特許 6561054 ＬＨＲＨアナログの水性持続放出組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6561054

(24)【登録日】2019年7月26日

(45)【発行日】2019年8月14日

(54)【発明の名称】ＬＨＲＨアナログの水性持続放出組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/09 20060101AFI20190805BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20190805BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20190805BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20190805BHJP

   A61P 15/08 20060101ALI20190805BHJP

   C07K 7/23 20060101ALN20190805BHJP

【ＦＩ】

   A61K38/09

   A61K9/08

   A61K47/02

   A61K47/20

   A61P15/08

   !C07K7/23

【請求項の数】10

【全頁数】22

(21)【出願番号】特願2016-530424(P2016-530424)

(86)(22)【出願日】2014年7月21日

(65)【公表番号】特表2016-528220(P2016-528220A)

(43)【公表日】2016年9月15日

(86)【国際出願番号】EP2014065627

(87)【国際公開番号】WO2015014653

(87)【国際公開日】20150205

【審査請求日】2017年6月23日

(31)【優先権主張番号】13290175.2

(32)【優先日】2013年7月29日

(33)【優先権主張国】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】509120469

【氏名又は名称】イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ

【氏名又は名称原語表記】ＩＰＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡ Ｓ．Ａ．Ｓ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000523

【氏名又は名称】アクシス国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ジョエル・リシャール

(72)【発明者】

【氏名】アンヌ・プティ

(72)【発明者】

【氏名】ジェレミア・アーネット

(72)【発明者】

【氏名】マリー−マドレーヌ・バロネ

(72)【発明者】

【氏名】フランク・アルツネル

(72)【発明者】

【氏名】メルセデス・カルドゥス・マラスピナ

(72)【発明者】

【氏名】ローランド・シェリフ−シェイク

(72)【発明者】

【氏名】マルティン・モンテス

(72)【発明者】

【氏名】マリー−テレーズ・パテルノストレ

(72)【発明者】

【氏名】セリーヌ・ヴァレリー

【審査官】 菊池 美香

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０５−１８６３６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５２１３３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Progress in Medicine, 2002, Vol.22, No.6, p.137-145

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３８／０９

Ａ６１Ｋ ９／０８

Ａ６１Ｋ ４７／０２

Ａ６１Ｋ ４７／２０

Ａ６１Ｐ １５／０８

Ｃ０７Ｋ ７／２３

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、
・活性成分として、トリプトレリン又はそれらの任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸ナトリウム又は硫酸アンモニウムである塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９５重量％を占め、該活性成分が１〜２５重量％の濃度で存在し、該水性医薬組成物が非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を含まず、該リン酸塩、硫酸ナトリウム又は硫酸アンモニウムである塩対トリプトレリンのモル比が１．４±０．１４である、水性医薬組成物。

【請求項2】

トリプトレリンが塩の形態である、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

トリプトレリンの薬学的に許容される塩がパモ酸塩、酢酸塩又はリン酸塩である、請求項１又は２に記載の組成物。

【請求項4】

前記活性成分が、前記組成物の総重量に対して１．５〜２２重量％の範囲の濃度で存在する、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。

【請求項5】

前記活性成分ではない塩が硫酸ナトリウム又は硫酸アンモニウムである、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

最終組成物のｐＨが４〜８の範囲である、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。

【請求項7】

安定剤、界面活性剤、酸化防止剤及びそれらの混合物から選択される添加剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。

【請求項8】

１種以上の多価金属イオンを含む、請求項７に記載の組成物。

【請求項9】

前記多価金属イオンがＺｎ²⁺、Ｃｕ²⁺、Ｍｇ²⁺、Ｆｅ²⁺及びＣａ²⁺から選択される、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

シリンジ型の装置に密閉されたすぐに使用できる組成物である、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＬＨＲＨアナログの持続放出のための水性医薬組成物、特に少なくとも２週間の治療的処置と適合性のある持続放出のための水性医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ＬＨＲＨ又はＧｎＲＨとして知られている黄体形成ホルモン放出ホルモンは、次式のデカペプチドである：（ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂。

【0003】

ＬＨＲＨは、視床下部から放出され、下垂体上の受容体に結合し、ＬＨ（黄体形成ホルモン）及びＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）の放出を引き起こす。その後、ＬＨ及びＦＳＨは生殖腺に作用してステロイド性ホルモンの合成を刺激する。ＬＨＲＨの拍動性放出、それによるＬＨ及びＦＳＨの放出は、家畜及びヒトにおける生殖サイクルを制御する。ＬＨＲＨアゴニストの急性投与は、動物及びヒトの両方においてＬＨ及びステロイド性ホルモンのレベルを増加させる。逆説的には、これらのアゴニストの慢性投与は、ＬＨ及びステロイドホルモンのレベルを抑制する。したがって、ＬＨＲＨアゴニストの複数回投与の効果は、女性ではエストロゲン形成を抑制し、男性ではテストステロンの生成を抑制することである。同じ効果が、ＬＨＲＨアンタゴニストの急性又は慢性用量の投与後の動物及びヒトの両方で観察されている。ＬＨＲＨアゴニストは、前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症及び乳癌などのいくつかのホルモン依存性疾患の治療のために使用されてきており、又は臨床試験中である。また、これらのものは、避妊薬としても使用されている。ＬＨＲＨアナログの概説については、Ｊ．Ｓａｎｄｏｗ外，「Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｄ．Ｇｕｐｔａ及びＷ．Ｖｏｅｔｅｒｓ著、ｐ．３０７（１９７８）を参照されたい。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｊ．Ｓａｎｄｏｗ外，「Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｄ．Ｇｕｐｔａ及びＷ．Ｖｏｅｔｅｒｓ著，ｐ．３０７（１９７８）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

ＬＨＲＨアナログによる治療は、長期間にわたって患者に対する継続的及び／又は反復的投与を必要とする。反復注射は、患者に対して不便さと不快感の両方を引き起こすため、持続放出製剤が望ましい。

【0006】

一般に、活性成分の放出は、ＰＬＧＡなどの生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を使用することによって得られ、製剤は、マイクロインプラント又は適切な賦形剤中の微粒子の形態である。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、単純な組成を有し、特に、いかなる非水溶性、生体適合性及び／又は生分解性の（共）重合体又は賦形剤を含まず、しかもインスリン用の針などの従来の針で注射することができるＬＨＲＨアナログの水性持続放出製剤に関する。

【0008】

したがって、本発明の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出のための水性医薬組成物であって、
・活性成分としてＬＨＲＨアナログ、
・塩及び
・水
を含む水性医薬組成物である。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】テストステロンレベルの平均値を示す。

【発明を実施するための形態】

【0010】

以下において、特に示さない限り、値の範囲の限度は、特に表現「の範囲」においてその範囲内に含まれる。

【0011】

特に断らない限り、次の定義は、本明細書において本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例示しかつ定義するために記載する。

【0012】

本明細書で使用するときに、用語「塩」とは、一価又は多価の有機又は無機陰イオン性又は陽イオン性塩をいう。

【0013】

本明細書中で使用するときに、用語「緩衝液」とは、ｐＨの変化に抵抗し、その後組成物のｐＨを特定の範囲内で安定化させることができるイオン性化合物を含有する溶液をいう。緩衝液は、一般に、ｐＨの変化に抵抗する弱酸又はその塩又は弱塩基及びその塩からなる。

【0014】

注射力を測定することによって決定できる「注射性能」という用語は、シリンジ又は注入器といった注射用の装置を使用した非経口投与のための製剤の適合性を意味する。

【0015】

ここで使用するときに、用語「安定剤」とは、活性物質の分解を防ぎ、その物理的又は化学的安定性を高めるための薬学的に許容される化合物（例えば、抗酸化特性又は界面活性剤を有する化合物）を意味する。

【0016】

ここで使用するときに、用語「界面活性剤」とは、界面活性特性を有する化合物又は賦形剤をいう。本発明の製剤で使用されるときに、界面活性剤は、活性成分の水溶解度を改善し、活性物質を分解から保護するのに役立ち、及び／又は活性成分の沈殿を制限することができる。

【0017】

ここで使用するときに、用語「酸化防止剤」とは、抗酸化特性を有する化合物をいう。本発明の製剤で使用されるときに、酸化防止剤は、活性成分の酸化的分解を阻害若しくは防止し、及び／又は賦形剤の酸化的分解を阻害若しくは防止することができる。

【0018】

用語「（共）重合体」とは、重合体若しくは共重合体又はそれらの混合物を意味する。

【0019】

用語「非水溶性」とは、水に不溶であることを意味すると解される。好ましくは、「非水溶性」（共）重合体又は賦形剤は、２５℃で測定された水への溶解度が１ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ未満である。

【0020】

用語「生体適合性」とは、生体組織、生物学的系又は生物学的機能において医学的に有意な毒性応答、有害な応答又は免疫応答を生じさせないことによって生物学的に適合性であることを意味する。

【0021】

「生分解性」という用語は、生物学的因子、生物学的（微）生物によって分解できること又は生物学的流体中に置かれたときに分解できることを意味する。

【0022】

表現「から本質的になる組成物」に関連して使用されるときの用語「本質的に」とは、任意の追加成分が、該組成物の総重量に対してそれぞれ２％未満、好ましくは１％未満、より好ましくは０．５％、０．２５％未満、合計では該組成物の総重量に対して３、２、１、０．５％未満のわずかな不純物を構成するにすぎないことを意味する。

【0023】

好ましい実施形態では、「から本質的になる組成物」とは、任意の追加の成分が、該組成物の総重量に対して、それぞれ２％未満、合計で該組成物の総重量に対して３％未満のわずかな不純物を構成するにすぎないことを意味する。別の好ましい実施形態では、「から本質的になる組成物」とは、任意の追加の成分が、該組成物の総重量に対してそれぞれ１％未満、合計で該組成物の総重量に対して２％未満のわずかな不純物を構成するにすぎないことを意味する。さらに好ましい実施形態では、「から本質的になる組成物」とは、任意の追加の成分が、それぞれ該組成物の総重量に対して０．５％未満、合計で該組成物の総重量に対して１％未満のわずかな不純物を構成するにすぎないことを意味する。別のさらに好ましい実施形態では、「から本質的になる組成物」とは、任意の追加の成分が、それぞれ該組成物の総重量に対して０．２５％未満、合計で該組成物の総重量に対して０．５％未満のわずかな不純物を構成するにすぎないことを意味する。特に明記しない限り、本発明において言及する全てのパーセンテージは重量／重量（ｗ／ｗ）パーセントである。

【0024】

ＬＨＲＨアナログは、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリン又はその任意の薬学的に許容される塩から選択できる。活性成分は、塩又は遊離塩基の形態である。

【0025】

好ましくは、ＬＨＲＨアナログは、トリプトレリン又はその薬学的に許容される塩である。

【0026】

本発明の水性医薬組成物は、活性成分又はその任意の薬学的に許容される塩、塩及び水を本質的に含む。好ましくは、活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水は、該組成物の総重量に対して少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９７重量％を占める。

【0027】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるＬＨＲＨアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９５重量％を占める水性医薬組成物である。

【0028】

好ましくは、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出のための水性医薬組成物であって、
・活性成分として、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９５重量％を占める水性医薬組成物である。

【0029】

本発明のために使用できるＬＨＲＨアナログの塩は、好ましくは、有機酸の薬学的に許容される塩、例えば酢酸、フェニル酢酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、アスコルビン酸、コハク酸若しくは安息香酸の塩、又は無機酸の薬学的に許容される塩、例えば塩酸、硫酸若しくはリン酸の塩である。

【0030】

好ましい一実施形態によれば、ＬＨＲＨアナログは塩の形態である。

【0031】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるＬＨＲＨアナログの薬学的に許容される塩、
・塩、及び
・水
を含み、該活性成分の薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９５重量％を占める水性医薬組成物である。

【0032】

好ましい実施形態では、ＬＨＲＨアナログは、酢酸、フェニル酢酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、硫酸及びリン酸から選択される薬学的に許容される塩の形態である。

【0033】

好ましくは、ＬＨＲＨアナログはパモ酸塩、酢酸塩又はリン酸塩の形態、より好ましくは酢酸塩の形態である。

【0034】

本発明の好ましい実施形態では、ＬＨＲＨアナログはトリプトレリンであり、その薬学的に許容される塩はパモ酸塩、酢酸塩又はリン酸塩、好ましくは酢酸塩である。

【0035】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、
・活性成分として、トリプトレリンから選択されるＬＨＲＨアナログの薬学的パモ酸塩、酢酸塩又はリン酸塩、
・塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９５重量％を占める水性医薬組成物である。

【0036】

別の好ましい実施形態によれば、トリプトレリンは遊離塩基として存在する。

【0037】

どのようなＬＨＲＨアナログ形態、すなわち、塩形態又は遊離塩基であっても、本発明の意味において、例えば濃度又はパーセンテージとして表されるＬＨＲＨアナログの量は、遊離塩基としてのＬＨＲＨアナログを指す。

【0038】

有利には、ＬＨＲＨアナログは、組成物の総重量に対して１〜３０重量％、好ましくは１〜２５重量％、より好ましくは１．５〜２２重量％の範囲の濃度で存在する。

【0039】

好ましくは、ＬＨＲＨアナログはトリプトレリンであり、組成物の総重量に対して１〜３０重量％、好ましくは１〜２５重量％、より好ましくは１．５〜２２重量％の範囲の濃度で存在する。

【0040】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるＬＨＲＨアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９５重量％を占め、しかもＬＨＲＨアナログが該組成物の総重量に対して１〜３０重量％の範囲の濃度で存在する、水性医薬組成物である。

【0041】

好ましくは、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物は、
・活性成分として、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９５重量％を占め、しかもＬＨＲＨアナログが該組成物の総重量に対して１〜３０重量％の範囲の濃度で存在する。

【0042】

本発明に係る組成物は塩を含む。塩は、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩又は塩化物塩から選択できる。塩が硫酸塩である場合には、硫酸ナトリウム又は硫酸アンモニウムから選択できる。

【0043】

好ましい実施形態では、塩は、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩又は塩化物塩から選択される。

【0044】

好ましくは、塩は、リン酸塩又は硫酸塩から選択される。

【0045】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるＬＨＲＨアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９５重量％を占め、
好ましくは、
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるＬＨＲＨアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩及び硫酸塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９５重量％を占める水性医薬組成物である。

【0046】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、
・活性成分として、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９５重量％を占め、
好ましくは、
・活性成分として、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩及び硫酸塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９５重量％を占める水性医薬組成物である。

【0047】

本発明の一実施形態では、塩は硫酸塩である。

【0048】

別の好ましい実施形態では、塩は硫酸塩であり、硫酸ナトリウム及び硫酸アンモニウムから選択される。好ましくは、硫酸塩は硫酸ナトリウムである。

【0049】

本発明の別の実施形態では、塩は、リン酸塩である。

【0050】

リン酸塩の特定の場合において、リン酸塩はリン酸塩緩衝液とすることができる。リン酸塩緩衝液は、水にリン酸二水素ナトリウム二水和物を溶解し、ｐＨを水酸化ナトリウムで７．５に調整することによって調製できる。

【0051】

好ましくは、リン酸塩は、リン酸塩緩衝液である。

【0052】

好ましい実施形態では、本発明は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、
・活性成分としてトリプトレリン、
・塩、及び
・水
を含み、トリプトレリンが該組成物の総重量に対して少なくとも１〜３０重量％の範囲の濃度で存在する水性医薬組成物である。

【0053】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるＬＨＲＨアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその任意の薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９７重量％を占め、ＬＨＲＨアナログが該組成物の総重量に対して１〜３０重量％の範囲の濃度で存在する水性医薬組成物である。

【0054】

好ましくは、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物は、
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるＬＨＲＨアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩及び硫酸塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその任意の薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９７重量％を占め、ＬＨＲＨアナログが該組成物の総重量に対して１〜３０重量％の範囲の濃度で存在する水性医薬組成物である。

【0055】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、
・活性成分として、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９７重量％を占め、ＬＨＲＨアナログが該組成物の総重量に対して１〜２２重量％の範囲の濃度で存在する水性医薬組成物である。

【0056】

好ましくは、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物は、
・活性成分として、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩及び硫酸塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９７重量％を占め、ＬＨＲＨアナログが該組成物の総重量に対して１〜２２重量％の範囲の濃度で存在する水性医薬組成物である。

【0057】

特定の好ましい実施形態では、最終組成物のｐＨは、４〜９の範囲である。

【0058】

別の実施形態では、塩は硫酸塩、好ましくは硫酸アンモニウムである。好ましくは、塩は硫酸アンモニウムであり、硫酸アンモニウム溶液のｐＨは４〜８、より好ましくは、５〜８の範囲である。

【0059】

好ましい実施形態では、塩は硫酸塩、好ましくは硫酸ナトリウムである。好ましくは、塩は硫酸ナトリウムであり、硫酸ナトリウム溶液のｐＨは４〜８、より好ましくは４〜７の範囲である。

【0060】

別の好ましい実施形態では、塩は、リン酸塩である。好ましくは、塩はリン酸塩であり、リン酸塩溶液のｐＨは４〜８、より好ましくは６〜８の範囲である。

【0061】

本発明の好ましい実施形態では、塩対ＬＨＲＨアナログのモル比は、約０．１：１（０．１±０．０１を意味する）〜約２：１（２±０．２を意味する）の範囲である。

【0062】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるＬＨＲＨアナログの薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９７重量％を占め、塩対ＬＨＲＨアナログのモル比が約０．１：１〜約２：１の範囲である水性医薬組成物である。

【0063】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるＬＨＲＨアナログの薬学的に許容される塩、
・リン酸塩及び硫酸塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９７重量％を占め、塩対ＬＨＲＨアナログのモル比が約０．１：１〜約２：１の範囲である水性医薬組成物である。

【0064】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、
・活性成分として、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９７重量％を占め、塩対ＬＨＲＨアナログのモル比が約０．１：１〜約２：１の範囲である水性医薬組成物である。

【0065】

本発明のより好ましい実施形態では、活性成分は、トリプトレリン又はその薬学的に許容される塩であり、塩はリン酸塩であり、リン酸塩対トリプトレリンのモル比は、約０．１：１〜１（０．１±０．０１を意味する）〜約２：１（２±０．２を意味する）である。

【0066】

好ましくは、リン酸塩対トリプトレリンのモル比は、約０．１５：１（０．１５±０．０１５を意味する）〜約１．５：１（１．５±０．１５を意味する）の範囲である。

【0067】

本発明の主題の一つは、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、
・活性成分として１〜３０％（ｗ／ｗ）のトリプトレリン、
・リン酸塩、及び
・水
を含み、リン酸塩対トリプトレリンのモル比が約０．１：１〜１（０．１±０．０１）〜約２：１（２±０．２）、好ましくは約０．１５：１（０．１５±０．０１５）〜約１．５：１（１．５±０．１５）の範囲である水性医薬組成物である。

【0068】

好ましくは、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物は、
・活性成分として、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９７重量％を占め、トリプトレリンが該組成物の総重量に対して１〜３０重量％の範囲の濃度で存在し、リン酸塩対トリプトレリンのモル比が約０．１５：１〜約１．５：１の範囲である水性医薬組成物である。

【0069】

本発明の別のより好ましい実施形態では、活性成分はトリプトレリン又はその薬学的に許容される塩であり、塩は硫酸ナトリウムであり、硫酸塩対トリプトレリンのモル比は、約０．１：１（０．１±０．０１を意味する）〜約２：１（２±０．２を意味する）の範囲である。

【0070】

好ましくは、硫酸塩対トリプトレリンのモル比は、約０．１５：１（０．１５±０．０１５を意味する）〜約１．５：１（１．５±０．１５を意味する）の範囲である。

【0071】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、
・活性成分として１〜３０％（ｗ／ｗ）のトリプトレリン、
・硫酸ナトリウム、及び
・水
を含み、硫酸塩対トリプトレリンのモル比が約０．１：１（０．１±０．０１）〜約２：１（２±０．２）、好ましくは約０．１５：１（０．１５±０．０１５）〜約１．５：１（１．５±０．１５）の範囲である水性医薬組成物である。

【0072】

本発明の別のより好ましい実施形態では、活性成分はトリプトレリン又はその薬学的に許容される塩であり、塩は硫酸アンモニウムであり、硫酸塩対トリプトレリンのモル比は、約０．１：１（０．１±０．０１）〜約２：１（２±０．２）の範囲である。

【0073】

好ましくは、硫酸塩対トリプトレリンのモル比は、約０．１５：１（０．１５±０．０１５）〜約１．５：１（１．５±０．１５）の範囲である。

【0074】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、
・活性成分として１〜３０％（ｗ／ｗ）のトリプトレリン、
・硫酸アンモニウム、及び
・水
を含み、硫酸塩対トリプトレリンのモル比が約０．１：１（０．１±０．０１）〜約２：１（２±０．２）、好ましくは約０．１５：１（０．１５±０．０１５）〜約１．５：１（１．５±０．１５）の範囲である水性医薬組成物である。

【0075】

好ましくは、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物は、
・活性成分として、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・硫酸ナトリウム塩及び硫酸アンモニウム塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９７重量％を占め、トリプトレリンが該組成物の総重量に対して１〜３０重量％の範囲の濃度で存在し、硫酸塩対トリプトレリンのモル比が約０．１５：１〜約１．５：１の範囲である水性医薬組成物である。

【0076】

別の好ましい実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体又は賦形剤又はその混合物を含まない。これは、該組成物中における任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体又は賦形剤の含有量が０．１重量％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。

【0077】

投与後の活性医薬成分の持続放出を医薬組成物に与えるための従来のよく説明された方法は、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリ−ε−カプロラクトン及びこれらの生体適合性（共）重合体の組み合わせ又は変性によって得られる任意の（共）重合体剤などの生体適合性（共）重合体を使用することである。水溶性形態ではないこのような（共）重合体は、体内に投与されたときに徐々に侵食される微粒子又は固体インプラントの生分解性マトリックスを形成する。

【0078】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、該組成物は、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を含まず、かつ、
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるＬＨＲＨアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９５重量％を占め、
好ましくは、
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるＬＨＲＨアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩及び硫酸塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９７重量％を占める水性医薬組成物である。

【0079】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、該組成物は、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を含まず、かつ、
・活性成分として、トリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるＬＨＲＨアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９７重量％を占め、ＬＨＲＨアナログが該組成物の総重量に対して１〜３０重量％の範囲の濃度で存在する水性医薬組成物である。

【0080】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を含まず、かつ、
・活性成分としてトリプトレリン、
・塩、及び
・水
を含み、トリプトレリンが該組成物の総重量に対して１〜３０重量％の範囲の濃度で存在する水性医薬組成物である。

【0081】

好ましくは、トリプトレリンは、該組成物の総重量に対し１〜２５重量％、より好ましくは１．５〜２２重量％の範囲の濃度で存在する。

【0082】

特定の実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を含まず、かつ、
・活性成分として１〜３０％（ｗ／ｗ）のトリプトレリン、
・リン酸塩、及び
・水
を含み、リン酸塩対トリプトレリンのモル比が約０．１：１（０．１±０．０１）〜約２：１（２±０．２）の範囲である。

【0083】

好ましくは、リン酸塩対トリプトレリンのモル比は、約０．１５：１（０．１５±０．０１５）〜約１．５：１（１．５±０．１５）の範囲である。

【0084】

別の特定の実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を含まず、かつ、
・活性成分として１〜３０％（ｗ／ｗ）のトリプトレリン、
・硫酸ナトリウム、及び
・水
を含み、硫酸酸塩対トリプトレリンのモル比が約０．１：１（０．１±０．０１）〜約２：１（２±０．２）の範囲である。

【0085】

好ましくは、硫酸酸塩対トリプトレリンのモル比は、約０．１５：１（０．１５±０．０１５）〜約１．５：１（１．５±０．１５）の範囲である。

【0086】

好ましくは、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物は、
・活性成分としてトリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９７重量％を占め、トリプトレリンが該組成物の総重量に対して少なくとも１〜２５重量％の範囲の濃度で存在し、リン酸塩対トリプトレリンのモル比が約０．１５：１〜１〜約１．５：１の範囲である。

【0087】

別の特定の実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を含まず、かつ、
・活性成分として１〜３０％（ｗ／ｗ）のトリプトレリン、
・硫酸アンモニウム、及び
・水
を含み、硫酸酸塩対トリプトレリンのモル比が約０．１：１（０．１±０．０１）〜約２：１（２±０．２）の範囲である。

【0088】

好ましくは、硫酸酸塩対トリプトレリンのモル比は、約０．１５：１（０．１５±０．０１５）〜約１．５：１（１．５±０．１５）の範囲である。

【0089】

好ましくは、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物は、
・活性成分としてトリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・硫酸塩から選択される塩、及び
・水
を含み、該活性成分又はその薬学的に許容される塩、塩及び水が該組成物の総重量に対して少なくとも９７重量％を占め、トリプトレリンが該組成物の総重量に対して１〜２５重量％の範囲の濃度で存在し、硫酸酸塩対トリプトレリンのモル比が約０．１５：１〜１〜約１．５：１の範囲である。

【0090】

また、本発明に係る組成物は、このような医薬組成物に通常使用される他の水溶性添加剤、例えば、安定剤、酸化防止剤又は界面活性剤などを含有することもできる。

【0091】

安定剤又は界面活性剤は、金属イオン類、脂肪酸類及びそれらの塩、脂肪アルコール類、ポリオキシエーテル類、ポロキサマー類、ポリオール類、例えばトレハロース、マンニトール、サッカロース及びデキストロース、ポリソルベート類並びにポリオキシエチレン脂肪酸エステル類から選択できる。

【0092】

本発明に係る組成物は、安定剤などの１種以上の多価金属イオンを含有することができる。

【0093】

特定の実施形態では、本発明の組成物は、１種以上の多価金属イオン、好ましくは１種以上の二価金属陽イオンを含む。

【0094】

好ましい実施形態においては、多価金属イオンは、Ｚｎ²⁺、Ｃｕ²⁺、Ｍｇ²⁺、Ｆｅ²⁺及びＣａ²⁺から選択される。

【0095】

酸化防止剤は、メチオニン、ヒスチジン、トリプトファンなどのアミノ酸；グルタチオンなどのポリアミノ酸；エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）及びクエン酸などのキレート剤；アスコルビン酸；メタ重亜硫酸ナトリウム；モノチオグリセロール；ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；ブチルヒドロキシアニソール；並びにそれらの混合物から選択できる。

【0096】

好ましい実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤及びこれらの混合物から選択される添加剤を含む。

【0097】

存在する場合には、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤及びこれらの混合物から選択されるこれらの添加剤の重量で表す量（ｗ／ｗ）は、医薬組成物の５．０％未満であり、好ましくは１．０％未満である。

【0098】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、該組成物は、
・活性成分として、該組成物の総重量に対して１〜３０重量％の濃度のトリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるＬＨＲＨアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びこれらの混合物から選択される添加剤０〜５％及び
・水（ｑｓｐ１００％）
から本質的になり又はこれらからなり、
好ましくは、
・活性成分として、該組成物の総重量に対して１〜３０重量％の濃度のトリプトレリン、デスロレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ゴナドレリン及びリュープロレリンから選択されるＬＨＲＨアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩及び硫酸塩から選択される塩、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びこれらの混合物から選択される添加剤及び
・水（ｑｓｐ１００％）
から本質的になる又はこれらからなる水性医薬組成物である。

【0099】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、該組成物は、
・活性成分として、該組成物の総重量に対して１〜２２重量％の濃度のトリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、炭酸塩及び塩化物塩から選択される塩、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びこれらの混合物から選択される添加剤０〜５％及び
・水（ｑｓｐ１００％）
から本質的になり又はこれらからなり、該水性医薬組成物のｐＨが４〜８の間である水性医薬組成物である。

【0100】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、該組成物は、
・活性成分として、該組成物の総重量に対して１〜２２重量％の濃度のトリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩及び硫酸塩から選択される塩、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びこれらの混合物から選択される添加剤であって、Ｚｎ²⁺、Ｃｕ²⁺、Ｍｇ²⁺、Ｆｅ²⁺及びＣａ²⁺から選択される少なくとも１種の多価金属陽イオンを含むもの０〜１％及び
・水（ｑｓｐ１００％）
から本質的になり又はこれらからなり、該水性医薬組成物のｐＨが６〜８の間であり、より好ましくは、活性成分としてトリプトレリン又はパモ酸塩、酢酸塩及びリン酸塩から選択される任意の薬学的に許容される塩である水性医薬組成物である。

【0101】

本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、該組成物は、
・活性成分として、該組成物の総重量に対して１〜２２重量％の濃度のトリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩から選択される塩、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びこれらの混合物から選択される添加剤０〜１％及び
・水（ｑｓｐ１００％）
から本質的になり又はこれらからなり、該水性医薬組成物のｐＨが６〜８の間であり、より好ましくは、活性成分としてトリプトレリン又はパモ酸塩、酢酸塩及びリン酸塩から選択される薬学的に許容される塩である水性医薬組成物である。本発明の別の主題は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物であって、該組成物は、
・活性成分として、該組成物の総重量に対して１〜２２重量％の濃度のトリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・硫酸塩から選択される塩、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びこれらの混合物から選択される添加剤０〜１％及び
・水（ｑｓｐ１００％）
から本質的になり又はこれらからなり、該水性医薬組成物のｐＨが６〜８の間であり、より好ましくは、活性成分としてトリプトレリン又はパモ酸塩、酢酸塩及びリン酸塩から選択される薬学的に許容される塩である水性医薬組成物である。

【0102】

また、本発明の組成物はｐＨ緩衝剤を含有することもできる。

【0103】

好ましい実施形態では、上記実施形態のいずれかで定義した医薬組成物は、水溶液である。

【0104】

本発明に係る組成物は、活性成分と、塩と、水とを混合させることにより調製できる。活性成分を予め水に溶解させ、その後、塩を注射用の水溶液（ＷＦＩ）として添加する。他の添加剤を使用する場合には、これらのものをそれらの混合前にペプチド溶液又は塩溶液のいずれかに溶解させる。

【0105】

本発明による医薬組成物は、シリンジ型の装置に密閉されたすぐに使用できる組成物である。

【0106】

本発明に係る医薬組成物は、非経口経路によって投与される。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、皮下、筋肉内又は深皮下注射、より好ましくは皮下注射によって投与される。

【0107】

本発明による医薬組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたるヒトでのトリプトレリンの持続放出を可能にする。このような放出は、組成物において（共）重合体マトリックスなしで、特に、持続放出組成物に通常使用される任意の非水溶性の生体適合性及び／生分解性（共）重合体剤、例えば、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリ−ε−カプロラクトン及びこれらの生体適合性（共）重合体の組み合わせ又は変性によって得られる任意の（共）重合体剤なしで得られる。

【0108】

好ましい実施形態では、ＬＨＲＨアナログの持続放出は、ヒトにおいて少なくとも２〜６週間である。

【0109】

好ましい実施形態では、ＬＨＲＨアナログの持続放出は、ヒトにおいて少なくとも１ヶ月である。

【0110】

本発明に係る組成物は、少なくとも１４日、２１日、２８日、３５日又は４２日にわたる持続放出を可能にする。

【0111】

好ましい実施形態では、本発明による組成物は、少なくとも１４日間の持続放出を可能にする。別の好ましい実施形態では、本発明による組成物は、少なくとも２１日間の持続放出を可能にする。別の好ましい実施形態では、本発明による組成物は、少なくとも２８日間の持続放出を可能にする。より好ましい実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも３５日間の持続放出を可能にする。別のより好ましい実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも４２日間の持続放出を可能にする。

【0112】

本発明のＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト化合物は、思春期早発症、前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、にきび、月経前症候群、多嚢胞性卵巣症候群及びいずれかの性における過剰性腺ホルモン産生に起因する疾患の治療に有用である。また、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニストは、女性及び男性の両方の生殖を制御するためにも有用である。ＬＨＲＨアゴニストは、パルス的に投与されたときに、受精促進剤として有用である。また、本発明のＬＨＲＨアゴニスト化合物は、雌の動物の成長促進及び魚類の産卵促進のためにも有用な場合がある。

【0113】

本発明に係る医薬組成物は、思春期早発症、前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、にきび、月経前症候群、多嚢胞性卵巣症候群及びいずれかの性における過剰な性腺ホルモン産生に起因する疾患の治療に有用であり得る。好ましい態様では、本発明に係る医薬組成物は、前立腺癌の治療に有用である。

【0114】

したがって、本発明は、思春期早発症、前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、にきび、月経前症候群、多嚢胞性卵巣症候群及びいずれかの性における過剰な性腺ホルモン産生に起因する疾患を患う患者を、上記実施形態のいずれかに記載の医薬組成物の治療上活性な量を投与することによって治療する方法に関する。

【0115】

別の実施形態では、医薬組成物は、単回注射により投与される。

【0116】

実施形態では、本発明の医薬組成物は、思春期早発症、前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、にきび、月経前症候群、多嚢胞性卵巣症候群及びいずれかの性における過剰な性腺ホルモン産生に起因する疾患の治療又は予防に使用するためのものである。

【0117】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記実施形態のいずれかに記載の水性医薬組成物を含有するプレフィルドシリンジに関するものでもある。

【0118】

別の好ましい実施形態では、本発明は、少なくとも２週間にわたる活性成分の持続放出用の水性医薬組成物を含有するプレフィルドシリンジであって、該組成物が
・１〜２２％（ｗ／ｗ）のトリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩、
・リン酸塩及び硫酸塩から選択される塩、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びこれらの混合物から選択される添加剤０〜１％及び
・注射用の水ｑｓｐ１００％
からなり、該組成物のｐＨが４〜８の間であるプレフィルドシリンジに関する。

【0119】

特に断らない限り、本明細書中で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明に関連した領域の専門家によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

【0120】

次の実施例は、上記の手順を説明するために提示されるものであり、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではない。

【実施例】

【0121】

実験の部
例１．製造方法
本発明に係る様々な組成物を、次の方法に従って、活性成分としてＬＨＲＨアナログを用いて製造する。

【0122】

１：媒体の調製
プロトタイプを製造するために使用される異なる媒体を次のように調製した：

【0123】

１．１：リン酸塩緩衝液２００ｍＭ ｐＨ７．５
１．５６０ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏを５０ｍＬのフラスコ中で秤量し、磁気撹拌下で４５ｍＬの注射用水に溶解させる。その後、ｐＨを１０ＮのＮａＯＨで約７．５の値に調整する。次いで、この溶液をＷＦＩで５０ｍＬにし、ｐＨを測定する。

【0124】

１．２：２００ｍＭの硫酸ナトリウム溶液
１．４２０ｇのＮａ₂ＳＯ₄を５０ｍＬのフラスコ中で秤量し、磁気撹拌下でＷＦＩに溶解させる。次いで、この溶液を５０ｍＬにする。

【0125】

１．３：２００ｍＭの硫酸アンモニウム溶液
１．３２１ｇの（ＮＨ₄）₂ＳＯ₄を５０ｍＬのフラスコ中で秤量し、磁気撹拌下でＷＦＩに溶解させる。次いで、この溶液を５０ｍＬにする。

【0126】

２：プロトタイプの製造
手動プッシュプルシリンジ装置を使用して、調製物の均質化を確実にする。

【0127】

ペプチドを第１シリンジ中で秤量する。１１５．８ｍｇ又は３４．７ｍｇのいずれかのペプチドを第１シリンジに導入して、それぞれ１０％（ｗ／ｗ）又は３％（ｗ／ｗ）の最終トリプトレリン濃度を得る。

【0128】

このペプチドを含有する第１シリンジを、注射用の水５００μＬを含む第２シリンジに接続する。水へのペプチドの可溶化を、最低５回の移動を確保することによって得る。そして、空のシリンジを取り外し、媒体の一つの５００μＬで充填する。ペプチド溶液を含むシリンジと接続した後に、媒体との均質化を最低１０回の移動を確保することによって得る。

【0129】

プロトタイプを、光から保護された室温で保存する。

【0130】

最低１０回の移動を製造後１時間、２４時間及び４８時間目に行う。

【0131】

処方組成物の例を表１に報告する。

【0132】

表１

【表1】

（１）原料中における純粋なペプチドの含有量：８６．４％
（２）リン酸塩緩衝液１００ｍＭで組成物１を希釈
ＮＤ：決定されず

【0133】

ＬＨＲＨアナログの含有量は、組成物の総重量に対する物質の重量パーセントで表される。

【0134】

組成物４は、希釈された組成物１に相当する。

【0135】

３：他のプロトタイプの製造
３．１：０．６のリン酸塩／ペプチド比での２０％ｗ／ｗのプロトタイプの製造
１，７４４ｇのトリプトレリンアセテートを２５ｍＬのガラス瓶中で秤量し、磁気撹拌しながら５．６２５ｍＬのリン酸塩緩衝液に溶解させる。追加の１．８７５ｍＬのリン酸塩緩衝液を、磁気攪拌しながらゆっくりと添加してプロトタイプの十分な均質化を確保する。最終組成物のｐＨは５．７である。その後、白色で稠密の半固体製剤を、１８Ｇ針を取り付けた１．２ｍＬプラスチックシリンジに充填する。この本発明の組成物は、２００ｍｍ／分の速度で１２ＮのＳＩＦによって決定される最大注射力を示す。

【0136】

リン酸塩緩衝液を、１．４３ｇのリン酸二水素ナトリウム二水和物を８０ｍＬのＷＦＩに溶解させ、５Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを７．５に調整し、そして最終容量を１００ｍＬに調節することによって調製する。

【0137】

３．２：０．６の硫酸塩／ペプチド比での２０％ｗ／ｗのプロトタイプの製造
１，７４４ｇのトリプトレリンアセテートを２５ｍＬのガラス瓶中で秤量し、磁気撹拌しながら５．６２５ｍＬの硫酸ナトリウム溶液に溶解させる。追加の１．８７５ｍＬの硫酸ナトリウム溶液を、磁気攪拌しながらゆっくりと添加してプロトタイプの十分な均質化を確保する。最終組成物のｐＨは５．４である。白色で稠密の半固体が得られる。

【0138】

硫酸ナトリウム溶液を１．３０ｇの硫酸ナトリウムを１００ｍＬのＷＦＩに溶解させることによって調製する。

【0139】

３．３：０．２のリン酸塩／ペプチド比での１０％ｗ／ｗのプロトタイプの製造
０．８７３ｇのトリプトレリンアセテートを１０ｍＬのビーカー中で秤量し、磁気撹拌しながら３．７５ｍＬのＷＦＩに溶解させる。３．７５ｍＬのリン酸塩緩衝液を、磁気攪拌しながらゆっくりと添加してプロトタイプの十分な均質化を確保する。白色の半固体が得られる。

【0140】

リン酸塩緩衝液を、０．５３６ｇのリン酸二水素ナトリウム二水和物を８０ｍＬのＷＦＩに溶解させ、５Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを７．５に調整し、そして最終容量を１００ｍＬに調節することによって調製する。

【0141】

３．４：０．２の硫酸塩／ペプチド比での１０％ｗ／ｗのプロトタイプの製造
０．８７３ｇのトリプトレリンアセテートを２５ｍＬのガラス瓶中で秤量し、磁気撹拌しながら３．７５ｍＬのＷＦＩに溶解させる。３．７５ｍＬの硫酸ナトリウム溶液を、磁気攪拌しながらゆっくりと添加してプロトタイプの十分な均質化を確保する。最終組成物のｐＨは５．２である。クリーム状で粘稠な半固体が得られる。

【0142】

硫酸ナトリウム溶液を０．２１７５ｇの硫酸ナトリウムを５０ｍＬのＷＦＩに溶解させることによって調製する。

【0143】

例２：安定性試験
プロトタイプを遮光した室温で保存し、その後、生体内試験前に様々な時点でＨＰＬＣによって分析する。

【0144】

安定性データを表２及び３に示す。

【0145】

表２

【表2】

【0146】

不純物の量は、室温では３８日間増加しない。

【0147】

表３

【表3】

【0148】

例３：薬物動態（ＰＫ）研究
表１で示される医薬組成物を、様々なトリプトレリン塩用量でラットに注射する。単回筋肉内投与量を表４に報告する。

【0149】

表４

【表4】

【0150】

製剤当たり合計６匹の雄のＷｉｓｔａｒラットをこの研究の開始時に使用する。

【0151】

血液サンプルを非麻酔動物から頚静脈からの直接静脈穿刺によって注射前（時間０）、投与後２、５、９、１５及び２２日目に得る。

【0152】

テストステロンレベルを各組成物についてラットで決定し、得られた平均値を図１に示す。

【0153】

結果を１ｎｇ／ｍＬの閾値と比較し、これ未満では化学的去勢が効率的である。

【0154】

全ての組成物は、本発明の組成物の単回筋肉内投与後５〜１５日目に１ｎｇ／ｍＬ閾値未満のテストステロン濃度を有する。この薬物動態学的研究は、これらの組成物の有効性を実証するものである。

【図1】