特許 6561071 反応器気泡センサシステム及び使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6561071

(24)【登録日】2019年7月26日

(45)【発行日】2019年8月14日

(54)【発明の名称】反応器気泡センサシステム及び使用方法

(51)【国際特許分類】

   C12M 1/34 20060101AFI20190805BHJP

   C12N 1/00 20060101ALI20190805BHJP

【ＦＩ】

   C12M1/34 Z

   C12N1/00 B

【請求項の数】21

【全頁数】27

(21)【出願番号】特願2016-565114(P2016-565114)

(86)(22)【出願日】2015年1月16日

(65)【公表番号】特表2017-502702(P2017-502702A)

(43)【公表日】2017年1月26日

(86)【国際出願番号】US2015011769

(87)【国際公開番号】WO2015109192

(87)【国際公開日】20150723

【審査請求日】2018年1月16日

(31)【優先権主張番号】61/928,091

(32)【優先日】2014年1月16日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514078933

【氏名又は名称】ライフ テクノロジーズ コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】110001243

【氏名又は名称】特許業務法人 谷・阿部特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】スティーブン アール．クジャル

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリー オー．ブラウン

(72)【発明者】

【氏名】ジェイソン ディー．ブラウン

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー ディー．ブロー

【審査官】 竹内 祐樹

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０２−０８６７６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３９４０８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ１２Ｎ １／００−３／１０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

反応器と共に使用するための気泡センサであって、
金属からなる基部と、
金属からなり、かつ第１の端部と対向する第２の端部との間に延在する長手方向軸を有する細長い気泡接触部であって、前記気泡接触部の少なくとも一部分が、前記長手方向軸に垂直な第１の直径を有する、気泡接触部と、
前記基部と前記気泡接触部との間に延在するワイヤであって、前記ワイヤの少なくとも一部分が、外部にむき出しに露出されており、２．５ｍｍ未満であり、かつ前記第１の直径の大きさの１／３以下である第２の直径を有する、ワイヤと、
を備え、前記基部、気泡接触部、及びワイヤが、電気信号がそれらを通り得るように一緒に接続されている、気泡センサ。

【請求項2】

前記ワイヤが、形状記憶金属からなる、請求項１に記載の気泡センサ。

【請求項3】

前記ワイヤが、ニッケル−チタン合金または銅−アルミニウム−ニッケル合金からなる、請求項１に記載の気泡センサ。

【請求項4】

前記ワイヤが、塑性変形を伴わずに少なくとも１８０°の角度曲げられ得る、請求項１に記載の気泡センサ。

【請求項5】

前記ワイヤが、弾性的に可撓性である、請求項１に記載の気泡センサ。

【請求項6】

前記基部及び前記気泡接触部が、前記ワイヤの前記金属とは異なる金属からなる、請求項１に記載の気泡センサ。

【請求項7】

前記基部が、
第１の端部及び対向する第２の端部を有する細長い本体と、
前記本体を包囲し、前記本体から径方向外向きに突出する環状バーブと、を備える、請求項１に記載の気泡センサ。

【請求項8】

前記基部とＣＰＵとに連結された電気ワイヤをさらに備える、請求項１に記載の気泡センサ。

【請求項9】

気泡センサ組立体であって、
ポリマー材料からなる収容部であって、径方向外向きに突出するフランジを有するステムを含み、前記ステムが開口部と隣接する、収容部と、
請求項１に記載の気泡センサであって、
前記気泡センサの前記基部は、前記ステムの前記開口部内に少なくとも部分的に配されており、
前記気泡接触部は、前記ステムの前記開口部の外側に配されており、
前記基部と前記気泡接触部との間に延在する前記ワイヤは、少なくとも一部分が、前記ステムの前記開口部の外側に配されている、
気泡センサと、
を備える、気泡センサ組立体。

【請求項10】

前記収容部が、前記ステムを通って延在し、かつ前記フランジによって包囲されている通路を備える前記開口部を有するポートを備える、請求項９に記載の気泡センサ組立体。

【請求項11】

前記フランジが、前記可撓性バッグ上に溶接され、前記気泡接触部と前記ワイヤの少なくとも一部分とが可撓性バッグの小区画内にそのまま露出して配される、請求項９に記載の気泡センサ組立体。

【請求項12】

前記基部とＣＰＵとに連結された電気ワイヤをさらに備える、請求項９に記載の気泡センサ組立体。

【請求項13】

前記収容部の前記開口部の一部分内に配されている前記ワイヤの少なくとも一部分をさらに備え、前記開口部の前記一部分が、１０ｍｍ超の直径を有する前記ワイヤの前記一部分を包囲する、請求項９に記載の気泡センサ組立体。

【請求項14】

気泡センサシステムであって、
ポリマー材料からなり、かつ小区画と隣接する可撓性バッグと、
前記可撓性バッグ上に据え付けられ、かつ、気泡センサを備える、気泡センサ組立体であって、前記気泡センサが、
前記可撓性バッグに固定されている基部と、
前記可撓性バッグの小区画内に配され、前記基部から離間している気泡接触部であって、前記気泡接触部の少なくとも一部分が、第１の直径を有する、前記気泡接触部と、
前記基部と前記気泡接触部との間に延在する移行部材であって、前記移行部材の少なくとも一部分が、前記可撓性バッグの前記小区画内で露出しており、前記移行部材の少なくとも一部分が、前記第１の直径の大きさの１／３以下である第２の直径を有する、移行部材と、
を備えており、前記基部、前記気泡接触部、及び前記移行部材が、電気信号がそれらを通り得るように一緒に接続されている、気泡センサ組立体と、
前記可撓性バッグ上に据え付けられ、かつ、前記可撓性バッグの前記小区画内に配される接地接触部を備える、接地組立体と、
を備え、前記気泡センサ組立体及び前記接地組立体が、前記気泡接触部と前記接地接触部との間に電位が印加され得るように構成されている、気泡センサシステム。

【請求項15】

前記可撓性バッグの前記小区画内に配され、上面を有する流体と、
前記流体の前記上面と前記可撓性バッグの上端部との間に形成されるガス充填間隙と、
前記小区画内で前記流体と接触する前記接地接触部と、
前記流体から離間するように前記可撓性バッグ内の前記ガス充填間隙内に配されている前記気泡接触部と、
前記気泡接触部と前記接地接触部との間に印加される電位と、
をさらに備える、請求項１４に記載の気泡センサシステム。

【請求項16】

前記可撓性バッグの前記小区画内で前記流体を混合するための手段と、
生細胞または微生物培養液を含む前記流体と、
前記気泡接触部及び前記接地接触部と電気的に連結されたＣＰＵと、
をさらに備え、前記ＣＰＵが、前記可撓性バッグ内で前記気泡接触部と前記接地接触部との間を電気信号が通るとき、ある量の消泡剤を前記可撓性バッグの前記小区画内に分注するようにプログラムされている、請求項１５に記載の気泡センサシステム。

【請求項17】

前記移行部材が、ワイヤが塑性変形を伴わずに少なくとも１８０°の角度曲げられることを可能にする弾性的に可撓性の金属で作製された前記ワイヤを備える、請求項１４に記載の気泡センサシステム。

【請求項18】

前記接地組立体が、
ポリマー材料からなり、かつ前記可撓性バッグに固定されている収容部と、
前記収容部に固定された前記接地接触部と、
を備え、前記接地接触部の一部分が、前記可撓性バッグの前記小区画内に突出している、請求項１４に記載の気泡センサシステム。

【請求項19】

前記接地組立体が、
ポリマー材料からなり、かつ前記可撓性バッグに固定された管組立体であって、前記小区画 前記可撓性バッグ内に突出し、かつプローブ通路と隣接するプローブ管を備える、前記管組立体と、
前記プローブ通路と連通するように前記プローブ管に固定されている前記接地接触部と、
前記プローブ通路内に取り外し可能に受容され、電気信号がプローブと前記接地接触部との間を通り得るように前記接地接触部と接触する、前記プローブと、
を備える、請求項１４に記載の気泡センサシステム。

【請求項20】

反応器内の気泡を制御するための方法であって、
気泡がポリマーバッグの上端部におけるヘッドスペース内の流体の上部に成長し始めるように、前記ポリマーバッグの小区画内に位置付けられた前記流体中にガスを注入し、前記ポリマーバッグに据え付けられる気泡センサであって、前記気泡センサが、
前記ポリマーバッグに固定されている基部と、
前記ポリマーバッグの小区画内に配され、前記基部から離間している気泡接触部であって、前記気泡接触部の少なくとも一部分が、第１の直径を有する、前記気泡接触部と、
前記基部と前記気泡接触部との間に延在する移行部材であって、前記移行部材の少なくとも一部分が、前記ポリマーバッグの前記小区画内で露出しており、前記移行部材の少なくとも一部分が、前記第１の直径の大きさの１／３以下である第２の直径を有する、移行部材と、
を備えることと、
前記流体から離れた位置で前記ヘッドスペース内に位置付けられた前記気泡接触部と、前記流体内に少なくとも部分的に配される接地接触部との間に電位を印加することと、
前記気泡接触部と前記接地接触部との間に電気信号が通されるように、前記流体の前記上面上で成長した気泡が前記気泡接触部に触れると、消泡剤を前記ポリマーバッグの前記小区画内に自動的に分注することと、
を含む、方法。

【請求項21】

前記電気信号を感知することと、前記電気信号が所定値を超えるときにのみ前記消泡剤を自動的に分注することと、をさらに含む、請求項２０に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ガス排出フィルタの意図的でない詰まりを防止するように反応器バッグ内の気泡レベルを制御するための、生物反応器及び発酵器などの反応器内で使用される気泡センサシステムに関する。

【背景技術】

【0002】

生物製剤業界では、異なるバッチ間で滅菌または洗浄が不要になるように、細胞培養液と接触する反応器の一部分が使い捨てである生物反応器を使用することが現在一般的である。使い捨て型反応器の一例は、支持収容部内に配される大型の可撓性バッグを含み、このバッグは、成長中の細胞培養液を含む。必要なガスを培養液に送達するためにスパージャーが使用され、バッグ内に位置付けられたインペラーが培養液を連続的に混合するために使用される。このスパージャーガスは、ガス排出フィルタを通ってバッグから出る。

【0003】

インペラーによって引き起こされる細胞への剪断損傷の防止または制限を助けるために、界面活性剤が典型的に培養液に添加される。しかしながら、界面活性剤、細胞からの老廃物、及び培養液を通過するスパージャーガスが組み合わさると、反応器バッグ内の培養液の上部に集まる気泡の継続的な生成がもたらされることになる。生成される気泡を反応器バッグ内に蓄積させ続けた場合、この気泡は最終的にスパージャーガスと共にガス排出ラインから引き出され、ガス排出フィルタ内に通ることになる。この気泡は非常に粘着性が高いため、この気泡はほぼ直ちにフィルタを詰まらせ、それによって、スパージャーガスが反応器バッグを脱することができなくなるため、反応器を停止させることになる。この状況は「フォーミングアウト（ｆｏａｍｉｎｇ−ｏｕｔ）」として知られている。反応器が停止すると、細胞は急速に死滅し、全培養液が損失されることになる。結果として、培養液の損失、培養液の成長に使用されたそれまでの時間及び労力の損失、ならびに新たな反応器バッグ及び培養液を用いてその過程を再度やり直すのに必要な時間及び費用のため、生物反応器のフォーミングアウトは極めて費用のかかるものとなり得る。加えて、フォーミングアウトは、生産時間を著しく遅延させ得る。

【0004】

フォーミングアウトの防止を助けるために、培養液が反応器バッグ内で成長している間に消泡剤が培養液に添加されてもよい。しかしながら、消泡剤の有効性は一時的でしかない。したがって、生産サイクル中、生物反応器を継続的に監視し、必要に応じて追加の消泡剤を添加しなければならない。しかしながら、この過程は大きな労働力を要し、反応器がしっかりと監視されていなければ不具合を起こしやすい。必要とされる監視の排除を助けるために、気泡生成とは無関係に、比較的大量の消泡剤が定められた時間間隔で培養液に添加されることが多い。しかしながら、この過程は、気泡を制御するために実際に必要とされるよりも多くの消泡剤を使用する傾向がある。消泡剤が接触する表面上に消泡剤が蓄積し得、これが生産上の問題を引き起こし得るという点で、また消泡剤は最終的に生産終了段階のステップにおいて培養液から除去される必要があることか
ら、消泡剤、特に過剰量の消泡剤の使用は問題になり得る。培養液中の消泡剤が多いほど、培養液から消泡剤を除去することがより困難になり、時間のかかるものとなる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】米国特許第６，０８３，５８７号明細書

【特許文献2】米国特許出願公開第２００３／００７７４６６号公報

【特許文献3】米国特許出願公開第２００２／０１３１６５４号公報

【特許文献4】米国特許第７，８７９，５９９号明細書

【特許文献5】米国特許第８，４５５，２４２号号明細書

【特許文献6】米国特許出願第１４／５８８，０６３号明細書

【特許文献7】米国特許第７，３８４，７８３号明細書

【特許文献8】米国特許出願公開第２００６／０２７００３６号公報

【特許文献9】米国特許出願公開第２０１３／００８２４１０号公報

【特許文献10】米国特許第７，３８４，７８３号明細書

【特許文献11】米国特許第７，６８２，０６７号明細書

【特許文献12】米国特許公開第２００６／０１９６５０１号公報

【特許文献13】米国特許第７，８７９，５９９号明細書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

したがって、上記の問題のうちの全てまたは少なくともいくつかを制限する反応器システムが当該技術分野において必要とされている。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】気泡センサシステムを含む反応器システムの部分断面側面図である。

【図2】図１に示される気泡センサ組立体の拡大部分断面図である。

【図3】図２に示される気泡センサ組立体の分解斜視図である。

【図4】図１に示される１つの接地組立体の拡大断面側面図である。

【図5】図４に示される接地組立体の分解斜視図である。

【図6】図４に示される接地組立体の代替的な一実施形態の断面側面図である。

【図7】同様に図１に示される接地組立体の代替的な一実施形態の拡大図である。

【発明を実施するための形態】

【0008】

以降、添付の図面を参照して本発明の様々な実施形態を説明する。これらの図面は本発明の典型的な実施形態のみを示すものであり、それ故にその範囲を限定するものと見なされるべきではないことが理解される。

【0009】

本開示を詳細に説明する前に、本開示が、具体的に例示される装置、システム、方法、または当然ながら変動し得るプロセスパラメータに限定されないことを理解されたい。本明細書において使用される用語は本開示の特定の実施形態を説明することのみを目的とし、本発明の範囲の限定を意図するものではないことも理解されたい。

【0010】

上記または下記かを問わず、本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるのと同程度に、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。

【0011】

「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、または「を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義である「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、包括的すなわち無制限であり、列挙されていない追加の要素または方法ステップを除外しない。

【0012】

本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、「１つの（ａ）、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」という単数形は、文脈による別段の指示が明確にない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、（１つの）「ポート」への言及は、１つ、２つ、またはそれより多くのポートを含む。

【0013】

本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、「上部（ｔｏｐ）」、「底部（ｂｏｔｔｏｍ）」、「左（ｌｅｆｔ）」、「右（ｒｉｇｈｔ）」、「上（ｕｐ）」、「下（ｄｏｗｎ）」、「上の（ｕｐｐｅｒ）」、「下の（ｌｏｗｅｒ）」、「内の（ｉｎｎｅｒ）」、「外の（ｏｕｔｅｒ）」、「内側の（ｉｎｔｅｒｎａｌ）」、「外側の（ｅｘｔｅｒｎａｌ）」、「内部の（ｉｎｔｅｒｉｏｒ）」、「外部の（ｅｘｔｅｒｉｏｒ）」、「近位の（ｐｒｏｘｉｍａｌ）」、「遠位の（ｄｉｓｔａｌ）」などの方向指示語は、専ら相対的方向を示すために本明細書において使用され、本発明の範囲または特許請求の範囲を限定するよう別様に意図されるものではない。

【0014】

可能な場合、様々な図において同じ要素の番号を使用している。さらに、特定の要素の代替的な構成はそれぞれ、要素番号に付加された別々の文字を含み得る。したがって、付加された文字は、文字が付加されていない要素または特徴の代替的な設計、構造、機能、実装形態、及び／または実施形態を示すように使用され得る。例えば、要素「８０」は、代替的な構成で実施され、「８０ａ」と示され得る。同様に、一要素及びまたは親要素の部分要素の複数の事例はそれぞれ、要素番号に付加された別々の文字を含み得る。各事例において、要素の表示は、その要素または代替的な要素のうちいずれか１つの事例を概して参照するために、付加された文字なしで使用され得る。付加された文字を含む要素の表示は、その要素の特定の事例を参照するために、またはその要素の複数の使用を区別するために、すなわちそれに注目するために使用され得る。

【0015】

本デバイス、システム、及び方法の様々な態様は、１つ以上の例示的な実施形態を参照して例示され得る。本明細書において使用される場合、「実施形態」という用語は、「１つの例、事例、または例示としての機能を果たすこと」を意味し、本明細書に開示される他の実施形態と比べて好ましいものまたは有利なものとして必ずしも解釈されるべきではない。

【0016】

本デバイス及びシステムの様々な態様は、連結され、取り付けられ、かつ／または一緒に接合されている部品を説明することによって例示され得る。本明細書において使用される場合、「連結されている」、「取り付けられている」、「接続されている」、及び／または「接合されている」という用語は、２つの部品間の直接接続、または、適切な場合、介在する部品すなわち中間部品による相互の間接接続のいずれかを示すように使用される。対照的に、ある部品が別の部品に「直接連結されている」、「直接取り付けられている」、「直接接続されている」、及び／または「直接接合されている」ものとして言及されるとき、介在する要素は存在しない。

【0017】

別段の定義がない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語は全て、本開示が関連する技術分野の当業者に一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。好ましい材料及び方法を本明細書に記載するが、本明細書に記載されるものと同様または等価のいくつかの方法及び材料が本開示の実践において使用され得る。

【0018】

本発明は、細胞または微生物を成長させるため、または気泡が発生する他の流体を処理するための、反応器システム内に組み込まれる気泡センサ及び気泡センサシステムに関する。概して、本気泡センサシステムは、適量の消泡剤が反応器内に自動的に分注されて望まれない気泡の蓄積を防止することができるように、反応器内で過剰な気泡が生成されるときを自動的かつ連続的に検出する。気泡レベルを自動的かつ連続的に監視することにより、本発明の気泡センサシステムは、生成される気泡を所望のレベル内に維持して、反応器と連通している排ガスフィルタを気泡が詰まらせないことを確実にすることができる。本システムは、消泡剤の過剰な使用を避けるために、使用される消泡剤の量を最適化するのにも役立つ。

【0019】

図１には、本発明の特徴を組み込んだ反応器システム１０の一実施形態が示されている。反応器システム１０は、細胞を成長させるための生物反応器または微生物を成長させるための発酵器として機能し得る。反応器システム１０は、気泡を制御することが所望される、他の種類の流体、例えば化学物質、飲料、食品製品、またはその他のものなどの生産において使用されてもよい。反応器システム１０は、実質的に剛性の支持収容部１２を備え、その中に容器システム３０が配される。支持収容部１２は、上端部１４、下端部１６、及び小区画２０と隣接する内部表面１８を有する。下端部１６には床２２が形成される。包囲側壁２３が、床２２から上端部１４に向かって上に延在する。１つ以上の開口部２４が、小区画２０と連通するように、支持収容部１２の床２２及び側壁２３を通って延在し得る。上端部１４は、小区画２０へのアクセス開口部２８と隣接するリップ２６で終わる。所望であれば、アクセス開口部２８の全てまたは一部を覆うように、カバー（図示せず）がヒンジ式にまたは取り外し可能に上端部１４上に据え付けられてもよい。

【0020】

支持収容部１２は、様々な異なる大きさ、形状、及び構成をとることができる。アクセスポートが、小区画２０への手動のアクセスを可能にするように、側壁２３または床２２上など、支持収容部１２上に形成されてもよい。アクセスポートは、扉によって選択的に閉鎖されてもよい。支持収容部１２は、典型的にはステンレス鋼などの金属で作製されるが、他の剛性または半剛性材料も使用され得る。

【0021】

同様に図１に示されるように、容器システム３０は、支持収容部１２の小区画２０内に少なくとも部分的に配され、それによって支持される。容器システム３０は、上に据え付けられた複数の管ポート３３を有する容器３２を備える。図示される実施形態では、容器３２は、流体４１を保持するのに好適なチャンバ４０と隣接する内部表面３８を有する可撓性バッグを備える。より具体的には、容器３２は、容器３２が膨張すると、第１の端部４４と対向する第２の端部４６との間に延在する実質的に円形または多角形の横断面を有する、側壁４２を備える。第１の端部４４は上端壁４８で終わり、一方で、第２の端部４６は底端壁５０で終わる。流体４１は、上述のように生物培養液または他の気泡発生流体を含み得る。

【0022】

容器３２は、低密度ポリエチレン、または約０．１ｍｍ〜約５ｍｍ、より一般的には約０．２ｍｍ〜約２ｍｍの範囲内の厚さを有する他のポリマーシートもしくはフィルムなどの可撓性の不透水性材料からなる。他の厚さが使用されてもよい。この材料は、一重の材料からなってもよく、あるいは、二重壁容器を形成するように一緒に封着されているか、または分離しているかのいずれかである、２つ以上の層を備えてもよい。層が一緒に封着されている場合、この材料は、積層または押出された材料を含み得る。積層材料は、後に接着剤により一緒に固定される、別々に形成された２つ以上の層を含む。

【0023】

押出材料は、それぞれ接触層により分離されている異なる材料の２つ以上の層を備える単一の一体型シートを含む。層の全てが同時に共押出される。本発明において使用され得る押出材料の一例は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能なＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＣＸ３−９フィルムである。Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＣＸ３−９フィルムは、ｃＧＭＰ施設内で生産されている３層の９ミリ流延フィルムである。その外層は、超低密度ポリエチレンの製品接触層と共押出されたポリエステルエラストマーである。本発明において使用され得る押出材料の別の例は、同様にＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能なＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＣＸ５−１４流延フィルムである。

【0024】

この材料は、生細胞との直接接触に認可されており、溶液を無菌に維持することができる。かかる一実施形態では、この材料は、電離放射線などによって滅菌可能であってもよい。異なる状況で使用され得る材料の例は、２０００年７月４日発行の特許文献１、及び２００３年４月２４日公開の特許文献２に開示されており、これらはそれぞれ、具体的な参照により本明細書に組み込まれる。

【0025】

一実施形態では、容器３２は、２枚のシートの材料が重なり合う関係で配置され、これら２枚のシートがそれらの外縁で隣接して内側チャンバ４０を形成する、２次元の枕型バッグを備える。代替的に、単一のシートの材料が折り重ねられ、外縁の周囲で継合されて内側チャンバ４０を形成してもよい。別の実施形態では、容器３２は、長さに合わせて裁断され、端部が閉じて継合された、ポリマー材料の連続的な管状の押し出しから形成され得る。

【0026】

さらに他の実施形態では、容器３２は、環状側壁だけでなく２次元の上端壁４８及び２次元の底端壁５０も有する３次元のバッグを備えてもよい。３次元の容器３２は、典型的には３枚以上、より一般的には４枚または６枚の複数の別個のパネルを備える。各パネルは実質的に同一であり、容器３２の側壁、上端壁、及び底端壁の一部分を構成する。各パネルの対応する外周縁は、一緒に継合される。この継目は、典型的には、熱エネルギー、ＲＦエネルギー、音波、または他の封着エネルギーなどの当該技術分野で既知の方法を使用して形成される。

【0027】

代替的な実施形態では、パネルは、様々な異なるパターンで形成され得る。３次元のバッグを製造する１つの方法に関するさらなる開示は、２００２年９月１９日公開の特許文献３に開示されており、この特許公開は、具体的な参照により本明細書に組み込まれる。

【0028】

容器３２は、典型的には、流体４１をチャンバ４０内に送達する前に内部表面３８及びチャンバ４０が無菌であるように滅菌される。容器３２は、事実上いかなる所望の大きさ、形状、及び構成を有するように製造されてもよいことが理解される。例えば、１０リットル、３０リットル、１００リットル、２５０リットル、５００リットル、７５０リットル、１，０００リットル、１，５００リットル、３，０００リットル、５，０００リットル、１０，０００リットルを超えるか、それ未満か、もしくはそれと実質的に等しい容積、または他の所望の容積を有するチャンバ４０を有する容器３２が形成されてもよい。小区画の大きさも、上記の容積のうちのいずれか２つの間の範囲内であってもよい。容器３２は任意の形状であってもよいが、一実施形態では、容器３２は、支持収容部１２の小区画２０に対して補完的または実質的に補完的になるように特別に構成される。容器３２が小区画２０内に受容されるとき、容器３２が支持収容部１２によって略均一に支持されることが望ましい。支持収容部１２による容器３２の少なくとも略均一な支持を有することは、流体が充填されるときに容器３２に適用される動水力による容器３２の不具合を防ぐのに役立つ。

【0029】

上述の実施形態では、容器３２は可撓性バッグとして図示及び記載されているが、代替的な実施形態では、容器３２は、任意の形態の圧潰可能な容器または半剛性の容器を備えてもよいことが理解される。容器３２は、透明または不透明であってもよく、その中に紫外線抑制剤が組み込まれていてもよい。

【0030】

側壁４２、上端壁４８、及び底端壁５０の上には、チャンバ４０と流体連通している複数の管ポート３３が据え付けられている。各管ポート３３は、典型的には、容器３２上の穴を通過する管状ステム３４と、ステム３４を包囲し、ステムから径方向外向きに突出する環状フランジ３５とを備える。フランジ３５は、ステム３４が通る開口部を密閉するように、容器３２の内部表面３８に溶接される。容器３２の意図される用途に応じて任意の数の管ポート３３が存在してもよく、管ポート３３が様々な異なる種類、大きさ、及び構成であってもよいことが理解される。例えば、管ポート３３は、剛性もしくは可撓性であってもよく、ステム３４は、実質的に円筒形の構成を有するように形成されても、または外向きに包囲するバーブと共に形成されてもよい。使用され得る管ポートの一例は特許文献４に開示されており、この特許は２０１１年２月１日に発行され、その全体において具体的な参照により本明細書に組み込まれる。

【0031】

各管ポート３３は、実行される処理の種類に応じて異なる目的を果たすことができる。例えば、以下により詳細に記載されるように、管ポート３３Ａは、容器３２のチャンバ４０内に媒体、培養液、栄養分、構成成分、ならびに／または他の種類の流体及び添加物を分注するために、上端壁４８上に据え付けられ、流体ライン５２と連結される。管ポート３３Ｂも上端壁４８上に据え付けられ、起動されると容器３２のチャンバ４０内に所定の量すなわち流量の消泡剤を分注することができる分注器５４に連結される。

【0032】

管ポート３３Ｃは、上端壁４８上に据え付けられ、直接かまたはガス排出ライン５６によってのいずれかで１つ以上の排ガスフィルタ５８に連結される。フィルタ５８は、いかなる汚染するが容器３２に進入することも防止しながら、容器３２からガスが外に出ることを可能にする。フィルタ５８はまた、排ガスがフィルタ５８を通過する際に、排ガスから任意の汚染する及び／または水分を除去するために使用され得る。使用され得るフィルタの一例は、０．２ミクロンまで汚染するを除去することができる滅菌フィルタである。他のフィルタが使用されてもよい。

【0033】

より具体的には、フィルタ５８は、ガスは通過し得るが細菌及び微生物などの望まれない汚染物質は通過し得ない多孔性材料を含む。この多孔性材料は典型的に疎水性であり、このことは、材料が液体を撥くのに役立つ。例えば、フィルタ５８は、フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）からなり得る。他の材料が使用されてもよい。本システムが生物反応器または発酵器の機能を果たしている場合、フィルタ本体５８またはその多孔性材料は、典型的には、滅菌フィルタとして動作する必要があり、したがって典型的には０．２２マイクロメートル（μｍ）以下の細孔の大きさを有する。「細孔の大きさ」という用語は、粒子が通過し得る材料内の最大の細孔と定義される。一般的には、フィルタ５８の多孔性材料は、０．２２〜０．１８μｍの範囲内の細孔の大きさを有する。しかしながら、事前濾過（ｐｒｅ−ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ）用途または非滅菌用途では、フィルタ５８の多孔性材料は、約０．３〜１．０μｍの範囲内など、より大きな細孔の大きさを有してもよい。さらに他の用途では、細孔の大きさは、１．０μｍ超であってもよい。フィルタ５８の一例は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅにより生産されているＤＵＲＡＰＯＲＥ（０．２２μｍ）の疎水性カートリッジフィルタである。別の例は、ＺｅｎＰｕｒｅから入手可能なＰＵＲＥＦＬＯ ＵＥのカートリッジフィルタである。

【0034】

所望であれば、排ガスが凝縮器６０を通過するように、ポート３３Ｃとフィルタ５８との間に凝縮器６０を配してもよい。凝縮器６０は、排ガスがフィルタ５８に達する前に排ガスから水分を除去するために使用され得る。このように凝縮器６０は、フィルタ５８を詰まらせ得る水分を除去するのに役立つ。凝縮された水分は、容器３２に戻されるか、または別々に収集されるかのいずれかであってもよい。凝縮器６０として使用され得る凝縮器の一例、及びこの凝縮器を操作するために必要な残りの部品は、特許文献５に開示されており、この特許は２０１３年６月４日に発行され、その全体において具体的な参照により本明細書に組み込まれる。使用され得るフィルタ及び凝縮器の別の例は、２０１４年１２月３１日出願の特許文献６に開示されており、この特許出願は、その全体において具体的な参照により本明細書に組み込まれる。他の凝縮器及びフィルタが使用されてもよい。

【0035】

管ポート３３Ｄは、底端壁５０上に据え付けられ、排出ライン６２に連結される。排出ライン６２は、流体４１を容器３２から試料採取または別様に分注するために使用され得る。管ポート３３Ｅ及び３３Ｆも側壁４２上で容器３２と連結されているものとして図示されており、それらの機能は以下に記載される。図示されているものに加えて、他の管ポートが、他の所望の機能を達成するために容器３２上に据え付けられてもよい。例えば、容器３２が細胞または微生物を成長させるための反応器として使用されるとき、他の管ポート３３が、温度プローブ、ｐＨプローブ、溶解酸素プローブなどの様々なプローブを容器３２に取り付けるために使用され得る。

【0036】

同様に図１に図示されるように、容器３２内に配されている流体４１に制御された種類及び量のガスを送達するために、スパージャー６６が容器３２上に据え付けられる。これが、ガスフィルタ５８を通過して出るガスである。スパージャー６６は、様々な異なる大きさ、形状、及び構成をとることができ、容器３２に固定されるか、その上で自由に静止しているか、またはその中に配されているかのいずれかであってもよい。１つ以上のスパージャーが使用され得、それらの機能に応じて、ガスの微細な泡、ガスのより大きな泡、またはそれらの組み合わせを放出することができる。放出されるガスは、典型的には、空気、酸素、窒素、またはそれらの組み合わせであるが、他のガスが使用されてもよい。使用され得るスパージャーの例は、２００８年６月１０日発行の特許文献７、２００６年１１月３０日公開の特許文献８、及び２０１３年４月４日公開の米国特許公開特許文献９に開示されており、これらは、それらの全体において具体的な参照により本明細書に組み込まれる。他のスパージャーが使用されてもよい。

【0037】

一実施形態では、スパージャー６６は、ステム３４を通してガスを送達することによってそのガスが押されてガス透過性スパージャー材料を通り抜けて移動するように、ガス透過性スパージャー材料を管ポート３３Ｇのフランジ３５に固定することによって形成され得ることに留意されたい。ガス透過性スパージャー材料に使用され得る材料の種類、及びそれをフランジ３５に取り付ける方法に関するさらなる開示も、上で参照した特許文献８に開示されている。

【0038】

必ずしも必要とは限らないが、一実施形態では、容器３２のチャンバ４０内で流体を混合するための手段も提供される。限定ではなく一例として、一実施形態では、ドライブシャフト６８が、運動用シール７２を通ってチャンバ４０内に突出し、その端部に据え付けられたインペラー７０または他の混合要素を有する。このように、ドライブシャフト６８の外旋が、チャンバ４０内の流体４１を混合及び／または懸濁させるインペラー７０または他の混合要素の回転を容易にする。スパージャー６６は、典型的には、混合機によって生じる流体の混合または運動がガス気泡を流体４１内に取り込むのに役立つように、混合手段の直下に配される。

【0039】

混合手段の別の実施形態では、密封軸受によって容器３２と連結された第１の端部と、上に据え付けられたインペラーまたは他の混合要素を有する対向する第２の端部とを有するチャンバ４０内に、可撓性管が配されてもよい。ドライブシャフトの回転が流体４１を混合するためにインペラーを回転させるがドライブシャフトが流体４１に直接接触しないように、ドライブシャフトがこの管に選択的に通され、インペラーに連結されてもよい。別の実施形態では、ドライブシャフト６５は、流体４１を混合するためにシャフトに取り付けられた混合要素を繰り返し上昇及び下降させるように構成され得る。代替的に、磁気撹拌棒を容器３２の小区画４０内に配し、容器３２の外側に配された磁気混合機によって回転させてもよい。さらに他の実施形態では、容器３２の小区画４０内に突出する撹拌棒、パドルなどを枢動させるか、旋回させるか、または別様に動かして、流体４１を混合してもよい。加えて、この混合は、蠕動ポンプを使用して、容器３２に封着された両端部を有する管を通してチャンバ４０の中及び外に流体４１を移動させることなどによる、チャンバ４０中に流体を循環させることにより達成されてもよい。所望の混合を達成するように、ガス気泡を流体に通してもよい。最後に、容器３２内で流体を混合するために、支持収容部１２及び容器３２を枢動させるか、回転させるか、または別様に動かしてもよい。他の従来の混合技術が使用されてもよい。

【0040】

混合機を可撓性バッグ内に組み込む方法の具体例は、２００８年６月１０日発行の特許文献１０、２０１０年３月２３日発行の特許文献１１、及び２００６年９月７日発行の特許文献１２に開示されており、これらは、具体的な参照により本明細書に組み込まれる。

【0041】

前述のように、本発明は、容器３２のチャンバ４０内の気泡蓄積の検出及び制御の両方のために使用される気泡センサシステムを含む。すなわち、反応器システム１０が生物反応器または発酵器として機能しているとき、流体４１は、生細胞または微生物培養液を含む。流体４１は、上面７６と容器３２の上端壁４８との間に間隙すなわちヘッドスペース７８が形成されるようにチャンバ４０内に配された上面７６を有する。流体４１内の細胞／微生物を酸素化するため、及び別様に流体４１内の化学作用を制御するために、インペラー７０などによって容器３２内の流体を混合しながら、スパージャー６６によって流体４１内にガスを注入する。インペラーまたは他の混合要素によって引き起こされる細胞または微生物上の望まれない剪断力を制限するために、界面活性剤が典型的に培養液に添加される。注入されたガス気泡は流体４１を通って上に渡り、次いで、湿った排ガスとして間隙７８に進入する。この排ガスは管ポート３３Ｃを通って間隙７８を通り抜け、最終的に排ガスフィルタ５８を通って環境に出る。前述のように、この排ガスは、フィルタ５８を通過する前に必要に応じて凝縮器６０を通過してもよい。界面活性剤、細胞／微生物からの老廃物、及び培養液を通過する注入気泡が組み合わさるため、流体４１の上面７６上で気泡が次第に蓄積し始める。この気泡が放置されたままである場合、この気泡は最終的に排ガスと共に管ポート３３Ｃを通り抜け、ここでフィルタ５８に進入し、フィルタを詰まらせ得る。フィルタ５８が気泡によって詰まると、反応器システム全体が動作不能になり、システムが停止する。したがって、容器３２内の培養液が死滅する。この気泡はまた、凝縮器６０内に蓄積物及び妨害物を生じさせ得、管ポート３３Ｃの下流の他のプロセス部品上に蓄積し得る。

【0042】

図１に示されるように、気泡センサシステム８０は、流体４１の上面７６上の望まれない気泡蓄積を検出及び制御するために提供される。気泡センサシステム８０は、部分的に、中央処理ユニット（ＣＰＵ）３３６によって一緒に電気接続されている気泡センサ組立体８２及び接地組立体１４０を備える。図２に示されるように、気泡センサ組立体８２は、収容部８７及びそれと連結された気泡センサ８４を含む。図３に示されるように、収容部８７は、端部を包囲し、かつ端部から径方向外向きに突出する環状フランジ８９を有する管状ステム８８を含む。ステム８８は、ステムを通って長手方向に延在する開口部８６と隣接する。一実施形態では、収容部８７は管ポート３３を備えてもよく、したがってその設計及びそれと共に記載される代替形態は収容部８７に適用可能である。他の実施形態では、収容部８７は、気泡センサ８４のために特別に設計され、それと共に製造されてもよい。気泡センサ８４は、基部９０と、気泡接触部９２と、それらの間に延在する移行部材９４とを備える。

【0043】

基部９０は、典型的に円筒形であり、かつ第１の端部９８と対向する第２の端部１００との間に延在する、細長い本体９６を備える。第１の端部９８は第１の端部面１０２で終わり、一方で、第２の端部１００は第２の端部面１０４で終わる。環状バーブ１０６が、第１の端部９８と第２の端部１００との間の位置で本体９６を包囲し、本体から径方向外向きに突出する。いくつかの実施形態では、バーブ１０６は、第１の端部９８において、またはそれに向かって配される。図２に示されるように、バーブ１０６は、基部９０がステム８８の開口部８６内に受容されるとき、バーブ１０６がステム８８の内部表面を外向きに押して、それらの間に液密シールを形成するような大きさである。必要に応じて、留具、圧着具、または他の挟着具が、バーブ１０６に対する封着を強化するようにステム３４の外部表面を包囲し、その上に収縮力を生じさせてもよい。基部９０は、金属または他の導電性材料からなる。一実施形態では、基部９０はステンレス鋼からなる。しかしながら、他の金属が使用されてもよい。さらに、基部９０は単一の一体型部材として形成されるものとして示されているが、基部９０は、一緒に接続されている複数の部材から、そして一緒に縛束、製織、または別様に固定されている一連の複数のワイヤ、例えばケーブルなどから形成されてもよい。必要に応じて、バーブ１０６は、ステム８８と液密シールを形成する他の構造と置き換えられてもよい。他の実施形態では、収容部８７は、基部と収容部との間に液密シールが形成されるように、基部９０上にオーバーモールドまたは別様に基部に固定または固着されてもよい。

【0044】

同様に図２に示されるように、ソケット１０８が、本体９６内に長手方向に突出するように第１の端部面１０２上に形成される。電気配線１１２を有する電気プラグ１１０は、プラグ１１０と基部９０との間に正電気接点が作られるように、ソケット１０８内に摩擦嵌合接続して受容されるように構成される。他の実施形態では、電気配線１１２は、溶着または他の電気的接続などによって本体９６に恒久的に固定され得る。

【0045】

図３に戻ると、気泡接触部９２は細長くなっており、第１の端部面１１９で終わる第１の端部１１８と、第２の端部面１２２で終わる対向する第２の端部１２０との間に延在する。一実施形態では、気泡接触部９２は、端部面１１９と１２２との間に０．５ｃｍ〜１５ｃｍ、より一般的には１ｃｍ〜８ｃｍまたは２ｃｍ〜６ｃｍの範囲内の長さを有する。他の寸法が使用されてもよい。必須ではないが、図示される実施形態では、気泡接触部９２は、その長さに沿って延在する実質的に円筒形の構成を有する。代替的な実施形態では、接触部９２は、多角形、楕円形、不規則などの代替的な横断面構成を有し得る。接触部９２も金属または他の導電性材料で作製され、典型的にはステンレス鋼で作製される。しかしながら、他の金属が使用されてもよい。さらに、接触部９２は単一の一体型部材として形成されるものとして示されているが、接触部９２は、一緒に接続されている複数の部材から、及び一緒に縛束、製織、または別様に固定されている一連の複数のワイヤ、例えばケーブルなどから形成されてもよい。

【0046】

典型的には比較的剛性の金属で作製される基部９０及び気泡接触部９２とは対照的に、一実施形態では、移行部材９４は、金属または他の導電性材料からなる高度に弾性的に可撓性のワイヤから作製されていてもよい。一実施形態では、移行部材９４は、形状記憶金属から作製される。形状記憶金属の例には、ニチノールの名称で市販されているものなどのニッケル−チタン合金、及び銅−アルミニウム−ニッケル合金が含まれる。移行部材９４は、その部材が塑性変形を伴わずに少なくとも９０o、より一般的には少なくとも１８０°、２７０o、または少なくとも３６０oの角度曲げられることを可能にする材料から作製されていてもよい。代替的な実施形態では、移行部材９４は、塑性変形を伴って曲がるワイヤで作製されていてもよく、それは基部９０または気泡接触部９２と同じ材料または異なる材料のいずれかで作製される。他の実施形態では、移行部材９４は、ワイヤである必要はなく、単に比較的小さな直径のシャフトを備え得る。さらに、移行部材９４は単一の一体型部材として形成されるものとして示されているが、移行部材９４は、一緒に接続されている複数の部材から、及び一緒に縛束、製織、または別様に固定されている一連の複数のワイヤ、例えばケーブルなどから形成されてもよい。加えて、移行部材９４は、基部９０及び／または気泡接触部９２と共に単一の結束部材として形成されてもよい。例えば、基部９０、移行部材９４、及び気泡接触部９２は、一緒に固定されている２つ以上の別々の部材とは対照的に１つの連続的部材を形成するように、成形、打ち出し、または裁断され得る。

【0047】

移行部材９４は、典型的には、基部９０または気泡接触部９２とは異なる材料で作製される。基部９０及び気泡接触部９２は典型的に同じ材料から作製されるが、これは必須ではない。一実施形態では、移行部材９４を基部９０及び気泡接触部９２に取り付けるために、ソケット１２８が基部９０の第２の端部面１０４上に形成され、一方で、ソケット１３０が気泡接触部９２の第１の端部面１１９上に形成される。移行部材９４の第１の端部１２４はソケット１２８内に受容され、一方で、移行部材９４の第２の端部１２６はソケット１３０内に受容される。次いで、移行部材９４の両端部が基部９０及び気泡接触部９２内で圧着接続によって保持されるように、移行部材９４を包囲する基部９０及び気泡接触部９２の一部分の周囲に圧着力が適用され得る。この圧着力は、基部９０上の陥凹した圧着溝１３１、及び気泡接触部９２上の圧着溝１３２を作り出すことができる。他の取り付け方法が使用されてもよい。一実施形態では、移行部材９４の露出部分は、２ｃｍ〜１５ｃｍ、より一般的には３ｃｍ〜１０ｃｍまたは４ｃｍ〜８ｃｍの範囲内の長さを有する。他の寸法が使用されてもよい。

【0048】

気泡センサ組立体８２は、典型的には、図２に示されるように組み立てられる。すなわち、基部９０は、ステムと液密シールを形成するようにステム８８内に受容される。基部９２の第２の端部面１０４はまた、典型的には、移行部材９４の第１の端部１２４の少なくとも一部分が開口部８６内に配され、一方で、移行部材９４の第２の端部１２６が容器３２の小区画４０内に配されるように、ステム８８の開口部８６内に配される。気泡接触部９２は、完全に容器３２の小区画４０内に配され、典型的には、反応器システム１０の動作中に端部面１２２が容器３２の上端壁４８から３ｃｍ〜約２５ｃｍの距離に、より一般的には上端壁４８から５ｃｍ〜１５ｃｍまたは６ｃｍ〜１２ｃｍにあるように位置付けられる。用途に応じて他の距離が使用されてもよい。代替的な一実施形態では、形状センサ組立体８２は、第１の端部４４において容器３２の側壁４２上に据え付けられ得る。しかしながら、繰り返しになるが、この実施形態では、端部面１２２も典型的には、反応器システム１０の動作中に容器３２の上端壁４８から上記の範囲内で位置付けられる。両方の実施形態において、小区画４０内のガスの圧力が容器３２を膨張姿勢で支持し、同時に気泡センサ組立体８２を支持する。

【0049】

弾性的に可撓性のワイヤで移行部材９４を作製することにより、容器システム３０は、気泡センサ８４が取り付けられた後でも気泡センサ８４または容器３２への損傷の危険性を伴わずに貯蔵、運搬、及び／または滅菌のために折り畳まれるか、または巻き上げられることができる。すなわち、移行部材９４は、容器システム３０が折り畳まれるかまたは巻き上げられると、気泡センサ８４が容器３２を破損または穿刺しないように曲がる。容器３２が展開及び膨張すると、移行部材９４は、その最初の所望の構成に弾性的に戻る。移行部材９４はまた、気泡接触部９２よりも小さな直径を有するものとして示されている。こうした直径の差を有することから得られる利点は、以下で後に説明される。

【0050】

気泡センサシステム８０は、気泡センサ組立体８２と連動して機能する接地組立体１４０も含む。図４には、複数の用途を有する接地組立体１４０の一実施形態が示されている。概して、接地組立体１４０は、管組立体１４２（本明細書において収容部とも称され得る）と、管組立体１４２を容器３２に連結させる管ポート３３Ｅと、管組立体１４２の一端に連結された接地接触部１４６と、管組立体１４２内に受容され、接地接触部１４６に係合するプローブ１４８とを備える。以降、接地組立体１４０の要素のより詳細な説明を提供する。

【0051】

図４及び５に示されるように、管組立体１４２は、本体２０６にそれぞれ連結されている、細長い可撓性のプローブ管２０２と、細長い可撓性の試料採取管２０４とを備える。管組立体１４２の本体２０６は略円筒形状を有し、外部表面２１０が第１の端部面２１２と対向する第２の端部面２１４との間に延在する。本体２０６は、第１の端部面２１２と第２の端部面２１４との間にそれぞれ延在する、第１の通路２１６及び第２の通路２１８と隣接する。一実施形態では、第１の通路２１６及び第２の通路２１８は、本体２０６の実質的に全長にわたって隣接した平行配列において延在する。代替的な実施形態では、本体２０６の外部表面２１０は、楕円形もしくは多角形、または不規則などの様々な代替的な横断面を有し得る。

【0052】

管組立体１４２のプローブ管２０２は、第１の端部２２４と、長手方向に離間した第２の端部２２６との間にそれぞれ延在する、内部表面２２０及び対向する外部表面２２２を有する。内部表面２２０は、プローブ管２０２を通って長手方向に延在する第１の通路２２８と隣接する。以下により詳細に記載されるように、接地接触部１４６は、プローブ管２０２の第１の端部２２４と連結する。プローブ管２０２の第２の端部２２６は、本体２０６の第１の通路２１６と連通するように、本体２０６の第１の端部面２１２と連結される。このような様式で、プローブ管２０２の第１の通路２２８と本体２０６の第１の通路２１６とが組み合わさって、本体２０６の第２の端部面２１４における、またはそれに向かう第１の端部２２４及び第２の端部２３６を有するプローブ通路２３２を形成する。

【0053】

プローブ管２０２と同様に、管組立体１４２の試料採取管２０４は、第１の端部２４８と、長手方向に離間した第２の端部２５０との間にそれぞれ延在する、内部表面２４４及び対向する外部表面２４６を有する。内部表面２４４は、試料採取管２０４を通って長手方向に延在する第２の通路２５２と隣接する。第２の通路２５２は、第１の端部２４８及び第２の端部２５０において開放しており、したがって試料採取管２０４を完全に通る流体連通を可能にする。試料採取管２０４の第２の端部２５０は、本体２０６の第２の通路２１８と連通するように、本体２０６の第１の端部面２１２と連結される。このような様式で、試料採取管２０４の第２の通路２５２と本体２０６の第２の通路２１８とが組み合わさって、本体２０６の第２の端部面２１４における、またはそれに向かう第１の端部２４８及び第２の端部２５８を有する試料採取通路２５４を形成し、それを通る流体連通を可能にする。

【0054】

試料採取管２０４の少なくとも一部分は、プローブ管２０２の第１の端部２２４において、またはそれに向かって配されている試料採取管２０４の第１の端部２４８と隣接した平行配列において、プローブ管２０２に沿って延在する。図示される実施形態では、試料採取管２０４は、試料採取管２０４の全長に沿ってプローブ管２０２と隣接した平行配列にある。平行配列を容易にするために、試料採取管２０４は、試料採取管２０４の全長に沿って、プローブ管２０２と、一体化して一緒に成形されること、または接着剤もしくは他の固着具などにより一緒に固定されることなどによって連結される。代替的な実施形態では、試料採取管２０４は、離間した位置においてプローブ管２０２に連結され得る。この連結の結果として、以下に記載されるようにプローブ１４８がプローブ管２０２内に挿入されるとき、試料採取管２０４も、容器３２のチャンバ４０内に伸びるにつれて実質的に剛性になる。

【0055】

図示される実施形態では、試料採取管２０４は、プローブ管２０２よりも小さな直径を有する。代替的な実施形態では、試料採取管２０４は、プローブ管２０２よりも大きな直径を有しても、または同じ直径を有してもよいことが理解される。試料採取管２０４及びプローブ管２０２はそれぞれ、典型的に約２ｃｍ〜約４０ｃｍ、より一般的には約５ｃｍ〜約２５ｃｍの範囲内の長さを有する。他の長さが使用されてもよい。

【0056】

プローブ管２０２、試料採取管２０４、及び本体２０６は、単一の一体型部品として成形され得る。代替的に、プローブ管２０２及び試料採取管２０４は、熱溶接、ＲＦエネルギー、超音波などの従来の溶接技術を使用した溶接によって、または接着剤その他の任意の他の従来の取り付け技術もしくは固着技術の使用によって、互いに、かつ／または本体２０６に接続され得る。

【0057】

いくつかの実施形態では、第３の通路２６８と隣接する細長い収集管２６６が、本体２０６の第２の端部面２１４から外向きに延在する。収集管２６６は、試料採取通路２５４と連通するように本体２０６の第２の端部面２１４と連結された第１の端部２７２を有し、対向する第２の端部２７４を有する。管状連結具２８０は第１の端部２８２を有し、その上には、第３の通路２６８の第２の端部２７４内に受容されてそれと液密接続を形成することができる環状バーブが形成されている。管状連結具２８０は第２の端部２８４を有し、その上には、試料採取管２０４から収集された流体を、収集バッグまたは他の容器などの所望の位置に送達するための別々の流体ライン内に受容され得る環状バーブが形成されている。代替的に、収集管２６６は、容器から流体または他の材料を回収して、チャンバ４０内に流体を挿入するために使用され得る。

【0058】

一実施形態では、管組立体１４２は、軟性の弾性的に可撓性のポリマー材料またはエラストマー材料、例えば、９０未満、より好ましくは７０未満だが、典型的には５超の値のショアＡスケールでのデュロメータを有するポリエチレン、シリコーン、またはＫＲＡＴＯＮ（登録商標）などから成形される。他の実施形態では、上記の範囲内のデュロメータを有する他の熱硬化性または熱可塑性ポリマーが使用されてもよい。容器３２に関して前述されたものなどの他の材料が使用されてもよい。いくつかの実施形態では、材料特性の結果として、プローブ管２０２及び試料採取管２０４は、その中の通路を捩り閉じるように手動で折り畳まれ得る、すなわち、プローブ管２０２及び試料採取管２０４は、プローブ管２０２または試料採取管２０４を恒久的に変形させることなく、その中の通路を閉じるように挟着具などによって手動で挟まれ得る。

【0059】

引き続き図４及び５を参照すると、管ポート３３Ｅは、前述のようにステム３４及び環状フランジ３５を含む。この実施形態では、フランジ３５が突出する端部において、またはそれに向かって、環状リップシール２８８がステム３４の内部表面から径方向内向きに突出する。本明細書に開示される管ポート３３Ｅ及び他の管ポートは、管組立体１４２に関して上述されたものと同じ材料で作製され得る。管ポート３３Ｆに関するさらなる開示内容及び代替的な実施形態は、２０１１年２月１日発行の特許文献１３に記載されており、この特許は、その全体において具体的な参照により本明細書に組み込まれる。管組立体１４２の本体２０６は、本体とステムとの間に液密シールが形成されるように管ポート３３Ｆのステム３４にぴったり嵌合するように構成されている実質的に円筒形の構成を有する。

【0060】

組み立て中、フランジ３５が、ステム３４がその上の開口部を通して外向きに突出するように容器３２の内部表面に溶接される。管組立体１４２のプローブ管２０２及び試料採取管２０４は、管ポート３３Ｅのステム３４を通って前進する。管ポート３３は、本体２０６を超えて、本体２０６の第２の端部から外向きに突出する環状肩部２９２に対してステム３４の端部２９０がぶつかるまで前進する。図４に示されるように、この位置でリップシール２８８は、リップシールと本体との間に密封係合を形成するように、その第１の端部において本体２０６の外部表面に対して径方向に偏いている。ステム３４と本体２０６との間により安全な係合及び密封を提供するために、１つ以上の引留具、挟着具、または他の締着デバイスが使用され得る。例えば、図示される実施形態では、プラスチックの引留具２９４が、本体２０６の上に配された管状ステム３４の一部分の周囲に、それらの間の密封係合をさらに確実にするように固定されている。代替的な一組立方法では、フランジ３４は、管組立体１４２が管ポート３３Ｅに固定された後に容器３２に溶接され得る。

【0061】

同様に図４及び５に示されるように、接地接触部１４６は、一端から突出するステム３０２と、ステム３０２を包囲し、かつステムから径方向外向きに突出する環状バーブ３０４とを有する、円筒形本体３００を備える。ステム３０２は、中にブラインドソケット３０８が形成される端部面３０６で終わる。接地接触部１４６は、ステンレス鋼などの金属または他の導電性材料から形成される。組み立て中、ステム３０２は、環状バーブ３０４が接地接触部１４６とプローブ管２０２との間に液密シールを形成するように、プローブ管２０２の第１の端部２２４内に受容される。組み立てられた構成において、ブラインドソケット３０８は、プローブ管２０２のプローブ通路２３２と整列し、連通している。

【0062】

フィッティング３１２が、プローブ通路２３２の第２の端部と連通するように管組立体１４２に固定される。フィッティング３１２は、ステムを通って延在する通路３１６と隣接する内部表面を有する管状ステム３１４を備える。ステム３１４は、第１の端部を包囲し、かつ第１の端部から径方向外向きに突出する環状バーブを備えた第１の端部と、上に形成されたルアーロックねじ山（ｌｕｒｅ ｌｏｃｋ ｔｈｒｅａｄ）３１８または他の接続具を備えた対向する第２の端部とを有する。組み立て中、ステム３１４の第１の端部は、バーブが管組立体１４２と固定された係合を形成するように、プローブ通路２３２の第２の端部内に受容される。

【0063】

前述のように、接地組立体１４０は、プローブ１４８も含む。プローブ１４８は、第１の端部３２４と、対向する第２の端部３２６とを有する、細長いプローブステム３２２を備える。接続具３２８が、プローブステム３２２の第２の端部３２６を包囲し、その上に据え付けられる。この実施形態では、接続具３２８は、メスのルアーロックを備える。しかしながら、フィッティング３１２と適合する他の種類の接続具が使用されてもよい。電気配線３３０が、第２の端部３２６においてプローブステム３２２に取り付けられ、それと連通する。プローブステム３２２は、電荷または電気信号がプローブステム３２２の長さに沿って電気配線３２０内に通り得るように、金属または他の導電性材料からなる。一実施形態では、プローブ１４８はまた、抵抗温度検出器（ＲＴＤ）などの温度センサプローブとして機能するように構成される。

【0064】

組み立て中、プローブステム３２２の第１の端部３２４は、フィッティング３１２を通り、プローブ通路２３２に沿って接地接触部１４６のブラインドソケット３０８内に前進する。プローブステム３２２は、電気信号または電流が接地接触部１４６とプローブ１４８との間に通され得るように、ブラインドソケット３０８内に精密嵌合を有する。プローブ１４８と接地接触部１４６との間の確動係合を容易にすることを助けるために、プローブステム１４８は、プローブ通路２３２とブラインドソケット３０８を合わせた長さよりも僅かに長い長さを有する。結果として、接続具３２８がフィッティング３１２に係合することを可能にするために、プローブ１４８は、一実施形態では、接続具３２８がフィッティング３１２に達し、それに固定され得る前の距離を管組立体１４２が引き伸ばすように、プローブ通路２３２内に押し込まれなければならない。この組み立ては、プローブ１４８の第１の端部３２４と接地接続具１４６との間に良好な電気接点を確保することを助けるように、それらの間に正の偏向力をもたらす。他の電気的接続が使用されてもよい。上述のようにプローブ通路２３２内にプローブ１４８を固定することの追加の利点は、容器３２の壁部から離れた位置で試料採取流体が採取され得るように、試料採取管を容器３２内に突出させることである。

【0065】

プローブ管２０２が接地接触部１４６によって第１の端部２２４において密閉されているため、プローブ管２０２内に挿入されるプローブ１４８または他の支持体は、容器３２のチャンバ４０内の液体または他の材料に直接接触しない。結果として、いかなる液体もしくは他の材料がチャンバ４０から漏出すること、またはプローブ１４８によって汚染されることの恐れもなく、プローブ１４８がプローブ通路２３２から挿入され抜き取られることができる。さらに、プローブ１４８はチャンバ４０の内容物と接触しないため、プローブ１４８は、使用間の滅菌または洗浄の必要性なしに繰り返し使用され得る。

【0066】

図１に示される完全な組み立て構成では、接地センサ１４０のプローブ１４８及び気泡センサ８４の両方が、中央処理ユニット（ＣＰＵ）３３６と電気的に連通している。ＣＰＵ３３６は、プローブ１４８（ひいては同様に接地接触部１４６）と気泡センサ８４との間に電位または電圧を印加する。前述のように、反応器システム１０の動作中、流体４１の上面７６上に気泡がゆっくりと蓄積し始める。気泡が気泡センサ８４の気泡接触部９２と接触するのに十分に高く上面７６上に蓄積すると、気泡を通過し流体４１を通過することによって、気泡センサ８４と接地接触部１４６／プローブ１４８との間に電気信号が通される。

【0067】

この電気信号はＣＰＵ３３６によって感知され、次いでＣＰＵは、気泡蓄積を一時的に消散させるかまたは少なくとも軽減させる所定量の消泡剤を容器３２内に分注するように分注器５４に信号を送る。ＣＰＵ３３６は、消泡剤を分注するように様々な異なる方法でプログラムされ得る。例えば、消泡剤が大きなボーラスとして分注されてもよく、その後、ＣＰＵ３３６は、電気信号を再度点検する前にある期間待機する。代替的に、消泡剤は、信号が検出されるとゆっくりかつ連続的に放出され、次いで、ＣＰＵ３３６が電気信号を検出することができなくなると停止されてもよい。他の方法が使用されてもよい。気泡センサシステム８０を使用して気泡レベルを自動的かつ継続的に監視することにより、気泡がガス排出ポート３３Ｃを通り抜けガスフィルタ５８を詰まらせる危険性がないように十分に低く気泡レベルを維持することができる。加えて、気泡センサシステム８０は、所望のレベル内に気泡を維持するのに必要な量の消泡剤しか分注しない。したがって、培養液に添加される消泡剤がより少なくなり、ひいては培養液から除去される必要のある消泡剤がより少なくなる。

【0068】

気泡センサシステム８０の課題の１つは、気泡が比較的粘着性であり、容器３２の内部表面及び気泡センサ８４の両方に接着することである。間隙７８を通って流れるガス、及び気泡の小粒子を担持し得る間隙７８内の湿めった蒸気の結果として、間隙７８内の容器３２の内部表面３８上、及び間隙７８内の気泡センサ８４の露出部分上に気泡の薄層が蓄積し得る。加えて、気泡は概して流体４１の上面７６上に均一な層として蓄積せず、典型的には塊になって蓄積する。この塊は、気泡が最初に気泡センサ８４にぶつかる前に、移行部材９４（図２）まで伸びる高さを得る場合がある。これらの塊はまた、間隙７８内の容器３２の内部表面上、及び間隙７８内の気泡センサ８４の露出部分上に気泡の層が蓄積することを助ける場合がある。流体４１の上面７６から気泡センサ８４まで、容器３２の内部表面３８上に気泡の連続層が形成される場合、容器３２上の気泡層及び流体４１を通過することによって、電気信号（「誤信号」）が気泡センサ８４と接地接触部１４６との間を通り得る。この誤信号は、流体４１上の気泡層が気泡接触部９２に達しているという誤測をＣＰＵ３３６に与え、ひいては消泡剤が必要とされていない場合があるときに流体４１内への消泡剤の分注を誘発することになる。さらに、容器３２上の気泡層のため、消泡剤が添加された後でも誤測が続き、それによって流体４１内への消泡剤の望まれない分注が継続または反復される場合がある。

【0069】

気泡センサ８４は、気泡接触部９２と接触するように流体４１の上面７６上に気泡が蓄積することの結果として信号が生成される真信号と、気泡センサ８４と流体４１との間に延在するように気泡の薄膜が容器３２の内部表面をコーティングすることの結果として信号が生成される誤信号とを区別するのに役立つように、気泡接触部９２よりも小さい直径を有する移行部材９４を備えて特別に設計されている。具体的には、電気コンダクタンスは、電気接点の表面積及び電流が通過する材料の体積に部分的に関連する。したがって、真信号の電流は常に誤信号の電流よりも大きくなる。このことが正しいのは、気泡センサ８４と流体４１との間に真の電気信号を通す気泡の体積が、気泡センサ８４と流体４１との間の容器３２の内部表面３８上に誤の電気信号を通す気泡の体積よりも大きいからである。さらに、気泡接触部９２が移行部材９４よりも大きな直径を有するため、気泡接触部９２は、移行部材９４が容器３２の表面上の気泡の薄膜と接触している表面積を有するよりも大きい、流体４１の上部の気泡と接触している表面積を有することになる。

【0070】

したがって、ＣＰＵ３３６は、気泡センサシステム８０からの電気信号が所定値未満であるとき、これは誤信号であると見なされ、消泡剤は放出されないが、信号が所定値を超えるとき、これは真信号であると見なされ、上述のように消泡剤が放出されるように、プログラムされ得る。真信号または誤信号を判定するための所定値は、測定された電気信号の強度または伝導率であり得る。例えば、一実施形態では、２０μジーメンス超、より一般的には３０μジーメンス超または４０μジーメンスの伝導率を有する信号のみが真信号であると判定される。この所定の伝導率値は、気泡接触部９２と気泡接地１４６との間に印加される電圧の量、移行部材９４と気泡接触部９２との間の相対直径、接触に使用される材料、及び他の要因などの要因に応じて、広範囲にわたって設定され得ることが理解される。他の実施形態では、この所定値は、２０μジーメンス〜５０μジーメンスの任意の値に設定されてもよい。他の値が使用されてもよい。同様に、電流などの他の測定値が所定値として使用されてもよい。

【0071】

真信号と誤信号との区別を助けるために、気泡接触部９２は、典型的には、その長手方向の長さに垂直に測定されたとき、容器３２のチャンバ４０内に配された移行部材９４の直径よりも少なくとも３倍、４倍、５倍、６倍、８倍、または１０倍大きい、その長手方向の長さに垂直な直径を有する。他の言葉で表現すると、移行部材９４の直径は、最大限で気泡接触部９２の直径の１／３、１／４、１／５、１／６、１／８、または１／１０であり得る。直径は気泡接触部９２及び移行部材９４の長さに沿って変化し得るため、気泡接触部９２及び移行部材９４に関する上記の測定及び比較される直径は、最大直径、最小直径、その長さにわたる平均直径、または気泡接触部９２及び移行部材９４の少なくとも一部分の上かもしくはそれより高い任意の位置における直径として選択されてもよい。他の比率が使用されてもよい。気泡接触部９２の直径は、典型的には、２ｍｍ超、３ｍｍ、５ｍｍ、７ｍｍ、もしくは１０ｍｍ、または２ｍｍ〜１０ｍｍの範囲内であり、一方で移行部材９４の直径は、典型的には、２．５ｍｍ未満、２ｍｍ、１．５ｍｍ、１ｍｍ、０．７５ｍｍ、もしくは０．５ｍｍ、または２．５ｍｍ〜０．５ｍｍの範囲内である。繰り返しになるが、これらの直径は、最大直径、最小直径、その長さにわたる平均直径、あるいは気泡接触部９２または移行部材９４の少なくとも一部分の上かもしくはそれより高い任意の位置における直径であり得る。他の寸法が使用されてもよい。本明細書において使用される「直径」という用語は、対応する構造のその中心を通って側面から側面へと通る直線またはかかる線の長さを指し、その構造を円形またはいかなる他の定義された形状に限定するよう意図されるものではないことに留意されたい。移行部材９の直径が２ｍｍ超に増加するにつれて、真信号と誤信号とを区別する能力は減少する。同様に、移行部材９の直径が特に０．５ｍｍ未満に減少するにつれて、移行部材の構造上の不具合の危険性が増加する。

【0072】

図２に示されるように、組み立てられた状態において、フランジ８９から基部９０の第２の端部面１０４まで延在する空洞９１（開口部８６の一部分を構成する）が、ステム８８内に形成されている。移行部材９４とステム８８の包囲内部表面との間に形成された環状間隙を備える空洞９１の中心を通って移行部材９４が延在する。注入ガスの流入の結果として本システムが加圧されるため、気泡は典型的に空洞９１内に進入または蓄積しない。しかしながら、気泡は、空洞９１への開口部において移行部材９４と管状ステム８８またはフランジ８９との間をブリッジングする場合がある。このブリッジングは、典型的には、容器３２の小区画４０内に気泡が集まり、消泡剤の添加の結果として気泡の残部が消散されても移行部材９４上に残ることの結果として、気泡の塊が移行部材９４と接触してそれに接着することの結果として起こる。気泡ブリッジが容器３２の内部表面３８上の気泡蓄積物と接触し、それによって上述のように接地接触部１４６への回路を完成させることの結果として誤信号が生成される場合がある。

【0073】

移行部材９４と管状ステム８８／フランジ８９との間の気泡ブリッジを排除すること、またはその形成を最小限に抑えること（そしてそれによっていかなる誤信号をも最小限に抑えること）を助けるために、収容部８７内の開口部８６／空洞９１の直径を移行部材９４の直径に対して増加させることができる。例えば、移行部材９４の直径が典型的に上述の値におけるものである一方で、移行部材９４を包囲する開口部８６／空洞９１の内径は典型的に５ｍｍ超、１０ｍｍ、１５ｍｍ、２０ｍｍ、３０ｍｍ、４０ｍｍ、または５０ｍｍである。他の寸法が使用されてもよい。概して、直径が大きいほど、気泡ブリッジが移行部材９４と管状ステム８８／フランジ８９との間に形成され維持され得る可能性は低くなる。他の寸法が使用されてもよい。空洞９１は、典型的には、フランジ８９から基部９０の第２の端部面１０４までの間に延在する、５ｍｍ〜５０ｍｍ、より一般的には１０ｍｍ〜３０ｍｍまたは１０ｍｍ〜２０ｍｍの範囲内の深さを有することにも留意されたい。他の寸法が使用されてもよい。

【0074】

前述のように、いくつかの実施形態では、気泡センサ８２は、ヘッドスペース７８内に位置付けられるように、容器３２の側壁４２（図１）上に配され得る。この実施形態では、空洞９１内に生じる凝縮物が空洞９１を出て容器３２のチャンバ４０内に自由に流れるように、収容部８７が水平に対して下向きに角度付けられることが典型的には好ましい。この構成は、凝縮物が空洞９１内に集まること（これは上述のように誤署名済の形成を補助し得る）の防止に役立つ。一実施形態では、収容部８７は、収容部８７の開口部８６または空洞９１の中心を通って延在する長手方向軸が、水平に対して約１０°〜約７０°、より一般的には約３０°〜約４５°の範囲内で下向きの角度で配されるように位置付けられ得る。他の角度が使用されてもよい。

【0075】

他の実施形態では、移行部材９４が排除される場所に気泡センサ８４が形成され得ることも想定される。例えば、気泡が気泡接触部に粘着することを不可能にするコーティングまたは絶縁性材料を気泡接触部の中心上に適用することによって、気泡接触部９２が本体９６までずっと延在し、その長さに沿って一定の直径を有することができる。したがって、誤信号は生成されない。

【0076】

接地組立体１４０は様々な異なる構成を有し得ることが理解される。例えば、図６には、接地組立体１４０と１４０Ａとの間の同様の要素が同様の参照文字で識別されている接地組立体１４０Ａの一実施形態が示されている。接地組立体１４０Ａと１４０との唯一の差は、接地組立体１４０Ａでは管ポート３３Ｅが排除されていることである。この実施形態では、環状フランジ３４０が、本体２０６を包囲し、本体から径方向外向きに突出し、本体と一体的に成形されるか、または別様に形成される。フランジ３４０は、容器３２の内部表面に直接溶接される。他の実施形態では、試料採取管２０４が接地組立体から排除されてもよいこと、及びプローブ１４８が温度センサとして機能するように設計される必要がないことが理解される。すなわち、プローブ１４８は、気泡センサ８４へと、または気泡センサから通る信号を伝導するためにのみ機能するよう限定されてもよい。接地接触部１４６と共に動作するよう改変され得る管組立体１４２の他の実施形態の例は、前に具体的な参照により本明細書に組み込まれた特許文献１３に開示されている。

【0077】

図７には、接地組立体１４０または１４０Ａの代わりに使用され得る接地組立体１４０Ｂの代替的な一実施形態が示されている。接地組立体１４０Ｂは、前述の（そして本明細書において収容部とも称され得る）ポート３３Ｆ及び接地接触部１４６Ａを備える。接地接触部１４６Ａは、第１の端部３４８と対向する第２の端部３５０との間に延在する細長い本体３４６を備える。第１の端部３４８は丸い先端３５２で終わり、一方で、第２の端部は端部面３５４で終わる。ブラインドソケット３５６が、端部面３５４上に形成され、電気プラグ１１０Ａを受容するように構成されている。環状バーブ３５８が本体３４６を包囲し、第２の端部３５０において、またはそれに向かって径方向外向きに本体から突出する。バーブ３５８がステム３４と流密シールを形成し、一方で先端３５２が容器３２内に突出するように、接地接触部１４６Ａがポート３３Ｆのステム３４内に手動で挿入される。繰り返しになるが、気泡が気泡接触部９２に達すると接地組立体１４０Ｂと気泡センサ組立体８２との間に電気信号が通されるように、それらの間に電位または電圧が印加される。他の実施形態では、ポート３３Ｆは、気泡センサ８４に関して上述のように収容部８７が基部９０と連結するのと同じ方法で、接地接触部１４６Ａと連結し得る。接地組立体の他の設計が使用されてもよい。

【0078】

前述の内容を鑑み、本発明の気泡センサシステムの実施形態は、いくつかの利点を提供する。特に、選ばれた実施形態は、容器３２内の気泡レベルを制御するために消泡剤が容器３２内にいつ分注されるべきかを決定するための自動化機構を提供し、それによってガスフィルタが詰まる危険性を回避する。自動化システムを使用することにより、必要とされる反応器の監視が少なくなる。さらに、使用される消泡剤の量が最小限に抑えられ、それによって消泡剤に関連する問題が限定され、培養液から除去される必要のある消泡剤が少なくなる。選ばれた実施形態はまた、気泡センサ組立体または容器３２への損傷の危険性を最小限に抑えた輸送、運搬、滅菌などのための容器３２の容易な圧潰及び折り畳みを可能にするように設計されている。選ばれた実施形態はまた、気泡が容器３２の内部表面をコーティングすること及び気泡センサ組立体の一部分と接触することの結果として生じ得るいかなる誤測をも排除するのに役立つ機構を提供する。他の利点も達成される。

【0079】

本発明は、その主旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態において実施され得る。記載された実施形態は、全ての態様において制限ではなく例示としてのみ解釈されるものとする。したがって本発明の範囲は、前述の説明によってではなく添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲の等価の意味及び範囲内に入る全ての変更が、それらの範囲内に包含されるものとする。
以下に、本発明の好ましい態様を示す。
［１］
反応器と共に使用するための気泡センサであって、
金属からなる基部と、
金属からなり、かつ第１の端部と対向する第２の端部との間に延在する長手方向軸を有する細長い気泡接触部であって、前記気泡接触部の少なくとも一部分が、前記長手方向軸に垂直な第１の直径を有する、気泡接触部と、
前記基部と前記気泡接触部との間に延在するワイヤであって、前記ワイヤの少なくとも一部分が、２．５ｍｍ未満であり、かつ前記第１の直径の大きさの１／３以下である第２の直径を有する、ワイヤと、を備え、前記基部、気泡接触部、及びワイヤが、電気信号がそれらを通り得るように一緒に接続されている、前記気泡センサ。
［２］
前記第１の直径が３ｍｍより大きく、前記第２の直径が１ｍｍより小さい、［１］に記載の前記気泡センサ。
［３］
前記第２の直径が、前記第１の直径の大きさの１／４以下である、［１］に記載の前記気泡センサ。
［４］
前記第１の直径が、前記気泡接触部の最大直径であり、前記第２の直径が、前記ワイヤの最大直径である、［１］に記載の前記気泡センサ。
［５］
前記第１の直径が、前記気泡接触部の最小直径であり、前記第２の直径が、前記ワイヤの最小直径である、［１］に記載の前記気泡センサ。
［６］
前記ワイヤが、形状記憶金属からなる、［１］に記載の前記気泡センサ。
［７］
前記ワイヤが、ニッケル−チタン合金または銅−アルミニウム−ニッケル合金からなる、［１］に記載の前記気泡センサ。
［８］
前記ワイヤが、塑性変形を伴わずに少なくとも１８０°の角度曲げられ得る、［１］に記載の前記気泡センサ。
［９］
前記ワイヤが、塑性変形を伴わずに少なくとも３６０°の角度曲げられ得る、［１］に記載の前記気泡センサ。
［１０］
前記ワイヤが、２ｃｍ〜１５ｃｍの範囲内の露出した長さを有する、［１］に記載の前記気泡センサ。
［１１］
前記基部及び前記気泡接触部が、前記ワイヤの前記金属とは異なる金属からなる、［１］に記載の前記気泡センサ。
［１２］
前記基部及び前記気泡接触部の両方がステンレス鋼からなる、［１１］に記載の前記気泡センサ。
［１３］
前記基部が、
第１の端部及び対向する第２の端部を有する細長い本体と、
前記本体を包囲し、前記本体から径方向外向きに突出する環状バーブと、を備える、［１］に記載の前記気泡センサ。
［１４］
前記基部及び前記気泡接触部が、前記ワイヤ上に圧着される、［１］に記載の前記気泡センサ。
［１５］
前記基部に連結された電気ワイヤをさらに備える、［１］に記載の前記気泡センサ。
［１６］
気泡センサ組立体であって、
ポリマー材料からなる収容部であって、径方向外向きに突出するフランジを有するステムを含み、前記ステムが開口部と隣接する、収容部と、
気泡センサであって、
金属からなり、かつ前記ステムの前記開口部内に少なくとも部分的に配されている基部と、
金属からなり、かつ前記ステムの前記開口部の外側に配された気泡接触部であって、前記気泡接触部の少なくとも一部分が、第１の直径を有する、気泡接触部と、
金属からなり、かつ前記基部と前記気泡接触部との間に延在する移行部材であって、前記移行部材の少なくとも一部分が、前記ステムの前記開口部の外側に配され、前記移行部材の少なくとも一部分が、前記第１の直径の大きさの１／３以下である第２の直径を有する、移行部材と、を備え、前記基部、気泡接触部、及びワイヤが、電流がそれらを通り得るように一緒に接続されている、気泡センサと、を備える、前記気泡センサ組立体。
［１７］
前記第１の直径が３ｍｍより大きく、前記第２の直径が２ｍｍより小さい、［１６］に記載の前記気泡センサ組立体。
［１８］
前記移行部材が、ワイヤが塑性変形を伴わずに少なくとも１８０°の角度曲げられることを可能にする弾性的に可撓性の金属で作製された前記ワイヤを備える、［１６］に記載の前記気泡センサ組立体。
［１９］
前記ワイヤが、ニッケル−チタン合金または銅−アルミニウム−ニッケル合金からなる、［１８］に記載の前記気泡センサ組立体。
［２０］
前記基部及び前記気泡接触部が、前記移行部材の前記金属とは異なる金属からなる、［１６］に記載の前記気泡センサ組立体。
［２１］
前記収容部が、前記ステムを通って延在し、かつ前記フランジによって包囲されている通路を備える前記開口部を有するポートを備える、［１６］に記載の前記気泡センサ組立体。
［２２］
前記フランジが、前記気泡接触部と前記移行部材の少なくとも一部分とが可撓性バッグの小区画内に配されるように、前記可撓性バッグ上に溶接されている、［１６］に記載の前記気泡センサ組立体。
［２３］
前記基部に連結された電気ワイヤをさらに備える、［１６］に記載の前記気泡センサ組立体。
［２４］
前記収容部の前記開口部の一部分内に配されている前記移行部材の少なくとも一部分をさらに備え、前記開口部の前記一部分が、１０ｍｍ超、より好ましくは２０ｍｍ超、最も好ましくは３０ｍｍ超の直径を有する前記移行部材の前記一部分を包囲する、［１６］に記載の前記気泡センサ組立体。
［２５］
気泡センサシステムであって、
ポリマー材料からなり、かつ小区画と隣接する可撓性バッグと、
前記可撓性バッグ上に据え付けられ、かつ、前記可撓性バッグの前記小区画内に配され、金属からなる気泡接触部を備える、気泡センサ組立体と、
前記可撓性バッグ上に据え付けられ、かつ、前記可撓性バッグの前記小区画内に配され、金属からなる接地接触部を備える、接地組立体と、を備え、前記気泡センサ組立体及び前記接地組立体が、前記気泡接触部と前記接地接触部との間に電位が印加され得るように構成されている、前記気泡センサシステム。
［２６］
前記可撓性バッグの前記小区画内に配され、上面を有する流体と、
前記流体の前記上面と前記可撓性バッグの上端部との間に形成されるガス充填間隙と、
前記小区画内で前記流体と接触する前記接地接触部と、
前記流体から離間するように前記容器内の前記間隙内に配されている前記気泡接触部と、
前記気泡接触部と前記接地接触部との間に印加される電位と、をさらに備える、［２５］に記載の前記気泡センサシステム。
［２７］
前記可撓性バッグの前記小区画内で前記流体を混合するための手段と、
生細胞または微生物培養液を含む前記流体と、
前記気泡接触部及び前記接地接触部と電気的に連結されたＣＰＵと、をさらに備え、前記ＣＰＵが、前記可撓性バッグの前記容器内で前記気泡接触部と前記接地接触部との間を電気信号が通るとき、ある量の消泡剤を前記可撓性バッグの前記小区画内に分注するようにプログラムされている、［２６］に記載の前記気泡センサシステム。
［２８］
前記気泡センサ組立体が、
ポリマー材料からなり、かつ前記可撓性バッグに固定されている収容部と、
気泡センサであって、
金属からなり、かつ前記収容部に固定されている基部と、
前記基部及び収容部から離間している前記気泡接触部であって、前記気泡接触部の少なくとも一部分が、第１の直径を有する、前記気泡接触部と、
金属からなり、かつ前記基部と前記気泡接触部との間に延在する移行部材であって、前記移行部材の少なくとも一部分が、前記可撓性バッグの前記小区画内で露出しており、前記移行部材の少なくとも一部分が、前記第１の直径の大きさの１／３以下である第２の直径を有する、移行部材と、を備え、前記基部、気泡接触部、及び移行部材が、電気信号がそれらを通り得るように一緒に接続されている、気泡センサと、を備える、［２５］に記載の前記気泡センサシステム。
［２９］
前記第１の直径が３ｍｍより大きく、前記第２の直径が２ｍｍより小さい、［２８］に記載の前記気泡センサシステム。
［３０］
前記移行部材が、ワイヤが塑性変形を伴わずに少なくとも１８０°の角度曲げられることを可能にする弾性的に可撓性の金属で作製された前記ワイヤを備える、［２８］に記載の前記気泡センサシステム。
［３１］
前記ワイヤが、ニッケル−チタン合金または銅−アルミニウム−ニッケル合金からなる、［３０］に記載の前記気泡センサシステム。
［３２］
前記接地組立体が、
ポリマー材料からなり、かつ前記可撓性バッグに固定されている収容部と、
前記収容部に固定された前記接地接触部と、を備え、前記接地接触部の一部分が、前記容器の前記小区画内に突出している、［２５］に記載の前記気泡センサシステム。
［３３］
前記接地組立体が、
ポリマー材料からなり、かつ前記可撓性バッグに固定された管組立体であって、前記小区画 前記可撓性バッグ内に突出し、かつプローブ通路と隣接するプローブ管を備える、前記管組立体と、
前記プローブ通路と連通するように前記プローブ管に固定されている前記接地接触部と、
前記プローブ通路内に取り外し可能に受容され、電気信号がプローブと前記接地接触部との間を通り得るように前記接地接触部と接触する、前記プローブと、を備える、［２５］に記載の前記気泡センサシステム。
［３４］
前記プローブが、前記プローブが前記プローブ管を引き伸ばすように前記プローブ通路内に押し込まれる、［３３］に記載の前記気泡センサシステム。
［３５］
前記管組立体が、試料採取管を通して前記小区画から流体が引き出され得るように、前記小区画 前記可撓性バッグ内に突出する前記試料採取管をさらに備える、［３３］に記載の前記気泡センサシステム。
［３６］
反応器内の気泡を制御するための方法であって、
気泡がポリマーバッグの上端部におけるヘッドスペース内の流体の上部に成長し始めるように、前記バッグの小区画内に位置付けられた前記流体中にガスを注入することと、
前記流体から離れた位置で前記ヘッドスペース内に位置付けられた気泡接触部と、前記流体内に少なくとも部分的に配される接地接触部との間に電位を印加することと、
前記気泡接触部と前記接地接触部との間に電気信号が通されるように、前記流体の前記上面上で成長した気泡が前記気泡接触部に触れると、消泡剤を前記バッグの前記小区画内に自動的に分注することと、を含む、前記方法。
［３７］
前記流体が、生細胞または微生物培養液を含む、［３６］に記載の前記方法。
［３８］
ポリマー材料からなり、前記ポリマーバッグに固定されている収容部と、
気泡センサであって、
金属からなり、かつ前記収容部に固定されている基部と、
前記基部及び収容部から離間している前記気泡接触部であって、前記気泡接触部の少なくとも一部分が、第１の直径を有する、前記気泡接触部と、
金属からなり、かつ前記基部と前記気泡接触部との間に延在する移行部材であって、前記移行部材の少なくとも一部分が、前記可撓性バッグの前記小区画内で露出して配されており、前記移行部材の少なくとも一部分が、前記第１の直径の大きさの１／３以下である第２の直径を有する、移行部材と、を備える、気泡センサと、をさらに備え、前記電位が、前記気泡センサと前記接地接触部との間に印加される、［３６］に記載の前記方法。
［３９］
前記第１の直径が３ｍｍより大きく、前記第２の直径が２ｍｍより小さい、［３６］に記載の前記方法。
［４０］
前記移行部材が、ワイヤが塑性変形を伴わずに少なくとも１８０°の角度曲げられることを可能にする弾性的に可撓性の金属で作製された前記ワイヤを備える、［３８］に記載の前記方法。
［４１］
前記ワイヤが、ニッケル−チタン合金または銅−アルミニウム−ニッケル合金からなる、［３８］に記載の前記方法。
［４２］
前記電気信号を感知することと、前記電気信号が所定値を超えるときにのみ前記消泡剤を自動的に分注することと、をさらに含む、［３６］に記載の前記方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】