ７１．７mg）の懸濁液に室温でアルゴン雰囲気下、５分間かけて滴下した。混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１１７mg）を加えた。混合物を室温に１７時間温めた。反応混合物を氷／水に注ぎ、次に水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。トルエンを加え、混合物をもう一度蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を白色の固体（１３mg、１０％）として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0236】
以下の実施例１５〜１７は、実施例１０と同様にして、中間体９及び対応する置換カルボン酸から合成した：【表4】
【0237】
実施例２６３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパン−１−オン
【化65】
２５mLの３口フラスコ中、（Ｅ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］プロパ−２−エン−１−オン（実施例２５、３５mg）を、ＥｔＯＨ（５mL）と合わせて無色の溶液を与えた。混合物を脱気し、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、２０mg）を窒素下、加え、続いて水素雰囲気を導入した。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。次に水素を除去し、反応混合物を、Celiteを通して濾過した。濾液を蒸発させて、粗物質を白色の泡状物として与えた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中の０％〜５０％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を白色の泡状物（２０mg）として与えた。ＭＳ：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0238】
実施例２７４−メトキシベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化66】
この物質を、実施例３、工程２と同様にして、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン（中間体９）及び（４−メトキシフェニル）メタノール（CAS:105-13-5）から作製した。ＭＳ：４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0239】
以下の実施例２８〜４３は、適切な構成要素及び対応する置換ベンジルアルコールから、実施例２７と同様にして合成した：
【0240】
【表5】