特許 6561359 漏れ試験のための方法およびシステム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6561359

(24)【登録日】2019年8月2日

(45)【発行日】2019年8月21日

(54)【発明の名称】漏れ試験のための方法およびシステム

(51)【国際特許分類】

   G01M 3/26 20060101AFI20190808BHJP

   G01M 3/36 20060101ALI20190808BHJP

   A61J 1/10 20060101ALI20190808BHJP

【ＦＩ】

   G01M3/26 L

   G01M3/36

   A61J1/10 330

【請求項の数】8

【外国語出願】

【全頁数】22

(21)【出願番号】特願2017-198529(P2017-198529)

(22)【出願日】2017年10月12日

(65)【公開番号】特開2018-96975(P2018-96975A)

(43)【公開日】2018年6月21日

【審査請求日】2017年10月12日

(31)【優先権主張番号】15/372,595

(32)【優先日】2016年12月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】596064112

【氏名又は名称】ポール・コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100123995

【弁理士】

【氏名又は名称】野田 雅一

(74)【代理人】

【識別番号】100148596

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 和弘

(72)【発明者】

【氏名】ニコラス モス

(72)【発明者】

【氏名】ロビン ホッジズ

【審査官】 小野 郁磨

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００１／０００１９２１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開２００７−１０８１０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−０５３０６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１０−１４２０９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１２−０３２３５１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｇ０１Ｍ ３／００−３／３６

Ａ６１Ｊ １／１０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも１つのポートおよび少なくとも１つの可撓性壁を有する可撓性膨張可能バッグを漏れ試験する方法であって、
（ａ）前記可撓性膨張可能バッグが膨張するよう、前記少なくとも１つのポートを通って流れるガスによって前記可撓性膨張可能バッグを充填するステップであって、前記可撓性膨張可能バッグ内の前記ガスの一定圧力を維持しながら前記可撓性膨張可能バッグ内への前記ガスの流量を測定することを含む、ステップと、
（ｂ）前記可撓性壁の変位を測定するステップと、
（ｃ）以下の式を使用して、漏れが存在するか否かを判定するステップと、を含み、

【数1】

式中、
Ｑは、時刻ｔにおける前記可撓性膨張可能バッグへの測定流速であり、
Ｋは、寸法変化を前記可撓性膨張可能バッグの体積の増加に関係付ける定数であり、
ｄは、時刻ｔにおける寸法変化であり、
Ｌは、漏れが存在する場合の漏れからの流れであり、Ｌ＝０であるとき、漏れは存在しない、方法。

【請求項2】

ガス流量計およびガス圧力調整器を通る第２の流路を使用して前記可撓性膨張可能バッグにガスを通す前に、前記ガス流量計および／または前記ガス圧力調整器をバイパスする第１の流路を介して前記可撓性膨張可能バッグにガスを最初に通すステップを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

少なくとも約１０ｍｂａｒの一定圧力のガスを維持するステップを含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

約１０ｍｂａｒ〜約５０ｍｂａｒの範囲の一定圧力のガスを維持するステップを含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項5】

漏れが存在するか否かを判定した後に前記可撓性膨張可能バッグを通気するステップを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

滅菌方法を含み、当該方法が、ガスを前記可撓性膨張可能バッグに通す前に、加圧ガス源からの前記ガスを少なくとも１つの滅菌グレードフィルタに通すステップを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

少なくとも１つのポートと少なくとも１つの可撓性壁とを有する可撓性膨張可能バッグを漏れ試験するためのシステムであって、
（ａ）ガス流量計と、
（ｂ）ガス圧力調整器と、
（ｃ）ガス圧力変換器と、
（ｄ）ガス圧力逃がし弁と、
（ｅ）ガスで充填されている間に前記可撓性膨張可能バッグが膨張するときに前記可撓性膨張可能バッグの前記可撓性壁の変位を測定するように構成された変位測定センサと、
（ｆ）それぞれがガスの流れを可能にするかまたは抑止するように制御可能である、少なくとも３つの弁と、
（ｇ）加圧ガス供給源から前記可撓性膨張可能バッグへの第１の流路であって、前記ガス流量計および／または前記ガス圧力調整器をバイパスする第１の流路と、前記加圧ガス供給源から前記可撓性膨張可能バッグへの第２の流路であって、前記ガス流量計および前記ガス圧力調整器を通過する第２の流路とを提供するように構成された複数の導管であり、前記第１の流路および前記第２の流路は、各々が前記少なくとも３つの弁のうちの少なくとも１つを通過し、前記第２の流路が、前記ガス圧力変換器および前記ガス圧力逃がし弁と連通し、前記複数の導管のうちの少なくとも１つの導管が、前記可撓性膨張可能バッグの前記少なくとも１つのポートと連通するのに適した端部を有する、複数の導管と、
（ｈ）コンピュータ制御ユニットを含む装置であって、前記コンピュータ制御ユニットが、線形回帰を実行し、以下の式を使用して、漏れが存在するか否かを判定するようにプログラムされており、

【数2】

式中、
Ｑは、時刻ｔにおける前記可撓性膨張可能バッグへの測定流量であり、
Ｋは、寸法変化を前記可撓性膨張可能バッグの体積の増加に関係付ける定数であり、
ｄは、時刻ｔにおける寸法変化であり、
Ｌは、漏れが存在する場合の漏れからの流れであり、Ｌ＝０であるとき、漏れは存在しないものであり、
該装置が、前記少なくとも３つの弁の動作ならびに前記第１の流路および前記第２の流路を通るガス流を制御し、該装置が、前記ガス流量計、前記ガス圧力調整器、前記ガス圧力変換器、および前記変位測定センサと通信し、漏れがあるか否かを判定するために、それらからガス流量、ガス圧力、および前記可撓性膨張可能バッグの前記可撓性壁の変位に関するデータを受信する、装置と、
を備える、システム。

【請求項8】

（ｉ）前記加圧ガス供給源ならびに前記第１の流路および前記第２の流路と流体連通している少なくとも１つの第１の滅菌グレードフィルタをさらに備える、請求項７に記載のシステム。

【発明の詳細な説明】

【発明の背景】

【0001】

[0001]医薬品および生物薬剤産業における溶液および懸濁液を含む様々な流体は、典型的には、可撓性ポリマーチューブによって接続されている、可撓性バッグ（「バイオコンテナ」または「バイオリアクタ」とも称される）などの１つまたは複数の可撓性容器を含むシステムにおいて処理および／または調製（混合を含む）される。一部の用途では、様々なシステム構成要素を洗浄して再使用するのではなく、使用後にシステムを廃棄することが好ましい。そのような使い捨てシステムは、通常、「シングルユースシステム」（ＳＵＳ）と呼ばれている。システムが損なわれた場合（例えば、輸送中の損傷および／または取り扱いに起因する）、かつ／または、システムの液体内容物がシステムに接触している作業員に対して漏れる可能性がある場合、システムおよび内容は、廃棄する必要があり得る。したがって、システムおよび／または可撓性容器を使用前に漏れの試験をすることが望ましい。

【0002】

[0002]漏れを検出する従来の方法には、圧力減衰試験、浸漬試験、スニッフィング、および微量ガス検出が含まれる。これらの方法は特定の状況においては効果的であり得るが、漏れ試験のためのさらに改良された方法およびシステムが求められている。

【0003】

[0003]本発明は、従来技術の問題点の少なくともいくつかを改善することを可能にする。本発明のこれらの利点および他の利点は、以下に示す記載から明らかになるであろう。

【発明の概要】

【0004】

[0004]本発明の一実施形態は、少なくとも１つのポートおよび少なくとも１つの可撓性壁を有する可撓性膨張可能バッグを漏れ試験する方法を提供し、本方法は、（ａ）可撓性バッグが膨張するよう、少なくとも１つのポートを通って流れるガスによって可撓性バッグを充填するステップであって、可撓性バッグ内のガスの一定圧力を維持しながら可撓性バッグ内へのガスの流量を測定することを含むステップと、（ｂ）可撓性壁の変位を測定するステップと、（ｃ）漏れが存在するか否かを判定するステップとを含む。

【0005】

[0005]この方法の好ましい実施形態では、漏れが存在するか否かを判定するステップは、以下の式を使用することを含む。

【数1】

式中、
Ｑは、時刻ｔにおけるバッグへの測定流速であり、
Ｋは、寸法変化をバッグの体積の増加に関係付ける定数であり、
ｄは時刻ｔにおける寸法変化であり、
Ｌは、漏れが存在する場合の漏れからの流れであり、漏れがなければＬ＝０である。

【0006】

[0006]別の実施形態では、少なくとも１つのポートと少なくとも１つの可撓性壁とを有する可撓性膨張可能バッグを漏れ試験するためのシステムが提供され、このシステムは、（ａ）ガス流量計と、（ｂ）ガス圧力調整器と、（ｃ）ガス圧力変換器と、（ｄ）ガス圧力逃がし弁と、（ｅ）ガスで充填されている間にバッグが膨張するときにバッグの可撓性壁の変位を測定するように構成された変位測定センサと、（ｆ）各弁がガスの流れを許容または抑止するように制御可能である、少なくとも３つの弁と、（ｇ）加圧ガス供給源から可撓性膨張可能バッグへの第１の流路であって、ガス流量計および／またはガス圧力調整器をバイパスする、第１の流路と、加圧ガス供給源から可撓性膨張可能バッグへの第２の流路であって、ガス流量計およびガス圧力調整器を通過する第２の流路とを提供するように構成された複数の導管であり、第１の流路および第２の流路は、各々が３つの弁のうちの少なくとも１つを通過し、第２の流路は、ガス圧力変換器およびガス圧力逃がし弁と連通し、複数の導管のうちの少なくとも１つの導管は、可撓性膨張可能バッグの少なくとも１つのポートと連通するのに適した端部を有する、複数の導管と、（ｈ）コンピュータ制御ユニットを含む装置であって、該装置は、弁の動作ならびに第１の流路および第２の流路を通るガス流を制御し、該装置は、ガス流量計、ガス圧力調整器、ガス圧力変換器、および変位測定センサと通信し、漏れがあるか否かを判定するために、それらからガス流量、ガス圧力、およびバッグの可撓性壁の変位に関するデータを受信する、装置とを備える。

【0007】

[0007]このシステムの好ましい実施形態では、コンピュータ制御ユニットは、線形回帰を実行し、以下の式を使用して、漏れが存在するか否かを判定するようにプログラムされている。

【数2】

式中、
Ｑは、時刻ｔにおけるバッグへの測定流量であり、
Ｋは、寸法変化をバッグの体積の増加に関係付ける定数であり、
ｄは時刻ｔにおける寸法変化であり、
Ｌは、漏れが存在する場合の漏れからの流れであり、Ｌ＝０であるとき、漏れは存在しない。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】可撓性バッグと連通している、本発明の一実施形態によるシステムの概略図である。

【図2】可撓性バッグと連通している、本発明の別の実施形態によるシステムの概略図である。

【図3A】トートに取り付けられた変位測定センサをも示し、トート内に配置することができる実質的に長方形の可撓性バッグ（好ましくは、シングルユースバッグシステムにおける可撓性バッグ）と共に使用するための、本発明の実施形態によるシステムを使用する例示的な構成を示す図である（例えば、図２に図示されているようなシステムは、可撓性バッグと連通する導管を除いて、本質的に装置５０に収容されている）。

【図3B】トートとは別個の可動トロリーに取り付けられている変位測定センサをも示し、トート内に配置することができる実質的に長方形の可撓性バッグ（好ましくは、シングルユースバッグシステムにおける可撓性バッグ）と共に使用するための、本発明の実施形態によるシステムを使用する例示的な構成を示す図である（例えば、図２に図示されているようなシステムは、可撓性バッグと連通する導管を除いて、本質的に装置５０に収容されている）。

【図3C】本発明の一実施形態による、変位測定センサ、および、可撓性膨張可能バッグを圧縮によって通気するための装置をも示す、実質的に「枕形状」（２Ｄ）の可撓性膨張可能バッグ（ガスが充填されて示されている）と共に使用するための、本発明の一実施形態によるシステムの別の例示的な構成の部分斜視図である。

【図4】漏れ試験中の時間の関数としての可撓性膨張可能バッグの一方向（壁の変位）における膨張状態を示すグラフである。

【図5】図４において参照されている試験のためのバッグの壁の変位の関数として加えられているガス体積（時間に対するガス流量の積分）を示すグラフである。このグラフは、加えられるガス体積が、漏れがない場合のバッグの変位（１次元の膨張）に比例することを示している。

【図6】漏れが存在しない場合、および較正された漏れが存在する場合の漏れについての２Ｄバッグの試験結果を示す図である。

【図7】漏れが存在しない場合、および較正された漏れが存在する場合の漏れについての３Ｄバッグの試験結果を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0009】

[0015]本発明の一実施形態によれば、少なくとも１つのポートおよび少なくとも１つの可撓性壁を有する可撓性膨張可能バッグを漏れ試験する方法は、（ａ）可撓性バッグが膨張するよう、少なくとも１つのポートを通って流れるガスによって可撓性バッグを充填するステップであって、可撓性バッグ内のガスの一定圧力を維持しながら可撓性バッグ内へのガスの流量を測定することを含むステップと、（ｂ）可撓性壁の変位を測定するステップと、（ｃ）漏れが存在するか否かを判定するステップとを含む。

【0010】

[0016]いくつかの実施形態では、この方法は、最初に、ガス流量計および／またはガス圧力調整器をバイパスする流路を介して可撓性バッグにガスを通した後、ガス流量計およびガス圧力調整器を通る別の流路を使用して可撓性バッグにガスを通すことを含む。

【0011】

[0017]この方法の実施形態は、少なくとも約５ｍｂａｒ、典型的には少なくとも約１０ｍｂａｒの一定のガス圧力を維持することを含み、いくつかの実施形態では、約１０ｍｂａｒ〜約５０ｍｂａｒの範囲の一定のガス圧力を維持することを含む。

【0012】

[0018]必要に応じて、本方法の一実施形態は、漏れが存在するか否かを判定した後に可撓性バッグを通気することを含む。

【0013】

[0019]典型的な実施形態では、この方法は、加圧ガス源からのガスを可撓性バッグに通す前に、ガスを少なくとも１つの滅菌グレードフィルタに通すことを含む滅菌法を含む。

【0014】

[0020]この方法の好ましい実施形態では、漏れが存在するか否かを判定するステップは、以下の式を使用することを含む。

【数3】

式中、
Ｑは、時刻ｔにおけるバッグへの測定流速であり、
Ｋは、寸法変化をバッグの体積の増加に関係付ける定数であり、
ｄは時刻ｔにおける寸法変化であり、
Ｌは、漏れが存在する場合の漏れからの流れであり、漏れがなければＬ＝０である。

【0015】

[0021]別の実施形態では、少なくとも１つのポートと少なくとも１つの可撓性壁とを有する可撓性膨張可能バッグを漏れ試験するためのシステムが提供され、システムは、（ａ）ガス流量計と、（ｂ）ガス圧力調整器と、（ｃ）ガス圧力変換器と、（ｄ）ガス圧力逃がし弁と、（ｅ）ガスで充填されている間にバッグが膨張するときにバッグの可撓性壁の変位を測定するように構成された変位測定センサと、（ｆ）各弁がガスの流れを可能にするかまたは抑止するように制御可能である、少なくとも３つの弁と、（ｇ）加圧ガス供給源から可撓性膨張可能バッグへの第１の流路であって、ガス流量計および／またはガス圧力調整器をバイパスする第１の流路と、加圧ガス供給源から可撓性膨張可能バッグへの第２の流路であって、ガス流量計およびガス圧力調整器を通過する第２の流路とを提供するように構成された複数の導管であって、第１の流路および第２の流路は、各々が３つの弁のうちの少なくとも１つを通過し、第２の流路は、ガス圧力変換器およびガス圧力逃がし弁と連通し、複数の導管のうちの少なくとも１つの導管は、可撓性膨張可能バッグの少なくとも１つのポートと連通するのに適した端部を有する、複数の導管と、（ｈ）コンピュータ制御ユニットを含む装置であって、該装置は、弁の動作ならびに第１の流路および第２の流路を通るガス流を制御し、該装置は、ガス流量計、ガス圧力調整器、ガス圧力変換器、および変位測定センサと通信し、漏れがあるか否かを判定するために、それらからガス流量、ガス圧力、およびバッグの可撓性壁の変位に関するデータを受信する、装置とを備える。

【0016】

[0022]いくつかの実施形態では、漏れ試験のためのシステムは、少なくとも４つの弁を有し、各弁は、それを通るガスの流れを可能にするかまたは抑止するように制御可能である。

【0017】

[0023]漏れ試験のためのシステムの随意選択の実施形態では、装置は圧力逃がし弁と通信し、圧力逃がし弁からデータを受信する。

【0018】

[0024]一実施形態では、漏れ試験のためのシステムは、（ｉ）試験中のシングルユースシステムの無菌状態を維持するために、加圧ガス供給源ならびに第１の流路および第２の流路と流体連通する少なくとも１つの第１の滅菌グレードフィルタをさらに備え、（ｊ）漏れが存在するか否かを判定した後に、通気中のシングルユースシステムの無菌状態を維持するために、第１の流路および第２の流路と流体連通する少なくとも１つの第２の滅菌グレードフィルタをさらに備えてもよい。必要により、システムの実施形態は、少なくとも２つの第１の減菌グレードのフィルタ、例えば、加圧ガス供給源とシステムの入口との間に挿入された１つの第１の滅菌グレードフィルタと、システムの出口と可撓性バッグの入口との間に挿入された可撓性バッグの入口ポートと連通する別の第１の滅菌グレードフィルタとを含むことができ、１つのフィルタは、試験中のシングルユースシステムの無菌状態を維持し、別のフィルタは、漏れ試験システム要素（例えば、ガス流量計およびガス圧力調整器）を試験中に汚染物質のような望ましくない物質から保護する。

【0019】

[0025]漏れ試験のためのシステムの好ましい実施形態では、コンピュータ制御ユニットは、線形回帰を実行し、以下の式を使用して、漏れが存在するか否かを判定するようにプログラムされている。

【数4】

式中、
Ｑは、時刻ｔにおけるバッグへの測定流量であり、
Ｋは、寸法変化をバッグの体積の増加に関係付ける定数であり、
ｄは時刻ｔにおける寸法変化であり、
Ｌは、漏れが存在する場合の漏れからの流れであり、Ｌ＝０であるとき、漏れは存在しない。

【0020】

[0026]１２０Ｌバッグおよび約５０ｍｂａｒの試験圧力を使用して、約１００ｍｌ／分以上の漏れを検出することができるいくつかの既存の方法およびシステムとは対照的に、本発明による方法およびシステムは、約５０ｍｂａｒの試験圧力において、１２０Ｌバッグ内で、より少ない漏れ、例えば、約５０ｍｌ／分以下の漏れを検出することができることが可能である。例示的に、本発明による方法およびシステムは、約５０ｍｂａｒの試験圧力において１２０Ｌのバッグ内で約２０ｍｌ／分のレベルまで漏れを検出することができる。これに代えて、またはそれに加えて、各シングルユースシステムに対して所定の閾合格／不合格値を必要とすることなく、漏れを検出することができる。

【0021】

[0027]この方法の典型的な実施形態では、漏れが存在するか否かを判定するために、可撓性バッグの変位を測定しながら、バッグ内のガスの圧力が少なくとも約５分間にわたって制御される。より一般的には、漏れが存在するか否かを判定するために、可撓性バッグの変位を測定しながら、バッグ内のガスの圧力が約１０分間から約３０分間の範囲内で制御される。

【0022】

[0028]この方法を実施する間に可撓性バッグ内で維持されるべきガスの一定圧力は可撓性バッグの破裂圧力より小さく、好ましくは可撓性壁内のプラスチックが永久変形し始める圧力よりも低く、それによって、製造工程での使用のために適切な場合、バッグを元の状態に収縮させることができる。典型的には、圧力は少なくとも約５ｍｂａｒであるが、試験されるバッグに応じてより大きい圧力にすることができる。使用される圧力は、当業者によって決定され得る。

【0023】

[0029]試験中に無菌状態を維持することおよび／またはシステム要素を望ましくない物質に暴露することを最小限に抑えることが望ましい場合、加圧ガス源と可撓性バッグとの間の流路に少なくとも１つの滅菌グレード（例えば、約０．２マイクロメートル以下の平均細孔径のような細菌を阻止する細孔径または細孔等級を有する）フィルタが挿入され、それによって、バッグ内を通過する任意のガスが、例えば外部環境に曝されることなくフィルタを通される。システムの各端部に、例えば加圧ガス源とシステムの入口との間の流路内、および、システムの出口と可撓性バッグの入口ポートとの間の流路内、に滅菌グレードフィルタを含めることが望ましい場合がある。随意選択的に、システムの出口と可撓性バッグの入口ポートとの間の滅菌グレードフィルタは、漏れ試験システムの実施形態の一部ではなく、シングルユースバッグシステムの一部であるものとしてもよい。試験後に（例えば、バッグを圧縮している間に、および／または、液体（例えば、細胞培養液）のような流体をバッグに充填している間に）ガスがバッグから排出される実施形態では、バッグシステムの無菌状態を維持することが望ましい場合、通気ラインもまた、通気されるガスが、バッグの内部を外部環境に曝すことを許容することなくフィルタに通されるように、滅菌グレードフィルタを含むべきである。

【0024】

[0030]本明細書で使用される場合、用語「ガス」は空気を含む。

【0025】

[0031]一実施形態によれば、バッグ内に漏れが存在するか否かを判定するステップは、以下の式を使用することを含む。

【数5】

式中、
Ｑは、時刻ｔにおけるバッグへの測定流速であり、
Ｋは、寸法変化をバッグの体積の増加に関係付ける定数であり、
ｄは時刻ｔにおける寸法変化であり、
Ｌは、漏れが存在する場合の漏れからの流れであり、漏れがなければＬ＝０である。

【0026】

[0032]線形回帰が、流量が減少し始める時点の後のデータを使用して、試験の終わりまで実行される。

【0027】

[0033]上記の式の導出は、試験プロセスの質量平衡から導き出される。すなわち、可撓性バッグに加えられるガスの質量＝（可撓性バッグの膨張＋漏れた体積）×ガス密度。次に、一定の圧力で、その式をガス密度で除算することができる。すなわち、
可撓性バッグに加えられるガスの体積＝可撓性バッグの膨張＋漏れた体積。

【0028】

[0034]一定の圧力および温度において、（ａ）可撓性バッグに加えられる体積は、時間に関する測定される流れの積分になり、（ｂ）可撓性バッグの膨張は、測定される寸法変化の定数倍になり、（ｃ）漏れた体積は、漏れ流量と測定時間との積になる。そのため、以下のようになる。

【数6】

【0029】

[0035]シングルユースシステムなどのバッグシステムは、可撓性ポリマーチューブによって接続された複数の可撓性バッグを含むことができる。そのようなシステムにおけるチューブ内に収容されるガスの体積は、バッグ内のガスの体積に比べて小さく、チューブの膨張による体積の増加は、チューブ壁および構成材料がより厚いことに起因して、比例的にはるかに小さい。結果として、シングルユースシステム内のすべてのバッグが同じ材料から作成され、ほぼ同じ容積を有すると仮定すると、本発明の例による漏れ試験は、バッグのうちの１つのみの膨張を測定することによって、複数の可撓性バッグを含むシングルユースシステムの試験にも適用可能である。

【0030】

[0036]様々な可撓性膨張可能容器（バッグ）を、本発明の実施形態によって試験することができる。典型的には、１つまたは複数のプラスチックフィルムから製造されるそのような可撓性膨張可能バッグは、２Ｄおよび３Ｄ形式、例えば、例として充填されたときに一般的に「枕形状」を形成する２つの対向する側面を有する２Ｄ可撓性バッグ、または、例えば、可撓性シート材料から作成される、底壁、上壁、および実質的に長方形の形状の４つの側壁を有する３Ｄ可撓性バッグであって、複数のポートを備え、底壁、上壁および側壁がそれらの縁でともに接合された４つの別個のシートによって提供され、第１のシートが底壁を形成し、第２のシートが上壁を形成し、第３のシートおよび第４のシートが容器の２つの対向する側面に第１の側壁および第２の側壁を形成し、４つのシートの各々が、底壁、上壁ならびに第１の側面および第２の側面を形成する部分に加えて、それらの対向する両端部に、一体的に形成される三角形または台形の壁部分をさらに含み、三角形または台形の壁部分は、ともに接合されると、それぞれ第３の側面および第４の側面を形成する、３Ｄ可撓性バッグのような様々な形式を有することができる。

【0031】

[0037]可撓性膨張可能バッグは、例えば約１リットルまたは約２リットル以上、典型的には少なくとも約１０Ｌ、例えば約２０リットルから約５００リットル、または、約５００Ｌ〜約３，５００Ｌのような約１００リットルから約５，０００Ｌの範囲内の任意の適切な容積またはサイズとすることができる。例えば、１リットルまたは２リットルを越える体積を有する流体を処理するためのそのような可撓性バッグは、典型的には、バイオリアクタまたはバイオコンテナと呼ばれる。適切な可撓性バッグには、Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ニューヨーク州ポートワシントン）から市販されているＡＬＬＥＧＲＯ（商標）２ＤバイオコンテナおよびＡＬＬＥＧＲＯ（商標）３Ｄバイオコンテナが含まれるが、これらに限定されない。

【0032】

[0038]バッグは、例えば、細胞培養（例えば、抗体、タンパク質、ワクチンおよび遺伝子治療製品を生成するための、懸濁細胞および接着細胞系のバッチおよび流加操作を含む）、薬剤、ワクチン、静脈内輸液、抗体および／もしくはタンパク質含有流体、ならびに／または、食品および飲料産業用の流体を含む医薬および／または生物医薬産業用の滅菌液体の調製のような多種多様な用途に使用することができる。

【0033】

[0039]ここで、本発明の各構成要素を以下でより詳細に説明する。同様の構成要素は同様の参照番号を有する。

【0034】

[0040]図１は、可撓性膨張可能バッグ５００を漏れ試験するためのシステム１０００を含む本発明による実施形態を示しており、システムは、複数の導管（複数の流路を設ける。導管の１つは、加圧ガス源との連通に適した端部を有し、別の導管は可撓性膨張可能バッグのポートとの連通に適した端部を有する）と、複数のガス流通開閉弁（５つの弁、すなわち、弁Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５が図示されている）と、複数のコネクタと、ガス流量計１１と、ガス圧力調整器１２と、圧力変換器１３と、圧力逃がし弁１４と、変位センサ２０と、コンピュータ制御ユニットを含む装置５０とを備える。コンピュータ制御ユニットを含む装置５０は、ガス開閉弁の動作および流路を通るガス流を制御し、漏れが存在するか否かを判定するために、ガス流量、ガス圧力およびバッグの可撓性壁の変位に関して、ガス流量計、ガス圧力調整器、ガス圧力変換器、および変位測定センサと通信し、それらからデータを受信する。この図示された実施形態では、破線および点線は、様々な構成要素との電気的接続を示す。

【0035】

[0041]１つの流路２００は、導管１００，２０１，２０２，２０３、２０４，２０５，２０６，２０７，および２０８を介して加圧ガス源（および随意選択的に１つまたは複数の滅菌フィルタ、この図示の実施形態では滅菌フィルタ４００ａおよび４００ｂが示される）および可撓性膨張可能バッグ５００と連通し、ガス流量計１１およびガス圧力制御装置１２を通るガスの通過を可能にし、弁Ｖ１およびＶ４を通過して、圧力変換器１３および圧力逃がし弁１４と連通する。必要に応じて、滅菌フィルタ４００ｂは、システム１０００の構成要素ではなく、シングルユースバッグシステムの一部であってもよい。

【0036】

[0042]図１に示されるシステムの実施形態は、ガス圧力調整器をバイパスする少なくとも１つの、必要に応じて２つの流路を提供し、流路の１つはガス流量計もバイパスする。

【0037】

[0043]第１のバイパス流路１１１ａは、ガス流量計１１およびガス圧力制御装置１２をバイパスし、バイパス流路１１１ａは、（導管２０１にも接続するコネクタを介して導管１００に接続されている）導管１０１と、（導管１１０にも接続するコネクタを介して導管１０１に接続されている）導管１０２と、（導管２０６にも接続するコネクタを介して導管２０７に接続されている）導管１０３とを備え、弁Ｖ３を通過する。

【0038】

[0044]第２のバイパス流路１１１ｂは、ガス流量計１１をバイパスし、バイパス流路１１１ｂは、（導管２０１にも接続するコネクタを介して導管１００に接続されている）導管１０１と、（導管１０２にも接続するコネクタを介して導管１０１に接続されている）導管１１０と、（導管２０３にも接続するコネクタを介して導管２０４に接続されている）導管１１２とを備え、弁Ｖ２を通過する。

【0039】

[0045]バイパス流路のいずれかまたは両方を利用して、バッグへのガスの一定の圧力を維持し、バッグの可撓性壁の変位を測定し、漏れが存在するか否かを判定しながら、バッグへのガスの流量を測定している間に流路２００に沿ってガスを通過させる前に、（圧力が、可撓性壁のプラスチックが永久的に変形する圧力未満であることを保証しながら）ガスを可撓性膨張可能バッグに迅速に通過させることができる。

【0040】

[0046]図示されたシステムはまた、試験後にガスが可撓性バッグから通気されることを可能にする、導管２０９と、必要に応じて、随意選択の滅菌フィルタ（図示せず）とを備える通気流路をも示す。

【0041】

[0047]図２は、可撓性膨張可能バッグ５００を漏れ試験するためのシステム１０００を含む本発明による別の実施形態を示しており、システムは、複数の導管（複数の流路を設ける。導管の１つは、加圧ガス源との連通に適した端部を有し、別の導管は可撓性膨張可能バッグのポートとの連通に適した端部を有する）と、複数のガス流通開閉弁（８つの弁、すなわち、弁Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５Ａ、Ｖ６、Ｖ７およびＶ８が図示されている）と、複数のコネクタと、ガス流量計１１と、ガス圧力調整器１２と、圧力変換器１３と、圧力逃がし弁１４と、変位センサ２０と、コンピュータ制御ユニットを含む装置５０とを備える。コンピュータ制御ユニットを含む装置５０は、ガス開閉弁の動作および流路を通るガス流を制御し、漏れが存在するか否かを判定するために、ガス流量、ガス圧力およびバッグの可撓性壁の変位に関して、ガス流量計、ガス圧力調整器、ガス圧力変換器、および変位測定センサと通信し、それらからデータを受信する。この図示された実施形態では、破線および点線は、様々な構成要素との電気的接続を示す。

【0042】

[0048]１つの流路２００は、導管１００，１００ａ，２０２，２０３，２０４，２０５，２０５ａ，２０６および２０７を介して加圧ガス源（および随意選択的に滅菌フィルタ４００ａおよび４００ｂ）および可撓性膨張可能バッグ５００と連通し、弁Ｖ１およびＶ４を通過して、ガス流量計１１およびガス圧力制御装置１２を通るガスの通過を可能にする。

【0043】

[0049]図２に示されるシステムの実施形態は、ガス圧力調整器をバイパスする少なくとも１つの、必要に応じて２つの流路を提供し、流路の１つはガス流量計もバイパスする。

【0044】

[0050]第１のバイパス流路１１１ａは、ガス流量計１１およびガス圧力制御装置１２をバイパスし、バイパス流路１１１ａは、（導管１００および１００ａにも接続するコネクタを介して導管１０１ａに接続されている）導管１０１ｂと、（導管２０６にも接続するコネクタを介して導管２０７に接続されている）導管１０３ａとを備え、弁Ｖ３を通過する。

【0045】

[0051]第２のバイパス流路１１１ｂは、ガス流量計１１をバイパスし、バイパス流路１１１ｂは、（導管１００および１００ａにも接続するコネクタを介して導管１０１ｂに接続されている）導管１０１ａと、（導管２０３にも接続するコネクタを介して導管２０４に接続されている）導管１１２とを備え、弁Ｖ２を通過する。

【0046】

[0052]バイパス流路のいずれかまたは両方を利用して、バッグへのガスの一定の圧力を維持し、バッグの可撓性壁の変位を測定し、漏れが存在するか否かを判定しながら、バッグへのガスの流量を制御している間に流路２００に沿ってガスを通過させる前に、ガスを可撓性膨張可能バッグに迅速に通過させることができる。

【0047】

[0053]図示されたシステムはまた、随意の通気流路を含む導管３０１（ガスが随意選択の滅菌フィルタ４００ｃを通過することを可能にする）、ならびに導管３０２，３０３，３０４，３０５、および３０６を備え、随意選択の通気流路を含み、導管３０９、および必要に応じて、随意選択の滅菌フィルタ（図示せず）を備え、試験後に可撓性バッグからガスが排出されることを可能にする、較正された漏れ流路３００をも示す。

【0048】

[0054]較正された漏れ流路３００は、圧力変換器１３および圧力逃がし弁１４と連通している。

【0049】

[0055]必要に応じて、滅菌フィルタ４００ｂおよび／または滅菌フィルタ４００ｃは、システム１０００の構成要素ではなく、シングルユースバッグシステムの一部であってもよい。

【0050】

[0056]例えば、さらなる使用の前にバッグが流体（例えば、何らかのバイオリアクタまたはバイオコンテナ用途のための細胞培養液）で充填されるいくつかの実施形態では、ガスを置換することによってバッグを通気する液体を導入することによってバッグが通気される。したがって、バッグは、様々なバイオリアクタ／バイオコンテナ充填システムを使用して通気することができる。例えば、参照のために図３Ａおよび図３Ｂを使用すると、試験後にバッグがトート内にある間に、液体をバッグに導入してガスを置換することができる。

【0051】

[0057]代替的に、通気のためにバッグが圧縮されるべきである場合、通気中にバッグを圧縮するために様々な方法およびシステムを使用することができる。例示的な方法およびシステムには、例えば、米国特許出願公開第２０１６／０２５１０９８号明細書に開示されているものが含まれる。通気のための装置２０００の一例が図３Ｃに示されており、可撓性ポリマーシート１２５０と、表面１１０１を含む基部１１００および少なくとも１つの隆起壁１１１０を含むバッグ受けデバイス１１５０であって、隆起壁はシートを許容するための部分１１１１を有する、バッグ受けデバイス１１５０と、バッグ受けデバイスに固定されることになる可撓性バッグ５００とを示している。図示されたバッグ受けデバイスはまた、固定具１１３０をも含み、隆起側壁１１１０の一部分１１１１は、側壁に取り付けられているアーム１１３２Ｂ内に配置されているスロットまたは切り欠き１１３３Ｂを含む（他方のアーム１１３２Ａも、スロットまたは切り欠き（図示せず）を含む）。いくつかの市販のバッグは、スロットと係合可能なロッドまたはシャフトのような要素を含み、バッグがバッグ受けデバイスに固定されることを可能にする（例えば、図４に示すように）。代替的に、固定具は、バッグ５００をバッグ受けデバイスに固定するためにスロットと係合可能なロッドをさらに備えることができる。バッグ受けデバイス１１５０のこの図では、隆起側壁１１１０の部分１１１１は、可撓性ポリマーシート１２５０の延長部または「舌」端部１１５５を受け入れるためのスロットまたは切り欠き１１２０を含む。代替的にまたは付加的に、シートは、ねじ、釘、ピン、リベット、ボルト、クリップまたはクランプのような締結具によって基部または側壁に固定することができる。

【0052】

[0058]内部容積を有する図３Ｃに示されたバッグ５００はまた、内部容積と流体連通するポート１２１０および導管１２１５を含み、図示されたバッグは２Ｄまたはピローバッグであり、縁部でシールされ、その内部容積を画定している、対向する可撓性側壁１２０１および１２０２を有する。

【0053】

[0059]様々な可撓性ポリマーシートが、本発明の実施形態における通気の間の使用に適している。シートは、バッグの形状に略一致するように（または少なくともシートに接触するバッグの可撓性壁の形状に少なくとも適合するように）可撓性でなければならない。シートは、例えば、シリコーン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ネオプレン、ニトリルゴム、ＶＩＴＯＮ、ならびに、例えばエチレンプロピレンジエン三元共重合体（ＥＰＤＭ）のようなエチレン、プロピレン、およびジエンの三元共重合体などの、任意の適切な可撓性材料、典型的にはポリマー材料および／またはエラストマー材料から作成することができる。適切な材料の一例は、Ｓｉｌｅｘ Ｓｉｌｃｏｎｅｓ Ｌｔｄ．（英国）から「ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｓｏｌｉｄ ｓｈｅｅｔ」として入手可能な汎用シリコーンシートである。

【0054】

[0060]可撓性ポリマーシートは、ガス充填可撓性バッグの壁に配置され、バッグの内部からのガス流路が開放されるときにガス充填可撓性バッグを圧縮して排気するのに十分である限り、任意の密度を有することができる。例えば、以下により詳細に説明するように、いくつかの実施形態では、シートは、約４ｍｍから約２０ｍｍの範囲の厚さ、および約３ｋｇ／ｍ^２から約１５ｋｇ／ｍ^２の範囲の密度を有する。

【0055】

[0061]一例としてシリコーンシートを使用すると、シートは約１．１から約１．５ｇ／ｃｍ^３の範囲の比重を有する。密度は比重（ｇ／ｃｍ^３）×厚さ（ｍｍ）＝Ｋｇ／ｍ^２で計算される。５Ｌバッグのためのバッグ受けデバイスが０．５６ｍ×０．４２ｍの寸法を有すると仮定すると、その面積は０．２３５ｍ^２である。厚さ８ｍｍ、比重１．２ｇ／ｃｍ^３のシリコーンシートを使用すると、密度＝１．２ｇ／ｃｍ^３×８ｍｍ＝９．６ｋｇ／ｍ^２である。５Ｌバッグのための排出システムの場合、０．２３５ｍ^２×９．６ｋｇ／ｍ^２＝２．２５ｋｇとなる。１０Ｌバッグのためのバッグ受けデバイスが０．６６ｍ×０．４７ｍの寸法を有すると仮定すると、その面積は０．３１ｍ^２である。厚さ８ｍｍ、比重１．２ｇ／ｃｍ^３のシリコーンシートを使用すると、密度＝１．２ｇ／ｃｍ^３×８ｍｍ＝９．６ｋｇ／ｍ^２である。１０Ｌバッグのための排出システムの場合、０．３１ｍ^２×９．６ｋｇ／ｍ^２＝２．９７ｋｇとなる。５０Ｌバッグのためのバッグ受けデバイスが０．９ｍ×０．７５ｍの寸法を有すると仮定すると、その面積は０．６７５ｍ^２である。厚さ１２ｍｍ、比重１．２５ｇ／ｃｍ^３のシリコーンシートを使用すると、密度＝１．２５ｇ／ｃｍ^３×１２ｍｍ＝１５ｋｇ／ｍ^２である。５０Ｌバッグのための排出システムの場合、０．６７５ｍ^２×１５ｋｇ／ｍ^２＝１０．１３ｋｇとなる。

【0056】

[0062]例えば、バッグが約２０Ｌ以上であるいくつかの実施形態では、より短い時間でバッグ排気を完了させるために、バッグがより少ない容積、例えば約５〜約１０Ｌを有するときに使用される厚さと比較して、より厚いシートが使用される。

【0057】

[0063]シートは、適切なサイズ、形状、および／または構成を有することができる。例えば、図３Ｃに示すように、シートは、バッグ受けデバイスの基部の本質的に同じ寸法を有することができ、または一部を切断されることができる。典型的には、シートは、圧縮されるバッグの可撓性壁の面積の少なくとも約７５％、好ましくはその面積の少なくとも約９０％を覆うのに十分な寸法を有するべきである。好ましくは、シートは、ガスが排出されるバッグのポートを覆ってはならない。

【0058】

[0064]図３Ｃに示す装置の実施形態を使用してバッグからガスを放出するために、可撓性ポリマーシート１２５０が、ガス充填可撓性容器５００の上側壁に接触して配置され、導管１２１５を通ってポート１２１０に至る流路が（例えば、導管上の閉じたクランプを開くことによって）開放され、バッグが圧縮されて、導管を通してガスが放出される。

【0059】

[0065]様々なガス流量計、ガス圧力調整器、ガス圧力変換器、変位測定センサ、ガス流量弁（ガス圧力逃がし弁を含む）、導管、およびコンピュータ制御ユニットを含む装置（これらの装置は、単一のハウジング内に複数の構成要素を有することができ、または別個のハウジング内に１つまたは複数の構成要素を含むことができる）、ソフトウェアプログラムが、本発明での使用に適している。

【0060】

[0066]実例として、適切なガス流量計は、例えば、熱質量流量計およびコリオリ質量流量計を含み、適切なガス圧力調整器は、例えば、前進圧コントローラなどのデジタル電子圧力コントローラを含み、適切な変位測定センサは、例えば、（バッグの壁との接触を必要としない）レーザ三角測量センサ、線形可変差動変圧器（ＬＶＤＴ；バッグの壁との接触を必要とする）、および容量性変位センサ（バッグの壁との接触を必要としないが、レバー装置のような金属表面を必要とする可能性がある）を含み、データを分析するための適切なソフトウェアプログラムは、例えば、Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ ＭＡＴＬＡＢを含む。

【0061】

[0067]本発明の実施形態によって使用するのに適合することができるコンピュータ制御ユニットを含む適切な装置の一例は、ＰＡＬＬＴＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆｌｏｗｓｔａｒ ＬＧＲ試験装置（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ニューヨーク州ポートワシントン）である。

【0062】

[0068]変位測定センサは、本発明の実施形態によって、様々な配置および構成で使用することができる。例えば、バイオコンテナの１つの可撓性表面の変位を測定するために、治具２５およびセンサ２０をも示している図３Ａ〜図３Ｃに例示的に示されるように、上面の変位を測定する変位センサをバイオコンテナの上に取り付けることができる。特に、センサ２０は、バイオコンテナトート７００自体に取り付けられた治具２５上に支持されてもよく（図３Ａ）、またはセンサは、バイオコンテナトート７００に隣接する床に自立する治具２５に取り付けられてもよい（図３Ｂ）。バッグ受けデバイス１１５０も示す図３Ｃに関して、センサはバッグ受けデバイスに取り付けられた治具上に支持されてもよく、または、センサはバッグ受けデバイスに隣接して自立する治具に取り付けられてもよい。

【0063】

[0069]変位測定を妨害する可能性のある振動または他の動きを最小にするために、センサの取付けは剛性でなければならない。必要に応じて、バイオコンテナの設置のばらつきを許容するために、試験に先立って、変位センサをバイオコンテナ上の適切な高さに配置するために、治具の高さ調整を行うことができる。変位センサの測定範囲および測定中のバイオコンテナの変位の予測される変化に応じて、アクチュエータを使用して、（コンピュータ制御ユニットの制御下で）試験中の変位センサの高さを調整することができる。

【0064】

[0070]以下の例は、本発明をさらに説明するが、無論、決してその範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【0065】

[0071]例１
この例は、本発明の実施形態による漏れ試験を示す。

【0066】

[0072]図１および図３Ｃに概略的に示すように（２Ｄバッグ用に）構成されたシステムは、可撓性ナイロンチューブおよび圧縮取付具を用いて接続されている圧力逃がし弁（圧力スイッチ（ＳＭＣ；ＩＳＥ１０−Ｍ５−Ｂ；圧力が圧力スイッチの作動圧力を超えて上昇する場合に常開弁への電気信号が遮断されるように配線されている）に連結されている常開ソレノイド弁）を含むソレノイドガス流量弁（１／４インチ）と、熱質量流量計（Ｂｒｏｎｋｈｏｒｓｔ Ｌｏｗ−ΔＰ−Ｆｌｏｗ；Ｆ−１０１−ＡＧＤ−２２−Ｖ、範囲５０〜２，５００ｓｃｃｍ）と、ガス圧力制御装置（Ｂｒｏｎｋｈｏｒｓｔ ＥＬ Ｐｒｅｓｓ；Ｐ−６０２ＣＶ−３５０Ｒ−ＡＧＤ−２２−Ｖ、５から１００ｍｂａｒｇまで調整可能）と、ガス圧力センサ（Ｖｅｇａｂａｒ；ＢＡＲ１４．Ｘ１ＳＡ１ＧＶ１、範囲０−１００ｍｂａｒｇ）と、レーザ三角測量変位センサ（Ｍｉｃｒｏ−Ｅｐｓｉｌｏｎ；ＩＬＤ２３００−５０ＬＬ、距離５０ｍｍ、分解能０．８μｍ、直線性１０μｍ）と、コンピュータシステム（ハードウェア：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＣｏｍｐａｃｔＤＡＱ、ソフトウェア：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌａｂｖｉｅｗ）であって、データはＭａｔｈｗｏｒｋｓ ＭＡＴＬＡＢソフトウェアプログラムを使用して処理のためにラップトップコンピュータに移動されている、コンピュータとを含む。

【0067】

[0073]圧力逃がし弁は、５０ｍｂａｒの試験圧力を上回るが、バイオコンテナが破裂する圧力より低い、６０ｍｂａｒの圧力で作動するように設定される。

【0068】

[0074]ガス流量計をバイパスしてガスを可撓性バッグに通す少なくとも１つの流路を使用することにより、可撓性バッグをより迅速に充填することが可能になる。所望に応じて、初期バイパス流量がガス流量計の最大測定範囲を超えてもよい。

【0069】

[0075]２Ｄ ５０Ｌバッグが、５０ｍｂａｒの試験圧力を使用して試験されている。不透明パッチが、変位測定のためにレーザ三角測量変位センサと整列されるように、バッグの上面に配置される。

【0070】

[0076]約１ｂａｒｇに調整された圧縮ガス供給源が、１つの滅菌フィルタを介してシステムの入口に接続され、システムの出口が、別の滅菌フィルタを介して、可撓性チューブを介して試験下のバイオコンテナ上の好都合なポートに接続される。

【0071】

[0077]バイオコンテナ上の他のすべてのポートは、可撓性チューブ上のピンチクランプによって閉じられる。

【0072】

[0078]充填時間を短縮するために、以下の充填シーケンスを使用してバイオコンテナを充填する。すなわち、弁Ｖ３が開かれて（Ｖ１、Ｖ２、Ｖ４、およびＶ５は閉じられる）、バイオコンテナを試験圧力まで迅速に充填するために、バイパス流体経路１１１ａを介する充填ラインを通じてガスが流れることを可能にされる。バイオコンテナ内の圧力が試験圧力に近づくと、弁Ｖ３が閉じられ、弁Ｖ２およびＶ４が開いて、流れが、ガス流量計周りのバイパス流体経路１１１ｂおよびガス圧力制御装置を通過する経路を定められる。バイオコンテナ内の圧力が試験圧力に近づくと、弁Ｖ１が開かれてガス流量計を通る流れが可能にされ、次に弁Ｖ２が閉じられ、それによって、ガスが流路２００に沿って流れる。ガス圧力制御装置のための設定点は、コンピュータシステムから提供される。圧力設定点は、測定されたガス流量で可撓性チューブに沿った圧力降下を補償されて、バイオコンテナ内の５０ｍｂａｒの試験圧力が与えられる。

【0073】

[0079]試験圧力に達すると、試験測定が開始される。

【0074】

[0080]ガス流量計を通るガス流量およびバイオコンテナの寸法の変化が、試験の開始から一定の間隔で、１０〜３０分間の期間にわたって測定される。

【0075】

[0081]バイオコンテナ内に検出可能な漏れが存在するか否かを確認するために、試験の開始から各時点までの時間に関してガス流量が数値的に積分されて、時刻ｔにおいてバイオコンテナに加えられるガスの量が与えられる。

【0076】

[0082]以下の式が使用される。

【数7】

式中、
Ｑは、時刻ｔにおけるバッグへの測定流速であり、
Ｋは、寸法変化をバッグの体積の増加に関係付ける定数であり、
ｄは時刻ｔにおける寸法変化であり、
Ｌは、漏れが存在する場合の漏れからの流れであり、漏れがなければＬ＝０である。

【0077】

[0083]漏れ流量は、上記の式を使用して計算される。ガス流量計にガスが通されるとき、流量のゼロからの最初の増加があるため、流量が最大値から減少し始めた時点から試験終了まで線形回帰が行われる。

【0078】

[0084]積分された体積／時間を変位／時間に対してグラフ化すると、漏れが検出されないため、ゼロを通る線形関係が示される。

【0079】

[0085]試験の終わりに、バイオコンテナは、弁Ｖ５を開き、弁Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３を閉じ、その後、Ｖ４を閉じることによって通気される。

【0080】

[0086]バイオコンテナが通気された後、可撓性チューブは試験システムから切り離され、漏れが検出されなければ、バイオコンテナを製造プロセスに入れることができる。

【0081】

[0087] 例２
この例は、加えられたガス量が、漏れがない場合は可撓性膨張可能バッグの変位（１次元の膨張）に比例することを示す。

【0082】

[0088]２Ｄバッグは１２０Ｌの容積を有する。試験のシステムおよび方法は、例１に略記載されている通りである。不透明パッチが、変位測定のためにレーザ三角測量変位センサと整列されるように、バッグの上面に配置される。

【0083】

[0089]バイオコンテナが膨張して試験圧力に達すると、バイオコンテナが膨張している間にこの圧力を維持するのに必要な流量が、１つの可撓性壁の変位と共に測定される。この期間中、バイオコンテナへの流れの積分（加えられる体積）は、変位センサによって測定されるものとしての、一次元でのバイオコンテナ膨張に比例する。

【0084】

[0090]図４に示すように、バッグの寸法変化（壁に垂直または垂直に近い方向に膨張するときに可撓性バッグ壁が動く距離の測定値）は、漏れ試験中の時間の関数として変化する。図５に示すように、加えられたガス量（時間に関する流量の積分）は、漏れがない場合はバッグの変位（１次元の膨張）に比例する。

【0085】

[0091]例３
この例は、２Ｄバッグを使用した、漏れが存在しない場合と、較正された漏れが存在する場合の両方における、本発明の別の実施形態による漏れ試験を示す。

【0086】

[0092]図２および図３Ｃに概略的に示すように構成されたシステムは、例１に略記載された構成要素を含む。

【0087】

[0093]弁Ｖ５Ａが弁Ｖ４の上流の分岐に設置され、弁Ｖ５Ａの後ろに第２の接続が設置され、弁Ｖ６が使用されて第２の接続がバイオコンテナから隔離される。通気は弁Ｖ７を介して第２のライン内の分岐として含まれ、ライン内のさらなる分岐が、弁Ｖ８を介して試験目的のための較正された漏れに接続される。

【0088】

[0094]２Ｄ １２０Ｌバッグが、５０ｍｂａｒの試験圧力を使用して試験されている。

【0089】

[0095]充填シーケンスは、弁Ｖ３およびＶ６を開くことによって実行されて（Ｖ１、Ｖ２、Ｖ４、Ｖ５Ａ、Ｖ７およびＶ８は閉じている）、ガスが第１のバイパス流路１１１ａに沿って流レルことを可能にされて、バイオコンテナが５０ｍｂａｒの試験圧力まで迅速に充填される。弁Ｖ６が開かれて、ガス圧力変換器を使用してバイオコンテナ内の圧力が検証されることが可能にされる。バイオコンテナ内の圧力がこの試験圧力に近づくと、弁Ｖ３が閉じられ、弁Ｖ２およびＶ４が開いて、流れが、ガス流量計周りの第２のバイパス流体経路１１１ｂおよびガス圧力制御装置を通過する経路を定められる。バイオコンテナ内の圧力が試験圧力に近づくと、弁Ｖ１が開かれて流路２００に沿ったガス流量計を通る流れが可能にされ、次に弁Ｖ２が閉じられる。ガス圧力制御装置のための５０ｍｂａｒの設定点は、コンピュータシステムから提供される。

【0090】

[0096]試験圧力に達し、安定すると、試験測定が開始される。

【0091】

[0097]ガス流量計を通るガス流量およびバイオコンテナの寸法の変化が、試験の開始から一定の間隔で、１０〜３０分間の期間にわたって測定される。

【0092】

[0098]システムの能力を実証するために、弁Ｖ８の下流に較正された漏れが設置され、導管３０１，３０２および３０５を含む流路３００を利用して、弁Ｖ１が開かれ、Ｖ２が閉じられた後に弁Ｖ８が開かれる。

【0093】

[0099]試験の終わりに、バイオコンテナは、弁Ｖ７を開き、弁Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３を閉じ、その後、Ｖ４を閉じ、導管３０９を通じて通気することによって通気される。

【0094】

[0100]弁Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ６およびＶ７が閉じたままで、弁Ｖ１、Ｖ５Ａ、Ｖ８を開くことにより、較正された漏れを流れる流量が独立して測定される。

【0095】

[0101]漏れ流量は、上記の式を使用して計算される。ガス流量計にガスが通されるとき、流量のゼロからの最初の増加があるため、流量が最大値から減少し始めた時点から試験終了まで線形回帰が行われる。

【0096】

[0102]図６は、漏れがない場合、および５０ｍｂａｒの差圧で２９ｓｃｃｍ（ｍｌ／分）の流量を与える較正された漏れが存在する場合の測定値を示す。

【0097】

[0103]例４
この例は、トート内の３Ｄバッグを使用した、漏れが存在しない場合と、較正された漏れが存在する場合の両方における、本発明の別の実施形態による漏れ試験を示す。

【0098】

[0104]図２および図３Ｂに概略的に示すように構成されたシステムは、例１に略記載された構成要素を含む。

【0099】

[0105]弁Ｖ５Ａが弁Ｖ４の上流の分岐に設置され、弁Ｖ５Ａの後ろに第２の接続が設置され、弁Ｖ６が使用されて第２の接続がバイオコンテナから隔離される。通気は弁Ｖ７を介して第２のライン内の分岐として含まれ、ライン内のさらなる分岐が、弁Ｖ８を介して試験目的のための較正された漏れに接続される。

【0100】

[0106]３Ｄ １０００Ｌバッグが、２５ｍｂａｒの試験圧力を使用して（トート内で）試験されている。不透明パッチが、変位測定のためにレーザ三角測量変位センサと整列されるように、バッグの上面（頂面）に配置される。

【0101】

[0107]充填シーケンスは、弁Ｖ３およびＶ６を開くことによって実行されて（Ｖ１、Ｖ２、Ｖ４、Ｖ５Ａ、Ｖ７およびＶ８は閉じている）、ガスが第１のバイパス流路１１１ａに沿って流れることを可能にされて、バイオコンテナが２５ｍｂａｒの試験圧力まで迅速に充填される。弁Ｖ６が開かれて、ガス圧力変換器を使用してバイオコンテナ内の圧力が検証されることが可能にされる。バイオコンテナ内の圧力がこの試験圧力に近づくと、弁Ｖ３が閉じられ、弁Ｖ２およびＶ４が開いて、流れが、ガス流量計周りの第２のバイパス流体経路１１１ｂおよびガス圧力制御装置を通過する経路を定められる。バイオコンテナ内の圧力が試験圧力に近づくと、弁Ｖ１が開かれて流路２００に沿ったガス流量計を通る流れが可能にされ、次に弁Ｖ２が閉じられる。ガス圧力制御装置のための２５ｍｂａｒの設定点は、コンピュータシステムから提供される。

【0102】

[0108]試験圧力に達し、安定すると、試験測定が開始される。

【0103】

[0109]ガス流量計を通るガス流量およびバイオコンテナの寸法の変化が、試験の開始から一定の間隔で、１０〜３０分間の期間にわたって測定される。

【0104】

[0110]システムの能力を実証するために、弁Ｖ８の下流に較正された漏れが設置され、導管３０１，３０２および３０５を含む流路３００を利用して、弁Ｖ１が開かれ、Ｖ２が閉じられた後に弁Ｖ８が開かれる。

【0105】

[0111]試験の終わりに、バイオコンテナは、弁Ｖ７を開き、弁Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３を閉じ、その後、Ｖ４を閉じ、導管３０９を通じて通気することによって通気される。

【0106】

[0112]弁Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ６およびＶ７が閉じたままで、弁Ｖ１、Ｖ５Ａ、Ｖ８を開くことにより、較正された漏れを流れる流量が独立して測定される。

【0107】

[0113]漏れ流量は、上記の式を使用して計算される。ガス流量計にガスが通されるとき、流量のゼロからの最初の増加があるため、流量が最大値から減少し始めた時点から試験終了まで線形回帰が行われる。

【0108】

[0114]図７は、漏れがない場合、および２５ｍｂａｒの差圧で９５ｓｃｃｍ（ｍｌ／分）の流量を与える較正された漏れが存在する場合の測定値を示す。

【0109】

[0115]本明細書中に引用された刊行物、特許出願および特許を含むすべての参考文献は、各参考文献が個々にかつ具体的に、参照により組み入れられると示され、その全体が本明細書に記載されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

【0110】

[0116]（特に添付の特許請求の範囲の文脈において）本発明を説明する文脈における用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および「少なくとも１つの」および同様の指示対象の使用は、本明細書中に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数形の両方をカバーするように解釈される。「少なくとも１つ」という用語に続く１つまたは複数の項目のリスト（例えば、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」）の使用は、本明細書中に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、リストされた項目から選択された１つの項目（ＡまたはＢ）、または、リストされた項目の２つ以上の任意の組合せ（ＡおよびＢ）を意味すると解釈されるべきである。「備える」、「有する」、「含む」および「含有する」という用語は、別段の記載がない限り、制限のない用語（すなわち、「含むが、これに限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書中で別段の指示がない限り、範囲内の各別個の値を個々に参照する簡略方法として役立つことのみを意図しており、各別個の値は本明細書に個別に記載されているかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書中に記載されるすべての方法は、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供されるあらゆる例、または例示的な文言（例えば、「〜など」）の使用は、単に本発明をよりよく示すことを意図しており、別段の特許請求がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる文言も、本発明の実践に不可欠な非特許請求の要素を示すものとして解釈されるべきではない。

【0111】

[0117]本発明を実施するために本発明者らに知られている最良の形態を含む、本発明の好ましい実施形態を本明細書に記載する。これらの好ましい実施形態の変形形態は、前述の説明を読むことにより当業者には明らかになるであろう。本発明者らは、当業者がこのような変形を適切なものとして使用することを期待しており、本発明者らは本発明が本明細書に具体的に記載されたものとは別の方法で実施されることを意図する。したがって、本発明は、適用法によって許容されるように、添付の特許請求の範囲に記載された主題のすべての改変形態および均等物を含む。さらに、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、それらのすべての可能な変形における上記の要素の任意の組合せが本発明に包含される。

【符号の説明】

【0112】

１１…ガス流量計、１２…ガス圧力調整器、ガス圧力制御装置、１３…圧力変換器、１４…圧力逃がし弁、２０…変位センサ、２５…治具、５０…装置、１００…導管、１００ａ…導管、１０１…導管、１０１ａ…導管、１０１ｂ…導管、１０２…導管、１０３…導管、１０３ａ…導管、１１０…導管、１１１ａ…第１のバイパス流路、１１１ｂ…第２のバイパス流路、１１２…導管、２００…流路、２０１…導管、２０２…導管、２０３…導管、２０４…導管、２０５…導管、２０６…導管、２０７…導管、２０８…導管、２０９…導管、３００…流路、３０１…導管、３０２…導管、３０３…導管、３０４…導管、３０５…導管、３０６…導管、３０９…導管、４００ａ…滅菌フィルタ、４００ｂ…滅菌フィルタ、４００ｃ…滅菌フィルタ、５００…可撓性膨張可能バッグ、７００…バイオコンテナトート、１０００…システム、１１００…基部、１１０１…表面、１１１０…隆起壁、１１１１…部分、１１２０…切り欠き、１１３０…固定具、１１３２Ａ…アーム、１１３２Ｂ…アーム、１１３３Ｂ…スロットまたは切り欠き、１１５０…バッグ受けデバイス、１１５５…舌端部、１２０１…可撓性側壁、１２０２…可撓性側壁、１２１０…ポート、１２１５…導管、１２５０…可撓性ポリマーシート、２０００…通気のための装置、Ｖ１…弁、Ｖ２…弁、Ｖ３…弁、Ｖ４…弁、Ｖ５…弁、Ｖ５Ａ…弁、Ｖ６…弁、Ｖ７…弁、Ｖ８…弁

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】