特許 6559121 経皮送達システム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6559121

(24)【登録日】2019年7月26日

(45)【発行日】2019年8月14日

(54)【発明の名称】経皮送達システム

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/485 20060101AFI20190805BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20190805BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20190805BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20190805BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20190805BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20190805BHJP

   A61K 47/06 20060101ALI20190805BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20190805BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20190805BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/485

   A61K9/70 401

   A61K47/12

   A61K47/32

   A61K47/34

   A61K47/14

   A61K47/06

   A61K47/22

   A61P25/04

【請求項の数】28

【全頁数】64

(21)【出願番号】特願2016-517285(P2016-517285)

(86)(22)【出願日】2014年6月4日

(65)【公表番号】特表2016-520638(P2016-520638A)

(43)【公表日】2016年7月14日

(86)【国際出願番号】EP2014061567

(87)【国際公開番号】WO2014195352

(87)【国際公開日】20141211

【審査請求日】2017年5月26日

(31)【優先権主張番号】61/830,975

(32)【優先日】2013年6月4日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】300005035

【氏名又は名称】エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】トーマス・ヒル

(72)【発明者】

【氏名】ガーブリエル・ヴァウアー

(72)【発明者】

【氏名】フランク・ザイベルツ

(72)【発明者】

【氏名】シュウ−ルン・ワインハイマー

【審査官】 新熊 忠信

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／０６５７４０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５１０２５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３９７８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５０３４４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５１８３５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５００７８７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｐ ２５／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該ブプレノルフィン含有自己接着性層構造が、
Ａ） ブプレノルフィン不透過性バッキング層、及び
Ｂ） 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン含有感圧接着性層を含み、該接着性層が、
ａ） ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づく、少なくとも１つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ） 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
ｃ） 上記ブプレノルフィン含有感圧接着性層の約０．１％〜約８％の量のポリビニルピロリドン、並びに
ｄ） 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及びポリビニルピロリドンを含有する混合物が、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、
そしてここで該ブプレノルフィン含有感圧接着性層は皮膚接触層である、上記経皮治療システム。

【請求項2】

ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該ブプレノルフィン含有自己接着性層構造が、
Ａ） ブプレノルフィン不透過性バッキング層、及び
Ｂ） 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン含有感圧接着性層を含み、該接着性層が、
ａ） ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づく、少なくとも１つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ） 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
ｃ） 可溶性ポリビニルピロリドン、並びに
ｄ） 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブ
リン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及びポリビニルピロリドンを含有する混合物が、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、かつ
該ブプレノルフィン含有感圧接着性層が皮膚接触層である、上記経皮治療システム。

【請求項3】

ポリビニルピロリドンが、少なくとも約５、又は少なくとも約１０、又は少なくとも約１５、又は少なくとも約２０、又は少なくとも約５０、又は少なくとも約８０、のＫ値を有する、請求項２に記載の経皮治療システム。

【請求項4】

前記ブプレノルフィンが、ブプレノルフィン塩基の形態で存在し、かつ／又は前記カルボン酸がレブリン酸である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項5】

前記ポリビニルピロリドンが、約０．１％〜約７％、又は約０．５％〜約５％、又は約１％〜約４％、又は約２％〜約３％、の量で存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項6】

前記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、前記カルボン酸がレブリン酸であり、前記ポリマーベースの感圧接着剤がポリシロキサンに基づくものであり、かつ約１％〜約４％の量で可溶性ポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項7】

経皮治療システムに含有される前記ブプレノルフィンの量が、
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇ〜約４ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、又は
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇ〜約８ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、又は
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇ〜約１６ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、又は
ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇ〜約２４ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、又は
ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇ〜約３２ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩
の範囲に及ぶ、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項8】

前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層のサイズが、
約１ｃｍ²〜約４．８ｃｍ²、又は
約３ｃｍ²〜約９．５ｃｍ²、又は
約６ｃｍ²〜約１９ｃｍ²、又は
約１２ｃｍ²〜約２８．５ｃｍ²、又は
約１６ｃｍ²〜約３８ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項9】

前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層のサイズが、約１ｃｍ²〜約４．８ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じ、かつ経皮治療システムに含有される前記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇ〜約４ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の範囲に及び
前記経皮治療システムが、被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって７，０００ｐｇ．時／ｍｌより多い平均ＡＵＣｔを生じ、かつ／又は
経皮治療システムは、約１６８時間の投与にわたって約５μｇ／時の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は
ここでブプレノルフィンはブプレノルフィン塩基の形態で存在し、かつ比較臨床試験において試験された場合に経皮治療システムが、６．２５ｃｍ²の放出面積を有する市販品ＢｕＴｒａｎｓ^(R)と生物学的に同等であり、
ここで、前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層において、前記ポリマーベースの感圧接着剤は、ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づくものであり、前記ブプレノルフィンは、６％〜２０％の量で存在し、前記ポリビニルピロリドンは、０．１％〜７％の量で存在し、前記カルボン酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物からなる群より選択され、６％〜２０％の量で存在する、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項10】

前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層のサイズが約３ｃｍ²〜約９．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じ、かつ経皮治療システムに含有される前記ブプレノルフィンの量がブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇ〜約８ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の範囲に及び
前記経皮治療システムが、被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって１４，０００ｐｇ．時／ｍｌより多い平均ＡＵＣｔを生じ、かつ／又は
経皮治療システムは、約１６８時間の投与にわたって約１０μｇ／時の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は
ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩基の形態で存在し、かつ比較臨床試験において試験された場合に経皮治療システムは、１２．５ｃｍ²の放出面積を有する市販品ＢｕＴｒａｎｓ^(R)と生物学的に同等であり、
ここで、前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層において、前記ポリマーベースの感圧接着剤は、ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づくものであり、前記ブプレノルフィンは、６％〜２０％の量で存在し、前記ポリビニルピロリドンは、０．１％〜７％の量で存在し、前記カルボン酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物からなる群より選択され、６％〜２０％の量で存在する、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項11】

前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層のサイズが、約６ｃｍ²〜約１９ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じ、かつ経皮治療システムに含有される前記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇ〜約１６ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の範囲に及び、
前記経皮治療システムは、被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって２８，０００ｐｇ．時／ｍｌより多い平均ＡＵＣｔを生じ、かつ／又は
経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって約２０μｇ／時の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は
ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、かつ比較臨床試験において試験された場合に経皮治療システムが、２５ｃｍ²の放出面積を有する市販品ＢｕＴｒａｎｓ^(R)と生物学的に同等であり、
ここで、前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層において、前記ポリマーベースの感圧接着剤は、ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づくものであり、前記ブプレノルフィンは、６％〜２０％の量で存在し、前記ポリビニルピロリドンは、０．１％〜７％の量で存在し、前記カルボン酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物からなる群より選択され、６％〜２０％の量で存在する、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項12】

前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層のサイズが約１２ｃｍ²〜約２８．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じ、かつ経皮治療システムに含有される前記ブプレノルフィンの量が、
ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇ〜約２４ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容し
うる塩の範囲に及び、
前記経皮治療システムが、被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって４２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより多い平均ＡＵＣｔを生じ、かつ／又は
経皮治療システムは、約１６８時間の投与にわたって約３０μｇ／時間の名目平均放出時間を生じ、
ここで、前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層において、前記ポリマーベースの感圧接着剤は、ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づくものであり、前記ブプレノルフィンは、６％〜２０％の量で存在し、前記ポリビニルピロリドンは、０．１％〜７％の量で存在し、前記カルボン酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物からなる群より選択され、６％〜２０％の量で存在する、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項13】

前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層のサイズが、約１６ｃｍ²〜約３８ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じ、かつ経皮治療システムに含有される前記ブプレノルフィンの量が、
ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇ〜約３２ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の範囲に及び、
前記経皮治療システムが、被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって６２，０００ｐｇ．時／ｍｌより多い平均ＡＵＣｔを生じ、かつ／又は
経皮治療システムは、約１６８時間の投与にわたって約４０μｇ／時の名目平均放出速度を生じ、
ここで、前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層において、前記ポリマーベースの感圧接着剤は、ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づくものであり、前記ブプレノルフィンは、６％〜２０％の量で存在し、前記ポリビニルピロリドンは、０．１％〜７％の量で存在し、前記カルボン酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物からなる群より選択され、６％〜２０％の量で存在する、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項14】

前記経皮治療システムが、被験体集団への単回用量投与後に約６０時間〜約１２０時間の算術平均ｔｍａｘを生じ、
ここで、前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層において、前記ポリマーベースの感圧接着剤は、ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づくものであり、前記ブプレノルフィンは、６％〜２０％の量で存在し、前記ポリビニルピロリドンは、０．１％〜７％の量で存在し、前記カルボン酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物からなる群より選択され、６％〜２０％の量で存在する、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項15】

前記経皮治療システムは、被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって１，７００ｐｇ．時間／ｍｌ−ｃｍ²より多い放出面積あたりの平均ＡＵＣｔを生じ、
ここで、前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層において、前記ポリマーベースの感圧接着剤は、ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づくものであり、前記ブプレノルフィンは、６％〜２０％の量で存在し、前記ポリビニルピロリドンは、０．１％〜７％の量で存在し、前記カルボン酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物からなる群より選択され、６％〜２０％の量で存在する、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項16】

前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層が、０．５５ｍｇ／ｃｍ²より多いブプレノルフィン塩基若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項17】

カルボン酸がレブリン酸であり、前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層が、ブプレノルフィン塩基の％量に基づいて、ブプレノルフィンの％量よりも少ない％量のレブリン酸を含有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項18】

ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、かつ１６８時間の試験にわたって１．３μｇ／ｃｍ²−時間より大きい、採皮刀で採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ型拡散セルにおいて測定された平均累積皮膚浸透速度を生じ、かつ／又は１６８時間の期間にわたって２２０μｇ／ｃｍ²〜６４０μｇ／ｃｍ²の、採皮刀で採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ型拡散セルにおいて測定されたブプレノルフィン塩基の累積放出を生じ、
ここで、前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層において、前記ポリマーベースの感圧接着剤は、ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づくものであり、前記ブプレノルフィンは、６％〜２０％の量で存在し、前記ポリビニルピロリドンは、０．１％〜７％の量で存在し、前記カルボン酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物からなる群より選択され、６％〜２０％の量で存在する、
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項19】

ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、かつフランツ型拡散セルにおいて採皮刀で採皮したヒト皮膚を用いて測定して、
最初の８時間に２μｇ／ｃｍ²〜１０μｇ／ｃｍ²、
８時間〜２４時間に２０μｇ／ｃｍ²〜８０μｇ／ｃｍ²、
２４時間〜３２時間に２０μｇ／ｃｍ²〜８０μｇ／ｃｍ²、
３２時間〜４８時間に３０μｇ／ｃｍ²〜１２０μｇ／ｃｍ²、
４８時間〜７２時間に４０μｇ／ｃｍ²〜１５０μｇ／ｃｍ²、
７２時間〜１４４時間に１００μｇ／ｃｍ²〜３００μｇ／ｃｍ²、そして
１４４時間〜１６８時間に３０μｇ／ｃｍ²〜１００μｇ／ｃｍ²
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を生じ、
ここで、前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層において、前記ポリマーベースの感圧接着剤は、ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づくものであり、前記ブプレノルフィンは、６％〜２０％の量で存在し、前記ポリビニルピロリドンは、０．１％〜７％の量で存在し、前記カルボン酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物からなる群より選択され、６％〜２０％の量で存在する、
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項20】

各々が請求項１〜１９のいずれか１項に記載される２〜５つの異なる経皮治療システムのセットであって、
第一の経皮治療システムは、約１ｃｍ²〜約４．８ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１ｍｇ〜約４ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し；
第二の経皮治療システムは、約３ｃｍ²〜約９．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇ〜約８ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し；そして
第三の経皮治療システムは、約６ｃｍ²〜約１９ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇ〜約１６ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し；そして
第四の経皮治療システムは、約１２ｃｍ²〜約２８．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生
じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇ〜約２４ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し；そして
第五の経皮治療システムは、約１６ｃｍ²〜約３８ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１５ｍｇ〜約３２ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有する、上記セット。

【請求項21】

ブプレノルフィン含有自己接着性層構造は、ブプレノルフィン含有感圧接着性層を皮膚接触層として含む代わりに、別の皮膚接触層を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項22】

ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層が、アスコルビルパルミテート、トコフェロール及びそのエステル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール又は没食子酸プロピルからなる群より選択される抗酸化剤を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項23】

抗酸化剤がアスコルビルパルミテートであり、かつブプレノルフィン含有感圧接着性層の約０．０１〜約０．５％量で存在する、請求項２２に記載の経皮治療システム。

【請求項24】

疼痛を処置するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項25】

経皮治療システムを、９６時間より長い間、又は約１６８時間、患者の皮膚上に適用する、疼痛を処置するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項26】

ブプレノルフィン塩基及びカルボン酸を含む混合物の、ポリシロキサンに基づく感圧接着剤中で分散された沈着物を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムの製造における、製造の間に沈着物サイズを制御するためのポリビニルピロリドンの使用。

【請求項27】

請求項１〜２３のいずれか１項に記載の、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムの製造方法であって、該方法は、
１． ａ） ブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
ｂ） カルボン酸、
ｃ） ポリビニルピロリドン、
ｄ） ポリマーベースの感圧接着剤、及び
ｅ） 溶媒
を含むブプレノルフィン含有接着性混合物を供給する工程、
２． ０時間と６日との間、該混合物を貯蔵する工程、
３． 該ブプレノルフィン含有接着性混合物を均質化する工程；
４． ０時間と６日との間、該均質化された混合物を貯蔵する工程、
５． 該ブプレノルフィン含有接着性混合物を、所望のコーティング乾燥質量を生じる量でローラー塗装機を使用してフィルム上にコーティングする工程、
６． 該コーティングされたブプレノルフィン含有接着性混合物を乾燥して、所望のコーティング乾燥質量を有するブプレノルフィン含有接着性層を得る工程、
７． 場合により、該ブプレノルフィン含有接着性層をバッキング層に積層してブプレノルフィン含有自己接着性層構造を得る工程、
８． 場合により、所望の放出面積を有するブプレノルフィン含有自己接着性層構造から個々のシステムを打ち抜く工程、及び
９． 場合により、バッキング層及び活性薬剤非含有感圧接着性層も含み、かつブプレ
ノルフィン含有自己接着性層構造の個々のシステムより大きい活性非含有自己接着性層構造を個々のシステムに接着させる工程、
を含む、上記方法。

【請求項28】

工程１において、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩基の形態で存在し、カルボン酸はレブリン酸であり、かつポリビニルピロリドンと共にエタノールに溶解され、その後、ヘプタン中のポリシロキサンに基づくポリマーベースの感圧接着剤中に懸濁されてブプレノルフィン含有接着性混合物又はエマルジョンを生じる、請求項２７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の技術分野
本発明は、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）、並びにその製造方法、使用、及びそれを用いる対応する処置方法に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
活性成分ブプレノルフィン （５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−７−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−メトキシ−４，５−エポキシ−６，１４−エタノモルフィナン−３−オール）は、高い効力を有する部分的に合成のアヘン剤である。癌患者は、およそ１ｍｇの日用量で処置され得る。４６７．６４ダルトンというそのかなり高い分子量にもかかわらず、これは現在では経皮投与に使用される。市販のＴＴＳ製品Ｎｏｒｓｐａｎ^(R)（ＢｕＴｒａｎｓ^(R)としても知られる）は、７日間の期間の間（約１６８時間）疼痛患者を処置するために十分に皮膚にブプレノルフィンを送達し、従って７日間の期間にわたってＴＴＳの使用を可能にし、そして週に１回のＴＴＳ交換で固定投薬計画を可能にする。これは具体的には、利便性及び患者のコンプライアンスの観点から有益である。従って、疼痛薬の全体的な有効性が増強される。しかし、長い投与期間は、皮膚刺激を伴う問題を引き起こし得、これはＴＴＳのかなりのサイズ（すなわち、放出面積）と組み合わさって問題となり得る。また、長期間にわたって適切な薬物送達を維持するための十分な駆動力を維持するために必要なＴＴＳ中の大量の過剰な薬物は費用がかかり、そして不正使用を受ける可能性を有する。

【0003】

従って、ＴＴＳの全体のサイズ（すなわち、放出面積）、さらには投与前のＴＴＳ中のブプレノルフィンの総量及び適切な使用後にＴＴＳに残っている量、残留量も減らすことが望ましい。それにより、不正使用に利用可能な薬物の量（適切な使用の前後）、及び適切な使用後に廃棄される量の両方が減らされる。特許文献１は、特定のＴＴＳサイズ、及び４日までの投与計画について承認された市販のＴＴＳ製品Ｔｒａｎｓｔｅｃ^(R)と比較した薬物減少の量を記載する。従って、ＴＴＳは、いくら遅くとも４日後に交換される必要がある。Ｔｒａｎｓｔｅｃ^(R)を週に２回、常に同じ日の特定の時点（例えば月曜日の朝及び木曜日の晩）に交換することが推奨される。

【0004】

しかし、利便性の理由から、例えばＴｒａｎｓｔｅｃ^(R)により提供されるような３〜４日ごとの交換様式の代わりに、例えば市販品Ｎｏｒｓｐａｎ^(R)により提供されるような週に１回の交換様式（７日投薬計画）を維持することが望ましい。

【0005】

７日間の投与期間の間の十分な放出速度の維持は、システムが薬物放出の変動性に対して特に感受性であるので特に困難である。投薬期間の初めのより高い薬物送達（「薬物バースト（ｄｒｕｇ ｂｕｒｓｔ）」としても知られる）についての寛容性は、初めの薬物損失が投薬期間の後、特に送達の３〜４日後の駆動力の損失をもたらすので、非常に限られる。

【0006】

従って開始時の薬物バースト及びこのようなシステムの変動性は、十分に制御される必要がある。

【0007】

本明細書中に引用される全ての参考文献及び刊行物は、あらゆる目的のためにそれら全体として参照により本明細書に加入される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】米国特許出願第２０１０／０１１９５８５号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

発明の目的及び要旨
疎水性感圧接着性層中で分散されたブプレノルフィン及びカルボン酸の沈着物（ｄｅｐｏｓｉｔｓ）を含むマイクロリザーバー（ｍｉｃｒｏｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）システムは、７日の投与期間の間高い全体の放出速度を生じ、市販品Ｎｏｒｓｐａｎ^(R)と比較してサイズ及び薬物含有量の減少を可能にする。しかし、いくつかのバッチの製造は、性能の高い変動を示す。これらのシステムは、高い性能を生じるが、接着剤（相２．）中の分散した沈着物（相１．）に起因して二相性である。いずれの理論にも拘束されることを望まないが、沈着物のサイズ及びサイズ分布が薬物送達に影響を及ぼすと考えられる。大きな沈着物の薬物放出は速すぎて、投薬期間の始めに望ましくないバーストを生じ、３〜４日後にシステムの不具合をもたらす。従って、沈着物のサイズ及びサイズ分布を十分に管理する必要がある。

【0010】

ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）の経皮投与のための経皮治療システムを提供することが本発明の特定の実施態様の目的であり、これは、その中に含有される比較的少量のブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）及びブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）の十分に再現可能な放出を生じること、特に約１６８時間（７日又は１週に相当する）の間疼痛緩和を生じるために適したブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）の再現可能な放出を生じることを必要とする。

【0011】

ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）の経皮投与のための経皮治療システムを提供することが本発明の特定の実施態様の目的であり、これは比較的小さな放出面積を必要とし、そしてブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）の十分に再現可能な放出を生じ、特に、約１６８時間（７日又は１週に相当）の間疼痛緩和を提供するために適したブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）の再現可能な放出を生じる。

【0012】

上記システムのための信頼できる製造方法を提供することが本発明の特定の実施態様の目的である。

【課題を解決するための手段】

【0013】

これらの目的及びその他は本発明により達成され、これは一局面によれば、ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）の経皮投与のための経皮治療システムに関し、該経皮治療システムは、ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン含有自己接着性層構造は、
Ａ） ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）不透過性バッキング層、及び
Ｂ） 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
ａ） 少なくとも１つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ） 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
ｃ） 該ブプレノルフィン含有感圧接着性層の約０．１％〜約８％の量の粘性増加物質、及び
ｄ） 該鎮痛有効量のブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）が中で可溶化されて該粘性増加物質を含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及び粘性増加物質を含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで好ましくは該ブプレノルフィン含有感圧接着性層は皮膚接触層である。

【0014】

１つの特定の局面によれば、本発明は、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムに関し、該ブプレノルフィン含有自己接着性層構造は、
Ａ） ブプレノルフィン不透過性バッキング層、及び
Ｂ） 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
ａ） 少なくとも１つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ） 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
ｃ） 可溶性ポリビニルピロリドン、及び
ｄ） 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで好ましくは該ブプレノルフィン含有感圧接着性層は皮膚接触層である。

【0015】

１つの特定の局面によれば、本発明は、ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造を含む、ブプレノルフィン塩基の経皮投与のための経皮治療システムに関し、該ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造は、
Ａ） ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層、及び
Ｂ） 該ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
ａ） ポリシロキサンに基づく少なくとも１つの感圧接着剤、
ｂ） 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、
ｃ） ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層の約１％〜約４％の量の可溶性ポリビニルピロリドン［ここで、ポリビニルピロリドンは少なくとも約８０のＫ値を有する］、及び
ｄ） 該鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基が中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量のレブリン酸を含み、そしてここでレブリン酸、ブプレノルフィン塩基及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで好ましくは該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層は皮膚接触層である。

【0016】

さらなる局面によれば、本発明は、本発明に従う経皮治療システムを患者の皮膚に適用することにより患者において疼痛を処置する方法に関し、特に、本発明に従う経皮治療システムを患者の皮膚に約９６時間より長く（又は４日より長く）、又は約１２０時間（又は５日間）、又は約１４４時間（又は６日間）又は約１６８時間（又は７日間若しくは１週間）適用することにより該患者において疼痛を処置する方法に関する。

【0017】

１つの特定の局面によれば、本発明は、患者の皮膚に約１６８時間（又は７日間若しくは１週間）経皮治療システムを適用することにより該患者において疼痛を処置する方法に関し、該経皮治療システムは、ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン含有自己接着性層構造は、
Ａ） ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）不透過性バッキング層、及び
Ｂ） 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
ａ） 少なくとも１つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ） 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
ｃ） 該ブプレノルフィン含有感圧接着性層の約０．１％〜約８％の量の粘性増加物質、並びに
ｄ） 該鎮痛有効量のブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）が中で可溶化されて該粘性増加物質を含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及び粘性増加物質を含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで好ましくは、該ブプレノルフィン含有感圧接着性層は皮膚接触層である。

【0018】

１つの特定の局面によれば、本発明は、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムを患者の皮膚上に約１６８時間適用することにより、患者において疼痛を処置する方法に関し、該経皮治療システムはブプレノルフィン含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン含有自己接着性層構造は、
Ａ） ブプレノルフィン不透過性バッキング層、及び
Ｂ） 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
ａ） 少なくとも１つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ） 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
ｃ） 可溶性ポリビニルピロリドン、並びに
ｄ） 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで好ましくは該ブプレノルフィン含有感圧接着性層は皮膚接触層である。

【0019】

一局面によれば、本発明は、経皮治療システムを約１６８時間患者の皮膚に適用することにより該患者において疼痛を処置する方法に関し、該経皮治療システムはブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造は、
Ａ） ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層、及び
Ｂ） 該ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
ａ） ポリシロキサンに基づく少なくとも１つの感圧接着剤、
ｂ） 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、
ｃ） ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層の約１％〜約４％の量の可溶性ポリビニルピロリドン［ここでポリビニルピロリドンは少なくとも約８０のＫ値を有する］、及び
ｄ） 該鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基が中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量のレブリン酸を含み、そしてここでレブリン酸、ブプレノルフィン塩基及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層は皮膚接触層である。

【0020】

一局面によれば、本発明は、５つの異なる経皮治療システム、すなわち、第一、第二、第三、第四及び第五の経皮治療システムから選択される、ブプレノルフィン塩基の経皮投与のための２〜５つの異なる経皮治療システムのセットに関し、５つの異なる経皮治療システムはそれぞれブプレノルフィン含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン含有自己接着性層構造は、
Ａ） ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層、及び
Ｂ） 該ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
ａ） ポリシロキサンに基づく少なくとも１つの感圧接着剤、
ｂ） 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、
ｃ） ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層の約１％〜約４％の量の可溶性ポリビニルピロリドン［ここでポリビニルピロリドンは少なくとも約８０のＫ値を有する］、及び
ｄ） 該鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基が中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量のレブリン酸を含み、そしてここでレブリン酸、ブプレノルフィン塩基及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで
第一の経皮治療システムは、約１ｃｍ²〜約４．８ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１ｍｇ〜約４ｍｇを含有し；
第二の経皮治療システムは、約３ｃｍ²〜約９．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇ〜約８ｍｇを含有し；そして
第三の経皮治療システムは、約６ｃｍ²〜約１９ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇ〜約１６ｍｇを含有し；そして
第四の経皮治療システムは、約１２ｃｍ²〜約２８．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇ〜約２４ｍｇを含有し；そして
第五の経皮治療システムは、約１６ｃｍ²〜約３８ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１５ｍｇ〜約３２ｍｇを含有し、
ここで５つの異なる経皮治療システムは、第一の経皮治療システムから第五の経皮治療システムへと増加する放出面積及びブプレノルフィンの量を有し、上記セットは、患者の皮膚上に約１６８時間該経皮治療システムのうちの１つを適用することにより疼痛を処置する方法における使用のためのものである。この段落に従う２〜５つの異なる経皮治療システムのセットは、上記の５つの異なる経皮治療システムと比較して、より小さいか、より大きいか、又は中間の放出面積及びブプレノルフィンの量を生じ得る１つ又はそれ以上のさらなる経皮治療システムにより拡大され得、好ましくは、２〜５つの異なる経皮治療システムは、約５ｃｍ²〜約１４ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約５．５ｍｇ〜約１３ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、第二と第三の経皮治療システムの間の中間経皮治療システムを提供する。あるいは、上記の２〜５つの異なる経皮治療システムのセットのうちの１つの経皮治療システムは、このようなさらなる経皮治療システムにより置き換えられ得る。

【0021】

一局面によれば、本発明は、前の段落において記載された第一、第二、第三、第四及び第五の経皮治療システムから選択される少なくとも２つの経皮治療システムを含む経皮治療システムのセットに関する。１つの特定の局面によれば、少なくとも２つの経皮治療システムは、前の段落に記載される第一、第二、第三、第四及び第五の経皮治療システム、並びに約５ｃｍ²〜約１４ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約５．５ｍｇ〜約１３ｍｇの量の該ブプレノルフィンを含有するさらなる経皮治療システムから選択され得る。

【0022】

一局面によれば、本発明は、前の２つの段落に記載される第一、第二、第三、第四及び第五の経皮治療システムから適切な経皮治療システムを患者について選択し、そしてその後、約１６８時間該患者の皮膚上に該選択された経皮治療システムを適用することにより、該患者において疼痛を処置する方法に関する。１つの特定の局面によれば、本発明は、前の２つの段落に記載される第一、第二、第三、第四及び第五、及びさらなる経皮治療システムから適切な経皮治療システムを患者について選択し、そしてその後、約１６８時間該患者の皮膚上に該選択された経皮治療システムを適用することにより、該患者において疼痛を処置する方法に関する。

【0023】

１つの局面によれば、本発明は、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムに関し、ここでブプレノルフィンはブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして該経皮治療システムは、デルマトームから採皮された（ｄｅｒｍａｔｏｍｅｄ）ヒト皮膚を用いてフランツ型拡散セルにおいて測定して、
最初の８時間に２μｇ／ｃｍ²〜１０μｇ／ｃｍ²、
８時間〜２４時間に２０μｇ／ｃｍ²〜８０μｇ／ｃｍ²、
２４時間〜３２時間に２０μｇ／ｃｍ²〜８０μｇ／ｃｍ²、
３２時間〜４８時間に３０μｇ／ｃｍ²〜１２０μｇ／ｃｍ²、
４８時間〜７２時間に４０μｇ／ｃｍ²〜１５０μｇ／ｃｍ²、
７２時間〜１４４時間に１００μｇ／ｃｍ²〜３００μｇ／ｃｍ²、そして
１４４時間〜１６８時間に３０μｇ／ｃｍ²〜１００μｇ／ｃｍ²
のブプレノルフィン塩基の非蓄積（ｎｏｎ−ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ）放出を生じ、かつ
ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造は、
Ａ） ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層、及び
Ｂ） 該ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層を含み、接着性層は、
ａ） 少なくとも１つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ） 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、
ｃ） 該ブプレノルフィン含有感圧接着性層の約０．１％〜約８％の量の粘性増加物質、並びに
ｄ） 該鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基が中で可溶化されて該粘性増加物質を含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン塩基及び粘性増加物質を含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで好ましくは該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層は皮膚接触層であり、該経皮治療システムは、特に、患者の皮膚上に約１６８時間経皮治療システムを適用することにより疼痛を処置する方法における使用のためのものである。

【0024】

放出特徴は、
最初の８時間に０．２５μｇ／ｃｍ²−時間〜１．２５μｇ／ｃｍ²−時間、
８時間〜２４時間に１．２５μｇ／ｃｍ²−時間〜５．０μｇ／ｃｍ²−時間、
２４時間〜３２時間に２．５μｇ／ｃｍ²−時間〜１０μｇ／ｃｍ−時間²、
３２時間〜４８時間に１．２５μｇ／ｃｍ²−時間〜５．０μｇ／ｃｍ²−時間、
４８時間〜７２時間に１．６μｇ／ｃｍ²−時間〜６．２５μｇ／ｃｍ²−時間、
７２時間〜１４４時間に１．３μｇ／ｃｍ²−時間〜４．２μｇ／ｃｍ²−時間、そして
１４４時間〜１６８時間に１．２５μｇ／ｃｍ²−時間〜４．２μｇ／ｃｍ²−時間
の平均非累積皮膚浸透速度の観点からも記載され得る。

【0025】

一局面によれば、本発明は、ブプレノルフィンの経皮投与のためのブプレノルフィンを含む経皮治療システムに関し、ここでブプレノルフィンはブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして該経皮治療システムは、デルマトームから採皮したヒト皮膚を用いてフランツ型拡散セルにおいて測定して、
最初の８時間に２μｇ／ｃｍ²〜１０μｇ／ｃｍ²、
８時間〜２４時間に２０μｇ／ｃｍ²〜８０μｇ／ｃｍ²、
２４時間〜３２時間に２０μｇ／ｃｍ²〜８０μｇ／ｃｍ²、
３２時間〜４８時間に３０μｇ／ｃｍ²〜１２０μｇ／ｃｍ²、
４８時間〜７２時間に４０μｇ／ｃｍ²〜１５０μｇ／ｃｍ²、
７２時間〜１４４時間に１００μｇ／ｃｍ²〜３００μｇ／ｃｍ²、そして
１４４時間〜１６８時間に３０μｇ／ｃｍ²〜１００μｇ／ｃｍ²
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を生じ、かつ
ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造は、
Ａ） ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層、及び
Ｂ） 該ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層上のプレノルフィン塩基含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
ａ） 少なくとも１つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ） 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、
ｃ） 可溶性ポリビニルピロリドン、並びに
ｄ） 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層は皮膚接触層である。

【0026】

放出特徴は、
最初の８時間に０．２５μｇ／ｃｍ²−時間〜１．２５μｇ／ｃｍ²−時間、
８時間〜２４時間に１．２５μｇ／ｃｍ²−時間〜５．０μｇ／ｃｍ²−時間、
２４時間〜３２時間に２．５μｇ／ｃｍ²−時間〜１０μｇ／ｃｍ−時間²、
３２時間〜４８時間に１．２５μｇ／ｃｍ²−時間〜５．０μｇ／ｃｍ²−時間、
４８時間〜７２時間に１．６μｇ／ｃｍ²−時間〜６．２５μｇ／ｃｍ²−時間、
７２時間〜１４４時間に１．３μｇ／ｃｍ²−時間〜４．２μｇ／ｃｍ²−時間、そして
１４４時間〜１６８時間に１．２５μｇ／ｃｍ²−時間〜４．２μｇ／ｃｍ²−時間
の平均非累積皮膚浸透速度の観点からも記載され得る
１つの特定の局面によれば、本発明は、本発明に従うブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムの製造方法に関し、該方法は、
１． ａ） ブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
ｂ） カルボン酸、
ｃ） 粘性増加物質、
ｄ） ポリマーベースの感圧接着剤、及び
ｅ） 溶媒
を含むブプレノルフィン含有接着性混合物を供給する工程、
２． ０時間と６日との間、該混合物を貯蔵する工程、
３． 該ブプレノルフィン含有接着性混合物を、例えば少なくとも１０００ｒｐｍの速度で均質化する工程；
４． ０時間と６日との間、該均質化された混合物を貯蔵する工程、
５． 該ブプレノルフィン含有接着性混合物を、所望のコーティング乾燥質量を生じる量でローラー塗装機を使用してフィルム上にコーティングする工程、
６． 該コーティングされたブプレノルフィン含有接着性混合物を乾燥して、所望のコーティング乾燥質量を有するブプレノルフィン含有接着性層を得る工程、
７． 場合により、該ブプレノルフィン含有接着性層をバッキング層に積層してブプレノルフィン含有自己接着性層構造を得る工程、
８． 場合により、所望の放出面積を有するブプレノルフィン含有自己接着性層構造から個々のシステムを打ち抜く工程、及び
９． 場合により、バッキング層及び活性薬剤非含有感圧接着性層も含み、かつブプレノルフィン含有自己接着性層構造の個々のシステムより大きい活性薬剤非含有自己接着性層構造を個々のシステムに接着させる工程、
を含み、
好ましくは、工程１において、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩基の形態で存在し、カルボン酸はレブリン酸であり、そして粘性増加物質はポリビニルピロリドンであり、そして全て適切な溶媒（例えば、エタノール）中に溶解され、その後、適切な溶媒（例えば、ヘプタン）中のポリシロキサンに基づく感圧接着剤中に懸濁して、ブプレノルフィン含有接着性混合物又は溶液を得る。

【0027】

ブプレノルフィン、カルボン酸及び粘性増加物質を溶解するために有用な溶媒はアルコール類（例えば、エタノール）、アセトン及びメチルエチルケトンであり、エタノールが好ましい。ポリマーベースの感圧接着剤は、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、又は酢酸エチル、好ましくはヘプタンに溶解され得る。ブプレノルフィンのための溶媒は、好ましくはポリマーベースの感圧接着剤を溶解する限られた能力しか有していないか又は溶解する能力を有しておらず、そしてポリマーベースの感圧接着剤のための溶媒は、好ましくは（ｐｒｅｆｅｒａｒｒａｂｌｙ）ブプレノルフィンを溶解する限られた能力しか有していないか又は溶解する能力を有していない。

【0028】

一局面によれば、本発明は、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムの製造におけるポリビニルピロリドンの使用に関し、該システムは、製造の間の沈着物のサイズを制御するために、ポリシロキサンに基づく感圧接着剤中に分散されたブプレノルフィン塩基及びカルボン酸を含む混合物の沈着物を含む。

【0029】

本発明の意義の範囲内で、用語「経皮治療システム」（又はＴＴＳ）は、患者の皮膚に適用される個々の単位全体を指し、そしてこれは、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造及び場合によりブプレノルフィン含有自己接着性層構造の上部にさらなるより大きな活性非含有自己接着性層構造を含み、このＴＴＳは、患者への活性ブプレノルフィンの経皮送達を生じる。貯蔵の間、このようなＴＴＳは通常、再取り外し可能な保護層上に位置し、これは患者の皮膚表面への適用直前にこのＴＴＳから取り外される。このようにして保護されたＴＴＳは、ブリスター包装又は側方密封（ｓｉｄｅ ｓｅａｌｅｄ）バッグ中で貯蔵され得る。

【0030】

本発明の意義の範囲内で、用語「ブプレノルフィン含有自己接着性層構造」は、活性薬剤の放出面積を生じる活性薬剤含有構造を指す。

【0031】

本発明の意義の範囲内で、「ポリマーベースの感圧接着剤」は、感圧接着剤の乾燥質量に基づいて７５％〜１００％の前記ポリマー、例えば７５％〜１００％のポリシロキサンを含有する感圧接着剤を指す。特定の実施態様によれば、感圧接着剤は、感圧接着剤の乾燥質量に基いて、８０％〜１００％、又は８５％〜１００％、又は９０％〜１００％、又は９５％〜１００％のポリマー（例えば、ポリシロキサン）を含有する。感圧接着剤は、特に、指圧で接着する材料であり、永久に粘着性であり、強い保持力を発揮し、そして残留物を残すことなく滑らかな表面から除去可能であるべきである。市販される有用なポリシロキサンに基づく感圧接着剤の例としては、標準的Ｂｉｏ−ＰＳＡシリーズ（７−４４００、７−４５００及び７−４６００シリーズ）、アミン適合性（末端キャップされた）Ｂｉｏ−ＰＳＡシリーズ（７−４１００、７−４２００及び７−４３００シリーズ）及びＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ製のＳｏｆｔ Ｓｋｉｎ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓシリーズ（７−９８００）が挙げられる。ポリシロキサンに基づく好ましい感圧接着剤は、ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０１及びＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４５０１を含むヘプタン溶媒和感圧接着剤である。

【0032】

本発明の意義の範囲内で、用語「さらなるより大きな活性薬剤非含有自己接着性層構造」は、活性薬剤を含まず、かつ活性薬剤を含有する構造よりも面積が大きく、そして皮膚に接着するさらなる面積を備えるが、活性薬剤の放出面積は備えず、そしてそれによりＴＴＳの全体的な接着特性を増強する、自己接着性の層構造を指す。

【0033】

本発明の意義の範囲内で、用語「ブプレノルフィン含有感圧接着性層」及び「マトリックス層」は、同じ意味を有し、そして活性を有する（ａｃｔｉｖｅ ｉｎ−）接着剤のマトリックス型構造中に活性薬剤（ブプレノルフィン）を含有する層を指す。成分の％量は固形物含有量を指す。

【0034】

本発明の意義の範囲内で、用語「皮膚接触層」は、投与の間患者の皮膚と直接接触しており、かつブプレノルフィン含有自己接着性層構造中に位置する／ブプレノルフィン含有自己接着性層構造と同一の広がりを持つ（ｃｏ−ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）、ＴＴＳの部分を指す「皮膚接触層」及びブプレノルフィン含有自己接着性層構造のサイズは、同一の広がりを持ち、かつ放出面積に相当する。

【0035】

本発明の意義の範囲内で、「分散された沈着物」に関連して使用される用語「沈着物（ｄｅｐｏｓｉｔ）」は、識別可能な、例えば視覚的に識別可能な、感圧接着剤内の領域を指す。このような沈着物は、例えば、液滴である。視覚的に識別位可能な沈着物は、顕微鏡の使用により識別され得る。

【0036】

本発明の意義の範囲内で、用語「粘性増加物質」は、ブプレノルフィン及びカルボン酸の混合物に加えられた場合に、その混合物の粘性を増加させる物質を指す。

【0037】

本発明の意義の範囲内で、Ｋ値は、欧州薬局方及び米国薬局方モノグラフに従って「ポビドン」に対して水中でのポリビニルピロリドンの相対的粘度から計算された値を指す。

【0038】

本発明の意義の範囲内で、用語「可溶性ポリビニルピロリドン」は、少なくともエタノール中で、好ましくは水、ジエチレングリコール、メタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、クロロホルム、塩化メチレン、２−ピロリドン、マクロゴール４００、１，２プロピレングリコール、１，４ブタンジオール、グリセロール、トリエタノールアミン、プロピオン酸及び酢酸中でも、１０％より多く溶解するポリビニルピロリドンを指す。このような可溶性ポリビニルピロリドンは、ＢＡＳＦによりＫｏｌｌｉｄｏｎ １２ ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ １７ ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０及びＫｏｌｌｉｄｏｎ ９０ Ｆとして供給される。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ９０ Ｆは実施例全体を通して使用される。

【0039】

本発明の意義の範囲内で、沈着物のサイズは、層構造の顕微鏡画像を使用して測定した沈着物の直径を指す。

【0040】

本発明の意義の範囲内で、用語「ローラー塗装機（ｒｏｌｌ ｃｏａｔｅｒ）」は、一対の回転するローラー間のロール間隙（ｎｉｐ）における流量がそれによりコーティングされたフィルムの厚さ及び均一性の両方を制御するコーティングを生じる塗装機を指す。

【0041】

本発明の意義の範囲内で、「インビトロ溶解」は、欧州薬局方／米国薬局方の回転シリンダー装置を使用して、６００ｍｌ脱気０．９％塩化ナトリウム溶液を３２℃で５０ｒｐｍで回転させて使用して決定される。０．５、２、８（又は５）及び２４時間の時点で、サンプル４ｍｌを取り出し、そして逆相ＨＰＬＣ法により５５：４５％体積／体積アセトニトリル：０．０５Ｍリン酸二水素カリウム（ｐＨ３．５に調整）の移動相、及び２２０ｎｍでのＵＶ検出を使用して分析する。

【0042】

本発明の意義の範囲内で、パラメーター「平均累積皮膚浸透速度」はμｇ／ｃｍ²−時間で示され、そして放出の合計期間（例えば１６８時間）にわたってフランツ型拡散セルを用いて行われるインビトロ実験により測定した累積放出（μｇ／ｃｍ²）から、２４時間の遅延時間を考慮に入れて、上記の放出合計期間（例えば１６８時間）に相当する時間数で割って計算される。

【0043】

本発明の意義の範囲内で、パラメーター「平均非累積皮膚浸透速度」はμｇ／ｃｍ²−時間で示され、そしてフランツ型拡散セルにおいて測定した特定のサンプル間隔の非累積放出（μｇ／ｃｍ²）から上記サンプル間隔の時間数で割って計算される。

【0044】

本発明の意義の範囲内で、パラメーター「累積放出」はμｇ／ｃｍ²で示され、そしてフランツ型拡散セルにおいて測定して、放出の合計期間（例えば、１６８時間）にわたって放出された総量に関連する。値は少なくとも３回の実験の平均値である。

【0045】

本発明の意義の範囲内で、パラメーター「非累積放出」はμｇ／ｃｍ²で示され、そしてフランツ型拡散セルで測定して、放出合計期間内の特定の経過時間で一定サンプル間隔で放出された量（例えば１６８時間の放出合計期間内の８時間から１６時間までの８時間のサンプル間隔に対応する１６時間の放出）に関連する。値は少なくとも３回の実験の平均値である。

【0046】

本発明の意義の範囲内で、パラメーター「平均放出速度」は、活性薬剤がヒト皮膚を通って血液系中に浸透する投与期間（例えば７日）にわたるμｇ／時間での平均放出速度を指し、そして臨床研究において上記投与期間にわたって得られたＡＵＣに基づくものである。

【0047】

本発明の意義の範囲内で、パラメーター「名目平均放出速度」は、被験体の皮膚に７日間適用され、かつその平均放出速度が添付文書から公開で入手可能である市販の参照製品ＢｕＴｒａｎｓ^(R)との比較により決定された指定された平均放出速度を指す。２０ｍｇブプレノルフィンを含有する２５ｃｍ²放出面積のＢｕＴｒａｎｓ^(R)参照ＴＴＳの対応する公知の名目平均放出速度は２０μｇ／時間である。平均放出速度は、ＴＴＳの放出面積のサイズに比例し、そして有効成分含有量（ｄｏｓａｇｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）によってＴＴＳを識別するために使用され得る。半分のサイズ（すなわち、放出面積１２．５ｃｍ²）を有しブプレノルフィン１０ｍｇを含有するＢｕＴｒａｎｓ^(R) ＴＴＳは、公知の名目平均放出速度１０μｇ／時間を生じる。放出面積６．２５ｃｍ²のサイズを有しブプレノルフィン５ｍｇを含有するＢｕＴｒａｎｓ^(R) ＴＴＳは、既知の名目平均放出速度５μｇ／時間を生じる。従って、放出面積５０ｃｍ²のサイズを有しブプレノルフィン４０ｍｇを含有する対応するＴＴＳは名目平均放出速度４０μｇ／時間を生じると推測され得、そして放出面積３７．５ｃｍ²のサイズを有しブプレノルフィン３０ｍｇを含有する対応するＴＴＳは、名目平均放出速度３０μｇ／時間を生じると推測され得、そして放出面積１８．７５ｃｍ²のサイズを有しブプレノルフィン１５ｍｇを含有する対応するＴＴＳは名目平均放出速度１５μｇ／時間を生じると推測され得る。名目平均放出速度は、参照ＴＴＳ ＢｕＴｒａｎｓ^(R)のフランツ型拡散セル皮膚浸透速度を、本発明に従うＴＴＳのフランツ型拡散セル皮膚浸透速度と比較することにより、本発明に従うＴＴＳに指定される。

【0048】

本発明の意義の範囲内で、「約１６８時間該患者の皮膚に適用することにより」の意味は、「約７日間又は１週間該患者の皮膚に適用することにより」に相当し、そしてこれは、週に１回の交換様式又は投薬レジメンを指す。同様に、約９６時間は４日に相当し、約１２０時間は５日に相当し、そして約１４４時間は６日に相当する。用語「特定の期間患者の皮膚に適用すること」は、「特定の期間の投与」と同じ意味を有する。

【0049】

本発明の意義の範囲内で、用語「患者」は、処置の必要性が示唆される特定の症状（単数又は複数）の臨床症状を示したか、状態について予防的に（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅｌｙ）若しくは予防的に処置されるか、又は処置されるべき状態と診断された被験体を指す。

【0050】

そうではないと示されていなければ、「％」は質量％を指す。

【0051】

本発明の意義の範囲内で、用語「活性（ａｃｔｉｖｅ）」、「活性薬剤」、及び同様のものに加えて用語「ブプレノルフィン」は、ブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩を指す。そうではないと示されていなければ、ＴＴＳ中のブプレノルフィンの量はＴＴＳの投与前のブプレノルフィンの量に関連する。投与後のＴＴＳの中のブプレノルフィンの量は残留量として言及される。

【0052】

本発明の意義の範囲内で、放出面積のサイズ及び経皮治療システムに含有されるブプレノルフィンの量を特定する値及び範囲は、少なくとも３回の測定の平均値である。

【0053】

本発明の意義の範囲内で、用語「薬物動態パラメーター」は、臨床試験において、例えば活性薬剤ＴＴＳ、例えばブプレノルフィン塩基 ＴＴＳの健常ヒト被験体への単回用量投与により得られた血漿曲線、例えばＣｍａｘ、ＡＵＣｔ及びＡＵＣＩＮＦを記載するパラメーターを指す。本発明に従うＴＴＳの薬物動態性能は、国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／００２９７３（例えば、ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／００２９７３の６９〜１００頁を参照のこと）に開示されるブプレノルフィン含有マイクロリザーバーシステムの性能から推定され得る。個々の被験体の薬物動態パラメーターは、算術手段及び幾何学的手段、例えば平均Ｃｍａｘ、平均ＡＵＣｔ及び平均ＡＵＣＩＮＦ、並びにさらなる統計データ、例えばそれぞれの標準偏差及び標準誤差、最小値、最大値、及び値のリストが順位付けされる場合には中間値（中央値）を使用してＰＣＴ／ＩＢ２０１２／００２９７３においてまとめられている。本発明の文脈において、薬物動態パラメーター、例えば、平均Ｃｍａｘ、平均ＡＵＣｔ及び平均ＡＵＣＩＮＦは、そうではないと示されていなければ、幾何平均値を指す。臨床試験において特定のＴＴＳについて得られた絶対平均値が試験ごとに特定の程度まで変動するということを除外することはできない。試験間の絶対平均値の比較を可能にするために、参照処方、例えば市販の参照製品ＢｕＴｒａｎｓ^(R)又は将来は本発明に基づくいずれかの製品を内部標準として使用し得る。放出面積あたりのＡＵＣ、例えば、前後の試験におけるそれぞれの参照製品の放出面積あたりの平均ＡＵＣｔの比較を使用して、試験ごとの差異を考慮に入れるための補正因子を得ることができる。ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／００２９７３に記載される臨床試験において、市販の参照製品ＢｕＴｒａｎｓ^(R)は、放出面積あたりのＡＵＣｔ １６２４．５３ ｐｇ．時間／ｍｌ−ｃｍ²を生じる。疎水性感圧接着性層中で分散されたブプレノルフィン及びカルボン酸の沈着物を含むマイクロリザーバーシステムが、市販品ＢｕＴｒａｎｓ^(R)と比較して放出面積あたりのＡＵＣｔの観点でより良好な性能を生じる、すなわち、ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／００２９７３の実施例１及び２がそれぞれ２６９０．４９ｐｇ．時間／ｍｌ−ｃｍ²及び２７４６．８６ｐｇ．時間／ｍｌ−ｃｍ²の放出面積あたりのＡＵＣｔを生じるということが同じ試験で示された。従って、マイクロリザーバーシステムは、同じ試験において市販品ＢｕＴｒａｎｓ^(R)よりも約１．７倍良好な性能を生じる。

【0054】

本発明に従う臨床試験は、臨床試験の調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ）（ＩＣＨ）並びに全ての適用される地域の良き臨床上の基準（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ）（ＧＣＰ）及び規制に完全にのっとって行われた試験を指す。

【0055】

本発明の意義の範囲内で、用語「健常ヒト被験体」は、５５ｋｇ〜１００ｋｇの範囲に及ぶ体重、及び１８〜２９の範囲に及ぶボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）並びに正常な生理学的パラメーター、例えば血圧などを有する男性又は女性の被験体を指す。本発明の目的のための健常ヒト被験体は、ＩＣＨの推奨にもとづき、かつそれらに従う組み入れ及び排除基準に従って選択される。

【0056】

本発明の意義の範囲内で、用語「被験体集団」は、少なくとも１０人の個々の健常ヒト被験体を指す。

【0057】

本発明の意義の範囲内で、用語「幾何平均」は、元の尺度に変換し戻された（ｂａｃｋｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ）対数変換されたデータの平均を指す。

【0058】

本発明の意義の範囲内で、用語「算術平均」は、全ての観測値の合計を観測の総数で割ったものを指す。

【0059】

本発明の意義の範囲内で、パラメーター「ＡＵＣ」は、血漿濃度−時間曲線下の面積に相当する。ＡＵＣ値は、血液循環中に吸収された活性薬剤の総量に比例し、それ故バイオアベイラビリティの基準である。

【0060】

本発明の意義の範囲内で、パラメーター「ＡＵＣｔ」はｐｇ．時間／ｍｌで示され、そして０時間から最後の測定可能な血漿濃度までの血漿濃度−時間曲線下の面積に関連し、そして線形台形法により計算される。

【0061】

本発明の意義の範囲内で、パラメーター「放出面積あたりの平均ＡＵＣｔ」はｐｇ．時間／ｍｌ−ｃｍ²で示され、そして特定のＴＴＳについて決定された幾何平均ＡＵＣｔ（ｐｇ．時間／ｍｌ）からそのＴＴＳの放出面積で割って計算される。

【0062】

本発明の意義の範囲内で、パラメーター「ＡＵＣＩＮＦ」はｐｇ．時間／ｍｌで示され、そして無限大まで外挿された血漿濃度−時間曲線下の面積に関連し、そして式：

【数1】

［ここでＣＬａｓｔは最後の測定可能な血漿濃度であり、そしてＬａｍｂｄａＺは見掛けの終末期速度定数である］を使用して計算される。

【0063】

本発明の意義の範囲内で、パラメーター「Ｃｍａｘ」はｐｇ／ｍｌで示され、そして（ａｎｄ ａｎｄ）活性薬剤の最大の観測された血漿濃度に関連する。

【0064】

本発明の意義の範囲内で、パラメーター「ｔｍａｘ」は時間で示され、そしてＣｍａｘ値に達する時点に関連する。換言すると、ｔｍａｘは最大の観測された血漿濃度の時点である。

【0065】

本発明の意義の範囲内で、パラメーター「ＬａｍｂｄａＺ」は１／時間で示され、そして見掛けの終末期速度定数に関連し、ここでＬａｍｂｄａＺは終末期の間の対数濃度対時間のプロフィールの線形回帰の傾きの大きさである。

【0066】

本発明の意義の範囲内で、パラメーター「ｔ１／２Ｚ」は時間で示され、そして見掛けの血漿終末期半減期に関連し、一般的にはｔ１／２Ｚ＝（ｌｎ２）／ＬａｍｂｄａＺとして決定される。

【0067】

本発明の意義の範囲内で、用語「平均血漿濃度」はｐｇ／ｍｌで示され、そしてこれは各時点での活性薬剤、例えばブプレノルフィン塩基の個々の血漿濃度の平均である。

【0068】

本発明の意義の範囲内で、用語「生物学的に同等（ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）」は、ブプレノルフィンについてのＣｍａｘ、ＡＵＣｔ、及びＡＵＣＩＮＦの幾何平均値を生じるＴＴＳを指すように規定され、ここで試験／参照の比について推定された９０％信頼区間は８０．００％〜１２５．００％の範囲内である。

【図面の簡単な説明】

【0069】

【図1】図１は、比較例１のマトリックス層の顕微鏡画像を示す。

【図2A】図２Ａは、比較例２のブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の顕微鏡画像を示す。

【図2B】図２Ｂは、比較例２のマトリックス層の顕微鏡画像を示す。

【図3A】図３Ａは、実施例３のブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の顕微鏡画像を示す。

【図3B】図３Ｂは、実施例３のマトリックス層の顕微鏡画像を示す。

【図4A】図４Ａは、実施例４のブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の顕微鏡画像を示す。

【図4B】図４Ｂは、実施例４のマトリックス層の顕微鏡画像を示す。

【図5】図５は、比較例１の平均インビトロ溶解を示す。

【図6】図６は、比較例２の平均インビトロ溶解を示す。

【図7】図７は、実施例３の平均インビトロ溶解を示す。

【図8】図８は、実施例４の平均インビトロ溶解を示す。

【図9】図９は、比較例１及び２並びにＮｏｒｓｐａｎ^(R)の平均非累積皮膚浸透速度を示す。

【図10】図１０は、実施例６、７．１、８及びＢｕＴｒａｎｓ^(R)についての平均非累積皮膚浸透速度を示す。

【図11】図１１は、実施例７．１、７．２及びＢｕＴｒａｎｓ^(R)についての平均非累積皮膚浸透速度を示す。

【図12】図１２は、実施例７．２、５．２及びＢｕＴｒａｎｓ^(R)についての平均非累積皮膚浸透速度を示す。

【図13】図１３は、経皮治療システムの（ｏｆ ｔｈｅ ｏｆ）平均非累積皮膚浸透速度を示す。実施例５．２に従う経皮治療システムの放出面積は１４ｃｍ²であり、そしてＢｕＴｒａｎｓ^(R)についての放出面積は２５ｃｍ²である。実施例５．２についてのブプレノルフィン塩基の量は１２．６ｍｇであり、そしてＢｕＴｒａｎｓ^(R)についてのブプレノルフィン塩基の量は２０ｍｇである。

【発明を実施するための形態】

【0070】

詳細な説明
疎水性感圧接着性層中で分散されたブプレノルフィン及びカルボン酸の沈着物を含むマイクロリザーバーシステムは、７日間の投与期間の間、高い全体の放出速度を生じ、それにより市販品Ｎｏｒｓｐａｎ^(R)と比較してＴＴＳのサイズ及び薬物含有量の減少を可能にする。このようなシステムは、並行特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０６９２４２（ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／００２９７３に対応、参照により本明細書に加入される）に記載される。特に、ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０６９２４２（ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／００２９７３に対応）における実施例１〜４が参照される。しかし、いくつかのバッチの製造は、性能における高い変動性を示す。これらのシステムは高い性能を生じるが、接着剤（相２．）中に分散された沈着物（相１．）に起因して二相性である。いずれの理論にも拘束されることを望まないが、沈着物のサイズ及びサイズ分布が薬物送達に影響を及ぼすと考えられている。大きな沈着物の薬物放出は速すぎて、投薬期間の始めに望ましくないバーストを生じ、そして３〜４日後にシステムの失敗をもたらす。従って、沈着物のサイズ及びサイズ分布を十分に制御する必要性がある。

【0071】

本明細書に開示される市販の経皮製品の製造は、ブプレノルフィン含有感圧接着性層を形成するために連続的なコーティング及び乾燥プロセスを必要とする。このようなコーティングは、通常は十分なサイズの、乾燥区画が取り付けられたローラー塗装機を用いて達成される。コーティングしようとするブプレノルフィン含有混合物は、通常はバッチ式で製造され、次いで混合物をコーティングする塗装機の準備ができるまでいくらかの時間貯蔵される。通常の生産手順における混合物の製造と混合物のコーティングとの間の時間は、混合／均質化後に塊がコーティングステーションに移されて直接コーティングされる場合はほとんどゼロであり得、そして塗装機の不具合又は週末又は塗装プロセスの中断の他の理由の時間の間、混合物を貯蔵するために、数日、例えば４〜６日程度の長さであるかもしれない。従って、混合物は十分に安定でなければならない。二相、すなわち沈着物及び沈着物を取り囲む接着剤を含む、本明細書に記載されるマイクロリザーバーシステムは、個々の沈着物が融合してより大きな沈着物を形成することに起因して時間とともに変化し得る。従って、沈着物は、混合とコーティングの間の貯蔵時間の間融合を妨げられなければならない。

【0072】

さらに、ローラー塗装機でのコーティングの間にコーティング混合物に加えられるせん断力は、エリクセン塗装機を使用した場合のような実験室スケールのコーティング技術と異なりより高い。しかし商業スケールの製造には、ローラー塗装機は、必要な規模拡大及び必要な塗装精度を生じることが必要である。しかし、ローラー塗装機におけるせん断力は、沈着物のさらなる融合を引き起こす。従って、沈着物はローラー塗装機を使用するコーティングプロセスの間、融合を妨げられなければならない。

【0073】

ＴＴＳ構造
本発明の特定の実施態様によれば、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムは、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン含有自己接着性層構造は、
Ａ） ブプレノルフィン不透過性バッキング層、及び
Ｂ） 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
ａ） 少なくとも１つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ） 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
ｃ） 該ブプレノルフィン含有感圧接着性層の約０．１％〜約８％の量の粘性増加物質、並びに
ｄ） 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて該粘性増加物質を含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及び粘性増加物質を含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで該ブプレノルフィン含有感圧接着性層は好ましくは皮膚接触層である。

【0074】

いずれの理論にも拘束されることを望まないが、粘性増加物質は、製造の間の接着剤溶液（外相）内及び乾燥ブプレノルフィン含有層の貯蔵の間の、接着剤マトリックス（外相）内の沈着物（内相）の粘性を増加させると考えられている。

【0075】

有用な粘性増加物質は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び微結晶セルロースのようなセルロース誘導体、高分子量ポリアクリル酸及び／又はそれらの塩及び／又はエステルのようなそれらの誘導体、ポリビニルピロリドン、特に可溶性ポリビニルピロリドン、コロイド状シリコーン二酸化物、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、カラギーナン並びにグアーガムからなる群より選択され得る。好ましい粘性増加物質はポリビニルピロリドンである。

【0076】

本発明の特定の実施態様において、粘性増加物質は、ブプレノルフィン含有感圧接着性層の、約０．１％〜約７％の量、又は約０．５％〜約５％の量、好ましくは約１％〜約４％の量、より好ましくは約２％〜約３％の量で存在する。

【0077】

構造に関係する本発明の特定の独立した実施態様によれば、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムはブプレノルフィン含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン含有自己接着性層構造は、
Ａ） ブプレノルフィン不透過性バッキング層、及び
Ｂ） 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
ａ） 少なくとも１つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ） 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩
ｃ） 可溶性ポリビニルピロリドン、並びに
ｄ） 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで該ブプレノルフィン含有感圧接着性層は皮膚接触層である。

【0078】

いずれの理論にも拘束されることを望まないが、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも５０のＫ値、又は少なくとも８０のＫ値を有するポリビニルピロリドンは特に、製造の間の接着剤溶液（外相）内及び乾燥ブプレノルフィン含有層の貯蔵の間の接着剤マトリックス（外相）内の沈着物（内相）の粘性を増加させる際に有益であると考えられる。それにより、沈着物が混合とコーティングとの間の貯蔵期間の間に融合することが妨げられるので、粘性の増加は有益である。

【0079】

本発明の特定の実施態様において、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムはブプレノルフィン含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン含有自己接着性層構造は、
Ａ） ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層、及び
Ｂ） 該ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
ａ） ポリシロキサンに基づく少なくとも１つの感圧接着剤、
ｂ） 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、
ｃ） ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層の約１％〜約４％の量の可溶性ポリビニルピロリドン［ここでポリビニルピロリドンは少なくとも約８０のＫ値を有する］、及び
ｄ） 該鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基が中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量のレブリン酸を含み、そしてここでレブリン酸、ブプレノルフィン塩基及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層は皮膚接触層である。

【0080】

あるいは、本発明の特定の他の実施態様によれば、ブプレノルフィン含有感圧接着性層はさらなる皮膚接触層を含む。

【0081】

本発明の特定の実施態様によれば、ＴＴＳは、それに付着されたブプレノルフィン含有自己接着性層構造に加えて、経皮治療システム全体の接着特性を増強させるための、より大きな活性薬剤非含有自己接着性層構造、例えば、周辺接着剤又はオーバーレイ（ｏｖｅｒｌｙｉｎｇ）接着剤を含む。該活性薬剤非含有自己接着性層構造はバッキング層も含む。特定の実施態様において、このさらなる層はベージュ色に着色される。ポリマーベースの感圧接着剤の活性薬剤非含有感圧接着性層は、例えばポリアクリレート又はポリシロキサンに基づく。該第二の活性薬剤非含有自己接着性層構造の面積は、ＴＴＳの全体のサイズを増大させるが、放出面積は増大させない。活性薬剤含有及び活性薬剤非含有自己接着性層構造中の感圧接着剤は、同じでも異なっていてもよい。活性薬剤非含有自己接着性層中の接着剤がブプレノルフィン含有層の接着剤と異なる場合、ポリアクリレートベース又はポリイソブチレンベースの感圧接着剤の群から選択される感圧接着剤を使用することができ、そしてポリアクリレートベースの感圧接着剤、特に、アクリレート−酢酸ビニルポリマーに基づく感圧接着剤、例えば、ＨｅｎｋｅｌからＤｕｒｏ Ｔａｋ^(R)の商品名で入手可能なもの、例えばＤｕｒｏ Ｔａｋ^(R) ３８７ ２０５１が好ましい。このような感圧接着剤は、酢酸エチル及びヘプタンの有機溶液で提供される。このような感圧接着剤は、２０分で少なくとも約２０Ｎ／２５ｍｍ、そして２４分で少なくとも約２５Ｎ／２５ｃｍ、そして１週間で少なくとも約３０Ｎ／２５ｍｍの１８０°剥離を生じ、そして少なくとも１５Ｎ／２５ｍｍ²、又は少なくとも２０Ｎ／２５ｍｍ²、又は少なくとも２２Ｎ／２５ｍｍ²のループタックを生じる。

【0082】

活性薬剤
本発明に従うＴＴＳは、鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含む。薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マレイナート（ｍａｌｅｉｎａｔｅ）、シュウ酸塩、酢酸塩及び乳酸塩のような、当該分野で公知のものから選択され得る。本発明の好ましい実施態様によれば、活性薬剤はブプレノルフィン塩基の形態で含まれる。しかし用語ブプレノルフィン塩基は、ブプレノルフィン塩基とブプレノルフィン含有層の他の成分、例えばレブリン酸との間の錯体形成を含む相互作用を排除しない。

【0083】

鎮痛有効量は、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、特に約２ｍｇ〜約３０ｍｇ若しくは等モル量の薬学的に許容しうる塩、又はブプレノルフィン塩基約２ｍｇ〜約２５ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩で変動し得る。特定の実施態様によれば、ＴＴＳは、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇ〜約４ｍｇ、若しくは約３．５ｍｇ〜約８ｍｇ、若しくは約６．５ｍｇ〜約１６ｍｇ、若しくは約１１．５ｍｇ〜約２４ｍｇ、若しくは約１５ｍｇ〜約３２ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩を５つ異なる投薬量に従って含有し、又はＴＴＳは、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇ〜約４．５ｍｇ、若しくは約３ｍｇ、若しくは約４ｍｇ〜約９ｍｇ、若しくは約６ｍｇ、若しくは約８ｍｇ〜約１４ｍｇ、若しくは約１２ｍｇ、若しくは約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、若しくは約１８ｍｇ若しくは約２０ｍｇ〜約２８ｍｇ、若しくは約２４ｍｇ、若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩を５つ異なる投薬量に従って含有する。さらなる投薬量が、より少ないか又はより多い量、例えば、ブプレノルフィン塩基約５．５ｍｇ〜約１３ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する経皮治療システムにより提供される。

【0084】

感圧接着剤
本発明のために使用される感圧接着剤はポリマーベースの感圧接着剤である。このようなポリマーベースの感圧接着剤は、例えばポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づくものであってもよい。本発明には、ポリシロキサンベースの感圧接着剤が好ましい。このようなポリシロキサン接着剤は、他の有機感圧接着剤と異なり、抗酸化剤、安定剤、可塑剤、触媒又は他の潜在的に抽出可能な成分のような添加剤を必要としない。感圧接着剤は、湿った皮膚を含む様々な種類の皮膚に迅速に結合するための適切な粘着（ｔａｃｋ）、適切な接着及び粘着（ｃｏｈｅｓｉｖｅ）性質、７日まで長続きする皮膚への接着、高度な可撓性、湿気に対する透過性、並びに多くの活性剤（ａｃｔｉｖｅｓ）及びフィルム基材への適合性を備える。それらが十分なアミン抵抗性を備え、従ってアミンの存在下での増強された安定性を備えるということは可能である。このような感圧接着剤は、シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンのシリカ樹脂との縮合反応により、アミン安定性のために残留シラノール官能基がトリメチルシロキシ基でさらにキャップされているポリシロキサンを製造するレジンイン（ｒｅｓｉｎ−ｉｎ）ポリマーの概念に基づく。ジメチコノール含有量は、粘弾性挙動の粘性成分に寄与し、そして接着剤の湿潤及び伸展特性に影響を及ぼす。樹脂は粘着付与（ｔａｃｋｉｆｙｉｎｇ）及び強化剤として作用し、弾性成分に参加する。ジメチコノールと樹脂との間の正確なバランスは正確な接着特性を生じる。

【0085】

ポリシロキサンの接着強度は、所望の皮膚接触のために十分であり得る。本発明の特定の実施態様において、可塑剤又は粘着付与剤は、感圧接着性層の接着特性を改善するために処方に組み込まれる。個々の場合において、少量の粘着付与剤、例えばポリテルペン、ロジン誘導体、又はシリコーンオイルを加えることにより粘着を改善することは有利であり得る。好ましい実施態様において、粘着付与剤はシリコーンオイル（例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈ．から入手可能な３６０ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ）である。

【0086】

感圧接着剤は、ヘプタン、酢酸エチル又は揮発性シリコーン溶液のような溶媒中で供給され使用される。本発明にはヘプタンが好ましい。固形物含有量は、通常６０と８０％との間である。

【0087】

本発明に従ってポリシロキサンに基づく好ましい感圧接着剤は、約１５０ｍＰａ ｓより大きい、又は約２００ｍＰａ ｓ〜約７００ｍＰａ ｓ、特に約３５０ｍＰａ ｓ〜約６００ｍＰａ ｓ、より好ましくは約４８０ｍＰａ ｓ〜約５５０ｍＰａ ｓ、又は最も好ましくは約５００ｍＰａ ｓまたあるいは約４００ｍＰａ ｓ〜約４８０ｍＰａ ｓ、又は最も好ましくは約４５０ｍＰａ ｓの、２５℃及び６０％固形物含有量でヘプタン中での溶液粘度により特徴づけられる。命題（Ｔｈｅｓｅｓ）はまた、約１×１０⁹ポアズ未満、又は約１×１０⁵〜約９×１０⁸ポアズ、又はより好ましくは約１×１０⁵〜約１×１０⁷ポアズ、又は最も好ましくは約５×１０⁶ポアズ、またあるいは、より好ましくは約２×１０⁷〜約９×１０⁸ポアズ、又は最も好ましくは約１×１０⁸ポアズの、０．０１ｒａｄ／ｓで３０℃での複素粘度により特徴づけられ得る。

【0088】

ポリシロキサンに基づく適切な感圧接着剤は、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ^(R) ＢＩＯ−ＰＳＡ標準シリコーン接着剤から入手され得る。ＢＩＯ−ＰＳＡ ７ ４３０１及びＢＩＯ−ＰＳＡ ７ ４２０１シリコーン接着剤が好ましい。特定の実施態様によれば、ＢＩＯ−ＰＳＡ ７ ４３０１が好ましく、そして特定の他の実施態様によれば、ＢＩＯ−ＰＳＡ ７ ４２０１が好ましい。過剰なコールドフローを避けるために、ＢＩＯ−ＰＳＡ ７ ４２０１が好ましい。ＢＩＯ−ＰＳＡ ４２０１は２５℃及びヘプタン中約６０％固形物含有量で４５０ｍＰａの溶液粘度、及び０．０１ｒａｄ／ｓで３０℃にて１×１０⁸ポアズの複素粘度を有する。ＢＩＯ−ＰＳＡ ４３０１は、２５℃及びヘプタン中約６０％固形物含有量で５００ｍＰａの溶液粘度、並びに０．０１ｒａｄ／ｓで３０℃にて５×１０⁶ポアズの複素粘度を有する。

【0089】

本発明のＴＴＳの感圧接着性層は、上述の成分ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）（すなわち、本明細書に記載される、ポリマーベースの感圧接着剤、ブプレノルフィン、粘性増加物質／ポリビニルピロリドン並びにオレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びレブリン酸からなる群より選択されるカルボン酸）に加えて、例えば、可溶化剤、フィラー、粘着付与剤、活性薬剤の浸透性を増加させるという意味で角質層のバリア特性に影響を及ぼす物質、ｐＨ調整剤、及び保存料からなる群より選択される他の様々な賦形剤又は添加剤をさらに含み得る。

【0090】

活性薬剤の浸透性を増加させるという意味で角質層のバリア特性に影響を及ぼす物質は当業者に公知であり、そしてそれぞれの活性薬剤に適した物質は、必要である場合、浸透試験を用いて見出されなければならない。いくつかの例は、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールのような多価アルコール；オリーブオイル、スクアレン、及びラノリンのようなオイル；セチルエーテル及びオレイルエーテルのような脂肪エーテル；ミリスチン酸イソプロピルのような脂肪酸エステル；尿素及びアラントインのような尿素誘導体；ジメチルデシルホスホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｄｅｃｙｌｐｈｏｓｐｈｏｘｉｄｅ）、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミン、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ジメチルスルホキシド、及びデシルメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミドのような極性溶媒；サリチル酸；アミノ酸；ニコチン酸ベンジル；並びにラウリル硫酸塩のような高分子量脂肪族表面活性剤である。他の薬剤としては、オレイン酸及びリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、オレイン酸プロピル、及びパルミチン酸イソプロピルが挙げられる。特定の実施態様（ここで感圧接着性層は、本明細書に記載されるように、ａ） ポリマーベースの感圧接着剤、ｂ）ブプレノルフィン、ｃ）粘性増加物質／ポリビニルピロリドン及びｄ）カルボン酸としてレブリン酸又はリノレン酸又は両方の混合物を含む）によれば、本発明のＴＴＳは、活性薬剤浸透性を増加させるという意味で角質層のバリア特性に影響を及ぼす物質としてオレイン酸及びリノール酸をさらに含み得る。

【0091】

前の段落に記載されるような物質は、ＴＴＳに含まれていてもよく、そして約１質量％〜約１０質量％の量で存在し得る。しかし、本発明の好ましい実施態様において、このようなさらなる物質は、必須ではない。本発明の実施態様によれば、ＴＴＳは前の段落において記述されるようなさらなる物質を含まない。

【0092】

オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸から選択されるカルボン酸に加えて、薬物の溶解度は、薬物の溶解度を増大させる薬剤を任意で加えることによりさらに変更することができ、酢酸ビニル／ビニルピロリドンコポリマー及びセルロース誘導体のような、経皮組成物中の薬物結晶化を防止する。

【0093】

シリカゲル、二酸化チタン、及び酸化亜鉛のようなフィラーは、凝集性及び接着強度のような特定の物理的パラメーターに望ましいやり方で影響を及ぼすためにポリマーと併せて使用され得る。

【0094】

さらなる１つ又はそれ以上の抗酸化剤が添加され得る。抗酸化剤は、トコフェロール、そのエステル、例えば酢酸α−トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、又は没食子酸プロピル、好ましくはパルミチン酸アスコルビルからなる群より選択され得る。抗酸化剤は、ブプレノルフィン含有感圧接着性層の約０．０１〜約０．５％、例えば、０．０５〜０．３０、例えば、０．１８％又は０．２％の量で都合よく存在し得る。

【0095】

ブプレノルフィン含有自己接着性層構造
本発明によれば、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造は、ブプレノルフィン不透過性バッキング層、及びその上にコーティングされたブプレノルフィン含有感圧接着性層を含む。好ましい実施態様において、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造はこれら２つの要素からなる。

【0096】

ブプレノルフィン含有感圧接着性層は、好ましくは、約６ｍｇ／ｃｍ²（約６０ｇ／ｍ²）より大きく、若しくは約８ｍｇ／ｃｍ²（約８０ｇ／ｍ²）より大きく、又は約６ｍｇ／ｃｍ²（約６０ｇ／ｍ²）〜約１４ｍｇ／ｃｍ²（約１４０ｇ／ｍ²）、若しくは約８ｍｇ／ｃｍ²（約８０ｇ／ｍ²）〜約１４ｍｇ／ｃｍ²（約１４０ｇ／ｍ²）の範囲に及ぶ乾燥質量でコーティングされ得る。詳細には、乾燥質量は、約１０ｍｇ／ｃｍ²（約１００ｇ／ｍ²）より大きいか、又は約１０ｍｇ／ｃｍ²（約１００ｇ／ｍ²）〜約１３ｍｇ／ｃｍ²（約１３０ｇ／ｍ²）の範囲に及ぶか、又は約１１．５ｍｇ／ｃｍ²（約１１５ｇ／ｍ²）〜約１２．５ｍｇ／ｃｍ²（約１２５ｇ／ｍ²）の範囲に及ぶか、又は詳細には約１２ｍｇ／ｃｍ²（約１２０ｇ／ｍ²）である。

【0097】

乾燥ブプレノルフィン含有感圧接着性層は、好ましくはブプレノルフィン塩基を含有するが、等モル量の薬学的に許容しうる塩を含有し得る。本発明によれば、乾燥ブプレノルフィン含有感圧接着性層の総乾燥質量に基づいて、好ましくは５％より多く、若しくは約６％より多く、若しくは約７％より多く、若しくは約８％より多く、若しくは約９％より多く、又は約６％〜約２０％、若しくは約７％〜約２０％、若しくは約８％〜約２０％、若しくは約９％〜約２０％、若しくは約６％〜約１５％、若しくは約７％〜約１５％、若しくは約８〜約１５％、若しくは約９〜約１５％のブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容しうる塩が、乾燥ブプレノルフィン含有感圧接着性層中に含有される。特定の実施態様において、約１０％ブプレノルフィン塩基が乾燥ブプレノルフィン含有感圧接着性層中に含有される。

【0098】

好ましくは、ＴＴＳは、感圧接着性層中に、約０．５５ｍｇ／ｃｍ²より多く、若しくは約０．６ｍｇ／ｃｍ²より多く、若しくは約０．７ｍｇ／ｃｍ²より多く、若しくは約０．８ｍｇ／ｃｍ²より多く、若しくは約０．９ｍｇ／ｃｍ²より多く、若しくは約１ｍｇ／ｃｍ²より多く、若しくは約１．１ｍｇ／ｃｍ²より多くのブプレノルフィン塩基、又は約０．５５ｍｇ／ｃｍ²〜約２ｍｇ／ｃｍ²、若しくは約０．６ｍｇ／ｃｍ²〜約２ｍｇ／ｃｍ²、若しくは約０．７ｍｇ／ｃｍ²〜約２ｍｇ／ｃｍ²、若しくは約０．８ｍｇ／ｃｍ²〜約２ｍｇ／ｃｍ²、若しくは約０．９ｍｇ／ｃｍ²〜約２ｍｇ／ｃｍ²、若しくは約１ｍｇ／ｃｍ²〜約２ｍｇ／ｃｍ²、若しくは約１．１ｍｇ／ｃｍ²〜約２ｍｇ／ｃｍ²のブプレノルフィン塩基を含有し、又は約１．２ｍｇ／ｃｍ²のブプレノルフィン塩基を含有する。ＴＴＳはまた、等モル量の薬学的に許容しうる塩を含有し得る。

【0099】

ブプレノルフィンの所望の送達速度を生じるために、カルボン酸が存在する。カルボン酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物を含むＣ₃〜Ｃ₂₄カルボン酸からなる群より選択され得、ここでレブリン酸が好ましい。あるいは、又はさらに、アルコール及びエステルからなる群より選択される物質が存在し得る。ブプレノルフィンは、カルボン酸、例えば、レブリン酸との混合物の状態で、例えば溶解されており、そしてこの混合物、例えば溶液は、マトリックス層中に小さな沈着物、例えば液滴の形態で分散される。その公知の物理化学特性、すなわちその低い溶解性、２１６℃というその比較的高い融点、及びその高い分子量を有するブプレノルフィンは容易に結晶化する傾向がある。この理由のために、少なくとも１つの酸性基を有する（あるいはアルコール性基又はエステル基を有する）可溶化剤を、ブプレノルフィンが医薬品形態の貯蔵の間に結晶化するのを防ぐために使用する。ブプレノルフィン及びレブリン酸は、ポリシロキサン中で非常に低い溶解度を有する。この結果として、ブプレノルフィンをレブリン酸中で可溶化し、そしてこの混合物を本明細書に記載されるポリシロキサンに基づいて製造されたマトリックス層中の小さいな沈着物（例えば、液滴）の形態で分散させることが可能である。

【0100】

レブリン酸は、接着剤の有機溶媒中に難溶性である。それ故、ブプレノルフィン及びレブリン酸の液体混合物は、分散を溶媒の除去後も保持しながら、接着剤の溶液中に分散され得る。この種のマトリックス層において、ブプレノルフィンの溶解度は実質的にはレブリン酸の量のみに依存する。

【0101】

ブプレノルフィン、例えばブプレノルフィン塩基、及びカルボン酸、例えばレブリン酸の分散混合物の量は、約４０質量％までであり得、約２５質量％又は約２０質量％を超えないことが好ましく、そして約１５％〜約２５％、又は約１５％〜約２０％、又は約１７％〜約２０％の範囲に及ぶ。沈着物、例えば液滴のサイズ（直径）自体は、好ましくは約１５０μｍを超えないべきであり、又は約１〜約１５０μｍ、好ましくは約１〜約５０μｍ、又は約５〜約５０μｍ、又は約１〜約２５μｍ又は約５〜約２５μｍの範囲に及ぶ。好ましいサイズは、さらにマトリックス層の厚さに依存する。

【0102】

カルボン酸、例えばレブリン酸は、同様に皮膚を通して吸収され得るので、ＴＴＳ中の量は、適用時間が経過するにつれて少なくなり、そしてブプレノルフィンの溶解度の減少に至る。結果として、減少に起因するブプレノルフィンの熱力学的活性の減少は、ブプレノルフィン／レブリン酸沈着物中の減少した薬物溶解度により補われる。

【0103】

本発明によれば、乾燥ブプレノルフィン含有感圧接着性層は、乾燥ブプレノルフィン含有感圧接着性層の総乾燥質量に基づいて、カルボン酸、例えばレブリン酸を約５％より多く、若しくは約６％より多く、若しくは約７％より多く、若しくは約８％より多く、若しくは約９％より多く、又は約６％〜約２０％、若しくは約７％〜約２０％、若しくは約８〜約２０％、若しくは約９〜約２０％、若しくは約５％〜約１５％、若しくは約６％〜約１５％、若しくは約６％〜約９％、若しくは約９％〜約１５％含有する。特定の実施態様において、乾燥ブプレノルフィン含有感圧接着性層は、レブリン酸を約６％〜約１１％、又はレブリン酸を約６％〜約９％若しくは約９％〜約１５％、又はレブリン酸を約７％、又はレブリン酸を約１０％含有する。特定の実施態様によれば、感圧接着性層は、同じ％量のレブリン酸及びブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容しうる塩を含有する。別の特定の実施態様によれば、感圧接着性層は、それが含有するブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容しうる塩の％量よりも少ない％量のレブリン酸を含有する。

【0104】

特定の実施態様によれば、感圧接着性層は、総乾燥質量に基づいて、約９％より多く約１５％までのブプレノルフィン塩基及び約６％〜約９％レブリン酸又は約９％より多く約１５％までのブプレノルフィン塩基及び約９％〜約１５％レブリン酸を含有する。

【0105】

特定の実施態様によれば、感圧接着性層は、約１０ｍｇ／ｃｍ²〜約１４ｍｇ／ｃｍ²、若しくは約１１．５ｍｇ／ｃｍ²〜約１２．５ｍｇ／ｃｍ²の乾燥質量でコーティングされ、又は約１２ｍｇ／ｃｍ²であり、そして乾燥感圧接着性層は、約７％〜約１３％又は約８％〜約１２％、又は約９％〜約１１％又は約１０％のブプレノルフィン塩基、及び約６％〜約８％、又は約７％レブリン酸を含有する。特定の実施態様において、乾燥感圧接着性層は、約１２ｍｇ／ｃｍ²の乾燥質量を有し、そして約７％のレブリン酸及び約１０％のプレノルフィン塩基を含有する。

【0106】

特定の他の実施態様によれば、感圧接着性層は、約１０ｍｇ／ｃｍ²〜約１４ｍｇ／ｃｍ²、若しくは約１１．５ｍｇ／ｃｍ²〜約１２．５ｍｇ／ｃｍ²の乾燥重量でコーティングされ、又は約１２ｍｇ／ｃｍ²であり、そして乾燥感圧接着性層は、約７％〜約１３％又は約８％〜約１２％、又は約９％〜約１１％又は約１０％のブプレノルフィン塩基及び約８〜約１２％又は約１０％レブリン酸を含有する。特定の実施態様において、乾燥感圧接着性層は、約１２ｍｇ／ｃｍ²の乾燥質量を有し、そして約１０％レブリン酸及び約１０％ブプレノルフィン塩基を含有する。

【0107】

上記によれば、ＴＴＳは、約０．５５ｍｇ／ｃｍ²より多く、若しくは約０．６ｍｇ／ｃｍ²より多く、若しくは約０．７ｍｇ／ｃｍ²より多く、若しくは約０．８ｍｇ／ｃｍ²より多く、若しくは約０．９ｍｇ／ｃｍ²より多く、若しくは約１ｍｇ／ｃｍ²より多く、若しくは約１．１ｍｇ／ｃｍ²より多くのブプレノルフィン塩基、又は約０．６ｍｇ／ｃｍ²〜約２ｍｇ／ｃｍ²、若しくは約０．７ｍｇ／ｃｍ²〜約２ｍｇ／ｃｍ²、若しくは約０．８ｍｇ／ｃｍ²〜約２ｍｇ／ｃｍ²、若しくは約０．９ｍｇ／ｃｍ²〜約２ｍｇ／ｃｍ²、若しくは約１ｍｇ／ｃｍ²〜約２ｍｇ／ｃｍ²、若しくは約１．１ｍｇ／ｃｍ²〜約２ｍｇ／ｃｍ²のブプレノルフィン塩基を含有し、又は約１．２ｍｇ／ｃｍ²ブプレノルフィン塩基若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する。特定の実施態様において、ブプレノルフィン塩基が好ましい。特定の実施態様によれば、感圧接着性層は、同じ量のレブリン酸及びブプレノルフィン塩基を含有する。別の特定の実施態様によれば、感圧接着性層は、それが含有するブプレノルフィン塩基又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩よりも少ないレブリン酸を含有する。

【0108】

本発明の特定の実施態様によれば、ブプレノルフィン含有層中及び活性薬剤非含有層中の感圧接着剤は異なり、そして活性薬剤非含有層中の接着剤はポリアクリレートに基づく感圧接着剤である。特定の他の実施態様によれば、活性薬剤含有層及び活性薬剤非含有層中の接着剤は同じものであり、そしてポリシロキサンに基づくアミン抵抗性感圧接着剤である。特定の実施態様によれば、ポリシロキサンは、シラノール末端ブロック（ｅｎｄｂｌｏｃｋｅｄ）ポリジメチルシロキサンのシリカ樹脂との縮合反応の生成物であり、そして残留シラノール官能基はトリメチルシロキシ基でキャップされ、そして２５℃及びヘプタン中約６０％固形物含有量での約５００ｍＰａ ｓ又は約４５０ｍＰａ ｓの溶液粘度で特徴づけられる。特定の実施態様によれば、ブプレノルフィン含有感圧接着性層は約１２ｍｇ／ｃｍ²の乾燥質量でコーティングされ、そして約１０％ブプレノルフィン塩基及び約１０％レブリン酸を含有する。

【0109】

特定の実施態様によれば、放出面積は約１ｃｍ²〜約３８ｃｍ²の範囲に及び、又は２５ｃｍ²未満若しくは２２ｃｍ²未満であり、又は約１．５〜約２５ｃｍ²、若しくは約１．５〜約２２ｃｍ²、若しくは約１．５〜約２０ｃｍ²の範囲に及び、又は約３ｃｍ²、若しくは約６ｃｍ²、若しくは約１０ｃｍ²、若しくは約１５ｃｍ²若しくは約２０ｃｍ²である。

【0110】

特定の実施態様によれば、ＴＴＳは、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇ〜約３２ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、又はブプレノルフィン塩基約１ｍｇ〜約２８ｍｇ、若しくは約２ｍｇ〜約２５ｍｇ、若しくは約２ｍｇ〜約２４ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する。５つの異なる増加する有効成分含量（ｄｏｓａｇｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈｓ）を考慮すると、特定の場合におけるＴＴＳは、好ましくは
ａ） ブプレノルフィン塩基約１ｍｇ〜約４ｍｇ、若しくは約１ｍｇ〜約４．５ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約３．５ｍｇ、若しくは約２ｍｇ〜約４ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約３ｍｇ、若しくは約２．５ｍｇ〜約４ｍｇ、若しくは約３ｍｇ、若しくは当モル量のその薬学的に許容しうる塩、又は
ｂ） ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇ〜約８ｍｇ、若しくは約４ｍｇ〜約９ｍｇ、好ましくは約３．５ｍｇ〜約７ｍｇ、若しくは約５ｍｇ〜約８ｍｇ、より好ましくは約３．５ｍｇ〜約６ｍｇ、若しくは約５ｍｇ〜約７ｍｇ、若しくは約６ｍｇ、若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、又は
ｃ） ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇ〜約１６ｍｇ、若しくは約８ｍｇ〜約１４ｍｇ、好ましくは約６．５ｍｇ〜約１４ｍｇ、若しくは約１０ｍｇ〜約１４ｍｇ、より好ましくは約６．５ｍｇ〜約１１ｍｇ、若しくは約１１ｍｇ〜約１３ｍｇ、若しくは約１２ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、又は
ｄ） ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇ〜約２４ｍｇ、若しくは約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは約１１．５ｍｇ〜約２１ｍｇ、若しくは約１６ｍｇ〜約１９ｍｇ、より好ましくは約１１．５ｍｇ〜約１４ｍｇ、若しくは約１７ｍｇ〜約１９ｍｇ、若しくは約１８ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、又は
ｅ） ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇ〜約３２ｍｇ、若しくは約２０ｍｇ〜約２８ｍｇ、好ましくは約１５ｍｇ〜約２８ｍｇ、若しくは約２１ｍｇ〜約２６ｍｇ、より好ましくは約１５ｍｇ〜約２４ｍｇ、若しくは約２２ｍｇ〜約２５ｍｇ、若しくは約２４ｍｇ、若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩
を含有する。

【0111】

それに応じて、放出面積は、約１ｃｍ²〜約３８ｃｍ²、若しくは１．５ｃｍ²〜約２４ｃｍ²の範囲に及び、又は１．５ｃｍ²〜約２２ｃｍ²の範囲に及び、又は１．５ｃｍ²〜約２０ｃｍ²の範囲に及び、そして５つの特定の好ましい有効成分含有量ａ）〜ｅ）に関して、
ａ） 約１ｃｍ²〜約４．８ｃｍ²、若しくは約１．５ｃｍ²〜約５．５ｃｍ²、好ましくは約１ｃｍ²〜約４．５ｃｍ²、若しくは約２ｃｍ²〜約４ｃｍ²、より好ましくは約２．５ｃｍ²〜約４ｃｍ²、若しくは約２ｃｍ²〜約３ｃｍ²の範囲に及び、若しくは約２．５ｃｍ²であり、又は
ｂ） 約３ｃｍ²〜約９．５ｃｍ²、若しくは約３ｃｍ²〜約９ｃｍ²、好ましくは約３ｃｍ²〜約９ｃｍ²、若しくは約４．５ｃｍ²〜約７．５ｃｍ²、より好ましくは約５ｃｍ²〜約８ｃｍ²、若しくは約４．５ｃｍ²〜約６ｃｍ²の範囲に及び、又は約５ｃｍ²であるか、又は
ｃ） 約６ｃｍ²〜約１９ｃｍ²、若しくは約６ｃｍ²〜約１４ｃｍ²、好ましくは約６ｃｍ²〜約１８ｃｍ²、若しくは約８ｃｍ²〜約１２ｃｍ²、より好ましくは約１０ｃｍ²〜約１６ｃｍ²、若しくは約９ｃｍ²〜約１１ｃｍ²の範囲に及ぶか若しくは約１０ｃｍ²であり、又は
ｄ） 約１２ｃｍ²〜約２８．５ｃｍ²、若しくは約１３ｃｍ²〜約１７ｃｍ²、好ましくは約１２ｃｍ²〜約２７ｃｍ²、若しくは約１３ｃｍ²〜約１６ｃｍ²、より好ましくは約１７ｃｍ²〜約２３ｃｍ²、若しくは約１４ｃｍ²〜約１６ｃｍ²の範囲に及ぶか若しくは約１５ｃｍ²であり、又は
ｅ） 約１６ｃｍ²〜約３８ｃｍ²、若しくは約１６ｃｍ²〜約２４ｃｍ²、若しくは好ましくは約１６ｃｍ²〜約３５ｃｍ²、若しくは約１７ｃｍ²〜約２２ｃｍ²、より好ましくは約２３．５ｃｍ²〜約３２ｃｍ²、若しくは約１８ｃｍ²〜約２１ｃｍ²の範囲に及ぶか若しくは約２０ｃｍ²である。

【0112】

含有量（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）ｂ）とｃ）との間の有効成分含有量を生じるさらなるＴＴＳは、ブプレノルフィン塩基約５．５ｍｇ〜約１３ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有し、そして放出面積は約５ｃｍ²〜約１４ｃｍ²、好ましくは約５ｃｍ²〜約１３．５ｃｍ²の範囲に及ぶ。
このような実施態様において、乾燥感圧接着性層は、好ましくはポリシロキサンに基づく感圧接着剤を含み、そして好ましくは約６ｍｇ／ｃｍ²、７．５ｍｇ／ｃｍ²、８ｍｇ／ｃｍ²、９ｍｇ／ｃｍ²、１０．５ｍｇ／ｃｍ²、又は１２ｍｇ／ｃｍ²の乾燥質量を有し、そして１０％ブプレノルフィン塩基を含有する。

【0113】

特定の好ましい実施態様によれば、ＴＴＳは、５つの有効成分含有量ａ）〜ｅ）に関して、以下の量のブプレノルフィン塩基又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有し、そして以下の範囲に及ぶ対応する放出面積を生じる：

【0114】

【表1】

【0115】

【表2】

【0116】

【表3】

【0117】

【表4】

【0118】

【表5】

【0119】

含有量ｂ）とｃ）との間の有効成分含有量を生じるさらなるＴＴＳは、ブプレノルフィン塩基約５．５ｍｇ〜約１３ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩を生じ、そして放出面積は約５ｃｍ²〜約１４ｃｍ²の範囲に及ぶか、又は
ブプレノルフィン塩基約５．５ｍｇ〜約１３ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩を生じ、そして放出面積は約５ｃｍ²〜約１３．５ｃｍ²の範囲に及ぶ。

【0120】

経皮治療システムのセット
疼痛の処置のために、疼痛を適切に管理するブプレノルフィンの個々の用量に患者を用量設定する必要がある。個々の要件を満たすために、５つの異なる有効成分含有量が本発明に従って提供される。

【0121】

一局面によれば、本発明は、本発明に従う、２つ（第一及び第二、若しくは第二及び第三、若しくは第三及び第四、若しくは第四及び第五のＴＴＳ、又は５つの異なる有効成分含有量のうち２つのいずれかの他の組み合わせ）、３つ（第一〜第三、若しくは第二〜第四、若しくは第三〜第五のＴＴＳ、又は５つの異なる有効成分含有量のうち３つのいずれかの他の組み合わせ）、４つ（第一〜第四若しくは第二〜第五のＴＴＳ、又は５つの異なる有効成分含有量のうち４つのいずれかの他の組み合わせ）又は５つ（第一〜第五のＴＴＳ）の異なる経皮治療システムのセットに関し、ここで：
第一の経皮治療システムは、約１ｃｍ²〜約４．８ｃｍ²、若しくは約１．５ｃｍ²〜約５．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１ｍｇ〜約４ｍｇ、若しくは約１ｍｇ〜約４．５ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し；そして
第二の経皮治療システムは、約３ｃｍ²〜約９．５ｃｍ²又は約３ｃｍ²〜約９ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇ〜約８ｍｇ若しくは約４ｍｇ〜約９ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し；そして
第三の経皮治療システムは、約６ｃｍ²〜約１９ｃｍ²若しくは約６ｃｍ²〜約１４ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇ〜約１６ｍｇ若しくは約８ｍｇ〜約１４ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し；そして
第四の経皮治療システムは、約１２ｃｍ²〜約２８．５ｃｍ²若しくは約１３ｃｍ²〜約１７ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇ〜約２４ｍｇ若しくは約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し；そして
第五の経皮治療システムは、約１６ｃｍ²〜約３８ｃｍ²若しくは約１６ｃｍ²〜約２４ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１５ｍｇ〜約３２ｍｇ若しくは約２０ｍｇ〜約２８ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有する。この段落に従う２〜５つの異なる経皮治療システムのセットは、上記の５つの異なる経皮治療システムと比較して、より小さな、より大きな若しくは中間の放出面積及びブプレノルフィンの量を生じ得る１つ又はそれ以上のさらなる経皮治療システムにより拡大され、好ましくは、２〜５つの異なる経皮治療システムのセットは、約５ｃｍ²〜約１４ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約５．５ｍｇ〜約１３ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有するさらなる経皮治療システムにより拡大され、これは第二の経皮治療システムと第三の経皮治療システムとの間の中間の経皮治療システムを提供する。あるいは、２〜５つの異なる経皮治療システムのセットのうちの１つの経皮治療システムは、このようなさらなる経皮治療システムで置き換えることができる。

【0122】

本発明はまた、経皮治療システムのセットに関し、ここで：
第一の経皮治療システムは、約１ｃｍ²〜約４．５ｃｍ²、若しくは約２ｃｍ²〜約４ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１ｍｇ〜約４ｍｇ、若しくは約１ｍｇ〜約３．５ｍｇ、若しくは約２ｍｇ〜約４ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し；そして
第二の経皮治療システムは、約３ｃｍ²〜約９ｃｍ²、若しくは約４．５ｃｍ²〜約７．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層
を備え、かつブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇ〜約８ｍｇ、若しくは約３．５ｍｇ〜約７ｍｇ、若しくは約５ｍｇ〜約８ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し；そして
第三の経皮治療システムは、約６ｃｍ²〜約１８ｃｍ²、若しくは約８ｃｍ²〜約１２ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇ〜約１６ｍｇ、若しくは約６．５ｍｇ〜約１４ｍｇ、若しくは約１０ｍｇ〜約１４ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し；そして
第四の経皮治療システムは、約１２ｃｍ²〜約２７ｃｍ²、若しくは約１３ｃｍ²〜約１６ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇ〜約２１ｍｇ、若しくは約１１．５ｍｇ〜約２４ｍｇ、若しくは約１６ｍｇ〜約１９ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し；そして
第五の経皮治療システムは、約１６ｃｍ²〜約３５ｃｍ²、若しくは約１７ｃｍ²〜約２２ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１５ｍｇ〜約３２ｍｇ、若しくは約１５ｍｇ〜約２８ｍｇ、若しくは約２１ｍｇ〜約２６ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有する。この段落に従う２〜５つの経皮治療システムのセットは、上記の５つの異なる経皮治療システムと比較して、より小さな、より大きな若しくは中間の放出面積及びブプレノルフィンの量を生じ得る１つ又はそれ以上のさらなる経皮治療システムにより拡大され得、好ましくは、２〜５つの異なる経皮治療システムのセットは、約５ｃｍ²〜約１３．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約５．５ｍｇ〜約１３ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有するさらなる経皮治療システムにより拡大され、これは第二の経皮治療システムと第三の経皮治療システムとの間の中間の経皮治療システムを提供する。あるいは、２〜５つの異なる経皮治療システムのセットのうちの１つの経皮治療システムは、このようなさらなる経皮治療システムで置き換えることができる。

【0123】

本発明はまた、異なる経皮治療システムのセットに関し、ここで：
第一の経皮治療システムは、約２．５ｃｍ²〜約４ｃｍ²、若しくは約２ｃｍ²〜約３ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１ｍｇ〜約３ｍｇ、若しくは約２．５ｍｇ〜約４ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し；そして
第二の経皮治療システムは、約５ｃｍ²〜約８ｃｍ²、若しくは約４．５ｃｍ²〜約６ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇ〜約６ｍｇ、若しくは約５ｍｇ〜約７ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し；そして
第三の経皮治療システムは、約１０ｃｍ²〜約１６ｃｍ²、若しくは約９ｃｍ²〜約１１ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇ〜約１１ｍｇ、若しくは約１１ｍｇ〜約１３ｍ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し；そして
第四の経皮治療システムは、約１７ｃｍ²〜約２３ｃｍ²、若しくは約１４ｃｍ²〜約１６ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇ〜約１４ｍｇ、若しくは約１７ｍｇ〜約１９ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し；そして
第五の経皮治療システムは、約２３．５ｃｍ²〜約３２ｃｍ²、若しくは約１８ｃｍ²〜約２１ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１５ｍｇ〜約２４ｍｇ、若しくは約２２ｍｇ〜約２５ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有する。この段落に従う２〜５つの異なる経皮治療システムのセットは、上記の５つの異なる経皮治療システムと比較して、より小さな、より大きな若しくは中間の放出面積及びブプレノルフィンの量を生じ得る１つ又はそれ以上のさらなる経皮治療システムにより拡大され得、好ましくは、２〜５つの異なる経皮治療システムのセットは、約５ｃｍ²〜約１３．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約５．５ｍｇ〜約１３ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有するさらなる経皮治療システムにより拡大され、これは第二の経皮治療システムと第三の経皮治療システムとの間の中間の経皮治療システムを提供する。あるいは、２〜５つの異なる経皮治療システムのセットのうちの１つの経皮治療システムは、このようなさらなる経皮治療システムで置き換えることができる。

【0124】

本発明のさらなる局面において、以前の段落に記載される経皮治療システムのセットから選択される経皮治療システムが提供され、ここでブプレノルフィンはブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そしてここで
第一の経皮治療システムは、比較臨床試験において試験された場合、約６．２５ｃｍ²の放出面積を有し、かつ約１６８時間の投与にわたって約５μｇ／時間の名目平均放出速度を生じる参照製品と生物学的に同等であり、
第二の経皮治療システムは、比較臨床試験において試験された場合、約１２．５ｃｍ²の放出面積を有し、かつ約１６８時間の投与にわたって約１０μｇ／時間の名目平均放出速度を生じる参照製品と生物学的に同等であり、
第三の経皮治療システムは、比較臨床試験において試験された場合、約２５ｃｍ²の放出面積を有し、かつ約１６８時間の投与にわたって約２０μｇ／時間の名目平均放出速度を生じる参照製品と生物学的に同等であり、
第四の経皮治療システムは、比較臨床試験において試験された場合、約３７．５ｃｍ²の放出面積を有し、かつ約１６８時間の投与にわたって約３０μｇ／時間の名目平均放出速度を生じる参照製品と生物学的に同等であり、
第五の経皮治療システムは、比較臨床試験において試験された場合、約５０ｃｍ²の放出面積を有し、かつ約１６８時間の投与にわたって約４０μｇ／時間の名目平均放出速度を生じる参照製品と生物学的に同等であり、
さらなる経皮治療システムは、比較臨床試験において試験された場合、約１８．７５ｃｍ²の放出面積を有し、かつ約１６８時間の投与にわたって約１５μｇ／時間の名目平均放出速度を生じる参照製品と生物学的に同等であり、
ここで参照製品は、以下の工程により製造される：
１． ２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、アクリル酸の自己架橋アクリレートコポリマーの４７．８３％ポリアクリレート溶液（溶媒：３７：２６：２６：４：１の比の、酢酸エチル：ヘプタン：イソプロパノール：トルエン：アセチルアセトネート）１，１３９ｇ、レブリン酸１００ｇ、オレイン酸オレイル１５０ｇ、ポリビニルピロリドン１００ｇ、エタノール１５０ｇ、酢酸エチル２００ｇ、及びブプレノルフィン塩基１００ｇを混合して混合物を得る工程；
２． 工程１の混合物を約２時間撹拌し、そして全ての固形物の溶解を視覚的に管理し、一方で酢酸エチルにより可能な溶媒損失を再計量及び補充することにより蒸発損失を管理する工程；
３． その後、乾燥接着性層の単位面積あたりの質量が約８０ｇ／ｍ²に達するようなやり方で透明ポリエステルフィルム上に混合物を塗布する工程［ここでポリエステルフィルムは、シリコン処理によって取り外し可能にされており、かつ保護層としての役目を果たす］；
４． 加熱された空気を用いて乾燥することにより、該加熱された空気が湿性路（ｗｅｔ ｌａｎｅ）上を流れて溶媒の蒸発を生じるが、レブリン酸の溶融及び接着性フィルムのポリエステルフォイルでのコーティングも生じて、工程３における透明ポリエステルフィルム上に塗布された混合物の溶媒を除去する工程；
５． 適切な切削工具を用いてそれぞれ６．２５ｃｍ²、１２．５ｃｍ²、１８．７５ｃｍ²、２５ｃｍ²、３７．５ｃｍ²及び５０ｃｍ²の放出面積を穿孔し、そして個々のシステム間に残った縁部を除去する工程。

【0125】

一局面によれば、本発明は、以前の段落で第一の経皮治療システムとして記載された経皮治療システムに関し、ここでブプレノルフィンはブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして該システムは、比較臨床試験において試験された場合に、６．２５ｃｍ²の放出面積を有する市販品ＢｕＴｒａｎｓ^(R)（Ｎｏｒｓｐａｎ^(R)としても知られる）と生物学的に同等である。

【0126】

一局面によれば、本発明は、以前の段落で第二の経皮治療システムとして記載された経皮治療システムに関し、ここでブプレノルフィンはブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして該システムは、比較臨床試験において試験された場合に、１２．５ｃｍ²の放出面積を有する市販品ＢｕＴｒａｎｓ^(R)（Ｎｏｒｓｐａｎ^(R)としても知られる）と生物学的に同等である。

【0127】

一局面によれば、本発明は、以前の段落で第三の経皮治療システムとして記載された経皮治療システムに関し、ここでブプレノルフィンはブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして該システムは、比較臨床試験において試験された場合に、２５ｃｍ²の放出面積を有する市販品ＢｕＴｒａｎｓ^(R)（Ｎｏｒｓｐａｎ^(R)としても知られる）と生物学的に同等である。

【0128】

一局面によれば、本発明は、以下から選択される、ブプレノルフィンの経皮投与のためのブプレノルフィンを含む経皮治療システムに関する：
約１ｃｍ²〜約４．８ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基１ｍｇ〜約４ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって、約５μｇ／時間の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は７，０００ｐｇ．時間／ｍｌより高い、好ましくは８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは７，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約１６，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約１６，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じる第一の経皮治療システム；
約３ｃｍ²〜約９．５ｃｍ²の放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇ〜約８ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって、約１０μｇ／時間の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は１４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは１６，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは１４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約３２，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは１６，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約３２，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じる第二の経皮治療システム；及び
約６ｃｍ²〜約１９ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇ〜約１６ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって、約２０μｇ／時間の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は２８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは３２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは２８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約６４，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは３２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約６４，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じる第三の経皮治療システム；及び
約１２ｃｍ²〜約２８．５ｃｍ²の範囲の放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇ〜約２４ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって、約３０μｇ／時間の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は４２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは４８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは４２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約９６，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは４８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約９６，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じる第四の経皮治療システム；及び
約１６ｃｍ²〜約３８ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約１５ｍｇ〜約３２ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって、約４０μｇ／時間の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は６２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは６４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは６２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約１２８，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは６４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約１２８，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じる第五の経皮治療システム；及び
約５ｃｍ²〜約１４ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約５．５ｍｇ〜約１３ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって、約１５μｇ／時間の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は２２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは２４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは２２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約４８，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは２４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約４８，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じるさらなる経皮治療システム。

【0129】

一局面によれば、本発明は、以下から選択される、ブプレノルフィンの経皮投与のための、ブプレノルフィンを含む経皮治療システムに関する：
約１ｃｍ²〜約４．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基１ｍｇ〜約４ｍｇ、若しくは１ｍｇ〜約３．５ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって、約５μｇ／時間の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は７，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは７，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約１６，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約１６，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じる第一の経皮治療システム；
約３ｃｍ²〜約９ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇ〜約８ｍｇ、若しくは約３．５ｍｇ〜約７ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって、約１０μｇ／時間の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は１４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは１６，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは１４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約３２，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは１６，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約３２，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じる第二の経皮治療システム；及び
約６ｃｍ²〜約１８ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇ〜約１６ｍｇ、若しくは約６．５ｍｇ〜約１４ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって、約２０μｇ／時間の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は２８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは３２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは２８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約６４，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは３２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約６４，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じる第三の経皮治療システム；及び
約１２ｃｍ²〜約２７ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇ〜約２４ｍｇ、若しくは約１１．５ｍｇ〜約２１ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって、約３０μｇ／時間の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は４２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは４８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは４２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約９６，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは４８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約９６，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じる、第四の経皮治療システム；及び
約１６ｃｍ²〜約３５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約１５ｍｇ〜約３２ｍｇ、若しくは約１５ｍｇ〜約２８ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって、約４０μｇ／時間の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は６２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは６４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは６２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約１２８，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは６４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約１２８，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じる、第五の経皮治療システム；及び
約５ｃｍ²〜約１３．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約５．５ｍｇ〜約１３ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって、約１５μｇ／時間の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は２２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは２４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは２２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約４８，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは２４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約４８，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じる、さらなる経皮治療システム。

【0130】

一局面によれば、本発明は、以下から選択される、ブプレノルフィンの経皮投与のための、ブプレノルフィンを含む経皮治療システムに関する：
約２．５ｃｍ²〜約４ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基１ｍｇ〜約３ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって、約５μｇ／時間の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は７，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは７，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約１６，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約１６，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じる、第一の経皮治療システム；
約５ｃｍ²〜約８ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇ〜約６ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって、約１０μｇ／時間の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は１４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは１６，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは１４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約３２，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは１６，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約３２，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じる、第二の経皮治療システム；及び
約１０ｃｍ²〜約１６ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇ〜約１１ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって、約２０μｇ／時間の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は２８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは３２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは２８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約６４，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは３２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約６４，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じる、第三の経皮治療システム；及び
約１７ｃｍ²〜約２３ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇ〜約１４ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって、約３０μｇ／時間の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は４２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは４８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは４２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約９６，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは４８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約９６，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じる、第四の経皮治療システム；及び
約２３．５ｃｍ²〜約３２ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約１５ｍｇ〜約２４ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって、約４０μｇ／時間の名目平均放出速度を生じ、かつ／又は６２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは６４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは６２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約１２８，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは６４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約１２８，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じる、第五の経皮治療システム；及び
約５ｃｍ²〜約１３．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約５．５ｍｇ〜約１３ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約１６８時間の投与にわたって、約１５μｇ／時間の名目平均放出速を生じ、かつ／又は２２，０００ｐｇ．時間／ｍｌ、好ましくは２４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは２２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約４８，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは２４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約４８，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じる、さらなる経皮治療システム。

【0131】

放出特徴
本発明によれば、ＴＴＳは、ヒト分層皮膚（ｓｐｌｉｔ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｓｋｉｎ）を使用して、フランツ型拡散セル（例えば、９ｍｌフランツ型拡散セル）を用いて行われるインビトロ実験により決定される皮膚浸透速度によりさらに特徴づけられる。美容整形からの皮膚（女性乳房、出生日１９８９）を使用することができる。ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採用）に従って、インタクトな表皮を用いて、ｄｅｒｍａｔｏｎｅを使用して８００μｍの厚さに皮膚を準備する。長期の試験（１６８時間）のため、８００μｍ皮膚を、推奨された２００〜４００μｍの皮膚の代わりに使用する。使用する受容体培地は抗細菌学的薬剤（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）として０．１％塩分アジド（ｓａｌｉｎｅ ａｚｉｄｅ）を含むリン酸緩衝液ｐＨ ５．５であり、３２±１°の温度で使用する。１．１６３ｃｍ²の面積を有する処方例を積層体から打ち抜き、そしてこの例では、市販品Ｎｏｒｓｐａｎ^(R)の１．１６３ｃｍ²サンプルに対してそれぞれ試験した。フランツ型セルのアクセプター培地中のブプレノルフィンの濃度を測定する。

【0132】

本発明に従うＴＴＳは、１６８時間の試験にわたって約１．３μｇ／ｃｍ²−時間より大きい、若しくは約１．５μｇ／ｃｍ²−時間より大きい、若しくは約１．７μｇ／ｃｍ²−時間より大きい平均累積皮膚浸透速度を生じ、又は１６８時間の試験にわたって約２μｇ／ｃｍ²−時間より大きい、若しくは１６８時間の試験にわたって約２．５μｇ／ｃｍ²−時間より大きい、若しくは１６８時間の試験にわたって２．７μｇ／ｃｍ²−時間より大きい、若しくは１６８時間の試験にわたって約３μｇ／ｃｍ²−時間より大きい平均累積皮膚浸透速度を生じ、又は１６８時間の試験にわたって約１．３μｇ／ｃｍ²−時間〜約４μｇ／ｃｍ²−時間、若しくは約１．７μｇ／ｃｍ²−時間〜約４μｇ／ｃｍ²−時間、若しくは約２μｇ／ｃｍ²−時間〜約４μｇ／ｃｍ²−時間、若しくは約２．５μｇ／ｃｍ²−時間〜約４μｇ／ｃｍ²−時間、若しくは約２．７μｇ／ｃｍ²−時間〜約４μｇ／ｃｍ²−時間、若しくは約３μｇ／ｃｍ²−時間〜約４μｇ／ｃｍ²−時間の平均累積皮膚浸透速度を生じる。市販品ＢｕＴｒａｎｓ^(R)は、上記試験において１６８時間にわたって約１．７μｇ／ｃｍ²−時間の平均累積皮膚浸透速度を生じる。

【0133】

特定の実施態様によれば、ＴＴＳは、上述のフランツ型拡散セルにおいて測定して、１６８時間の期間にわたって約２２０μｇ／ｃｍ²〜約６４０μｇ／ｃｍ²、又は１６８時間の期間にわたって約４００μｇ／ｃｍ²〜約６４０μｇ／ｃｍ²、若しくは約４５０μｇ／ｃｍ²〜約６４０μｇ／ｃｍ²、若しくは約５００μｇ／ｃｍ²〜約６４０μｇ／ｃｍ²、若しくは約６００μｇ／ｃｍ²〜約６４０μｇ／ｃｍ²の累積放出を生じる。市販品ＢｕＴｒａｎｓ^(R)は、上記試験において約２５０．７μｇ／ｃｍ²の累積放出を生じる。図１３に見ることができるように、比較皮膚浸透速度を、２０ｍｇブプレノルフィン塩基を含む２５ｃｍ² ＢｕＴｒａｎｓ^(R) ＴＴＳ及び１４ｃｍ²の面積を有しかつ１２．６ｍｇブプレノルフィン塩基を含む本発明に従う実施例のＴＴＳを使用して測定する。これは約４４％の放出面積のサイズ減少及び使用されるブプレノルフィン塩基の量の約５０％の減少に相当する。

【0134】

特定の実施態様によれば、ＴＴＳは、フランツ型拡散セルにおいて測定して、
最初の８時間に２μｇ／ｃｍ²〜１０μｇ／ｃｍ²、
８時間〜２４時間に２０μｇ／ｃｍ²〜８０μｇ／ｃｍ²、
２４時間〜３２時間に２０μｇ／ｃｍ²〜８０μｇ／ｃｍ²、
３２時間〜４８時間に３０μｇ／ｃｍ²〜１２０μｇ／ｃｍ²、
４８時間〜７２時間に４０μｇ／ｃｍ²〜１５０μｇ／ｃｍ²、
７２時間〜１４４時間に１００μｇ／ｃｍ²〜３００μｇ／ｃｍ²、そして
１４４時間〜１６８時間に３０μｇ／ｃｍ²〜１００μｇ／ｃｍ²
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を生じる。

【0135】

特定の実施態様によれば、ＴＴＳは、フランツ型拡散セルにおいて測定して、
最初の８時間に２μｇ／ｃｍ²〜６μｇ／ｃｍ²、
８時間〜２４時間に２５μｇ／ｃｍ²〜６０μｇ／ｃｍ²、
２４時間〜３２時間に２５μｇ／ｃｍ²〜６０μｇ／ｃｍ²、
３２時間〜４８時間に４０μｇ／ｃｍ²〜１００μｇ／ｃｍ²、
４８時間〜７２時間に５０μｇ／ｃｍ²〜１４０μｇ／ｃｍ²、
７２時間〜１４４時間に１００μｇ／ｃｍ²〜２８０μｇ／ｃｍ²、そして
１４４時間〜１６８時間に３０μｇ／ｃｍ²〜１００μｇ／ｃｍ²
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を生じる。

【0136】

特定の実施態様によれば、ＴＴＳは、フランツ型拡散セルにおいて測定して、
最初の８時間に３μｇ／ｃｍ²〜６μｇ／ｃｍ²、
８時間〜２４時間に３０μｇ／ｃｍ²〜５０μｇ／ｃｍ²、
２４時間〜３２時間に３０μｇ／ｃｍ²〜５０μｇ／ｃｍ²、
３２時間〜４８時間に６０μｇ／ｃｍ²〜９０μｇ／ｃｍ²、
４８時間〜７２時間に１００μｇ／ｃｍ²〜１３０μｇ／ｃｍ²、
７２時間〜１４４時間に２００μｇ／ｃｍ²〜２８０μｇ／ｃｍ²、そして
１４４時間〜１６８時間に６０μｇ／ｃｍ²〜１００μｇ／ｃｍ²
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を生じる。

【0137】

市販品ＢｕＴｒａｎｓ^(R)は、同じ設定でフランツ型拡散セルにおいて測定して、
最初の８時間に２．１μｇ／ｃｍ²、
８時間〜２４時間に２５．２μｇ／ｃｍ²、
２４時間〜３２時間に１９．４μｇ／ｃｍ²、
３２時間〜４８時間に３４．３μｇ／ｃｍ²、
４８時間〜７２時間に４８．２μｇ／ｃｍ²、
７２時間〜１４４時間に９２．７μｇ／ｃｍ²、そして
１４４時間〜１６８時間に２８．５μｇ／ｃｍ²
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を生じる。

【0138】

処置方法／医学的用途
一局面によれば、本発明に従う上で詳細に記載される経皮治療システムは、疼痛を処置する方法における使用のためのものである。該方法は、特に、患者の皮膚上に約１６８時間（７日又は１週に対応する）ＴＴＳを適用することを含む。本発明に従う他の方法によれば、ＴＴＳは４日超に相当する約９６時間より長く、又は５日に相当する約１２０時間及び６日に相当する約１４４時間適用され得る。約１６８時間の適用が好ましい。

【0139】

一局面によれば、本発明は、異なる有効成分含有量に対応し、かつ約１６８時間の投与にわたって、異なる名目平均放出速度及び／又は平均放出速度に対応する５つの異なる経皮治療システムのセットが使用される処置方法に関し、ここで：
第一の経皮治療システムは、約１．５ｃｍ²〜約５．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１ｍｇ〜約４．５ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、約２．５〜約７．５μｇ／時間若しくは約４〜約６μｇ／時間の範囲に及ぶブプレノルフィン平均放出速度を生じ、かつ／又は約５μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第二の経皮治療システムは、約３ｃｍ²〜約９ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約４ｍｇ〜約９ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、約８〜約１２μｇ／時間若しくは約９〜約１１μｇ／時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約１０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第三の経皮治療システムは、約６ｃｍ²〜約１４ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約８ｍｇ〜約１４ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、約１５〜約２５μｇ／時間若しくは約１７〜約２２μｇ／時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約２０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第四の経皮治療システムは、約１３ｃｍ²〜約１７ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、約２６〜約３５μｇ／時間若しくは約２７〜約３２μｇ／時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約３０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第五の経皮治療システムは、約１６ｃｍ²〜約２４ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約２０ｍｇ〜約２８ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、約３６〜約４５μｇ／時間若しくは約３８〜約４２μｇ／時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約４０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じる。

【0140】

本発明はまた、経皮治療システムのセットに関し、ここで：
第一の経皮治療システムは、約２ｃｍ²〜約４ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約２ｍｇ〜約４ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、約２．５〜約７．５μｇ／時間若しくは約４〜約６μｇ／時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約５μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第二の経皮治療システムは、約４．５ｃｍ²〜約７．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約５ｍｇ〜約８ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、約８〜約１２μｇ／時間若しくは約９〜約１１μｇ／時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約１０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第三の経皮治療システムは、約８ｃｍ²〜約１２ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１０ｍｇ〜約１４ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、約１５〜約２５μｇ／時間若しくは約１７〜約２２μｇ／時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約２０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第四の経皮治療システムは、約１３ｃｍ²〜約１６ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１６ｍｇ〜約１９ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、約２６〜約３５μｇ／時間若しくは約２７〜約３２μｇ／時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約３０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第五の経皮治療システムは、約１７ｃｍ²〜約２２ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約２１ｍｇ〜約２６ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、約３６〜約４５μｇ／時間若しくは約３８〜約４２μｇ／時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約４０μｇ／時間の名目平均放出速度を生じる。

【0141】

本発明はまた、異なる経皮治療（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）のセットに関し、ここで：
第一の経皮治療システムは、約２ｃｍ²〜約３ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約２．５ｍｇ〜約４ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、約２．５〜約７．５μｇ／時間若しくは約４〜約６μｇ／時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約５μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第二の経皮治療システムは、約４．５ｃｍ²〜約６ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約５ｍｇ〜約７ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、約８〜約１２μｇ／時間若しくは約９〜約１１μｇ／時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約１０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第三の経皮治療システムは、約９ｃｍ²〜約１１ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１１ｍｇ〜約１３ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、約１５〜約２５μｇ／時間若しくは約１７〜約２２μｇ／時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約２０μｇ／ｒｈのブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第四の経皮治療システムは、約１４ｃｍ²〜約１６ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１７ｍｇ〜約１９ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、約２６〜約３５μｇ／時間若しくは約２７〜約３２μｇ／時間の範囲に及ぶか、若しくは約３０μｇ／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ；そして
第五の経皮治療システムは、約１８ｃｍ²〜約２１ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約２２ｍｇ〜約２５ｍｇ又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、約３６〜約４５μｇ／時間若しくは約３８〜約４２μｇ／時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約４０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じる。

【0142】

一局面によれば、本発明は、患者において疼痛を処置する方法に関し、ここで該患者は、異なる有効成分含有量に対応し、かつ約１６８時間の投与が使用される間にわたる異なる平均放出速度及び／若しくは平均放出速度に対応する、２つ（第一及び第二、若しくは第二及び第三、若しくは第三及び第四、若しくは第四及び第五のＴＴＳ、又は５つの異なる有効成分含有量のうちの２つのいずれか他の組み合わせ）、３つ（第一〜第三、若しくは第二〜第四、若しくは第三〜第五のＴＴＳ、又は５つの異なる有効成分含有量のうちの３つのいずれか他の組み合わせ）、４つ（第一〜第四若しくは第二〜第五のＴＴＳ、又は５つの異なる有効成分含有量のうちの４つのいずれか他の組み合わせ）又は５つ（第一〜第五のＴＴＳ）の異なる経皮治療システムのセットから適切に選択された１つのＴＴＳで処置され、ここで：
第一の経皮治療システムは、約１ｃｍ²〜約４．８ｃｍ²の範囲にわたる放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１ｍｇ〜約４ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約２μｇ／時間、若しくは約２．５〜約７．５μｇ／時間若しくは約４〜約６μｇ／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約５μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第二の経皮治療システムは、約３ｃｍ²〜約９．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇ〜約８ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約６μｇ／時間、若しくは約８〜約１２μｇ／時間若しくは約９〜約１１μｇ／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約１０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第三の経皮治療システムは、約６ｃｍ²〜約１９ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇ〜約１６ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約１１μｇ／時間、若しくは約１５〜約２５μｇ／時間若しくは少なくとも約１６μｇ／時間若しくは約１７〜約２２μｇ／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約２０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第四の経皮治療システムは、約１２ｃｍ²〜約２８．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇ〜約２４ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約２１μｇ／時間、若しくは約２６〜約３５μｇ／時間若しくは約２７〜約３２μｇ／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約３０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第五の経皮治療システムは、約１６ｃｍ²〜約３８ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１５ｍｇ〜約３２ｍｇ若しくは当モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約３１μｇ／時間、若しくは約３６〜約４５μｇ／時間若しくは約３８〜約４２μｇ／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約４０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じる。この段落に従う２〜５つの異なる経皮治療システムのセットは、約５ｃｍ²〜約１４ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約５．５ｍｇ〜約１３ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約１１μｇ／時間、若しくは約１２〜約１８μｇ／時間若しくは約１３．５〜約１６．５μｇ／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約１５μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じるさらなる経皮治療システムにより拡大され得る。あるいは、２〜５つの異なる経皮治療システムのセットの経皮治療システムは、上記経皮治療システムにより置き換えられ得る。

【0143】

本発明はまた、経皮治療システムのセットに関し、ここで：
第一の経皮治療システムは、約１ｃｍ²〜約４．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１ｍｇ〜約４ｍｇ、若しくは約１ｍｇ〜約３．５ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約２μｇ／時間、若しくは約２．５〜約７．５μｇ／時間若しくは約４〜約６μｇ／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約５μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第二の経皮治療システムは、約３ｃｍ²〜約９ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇ〜約８ｍｇ、若しくは約３．５ｍｇ〜約７ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約６μｇ／時間、若しくは約８〜約１２μｇ／時間若しくは約９〜約１１μｇ／時間の平均放出速度を生じ、かつ／又は約１０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第三の経皮治療システムは、約６ｃｍ²〜約１８ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇ〜約１６ｍｇ、若しくは約６．５ｍｇ〜約１４ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約１１μｇ／時間、若しくは約１５〜約２５μｇ／時間若しくは少なくとも約１６μｇ／時間、約１７〜約２２μｇ／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約２０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第四の経皮治療システムは、約１２ｃｍ²〜約２７ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇ〜約２４ｍｇ、若しくは約１１．５ｍｇ〜約２１ｍｇ若しくは当モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約２１μｇ／時間、若しくは約２６〜約３５μｇ／時間若しくは約２７〜約３２μｇ／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約３０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第五の経皮治療システムは、約１６ｃｍ²〜約３５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１５ｍｇ〜約３２ｍｇ、若しくは約１５ｍｇ〜約２８ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約３１μｇ／時間、若しくは約３６〜約４５μｇ／時間若しくは約３８〜約４２μｇ／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約４０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じる。この段落に従う２〜５つの異なる経皮治療システムのセットは、約５ｃｍ²〜約１３．５ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約５．５ｍｇ〜約１３ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約１１μｇ／時間、若しくは約１２〜約１８μｇ／時間若しくは約１３．５〜約１６．５μｇ／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約１５μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じるさらなる経皮治療システムにより拡大され得る。あるいは、２〜５つの異なる経皮治療システムのセットうちの経皮治療システムの１つは、上記経皮治療システムにより置き換えられ得る。あるいは、２〜５つの異なる経皮治療システムのセットのうちの１つの経皮治療システムは、上記経皮治療システムにより置き換えられ得る。

【0144】

本発明はまた、異なる経皮治療（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）のセットに関し、ここで：
第一の経皮治療システムは、約２．５ｃｍ²〜約４ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１ｍｇ〜約３ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約２μｇ／時間、若しくは約２．５〜約７．５μｇ／時間若しくは約４〜約６μｇ／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約５μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第二の経皮治療システムは、約５ｃｍ²〜約８ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇ〜約６ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約６μｇ／時間、若しくは約８〜約１２μｇ／時間若しくは約９〜約１１μｇ／時間の平均放出速度を生じ、かつ／又は約１０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第三の経皮治療システムは、約１０ｃｍ²〜約１６ｃｍ²の放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇ〜約１１ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約１１μｇ／時間、若しくは約１５〜約２５μｇ／時間若しくは約１７〜約２２μｇ／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約２０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第四の経皮治療システムは、約１７ｃｍ²〜約２３ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇ〜約１４ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約２１μｇ／時間、若しくは約２６〜約３５μｇ／時間若しくは約２７〜約３２μｇ／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約３０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ；そして
第五の経皮治療システムは、約２３．５ｃｍ²〜約３２ｃｍ²の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約１５ｍｇ〜約２４ｍｇ若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約３１μｇ／時間、若しくは約３６〜約４５μｇ／時間若しくは約３８〜約４２μｇ／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ／又は約４０μｇ／時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じる。

【0145】

一局面によれば、本発明は、患者において疼痛を処置する方法に関し、ここで患者は、以前の段落に記載される異なる経皮治療システムのセットから適切に選択されたＴＴＳで処置され、ここで：
第一の経皮治療システムは、被験体集団への単回用量投与後の約１６８時間の投与にわたって、７，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは７，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約１６，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約１６，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じ；そして
第二の経皮治療システムは、被験体集団への単回用量投与後の約１６８時間の投与にわたって、１４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは１６，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは１４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約３２，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは１６，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約３２，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じ；そして
第三の経皮治療システムは、被験体集団への単回用量投与後の約１６８時間の投与にわたって、２８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは３２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは２８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約６４，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは３２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約６４，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じ；そして
第四の経皮治療システムは、被験体集団への単回用量投与後の約１６８時間の投与にわたって、４２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは４８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは４２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約９６，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは４８，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約９６，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じ；そして
第五の経皮治療システムは、被験体集団への単回用量投与後の約１６８時間の投与にわたって、６２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは６４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは６２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約１２８，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは６４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約１２８，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じ；そして
さらなる経皮治療システムは、被験体集団への単回用量投与後の約１６８時間の投与にわたって、２２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、好ましくは２４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きい、若しくは２２，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約４８，０００ｐｇ．時間／ｍｌまで、若しくは２４，０００ｐｇ．時間／ｍｌより大きく約４８，０００ｐｇ．時間／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを生じる。

【0146】

一局面によれば、本発明は、以前の段落に記載される処置方法に関し、ここで経皮治療システムは、被験体集団への単回用量投与後の約１６８時間の投与にわたって、１，７００ｐｇ．時間／ｍｌ−ｃｍ²より大きい、若しくは１，９００ｐｇ．時間／ｍｌ−ｃｍ²より大きい、若しくは２，３００ｐｇ．時間／ｍｌ−ｃｍ²より大きい放出面積あたりの平均ＡＵＣｔを生じ、又は被験体集団への単回用量投与後の約１６８時間の投与にわたって、１，７００ｐｇ．時間／ｍｌ−ｃｍ²より大きく約５，０００ｐｇ．時間／ｍｌ−ｃｍ²まで、若しくは１，９００ｐｇ．時間／ｍｌ−ｃｍ²より大きく約５，０００ｐｇ．時間／ｍｌ−ｃｍ²まで、若しくは２，３００ｐｇ．時間／ｍｌ−ｃｍ²より大きく約５，０００ｐｇ．時間／ｍｌ−ｃｍ²までの放出面積あたりの平均ＡＵＣｔを生じる。

【0147】

一局面によれば、本発明は、以前の段落に記載される処置方法に関し、ここで経皮治療システムは、被験体集団への単回用量投与後、約６０時間〜約１２０時間、好ましくは約６６時間から１０８時間未満、又は約７２時間〜約９６時間の算術平均ｔｍａｘを生じる。

【0148】

製造方法
１つのさらなる局面によれば、本発明は、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムの製造方法に関し、該方法は、
１． ａ） ブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
ｂ） カルボン酸（例えば、レブリン酸）、
ｃ） 粘性増加剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、
ｄ） ポリマーベースの感圧接着剤、及び
ｅ） 溶媒（例えば、ヘプタン及びエタノール）
を含むブプレノルフィン含有接着性混合物を供給する工程；
２． ０時間と６日との間、該混合物を貯蔵する工程；
３． 該ブプレノルフィン含有接着性混合物を、例えば少なくとも１０００ｒｐｍの均質化速度で（例えばＢＥＣＯＭＩＸ ＲＷ ３０ Ｅｘを用いて）均質化する工程；
４． ０時間と６日との間、該均質化された混合物を貯蔵する工程、
５． 該均質化されたブプレノルフィン含有接着性混合物を、所望のコーティング乾燥質量を生じる量でローラー塗装機を使用してフィルム（例えば、ポリエチレンテレフタレートフィルム）上にコーティングする工程、
６． 該コーティングされたブプレノルフィン含有接着性混合物を乾燥して、所望のコーティング乾燥質量を有するブプレノルフィン含有接着性層を得る工程、
７． 場合により、該ブプレノルフィン含有接着性層をバッキング層（例えば、３ＭからのＳｃｏｔｃｈｐａｋ １２２０）に積層してブプレノルフィン含有自己接着性層構造を得る工程、
８． 場合により、所望の放出面積を有するブプレノルフィン含有自己接着性層構造から個々のシステムを打ち抜く工程、及び
９． 場合により、バッキング層及び活性薬剤非含有感圧接着性層も含み、かつブプレノルフィン含有自己接着性層構造の個々のシステムより大きい活性非含有自己接着性層構造を個々のシステムに接着させる工程
を含む。

【0149】

上記製造方法の工程１において、好ましくはブプレノルフィン塩基、レブリン酸及びポリビニルピロリドンを使用し、そしてエタノールに溶解して、その後、ヘプタン中のポリシロキサンに基づくポリマーベースの感圧接着剤中に懸濁して、ブプレノルフィン含有接着性混合物又はエマルションを得る。

【0150】

均質化により均質な混合物が得られ、これはより狭い沈着物サイズ分布を得るために役立つ。沈着物中の粘性増加物質と組み合わせて、沈着物のサイズ及びサイズ分布は、均質化とコーティングとの間の時間、及びコーティングの間変わらないままである。特に、この方法は市販品スケールに適している。

【0151】

例えば少なくとも１０００ｒｐｍの均質化速度は、ホモジナイザー、例えば、動静翼（ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ）ホモジナイザー（例えば、ＢＥＣＯＭＩＸ ＲＷ ３０ Ｅｘ）を用いて適用され得る。本発明の特定の実施態様において、均質化速度は約１５００ｒｐｍ〜約３８００ｒｐｍ、又は約１５００ｒｐｍ〜約３０００ｒｐｍである。好ましい均質化速度は約２０００ｒｐｍである。

【実施例】

【0152】

本発明はここで添付の実施例を参照してより完全に記載される。しかし、当然のことながら、以下の記載は説明のためのみであり、いかなるようにも本発明の限定として解釈されるべきではない。

【0153】

比較例１
ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の組成を以下の表１にまとめる。

【0154】

【表6】

【0155】

適切な容器中で、ブプレノルフィン７．００ｇを、ブプレノルフィンが完全に溶解してブプレノルフィン溶液を形成するまで撹拌することにより、レブリン酸４．９０ｇ、エタノール３．８０ｇ及びパルミチン酸アスコルビル０．１７５ｇ中に溶解した。７３質量％の固形物含有量を有するｎ−ヘプタン中の溶液の形態のポリシロキサン接着剤７９．５７ｇ及びヘプタン４．５６ｇを加えた。この混合物を撹拌して、ブプレノルフィン７％、固形物含有量７０％を有するブプレノルフィン含有接着性混合物１００．０１ｇを得た（ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物）。

【0156】

ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物を、ブプレノルフィン含有混合物が完成した後２４時間未満内にポリエチレンテレフタレートフィルム（例えば、３ＭからのＳｃｏｔｃｈｐａｋ）上にＥｒｉｃｈｓｅｎ塗装機を使用してコーティングし、そして溶媒を約５０℃で約８分間乾燥することにより除去した。

【0157】

溶媒の除去が約１２０ｇ／ｍ²のマトリックス層のコーティング質量を生じるようにコーティング厚さを選択した。これにより、このマトリックス層中１０質量％のブプレノルフィン塩基、及び７質量％のレブリン酸が得られた。乾燥したフィルムをバッキング層（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フォイル１９μｍ）と積層してブプレノルフィン含有自己接着性層構造を得た。

【0158】

マトリックス層の顕微鏡画像を、Ｎｉｋｏｎ Ｓ／Ｎ ２３７７８９顕微鏡を使用して撮影した。図１は実施例１のマトリックス層の顕微鏡画像を示す。

【0159】

比較例２
ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の組成を以下の表２にまとめる。

【0160】

【表7】

【0161】

ステンレス鋼の容器中で、ブプレノルフィン１．８９０ｋｇを、ブプレノルフィンが完全に溶解されるまで撹拌することによりレブリン酸１．３２３ｋｇ及びエタノール０．９４５ｋｇ中に溶解した。撹拌しながら、７３質量％の固形物含有量を有するｎ−ヘプタン中の溶液の形態のポリシロキサン接着剤２１．４８９ｋｇ及びヘプタン１．３５３ｋｇを加えた。この混合物を撹拌して、ブプレノルフィン７％、固形物含有量７０％を有するブプレノルフィン含有接着性混合物２７ｋｇを得た（ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物）。

【0162】

２４時間以内に、ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物を、トンネル乾燥機、いくつかの乾燥セクション、巻き戻し（ｕｎｗｉｎｄｉｎｇ）及び積層ステーションを含むパイロットプラントローラー塗装機を使用して、ポリエチレンテレフタレートフィルム（例えば、３ＭからのＳｃｏｔｃｈｐａｋ）上にコーティングした。約３０〜５０℃で乾燥することにより溶媒を除去した。マトリックス層は約８分の時点でトンネル乾燥機内に残ったままであった。溶媒の除去により、１２０ｇ／ｍ²のマトリックス層のコーティング質量を生じるようにコーティング厚さを選択した。これにより、このマトリックス層においてブプレノルフィン塩基１０質量％及びレブリン酸７質量％という結果となった。乾燥したフィルムをバッキング層（例えば：ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム １９μｍ）と積層してブプレノルフィン含有自己接着性層構造を得た。

【0163】

次いで個々のシステム（ＴＴＳ）をブプレノルフィン含有自己接着性層構造から打ち抜いた。

【0164】

特定の実施態様において、上記のＴＴＳは、好ましくは丸みを帯びた角を有し、活性成分を含有しない感圧接着性層を含む、より大きな表面積のさらなる自己接着性層を備えることができ、そして好ましくはベージュに着色されたバッキング層（オーバーテープ）を有する。これは、ＴＴＳが、その物理的特性のみに基いて、皮膚に十分に接着しない場合、及び／又はブプレノルフィン含有マトリックス層が、無駄を避ける目的のために、目立つ（ｐｒｏｎｏｕｎｃｅｄ）角（四角又は長方形の形状）を有する場合に、有利である。次いで、ＴＴＳを含めてオーバーテープを、オーバーテープを打ち抜くことによってのみ打ち抜き、そして一次包装材の袋に密封した。

【0165】

ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の顕微鏡画像及びマトリックス層の顕微鏡画像を、Ｎｉｋｏｎ Ｓ／Ｎ ２３７７８９顕微鏡を使用して撮影した。図２Ａは比較例２のブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の顕微鏡画像を示し、そして図２Ｂは比較例２のマトリックス層の顕微鏡画像を示す。

【0166】

実施例３
ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の組成を以下の表３にまとめる。

【0167】

【表8】

【0168】

適切な容器中で、ポリビニルピロリドン３７．８６ｇ及びエタノール１１３．５７ｇを溶解して２５％ＰＶＰ前溶液（ｐｒｅ−ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を形成した。所定量のＰＶＰ前溶液、レブリン酸及びパルミチン酸アスコルビルを撹拌しながら懸濁し、その後、エタノール及びブプレノルフィンの残りの部分を加えて、溶液が形成されるまで撹拌することによりブプレノルフィン含有溶液を形成した。固形物含有量７３質量％を有するｎ−ヘプタン中の溶液の形態のポリシロキサン接着剤８２．５０ｇ及びヘプタン１．７４ｇを加えた。この混合物を撹拌して、ブプレノルフィン６．８％、固形物含有量６８％を有するブプレノルフィン含有接着性混合物１０９．６７ｇを得た（ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物）。

【0169】

ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物を、ブプレノルフィン含有混合物の完成後２４時間未満内に、ポリエチレンテレフタレートフィルム（例えば、３ＭからのＳｃｏｔｃｈｐａｋ）上にＥｒｉｃｈｓｅｎ塗装機を使用してコーティングし、そして最初の段階で室温で約１０分間乾燥し、続いて６０℃で約１０分間第二の乾燥工程を行うことにより溶媒を除去した。

【0170】

溶媒の除去により約１２０ｇ／ｍ²のマトリックス層のコーティング質量を生じるようにコーティング厚さを選択した。これにより、このマトリックス層においてブプレノルフィン塩基１０質量％、レブリン酸７質量％及びポリビニルピロリドン２．５質量％という結果となった。乾燥したフィルムをバッキング層（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フォイル１９μｍ）と積層してブプレノルフィン含有自己接着性層構造を得た。

【0171】

ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の顕微鏡画像及びマトリックス層の顕微鏡画像を、Ｎｉｋｏｎ Ｓ／Ｎ ２３７７８９顕微鏡を使用して撮影した。図３は、実施例３のマトリックス層の顕微鏡画像を示す。図３Ａは、実施例３のブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の顕微鏡画像を示し、そして図３Ｂは、実施例３のマトリックス層の顕微鏡画像を示す。

【0172】

実施例４
ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の組成を以下の表４にまとめる。

【0173】

【表9】

【0174】

１０ｌ容器中で、ポリビニルピロリドン１．００ｋｇ及びエタノール３．００ｇを溶解して２５％ ＰＶＰ前溶液を形成した。均質化／混合容器：Ｂｅｃｏｍｉｘ ＬａｂミキサーＲＷ ３０ Ｅｘにおいて、ＰＶＰ前溶液１．３６８ｋｇ、レブリン酸０．９５８ｋｇ、パルミチン酸アスコルビル０．０２７ｋｇ及びエタノール０．９１２ｋｇの主要部分を撹拌することにより懸濁した。所定量のブプレノルフィンを秤量し、そして均質化／混合容器に加え、続いてエタノールの残りの部分でブプレノルフィンのために使用した秤量容器をすすいだ。この混合物を、ブプレノルフィン含有溶液が形成されるまで少なくとも１時間撹拌下に維持した。固形物含有量７３質量％を有するｎ−ヘプタン中の溶液の形態のポリシロキサン接着剤１５．０４８ｋｇ及びｎ−ヘプタン０．３１９ｋｇを混合／均質化容器に加えた。この混合物を、ブプレノルフィン６．８％、固形物含有量６８％を有するブプレノルフィン含有接着性混合物（ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物）が形成されるまで少なくとも２時間撹拌した。

【0175】

２４時間以内に、ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物を、トンネル乾燥機、いくつかの乾燥セクション、巻き戻し及び積層ステーションを含むパイロットプラントローラー塗装機を使用して、ポリエチレンテレフタレートフォイル（例えば、３ＭからのＳｃｏｔｃｈｐａｋ）上にコーティングした。溶媒を約３０〜５０℃で乾燥することにより除去した。マトリックス層は約８分の時点でトンネル乾燥機内に残っていた。溶媒の除去により１２０ｇ／ｍ²のマトリックス層のコーティング質量が生じるようにコーティング厚さを選択した。このマトリックス層においてブプレノルフィン塩基１０質量％及びレブリン酸７質量％及びポリビニルピロリドン２．５質量％という結果となった。乾燥したフィルムをバッキング層（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フォイル１９μｍ）と積層してブプレノルフィン含有自己接着性層構造を得た。

【0176】

次いで個々のシステム（ＴＴＳ）をブプレノルフィン含有自己接着性層構造から打ち抜いた。

【0177】

特定の実施態様において、上記のＴＴＳは、好ましくは丸みを帯びた角を有し、活性成分を含有しない感圧接着性層を含む、より大きな表面積のさらなる自己接着性層を備えることができ、そして好ましくはベージュに着色されたバッキング層（オーバーテープ）を有する。これは、ＴＴＳが、その物理的特性のみに基いて、皮膚に十分に接着しない場合、及び／又はブプレノルフィン含有マトリックス層が、無駄を避ける目的のために、目立つ角（四角又は長方形の形状）を有する場合に、有利である。

【0178】

次いでＴＴＳを含めてオーバーテープをオーバーテープを打ち抜くことのみにより打ち抜いて、一次包装材の袋に密封した。

【0179】

ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の顕微鏡画像及びマトリックス層の顕微鏡画像を、Ｎｉｋｏｎ Ｓ／Ｎ ２３７７８９顕微鏡を使用して撮影した。図４Ａは、実施例４のブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の顕微鏡画像を示し、そして図４Ｂは、実施例４のマトリックス層の顕微鏡画像を示す。

【0180】

実施例５
ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の組成及び製造方法は実施例４に記載のとおりであった。ブプレノルフィン含有混合物を形成する混合工程の後、ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物を、ポリエチレンテレフタレートフィルム（例えば、３ＭからのＳｃｏｔｃｈｐａｋ）上にコーティングする前に、２０００ｒｐｍ〜２５００ｒｐｍの均質化速度でさらに均質化した。

【0181】

実施例５において、マトリックス層の２つの異なるコーティング質量を有するフィルムを準備した：

【0182】

【表10】

【0183】

実施例６
ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の組成を以下の表６にまとめる。

【0184】

【表11】

【0185】

１０ｌ容器中で、ポリビニルピロリドン１．００ｋｇ及びエタノール３．００ｇを溶解して２５％ＰＶＰ前溶液を形成した。均質化／混合容器：Ｂｅｃｏｍｉｘ ＬａｂミキサーＲＷ ３０ Ｅｘにおいて、ＰＶＰ前溶液０．７１６ｋｇ、レブリン酸１．００２ｋｇ、パルミチン酸アスコルビル０．０２９ｋｇ及びエタノール０．４７８ｋｇの主要部分を、撹拌することにより懸濁した。所定量のブプレノルフィンを秤量して均質化／混合容器に加え、続いてエタノールの残りの部分でブプレノルフィンのために使用した秤量容器をすすいだ。この混合物を、ブプレノルフィン含有溶液が形成されるまで少なくとも１時間撹拌下に維持した。固形物含有量７３質量％を有するｎ−ヘプタン中の溶液の形態のポリシロキサン接着剤１５．９９７ｋｇ及びｎ−ヘプタン０．３４６ｋｇを混合／均質化容器に加えた。この混合物を、ブプレノルフィン７．２％、固形物含有量７２％を有するブプレノルフィン含有接着性混合物（ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物）が形成されるまで少なくとも２時間撹拌した。

【0186】

２４時間以内に、ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物を、トンネル乾燥機、いくつかの乾燥セクション、巻き戻し及び積層ステーションを含むパイロットプラントローラー塗装機を使用して、ポリエチレンテレフタレートフィルム（例えば、３ＭからのＳｃｏｔｃｈｐａｋ）上にコーティングした。約３０〜５０℃で乾燥することにより溶媒を除去した。約８分の時点でマトリックス層はトンネル乾燥機内に残っていた。溶媒の除去により１２０ｇ／ｍ²の特定のコーティング質量が生じるようにコーティング厚さを選択した。

【0187】

これにより、このマトリックス層において、ブプレノルフィン塩基１０質量％、レブリン酸７質量％、及びポリビニルピロリドン１．２５質量％という結果となった。乾燥したフィルムをバッキング層（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フォイル１９μｍ）と積層してブプレノルフィン含有自己接着性層構造を得た。

【0188】

次いで、個々のシステム（ＴＴＳ）をブプレノルフィン含有自己接着性層構造から打ち抜いた。特定の実施態様において、上記のＴＴＳは、好ましくは丸みを帯びた角を有し、活性成分を含有しない感圧接着性マトリックス層を含む、より大きな表面積のさらなる自己接着性層を備えていてもよく、そして好ましくは皮膚の色をしたバッキング層を有する。これは、ＴＴＳが、その物理的特性のみに基いて、皮膚に十分に接着しない場合、及び／又はブプレノルフィン含有マトリックス層が、無駄を避ける目的のために、目立つ角（四角又は長方形の形状）を有する場合に、有利である。

【0189】

次いでＴＴＳを含めてオーバーテープを、オーバーテープを打ち抜くことのみによって打ち抜き、そして一次包装材の袋に密封した。

【0190】

実施例７
ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の組成及び製造方法は実施例６に記載されるとおりであった。ブプレノルフィン含有混合物を形成する混合工程の後、ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物を、ポリエチレンテレフタレートフィルム（例えば、３ＭからのＳｃｏｔｃｈｐａｋ）上にコーティングする前に２０００ｒｐｍ〜２５００ｒｐｍの均質化速度でさらに均質化した。

【0191】

実施例７において、マトリックス層の２つの異なるコーティング質量を有するフィルムを準備した：

【0192】

【表12】

【0193】

実施例８
ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の組成及び製造方法は実施例６に記載されるとおりであった。ブプレノルフィン含有混合物を形成する混合工程後、ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物を、ポリエチレンテレフタレートフィルム（例えば、３ＭからのＳｃｏｔｃｈｐａｋ）上にコーティングする前に、３５００ｒｐｍ−４０００ｒｐｍの均質化速度でさらに均質化した。

【0194】

実施例９
実施例９において、比較例１及び２、並びに実施例３及び４のインビトロ溶解を欧州薬局方／米国薬局方の回転シリンダー装置を使用して決定した。ＴＴＳの裏部を両面接着テープを使用してシリンダー要素に固定した。剥離ライナーを除去した後、シリンダーを溶出溶媒（６００ｍｌ、脱気０．９％塩化ナトリウム溶液、３２℃）中に下ろし、そして５０ｒｐｍで回転させた。０．５、２、８（又は５）及び２４時間の時点で、４ｍｌサンプルを取り出し、そして逆相ＨＰＬＣ法により５５：４５％体積／体積アセトニトリル：０．０５Ｍリン酸二水素カリウム（ｐＨ３．５に調整）の移動相及び２２０ｎｍでのＵＶ検出を使用して分析した。結果を表８及び図５〜８に示す。

【0195】

【表13】

【0196】

実施例１０
実施例１０において、比較例１及び２並びにＮｏｒｓｐａｎ^(R)のインビトロ皮膚浸透速度を、９ｍｌフランツ型拡散セルを用いて行われたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採用）に従うインビトロ実験により決定した。美容整形からのヒト分層皮膚（女性乳房、出生日１９８７）を使用した。全ての実施例、比較例１及び２並びに市販品Ｎｏｒｓｐａｎ^(R)についてインタクトな表皮を用いて、ｄｅｒｍａｔｏｎｅを使用して８００μｍの厚さに皮膚を準備した。１．１６３ｃｍ²の面積を有するダイカットを比較例１及び２から打ち抜き、そしてそれぞれを市販品Ｎｏｒｓｐａｎ^(R)のダイカットに対して試験した。フランツ型セルの受容体培地（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｅｄｉｕｍ）（抗細菌学的薬剤として０．１％塩分アジド（ｓａｌｉｎｅ ａｚｉｄｅ）を含むリン酸緩衝液ｐＨ５．５）中の３２±１℃でのブプレノルフィンの濃度を測定した。結果を表９．１〜９．４及び図９に示す。

【0197】

【表14】

【0198】

【表15】

【0199】

【表16】

【0200】

【表17】

【0201】

実施例１１
実施例１１において、実施例５〜８及びＢｕＴｒａｎｓ^(R)のインビトロ皮膚浸透速度を、９ｍｌフランツ型拡散セルを用いて行われたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採用）に従うインビトロ実験により決定した。美容整形からのヒト分層皮膚（腹部領域からの女性サンプル、出生日１９８３）を使用した。全ての実施例５〜８及び市販品ＢｕＴｒａｎｓ^(R)についてインタクトな表皮を用いて、ｄｅｒｍａｔｏｎｅを使用して８００μｍの厚さに皮膚を準備した。１．１６３ｃｍ²の面積を有するダイカットを実施例５〜８から打ち抜き、そしてそれぞれを市販品ＢｕＴｒａｎｓ^(R)のダイカットに対して試験した。フランツ型セルの受容体培地（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｅｄｉｕｍ）（抗細菌学的薬剤として０．１％塩分アジド（ｓａｌｉｎｅ ａｚｉｄｅ）を含むリン酸緩衝液ｐＨ５．５）中の３２±１℃でのブプレノルフィンの濃度を測定した。結果を表１０．１〜１０．７及び図１０〜１３に示す。

【0202】

【表18】

【0203】

【表19】

【0204】

【表20】

【0205】

【表21】

【0206】

【表22】

【0207】

【表23】

【0208】

【表24】

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】