特許 6554507 ヘテロアリール化合物およびそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6554507

(24)【登録日】2019年7月12日

(45)【発行日】2019年7月31日

(54)【発明の名称】ヘテロアリール化合物およびそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/48 20060101AFI20190722BHJP

   A61K 31/505 20060101ALI20190722BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20190722BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190722BHJP

   C12N 9/12 20060101ALN20190722BHJP

【ＦＩ】

   C07D239/48CSP

   A61K31/505

   A61K45/00

   A61P29/00

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P35/04

   A61P37/02

   A61P37/06

   A61P43/00 111

   !C12N9/12ZNA

【請求項の数】30

【全頁数】514

(21)【出願番号】特願2017-92528(P2017-92528)

(22)【出願日】2017年5月8日

(62)【分割の表示】特願2014-126187(P2014-126187)の分割

【原出願日】2009年6月26日

(65)【公開番号】特開2017-137352(P2017-137352A)

(43)【公開日】2017年8月10日

【審査請求日】2017年5月8日

(31)【優先権主張番号】61/170,874

(32)【優先日】2009年4月20日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/148,388

(32)【優先日】2009年1月29日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/076,450

(32)【優先日】2008年6月27日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】517092569

【氏名又は名称】セルジーン シーエーアール エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】アーサー エフ． クルーグ

(72)【発明者】

【氏名】ラッセル シー． ペッター

(72)【発明者】

【氏名】リッチランド ウェイン テスター

(72)【発明者】

【氏名】リーシン チャオ

(72)【発明者】

【氏名】デチェン ニウ

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアム フレデリック ウェストリン

(72)【発明者】

【氏名】ジャスウィンダー シン

(72)【発明者】

【氏名】ホルモズ マジヤスニ

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５１０６９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５２５２７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０５８５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０５８５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１８３８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５３２６３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２０１６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１６７８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／１２０３３９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０８５８３３（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２００６／１０１９７７（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２００６／０７４０５７（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２００６／１０８４８７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０５６１５１（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第１９９９／０３１０７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０７３６８７（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２００８／０４９１２３（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２００８／０７４５１５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第１９９７／０１９０６５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／１２９１００（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２０１／００−５１９／００

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ｃ１２Ｎ ９／１２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ−ｂの化合物：

【化677】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
環Ａは、フェニルであり；
環Ｂは、フェニルであり；
Ｒ^１は、

【化678】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^ｙは、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜４脂肪族、Ｃ_１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２であり；
Ｒ^ｙの各Ｒ基は独立に、水素、Ｃ_１〜６脂肪族、またはフェニルであり；
Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ独立に、−ＮＲ^２−であり；
Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜６脂肪族であり；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
Ｒ^ｘのそれぞれの例は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ、またはハロゲンから独立に選択され、
ｑは、１〜４であり、
Ｒ^ｘの各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ_１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ^ｘの任意選択で置換されたＲ基の任意選択で置換された炭素原子上の置換基は、−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｏおよび−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＲ^ｏから独立に選択され、各Ｒ^ｏが、水素およびＣ_１〜６脂肪族から独立に選択され；
Ｒ^ｘの任意選択で置換されたＲ基の任意選択で置換された窒素原子上の置換基は、独立して−Ｒ^＋または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋であり、各Ｒ^＋は、Ｃ_１〜６脂肪族であり；そして
Ｒ^ｖのそれぞれの例は、ハロゲンであり；
ここで、「脂肪族」は、完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含む直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖、あるいは、その分子の残りと単一の結合点を有する完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式炭化水素または二環式炭化水素（「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称する）であり、「脂環式」、「炭素環」、および「シクロアルキル」は、その分子の残りと単一の結合点を有する完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式Ｃ_３〜Ｃ_６炭化水素を指す）
または薬学的に許容されるその塩。

【請求項2】

環Ａが、

【化679】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項3】

環Ａが、ｌｘｉｉｉ、ｌｘｘｉ、およびｌｘｘｘｉから選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項4】

環Ｂが、

【化680】

[この文献は図面を表示できません]

【化681】

[この文献は図面を表示できません]

【化682】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項5】

環Ｂが、ｘｉ、ｘｉｘ、ｘｘ、ｘｘｖ、ｘｘｖｉ、ｘｘｘｉｖ、ｘｘｘｖ、ｘｌｖｉ、ｘｌｖｉｉｉ、ｌ、ｌｖｉｉｉ、ｌｘｉｖ、ｌｘｘｖｉｉｉ、ｃｉｉ、ｃｉｉｉ、およびｃｖから選択される、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項6】

各Ｒ^２が水素である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項7】

少なくとも１つのＲ^ｘが、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシアルコキシ、およびハロゲンから選択される、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項8】

少なくとも１つのＲ^ｘが、メチル、メトキシ、メトキシエトキシおよびフルオロから選択される、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項9】

【化683】

[この文献は図面を表示できません]

【化684】

[この文献は図面を表示できません]

【化685】

[この文献は図面を表示できません]

【化686】

[この文献は図面を表示できません]

【化687】

[この文献は図面を表示できません]

【化688】

[この文献は図面を表示できません]

【化689】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項10】

構造：

【化690】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項11】

請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される補助剤、担体または媒体を含む医薬組成物。

【請求項12】

追加の治療薬と組み合わせた、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

前記追加の治療薬が化学療法薬である、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

ＢＴＫの活性を阻害するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。

【請求項15】

前記ＢＴＫの活性を不可逆的に阻害する、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

ＢＴＫの活性が、ＢＴＫのＣｙｓ４８１を共有結合的に改変することによって、不可逆的に阻害される、請求項１５に記載の組成物。

【請求項17】

自己免疫性疾患、異種免疫性疾患、炎症性疾患、または癌から選択されるＢＴＫ媒介障害を治療するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。

【請求項18】

１つまたは複数のＴＥＣキナーゼの活性を阻害するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。

【請求項19】

前記ＴＥＣキナーゼの活性が不可逆的に阻害される、請求項１８に記載の組成物。

【請求項20】

前記ＴＥＣキナーゼが、ＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸの１つまたは複数から選択される、請求項１９に記載の組成物。

【請求項21】

ＴＥＣのＣｙｓ４４９、ＩＴＫのＣｙｓ４４２またはＢＭＸのＣｙｓ４９６を共有結合的に改変することによって、前記ＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸの１つまたは複数の活性を不可逆的に阻害する、請求項２０に記載の組成物。

【請求項22】

自己免疫性障害、炎症性障害、または増殖性障害から選択されるＴＥＣキナーゼ媒介障害を治療するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。

【請求項23】

ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３もしくはＥｒｂＢ４の１つまたは複数の活性を阻害するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。

【請求項24】

前記ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２もしくはＥｒｂＢ４の１つまたは複数の活性を不可逆的に阻害する、請求項２３に記載の組成物。

【請求項25】

ＥｒｂＢ１のＣｙｓ７９７、ＥｒｂＢ２のＣｙｓ８０５またはＥｒｂＢ４のＣｙｓ８０３を共有結合的に改変することによって、前記ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２もしくはＥｒｂＢ４の１つまたは複数の活性を不可逆的に阻害する、請求項２４に記載の組成物。

【請求項26】

乳癌、グリア芽腫、肺癌、頭頸部の癌、結腸直腸癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓癌から選択される癌腫から選択されるＥｒｂＢ１−、ＥｒｂＢ２−、ＥｒｂＢ３−またはＥｒｂＢ４−媒介障害を治療するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。

【請求項27】

ＪＡＫ３の活性を阻害するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。

【請求項28】

前記ＪＡＫ３の活性を不可逆的に阻害する、請求項２７に記載の組成物。

【請求項29】

ＪＡＫ３の活性が、ＪＡＫ３のＣｙｓ９０９を共有結合的に改変することによって、不可逆的に阻害される、請求項２８に記載の組成物。

【請求項30】

自己免疫性障害、炎症性障害、または固形悪性腫瘍もしくは血液学的悪性腫瘍から選択されるＪＡＫ３媒介障害を治療するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および前記組成物を様々な障害の治療において使用する方法を含む。

【背景技術】

【0002】

新規な治療薬の探求は、疾患に関係する酵素および他の生体分子の構造の理解が進むことによって、最近著しく助長されている。広範囲な研究対象となっている酵素の１つの重要な部類がタンパク質キナーゼである。

【0003】

タンパク質キナーゼは、細胞内での様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する。その構造および触媒的機能を保持していることから、タンパク質キナーゼは共通する先祖遺伝子から発生していると考えられる。ほとんどすべてのキナーゼは、類似した２５０〜３００個のアミノ酸触媒ドメインを含む。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質等）によって複数のファミリーに分類することができる。

【0004】

一般に、タンパク質キナーゼは、シグナル経路に関係するヌクレオシド三リン酸からタンパク質受容体へのリン酸基転移に影響を及ぼすことによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化イベントは、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御できる分子オン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化イベントは最終的に、様々な細胞外および他の刺激に応答して引き起こされる。そうした刺激の例には、環境および化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線、細菌内毒素およびＨ_２Ｏ_２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）ならびに腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））が含まれる。細胞外刺激は、細胞の成長、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御および細胞周期の調節に関連する１つまたは複数の細胞応答に影響を及ぼすことができる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

多くの疾患が、上記したようなタンパク質キナーゼ媒介イベントによって引き起こされる異常細胞応答に関係する。これらの疾患には、これらに限定されないが、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経系疾患および神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギーおよびぜんそく、アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患が含まれる。したがって、治療薬として有用なタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すことが依然として必要である。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は１つまたは複数のタンパク質キナーゼの阻害剤として有効であることを見出した。そうした化合物は一般式Ｉ−ａおよびＩ−ｂ：

【0007】

【化1】

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を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である。式中、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｐ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｖ、Ｗ^１、Ｗ^２およびＲ^１は本明細書で定義する通りである。

【0008】

本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、タンパク質キナーゼ媒介イベントによって引き起こされる異常細胞応答に付随する様々な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。そうした疾患、障害または状態には本明細書で説明するものが含まれる。

【0009】

本発明で提供する化合物は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；そうしたキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；新規なキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ−ａもしくはＩ−ｂの化合物：

【化607】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ^１は弾頭基であり；
Ｒ^ｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜４脂肪族、Ｃ_１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２であり；
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ_１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ_１〜３アルキレン鎖であり、Ｗ^１またはＷ^２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ^２−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−で任意選択で置き換えられており；
Ｒ^２は、水素、任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか：または、
Ｒ^２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しているか；または、
Ｒ^２とＲ^ｙはその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しており；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
Ｒ^ｘおよびＲ^ｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）_２から独立に選択され、ｑは１〜４であるか；または、
環Ｂ上に同時に存在する場合、Ｒ^ｘとＲ^１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮもしくはＣ_１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されているか；または、
環Ａ上に同時に存在する場合、Ｒ^ｖとＲ^１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮもしくはＣ_１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されている）
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
環Ａが：

【化608】

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【化609】

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【化610】

[この文献は図面を表示できません]

【化611】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
環Ａが、ｉ、ｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｉｘ、ｘｉｖ、ｘｖｉ、ｌｉｉ、ｌｘｉｉｉ、ｌｘｘｉ、ｌｘｘｉｖ、ｌｘｘｖｉ、ｌｘｘｖｉｉｉおよびｌｘｘｘｉから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
環Ｂが：

【化612】

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【化613】

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【化614】

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【化615】

[この文献は図面を表示できません]

【化616】

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から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
環Ｂが、ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｉｘ、ｘ、ｘｉ、ｘｉｉｉ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、ｘｉｘ、ｘｘ、ｘｘｖ、ｘｘｖｉ、ｘｘｘｉｉ、ｘｘｘｉｖ、ｘｘｘｖ、ｘｘｘｖｉｉｉ、ｘｌｉｉ、ｘｌｖｉ、ｘｌｖｉｉｉ、ｌ、ｌｖｉｉｉ、ｌｘｉｖ、ｌｘｘｖｉｉｉ、ｌｘｘｘｉｉｉ、ｌｘｘｘｖｉ、ｘｃｉｖ、ｃ、ｃｉ、ｃｉｉ、ｃｉｉｉ、ｃｉｖおよびｃｖから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｗ^１およびＷ^２がそれぞれ二価のＣ_１〜３アルキレン鎖であり、Ｗ^１またはＷ^２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ^２−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−で任意選択で置き換えられている、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｗ^１およびＷ^２がそれぞれ独立に−Ｃ（＝Ｏ）、−ＮＲ^２−、−Ｓ−または−Ｏ−である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂを有する項目１に記載の化合物：

【化617】

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または薬学的に許容されるその塩。
（項目９）
ＩＩＩ−ａまたはＩＩＩ−ｂを有する項目１に記載の化合物：

【化618】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩。
（項目１０）
式ＩＶ−ａまたはＩＶ−ｂを有する項目１２または項目１３に記載の化合物：

【化619】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩。
（項目１１）
Ｒ^１が−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており；
Ｙは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族、あるいは窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であり、該環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており；
各Ｒ^ｅは独立に、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族から選択され：
Ｑは、共有結合または二価のＣ_１〜６飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１個もしくは２個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｌが二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二
重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており；
Ｙが、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｌが二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｌが二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−ＯＣ（Ｏ）−で置き換えられている、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｌが、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ_２）−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ_２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＮＲＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）−または−ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；ＲはＨまたは任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族であり；Ｙは水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族である、項目１２に記載の化合物。
（項目１６）
Ｌが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ_２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ_２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｌが二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つのアルキリデニル二重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、項目１２に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ^１が−Ｌ−Ｙであり、
Ｌは二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの三重結合を有し、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−
Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｙは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であり、該環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており；
各Ｒ^ｅは独立に、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族から選択され：
Ｑは、共有結合または二価のＣ_１〜６飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１個もしくは２個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｙが、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ^１が−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は独立に、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており；
Ｙは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であり、該環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており；
各Ｒ^ｅは独立に、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族から選択され：
Ｑは、共有結合または二価のＣ_１〜６飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１個もしくは２個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｙが、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ^１が、−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、または二価のＣ_１〜８飽和もし
くは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり；
Ｙは、以下の（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）、すなわち：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２またはＣＮで置換されたＣ_１〜６アルキル；
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２またはＣＮで任意選択で置換されたＣ_２〜６アルケニル；
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２またはＣＮで任意選択で置換されたＣ_２〜６アルキニル；
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環（該環は１〜２個のＲ^ｅ基で置換されている）；
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素環（該環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されている）；
（ｖｉ）

【化620】

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（各Ｒ、Ｑ、Ｚ）；
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（該環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されている）；
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素またはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の３〜６員単環（該環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されている）；
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（該環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されている）；
（ｘ）

【化621】

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；
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の４〜６員の複素環（該環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されている）；
（ｘｉｉ）

【化622】

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；
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（該環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されている）；
（ｘｉｖ）

【化623】

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（式中、各Ｒ^ｅは上記の通り定義され、本明細書で説明する通りである）；
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環（該環は１〜３個のＲ^ｅ基で置換されている）；
（ｘｖｉ）

【化624】

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；あるいは、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環（該環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されている）
から選択され、
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ_１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
各Ｒ^ｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族から独立に選択され：
Ｑは、共有結合または二価のＣ_１〜６飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１個もしくは２個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｌが、共有結合、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−または−ＳＯ_２ＮＨ−である、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｌが共有結合である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｙが：

【化625】

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【化626】

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【化627】

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【化628】

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（式中、各Ｒ^ｅはハロゲンから独立に選択される）
から選択される、項目２３、２４および２５のいずれかに記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ^１が：

【化629】

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【化630】

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【化631】

[この文献は図面を表示できません]

【化632】

[この文献は図面を表示できません]

【化633】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^ｅは独立に適切な脱離基、ＮＯ_２、ＣＮまたはオキソである）
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２８）

【化634】

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【化635】

[この文献は図面を表示できません]

【化636】

[この文献は図面を表示できません]

【化637】

[この文献は図面を表示できません]

【化638】

[この文献は図面を表示できません]

【化639】

[この文献は図面を表示できません]

【化640】

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【化641】

[この文献は図面を表示できません]

【化642】

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【化643】

[この文献は図面を表示できません]

【化644】

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【化645】

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【化646】

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【化647】

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【化648】

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【化649】

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【化650】

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【化651】

[この文献は図面を表示できません]

【化652】

[この文献は図面を表示できません]

【化653】

[この文献は図面を表示できません]

【化654】

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【化655】

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【化656】

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【化657】

[この文献は図面を表示できません]

【化658】

[この文献は図面を表示できません]

【化659】

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【化660】

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【化661】

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【化662】

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【化663】

[この文献は図面を表示できません]

【化664】

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【化665】

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【化666】

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【化667】

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からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２９）
以下の構造：

【化668】

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【化669】

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を有する、項目２８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３０）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容される補助剤、担体または媒体を含む組成物。
（項目３１）
追加の治療薬と組み合わせた、項目３０に記載の組成物。
（項目３２）
前記追加の治療薬が化学療法薬である、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
患者または生物学的試料におけるＢＴＫまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、項目１に記載の化合物を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させるステップを含む方法。
（項目３４）
前記ＢＴＫまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
ＢＴＫのＣｙｓ４８１を共有結合的に改変することによって、該ＢＴＫまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
ＢＴＫ媒介障害の治療を必要とする患者においてＢＴＫ媒介障害を治療する方法であって、項目１に記載の化合物を該患者に投与するステップを含む方法。
（項目３７）
前記障害が、自己免疫性疾患、異種免疫性疾患、炎症性疾患、癌、骨および関節の疾患または血栓塞栓性障害である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨肉腫、骨への転移、骨粗しょう症、過敏性腸症候群、クローン病、狼瘡または腎移植に関係する障害から選択される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
患者または生物学的試料における１つまたは複数のＴＥＣキナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、項目１に記載の化合物を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させるステップを含む方法。
（項目４０）
前記ＴＥＣキナーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記ＴＥＣキナーゼが、ＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸの１つまたは複数から選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
ＴＥＣのＣｙｓ４４９、ＩＴＫのＣｙｓ４４２またはＢＭＸのＣｙｓ４９６を共有結合的に改変することによって、前記ＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸ活性の１つまたは複数を不可逆的に阻害する、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
ＴＥＣキナーゼ媒介障害の治療を必要とする患者においてＴＥＣキナーゼ媒介障害を治療する方法であって、該患者に項目１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
（項目４４）
前記障害が、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、過剰増殖性疾患、免疫学的媒介疾患、気道の疾患、骨および関節の疾患、皮膚障害、胃腸障害、全身性疾患または同種移植の拒絶反応である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
患者または生物学的試料における、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３もしくはＥｒｂＢ４またはその変異体の１つまたは複数の活性を阻害する方法であって、項目１に記載の化合物を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させるステップを含む方法。
（項目４６）
前記ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２もしくはＥｒｂＢ４またはその変異体の１つまたは複数の活性を不可逆的に阻害する、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
ＥｒｂＢ１のＣｙｓ７９７、ＥｒｂＢ２のＣｙｓ８０５またはＥｒｂＢ４のＣｙｓ８０３を共有結合的に改変することによって、前記ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２もしくはＥｒｂＢ４またはその変異体の１つまたは複数の活性を不可逆的に阻害する、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
ＥｒｂＢ１−、ＥｒｂＢ２−、ＥｒｂＢ３−またはＥｒｂＢ４−媒介障害の治療を必要とする患者において該障害を治療する方法であって、該患者に項目１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
（項目４９）
前記障害が、乳癌、グリア芽腫、肺癌、頭頸部の癌、結腸直腸癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓癌から選択される癌腫である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記障害が、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）シュワン細胞新生物（例えば、ＭＰＮＳＴの）またはシュワン腫から選択される、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
患者または生物学的試料におけるＪＡＫ３またはその変異体の活性を阻害する方法であって、項目１に記載の化合物を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させるステップを含む方法。
（項目５２）
前記ＪＡＫ３またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目５１に記載の方法。（項目５３）
ＪＡＫ３のＣｙｓ９０９を共有結合的に改変することによって、該ＪＡＫ３またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
ＪＡＫ３媒介障害の治療を必要とする患者においてＪＡＫ３媒介障害を治療する方法であって、該患者に項目１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
（項目５５）
前記障害が、自己免疫性障害、炎症性障害、神経変性障害または固形悪性腫瘍もしくは血液学的悪性腫瘍から選択される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物

【化670】

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（式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ^１’は二価の弾頭基であり；
Ｒ^ｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４脂肪族、Ｃ_１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２であり；
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ_１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ_１〜３アルキレン鎖であり、Ｗ^１またはＷ^２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ_２−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−で任意選択で置き換えられており；
Ｒ^２は、水素、任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか：または、
Ｒ^２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しているか；または、
Ｒ^２とＲ^ｙはその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しており；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
Ｒ^ｘおよびＲ^ｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）_２から独立に選択され、ｑは１〜４であるか；または、
環Ｂ上に同時に存在する場合、Ｒ^ｘとＲ^１’はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮもしくはＣ_１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されているか；または、
環Ａ上に同時に存在する場合、Ｒ^ｖとＲ^１’はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮもしくはＣ_１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されており；
Ｔは二価のつなぎ止め部分であり；
Ｒ^ｔは検出可能部分である）。
（項目５７）
式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩＩ−ａまたはＶＩＩ−ｂの化合物

【化671】

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（式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ^１は弾頭基であり；
Ｒ^ｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４脂肪族、Ｃ_１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２であり；
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ_１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ_１〜３アルキレン鎖であり、Ｗ^１またはＷ^２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ^２−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−で任意選択で置き換えられており；
Ｒ^２は、水素、任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか：または、
Ｒ^２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の部分的に不飽和もしく
は芳香族縮合環を形成しているか；または、
Ｒ^２とＲ^ｙはその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しており；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
Ｒ^ｘおよびＲ^ｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）_２から独立に選択され、ｑは１〜４であるか；または、
環Ｂ上に同時に存在する場合、Ｒ^ｘとＲ^１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮもしくはＣ_１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されているか；または、
環Ａ上に同時に存在する場合、Ｒ^ｖとＲ^１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮもしくはＣ_１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されており；
Ｔは二価のつなぎ止め部分であり；
Ｒ^ｔは検出可能部分である）。
（項目５８）
Ｔが：

【化672】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目５６または５７に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ^ｔがビオチンである、項目５６または５７に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ^ｔがビオチンスルホキシドである、項目５６または５７に記載の化合物。
（項目６１）
Ｒ^ｔが放射性同位元素である、項目５６または５７に記載の化合物。
（項目６２）
Ｒ^ｔが蛍光標識である、項目５６または５７に記載の化合物。
（項目６３）
以下の構造：

【化673】

[この文献は図面を表示できません]

【化674】

[この文献は図面を表示できません]

【化675】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目５６に記載の化合物。
（項目６４）
（ａ）少なくとも１用量の式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物：

【化676】

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（式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ^１は弾頭基であり；
Ｒ^ｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、Ｃ_１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２であり；
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ_１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ_１〜３アルキレン鎖であり、Ｗ^１またはＷ^２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ^２−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−で任意選択で置き換えられており；
Ｒ^２は、水素、任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか：または、
Ｒ^２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しているか；または、
Ｒ^２とＲ^ｙはその介在原子と一緒になって、４〜７員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しており；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
Ｒ^ｘおよびＲ^ｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）_２から独立に選択され、ｑは１〜４であるか；または、
環Ｂ上に同時に存在する場合、Ｒ^ｘとＲ^１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、−ＣＮもしくはＣ_１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されているか；または、
環Ａ上に同時に存在する場合、Ｒ^ｖとＲ^１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、−ＣＮもしくはＣ_１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されている）
または薬学的に許容されるその塩を投与された患者から得られた１つまたは複数の組織、細胞型またはその溶解物を提供するステップと；
（ｂ）該組織、細胞型またはその溶解物を、プローブ化合物を形成するように検出可能部分とつなぎ止められた式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの異なる化合物と接触させて、該組織、細胞型またはその溶解物中に存在する少なくとも１つのタンパク質キナーゼを共有結合的に改変するステップと；
（ｃ）該プローブ化合物によって共有結合的に改変された該タンパク質キナーゼの量を測定し、該式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物による該タンパク質キナーゼの占有率を該プローブ化合物による該タンパク質キナーゼの占有率と比較して判定するステップと
を含む方法。
（項目６５）
前記タンパク質キナーゼの占有率が増大するように、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物の用量を調節するステップをさらに含む、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記タンパク質キナーゼの占有率が減少するように、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物の用量を調節するステップをさらに含む、項目６４に記載の方法。
（項目６７）
前記測定するステップを以下の：フローサイトメトリー、ウエスタンブロット法またはＥＬＩＳＡ法のうちの１つで実施する、項目６４に記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】図１は、Ｒａｍｏｓ細胞における化合物Ｉ−２を用いたホスホ−ｐｌｃ γ２（ｐ−ｐｌｃ γ２）の用量反応阻害；および「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−２の結果を示す。

【図2】図２は、Ｒａｍｏｓ細胞における化合物Ｉ−４を用いたｐ−ｐｌｃ γ２の用量反応阻害；および「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−４の結果を示す。

【図3】図３は、Ｒａｍｏｓ細胞における化合物Ｉ−７を用いたｐ−ｐｌｃ γ２の用量反応阻害；および「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−７の結果を示す。

【図4】図４は、Ｒａｍｏｓ細胞における化合物Ｉ−３５を用いたｐ−ｐｌｃ γ２の用量反応阻害を示す。

【図5】図５は、Ｒａｍｏｓ細胞における化合物Ｉ−３８を用いたｐ−ｐｌｃ γ２の用量反応阻害を示す。

【図6】図６は、化合物Ｉ−２によるＣｙｓ４４９でのＴＥＣキナーゼの共有結合改変を裏付けるＭＳ分析を示す。

【図7】図７は、化合物Ｉ−４によるＣｙｓ４４９でのＴＥＣキナーゼの共有結合改変を裏付けるＭＳ分析を示す。

【図8】図８は、化合物Ｉ−７によるＣｙｓ４４９でのＴＥＣキナーゼの共有結合改変を裏付けるＭＳ分析を示す。

【図9】図９は、ＥＧＦＲ欠失変異体を含むＨＣＣ８２７細胞における、「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−２の結果を、同じ「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−４および化合物Ｉ−７の結果と比較して示す。

【図10】図１０は、ＥＧＦＲ野生型を含むＡ４３１細胞における、「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−７の結果を、ＥＧＦ対照の結果と比較して示す。

【図11】図１１は、化合物Ｉ−７によるＣｙｓ９０９でのＪＡＫ−３キナーゼの共有結合改変を裏付けるＭＳ分析を示す。

【図12】図１２は、ＩＬ−２刺激ＣＴＬＬ−２細胞における化合物Ｉ−２を用いたＰ−Ｓｔａｔ５の用量反応阻害；およびＩＬ−２刺激ＣＴＬＬ−２細胞における化合物Ｉ−２を用いたＰ−ＪＡＫ−３の用量反応阻害を示す。

【図13】図１３は、ＩＬ−２刺激ＣＴＬＬ−２細胞における化合物Ｉ−４を用いたＰ−Ｓｔａｔ５の用量反応阻害；およびＩＬ−２刺激ＣＴＬＬ−２細胞における化合物Ｉ−４を用いたＰ−ＪＡＫ−３の用量反応阻害を示す。

【図14】図１４は、ＩＬ−２刺激ＣＴＬＬ−２細胞における化合物Ｉ−７を用いたＰ−Ｓｔａｔ５の用量反応阻害を示す。

【図15】図１５は、化合物Ｉ−７によるＢＴＫの共有結合改変を裏付けるＭＳ分析を示す。

【図16】図１６は、様々な量のＩ−７を用いて処置した後のプローブ化合物Ｉ−２１５に利用できるＢＴＫタンパク質を示すウエスタンブロットを示す。

【図17】図１７は、図１６におけるウエスタンブロットの結果を定量化したものを示す。

【図18】図１８は、化合物Ｉ−７およびプローブ化合物Ｉ−２１５を用いたウォッシュアウト実験についてのウエスタンブロットを示す。

【図19】図１９は、図１８におけるウエスタンブロットの結果を定量化したものを示す。

【図20】図２０は、ＢＴＫ（ＳＥＱ ＩＤ１）についてのアミノ酸配列を示す。

【図21】図２１は、ＴＥＣ（ＳＥＱ ＩＤ２）についてのアミノ酸配列を示す。

【図22】図２２は、ＩＴＫ（ＳＥＱ ＩＤ３）についてのアミノ酸配列を示す。

【図23】図２３は、ＢＭＸ（ＳＥＱ ＩＤ４）についてのアミノ酸配列を示す。

【図24】図２４は、ＴＸＫ（ＳＥＱ ＩＤ５）についてのアミノ酸配列を示す。

【図25】図２５は、ＪＡＫ３（ＳＥＱ ＩＤ６）についてのアミノ酸配列を示す。

【発明を実施するための形態】

【0011】

１．本発明の化合物の概略説明
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ａもしくはＩ−ｂの化合物：

【0012】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ^１は弾頭基であり；
Ｒ^ｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜４脂肪族、Ｃ_１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２であり；
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ_１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ_１〜３アルキレン鎖であり、Ｗ^１またはＷ^２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ_２−、−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）−、−Ｎ（Ｒ_２）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−で任意選択で置き換えられており；
Ｒ^２は、水素、任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか：または、
Ｒ^２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しているか；または、
Ｒ^２とＲ^ｙはその介在原子と一緒になって、４〜７員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しており；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
Ｒ^ｘおよびＲ^ｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）_２から独立に選択され、ｑは０〜４であるか；または、
環Ｂ上に同時に存在する場合、Ｒ^ｘとＲ^１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、−ＣＮもしくはＣ_１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されているか；または、
環Ａ上に同時に存在する場合、Ｒ^ｖとＲ^１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、−ＣＮもしくはＣ_１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されている）または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0013】

２．化合物および定義：
本発明の化合物には、上記に概説されており、本明細書で開示する部類、下位部類および種類でさらに示されるものが含まれる。本明細書で用いるように、別段の表示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏ
ｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５^ｔｈ Ｅｄの元素周期表、ＣＡＳ版によって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５^ｔｈ Ｅｄ．、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ． Ｂ． ａｎｄ Ｍａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。これらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。

【0014】

本明細書で用いる「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含む直鎖状（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状の置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは、その分子の残りと単一の結合点を有する完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称する）を意味する。別段の指定のない限り、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、その分子の残りと単一の結合点を有する完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式Ｃ_３〜Ｃ_６炭化水素を指す。適切な脂肪族基には、これらに限定されないが、直鎖状もしくは分岐状の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびその組合せ、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが含まれる。

【0015】

「低級アルキル」という用語は、Ｃ_１〜４直鎖状または分岐状アルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。

【0016】

「低級ハロアルキル」という用語は、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されているＣ_１〜４直鎖状または分岐状アルキル基を指す。

【0017】

「ヘテロ原子」という用語は、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または、複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの）、ＮＨ（ピロリジニルなどの）またはＮＲ^＋（Ｎ置換ピロリジニルなどの）を含む）の１つまたは複数を意味する。

【0018】

本明細書で用いる「不飽和」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。

【0019】

本明細書で用いる「二価のＣ_１〜８（またはＣ_１〜６）飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義するような直鎖状または分岐状の二価のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。

【0020】

「アルキレン」という用語は二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である）である。置換アルキレン鎖は、１つまたは複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪
族基について以下に説明するものが含まれる。

【0021】

「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、その１つまたは複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に説明するものが含まれる。

【0022】

本明細書で用いる「シクロプロピレニル」という用語は、以下の構造：

【0023】

【化3】

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の二価のシクロプロピル基を指す。

【0024】

「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。

【0025】

単独か、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計５〜１４の環員を有しており、その環系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、環系中の各環が３〜７環員を含む単環式および二環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に用いることができる。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含み、１つまたは複数の置換基を担持していてよい芳香環系を指す。本明細書で用いるような、芳香環が、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの１つまたは複数の非芳香環と縮合している基も、やはり「アリール」という用語の範囲に含まれる。

【0026】

「ヘテロアリール」、および単独か、またはより大きな部分の一部として用いる「ヘテロアル−」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６または９個の環原子を有し；かつ環状配列中に共有された６、１０または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語、窒素、酸素またはイオウを指し、窒素またはイオウの任意の酸化形態および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが含まれる。本明細書で用いる「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語は、複素芳香環が１つまたは複数のアリール、脂環式またはヘテロシクリル環と縮合しており、そのラジカルまたは結合点が複素芳香環上にある基も含む。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Η）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は単環式または二環式であってよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」という用語（これらの用語のいずれも、任意選択で置換された環を含
む）と互換的に用いることができる。「ヘテロアラルキル」という用語は、そのアルキルおよびヘテロアリール部が独立に任意選択で置換されている、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指す。

【0027】

本明細書で用いる「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」および「複素環」という用語は、互換的に用いられ、飽和しているかまたは部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて１個もしくは複数、好ましくは１〜４個の上記定義のヘテロ原子を有する安定な５〜７員単環式または７〜１０員の二環式複素環部分を指す。複素環の環原子の関連で用いられる場合、「窒素」という用語は置換された窒素を含む。例としては、酸素、イオウもしくは窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和しているかまたは部分的に不飽和の環において、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの）、ＮＨ（ピロリジニルなどの）または^＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルなどの）であってよい。

【0028】

複素環は、安定な構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子でのそのペンダント基と結合していてよく、その環原子のいずれかは任意選択で置換されていてよい。そうした飽和しているかまたは部分的に不飽和の複素環ラジカルの例には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが含まれる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」および「複素環ラジカル」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、ヘテロシクリル環が、そのラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの１つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環と縮合している基も含む。ヘテロシクリル基は単環式または二環式であってよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、そのアルキルおよびヘテロシクリル部が独立に任意選択で置換されている、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指す。

【0029】

本明細書で用いる「部分的に不飽和（の）」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和（の）」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するが、本明細書で定義するアリールまたはヘテロアリール部分は含まないものとする。

【0030】

本明細書で記載するように、本発明の化合物は「任意選択で置換された」部分を含むことができる。一般に、「置換（された）」という用語は、「任意選択で」という用語が先行してもしなくても、指定された部分の１つまたは複数の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段の表示のない限り、「任意選択で置換された」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で適切な置換基を有することができ、所与の任意の構造において２つ以上の位置を、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換できる場合、その置換基はその位置毎に同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは、好ましくは安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で用いる「安定な」という用語は、その製造、検出、特定の実施形態では、回収、精製および本明細書で開示する目的の１つまたは複数での使用のための条件にかけても、実質的に変化しない化合物を指す。

【0031】

「任意選択で置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＲ^○；−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜４Ｒ^○、−Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＣＨ（ＯＲ^○）_２；−
（ＣＨ_２）_０〜４ＳＲ^○；Ｒ^○で置換されていてよい−（ＣＨ_２）_０〜４Ｐｈ；Ｒ^○で置換されていてよい−（ＣＨ_２）_０〜４Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ；Ｒ^○で置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ^○で置換されていてよい−（ＣＨ_２）_０〜４Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１−ピリジル；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−Ｎ_３；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^○）_２；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○_２；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ^○_３；−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０〜４ＳＲ^○、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○、−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（ＮＯＲ^○）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＳＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○_２；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^○_２；−Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ^○_２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ^○_２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^○）_２；ＳｉＲ^○_３；−（Ｃ_１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ^○）_２；または−（Ｃ_１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ^○）_２であり、各Ｒ^○は、以下に定義するように置換されていてよく、それは独立に、水素、Ｃ_１〜６脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、−ＣＨ_２−（５〜６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分的に不飽和またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、２つの独立に出現するＲ^○はその介在原子と一緒になって、以下に定義するように置換されていてよい窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分的に不飽和またはアリール単環式もしくは二環を形成している。

【0032】

Ｒ^○（または、２つの独立に出現するＲ^○がその介在原子と一緒になって、形成された環）上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−（ＣＨ_２）_０〜２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０〜２ＯＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｎ_３、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＳＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＳＨ、−（ＣＨ_２）_０〜２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_０〜２ＮＨＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＮＲ^●_２、−ＮＯ_２、−ＳｉＲ^●_３、−ＯＳｉＲ^●_３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、−（Ｃ_１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●または−ＳＳＲ^●であり、各Ｒ^●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、Ｃ_１〜４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から独立に選択される。Ｒ^○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。

【0033】

「任意選択で置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、以下の：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊_２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊_２））_２〜３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊_２））_２〜３Ｓ−が含まれ、独立に出現するそれぞれのＲ^＊は、水素、以下に定義するように置換されていてよいＣ_１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から選択される。「任意選択で置換された」基の隣接する置換可能な炭素
と結合している適切な二価の置換基には：−Ｏ（ＣＲ^＊_２）_２〜３Ｏ−が含まれ、独立に出現するそれぞれのＲ^＊は、水素、以下に定義するように置換されていてよいＣ_１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から選択される。

【0034】

Ｒ^＊の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−ＯＨ、−ＯＲ^●、−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^●、−ＮＲ^●_２または−ＮＯ_２が含まれ、各Ｒ^●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ_１〜４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環である。

【0035】

「任意選択で置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ^†、−ＮＲ^†_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^†_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^†_２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^†_２または−Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が含まれ；各Ｒ^†は独立に、水素、以下に定義するように置換されていてよいＣ_１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、２つの独立に出現するＲ^†はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員の飽和、部分的に不飽和またはアリール単環式もしくは二環を形成している。

【0036】

Ｒ^†の脂肪族基上の適切な置換基は独立に、ハロゲン、−Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−ＯＨ、−ＯＲ^●、−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^●、−ＮＲ^●_２または−ＮＯ_２であり、各Ｒ^●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ_１〜４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環である。

【0037】

本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトや下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応した塩を指す。薬学的に許容される塩は当業界で周知である。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。これを参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される非毒性付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成させるか、あるいは、イオン交換などの当業界で用いられている他の方法によるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナ
フタレンスルホン酸塩、ニコチン酸、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。

【0038】

適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１〜４アルキル）_４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートならびにアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座的））形態；例えば、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型構造、Ｚ型およびＥ型二重結合異性体ならびにＺ型およびＥ型の配座異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座的）混合物は本発明の範囲内である。別段の言及のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。さらに、別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、１つまたは複数の同位体的に濃縮された原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えていること、あるいは、炭素を^１３Ｃ−または^１４Ｃ−濃縮炭素で置き換えていることを含み、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。そうした化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、あるいは、本発明による治療薬として有用である。いくつかの実施形態では、式Ｉ−ａおよびＩ−ｂのＲ^１基は１個または複数の重水素原子を含む。

【0039】

本明細書で用いる「不可逆性」または「不可逆的阻害剤」という用語は、実質的に非可逆的な仕方で標的タンパク質キナーゼと共有結合的に結合することができる阻害剤（すなわちある化合物）を指す。すなわち、可逆的阻害剤は標的タンパク質キナーゼと結合することができ（しかし、一般にそれと共有結合を形成することはできない）、したがって、標的タンパク質キナーゼから解離されることができるが、不可逆的阻害剤は、共有結合がいったん形成されたら、標的タンパク質キナーゼと実質的に結合したままとなる。不可逆的阻害剤は通常時間依存性を示し、それによって、阻害剤が酵素と接触している時間と共に阻害の度合いが増大する。ある化合物が不可逆的阻害剤として作用するかどうかを特定する方法は当業者に公知である。そうした方法には、これらに限定されないが、タンパク質キナーゼ標的での化合物の阻害プロファイルの酵素動力学的解析、阻害剤化合物の存在下で改変されたタンパク質薬物標的の質量分析の使用、「ウォッシュアウト」実験としても公知の不連続曝露、および酵素の共有結合性改変を示すための放射性標識阻害剤などの標識化の使用、ならびに当業者に公知の他の方法が含まれる。

【0040】

当業者は、特定の反応性官能基が「弾頭」として作用することができることを理解されよう。本明細書で用いる「弾頭」または「弾頭基」という用語は、本発明の化合物上に存在する官能基であって、標的タンパク質の結合ポケット中に存在するアミノ酸残基（システイン、リシン、ヒスチジン、または共有結合的に改変することができる他の残基など）と共有結合し、それによってタンパク質を不可逆的に阻害することができる官能基を指す。本明細書で定義し説明する−Ｌ−Ｙ基が、タンパク質を共有結合的でかつ不可逆的に阻害するためのそうした弾頭基を提供することを理解されよう。

【0041】

本明細書で用いる「阻害剤」という用語は、測定可能な親和力で標的タンパク質キナー
ゼと結合する、かつ／またはそれを阻害する化合物と定義される。特定の実施形態では、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満のＩＣ_５０および／または結合定数を有する。

【0042】

本明細書で用いる「測定可能な親和力」および「測定可能な程度に阻害する（ｍｅａｓｕｒａｂｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔ）」という用語は、本発明の化合物またはその組成物、およびＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３の少なくとも１つを含む試料と、前記化合物またはその組成物の非存在下でＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３の少なくとも１つを含む対応する試料との間のＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３の少なくとも１つの活性の測定可能な変化を意味する。

【0043】

３．例示化合物の説明
一態様によれば、本発明は、式Ｉ−ａもしくはＩ−ｂの化合物

【0044】

【化4】

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（式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ^１基は−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、共有結合または二価のＣ_１〜８飽和もしくは不飽和の直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１、２または３個のメチレン単位は、任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−で置き換えられており；
Ｙは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であり、前記環は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＣＮまたはＣ_１〜６脂肪族から独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｑは、共有結合、または二価のＣ_１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状または分岐状炭化水素鎖であり、Ｑの１個もしくは２個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族であり；
Ｒ^ｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜４脂肪族、Ｃ_１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２であり；
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ_１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ_１〜３アルキレン鎖であり、Ｗ^１またはＷ^２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ^２−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−で任意選択で置き換えられており；
Ｒ^２は、水素、任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか：または、
Ｒ^２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しているか；または、
Ｒ^２とＲ^ｙはその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族縮合環を形成しており；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
Ｒ^ｘおよびＲ^ｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）_２から独立に選択されるか；または、
環Ｂ上に同時に存在する場合、Ｒ^ｘとＲ^１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、−ＣＮもしくはＣ_１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されているか；または、
環Ａ上に同時に存在する場合、Ｒ^ｖとＲ^１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、−ＣＮもしくはＣ_１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されている）または薬学的に許容されるその塩
を提供する。

【0045】

上に一般的に定義したように、環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和または部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和または部分的に不飽和の複
素環、あるいは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基である。特定の実施形態では、環Ａは任意選択で置換されたフェニル基である。いくつかの実施形態では、環Ａは、任意選択で置換されたナフチル環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する二環式８〜１０員ヘテロアリール環である。特定の他の実施形態では、環Ａは任意選択で置換された３〜７員炭素環である。さらに他の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素またはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員複素環である。

【0046】

特定の実施形態では、環Ａは本明細書で定義されるように置換されている。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、Ｒ^ｏまたは−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＲ^ｏ−もしくは−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜４Ｒ^ｏから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されており、各Ｒ^ｏは本明細書で定義される通りである。環Ａ上の置換基の例には、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、メチル、−ＣＦ_３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ_２フェニル、−ＯＣＨ_２（フルオロフェニル）、または−ＯＣＨ_２ピリジルが含まれる。

【0047】

環Ａ基の例を表１に示す。

【0048】

【表1-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0049】

【表1-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0050】

【表1-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0051】

【表1-4】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、各Ｒ^○、Ｒ^†およびＲ^１は上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明する通りである。

【0052】

特定の実施形態では、環Ａは、ｉ、ｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｉｘ、ｘｉｖ、ｘｖｉ、ｌｉｉ、ｌｘｉｉｉ、ｌｘｘｉ、ｌｘｘｉｖ、ｌｘｘｖｉ、ｌｘｘｖｉｉｉおよびｌｘｘｘｉから選択される。

【0053】

上に一般的に定義したように、環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和または部分的に不飽和
の炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、あるいは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基である。特定の実施形態では、環Ｂは任意選択で置換されたフェニル基である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、任意選択で置換されたナフチル環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する二環式８〜１０員ヘテロアリール環である。特定の他の実施形態では、環Ｂは任意選択で置換された３〜７員炭素環である。さらに他の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素またはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員複素環である。

【0054】

いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは１〜３個の窒素を有する６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素またはイオウから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。

【0055】

いくつかの実施形態では、環Ｂは１個の窒素を有する５〜６員飽和複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは１〜３個の窒素を有する９〜１０員二環式の部分的に飽和のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは１個の窒素を有する９〜１０員二環式の部分的に飽和のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、１個の窒素および酸素を有する９〜１０員二環式の部分的に飽和のヘテロアリール環である。

【0056】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、インドリニル、インダゾニルおよびイソインドリニルから選択される任意選択で置換された基である。

【0057】

環Ｂ基の例を表４に示す。

【0058】

【表2-1】

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【0059】

【表2-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0060】

【表2-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0061】

【表2-4】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、各Ｒ^１およびＲ^ｘは上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明する通りである。

【0062】

特定の実施形態では、環Ｂは、ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｉｘ、ｘ、ｘｉ、ｘｉｉｉ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、ｘｉｘ、ｘｘ、ｘｘｖ、ｘｘｖｉ、ｘｘｘｉｉ、ｘｘｘｉｖ、ｘｘｘｖ、ｘｘｘｖｉｉｉ、ｘｌｉｉ、ｘｌｖｉ、ｘｌｖｉｉｉ、ｌ、ｌｖｉｉｉ、ｌｘｉｖ、ｌｘｘｖｉｉｉ、ｌｘｘｘｉｉｉ、ｌｘｘｘｖｉ、ｘｃｉｖ、ｃ、ｃｉ、ｃｉｉ、ｃｉｉｉ、ｃｉｖおよびｃｖから選択される。

【0063】

いくつかの実施形態では、式Ｉのｍ部分は１、２、３または４である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。他の実施形態では、ｍは０である。

【0064】

いくつかの実施形態では、式Ｉのｐ部分は１、２、３または４である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。他の実施形態では、ｐは０である。

【0065】

上に一般的に定義したように、式Ｉの各Ｒ^ｘ基は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）_２から独立に選択され、ｑは１〜４であるか、または、環Ｂ上に同時に存在する場合、Ｒ^ｘとＲ^１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素またはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ_１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されている。

【0066】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｘのそれぞれの例は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ、またはハロゲンから独立に選択される。特定の実施形態では、Ｒ^ｘは低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシまたはハロゲンである。Ｒ^ｘ基の例には、メチル、メトキシ、メトキシエトキシおよびフルオロが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは水素である。

【0067】

上に一般的に定義したように、式Ｉの各Ｒ^ｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）_２から独立に選択され、ｑは１〜４であるか、または、環Ａ上に同時に存在する場合、Ｒ^ｖとＲ^１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮもしくはＣ_１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されている。

【0068】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｖのそれぞれの例は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑＯＲまたはハロゲンから独立に選択される。特定の実施形態では、Ｒ^ｖは低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシまたはハロゲンである。Ｒ^ｖ基の例には、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、メトキシエトキシおよびクロロが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｖは水素である。

【0069】

いくつかの実施形態では、ｑ部分は１、２、３または４である。特定の実施形態では、ｑは１である。特定の他の実施形態では、ｑは２である。

【0070】

上に一般的に定義したように、Ｒ^ｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜４脂肪族、Ｃ_１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２であり、Ｒは上記に定義し、本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｒ^ｙは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、低級アルキルまたは低級ハロアルキル、−Ｃ≡ＣＲおよびシクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ^ｙは−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。特定の実施形態では、Ｒ^ｙは−ＯＣＨ_３である。特定の他の実施形態では、Ｒ^ｙは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。さらに他の実施形態では、Ｒ^ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｙは水素である。特定の実施形態では、Ｒ^ｙはフッ素である。特定の他の実施形態では、Ｒ^ｙはメチルである。

【0071】

上に一般的に定義したように、Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ_１〜３アルキレン鎖であり、Ｗ^１またはＷ^２の１個のメチレン単位は任意選択で、−ＮＲ^２−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−で置き換えられている。特定の実施形態では、Ｗ^１とＷ^２は同じである。いくつかの実施形態では、Ｗ^１とＷ^２は異なっている。

【0072】

いくつかの実施形態では、Ｗ^１は共有結合である。特定の実施形態では、Ｗ^１は二価のＣ_１〜３アルキレン鎖であり、Ｗ^１の１個のメチレン単位は任意選択で、−ＮＲ^２−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−で置き換えられている。特定の実施形態では、Ｗ^１は−Ｃ（＝Ｏ）、−ＮＲ^２−、−Ｓ−または−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｗ^１は−ＮＲ_２−である。他の実施形態では、Ｗ^１は−Ｏ−である。特定の実施形態では、Ｗ^１は−ＮＨ−、−Ｓ−または−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｗ^１は−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−または−ＣＨ_２ＮＨ−である。いくつかの態様では、Ｗ^１は−ＯＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２−、−ＮＨＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

【0073】

特定の実施形態では、Ｗ^２は共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｗ^２は二価のＣ_１〜３アルキレン鎖であり、Ｗ^２の１個のメチレン単位は任意選択で、−ＮＲ^２−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−で置き換えられている。特定の実施形態では、Ｗ^２は−Ｃ（＝Ｏ）、−ＮＲ^２−、−Ｓ−または−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｗ^２は−ＮＲ^２−である。他の実施形態では、Ｗ^２は−Ｏ−である。特定の実施形態では、Ｗ^２は−ＮＨ−、−Ｓ−または−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｗ^２は−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−または−ＣＨ_２ＮＨ−である。いくつかの態様では、Ｗ^２は−ＯＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２−、−ＮＨＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

【0074】

いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルであり、したがって式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物：

【0075】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、環Ａ、ｍ、ｐ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｖ、Ｗ^１、Ｗ^２およびＲ^１のそれぞれは、上記に定義し、上記および本明細書の部類および下位部類で説明する通りである。

【0076】

特定の実施形態では、環Ａはフェニルであり、したがって式ＩＩＩ−ａまたはＩＩＩ−ｂの化合物：

【0077】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、環Ｂ、ｍ、ｐ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｖ、Ｗ^１、Ｗ^２およびＲ^１のそれぞれは、上記に定義し、上記および本明細書の部類および下位部類で説明する通りである。

【0078】

特定の実施形態では、環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルであり、したがって式ＩＶ−ａまたはＩＶ−ｂの化合物：

【0079】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、ｍ、ｐ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｖ、Ｗ^１、Ｗ^２およびＲ^１のそれぞれは、上記に定義し、上記および本明細書の部類および下位部類で説明する通りである。

【0080】

上に一般的に定義したように、各Ｒ^２は独立に、水素、任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、またはＲ^２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の部分的に不飽和または芳香族縮合環を形成しているか、またはＲ^２とＲ^ｙはその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和または芳香族縮合環を形成している。一態様によれば、Ｒ^２は水素である。他の態様によれば、Ｒ^２は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族基である。

【0081】

いくつかの態様によれば、Ｒ^２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜７員飽和または部分的に不飽和の環を形成しており、したがって式Ｉ−ａ−ｉまたはＩ−ｂ−ｉの化合物：

【0082】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^ｘおよびｍのそれぞれは本明細書の部類および下位部類で説明する通りである。

【0083】

Ｒ^２と環Ａ上の置換基がその介在原子と一緒になって、４〜７員飽和または部分的に不飽和の環を形成する場合、当業者は、上記式Ｉ−ａ−ｉおよびＩ−ｂ−ｉの化合物形成と同様に、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＶ−ａおよびＩＶ−ｂの化合物は対応する化合物ＩＩ−ａ−ｉ、ＩＩ−ｂ−ｉ、ＩＩＩ−ａ−ｉ、ＩＩＩ−ｂ−ｉ、ＩＶ−ａ−ｉおよびＩＶ−ｂ−ｉを形成することを理解されよう。

【0084】

いくつかの態様によれば、Ｒ^２とＲ^ｙはその介在原子と一緒になって、４〜７員の部分的に不飽和の環を形成しており、したがって式Ｉ−ａ−ｉｉまたはＩ−ｂ−ｉｉの化合物：

【0085】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^ｘおよびｍのそれぞれは上記に定義し、上記および本明細書の部類および下位部類で説明する通りである。

【0086】

Ｒ^２とＲ^ｙがその介在原子と一緒になって、４〜７員の部分的に不飽和の環を形成する場合、当業者は、上記式Ｉ−ａ−ｉｉおよびＩ−ｂ−ｉｉの化合物の形成と同様に、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＶ−ａおよびＩＶ−ｂの化合物は対応する化合物ＩＩ−ａ−ｉｉ、ＩＩ−ｂ−ｉｉ、ＩＩＩ−ａ−ｉｉ、ＩＩＩ−ｂ−ｉｉ、ＩＶ−ａ−ｉｉおよびＩＶ−ｂ−ｉｉを形成することを理解されよう。

【0087】

上に一般的に定義したように、式ＩおよびＩＩのＲ^１基は−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、共有結合または二価のＣ_１〜８飽和もしくは不飽和の直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１、２または３個のメチレン単位は、任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−で置き換えられており；
Ｙは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１
〜６脂肪族または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており；
各Ｒ^ｅは独立に、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族から選択され：
Ｑは、共有結合、または二価のＣ_１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状または分岐状炭化水素鎖であり、Ｑの１個もしくは２個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族である。

【0088】

特定の実施形態では、Ｌは共有結合である。

【0089】

特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ_１〜８飽和または不飽和の直鎖状または分岐状炭化水素鎖である。特定の実施形態では、Ｌは−ＣＨ_２−である。

【0090】

特定の実施形態では、Ｌは共有結合、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−または−ＳＯ_２ＮＨ−である。

【0091】

いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている。

【0092】

特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。

【0093】

いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。

【0094】

上記で説明したように、特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有する。当業者は、そうした二重結合が、炭化水素鎖骨格内に存在してもよく、また、それが骨格鎖の「外（ｅｘｏ）」にあり、それによってアルキリデン基を形成していてもよいことを理解されよう。例を挙げると、アルキリデン分枝鎖を有するそうしたＬ基には−ＣＨ_２Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_２−が含まれる。したがって、いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つのアルキリデニル二重結合を有する。Ｌ基の
例には、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_２−が含まれる。

【0095】

特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている。特定の実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である。

【0096】

特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−ＯＣ（Ｏ）−で置き換えられている。

【0097】

いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ_２）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である。

【0098】

特定の実施形態では、Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ_２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＮＲＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）−または−ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり、各Ｒは独立に、水素であるかまたは任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族である。

【0099】

特定の実施形態では、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ_２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−である。

【0100】

いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの三重結合を有する。特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの三重結合を有し、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。いくつかの実施形態では
、Ｌは少なくとも１つの三重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｏ−で置き換えられている。

【0101】

Ｌ基の例には、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−が含まれる。

【0102】

特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−で独立に置き換えられている。Ｌ基の例には、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−ＳＯ_２−および−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−が含まれる。

【0103】

上記に一般的に定義したように、Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基またはＣ_１〜６脂肪族から独立に選択され、Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ_１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族である。

【0104】

特定の実施形態では、Ｙは水素である。

【0105】

特定の実施形態では、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２またはＣＮで任意選択で置換されたＣ_２〜６アルケニルである。他の実施形態では、Ｙはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２またはＣＮで任意選択で置換されたＣ_２〜６アルキニルである。いくつかの実施形態では、ＹはＣ_２〜６アルケニルである。他の実施形態では、ＹはＣ_２〜４アルキニルである。

【0106】

他の実施形態では、Ｙはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２またはＣＮで置換されたＣ_１〜６アルキルである。そうしたＹ基には、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＮおよび−ＣＨ_２ＮＯ_２が含まれる。

【0107】

特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和３〜６員単環であり、Ｙは１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。

【0108】

いくつかの実施形態では、Ｙは、酸素または窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環であり、前記環は１〜２個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。そうした環の例はエポキシドおよびオキセタン環であり、各環は１〜２個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。

【0109】

他の実施形態では、Ｙは、酸素または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素環であり、前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。そうした環には、ピペリジンおよびピロリジンが含まれ、各環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、

【0110】

【化10】

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であり、但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。

【0111】

いくつかの実施形態では、Ｙは飽和３〜６員炭素環であり、前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、各環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、

【0112】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であり、但し、Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、ハロゲン、ＣＮまたはＮＯ_２で任意選択で置換されたシクロプロピルである。

【0113】

特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の３〜６員単環であり、前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。

【0114】

いくつかの実施形態では、Ｙは部分的に不飽和の３〜６員炭素環であり、前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。いくつかの実施形態では、Ｙは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルであり、各環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、

【0115】

【化12】

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であり、但し、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。

【0116】

特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の４〜６員複素環であり、前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、

【0117】

【化13】

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から選択される。但し、各ＲおよびＲ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。

【0118】

特定の実施形態では、Ｙは０〜２個の窒素を有する６員芳香環であり、前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、各環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。

【0119】

いくつかの実施形態では、Ｙは：

【0120】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、但し、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。

【0121】

他の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環は１〜３個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。いくつかの実施形態では、Ｙは、窒素、酸素およびイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。そうした環の例は、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、トリアゾール、チアジアゾールおよびオキサジアゾールであり、各環は１〜３個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、

【0122】

【化15】

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から選択される。但し、各ＲおよびＲ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。

【0123】

特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。他の態様によれば、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式の部分的に不飽和な環またはアリールの環であり、前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。そうした二環の例には、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾールが含まれ、前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。

【0124】

上記に一般的に定義したように、各Ｒ^ｅ基は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ_２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族から独立に選択され、Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ_１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族である。

【0125】

特定の実施形態では、Ｒ^ｅは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族である。他の実施形態では、Ｒ^ｅは、オキソ、ＮＯ_２、ハロゲンまたはＣＮである。

【0126】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｅは−Ｑ−Ｚであり、Ｑは共有結合であり、Ｚは水素（すなわち、Ｒ^ｅは水素である）である。他の実施形態では、Ｒ^ｅは−Ｑ−Ｚであり、Ｑは、二価のＣ_１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。他の実施形態では、Ｑは、少なくとも１つの二重結合を有する二価のＣ_２〜６直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ
−または−ＳＯ_２−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。特定の実施形態では、Ｒ^ｅ基のＺ部分は水素である。いくつかの実施形態では、−Ｑ−Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２である。

【0127】

特定の実施形態では、各Ｒ^ｅは、オキソ、ＮＯ_２、ＣＮ、フルオロ、クロロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮまたは−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３から独立に選択される。

【0128】

特定の実施形態では、Ｒ^ｅは、適切な脱離基、すなわち、求核置換を施される基である。「適切な脱離（基）」は、対象システインのチオール部分などの所望の取り込まれる化学部分によって容易に置換される化学基である。適切な脱離基は当技術分野で周知である。例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、５^ｔｈ Ｅｄ．、３５１〜３５７頁、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙを参照されたい。そうした脱離基には、これらに限定されないが、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシルおよびジアゾニウム部分が含まれる。適切な脱離基の例には、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）およびブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が含まれる。

【0129】

特定の実施形態では、−Ｌ−Ｙの以下の実施形態および組合せが適用される：
（ａ）Ｌは、二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族であるか；または、
（ｂ）Ｌは、二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族であるか；または、
（ｃ）Ｌは、二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族であるか；または、
（ｄ）Ｌは、二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族であるか：または、
（ｅ）Ｌは、二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１
つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−ＯＣ（Ｏ）−で置き換えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族であるか：または、
（ｆ）Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ_２）−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ_２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＮＲＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）−または−ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；ＲはＨまたは任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族であり；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族であるか：または、
（ｇ）Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ_２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ_２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族であるか：または、
（ｈ）Ｌは、二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つのアルキリデニル二重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族であるか：または、
（ｉ）Ｌは、二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの三重結合を有し、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族であるか：または、
（ｊ）Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−であり；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族であるか：または、
（ｋ）Ｌは、二価のＣ_２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で独立に置き換えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族であるか：または、
（ｌ）Ｌは共有結合であり、Ｙは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで置換されたＣ_１〜６アルキル；
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_２〜６アルケ
ニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環（前記環は１〜２個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉ）

【0130】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）

【0131】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）

【0132】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各ＲおよびＲ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）

【0133】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）

【0134】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各ＲおよびＲ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；
から選択されるか、
（ｍ）Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで置換されたＣ_１〜６アルキル；または
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環（前記環は１〜２個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉ）

【0135】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）

【0136】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）

【0137】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各ＲおよびＲ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）

【0138】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅ基は上記に
定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）

【0139】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各ＲおよびＲ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；
から選択されるか、
（ｎ）Ｌは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで置換されたＣ_１〜６アルキル；または
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環（前記環は１〜２個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉ）

【0140】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）

【0141】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）

【0142】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各ＲおよびＲ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）

【0143】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）

【0144】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各ＲおよびＲ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；
から選択されるか、
（ｏ）Ｌは、二価のＣ_１〜８飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり；Ｙは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで置換されたＣ_１〜６アルキル；
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環（前記環は１〜２個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉ）

【0145】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）

【0146】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）

【0147】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各ＲおよびＲ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）

【0148】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）

【0149】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各ＲおよびＲ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）
から選択されるか、
（ｐ）Ｌは、共有結合、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−または−ＳＯ_２ＮＨ−であり；Ｙは、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで置換されたＣ_１〜６アルキル；または
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ_２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ_２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環（前記環は１〜２個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉ）

【0150】

【化36】

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（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）

【0151】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）

【0152】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各ＲおよびＲ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）

【0153】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

（但し、各Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲ^ｅ基で置換されており、各Ｒ^ｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）

【0154】

【化40】

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（但し、各ＲおよびＲ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環（前記環は１〜４個のＲ^ｅ基で置換されており、Ｒ^ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）
から選択される。

【0155】

特定の実施形態では、式ＩａまたはＩｂのＹ基は以下の表３に示したものから選択される。ここで、各波線は、分子の残りとの結合点を表す。

【0156】

【表3-1】

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【0157】

【表3-2】

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【0158】

【表3-3】

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【0159】

【表3-4】

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（式中、各Ｒ^ｅは独立に、適切な脱離基、ＮＯ_２、ＣＮまたはオキソである）
特定の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＮＨ（イソプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２から選択される。

【0160】

特定の実施形態では、Ｒ^１は以下の表４に示したものから選択される。ここで、各波線は、分子の残りとの結合点を表す。

【0161】

【表4-1】

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【0162】

【表4-2】

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【0163】

【表4-3】

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【0164】

【表4-4】

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【0165】

【表4-5】

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（式中、各Ｒ^ｅは独立に、適切な脱離基、ＮＯ_２、ＣＮまたはオキソである）
上に一般的に定義したように、Ｒ^１は弾頭基であるか、またはＲ^１とＲ^ｘが環を形成し
ている場合、−Ｑ−Ｚは弾頭基である。特定の理論に拘泥するわけではないが、そうしたＲ^１基すなわち弾頭基は、特定のタンパク質キナーゼの結合ドメインの重要なシステイン残基と共有結合的に結合するのに特に適していると考えられる。結合ドメインにシステイン残基を有するタンパク質キナーゼは当業者に公知であり、それらにはＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ４またはその変異体が含まれる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物が以下のシステイン残基：

【0166】

【化41】

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の１つまたは複数を標的とすることを特徴とする弾頭基を有する。

【0167】

したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、−Ｌ−Ｙ部分がシステイン残基と共有結合し、それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。特定の実施形態では、システイン残基は、ＥｒｂＢ１のＣｙｓ７９７、ＥｒｂＢ２のＣｙｓ８０５およびＥｒｂＢ４のＣｙｓ８０３またはその変異体であり、提供される残基の番号付けはＵｎｉｐｒｏｔによる（ＥｒｂＢ１についてはコードＰＯＯ５３３；ＥｒｂＢ２についてはコードＰＯ４６２６、ＥｒｂＢ４についてはＱ１５３０３）。親配列がシグナルペプチドを含むか含まないかによって、ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ）のＣｙｓは可変的に７７３または７９７と称されることを理解されよう。したがって、本発明によれば、ＥｒｂＢ１の関連するシステイン残基をＣｙｓ７７３またはＣｙｓ７９７と記載することができ、これらの用語は互換的に用いられる。

【0168】

当業者は、本明細書で定義されるような様々な弾頭基がそうした共有結合に適していることを理解されよう。そうしたＲ^１基には、これらに限定されないが、本明細書で説明され、以下の表３で示すものが含まれる。

【0169】

上記式Ｉ−ａおよびＩ−ｂに示したように、Ｒ^１弾頭基はオルト−、メタ−またはパラ位にあってよい。特定の実施形態では、Ｒ^１弾頭基は、その分子の残り部分に対してフェニル環のメタ位にある。

【0170】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｌ−Ｙ部分がＴＥＣのシステイン残基と共有結合し、それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。いくつかの実施形態では、そのシステイン残基はＣｙｓ４４９である。

【0171】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｌ−Ｙ部分がＢＴＫのシステイン残基と共有結合し、それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。いくつかの実施形態では、そのシステイン残基はＣｙｓ４８１である。

【0172】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｌ−Ｙ部分がＩＴＫのシステイン残基と共有結合し、それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。いくつかの実施形態では、そのシステイン残基はＣｙｓ４４２である。

【0173】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｌ−Ｙ部分がＢＭＸのシステイン残基と共有結合し、それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。いくつかの実施形態では、そのシステイン残基はＣｙｓ４９６である。

【0174】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｌ−Ｙ部分がＪＡＫ３のシステイン残基と共有結合し、それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。いくつかの実施形態では、そのシステイン残基はＣｙｓ９０９である。

【0175】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｌ−Ｙ部分がＴＸＫのシステイン残基と共有結合し、それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。いくつかの実施形態では、そのシステイン残基はＣｙｓ３５０である。

【0176】

当業者は、本明細書で定義されるような様々な弾頭基がそうした共有結合に適していることを理解されよう。そうしたＲ^１基には、これらに限定されないが、本明細書で説明され、以下の表３で示すものが含まれる。

【0177】

本発明の化合物の例を以下の表５に示す。

【0178】

【表5-1】

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【0179】

【表5-2】

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【0180】

【表5-3】

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【0181】

【表5-4】

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【0182】

【表5-5】

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【0183】

【表5-6】

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【0184】

【表5-7】

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【0185】

【表5-8】

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【0186】

【表5-9】

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【0187】

【表5-10】

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【0188】

【表5-11】

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【0189】

【表5-12】

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【0190】

【表5-13】

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【0191】

【表5-14】

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【0192】

【表5-15】

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【0193】

【表5-16】

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【0194】

【表5-17】

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【0195】

【表5-18】

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【0196】

【表5-19】

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【0197】

【表5-20】

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【0198】

【表5-21】

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【0199】

【表5-22】

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【0200】

【表5-23】

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【0201】

【表5-24】

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【0202】

【表5-25】

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【0203】

【表5-26】

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【0204】

【表5-27】

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【0205】

【表5-28】

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【0206】

【表5-29】

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【0207】

【表5-30】

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【0208】

【表5-31】

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【0209】

【表5-32】

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【0210】

【表5-33】

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【0211】

【表5-34】

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【0212】

【表5-35】

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【0213】

【表5-36】

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【0214】

【表5-37】

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特定の実施形態では、本発明は、上記表５で示す任意の化合物または薬学的に許容され
るその塩を提供する。

【0215】

特定の実施形態では、本発明は：

【0216】

【化42】

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【0217】

【化43】

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から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0218】

本明細書で説明するように、本発明の化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４またはその変異体の少なくとも１つの不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、提供化合物は、ＴＥＣキナーゼ（例えば、ＢＴＫ）およびＪＡＫ３の不可逆的阻害剤である。当業者は本発明の特定の化合物が可逆的阻害剤であることを理解されよう。特定の実施形態では、そうした化合物はアッセイ比較化合物として有用である。他の実施形態では、そうした可逆性化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の阻害剤として有用であり、したがって、本明細書で説明する１つまたは複数の障害を治療するのに有用である。本発明の例示的可逆性化合物は以下の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である。

【0219】

【化44】

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４．使用、処方および投与
薬学的に許容される組成物
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその誘導体および薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、タンパク質キナーゼ、特にＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の少なくとも１つを、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の少なくとも１つを、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物を、そうした組成物を必要とする患者に投与するために処方する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物を、患者に経口投与するために処方する。

【0220】

本明細書で用いる「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

【0221】

「薬学的に許容される担体、補助剤または媒体」という用語は、それを用いて処方される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、補助剤または媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、補助剤または媒体には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。

【0222】

「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与して、直接的かまたは間接的に、本発明の化合物あるいは阻害剤として活性な代謝産物またはその残基を提供できる本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。

【0223】

本明細書で用いる「阻害剤として活性な代謝産物またはその残基」という用語は、代謝産物またはその残基がＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の少なくとも１つの阻害剤でもあることを意味する。

【0224】

本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣または埋め込み式リザーバーにより投与することができる。本明細書で用いる「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。組成物は、経口、腹腔内または静脈内で投与することが好ましい。本発明の組成物の滅菌注射剤の形態は、水性または油性の懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当業界で公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容される媒体および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。

【0225】

そのために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油（特にそのポリオキシエチル化されたタイプのもの）も同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤は、カルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の調製で通常用いられる同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含むことができる。Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなどの他の通常使用される界面活性剤、および、薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において通常使用される他の乳化剤または生物学的利用能増進剤を処方のために使用することができる。

【0226】

本発明の薬学的に許容される組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性の懸濁剤または液剤を含む経口的に許容される任意の剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトースやトウモロコシでんぷんが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤も通常添加される。カプセルの形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースや乾燥トウモロコシでんぷんが含まれる。経口使用のために水性懸濁剤が必要な場合、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と混合する。望むなら、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えることができる。

【0227】

あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、その薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そうした材料には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。

【0228】

本発明の薬学的に許容される組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患などの局所使用により容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所で投与することもできる。適切な局所処方物は、これらの領域または器官のそれぞれを目的として容易に調製される。

【0229】

下部腸管のための局所使用は、直腸坐剤処方（上記参照）または適切なかん腸製剤で実施することができる。局所用経皮パッチも使用することができる。

【0230】

局所使用のために、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切な軟膏剤で処方することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１
つまたは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切なローション剤またはクリーム剤で処方することができる。適切な担体には、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。

【0231】

眼での使用のために、提供される薬学的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を用いるか用いないで、等張性のｐＨ調節滅菌食塩水中の微粉末懸濁剤として、または、好ましくは等張性のｐＨ調節滅菌食塩水中の液剤として処方することができる。あるいは、眼での使用のために、薬学的に許容される組成物を、ペトロラタムなどの軟膏剤で処方することができる。

【0232】

本発明の薬学的に許容される組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与することもできる。そうした組成物は、製剤処方技術分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を促進させる吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣用的な可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製することができる。

【0233】

本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に処方することが最も好ましい。

【0234】

担体材料と混合して単一剤形の組成物を得ることができる本発明の化合物の量は、治療を受ける宿主、具体的な投与方式によって変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の阻害剤の投薬量が、これらの組成物を受け入れる患者に投与されるように処方すべきである。

【0235】

特定の任意の患者に対する具体的な投薬および治療レジメンは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに担当医の判断および治療を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の具体的な化合物にも依存する。

【0236】

化合物および薬学的に許容される組成物の使用
本明細書で説明する化合物および組成物は一般に、１つまたは複数の酵素のタンパク質キナーゼ活性を阻害するのに有用である。

【0237】

薬物耐性は、標的療法についての重要な課題として浮かび上がってきている。例えば、薬物耐性は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）およびＩｒｅｓｓａ（登録商標）ならびに開発中のいくつかの他のキナーゼ阻害剤について報告されている。さらに、薬物耐性はｃＫｉｔおよびＰＤＧＦＲ受容体についても報告されている。不可逆的阻害剤は、薬物耐性形態のタンパク質キナーゼに対して有効であると報告されている（Ｋｗａｋ、Ｅ．Ｌ．、Ｒ．Ｓｏｒｄｅｌｌａら（２００５年）。「ＥＧＦ受容体の不可逆的阻害剤はゲフィチニブに対する獲得耐性を回避することができる」。ＰＮＡＳ１０２巻（２１号）：７６６５〜７６７０頁）。特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の化合物は、薬物耐性形態のタンパク質キナーゼの有効な阻害剤であると考えられる。

【0238】

本明細書で用いる「臨床薬物耐性」という用語は、薬物標的における変異の結果としての薬物療法に対する薬物標的の感受性の損失を指す。

【0239】

本明細書で用いる「耐性」という用語は、標的タンパク質をコード化する野生型核酸配列および／または標的のタンパク質配列の変化であって、阻害剤の標的タンパク質に対す
る阻害効果を低減させるかまたは終わらせる変化を指す。

【0240】

本明細書で説明する化合物および組成物によって阻害され、それに対して本明細書で説明する方法が有用であるキナーゼの例には、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼ（ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＢＭＸおよびＲＬＫを含む）、および／またはＪＡＫ３またはその変異体が含まれる。

【0241】

ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の阻害剤として本発明において使用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞系でアッセイすることができる。インビトロでのアッセイは、活性化ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体のリン酸化活性および／または続く機能的結果かまたはＡＴＰａｓｅ活性の阻害を判定するアッセイを含む。インビトロでの代替のアッセイは、阻害剤がＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３と結合する能力を定量化するものである。阻害剤結合は、結合する前に阻害剤を放射性同位体でラベル付けし、阻害剤／ＥｒｂＢ１、阻害剤／ＥｒｂＢ２、阻害剤／ＥｒｂＢ３、阻害剤／ＥｒｂＢ４、阻害剤／ＴＥＣキナーゼ（すなわち、ＴＥＣ、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＲＬＫおよびＢＭＸ）または阻害剤／ＪＡＫ３複合体を単離し、結合した放射性標識の量を判定することによって測定することができる。あるいは、阻害剤の結合は、新規な阻害剤を、公知の放射性リガンドと結合したＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３でインキュベートする競合実験を実施して判定することができる。ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の阻害剤として本発明で使用する化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例で示す。

【0242】

タンパク質チロシンキナーゼは、ＡＴＰまたはＧＴＰからタンパク性基質上に位置するチロシン残基へのリン酸基の移動の触媒作用をする酵素の部類である。受容体チロシンキナーゼは、リン酸化イベントを介して二次伝達エフェクターを活性化することによって、細胞の外側から内側へシグナルを伝達するように作用する。様々な細胞過程は、増殖、炭水化物利用、タンパク質合成、血管形成、細胞成長、および細胞生存を含むこれらのシグナルによって促進される。

【0243】

（ａ）ＥｒｂＢファミリー
受容体チロシンキナーゼの主要ファミリーであるＥｒｂＢ受容体は、チロシンキナーゼ活性を有する細胞外リガンド結合ドメイン、単一膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを含む。ＥｒｂＢファミリーは、ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲとして一般に公知である）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはｎｅｕとして一般に公知である）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３として一般に公知である）およびＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４として一般に公知である）を含む。種々の受容体ファミリーメンバーについて、１０個を超えるリガンド（ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＡＲ、ＢＴＣ、ＥＰＲ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＮＲＧ−１、ＮＲＧ−２、ＮＲＧ−３、ＮＲＧ−４を含む）が特定されている。リガンド結合すると、細胞外ドメインは構造変化を受け、ＥｒｂＢファミリーの他のメンバーとのホモ二量体またはヘテロ二量体が形成される。二量化は、アダプタータンパク質および下流エフェクターのためのドッキング部位として働く細胞内ドメインにおける特定の残基のチロシンリン酸化を誘発する。いくつかの関連では、ホスファチジル−イノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）およびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路の活性化が起こり、細胞の増殖および生存をもたらす（Ｌｉｎ、Ｎ．Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ、Ｅ．Ｐ．、ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓ６巻：２０４〜２１０頁、２００４年）。

【0244】

ファミリーメンバー間の相互作用は、既知のリガンドをもたないＥｒｂＢ２およびキナ
ーゼデッドであるＥｒｂＢ３の欠如によって必要となる。ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４はリガンドと結合してＥｒｂＢ受容体のホモ二量化またはヘテロ二量化を誘発し、他方、ＥｒｂＢ２は好ましい二量化パートナーとして機能する。二量体の同一性が、どの下流経路を活性化するかを決定するため、対組合せの組成物はシグナル多様化に重要である。ＥｒｂＢシグナル伝達経路における代表的な下流遺伝子産物には、Ｓｈｃ、Ｇｒｂ２、ＳＯＳ１、Ｒａｓ、Ｒａｆ１、Ｍｅｋ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲα、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ、ＦＫＨＲ、ｐ２７、サイクリンＤ１、ＦａｓＬ、ＧＳＫ−３、ＢａｄおよびＳＴＡＴ３が含まれる。

【0245】

すべての充実性腫瘍の６０％超は、これらのタンパク質またはそのリガンドの少なくとも１つを過剰発現するので、ヒト癌において、ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢファミリーの他のメンバーが関与するという強力な先例がある。切断された細胞外ドメインを有する構成的に活性な発癌性ＥＧＦＲｖＩＩＩ、変異体は、最大で乳癌の７８％において存在すると報告されており、また、グリア芽腫においても見出されている。ＥＧＦＲの過剰発現は胸部、肺頭頸部、膀胱の腫瘍において見られるが、ＥｒｂＢ２発現はしばしば上皮由来のヒト腫瘍において増進される。チロシンキナーゼドメインにおける活性化変異が、非小細胞肺癌を有する患者において特定されている（Ｌｉｎ、Ｎ．Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ、Ｅ．Ｐ．、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ６巻：２０４〜２１０頁、２００４年）。ＥｒｂＢ１および／またはＥｒｂＢ２の増幅は、扁平上皮細胞癌、唾液腺癌、卵巣癌および膵臓癌にも関与している（Ｃｏｏｐｅｒ、Ｇ．Ｃ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ．第２版、Ｓｕｄｂｕｒｙ：Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｂａｒｌｅｔｔ、１９９５年；Ｚｈａｎｇ、Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ６６巻：１０２５〜３２頁、２００６年）。ＥｒｂＢ２の過剰発現は、強力な形質転換活性を有するが、これは多分他のＥｒｂＢ受容体と協働するその能力のためである（Ｓｈｅｒｍａｎ、Ｌ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１８巻：６６９２〜９９頁、１９９９年）。実際、ＥＧＦＲとＥｒｂＢ２の両方を過剰発現するいくつかのヒト癌は、受容体だけを過剰発現する癌より予後がより不良なものとなる。

【0246】

ＥｒｂＢシグナル伝達ネットワークはしばしば乳癌の発症における重要な要素である。ＥｒｂＢ２の増幅は、比較的速い腫瘍成長、内臓部への転移拡散および薬物耐性を特徴とする悪性腫瘍表現型と関係がある。ＥｒｂＢ２は、腋窩リンパ節転移陰性（「ＡＮＮ」）の乳癌症例の２０％において増幅されることが分かっており、この増幅は、ＡＮＮ乳癌の再発のリスクのための独立した予後因子として特定されている（Ａｎｄｒｕｌｉｓ、Ｉ．Ｌ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １６巻：１３４０〜９頁、１９９８年）。

【0247】

ＥｒｂＢ２を対象としたモノクローナル抗体であるトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）を用いた、ＥｒｂＢシグナル伝達の標的化による遮断は、ＥｒｂＢ２陽性の進行乳癌を有する女性の生存率を向上させることが示されている。ＥｒｂＢ受容体に対する他のモノクローナル抗体には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が含まれる。

【0248】

いくつかの小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）はＥｒｂＢファミリーメンバーに対して選択的に作用することが分かっている。注目すべき例にはゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）とエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）が含まれ、どちらもＥＧＦＲを標的とする。これらの小分子は、受容体のキナーゼドメインへの結合についてＡＴＰと競合する。モノクローナル抗体と比べると、ＴＫＩは、それらが経口で生物学的に利用可能であり、良好な耐容性を示し、切断された形態のＥｒｂＢ２およびＥＧＦＲ受容体（例えば、ＥＧＦＲ ｖＩＩＩ）に対してインビトロで活性であるようであるという点でいくつかの利点を有している。さらに、小分子ＴＫＩの小さなサイズによって、中枢神経系などの避難場所（ｓａｎｃｔｕａｒｙ ｓｉｔｅ）への浸透が可能になる。最後に、ＥｒｂＢ受容体のキナーゼドメイン間の相同性によって、ＥｒｂＢファミリーの２つ以上のメンバーを同時に標的
とするＴＫＩの開発が可能になり、その利点を本明細書で説明する。

【0249】

ある種の悪性腫瘍は個々の受容体の過剰発現と関連しているが、効果的なシグナル伝達は、ＥｒｂＢ受容体ファミリーメンバーの共発現に依存する。シグナル伝達および悪性形質転換におけるＥｒｂＢ受容体ファミリーメンバーのこの協働は、癌の治療において個々の受容体を標的とする薬剤が首尾よくいくのを制限する可能性があり；単一ＥｒｂＢ受容体を標的とする薬剤への耐性の可能性のある機序は、受容体ファミリーの他のメンバーの上方調節である（Ｂｒｉｔｔｅｎ、Ｃ．Ｄ．、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ３巻：１３３５〜４２頁、２００４年）。

【0250】

２つ以上のＥｒｂＢ受容体を標的とする薬剤はｐａｎ−ＥｒｂＢ制御因子と称される。ＥＲＲＰは、大部分の良性の膵管上皮および島細胞において発現されるｐａｎ−ＥｒｂＢの負の制御因子である。腫瘍は、ＥＲＲＰ発現において進行的に消失を受けることが分かっている。ＥｒｂｉｔｕｘおよびＨｅｒｃｅｐｔｉｎが、限られた患者ベース（ＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ２の高度の発現を有する腫瘍）でうまくいくことは、複数のＥｒｂＢファミリーメンバーの共発現に一部起因する可能性がある。

【0251】

インビトロモデルとインビボモデルの両方において、二元的なＥｒｂＢアプローチを用いるストラテジーは、単一のＥｒｂＢ受容体を標的とする薬剤より大きな抗腫瘍活性を有するようである。したがって、ＥｒｂＢファミリーの複数のメンバーを標的とする薬剤は、より広範な患者集団に治療的有用性を提供しそうである（Ｚｈａｎｇ、Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ６６巻：１０２５〜３２頁、２００６年）。特定の実施形態では、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４の１つまたは複数を阻害する化合物を提供する。いくつかの実施形態では、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４またはその変異体の２つ以上を阻害する化合物を提供する。したがってそれらはｐａｎ−ＥｒｂＢ阻害剤である。

【0252】

明らかに、癌治療において２つ以上のＥｒｂＢ（すなわち、ｐａｎ−ＥｒｂＢ）受容体の同時阻害を支持する証拠が増えてきている。可能性のある小分子を用いたｐａｎ−ＥｒｂＢアプローチは、個々のＥｒｂＢ受容体を標的とする薬剤の組合せを使用するか、複数のＥｒｂＢ受容体を標的とする単一の薬剤を使用するか、または、ＥｒｂＢ受容体相互作用（例えば、二量化）を妨害する薬剤を使用するアプローチを含む。他のストラテジーは、抗体と併用して小分子を用いる治療法または化学予防療法を含む（Ｌｉｎ、Ｎ．Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ、Ｅ．Ｐ．、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ６巻：２０４〜２１０頁、２００４年）。

【0253】

小分子ｐａｎ−ＥｒｂＢ阻害の例は、細胞内キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位と共有結合的に結合する不可逆性ｐａｎ−ＥｒｂＢ阻害剤、ＣＩ−１０３３である。別の不可逆性ｐａｎ−ＥｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害剤はＨＫＩ−２７２であり、これは、培養液中および異種移植片においてＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）およびＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ−２）を発現する腫瘍細胞の成長を阻害し、ＨＥＲ−２陽性乳癌において抗腫瘍活性を有する（Ａｎｄｒｕｌｉｓ、Ｉ．Ｌ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １６巻：１３４０〜９頁、１９９８年）。不可逆的阻害剤は、可逆的阻害と比較して優れた抗腫瘍活性をもつことが実証されている。

【0254】

神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）は、２５００〜３５００人に１人罹る優性遺伝性のヒトの疾患である。骨、皮膚、虹彩を含むいくつかの臓器系が冒され、学習障害や神経膠腫に見られるように中枢神経系が冒される。ＮＦ１の特徴は末梢神経系の良性腫瘍（神経繊維腫）の進行であり、これは患者間でその数とサイズの両方が大きく変化する。神経繊維腫は、シュワン細胞、神経細胞、線維芽細胞および他の細胞を含む異質腫瘍であり、シュワン
細胞は主要な（６０〜８０％）細胞型である。

【0255】

ＥＧＦＲの異常発現は、ＮＦ１およびＮＦ１動物モデルにおける腫瘍成長と関係しており、これは発症における役割を示唆し、新規な潜在的治療標的を示している。ＥＧＦＲ発現は、ＥＧＦが細胞の成長を推進する主因ではない条件下で、ＮＦ１患者から得られる腫瘍細胞系の成長に影響を及ぼす。これらのデータは、ＥＧＦＲがＮＦ１腫瘍形成およびシュワン細胞形質転換において重要な役割を果たすことができることを示唆している（ＤｅＣｌｕｅ、Ｊ．Ｅ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ１０５巻：１２３３〜４１頁、２０００年）。

【0256】

ＮＦ１を有する患者は、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）として公知である侵襲性のシュワン細胞新生物を発現する。シュワン細胞は、末梢神経系における主要な支持細胞集団である。これらの新生物内の腫瘍性シュワン細胞は、ＥｒｂＢチロシンキナーゼ媒介ＮＲＧ−１応答（ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）を可変的に発現する。ニューレグリン−１（ＮＲＧ−１）タンパク質は成長している神経系における多くの細胞型の分化、生存および／または増殖を促進し、ミエリン形成シュワン細胞におけるＮＲＧ−１の過剰発現は、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）の生成を誘発する（Ｆａｌｌｏｎ、Ｋ．Ｂ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ ６６巻：２７３〜８４頁、２００４年）。

【0257】

シュワン細胞成長の調節解除は、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）患者における良性神経繊維腫とＭＰＮＳＴの両方の進行を促進する主な欠陥である。ＭＰＮＳＴおよび形質転換マウスシュワン細胞のインビトロでの成長は、高度にＥＧＦ依存性であり、ＥＧＦが主要成長因子である条件下でＥＧＦＲ阻害剤によって遮断することができる。いくつかのヒトＭＰＮＳＴ細胞系は、構成的ＥｒｂＢリン酸化を示すことが分かっている。ＥｒｂＢ阻害剤を用いた治療は、ＥｒｂＢリン酸化を終わらせこれらの系におけるＤＮＡ合成を低下させるが、ＭＰＮＳＴのための有効な化学療法レジメンは見つからないままである（Ｓｔｏｎｅｃｙｐｈｅｒ、Ｍ．Ｓ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２４巻：５５８９〜５６０５頁、２００５年）。

【0258】

シュワン腫は、シュワン様細胞のほとんど全体を含む末梢神経腫瘍であり、一般に、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）腫瘍抑制遺伝子において変異を有する。ＮＦ２患者の９０％が両側性前庭シュワン腫および／または脊髄シュワン腫を発現する。拡大するシュワン腫は隣接臓器を圧迫し、難聴や他の神経学的問題をもたらす恐れがある。これらの腫瘍の外科切除は困難であり、しばしば高い患者死亡率をもたらす。

【0259】

正常ヒトシュワン細胞とシュワン腫細胞はどちらもニューレグリン受容体（すなわち、ＥｒｂＢ受容体）を発現し、ニューレグリンに応答してシュワン腫細胞が増殖する。異常なニューレグリン産生または応答は、異常なシュワン腫細胞増殖に影響を及ぼす可能性がある（Ｐｅｌｔｏｎ、Ｐ．Ｄ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１７巻：２１９５〜２２０９頁、１９９８年）。

【0260】

ＮＦ２腫瘍抑制因子、マーリンは、チロシンキナーゼ活性の制御に関与する細胞膜／細胞骨格関連タンパク質である。マーリン変異とＥＧＦＲ経路変異の間の遺伝的相互作用が、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）で報告されている（ＬａＪｅｕｎｅｓｓｅ、Ｄ．Ｒ．ら、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ１５８巻：６６７〜７９頁、２００１年）。他の証拠は、マーリンは、そこからはシグナル伝達することも内部移行することもできない細胞膜コンパートメントへＥＧＦＲが入れないようにすることによって、細胞と細胞の接触によりＥＧＦＲ内部移行およびシグナル伝達を阻害できることを示唆している（ＭｃＣｌａｔｃｈｅｙ、Ａ．Ｉ．ら、Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ１９巻：２２６５〜７７頁、２００５年；Ｃｕｒｔｏ、Ｍ．Ｃ．ら、Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １７７巻：８
９３〜９０３頁、２００７年）。

【0261】

本明細書で用いる「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書で説明するような疾患または障害あるいは１つまたは複数のその症状の発症を逆転、緩和、遅延させるか、あるいはその進行を阻止することを指す。いくつかの実施形態では、治療を、１つまたは複数の症状が発現した後に施すことができる。他の実施形態では、治療を症状がまだ無いうちに施すことができる。例えば、治療を症状の発症前にその病気にかかりやすい個体に（例えば、病歴に照らして、かつ／または遺伝的因子または他の感受性因子に照らして）施すことができる。例えばその再発を防止するまたは遅延させるために、症状が解消した後も治療を続行することができる。

【0262】

提供化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４の１つまたは複数の阻害剤であり、したがって、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４の１つまたは複数（ｏｎｅ ｏｆ ｍｏｒｅ）の活性に関連する１つまたは複数の障害を治療するのに有用である。したがって、特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む、ＥｒｂＢ１媒介、ＥｒｂＢ２媒介、ＥｒｂＢ３媒介および／またはＥｒｂＢ４媒介の障害を治療するための方法を提供する。

【0263】

本明細書で用いる「ＥｒｂＢ１媒介」、「ＥｒｂＢ２媒介」、「ＥｒｂＢ３媒介」および／または「ＥｒｂＢ４媒介」の障害または状態という用語は、その中でＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３および／またはＥｒｂＢ４またはその変異体の１つまたは複数が役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の他の実施形態は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３および／またはＥｒｂＢ４またはその変異体の１つまたは複数が役割を果たすことが公知である１つまたは複数の疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減させることに関する。具体的には、本発明は、増殖性障害から選択される疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法であって、それを必要とする患者に本発明による化合物または組成物を投与するステップを含む方法に関する。

【0264】

いくつかの実施形態では、本発明は、癌から選択される１つまたは複数の疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、その癌は充実性腫瘍に関連するものである。特定の実施形態では、その癌は乳癌、グリア芽腫、肺癌、頭頸部の癌、結腸直腸癌、膀胱癌または非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、本発明は、扁平上皮細胞癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓癌選択される１つまたは複数の疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。

【0265】

特定の実施形態では、本発明は、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）シュワン細胞新生物（例えば、ＭＰＮＳＴの）またはシュワン腫を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。

【0266】

（ｂ）ＴＥＣファミリー
本明細書で「ＴＥＣキナーゼ」と称する非受容体チロシンキナーゼのＴＥＣファミリーは、ＴＣＲ、ＢＣＲおよびＦｃ受容体などの抗原受容体によるシグナル伝達において中心的役割を果たす（Ｍｉｌｌｅｒ Ａらの総説、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１４巻；３３１〜３４０頁（２００２年）。ＴＥＣキナーゼはＴ細胞活性化のために必須である。ファミリーの３つのメンバー、Ｉｔｋ、Ｒｌｋおよび
は、Ｔ細胞における抗原受容体関与の下流で活性化され、シグナルを、ＰＬＣ−γを含む下流エフェクターへ伝達する。マウスにおいてＩｔｋとＲｌｋを一緒に欠失させると、
細胞内寄生生物（トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ））に対する増殖、サイトカイン産生および免疫応答を含むＴＣＲ応答の著しい阻害がもたらされる（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８４巻；６３８〜６４１頁（１９９９年））。ＴＣＲの関与に続く細胞内シグナル伝達は、ＩＴＫ／ＲＬＫ欠損Ｔ細胞においてもたらされ；イノシトール三リン酸産生、カルシウム動員およびＭＡＰキナーゼ活性化がすべて低下する。ＴｅｃキナーゼはＢ細胞の成長および活性化にも必須である。

【0267】

ＴＥＣキナーゼは５つのファミリーメンバーを含み、これらは主に造血細胞において発現される。すなわち、それらのメンバーは、ＴＥＣ、ＢＴＫ、ＩＴＫ（ＴＳＫおよびＥＭＴとしても公知である）、ＲＬＫ（ＴＸＫとしても公知である）およびＢＭＸ（ＥＴＫとしても公知である）である。他の関連ＴＥＣキナーゼは、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ、ゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ）、ガンギエイ（ｓｋａｔｅ）（Ｒａｊａ ｅｇｌａｎｔｅｒｉａ）およびムラサキウニ（ｓｅａ ｕｒｃｈｉｎ）（Ａｎｔｈｏｃｉｄａｒｉｓ ｃｒａｓｓｉｓｐｉｎａ）において見出されている。

【0268】

提供化合物は、１つまたは複数のＴＥＣキナーゼの阻害剤であり、したがって、１つまたは複数のＴＥＣキナーゼの活性に関連する１つまたは複数の障害を治療するのに有用である。したがって、特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含むＴＥＣ媒介障害を治療する方法を提供する。

【0269】

本明細書で用いる「ＴＥＣ媒介状態」という用語は、ＴＥＣキナーゼが役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。そうした状態には、本明細書およびＭｅｌｃｈｅｒ、Ｍら、「Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＥＣ Ｆａｍｉｌｙ Ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ」、Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ＆ Ａｎｔｉ−Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６巻、１号、６１〜６９頁（２００７年２月）に記載されているものが含まれる。したがって、本発明の他の実施形態は、ＴＥＣキナーゼが役割を果たすことが公知である１つまたは複数の疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減させることに関する。具体的には、本発明は、自己免疫性、炎症性、増殖性および過剰増殖性疾患ならびに移植臓器または組織の拒絶反応を含む後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）（ＨＩＶとしても公知である）を含む免疫学的に媒介される疾患から選択される疾患または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法であって、それを必要とする患者に本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0270】

いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、気管支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃ぜんそく、特に慢性または難治性ぜんそく（例えば、遅発型ぜんそく気道過敏反応性）などのぜんそくならびに気管支炎を含む可逆性の閉塞性気道疾患を含む気道の疾患を含むＴＥＣキナーゼに関係する１つまたは複数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎ならびに乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎ならびに腺病性鼻炎（ｓｃｒｏｆｏｕｌｏｕｓ ｒｈｉｎｉｔｉｓ）を含む膜性鼻炎、神経性鼻炎（花粉症）および血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症ならびに特発性間質性肺炎を含む鼻粘膜（ｎａｓａｌ
ｍｕｃｕｓ ｍｅｍｂｒａｎｅ）の炎症を特徴とする状態を含むＴＥＣキナーゼに関係する１つまたは複数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。

【0271】

いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、関節リウマチ、血清反
応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨肉腫および骨への転移を含む、骨および関節の疾患を含むＴＥＣキナーゼに関係する１つまたは複数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。

【0272】

いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎（ａｔｏｐｉｃａｌ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、接触皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎（ｓｅｂｏｒｒｈｏｅｔｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、皮膚脈管炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増多症（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａｓ）、ブドウ膜炎、円形脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ，ａｒｅａｔａ）および春季カタルを含む、皮膚の疾患および障害を含むＴＥＣキナーゼに関係する１つまたは複数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。

【0273】

いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管から離れて影響を及ぼす食品関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎および湿疹を含む胃腸管の疾患および障害を含むＴＥＣキナーゼに関係する１つまたは複数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。

【0274】

いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ ｆａｓｃｉｔｉｓ）、高ＩｇＥ症候群、癩腫癩、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病、血管形成術に続く再狭窄、腫瘍（例えば、白血病、リンパ腫および前立腺癌）ならびにアテローム性動脈硬化症を含む他の組織の疾患および障害および全身性疾患を含むＴＥＣキナーゼに関係する１つまたは複数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。

【0275】

いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植に続く急性および慢性の同種移植の拒絶反応；ならびに慢性移植片対宿主拒絶反応を含む同種移植の拒絶反応を含むＴＥＣキナーゼに関係する１つまたは複数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。

【0276】

いくつかの実施形態では、本発明は、上記したようなＴＥＣキナーゼに関係する疾患または状態の１つまたは複数を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法であって、それを必要とする患者に本発明による化合物または組成物を投与することを含む方法に関する。

【0277】

（ｃ）ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）
ＴＥＣキナーゼのメンバーであるブルトンチロシンキナーゼ（「ＢＴＫ」）は、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞を除くすべての造血細胞型において発現する主要シグナル伝達酵素である。ＢＴＫは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流細胞内応答に連結するＢ細胞シグナル経路において重要な役割を果たす。

【0278】

ＢＴＫは、Ｂ細胞の成長、活性化、シグナル伝達および生存の主要制御因子である（Ｋｕｒｏｓａｋｉ、Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ、２０００年、２７６〜２８１頁；ＳｃｈａｅｆｆｅｒおよびＳｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ、Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ ２０００年、２８２〜２８８頁）。さらに、ＢＴＫは、いくつかの他の造血細胞シグナル経路、例えばマク
ロファージにおけるトール様受容体（ＴＬＲ）およびサイトカイン受容体媒介ＴＮＦ−α産生、マスト細胞におけるＩｇＥ受容体（Ｆｃ＿イプシロン＿ＲＩ）シグナル伝達、Ｂ系統（Ｂ−ｌｉｎｅａｇｅ）リンパ球様細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシスシグナル伝達の阻害ならびにコラーゲン刺激血小板凝集において役割を果たす。例えば、Ｃ．Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓら（２００３年）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７８巻：２６２５８〜２６２６４頁；Ｎ．Ｊ．Ｈｏｒｗｏｏｄら（２００３年）、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１９７巻：１６０３〜１６１１頁；Ｉｗａｋｉら（２００５年）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８０巻（４８号）：４０２６１〜４０２７０頁；Ｖａｓｓｉｌｅｖら（１９９９年）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７４巻（３号）：１６４６〜１６５６頁およびＱｕｅｋら（１９９８年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ８巻（２０号）：１１３７〜１１４０頁を参照されたい。

【0279】

ＢＴＫに変異のある患者は、Ｂ細胞成長における重大な障害を有しており、結果として成熟Ｂリンパ球および形質細胞のほぼ完全な欠如、著しく低いＩｇレベルおよびリコール抗原に対する体液性応答の著しい阻害がもたらされる（Ｖｉｈｉｎｅｎら、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ５巻：ｄ９１７〜９２８頁に概説されている）。また、ＢＴＫを欠いたマウスは、末梢Ｂ細胞数が少なく、ＩｇＭおよびＩｇＧ３の血中濃度も著しく低い。マウスにおけるＢＴＫ欠失は、抗ＩｇＭによって誘発されるＢ細胞増殖に著しい影響を及ぼし、胸腺非依存性ＩＩ型抗原に対する免疫応答を阻害する（Ｅｌｌｍｅｉｅｒら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ１９２巻：１６１１〜１６２３頁（２０００年））。ＢＴＫはまた、高親和性ＩｇＥ受容体（Ｆｃ＿イプシロン＿ＲＩ）によってマスト細胞活性化において非常に重要な役割も果たす。ＢＴＫ欠失マウスのマスト細胞は、低い脱顆粒およびＦｃ＿イプシロン＿ＲＩ架橋結合に続く少ない炎症促進性サイトカイン産生を示す（Ｋａｗａｋａｍｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ６５巻：２８６〜２９０頁）。

【0280】

提供化合物はＢＴＫの阻害剤であり、したがってＢＴＫの活性に関係する１つまたは複数の疾患を治療するのに有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含むＢＴＫ媒介障害を治療する方法を提供する。

【0281】

本明細書で用いる「ＢＴＫ媒介」障害または状態という用語は、ＢＴＫまたはその変異体が役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の他の実施形態は、ＢＴＫまたはその変異体が役割を果たすことが公知である１つまたは複数の疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減させることに関する。具体的には、本発明は、増殖性障害または自己免疫性障害から選択される疾患もしくは状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法であって、それを必要とする患者に本発明による化合物もしくは組成物を投与することを含む方法に関する。

【0282】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、その疾患または状態は、自己免疫性疾患、例えば炎症性大腸炎、関節炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギランバレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌスミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｏｓｉｓ）、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候
群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、または外陰部痛である。いくつかの実施形態では、その疾患または状態は、過剰増殖性疾患または移植臓器もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知である）を含む免疫学的に媒介される疾患である。

【0283】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状態であって、これらに限定されないが、移植片対宿主拒絶反応、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、獣毛、動物の鱗屑、イエダニまたはゴキブリカリックス（ｃａｌｙｘ）へのアレルギー）、Ｉ型過感受性、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含む、異種免疫性状態または疾患から選択される疾患または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。

【0284】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状態であって、炎症性疾患、例えば、ぜんそく、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸炎、胆管炎、胆嚢炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、へんとう腺炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎または外陰炎から選択される疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。

【0285】

いくつかの実施形態では、本発明は、癌から選択されるＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。一実施形態では、その癌は、Ｂ細胞増殖性障害、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞性骨髄腫としても公知である）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、節性周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、その癌は乳癌、前立腺癌またはマスト細胞の癌（例えば、肥満細胞腫、マスト細胞白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）である。一実施形態では、その癌は骨肉腫である。他の実施形態では、その癌は原発性由来のものおよび骨へ転移したものである。

【0286】

いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨肉腫および骨への転移を含む、骨および関節の疾患を含むＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。

【0287】

いくつかの実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害、例えば心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳梗塞、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症または深部静脈血栓症から選択されるＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。

【0288】

いくつかの実施形態では、本発明は、感染性および非感染性炎症性イベントならびに自己免疫性および他の炎症性疾患を含むＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。これらの自己免疫性および炎症性の疾患、障害および症候群には、炎症性骨盤疾患、尿道炎、日光皮膚炎（ｓｋｉｎ
ｓｕｎｂｕｒｎ）、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植拒絶反応、移植臓器の超急性拒絶反応、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても公知である）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、脈管炎、自己免疫性溶血および血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、Ｉ型糖尿病、敗血症性ショック、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症反応（急性呼吸窮迫症候群および虚血／再かん流傷害など）およびグレーブス病が含まれる。

【0289】

いくつかの実施形態では、本発明は、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨肉腫、骨への転移、骨粗しょう症、過敏性腸症候群、クローン病、狼瘡ならびに腎移植から選択されるＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。

【0290】

（ｄ）ＩＴＫ
インターロイキン−２誘発性Ｔ細胞キナーゼ（「ＩＴＫ」）は、Ｔ細胞、マスト細胞およびナチュラルキラー細胞において発現する。それは、Ｔ細胞においてはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の刺激によって活性化され、マスト細胞においては高親和性ＩｇＥ受容体の活性化によって活性化される。Ｔ細胞における受容体刺激に続いて、ＳｒｃチロシンキナーゼファミリーメンバーであるＬｃｋは、ＩＴＫのキナーゼドメイン活性化ループ中のＹ５１１をリン酸化する（Ｓ．Ｄ．Ｈｅｙｅｃｋら、１９９７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、２７２巻、２５４０１〜２５４０８頁）。Ｚａｐ−７０と共に活性化ＩＴＫは、ＰＬＣ−γのリン酸化および活性化に必要である（Ｓ．Ｃ．Ｂｕｎｎｅｌｌら、２０００年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７５巻、２２１９〜２２３０頁）。ＰＬＣ−γは、イノシトール１，４，５−三リン酸およびジアシルグリセロールの生成の触媒作用をし、カルシウム動員およびＰＫＣ活性化をそれぞれもたらす。これらのイベントは多くの下流経路を活性化し、最終的に脱顆粒（マスト細胞）およびサイトカイン遺伝子発現（Ｔ細胞）をもたらす（Ｙ．Ｋａｗａｋａｍｉら、１９９９年、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．、６５巻、２８６〜２９０頁）。

【0291】

Ｔ細胞活性化におけるＩＴＫの役割が、ＩＴＫノックアウトマウスにおいて確認されている。ＩＴＫノックアウトマウスからのＣＤ４^＋Ｔ細胞は、混合リンパ球反応において、またはＣｏｎ Ａもしくは抗ＣＤ３刺激によって、増殖反応が低下する（Ｘ．Ｃ．Ｌｉａｏ ａｎｄ Ｄ．Ｒ．Ｌｉｔｔｍａｎ、１９９５年、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、３巻、７５７〜７６９頁）。また、ＩＴＫノックアウトマウスからのＴ細胞はＴＣＲ刺激によってＩＬ−２はほとんど産生されず、これらの細胞の増殖を低下させた。別の研究では、ＩＴＫ欠失ＣＤ４^＋Ｔ細胞は、誘導条件下で予備刺激した後でも、ＴＣＲの刺激によってＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３を含むサイトカインを低いレベルで産生した（Ｄ．Ｊ．Ｆｏｗ
ｅｌｌ、１９９９年、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１１巻、３９９〜４０９頁）。

【0292】

ＰＬＣ−γ活性化およびカルシウム動員におけるＩＴＫの役割がこれらのノックアウトマウスのＴ細胞においても確認されている。このマウスはＩＰ_３産出が著しく損なわれており、ＴＣＲ刺激による細胞外カルシウム流入は認められなかった（Ｋ．Ｌｉｕら、１９９８年、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８７巻、１７２１〜１７２７頁）。そうした研究は、Ｔ細胞およびマスト細胞の活性化におけるＩＴＫについての重要な役割を支持している。したがって、ＩＴＫの阻害剤は、これらの細胞の不適切な活性化によって媒介される疾患において治療上有用である。

【0293】

Ｔ細胞が、免疫応答を制御するのに重要な役割を果たすという考え方は十分定着している（Ｐｏｗｒｉｅ ａｎｄ Ｃｏｆｆｍａｎ、１９９３年、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ、１４巻、２７０〜２７４頁）。実際、Ｔ細胞の活性化はしばしば免疫不全における開始イベントである。ＴＣＲの活性化に続いて、Ｔ細胞活性化に必要なカルシウムの流入が起こる。活性化すると、Ｔ細胞はＩＬ−２、４、５、９、１０および１３を含むサイトカインを産生し、Ｔ細胞増殖、分化およびエフェクター機能をもたらす。ＩＬ−２の阻害剤を用いた臨床研究は、Ｔ細胞活性化および増殖への妨害が、インビボで効果的に免疫応答を抑制することを示している（Ｗａｌｄｍａｎｎ、１９９３年、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ、１４巻、２６４〜２７０頁）。したがって、Ｔリンパ球活性化および続くサイトカイン産生を阻害する薬剤は、そうした免疫抑制を必要とする患者の免疫応答を選択的に抑制するのに治療上有用である。

【0294】

マスト細胞は、炎症促進性メディエータおよびサイトカインを放出することによって、ぜんそくおよびアレルギー性疾患において極めて重要な役割を果たす。ＩｇＥのための高親和性受容体であるＦｃ．イプシロン．ＲＩの抗原媒介凝集は、マスト細胞の活性化をもたらす（Ｄ．Ｂ．Ｃｏｒｒｙら、１９９９年、Ｎａｔｕｒｅ、４０２巻、Ｂ１８〜２３頁）。これは、一連のシグナル伝達イベントを引き起こし、ヒスタミン、プロテアーゼ、ロイコトリエンおよびサイトカインを含むメディエータの放出をもたらす（Ｊ．Ｒ．Ｇｏｒｄｏｎら、１９９０年、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ、１１巻、４５８〜４６４頁）。これらのメディエータは、血管透過性、粘液産生、気管支収縮、組織分解および炎症を増進させ、したがって、ぜんそくおよびアレルギー性疾患の病因および症状において重要な役割を果たす。

【0295】

ＩＴＫノックアウトマウスを用いた公開データは、ＩＴＫ機能が存在しないと、多数の記憶Ｔ細胞が産生することを示唆している（Ａ．Ｔ．Ｍｉｌｌｅｒら、２００２年、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１６８巻、２１６３〜２１７２頁）。予防接種法を改善するための１つのストラテジーは、産生する記憶Ｔ細胞の数を増やすことである（Ｓ．Ｍ．Ｋａｅｃｈら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２巻、２５１〜２６２頁）。さらに、マウス中のＩＴＫを欠失させると、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）誘発増殖の低下とサイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０およびＩＦＮ−ｙの分泌がもたらされる（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８４巻；６３８〜６４１（１９９９年））、Ｆｏｗｅｌｌら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１１巻、３９９〜４０９頁（１９９９年）、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ２巻（１２号）：１１８３〜１１８８頁（２００１年）））。アレルギー性ぜんそくの免疫学的症状はＩＴＫ−／−マウスにおいては弱まる。ＩＴＫ−／−マウスにおいて、肺炎症、好酸球浸潤および粘液産生は、アレルゲンＯＶＡの挑戦に応答して劇的に低下する（Ｍｕｅｌｌｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１７０巻：５０５６〜５０６３頁（２００３年））。ＩＴＫはアトピー性皮膚炎にも関与している。この遺伝子は、軽いアトピー性皮膚炎を有する対照または患者からのそれより、中程度および／または重度のアトピー性皮膚炎を有する患者からの末梢血Ｔ細胞においてより高度に発
現すると報告されている（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１２９巻：３２７〜３４０頁（２００２年））。

【0296】

ＲＬＫ−／−マウスからの脾細胞は、ＴＣＲの関与に応答して野生型動物によって産生されるＩＬ−２の半分を分泌するが（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８４巻：６３８〜６４１頁（１９９９年））、マウスにおいてＩＴＫとＲＬＫを一緒に欠失させると、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＦＮ−ｙの増殖および産生を含むＴＣＲ誘発応答の著しい阻害をもたらす（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ２巻（１２号）：１１８３〜１１８８頁（２００１年）、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８４巻：６３８〜６４１頁（１９９９年））。ＴＣＲの関与に続く細胞内シグナル伝達がＩＴＫ／ＲＬＫ欠失Ｔ細胞内で起こり；イノシトール三リン酸産生、カルシウム動員、ＭＡＰキナーゼ活性化ならびに転写因子ＮＦＡＴおよびＡＰ−１の活性化はすべて低下する（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８４巻：６３８〜６４１頁（１９９９年）、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ２巻（１２号）：１１８３〜１１８８頁（２００１年））。

【0297】

提供化合物はＩＴＫの阻害剤であり、したがって、ＩＴＫの活性に関係する１つまたは複数の疾患を治療するのに有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む、ＩＴＫ媒介障害を治療するための方法を提供する。

【0298】

本明細書で用いる「ＩＴＫ媒介」障害または状態という用語は、ＩＴＫまたはその変異体が役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の他の実施形態は、ＩＴＫまたはその変異体が役割を果たすことが公知である１つまたは複数の疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法に関する。具体的には、本発明は、マスト細胞媒介状態、好塩基球媒介障害、免疫性またはアレルギー性疾患から選択される疾患または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法であって、それを必要とする患者に本発明による化合物または組成物を投与することを含む方法に関する。

【0299】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＩＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状態であって、炎症性疾患、自己免疫性疾患、臓器および骨髄移植拒絶反応ならびにＴ細胞媒介免疫応答またはマスト細胞媒介免疫応答に関係する他の障害を含む免疫障害である疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。

【0300】

特定の実施形態では、本発明は、ＩＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状態であって、それらが、急性もしくは慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性大腸炎、ギランバレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、癌、移植片対宿主拒絶反応（および他の形態の臓器または骨髄移植拒絶反応）または紅斑性狼瘡である疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。

【0301】

特定の実施形態では、本発明は、ＩＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状態であって、マスト細胞誘導状態（ｄｒｉｖｅｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、好塩基球媒介障害、可逆性閉塞性気道疾患、ぜんそく、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫またはＨＩＶ［後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）としても公知である］である疾患または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。そうした状態には、Ｒｅａｄｉｎｇｅｒら、ＰＮＡＳ１０５巻：６６８４〜６６８９頁（２００８年）に記載されているものが含まれる。

【0302】

（ｅ）ＪＡＫファミリー
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達において非常に重要な役割を果たす。キナーゼのＪＡＫファミリーの下流基質は、転写（ＳＴＡＴ）タンパク質のシグナル伝達物質および活性化因子を含む。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、アレルギー、ぜんそく、移植片拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの自己免疫性疾患などの多くの異常免疫応答の媒介ならびに白血病およびリンパ腫などの充実性および血液系悪性腫瘍に関与している。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路における薬剤介入については、［Ｆｒａｎｋ、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５巻：４３２〜４５６頁（１９９９年）＆ Ｓｅｉｄｅｌら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９巻：２６４５〜２６５６頁（２０００年）］に総説が記載されている。

【0303】

ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は広範に発現するが、ＪＡＫ３は主に造血細胞において発現する。ＪＡＫ３はもっぱら共通サイトカイン受容体γ鎖（ｙｃ）と結合し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９およびＩＬ−１５によって活性化される。

【0304】

ＩＬ−４およびＩＬ−９によって誘発されたマウスマスト細胞の増殖および生存は、実際、ＪＡＫ３−およびｙｃ−シグナル伝達に依存することが示されている［Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｌｏｏｄ９６巻：２１７２〜２１８０頁（２０００年）］。

【0305】

感作マスト細胞の高親和性免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅ受容体の架橋結合はいくつかの血管作用性サイトカインを含む炎症促進性メディエータの放出をもたらし、その結果、急性アレルギー性または即時型（Ｉ型）の超過敏反応をもたらす［Ｇｏｒｄｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ３４６巻：２７４〜２７６頁（１９９０年）＆ Ｇａｌｌｉ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２８巻：２５７〜２６５頁（１９９３年）］。インビトロおよびインビボでのＩｇＥ受容体媒介マスト細胞応答におけるＪＡＫ３についての極めて重要な役割が確認されている［Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５７巻：８０７〜８１３頁（１９９９年）］。さらに、ＪＡＫ３の阻害によるマスト細胞活性化によって媒介されるアナフィラキシーを含むＩ型超過敏反応の防止も報告されている［Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４巻：２７０２８〜２７０３８頁（１９９９年）］。ＪＡＫ３阻害剤を用いてマスト細胞を標的とすると、インビトロでのマスト細胞脱顆粒を調節し、インビボでのＩｇＥ受容体／抗原媒介アナフィラキシー反応を阻止する。

【0306】

最近の研究において、免疫抑制および同種移植許容性のために、ＪＡＫ３を成功裡に標的化したことが記載されている。この研究は、ＪＡＫ３の阻害剤を投与した際のＷｉｓｔａｒ−Ｆｕｒｔｈレシピエント中の水牛の心臓同種移植片の用量依存的生存を実証しており、移植片対宿主拒絶反応における望ましくない免疫応答を制御する可能性を示している［Ｋｉｒｋｅｎ、Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｐｒｏｃ．３３巻：３２６８〜３２７０頁（２００１年）］。

【0307】

ＩＬ−４媒介ＳＴＡＴリン酸化は、早期および後期の関節リウマチ（ＲＡ）に関わる機序として関係がある。ＲＡ滑膜および滑液における炎症促進性サイトカインの上方調節はこの疾患の特徴である。ＩＬ−４／ＳＴＡＴ経路のＩＬ−４媒介活性化はヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ１＆３）によって媒介され、ＩＬ−４付随ＪＡＫキナーゼはＲＡ滑膜において発現することが実証されている［Ｍｕｌｌｅｒ−Ｌａｄｎｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４巻：３８９４〜３９０１頁（２０００年）］。

【0308】

家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）は、ＡＬＳ患者の約１０％が冒される致命的な
神経変性障害である。ＪＡＫ３特異的阻害剤で治療することによって、ＦＡＬＳマウスの生存率は高まった。これは、ＦＡＬＳにおいてＪＡＫ３が役割を果たしていることを示すものである［Ｔｒｉｅｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６７巻：２２〜２５頁（２０００年）］。

【0309】

転写（ＳＴＡＴ）タンパク質のシグナル伝達物質および活性化因子は、とりわけ、ＪＡＫファミリーキナーゼによって活性化される。最近の研究結果によれば、白血病の治療のための、特異的阻害剤でＪＡＫファミリーキナーゼを標的とすることによるＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル経路における介入の可能性が提案されている［Ｓｕｄｂｅｃｋら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５巻：１５６９〜１５８２頁（１９９９年）］。ＪＡＫ３特異性化合物は、ＪＡＫ３発現細胞系ＤＡＵＤＩ、ＲＡＭＯＳ、ＬＣ１；１９、ＮＡＬＭ−６、ＭＯＬＴ−３およびＨＬ−６０のクローン性増殖を阻害することが示された。ＪＡＫ３およびＴＹＫ２の阻害はＳＴＡＴ３のチロシンリン酸化を抑制し、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の一形態である菌状息肉腫の細胞成長を阻害した。

【0310】

他の実施形態によれば、本発明は、患者のＪＡＫ３媒介疾患または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法であって、前記患者に本発明による組成物を投与するステップを含む方法を提供する。

【0311】

本明細書で用いる「ＪＡＫ３媒介疾患」という用語は、ＪＡＫ３キナーゼが役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の他の実施形態は、ＪＡＫ３が役割を果たすことが公知である１つまたは複数の疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法に関する。具体的には、本発明は、アレルギー性またはＩ型超過敏反応、ぜんそくなどの免疫応答、移植片拒絶反応、移植片対宿主拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症などの自己免疫性疾患、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）などの神経変性障害、ならびに白血病およびリンパ腫などの充実性および血液系の悪性腫瘍から選択される疾患または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法であって、それを必要とする患者に本発明による組成物を投与することを含む方法に関する。

【0312】

本発明の方法による化合物および組成物は、癌、自己免疫疾患、神経変性障害もしくは神経障害、統合失調症、骨関連疾患、肝疾患または心疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全身状態、感染症の重篤度、具体的な薬剤、その投与方式などによって対象毎に変わることになる。発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にする投薬単位形態で処方する。本明細書で用いる「投薬単位形態」という表現は、治療を受ける患者に適した物理的に離散した薬剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の合計日用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医によって判断されることになることを理解されよう。特定の任意の患者または生命体のための具体的な有効量レベルは、治療を受ける障害およびその障害の重篤度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の期間；使用する具体的な化合物と併用するかまたは同時に使用する薬物を含む様々な因子、ならびに医学的技術分野で周知の同様の因子に依存することになる。本明細書で用いる「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

【0313】

本発明の薬学的に許容される組成物は、治療を受ける感染症の重篤度に応じて、経口、経直腸、非経口、嚢内、経膣、腹腔内、局所（粉剤、軟膏剤または滴下剤（ｄｒｏｐ））、頬側で、また、経口または経鼻スプレーなどでヒトや他の動物に投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象体
重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、日に１回または複数回、経口または非経口で投与することができる。

【0314】

経口投与用の液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物などの可溶化剤および乳化剤などを含むことができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤も含むことができる。

【0315】

注射用製剤、例えば滅菌した水性または油性の注射用懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当分野の公知の技術によって処方することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用の液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容される媒体および溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。そのために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用物質の製剤で使用される。

【0316】

注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルターで濾過するか、あるいは、使用前に滅菌水または滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を混ぜ込むことによって滅菌することができる。

【0317】

本発明の化合物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水への溶解性の低い結晶性または無定型の物質の懸濁液を使用することによって実現することができる。化合物の吸収速度はその溶解速度に依存する。したがってその速度は結晶サイズや結晶形態に依存する。あるいは、非経口で投与された化合物形態の吸収を遅延させることは、それを油性媒体に溶解または懸濁させることによって実現される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。化合物とポリマーの比、および使用する具体的なポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が含まれる。デポー注射用処方物は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。

【0318】

経直腸または経膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製することができる。

【0319】

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒剤が含まれる。そうした固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される不活性な賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／また
は、ａ）フィラーすなわち増量剤、例えばでんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに、ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合させる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。

【0320】

同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択で乳白剤を含むことができ、また、任意選択で遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。

【0321】

活性化合物は、上記したような１つまたは複数の賦形剤でマイクロカプセル化した形態であってもよい。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。そうした剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の他の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースのような錠剤化用滑剤および他の錠剤化用助剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。それらは任意選択で乳白剤を含むことができ、また、任意選択で遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけを放出するか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。

【0322】

本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、必要に応じて任意の所要保存剤または緩衝剤と混合する。眼科用処方物、点耳剤および点眼剤も考えられ、これらも本発明の範囲内である。さらに、本発明は、身体に化合物を制御放出するという追加的な利点を有する経皮パッチ剤の使用を考慮する。そうした剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散させて調製することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物フラックスを増大させることもできる。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。

【0323】

一実施形態によれば、本発明は、生物学的試料におけるタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む方法に関する。

【0324】

他の実施形態によれば、本発明は、生物学的試料におけるＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、生物学的試料におけるＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記生物学的試料を本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む方法に関する。

【0325】

本明細書で用いる「生物学的試料」という用語は、これらに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液または他の体液もしくはその抽出物を含む。

【0326】

生物学的試料におけるタンパク質キナーゼ、またはＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３もしくはその変異体から選択されるタンパク質キナーゼの活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そうした目的の例は、これらに限定されないが、輸血、臓器移植、生物学的試料の保管および生物学的アッセイを含む。

【0327】

本発明の他の実施形態は、患者のタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。

【0328】

他の実施形態によれば、本発明は、患者のＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の１つまたは複数の活性を阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。特定の実施形態によれば、本発明は、患者のＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の１つまたは複数の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の１つまたは複数によって媒介される障害を治療する方法であって、前記患者に本発明による化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。そうした障害を以下に詳細に記載する。

【0329】

治療を受ける具体的な状態または疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与される追加の治療薬も本発明の組成物中に存在していてよい。本明細書で用いる、特定の疾患または状態を治療するために通常投与される追加の治療薬は、「治療を受ける疾患または状態に適切である」ことが公知であるものである。

【0330】

例えば、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を、増殖性疾患および癌を治療するための化学療法薬と併用して投与する。公知の化学療法薬の例には、これらに限定されないが、とりわけ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）、シクロスポリン、ダウノルビシ
ン、テニポシド、アンフォテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５−フルオロウラシル、カンプトセシン（ｃａｍｐｔｈｏｔｈｅｃｉｎ）、シスプラチン、メトロニダゾールおよび Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）が含まれる。他の実施形態では、本発明の化合物を、ＡｖａｓｔｉｎまたはＶＥＣＴＩＢＩＸなどの生物剤と併用して投与する。

【0331】

特定の実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧライブ、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトセシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコクシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、オファツムマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド・二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリ、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロマイド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネートまたはゾレドロン酸のいずれか１つまたは複数から選択される抗増殖剤または化学療法薬と併用して投与する。

【0332】

本発明の阻害剤とやはり併用できる他の薬剤の例には、これらに限定されないが：塩酸ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））およびリバスティグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））などのアルツハイマー病のための治療；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）およびアマンタジンなどのパーキンソン病のための治療；βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））およびミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤；アルブテロールおよびモンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））などのぜんそくのための治療；ｚｙｐｒｅｘａ、リスパダール、ｓｅｒｏｑｕｅｌおよびハロペリドールなどの統合失調症を治療するための薬剤；コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症薬；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリンおよびスルファサラジンなどの免疫調節薬および免疫抑制薬；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん剤、イオンチャンネルブロッカー、
リルゾールおよび抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子；β−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸薬、カルシウムチャンネルブロッカーおよびスタチンなどの循環器疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬などの肝疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子などの血液障害を治療するための薬剤；ならびに、γグロブリンなどの免疫不全障害を治療するための薬剤が含まれる。

【0333】

特定の実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と併用して投与される。

【0334】

これらの追加の薬剤は、複数投薬レジメンの一部として、本発明の化合物含有組成物とは別個に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中に本発明の化合物と一緒に混合された単一剤形の一部であってよい。複数投薬レジメンの一部として投与する場合、２つの活性薬剤を、同時か、逐次的か、または互いにある時間内、通常互いに５時間以内で提供することができる。

【0335】

本明細書で用いる「併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」、「併用した（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）」という用語および関連する用語は、本発明による治療薬の同時または逐次的投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別個の単位剤形かまたは単一の単位剤形に一緒にして、同時または逐次的に別の治療薬と共に投与することができる。したがって、本発明は、提供化合物、追加の治療薬および薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む単一単位剤形を提供する。

【0336】

担体材料と一緒にして単一剤形を形成させることができる、本発明の化合物と追加の治療薬の両方の量（上記したような追加の治療薬を含む組成物における））は、治療を受ける宿主および具体的な投与方式によって変わることになる。好ましくは、本発明の組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与できるように処方すべきである。

【0337】

追加の治療薬を含む組成物では、その追加の治療薬と本発明の化合物は相乗的に作用する。したがって、そうした組成物における追加の治療薬の量は、その治療薬だけを使用する単剤治療で必要とされる量より少なくなる。そうした組成物では、０．０１〜１０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の追加の治療薬を投与することができる。

【0338】

本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物で通常投与される量以下となる。本発明で開示する組成物中の追加の治療薬の量は、その薬剤を唯一の治療用活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％となることが好ましい。

【0339】

本発明の化合物またはその医薬組成物は、人工器官、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテルなどの埋め込み型医療用具をコーティングするための組成物中に混ぜ込むこともできる。例えば、再狭窄（損傷後、血管壁が再度狭まること）を克服するために血管ステントが使用される。しかし、ステントまたは他の埋め込み型用具を使用する患者は、血栓形成または血小板活性化の危険を冒すことになる。キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物でプレコーティングすることによって、これらの望ましくない影響を防止するかまたはそれを緩和することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋め込み型用具は本発明の別の実施形態である。

【0340】

５．プローブ化合物
特定の態様では、本発明の化合物を検出可能部分につなぎ止めて（ｔｅｔｈｅｒ）プロ
ーブ化合物を形成させることができる。一態様では、本発明のプローブ化合物は、本明細書で説明する式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの不可逆性タンパク質キナーゼ阻害剤、検出可能部分および阻害剤を検出可能部分と結合させるつなぎ止め部分（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ）を含む。

【0341】

いくつかの実施形態では、本発明のそうしたプローブ化合物は、二価のつなぎ止め部分−Ｔ−によって、検出可能部分Ｒ^ｔにつなぎ止められた提供される式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物を含む。つなぎ止め部分は、環Ａ、環ＢまたはＲ^１を介して式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物と結合させることができる。当業者は、つなぎ止め部分がＲ^１と結合した場合、Ｒ^１はＲ^１’として示される二価の弾頭基であることを理解されよう。特定の実施形態では、提供されるプローブ化合物は、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩＩ−ａまたはＶＩＩ−ｂ：

【0342】

【化45】

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【0343】

【化46】

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のいずれかから選択される。
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、ｍ、ｐ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｖ、Ｗ^１およびＷ^２のそれぞれは、式Ｉ−ａおよびＩ−ｂに関して上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明する通りであり、Ｒ^１’は二価の弾頭基であり、Ｔは二価のつなぎ止め部分であり；Ｒ^ｔは検出可能部分である）
いくつかの実施形態では、Ｒ^ｔは、一次標識または二次標識から選択される検出可能部分である。特定の実施形態では、Ｒ^ｔは、蛍光標識（例えば、蛍光染料またはフルオロフォア）、質量タグ（ｍａｓｓ−ｔａｇ）、化学発光基、発色団、高電子密度基またはエネ
ルギー移動剤から選択される検出可能部分である。

【0344】

本明細書で用いる「検出可能部分」という用語は、「標識」および「リポーター」という用語と互換的に使用され、検出することができる任意の部分、例えば一次標識および二次標識に関係する。検出可能部分の存在は、検討中の系の検出可能部分を定量化する（絶対的、概略的または相対的に）方法を用いて測定することができる。いくつかの実施形態では、そうした方法は当業者に周知であり、それらには、リポーター部分（例えば、標識、染料、光架橋剤、細胞毒性化合物、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、抗体または抗体断片、生体材料、ナノ粒子、スピン標識、フルオロフォア、金属含有部分、放射性部分、量子ドット、新規な官能基、他の分子と共有結合的に結合するかまたは非共有結合的に相互作用する基、光ケージ（ｐｈｏｔｏｃａｇｅｄ）部分、化学線励起性部分、リガンド、光異性化性部分、ビオチン、ビオチン類似体（例えば、ビオチンスルホキシド）、重原子を組み込んでいる部分、化学的開裂性基、光開裂性基、レドックス活性剤、同位体的に標識化された部分、生物物理学的プローブ、リン光性基、化学発光基、高電子密度基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動剤、生物学的活性剤、検出可能な標識および上記の任意の組合せ）を定量化する任意の方法が含まれる。

【0345】

放射性同位元素（例えば、三重水素、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１４Ｃ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉまたは^１３１Ｉ）、これらに限定されないが、安定な同位元素（例えば、^１３Ｃ、^２Ｈ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１５Ｎ、^１９Ｆおよび^１２７Ｉ）を含む質量タグ、陽電子放出同位元素（例えば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１３Ｎ、^１２４Ｉおよび^１５Ｏ）および蛍光標識などの一次標識は、さらに改変することなく検出可能なシグナル発生型リポーター基である。検出可能部分は、これらに限定されないが、蛍光発光、陽電子放出型断層撮影、ＳＰＥＣＴ医用画像法、化学発光、電子スピン共鳴、紫外線／可視吸光度スペクトル、質量分析、核磁気共鳴、磁気共鳴、フローサイトメトリー、オートラジオグラフィー、シンチレーション計数法、ホスホイメージング法および電気化学的方法を含む方法で分析することができる。

【0346】

本明細書で用いる「二次標識」という用語は、検出可能なシグナルを生成するのに第２の中間体の存在を必要とするビオチンや様々なタンパク質抗原などの部分を指す。ビオチンについては、その二次中間体はストレプトアビジン−酵素複合体を含むことができる。抗原標識については、二次中間体は抗体−酵素複合体を含むことができる。非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の過程でエネルギーを別の基に移動させ、第２の基が検出されるシグナルを生成するので、いくつかの蛍光基は二次標識として作用する。

【0347】

本明細書で用いる「蛍光標識」、「蛍光染料」および「フルオロフォア」という用語は、所定の励起波長で光エネルギーを吸収し、別の波長で光エネルギーを放出する部分を指す。蛍光標識の例には、これらに限定されないが：Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ染料（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ染料（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ４９３／５０３、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン染料（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、Ｄａｐｏｘｙｌ、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリトロシン、フルオレセ
イン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ５００、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ５１４、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、Ｒｈｏｄｏｌ Ｇｒｅｅｎ、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ−Ｘ、５（６）−カルボキシフルオレセイン、２，７−ジクロロフルオレセイン、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４：９，１０−ペリレンビス（ジカルボキシイミド、ＨＰＴＳ、エチルエオシン、ＤＹ−４９０ＸＬ ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、ＤＹ−４８５ＸＬ ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、Ａｄｉｒｏｎｄａｃｋ Ｇｒｅｅｎ５２０、ＡＴＴＯ４６５、ＡＴＴＯ４８８、ＡＴＴＯ４９５、ＹＯＹＯ−１，５−ＦＡＭ、ＢＣＥＣＦ、ジクロロフルオレセイン、ローダミン１１０、ローダミン１２３、ＹＯ−ＰＲＯ−１、ＳＹＴＯＸ Ｇｒｅｅｎ、Ｓｏｄｉｕｍ Ｇｒｅｅｎ、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉ、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５００、ＦＩＴＣ、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、フルオロエメラルド、ＹｏＹｏ−１ ｓｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１ ｄｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１、ＳＹＴＯ ＲＮＡＳｅｌｅｃｔ、Ｄｉｖｅｒｓａ Ｇｒｅｅｎ−ＦＰ、ドラゴングリーン、ＥｖａＧｒｅｅｎ、Ｓｕｒｆ Ｇｒｅｅｎ ＥＸ、スペクトルグリーン、ＮｅｕｒｏＴｒａｃｅ５００５２５、ＮＢＤ−Ｘ、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ ＦＭ、ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ ＤＮＤ−２６、ＣＢＱＣＡ、ＰＡ−ＧＦＰ（ポスト活性化）、ＷＥＧＦＰ（ポスト活性化）、ＦｌＡＳＨ−ＣＣＸＸＣＣ、単量体アザミグリーン、アザミグリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＥＧＦＰ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｔｓｉｅｎ ２００３）、ＥＧＦＰ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ ２００１）、カエデグリーン、７−ベンジルアミノ−４−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール、Ｂｅｘｌ、ドキソルビシン、ルミオグリーンおよびＳｕｐｅｒＧｌｏ ＧＦＰが含まれる。

【0348】

本明細書で用いる「質量タグ」という用語は、質量分析（ＭＳ）検出技術を用いてその質量によって独自の検出可能部分を指す。質量タグの例には、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコチン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびその誘導体などのエレクトロフォア（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅ）放出タグが含まれる。これらの質量タグの合成および有用性については、米国特許第４，６５０，７５０号、同第４，７０９，０１６号、同第５，３６０，８１９１号、同第５，５１６，９３１号、同第５，６０２，２７３号、同第５，６０４，１０４号、同第５，６１０，０２０号および同第５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグの他の例には、これらに限定されないが、ヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、様々な長さおよび塩基組成のオリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴサッカリドおよび様々な長さとモノマー組成の他の合成ポリマーが含まれる。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の中性のものおよび荷電したもの両方の多種多様の有機分子（生体分子または合成化合物）も質量タグとして使用することができる。安定した同位元素（例えば、^１３Ｃ、^２Ｈ、^１７Ｏ、^１８Ｏおよび^１５Ｎ）も質量タグとして使用することができる。

【0349】

本明細書で用いる「化学発光基」という用語は、化学反応の結果として熱を加えることなく光を放出する基を指す。一例として、ルミノール（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオン）は、塩基および金属触媒の存在下で、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）のような酸化剤と反応して励起状態の生成物（３−アミノフタレート、３−ＡＰＡ）を生成する。

【0350】

本明細書で用いる「発色団」という用語は、可視波長、ＵＶ波長またはＩＲ波長の光を吸収する分子を指す。

【0351】

本明細書で用いる「染料」という用語は、発色団を含む可溶性の着色物質を指す。

【0352】

本明細書で用いる「高電子密度基」という用語は、電子ビームを浴びたとき電子を散乱させる基を指す。そうした基には、これらに限定されないが、モリブデン酸アンモニウム、次硝酸ビスマス、ヨウ化カドミウム、カルボヒドラジド、塩化第二鉄六水和物、ヘキサメチレンテトラミン、無水三塩化インジウム、硝酸ランタン、酢酸鉛三水和物、クエン酸鉛三水和物、硝酸鉛、過ヨウ素酸、リンモリブデン酸、リンタングステン酸、フェリシアン化カリウム、フェロシアン化カリウム、ルテニウムレッド、硝酸銀、「強い」プロテイン銀（Ａｇアッセイ：８．０〜８．５％）、テトラフェニルポルフィン銀（Ｓ−ＴＰＰＳ）、塩化金酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウム、硝酸タリウム、チオセミカルバジド（ＴＳＣ）、酢酸ウラニル、硝酸ウラニルおよび硫酸バナジルが含まれる。

【0353】

本明細書で用いる「エネルギー移動剤」という用語は、別の分子にエネルギーを供与するかそれからエネルギーを受け取る分子を指す。一例として、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）は、それによって蛍光供与体分子の励起状態エネルギーが非放射活性的に非励起受容体分子へ移動し、次いで、より長い波長で供与されたエネルギーを蛍光的に発する双極子−双極子結合過程である。

【0354】

本明細書で用いる「重原子を組み込んでいる部分」という用語は、一般に炭素より重い原子のイオンを組み込んでいる基を指す。いくつかの実施形態では、そうしたイオンまたは原子には、これらに限定されないが、ケイ素、タングステン、金、鉛およびウランが含まれる。

【0355】

本明細書で用いる「光親和性標識」という用語は、光に曝露されると、ある分子（それに対して標識が親和力を有する）と結合を形成する基を有する標識を指す。

【0356】

本明細書で用いる「光ケージ部分」という用語は、特定の波長で照射すると共有結合的または非共有結合的に他のイオンまたは分子と結合する基を指す。

【0357】

本明細書で用いる「光異性化性部分」という用語は、光を照射すると、１つの異性体から別の異性体に変化する基を指す。

【0358】

本明細書で用いる「放射性部分」という用語は、その原子核が、自然発生的にα粒子、β粒子またはγ粒子などの放射線を発する基を指す；ここで、α粒子はヘリウムの原子核であり、β粒子は電子であり、γ粒子は高エネルギー光子である。

【0359】

本明細書で用いる「スピン標識」という用語は、いくつかの実施形態では電子スピン共鳴分光法によって検出され、他の実施形態では別の分子と結合する不対電子スピン（すなわち、安定なパラ磁性基）を示す原子または原子のグループを含む分子を指す。そうしたスピン−標識分子には、これらに限定されないが、ニトリルラジカルおよびニトロキシドが含まれ、いくつかの実施形態では、それらは一重スピン標識または二重スピン標識である。

【0360】

本明細書で用いる「量子ドット」という用語は、いくつかの実施形態では、近赤外で検出され、著しく高い量子収量を有する（すなわち、弱い照射で非常に高い輝度をもたらす）コロイド状半導体ナノ結晶を指す。

【0361】

当業者は、検出可能部分が適切な置換基を介して提供化合物と結合できることを理解されよう。本明細書で用いる「適切な置換基」という用語は、検出可能部分と共有結合的に結合できる部分を指す。そうした部分は当業者に周知であり、これらには、若干挙げると、例えばカルボキシレート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含む基が含まれる。そうした部分は、提供化合物と直接結合していても、また、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などのつなぎ止め部分を介していてもよいことを理解されよう。

【0362】

いくつかの実施形態では、検出可能部分は、提供化合物とクリック化学によって結合する。いくつかの実施形態では、そうした部分は、任意選択で銅触媒の存在下、アルキンとのアジドの１，３−付加環化によって結合する。クリック化学を用いる方法は当業界で公知であり、それらには、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２年、４１巻、２５９６〜９９頁およびＳｕｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．、２００６年、１７巻、５２〜５７頁に記載されているものが含まれる。いくつかの実施形態では、クリックレディ（ｃｌｉｃｋ ｒｅａｄｙ）阻害剤部分が提供され、クリックレディ−Ｔ−Ｒ^ｔ部分と反応する。本明細書で用いる「クリックレディ」という用語は、クリック化学反応で使用するためのアジドまたはアルキンを含む部分を指す。いくつかの実施形態では、クリックレディ阻害剤部分はアジドを含む。特定の実施形態では、クリックレディ−Ｔ−Ｒ^ｔ部分は、銅を用いないクリック化学反応において使用するための歪みシクロオクチンを含む（例えば、Ｂａｓｋｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ２００７年、１０４巻、１６７９３〜１６７９７頁に記載されている方法を用いて）。

【0363】

特定の実施形態では、クリックレディ阻害剤部分は以下の式のうちの１つである：

【0364】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｖ、ｐ、Ｒ^ｘおよびｍは、式Ｉに関して上記に定義し、本明細書で説明する通りであり、ｑは１、２または３である）
クリックレディ阻害剤の例には：

【0365】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

が含まれる。

【0366】

いくつかの実施形態では、クリックレディ−Ｔ−Ｒ^ｔ部分は以下の式のものである。

【0367】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

クリックレディ阻害剤部分とクリックレディ−Ｔ−Ｒ^ｔ部分が［２＋３］付加環化を介して結合する反応の例は以下の通りである：

【0368】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

いくつかの実施形態では、その検出可能部分Ｒ^ｔは、標識、染料、光架橋剤、細胞毒性化合物、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、抗体もしくは抗体断片、生体材料、ナノ粒子、スピン標識、フルオロフォア、金属含有部分、放射性部分、量子ドット、新規な官能基、共有結合的にまたは非共有結合的に他の分子と相互作用する基、光ケージ部分、化学線励起性部分、リガンド、光異性化性部分、ビオチン、ビオチン類似体（例えば、ビオチンスルホキシド）、重原子を組み込んでいる部分、化学的開裂性基、光開裂性基、レドックス活性剤、同位体的に標識化された部分、生物物理学的プローブ、リン光性基、化学発光基、高電子密度基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動剤、生物学的活性剤、検出可能な標識またはその組合せから選択される。

【0369】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｔはビオチンまたはその類似体である。特定の実施形態では、Ｒ^ｔはビオチンである。他の特定の実施形態では、Ｒ^ｔはビオチンスルホキシドである。

【0370】

他の実施形態では、Ｒ^ｔはフルオロフォアである。他の実施形態では、フルオロフォアは、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ染料（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ染料（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ４９３／５０３、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン染料（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、Ｄａｐｏｘｙｌ、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリトロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ５００、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ５１４、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、Ｒｈｏｄｏｌ Ｇｒｅｅｎ、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ−Ｘ、５（６）−カルボキシフルオレセイン、２，７−ジクロロフルオレセイン、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４：９，１０−ペリレンビス（ジカルボキシイミド、ＨＰＴＳ、エチルエオシン、ＤＹ−４９０ＸＬ ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、ＤＹ−４８５ＸＬ ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、Ａｄｉｒｏｎｄａｃｋ Ｇｒｅｅｎ５２０、ＡＴＴＯ４６５、ＡＴＴＯ４８８、ＡＴＴＯ４９５、ＹＯＹＯ−１，５−ＦＡＭ、ＢＣＥＣＦ、ジクロロフルオレセイン、ローダミン１１０、ローダミン１２３、ＹＯ−ＰＲＯ−１、ＳＹＴＯＸ Ｇｒｅｅｎ、Ｓｏｄｉｕｍ Ｇｒｅｅｎ、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉ、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５００、ＦＩＴＣ、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、フルオロエメラルド、ＹｏＹｏ−１ ｓｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１ ｄｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１、ＳＹＴＯ ＲＮＡＳｅｌｅｃｔ、Ｄｉｖｅｒｓａ Ｇｒｅｅｎ−ＦＰ、ドラゴングリーン、ＥｖａＧｒｅｅｎ、Ｓｕｒｆ Ｇｒｅｅｎ ＥＸ、スペクトルグリーン、ＮｅｕｒｏＴｒａｃｅ５００５２５、ＮＢＤ−Ｘ、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ ＦＭ、ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ ＤＮＤ−２６、ＣＢＱＣＡ、ＰＡ−ＧＦＰ（ポスト活性化）、ＷＥＧＦＰ（ポスト活性化）、ＦｌＡＳＨ−ＣＣＸＸＣＣ、単量体アザミグリーン、アザミグリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＥＧＦＰ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｔｓｉｅｎ ２００３）、ＥＧＦＰ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ ２００１）、カエデグリーン、７−ベンジルアミノ−４−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール、Ｂｅｘｌ、ドキソルビシン、ルミオグリーンまたはＳｕｐｅｒＧｌｏ ＧＦＰから選択される。

【0371】

上記で概略述べたように、提供されるプローブ化合物は、不可逆的阻害剤を検出可能部分と結合させるつなぎ止め部分−Ｔ−を含む。本明細書で用いる「つなぎ止める」または「つなぎ止め部分」という用語は、任意の二価の化学スペーサーを指し、それらには、これらに限定されないが、共有結合、ポリマー、水溶性ポリマー、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたヘテロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアル
キル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルケニルアルキル、任意選択で置換されたアミド部分、エーテル部分、ケトン部分、エステル部分、任意選択で置換されたカルバメート部分、任意選択で置換されたヒドラゾン部分、任意選択で置換されたヒドラジン部分、任意選択で置換されたオキシム部分、ジスルフィド部分、任意選択で置換されたイミン部分、任意選択で置換されたスルホンアミド部分、スルホン部分、スルホキシド部分、チオエーテル部分またはその任意の組合せが含まれる。

【0372】

いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は、共有結合、ポリマー、水溶性ポリマー、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたヘテロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、および任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルケニルアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分は任意選択で置換された複素環である。他の実施形態では、複素環は、アジリジン、オキシラン、エピスルフィド、アゼチジン、オキセタン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキシレン、チアゾール、イオチアゾール、ジチオラン、フラン、チオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピリジン、ピラン、チアピラン（ｔｈｉａｐｙｒａｎｅ）、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、オキサジン、チアジン、ジチアンおよびジオキサンから選択される。いくつかの実施形態では、複素環はピペラジンである。他の実施形態では、つなぎ止め部分は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、アルキル、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２で任意選択で置換されている。他の実施形態では、水溶性ポリマーはＰＥＧ基である。

【0373】

他の実施形態では、つなぎ止め部分は、検出可能部分とタンパク質キナーゼ阻害剤部分との間に十分な空間的隔たりを提供する。他の実施形態では、つなぎ止め部分は安定である。さらに他の実施形態では、つなぎ止め部分は、検出可能部分の応答に実質的に影響を及ぼさない。他の実施形態では、つなぎ止め部分は、プローブ化合物に化学的安定性を提供する。他の実施形態では、つなぎ止め部分はプローブ化合物に十分な溶解性を提供する。

【0374】

いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーなどのつなぎ止め部分−Ｔ−は一方の末端で、提供される不可逆的阻害剤と結合し、他方の末端で検出可能部分Ｒ^ｔと結合する。他の実施形態では、水溶性ポリマーは、提供される不可逆的阻害剤の官能基または置換基を介して結合する。他の実施形態では、水溶性ポリマーは、リポーター部分の官能基または置換基を介して結合する。

【0375】

いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−のために使用される親水性ポリマーの例には、これらに限定されないが：ポリアルキルエーテルおよびアルコキシで封鎖されたその類似体（例えば、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレン／プロピレングリコール、およびメトキシまたはエトキシで封鎖されたその類似体、ポリオキシエチレングリコール、後者はポリエチレングリコールすなわちＰＥＧとしても公知である）；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルキルエーテル；ポリオキサゾリン、ポリアルキルオキサゾリンおよびポリヒドロキシアルキルオキサゾリン；ポリアクリルアミド、ポリアルキルアクリルアミドおよびポリヒドロキシアルキルアクリルアミド（例えば、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドおよびその誘導体）；ポリヒドロキシアルキルアクリレー
ト；ポリシアル酸およびその類似体、親水性ペプチド配列；デキストランおよびデキストラン誘導体、例えばカルボキシメチルデキストラン、硫酸デキストラン、アミノデキストランを含むポリサッカリドおよびその誘導体；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース；キチンおよびその誘導体、例えばキトサン、スクシニルキトサン、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン；ヒアルロン酸およびその誘導体；でんぷん；アルギン酸塩；コンドロイチン硫酸；アルブミン；プルランおよびカルボキシメチルプルラン；ポリアミノ酸およびその誘導体、例えばポリグルタミン酸、ポリリシン、ポリアスパラギン酸、ポリアスパルトアミド；無水マレイン酸コポリマー、例えば：スチレン無水マレイン酸コポリマー、ジビニルエチルエーテル無水マレイン酸コポリマー；ポリビニルアルコール；そのコポリマー、そのターポリマー、その混合物ならびに上記化合物の誘導体が含まれる。他の実施形態では、水溶性ポリマーは、これらに限定されないが、線状、フォーク状または分岐状を含む任意の構造形態である。他の実施形態では、多官能性ポリマー誘導体には、これらに限定されないが、２つの末端を有し、それぞれの末端が同じかまたは異なる官能基と結合した線状ポリマーが含まれる。

【0376】

いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーはポリ（エチレングリコール）部分を含む。他の実施形態では、そのポリマーの分子量は、これらに限定されないが、約１００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａまたはそれ以上を含む広い範囲にわたる。さらに他の実施形態では、ポリマーの分子量は、これらに限定されないが、約１００，０００Ｄａ、約９５，０００Ｄａ、約９０，０００Ｄａ、約８５，０００Ｄａ、約８０，０００Ｄａ、約７５，０００Ｄａ、約７０，０００Ｄａ、約６５，０００Ｄａ、約６０，０００Ｄａ、約５５，０００Ｄａ、約５０，０００Ｄａ、約４５，０００Ｄａ、約４０，０００Ｄａ、約３５，０００Ｄａ、３０，０００Ｄａ、約２５，０００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ、約１５，０００Ｄａ、約１０，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約６，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約２，０００Ｄａ、約１，０００Ｄａ、約９００Ｄａ、約８００Ｄａ、約７００Ｄａ、約６００Ｄａ、約５００Ｄａ、約４００Ｄａ、約３００Ｄａ、約２００Ｄａおよび約１００Ｄａを含む約１００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約１００Ｄａ〜５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約１００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約１，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約５，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約１０，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリ（エチレングリコール）分子は分岐ポリマーである。他の実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、これらに限定されないが、約１００，０００Ｄａ、約９５，０００Ｄａ、約９０，０００Ｄａ、約８５，０００Ｄａ、約８０，０００Ｄａ、約７５，０００Ｄａ、約７０，０００Ｄａ、約６５，０００Ｄａ、約６０，０００Ｄａ、約５５，０００Ｄａ、約５０，０００Ｄａ、約４５，０００Ｄａ、約４０，０００Ｄａ、約３５，０００Ｄａ、約３０，０００Ｄａ、約２５，０００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ、約１５，０００Ｄａ、約１０，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約６，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約２，０００Ｄａおよび約１，０００Ｄａを含む約１，０００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａである。実質的に水溶性の骨格鎖についての上記リストは決して包括的なものではなく単に例示のためであり、いくつかの実施形態では、上記した品質を有するポリマー材料は、本明細書で説明する方法および組成物で使用す
るのに適している。

【0377】

当業者は、−Ｔ−Ｒ^ｔがＲ^１弾頭基を介して式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物と結合している場合、得られるつなぎ止め部分はＲ^１弾頭基を含むことを理解されよう。本明細書で用いる「弾頭基を含む」という語句は、式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの−Ｒ^１’−Ｔ−によって形成されたつなぎ止め部分が、弾頭基で置換されているかまたはつなぎ止め部分内に組み込まれたそうした弾頭基を有することを意味する。例えば、−Ｒ^１’−Ｔ−によって形成されたつなぎ止め部分は−Ｌ−Ｙ弾頭基（そうした基は本明細書で説明する通りである）で置換されていてよい。あるいは、−Ｒ^１’−Ｔ−によって形成されたつなぎ止め部分は、つなぎ止め部分内に組み込まれた弾頭基の適切な特性を有する。例えば、−Ｒ^１’−Ｔ−によって形成されたつなぎ止め部分は、一緒になって、本発明によるタンパク質キナーゼを共有結合的に改変することができる部分をもたらす、１つまたは複数の不飽和単位および任意選択の置換基および／またはヘテロ原子を含むことができる。そうした−Ｒ^１−Ｔ−つなぎ止め部分を以下に示す。

【0378】

いくつかの実施形態では、−Ｒ^１’−Ｔ−つなぎ止め部分のメチレン単位を、二価の−Ｌ−Ｙ’−部分で置き換えて式Ｖ−ａ−ｉｉｉまたはＶ−ｂ−ｉｉｉの化合物を得る：

【0379】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｐ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｖ、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｔ、Ｌ、Ｙ’およびＲ^ｔのそれぞれは、上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明する通りであり、Ｙ’は、上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明するＹ基の二価のバージョンである）
いくつかの実施形態では、−Ｒ^１’−Ｔ−つなぎ止め部分のメチレン単位を、−Ｌ（Ｙ）−部分で置き換えて式Ｖ−ａ−ｉｖまたはＶ−ｂ−ｉｖの化合物を得る：

【0380】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｐ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｖ、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｔ、Ｌ、ＹおよびＲ^ｔのそれぞれは、上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明した通りである）
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分をＬ−Ｙ部分で置換して式Ｖ−ａ−ｖまたはＶ−ｂ−ｖの化合物を得る：

【0381】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｐ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｖ、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｔ、Ｌ、ＹおよびＲ^ｔのそれぞれは、上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明した通りである）
特定の実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は以下の構造の１つを有する：

【0382】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は以下の構造を有する：

【0383】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

他の実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は以下の構造を有する：

【0384】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

特定の他の実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は以下の構造を有する：

【0385】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

さらに他の実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は以下の構造を有する：

【0386】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は以下の構造を有する：

【0387】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

いくつかの実施形態では、−Ｔ−Ｒ^ｔは以下の構造のものである：

【0388】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

他の実施形態では、−Ｔ−Ｒ^ｔは以下の構造のものである：

【0389】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

特定の実施形態では、−Ｔ−Ｒ^ｔは以下の構造のものである：

【0390】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

いくつかの実施形態では、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩＩ−ａまたはＶＩＩ−ｂのプローブ化合物は表５の任意の化合物から誘導される。

【0391】

特定の実施形態では、プローブ化合物は以下の構造のうちの１つである：

【0392】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

【0393】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【0394】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

多くの−Ｔ−Ｒ^ｔ試薬が市販されていることを理解されよう。例えば、多くのビオチン化試薬は、例えばＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手することができ、様々な
つなぎ止め部長さを有する。そうした試薬にはＮＨＳ−ＰＥＧ_４−ビオチンやＮＨＳ−ＰＥＧ_１２−ビオチンが含まれる。

【0395】

いくつかの実施形態では、上記に例示したのと類似のプローブ構造は、本明細書で説明するクリックレディ阻害剤部分およびクリックレディ−Ｔ−Ｒ^ｔ部分を用いて調製される。

【0396】

いくつかの実施形態では、提供されるプローブ化合物は、タンパク質キナーゼのリン酸化された立体配座を共有結合的に改変する。一態様では、タンパク質キナーゼのリン酸化された立体配座は、タンパク質キナーゼの活性形態かまたはその不活性形態である。特定の実施形態では、タンパク質キナーゼのリン酸化された立体配座は前記キナーゼの活性形態である。特定の実施形態では、プローブ化合物は細胞透過性である。

【0397】

いくつかの実施形態では、本発明は、患者における、提供される不可逆的阻害剤（すなわち、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物）によるタンパク質キナーゼの占有率を測定する方法であって、少なくとも１用量の前記不可逆的阻害剤の化合物を投与された患者から得られる１つまたは複数の組織、細胞型またはその溶解物を提供するステップと、前記組織、細胞型またはその溶解物をプローブ化合物（すなわち、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩＩ−ａまたはＶＩＩ−ｂの化合物）と接触させて前記溶解物中に存在する少なくとも１つのタンパク質キナーゼを共有結合的に改変させるステップと、プローブ化合物によって共有結合的に改変された前記前記タンパク質キナーゼの量を測定し、前記式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物による前記タンパク質キナーゼの占有率を前記プローブ化合物による前記タンパク質キナーゼの占有率と比較して判定するステップとを含む方法を提供する。特定の実施形態では、上記方法は、タンパク質キナーゼの占有率が増大するように、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物の用量を調節するステップをさらに含む。特定の他の実施形態では、上記方法は、タンパク質キナーゼの占有率が減少するように、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物の用量を調節するステップをさらに含む。

【0398】

本明細書で用いる「占有率」または「占有する」という用語は、タンパク質キナーゼが、提供される共有結合阻害剤化合物によって改変されたその度合いを指す。当業者は、所望のタンパク質キナーゼ有効占有率が達成される最も少ない用量を投与することが望ましいことを理解されよう。

【0399】

いくつかの実施形態では、改変されるタンパク質キナーゼはＢＴＫである。他の実施形態では、改変されるタンパク質キナーゼはＥＧＦＲである。特定の実施形態では、タンパク質キナーゼはＪＡＫである。特定の他の実施形態では、タンパク質キナーゼはＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２またはＥｒｂＢ４の１つまたは複数である。さらに他の実施形態では、タンパク質キナーゼはＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸである。

【0400】

いくつかの実施形態では、プローブ化合物は不可逆的阻害剤（このプローブ化合物について占有率が判定される）を構成する。

【0401】

いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物における、提供される不可逆的阻害剤の効力を評価するための方法であって、提供される不可逆的阻害剤をその哺乳動物に投与するステップと、提供されるプローブ化合物を、哺乳動物から単離された組織もしくは細胞またはその溶解物に投与するステップと、プローブ化合物の検出可能部分の活性を測定するステップと、その検出可能部分の活性を標準品のそれと比較するステップを含む方法を提供する。

【0402】

他の実施形態では、本発明は、哺乳動物における、提供される不可逆的阻害剤の薬物動
態を評価するための方法であって、提供される不可逆的阻害剤をその哺乳動物に投与するステップと、本明細書で提供するプローブ化合物を、哺乳動物から単離された１つまたは複数の細胞型またはその溶解物に投与するステップと、プローブ化合物の検出可能部分の活性を、阻害剤の投与に続いて異なる時点で測定するステップを含む方法を提供する。

【0403】

さらに他の実施形態では、本発明は、前記タンパク質キナーゼを本明細書で説明するプローブ化合物と接触させるステップを含む、インビトロでタンパク質キナーゼを標識化する方法を提供する。一実施形態では、その接触させるステップは、タンパク質キナーゼを、本明細書で提供するプローブ化合物でインキュベートするステップを含む。

【0404】

特定の実施形態では、本発明は、タンパク質キナーゼを発現する１つまたは複数の細胞または組織あるいはその溶解物を本明細書で説明するプローブ化合物と接触させるステップを含む、インビトロでタンパク質キナーゼを標識化する方法を提供する。

【0405】

特定の他の実施形態では、本発明は、本明細書で説明するプローブ化合物で標識化されたタンパク質キナーゼを含むタンパク質を、電気泳動法により分離し、蛍光発光法によりプローブ化合物を検出することを含む、標識化されたタンパク質キナーゼを検出する方法を提供する。

【0406】

いくつかの実施形態では、本発明は、インビトロで、提供される不可逆的阻害剤の薬物動態を評価する方法であって、提供される不可逆的阻害剤を標的タンパク質キナーゼでインキュベートするステップと、本明細書で提供するプローブ化合物を標的タンパク質キナーゼに添加するステップと、プローブ化合物により改変された標的の量を判定するステップを含む方法を提供する。

【0407】

特定の実施形態では、そのプローブ化合物を、アビジン、ストレプトアビジン、ニュートラアビジンまたはカプトアビジンと結合させることによって検出する。

【0408】

いくつかの実施形態では、そのプローブをウエスタンブロット法で検出する。他の実施形態では、プローブをＥＬＩＳＡ法で検出する。特定の実施形態では、プローブをフローサイトメトリーで検出する。

【0409】

他の実施形態では、本発明は、カイノーム（ｋｉｎｏｍｅ）を不可逆的阻害剤でプローブする方法であって、１つまたは複数の細胞型またはその溶解物をビオチン化プローブ化合物でインキュベートしてビオチン部分で改変されたタンパク質を産生させるステップと、タンパク質を消化するステップと、アビジンまたはその類似体で捕獲するステップと、多次元ＬＣ−ＭＳ−ＭＳを実施してプローブ化合物で改変されたタンパク質キナーゼおよび前記キナーゼの付加部位を特定するステップを含む方法を提供する。

【0410】

特定の実施形態では、本発明は、細胞中のタンパク質合成を測定する方法であって、細胞を、標的タンパク質の不可逆的阻害剤でインキュベートするステップと、特定の時点で細胞の溶解物を生成させるステップと、前記細胞溶解物を本発明のプローブ化合物でインキュベートして長期間にわたって遊離タンパク質の出現を測定するステップ含む方法を提供する。

【0411】

他の実施形態では、本発明は、標的タンパク質キナーゼの占有率を最小化するために、哺乳動物における投薬スケジュールを決定するための方法であって、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの提供される不可逆的阻害剤を投与された哺乳動物から単離された１つまたは複数の細胞型またはその溶解物（例えば、哺乳動物からの脾細胞、末梢Ｂ細胞、全血、リンパ、腸組織または他の組織より得られた）をアッセイするステップを含み、そのアッセイするス
テップが、前記１つまたは複数の組織、細胞型またはその溶解物を提供されるプローブ化合物と接触させるステップと、プローブ化合物によって共有結合的に改変したタンパク質キナーゼの量を測定するステップ含む方法を提供する。

【実施例】

【0412】

以下の実施例に示すように、特定の例示的実施形態では、化合物を以下の基本手順に従って調製する。この基本的方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の基本的方法および当業者に公知の他の方法は、本明細書で説明するすべての化合物ならびにこれらの化合物のそれぞれの下位の部類および種に適用できることを理解されよう。

【0413】

以下の実施例において使用される化合物番号は、上記表５で示した化合物番号に対応する。

【0414】

（実施例１）
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−７の調製

【0415】

【化66】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0416】

【化67】

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Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、３０分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、１０分間、ＭＷ；Ｃ）ＮＭＰ、０℃−３０分間、室温−３０分間。

【0417】

ステップ−１

【0418】

【化68】

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ｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の１（２．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、１，３−フェニレンジアミン（２．０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３３ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の溶液に１２０℃で３０分間マイクロ波照射した。次いで反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０メッシュ、ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ_３：１５／８５）、３（１．３ｇ、４５％）を暗茶色の固体として得た。

【0419】

ステップ−２

【0420】

【化69】

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ＮＭＰ（１０．０ｍＬ）中の３（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、４（１．５ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１０分間）。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９８／２）、５（０．５ｇ、４０．３％）を明茶色の固体として得た。

【0421】

ステップ−３

【0422】

【化70】

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０℃のＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の５（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩
化アクリロイル（２４８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。次いで反応混合物をヘキサンと共に３０分間撹拌し、次いでヘキサンを混合物からデカンテーションによって除去し、残渣を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、２３０〜４００、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３：１０／９０）、Ｉ−７（１１０ｍｇ、４６．４％）を茶色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．１０ （ｓ，３Ｈ），５．７３ （ｄｄ，１．８８ ＆ １０．４２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８８ ＆ １７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８ （ｔ，Ｊ＝７．３６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１１ （ｍ，２Ｈ），７．２６ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４０ （ｂｍ，２Ｈ），７．６５ （ｄ，Ｊ＝８．５２ Ｈｚ，２Ｈ），７．８８ （ｓ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．３７ （ｓ，１Ｈ），８．９１ （ｓ，１Ｈ），１０．０９ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４６．８（Ｍ＋１）。

【0423】

（実施例２）
Ｎ−（３−（４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１の調製

【0424】

【化71】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0425】

【化72】

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Ａ）ＤＩＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１１０℃、３０分間、マイクロ波；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、１０分間、マイクロ波；Ｃ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃−３０分間、室温−３０分間。

【0426】

ステップ−１

【0427】

【化73】

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ｎ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ｍ−トルイジン（０．３６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に１１０℃で３０分間マイクロ波照射した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０メッシュ、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９９／１）、３（０．４ｇ、５４．２％）を黄色の固体として得た。

【0428】

ステップ−２

【0429】

【化74】

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ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の３（０．２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、４（０．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１０分間）。次いで反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９８／２）、５（０．１４ｇ、５３％）を明黄色の固体として得た。

【0430】

ステップ−３

【0431】

【化75】

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０℃のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の５（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．１９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。未希釈の反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して（中性Ａｌ_２Ｏ_３、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９８／２）、Ｉ−１（０．０４ｇ、４５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ２．５６ （ｓ，３Ｈ），５．７１ （ｄｄ，Ｊ＝２．０ ＆ １０．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０−６．２５ （ｍ，２Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．１２ ＆ １７．００ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８ （ｄ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１９ （ｍ，２Ｈ），７．３１ （ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５３ （ｍ，３Ｈ），７．８７ （ｓ，１Ｈ），７．９９ （ｄ，Ｊ＝５．７６ Ｈｚ，１Ｈ），９．１５ （ｓ，１Ｈ），９．２４ （ｓ，１Ｈ），１０．０３ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４６．４（Ｍ＋１）。

【0432】

（実施例３）
Ｎ−（３−（５−メチル−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２の調製

【0433】

【化76】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0434】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１１０℃、３０分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、１５分間、ＭＷ；Ｃ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃−３０分間、室温−３０分間。

【0435】

ステップ−１

【0436】

【化78】

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ｎ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）中の１（０．１ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、２（０．０６６ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１８ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液に１１０℃で９０分間マイクロ波照射した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、メタノール／クロロホルム混合物）、３（０．０５ｇ、３４％）をオフホワイト色の固体として得た。

【0437】

ステップ−２

【0438】

【化79】

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ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の３（０．０５ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、４（０．０４６ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１５分間）。次いで反応混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９８／２）、５（０．０３ｇ、４６％）を灰色の固体として得た。

【0439】

ステップ−３

【0440】

【化80】

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０℃のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の５（０．０２５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．０７３ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。粗製反応混合物をアルミナカラムに通して（中性Ａｌ_２Ｏ_３、クロロホルム／メタノール混合物）、Ｉ−２（０．０１２ｇ、４１％）を淡茶色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．１０ （ｓ，３Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ），５．７２ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２
（ｄｄ，Ｊ＝１．９６ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３ （ｄ，Ｊ＝７．３６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９ （ｔ，Ｊ＝８．０６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７ （ｔ，Ｊ＝７．７８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ （ｄ，Ｊ＝７．８０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ＝１．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ （ｓ，１Ｈ），７．５８ （ｄ，Ｊ＝８．６０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８ （ｓ，１Ｈ），７．８８ （ｓ，１Ｈ），８．１５ （ｓ，１Ｈ），９．０１ （ｓ，１Ｈ），９．９９ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３６０．１（Ｍ＋１）。

【0441】

（実施例４）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３の調製

【0442】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0443】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）ｎ−ブタノール、ＤＩＰＥＡ、１１０℃、４５分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、１０分間、ＭＷ；Ｃ）ＮＭＰ、ＤＭＡＰ、０℃、３０分間。

【0444】

ステップ−１

【0445】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

ｎ−ブタノール（５．０ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に２（０．６４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に１１０℃で４５分間マイクロ波照射した。それを冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、３（０．４
５ｇ、６３％）を得、それをさらに精製することなく次のステップで用いた。

【0446】

ステップ−２

【0447】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

ＮＭＰ（４．５ｍＬ）中の３（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４（０．４１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に２００℃で１０分間マイクロ波照射した。それを冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、クロロホルム／酢酸エチル：９０／１０）、５（０．２３ｇ、４１％）を明黄色の固体として得た。

【0448】

ステップ−３

【0449】

【化85】

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０℃のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の５（０．０７５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ_２雰囲気下でＤＭＡＰ（０．０５９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．０６４ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間この温度で維持した。それを水（７．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を５％クエン酸（１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（Ａｌ_２Ｏ_３、クロロホルム／メタノール：９８／２）、Ｉ−３（０．０１ｇ、１１．３％）をオフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．２７ （ｓ，３Ｈ），５．７２ （ｄ，Ｊ＝９．８４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２ （ｄ，Ｊ＝１６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝１０．２ ＆ １７．０２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５ （ｄ，Ｊ＝７．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１９ （ｍ，２Ｈ），７．２９ （ｄ，Ｊ＝７．６８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ＝７．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６３ （ｍ，２Ｈ），７．８２ （ｓ，１Ｈ），８．０８ （ｓ，１Ｈ），９．２３ （ｂｓ，２Ｈ），１０．０３ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３６４．２（Ｍ＋１）。

【0450】

（実施例５）
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブト−２−エンアミドＩ−４の調製

【0451】

【化86】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0452】

【化87】

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Ａ）ｎ−ブタノール、ＤＩＰＥＡ、１１０℃、４５分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、１０分間、ＭＷ；Ｃ）塩化オキサリル、ＣＨ_３ＣＮ、０℃で３０分間、２５℃で２時間、４５℃で５分間；Ｄ）ＮＭＰ、０℃から１０℃、３０分間。

【0453】

ステップ−１

【0454】

【化88】

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ｎ−ブタノール（５．０ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２（０．３２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（１１０℃、４５分間）。それを冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、３（０．４５ｇ、６３％）を得、それをさらに精製することなく次のステップで用いた。

【0455】

ステップ−２

【0456】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

ＮＭＰ（４．５ｍＬ）中の３（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４（０．４１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１０分間）。それを冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、クロロホルム／酢酸エチル：９０／１０）、５（０．２３ｇ、４１％）を明黄色の固体として得た。

【0457】

ステップ−３ａ

【0458】

【化90】

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ＣＨ_３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の６（０．１３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の塩化オキサリル（０．１２２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌させた。最後にそれを４５℃で５分間加熱し、冷却し、反応混合物をさらに精製することなく次のステップで用いた。

【0459】

ステップ−３

【0460】

【化91】

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ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の５（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の７を加えた。反応混合物を０℃で３０分間および１０℃で３０分間撹拌した。それを飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１ｍＬ）、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、２３０〜４００、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９５／５）、Ｉ−４（０．０２ｇ、２９．４％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．２１ （ｓ，６Ｈ），２．２８ （ｓ，３Ｈ），３．０８ （ｂｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．２９ （ｄ，Ｊ＝１５．６０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７４ （ｍ，１Ｈ），６．８６ （ｄ，Ｊ＝７．２０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２０ （ｍ，２Ｈ），７．２７ （ｄ，Ｊ＝８．００ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ＝８．００ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６４ （ｍ，２Ｈ），７．８２ （ｓ，１Ｈ），８．０８ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．２３ （ｓ，１Ｈ），９．２４ （ｓ，１Ｈ）， ９．９６
（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２１．２（Ｍ＋１）。

【0461】

（実施例６）
Ｎ−（３−（５−メチル−４−（フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−５の調製

【0462】

【化92】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0463】

【化93】

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Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１１０℃、３０分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、１５分間、ＭＷ；Ｃ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃−３０分間、室温−３０分間。

【0464】

ステップ−１

【0465】

【化94】

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ｎ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）中の１（０．１ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、２（０．１１４ｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１８ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液に１１０℃で９０分間マイクロ波照射した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、メタノール／クロロホルム：１／９）、３（０．０８ｇ、５９％）を白色の固体として得た。

【0466】

ステップ−２

【0467】

【化95】

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ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の３（０．０８ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、４（０．０５９ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１５分間）。反応混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９８／２）、５（０．０６ｇ、６０％）を明灰色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．０９ （ｓ，３Ｈ），４．７４ （ｓ，２Ｈ），６．０９−６．１１ （ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８５ （ｍ，２Ｈ），６．９１ （ｔ，Ｊ＝１．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２ （ｔ，Ｊ＝７．３６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１ （ｔ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ，２Ｈ），７．７５ （ｄ，Ｊ＝７．６８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８４ （ｓ，１Ｈ），８．１８ （ｓ，１Ｈ），８．６５ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ２９３．２（Ｍ＋１）。

【0468】

ステップ−３

【0469】

【化96】

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０℃のＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の５（６０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．１４８ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。未希釈の反応混合物をアルミナカラムに通して（中性Ａｌ_２Ｏ_３、クロロホルム／メタノール、９９／１）、Ｉ−５（０．０１３ｇ、１８．５％）をオフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．１１ （ｓ，３Ｈ），５．７２ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２
（ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝９．３２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．００ （ｔ，Ｊ＝７．２８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９ （ｔ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３０ （ｍ，３Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７７ （ｍ，２Ｈ），７．８３ （ｓ，１Ｈ），７．８８ （ｓ，１Ｈ），８．２２ （ｓ，１Ｈ），９．００ （ｓ，１Ｈ），９．９９ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４６（Ｍ＋１）。

【0470】

（実施例７）
Ｎ−（４−メチル−３−（５−メチル−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−８の調製

【0471】

【化97】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0472】

【化98】

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Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、６０分間、ＭＷ；Ａ’）（ＢＯＣ）_２Ｏ、ＭｅＯＨ、−１０℃、４時間；Ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、トルエン、１１０℃、１２時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃−３０分間、室温−２時間；Ｄ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃−３０分間、室温−３０分間。

【0473】

ステップ１’

【0474】

【化99】

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ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中のＡ（５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（ＢＯＣ）_２Ｏ（１１．５９ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと−１０℃で加えた。反応をこの温度で４時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。それを水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して、４（２．５ｇ、２７％）をオフホワイト色の固体として得た。

【0475】

ステップ１

【0476】

【化100】

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ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、２（０．３９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（１２０℃、３０分間）。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を水（５ｍＬ）でクエンチした。それをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９／１）、３（０．３５ｇ、４９％）をオフホワイト色の固体として得た。

【0477】

ステップ２

【0478】

【化101】

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脱気したトルエン（トルエンはＮ_２で１５分間パージした）中の３（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４（０．１４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１３ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２雰囲気下で１２時間還流させた。反応混合物を冷却し、セライト（登録商標）の短床に通した。濾液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９／１）、５（４０ｍｇ、２２％）をオフホワイト色の固体として得た。

【0479】

ステップ−３

【0480】

【化102】

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０℃の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の５（０．０４ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＦ_３ＣＯＯＨ（０．２ｍＬ、５体積）を加え、反応混合物をこの温度で３０分間維持した。それを室温にさせ、この温度で２時間撹拌した。それを氷冷水（２ｍＬ）でクエンチし、炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して、６（２２ｍｇ、７３％）を明茶色の固体として得た。

【0481】

ステップ−４

【0482】

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

０℃のＮＭＰ（４ｍＬ）中の６（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．１２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応をこの温度で３０分間、次いで室温で３０分間維持した。それを氷冷水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、２３０〜４００、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９／１）、Ｉ−８（１０ｍｇ、４％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．０７ （ｓ，３Ｈ），２．１３ （ｓ，６Ｈ），５．７０ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １０．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０ （ｄｄ，Ｊ＝１．９６ ＆ １６．８８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１ （ｄｄ，Ｊ＝１０．１６ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６９ （ｄ，Ｊ＝７．３６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８ （ｔ，Ｊ＝７．７６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１ （ｄ，Ｊ＝８．２４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１ （ｑ，Ｊ＝９．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５１ （ｍ，２Ｈ），７．７３ （ｓ，１Ｈ），７．８０ （ｓ，１Ｈ），７．９７ （ｓ，１Ｈ），８．１６ （ｓ，１Ｈ），１０．００ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３７４（Ｍ＋１）。

【0483】

（実施例８）
Ｎ−（３−（４−（３−ブロモフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９の調製

【0484】

【化104】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0485】

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ブタノール、１１０℃、１時間、ＭＷ；Ｂ）１．５Ｎ ＨＣｌ、エタノール、９０℃、３０分間、ＭＷ；Ｃ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃、３０分間。

【0486】

ステップ１

【0487】

【化106】

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ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、２（０．５３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（１１０℃、１時間）。反応混合物を冷却し、減圧濃縮して残渣を得た。
残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびブライン溶液（２ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥後、減圧濃縮して、粗製３を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、３（０．１２５ｇ、１３％）を茶色の固体として得た。

【0488】

ステップ２

【0489】

【化107】

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ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に４（０．０８１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、次いで１．５Ｎ ＨＣｌ（０．０５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にマイクロ波照射し（９０℃、３０分間）、冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄した。それをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗製５を得た。それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、５（０．０６ｇ、３２％）を明茶色の固体として得た。

【0490】

ステップ３

【0491】

【化108】

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ＮＭＰ（１ｍＬ）中の５（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の塩化アクリロイル（０．１１７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌させ、次いでジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。それをＮａＨＣＯ_３溶液（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびブライン溶液（１ｍＬ）で洗浄した。それをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、Ｉ−９（０．０１６ｇ、２３％）を淡茶色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．１６ （ｓ，３Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．７２ ＆ １０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３ （ｄｄ，Ｊ＝１．７６ ＆ １６．８８，Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３４ （ｍ，４Ｈ），７．３８ （ｄ，Ｊ＝８．００ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３ （ｄ，Ｊ＝８．０８ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７７ （ｓ，１Ｈ），７．８２ （ｓ，１Ｈ），７．９３ （ｓ，１Ｈ），９．６８ （ｓ，１Ｈ），１０．２６ （ｓ，１Ｈ），１０．３４ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２６（Ｍ＋１）。

【0492】

（実施例９）
３−（４−（２−（シクロプロピルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドＩ−１０の調製

【0493】

【化109】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0494】

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ’）ＤＰＰＡ、ベンジルアルコール、Ｅｔ_３Ｎ、トルエン、１１０℃、１２時間；Ｂ’）Ｐｄ（ＯＨ）_２、ギ酸アンモニウム、ＥｔＯＨ、還流、６時間；Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、１時間、ＭＷ；Ｂ）１．５Ｎ ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、還流１２時間；Ｃ）塩化シクロプロピルスルホニル、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、室温、１２時間。
ステップ１〜４ 骨格７を合成する手順は本明細書の化合物Ｉ−１１の実験において記載する。

【0495】

ステップ５

【0496】

【化111】

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０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中の７（０．０５ｇ、０．０１２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．０２３ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、次いで塩化シクロプロピルスルホニル（０．０３１ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温にさせ、この温度で１２時間維持した。それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、６／４）、Ｉ−１０（０．０３５ｇ、５６％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ０．９７−０．１．００ （ｍ，４Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ），２．６０−２．６６ （ｍ，１Ｈ），２．９０ （ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．５２ （ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ，２Ｈ），４．４２ （ｓ，２Ｈ），７．１６ （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３５ （ｍ，２Ｈ），７．５３ （ｓ，１Ｈ），７．５９ （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０４ （ｍ，２Ｈ），８．４５ （ｓ，１Ｈ）， ９．４０ （ ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５１５（Ｍ＋１）。

【0497】

（実施例１０）
３−（４−（２−（２−クロロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドＩ−１１の調製

【0498】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0499】

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ’）ＤＰＰＡ、ベンジルアルコール、Ｅｔ_３Ｎ、トルエン、１１０℃、１２時間；Ｂ’）Ｐｄ（ＯＨ）_２、ギ酸アンモニウム、ＥｔＯＨ、還流、６時間；Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、１時間、ＭＷ；Ｂ）１．５Ｎ ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、還流１２時間；Ｃ）Ｃｌ−ＣＨ_２−ＣＯＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ、ＴＨＦ、室温、１２時間。

【0500】

ステップ−１

【0501】

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

トルエン（１５ｍＬ）中の１（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＰＰＡ（２．１７ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．０５ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（０．８７６ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。反応混合物を１２時間還流させ、冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。それを水（５ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。それを濾過し、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、２（２．０ｇ、９７％）を白色の固体として得た。

【0502】

ステップ−２

【0503】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２（２．２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にギ酸アンモニウム（３．６８ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間還流させた。それを冷却し、セライト（登録商標）床に通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、３（１．３ｇ、９１％）を暗茶色の油として得、それをさらに精製することなく使用した。

【0504】

ステップ−３

【0505】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の３（１．４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、４（０．９１２ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０７７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で４５分間マイクロ波照射した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥後、減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、５（１．１ｇ、５２％）をクリーム色の固体として得た。

【0506】

ステップ−４

【0507】

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

エタノール（５ｍＬ）中の５（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６（０．１２６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および触媒量のＨＣｌ水溶液を加え、反応混合物を１２時間１００℃で還流させた。それを冷却し、沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、７（０．２４ｇ、８２％）を明黄色の固体として得た。

【0508】

ステップ−５

【0509】

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

ＮＭＰ（５ｍＬ）中の７（０．２ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ_３Ｎ（０．０９４ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、塩化クロロアセチル（０．０８２ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応混合物を室温にし、この温度で１２時間撹拌させた。それを氷冷水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン溶液（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、Ｉ−１１（０．０３８ｇ、１６％）を明黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．１１ （ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８９ （ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７２ （ｍ，２Ｈ），４．４９ （ｄ，Ｊ＝２．９２ Ｈｚ，２Ｈ），４．６３ （ｄ，Ｊ＝２３．５６ Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１７ （ｍ，１Ｈ），７．２４ （ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３２ （ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６５ （ｍ，２Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０５ （ｍ，２Ｈ），８．２７
（ｓ，１Ｈ），９．３１ （ｓ，１Ｈ），ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８６．８（ＭＨ^＋）．
（実施例１１）
Ｎ−（３−（５−メチル−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２３の調製

【0510】

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0511】

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ブタノール、１００℃、１時間、ＭＷ；Ｂ）濃ＨＣｌ、ｎ−ＢｕＯＨ、１６０℃、２０分間、ＭＷ；Ｃ）塩化アクリロイル、０℃、室温、１時間。

【0512】

ステップ−１

【0513】

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の１（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２（０．１２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（１００℃で１時間）。次いで反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解した。それをＮａＨＣＯ_３溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、３（０．１１ｇ、２８．９％）を明茶色の固体として得た。

【0514】

ステップ−２

【0515】

【化122】

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ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中の３（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４（０．１１４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（１滴）を加え、混合物にマイクロ波照射した（１６５℃で１０分間）。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解した。それをＮａＨＣＯ_３溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥後、減圧濃縮して、残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、５（０．０８ｇ、６５％）を茶色の固体として得た。

【0516】

ステップ−３

【0517】

【化123】

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ＮＭＰ（１ｍＬ）中の５（０．０１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）撹拌溶液に０℃で塩化アクリロイル（０．００５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にさせ、この温度で１時間維持した。それをジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥後、減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、Ｉ−２３（０．００４ｇ、２３％）を茶色の固体として得た。４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ： δ ２．１４ （ｓ，３Ｈ），５．７１ （ｄ，Ｊ＝１１．２０ Ｈｚ，１Ｈ），６．３０−６．４４ （ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９９ （ｍ，４Ｈ），７．０７−７．１５ （ｍ，２Ｈ），７．２２
（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３６ （ｍ，３Ｈ），７．６３ （ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．７９ （ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋１）。

【0518】

（実施例１２）
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３３の調製

【0519】

【化124】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0520】

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、３０分間、ＭＷ；Ｂ）１．５Ｎ ＨＣｌ、エタノール、１００℃、１２時間；Ｃ）ＮＭＰ、０℃から室温、１時間。

【0521】

ステップ−１

【0522】

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

ｎ−ブタノール（８ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、１（０．４９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（１２０℃、３０分間）。それを冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、クロロホルム／酢酸エチル、９／１）、１（０．２５ｇ、３４．７７％）を明茶色の固体として得た。

【0523】

ステップ−２

【0524】

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

エタノール（２ｍＬ）中の３（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４（０．０７０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および触媒量の１．５Ｎ ＨＣｌ（３滴）を加え、次いで１００℃に１２時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、固体を分離し、それを濾過し、エーテル５（粗製物として０．１ｇ）で洗浄し、それを次のステップにそのまま用いた。

【0525】

ステップ−３

【0526】

【化128】

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ＮＭＰ（２ｍＬ）中の５（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の塩化アクリロイル（０．０３７ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を加え、次いでこれを室温で１時間撹拌し、次いで反応混合物を水（４ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、次いでこれを酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過後濃縮し、次いで粗製物を分取ＨＰＬＣを使用して精製して、Ｉ−３３（０．０７ｇ、６％）をオフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ： ２．１７ （ｓ，３Ｈ），５．７８ （ｄｄ，Ｊ＝２．３６ ＆ ９．５２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．４８ （ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４３ （ｍ，５Ｈ），７．８７ （ｓ，１Ｈ），７．９６−８．０３ （ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋１）。

【0527】

（実施例１３）
Ｎ−（３−（メチル（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３４の調製

【0528】

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0529】

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）Ｐｄ（ＯＡＣ）_２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、トルエン、１００℃、１６時間；Ｂ）ＮａＨ、ＣＨ_３Ｉ、ＴＨＦ、０℃−３０分間、室温−１６時間；Ｃ）アニリン、濃ＨＣｌ、エタノール、９０℃、６０分間；Ｄ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、エタノール、１６時間；Ｅ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃、１時間。

【0530】

ステップ−１

【0531】

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

トルエン（３０．０ｍＬ）中の２（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１（０．８４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１８６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４．８７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ_２で１５分間パージすることにより反応混合物を脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１３４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を次いで反応混合物に加え、反応混合物を１００℃で１６時間Ｎ_２雰囲気下において加熱した。次いでそれを冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０メッシュ、酢酸エチル／ヘキサン：１０／９０）、固体を得、それをエーテルで洗浄して３（０．６ｇ、３７％）を明黄色の固体として得た。

【0532】

ステップ−２

【0533】

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のＮａＨ（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ、パラフィン油中６０％分散液）の撹拌混合物に０℃の３（０．５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＣＨ_３Ｉ（０．３０５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をそれに加え、反応を室温にし、この温度で１６時間撹拌させた。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９９／１）、４（０．１２ｇ、２２．７％）を明黄色の固体として得た。

【0534】

ステップ−３

【0535】

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４（１２０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（０．０４４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．１６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封圧力管中９０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧濃縮して除去し、得られた残渣を１０％ＮａＨＣＯ_３（１０．０ｍＬ）で希釈した。それをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９９／１）、５（０．１１ｇ、７６％）を明黄色の固体として得た。

【0536】

ステップ−４

【0537】

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

エタノール（５０ｍＬ）中の５（０．１１０ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％パラジウム／木炭（０．０２２ｇ）を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気（１．５Ｋｇ）下において室温で１６時間撹拌した。それをセライト（登録商標）に通して濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、メタノール／クロロホルム：１／９９）、６（０．０７ｇ、６９．９％）を無色の粘稠
な液体として得た。

【0538】

ステップ−５

【0539】

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

０℃のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の６（０．０７０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．０８３ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。それを１０％重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、析出した固体を濾過し、冷水（５ｍＬ）、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄した。固体を２時間減圧下で乾燥して、Ｉ−３４（０．０３３ｇ、４０％）を淡黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： δ １．４７ （ｓ，３Ｈ），３．４５ （ｓ，３Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），６．２２ （ｄｄ，Ｊ＝２．０ ＆ １６．９８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８ （ｄｄ，Ｊ＝１０ ＆ １６．９４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９１ （ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５ （ｍ，２Ｈ），７．３２ （ｔ，Ｊ＝８．０２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４７ （ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７９ （ｍ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），９．２２ （ｓ，１Ｈ），１０．１８
（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３６０．８（Ｍ＋１）。

【0540】

（実施例１４）
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（３−（プロプ−２−イニルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５の調製

【0541】

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0542】

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）Ｋ_２ＣＯ_３、ＣＨ_３ＣＮ、６５℃、８時間；Ｂ）Ｆｅ粉末、ＮＨ_４Ｃｌ、ＭｅＯＨ、Ｈ_２Ｏ、８０℃、４時間；Ｃ）１，３−フェニレンジアミン、ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、３０分間、ＭＷ；Ｄ）濃ＨＣｌ、無水エタノール、１１０℃、２時間；Ｅ）ＮＭＰ、０℃、１時間。

【0543】

ステップ−１

【0544】

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

ＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中の１ａ（４ｇ、０．０２８７ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．６ｇ、０．０５７４ｍｏｌ）の撹拌溶液に臭化プロパルギル（４．１ｇ、０．０３４５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８時間還流させた。次いで反応混合物を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過後減圧濃縮して、２ｂを帯茶色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。

【0545】

ステップ−２

【0546】

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

メタノール（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物中の２ｂの撹拌溶液にＮＨ_４Ｃｌ（１０．３ｇ、０．１９４ｍｏｌ）および鉄粉末（６．８ｇ、０．１２１ｍｏｌ）をそれぞれ加えた。得られた混合物を８０℃で４時間還流させた。反応混合物を冷却し、メタノールで希釈し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、
残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。それを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、重力カラムクロマトグラフィー、期待した生成物をＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９６／４で溶出した）、３（３．２ｇ、９１％）を帯茶色の固体として得た。

【0547】

ステップ−３

【0548】

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン１（０．３ｇ、０．００１８ｍｏｌ）、１，３−フェニレンジアミン（０．２４ｇ、００２２ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｇ、０．００２７ｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（１２０℃、３０分間）。反応混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０）、２（０．１５ｇ、３５％）を帯茶色の固体として得た。

【0549】

ステップ−４

【0550】

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

２（０．１５ｇ、０．００６ｍｏｌ）および３（０．３７ｇ、０．００２５ｍｏｌ）圧力管に入れ、それに無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）、次いで濃ＨＣｌ（０．０４ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加えた。管をきつく封止し、１２０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。それを水（４ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（４ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥後、減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、重力カラムクロマトグラフィー、生成すると期待した化合物をＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９４／６中で溶出した）、４（１２５ｍｇ、５６％）を明茶色の固体として得た。

【0551】

ステップ−５

【0552】

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

ＮＭＰ（８ｍＬ）中の４（０．１ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．１ｇ、０．００１ｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応をこの温度で１０分間維持し、次いで室温にし、この温度で１．５時間撹拌させた。次いでそれを１０％重炭酸ナトリウム溶液（８ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、重力カラムクロマトグラフィー、生成すると期待した化合物をＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９０／１０中で溶出した）、Ｉ−３５（２０ｍｇ、１８％）をオフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．１１ （ｓ，３Ｈ），３．５１ （ｓ，１Ｈ），４．６１ （ｓ，２Ｈ），５．７４ （ｄ，Ｊ＝９．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄ，Ｊ＝１５．８４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｓ，２Ｈ），７．０２ （ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４５ （ｍ，５Ｈ），７．９１ （ｄ，Ｊ＝８．８４ Ｈｚ，２Ｈ），８．３６ （ｓ，１Ｈ），８．９３ （ｓ，１Ｈ），１０．０９ （ｓ，１Ｈ），ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４００（Ｍ＋１）。

【0553】

（実施例１５）
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エンアミドＩ−３８の調製

【0554】

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0555】

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）ＤＩＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、３０分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、１０分間、ＭＷ；Ｃ））塩化オキサリル、ＣＨ_３ＣＮ、０℃で３０分間、２５℃で２時間、４５℃で５分間、Ｄ）ＮＭＰ、０℃、１時間。

【0556】

ステップ−１

【0557】

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

ｎ−ＢｕＯＨ（２０．０ｍＬ）中の１（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、２（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で３０分間マイクロ波照射した。次いで反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０メッシュ、ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ_３：１５／８５）、３（１．３ｇ、４５％）を暗茶色の固体として得た。

【0558】

ステップ−２

【0559】

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の３（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、４（１．５ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１０分間）。次いで反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９８／２）、５（０．５ｇ、４０．３％）を明茶色の固体として得た。

【0560】

ステップ−２’

【0561】

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

ＣＨ_３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の６’（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の塩化オキサリル（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌させた。最後にそれを４５℃で５分間加熱し、冷却し、反応混合物をさらに精製することなく次のステップで用いた。

【0562】

ステップ−３

【0563】

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の５（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の６を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、冷水（５ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ_３Ｎで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。減圧濃縮し、次いでクロロホルム中の５％メタノールを使用してシリカゲル（６０〜１２０）上で精製して、粗製化合物（２０ｍｇ）を茶色のゴム状固体として得、それを再びジクロロメタンに溶解し、１０％重炭酸塩溶液と共に３０分間撹拌し、ジクロロメタン層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、Ｉ−３８（８ｍｇ、１７％）を茶色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．１５ （ｓ，３Ｈ），２．３２ （ｓ，６Ｈ），３．２１ （ｄ，Ｊ＝５．７６ Ｈｚ，２Ｈ），６．２７ （ｄ，Ｊ＝１５．３６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９３ （ｍ，２Ｈ），７．１４ （ｔ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３３ （ｍ，２Ｈ），７．４４ （ｄｄ，Ｊ＝２．０４ Ｈｚ ＆
５．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ （ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，２Ｈ），７．８０ （ｓ，１Ｈ），８．００ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４０２．８（Ｍ＋１）。

【0564】

（実施例１６）
Ｎ−（４−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３９の調製

【0565】

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0566】

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１１０℃、４５分間、ＭＷ；Ｂ）濃ＨＣｌ、ｎ−ＢｕＯＨ、１５０^０Ｃ、１０分間、ＭＷ；Ｃ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃−３０分間、室温−２時間。

【0567】

ステップ−１

【0568】

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の１（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２（０．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（１１０℃、４５分間）。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９９／１）、３（３５０ｍｇ、６２％）をオフホワイト色の固体として得た。

【0569】

ステップ−２

【0570】

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の３（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４（０．６３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．０３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（１５０℃、１０分間）。次いで反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９７／３）、５（１１０ｍｇ、４７％）を茶色のゴム状固体として得た。

【0571】

ステップ−３

【0572】

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の５（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の塩化アクリロイル（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。それを同温で２０分間、次いで室温で２時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、１０％重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、６０〜１２０）、最後に分取ＨＰＬＣで精製して、Ｉ−３９（１０ｍｇ、１６％）をオフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．１０ （ｓ，３Ｈ），５．７１−５．７６ （ｍ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ ２．０４ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４ （ｔ，Ｊ＝７．３０
Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１８ （ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６８ （ｍ，６Ｈ），７．８６ （ｓ，１Ｈ），８．２６ （ｓ，１Ｈ），８．９４ （ｓ，１Ｈ），１０．１１ （ｓ，１Ｈ），ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４６（Ｍ＋１）。

【0573】

（実施例１７）
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）プロピオンアミドＩ^Ｒ−７の調製

【0574】

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0575】

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、３０分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、１０分間、ＭＷ；Ｃ）６、ＮＭＰ、０℃、６０分間。

【0576】

ステップ−１

【0577】

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

ｎ−ＢｕＯＨ（２０．０ｍＬ）中の１（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、２（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で３０分間マイクロ波照射した。次いで反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０メッシュ、ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ_３：１５／８５）、３（１．３ｇ、４５％）を暗茶色の固体として得た。

【0578】

ステップ−２

【0579】

【化157】

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ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の３（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、４（１．５ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１０分間）。次いで反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９８／２）、５（０．５ｇ、４０．３％）を明茶色の固体として得た。

【0580】

ステップ−３

【0581】

【化158】

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０℃のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の５（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化プロパノイル（６）（７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。次いで反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ_３Ｎで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、２３０〜４００、メタノール／クロロホルム：２／９８）、Ｉ^Ｒ−７（０．０２５ｇ、２８．７３％）をオフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．０８ （ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．１１ （ｓ，３Ｈ），２．３１ （ｑ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．８１ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１ （ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２５ （ｍ，１Ｈ），７．３１ （ｄ，Ｊ＝８．４０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ （ｄ，Ｊ＝８．００ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６ （ｄ，Ｊ＝８．４０ Ｈｚ，２Ｈ），７．８６ （ｓ，１Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），８．３５ （ｓ，１Ｈ），８．９３ （ｓ，１Ｈ），９．８１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４８．３（Ｍ＋１）。

【0582】

（実施例１８）
Ｎ−（４−メチル−３−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−５６の調製

【0583】

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0584】

【化160】

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Ａ）塩化アクリロイル、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、室温、１２時間
ステップ−１

【0585】

【化161】

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０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の１（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．０９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で滴下した。反応混合物を室温にし、さらに１２時間撹拌した。次いでそれを氷冷水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣでさらに精製して、Ｉ−５６（０．０６０ｇ、３３％）を淡黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．１９ （ｓ，３Ｈ），５．７２ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １０．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０ ＆ １７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６ （ｄ，Ｊ＝８．３６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ ８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２ （ｄ，Ｊ＝５．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５３ （ｍ，１Ｈ），７．９５ （ｄ，Ｊ＝１．６８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４５ （ｄｄ，Ｊ＝６．１６ ＆ ８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４９ （ｄ，Ｊ＝５．１６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６８ （ｄｄ，Ｊ＝１．５６ ＆
４．７６ Ｈｚ，１Ｈ），８．９５ （ｓ，１Ｈ），９．２５ （ｄ，Ｊ＝１．５６ Ｈｚ，１Ｈ），１０．０８ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３３２．４（Ｍ＋１）。

【0586】

（実施例１９）
エノン含有弾頭を有する化合物、例えば、３−メチル−１−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エン−１−オンＩ−４７を調製する一般的方法

【0587】

【化162】

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標題化合物を以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製する。Ｉ−４７はエノン含有弾頭を有する典型的な化合物であり、エノン含有弾頭を有するその他の化合物は以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび対応する中間体に従って実質的に同様に合成できることも当業者に理解される。

【0588】

【化163】

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化合物１と２をトリエチルアミンの存在下でカップリングさせて化合物３を得る。化合物３をアニリン（ａｎａｌｉｎｅ）で高温において処理して化合物４を得る。化合物４を
水酸化カリウムで鹸化して酸化合物５を得、ＥＤＣを使用してそれをＮ−Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングさせて化合物６を得る。化合物６を低温で処理して典型的な化合物Ｉ−４７を得る。

【0589】

（実施例２０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１８２の調製

【0590】

【化164】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0591】

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、還流；Ｂ）４、ｔ−アミルアルコール、ＨＯＡｃ、還流；Ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；Ｄ）７、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、−１０℃。

【0592】

ステップ−１

【0593】

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

１（８００ｍｇ、４．８ｍｍｏＬ）、２（９９６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９４８μＬ、５．７５ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を終夜加熱還流させた。冷却後、水／ブライン（１０ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去した。ＥｔＯＡｃおよびヘプタンで磨砕し、濾過後、白色の固体、１ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．０３／（Ｍ＋１））３３９．１。

【0594】

ステップ−２

【0595】

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

３（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および４（５７６ｍｇ、２．８４ｍｍｏＬ）をｔｅｒｔ−アミルアルコール（１４ｍＬ）および酢酸（５滴）に懸濁させた。４時間加熱還流した。冷却後、溶媒を回転蒸発で除去した。暗色の油を水／ブラインおよびＴＨＦ（各１０ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、紫色の固体、０．５５ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９９７／（Ｍ＋１））４７０．２。追加の１５０ｍｇの生成物から（ＢＯＣ）保護基を除いたものが水層から結晶化した。

【0596】

ステップ−３

【0597】

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６（５５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。３０分間室温で４時間撹拌し、溶媒を回転蒸発で除去し、油を冷（０℃）飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、暗色の油を得た。２０％〜１００％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を使用し、コンビフラッシュシステムを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより３０９ｍｇの明ピンク色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７８／（Ｍ＋１））３７０．２。

【0598】

ステップ−４

【0599】

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６（３０９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を水／氷−ＭｅＯＨ浴（−１０℃）中で冷却した。これに７（７１μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、次いでヒューニッヒ塩基（１４５μＬ、０．８８ｍｍｏＬ）を加え、１０分間撹拌した。水／ブライン（１０ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去し、ジエチルエーテルで磨砕して、濾過後に２８５ｍｇ（８０％）のオフホワイト色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７９／（Ｍ＋Ｈ））４２４．２。

【0600】

（実施例２１）
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ
）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−８６の調製

【0601】

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８７／（Ｍ＋Ｈ））４９１．１。

【0602】

（実施例２２）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９２の調製

【0603】

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに１−（２−（４−アミノフェノキシ）エチル）ピロリジン−２−オンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７１８／（Ｍ＋Ｈ））４７７．１。

【0604】

（実施例２３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９３の調製

【0605】

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに２−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オールを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７２４／（Ｍ＋Ｈ））４３８．１。

【0606】

（実施例２４）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−イソプロポキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１７２の調製

【0607】

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに６−イソプロポキシピリジン−３−アミンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８７８／（Ｍ＋Ｈ））４０９．２。

【0608】

（実施例２５）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１８１の調製

【0609】

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに５−アミノインドリン−２−オンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．６１７／（Ｍ＋Ｈ））４０５．１。

【0610】

（実施例２６）
Ｎ−（２−クロロ−５−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１０８の調製

【0611】

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−クロロフェニルカルバメートを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８５２／（Ｍ＋Ｈ））４５８．１。

【0612】

（実施例２７）
Ｎ−（２−クロロ−５−（５−フルオロ−２−（６−イソプロポキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１０７の調製

【0613】

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−フルオロフェニルカルバメートおよびステップ２の４の代わりに６−イソプロポキシピリジン−３−アミンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９３８／（Ｍ＋Ｈ））４４３．１。

【0614】

（実施例２８）
Ｎ−（２−フルオロ−５−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−８７の調製

【0615】

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−フルオロフェニルカルバメートを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７９７／（Ｍ＋Ｈ））４４２．０。

【0616】

（実施例２９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９０の調製

【0617】

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0618】

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、還流；Ｂ）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｘ−Ｐｈｏｓ、ＣｓＣＯ_３、ジオキサン、還流、１２時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；Ｄ）７、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、−１０℃。

【0619】

ステップ−１

【0620】

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

１（８００ｍｇ、４．８ｍｍｏＬ）、２（９９６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９４８μＬ、５．７５ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を終夜加熱還流させた。冷却後、水／ブライン（１０ｍＬ）で分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去した。ＥｔＯＡｃおよびヘプタンで磨砕し、濾過後、白色の固体、１ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．０３／（Ｍ＋１））３３９．１。

【0621】

ステップ−２

【0622】

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

３（２０５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および４（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解した。溶液を１分間脱気した。酢酸パラジウム（２０ｍｇ、５ｍｏＬ％）、Ｘ−Ｐｈｏｓリガンド（３５ｍｇ、１０ｍｏＬ％）およびＣｓＣＯ_３（３２５ｍｇ、１．２ｍｍｏＬ）をこの順番で加えた。懸濁液を１分間アルゴン雰囲気下で脱気し、混合物を１２時間加熱還流させた。冷却後、溶媒を回転蒸発で除去した。暗色の油を水／ブラインおよびＥｔＯＡｃ（各５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、沈殿を濾別し、濾液の層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、暗色の油を得た。ヘプタン／ＥｔＯＡｃの０〜３０％勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、明黄色の油を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝３．０４３／（Ｍ＋１））５２３．２。

【0623】

ステップ−３

【0624】

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５（１４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３０分間室温で１２時間撹拌し、溶媒を回転蒸発で除去し、油を冷（０℃）飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、明黄色の泡状物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７２３／（Ｍ＋１））４２３．１。

【0625】

ステップ−４

【0626】

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を水／氷−ＭｅＯＨ浴（−１０℃）中で冷却した。これに７（２１μＬ、０．２６ｍｍｏＬ）を加え、１０分間撹拌し、次いでヒューニッヒ塩基（５１μＬ、０．２６ｍｍｏＬ）を加え、１０分間撹拌した。水／ブライン（５ｍＬ）に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、明黄色の泡状物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７２６／（Ｍ＋Ｈ））４７７．１。

【0627】

（実施例３０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−７７の調製

【0628】

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりにＮ^２−（２−メトキシエチル）−Ｎ^２−メチルピリジン−２，５−ジアミンを使用して実施例２９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７３９／（Ｍ＋Ｈ））４３８．１。

【0629】

（実施例３１）
１−（６−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１９４の調製

【0630】

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0631】

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、還流；Ｂ）４、ＨＯＡｃ、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、還流、１２時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；Ｄ）７、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、ＮＭＰ、−１０℃。

【0632】

ステップ−１

【0633】

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

１（１８６ｍｇ、１．１ｍｍｏＬ）、２（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏＬ）およびヒューニッヒ塩基（２２０μＬ、１．３ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。反応混合物を終夜加熱還流させた。冷却後、水／ブライン（６ｍＬ）に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、黄褐色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝３．００８／（Ｍ＋１））３８１．１。

【0634】

ステップ−２

【0635】

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

３（２１５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および４（８３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−アミルアルコール（６ｍＬ）および酢酸（３滴）に懸濁させた。１２時間加熱還流させた。冷却後、溶媒を回転蒸発で除去した。暗色の油を水／ブラインおよびＥｔＯＡｃ（各５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、油を得た。３０〜７０％勾配のヘプタン／酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、黄褐色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．０１１／（Ｍ＋１））４６９．２。

【0636】

ステップ−３

【0637】

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３０分間室温で１２時間撹拌し、溶媒を回転蒸発で除去し、油を冷（０℃）飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、ピンク色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７８２／（Ｍ＋１））３６９．１。

【0638】

ステップ−４

【0639】

【化190】

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ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を水／氷−ＭｅＯＨ浴（−１０℃）中で冷却した。これに７（３４μＬ、０．４３ｍｍｏＬ）を加え、１０分間撹拌し、次いでヒューニッヒ塩基（７０μＬ、０．４３ｍｍｏＬ）を加え、１０分間撹拌した。水／ブライン（５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。２０〜８０％勾配のヘプタン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで直接精製することにより、ピンク色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８／（Ｍ＋Ｈ））４２３．１。

【0640】

（実施例３２）
１−（６−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１４１の調製

【0641】

【化191】

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ステップ２の４の代わりに４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例３１で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８４５／（Ｍ＋Ｈ））４６６．２。

【0642】

（実施例３３）
１−（６−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）インドリン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１６６の調製

【0643】

【化192】

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ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−アミノインドリン−１−カルボキシレートを使用して実施例３１で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８２５／（Ｍ＋Ｈ））４０７．１。

【0644】

（実施例３４）
１−（５−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）イソインドリン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンＩ−１６５の調製

【0645】

【化193】

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ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−アミノイソインドリン−１−カルボキシレートを使用して実施例３１で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７５１／（Ｍ＋Ｈ））４０７．１。

【0646】

（実施例３５）
１−（６−（４−（３−クロロフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１４９の調製

【0647】

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0648】

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、還流；Ｂ）４、ＨＯＡｃ、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、還流、１２時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；Ｄ）７、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、−１０℃。

【0649】

ステップ−１

【0650】

【化196】

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１（４８４ｍｇ、２．９ｍｍｏＬ）、２（３０５ｍｇ、２．９ｍｍｏＬ）およびヒューニッヒ塩基（５２６μＬ、３．５ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を終夜加熱還流させた。冷却後、水／ブライン（１０ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去した。０〜３０％勾配のヘプタン／酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．０３／（Ｍ＋１））３３９．１。

【0651】

ステップ−２

【0652】

【化197】

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３（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏＬ）および４（１７５ｍｇ、０．７ｍｍｏＬ）をｔｅｒｔ−アミルアルコール（８ｍＬ）および酢酸（３滴）に懸濁させた。１２時間加熱還流させた。冷却後、溶媒を回転蒸発で除去した。暗色の油を水／ブラインおよびＥｔＯＡｃ（各５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、暗色の油を得た。０〜２５％勾配のヘプタン／酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９９７／（Ｍ＋１））４７０．２。

【0653】

ステップ−３

【0654】

【化198】

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３０分間室温で４時間撹拌し、溶媒を回転蒸発で除去し、油を冷（０℃）飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、明黄色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７２３／（Ｍ＋１））４２３．１。

【0655】

ステップ−４

【0656】

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を水／氷−ＭｅＯＨ浴（−１０℃）中で冷却した。これに７（３４μＬ、０．４２ｍｍｏＬ）を加え、１０分間撹拌し、次いでヒューニッヒ塩基（７０μＬ、０．４２ｍｍｏＬ）を加え、１０分間撹拌した。水／ブライン（５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、明黄色の固体を得た。１０〜５０％勾配のヘプタン／酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９４５／（Ｍ＋Ｈ））４２６。

【0657】

（実施例３６）
５−（２−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）インドリン−２−オンＩ−１３０の調製

【0658】

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりに５−アミノインドリン−２−オンを使用して実施例３５で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．６７３／（Ｍ＋Ｈ））４４７．１。

【0659】

（実施例３７）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドＩ−２３０の調製

【0660】

【化201】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0661】

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）２、ＮＥｔ_３、ＤＣＭ、０℃から室温；Ｂ）４、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、室温、１２時間；Ｃ）６、ＤＩＰＥＡ、ｔ−アミルアルコール、還流、４時間；Ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温；Ｅ）７、ＮＥｔ_３、ＴＨＦ、０℃；Ｆ）ＴＦＡ、ＴｆＯＨ、ＤＣＭ、室温。

【0662】

ステップ−１

【0663】

【化203】

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１（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏＬ、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．５０巻：５９１号（２００７年）および米国特許出願第２００７／００７２８５１号に従って２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸から調製）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、氷／水浴（０℃）中で冷却した。２（３０９μＬ、２．４ｍｍｏＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。トリエチルアミン（３６５μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に加温し、３０分間撹拌させた。溶媒の体積を回転蒸発により減少させ、０〜３０％勾配のヘプタン／酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマトグラフィーで直接精製して、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７８９／（Ｍ＋１））３１２。

【0664】

ステップ−２

【0665】

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

３（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏＬ）、４（１１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏＬ）およびヒューニッヒ塩基（１０８μＬ、０．６５ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。室温で１２時間撹拌した。水／ブラインの間に分配し、かき回し、層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、ＥｔＯＡｃで磨砕後、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝３．１２３／（Ｍ＋１））４８４。

【0666】

ステップ−３

【0667】

【化205】

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５（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、６（１２６μＬ、１．４ｍｍｏＬ）およびヒューニッヒ塩基（９４μＬ、０．５７ｍｍｏＬ）をｔ−アミルアルコール（６ｍＬ）に溶解する。４時間加熱還流させ、冷却し、固体塊に水を加えた。かき回し、濾過し、乾燥して、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝３．１８２／（Ｍ＋１））５４１．２。

【0668】

ステップ−４

【0669】

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

７（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。室温で終夜撹拌した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ、２５ｍＬ）で洗浄した。かき回し、沈殿が形成し、濾過し、乾燥して、白色の固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９３４／（Ｍ＋１））４４１．１。

【0670】

ステップ−５

【0671】

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（６ｍＬ）中の８（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を水／氷（０℃）中で冷却した。これに９（２５μＬ（および追加の５μＬ）、０．３８ｍｍｏＬ（合計））を加え、次いでトリエチルアミン（４３μＬ（および追加の１１μＬ）、０．３８ｍｍｏＬ（合計））を加え、合計１時間撹拌した。水を加え、かき回し、残りの沈殿を濾別し、廃棄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、黄色の固体を得た。０〜２５％勾配のヘプタン／酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９６４／（Ｍ＋Ｈ））４９５．１。

【0672】

ステップ−６

【0673】

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＩ−２３１（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ（２００μＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（６８μＬ、０．６１ｍｍｏＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した。減圧下回転蒸発により溶媒を除去し、冷（０℃）飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配し、かき回し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、ジエチルエーテルで磨砕後、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７１５／（Ｍ＋Ｈ））３７５．１。

【0674】

（実施例３８）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−Ｎ−フェニル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドＩ−２２２の調製

【0675】

【化209】

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ステップ１の２の代わりにアニリンを使用し、ステップ６を省いて実施例３７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９９１／（Ｍ＋Ｈ））４５１．２。

【0676】

（実施例３９）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドＩ−２２１の調製

【0677】

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりにシクロプロピルアミンを使用し、ステップ６を省いて実施例３７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８３８／（Ｍ＋Ｈ））４１５．２。

【0678】

（実施例４０）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドＩ−２１０の調製

【0679】

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３の６の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例３７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７４３／（Ｍ＋Ｈ））４０５．１。

【0680】

（実施例４１）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドＩ−２０９の調製

【0681】

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３の６の代わりに６−メトキシピリジン−３−アミンを使用して実施例３７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．６５７／（Ｍ＋Ｈ））４０６．２。

【0682】

（実施例４２）
１−｛６−［５−アセチル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−プロペノンＩ−１７０の調製

【0683】

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0684】

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、７０℃、１６時間；Ｂ）（ａ）４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＤＭＦ、７０℃；（ｂ）１Ｎ ＨＣｌ、アセトン、６０℃、１５分間；Ｃ）ＨＣｌ／ジオキサン、ＤＣＭ；Ｄ）７、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＰ、ＤＣＭ、−２０℃から室温；Ｅ）９、ｐＴｓＯＨ、ジオキサン、１００℃、１５分間。

【0685】

ステップ−１

【0686】

【化215】

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無水テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の４９９ｍｇの１（２．１９ｍｍｏｌ）、５４７ｍｇの２（２．１９ｍｍｏｌ）、および５００μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を７０℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ、２０ｍＬの重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで水性後処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および濃縮後、残渣を短シリカカートリッジに通し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ３／１）で溶出して、８１５ｍｇのわずかに黄色の固体（８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４１．０（ＥＳ＋）、４３９．０（ＥＳ−）。

【0687】

ステップ−２

【0688】

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

６ｍＬの無水ＤＭＦ中の中間体３（８１５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、４（７４０ｍｇ、１．１当量）、２７ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２％ｍｏｌ）の混合物を窒素で３０分間パージした。次いで反応混合物を７０℃で終夜加熱した。ＬＣ−ＭＳは７０％の変換を示した。冷却後、３０ｍＬの酢酸エチルおよび５ｍＬの水中の７６０ｍｇのフッ化カリウムを加え、混合物を室温で少なくとも２時間撹拌した。白色の沈殿を濾別し、有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

【0689】

濾過および濃縮後、残渣を２０ｍＬのアセトンに溶解後、３ｍＬの１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えた。混合物を６０℃で１５分間加熱し、減圧濃縮した。通常の後処理を５０ｍＬのＥｔＯＡｃ、１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン、無水硫酸ナトリウムを使用して行った。濃縮後、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４０５ｍｇの黄色の固体（消費した出発材料に基づいて７０％）を得、また中間体３を１８３ｍｇ回収した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０５．１（ＥＳ＋）、４０３．１（ＥＳ−）。

【0690】

ステップ−３

【0691】

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

１０ｍＬのジクロロメタン中の１．２８ｇの中間体Ｉ−２の混合物にジオキサン中の１０ｍＬの４．０Ｎ ＨＣｌを加えた。室温で終夜撹拌後、溶媒を除去し、残渣を真空乾燥した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０５．１（ＥＳ＋）、３０３．１（ＥＳ−）。

【0692】

ステップ−４

【0693】

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ_２下、−２０℃の１０ｍＬのＮＭＰおよび１０ｍＬのジクロロメタン中の上で得られた中間体６、１ｍＬのＤＩＰＥＡの混合物に２７５μＬの７（１．１当量）を加えた。反応を５分間続け、次いで１ｍＬのイソプロピルアルコールでクエンチした。反応混合物を室温に加温し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、水１０ｍＬ×２、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および濃縮後、溶離液ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ２／３）でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体Ｉ−３ ４５０ｍｇ（４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５９．１（ＥＳ＋）、３５７．１（ＥＳ−）。

【0694】

ステップ−５

【0695】

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

１ｍＬの０．０８Ｍ ｐ−ＴｓＯＨジオキサン溶液中の３０ｍｇの中間体８（８４μｍｏｌ）および１３ｍｇの９（１．２当量）の混合物を１００℃で１５分間加熱した。冷却後、反応混合物に５０ｍＬのＥｔＯＡｃ、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで通例の後処理を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ１／４）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して、２２．８ｍｇの淡白色の固体（６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１（ＥＳ＋）、４４５．２（ＥＳ−）。

【0696】

（実施例４３）
１−｛６−［５−アセチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−プロペノンＩ−１６９の調製

【0697】

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ５の９の代わりに４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．１（ＥＳ＋）、４９９．２（ＥＳ−）。

【0698】

（実施例４４）
１−｛６−［５−アセチル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−プロペノンＩ−１６８の調製

【0699】

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ５の９の代わりに３−アミノ−［６−モルホリン−４−イル］−ピリジンを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０２．２（ＥＳ＋）、５００．３（ＥＳ−）。

【0700】

（実施例４５）
１−｛６−［５−アセチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−プロペノンＩ−１５４の調製

【0701】

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ５の９の代わりに１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミンを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７０．１（ＥＳ＋）、４６８．１（ＥＳ−）。

【0702】

（実施例４６）
１−｛６−［５−アセチル−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−プロペノンＩ−１５３の調製

【0703】

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ５の９の代わりに１Ｈ−インダゾール−６−イルアミンを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５６．１（ＥＳ＋）、４５４．２（ＥＳ−）。

【0704】

（実施例４７）
１−｛４−［５−アセチル−４−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−２−オンＩ−１５２の調製

【0705】

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ５の９の代わりに１−（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン−２−オンを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５６．１（ＥＳ＋）、４５４．２（ＥＳ−）。

【0706】

（実施例４８）
１−（６−｛５−アセチル−２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−プロペノンＩ−１５０の調製

【0707】

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ５の９の代わりに４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミンを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９０．２（ＥＳ＋）、４８８．３（ＥＳ−）。

【0708】

（実施例４９）
５−［５−アセチル−４−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンＩ−１２９の調製

【0709】

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ５の９の代わりに５−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７１．１（ＥＳ＋）、４６９．２（ＥＳ−）。

【0710】

（実施例５０）
１−（６−｛５−アセチル−２−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−プロペノンＩ−１２８の調製

【0711】

【化227】

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ステップ５の９の代わりに２−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エタノールを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７７．１（ＥＳ＋）、４７５．２（ＥＳ−）。

【0712】

（実施例５１）
Ｎ−｛３−［５−アセチル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−アクリルアミドＩ−１８９の調製

【0713】

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバメートおよびステップ５の９の代わりに５−アミノ−２−メトキシピリジンを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０５．１（ＥＳ＋）、４０３．２（ＥＳ−）。

【0714】

（実施例５２）
Ｎ−｛３−［５−アセチル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アクリルアミドＩ−１８８の調製

【0715】

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシフェニルカルバメートおよびステップ５の９の代わりに５−アミノ−２−メトキシピリジンを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０６．２（ＥＳ＋）、４０４．１（ＥＳ−）。

【0716】

（実施例５３）
１−｛３−［５−アセチル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−プロペノンＩ−１８７の調製

【0717】

【化230】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりに３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジンおよびステップ５の９の代わりに５−アミノ−２−メトキシピリジンを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６９．１（ＥＳ＋）、３６７．２（ＥＳ−）。

【0718】

（実施例５４）
Ｎ−（３−｛５−アセチル−２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミドＩ−１２４の調製

【0719】

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバメートおよびステップ５の９の代わりに４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミンを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．２（ＥＳ＋）、４４６．３（ＥＳ−）。

【0720】

（実施例５５）
Ｎ−（３−｛５−アセチル−２−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミドＩ−１２２の調製

【0721】

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバメートおよびステップ５の９の代わりに６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．２（ＥＳ＋）、４４７．１（ＥＳ−）。

【0722】

（実施例５６）
Ｎ−（３−｛５−アセチル−２−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミドＩ−１２１の調製

【0723】

【化233】

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ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバメートおよびステップ５の９の代わりに２−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エタノールを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．１（ＥＳ＋）、４３３．２（ＥＳ−）。

【0724】

（実施例５７）
４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸フェニルアミドＩ−２００の調製

【0725】

【化234】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0726】

【化235】

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Ａ）２、ＮａＨ、ＴＨＦ、０℃；Ｂ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ；Ｃ）５、ＴＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ_３ＣＮ、０℃；Ｄ）ＭＣＰＢＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃；Ｅ）８、５０℃、３時間；Ｆ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；Ｇ）１１、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２
ステップ１

【0727】

【化236】

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０℃の（３−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２（１．７９ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．３４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いでフェノキシド溶液をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−（２−メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１（２ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）次いでブライン（５０ｍＬ）で洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン（１：９）で洗浄して、標題化合物３を白色の固体（２．４３ｇ、７０％）として得た。

【0728】

ステップ−２

【0729】

【化237】

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ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェノキシ）−２−（メチルスルファニル−ピリミジン）−５−カルボン酸エチルエステル３（２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−１０℃のメタノール（６０ｍＬ）、次いで水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｇ、３０ｍＬの水、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで加温させ、１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸で酸性化し、得られた固体を濾集し、氷冷水（５０ｍＬ）で洗浄して、４を白色の固体として得た。（１．５２ｇ、８２％）。

【0730】

ステップ−３

【0731】

【化238】

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０℃のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェノキシ）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボン酸４（２．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２．５５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（１．３６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、次いでアニリン５（０．６０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、得られた白色の固体を濾集し、氷冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物６（１．７９ｇ、７５％）を得た。

【0732】

ステップ−４

【0733】

【化239】

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０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２中の［３−（２−メチルスルファニル−５−フェニルカルバモイルピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６（１．５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（７０％、１．６２ｇ、２当量）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで加温させ、１２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン（１：９）で洗浄して、標題化合物７を白色の固体（１．１６ｇ、７３％）として得た。

【0734】

ステップ−５

【0735】

【化240】

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過剰の３−メトキシアニリン（８）（２ｍＬ）を固体［３−（２−メタンスルホニル−５−フェニルカルバモイル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７（０．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を５０℃までアルゴン雰囲気下で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１、２０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿を濾過し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１、１０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物９を白色の固体（０．４０ｇ、収率７５％）として得た。

【0736】

ステップ−６

【0737】

【化241】

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ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の｛３−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−フェニルカルバモイル−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル９（０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧蒸発させて、遊離アミン１０を白色の固体として得た。

【0738】

ステップ−７

【0739】

【化242】

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アルゴン雰囲気下で−７０℃まで冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中のアミン１０（０．２４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．０７２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロイル（０．０５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−７０℃で５分間撹拌し、反応混合物ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧蒸発させた。溶離液として（ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３５：９５）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、目標の化合物１１（０．０９４ｇ、３５％）を白色の固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７） δ ８．９ （ｓ，１Ｈ），８．１０−７．７０ （ｍ，６Ｈ），７．６０−７．１０ （ｍ，６Ｈ），６．６０ （ｍ，２Ｈ） ６．４０ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ ），５．８０ （ｍ，２Ｈ），３．７０ （ｓ，３Ｈ）．
（実施例５８）
４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸フェニルアミドＩ−１５９の調製

【0740】

【化243】

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ステップ５の８の代わりに６−メトキシ−３−アミノピリジンを使用して実施例５７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ δ ８．９０ （ｓ，１Ｈ），８．２０ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０−７．６０ （ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．１０ （ｍ，２Ｈ），６．５０ （ｍ，１Ｈ），６．２０ （ｍ，２Ｈ），５．９０ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０ （ｓ，３Ｈ）．
（実施例５９）
４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピルアミドＩ−１７７の調製

【0741】

【化244】

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ステップ３の５の代わりにシクロプロピルアミンを使用して実施例５７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．０ （ｓ，１Ｈ），７．９０ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０ （ｍ，３Ｈ），７．０ （ｍ，４Ｈ），６．５０ （ｍ，１Ｈ），６．４０ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．８０ （ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０ （ｓ，３Ｈ），０．９０ （ｍ，２Ｈ），０．６２ （ｍ，２Ｈ）．
（実施例６０）
４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピルアミドＩ−１７６の調製

【0742】

【化245】

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ステップ３の５の代わりにシクロプロピルアミンおよびステップ５の８の代わりに６−メトキシ−３−アミノピリジンを使用して実施例５７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）
δ ８．９０ （ｓ，１Ｈ），７．９５ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０−７．８２ （ｍ，３Ｈ），７．４０ （ｍ，３Ｈ），６．９８ （ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２ （ｍ，２Ｈ），５．９０ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０ （ｓ，３Ｈ），０．９５ （ｍ，２Ｈ），０．８３ （ｍ，２Ｈ）．
（実施例６１）
４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸アミドＩ−１７８の調製

【0743】

【化246】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

【0744】

【化247】

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Ａ）２、ＮａＨ、ＴＨＦ、０℃；Ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ_２Ｏ；Ｃ）５、ＴＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ_３ＣＮ；Ｄ）ＭＣＰＢＡ、ＣＨＣｌ_３、０℃；Ｅ）８、ＤＭＡ、９０℃、２４時間；Ｆ）４Ｎ ＨＣｌ、ジオキサン；Ｇ）１１、ＣＨ_２Ｃｌ_２；Ｈ）トリフルオロメタンスルホン酸、ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２
ステップ−１

【0745】

【化248】

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ステップ１を実施例５７のステップ１と同様に実施した。

【0746】

ステップ−２

【0747】

【化249】

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８０ｍＬのＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１）中のＬｉＯＨ（５００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）により３（４．５８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を鹸化し、１Ｎ ＨＣｌで通常の後処理をすることにより、遊離酸４を得た。

【0748】

ステップ−３

【0749】

【化250】

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酸４を室温の１００ｍＬ ＭｅＣＮ中の４−メトキシベンジルアミン（１．５５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）と直接混合した。反応混合物を終夜処理して、６を白色の固体（４．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）としてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）後に得た。

【0750】

ステップ−４

【0751】

【化251】

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溶媒としてＣＨ_２Ｃｌ_２の代わりにＣＨＣｌ_３を用いてステップ４を実施例５７のステップ４と同様に処理した。

【0752】

ステップ−５

【0753】

【化252】

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７の２−メチルスルホン（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ中の３−メトキシアニリン（４２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を９０℃で２４時間加熱した。実施例５７のステップ−５と同様に後処理を実施して、９（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を得た。

【0754】

ステップ−６、７および８

【0755】

【化253】

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ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで処理することにより、Ｂｏｃ基を９から除去した。生成物（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を−４０℃の１５ｍＬ ＤＣＭ中の塩化アクリロイル（４３μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）で直接処理した。この中間体をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、ＤＣＭ中のトリフルオロメタンスルホン酸およびＴＦＡと反応させて、粗製ベンジルアミン１１（１２０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を得た。室温のＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ、１：１）中のトリフルオロメタンスルホン酸（３０５μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を使用してこの中間体（１２０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をＩ−１７８に変換して、約３５ｍｇの最終化合物Ｉ−１７８を灰色の粉末としてカラムクロマトグラフィーによる精製後に得た（３ステップで収率１６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝
４０５。

【0756】

（実施例６２）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピルカルバメートＩ−４５の調製

【0757】

【化254】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0758】

【化255】

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Ａ）１、塩化メタンスルホニル、ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｅｔ_３Ｎ、室温、１時間；Ｂ）３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、６０℃；Ｃ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温、１６時間；Ｄ）６、７、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、トルエン、１００℃、１６時間；Ｅ）５、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ、９０℃、１６時間；Ｆ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温、１６時間；Ｇ）１１、ＮＭＰ、０℃、１５分間
ステップ−１

【0759】

【化256】

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ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の１（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ_３Ｎ（１．１５ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．９８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で６０分間撹拌した。それを水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わ
せたＥｔＯＡｃ抽出物を１０％ＮａＨＣＯ_３溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、２（１．３６ｇ、９４％）を無色の粘稠な液体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0760】

ステップ−２

【0761】

【化257】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２（０．７４９ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．９９ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３（１．３６ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間窒素雰囲気下において加熱した。それを冷却し、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル溶液を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、４（１．２ｇ、７５％）を帯黄色の粘稠な液体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0762】

ステップ−３

【0763】

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

エタノール（２５ｍＬ）中の４（１．２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．１２ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、５（０．９５ｇ、８８％）を帯茶色の粘稠な油として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0764】

ステップ−４

【0765】

【化259】

[この文献は図面を表示できません]

トルエン（５０．０ｍＬ）中の６（１．６９ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に７（２．０ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシ
ウム（７．９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を脱気し（Ｎ_２で１５分間パージすることにより）、それにＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０５４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間窒素雰囲気下において撹拌した。それを冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製した（ＳｉＯ_２、６０〜１２０メッシュ、酢酸エチル／ヘキサン：１５／８５）。所要の画分を蒸発後に得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、８（１．２ｇ、３７％）を明黄色の固体として得た。

【0766】

ステップ−５

【0767】

【化260】

[この文献は図面を表示できません]

エタノール（１０．０ｍＬ）中の８（０．５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および５（０．８０５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に氷酢酸（０．０５６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封管中１６時間９０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を１０％重炭酸ナトリウム溶液（１０．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５０／５０）、９（０．５７ｇ、６１％）を明黄色の固体として得た。

【0768】

ステップ−６

【0769】

【化261】

[この文献は図面を表示できません]

エタノール（２５ｍＬ）中の９（０．５６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６８ｇ）を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、１０（０．４５ｇ、８５％）を帯茶色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0770】

ステップ−７

【0771】

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

０℃のＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の１０（０．２５ｇ、０．５３８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．０７３ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３の冷撹拌溶液に滴下した。添加完了後、０℃でさらに３０分間溶液を撹拌し、次いでブフナー漏斗を通して濾過して、沈殿した固体を単離した。固体を冷水およびヘキサンで洗浄した。それをメタノール：ジクロロメタン（５０：５０、１０ｍＬ）に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（５０ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ_３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｉ−４５（０．１００ｇ、３５．８％）をオフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．３７
（ｓ，９Ｈ），１．７０−１．８０ （ｍ，２Ｈ），２．１０ （ｓ，３Ｈ），３．００−３．０６ （ｍ，２Ｈ），３．７９ （ｔ，Ｊ＝６．２４ Ｈｚ，２Ｈ），５．７４
（ｄ，Ｊ＝１１．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８４ ＆ １５．１６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．４７ （ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９０ （ｂｓ，１Ｈ），６．９７ （ｔ，Ｊ＝８．２８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７ （ｍ，２Ｈ），７．３１ （ｓ，１Ｈ），７．３７ （ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ （ｄ，Ｊ＝７．４８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９０−７．９１ （ｍ，２Ｈ），８．３６ （ｓ，１Ｈ），８．８７ （ｓ，１Ｈ），１０．０７ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５１９（Ｍ＋１）。

【0772】

（実施例６３）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピルカルバメートＩ−１８３の調製

【0773】

【化263】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0774】

【化264】

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Ａ）塩化メタンスルホニル、ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｅｔ_３Ｎ、室温、１時間；Ｂ）Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、６０℃、１６時間；Ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ_２、エタノール、室温、１６時間。

【0775】

ステップ１’

【0776】

【化265】

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ジクロロメタン（８０．０ｍＬ）中の２’（４．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ_３Ｎ（４．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（３．９２ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下において室温で６０分間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１０％ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、２（５．５ｇ、９５．２％）を明黄色の粘稠な液体として得た。化合物２をさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0777】

ステップ２’

【0778】

【化266】

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乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１（２．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２（５．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間窒素雰囲気下で加熱した。反応を冷却し、水（２５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１０％Ｎ
ａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、３（４．０ｇ、８１．６％）を明黄色の粘稠な液体として得た。化合物３をさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0779】

ステップ３’

【0780】

【化267】

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エタノール（５０ｍＬ）中の３（４．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．８ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、４（３．３ｇ、９１．９％）を帯茶色の粘稠な油として得た。化合物４をさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0781】

【化268】

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ステップ１

【0782】

【化269】

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圧力管に２（１０．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）、１（２４．１ｇ、０．１４５ｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１３．９ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を入れ、内容物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿した固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離し、冷ヘキサンで洗浄し、乾燥して、３（１２．５ｇ、６４％）を黄色の固体として得た。化合物３をさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0783】

ステップ２

【0784】

【化270】

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エタノール（３０．０ｍＬ）中の３（１．５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）および４（１．４８ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に氷酢酸（０．１６７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を圧力管中９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣を１０％重炭酸ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製５を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（中性Ａｌ_２Ｏ_３、ＭｅＯＨ／クロロホルム：０．５／９９．５）、５（１．４ｇ、５０．３％）を茶色の固体として得た。

【0785】

ステップ３

【0786】

【化271】

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エタノール（５０ｍＬ）中の５（１．４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２８ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（中性Ａｌ_２Ｏ_３、ＭｅＯＨ／クロロホルム：０．５／９９．５）、固体を得、それをジクロロメタン／ヘキサン混合物で洗浄して、６（０．７ｇ、５３．４％）を淡茶色の固体として得た。

【0787】

ステップ４

【0788】

【化272】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピルカルバメート。０℃のＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の６（０．２５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１３８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．０６０ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３の冷撹拌溶液に滴下し、同温（０℃）で３０分間撹拌した。白色の固体が析出し、ブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水およびヘキサン洗浄し、メタノール／ジクロロメタン（５０：５０、１０ｍＬ）の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（２５ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ_３Ｎを加え、それを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｉ−１８３（０．２５５ｇ、９１．４％）を明黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．３６ （ｓ，９Ｈ），１．７８ （五重線，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−３．０６ （ｍ，２Ｈ），３．８３ （ｔ，Ｊ＝６．１２ Ｈｚ，２Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝１．４ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄ，Ｊ＝１６．８４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．４８ （ｍ，２Ｈ），６．８８ （ｓ，１Ｈ），７．０３ （ｔ，Ｊ＝８．２４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３１ （ｍ，３Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝８．２８
Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ （ｄ，Ｊ＝７．９６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．１１ （ｄ，Ｊ＝３．５６ Ｈｚ，１Ｈ），９．１１ （ｓ，１Ｈ），９．４３
（ｓ，１Ｈ），１０．１０ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５２３．１（Ｍ＋１）。

【0789】

（実施例６４）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピルカルバメートＩ−１９８の調製

【0790】

【化273】

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ステップ−２の４の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（４アミノフェノキシ）プロピルカルバメートを使用して実施例６３で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．３７ （ｓ，９Ｈ），１．７８ （五重線，Ｊ＝６．３６ Ｈｚ，２Ｈ），３．０５ （ｑ，Ｊ＝６．２４ Ｈｚ，２Ｈ），３．８６ （ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆
１６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２ （ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，２Ｈ），６．８９ （ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ （ｄ，Ｊ＝８．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５２ （ｍ，３Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．０５ （ｄ，Ｊ＝３．７２ Ｈｚ，１Ｈ），８．９５ （ｓ，１Ｈ），９．３６ （ｓ，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５２３．２（Ｍ＋１）。

【0791】

中間体ｔｅｒｔ−ブチル３−（４アミノフェノキシ）プロピルカルバメートを以下に示したスキームによって調製した。

【0792】

【化274】

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Ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、室温、１６時間；Ｂ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温、１６時間
ステップ−１
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１（１．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃のＮａＨ（０．７２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、パラフィン油中６０％分散液）を加え、反応混合物を室温で１５分間窒素雰囲気下において撹拌した。それに２（２．０ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それを冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、油状液体を得、それをヘキサンで研磨して、３（２．０ｇ、６９．５％）を黄色の結晶固体として得た。

【0793】

ステップ−２
エタノール（３０ｍＬ）中の３（２．０ｇ、６．７４９ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ、２０重量％）を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、４（１．６ｇ、８９．３％）を帯ピンク色の粘稠な油として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0794】

（実施例６５）
４−（３アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロ−２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−ピリミジンＩ−１３４の調製

【0795】

【化275】

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ステップ−２の４の代わりに３，４−ジメトキシアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．５０ （ｓ，１Ｈ），７．８０ （ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６６ （ｍ，２Ｈ），７．２０ （ｍ，１Ｈ），７．０ （ｍ，２Ｈ），６．４１ （ｍ，２Ｈ），５．９２ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０
Ｈｚ，１Ｈ），３．８９ （ｓ，６Ｈ）．
（実施例６６）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−ピリミジンＩ−１３３の調製

【0796】

【化276】

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ステップ−２の４の代わりに３，４，５−トリメトキシアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ
（２００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１０ （ｓ，１Ｈ），８．０ （ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０ （ｍ，２Ｈ），７．３０ （ｍ，１Ｈ），７．０ （ｍ，２Ｈ），６．４５ （ｍ，２Ｈ），５．９０ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０ （ｓ，３Ｈ），３．８９ （ｓ，９Ｈ）．
（実施例６７）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−ピリミジンＩ−１４５の調製

【0797】

【化277】

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ステップ−２の４の代わりに３−ヒドロキシメチルアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ４．３８ （ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），５．０７ （ｔ，Ｊ＝５．６８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄ，Ｊ＝１０．８４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｔ，Ｊ＝１０．０４ ＆ １７．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３ （ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０ （ｔ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｔ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ （ｄ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５９ （ｍ，３Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．０９ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．１１ （ｓ，１Ｈ），９．４０ （ｓ，１Ｈ），１０．１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３７８．０（Ｍ＋１）。

【0798】

（実施例６８）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロ−２−（３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニルアミノ）−ピリミジンＩ−１４４の調製

【0799】

【化278】

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ステップ−２の４の代わりに３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．８−１．９４ （ｍ，４Ｈ），２．１８ （ｑ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．４０ （ｍ，４Ｈ），３．８０ （ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ，２Ｈ），５．７４ （ｄ，Ｊ＝１０．７２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄ，Ｊ＝１５．６４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．８０ （ｍ，２Ｈ），７．０４ （ｔ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２９ （ｍ，２Ｈ），７．３３ （ｓ，１Ｈ），７．４２ （ｄ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ （ｄ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．１１ （ｄ，Ｊ＝３．４８ Ｈｚ，１Ｈ），９．１３ （ｓ，１Ｈ），９．４３ （ｓ，１Ｈ），１０．１１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４９１（Ｍ＋１）。

【0800】

（実施例６９）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニルアミノ）−ピリミジンＩ−１３８の調製

【0801】

【化279】

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ステップ−２の４の代わりに３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．０５−２．１５ （ｍ，２Ｈ），３．０ （ｓ，３Ｈ），３．２２ （ｔ，Ｊ＝７．７６ Ｈｚ，２Ｈ），３．９３
（ｔ，Ｊ＝６．０８ Ｈｚ，２Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８８ ＆ １０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．８ ＆ １６．８８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４
（ｄｄ，Ｊ＝１０．１６ ＆ １６．８４ Ｈｚ，２Ｈ），７．０５ （ｔ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３０ （ｍ，２Ｈ），７．３５ （ｓ，１Ｈ），７．４２ （ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．１１ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．１４ （ｓ，
１Ｈ），９．４３ （ｓ，１Ｈ），１０．１０ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８４（Ｍ＋１）。

【0802】

中間体３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシアニリンを以下に示したスキームによって調製した。

【0803】

【化280】

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Ａ）ＤＥＡＤ、Ｐｈ_３Ｐ、Ｅｔ_３Ｎ、ＴＨＦ、室温、１時間；Ｂ）ＭＣＰＢＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、３０分間；Ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、１時間
ステップ−１

【0804】

【化281】

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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２（１．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１（２．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（２．９８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．６８ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、それにＤＥＡＤ（１．９８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、１時間撹拌させた。それを水でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した（各５ｍＬ）。減圧濃縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、８／２）、３（２ｇ、６０．６％）を白色の固体として得た。

【0805】

ステップ−２

【0806】

【化282】

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ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の３（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−１０℃のｍ−ＣＰＢＡ（４．１３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、３０分間撹拌させた。それをＮａ_２ＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール９／１）、４（１．０５ｇ、６８．８％）を黄色の油として得た。

【0807】

ステップ−３

【0808】

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

ＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）中の４（０．７５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃のＴＦＡ（３体積）を加えた。反応混合物を室温にし、それを１時間さらに撹拌させた。それを減圧濃縮し、ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｍＬ）およびブライン溶液（２ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥後、濾過および減圧濃縮して、５（５００ｍｇ、９６％）を茶色の固体として得た。

【0809】

（実施例７０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１０５の調製

【0810】

【化284】

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ステップ−２の４の代わりに３−（２−ヒドロキシ）エトキシアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ３．６７ （ｄｄ，Ｊ＝４．５ ＆ １０
Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．８７ （ｍ，２Ｈ），４．８３ （ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｂｄ，Ｊ＝１０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．４６ （ｍ，２Ｈ），７．０５ （ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ （ｓ，１Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７
（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．１１ （ｄ，Ｊ＝３．６
Ｈｚ，１Ｈ），９．１１ （ｓ，１Ｈ），９．４２ （ｓ，１Ｈ），１０．１１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４０９．９（Ｍ＋１）。

【0811】

中間体３−（２−ヒドロキシ）エトキシアニリンを以下に示したスキームによって調製した。

【0812】

【化285】

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Ａ）Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、７０℃、１２時間；Ｂ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ_２、エタノール、室温、１０時間；Ｃ）１Ｍ ＬＡＨ溶液、ＴＨＦ、−１５℃、４５分間。

【0813】

ステップ−１

【0814】

【化286】

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乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１（２．０ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．９５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２（２．８８ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温７０℃で１２時間窒素雰囲気下において撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。それを水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、３（２．５ｇ、７８％）を明茶色の液体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0815】

ステップ−２

【0816】

【化287】

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エタノール（２０ｍＬ）中の３（２．０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気（１．０Ｋｇの水素圧）下において室温で１０時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、４（１．６ｇ、９４％）を明茶色の液体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0817】

ステップ−３

【0818】

【化288】

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乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４（１．２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−１５℃の水素化リチウムアルミニウム（９．２ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温にし、それを４５分間撹拌させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮して、Ａ（０．９ｇ、９５％）を暗茶色の液体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0819】

（実施例７１）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１１８の調製

【0820】

【化289】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0821】

【化290】

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Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１１０℃、１６時間；Ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、トルエン、１００℃、１６時間；Ｃ）ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中の３Ｍ溶液）、ＴＨＦ、−７８℃、３時間；Ｄ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、３時間。Ｅ）Ｋ_２ＣＯ_３、ＮＭＰ、室温、４５分間。

【0822】

ステップ−１

【0823】

【化291】

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化合物３を実施例２０に記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って調製した。

【0824】

ステップ−２

【0825】

【化292】

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脱気したトルエン（３０ｍＬ）（トルエンはＮ_２で３０分間パージした）中の４（０．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、３（１．４５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間Ｎ_２雰囲気下において加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、６／４）、５（７００ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。

【0826】

ステップ−３

【0827】

【化293】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃の臭化メチルマグネシウム（エーテル中の３Ｍ溶液、１．６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃まで３時間にわたって加温させ、−７８℃まで再び冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、６を淡黄色の固体（３００ｍｇ、７８％）として得、それをさらに精製することなく次のステップで用いた。

【0828】

ステップ−４

【0829】

【化294】

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ＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）中の６（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃のＴＦＡ（３体積）を加えた。反応混合物を室温にし、それを３時間さらに撹拌した。それ
を減圧濃縮し、ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｍＬ）およびブライン溶液（２ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥後、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、６／４）、７（１３０ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。

【0830】

ステップ−５

【0831】

【化295】

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０℃のＮＭＰ（１ｍＬ）中の７（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に８（０．０２３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３の冷撹拌溶液に滴下し、同温（０℃）で３０分間撹拌した。析出した固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール／ジクロロメタン（５０：５０、５ｍＬ）の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（１０ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ_３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、５／５）、Ｉ−１１８（３５ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ： １．２７
（ｓ，６Ｈ），３．６７ （ｓ，２Ｈ），５．７６ （ｄｄ，Ｊ＝２．４ ＆ ９．６
Ｈｚ，１Ｈ），６．３４ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２ （ｄｄ，Ｊ＝９．６ ＆ １６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４ （ｔｄ，Ｊ＝２ ＆ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１２ （ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３１ （ｍ，２Ｈ），７．４０ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｄ，Ｊ＝４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７ （ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３６．２（Ｍ−１）。

【0832】

（実施例７２）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１１０の調製

【0833】

【化296】

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ステップ−２の４の代わりに４−［（３−アミノフェノキシ）アセチル］−モルホリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ３．４−３．５ （ｂｍ，４Ｈ），３．５−３．６ （ｂｍ，４Ｈ），４．６９ （ｓ，２Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．４９ （ｍ，２Ｈ），７．０５ （ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，３Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７ （ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．１２ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．１５ （ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４９１．０（Ｍ−２）。

【0834】

中間体４−［（３−アミノフェノキシ）アセチル］−モルホリンを以下に示したスキームによって調製した。

【0835】

【化297】

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Ａ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ_２Ｏ、室温、４時間；Ｂ）ＳＯＣｌ_２、８５℃、モルホリン、０℃、３０分間；Ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ_２、酢酸エチル、室温、２時間。

【0836】

ステップ−１

【0837】

【化298】

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メタノール／ＴＨＦ／水：５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ中の１（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ一水和物（０．７５ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌ（ＰＨ約５〜６）で酸性化し、エーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、２（０．８ｇ、９１．４３％）をオフホワイト色の固体として得た。

【0838】

ステップ−２

【0839】

【化299】

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塩化チオニル（２．０ｍＬ、２７．５６ｍｍｏｌ）を２（０．２ｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下で加えた。一滴のＮ，Ｎジメチルホルムアミドを混合物に加え、内容物を８５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、塩化チオニルを減圧濃縮により除去した。残渣を０℃まで冷却し、モルホリン（０．５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をそれに少しずつ加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温にさせ、それを３０分間撹拌し、冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。内容物をエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせたエーテル抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、３（０．１８０ｇ、６６．６７％）を黄色の固体として得た。

【0840】

ステップ−３

【0841】

【化300】

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酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３（０．１８０ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の溶液）にＰｄ／Ｃ（０．０３６ｇ、２０重量％）を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気（１．０Ｋｇの水素圧）下において室温で２時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、Ａ（０．１４ｇ、８７．６７％）をオフホワイト色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0842】

（実施例７３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９１の調製

【0843】

【化301】

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ステップ−２の４の代わりに３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．１６ （ｓ，６Ｈ），３．３２−３．３５ （ｍ，２Ｈ），４．８１ （ｔ，Ｊ＝５．７４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８４ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８８ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝１
０．１２ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５０ （ｄｄ，Ｊ＝２．１２ ＆ ７．９６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２ （ｔ，Ｊ＝８．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３０ （ｍ，２Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，Ｊ＝８．２４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７ （ｄ，Ｊ＝８．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．０９ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．０７ （ｓ，１Ｈ），９．４１ （ｓ，１Ｈ），１０．０９ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３８．０（Ｍ＋１）。

【0844】

中間体３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）アニリンを以下に示したスキームによって調製した。

【0845】

【化302】

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Ａ）Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、１６時間、室温；Ｂ）Ｐｄ／Ｃ、エタノール、５時間、室温；Ｃ）ＬＡＨ（ＴＨＦ溶液中の１Ｍ）、０℃から室温、２時間。

【0846】

ステップ−１

【0847】

【化303】

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ＤＭＦ中の１（０．５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）および２（０．８４ｇ、４．３１６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（０．９９ｇ、７．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで減圧濃縮して、３を赤茶色の液体（０．５ｇ、５２％）として得た。

【0848】

ステップ−２

【0849】

【化304】

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エタノール（５ｍＬ）中の３（０．４５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（４５ｍｇ）を加え、反応混合物を５時間水素化した（ブラダー圧、約１．５Ｋｇ）。反応混合物をセライト（登録商標）床に通し、真空濃縮して、４（０．３５ｇ、８８％）を無色の液体として得た。

【0850】

ステップ−３

【0851】

【化305】

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ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４（０．２５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃のＬＡＨ（３．４５ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）をＮ_２下で を加えた。反応混合物を室温にさせ、それを２時間撹拌させた。それを飽和Ｎａ_２ＳＯ_４溶液（２ｍＬ）で注意深くクエンチし、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、６／４）、５を明茶色の液体（０．１５ｇ、７１％）として得た。

【0852】

（実施例７４）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１６４の調製

【0853】

【化306】

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ステップ−２の４の代わりに３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．８９ （五重線，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２１ （ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），３．４０ （ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．５０ （ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．９３ （ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １６．８４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．４９
（ｍ，２Ｈ），７．０５ （ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ，２Ｈ），７．３３ （ｓ，１Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．１２ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．１５ （ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），１０．１３
（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４７５（Ｍ−２）。

【0854】

（実施例７５）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−８
０の調製

【0855】

【化307】

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ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．０５−２．２０ （ｍ，２Ｈ），３．００ （ｓ，３Ｈ），３．２４ （ｔ，Ｊ＝７．４６ Ｈｚ，２Ｈ），４．２７ （ｔ，Ｊ＝６．３２ Ｈｚ，２Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．７６ ＆ １０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．８ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０４ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５
（ｄ，Ｊ＝８．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．９９ （ｄｄ，Ｊ＝２．６ ＆ ８．７６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７ （ｄ，Ｊ＝３．６４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１ （ｄ，Ｊ＝２．２８ Ｈｚ，１Ｈ），９．１０ （ｓ，１Ｈ），１０．１１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８６．９（Ｍ＋１）。

【0856】

（実施例７６）
Ｎ−（３−（２−（６−シクロブトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−７９の調製

【0857】

【化308】

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ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−シクロブトキシピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．５７−１．６６ （ｍ，１Ｈ），１．７１−１．７８ （ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０４ （ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３８ （ｍ，２Ｈ），４．９５−５．０５ （ｍ，１Ｈ），５．７３−５．７６ （ｍ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８ （ｄ，Ｊ＝８．８４
Ｈｚ，１Ｈ），７．２５ （ｔ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ＝７．８４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５ （ｍ，１Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），７．９４ （ｄｄ，Ｊ＝２．７２ ＆ ８．８８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６ （ｄ，Ｊ
＝３．６８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７ （ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．０４ （ｓ，１Ｈ），９．４１ （ｓ，１Ｈ），１０．１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２１．２（Ｍ＋１）。

【0858】

（実施例７７）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−７８の調製

【0859】

【化309】

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ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．２３−１．２７ （ｍ，３Ｈ），１．６５−１．６９ （ｍ，２Ｈ），１．８３ （ｔ，Ｊ＝１１．７２ Ｈｚ，２Ｈ），２．１４ （ｓ，３Ｈ），２．７５ （ｄ，Ｊ＝１１．２４ Ｈｚ，２Ｈ），４．０ （ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．９６ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２ （ｄ，Ｊ＝８．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ （ｄ，Ｊ＝８．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．９７ （ｄｄ，Ｊ＝２．７６ ＆ ８．９２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７ （ｄ，Ｊ＝３．７２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８ （ｄ，Ｊ＝２．６４ Ｈｚ，１Ｈ），９．０７ （ｓ，１Ｈ），９．４１ （ｓ，１Ｈ），１０．１１
（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４７８．０（Ｍ＋１）。

【0860】

（実施例７７）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−７４の調製

【0861】

【化310】

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ステップ−２の４の代わりに４−クロロ−３−メトキシアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ３．６４ （ｓ，３Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ
＝２．１２ ＆ ９．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８４ ＆ １７
Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝１０ ＆ １６．８４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３ （ｓ，１Ｈ），７．２８ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ （ｄｄ，Ｊ＝２．１２ ＆ ８．６８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ （ｄ，Ｊ＝７．６４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｄ，Ｊ＝２．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０ （ｄ，Ｊ＝８．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．１３ （ｄ，Ｊ＝３．５２ Ｈｚ，１Ｈ），９．２８ （ｓ，１Ｈ），９．４８ （ｓ，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４１４．０（Ｍ＋１）。

【0862】

（実施例７８）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−７３の調製

【0863】

【化311】

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ステップ−２の４の代わりに４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ： １．３３ （ｓ，６Ｈ），３．７５ （ｓ，２Ｈ），５．８０ （ｄｄ，Ｊ＝３．２８ ＆ １０．６４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９ （ｄｄ，Ｊ＝２．２４ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７ （ｄｄ，Ｊ＝９．６ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４ （ｔｄ，Ｊ＝３．４８ ＆ ９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３０ （ｔ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５０ （ｍ，４Ｈ），７．８９ （ｄ，Ｊ＝３．８８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋１）。

【0864】

（実施例７９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−７２の調製

【0865】

【化312】

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ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従
って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ３．００−３．１５ （ｂｍ，４Ｈ），３．９０−４．１０ （ｂｍ，４Ｈ），５．７６ （ｄｄ，Ｊ＝１．６４ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６ （ｄｄ，Ｊ＝１．７２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０４ ＆ １６．８８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７ （ｄ，Ｊ＝９．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０ （ｔ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ＝８．２４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０ （ｄ，Ｊ＝７．６８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９３ （ｍ，２Ｈ），８．０６ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５ （ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），９．０ （ｓ，１Ｈ），９．４０ （ｓ，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８４（Ｍ＋１）。

【0866】

（実施例８０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−７０の調製

【0867】

【化313】

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ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．９０ （五重線，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．１９ （ｔ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，２Ｈ），３．４１ （ｔ，Ｊ＝６．８８ Ｈｚ，２Ｈ），３．５０ （ｔ，Ｊ＝５．３６
Ｈｚ，２Ｈ），４．２７ （ｔ，Ｊ＝５．４８ Ｈｚ，２Ｈ），５．７５ （ｄ，Ｊ＝１０．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄ，Ｊ＝１７．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５
（ｄｄ，Ｊ＝１０．１２ ＆ １６．８４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３ （ｄ，Ｊ＝８．９６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ＝７．５６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ＝７．３２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２
（ｓ，１Ｈ），７．９８ （ｄｄ，Ｊ＝２．３６ ＆ ８．８４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８ （ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１ （ｄ，Ｊ＝２．２４ Ｈｚ，１Ｈ），９．１０ （ｓ，１Ｈ），９．４４ （ｓ，１Ｈ），１０．１１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４７８．０（Ｍ＋１）。

【0868】

（実施例８１）
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−６９の調製

【0869】

【化314】

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ステップ−２の４の代わりに（Ｒ）−３−アミノ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．９１−１．９９ （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２３ （ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７７
（ｍ，２Ｈ），３．８１ （ｄｄ，Ｊ＝７．９０ ＆ １５．４８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８ （ｄｄ，Ｊ＝４．７６ ＆ １０．１６ Ｈｚ，１Ｈ），５．３８ （ｔ，Ｊ＝４．６８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．７２ ＆ １０．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄ，Ｊ＝１６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．１６ ＆ １６．８８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３ （ｄ，Ｊ＝８．８４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ （ｄ，Ｊ＝７．６４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ−＝ ７．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ （ｄ，Ｊ＝７．６４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．９７ （ｄｄ，Ｊ＝２．６ ＆ ８．８３ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２ （ｄ，Ｊ＝２．４８ Ｈｚ，１Ｈ），９．０８ （ｓ，１Ｈ），９．４２ （ｓ，１Ｈ），１０．１０ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３７．２（Ｍ＋１）。

【0870】

（実施例８２）
Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−５５の調製

【0871】

【化315】

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ステップ−２の４の代わりに４−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．０７−２．１４ （ｍ，２Ｈ），３．０ （ｓ，３Ｈ），３．２２ （ｔ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９０ （ｔ，Ｊ＝６．０８ Ｈｚ，２Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．８８
＆ １０．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８４ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝１０．１２ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ （ｄ，Ｊ＝８．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５ （ｄｄ，Ｊ＝２．２ ＆ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５ （ｍ，２Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８
．１４ （ｄ，Ｊ＝３．５６ Ｈｚ，１Ｈ），９．３１ （ｓ，１Ｈ），９．４９ （ｓ，１Ｈ），１０．１４ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５２０．０（Ｍ＋１）。

【0872】

（実施例８３）
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９６の調製

【0873】

【化316】

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ステップ−２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ，４００ ＭＨｚ） δ １０．１３ （ｓ，１Ｈ），９．４３ （ｓ，１Ｈ），９．１８ （ｓ，１Ｈ），８．０９ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６８ Ｈｚ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．６５ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１４．２
Ｈｚ），７．４７ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４ Ｈｚ），７．４１ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８ Ｈｚ）， ７．２７ （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），６．９４ （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ），６．４４ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９６，１０．１ Ｈｚ），６．２３ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝１．８４，１６．９６ Ｈｚ），５．７３ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，１０．１ Ｈｚ），４．０４ （ｍ，２Ｈ），３．６１ （ｍ，２Ｈ），３．２９ （ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４２．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0874】

（実施例８４）
Ｎ−（３−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１７５の調製

【0875】

【化317】

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ステップ−２の４の代わりに６−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステッ
プおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：５０７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0876】

（実施例８５）
Ｎ−（３−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１７４の調製

【0877】

【化318】

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実施例８４の生成物をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで室温において１時間処理し、次いで溶媒を真空除去することにより標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４０７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0878】

（実施例８６）
Ｎ−（３−（２−（４−トリフルオロアセチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１４３の調製

【0879】

【化319】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８５の生成物を無水トリフルオロ酢酸で室温において１時間処理し、次いで溶媒を真空除去することにより標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：５０３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0880】

（実施例８７）
Ｎ−（３−（２−（４−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１４０の調製

【0881】

【化320】

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実施例８５の生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２中のＥｔ_３Ｎ塩化メシルで０℃において３０分間処理し、次いでＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を真空除去することにより標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４８５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0882】

（実施例８８）
Ｎ−（３−（２−（４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１２６の調製

【0883】

【化321】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−２の４の代わりに６−アミノ−４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0884】

（実施例８９）
Ｎ−（３−（２−（４−アセチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１１２の調製

【0885】

【化322】

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実施例８５の生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２中の無水酢酸およびピリジンで室温において１時間処理し、次いで１Ｎ ＨＣｌ、次いでＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を真空除去することにより標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４４９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0886】

（実施例９０）
Ｎ−（３−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１５１の調製

【0887】

【化323】

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ステップ−２の４の代わりに５−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾールを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0888】

（実施例９１）
Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１５６の調製

【0889】

【化324】

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実施例９０の生成物をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで室温において１時間処理し、次いで溶媒を真空除去することにより標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0890】

（実施例９２）
Ｎ−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１５５の調製

【0891】

【化325】

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ステップ−２の４の代わりに５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾールを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0892】

（実施例９３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１６０の調製

【0893】

【化326】

[この文献は図面を表示できません]

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0894】

【化327】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ブタノール、１２０℃、２時間、圧力管；Ｂ）ＡｃＯＨ、エタノール、９０℃、１６時間；Ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ_２、エタノール、室温、３時間；Ｄ）塩化アクリロイル、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮＭＰ、０℃、６０分間。

【0895】

ステップ−１

【0896】

【化328】

[この文献は図面を表示できません]

圧力管に２（１０．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）、１（２４．１ｇ、０．１４５ｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１３．９ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を入れ、内容物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿した固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離し、冷ヘキサンで洗浄し、乾燥して、３（１２．５ｇ、６４％）を黄色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0897】

ステップ−２

【0898】

【化329】

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エタノール（２．５ｍＬ）中の３（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および４（０．１６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に氷酢酸（０．０８３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を圧力管中９０℃で１６時間撹拌した。それを冷却し、沈殿した固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離し、冷エーテルで洗浄し、乾燥して、５（０．２４５ｇ、６５％）を茶色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0899】

ステップ−３

【0900】

【化330】

[この文献は図面を表示できません]

５（０．１ｇ、メタノール（４ｍＬ）中０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、２０重量％）を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下において室温で３時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、６（０．０７６ｇ、８２％）を茶色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0901】

ステップ−４

【0902】

【化331】

[この文献は図面を表示できません]

０℃のＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の６（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０５１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．０２１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３の冷撹拌溶液に滴下し、同温（０℃）で３０分間維持した。析出した固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水およびヘキサン洗浄し、メタノ
ール／ジクロロメタン（５０：５０、５ｍＬ）の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（１０ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ_３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（中性Ａｌ_２Ｏ_３、ＭｅＯＨ／クロロホルム：３／９７）、Ｉ−１６０（０．０２８ｇ、３５％）を明茶色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．６８ ＆ １０．２４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．８ ＆ １７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３ （ｄｄ，Ｊ＝１０ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３５ （ｍ，５Ｈ），７．４０ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０ （ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．９５−８．０５ （ｍ，１Ｈ），８．０７ （ｓ，１Ｈ），８．１４ （ｄ，Ｊ＝３．５２ Ｈｚ，１Ｈ），９．５０ （ｓ，２Ｈ），１０．１２
（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２８．９（Ｍ＋１）。

【0903】

（実施例９４）
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１０９の調製

【0904】

【化332】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。

【0905】

【化333】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）ＤＭＡ、Ｋ_２ＣＯ_３、室温、１０時間、圧力管；Ｂ）ＰＴＳＡ、ジオキサン、１００℃、２時間；Ｃ）Ｚｎ（ＣＮ）_２、Ｐｈ_３Ｐ、ＤＭＦ、１２０℃、１２時間；Ｄ）４Ｎ ＨＣｌ、ジオキサン、室温、１時間；次いで塩化アクリロイル、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＣＭ、−１０℃、１０分間。

【0906】

ステップ−１

【0907】

【化334】

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ＤＭＡ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバメート（０．４４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、沈殿を濾集した。固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、０．８ｇの化合物３を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．１、４０１．２（Ｍ＋１）。

【0908】

ステップ−２

【0909】

【化335】

[この文献は図面を表示できません]

ジオキサン８ｍＬ中の化合物３（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−（２−メトキシエトキシ）アニリン（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（０．１５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル３０ｍｌに溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒除去後、粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。０．４０ｇの標題化合物５を得た：ＭＳ ｍ／ｚ：５３０．１、５３２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0910】

ステップ−３

【0911】

【化336】

[この文献は図面を表示できません]

３ｍｌのＤＭＦ中のＺｎ（ＣＮ）_２（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に５（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、アルゴン下で密封し、１２０℃で１２時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、沈殿を濾集した。固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、０．２ｇの化合物６を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７．１（Ｍ＋１）。

【0912】

ステップ−４

【0913】

【化337】

[この文献は図面を表示できません]

化合物６（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒除去後、５ｍＬのＤＣＭを注ぎ入れ、次いで蒸発乾固した。ＤＣＭの添加、次いで蒸発のこのプロセスを３回繰り返して残渣固体を得、それを次のステップに直接使用した：ＭＳ ｍ／ｚ：３７７．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0914】

ジクロロメタン２ｍｌ中の上で得られた中間体、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃の塩化アクリロイル（１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を−１０℃で１０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒除去後、粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）、３０ｍｇの標題化合物を得た。ＭＳ
ｍ／ｚ：４３１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0915】

（実施例９５）
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１７３の調製

【0916】

【化338】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施例９４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：３８８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0917】

（実施例９６）
Ｎ−（３−（５−シクロプロピル−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１３９の調製

【0918】

【化339】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。

【0919】

【化340】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、キサントホス（Ｘａｎｐｈｏｓ）、Ｃｓ_２（ＣＯ_３）、トルエン、１００℃、１２時間；Ｂ）ＰＴＳＡ、ジオキサン、１００℃、２時間；Ｃ）Ｚｎ（ＣＮ）_２、Ｐｈ_３Ｐ、ＤＭＦ、１２０℃、１２時間；Ｄ）４Ｎ ＨＣｌ、ジオキサン、室温、１時間；次いで塩化アクリロイル、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＣＭ、−１０℃、１０分間。

【0920】

ステップ−１

【0921】

【化341】

[この文献は図面を表示できません]

カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（０．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、化合物１（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌおよび水５ｍｌに懸濁させた。混合物を脱気し、アルゴン下で密封し、１００℃で１２時間加熱した。酢酸エチル５０ｍｌを加え、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒除去後、粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：２）。０．５４ｇの標題化合物２を得た：ＭＳ ｍ／ｚ：３６１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0922】

ステップ−２

【0923】

【化342】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９４のステップ−２で記載の手順に従って、化合物２および３から化合物４を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４９２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0924】

ステップ−３

【0925】

【化343】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９４のステップ−４で記載の手順に従って、化合物４から標題化合物Ｉ−１３９を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４４６．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0926】

（実施例９７）
Ｎ−（３−（５−シクロプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１６７の調製

【0927】

【化344】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−２の３の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施例９６で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４０３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0928】

（実施例９８）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−１６２の調製

【0929】

【化345】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0930】

【化346】

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Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１１０℃、１６時間；Ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、トルエン、１００℃、１６時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、２時間；Ｄ）Ｋ_２ＣＯ_３、ＮＭＰ、室温、４５分間。

【0931】

ステップ−１

【0932】

【化347】

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圧力管に２（２．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、１（３．２１ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．８６ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。それをヘキサンで研磨して、３（２．５ｇ、９６％）を黄色の固体として得た。

【0933】

ステップ−２

【0934】

【化348】

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トルエン（１５ｍＬ）中の３（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシアニリン ４ （０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、次いでＢＩＮＡＰ（０．０３１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００２２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．８２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、Ｎ_２をそれに１５分間バブリングした。それを１００℃で８時間Ｎ_２雰囲気下において加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、３％メタノール／クロロホルム：３／９７中で溶出した生成物）、５（０．３ｇ、６０％）を黄色の固体として得た。

【0935】

ステップ−３

【0936】

【化349】

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ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の５（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃のＴＦＡ（１．０ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温にさせ、この温度で２時間撹拌した。粗製反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、６（０．１３０ｇ、６５％）を黄色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0937】

ステップ−４

【0938】

【化350】

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０℃のＮＭＰ（１．２ｍＬ）中の６（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１２４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．０２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３の冷撹拌溶液に滴下し、同温（０℃）で３０分間撹拌した。析出した固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール／ジクロロメタン（５０：５０、５ｍＬ）の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（１０ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ_３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｉ−１６２（０．０５０ｍｇ、５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．８１−１．９１ （ｍ，４Ｈ），２．１９ （ｔ，Ｊ＝７．８４ Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３５ （ｍ，４Ｈ），３．７３ （ｔ，Ｊ＝６．０４ Ｈｚ，２Ｈ），５．７６ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２
＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．８８ ＆ １６．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．４５ （ｍ，２Ｈ），６．９３ （ｔ，Ｊ＝８．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０４ （ｍ，２Ｈ），７．１１ （ｓ，１Ｈ），７．４３ （ｔ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ （ｄ，Ｊ＝８．２４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ （ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６ （ｄ，Ｊ＝２．８８ Ｈｚ，１Ｈ），９．５６ （ｓ，１Ｈ），１０．３４ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４９０．０（Ｍ−２）。

【0939】

中間体３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシアニリン４を以下のスキームに従って調製した。

【0940】

【化351】

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Ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ、室温、１６時間；Ｂ）ＳｎＣｌ_２、濃ＨＣｌ、５０℃、２時間。

【0941】

ステップ−１

【0942】

【化352】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（１．０ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の１（２．０ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にさせ、それを３０分間撹拌した。反応混合物に２（１．９６ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。それを水（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して、粗製３（２ｇ、５５．５％）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0943】

ステップ−２

【0944】

【化353】

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濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の３（２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＳｎＣｌ_２（７．５ｇ、３４．０６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、冷却し、ＮａＨＣＯ_３で塩基性化した。それを酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（５ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過後、減圧濃縮して、４（１．６５ｇ、９３％）を暗茶色の固体を得、それをそのまま次のステップで使用した。

【0945】

（実施例９９）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドＩ−１４６の調製

【0946】

【化354】

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ステップ−１の２の代わりに（４−ヒドロキシベンジル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびステップ−２の４の代わりに３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシアニリンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ： ２．０３ （五重線，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．３９ （ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），３．０７ ＆ ３．０６ （ｓ，全体で３Ｈ），３．５７ （ｔ，Ｊ＝６．９６
Ｈｚ，２Ｈ），３．６６ （ｔ，Ｊ＝５．０８ Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−４．０４ （ｂｄ，Ｊ＝４．９６ Ｈｚ，２Ｈ），４．６７ ＆ ４．７２ （ｓ，全体で２Ｈ），５．７０−５．８５ （ｍ，１Ｈ），６．４３ （ｄ，Ｊ＝１６．７２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５０ （ｄ，Ｊ＝５．７２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．７５ （ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９６ （ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０８ （ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３０ （ｍ，２Ｈ），７．３７ （ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１ （ｄ，Ｊ＝２．３６ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５０６．２（Ｍ＋１）。

【0947】

（実施例１００）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドＩ−１３６の調製

【0948】

【化355】

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ステップ−１の２の代わりに（４−ヒドロキシベンジル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびステップ−２の４の代わりに３−（３−（３−メチルスルホニル）プロポキシアニリンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ： ２．２５−２．４０ （ｍ，２Ｈ），２．９７ （ｓ，３Ｈ），３．０７ （ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３０ （ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０５ （ｍ，２Ｈ），４．６７ （ｓ
，１Ｈ），４．７２ （ｓ，１Ｈ），５．７−５．８２ （ｍ，１Ｈ），６．４３ （ｄｄ，Ｊ＝１．９６ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．５３ （ｍ，１Ｈ），６．６−６．７５ （ｍ，１Ｈ），６．８５−７．００ （ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１５ （ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２５ （ｍ，２Ｈ），７．３６ （ｄ，Ｊ＝８．３６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１ （ｂｄ，Ｊ＝２．５２ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５１５．０（Ｍ＋１）。

【0949】

（実施例１０１）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドＩ−１１７の調製

【0950】

【化356】

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ステップ−１の２の代わりに（４−ヒドロキシベンジル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびステップ−２の４の代わりに６−メトキシ−３−アミノピリジンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．９２ ＆ ３．０７ （ｓ，全体で３Ｈ），３．７６ （ｓ，３Ｈ），４．６２ ＆ ４．７４ （ｓ，全体で２Ｈ），５．６９ ＆ ５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．６ ＆ １０．４ Ｈｚ，全体で１Ｈ），６．２０ （ｄｄ，Ｊ＝１．２ ＆ １６．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５６ （ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９０ （ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３５ （ｍ，４Ｈ），７．７１ （ｂｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４ （ｓ，１Ｈ），８．４４ （ｂｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），９．４８ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋１）。

【0951】

（実施例１０２）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドＩ−１１１の調製

【0952】

【化357】

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ステップ−１の２の代わりに（４−ヒドロキシベンジル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびステップ−２の４の代わりに３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ）アニリンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ
ｐｐｍ： １．８０−２．６ （ｍ，４Ｈ），２．２０ （ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．９２ ＆ ３．０６ （ｓ，全体で３Ｈ），３．２０−３．４０ （ｍ，４Ｈ），３．７５−３．９０ （ｍ，２Ｈ），４．６２ ＆ ４．７３ （ｓ，全体で２Ｈ），５．６５−５．７７ （ｍ，１Ｈ），６．２０ （ｄｄ，Ｊ＝２．４ ＆ １６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｂｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６ （ｄｄ，Ｊ＝１０．４ ＆ １６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３ （ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８
（ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３６ （ｍ，４Ｈ），８．４８ （ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），９．５１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５２０．２（Ｍ＋１）。

【0953】

（実施例１０３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−１８４の調製

【0954】

【化358】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0955】

【化359】

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Ａ））Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、室温、１６時間；Ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、トルエン、１００℃、８時間；Ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ_２、メタノール、室温、１６時間。Ｄ））塩化アクリロイル、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮＭＰ、０℃、３０分間。

【0956】

ステップ−１

【0957】

【化360】

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乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の１（２４ｇ、１４３．７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２０ｇ、１４３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２（１０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間窒素雰囲気下において撹拌した。それを冷却し、水（６００ｍＬ）でクエンチした。析出した白色の固体をブフナー漏斗を通す濾過によって単離し、真空乾燥して、３（１３ｇ、６８％）を白色の固体として得た。

【0958】

ステップ−２

【0959】

【化361】

[この文献は図面を表示できません]

トルエン（３０ｍＬ）中の３（０．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に４（９５０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、次いでＢＩＮＡＰ（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、Ｎ_２をそれに１５分間バブリングした。次いでそれを１００℃で８時間Ｎ_２雰囲気下において加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（３５ｍＬ）、ブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、メタノール／クロロホルム：８／９２中で溶出した生成物）、５（０．５０ｇ、３３％）を白色の固体として得た。

【0960】

ステップ−３

【0961】

【化362】

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メタノール（５０ｍＬ）中の５（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、６（０．３ｇ、６５％）を無色の粘稠な液体として得た。

【0962】

ステップ−４

【0963】

【化363】

[この文献は図面を表示できません]

０℃のＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の６（０．２１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．０５３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３の冷撹拌溶液に滴下し、同温（０℃）で３０分間撹拌した。析出した白色の固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水およびヘキサン洗浄し、メタノー
ル／ジクロロメタン（５０：５０、１０ｍＬ）の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（２５ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ_３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｉ−１８４（０．１５０ｇ、６５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．８９ （五重線，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．２１ （ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．３９ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．４９ （ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８７ （ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），５．７７ （ｄｄ，Ｊ＝１．６ ＆ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６ （ｄｄ，Ｊ＝１．６ ＆ １７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９−６．４６ （ｍ，２Ｈ），６．９５ （ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１２ （ｍ，３Ｈ），７．４４ （ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０ （ｓ，１Ｈ），８．５１ （ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），９．５６ （ｓ，１Ｈ），１０．３５ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４７８（Ｍ＋１）。

【0964】

中間体３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシアニリン４を以下のスキームに従って調製した。

【0965】

【化364】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、室温、１６時間；Ｂ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ_２、メタノール、室温、１６時間。

【0966】

ステップ−１

【0967】

【化365】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（３．４ｇ、１４１．６ｍｍｏｌ、パラフィン油中６０％分散液）の撹拌溶液に０℃の１（６ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間窒素雰囲気下において撹拌した。それにＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２（５．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それを冷水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、メタノール／クロロホルム：１０／９０中で溶出した生成物）、３（２．５ｇ、３０％）を帯茶色の液体として得た。

【0968】

ステップ−２

【0969】

【化366】

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メタノール（５０ｍＬ）中の３（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２２ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、４（１．７ｇ、８９％）を帯黄色の液体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0970】

（実施例１０４）
Ｎ−（３−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−１８６の調製

【0971】

【化367】

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ステップ−１の１の代わりに２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンおよびステップ−２の４の代わりに６−メトキシ−３−アミノピリジンを使用して実施例１０３で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．１６ （ｓ，３Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），５．７６ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９−６．４９ （ｍ，２Ｈ），６．９２ （ｄｄ，Ｊ＝１．４８ ＆ ８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４ （ｄ，Ｊ＝１．８４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７９ （ｍ，１Ｈ），８．１７ （ｂｓ，１Ｈ），８．２０ （ｓ，１Ｈ），９．２７ （ｓ，１Ｈ），１０．２９ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３７８（Ｍ＋１）。

【0972】

（実施例１０５）
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４８の調製

【0973】

【化368】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0974】

【化369】

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Ａ）Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、室温、２４時間；Ａ’）（Ｂｏｃ）_２Ｏ、ＴＨＦ、６０℃、２時間；Ｂ）アニリン、濃ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、８０℃、１時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃から室温、３０分間；Ｄ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃、１０分間。

【0975】

ステップ−１

【0976】

【化370】

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乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９９．２ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１（７８ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間窒素雰囲気下において反応を続けた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。それを水（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、３（１２０ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップに使用した。

【0977】

ステップ−２

【0978】

【化371】

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圧力管に３（７５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、アニリン（８３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．０ｍＬ）を入れた。管をスクリューキャップし、内容物を８０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣を水（５．０ｍＬ）でクエンチした。それを１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０メッシュ、ＥｔｏＡｃ／ヘキサン：５０／５０）、４（０．０４ｇ、４５．９％）をオフホワイト色の固体として得た。

【0979】

ステップ−３

【0980】

【化372】

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０℃のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中の４（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を加えた。撹拌を同温で３０分間続け、その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（５．０ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、５（１１０ｍｇ、９３．２％）をオフホワイト色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップに使用した。

【0981】

ステップ−４

【0982】

【化373】

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０℃のＮＭＰ（０．８ｍＬ）中の５（７５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（３４．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水（４．０ｍＬ）でクエンチし、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０メッシュ、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ：９９／１）、Ｉ−２４８（０．０３５ｇ、３９．６％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．１５ （ｓ，３Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．９６ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１ （ｄｄ，Ｊ＝１０．６
＆ １７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８ （ｍ，１Ｈ），６．９４ （ｄｄ，Ｊ＝１．４４ ＆ ８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．００ （ｔ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４４ （ｍ，３Ｈ），７．５３ （ｄ，Ｊ＝８．２４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６ （ｔ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３ （ｄ，Ｊ＝１．０４ Ｈｚ，１Ｈ），９．３６ （ｓ，１Ｈ），１０．３０ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４６．８（Ｍ＋１）。

【0983】

（実施例１０６）
１−（４−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンＩ−２２９の調製

【0984】

【化374】

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ステップ−１の２の代わりに１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−アミノピペリジンおよびステップ−２の４の代わりにアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：１．３５−１．５０ （ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０５ （ｍ，２Ｈ），２．７−２．８５ （ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０ （ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１５ （ｍ，２Ｈ），４．４６ （ｂｄ，Ｊ＝１３．７２ Ｈｚ，１Ｈ），５．６７ （ｄｄ，Ｊ＝２．４４ ＆ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０ （ｄｄ，Ｊ＝２．４４ ＆ １６．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８８ （ｍ，２Ｈ），７．２２ （ｔ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５ （ｄ，Ｊ＝７．５６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０ （ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，２Ｈ），７．８７ （ｄ，ｉ ＝ ３．７６ Ｈｚ，１Ｈ），９．０７ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４１．３８３（Ｍ＋１）。

【0985】

（実施例１０７）
２−（（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリロニトリルＩ−７１の調製

【0986】

【化375】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【0987】

【化376】

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Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、１２時間；Ｂ）濃ＨＣｌ、エタノール、１００℃、５時間；Ｃ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ、室温、６時間；Ｄ）Ｍｅ−ＮＨ−ＯＭｅ．ＨＣｌ、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、８時間；Ｅ）ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）、−７８℃、３０分間；Ｆ）ＤＡＢＣＯ、１，４−ジオキサン／水、室温、４８時間。

【0988】

ステップ−１

【0989】

【化377】

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ｎ−ブタノール（５．０ｍＬ）中の１（０．５０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、２（０．４５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液を
圧力管中で加熱した（１２０℃、１６時間）。それを冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、３（０．７０ｇ、８３．３％）をオフホワイト色の固体として得た。

【0990】

ステップ−２

【0991】

【化378】

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エタノール（２．５ｍＬ）中の３（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および４（０．２９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を圧力管に入れ、酢酸（０．１ｍＬ）をそれに加えた。管をきつく封止し、内容物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エタノールを減圧除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に入れた。それをＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。沈殿した固体を濾過によって単離した。それを真空乾燥して、５（０．６ｇ、８０％）を得た。

【0992】

ステップ−３

【0993】

【化379】

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メタノール／ＴＨＦ／水：６ｍＬ／６ｍＬ／３ｍＬ中の５（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ（０．２９８ｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、１．５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ約４〜５）で酸性化し、濃縮し、真空乾燥して、６（０．４ｇ、７０％）を白色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで用いた。

【0994】

ステップ−４

【0995】

【化380】

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ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＮＨ−ＯＭｅ．ＨＣｌ（０．１０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．００３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、７（０．４ｇ、９０．９％）を白色の固体として得た。

【0996】

ステップ−５

【0997】

【化381】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃のＬＡＨ（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同温で３０分間撹拌させ、その後、それをＮａ_２ＳＯ_４溶液（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、水（２ｍＬ）、ブライン溶液（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル７／３）、８（２００ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。

【0998】

ステップ−６

【0999】

【化382】

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１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１．４ｍＬ／０．６ｍＬ）中の８（２００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）および９（６９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＤＡＢＣＯ（５０ｍｇ、０．２５２３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で４８時間続け、その後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル、６／４）、Ｉ−７１を帯緑色のゴム状物質（０．０５ｇ、２２．７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ３．４８ （ｓ，３Ｈ），３．７７ （ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．１６
（ｍ，２Ｈ），５．１１ （ｓ，１Ｈ），５．９９ （ｓ，１Ｈ），６．０６ （ｓ，１Ｈ），６．８５ （ｓ，１Ｈ），６．９１ （ｄ，Ｊ＝８．８４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１５ （ｄ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４０ （ｍ，ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ（Ｍ＋１）。

【1000】

（実施例１０８）
２−（（４−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリロニトリルＩ−１６１の調製

【1001】

【化383】

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ステップ−２の４の代わりにアニリンを使用して実施例１０７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ： ５．３２ （ｓ，１Ｈ），６．０７ （ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１５ （ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４ （ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０６ （ｍ，２Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．３８ （ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６７ （ｄｄ，Ｊ＝１．６ ＆ ６．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．９６ （ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３６１．８（Ｍ＋１）。

【1002】

（実施例１０９）
２−（（４−（５−フルオロ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリロニトリルＩ−１６３の調製

【1003】

【化384】

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ステップ−２の４の代わりに３−トリフルオロメトキシアニリンを使用して実施例１０７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ５．２９ （ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３ （ｓ，１Ｈ），６．１９ （ｓ，１Ｈ），６．３１ （ｄｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３ （ｄ，Ｊ＝７．７６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１ （ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７ （ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６３ （ｍ，２Ｈ），７．８１ （ｓ，１Ｈ），７．９０ （ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６
（ｄｄ，Ｊ＝１．４４ ＆ ３．５６ Ｈｚ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），９．５３ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４６（Ｍ＋１）。

【1004】

（実施例１１０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−１１６の調製

【1005】

【化385】

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ステップ−２の４の代わりに３−（３−メチルスルホニル）プロポキシアニリンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．０２−２．１５ （ｍ，２Ｈ），３．０１ （ｓ，３Ｈ），３．２２ （ｔ，Ｊ＝７．５６ Ｈｚ，２Ｈ），３．８８
（ｔ，Ｊ＝６．１２ Ｈｚ，２Ｈ），５．７７ （ｄｄ，Ｊ＝１．８４ ＆ １０．１２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．７２ ＆ １６．８８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３ （ｄ，Ｊ＝９．９６ ＆ １６．７６ Ｈｚ，２Ｈ），６．９５ （ｔ，Ｊ＝８．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｔ，Ｊ＝７．４８ Ｈｚ，２Ｈ），７．１３ （ｓ，１Ｈ），７．４４ （ｔ，Ｊ＝８．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ （ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ （ｓ，１Ｈ），８．５０ （ｄ，Ｊ＝２．８４ Ｈｚ，１Ｈ），９．５７ （ｓ，１Ｈ），１０．３４ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８７．０（Ｍ＋２）。

【1006】

（実施例１１１）
Ｎ−（３−（５−シクロプロピル−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−１３１の調製

【1007】

【化386】

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標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。

【1008】

【化387】

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Ａ）Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＡ、室温、５時間；Ｂ）ＰＴＳＡ、ジオキサン、１００℃、２時間；Ｃ）カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、キサントホス、Ｃｓ_２ＣＯ_３、トルエン、１００℃、１２時間；Ｄ）４Ｎ ＨＣＬ、ジオキサン、室温、１時間；次いで塩化アクリロイル（ａｃｒｙｏｙｌ）、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＣＭ、−１０℃、１０分間
ステップ−１

【1009】

【化388】

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ＤＭＡ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（０．６８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシフェニルカルバメート（０．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、沈殿を濾集した。固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、１．２ｇの化合物３を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．２、４０２．２（Ｍ＋１）。

【1010】

ステップ−２

【1011】

【化389】

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ジオキサン５ｍＬ中の化合物３（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−（２−メトキシエトキシ）アニリン（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒除去後、粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。０．１０ｇの化合物５を得た：ＭＳ ｍ／ｚ：５３１．１、５３１．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1012】

ステップ−３

【1013】

【化390】

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カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、化合物５（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍＬおよび水１ｍＬに懸濁させた。混合物を脱気し、アルゴン下で密封し、１００℃で１２時間加熱した。酢酸エチル２０ｍＬを加え、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒除去後、粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。５０ｍｇの化合物６を得た：ＭＳ ｍ／ｚ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1014】

ステップ−４

【1015】

【化391】

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実施例９６で記載の手順に従って、化合物６から標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４４７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1016】

（実施例１１２）
１−（４−（５−フルオロ−２−（３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロプ−２−エン−１−オンＩ−２０７の調製

【1017】

【化392】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【1018】

【化393】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、９０℃、１２時間；Ｂ）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、トルエン、１１０℃、１６時間；Ｃ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ、室温、６時間；Ｄ）ＭｅＮＨＯＭｅ．ＨＣｌ、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、３時間；Ｅ）８、ＴＨＦ、０℃から室温、２時間。

【1019】

ステップ−１

【1020】

【化394】

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ｎ−ブタノール（４０ｍＬ）中の１（４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、２（３．６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．６ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ）の溶液を圧力管中で加熱した（９０℃、１２時間）。それを冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（６０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、３（５．５ｇ、８２％）をオフホワイト色の固体として得た。

【1021】

ステップ−２

【1022】

【化395】

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脱気したトルエン（トルエンはＮ_２で３０分間パージした）中の４（０．３１９ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、３（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０３９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０５５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．４４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間１１０℃でＮ_２雰囲気下においてにおいて加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、４（０．６３ｇ、８４％）を黄色の固体として得た。

【1023】

ステップ−３

【1024】

【化396】

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メタノール／ＴＨＦ／水：１ｍＬ／１ｍＬ／０．５ｍＬ中の５（０．３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ（０．１４７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、１．５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ約４〜５）で酸性化し、それをそのまま濃縮し、真空乾燥して、６（０．３１ｇ、粗製）を黄色のゴム状固体として得、それをさらに精製することなく次のステップで用いた。

【1025】

ステップ−４

【1026】

【化397】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６（０．２９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＮＨ−ＯＭｅ．ＨＣｌ（０．０６８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．２０２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０４７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、メタノール／クロロホルム：２０／８０）、７（０．０６１ｇ、１９％）をゴム状黄色の固体として得た。

【1027】

ステップ−５

【1028】

【化398】

[この文献は図面を表示できません]

０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中の７（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に８（１７．６ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌させた。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、白色の固体を得た。それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、２０％メタノール／クロロホルム中で溶出した生成物）、Ｉ−２０７（９ｍｇ、９％）をゴム状黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ
ｐｐｍ： １．９０ （ｓ，３Ｈ），２．０１ （ｓ，３Ｈ），２．１９ （ｓ，６Ｈ），２．５７ （ｔ，Ｊ＝５．６４ Ｈｚ，２Ｈ），３．８７ （ｔ，Ｊ＝５．８４ Ｈｚ，２Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１．６４ ＆ ８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２
（ｓ，１Ｈ），７．０４ （ｔ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８ （ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ （ｓ，１Ｈ），７．４７ （ｔ，Ｊ＝７．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２ （ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１６ （ｍ，３Ｈ），９．２４ （ｓ，１Ｈ），９．５６ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５０．１（Ｍ＋１）。

【1029】

（実施例１１３）
１−（４−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブト−２−エン−１−オンＩ−２０６の調製

【1030】

【化399】

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ステップ−１の２の代わりにメチル４−アミノベンゾエートおよびステップ−２の４の代わりにアニリンを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ： １．９８ （ｓ，３Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ），６．９０−７．００ （ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０ （ｍ，２Ｈ），７．６５ （ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ，２Ｈ），７．９０ （ｄ，Ｊ＝８．５６ Ｈｚ，２Ｈ），７．９８ （ｄ，Ｊ＝８．６８ Ｈｚ，２Ｈ），８．１８ （ｂｓ，１Ｈ），９．３１ （ｓ，１Ｈ），９．６８ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３６３．０（Ｍ＋１）。

【1031】

（実施例１１４）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−（プロパ−２−イニルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンＩ−２１１の調製

【1032】

【化400】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−２の４の代わりに３−プロパ−２−イニルオキシアニリンを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ： ２．０ （ｄ，Ｊ＝１ Ｈｚ，３Ｈ），２．２１ （ｄ，Ｊ＝１．０４ Ｈｚ，３Ｈ），２．９４−２．９６ （ｄ，Ｊ＝２．４４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９ （ｄ，Ｊ＝２．３６ Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．８１ （ｍ，２Ｈ），７．０３ （ｄｄ，Ｊ＝３．１２ ＆ ８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４ （ｔ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３ （ｔ，Ｊ＝８．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４ （ｔ，Ｊ＝７．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３ （ｄ，Ｊ＝７．９６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６ （ｄｄ，Ｊ＝２．０８ ＆ ８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３ （ｄ，Ｊ＝４．９６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１ （ｔ，Ｊ＝１．８８ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ
：ｍ／ｅ４１７．０（Ｍ＋１）。

【1033】

（実施例１１５）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンＩ−２２３の調製

【1034】

【化401】

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ステップ−２の４の代わりに３−トリフルオロメトキシアニリンを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ： ２．０ （ｄ，Ｊ＝１．０８ Ｈｚ，３Ｈ），２．２４ （ｄ，Ｊ＝１．０４ Ｈｚ，３Ｈ），６．７４ （ｔ，Ｊ＝１．２４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５ （ｄｄ，Ｊ＝１．０８ ＆ ７．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０ （ｓ，１Ｈ），７．０８ （ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８ （ｍ，１Ｈ），７．３５ （ｔｄ，Ｊ＝１．２ ＆ ７．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｔ，Ｊ＝７．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３ （ｓ，１Ｈ），７．７２ （ｔｄ，Ｊ＝１．０４ ＆ ７．７６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９２ （ｍ，１Ｈ），８．００−８．０５ （ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４７（Ｍ＋１）。

【1035】

（実施例１１６）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オンＩ−１９９の調製

【1036】

【化402】

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ステップ−２の４の代わりに３−トリフルオロメトキシアニリンおよびステップ−５の８の代わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．９７ （ｓ，３Ｈ），５．６ （ｓ，１Ｈ），６．０ （
ｄ，Ｊ＝０．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２ （ｄ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１ （ｄｄ，Ｊ＝１．１２ ＆ ７．５６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｔ，Ｊ＝７．７６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０ （ｄｄ，Ｊ＝１．２８ ＆ ７．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８ （ｓ，１Ｈ），７．９０ （ｄ，Ｊ＝１．６４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９ （ｄ，Ｊ＝３．６４ Ｈｚ，１Ｈ），９．５５ （ｓ，１Ｈ），９．６５ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３３（Ｍ＋１）。

【1037】

（実施例１１７）
１−（４−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オンＩ−１８５の調製

【1038】

【化403】

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ステップ−１の２の代わりにメチル４−アミノベンゾエート、ステップ−２の４の代わりにアニリンおよびステップ−５の８の代わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．９９ （ｓ，３Ｈ），５．５４ （ｓ，１Ｈ），１．０１ （ｓ，１Ｈ），６．９３ （ｔ，Ｊ＝７．３６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４ （ｔ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．７２ （ｍ，４Ｈ），８．０１ （ｄ，Ｊ＝８．７２ Ｈｚ，２Ｈ），８．１９ （ｄ，Ｊ＝３．６
Ｈｚ，１Ｈ），９．３２ （ｓ，１Ｈ），９．７２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４８．８（Ｍ＋１）。

【1039】

（実施例１１８）
Ｎ−（３−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２３３の調製

【1040】

【化404】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−２の４の代わりに３−（２−ジメチルアミノエトキシ）アニリンを使用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１
Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ： ２．３１ （ｓ，６Ｈ），２．７６ （ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．９７ （ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），５．７８ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ ９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．４２ （ｍ，２Ｈ），６．５２−６．５５ （ｍ，１Ｈ），７．１−７．１１ （ｍ ２Ｈ），７．３０ （ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ （ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４８ （ｍ，２Ｈ），７．９４ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋１）。

【1041】

（実施例１１９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１３０の調製

【1042】

【化405】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−１の１の代わりに５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジンを使用して実施例１１に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ５．７１ （ｄｄ，Ｊ＝１．６ ＆ １０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２ （ｄｄ，Ｊ＝１．６ ＆ １６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝１０．４ ＆ １７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０５ （ｍ，３Ｈ），７．１−７．１２ （ｍ，２Ｈ），７．１７ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４ （ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３７ （ｍ，２Ｈ），７．４２ （ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．７１ （ｓ，１Ｈ），８．５ （ｓ，１Ｈ），９．６ （ｓ，１Ｈ），１０．０５ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４３．０（Ｍ＋１）。

【1043】

（実施例１２０）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−４３の調製

【1044】

【化406】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−２の４の代わりに（Ｓ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシアニリンを使用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ ＭＨｚ）： δ １０．１０
（ｓ，１Ｈ），９．３５ （ｓ，１Ｈ），８．９５ （ｓ，１Ｈ），８．０５ （ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２ （ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５
（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１６．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．１，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．９３ − ４．８４ （ｍ，１Ｈ），３．８８ − ３．７２
（ｍ，４Ｈ），２．２０ − ２．１０ （ｍ，１Ｈ），１．９７ − １．９０ （ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ＝４３６［Ｍ^＋＋１］
（実施例１２１）
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−４６の調製

【1045】

【化407】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−２の４の代わりに（Ｒ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシアニリンを使用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ ＭＨｚ）： δ １０．１０ （ｓ，１Ｈ），９．３５ （ｓ，１Ｈ），８．９５ （ｓ，１Ｈ），８．０５ （ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２ （ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５
（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１６．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．１，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．９３ − ４．８４ （ｍ，１Ｈ），３．８８ − ３．７２
（ｍ，４Ｈ），２．２２ − ２．１４ （ｍ，１Ｈ），１．９７ − １．９０ （ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６［Ｍ^＋＋１］
（実施例１２２）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−アクリルアミドＩ−７６）の調製

【1046】

【化408】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−２の４の代わりに３−（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシアニリンを使用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ ＭＨｚ）： δ １０．０８ （ｓ，１Ｈ），９．４１ （ｓ，１Ｈ），９．０９ （ｓ，１Ｈ），８．１１ （ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），７．５７ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２ （ｓ，１Ｈ），７．３０ − ７．２０ （ｍ，２Ｈ），７．０３ （ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５０ − ６．４０ （ｍ，２Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．７５ − ３．６５ （ｍ，２Ｈ），２．７３ （ｄ，Ｊ＝１０ Ｈｚ，１Ｈ），２．６０ （ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．１３ （ｓ，３Ｈ），１．９８ − １．８３ （ｍ，２Ｈ），１．７５ − １．５８ （ｍ，３Ｈ），１．５５ − １．４５ （ｍ，１Ｈ），１．０５ − ０．９５ （ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ^＋＋１）。

【1047】

（実施例１２３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−アクリルアミドＩ−８２の調製

【1048】

【化409】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−２の４の代わりに３−（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシアニリンを使用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３＋ＤＭＳＯ−Ｄ_６，５００ ＭＨｚ）： δ ９．０４ （ｂｓ，１Ｈ），８．３０ （ｓ，１Ｈ），７．９６ （ｓ，１Ｈ），７．７５
（ｓ，１Ｈ），７．６３ （ｓ，１Ｈ），７．５９ （ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ − ７．３３ （ｍ，２Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ）
，７．１６ （ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９ （ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２ （ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ − ６．３８ （ｍ，２Ｈ），５．７３ （ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７ （ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，２Ｈ），２．９０ − ２．８４ （ｍ，２Ｈ），２．２８ （ｓ，３Ｈ），１．９５ （ｔ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．８５ − １．７４ （ｍ，２Ｈ），１．４５ − １．３２ （ｍ，２Ｈ），１．２８ − １．２５ （ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ^＋＋１）。

【1049】

（実施例１２４）
Ｎ−（３−（２−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−８３の調製

【1050】

【化410】

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ステップ−２の４の代わりに３−（４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ピペラジン−１−イルアニリンを使用し、ステップ−５の通りＤＣＭ中のＴＦＡでＴＢＳエーテルを脱保護して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ ＭＨｚ）： δ ８．９９ （ｓ，１Ｈ），８．８５ （ｓ，１Ｈ），８．０４ （ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ − ７．１９ （ｍ，２Ｈ），７．０８ − ７．００ （ｍ，２Ｈ），６．９４ （ｔ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．４８ （ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０
Ｈｚ，１Ｈ），６．３５ − ６．３１ （ｍ，１Ｈ），４．９４ （ｓ，２Ｈ），３．７１ （ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．０２ （ｔ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，４Ｈ），２．５７ − ２．５０ （ｍ，４Ｈ），２．４６ （ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），０．８７ （ｓ，９Ｈ），０．０５ （ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３８（Ｍ^＋＋１）。

【1051】

（実施例１２５）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドＩ−１１３の調製

【1052】

【化411】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−１の２の代わりに４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）メチルアニリンおよびステップ−２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，２００ ＭＨｚ）： δ ９．３６ （ｂｓ，１Ｈ），９．１６ （ｂｓ，１Ｈ），８．１０ （ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３ − ７．７０ （ｍ，２Ｈ），７．３４ （ｂｓ，１Ｈ），７．２６ − ７．０１
（ｍ，４Ｈ），６．８６ − ６．７３ （ｍ，１Ｈ），６．４８ （ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），６．２１ （ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．７６−
５．６４ （ｍ，１Ｈ），４．６４ − ４．５３ （ｓが２本，２Ｈ），３．６５ （ｓ，３Ｈ），３．００ − ２．８８ （ｓが２本，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．２［Ｍ^＋＋１］。

【1053】

（実施例１２６）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドＩ−１１４の調製

【1054】

【化412】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−１の２の代わりに４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）メチルアニリンおよびステップ−２の４の代わりに６−メトキシ−３−アミノピリジンを使用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ_６，２００ ＭＨｚ）： δ ９．３６
（ｂｓ，１Ｈ），９．０９ （ｂｓ，１Ｈ），８．３２ （ｂｓ，１Ｈ），８．０６ （ｄｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７− ７．９２ （ｍ，１Ｈ），７．７６−
７．６８ （ｍ，２Ｈ），７．２０ − ７．０８ （ｍ，２Ｈ），６．８７ − ６．７５ （ｍ，１Ｈ），６．７２ （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２ （ｄｄ，Ｊ＝１９．４，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４ − ５．６５ （ｍ，１Ｈ），４．６４ − ４．５３ （ｓが２本，２Ｈ），３．７８ （ｓ，３Ｈ），３．００ − ２．８８ （ｓが２本，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９（Ｍ^＋＋１）。

【1055】

（実施例１２７）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ（ｍｅｔｈｙｏｘｙ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドＩ−１１５の調製

【1056】

【化413】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−１の２の代わりに３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）メチルアニリンおよびステップ−２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，２００ ＭＨｚ）： δ ９．５０ − ９．３０ （ｍ，１Ｈ），９．１５ − ８．９６ （ｍ，１Ｈ），８．１５ （ｂｓ，１Ｈ），７．８２ − ７．５９ （ｍ，２Ｈ），７．４５ − ７．００ （ｍ，４Ｈ），６．９７ − ６．６５ （ｍ，２Ｈ），６．５５ − ６．４５ （ｍ，１Ｈ），６．２６ − ６．１２ （ｍ，１Ｈ），５．７８ − ５．６０ （ｍ，１Ｈ），４．６８ （ｓ，１Ｈ），４．５５ ＆ ３．７５ （ｓが２本，３Ｈ），２．９０ ＆ ３．００
（ｓが２本，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．２［Ｍ^＋＋１］。

【1057】

（実施例１２８）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−８４の調製

【1058】

【化414】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−２の４の代わりに３−（４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ピペラジン−１−イルアニリンを使用し、ステップ−５の通りＤＣＭ中のＴＦＡでＴＢＳエーテルを脱保護して実施例９８で記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ_６，５００ ＭＨｚ）： δ ８．１９ （ｓ，１Ｈ），７．７５ − ７．７０ （ｍ，２Ｈ），７．４２ − ７．３５
（ｍ，２Ｈ），７．１２ − ７．０５ （ｍ，２Ｈ），６．９７ （ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３ （ｓ，１Ｈ），６．７２ （ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７ − ６．５４ （ｍ，１Ｈ），６．４４ （ｄ，Ｊ＝１７．０
Ｈｚ，１Ｈ），６．２９ − ６． ２０ （ｍ，１Ｈ），５．７８ （ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８ （ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．００ − ２．９４ （ｍ，４Ｈ），２．６３ − ２．５６ （ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９（Ｍ^＋＋１）。

【1059】

（実施例１２９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−８１の調製

【1060】

【化415】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−２の４の代わりに３−（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシアニリンを使用して実施例９８で記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，５００ ＭＨｚ）： δ ８．１９ （ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２ − ７．７５ （ｍ，２Ｈ），７．４２ − ７．３６ （ｍ，２Ｈ），７．０８ − ７．０２ （ｍ，３Ｈ），６．９９ （ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１ （ｓ，１Ｈ），６．７９ （ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８ − ６．４４ （ｍ，１Ｈ），６．４２ （ｓ，１Ｈ），６．２９ −
６．２３ （ｍ，１Ｈ），５．７７ （ｄ，Ｊ＝１０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７ − ３．６２ （ｍ，２Ｈ），２．９５ − ２．９１ （ｍ，１Ｈ），２．８２ − ２．７６ （ｍ，１Ｈ），２．２８ （ｓ，３Ｈ），２．１１ − ２．０５ （ｍ，１Ｈ），１．９８ − １．９２ （ｍ，１Ｈ），１．７９ − １．７０ （ｍ，３Ｈ），１．１１ − １．０４ （ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ^＋＋１）。

【1061】

（実施例１３０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−アクリルアミドＩ−７５の調製

【1062】

【化416】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−２の４の代わりに３−（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシアニリンを使用して実施例９８で記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ_６，５００ ＭＨｚ）： δ １０．３１（ｓ，１Ｈ），９．５０ （ｓ，１Ｈ），８．５０ （ｓ，１Ｈ），７．６７ （ｓ，１Ｈ），７．５５ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２ （ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０ （ｓ，１Ｈ），７．０４ （ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ ），６．９４ （ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ ），６．４５ − ６．３９ （ｍ，２Ｈ），６．２７ （ｄ，Ｊ＝１５．０ Ｈｚ，１Ｈ ），５．７８ （ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．５
Ｈｚ，１Ｈ），３．６４ （ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．７５ （ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．１４ （ｓ，３Ｈ），１．８３ （ｔ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．６６ − １．６４ （ｍ，３Ｈ），１．２５ − １．２３ （ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ^＋＋１）。

【1063】

（実施例１３１）
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１５７の調製

【1064】

【化417】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに２，４−ジクロロ−５−シアノピリミジンを使用して実施例９４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３７９．１（Ｍ＋Ｎａ）。

【1065】

（実施例１３２）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４４の調製

【1066】

【化418】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに３−（トリフルオロメトキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４３４．１（Ｍ＋１）。

【1067】

（実施例１３３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２３４の調製

【1068】

【化419】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに３−アミノピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３５１．１（Ｍ＋１）。

【1069】

（実施例１３４）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４７の調製

【1070】

【化420】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに４−フルオロアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３６８．１（Ｍ＋１）
（実施例１３５）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２０８の調製

【1071】

【化421】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに３−（３−モルホリノプロポキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ５１５．３（Ｍ＋Ｎａ）。

【1072】

（実施例１３６）
Ｎ−（３−（２−（３−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２０４の調製

【1073】

【化422】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに３−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４７４．３（Ｍ＋Ｎａ）。

【1074】

（実施例１３７）
Ｎ−（３−（２−（１−アセチルピペリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２３８の調製

【1075】

【化423】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに１−（３−アミノピペリジン−１−イル）エタノンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４２１．１（Ｍ＋Ｎａ）。

【1076】

（実施例１３８）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−２２８の調製

【1077】

【化424】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりにアニリンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３５１．３（Ｍ＋１）。

【1078】

（実施例１３９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４３の調製

【1079】

【化425】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに６−メトキシピリジン−３−アミンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３８１．１
（Ｍ＋１）。

【1080】

（実施例１４０）
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１５８の調製

【1081】

【化426】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の１の代わりに５−メトキシ−２，４−ジクロロピリミジンおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例１で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３９２．３（Ｍ＋１）。

【1082】

（実施例１４１）
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１９２の調製

【1083】

【化427】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の１の代わりに５−メトキシ−２，４−ジクロロピリミジンおよびステップ２の４の代わりに５−アミノ−２−メトキシピリジンを使用して実施例１で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３９３．３（Ｍ＋１）。

【1084】

（実施例１４２）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−２２２の調製

【1085】

【化428】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３８２．３（Ｍ＋１）。

【1086】

（実施例１４３）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドＩ−２１６の調製

【1087】

【化429】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用し、ステップ−６を省いて実施例３７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４８４．３（Ｍ＋Ｎａ）。

【1088】

（実施例１４４）
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−２０２の調製

【1089】

【化430】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３９５．３（Ｍ＋Ｎａ）。

【1090】

（実施例１４５）
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１９５の調製

【1091】

【化431】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３９４．３（Ｍ＋Ｎａ）。

【1092】

（実施例１４６）
（Ｓ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１９７の調製

【1093】

【化432】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３７３．３（Ｍ＋１）。

【1094】

（実施例１４７）
（Ｓ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１９６の調製

【1095】

【化433】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３７２．３（Ｍ＋１）。

【1096】

（実施例１４８）
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１８０の調製

【1097】

【化434】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３７４．３（Ｍ＋１）。

【1098】

（実施例１４９）
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１９０の調製

【1099】

【化435】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３９５．３（Ｍ＋Ｎａ）。

【1100】

（実施例１５０）
（Ｓ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１９３の調製

【1101】

【化436】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３９６．３（Ｍ＋Ｎａ）。

【1102】

（実施例１５１）
（Ｓ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１７９の調製

【1103】

【化437】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３９５．３（Ｍ＋Ｎａ）。

【1104】

（実施例１５２）
１−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−２０３の調製

【1105】

【化438】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３８１．３（Ｍ＋Ｎａ）。

【1106】

（実施例１５３）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−２０１の調製

【1107】

【化439】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３５８．３（Ｍ＋１）。

【1108】

（実施例１５４）
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルチオ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１３７の調製

【1109】

【化440】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４１１．１（Ｍ＋Ｎａ）。

【1110】

（実施例１５５）
（Ｒ）−１−（３−（２−（３−クロロフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１４７の調製

【1111】

【化441】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−クロロアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３７６．１（Ｍ＋１）。

【1112】

（実施例１５６）
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１３５の調製

【1113】

【化442】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−（２−モルホリノエトキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４７１．３（Ｍ＋１）。

【1114】

（実施例１５７）
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エンアミドＩ−１２５の調製

【1115】

【化443】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ４の７の代わりに（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例１３９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４６０．１（Ｍ＋Ｎａ）。

【1116】

（実施例１５８）
２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９８の調製

【1117】

【化444】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３の６の代わりに２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アクリロイルクロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４６６．１（Ｍ＋Ｎａ）。

【1118】

（実施例１５９）
（Ｅ）−４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エンアミドＩ−１２３の調製

【1119】

【化445】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３の６の代わりに（Ｅ）−４−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４５５．１（Ｍ＋Ｎａ）。

【1120】

（実施例１６０）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−モルホリノブタ−２−エンアミドＩ−１０２の調製

【1121】

【化446】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３の６の代わりに（Ｅ）−４−（モルホリン−４−イル）ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４８５．３（Ｍ＋Ｎａ）。

【1122】

（実施例１６１）
（Ｅ）−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エンアミドＩ−１０１の調製

【1123】

【化447】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３の６の代わりに（Ｅ）−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４９６．１（Ｍ＋Ｎａ）。

【1124】

（実施例１６２）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドＩ−１２０の調製

【1125】

【化448】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３の６の代わりに（Ｅ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４８７．３（Ｍ＋Ｎａ）。

【1126】

（実施例１６３）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エンアミドＩ−９９の調製

【1127】

【化449】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３の６の代わりに（Ｓ，Ｅ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４８５．３（Ｍ＋Ｎａ）
（実施例１６４）
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エンアミドＩ−１０４の調製

【1128】

【化450】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３の６の代わりに（Ｒ，Ｅ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイルを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４８５．３（Ｍ＋Ｎａ）。

【1129】

（実施例１６５）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタ−２−エンアミドＩ−１００の調製

【1130】

【化451】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３の６の代わりに（Ｅ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４６６．１（Ｍ＋Ｎａ）。

【1131】

（実施例１６６）
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エンアミドＩ−８９の調製

【1132】

【化452】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ４の７の代わりに（Ｒ，Ｅ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ５４５．３（Ｍ＋Ｎａ）。

【1133】

（実施例１６７）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エンアミドＩ−８８の調製

【1134】

【化453】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ４の７の代わりに（Ｓ，Ｅ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ５４５．３（Ｍ＋Ｎａ）。

【1135】

（実施例１６８）
２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−８５の調製

【1136】

【化454】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ４の７の代わりに２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アクリロイルクロリドを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ５２６．１（Ｍ＋Ｎａ）。

【1137】

（実施例１６９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２８の調製

【1138】

【化455】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりにアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３７２．１（Ｍ＋Ｎａ）。

【1139】

（実施例１７０）
（Ｅ）−４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブト−２−エンアミドＩ−１１９の調製

【1140】

【化456】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３の６の代わりに（Ｅ）−４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ５１２．３（Ｍ＋Ｎａ）。

【1141】

（実施例１７１）
１−（３−（５−メチル−２−（３−アミノスルホニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンＩ−２２４の調製

【1142】

【化457】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−１の１の代わりに２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｎｅ）およびステップ−２の４の代わりに３−アミノベンゼンスルホンアミドを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．９７ （ｓ，３Ｈ），２．１４
（ｓ，６Ｈ），６．８８ （ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３０ （ｍ，４Ｈ），７．４７
（ｔ，Ｊ＝７．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２ （ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ． １Ｈ），７．９６ （ｓ，１Ｈ），８．０−８．０７ （ｍ，３Ｈ），８．２０ （ｔ，Ｊ＝７．３６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５ （ｓ，１Ｈ），９．３７ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋１）。

【1143】

（実施例１７２）
Ｎ−（３−アクリルアミドフェニル）−Ｎ−（５−シアノ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アクリルアミドＩ−１７１の調製

【1144】

【化458】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−４で過剰の塩化アクロイルを使用して実施例９５で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４４２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1145】

（実施例１７３）
Ｎ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノフェニルアクリルアミドＩ−１２７の調製

【1146】

【化459】

[この文献は図面を表示できません]

過剰のホルムアルデヒドおよびアセトニトリルおよび酢酸（４：１）中のＮａＢＨ_３ＣＮ（２当量）で実施例８８の生成物を処理することにより標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４３５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1147】

（実施例１７４）
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジル）アクリルアミドＩ−２０５の調製

【1148】

【化460】

[この文献は図面を表示できません]

１の代わりに２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンおよびステップ−１の２の代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルアニリンおよびステップ−２の４の代わりにアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，５００ ＭＨｚ）： δ ７．９１ （ｓ，１Ｈ），７．７７ （ｓ，１Ｈ），７．５７ （ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ − ７．２６ （ｍ，２Ｈ），７．１３ − ６．９６ （ｍ，４Ｈ），６．３６ − ６．２５ （ｍ，２Ｈ），５．９７ （ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７８ （ｂｓ，１Ｈ），５．６３ （ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１ （ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０（Ｍ^＋＋１）。

【1149】

（実施例１７５）
（Ｅ）−３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジルブト−２−エノエートＩ−２４６の調製

【1150】

【化461】

[この文献は図面を表示できません]

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【1151】

【化462】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）２、キサントホス、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＣＨ_３ＣＮ、９０℃、１２時間；Ｂ）４、ｔ−ＢｕＯＨ、９０℃、４時間；Ｃ）６、ＴＥＡ、ＤＣＭ、−３０℃、５分間
ステップ−１

【1152】

【化463】

[この文献は図面を表示できません]

アセトニトリル（５ｍＬ）中の１（０．３４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（１．０９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０２４ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を室温でＮ_２雰囲気下において加えた。アルゴンガスを反応混合物に１時間パージし、９０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３（０．５６ｇ、２９．１６％）を明黄色の液体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，５００ ＭＨｚ）： δ ８．０ （ｓ，１Ｈ），７．５５ （ｓ，１Ｈ），７．５１ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８ （ｓ，１Ｈ），４．７６ （ｓ，２Ｈ），２．１８ （ｓ，３Ｈ），０．９５ （ｓ，９Ｈ），０．１０
（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４［Ｍ^＋＋１］。

【1153】

ステップ−２

【1154】

【化464】

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ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の３（０．０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温のアニリン（４）（０．０１８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃まで加熱し、４時間同温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。出発材料完了後、揮発性物質を減圧除去して、５（０．０３３ｇ、５５．９％）を明黄色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ ＭＨｚ）： δ １０．４５ （ｓ，１Ｈ），９．８２ （ｓ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），７．５８−７．０１ （ｍ，９Ｈ），４．５０ （ｓ，２Ｈ），２．１６ （ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７［Ｍ^＋＋１］。

【1155】

ステップ−３

【1156】

【化465】

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５（０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６（０．１８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（０．６６ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を−３０℃でＮ_２雰囲気下において加えた。反応混合物を５分間−３０℃で撹拌し、反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応完了後、水でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物の異性体混合物５０ｍｇを得た。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のこの混合物を室温のＤＢＵ（０．０２ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間室温で撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｉ−２４６（０．０５ｇ、１０％）を明黄色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，５００ ＭＨｚ）： δ ７．８７ （ｓ，１Ｈ），７．６５ （ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５１ （ｍ，３Ｈ），７．３４ （ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２３ （ｍ，３Ｈ），７．１３ （ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９６ （ｍ，２Ｈ），６．４０ （ｓ，１Ｈ），５．８７ （ｄｄ，Ｊ＝１．５，１５．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６ （ｓ，２Ｈ），２．１３ （ｓ，３Ｈ），１．８７ （ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．０ Ｈｚ，３Ｈ）． ^１３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，１２５ ＭＨｚ）： δ １６６．３，１５９．１，１５８．４，１５５．４，１４５．３，１３９．９，１３８．９，１３７．０，１２８．９，１２８．７，１２３．２，１２２．４，１２１．９，１２１．２，１２１．０，１１９．３，１０５．２，６５．７，１７．９，１３．２．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５［Ｍ^＋＋１］。

【1157】

（実施例１７６）
（Ｅ）−４−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジルブタ−２−エノエートＩ−６０の調製

【1158】

【化466】

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ステップ−１の２の代わりに４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）アニリンを使用して実施例１７５で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，５００ ＭＨｚ）： δ ８．１９
（ｂｓ，１Ｈ），７．８１ （ｓ，１Ｈ），７．５６ （ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．５３ （ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３６ （ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２２ （ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９８ （ｍ，２Ｈ），６．５４ （ｓ，１Ｈ），５．８９ （ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７ （ｓ，２Ｈ），２．１５ （ｓ，３Ｈ），１．８９ （ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５［Ｍ^＋＋１］。

【1159】

（実施例１７７）
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジル）アクリルアミドＩ−２２０の調製

【1160】

【化467】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【1161】

【化468】

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Ａ）２、キサントホス、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＣＨ_３ＣＮ、１００℃、１２時間；Ｂ）４、ｔ−ＢｕＯＨ、９０℃、４時間；Ｃ）１０Ｎ ＨＣｌ、ＤＣＭ、室温、３０分間：Ｄ）７、ＴＥＡ、ＤＣＭ、−１０℃、１０分間。

【1162】

ステップ−１

【1163】

【化469】

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アセトニトリル（２６．７ｍＬ）中の１（２．６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２（２．６７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．３１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでアルゴンを１時間パージすることにより反応混合物を脱気し、１００℃に１２時間さらに加熱した。反応完了後（ＴＬＣでモニターした）、セライト床に通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーで精製して（６０〜１２０メッシュシリカゲル；２０％酢酸エチル／ヘキサン）、３（２．３２ｇ、５６．７１％）を明茶色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，５００ ＭＨｚ）： ８．０１ （ｓ，１Ｈ），７．５６ （ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ （ｓ，１Ｈ），７．３５ （ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５ （ｓ，１Ｈ），６．８０ （ｂｓ，１Ｈ），４．４５ （ｓ，２
Ｈ），２．８７ （ｓ，３Ｈ），２．３０ （ｓ，３Ｈ），１．４８ （ｓ，９Ｈ）．
ステップ−２

【1164】

【化470】

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ｔ−ＢｕＯＨ（１１．６ｍＬ）中の３（２．３２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温の４（０．６５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４８時間さらに加熱還流させた。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応完了後、ｔ−ＢｕＯＨを減圧濃縮乾固して、５（２．３ｇ、８５．８２％）を明黄色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ ＭＨｚ）： δ １０．３２ （ｓ，１Ｈ），９．７８ （ｓ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），７．５０ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ − ７．３０ （ｍ，４Ｈ），７．２４ （ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１５ − ７．０６ （ｍ，２Ｈ），４．３６ （ｓ，２Ｈ），２．７２ （ｓ，３Ｈ），２．１７ （ｓ，３Ｈ），１．４１，１．３４ （ｓが２本，９Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０（Ｍ^＋＋１）。

【1165】

ステップ−３

【1166】

【化471】

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５（０．０５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３７％ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣでモニターした）、揮発性物質を減圧除去した。水層を０℃まで冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ約８〜９まで塩基性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機部分を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧蒸発させて、６（０．０１５ｇ、４８．３６％）を明黄色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，５００ ＭＨｚ）： δ
７．９５ − ７．８５ （ｍ，２Ｈ），７．６８ −７．６０ （ｍ，３Ｈ），７．４２ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２ − ７．２０ （ｍ，４Ｈ），７．０５ （ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．００ − ６．９５ （ｍ，１Ｈ），６．４０ （ｓ，１Ｈ），３．８４ （ｓ，２Ｈ），２．４８ （ｓ，３Ｈ），２．０６ （ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０（Ｍ^＋＋１）。

【1167】

ステップ−４

【1168】

【化472】

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ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の６（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＥＡ（０．１０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および７（０．０８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を５分間−１０℃で不活性雰囲気下において滴下した。次いで反応混合物を−１０℃で５〜１０分間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣでモニターした）、反応混合物をでクエンチし、冷水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーで精製して（６０〜１２０メッシュシリカゲル；３０％酢酸エチル／ヘキサン）、Ｉ−２２０（０．１５ｇ、４２．８５％）をオフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ ＭＨｚ，８０℃）： δ ８．４８ （ｂｓ，１Ｈ），８．０７ （ｓ，１Ｈ），７．８８ （ｓ，１Ｈ），７．６９ − ７．５８ （ｍ，４Ｈ），７．２８ （ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６ （ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．９１ − ６．８５ （ｍ，２Ｈ），６．７５ （ｄｄ，Ｊ＝２．５，１５．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３ （ｄ，Ｊ＝１５．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６６ （ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０ （ｓ，２Ｈ），２．９５ （ｓ，３Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４（Ｍ^＋＋１）。

【1169】

（実施例１７８）
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジル）アクリルアミドＩ−２１９の調製

【1170】

【化473】

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ステップ−１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンジル（メチル）−カルバメートを使用して実施例１７７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ ＭＨｚ ８０℃）： δ
８．５５ （ｓ，１Ｈ），８．０３ （ｓ，１Ｈ），７．８６ （ｓ，１Ｈ），７．６５ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．６２ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０ − ７．１３ （ｍ，４Ｈ），６．８６ − ６．７５ （ｍ，２Ｈ），６．１４ （ｄｄ，Ｊ＝２．５，１７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６７ （ｄ，Ｊ＝１５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８ （ｓ，２Ｈ），２．９６ （ｓ，３Ｈ），２．１０ （ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４（Ｍ^＋＋１）。

【1171】

（実施例１７９）
Ｎ−（５−（５−アセチル−４−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドＩ−１４２の調製

【1172】

【化474】

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ステップ−５の９の代わりに５−アミノ−２（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピリジンを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４２．２（ＥＳ＋）、５４０．２．２（ＥＳ−）。

【1173】

（実施例１８０）
１−（６−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）インドリン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−９４の調製

【1174】

【化475】

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ステップ−１の２の代わりにＮ−Ｂｏｃ−６−アミノインドリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．１（ＥＳ＋）、４４８．１（ＥＳ−）。

【1175】

（実施例１８１）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１０３の調製

【1176】

【化476】

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ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３ ＋ ＤＭＳＯ−ｄ_６痕跡量） δ ｐｐｍ： ３．４４ （ｓ，３Ｈ），３．７５ （ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．４３ （ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．８１ （ｄｄ，Ｊ＝１．８ ＆ ９．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｍ，１Ｈ），６．８０ （ｍ，３Ｈ），７．１７ （ｍ，１Ｈ），７．２９ （ｍ，１Ｈ），７．４３ （ｍ，１Ｈ），７．４９ （ｍ，１Ｈ），７．６０ （ｍ，１Ｈ），７．８０ （ｄｄ，Ｊ＝２．８ ＆ ９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４ （ｄ，Ｊ＝３．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４ （ｓ，１Ｈ），８．３２ （ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２５．１（Ｍ＋１）。

【1177】

（実施例１８２）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル）アミノピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９７の調製

【1178】

【化477】

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ステップ−２の４の代わりに４−（３−メチルスルホニルプロポキシ）アニリンを使用して実施例２０に記載のスキーム、ステップおよび中間体に従ってＴＦＡ塩として標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３ ＋ ＤＭＳＯ−ｄ_６痕跡量） δ ｐｐｍ： １．９５ （ｍ，２Ｈ），２．６７ （ｓ，３Ｈ），２．９８ （ｍ，５Ｈ），３．７４ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．４５ （ｄｄ，Ｊ＝４．１ ＆ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．０７ （ｍ，２Ｈ），６．４８ （ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７ （ｍ，４Ｈ），７．０９ （ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１ （ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０ （ｂｒ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８６．１（Ｍ＋１）。

【1179】

（実施例１８３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（トリジュウテリオ（ｄｅｕｔｅｒｅｏ）メトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９５の調製

【1180】

【化478】

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ステップ−２の４の代わりに６−（トリジュウテリオ（ｄｅｕｔｅｒｉｏ）メトキシ）ピリジン−３−アミンを使用して実施例２０に記載のスキーム、ステップおよび中間体に従ってＴＦＡ塩として標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３ ＋ ＤＭＳＯ−ｄ_６痕跡量） δ ｐｐｍ： ５．７８ （ｄｄ，Ｊ＝３．７ ＆ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０ （ｍ，２Ｈ），６．７１ （ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３
（ｍ，３Ｈ），７．７５ （ｄｄ，Ｊ＝２．７ ＆ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２
（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５ （ｓ，１Ｈ），８．３３ （ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３８４．１（Ｍ＋１）。

【1181】

中間体６−（トリジュウテリオ（ｄｅｕｔｒａｔｅｄ）メトキシ）ピリジン−３−アミンを以下のスキームにより調製した。

【1182】

【化479】

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Ａ）ＮａＨ、ＣＤ_３ＯＤ、室温；ＢＨ_３・ＮＭｅ_３、Ｐｄ（ＯＨ）_２
ステップ１

【1183】

【化480】

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０℃の５ｍＬのＣＤ_３ＯＤ中のＮａＨ（６０％、０．３０ｇ）に２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．０ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物にＢＨ_３・ＮＭｅ_３（５５０ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）_２（１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を２時間還流させた。冷却後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、所望の６−（トリデューテロ（ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ）メトキシ）ピリジン−３−アミン（１３０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ： ３．３０ （ｂｒ，２Ｈ），６．６０ （ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３ （ｄｄ，Ｊ＝３．２ ＆ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６ （ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１８４）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−１４８の調製

【1184】

【化481】

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ステップ−２の４の代わりに３，４，５−トリメトキシアニリンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ４４１［Ｍ＋１］。

【1185】

（実施例１８５）
３−メチル−１−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エン−１−オンＩ−２３２の調製

【1186】

【化482】

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ステップ−１の１の代わりに２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンおよびステップ−２の４の代わりにアニリンを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ： １．９７ （ｓ，３Ｈ），２．１５ （ｓ，３Ｈ），２．２２ （ｓ，３Ｈ），６．４７
（ｓ，１Ｈ），６．７１ （ｓ，１Ｈ），６．９７ （ｔ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７ （ｓ，１Ｈ），７．２４ （ｔ，Ｊ＝１０．３６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７
（ｓ，１Ｈ），７．４４ （ｔ，Ｊ＝１０．６４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ （ｄ，Ｊ＝１０．４８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６８ （ｄ，Ｊ＝１０．２８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４ （ｄ，Ｊ＝１０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３５９（Ｍ＋１）。

【1187】

（実施例１８６）
１−（３−（５−メチル−２−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ（ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−オンＩ−２７の調製

【1188】

【化483】

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ステップ−１の１の代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンを使用して実施例１で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．３０−１．５０ （ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７５ （ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９０ （ｍ，１Ｈ），１．９２ （ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０５ （ｍ，１Ｈ），２．７５−３．３１ （ｍ，２Ｈ），３．９９−４．０９ （ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１５ ＆ ４．４０−４．４７ （ｍ，１Ｈ），５．４９ ＆ ５．７０ （各々ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ ＆ ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，全体で１Ｈ），６．０２ ＆ ６．１３ （各々ｄ，Ｊ＝１７．６ Ｈｚ ＆ ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，全体で１Ｈ），６．２５−６．４０ （ｍ，１Ｈ），６．６３ ＆ ６．８０−６．９０ （各々ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１６．８ Ｈｚ
＆ ｍ，全体で１Ｈ），６．７５−６．８５ （ｍ，１Ｈ），７．１５ （ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ，２Ｈ），７．６９ （ｂｓ，３Ｈ），８．８１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３３７．８（Ｍ＋１）。

【1189】

（実施例１８７）
３−（４−（２−アクリロイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドＩ−４０の調製

【1190】

【化484】

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ステップ−１の１の代わりに６−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用して実施例１で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．１０ （ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８３ （ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９０ （ｍ，２Ｈ），４．６６ （ｓ，１Ｈ），４．７６ （ｓ，１Ｈ），５．７１−５．７４ （ｍ，１Ｈ），６．１６ （ｄｄ，Ｊ＝２．３２ ＆ １６．７６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９１ （ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８ （ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１ （ｍ，４Ｈ），７．５３−７．５７ （ｍ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．０５ （ｓ，２Ｈ），８．２８ （ｓ，１Ｈ），９．３１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣ
ＭＳ：ｍ／ｅ４６４．８（Ｍ＋１）。

【1191】

（実施例１８８）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−５４の調製

【1192】

【化485】

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ステップ−２の４の代わりに（Ｓ）−３−アミノ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３７［Ｍ＋１］。

【1193】

（実施例１８９）
Ｎ−（３−（５−トリフルオロメチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４５の調製

【1194】

【化486】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【1195】

【化487】

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Ａ）２、ＺｎＣｌ_２、ＤＣＥ、ｔ−ＢｕＯＨ（１：１）、０℃、３０分間；Ｂ）４、ＤＭＦ、ＤＩＥＰＡ、７０℃、１６時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、１時間；Ｄ）７、ＴＥＡ、ＤＣＭ。

【1196】

ステップ−１

【1197】

【化488】

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ｔＢｕＯＨ／ＤＣＥの１：１混合物８０ｍＬ中の１（２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に塩化亜鉛（エーテル中の１Ｍ溶液１１ｍＬ、１．２当量）を加えた。１時間後、２（０．８５８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで１０ｍＬのＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ中のトリエチルアミン（１．０３ｇ；１．１当量）を滴下した。３０分間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）からの結晶化後、所望の生成物３を白色の固体として得た（２ｇ、８０％）。

【1198】

ステップ−２

【1199】

【化489】

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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３（０．５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および４（０．３８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．２８３ｇ、２．１９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にアルゴン雰囲気下で１６時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）、５を白色の固体（０．４８ｇ、６０％）として得た。

【1200】

ステップ−３

【1201】

【化490】

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ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の６（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧蒸発させて、遊離アミンを白色の固体として得た。

【1202】

ステップ−４

【1203】

【化491】

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アルゴン雰囲気下で−４０℃に冷却されたＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６（０．２ｇ）の撹拌溶液にトリエチルアミンを加え、次いで７（０．０６９ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−４０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。溶離液として（ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ５：９５）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、目標の化合物Ｉ−２４
５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２５ （ｓ，１Ｈ），７．８０ （ｓ，１Ｈ），７．６０−７．０５ （ｍ，７Ｈ），６．９０ （ｍ，１Ｈ），６．３５ （ｍ，２Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１９０）
Ｎ−（３−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４２の調製

【1204】

【化492】

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ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （２００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．３１ （ｓ，１Ｈ），７．８４ （ｓ，１Ｈ），７．５９ （ｍ，１Ｈ），７．３７−７．０９ （ｍ，５Ｈ） ６．５３ （ｍ，１Ｈ），６．４１ （ｍ，２Ｈ），５．７９ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，Ｈｚ，１Ｈ），３．６６ （ｓ，３Ｈ）．
（実施例１９１）
Ｎ−（４−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２３６の調製

【1205】

【化493】

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ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに４−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリンを使用して実施例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２７ （ｓ，１Ｈ），７．７０ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ） １Ｈ），７．４６ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７ （ｍ，２Ｈ） ６．５１ （ｍ，１Ｈ），６．４４ （ｍ，２Ｈ），５．８０ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ， １Ｈ），３．５６ （ｓ，３Ｈ）．
（実施例１９２）
Ｎ−（４−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メチルアクリルアミドＩ−２３５の調製

【1206】

【化494】

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ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに４−アミノフェニルメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミンを使用して実施例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．３０ （ｓ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０
（ｍ，３Ｈ），６．６０ （ｍ，１Ｈ） ６．３４ （ｍ，２Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．６８ （ｓ，３Ｈ）．
（実施例１９３）
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２２７の調製

【1207】

【化495】

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ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｃａｒｂｏｎｙ）−３−アミノ−６−クロロアニリンを使用して実施例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．３３ （ｓ，１Ｈ），δ ８．０８ （ｓ，１Ｈ），７．４５ （ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０７ （ｍ，３Ｈ），６．６０−６．３６ （ｍ，３Ｈ），５．８４ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１ （ｓ，３Ｈ）．
（実施例１９４）
Ｎ−（３−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メチルアクリルアミドＩ−２２６の調製

【1208】

【化496】

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ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに３−アミノフェニルメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミンを使用して実施例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．３１ （ｓ，１Ｈ），７．７１−７．３３ （ｍ，３Ｈ），７．２１−７．０８ （ｍ，４Ｈ），６．５７ （ｍ，１Ｈ），６．２６ （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），５．６９ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７ （ｓ，２Ｈ），３．６７ （ｓ，３Ｈ）．
（実施例１９５）
Ｎ−（４−（５−トリフルオロメチル−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２１８の調製

【1209】

【化497】

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ステップ−１の２の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２１ （ｓ，１Ｈ），７．９０−７．７８ （ｍ，３Ｈ），７．４８ （ｍ，２Ｈ），７．３０ （ｍ，２Ｈ），６．４０ （ｍ，２Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ）．
（実施例１９６）
Ｎ−（４−（５−トリフルオロメチル−２−（５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２１４の調製

【1210】

【化498】

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ステップ−１の２の代わりに３−アミノ−５−メトキシピリジンおよびステップ−２の４の代わりに４−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリンを使用して実施例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１［Ｍ＋１］。

【1211】

（実施例１９７）
１−（３−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−ブタ−２−エン−１−オンＩ−２２５の調製

【1212】

【化499】

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ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに１−（３−アミノフェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンを使用して実施例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．３３ （ｓ，１Ｈ），δ ８．３８ （ｓ，１Ｈ），７．９９−７．７７ （ｍ，４Ｈ），７．５０ （ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０１ （ｍ，４Ｈ），６．６８−６．６０（ｍ，２Ｈ），３．６８ （ｓ，３Ｈ），２．２５ （ｓ，３Ｈ），１．９９ （ｓ，３Ｈ）．
１−（３−アミノフェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンを以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製した。

【1213】

【化500】

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Ａ）Ｂｏｃ_２Ｏ、ＮＥｔ_３、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ；Ｂ）ＮＨＭｅ（ＯＭｅ）−ＨＣｌ、ＴＢＴＵ、ＤＣＭ、０℃から室温；Ｃ）４、ＴＨＦ、０℃から室温；Ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。

【1214】

ステップ−１

【1215】

【化501】

[この文献は図面を表示できません]

Ｅｔ_３Ｎ（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を含有するＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の１（２．７０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．５４ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物をＣａＣｌ_２乾燥管下で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間に分配した。水相をエーテルで抽出し、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥した。濃縮して粗製生成物を得、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、２（２．９２ｇ、６２％）を得た。

【1216】

ステップ−２

【1217】

【化502】

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０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２（１．５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（６１４ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（２．０５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の混合物にＮＥｔ_３（２．７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を３０分間０℃で、次いで室温で２時間撹拌し、このときＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を１５０ｍＬの冷水に注ぎ、白色の固体として沈殿した生成物を集め、冷水で洗浄した。生成物を真空オーブン中で終夜乾燥して、３（１．３４ｇ、７５％）を白色の固体として得た。

【1218】

ステップ−３

【1219】

【化503】

[この文献は図面を表示できません]

０℃でＡｒ下のＴＨＦ（３ｍＬ）中の３（５４６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に４（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、９．７５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで冷却浴を除去し、反応を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、５％クエン酸溶液でクエンチした。水（１０ｍＬ）で希釈後、水相をエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥した。濃縮して５（８２％）を黄色の固体として得、それは次のステップで直接使用するのに十分に純粋であった。

【1220】

ステップ−４

【1221】

【化504】

[この文献は図面を表示できません]

４００ｍｇの５の試料を５ｍＬの１：３ＣＨ_２Ｃｌ_２：トリフルオロ酢酸で処理し、得られた溶液を室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、３回再蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に再び溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、６を白色の固体として得、それを次の反応で直接使用した。

【1222】

（実施例１９８）
１−（３−（２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル）−３−メチル−ブタ−２−エン−１−オンＩ−２１３の調製

【1223】

【化505】

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ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに（ｄ，ｌ）−ｃｉｓ−１−（３−アミノ−シクロヘキシル）−３−メチル−ブタ−２−エン−１−オンを使用して実施例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って
標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．０７
（ｓ，１Ｈ），７．３３ （ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０ （ｍ，３Ｈ），６．５４
（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．０２ （ｓ，１Ｈ），４．０４ （ｍ，１Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），２．５０ （ｍ，１Ｈ），２．１０ （ｍ，１Ｈ），１．８９−１．１５ （ｍ，１４Ｈ）．
（Ｄ，Ｌ）−ｃｉｓ−１−（３−アミノ−シクロヘキシル）−３−メチル−ブタ−２−エン−１−オンを以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製した。

【1224】

【化506】

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Ａ）Ｂｏｃ_２Ｏ、Ｎａ_２ＣＯ_３、アセトン、Ｈ_２Ｏ；Ｂ）ＮＨＭｅ（ＯＭｅ）−ＨＣｌ、ＴＢＴＵ、ＤＣＭ、０℃から室温；Ｃ）４、ＴＨＦ、０℃から室温；Ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。

【1225】

ステップ−１

【1226】

【化507】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎａ_２ＣＯ_３（３．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびアセトン（１００ｍＬ）を含有する水（１５０ｍＬ）中の（±）−１（４．０５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢＯＣ_２Ｏ（７．４ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を２５℃で終夜撹拌した。アセトンをストリッピングし、水層をエーテル（２×）で抽出した。水層をｐＨ３まで酸性化し、沈殿した生成物を集め、水で洗浄した。生成物を真空オーブン中で終夜乾燥して、２（５．９０ｇ、８５％）を白色の固体として得た。

【1227】

ステップ−２

【1228】

【化508】

[この文献は図面を表示できません]

０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の２（２．４５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ
（３．４４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミン塩酸塩（１．０３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の撹拌溶液にトリエチルアミン（４．２５ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、浴を除去し、撹拌を３時間２５℃で続けた。水でクエンチ後、ＣＨ_２Ｃｌ_２をストリッピングし、残渣をエーテルおよび水の間に分配した。水相をエーテルで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、３（２．３７ｇ、８２％）を白色の固体として得た。

【1229】

ステップ−３

【1230】

【化509】

[この文献は図面を表示できません]

０℃のアルゴン下のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３（１．２３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に４（２７ｍＬ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１０．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。添加完了後、混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで５％クエン酸溶液（５ｍＬ）でクエンチした。水で希釈後、混合物をエーテル（２×）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥した。蒸発させるとオレンジ色の残渣が残り、それをヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、５（６００ｍｇ、５６％）を明黄色の固体として得た。

【1231】

ステップ−４

【1232】

【化510】

[この文献は図面を表示できません]

５００ｍｇの５の試料を６ｍＬの１：３ＣＨ_２Ｃｌ_２：トリフルオロ酢酸で処理し、得られた溶液を室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、３回再蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に再び溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、６を白色の固体として得、それを精製することなく直接使用した。

【1233】

（実施例１９９）
１−（５−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）２−プロペン−１−オンＩ−１３２の調製

【1234】

【化511】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−アミノイソインドリンを使用して実施例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳｍ／ｅ＝４５６［Ｍ＋１］。

【1235】

（実施例２００）
３−（２−（２−アクリロイルイソインドリン−５−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルＩ−１０６の調製

【1236】

【化512】

[この文献は図面を表示できません]

１の代わりに５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジンおよびステップ−１の２の代わりに３−アミノベンゾニトリルおよびステップ−２の４の代わりに２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−アミノイソインドリンを使用して実施例２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８２／（Ｍ＋Ｈ））４０１．１
（実施例２０１）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−５３の調製

【1237】

【化513】

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１の代わりに５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジンおよびステップ−１の２の代
わりに３−アミノメチル−６−トリフルオロメチルピリジンを使用して実施例２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８０５／（Ｍ＋Ｈ））４３３．０
（実施例２０２）
Ｎ−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−６の調製

【1238】

【化514】

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１の代わりに５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジンおよびステップ−１の２の代わりに３−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランを使用して実施例２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８１５／（Ｍ＋Ｈ））４０６．２
（実施例２０３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４１の調製

【1239】

【化515】

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ステップ−２の４の代わりに４−メトキシベンジルアミンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８０１／（Ｍ＋Ｈ））３９４．２
（実施例２０４）
Ｎ^１−（３−（３−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピル）−Ｎ^５−（１５−オキソ−１９−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）グルタルアミドＩ−２１５の調製

【1240】

【化516】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【1241】

【化517】

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Ａ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；Ｂ）Ｎ−ビオチニル−ＮＨ−（ＰＥＧ）_２−ＣＯＯＨ−ＤＩＰＥＡ、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＮＭＭ、ＤＭＦ。

【1242】

ステップ−１

【1243】

【化518】

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Ｉ−４５（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ；実施例６２で得たＩ−４５の合成）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加え、室温で２４時間撹拌させた。溶媒を回転蒸発で除去して、黄褐色−茶色の泡状物（１３０ｍｇ）を得、それを次の反応で精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．６３／（ＭＨ＋）４１９．２）
ステップ−２

【1244】

【化519】

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１（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。混合物にＮ−ビオチニル−ＮＨ−（ＰＥＧ）_２−ＣＯＯＨ−ＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ（８９％））を加え、混合物を氷−水浴中で冷却した。ＥＤＣ（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏＬ）、次いでＮ−メチルモルホリン（５０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌を続けさせた。ＤＣＭ中のＭｅＯＨの１０％勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して、４０ｍｇのＩ−２１５を黄色の膜として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．６５４／（ＭＨ＋）９６１．３）。

【1245】

（実施例２０５）
Ｎ−（３−（３−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピル）−５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミドＩ−２３７の調製

【1246】

【化520】

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ステップ−２のＮ−ビオチニル−ＮＨ−（ＰＥＧ）_２−ＣＯＯＨ−ＤＩＰＥＡの代わりにＤ−（＋）−ビオチンを使用して実施例２０４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．６８６／（Ｍ＋Ｈ））６４５．２
（実施例２０６）
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３１６の調製

【1247】

【化521】

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ステップ２の４の代わりに（Ｒ）−３−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．８５−２．００ （ｍ，１Ｈ），２．２０ （ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９０ （ｍ，４Ｈ），４．９０ （ｓ，１Ｈ），５．７３ （ｄｄ，Ｊ＝１．５６ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３ （ｄｄ，Ｊ＝１．７６ ＆ １７．００ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４
（ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｔ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４７ （ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７１ （ｍ，２Ｈ），７．６８ （ｄｄ，Ｊ＝１．９６ ＆ １４．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．１ （ｄ，Ｊ＝３．６４ Ｈｚ，１Ｈ），９．２１ （ｓ，１Ｈ），９．４４ （ｓ，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５２．０（Ｍ−１）。

【1248】

（実施例２０７）
１−（４−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブト−２−エン−１−オンＩ−３２５の調製

【1249】

【化522】

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ステップ１の２の代わりにメチル４−アミノベンゾエートおよびステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：２．０１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝０．７２ Ｈｚ，３Ｈ），３．３１ （ｓ，３Ｈ），３．６６ （ｄｄ，Ｊ＝３．６４ ＆ ４．５６ Ｈｚ，２Ｈ），４．１１ （ｄｄ，Ｊ＝４．４４ ＆ ６．１２ Ｈｚ，２Ｈ），６．９３ （ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝９．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｄ，Ｊ＝８．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４４＆１４．２４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３ （ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ），７．９８ （ｄ，Ｊ＝８．９２ Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，１Ｈ），９．３５ （ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）。

【1250】

（実施例２０８）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンＩ−３２３の調製

【1251】

【化523】

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ステップ２の４の代わりに２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．９５ （ｓ，３Ｈ），２．１４ （ｓ，３Ｈ），３．３１ （ｓ，３Ｈ），３．６３ （ｔ，Ｊ＝４．６４
Ｈｚ，２Ｈ），４．０６ （ｔ，Ｊ＝４．３６ Ｈｚ，２Ｈ），６．８５ （ｂｓ，１Ｈ），６．９７ （ｔ，Ｊ＝９．５２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ （ｂｄ，Ｊ＝８．３２
Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｔ，Ｊ＝７．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６７
（ｍ，２Ｈ），８．０８ （ｂｄ，Ｊ＝７．０４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１６ （ｍ，２Ｈ），９．２９ （ｓ，１Ｈ），９．５８ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）。

【1252】

（実施例２０９）
１−（４−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オンＩ−３２４の調製

【1253】

【化524】

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ステップ１の２の代わりにメチル４−アミノベンゾエート、ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンおよびステップ５の８の代わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ
ｐｐｍ： ２．０ （ｓ，３Ｈ），３．３２ （ｓ，３Ｈ），３．６６ （ｔ，Ｊ＝４．３６ Ｈｚ，２Ｈ），４．１１ （ｔ，Ｊ＝４．４４ Ｈｚ，２Ｈ），５．５５ （ｓ，１Ｈ），５．９４ （ｓ，１Ｈ），７．０７ （ｔ，Ｊ＝９．３２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ （ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７６ （ｍ，３Ｈ），７．９９ （ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ，２Ｈ），８．２１ （ｄ，Ｊ＝３．５６ Ｈｚ，１Ｈ），９．３８ （ｓ，１Ｈ），９．７５ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４１．２（Ｍ＋１）。

【1254】

（実施例２１０）
１−（４−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブタ−３−エン−２−オンＩ−３２９の調製

【1255】

【化525】

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ステップ１の２の代わりにエチル４−アミノフェニルアセテート、ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンおよびステップ５の８の代わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６
） δ ｐｐｍ： １．７９ （ｓ，３Ｈ），３．３０ （ｓ，３Ｈ），３．６２−３．６５ （ｍ，２Ｈ），４．０６ （ｓ，２Ｈ），４．０８−４．１０ （ｍ，２Ｈ），５．９５ （ｄ，Ｊ＝１ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７ （ｓ，１Ｈ），７．０１ （ｔ，Ｊ＝９．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ （ｄ，Ｊ＝８．５２ Ｈｚ，２Ｈ），７．２８ （ｄ，Ｊ＝８．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７０ （ｍ，３Ｈ），８．０８ （ｄ，Ｊ＝３．７２ Ｈｚ，１Ｈ），９．１９ （ｓ，１Ｈ），９．３３ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５５．３（Ｍ＋１）。

【1256】

（実施例２１１）
１−（４−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−メチルペンタ−３−エン−２−オンＩ−３３１の調製

【1257】

【化526】

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ステップ１の２の代わりにエチル４−アミノフェニルアセテート、ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．８４ （ｄ，Ｊ＝１ Ｈｚ，３Ｈ），２．０５
（ｄ，Ｊ＝０．９２ Ｈｚ，３Ｈ），３．３０ （ｓ，３Ｈ），３．６２−３．６４ （ｍ，２Ｈ），３．６８ （ｓ，２Ｈ），４．０７−４．０９ （ｍ，２Ｈ），６．２１
（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１ （ｔ，Ｊ＝８．６８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６ （ｄ，Ｊ＝８．４８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２６ （ｄ，Ｊ＝８．９６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７２ （ｍ，３Ｈ），８．０８ （ｄ，Ｊ＝３．７２ Ｈｚ，１Ｈ），９．２０ （ｓ，１Ｈ），９．３４ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４６９．３（Ｍ＋１）。

【1258】

（実施例２１２）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オンＩ−３２２の調製

【1259】

【化527】

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ステップ２の４の代わりに１，３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンおよびステップ５の８の代わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．９６ （ｓ，３Ｈ），３．３０ （ｓ，３Ｈ），３．６３ （ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．０７ （ｔ，Ｊ＝４．３６
Ｈｚ，２Ｈ），５．６２ （ｓ，１Ｈ），６．００ （ｓ，１Ｈ），６．９９ （ｔ，Ｊ＝９．２４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ （ｄ，Ｊ＝８．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９
（ｄ，Ｊ＝７．５６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ （ｔ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２ （ｂｄ，Ｊ＝１４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３ （ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１４ （ｍ，２Ｈ），９．２５ （ｓ，１Ｈ），９．５８ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４１．２（Ｍ＋１）。

【1260】

（実施例２１３）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブト−３−エン−２−オンＩ−３２８の調製

【1261】

【化528】

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ステップ１の２の代わりにエチル３−アミノフェニルアセテート、ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンおよびステップ５の８の代わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．８ （ｓ，３Ｈ），３．３１ （ｓ，３Ｈ），３．６４ （ｔ，Ｊ＝４．５６ Ｈｚ，２Ｈ），４．０６ （ｓ，２Ｈ），４．０９ （ｔ，Ｊ＝４．３７
Ｈｚ，２Ｈ），５．９５ （ｓ，１Ｈ），６．２３ （ｓ，１Ｈ），６．９２ （ｄ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２ （ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５０ （ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７２ （ｍ
，２Ｈ），８．１０ （ｄ，Ｊ＝３．５６ Ｈｚ，１Ｈ），９．２１ （ｓ，１Ｈ），９．３６ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５５．１（Ｍ＋１）。

【1262】

（実施例２１４）
２−（（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリロニトリルＩ−３２６の調製

【1263】

【化529】

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ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用する実施例１０７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ３．３０ （ｓ，３Ｈ），３．６２−３．６５ （ｍ，２Ｈ），４．０９ （ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，２Ｈ），５．２９ （ｄ，Ｊ＝３．８４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３ （ｓ，１Ｈ），６．１９ （ｓ，１Ｈ），６．３１ （ｄ，Ｊ＝４．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３ （ｔ，Ｊ＝９．２４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０ （ｄ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｄ，Ｊ＝８．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ （ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２ （ｓ，１Ｈ），７．６６ （ｄｄ，Ｊ＝２．３２ ＆ １４．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９ （ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０ （ｄ，Ｊ＝３．６８ Ｈｚ，１Ｈ），９．１４ （ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５４（Ｍ＋１）。

【1264】

（実施例２１５）
２−（（４−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリロニトリルＩ−３２７の調製

【1265】

【化530】

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ステップ１の２の代わりにメチル４−アミノベンゾエートおよびステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用する実施例１０７で記
載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ３．３０ （ｓ，３Ｈ），３．６４ （ｄｄ，Ｊ＝２．９６ ＆ ４．５６ Ｈｚ，２Ｈ），４．０８ （ｔ，Ｊ＝４．４８ Ｈｚ，２Ｈ），５．２９ （ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１ （ｓ，１Ｈ），６．２１ （ｓ，１Ｈ），６．２４ （ｄ，Ｊ＝４．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１ （ｔ，Ｊ＝９．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３４ （ｍ，３Ｈ），７．６８ （ｄｄ，Ｊ＝２．２ ＆ １４．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７ （ｄ，Ｊ＝８．５２ Ｈｚ，２Ｈ），８．１１ （ｄ，Ｊ＝３．６８ Ｈｚ，１Ｈ），９．２３ （ｓ，１Ｈ），９．４２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５４．０（Ｍ＋１）。

【1266】

（実施例２１６）
Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４９の調製

【1267】

【化531】

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ステップ２の４の代わりに４−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．２０ （ｓ，６Ｈ），３．６１ （ｓ，２Ｈ），４．６１ （ｓ，１Ｈ），５．７５ （ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄ，Ｊ＝１８．３６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝１０．３２ ＆ １７．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３ （ｄ，Ｊ＝８．６４
Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４４ （ｍ，３Ｈ），７．５５ （ｄ，Ｊ＝７．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３ （ｓ，１Ｈ），８．１２ （ｄ，Ｊ＝３．４４ Ｈｚ，１Ｈ），９．２３ （ｓ，１Ｈ），９．４７ （ｓ，１Ｈ），１０．１１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４７２．０（Ｍ＋１）。

【1268】

（実施例２１７）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３１５の調製

【1269】

【化532】

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ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキ
シ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．１９ （ｓ，６Ｈ），３．６７ （ｓ，２Ｈ），４．６２ （ｓ，１Ｈ），５．７５ （ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０ ＆ １６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４ （ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ （ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４ （ｓ，１Ｈ），８．１１ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．１９ （ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），１０．１４ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５６（Ｍ−１）。

【1270】

（実施例２１８）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３３３の調製

【1271】

【化533】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．１６ （ｄ，Ｊ＝６．１２ Ｈｚ，３Ｈ），３．４０−３．４６ （ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５６ （ｍ，１Ｈ），４．２２ （六重線，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４ （ｔ，Ｊ＝５．６８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．９６ ＆ １０．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６
（ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８ （ｔ，Ｊ＝９．３２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１ （ｍ，２Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ＝８．７６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ （ｄｄ，Ｊ＝２．４４ ＆ １４．２８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５ （ｓ，１Ｈ），８．１１ （ｄ，Ｊ＝３．６８ Ｈｚ，１Ｈ），９．２３ （ｓ，１Ｈ），９．４６ （ｓ，１Ｈ），１０．１７ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４２．２（Ｍ＋１）。

【1272】

（実施例２１９）
Ｎ−（３−（２−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３３４の調製

【1273】

【化534】

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ステップ２の４の代わりに４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−フルオロアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ３．４２ （ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．７−３．８ （ｍ，１Ｈ），３．８−３．９ （ｍ，１Ｈ），３．９４ （ｄｄ，Ｊ＝４．３６ ＆ ９．９２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５ （ｔ，Ｊ＝５．６４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝５．０８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７−５．８ （ｍ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．６４ ＆ １６．８４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝１０ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４ （ｔ，Ｊ＝９．３２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｔ，Ｊ＝７．９６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０ （ｄ，Ｊ＝８．２８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６ （ｄ，Ｊ＝１４．２４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．０９ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．１７ （ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），１０．１５ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５６（Ｍ−１）。

【1274】

（実施例２２０）
Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３３６の調製

【1275】

【化535】

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ステップ２の４の代わりに４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．２２ （ｓ，６Ｈ），３．４７ （ｄ，Ｊ＝５．８８ Ｈｚ，２Ｈ），４．８８ （ｔ，Ｊ＝５．８４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝３．２４ ＆ １０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６ （ｄｄ，Ｊ＝１０．１２ ＆ １７．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ （ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１ （ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４５ （ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６０ （ｍ，３Ｈ），７．９３ （ｓ，１Ｈ），８．１３ （ｄ，Ｊ＝３．５６ Ｈｚ，１Ｈ），９．２４ （ｓ，１Ｈ），９．４７ （ｓ，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４７２．２（Ｍ＋１）。

【1276】

（実施例２２１）
Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３３７の調製

【1277】

【化536】

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ステップ２の４の代わりに４−クロロ−３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．１８ （ｄ，Ｊ＝６．１２ Ｈｚ，３Ｈ），３．４０−３．４７ （ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５６ （ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０ （ｍ，１Ｈ），４．８２ （ｔ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．８８ ＆ １０．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２ （ｄ，Ｊ＝８．７６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４４ （ｍ，３Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．１２ （ｄ，Ｊ＝３．６４ Ｈｚ，１Ｈ），９．２１ （ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５８．０（Ｍ＋１）。

【1278】

（実施例２２２）
Ｎ−（３−（２−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３３５の調製

【1279】

【化537】

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ステップ２の４の代わりに４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ３．４３ （ｄｄ，Ｊ＝０．６４ ＆ ６．８４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．８０ （ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９５ （ｍ，１Ｈ），４．６２ （ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８ （ｄ，Ｊ＝４．７６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．７６ ＆ １０．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．７２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．８８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４ （ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，２Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ＝
８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．５３ （ｍ，３Ｈ），７．９３ （ｓ，１Ｈ），８．０５ （ｄ，Ｊ＝３．６８ Ｈｚ，１Ｈ），８．９３ （ｓ，１Ｈ），９．３５ （ｓ，１Ｈ），１０．１１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４０．３（Ｍ＋１）。

【1280】

（実施例２２３）
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３４１の調製

【1281】

【化538】

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ステップ２の４の代わりに（Ｒ）−４−クロロ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．８５−１．９５ （ｍ，１Ｈ），２．０−２．１５ （ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０ （ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８３ （ｍ，３Ｈ），４．６８ （ｓ，１Ｈ），５．７４ （ｄｔ，Ｊ＝１．９２ ＆ １０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３ （ｄｄ，Ｊ＝１．８８
＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３ （ｄｄ，Ｊ＝１０．１２ ＆ １６．９６
Ｈｚ，１Ｈ），７．１４ （ｄ，Ｊ＝８．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ （ｄｄ，Ｊ＝４．１６ ＆ ８．７６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４７ （ｍ，３Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．１３ （ｄ，Ｊ＝３．５６ Ｈｚ，１Ｈ），９．２８ （ｓ，１Ｈ），９．４７ （ｓ，１Ｈ），１０．１３ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４６９．８（Ｍ＋１）。

【1282】

（実施例２２４）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３３２の調製

【1283】

【化539】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：
１．１３ （ｓ，６Ｈ），３．３６ （ｄ，Ｊ＝５．８４ Ｈｚ，２Ｈ），４．８６
（ｔ，Ｊ＝５．８４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７３ （ｄｄ，Ｊ＝１．９６ ＆ １０．０４
Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．９６ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５ （ｔ，Ｊ＝９．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３ （ｄｄ，Ｊ＝１．６４ ＆ ８．９６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｔ，Ｊ＝８．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，Ｊ＝７．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０ （ｄｄ，Ｊ＝２．４８ ＆ １３．８４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．１１ （ｄ，Ｊ＝３．６８ Ｈｚ，１Ｈ），９．２５ （ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），１０．１０ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５６．２（Ｍ＋１）。

【1284】

（実施例２２５）
Ｎ−（３−（２−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３３９の調製

【1285】

【化540】

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ステップ２の４の代わりに３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ： ３．５９−３．６９ （ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９８ （ｍ，３Ｈ），５．７８ （ｄｄ，Ｊ＝２．１６ ＆ ９．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６ （ｄｄ，Ｊ＝２．２４ ＆ １７．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝９．５６ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．５７ （ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１２ （ｍ，２Ｈ），７．３２ （ｔ，Ｊ＝７．９２ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４ （ｄｄ，Ｊ＝７．８８ ＆ １３．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．９４ （ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４０．１（Ｍ＋１）。

【1286】

（実施例２２６）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５１の調製

【1287】

【化541】

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ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−アミノアニリンおよびステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ３．３０ （ｓ，３Ｈ），３．６３ （ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．０８ （ｔ，Ｊ＝４．４８ Ｈｚ，２Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １０．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．９６ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０４ ＆
１６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２ （ｔ，Ｊ＝９．４８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３
（ｂｄ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４ （ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．７４ （ｍ，３Ｈ），８．０７ （ｄ，Ｊ＝３．７２ Ｈｚ，１Ｈ），９．１９ （ｓ，１Ｈ），９．３４ （ｓ，１Ｈ），１０．１３ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４２．０（Ｍ＋１）。

【1288】

（実施例２２７）
２−（（３−（５−フルオロ−２−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリロニトリルＩ−３１２の調製

【1289】

【化542】

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ステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジンを使用する実施例１０７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．１８ （ｓ，６Ｈ），３．９８ （ｓ，２Ｈ），４．６１ （ｓ，１Ｈ），５．３１ （ｄ，Ｊ＝３．８８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３ （ｓ，１Ｈ），６．１９ （ｓ，１Ｈ），６．３２
（ｄ，Ｊ＝４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５ （ｄ，Ｊ＝８．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０ （ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ （ｔ，Ｊ＝７．８４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ （ｓ，１Ｈ），７．８４ （ｄ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６ （ｄｄ，Ｊ＝２．７２ ＆ ８．８８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８ （ｄ，Ｊ＝３．６４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３ （ｄ，Ｊ＝１．７６ Ｈｚ，１Ｈ），９．０６ （ｓ，１Ｈ），９．４４ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋１）。

【1290】

（実施例２２８）
４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドＩ−３４２の調製

【1291】

【化543】

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ステップ２の４の代わりに４−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５００．２
（実施例２２９）
（Ｒ）−１−（３−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−３４４の調製

【1292】

【化544】

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ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンおよびステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３４．１。

【1293】

（実施例２３０）
（Ｒ）−１−（３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−３４５の調製

【1294】

【化545】

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ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピ
ペリジンおよびステップ２の４の代わりに４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１６．２
（実施例２３１）
４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジンＩ−３４６の調製

【1295】

【化546】

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ステップ２の４の代わりに４−（４−アミノフェノキシ）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８０２／（Ｍ＋Ｈ））５００．２
（実施例２３２）
１−（（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−３４７の調製

【1296】

【化547】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンおよびステップ２の４の代わりに４−（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２８．３。

【1297】

（実施例２３３）
１−（（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−３４８の調製

【1298】

【化548】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンおよびステップ２の４の代わりに４−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２８．３。

【1299】

（実施例２３４）
Ｎ−（３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３４９の調製

【1300】

【化549】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］１，４］ジオキサンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０８。

【1301】

（実施例２３５）
１−（６−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−３４３の調製

【1302】

【化550】

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ステップ１の２の代わりに３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリンを使用して実施例３５で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５３３．１。

【1303】

（実施例２３６）
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５０の調製

【1304】

【化551】

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ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例９４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４９．１
（実施例２３７）
Ｎ−（３−（５−トリフルオロメチル−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５２の調製

【1305】

【化552】

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ステップ１の２の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４９２．１
（実施例２３８）
Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３２１の調製

【1306】

【化553】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ３．３０ （ｓ，３Ｈ），３．６０ （ｔ，Ｊ＝４．５６ Ｈｚ，２Ｈ），３．８８ （ｔ，Ｊ＝３．４８ Ｈｚ，２Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝４．３６ ＆ １０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８ ＆ １６．８８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝４．３６ ＆ １０．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３ （ｄ，Ｊ＝８．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｔ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ （ｄｄ，Ｊ＝２．１６ ＆ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝７．９６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４９ （ｍ，２Ｈ），７．８４ （ｓ，１Ｈ），８．１３ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．２７
（ｓ，１Ｈ），９．４７ （ｓ，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５８．０（Ｍ＋１）。

【1307】

（実施例２３９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３１３の調製

【1308】

【化554】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．１６ （ｓ，６Ｈ），３．９３ （ｓ，２Ｈ），４．５７ （ｓ，１Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝１．６８ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８４ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０４ ＆ １６．８８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５ （ｄ，Ｊ＝８．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ （ｔ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），７．９９ （ｄｄ，Ｊ＝２．７２ ＆ ８．９２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７ （ｄ，Ｊ＝３．６８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７ （ｄ，Ｊ＝２．５２ Ｈｚ，１Ｈ），９．０６ （ｓ，１Ｈ），９．４１ （ｓ，１Ｈ），１０．１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３９．０（Ｍ＋１）。

【1309】

（実施例２４０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３１８の調製

【1310】

【化555】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： ２．０５−２．１５ （ｍ，２Ｈ），３．０１ （ｓ，３Ｈ），３．２４ （ｔ，Ｊ＝７．５６ Ｈｚ，２Ｈ），４．０５ （ｔ，Ｊ＝６．１２ Ｈｚ，２Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８４ ＆ ９．７２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．７２ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝１０ ＆ １６．８４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６
（ｔ，Ｊ＝９．３６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｔ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０ （ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，Ｊ＝８．３２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９ （ｄｄ，Ｊ＝２．２ ＆ １４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．１０ （ｄ，Ｊ＝３．６４ Ｈｚ，１Ｈ），９．２０ （ｓ，１Ｈ），９．４４ （ｓ，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５０４．２（Ｍ＋１）。

【1311】

（実施例２４１）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−メチルペンタ−３−エン−２−オンＩ−３３０の調製

【1312】

【化556】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１の２の代わりにエチル４−アミノメチルベンゾエートおよびステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １．８３ （ｓ，３Ｈ），２．０５ （ｓ，３Ｈ），３．３１ （ｓ，３Ｈ），３．６４ （ｔ，Ｊ＝４．５６ Ｈｚ，２Ｈ），３．６９ （ｓ，２Ｈ），４．０８ （ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．１８ （ｓ，１Ｈ），６．９２ （ｄ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１ （ｔ，Ｊ＝９．３６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ＝７．８４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１ （ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７１ （ｍ，２Ｈ），８．０９ （ｄ，Ｊ＝３．６４ Ｈｚ，１Ｈ），９．１９ （ｓ，１Ｈ），９．３４ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４６９．１（Ｍ＋１）。

【1313】

（実施例２４２）
Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５３の調製

【1314】

【化557】

[この文献は図面を表示できません]

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【1315】

【化558】

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Ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、トルエン、１１０℃１６時間；Ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、２時間；Ｃ）塩化アクリロイル、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮＭＰ、室温、４５分間。

【1316】

ステップ−１

【1317】

【化559】

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脱気したトルエン（トルエンはＮ_２で３０分間パージした）中の２（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、１（２６２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１７．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間１００℃でＮ_２雰囲気下において加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を水（５ｍＬ）およびブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、３（０．３ｇ、６９％）を黄色の固体として得た。

【1318】

ステップ−２

【1319】

【化560】

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０℃の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中の３（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＦ_３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）を加え、反応混合物をこの温度で３０分間維持した。反応を室温にさせ、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＮａＣＯ_３溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、４（２００ｍｇ、８８％）を黄色の固体として得た。

【1320】

ステップ−３

【1321】

【化561】

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０℃のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の４（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（７８０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温で３０分間さらに撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ_３の冷撹拌溶液に滴下してクエンチし、０℃で３０分間撹拌した。析出した固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミンを使用して塩基性化し、水（２ｍＬ）、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製して、標題化合物（４５ｍｇ、１５．５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ３．４３−３．５０ （ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８５ （ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９２ （ｍ，１Ｈ），４．６５
（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９３ （ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７６ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４ （ｄ，Ｊ＝８．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４３ （ｍ，２Ｈ），７．４６ （ｄｄ，Ｊ＝２．２ ＆ ８．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ （ｄ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４ （ｓ，１Ｈ），８．１４ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．２４ （ｓ，１Ｈ），９．４８ （ｓ，１Ｈ），１０．１３ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４７３．８（Ｍ＋）。

【1322】

中間体２の合成

【1323】

【化562】

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Ａ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ_３、Ｅｔ_３Ｎ、乾燥ＴＨＦ、室温、１時間；Ｂ）Ｈ_２、Ｒａ Ｎｉ、メタノール、２時間。

【1324】

ステップ−１

【1325】

【化563】

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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２’（０．６４０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１’（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１．０９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．７３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（０．８４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、１時間撹拌させた。反応を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した（各５ｍＬ）。減圧濃縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、９／１）、３’（０．６ｇ、６０％）を白色の固体として得た。

【1326】

ステップ−２

【1327】

【化564】

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メタノール中の３’（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液にラネーＮｉ（６０ｍｇ、２０重量％）をＮ_２下で加え、反応混合物をＨ_２雰囲気（ブラダー圧）下で１６時間維持した。反応混合物をセライト（登録商標）の床を通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を１．５Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄して、有機不純物を除去した。水層をＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過後
、減圧濃縮して、２（０．２ｇ、７６．９％）を茶色の液体として得た。

【1328】

（実施例２４３）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５４の調製

【1329】

【化565】

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ステップ２の４の代わりに（Ｓ）−４−クロロ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４６９．８（Ｍ＋１）。

【1330】

（実施例２４４）
（Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５５の調製

【1331】

【化566】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【1332】

【化567】

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Ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、トルエン、１１０℃、６時間；Ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、１時間；Ｃ）（Ｂｏｃ）_２Ｏ、３０分間次いで塩化アクリロイル、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮＭＰ、０℃、９０分間；Ｄ）ＨＦ（４９％水溶液）、ＣＨ_３ＣＮ、室温、２時間；Ｅ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、２時間。

【1333】

ステップ−１

【1334】

【化568】

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脱気したトルエン（トルエンはＮ_２で３０分間パージした）中の２（０．５０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１（０．３０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．００２５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．００３５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．９２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１６時間Ｎ_２雰囲気下において加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをヘキサンでさらに洗浄して、３（０．３ｇ、４２．８％）を黄色の固体として得た。

【1335】

ステップ−２

【1336】

【化569】

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メタノール（５ｍＬ）中の３（０．３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．０３０ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気（バルーン）下において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、４（０．１９ｇ、６７．６％）を黄色の固体として得た。

【1337】

ステップ−３

【1338】

【化570】

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室温のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の４（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢｏｃ無水物（０．０４６ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６０分間撹拌した。次いでそれを０℃まで冷却し、それにＫ_２ＣＯ_３（０．１０７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（０．０１６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３の冷撹拌溶液に滴下した。添加完了後、０℃でさらに３０分間溶液を撹拌し、固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール：ジクロロメタン（５０：５０、１０ｍＬ）に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（５ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ_３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、メタノール／クロロホルム：４／９６）、５（０．０７５ｇ、７１．４％）を黄色の固体として得た。

【1339】

ステップ−４

【1340】

【化571】

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アセトニトリル中の５（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃のＨＦ（４９％水溶液、０．００４８ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出し、水（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣はＬＣＭＳにより純度６０％を示し、さらに精製することなく次のステップで使用した。

【1341】

ステップ−５

【1342】

【化572】

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ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０２４ｍＬ）中の６（０．００８ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃のＴＦＡ（０．０１６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にさせ、さらに２時間撹拌した。次いでそれを濃縮し、冷１０％ＮａＨＣＯ_３（１．０ｍＬ）と共に撹拌した。それをＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製し（ＳｉＯ_２、メタノール／クロロホルム：２／９８）、次いで分取ＴＬＣで精製して、標題化合物（２ｍｇ、ＨＰＬＣにより純度８１％、ＬＣＭＳにより純度７９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋）。

【1343】

化合物２を以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製した。

【1344】

【化573】

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Ａ）ＭｅＯＨ、ＳＯＣｌ_２、還流、５時間；Ｂ）（Ｂｏｃ）_２Ｏ、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、５時間；Ｃ）ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ、イミダゾール、ＤＭＦ、室温、１６時間；Ｄ
）ＬＡＨ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）、−２０℃、２０分間；Ｅ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ_３、Ｅｔ_３Ｎ、ＴＨＦ、１６時間；Ｆ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、メタノール、室温、１６時間。

【1345】

ステップ−１

【1346】

【化574】

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１’（２ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（２ｍＬ）をメタノール（２０ｍＬ）に加えることにより調製した溶液を加えた。反応混合物を５時間加熱還流させた。反応完了後、メタノールを減圧除去して、２’を無色の塩（３．０ｇ）として得、それをそのまま次の反応で使用した。

【1347】

ステップ−２

【1348】

【化575】

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ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２’（３．０ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ_３Ｎ（１．８５ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（２．９２ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で５時間続けた後、反応を水でクエンチした。有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、１００％酢酸エチル）、３’（３．２ｇ、６４％）を白色の固体として得た。

【1349】

ステップ−３

【1350】

【化576】

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ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３’（３ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にイミダゾール（１．２ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＤＭＳクロリド（１．８４ｇ、１２．２４ｇ）を加えた。撹拌を１６時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル層を分離した。それを水（５ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル：６／４）、４’（３．２ｇ、８０％）を無色の液体として得た。

【1351】

ステップ−４

【1352】

【化577】

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ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４’（０．５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−２０℃のＬＡＨ（１．３９ｍＬ、１Ｍ溶液、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を同温で１５分間続けた後、それをＮａ_２ＳＯ_４溶液でクエンチした。反応塊をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、５’（０．３ｇ、６５％）を無色の液体として得た。

【1353】

ステップ−５

【1354】

【化578】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５’（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６’（０．０４７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０４８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、それにＤＩＡＤ（０．０９４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にさせ、それを１時間撹拌した。それを水でクエンチし、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した（各５ｍＬ）。減圧濃縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、９／１）、７’（０．１２０ｇ、８５％）を黄色の固体として得た。

【1355】

ステップ−６

【1356】

【化579】

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メタノール（５ｍＬ）中の７’（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．０１０ｇ、１０重量％）を加え、応混合物をＨ_２雰囲気（ブラダー）下において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、２（０．０８５ｇ、９１％）を帯茶色の粘稠な油として得た。それをさらに精
製することなく次のステップで使用した。

【1357】

（実施例２４５）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）エトキシ）エチルカルバメートＩ−３５６の調製

【1358】

【化580】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【1359】

【化581】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、トルエン、１１０℃、６時間；Ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温１時間；Ｃ）（Ｂｏｃ）_２Ｏ、３０分間次いで塩化アクリロイル、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮＭＰ、０℃、９０分間。

【1360】

ステップ−１

【1361】

【化582】

[この文献は図面を表示できません]

脱気したトルエン（トルエンはＮ_２で３０分間パージした）中の２（０．０５０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、１（０．０５３ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．００３５ｇ、０．０１５９０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．００４９ｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１２９ｇ、０．３９７５ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１６時間Ｎ_２雰囲気下において加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをヘキサンでさらに洗浄して、３（０．０４９ｇ、５０％）を茶色の固体として得た。

【1362】

ステップ−２

【1363】

【化583】

[この文献は図面を表示できません]

０℃の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の３（０．０４７ｇ、０．０７６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＦ_３ＣＯＯＨ（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応を室温にさせ、それを１時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ_３溶液（３ｍＬ）でクエンチした。内容物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１０ｍＬ）、次いで１０％クエン酸溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたクエン酸抽出物を１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、４（０．０２８ｇ、８８％）を明黄色の固体として得た。

【1364】

ステップ−３

【1365】

【化584】

[この文献は図面を表示できません]

室温のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の４（０．０２８ｇ、０．０６７３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（Ｂｏｃ）_２Ｏ（０．０１６ｇ、０．０７４０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。それを０℃まで冷却し、それにＫ_２ＣＯ_３（０．０５１ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．００６７ｇ、０．０７４０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３の冷撹拌溶液に滴下した。添加完了後、０℃でさらに３０分間溶液を撹拌し、固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール：ジクロロメタン（５０：５０、５ｍＬ）に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（３ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ_３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物（０．０１６ｇ、４２％）を灰色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．３７ （ｓ，９Ｈ），３．０９
（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．４３ （ｄ，Ｊ＝５．８４ Ｈｚ，２Ｈ），３．６９ （ｓ，２Ｈ），４．０５ （ｓ，２Ｈ），５．７５ （ｄ，Ｊ＝１１．１２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄ，Ｊ＝１６．７６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６ （ｄｄ，Ｊ＝１０．１２ ＆ １６．８４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１ （ｓ，１Ｈ），６．９６ （ｔ，Ｊ＝９．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３１ （ｍ，２Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ＝７．９６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，Ｊ＝７．５６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８
（ｄ，Ｊ＝１４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４ （ｓ，１Ｈ），８．１１ （ｄ，Ｊ＝３．２４ Ｈｚ，１Ｈ），９．２１ （ｓ，１Ｈ），９．４６ （ｓ，１Ｈ），１０．１５ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５７１．１（Ｍ＋１）。

【1366】

中間体２を以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製した。

【1367】

【化585】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ）（Ｂｏｃ）_２Ｏ、ＮａＯＨ水溶液、室温、１６時間；Ｂ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ_３、Ｅｔ_３Ｎ、乾燥ＴＨＦ、室温、１時間；Ｃ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、エタノール、室温、１６時間。

【1368】

ステップ−１

【1369】

【化586】

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室温の水（９．６ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．７６ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に１’（２．０ｇ、１９．０２２ｍｍｏｌ）を加え、反応を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中のＢｏｃ−無水物（４．５６１ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）の溶液をそれに５分間滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それを減圧濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、２’（３．２ｇ、８２％）を粘稠な油として得た。

【1370】

ステップ−２

【1371】

【化587】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２’（０．３８ｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３’（０．２９ｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（０．５３４ｇ、２．０３６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．２８０ｇ、２．７７６ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、それにＤＩＡＤ（０．４１１ｇ、２．０３６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にさせ、それを１時間撹拌した。それを水でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した（各５ｍＬ）。減圧濃縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、９／１）、４’（０．３６０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。

【1372】

ステップ−３

【1373】

【化588】

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エタノール（１０ｍＬ）中の４’（０．３６０ｇ、１．０４５６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．０７２ｇ、２０重量％）を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、２（０．２８ｇ、８５％）を帯茶色の粘稠な油として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【1374】

（実施例２４６）
Ｎ^１−（２−（２−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ^５−（１５−オキソ−１８−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザオクタデシル）グルタルアミドＩ−３６２の調製

【1375】

【化589】

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ステップ１のＩ−４５の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）エトキシ）エチルカルバメート（Ｉ−３５６、実施例２４５で記載）を使
用して実施例２０４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ： １０．１ （ｓ，１Ｈ），９．８７ （ｓ，１Ｈ），９．５２ （ｓ，１Ｈ），８．０９ （ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６ （ｓ，１Ｈ），７．７８ （ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６ （ｍ，３Ｈ），７．４８ （ｄｄ，Ｊ＝２．３ ＆ １３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ （ｍ，２Ｈ），７．２１ （ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１ （ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０ （ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４ （ｍ，２Ｈ），６．１４ （ｄｄ，Ｊ＝２．３ ＆ １７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６６ （ｄｄ，Ｊ＝２．３ ＆ １７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０ （ｄｄ，Ｊ＝５．０ ＆ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９ （ｍ，３Ｈ），３．６１ （ｍ，２Ｈ），３．１２ （ｑ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．９７ （ｍ，９Ｈ），２．７２ （ｍ，２Ｈ），２．４６ （ｍ，２Ｈ），１．９５ （ｍ，９Ｈ），１．１−１．６ （ｍ，１８Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ１０１３．（Ｍ＋１）。

【1376】

（実施例２４７）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５９の調製

【1377】

【化590】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【1378】

【化591】

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Ａ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ_３、Ｅｔ_３Ｎ、乾燥ＴＨＦ、室温、１時間；Ｂ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、メタノール、室温、１６時間；Ｃ）Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、トルエン、１１０℃、６時間；Ｄ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、１時間；Ｅ）（ＢＯＣ）_２Ｏ、３０分間、次いでＫ_２ＣＯ_３、ＮＭＰ、０℃、１５分間。

【1379】

ステップ−１

【1380】

【化592】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２（０．３８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（０．９１ｇ、３．４９８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．４８ｇ、４．７７６ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、それにＤＩＡＤ（０．７０７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にさせ、それを１時間撹拌した。それを水でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した（各５ｍＬ）。減圧濃縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、７／３）、３（０．６１ｇ、６５％）を白色の固体として得た。

【1381】

ステップ−２

【1382】

【化593】

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エタノール（２０ｍＬ）中の３（０．６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．０６０ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気（ブラダー圧）下において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して、４（０．３７５ｇ、７０．７％）を帯茶色の粘稠な油として得た。

【1383】

ステップ−３

【1384】

【化594】

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脱気したトルエン（トルエンはＮ_２で３０分間パージした）中の実施例２０のステップ−１に従って調製した４（０．２７５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、５（０．４０３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．００２６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ
（０．００３７ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．９６９ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１６時間Ｎ_２雰囲気下において加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル５／５）、６（０．３５０ｇ、５５％）を黄色の固体として得た。

【1385】

ステップ−４

【1386】

【化595】

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０℃の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の６（０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＦ_３ＣＯＯＨ（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応を室温にさせ、それを１時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ_３溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、７（０．１５ｇ、６２．５％）を明茶色の粘稠な液体として得た。

【1387】

ステップ−５

【1388】

【化596】

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約０℃のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の７（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の冷却溶液にＫ_２ＣＯ_３（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（０．００２２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３の冷撹拌溶液に滴下した。添加完了後、溶液をさらに３０分間０℃で撹拌し、固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール：ジクロロメタン（５０：５０、２５ｍＬ）に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（３ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ_３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物（０．０５５ｇ、５０％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ３．２４ （ｓ，３Ｈ），３．４４ （ｔ，Ｊ＝４．８８ Ｈｚ，２Ｈ），３．５７ （ｔ，Ｊ＝４．０４ Ｈｚ，２Ｈ），３．６９ （ｔ，Ｊ＝４．２４ Ｈｚ，２Ｈ），４．０４ （ｔ，Ｊ＝４．０４ Ｈｚ，２Ｈ），５．７３ （ｄ，Ｊ＝１０．１２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３ （ｄ
，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．１２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５ （ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３０ （ｍ，２Ｈ），７．４２ （ｄ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，Ｊ＝７．４８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ （ｄ，Ｊ＝１４．３６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３ （ｓ，１Ｈ），８．１０ （ｄ，Ｊ＝３．４４ Ｈｚ，１Ｈ），９．２０ （ｓ，１Ｈ），９．４４ （ｓ，１Ｈ），１０．１４ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８６．１（Ｍ＋１）。

【1389】

（実施例２４８）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５７の調製

【1390】

【化597】

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以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。

【1391】

【化598】

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Ａ）ＴＢＤＭＳＣｌ、イミダゾール、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃、２時間；Ｂ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ_３、Ｅｔ_３Ｎ、乾燥ＴＨＦ、室温、１時間；Ｃ）Ｈ_２、ラネーＮｉ、ＭｅＯＨ、２時間；Ｄ）Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、トルエン、１１０℃、６時間；Ｅ
）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、１時間；Ｆ）（ＢＯＣ）_２Ｏ、３０分間、次いでＫ_２ＣＯ_３、ＮＭＰ、０℃、１５分間。

【1392】

ステップ−１

【1393】

【化599】

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ＤＣＭ中の１（１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、イミダゾール（０．８７５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．９８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。同温を２時間維持し、次いで反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（中性アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル７／３）、２（１．４ｇ、５６％）を無色の液体として得た。

【1394】

ステップ−２

【1395】

【化600】

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ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２（１．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３（１．３６ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（２．２７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．１９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、それにＤＩＡＤ（１．７５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にさせ、それを１時間撹拌した。それを水でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した（各５ｍＬ）。減圧濃縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、７／３）、４（２．１ｇ、７６．９％）を黄色の油として得た。

【1396】

ステップ−３

【1397】

【化601】

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メタノール（２０ｍＬ）中の４（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液にラネーＮｉ（３ｇ）を加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気（ブラダー圧）下において室温で２時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（中性アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル、８／２）、５（１．４ｇ、７７％）を帯茶色の粘稠な油として得た。

【1398】

ステップ−４

【1399】

【化602】

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脱気したトルエン（トルエンはＮ_２で３０分間パージした）中の実施例２０のステップ−１に従って調製した６（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１（０．２１３．ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１４ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．００１９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．５１１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１６時間Ｎ_２雰囲気下において加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、カラムクロマトグラフィーを使用してそれをさらに精製して（ＳｉＯ_２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル７／３）、７（０．１５ｇ、３８．４％）を黄色の固体として得た。

【1400】

ステップ−５

【1401】

【化603】

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０℃の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の７（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＦ_３ＣＯＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応を室温にさせ、それを１時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ_３溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、８（０．０８５ｇ、８６．７％）を白色の固体として得た。

【1402】

ステップ−６

【1403】

【化604】

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ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の８（０．０８５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃ま
で冷却し、それにＫ_２ＣＯ_３（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３の冷撹拌溶液に滴下した。添加完了後、溶液をさらに３０分間０℃で撹拌し、固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール：ジクロロメタン（５０：５０、２５ｍＬ）に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（３ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ_３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物（６５ｍｇ、６７％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ｐｐｍ： １．１８ （ｄ，Ｊ＝６．１２ Ｈｚ，３Ｈ），３．４０−３．４７ （ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５６ （ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０ （ｍ，１Ｈ），４．８２ （ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．８８ ＆ １０．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２
（ｄ，Ｊ＝８．７６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４４ （ｍ，３Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．１２ （ｄ，Ｊ＝３．６４ Ｈｚ，１Ｈ），９．２１ （ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５８．０（Ｍ＋１）。

【1404】

（実施例２４９）
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５８の調製

【1405】

【化605】

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ステップ−１の１の代わりに（Ｒ）−プロパン−１，２−ジオールを使用して実施例２４８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．１８ （ｄ，Ｊ＝６．１２ Ｈｚ，３Ｈ），３．４０−３．４７ （ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５６ （ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０ （ｍ，１Ｈ），４．８２ （ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．８８ ＆ １０．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２
＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２
Ｈｚ，１Ｈ），７．１２ （ｄ，Ｊ＝８．７６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４４ （ｍ，３Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．１２ （ｄ，Ｊ＝３．６４ Ｈｚ，１Ｈ），９．２１ （ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５８．０（Ｍ＋１）。

【1406】

（実施例２５０）
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（５−メチル−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エンアミドＩ−３６０の調製

【1407】

【化606】

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ステップ−３の塩化アクリロイル代わりに（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例３で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ７．９１ （ｓ，１Ｈ），７．８５ （ｓ，１Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４ （ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２６ （ｍ，１Ｈ），７．２１ （ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９２ （ｍ，４Ｈ）； ６．２７ （ｓ，１Ｈ），６．０６ （ｄ，Ｊ＝１５．１
Ｈｚ，１Ｈ），３．１４ （ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．３７ （ｓ，３Ｈ），２．３１ （ｓ，６Ｈ），２．１３ （ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋１）。

【1408】

生物学的実施例
ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＩＴＫ、ＢＭＸ、ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４およびＪＡＫ３の阻害剤として提供化合物の生物学的活性を測定するために用いるアッセイを以下で説明する。

【1409】

（実施例２５１）
ＢＴＫに対する効力評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコル
ＥＧＦＲ−ＷＴおよびＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒを用いたプロトコルを以下に説明し、次いでプロトコルＢＴＫ最適試薬条件（ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ｒｅａｇｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を説明する。

【1410】

アッセイプラットホームの機構は、製造供給元（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）による以下のＵＲＬ：
ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ．ｃｆｍ？ｐａｇｅｉｄ＝１１３３８またはｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅ／ｕｓ／ｅｎ／ｈｏｍｅ／Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−ａｎｄ−Ｓｅｒｖｉｃｅｓ／Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ／Ｄｒｕｇ−Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ／Ｔａｒｇｅｔ−ａｎｄ−Ｌｅａｄ−Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ−ａｎｄ−Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ／ｋｉｎａｓｅＢｉｏｌｏｇｙ／ＫＢ−Ｍｉｓｃ／Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ−ａｓｓａｙｓ／Ｏｍｎｉａ−ｋｉｎａｓｅ−ａｓｓａｙｓ．ｈｔｍｌのウェブサイトに詳しく説明されている。

【1411】

簡単に述べると、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのＥＧＦＲ−ＷＴ（ＰＶ３８７２）、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、１．１３Ｘ ＡＴＰ（ＡＳ００１Ａ）からのＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ（４０３５０）および適切なＴｙｒ−Ｓｏｘ複合化ペプチド基質（ＫＣＺ１００１）の１０Ｘストック液を、２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭのβ−グリセロリン酸塩、５％グリセロール（１０Ｘストック液、ＫＢ００２Ａ）および０．２ｍＭ ＤＴＴ（ＤＳ００１Ａ）からなる１Ｘキナーゼ反応緩衝液で調製した。５μＬの各酵素を、Ｃｏｒｎｉｎｇ（＃３５７４）３８４ウェル、白色の非結合型表面マイクロタイタープレート（Ｃｏｒ
ｎｉｎｇ、ＮＹ）中、２７℃で３０分間、０．５μＬの容積の５０％ＤＭＳＯでプレインキュベートし、調製した化合物を５０％ＤＭＳＯに連続的に希釈した。４５μＬのＡＴＰ／Ｔｙｒ−Ｓｏｘペプチド基質ミックスを加えてキナーゼ反応を開始させ、ＢｉｏＴｅｋ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）からのＳｙｎｅｒｇｙ^４プレートリーダーを用いてλ_ｅｘ３６０／λ_ｅｍ４８５で６０分間３０〜９０秒毎にモニターした。各アッセイの終わりに、各ウェルからのプログレス曲線を線形反応速度論的に試験し、統計的に当てはめた（Ｒ^２、９５％信頼区間、平方の絶対和（ａｂｓｏｌｕｔｅ ｓｕｍ ｏｆ ｓｑｕａｒｅｓ）。各反応の初速度（０分〜約３０分）を、相対蛍光単位対時間（分）のプロットの勾配から判定し、次いで阻害剤濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）からのＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのｌｏｇ［阻害剤］対応答、可変勾配モデルからＩＣ_５０を推定した。

【1412】

上記プロトコルのための改変されたＢＴＫ最適試薬条件は以下の通りである：
［ＢＴＫ］＝５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝４０ｍＭ、［Ｙ５−Ｓｏｘ］＝１０ｍＭ（ＡＴＰ ＫＭａｐｐ約３６ｍＭ）。

【1413】

（実施例２５２）
表６に、ＢＴＫ阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は表５の化合物番号に対応する。「Ａ」で表された活性を有する化合物はＩＣ_５０≦１０ｎＭを示し；「Ｂ」で表された活性を有する化合物はＩＣ_５０１０〜１００ｎＭを示し；「Ｃ」で表された活性を有する化合物は１００〜１０００ｎＭのＩＣ_５０を示し；「Ｄ」で表された活性を有する化合物は１０００〜１０，０００ｎＭのＩＣ_５０を示し；「Ｅ」で表された活性を有する化合物はＩＣ_５０≧１０，０００ｎＭを示す。

【1414】

【表6-1】

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【1415】

【表6-2】

[この文献は図面を表示できません]

【1416】

【表6-3】

[この文献は図面を表示できません]

【1417】

【表6-4】

[この文献は図面を表示できません]

【1418】

【表6-5】

[この文献は図面を表示できません]

【1419】

【表6-6】

[この文献は図面を表示できません]

（実施例２５３）
ＢＴＫＲａｍｏｓ細胞アッセイ
化合物Ｉ−２、Ｉ−４およびＩ−７をＲａｍｏｓヒトバーキットリンパ腫細胞でアッセイした。Ｒａｍｏｓ細胞を、Ｔ２２５フラスコの懸濁液中で成長させ、遠心沈降させ、５０ｍｌ無血清培地中に再懸濁し、１時間インキュベートした。化合物を無血清培地中のＲａｍｏｓ細胞に加えて１、０．１、０．０１または０．００１μＭの最終濃度にした。Ｒａｍｏｓ細胞を化合物で１時間インキュベートし、再度洗浄し、１００ｕｌ無血清培地中
に再懸濁させた。次いで細胞を１μｇのヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭで刺激させ、氷上で１０分間インキュベートしてＢ細胞受容体シグナル経路を活性化させた。１０分後、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、次いで、氷上でＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ細胞抽出緩衝液で溶解させた。溶解物からの１６μｇの全タンパク質をゲルにロードし、ＢＴＫ基質ＰＬＣγ２のリン酸化についてのブロットをプローブした。Ｒａｍｏｓ細胞におけるＢＴＫシグナル伝達の用量応答阻害を図１、２、３、４および５に示す。

【1420】

表７に、ＢＴＫ Ｒａｍｏｓ細胞阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は表５の化合物番号に対応する。「Ａ」で表された活性を有する化合物はＩＣ_５０≦１０ｎＭを示し；「Ｂ」で表された活性を有する化合物はＩＣ_５０１０〜１００ｎＭを示し；「Ｃ」で表された活性を有する化合物は１００〜１０００ｎＭのＩＣ_５０を示し；「Ｄ」で表された活性を有する化合物は１０００〜１０，０００ｎＭのＩＣ_５０を示し；「Ｅ」で表された活性を有する化合物はＩＣ_５０≧１０，０００ｎＭを示す。

【1421】

【表7-1】

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【1422】

【表7-2】

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【1423】

【表7-3】

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【1424】

【表7-4】

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（実施例２５４）
Ｒａｍｏｓ細胞を用いたウォッシュアウト実験
Ｒａｍｏｓ細胞を、ＲＰＭＩ培地＋１％グルタミン中、３７℃で１時間血清飢餓させた。飢餓させた後、Ｒａｍｏｓ細胞を無血清ＲＰＭＩ培地中に希釈した１００ｎＭ化合物で１時間処理した。化合物処理後、培地を取り除き、細胞を、化合物非含有培地で洗浄した。続いて、Ｒａｍｏｓ細胞を２時間毎に洗浄し、新鮮な化合物非含有培地中で再懸濁した。所定の時間に細胞を採取し、１μｇ抗ヒトＩｇＭ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈカタログ番号２０２２−０１）で１０分間氷上で処理し、ＢＣＲシグナル伝達を誘発させ、次いでＰＢＳ中で洗浄した。次いで、Ｒａｍｏｓ細胞を、Ｒｏｃｈｅ完全プロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ １１６９７４９８００１）およびホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ ０４ ９０６ ８３７ ００１）を含む細胞抽出緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ
ＦＮＮ００１１）中に溶解させ、１８μｇ全タンパク質溶解物を各レーンにロードした。ＢＴＫキナーゼ活性の阻害を、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓカタログ番号３８７１からのホスホ特異性抗体を用いてウエスタンブロット法によりその基質（ＰＬＣγ２）リン酸化を測定してアッセイした。化合物Ｉ−２、Ｉ−４およびＩ−７を用いたこの実験の結果を図１、２および３に示す。

【1425】

表８に、Ｒａｍｏｓウォッシュアウトアッセイにおける、選択された化合物のデータを示す。

【1426】

【表8】

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（実施例２５５）
ＢＴＫの質量分析
インタクトＢＴＫを、タンパク質に対して１０倍過剰のＩ−７で１時間インキュベート
した。一定分量（２μｌ）の試料を１０μｌの０．１％ＴＦＡで希釈し、次いで、脱着マトリックスとしてシナピン酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル２０：８０中に１０ｍｇ／ｍｌ）を用いてＭＡＬＤＩ標的に直接マイクロＣ４ Ｚｉｐ Ｔｉｐｐｉｎｇした。図１５を参照されたい。上のパネルは、インタクトＢＴＫタンパク質の質量スペクトルトレース（ｍ／ｚ８１，０３２Ｄａ）を示す。下のパネルは、ＢＴＫをＩ−７（ｍｗ＝３４５．４）でインキュベートした場合の質量スペクトルトレースを示す。中心質量（ｃｅｎｔｒｏｉｄ ｍａｓｓ）（ｍ／ｚ＝８１，４０３Ｄａ）は約３７１．１Ｄａの正シフトを示し、これはＩ−７によるＢＴＫの完全な改変を表している。ＢＴＫを完全に改変する他の化合物は、Ｉ−９６、Ｉ−７１、Ｉ−１４９、Ｉ−１６１、Ｉ−１６３、Ｉ−１８２、Ｉ−１９５、Ｉ−２０７、Ｉ−２１９、およびＩ−２４４を含む。

【1427】

（実施例２５６）
ヒト初代Ｂ細胞増殖アッセイ
ヒトナイーブＢ細胞を、陰性選択によってＣＤ１９＋、ＩｇＤ＋細胞を単離するように設計されたＭＡＣＳ精製キットを用いて、１００ｍＬ全血から精製した。精製したナイーブＢ細胞をＲＰＭＩコンプリート中に再懸濁し、５μｇ／ｍｌ α−ＩｇＭで７２時間刺激させた。^３Ｈ−チミジンを最後の１６時間、培地中に含ませ、細胞を収集し、^３Ｈの取込みを測定した。Ｂ細胞増殖の阻害は、α−ＩｇＭ刺激後のＢＴＫ基質リン酸化の阻害と相関がある。Ｉ−７と同じ足場を有するが、ＢＴＫに対して生物化学的に不活性な分子Ｉ^Ｒ−７は、ナイーブＢ細胞増殖アッセイでは活性でないということは重要である。

【1428】

【表9】

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（実施例２５７）
Ｂ細胞リンパ腫増殖アッセイ
表１０に示すように、提供された化合物は、種々のＢ細胞リンパ腫細胞系の増殖を阻害する。化合物番号は表５の化合物番号に対応する。「Ａ」で表された活性を有する化合物はＥＣ_５０＜０．１μＭを示し；「Ｂ」で表された活性を有する化合物はＥＣ_５００．１〜１μＭを示し；「Ｃ」で表された活性を有する化合物は１〜１０μＭのＥＣ_５０を示し；「Ｄ」で表された活性を有する化合物は＞１０μＭのＥＣ_５０を示す。

【1429】

【表10-1】

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【1430】

【表10-2】

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【1431】

【表10-3】

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（実施例２５８）
インビボでの胸腺非依存性（ＴＩ−２）Ｂ細胞活性化
Ｃ５７／Ｂ６マウスに、１００ｍｇ／ｋｇの適切な化合物を０日目から５日目まで毎日投与した。１日目に２５μｇ ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌでマウスを免疫化し、６日目に血清を採取し、ＥＬＩＳＡ法により、循環α−ＴＮＰ ＩｇＭ（１：１６００血清希釈率）およびＩｇＧ３（１：２００血清希釈率）抗体の産生を分析した。結果を処置グループ当たり１０匹のマウスの平均で表し、表１１にＴＩ−２非依存性Ｂ細胞活性化の阻害率％として示す。

【1432】

【表11】

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（実施例２５９）
コラーゲン抗体誘発関節炎モデル
０日目にベースライン足蹠測定を行い、動物を、グループ間に有意の差がないグループが得られるように複数の実験グループに分配した。次いで各動物に、２ｍｇのＡｒｔｈｒｉｔｏｍａｂモノクローナル抗体カクテルを静脈内に接種した。試験薬剤を用いた処理はこの時点で開始された。６日目に各動物に、２００μｌの殺菌ＰＢＳ中の５０μｇ ＬＰＳを腹腔内に注射した。足蹠測定および臨床スコアリングを、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１８および２１日目に実施した。表１２にその結果を示す。

【1433】

【表12】

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（実施例２６０）
ＰＧ−ＰＳ関節炎モデル
０日目に、雌性ルイスラットに、１５μｇ／ｇラット体重の量のペプチドグリカン−ポリサッカリド（ＰＧ−ＰＳ）を腹腔内（ＩＰ）にボーラス投与した。ベースライン対照ラットにはＰＢＳをＩＰボーラス投与した。ＰＧ−ＰＳ投与の直前に、媒体および処置グループに経口で強制投与した。媒体および化合物による処置を２２日目まで毎日続行した。両方の後足の最大側部足首幅（ｍａｘｉｍａｌ ｌａｔｅｒａｌ ａｎｋｌｅ ｗｉｄｔｈ）の測定値を、試験を通してカリパスで収集した。２３日目に試験を終了し、足首の膨らみの最終的変化を算出し、媒体対照と比較した。表１３に２つの化合物についての結果を示す（ｎ＝実験回数）。

【1434】

【表13】

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（実施例２６１）
ＴＥＣキナーゼ（化合物Ｉ−２）の質量分析
ＴＥＣキナーゼ（４５ｐｍｏｌ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、トリプシン消化前に、１０Ｘ過剰の（Ｉ−２）（４５０ｐｍｏｌ）で３時間インキュベートした。化合物をインキュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。（Ｉ−２）を加えない対照試料（４５ｐｍｏｌ）も調製した。トリプシン消化のために、５ｕｌの分量（７．５ｐｍｏｌ）を１５ｕｌの０．１％ＴＦＡで希釈し、次いで、マトリックスとしてαシアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中に５ｍｇ／ｍｌ）を用いてＭＡＬＤＩ標的に直接マイクロＣ１８ Ｚｉｐ Ｔｉｐｐｉｎｇした。

【1435】

図６に示したように、Ｉ−２（３５９．１７ＤａのＭＩ質量）と反応した後、改変が期待されたペプチド（ＧＣＬＬＮＦＬＲ）が１２９４．７２のＭＨ^＋で直ちに確認された。対照試料においても、ペプチドは、９９２．５６のＭＨ^＋で、ヨードアセトアミドで改変されていることがはっきり確認された。興味深いことに、ヨードアセトアミド改変ペプチドは、化合物Ｉ−２と反応した消化物中には認められなかった。これは、反応が完了していることを示している。他の改変ペプチドは認められなかった。

【1436】

化合物Ｉ−２の証拠は、スペクトルの低質量範囲において３６０．１７のＭＨ^＋で観察された。３６０．１７ピークのフラグメンテーションスペクトルは、改変ペプチドの１２９４．７２でのＰＳＤスペクトルで明らかであった診断フラグメントを示した（図６を参照されたい）。

【1437】

改変ペプチドの存在をさらに実証するために、ヨードアセトアミド標識化（９９２．５
６）とＩ−２標識化（１２９４．７２）の両方をＰＳＤ（ＭＳ／ＭＳ）分析にかけた。Ｍａｓｃｏｔ ＭＳ／ＭＳ Ｉｏｎ Ｓｅａｒｃｈプログラムを用いて、ＮＣＢＩ ｎｒヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎ）データベースのデータベースサーチを行った後、最もマッチしたもの（ｔｏｐ ｍａｔｃｈ）は、どちらの場合も期待ペプチドであった。
分析機器（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ）：
トリプシン消化のために、装置を２２００のパルス型引き出し設定でリフレクトロンモードにセットした。Ｌａｓｅｒ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｐｅｐ Ｍｉｘ標準品（１０４６．５４、１２９６．６９、１６７２．９２、２０９３．０９、２４６５．２０）を用いて較正を行った。ＣＩＤ／ＰＳＤ分析のために、カーソルを用いてペプチドを選択してイオンゲートのタイミングを設定し、約２０％高いレーザー出力でフラグメンテーションを行い、ＣＩＤ用の衝突ガスとしてＨｅを使用した。フラグメントのための較正は、カーブドフィールドリフレクトロン（Ｃｕｒｖｅｄ ｆｉｅｌｄ Ｒｅｆｌｅｃｔｒｏｎ）用のＰ１４Ｒフラグメンテーション較正法を用いて実施した。

【1438】

（実施例２６２）
ＴＥＣキナーゼ（化合物Ｉ−４）の質量分析
ＴＥＣキナーゼ（４５ｐｍｏｌ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、トリプシン消化前に、１０Ｘ過剰の（Ｉ−４）（４５０ｐｍｏｌ）で３時間インキュベートした。化合物をインキュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。（Ｉ−４）を加えない対照試料（４５ｐｍｏｌ）も調製した。トリプシン消化のために、５μｌの分量（７．５ｐｍｏｌ）を１５μｌの０．１％ＴＦＡで希釈し、次いで、マトリックスとしてαシアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中に５ｍｇ／ｍｌ）を用いてＭＡＬＤＩ標的に直接マイクロＣ１８ Ｚｉｐ Ｔｉｐｐｉｎｇした。

【1439】

図７に示したように、改変が期待されたペプチド（ＧＣＬＬＮＦＬＲ）が１３５５．７２のＭＨ^＋で直ちに確認された。これは、４２０．２１の付加体質量を有する化合物Ｉ−４を９３５．５１のペプチド質量に加えたときに予想される質量である。対照試料において、ペプチドは、９９２．５６のＭＨ^＋で、ヨードアセトアミドで改変されていることもはっきり確認された。興味深いことに、ヨードアセトアミド改変ペプチドは、化合物Ｉ−４と反応した消化物中には認められなかった。これは、反応が完了していることを示している。他の改変ペプチドは認められなかった。

【1440】

化合物Ｉ−４の証拠は、スペクトルの低質量範囲において４２１．３５のＭＨ^＋で観察された。４２１．３５ピークのフラグメンテーションスペクトルは、改変ペプチドの１３５５．７２でのＰＳＤスペクトルで明らかであった２つの顕著なピークを示した（図７を参照されたい）。

【1441】

化合物Ｉ−４での改変ペプチドの存在をさらに実証するために、ペプチドを、１３５５．７２のＭＨ^＋でＰＳＤ（ＭＳ／ＭＳ）分析にかけた。フラグメントの強度が小さかったため、データベースの相関づけは不可能であった。しかし、Ｉ−４分子自体からの診断フラグメントは同定における信頼性（ｃｏｎｆｉｄｎｅｃｅ）を提供した。３７６．３８および４２１．８３のＭＨ^＋での診断フラグメントはＩ−４からのものである。

【1442】

分析機器：
トリプシン消化のために、装置を１８００のパルス型引き出し設定でリフレクトロンモードにセットした。Ｌａｓｅｒ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｐｅｐ Ｍｉｘ標準品（１０４６．５４、１２９６．６９、１６７２．９２、２０９３．０９、２４６５．２０）を用いて較正を行った。ＣＩＤ／ＰＳＤ分析のために、カーソルを用いてペプチドを選択してイオンゲートのタイミングを設定し、約２０％高いレーザー出力でフラグメンテーションを行い、
ＣＩＤ用の衝突ガスとしてＨｅを使用した。フラグメントのための較正は、カーブドフィールドリフレクトロン用のＰ１４Ｒフラグメンテーション較正法を用いて実施した。

【1443】

（実施例２６３）
ＴＥＣキナーゼ（化合物Ｉ−７）の質量分析
ＴＥＣキナーゼ（４５ｐｍｏｌ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、トリプシン消化前に、１０Ｘ過剰の（Ｉ−７）（４５０ｐｍｏｌ）で３時間インキュベートした。化合物をインキュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。（Ｉ−７）を加えない対照試料（４５ｐｍｏｌ）も調製した。トリプシン消化のために、５μｌの分量（７．５ｐｍｏｌ）を１５μｌの０．１％ＴＦＡで希釈し、次いで、マトリックスとしてαシアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中に５ｍｇ／ｍｌ）を用いてＭＡＬＤＩ標的に直接マイクロＣ１８ Ｚｉｐ Ｔｉｐｐｉｎｇした。

【1444】

図８に示したように、改変が期待されたペプチド（ＧＣＬＬＮＦＬＲ）が１２８０．７３のＭＨ^＋で直ちに確認された。これは、３４５．１６の付加体質量を有する化合物Ｉ−７を９３５．５１のペプチド質量に加えたときに予想される質量である。対照試料においても、ペプチドは、９９２．５６のＭＨ^＋で、ヨードアセトアミドで改変されていることがはっきり確認された。興味深いことに、ヨードアセトアミド改変ペプチドは、化合物Ｉ−７と反応した消化物中には認められなかった。これは、反応が完了していることを示している。１９８５．９３（ＴＩＤＥＬＶＥＣＥＥＴＦＧＲ）のＭＨ^＋で他の改変ペプチドの証拠は全く認められなかった。

【1445】

化合物Ｉ−７の証拠は、スペクトルの低質量範囲において３４６．３２のＭＨ^＋で観察された。３４６．３２ピークのフラグメンテーションスペクトルは、２つの改変ペプチドのＰＳＤスペクトルで明らかであった多くの診断フラグメントを示した（図８を参照されたい）。

【1446】

化合物Ｉ−７を有する改変ペプチドの存在をさらに実証するために、１２８０．７３および１９８５．９３のＭＨ^＋でのペプチドをＰＳＤ（ＭＳ／ＭＳ）分析にかけた。ヒトデータベースを用いた相関分析によって、Ｉ−７で改変された正確なペプチトが特定された。

【1447】

分析機器：
リプシン消化のために、装置を２２００のパルス型引き出し設定でリフレクトロンモードにセットした。Ｌａｓｅｒ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｐｅｐ Ｍｉｘ標準品（１０４６．５４、１２９６．６９、１６７２．９２、２０９３．０９、２４６５．２０）を用いて較正を行った。ＣＩＤ／ＰＳＤ分析のために、カーソルを用いてペプチドを選択してイオンゲートのタイミングを設定し、約２０％高いレーザー出力でフラグメンテーションを行い、ＣＩＤ用の衝突ガスとしてＨｅを使用した。フラグメントのための較正は、カーブドフィールドリフレクトロン用のＰ１４Ｒフラグメンテーション較正法を用いて実施した。

【1448】

（実施例２６４）
活性形態のＩＴＫキナーゼに対する効力評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコル
この実施例では、改変ＩＴＫ最適試薬条件が：
［ＩＴＫ］＝１０ｎＭ、［ＡＴＰ］＝２５μＭ、［Ｙ６−Ｓｏｘ］＝１０μＭ（ＡＴＰ Ｋ_Ｍａｐｐ＝３３μＭ）
であること以外は上記の実施例２５１と同様にして、活性形態のＩＴＫ酵素に対する化合物の固有の効力を測定するための連続読取りキナーゼアッセイを説明する。

【1449】

（実施例２６５）
表１４に、ＩＴＫ阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は表５の化合物番号に対応する。「Ａ」で表された活性を有する化合物はＩＣ_５０≦１０ｎＭを示し；「Ｂ」で表された活性を有する化合物はＩＣ_５０１０〜１００ｎＭを示し；「Ｃ」で表された活性を有する化合物は１００〜１０００ｎＭのＩＣ_５０を示し；「Ｄ」で表された活性を有する化合物は１０００〜１０，０００ｎＭのＩＣ_５０を示し；「Ｅ」で表された活性を有する化合物はＩＣ_５０≧１０，０００ｎＭを示す。

【1450】

【表14-1】

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【1451】

【表14-2】

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【1452】

【表14-3】

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【1453】

【表14-4】

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（実施例２６６）
活性形態のＢＭＸキナーゼに対する効力評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコル
この実施例では、改変ＢＭＸ最適試薬条件が：
［ＢＭＸ］＝２．５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝１００μＭ、［Ｙ５−Ｓｏｘ］＝７．５μＭ（ＡＴＰ Ｋ_Ｍａｐｐ＝１０７μＭ）。
であること以外は上記の実施例２５１と同様にして、活性形態のＢＭＸ酵素に対する化合物の固有の効力を測定するための連続読取りキナーゼアッセイを説明する。

【1454】

（実施例２６７）
表１５に、ＢＭＸ阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は表５の化合物番号に対応する。「Ａ」で表された活性を有する化合物はＩＣ_５０≦１０ｎＭを示し；「Ｂ」で表された活性を有する化合物はＩＣ_５０１０〜１００ｎＭを示し；「Ｃ」で表された活性を有する化合物は１００〜１０００ｎＭのＩＣ_５０を示し；「Ｄ」で表された活性を有する化合物は１０００〜１０，０００ｎＭのＩＣ_５０を示し；「Ｅ」で表された活性を有する化合物はＩＣ_５０≧１０，０００ｎＭを示す。

【1455】

【表15】

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（実施例２６８）
Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓおよび昆虫細胞を用いたＥＧＦＲ−ＷＴおよびＥＧＦＲＣ７９７Ｓ変異体のクローニング、発現および精製
（ｉ）ＥＧＦＲ−ＷＴおよび変異体キナーゼドメインのサブクローニング
ＥＧＦＲ−ＷＴキナーゼドメイン（ＮＭ＿００５２２８、ＮＰ＿００５２１９．２）の６９６〜１０２２番目のアミノ酸をｐＦａｓｔＨＴａベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）のＮｃｏＩおよびＨｉｎｄＩＩＩ部位にサブクローン化した。ＥＧＦＲ変異体タンパク質を作るために、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅキット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｃｅｄａｒ Ｃｒｅｅｋ、ＴＸ）を用いて、製造メーカーの取扱説明書に従って、位置７９７のシステインをセリンに変えた。

【1456】

（ｉｉ）発現
Ｂｌｕｅ Ｓｋｙ Ｂｉｏｔｅｃｈの懸濁トランスフェクションプロトコル（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ）によってＳＦ９細胞中でＰ１ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓストック液を作製した。発現分析を、１００ｍｌの細胞懸濁液当たり０．１ｍｌのウイルスのウイルス量を用いて、ＳＦ２１昆虫細胞の１２５ｍｌ培地中｛１０ｍｇ／Ｌゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、カタログ番号１５７１０−０６４）で補充されたＳＦ９００Ｉ ＳＦＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１０９０２−０８８）中で成長させたもの｝で実施した。発現を、Ｂｌｕｅ Ｓｋｙ Ｂｉｏｔｅｃｈの感染動態モニタリングシステム（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ）を用いて最適化した。

【1457】

（ｉｉｉ）精製
感染した昆虫細胞をペレット化した。細胞ペレットを、Ｂｌｕｅ Ｓｋｙ Ｂｉｏｔｅｃｈの溶解緩衝液（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ、１Ｘ ＷＸ；ロイペプチン、ペプスタチ
ン、ＰＭＳＦ、アプロチニンおよびＥＤＴＡのプロテアーゼ阻害剤カクテルを含む可溶化緩衝液）中に湿潤細胞ペースト１ｇ当たり１０ｍｌの割合で再懸濁させた。細胞を超音波処理で溶解させ、溶解物を、ＧＳＡローターを用いて９，０００ＲＰＭで３０分間遠心分離にかけて清澄化した。５００μｌの吸着床（ｂｅｄ）体積のＮｉＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を上澄みに加え、バッチを一定の撹拌をしながら２時間保持した。内容物を２ｍｌの空カラムに自重で移した。カラムを２ｍｌの洗浄用緩衝液（Ｂｌｕｅ Ｓｋｙ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ、１Ｘ ＷＸ、２５ｍＭイミダゾール）で洗浄した。濃度を：溶離１：７５ｍＭイミダゾール（２画分、１カラム容積）；溶離２：１５０ｍＭイミダゾール（２画分、１カラム容積）；溶離３：３００ｍＭイミダゾール（２画分、１カラム容積）と変えながら、タンパク質を１Ｘ ＷＸ＋イミダゾールで溶出させた。すべての溶離画分を、ＳＤＳ ｐａｇｅ法、続いて抗−ｐｅｎｔａ−ｈｉｓ抗体（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を用いたクーマシー染色法およびウエスタンブロット法により分析した。ＡｃＴＥＶプロテアーゼキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、カタログ番号１２５７５−０１５）を用いて、製造メーカーの取扱説明書に従って、カルボキシ末端６−ヒスチジン「タグ」を、精製したタンパク質から取り出した。すべての試料（プレおよびポストＴｅｖカット）を、上記したようにＳＤＳ法、続いてクーマシー染色法およびウエスタンブロット法により分析した。

【1458】

（実施例２６９）
ＥＧＦＲの質量分析
ＥＧＦＲ野生型およびＥＧＦＲ（変異体Ｃ７９７Ｓ）を、１０倍過剰の試験化合物で１時間〜３時間インキュベートする。１μｌの分量の試料（全体積５〜８μｌ）を１０μｌの０．１％ＴＦＡで希釈し、次いで、脱着マトリックスとしてシナピン酸（０．１％ＴＦＡ中に１０ｍｇ／ｍｌ：アセトニトリル５０：５０）を用いてＭＡＬＤＩ標的に直接マイクロＣ４ Ｚｉｐ Ｔｉｐｐｉｎｇした。インタクト質量測定によれば、野生型は約３７５５７の見掛けの質量を有し、変異体は３７５００と若干低い質量を有していることがわかる。反応性は、４１０Ｄａの質量を有する試験化合物での単一部位共有結合改変と一致する質量で現れる新たなピーク有する野生型ＥＧＦＲについてのみ観察される。

【1459】

（実施例２７０）
ＥＧＦＲ（ＷＴ）およびＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）活性酵素に対する効力評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコル
ＥＧＦＲに対する効力評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコルを、ＥＧＦＲ−ＷＴ−およびＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ改変最適試薬条件が：
［ＥＧＦＲ−ＷＴ］＝５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝１５ｍＭ、［Ｙ１２−Ｓｏｘ］＝５ｍＭ（ＡＴＰ ＫＭａｐｐ約１２ｍＭ）；および［ＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ］＝３ｎＭ、［ＡＴＰ］＝５０ｍＭ、［Ｙ１２−Ｓｏｘ］＝５ｍＭ（ＡＴＰ ＫＭａｐｐ約４５ｍＭ）
であること以外は上記の実施例２５１と同様にして実施する。

【1460】

（実施例２７１）
表１６および表１７に、ＥＧＦＲ阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。表１６は野生型ＥＧＦＲデータを示し；表１７は、２つのＥＧＦＲ変異体についてのデータを示す。化合物番号は表５の化合物番号に対応する。「Ａ」で表された活性を有する化合物はＩＣ_５０≦１０ｎＭを示し；「Ｂ」で表された活性を有する化合物はＩＣ_５０１０〜１００ｎＭを示し；「Ｃ」で表された活性を有する化合物は１００〜１０００ｎＭのＩＣ_５０を示し；「Ｄ」で表された活性を有する化合物は１０００〜１０，０００ｎＭのＩＣ_５０を示し；「Ｅ」で表された活性を有する化合物はＩＣ_５０≧１０，０００ｎＭを示す。

【1461】

【表16-1】

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【1462】

【表16-2】

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【1463】

【表16-3】

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【1464】

【表16-4】

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【1465】

【表16-5】

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【1466】

【表16-6】

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【1467】

【表17】

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（実施例２７２）
ＥＧＦＲ活性についての細胞アッセイ
Ｆｒｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５巻、１２０２２〜１２０２７頁、１９９８年に記載されているものとほぼ同様の方法を用いて、化合物をＡ４３１ヒト表皮癌細胞でアッセイした。具体的には、Ａ４３１ヒト表皮癌細胞を、６−ウェルプレート中で９０％コンフルエンスまで成長させ、次いで無血清培地中で１８時間インキュベートした。２通りの細胞セットを、１μＭの指定化合物で２、５、１０、３０または６０分間処理した。細胞を加温した無血清培地でその化合物がなくなるまで洗浄し、２時間インキュベートし、再度洗浄し、さらに２時間インキュベートし、再度洗浄し、さらに２時間インキュベートし再度洗浄し、さらに２時間インキュベートし、次いで１００ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦで５分間刺激した。抽出物を、Ｆｒｙらが記載しているようにして作製した。

【1468】

Ｆｒｙらが記載しているものとほぼ同様の方法を用いて、化合物をＡ４３１ヒト表皮癌細胞でアッセイした。具体的には、Ａ４３１ヒト表皮癌細胞を、６−ウェルプレート中で９０％コンフルエンスまで成長させ、次いで無血清培地中で１８時間インキュベートした。次いで細胞を、１０、１、０．１、０．０１または０．００１μＭの試験化合物で１時間処理した。次いで細胞を１００ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦで５分間刺激し、Ｆｒｙらが記載しているようにして抽出物を作製した。溶解物からの２０μｇの全タンパク質をゲルにロードし、ＥＧＦＲリン酸化またはｐ４２／ｐ４４Ｅｒｋリン酸化についてのブロットをプローブした。

【1469】

（実施例２７３）
ＥＧＦＲ活性についてのウォッシュアウト実験
Ａ４３１ヒト表皮癌細胞を、６−ウェルプレート中で９０％コンフルエンスまで成長させ、次いで無血清培地中で１８時間インキュベートした。２通りの細胞セットを１μＭの指定化合物で１時間処理した。次いで一方の細胞セットを１００ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦで５分間刺激し、抽出物を上記したようにして作製した。他方の細胞セットを、加温した化合物非含有培地で化合物Ｉ−７がなくなるまで、洗浄し、２時間インキュベートし再度洗浄し、さらに２時間インキュベートし再度洗浄し、さらに２時間インキュベートし再度洗浄
し、さらに２時間インキュベートし、次いでＥＧＦで刺激した。化合物Ｉ−７を用いたこの実験の結果を図１０に示す。

【1470】

（実施例２７４）
ＥＧＦＲ欠失変異体ＨＣＣ８２７を含むＨＣＣ８２７細胞におけるウォッシュアウト実験
細胞（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を、６ウェル組織培養プレート中の１０％ＦＢＳ、１０μＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭのｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸Ｎａおよびｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）で補充された成長培地（ＲＰＭＩ１６４０）に、ウェル当たり２．５×１０^５細胞数の密度で蒔いた。２４時間後、細胞をＰＢＳで２Ｘ洗浄し、基礎培地（Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉａ ｗｉｔｈｏｕｔ ＦＢＳ）中で終夜血清飢餓させた。

【1471】

翌朝、培地を取り出し、０．１％ＤＭＳＯ中に１μＭの化合物を含む２ｍｌの新鮮な基礎培地を２通りのウェルに加えた。１時間で、１つの細胞のウェルを１００ｎｇ／ｍｌのＥＧＦで５分間処理し、ＰＢＳで濯ぎ、かき取りながら７５μｌの細胞抽出緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）＋ＰｈｏｓＳＴＯＰホスファターゼ阻害剤および完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）中に入れて溶解させた（０時間の時点）。第２のウェルセットから化合物を取り出し、それらを基礎培地で２Ｘ洗浄した。細胞を基礎培地で２時間毎に８時間にわたり洗浄した（その最後の時点でそれらをＥＧＦで処理し、溶解させ、これを０時間とした）。

【1472】

溶解物タンパク質濃度をＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）により測定し、１０μｇの各溶解物を４〜１２％勾配のＳＤＳ−ＰＡＧＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で分離し、Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＦＬ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、ウサギ抗−ホスホ−ＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１０６８）（Ｚｙｍｅｄ−ｎｏｗ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびマウス抗−ＥＧＦＲ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）抗体でプローブした。ホスホ−タンパク質シグナルをＯｄｙｓｓｅｙ赤外イメージング装置（Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｎｅｂｒａｓｋａ）で定量化した。この実験の結果を図９に示す。ここで、同じ「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−４および化合物Ｉ−７の結果と比較して化合物Ｉ−２を示す。

【1473】

（実施例２７５）
ＥＲＢＢ４の質量分析
Ｅｒｂｂ４キナーゼドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ）を、タンパク質に対して１０倍過剰の化合物Ｉ−４およびＩ−１１で、化合物で６０分間インキュベートした。１μｌ分量の試料（４．２４μｌの全体積）を１０μｌの０．１％ＴＦＡで希釈し、次いで、脱着マトリックスとしてシナピン酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中に１０ｍｇ／ｍｌ）を用いてＭＡＬＤＩ標的に直接マイクロＣ４ Ｚｉｐ Ｔｉｐｐｉｎｇした。インタクトタンパク質の質量測定については、装置（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ａｘｉｍａ ＴＯＦ^２）を校正するのに使用されるミオグロビン標準品について１６，９５２のパルス型引き出し設定を用いて、装置を線形モードにセットした。

【1474】

インタクトＥｒｂＢ４タンパク質は３５８５０のＭＨ^＋に現れ、対応するシナピン酸（マトリックス）付加体は約２００Ｄａ高いところで現れる。試験化合物（Ｉ−４およびＩ−１１）（４１０ＤａのＭｗ）の化学量論的（ｓｔｏｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）取込みにより、約４１０Ｄａ高い（３６２６０のＭＨ^＋）新たなピークがもたらされた。これは、化合物Ｉ−４およびＩ−１１でのＥｒｂＢ４の共有結合改変と一致する。

【1475】

（実施例２７６）
ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２および／またはＥｒｂＢ４キナーゼ阻害
本発明の化合物を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、１６００ Ｆａｒａｄａｙ Ａｖｅｎｕｅ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＣＡ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／Ｚ−ＬＹＴＥ＿Ｂｒｏｃｈｕｒｅ＿１２０５．ｐｄｆ）に記載されているのとほぼ同じ方法で、Ｚ’−ＬＹＴＥ（商標）生化学的アッセイ手順または同様の生化学的アッセイを用いて、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２および／またはＥｒｂＢ４の１つまたは複数の阻害剤としてアッセイした。Ｚ’−ＬＹＴＥ（商標）生化学的アッセイは蛍光ベースの結合酵素フォーマットを使用し、タンパク分解的切断に対するリン酸化および非リン酸化ペプチドの感受性差をもとにしている。このアッセイを用いて、化合物Ｉ−５６は、ＥＲＢＢ１を２，２３３ｎＭのＩＣ_５０で阻害することが分かった。このアッセイを用いて、化合物Ｉ−５６は、ＥＲＢＢ４（ＨＥＲ４）を２，１６５ｎＭのＩＣ_５０で阻害することが分かった。

【1476】

（実施例２７７）
Ｊａｎｕｓ−３キナーゼ（ＪＡＫ３）の質量分析
ＪＡＫ３キナーゼ（３３ｐｍｏｌ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、トリプシン消化前に、１０Ｘ過剰の（Ｉ−７）（３２７ｐｍｏｌ）で３時間インキュベートした。化合物をインキュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。トリプシン消化のために、５μｌの分量（５．５ｐｍｏｌ）を１５μｌの０．１％ＴＦＡで希釈し、次いで、マトリックスとしてαシアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中に５ｍｇ／ｍｌ）を用いてＭＡＬＤＩ標的に直接マイクロＣ１８ Ｚｉｐ Ｔｉｐｐｉｎｇした。

【1477】

図１１に示したように、改変が期待されたペプチド（ＬＶＭＥＹＬＰＳＧＣＬＲ）が１７２５．８８のＭＨ^＋で最大のピークとして直ちに確認された。これは、３４５．１６の付加体質量を有する化合物Ｉ−７を１３８０．７０のペプチド質量に加えたときに予想される質量である。興味深いことに、ヨードアセトアミド改変ペプチドは、化合物Ｉ−７と反応した消化物において、１４３７．７３のＭＨ^＋で認められなかった。これは、反応が完全には完了していないことを示している。他のいくつかの改変ペプチドについても認められたが、そのシグナルは小さいものであった。

【1478】

化合物Ｉ−７の証拠は、スペクトルの低質量範囲において３４６．１２のＭＨ^＋で観察された。３４６．１２ピークのフラグメンテーションスペクトルは、改変ペプチドのＰＳＤスペクトルで明らかであった診断フラグメントを示さなかった（図１１を参照されたい）。

【1479】

化合物Ｉ−７を有する改変ペプチドの存在をさらに実証するために、１７２５．８８および１１１８．５５のＭＨ^＋でのペプチドをＰＳＤ（ＭＳ／ＭＳ）分析にかけた。ヒトデータベースを用いた相関分析によって、Ｉ−７で改変された正確なペプチトが特定された。同じ手順を用いて化合物Ｉ−１１も試験した。それによって測定可能な改変が示された。

【1480】

分析機器：
トリプシン消化のために、装置を２２００のパルス型引き出し設定でリフレクトロンモードにセットした。Ｌａｓｅｒ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｐｅｐ Ｍｉｘ標準品（１０４６．５４、１２９６．６９、１６７２．９２、２０９３．０９、２４６５．２０）を用いて較正を行った。ＣＩＤ／ＰＳＤ分析のために、カーソルを用いてペプチドを選択してイオンゲートのタイミングを設定し、約２０％高いレーザー出力でフラグメンテーションを行い、
ＣＩＤ用の衝突ガスとしてＨｅを使用した。フラグメントのための較正は、カーブドフィールドリフレクトロン用のＰ１４Ｒフラグメンテーション較正法を用いて実施した。

【1481】

（実施例２７８）
活性形態のＪＡＫ３に対する効力評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコル：
ＪＡＫ３に対する効力評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコルを、改変されたＪＡＫ３最適試薬条件が：
［ＪＡＫ３］＝５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝５μＭ、［Ｙ１２−Ｓｏｘ］＝５μＭ（ＡＴＰ ＫＭａｐｐ約５μＭ）
であること以外は上記の実施例２５１で説明したのとほぼ同様の仕方で実施した。

【1482】

（実施例２７９）
表１８は、ＪＡＫ３阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は表５の化合物番号に対応する。「Ａ」で表された活性を有する化合物はＩＣ_５０≦１０ｎＭを示し；「Ｂ」で表された活性を有する化合物はＩＣ_５０１０〜１００ｎＭを示し；「Ｃ」で表された活性を有する化合物は１００〜１０００ｎＭのＩＣ_５０を示し；「Ｄ」で表された活性を有する化合物は１０００〜１０，０００ｎＭのＩＣ_５０を示し；「Ｅ」で表された活性を有する化合物はＩＣ_５０≧１０，０００ｎＭを示す。

【1483】

【表18】

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（実施例２８０）
ＣＴＬＬ２細胞におけるＪＡＫ３細胞アッセイプロトコル
化合物Ｉ−２、Ｉ−４およびＩ−７を以下のプロトコルで試験した。
ＣＴＬＬ２：マウスリンパ腫細胞系ＡＴＣＣ：ＴＩＢ−２１４。５×１０^６細胞／試料を、ＲＰＭＩ−１６４０培地中で２時間ＩＬ−２飢餓状態にした。次いで指定試料を化合物で９０分間処理した。次にＤＭＳＯ対照以外の試料を１００ｎＭ ＩＬ−２で１０分間刺激した。試料を溶解させ、ウエスタン分析にかけた。結果を図１２、図１３および図１４に示す。

【1484】

（実施例２８１）
ストレプトアビジンビーズを用いた、Ｒａｍｏｓ細胞におけるＩ−７およびＩ−２１５でのＢＴＫ占有率
Ｒａｍｏｓ細胞を、無血清培地中、０．１、０．０５、０．０１または０．００１μＭ
Ｉ−７で３７℃で１時間インキュベートした。遠心分離により細胞をペレット化し、氷
上で細胞抽出緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に１０分間溶解し、遠心分離にかけ（１４，０００ｒｐｍで１０分間）、上澄みを収集した。細胞溶解物を１μＭ Ｉ−２１５で、室温で１時間インキュベートし、次いでストレプトアビジン結合アガロースビーズ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で４℃で終夜インキュベートした。ビーズを溶解緩衝液で３回洗浄し、結合したタンパク質を、４Ｘ ＬＤＳ試料緩衝液中、９５℃で５分間煮沸してビーズから取り除いた。プローブＩ−２１５と会合したＢＴＫの量をＢＴＫウエスタンブロット法で評価した。すべての値を、１００％に設定したＤＭＳＯ処理試料に対して正規化した。図１６はウエスタンブロットを示し；図１７は図１６を定量化したものを示す。これは、細胞が低濃度（１０ｎＭ、１ｎＭ）のＩ−７に曝露された場合、占有されていないＢＴＫタンパク質はプローブＩ−２１５に利用できるが、より高濃度のＩ−７ではＢＴＫタンパク質が完全に占有されており、Ｉ−２１５と相互作用することはできない。

【1485】

（実施例２８２）
Ｉ−７およびプローブ化合物Ｉ−２１５でのウォッシュアウト実験
Ｒａｍｏｓ細胞を、無血清培地中、３７℃で１時間０．１μＭ Ｉ−７または可逆性ＢＴＫ阻害剤対照化合物でインキュベートした。次いで細胞を化合物非含有培地中で洗浄し、化合物を除去した後、０、４、６または８時間溶解させた。細胞溶解物を１μＭ Ｉ−２１５で室温で１時間インキュベートし、次いでストレプトアビジン結合アガロースビーズで４℃で終夜インキュベートした。煮沸してビーズからタンパク質を取り除き、ＢＴＫ会合体をウエスタンブロット法で評価した。図１８はウエスタンブロットを示し；図１９は図１８を定量化したものを示し、これは、すべてのＢＴＫタンパク質が、８時間にわたってＩ−７で占有されたまま保持されていることを示している。これは、Ｒａｍｏｓ細胞における検出可能なＢＴＫタンパク質の再合成のための時間枠が８時間を超えることを示唆している。これに対して、可逆的阻害剤対照では、０時間で、ＢＴＫタンパク質の４５％が結合しておらずプローブに利用することができ、４時間で、ＢＴＫタンパク質の１００％が結合しておらずプローブと結合するのに利用することができる。すべての試料を、０時間で収集したＤＭＳＯ処理細胞に対して正規化した。

【1486】

（実施例２８３）
ＥＬＩＳＡ法によるインビトロの試料によるＢＴＫ占有率の測定
細胞または組織溶解物中の遊離ＢＴＫの量を測定するために、遊離の非占有ＢＴＫだけと結合するビオチン化プローブ化合物を使用するＥＬＩＳＡプロトコルを用いた。複合化ビオチンを、ストレプトアビジンコーティングしたＥＬＩＳＡプレート上で捕獲し、マウス抗−ＢＴＫ抗体（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ、ＵＳＡ）および二次ヤギ抗−マウスＨＲＰ抗体（Ｚｙｍｅｄ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）で検出した。

【1487】

すべての試料を、等濃度のＢｉｏｒａｄ溶解緩衝液（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ中の０．５％ウシ血清アルブミンで調製して、１μＭのＩ−２１５の最終濃度を得た。振とうさせてプローブ化合物Ｉ−２１５を遊離ＢＴＫと結合させながら、試料を混合プレート中、室温で１時間インキュベートした。Ｉ−２１５でインキュベーションした後、洗浄したストレプトアビジンコーティングＥＬＩＳＡプレート（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ、ＵＳＡ）に試料を加え、振とうさせながら室温で１時間インキュベートした。次いで、自動プレート洗浄機で、プレートを０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳで洗浄した。抗−ＢＴＫ抗体をＰＢＳ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）中の０．５％ＢＳＡで１：１０００希釈して調製し、ＥＬＩＳＡプレートに加えた。プレートを振とうさせながら室温で１時間インキュベートした。上記したようにしてプレートを洗浄し、二次ＨＲＰ抗体を、ＰＢＳ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）中の０．５％ＢＳＡで１：５０００希釈して調製した。上記したようにしてプレートをインキュベートし、洗浄した。ＴＭＢをプレートに加え、ＯＤ_６５０を１ＯＤ単
位に達するまでモニターした。次いでＨ_２ＳＯ_４を加えて反応を停止させた。Ｇｅｎ５ソフトウェアを用いてプレートを分析し、４パラメーターロジスティック曲線を用いて試料を定量化した。標準曲線のために組み換え型ＢＴＫ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用した。

【1488】

表１９にＲａｍｏｓ細胞での結果を、ＢＴＫの＞５０％または＞９０％が占有される濃度として示す。「Ａ」で表された濃度は１ｎＭ超を示し；「Ｂ」で表された濃度は１０ｎＭ超を示し；「Ｃ」で表された濃度は５０ｎＭ超を示す。

【1489】

【表19】

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（実施例２８４）
インビトロでのヒト初代Ｂ細胞共有結合プローブ占有率
ヒト初代Ｂ細胞を実施例２５６と同様にして単離し、次いでＲＰＭＩ培地（１０％血清）中に再懸濁した。分析する化合物を１：１０００希釈で培地に加えた。細胞を、組織培養インキュベーター中、３７℃で１時間、化合物でインキュベートした。インキュベーションした後、細胞をペレット化し、１Ｘ ＰＢＳで洗浄し、氷上で時々撹拌しながら４５分間溶解した。試料を冷却した微小遠心管中で、１４，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離にかけ、上澄みを単離した。上澄みを、Ｉ−２１５を用いて実施例２８３と同様にして分析した。Ｉ−９６およびＩ−１８２は、１０ｎＭを超える濃度で、ＢＴＫの少なくとも５０％を占有した。

【1490】

（実施例２８５）
インビトロでのイヌ初代Ｂ細胞共有結合プローブ占有率
イヌ全血（３０ｍＬ）を１Ｘ ＰＢＳで合計５０ｍＬとなるように希釈し、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０７７（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の頂部に層状に置いた。全血Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅを、ブレーキを備えていないＢｅｃｋｍａｎ遠心分離機中、４００×ｇで３０分間遠心分離にかけた。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を収集し、４００×ｇで１５分間ペレット化した。赤血球（ＲＢＣ）を２．５ｍＬ ＲＢＣ溶解緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ
Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ）で溶解し、残りのＰＢＭＣを１Ｘ ＰＢＳを用いて２５０×ｇで３回洗浄した。ＰＢＭＣを１：１０００希釈の化合物で３７℃、１時間処理し、ＰＢＳで洗浄し、氷上で４５分間溶解させた。溶解物を１４，０００×ｇで３０分間遠心分離機にかけ、上澄みを収集した。上澄みを、Ｉ−２１５を用いて実施例２８３と同様にして分析した。Ｉ−９６は、１０ｎＭを超える濃度で、ＢＴＫの少なくとも５０％を占有した。

【1491】

（実施例２８６）
ＥＬＩＳＡ法によるインビボの試料によるＢＴＫ占有率の測定
ラットに３０ｍｇ／ｋｇの化合物を経口投与し、化合物処理後２時間かまたは２４時間で脾臓を収集した。ラットの脾臓を、２つのすりガラスでコーティングした顕微鏡スライドグラス間でバラバラにして単一の細胞懸濁液を回収した。赤血球を、ＲＢＣ溶解緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）で室温で２分間インキュベートして溶解させ、次いで細胞をＲＰＭＩ完全培地中に再懸濁させ、遠心分離によりペレット化させた、ラットＢ細胞をＢ２２０＋抗体−電磁ビーズ複合体を用いて正の選択により単離し、ＭＡＣ
Ｓカラムで精製し、１０００万個の細胞／１００μｌの濃度でＢｉｏ−Ｒａｄ溶解緩衝液中に溶解させた。実施例２７８で詳細に説明したようにしてＥＬＩＳＡプロトコルで、ビオチン化プローブ化合物Ｉ−２１５を用いて溶解物を分析した。表２０にその結果を示す。

【1492】

【表20】

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（実施例２８６）
プロテオミクス分析
細胞溶解物中でＩ−２１５と共有結合しているタンパク質を、質量分析を用いて特定する。細胞溶解物を１μＭ Ｉ−２１５で、室温で１時間インキュベートし、続いてストレプトアビジン結合アガロースビーズを加えた。質量分析を用いてＢＴＫ以外のタンパク質を特定する。これらは潜在的な「オフターゲット（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ）」相互作用である。

【1493】

本発明のいくつかの実施形態を本明細書で説明してきたが、基本実施例を変更して、本発明の化合物および方法を用いた他の実施形態を提供できることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示してきた特定の実施形態よりむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されることを理解されよう。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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【図6】

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【図7】

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【図8】

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【図9】

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【図10】

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【図11】

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【図12】

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【図13】

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【図14】

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【図15】

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【図16】

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【図17】

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【図18】

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【図19】

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【図20】

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【図21】

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【図22】

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【図23】

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【図24】

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【図25】

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【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]