特許 6559245 ラクチドの製造法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6559245

(24)【登録日】2019年7月26日

(45)【発行日】2019年8月14日

(54)【発明の名称】ラクチドの製造法

(51)【国際特許分類】

   C07D 319/12 20060101AFI20190805BHJP

【ＦＩ】

   C07D319/12

【請求項の数】14

【全頁数】15

(21)【出願番号】特願2017-541613(P2017-541613)

(86)(22)【出願日】2016年2月11日

(65)【公表番号】特表2018-507846(P2018-507846A)

(43)【公表日】2018年3月22日

(86)【国際出願番号】EP2016052888

(87)【国際公開番号】WO2016128501

(87)【国際公開日】20160818

【審査請求日】2017年10月5日

(31)【優先権主張番号】15155011.8

(32)【優先日】2015年2月13日

(33)【優先権主張国】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】504421730

【氏名又は名称】ピュラック バイオケム ビー． ブイ．

(74)【代理人】

【識別番号】100085545

【弁理士】

【氏名又は名称】松井 光夫

(74)【代理人】

【識別番号】100118599

【弁理士】

【氏名又は名称】村上 博司

(72)【発明者】

【氏名】グロート，ウィム ヤーコブ

(72)【発明者】

【氏名】ファンクライエケン，ヤン

(72)【発明者】

【氏名】デキク ジボコヴィク，ターニャ

(72)【発明者】

【氏名】デ ハーン，アンドレ，バニエール

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１２−０９７２２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０６５７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５１１１４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０９−５０２９９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０７−５０３４９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／１１４０１７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表平０７−５０４９１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１２−１４４４４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００８−２０１６８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０７−００２９８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００２−３００８９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Macromol. Symp.，２０１０年，296，pp.63-71

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記工程：
揮発性有機溶媒中の乳酸の溶液を用意すること、
上記溶液を蒸発工程に付して揮発性有機溶媒および水を除去して、乳酸オリゴマーを含む組成物を形成すること、ここで、該揮発性有機溶媒がアルコールとアミンの合計を５重量％以上含まない、及び上記溶媒が、Ｃ２〜Ｃ１０ケトンおよびＣ２〜Ｃ１０エーテルを含む群から選択される、
上記乳酸オリゴマーを含む組成物に触媒を添加し、そして上記混合物を反応条件に付してラクチドを形成すること、
を含む、ラクチドの製造法。

【請求項2】

揮発性有機溶媒中の乳酸の溶液における乳酸の濃度が、少なくとも５重量％である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

揮発性有機溶媒中の乳酸の溶液の水含量が１５重量％未満である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

上記乳酸オリゴマーを含む組成物において、該乳酸オリゴマーが２〜３０の平均重合度を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

上記蒸発工程後に形成された乳酸オリゴマーを含む組成物が、０〜５重量％の範囲の残留溶媒および／または０〜５重量％の範囲の水を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

上記ラクチド形成工程中の反応条件が、１６０〜２２０℃の範囲の温度および１〜１５ｍｂａｒの範囲の圧力を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

上記出発溶液中の乳酸が、少なくとも９０％の光学純度を有し、そしてラクチド蒸気が、少なくとも８５％の光学純度を伴って得られる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

上記ラクチド形成反応中の乳酸の光学純度の損失が、５％未満である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

請求項１〜８のいずれか１項に従う方法において出発物質として使用される、揮発性有機溶媒中の乳酸の溶液が、乳酸を水性媒体から抽出することによって得られる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

乳酸を含む水性媒体が、少なくとも５重量％の溶解された無機塩を含む、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

乳酸および溶解された無機塩を含む水性媒体が、乳酸塩に無機酸を添加することを含む酸性化工程を含む方法によって得られる、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

上記乳酸塩が、乳酸マグネシウム、乳酸カルシウム、乳酸ナトリウムおよび乳酸カリウムから選択される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

上記無機酸が、塩酸、硝酸および硫酸から選択され、上記酸が、上記酸のアニオンと上記乳酸塩のカチオンが一緒になって可溶塩を形成するように選択される、請求項１１または１２に記載の方法。

【請求項14】

乳酸塩の溶液が、発酵プロセスに由来する、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ラクチドの製造法に関する。

【背景技術】

【0002】

ラクチドは、ポリラクチドポリマー（ポリ乳酸またはＰＬＡとしても示される）の出発物質として従来周知である。ＰＬＡは、医薬用途、例えば生物分解性の縫合糸、クランプ、骨接合板、および生物学的に活性な制御放出デバイスに使用される。さらに、ＰＬＡは、多くの用途、例えば包装のための魅力的なポリマーである。なぜならば、ＰＬＡは生物分解性であり、再生可能源から得られ得るからである。

【0003】

従来、ラクチドは、乳酸を重合して乳酸オリゴマーを形成する工程、および乳酸オリゴマーを触媒の存在下で解重合してラクチドを形成する工程を含む方法によって乳酸から製造される。乳酸は、多くの源から、例えば炭化水素源を発酵培地に付して乳酸を製造し、上記乳酸を単離することによって得られ得る。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

ＰＬＡを石油由来のポリマーの魅力的な代替物にするために、ラクチドを高い製造速度および良好な生成物品質を伴って効率的に製造することを結果する、ラクチドの製造法が当該分野において要求されている。本発明は、そのような方法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明は、下記工程：
揮発性有機溶媒中の乳酸の溶液を用意すること、
上記溶液を蒸発工程に付して揮発性有機溶媒および水を除去して、乳酸オリゴマーを含む組成物を形成すること、
上記乳酸オリゴマーを含む組成物に触媒を添加し、そして上記混合物を反応条件に付してラクチドを形成すること
を含む、ラクチドの製造法に関する。

【発明の効果】

【0006】

本発明に従う方法は、多数の利点を有することが分かった。

【0007】

第一に、ラクチドの製造工程を、有機溶媒中の乳酸の溶液から出発することはまた、全体的に費用効果の高いラクチド製造法の観点からプロセス利点を有する。これは、下記でより詳細に説明される。さらに、驚いたことに、揮発性有機溶媒中の乳酸の溶液からラクチドを合成することは実際的に良好な結果を与え、また、水中の乳酸の溶液からラクチドを合成するよりも高い反応速度をもたらしさえし得ることが分かった。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】図１は、実施例１の系（参照の水性の系）および実施例２の系（本発明に従うＭＩＢＫに基づく系）のための、プレポリマーから製造されるラクチドの割合を経時的に示す。

【図2】図２は、実施例１の系（参照の水性の系）および実施例４の系（本発明に従うＭＴＢＥに基づく系）のための、プレポリマーから製造されるラクチドの割合を経時的に示す。

【発明を実施するための形態】

【0009】

図１および２から、本発明に従う系が比較の系よりも高い反応速度を示すことが分かる。これは、プロセス全体の構成および機器設計において使用されてコストを下げることができる。

【0010】

上述したように、本発明に従う方法は、プロセス利点と関連する。これを説明するために、乳酸を製造する従来の方法が最初に記載される。

【0011】

乳酸はしばしば、発酵によって製造される。発酵の際に、塩基がしばしば添加されて乳酸を中和し、そしてｐＨを乳酸を生成する微生物に適する範囲に保持する。これは、乳酸塩を含む発酵ブロスを結果する。乳酸塩は典型的には、強い無機酸による酸性化によって乳酸に転化される。これは、発酵ブロス上でそのまま行われ得るが、そこからバイオマスを除去し、任意的にさらなる精製工程の後にも行われ得る。この結果は、乳酸、酸性化工程から結果する（溶解したまたは固体の）塩（乳酸塩のカチオンおよび酸からのアニオン）、および任意的なさらなる成分、例えば発酵ブロスから結果する１以上の追加の成分を含む水性溶液である。

【0012】

この水性媒体から出発して乳酸が単離され、そして精製されるところの多数の方法がある。これらの例として、蒸留および抽出が挙げられる。抽出工程が使用される場合には、発酵培地が、しばしば種々の精製工程、例えばバイオマス除去の後に、有機溶媒と接触されて、乳酸の有機溶媒中の溶液を形成する。この溶液は慣用的に、２の方法の１つで処理される。第一の可能性として、乳酸の有機溶媒中の溶液が、それを水と接触させることにより、逆抽出工程に付される。これは、例えば国際公開第００／１７３７８号パンフレットに記載されている。上記文献は、アミン、アルコールおよびエーテル、好ましくはイソアミルアルコール、ジイソプロピルエーテルおよびＡｌａｍｉｎｅ ３３６（低い水溶解度を有する高沸点の第３アミン）の使用を記載している。

【0013】

国際公開第９５／０３２６８号パンフレットは、カルボン酸、例えば乳酸を含む供給物を、４〜１２の炭素原子を有しかつヒドロキシル、エステル、ケト、エーテル、カルボニルおよびアミドからなる群から選択される少なくとも１の官能基を有する含酸素溶媒で抽出することを記載している。上記溶媒抽出物は、次いで、水性液体によって逆抽出される。さらに、国際公開第２０１３／０９３０２８号パンフレットは、乳酸および少なくとも５重量％の塩化マグネシウムを含む水性混合物から、Ｃ５＋ケトン、ジエチルエーテルおよびメチル−ｔ−ブチルエーテルから成る群から選択される有機溶媒を使用して乳酸を抽出することを記載している。上記乳酸溶液は、それを水と接触させることにより逆抽出工程に付されて、水性乳酸溶液を形成する。この文献の方法では、抽出と逆抽出との組み合わせが、乳酸出発溶液よりも濃縮された乳酸生成物溶液を得ることを可能にする。

【0014】

逆抽出の他に、乳酸を水性溶液から揮発性溶媒を使用して抽出し、次いで上記溶媒を除去することも記載されている。例えば、米国特許第２，７１０，８８０号明細書は、乳酸および溶解した塩を含む水性媒体から、３〜４の炭素原子を有するアルコールまたはケトンを使用して乳酸を抽出することを記載している。実施例では、溶媒が蒸留によって除去される。英国特許出願公開第１７３４７９号明細書は、類似の方法を記載している。

【0015】

英国特許出願公開第２８０９６９号明細書は、硫酸および乳酸ナトリウムが８０％乳酸溶液に添加され、そして上記溶液がエーテルで抽出される方法を記載している。抽出物は水で洗浄されて汚染物を除去する。エーテルは、「周知のやり方」で除去され、そして再利用され得ることが示されている。

【0016】

本発明に従う方法では、乳酸を含む抽出溶媒を逆抽出工程または蒸留工程に付して乳酸を回収し、そして上記乳酸を乳酸オリゴマーに転化することよりもむしろ、揮発性有機溶媒中の乳酸の溶液が、ラクチドの製造における出発物質として直接使用され、これは、装置における投資と処理コストの両方における節約をもたらす。さらに、驚いたことに、本発明に従う方法は、ラクチド形成を良好な収率で、望ましくない副生物の形成なしに、そして増加され得る反応速度ですらもたらすことが分かった。

【0017】

なお、米国特許出願公開第２００９／００９３０３４号明細書は、乳酸を、ｐＨ４．８以下の発酵液から、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびミネラルスピリットから選択される溶媒を使用して抽出する方法を記載している。オリゴ乳酸が、４．８以下のｐＨを有する乳酸発酵培地を減圧下で加熱し、そして水で洗浄することによって得られ得ることが記載されている。また、上述した溶媒が発酵培地に添加され、溶媒含有発酵培地が、上記溶媒と水の共沸混合物と上記溶媒の沸点との間の温度に加熱されて乳酸オリゴマーを形成し、そして発酵液を６０℃〜上記溶媒の沸点の範囲の温度に加熱してオリゴ乳酸を発酵培地から抽出するところの方法も記載されている。この文献は、特に生成物をラクチドに直接転化することを記載していない。

【0018】

米国特許出願公開第２０１２／０１１６１００号明細書は、ヒドロキシカルボン酸オリゴマーの解重合を含むヒドロキシカルボン酸環式二量体の製造法を記載している。ここで、上記解重合工程では、反応溶液が、水平に提供された反応溶液通路を通って流動しながら、減圧下での加熱媒体通路からの熱伝達を介して加熱される。揮発性有機溶媒の使用は記載されていない。

【0019】

米国特許出願公開第２０１１／０１５５５５７号明細書は、乳酸オリゴマーからのラクチドの製造法を記載しており、上記方法は、乳酸オリゴマーを触媒の存在下で１５０〜３００℃の温度で加熱する工程を含む。揮発性有機溶媒の使用は記載されていない。

【0020】

国際公開第２０１２／１１０１１７号パンフレットは、ポリヒドロキシカルボン酸、特にポリ乳酸を、出発物質としてラクチドを使用する開環重合法を介して製造する方法を記載している。ラクチドは、ポリマー生成物から除去され、そして反応の出発点に再循環される。揮発性有機溶媒の使用を含む方法によるラクチドの製造は記載されていない。

【0021】

米国特許第５４２０３０４号明細書は、多重溶媒を使用する逐次の抽出／反応プロセスを介して環式エステルを製造する統合された方法を記載している。揮発性有機溶媒および水の蒸発による乳酸オリゴマーの形成、および続く触媒の添加によるラクチドの形成は記載されていない。

【0022】

本発明およびその種々の実施形態が、下記により詳細に記載される。

【0023】

本発明に従う方法における第一工程は、揮発性有機溶媒中の乳酸の溶液を用意することである。

【0024】

本発明の文脈内において、有機溶媒は、２００℃未満の大気圧下での沸点を有するときに揮発性である。本発明での使用に適する溶媒は、本発明に従う方法において遭遇されるであろう条件下で乳酸と反応しないことが要求される。従って、上記溶媒は、実質的な量のアルコールを含むべきでない。これは、アルコールは、乳酸エステルの形成下で乳酸と反応し得るからである。また、溶媒は、実質的な量のアミンを含むべきでない。これは、アミンは、反応して乳酸アミンを形成し得るからである。

【0025】

溶媒がアルコールとアミンを合わせて５重量％未満、特に２重量％未満、より特に１重量％未満で含むことが好ましい。

【0026】

溶媒が、実質的な量のエステルを含まないことがさらに好ましい。これは、エステルは加水分解し得るからである。したがって、溶媒は、５重量％未満、特に２重量％未満、さらに特に１重量％未満のエステルを含むことが好ましい。

【0027】

さらに、本発明で使用される溶媒が、乳酸のための比較的高い溶解度を有することが好ましい。これは、乳酸の上記溶媒中の比較的高い濃度、例えば少なくとも５重量％、特に少なくとも１０重量％の溶液の調製を許す。そうでなければ、非常に高い溶媒体積の使用が必要とされるだろう。この理由のために、直鎖アルカンの使用はあまり適しないと考えられる。同じことが、芳香族化合物、例えばトルエン、キシレン、メシチレンおよびエチルベンゼンに当てはまる。本発明での使用に好ましい溶媒は、Ｃ２〜Ｃ１０ケトンおよびＣ２〜Ｃ１０エーテルを含む群から選択されるものである。

【0028】

本発明での使用に特に好ましい溶媒は、Ｃ２〜Ｃ８ケトンおよびＣ２〜Ｃ６エーテルを含む群から選択されるものである。メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンおよび２−または３−ペンタノンの使用は、特に魅力的であることが分かった。
化合物の混合物も使用され得る。

【0029】

上述したように、揮発性有機溶媒中の乳酸の溶液は、好ましくは、少なくとも５重量％、特に少なくとも１０重量％の乳酸濃度を有する。溶媒はいずれにしても蒸発するので、乳酸濃度の最大はない。より高い乳酸濃度、および従ってより少ない溶媒含量は、より少ない溶媒蒸発を要求し、それは、商業的観点から魅力的であろう。実際的な点から、乳酸濃度は一般的に４０重量％未満であろう。

【0030】

揮発性有機溶媒中の乳酸の溶液は、更なる成分を含み得る。特に、水を含み得る。これは、上記溶液が抽出プロセスに由来するならば特にそうである。水はラクチド製造のために除去されなければならないので、水分量が比較的少ないのが好ましい。特に、揮発性有機溶媒中の乳酸の溶液の水分量が１５重量％未満であるのが好ましい。

【0031】

１実施形態では、揮発性有機溶媒中の乳酸の溶液が、乳酸を水性媒体から抽出することにより、または水性媒体を上記有機溶媒と接触させ、そしてこうして得られた反応媒体を液液分離工程に付すことにより得られる。これは、本明細書においてより詳細に論じられるであろう。

【0032】

揮発性有機溶媒中の乳酸の溶液は、蒸発工程に付されて有機溶媒および水を除去して、乳酸オリゴマーを含む組成物を形成する。

【0033】

蒸発工程は、従来公知の方法を使用して行われ得る。例えば、高められた温度で大気圧で、または減圧下で行われ得る。減圧下で行うことの利点は、より低い温度が適用され得ることである。より低い温度の使用は、乳酸のラセミ化を減少させるために魅力的であり得る。

【0034】

蒸発工程は、乳酸オリゴマーを含む組成物を形成する。乳酸オリゴマーは一般に、２〜３０、特に４〜２０、より特に５〜１５の平均重合度を有する。この範囲の平均重合度では、一方での揮発性の低分子量オリゴマーの量を制限することと、他方での非常に高い分子量のオリゴマーの量を制限することにより粘度を許容可能なレベルで保持することとの間のバランスが見出されると考えられる。本明細書の文脈において、平均重合度は、下記のように定義される。

【0035】

ＤＰ ＝ １ ＋ （１０００／（ＦＡ＊１０／９０）−９０）／７２

【0036】

この式において、ＤＰは平均重合度を表わし、ＦＡは滴定により決定された遊離酸含量（重量％）を表わす。

【0037】

上記組成物は、残留溶媒、例えば０〜５重量％、特に０〜２重量％、特に０〜０．５重量％の範囲の溶媒をさらに含み得る。

【0038】

上記組成物は、水を例えば０〜５重量％、特に０〜２重量％、更に特に０〜０．５重量％の範囲でさらに含み得る。

【0039】

乳酸オリゴマーの量を含む組成物に触媒が添加される。上記触媒は、乳酸オリゴマーがラクチドに転化されるところの解重合／環化プロセスを触媒する。適する触媒は、当該分野において知られており、金属酸化物、金属ハライド、メタルダスト、カルボン酸等に由来する有機金属化合物、および有機化合物、例えばグアニジンを包含する。スズ（ＩＩ）を含む触媒の使用が好ましいと考えられる。上記触媒は、例えば、この目的のために従来周知である、酸化スズ（ＩＩ）または２−エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）を含み得る。上記触媒は、例えば、乳酸オリゴマーの量に基づいて計算して、０．０１〜５重量％、特に０．０１〜２重量％の量で添加され得る。

【0040】

反応混合物は次いで、反応条件に付されてラクチドを形成する。適する反応条件は、１６０〜２２０℃の範囲、特に１８０〜２００℃の範囲の温度、および１〜１５ｍｂａｒの範囲の圧力を包含する。形成の後にラクチドが蒸発し、そして例えば凝縮器に凝縮することにより、集められ得る。より高い沸点の乳酸オリゴマーは蒸発しない。従って、ラクチドを高い純度で得ることができる。

【0041】

本発明に従う方法によって得られたラクチドは、従来公知の方法によってさらに処理され得る。意図される将来の用途に応じて、精製工程、例えば結晶化または蒸留が望ましくあり得る。

【0042】

ラクチド（ジラクチドという場合がある）は、乳酸の環式二量体である。乳酸は、光学的にエナンチオマーである２つの型（Ｄ−乳酸およびＬ−乳酸と呼ばれる）で存在する。Ｌ−乳酸は、天然に主に存在する型であり、一般に発酵プロセスで得られる型である。２つの型の乳酸の存在は、ラクチドが２のＬ−乳酸分子から成るか、２のＤ−乳酸分子から成るか、またはＬ−乳酸分子とＤ−乳酸分子が組み合わさって二量体を形成するかに応じて、３つの型のラクチドを生み出す。これら３つの二量体は、それぞれ、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチドおよびメソ−ラクチドと呼ばれる。さらに、約１２６℃の融点を有する、Ｌ−ラクチドとＤ−ラクチドの５０／５０混合物はしばしば、文献において、Ｄ，Ｌ−ラクチドと呼ばれる。

【0043】

乳酸およびラクチドの光学活性は、特定の条件下で変わることが知られており、等量のＤ−エナンチオマーとＬ−エナンチオマーが存在する場合には、光学不活性での平衡に向かう傾向にある。出発物質におけるＤ−エナンチオマーとＬ−エナンチオマーの相対的濃度、不純物または触媒の存在、および温度および圧力を変えるときは、そのようなラセミ化の速度に影響を及ぼすことが知られている。乳酸またはラクチドの光学純度は、ラクチドの開環重合の後に得られるポリ乳酸の立体化学のために決定的であり、ポリマー特性のための重合なパラメータである。

【0044】

本発明の方法では、出発物質の光学純度が、相対的に大きい程度に保持され得る。言い換えると、本発明に従う方法が、少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、より特に少なくとも９８．５％、さらに特に少なくとも９９．５％の光学純度を有する乳酸を用いて開始するならば、ラクチド蒸気が、少なくとも８５％、特に少なくとも９２％、より特に少なくとも９７．５％、さらに特に少なくとも９９％の光学純度を伴って反応混合物から得られる。光学純度の損失は好ましくは、５％未満、特に３％未満、より特に１％未満、さらに特に０．５％未満である。ここで、光学純度の損失は、出発時の乳酸の光学純度と、反応混合物から得られたラクチド蒸気に存在するときのラクチドに存在する乳酸の光学純度との差として定義される。

【0045】

本明細書において、表示された光学純度は、系に存在する乳酸の合計量に基づいて計算された、Ｄ−乳酸またはＬ−乳酸の何れかの割合を意味する。上記方法の段階に応じて、乳酸は、乳酸、乳酸オリゴマーおよび／またはラクチドの形態で存在するだろう。すなわち９０％の光学純度は、何れの形態でも系に存在する乳酸分子の合計量に基づいて計算して、９０％がＬ−乳酸でありかつ１０％がＤ−乳酸であるか、９０％がＤ−乳酸でありかつ１０％がＬ−乳酸であることを意味する。

【0046】

出発物質に存在する乳酸が、少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、より特に少なくとも９８，５％、さらに特に少なくとも９９．５％の光学純度を有するＬ−乳酸であることが好ましい。

【0047】

１実施形態では、本発明に従う方法において出発物質として使用される、揮発性有機溶媒中の乳酸の溶液が、乳酸を水性媒体から抽出することにより得られる。この抽出工程は、乳酸を含む水性媒体を、乳酸を含む水性媒体と少なくとも部分的に混和性でない揮発性有機溶媒と接触させることを含み得る。適する有機溶媒に関しては、上述したものが参照される。

【0048】

水性媒体の乳酸含量は好ましくは、できるだけ高い。例えば、水性混合物が、水性混合物の合計重量に基づいて、少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも１５重量％の乳酸を含み得る。少なくとも２０重量％、より特に少なくとも２５重量％の値が特に好ましくあり得る。最大としては、４０重量％の値が挙げられ得る。

【0049】

１実施形態では、水性混合物が、２以下、典型的には１以下、例えば０〜１のｐＨを有する。ｐＨが比較的低くて、乳酸が混合物中に酸の形態で存在して、抽出を許すのが好ましい。上記ｐＨは、無機酸の添加によって適合され得る。

【0050】

１実施形態では、乳酸を含む水性媒体が、少なくとも５重量％の溶解された無機塩を含む。溶解された無機塩の存在が、より多くの量の乳酸が揮発性有機溶媒に混入される点で改善された抽出プロセスを結果することが分かった。さらに、溶解された無機塩の存在は、有機溶媒の水性媒体中での溶解度が低下することを意味する。これは、抽出プロセス中のより少ない溶媒損失をもたらし、これは、経済的および環境的観点から魅力的である。さらに、水の上記有機溶媒中での溶解度も、塩濃度が増加すると低下する。

【0051】

これらの組み合わされた効果は、純粋な水と混和性であるが、実質的な量の塩を含む水とは部分的にのみ混和性である溶媒の潜在的適用を結果する。これは、より広い範囲のありうる適する溶媒をもたらす。本発明の効果を高めるために、上記塩濃度は好ましくは、比較的高い。塩濃度が、少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも１５重量％、さらにより好ましくは少なくとも２０重量％であるのが好ましくあり得る。上記溶液の乳酸含量に応じて、塩含量はより高く、例えば少なくとも２５重量％、または少なくとも３０重量％、または場合によっては少なくとも３５重量％であり得る。最大値は一般に、係る塩の係る乳酸溶液中での溶解度によって決定され、当業者によって容易に決定され得る。

【0052】

本発明での使用に適する無機塩は、水中での高い溶解度、特に上記で特定された塩濃度を得ることを許す溶解度を有する無機塩である。無機塩に存在するカチオンは好ましくは、マグネシウム、カルシウム、カリウム、ナトリウム、ニッケル、コバルト、鉄およびアルミニウムならびにそれらの組合せから選択される。マグネシウム、カルシウム、ナトリウムおよびカリウムの群から選択される１以上のカチオンの使用が好ましい。カルシウムおよびマグネシウムの使用が特に好ましい。なぜならば、これらのカチオンは、乳酸の有機相中での存在を促進することが分かったからである。マグネシウムの使用は、この理由のために特に好ましくあり得る。

【0053】

無機塩のアニオンは、例えば、ナイトレート、スルフェートおよびハライドから選択され得る。アニオンとカチオンが、可溶な塩が得られるようなやり方で組み合わされるべきであることは当業者に明らかであろう。ハライド塩の使用は、実際的な点から好ましくあり得る。ハライド塩は、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物であり得る。塩化物の使用が好ましい。この選択は、上記で特定されたカチオンのための選好との組み合わせにおいて当てはまる。好ましい塩の具体的な例は、ＭｇＣｌ_２、ＣａＣｌ_２、ＮａＣｌおよびＫＣｌである。これらの塩は、乳酸の有機相への高められた分布に寄与することが分かった。塩化カルシウムおよびマグネシウムの使用が好ましいと考えられる。塩化マグネシウムの使用は、特に好ましくあり得る。

【0054】

抽出工程では、乳酸および好ましくは上述した溶解された無機塩を含む水性媒体が、有機溶媒と、一般的には上記溶媒と上記媒体との激しい（ｉｎｔｅｎｓｅ）接触が確実にされるような条件下で一緒にされる。存在するならば、上記可溶塩およびおそらくいくらかの残留乳酸を含む水性層と、乳酸を含む有機溶媒相とを含む系が形成される。

【0055】

分離工程では、水性相と有機溶媒相が、液液分離によって互いに分離されるが、これは、液液二相系を分離するための従来公知の方法を使用して行われ得る。液液分離に適する装置および方法の例は、デカンテーション、沈降、遠心分離、プレートセパレータの使用、コアレッサーの使用、およびハイドロサイクロンの使用を包含する。種々の方法および装置の組合せも使用され得る。

【0056】

分離工程は、任意の適する温度で、一般には５〜９５℃の範囲で行われ得る。溶媒相の組成に関しては、上述したものが参照される。

【0057】

１実施形態では、乳酸および好ましくは溶解された無機塩を含む水性媒体が、無機酸を乳酸塩に添加して乳酸および溶解された無機塩を含む水性媒体液体を提供することを含む酸性化工程を包含する方法によって得られる。

【0058】

乳酸塩は、固体形態、例えばろ過ケーキ（ｆｉｌｔｅｒ ｃａｋｅ）または懸濁物の形態であり得る。これは、乳酸塩が、比較的限られた水溶解度を有する場合、例えば乳酸マグネシウムの場合であり得る。他方、乳酸塩は、溶解された形態で提供され得、例えば乳酸ナトリウム、乳酸カリウムおよび乳酸カルシウムの場合であり得る。

【0059】

酸性化工程で使用される酸は、典型的には強酸、例えば塩酸、硫酸または硝酸である。上記酸は、酸のアニオンと乳酸塩のカチオンとが一緒になって可溶塩を形成するようなやり方で選択されるべきである。塩酸または硝酸の使用が好ましく、塩酸の使用が特に好ましい。この場合には、乳酸および塩化物塩を含む水性混合物が得られる。好ましい実施形態では、固体形態の乳酸マグネシウムが塩酸溶液と接触されて、乳酸および溶解された乳酸マグネシウムを含む水性媒体を形成する。

【0060】

酸性化は、例えば、乳酸塩（固体または溶解された形態）を水性酸溶液と接触させることにより行われ得る。ＨＣｌ（これはまた、気体状であり得る）の場合には、乳酸塩溶液または懸濁物を、ＨＣｌを含む気体流と接触させることも可能である。

【0061】

乳酸塩の酸性化が、それを酸性溶液と接触させることにより行われる場合には、好ましくは、酸性溶液ができるだけ高い酸濃度を有する。そのような高い酸濃度は、高い乳酸濃度を有する水性混合物を結果し、それは望ましい。従って、酸性溶液は、酸性溶液の総重量に基づいて、少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、さらにより好ましくは少なくとも２０重量％の酸を含む。

【0062】

酸性化は典型的には、過剰の酸を使用して行われる。過剰は、得られた水性混合物が高い酸性を有しないように少ないのが好ましい。高い酸性は、そのような混合物をさらに処理する観点から望ましくない場合がある。例えば、使用される酸の過剰は、得られる水性混合物が２以下のｐＨ、好ましくは０〜１のｐＨを有するようなものであり得る。

【0063】

ＨＣｌを含む気体流が使用される場合には、乳酸塩溶液または懸濁物が、ＨＣｌを含む気体流と、例えばそれを乳酸塩溶液または懸濁物に吹き込むことにより、接触され得る。ＨＣｌ気体が使用される場合には、ＨＣｌが、上述したように、熱分解工程に由来し得る。

【0064】

好ましくは、酸性化が、７５℃以下の温度で行われる。より高い温度では、装置を高い温度で酸性環境の厳しい条件に適合させるために不経済になる。

【0065】

酸性化の後に、固体物質は、存在するならば、水性混合物から、例えばろ過によって除去され得る。水性混合物中での固体物質の存在は、抽出の際に望ましくない。

【0066】

水性混合物は、酸性化後で抽出の前に、無機可溶塩の溶解度までの濃度に濃縮され得る。

【0067】

１実施形態では、発酵プロセスに由来する乳酸塩、特に乳酸カルシウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウムまたは乳酸マグネシウム、特に乳酸マグネシウムが使用される。従って、本発明の方法は、乳酸を形成するための発酵プロセスをさらに含み得、上記発酵プロセスは、炭素源、例えば炭水化物を、発酵ブロス中で微生物によって発酵して乳酸を形成する工程、および上記乳酸の少なくとも一部を塩基、特にナトリウム塩基、カリウム塩基、カルシウム塩基またはマグネシウム塩基、より特にはマグネシウム塩基の添加によって中和し、それによって上記で定義された乳酸塩、特に乳酸マグネシウムを得る工程を含む。

【0068】

乳酸を製造するための発酵プロセスは、従来知られており、ここではさらなる説明を必要としない。製造されるべき所望の酸、炭素源および利用できる微生物に応じて、適する発酵プロセスを、当業者の技術常識を使用して選択することは、当業者の範囲内である。

【0069】

発酵プロセスの生成物は発酵ブロスであり、それは、乳酸塩、バイオマスおよび任意的にさらなる成分、例えば糖、蛋白質および塩等の不純物を含む水性液体である。乳酸塩は、固体形態、溶解された形態、または固体形態と溶解された形態の両方で存在し得る。例えば、乳酸ナトリウム、乳酸カリウムおよび乳酸カルシウムは一般に、溶解された形態で存在する。乳酸マグネシウムは、しばしば、濃度に応じて、固体形態および溶解された形態の両方で存在する。

【0070】

所望ならば、発酵ブロスが、更なる処理の前に、バイオマス除去工程、例えばろ過工程に付され得る。これは一般に、生成物の品質、特に生成物の色を改善するために好ましい。

【0071】

別の中間工程は、固体反応生成物、例えば乳酸マグネシウムを、バイオマス除去の前、後または同時に発酵ブロスから分離し、そして任意的に固体生成物、例えば乳酸マグネシウムを洗浄工程に付すことであり得る。濃度に応じて、乳酸マグネシウムは、発酵培地に析出し得る。１実施形態では、固体乳酸マグネシウムが発酵培地から、例えばろ過によって分離され、そして上述した酸性化工程に付される。

【0072】

別の中間工程は、発酵ブロスを濃縮工程に付して、酸性化の前に組成物中の乳酸塩の濃度を高めることであり得る。この工程は、バイオマス除去の前、後または同時に行われ得る。そのような工程は、固体乳酸塩の含量を増加させるために魅力的であり得る。固体乳酸塩は、次いで、上述したように発酵ブロスから分離され、そして固体乳酸塩、特に乳酸マグネシウムとして本発明に従う方法で処理され得る。

【0073】

他の中間工程、例えば精製工程は、当業者に明らかであるように、要望に応じて行われ得る。

【0074】

本発明に従う方法における種々の工程の好ましい局面が要望に応じて組み合わされ得ることは当業者に明らかであろう。

【0075】

本発明を下記実施例によって説明するが、本発明は下記実施例にまたは下記実施例によって制限されない。

【実施例】

【0076】

実施例１（比較）
水中の９重量％の乳酸溶液の４５２０ｇが調製された。この溶液が、１００ｍｂａｒ（ａ）の圧力で約９０重量％に濃縮された。濃縮後に、４８０ｇの濃縮された乳酸溶液が得られた。４００ｇの濃縮された乳酸溶液が、機械的撹拌機を使用する丸底フラスコ中で１８０℃の設定温度まで９０分で加熱され、そしてゆっくり減圧された。９０分で圧力が１００ｍｂａｒ（ａ）に低下され、一方、水は蒸発していた。次いで、圧力が次の６０分でさらに５０ｍｂａｒ（ａ）に低下され、最後に４０ｍｂａｒ（ａ）に低下された。合計９４ｇの水が凝縮された。

【0077】

こうして製造されたフラスコ中のプレポリマーは、滴定によって測定されたとき、１７重量％の遊離酸含量を有していた。この数字から、プレポリマーの平均重合度が７．１であると計算され得る。ＨＰＬＣ測定により、プレポリマーが４．１重量％のＤ−ラクチドとＬ−ラクチドの合計および０．１重量％未満のメソラクチドを含んでいることが示された。プレポリマーの水含量は、カールフィッシャー滴定で測定されたとき、０．２４重量％であった。

【0078】

ラクチド合成が、同じ反応器でプレ重合工程の後に直接行われた。最初に、０．０５重量％の２−エチルヘキサン酸スズ（触媒）が添加された。フラスコの中身がプレポリマー（２６３ｇ）と共に１２０℃に加熱された後に、撹拌機が、非常に高い粘度故に、開始された。次いで、設定温度が２００℃に高められた。次いで、上記減圧が１０ｍｂａｒ（ａ）に低下された。１９２ｇのラクチドが蒸発され、そして３．２５時間で凝縮された。

【0079】

得られたラクチドは、ＨＰＬＣ法によって測定されたとき、８７．８重量％のＤ−ラクチドとＬ−ラクチドの合計および３．３重量％のメソラクチドを含んでいた。ＨＰＬＣはさらに、成分の残りが主に乳酸、ラクトイル乳酸およびラクトイルラクトイル乳酸であることを示した。これらの成分は、規則正しいおよび不規則のオリゴマーからラクチドを漸次切り出す（ｃｌｅａｖｉｎｇ ｏｆｆ）触媒によって遊離され、一方、ラクチドと同じ範囲の沸点を有して、ラクチドと一緒に蒸発される。

【0080】

実施例２（本発明に従う）−溶媒としてのＭＩＢＫ
２％の水を含むメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）中の１０重量％乳酸溶液の３９７７ｇが調製された。この溶液が、９０℃および１２０ｍｂａｒ（ａ）の圧力で約９０重量％に濃縮された。濃縮後に、４３９ｇの濃縮された乳酸溶液が得られた。４２０ｇの濃縮された乳酸溶液が、機械的撹拌機を使用する丸底フラスコ中で１８０℃の設定温度まで５０分で加熱され、そしてゆっくり減圧された。６０分で圧力が１００ｍｂａｒ（ａ）に低下され、一方、水およびＭＩＢＫはなおも蒸発していた。１００ｍｂａｒ（ａ）が達せられたとき、ＭＩＢＫはほとんど凝縮物に来なかった。これは、（ほとんど）全てのＭＩＢＫが蒸発したことを示す。次いで、圧力が次の３０分でさらに５０ｍｂａｒ（ａ）に低下され、そしてほんの２ｍｌの凝縮物が集められた。

【0081】

合計で１１７ｇの水／ＭＩＢＫが凝縮された。遊離酸含量が、滴定によって１２．２重量％と測定され、これは、１０の平均重合度をもたらす。

【0082】

プレポリマーは、ＨＰＬＣにより測定されたとき、５．２重量％のＤ−ラクチドとＬ−ラクチドの合計および０．５重量％未満のメソラクチドを含んでいた。プレポリマーの水含量は、カールフィッシャー滴定により、０．４３重量％であると測定された。

【0083】

ラクチド合成が、２９６ｇのプレポリマーを用いて、同じ反応器でプレ重合工程の後に直接行われた。最初に、０．０５重量％の２−エチルヘキサン酸スズ（触媒）が添加された。フラスコの中身がプレポリマーと共に２００℃に加熱された。次いで、上記減圧が１０ｍｂａｒ（ａ）に低下された。１９７ｇのラクチドが蒸発され、そして２．２５時間で凝縮された。得られたラクチドは、８７．３重量％のＤ−ラクチドとＬ−ラクチドの合計および１．５重量％のメソラクチドを含んでおり、残りは乳酸とより高次のオリゴマーであった。

【0084】

図１は、実施例１の系（参照の水性の系）および実施例２の系（本発明に従うＭＩＢＫに基づく系）のための、プレポリマーから製造されたラクチドの重量を経時的に示す。図１から、本発明に従う系が、比較の系よりも高い反応速度を示すことが分かる。これは、プロセス全体の構成および装置の設計において使用されてコストを削減できる。

【0085】

実施例３（本発明に従う）−溶媒としての２−ペンタノン
２重量％の水を含む２−ペンタノン（Ａｃｒｏｓ）中の２０重量％の乳酸（乳酸結晶、Ｐｕｒａｃ Ｃｏｒｂｉｏｎ）の溶液の２０９６．６ｇが調製された。この溶液が、８０〜９０℃で減圧下でロータリーエバポレータ（ｒｏｔａｖａｐ）中で約９０重量％に濃縮された（１５８９．３ｇの水および２−ペンタノンが凝縮された）。濃縮後に、４４９ｇの濃縮された乳酸溶液が得られた。上記溶液が、機械的撹拌機を有する丸底フラスコに移され、そして５５分で１８０℃に加熱された。１８０℃でゆっくり減圧されて１００ｍｂａｒに低下された。６０分で水および２−ペンタノンがさらに蒸発され、そして２相系が、室温で冷却された凝縮器中に形成された。１００ｍｂａｒが達せられた後に、圧力がさらに５０ｍｂａｒに低下されて、プレポリマー中に平衡に存在するいくらかのラクチドが蒸発および凝縮器での結晶化をし始めた。

【0086】

合計で１１６ｇの水／２−ペンタノンが凝縮された。そのうちの５６ｇは水性相としてであった。全重量に基づいて、７〜８の平均重合度を有するプレポリマーが得られたと推定された。プレポリマーは、４．７重量％のＤ−ラクチドとＬ−ラクチドの合計および０．４重量％のメソラクチドを含んでいた。

【0087】

次に、０．０５重量％の２−エチルヘキサン酸スズ（触媒）が添加された。プレポリマー（３１５ｇ）が２００℃に加熱され、そして上記減圧がゆっくり１０ｍｂａｒに低下された。１６０分で、１５７．３ｇのラクチドが留去された。これは、参照より速い。ラクチドは、６８．３重量％のＤ＋Ｌラクチドの含量を有していた。参照およびＭＩＢＫケースよりも低いこの純度は、プレポリマーの比較的低いＤＰおよび、触媒によるプレポリマーの解重合によって遊離された乳酸とラクトイル乳酸の共蒸留を示す。プレ重合中の温度−圧力の関係を最適化することにより、プレポリマーのＤＰおよび、その結果、ラクチドの純度が高められ得る。ラクチドのメソラクチド含量は０．９重量％であった。

【0088】

実施例４（本発明に従う）−溶媒としてのＭＴＢＥ
４重量％の水を含むＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル、Ａｃｒｏｓ）中の１２重量％の乳酸（乳酸結晶、Ｐｕｒａｃ Ｃｏｒｂｉｏｎ）の溶液の３５０５．９ｇが調製された。この溶液が、８０〜９０℃で減圧下でロータリーエバポレータ（ｒｏｔａｖａｐ）中で約９０重量％に濃縮された（３０４０．３の水およびＭＴＢＥが凝縮された）。濃縮後に、４３４．９ｇの濃縮された乳酸溶液が得られた。上記溶液が、機械的撹拌機を有する丸底フラスコに移され、そして１０１分で１８０℃の設定温度に加熱された。１８０℃でゆっくり減圧されて２３分で８０ｍｂａｒに低下され、一方、水およびＭＴＢＥはさらに蒸発していた。８０ｍｂａｒで、プレポリマー中に平衡に存在するいくらかのラクチドが蒸発および凝縮器での結晶化をし始め、そしてプレ重合が停止された。合計で１１０ｇの水およびＭＴＢＥが蒸発された。７〜８の平均重合度を有するプレポリマーが得られたと推定された。プレポリマーは、４．７重量％のＤ−ラクチドとＬ−ラクチドの合計および０．４重量％のメソラクチドを含んでいた。

【0089】

次に、０．０５重量％の２−エチルヘキサン酸スズ（触媒）が添加された。プレポリマー（３１６ｇ）が２００℃に加熱され、そして上記減圧がゆっくり５ｍｂａｒに低下された。１５３分で、１８０ｇのラクチドが留去された。これは、参照より速い。ラクチドは、７７重量％のＤ＋Ｌラクチドの含量を有していた。ラクチドのメソラクチド含量は１．１重量％であった。

【0090】

図２は、実施例１の系（参照の水性の系）および実施例４の系（本発明に従うＭＴＢＥに基づく系）のための、プレポリマーから製造されたラクチドの重量を経時的に示す。図２から、本発明に従う系が、比較の系よりも高い反応速度を示すことが分かる。これは、プロセス全体の構成および装置の設計において使用されてコストを削減できる。

【0091】

実施例５（本発明に従う）−溶媒としてのＭＥＫ
１０重量％の水を含むＭＥＫ（メチルエチルケトン、Ａｃｒｏｓ）中の２５重量％の乳酸（乳酸結晶、Ｐｕｒａｃ Ｃｏｒｂｉｏｎ）の溶液の１６８０ｇが調製された。この溶液が、８０℃で１５０ｍｂａｒの圧力でロータリーエバポレータ（ｒｏｔａｖａｐ）中で約９０重量％に濃縮された（１２１７ｇの水およびＭＥＫが凝縮された）。濃縮後に、４４５．５ｇの濃縮された乳酸溶液が得られた。上記溶液が、機械的撹拌機を有する丸底フラスコに移され、そして８１分で１８０℃の設定温度に加熱された。１８０℃でゆっくり減圧されて６０分で１００ｍｂａｒに低下され、一方、水およびＭＥＫがさらに蒸発していた。１００ｍｂａｒですでにいくらかのラクチドが蒸発および凝縮器での結晶化をし始め、そしてプレ重合が停止された。合計で９４ｇの水およびＭＥＫが蒸発された。７〜８の平均重合度を有するプレポリマーが得られたと推定された。プレポリマーは、３．５重量％のＤ−ラクチドとＬ−ラクチドの合計および０．１重量％未満のメソラクチドを含んでいた。

【0092】

次に、０．０５重量％の２−エチルヘキサン酸スズ（触媒）が添加された。プレポリマーが２００℃に加熱され、そして上記減圧がゆっくり１０ｍｂａｒに低下された。１８５分で、１５５ｇのラクチドが留去された。これは、参照より速い。ラクチドは、７０重量％のＤ＋Ｌラクチドの含量を有していた。ラクチドのメソラクチド含量は１重量％であった。

【図1】

【図2】