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特許6562902生体血管内血液置換用液体、生体血管内血液置換用液体製剤およびプレフィルドシリンジ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6562902
(24)【登録日】2019年8月2日
(45)【発行日】2019年8月21日
(54)【発明の名称】生体血管内血液置換用液体、生体血管内血液置換用液体製剤およびプレフィルドシリンジ
(51)【国際特許分類】
A61K 49/00 20060101AFI20190808BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20190808BHJP
A61K 47/10 20060101ALI20190808BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20190808BHJP
A61K 47/18 20060101ALI20190808BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20190808BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20190808BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20190808BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20190808BHJP
A61J 1/06 20060101ALI20190808BHJP
A61M 25/06 20060101ALN20190808BHJP
【ＦＩ】
A61K49/00
A61K9/08
A61K47/10
A61K47/12
A61K47/18
A61K47/22
A61K47/26
A61K47/36
A61K47/38
A61J1/06 G
!A61M25/06 550
【請求項の数】10
【全頁数】21
(21)【出願番号】特願2016-509899(P2016-509899)
(86)(22)【出願日】2014年11月12日
(86)【国際出願番号】JP2014080001
(87)【国際公開番号】WO2015145860
(87)【国際公開日】20151001
【審査請求日】2017年11月8日
(31)【優先権主張番号】特願2014-70571(P2014-70571)
(32)【優先日】2014年3月28日
(33)【優先権主張国】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000109543
【氏名又は名称】テルモ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100089060
【弁理士】
【氏名又は名称】向山 正一
(72)【発明者】
【氏名】中村 宏司
(72)【発明者】
【氏名】森 功
(72)【発明者】
【氏名】時田 昌典
【審査官】
名和 大輔
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０１３−５００１４２（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２０１０−５１２２３０（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１２／１０２２１０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２０１１−５０７６３５（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開２０１５−０１００６５（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９
Ａ６１Ｋ ４９／００−４９／２２
Ａ６１Ｌ １５／００−３３／１８
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
生体血管内検査にあたり、生体血管内の検査対象部位の血液と置換するために、血管内に注入される生体血管内血液置換用液体であって、
前記血液置換用液体は、生体に無害な水性媒体と、前記水性媒体に添加された生体に無害かつ、ゲル化特性を付与するためのゲル化特性付与物とからなり、かつ、前記血液置換用液体は、血管内注入時では、粘度が３ｍＰａ・ｓ以下であり、さらに、前記ゲル化特性付与物は、グリチルリチン酸と塩基性アミノ酸との混合物、キチンまたはキトサンとヒアルロン酸との混合物、または、コンドロイチン硫酸と塩基性化合物との混合物であることを特徴とする生体血管内血液置換用液体。
前記血液置換用液体は、生体に無害な水性媒体と、前記水性媒体に添加された生体に無害かつ、ゲル化特性を付与するためのゲル化特性付与物とからなり、かつ、前記血液置換用液体は、血管内注入時では、粘度が３ｍＰａ・ｓ以下であり、さらに、前記ゲル化特性付与物は、グリチルリチン酸と塩基性アミノ酸との混合物、キチンまたはキトサンとヒアルロン酸との混合物、または、コンドロイチン硫酸と塩基性化合物との混合物であることを特徴とする生体血管内血液置換用液体。
【請求項2】
前記水性媒体が、無菌水、生理食塩水あるいは緩衝液である請求項１に記載の生体血管内血液置換用液体。
【請求項3】
前記血液置換用液体は、少なくとも３０℃以下では、粘度が３ｍＰａ・ｓ以下であり、２５℃以上にてゲル化特性を発揮するものである請求項１または２に記載の生体血管内血液置換用液体。
【請求項4】
前記ゲル化特性付与物は、前記グリチルリチン酸と前記塩基性アミノ酸との混合物である請求項１ないし３のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
【請求項5】
前記ゲル化特性付与物は、グリチルリチン酸モノアンモニウムとチアミン塩化物塩酸塩との混合物である請求項４に記載の生体血管内血液置換用液体
【請求項6】
前記血液置換用液体は、粘度調整剤として、親水性高分子を含有している請求項１ないし５のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
【請求項7】
前記粘度調整剤は、ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、フィコール、ポリビニルアルコール、スチレン− 無水マレイン酸交互共重合体、ジビニルエーテル−無水マレイン酸交互共重合体、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド、ポリメタアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタアクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアスパルトアミド、合成ポリアミノ酸からなる群より選択された少なくとも１種である請求項６に記載の生体血管内血液置換用液体。
【請求項8】
医療用容器と該容器に充填された請求項１ないし７のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体とからなることを特徴とする生体血管内血液置換用液体製剤。
【請求項9】
外筒と、前記外筒内に収納されたガスケットと、前記外筒の先端部を封止する封止部と、前記外筒内に充填された請求項１ないし７のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体とからなることを特徴とするプレフィルドシリンジ。
【請求項10】
前記プレフィルドシリンジは、前記血管内血液置換用液体が充填された状態にて加熱滅菌されている請求項９に記載のプレフィルドシリンジ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、血管の状態の画像診断時に用いられる生体血管内血液置換用液体、生体血管内血液置換用液体製剤およびそれを充填したプレフィルドシリンジに関するものである。【背景技術】
【0002】
光技術を利用した血管内診断装置が近年、大きく進歩している。光技術を利用した装置の代表例として光干渉断層診断装置（ＯＣＴ：Ｏｐｔｉｃａｌ Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）があげられる。この装置を使用することにより、血管の性状観測（例えば、血管断面、血管内面）が可能となっただけでなく、観察画像の３Ｄによる可視化および血管性状の定量化が可能となった。光干渉断層診断装置は、先端に光学レンズ及び光学ミラーを内蔵するプローブを取り付けた光ファイバを血管内に挿入し、光ファイバの先端側に配置した光学ミラーをラジアル走査させながら、血管内に光を照射し、生体組織からの反射光をもとに血管の内面画像を描出するものである。さらに、次世代ＯＣＴといわれている光学振動数領域画像化法（Ｏｐｔｉｃａｌ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ｄｏｍａｉｎ Ｉｍａｇｉｎｇ：ＯＦＤＩ）を用いる画像診断装置である特開２０１１−２０６３７５（特許文献１、本件出願人が提案）がある。【0003】
血管内画像診断時には、ガイドワイヤーを介して観測部位へと血管内画像診断用カテーテルを送達させて、血管内画像診診断を行うことになる。この血管内画像診断時には、赤血球等の血球成分を含む血液による光、超音波の反射が起こることがあり、目的とする血管の高い精度の断層画像、内面画像を構成する妨げとなる。このため、血管内画像診断時には、診断対象血管内より、血球成分を除去する必要がある。【0004】
臨床現場では、高い粘度を有する造影剤等の液体、または生理食塩水を血管内に注入して血球成分が無い状態を一時的に作り出した後、画像診断性を行っている。この上記液体を放出する操作は、一般にフラッシュ操作と呼ばれ、その際に放出する液体が、いわゆるフラッシュ液である。【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】特開２０１１−２０６３７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
上述したように、生理食塩水をフラッシュ液として用いた場合、血液排出持続時間が短く、良好な血液性状測定、言い換えれば、画像診断を行えないものであった。また、フラッシュ液として、造影剤を用いることは、造影剤腎症に代表される副作用を引き起こすことがある。このため、造影剤量を抑制することが求められている。また、フラッシュ液は、ガイディングカテーテルを通じで注入されるため、フラッシュ液の粘度は、注入抵抗力に大きく影響する。また、フラッシュ液の注入抵抗は、フラッシュ液の流路となるカテーテルの内径にも大きく影響を受ける。そして、フラッシュ液の注入抵抗力が、過度に高いと、フラッシュ液の注入不良が起こる可能性がある。【0007】
そこで、本発明の目的は、造影剤を用いることなく、注入抵抗も少なく、かつ、十分な血液排除性とある程度の持続性を有する生体血管内血液置換用液体、生体血管内血液置換用液体製剤およびプレフィルドシリンジを提供するものである。【課題を解決するための手段】
【0008】
上記目的を達成するものは、以下のものである。生体血管内検査にあたり、生体血管内の検査対象部位の血液と置換するために、血管内に注入される生体血管内血液置換用液体であって、前記血液置換用液体は、生体に無害な水性媒体と、前記水性媒体に添加された生体に無害かつ、ゲル化特性を付与するためのゲル化特性付与物とからなり、かつ、前記血液置換用液体は、血管内注入時では、粘度が３ｍＰａ・ｓ以下であり、さらに、前記ゲル化特性付与物は、グリチルリチン酸と塩基性アミノ酸との混合物、キチンまたはキトサンとヒアルロン酸との混合物、または、コンドロイチン硫酸と塩基性化合物との混合物である生体血管内血液置換用液体。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【発明を実施するための形態】
【0010】
本発明の生体血管内血液置換用液体およびそれを用いた生体血管内血液置換用液体製剤およびプレフィルドシリンジについて、実施例を用いて説明する。本発明の生体血管内血液置換用液体１は、生体血管内検査にあたり、生体血管内の検査対象部位の血液と置換するために、血管内に注入されるものである。そして、血液置換用液体１は、生体に無害な水性媒体と、水性媒体に添加された生体に無害かつ、ゲル化特性を付与するためのゲル化特性付与物とからなり、かつ、血液置換用液体は、血管内注入時では、粘度が３ｍＰａ・ｓ以下である。
【0011】
本発明の血管内血液置換用液体は、水性媒体に、適量のゲル化特性付与物を添加し、撹拌することにより、容易に作成することができる。また、本発明の生体血管内血液置換用液体製剤は、医療用容器とこの容器に充填された上記の血管内血液置換用液体とからなる生体血管内血液置換用液体製剤である。
【0012】
また、本発明の血管内血液置換用液体充填済みプレフィルドシリンジ１０は、外筒１２と、外筒１２内に摺動可能に収納されたガスケット１６と、外筒１２の先端部を封止する封止部１５と、外筒内に充填された上記の血管内血液置換用液体１とからなる。外筒、ガスケットおよび封止部は予め滅菌したものを用いることが好ましい。滅菌の方法は特に限定されず、例えば、ろ過滅菌、高圧蒸気滅菌法、乾式加熱滅菌法、エチレンオキサイドガス滅菌法、放射線（例えば、電子線、Ｘ線、γ線など）滅菌法、オゾン水による滅菌法、過酸化水素水を用いる滅菌法を用いることができる。
【0013】
本発明の生体血管内血液置換用液体１およびプレフィルドシリンジ１０は、例えば、図１に示すように、生体血管内に挿入された管状体（例えば、カテーテル、プローブ）を用いて、血管内に射出することにより使用される。図１に示すものでは、血管５内に、ガイディングカテーテル３が挿入されており、さらに、ガイディングカテーテル内には、画像診断用生体内挿入用プローブ２が挿入されている。また、ガイディングカテーテル３のハブ３２のサイドポート３３に、血管内血液置換用液体充填済みプレフィルドシリンジ１０が装着されている。そして、画像診断用生体内挿入用プローブ２の先端部を診断対象部位付近に配置した後、ガイディングカテーテル３に装着されたプレフィルドシリンジ１０のプランジャー１７を押し込むことにより、血管内血液置換用液体１は、ガイディングカテーテル３内を通り、その先端より血管内に射出される。射出された血管内血液置換用液体１により、当該部位の血液が押し流され、射出部位は、血管内血液置換用液体が充満する状態となる。これにより、画像診断用生体内挿入用プローブ２による血液の影響を受けない血管診断用情報を得ることができる。
【0014】
本発明の生体血管内血液置換用液体１は、生体に無害な水性媒体と、水性媒体に添加された生体に無害かつ、ゲル化特性を付与するためのゲル化特性付与物とからなる。水性媒体としては、無菌水、生理食塩水あるいは緩衝液などが好適に使用される。無菌水としては、蒸留水、ＲＯ水などの注射用水が好適である。また、生体血管内血液置換用液体１は、少なくとも３０℃以下では、粘度が３ｍＰａ・ｓ以下、より好ましくは２ｍＰａ・ｓ以下であり、２５℃以上にてゲル化特性を発揮するものであることが好ましい。
これまで、２ｍＰａ・ｓ以上の粘度を有するフラッシュ液が血液除去に有効とされてきたが、検討したところ、２ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する液体であっても、ゲル化特性を有することにより、血液除去を達成しうることを確認した。
【0015】
また、生体血管内血液置換用液体の粘度は、３０℃において、３ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましい。このような粘度であれば、血管内への注入時における注入抵抗も少なく、注入も容易である。ゲル化特性付与物としては、単体としてその機能を発揮するものと、２種以上の化合物を混合することにより発揮するものがある。
【0016】
単体としてゲル化特性付与物機能するものとしては、例えば、ムコ多糖類、増粘多糖類およびリン酸基、カルボン酸基あるいは硫酸基を有する化合物であり、グリチルリチン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、アルギン酸、硫酸アンモニウム、デキストラン硫酸、グルクロン酸およびこれら塩類ないし誘導体などがあげられる。また、２材以上の化合物を混合することにより調製されるゲル化特性付与物としては、化合物がイオン結合、水素結合、ファンデルワールス力等の化学的または物理的な相互作用によりゲルへと変化するものがまる。そのようなゲル化特性付与物としては、例えば、グリチルリチン酸類と塩基性アミノ酸またはその誘導体との混合物、キチンまたはキトサンもしくはその誘導体とヒアルロン酸またはその誘導体との混合物、コンドロイチン硫酸またはその誘導体と塩基性化合物との混合物などがある。
【0017】
ゲル化特性付与物は、水性媒体と混和する前に予め溶媒に溶解してもよい。親水性高分子を溶解する溶媒は特に限定されないが、水と混和する必要性を考えると、水、アルコール類、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなどが望ましく、水であることが最も好ましい。親水性高分子としては、分子量が２００〜１００００００のものが好ましく、特に、４００〜４００００のものが好ましい。【0018】
また、生体血管内血液置換用液体１は、本発明の主旨を逸脱しない範囲において、粘度調整剤として、親水性高分子を含有していてもよい。親水性高分子は特に限定されないが、デキストランを含まず、水溶性であることが好ましい。また、親水性高分子とは、同一の構造（モノマー）が繰り返しで配列しているものである。疾患背景を考慮して、親水性高分子が肝臓などで直接グルコースに分解し、血中グルコース濃度を増加させるような化合物は望ましくない。この範疇に帰属する親水性高分子としてデキストランがある。【0019】
本発明における親水性高分子としては、具体的には、ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、フィコール、ポリビニルアルコール、スチレン−無水マレイン酸交互共重合体、ジビニルエーテル− 無水マレイン酸交互共重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド、ポリメタアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタアクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアスパルトアミド、合成ポリアミノ酸などが挙げられる。親水性高分子は、水性媒体と混和する前に予め溶媒に溶解してもよい。親水性高分子を溶解する溶媒は特に限定されないが、水と混和する必要性を考えると、水、アルコール類、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなどが望ましく、水であることが最も好ましい。親水性高分子としては、分子量が２００〜１００００００のものが好ましく、特に、４００〜４００００のものが好ましい。
【0020】
本発明において、適切な親水性高分子を選択することにより、粘度２ｍＰａ・ｓ以上の生体血管内置換用液体を得ることも可能であり、この場合、ゲル化特性付与物を含有しないことも考えられる。このようなゲル化特性付与物を含有しないタイプの生体血管内血液置換用液体について説明する。
この実施例の生体血管内血液置換用液体は、生体血管内検査にあたり、生体血管内の検査対象部位の血液と置換するために、血管内に注入されるものである。そして、血液置換用液体は、生体に無害な水性媒体と、水性媒体に粘度を高めるために添加された親水性高分子とからなる透明性水性液体である。
そして、血管内血液置換用液体の粘度は、親水性高分子の濃度（添加量）に依存するため、血管内血液置換用液体の粘度設計が容易である。このため、好適な粘度を有する血管内血液置換用液体の作成が容易である。さらに、この実施例の血管内血液置換用液体は、水性媒体に、適量の親水性高分子を添加し、撹拌することにより、容易に作成することができる。
また、この実施例の生体血管内血液置換用液体製剤は、医療用容器とこの容器に充填された上記の血管内血液置換用液体とからなる生体血管内血液置換用液体製剤である。
【0021】
また、この実施例の血管内血液置換用液体充填済みプレフィルドシリンジにおいても、図２および図３に示したプレフィルドシリンジと同様に、プレフィルドシリンジは、外筒１２と、外筒１２内に摺動可能に収納されたガスケット１６と、外筒１２の先端部を封止する封止部１５と、外筒内に充填された上記の血管内血液置換用液体１とからなる。外筒、ガスケットおよび封止部は予め滅菌したものを用いることが好ましい。滅菌の方法は特に限定されず、例えば、ろ過滅菌、高圧蒸気滅菌法、乾式加熱滅菌法、エチレンオキサイドガス滅菌法、放射線（例えば、電子線、Ｘ線、γ線など）滅菌法、オゾン水による滅菌法、過酸化水素水を用いる滅菌法を用いることができる。
【0022】
この発明の生体血管内血液置換用液体およびプレフィルドシリンジは、上述した実施例と同様に、図１に示し、説明したように、生体血管内に挿入された管状体（例えば、カテーテル、プローブ）を用いて、血管内に射出することにより、使用される。これにより、画像診断用生体内挿入用プローブ２による血液の影響を受けない血管診断用情報を得ることができる。【0023】
この実施例の生体血管内血液置換用液体１は、生体に無害な水性媒体と、水性媒体に粘度を高めるために添加された親水性高分子とからなる。親水性高分子は特に限定されないが、デキストランを含まず、水溶性であることが好ましい。本発明における親水性高分子とは、同一の構造（モノマー）が繰り返しで配列しているものである。疾患背景を考慮して、親水性高分子が肝臓などで直接グルコースに分解し、血中グルコース濃度を増加させるような化合物は望ましくない。この範疇に帰属する親水性高分子としてデキストランがある。
【0024】
この発明における親水性高分子としては、具体的には、ポリエチレングリコール、フィコール、ポリビニルアルコール、スチレン−無水マレイン酸交互共重合体、ジビニルエーテル− 無水マレイン酸交互共重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド、ポリメタアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタアクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアスパルトアミド、合成ポリアミノ酸などが挙げられる。【0025】
親水性高分子は、水性媒体と混和する前に予め溶媒に溶解してもよい。親水性高分子を溶解する溶媒は特に限定されないが、水と混和する必要性を考えると、水、アルコール類、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなどが望ましく、水であることが最も好ましい。水性媒体としては、無菌水もしくは生理食塩水、緩衝液が使用される。無菌水としては、蒸留水、ＲＯ水などが使用される。親水性高分子としては、分子量が２００〜１００００００のものが好ましく、特に、４００〜４００００のものが好ましい。【0026】
また、生体血管内血液置換用液体の粘度は、２〜１００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、特に、３〜１０ｍＰａ・ｓであることが好ましい。粘度が２ｍＰａ・ｓ以上であれば、生体血管内血液置換用液体にある程度の粘度を付与することができ、血管内への射出後、ある程度の時間、生体血管内血液置換用液体を滞留させることができる。また、粘度が、１００ｍＰａ・ｓ以下であれば、過剰な時間、血管内にとどまることがない。生体血管内血液置換用液体１における親水性高分子の濃度は、使用する親水性高分子の種類および分子量により相違するが、前記粘度を達成できる濃度であれば限定されない。
【0027】
そして、この実施例の血管内血液置換用液体としては、上述した水性媒体とポリビニルピロリドン以外の物質を実質的に有しないものであることが好ましい。特に、この実施例の血管内血液置換用液体としては、水性媒体が無菌水であり、かつ、ポリビニルピロリドン以外の物質を実質的に有しないものであることが好ましい。【0028】
また、本発明の生体血管内血液置換用液体製剤は、医療用容器とこの容器に充填された上記の血管内血液置換用液体とからなる生体血管内血液置換用液体製剤である。医療用容器としては、例えば、ソフトバッグ、パウチ容器、プラスチックボトル等の輸液用容器、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジなどを用いることができる。血管内血液置換用液体としては、上述したいずれのタイプのものを用いてもよい。本発明の血管内血液置換用液体を充填するために使用される容器としては、各国で要求されている法規制を満たしているものであればよい。
本発明の生体血管内置換用液体を充填する容器としては、一般的に医療用容器として使用されている上記の医療用容器があげられる。本発明の用途を鑑みると、後述するプレフィルドシリンジ製剤が好適である。
【0029】
医療用容器がバッグである場合には、その材質は、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ−（４−メチルペンテン−１）、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、環状ポリオレフィンのような各種樹脂が好ましい。なお、血管内血液置換用液体の容器としてバッグを選択した場合、医療現場でシリンジに移しかえる作業が必要となる。選択するシリンジ外筒の材料は特に限定されない。例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ−（４−メチルペンテン−１）、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、環状オレオフィン共重合体、環状ポリオレフィンのような各種樹脂で成形されたシリンジ外筒を好ましく使用することができる。【0030】
本発明の血管内血液置換用液体充填済みプレフィルドシリンジ１０は、図１ないし図３に示すように、外筒１２と、外筒１２内に摺動可能に収納されたガスケット１６と、外筒１２の先端部を封止する封止部１５と、外筒内に充填された上記の血管内血液置換用液体１と、ガスケット１６に装着されたプランジャ１７とからなる。そして、プレフィルドシリンジ１０は、血管内血液置換用液体が充填された状態にて加熱滅菌されていることが好ましい。外筒１２は、外筒本体部４１と、外筒本体部４１の先端部に設けられたノズル部４２と、外筒本体部４１の後端部に設けられたフランジ部４４を備える。
外筒１２は、透明もしくは半透明材料により、好ましくは、酸素透過性、水蒸気透過性の少ない材料により形成された筒状体である。
【0031】
外筒本体部４１は、ガスケット１６を液密かつ摺動可能に収納するほぼ筒状の部分であり、ノズル部４２は、外筒本体部４１より小径の筒状部となっている。また、外筒本体部４１の先端部（肩部）は、ノズル部４２に向かってテーパー状に縮径している。また、この実施例の外筒１２は、ノズル部４２を被包するカラー部４３を備える。ノズル部４２は、外筒１２の先端に設けられており、先端に外筒内の薬液等を排出するための開口を備えるとともに先端に向かってテーパー状に縮径するように形成されている。カラー部４３は、ノズル部４２を取り囲むようにノズル部４２と同心的に円筒状に形成されている。カラー部４３の内周面には、後述する封止部材であるシールキャップ１５のノズル部収納部５１の外周面に形成された螺旋状突出部およびガイディングカテーテル３のサイドポート３３の後端突出部などと螺合可能な螺旋状溝部が形成されている。フランジ部４４は、外筒１２の後端全周より垂直方向に突出するように形成された楕円ドーナツ状の円盤部である。フランジ部４４は、向かい合う幅広となった２つの把持部を備える。【0032】
外筒１２の形成材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ−（４−メチルペンテン−１）、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、環状オレフィン共重合体、環状ポリオレフィンのような各種樹脂が挙げられるが、その中でも成形が容易で耐熱性があることから、ポリプロピレン、環状オレフィン共重合体、環状ポリオレフィンのような樹脂が好ましい。【0033】
封止部材であるシールキャップ１５は、キャップ本体５０と、キャップ本体内に収納されたシール部材５３とからなる。キャップ本体５０は、図３に示すように、キャップ状に作製されており、ノズル部収納部５１、カラー部収納部５２、ノズル部収納部５１の内面に設けられたシール部材保持部を有する。ノズル部収納部５１は、シールキャップ１５の中央部に設けられ、一端が閉塞し、他端が開口した円筒状部である。ノズル部収納部５１の内径は、一端から他端までほぼ同一径となっている。また、ノズル部収納部５１の外周面には、外筒１２のカラー部４３の内周面に形成された螺旋状溝部と螺合可能な螺旋状突出部が形成されている。【0034】
シールキャップの形成材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ−（４−メチルペンテン−１）、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、環状ポリオレフィンのような各種樹脂が挙げられる。また、シール部材５３の形成材料としては、例えば、天然ゴム、イソプレンゴム、ブタジエンゴム、フッ素ゴム、シリコーンゴム等の合成ゴム、オレフィン系エラストマーやスチレン系エラストマー等の熱可塑性エラストマー等を使用することが好ましい。【0035】
ガスケット１６は、図２および図３に示すようにほぼ同一外径にて延びる本体部と、この本体部に設けられた複数の環状リブ（この実施例では２つ）を備え、これらリブが、外筒１２の内面に液密に接触する。また、ガスケット１６の先端面は、外筒１２の先端内面に当接した時に、両者間に極力隙間を形成しないように、外筒１２の先端内面形状に対応した形状となっている。また、ガスケット１６は、その後端部にプランジャー装着部を備えている。この実施例では、プランジャー装着部は、ガスケットの後端部より内部に延びる凹部と、この凹部の内面に形成された雌ねじ部により構成されている。【0036】
ガスケット１６の形成材料としては、弾性を有するゴム（例えば、ブチルゴム、ラテックスゴム、シリコーンゴムなど）、合成樹脂（例えば、ＳＢＳエラストマー、ＳＥＢＳエラストマーなどのスチレン系エラストマー、エチレン−αオレフィン共重合体等のポリオレフィン系エラストマーなど）等を使用することが好ましい。プランジャー１７は、先端部に筒状に突出する突出部を備え、突出部の外面にはガスケット１６の凹部と螺合する雄ねじが形成されている。また、プランジャー１７は、断面十字状の軸方向に延びる本体部と、後端部に設けられた押圧用の円盤部を備えている。この実施例のシリンジでは、プランジャー１７がガスケットにあらかじめ装着されているが、このようなものに限定されるものではない。プランジャーは、使用時にガスケットに装着するものであってもよい。
【0037】
次に、本発明の生体管内血液置換用液体の使用対象となるガイディングカテーテルおよび画像診断用生体内挿入用プローブについて説明する。なお、ガイディングカテーテルおよび画像診断用生体内挿入用プローブは、例示であり、このようなものに限定されるものではない。
図４に示すガイディングカテーテル３は、中空の所定長を有するカテーテルチューブ３１と、カテーテルチューブ３１の後端部に装着された分岐ハブ３２とからなる。そして、カテーテル３は、カテーテルチューブ３１の先端から分岐ハブ３２の開口部３４まで延びるルーメン３５を備えている。そして、分岐ハブ３２の開口部３４は、画像診断用生体内挿入用プローブの挿入口として用いられる。また、分岐ハブ３２のサイドポート３３は、本発明の血管内血液置換用液体充填済みプレフィルドシリンジ１０の接続用ポートとして用いられる。
【0038】
図５および図６に示す画像診断用生体内挿入用プローブは、体腔内（ガイディングカテーテル内）に挿入されるシース２０と、シース２０内に挿入されたデータ取得用シャフト６０とからなる。データ取得用シャフト６０は、駆動伝達中空シャフト６２と、中空シャフト６２内を貫通し、かつ、中空シャフト６２の先端部より露出したチップ部６４を有する光ファイバ６１とを備え、かつ、基端部にて付与される回転力により回転する。【0039】
この実施例の光生体内挿入用プローブ２は、データ取得用シャフト６０と、データ取得用シャフトを収納するシース２０と、データ取得用シャフトが貫通しかつシース２０より基端側に位置する操作部材２１とを備える。シース２０は、基端より先端方向に延びるデータ取得用シャフトを収納するためのシャフトルーメン６７を有する先端が閉塞したチューブ体である。シース２０は、シースチューブと、シースチューブの基端に設けられた耐キンクプロテクター２５と、プロテクター２５の基端部に固定された基部チューブ２３と、基部チューブ２３の基端に固定されたチューブハブ２４とを備えている。
そして、この実施例の生体内挿入用プローブ２では、シースチューブは、内側チューブ７０、中間チューブ６３、外側チューブ６５により構成されている。そして、プロテクター２５は、シースチューブの基端部に固定されている。プロテクター２５の基端部には、所定長基端側に延びる基部チューブ２３が固定されている。基部チューブ２３の基端部には、チューブハブ２４が固定されている。
【0040】
データ取得用シャフト６０は、図５および図６に示すように、駆動伝達中空シャフト６２と、中空シャフト６２内を貫通し、かつ、中空シャフト６２の先端部より露出したチップ部６４を有する光ファイバ６１と、光ファイバ６１の基端部に接続されたコネクタと、中空シャフト６２の基端部とコネクタとを接続する接続部材２６とを備える。データ取得用シャフト６０は、コネクタにて与えられる回転力により回転する。駆動伝達中空シャフト６２は、基端より先端まで貫通した内腔部を有する所定長を有する中空体である。そして、内腔部は、光ファイバを収納可能なものとなっている。駆動伝達中空シャフト６２としては、コイル、丸線或いは平板状の金属をコイル状あるいはブレード状に単層もしくは多層に巻いたもの、樹脂チューブに金属製剛性付与体を被覆もしくは埋設したものなどが使用される。【0041】
光ファイバ６１としては、所定長延びる公知の中実の光ファイバを使用することができる。光ファイバとしては、例えば、シングルモード光ファイバを使用することができる。また、光ファイバのクラッドの外面は、ジャケットと呼ばれる樹脂材料で被覆されていることが好ましい。そして、光ファイバ６１の先端には、図６に示すように、チップ部６４が光学的に接続されている。この実施例の生体内挿入用プローブでは、チップ部６４としては、レンズが用いられている。【0042】
次に、本発明の生体管内血液置換用液体の使用方法について説明する。生体内挿入用プローブ２は、基端部（データ取得用シャフトのコネクタ部および操作部材２１の操作用保持部材の基端部）を外部装置（図示せず）に接続して使用する。
外部装置は、データ取得用シャフトのコネクタと連結され、データ取得用シャフトを高速回転させるための駆動源と、データ取得用シャフトの光ファイバに光を供給するための光源と、データ取得用シャフトのチップ部（レンズ部）より受光した光を用いて画像化する画像表示機能とを備えるものが用いられる。
【0043】
生体内挿入用プローブを使用する場合には、基端部が外部装置と接続された生体内挿入用プローブ２をあらかじめ挿入されているガイディングカテーテルを用いて、目的とする血管部位に挿入する。そして、図１に示すように、ガイディングカテーテル３の分岐ハブに接続されたプレフィルドシリンジを用いて、血管内に生体管内血液置換用液体を注入する。これにより、ガイディングカテーテルより所定距離先端側の血管部位内における血液は、生体管内血液置換用液体により押し流され、生体管内血液置換用液体が充満する状態となる。そして、外部駆動装置を駆動させ、データ取得用シャフトを回転させる。そして、シャフトとともに回転するチップ部より、生体情報を得る。そして、生体内挿入用プローブによる軸方向スキャンを行う場合は、プローブを軸方向に、かつ血管部位内を移動させることにより、新たな生体情報を得ることができる。【0044】
次に、本発明の生体管内血液置換用液体の使用対象となる画像診断用生体内挿入用プローブの他の例について説明する。この実施例の生体内挿入用プローブ１００は、本発明の生体内挿入用プローブを超音波生体内挿入用プローブに応用したものである。
この実施例の超音波生体内挿入用プローブ１００は、図７に示すように、体腔内に挿入されるシース１２０と、シース１２０内に挿入されたデータ取得用シャフト１０１とからなる。シース１２０については、上述したものと同じである。
そして、この実施例におけるデータ取得用シャフト１０１は、駆動伝達中空シャフト１０２と、中空シャフト１０２の先端部に固定された超音波振動子１０４と、外部駆動装置の接続部と接続可能なコネクタ１１０とを備え、コネクタ１１０にて付与される回転力により回転するデータ取得用シャフト１０１となっている。
【0045】
データ取得用シャフト１０１は、図８に示すように、チップ部として超音波を送受信するための超音波振動子機能を有するトランスデューサー１０４が用いられている。そして、データ取得用シャフト１０１は、トランスデューサー１０４を収納したトランスデューサーハウジング１０７を先端部に備えている。ハウジング１０７は、トランスデューサー１０４を露出させるための開口部を有する筒状体であり、その基端部にて、中空シャフト１０２の先端部に固定されている。ハウジング１０７の先端部には、先端方向に延びる回転安定化部材１０３が取り付けられている。回転安定化部材としては、図示するようなコイル体が好適である。駆動伝達中空シャフト１０２は、基端より先端まで貫通した内腔部を有する所定長を有する中空体である。【0046】
そして、中空シャフト１０２内には、図８に示すように、２本のリード線をよった信号線１０５を内蔵し、その先端は、トランスデューサー１０４の振動子に接続されている。また、信号線１０５の後端は、コネクタ１１０のレセプタクル（図示せず）に接続されている。コネクタ１１０は、コネクタハウジング１８１と、その外面に設けられた環状の弾性部材１８２を有する。そして、この実施例の生体内挿入用プローブ１００においても、データ取得用シャフト１０１は、回転するものとなっている。【0047】
生体内挿入用プローブ１００が接続される外部駆動装置（図示せず）は、モーターを含む駆動源とプローブより伝達される信号のピックアップ機能を備えている。外部駆動装置は、更に送受信回路と画像表示装置等を有するコンソールに電気的に接続される。そして、超音波を用いるこのタイプの画像診断においても、上述した光を用いるものと同様に、本発明の生体管内血液置換用液体が使用される。
【実施例】
【0048】
１．添加物として、以下のものを準備した。１）グリチルリチン酸モノアンモニウム （ＧＬＺＡ）： 丸善製薬株式会社製
２）ゼラチン： ゼライス株式会社
３）ポリビニルピロリドン：分子量約４０，０００、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製
４）チアミン塩化物塩酸塩： ＤＳＭジャパン株式会社製
５）ポリエチリングリコール４００：分子量約４００、ＰＥＧ４００（商品名）、関東化学株式会社製
【0049】
２．装置として、以下のものを準備した。１）ＯＦＤＩ血管内画像診断装置：ＬＵＮＡＷＡＶＥ（登録商標）、テルモ株式会社製
２）ガイディングカテーテル（６Ｆｒ，５Ｆｒ）：Ｈｅａｒｔｒａｉｌ（登録商標）、テルモ株式会社製
３）ガイドワイヤー：Ｒｕｎｔｈｒｏｕｇｈ（登録商標）、テルモ株式会社製
４）画像診断用生体内挿入用プローブ：ＦｉｒｓｔＶｉｅｗ（登録商標）、テルモ株式会社製
【0050】
３．乳酸緩衝液を以下のようにして作成した。塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム二水和物、Ｌ−乳酸ナトリウム液をそれぞれ６．０ｇ，０．３ｇ，０．２ｇ，６．２ｇ量りとり、水を加えて溶解する。さらに、水を加えて正確に１Ｌとする。
【0051】
４．グルコース・塩化ナトリウム溶液を以下のようにして作成した。グルコース、塩化ナトリウムを４．０ｇ， ０．９ｇをとり、水を加えて２００ｍＬとする。
５．チアミン塩化物塩酸塩溶液を以下のようにして作成した。
チアミン塩化物塩酸塩１ｇを水に溶解して、１００ｍｌとして、チアミン塩化物塩酸塩溶液を作成した。
【0052】
（実施例および比較例）以下のようにして実施例および比較例の生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成もしくは準備した。
【0055】
（実施例１）グリチルリチン酸モノアンモニウムを量りとり、乳酸緩衝液を加えてグリチルリチン酸モノアンモニウムとして０．０５ｍｇ／ｍＬの溶液を調製する。この液に、グリチルリチン酸モノアンモニウム：チアミンのモル比が、１：１となるようにチアミン塩化物塩酸塩溶液を加えて、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．０ｍＰａ・ｓであった。
【0056】
（実施例２）グリチルリチン酸モノアンモニウムを量りとり、乳酸緩衝液を加えてグリチルリチン酸モノアンモニウムとして０．１０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。この液に、グリチルリチン酸モノアンモニウム：チアミンのモル比が、１：１となるようにチアミン塩化物塩酸塩溶液を加えて、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．０ｍＰａ・ｓであった。
【0057】
（実施例３）グリチルリチン酸モノアンモニウムを量りとり、乳酸緩衝液を加えてグリチルリチン酸モノアンモニウムとして０．２０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。この液に、グリチルリチン酸モノアンモニウム：チアミンのモル比が、１：１となるようにチアミン塩化物塩酸塩溶液を加えて、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．０ｍＰａ・ｓであった。
【0058】
（実施例４）グリチルリチン酸モノアンモニウムを量りとり、乳酸緩衝液を加えてグリチルリチン酸モノアンモニウムとして０．５ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。この液に、グリチルリチン酸モノアンモニウム：チアミンのモル比が、１：１となるようにチアミン塩化物塩酸塩溶液を加えて、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．４ｍＰａ・ｓであった。
【0059】
（実施例５）グリチルリチン酸モノアンモニウムを量りとり、乳酸緩衝液を加えてグリチルリチン酸モノアンモニウムとして１．０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。この液に、グリチルリチン酸モノアンモニウム：チアミンのモル比が、１：１となるようにチアミン塩化物塩酸塩溶液を加えて、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．７ｍＰａ・ｓであった。
【0060】
（実施例６）実施例１のフラッシュ液５０ｍＬに、ゼラチン５０ｍｇを加えて溶解することにより、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．０ｍＰａ・ｓであった。
【0061】
（実施例７）実施例１のフラッシュ液５０ｍＬに、ゼラチン１００ｍｇを加えて溶解することにより、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．１ｍＰａ・ｓであった。
【0062】
（実施例８）実施例１のフラッシュ液５０ｍＬに、ゼラチン２００ｍｇを加えて溶解することにより、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．１ｍＰａ・ｓであった。
【0063】
（実施例９）実施例４のフラッシュ液５０ｍＬに、ＰＥＧ４００を１ｇを加えて溶解することにより、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．５ｍＰａ・ｓであった。
【0064】
（実施例１０）実施例４のフラッシュ液５０ｍＬに、ＰＥＧ４００を３ｇを加えて溶解することにより、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は１．５ｍＰａ・ｓであった。
【0065】
（実施例１１）実施例４のフラッシュ液５０ｍＬに、ＰＥＧ４００を６ｇを加えて溶解することにより、生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を作成した。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．７ｍＰａ・ｓであった。
【0066】
（比較例１）比較例１として、生理食塩液を用いた。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．０ｍＰａ・ｓであった。
【0067】
（比較例２）比較例２として、乳酸リンゲル液を用いた。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．０ｍＰａ・ｓであった。
【0068】
（比較例３）グリチルリチン酸モノアンモニウムを量りとり、乳酸緩衝液を加えてグリチルリチン酸モノアンモニウムとして０．２０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製し、フラッシュ液とした。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、１．０ｍＰａ・ｓであった。
【0069】
（比較例４）平均分子量４０，０００の低分子デキストランを含有する（製品名「大塚デキストランＬ注」、大塚製薬株式会社製）を用い、これをフラッシュ液とした。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、４．８ｍＰａ・ｓであった。
【0070】
（比較例５）オムニパーク３００注シリンジ（非イオン性造影剤、第１三共株式会社製）を準備し、これをフラッシュ液とした。このフラッシュ液の２０℃における粘度は、１３．３ｍＰａ・ｓであた。
【0071】
（比較例６）オムニパーク３５０（非イオン性造影剤、第１三共株式会社製）を準備し、これをフラッシュ液とした。このフラッシュ液の２５℃における粘度は、２６．７ｍＰａ・ｓであった。
上記フラッシュ液の粘度は、粘度計を用いて測定した。
【0072】
（実験１）ｉｎ ｖｉｔｒｏ画像診断評価上記の実施例および比較例の生体管内血液置換用液体（フラッシュ液）を用いて、モデル血管における画像診断評価を行った。モデル血管として、シリコンチューブを用いて、シリコンチューブ内に豚血液定流量ポンプ用いて流し、シリコンチューブの内径が３秒以上見える状態が続いた時に、画像診断が良好と判断した。なお、フラッシュ液の送液は、画像診断用生体内挿入用プローブとガイドワイヤーを挿入した外径の異なるガイディングカテ―テルについて行い、送液にはシリンジポンプを使用した。本実験における実験条件は、以下の通りである。
送液条件
豚血液送液速度： ２５０ｍＬ／ｍｉｎ
フラッシュ液送液速度： １５０ｍＬ／ｍｉｎ
フラッシュ液送液量： ２０ｍＬ
画像診断性についてｉｎ ｖｉｔｒｏで行った実験結果は、表１に示す通りであった。
【0073】
【表1】
【0074】
表１に示すように、すべての実施例１〜１１において、フラッシュ液適用後、５秒以上クリアーな画像診断が得られたことから、本発明のフラッシュ液が有効であることが示された。その一方で、比較例１〜３のフラッシュ液は、実施例１〜３と同等の粘度を有しているにも関わらず、画像診断性は悪いという評価結果となった。従って、本発明で検討したフラッシュ液は、粘度とは異なる要因により良好な画像診断性を達成したものと考える。
【0075】
また、比較例４〜６は、ＯＦＤＩによる血管造影で、現在一般的に使用されるフラッシュ液である。これらをフラッシュ液について画像診断性について評価した結果、６Ｆｒのガイディングカテーテルを使用した実施例においては、良好な画像診断性を示したが、５Ｆｒのガイディングカテーテルを用いた実施例では、良好な画像診断性は得られなかった。これは、溶液粘度が高いため、目的とする速度あるいは量を注入できないためであると推察する。その一方で、低粘度である本発明のフラッシュ液は、５Ｆｒのガイディングカテーテルを用いて良好な画像診断性が得られることが確認された。【0076】
（実験２）溶液粘度と注入抵抗値に関する実験を行った。
この実験にて用いたフラッシュ剤は、実施例１、３、４、６および７と比較例１、４、５を用いた。フラッシュ剤を２０ｍＬのシリンジに充填し、５Ｆｒおよび６Ｆｒのガイディングカテーテルに接続した。ガイディングカテーテルには、予め画像診断用生体内挿入用プローブおよびガイドワイヤーを挿入した状態で、ＡＵＴＯＧＲＡＰＨ（株式会社島津製作所製）を用いて、フラッシュ剤を押しだし、この押し出した際のかかる力の最大値を注入抵抗値として測定を行った。なお、フラッシュ剤の押しだす速度は、１００ｍＬ／ｍｉｎとした。結果は、表２に示す通りであった。
【0077】
【表2】
【0078】
表２に示すように、６Ｆｒおよび５Ｆｒのガイディングカテーテルを使用した時の注入抵抗値は、粘度依存的に増加することがわかった。さらに、６Ｆｒにおける注入抵抗値と比較して、５Ｆｒにおける注入抵抗値は、４倍以上高い値を示すことがわかった。特に、比較例４および比較例５における５Ｆｒ使用時の注入抵抗値は非常に高い値となった。これらのことから、注入抵抗値が過度に高くなることにより、一定速度で注入できない可能性がある。その結果として、実験１において、高粘度を有するフラッシュ液の５Ｆｒガイディングカテーテル使用時に良好な画像診断性が得られなかった理由は、高粘度に理由があると判断した。【0079】
（実験３）実施例４、比較例４および比較例６のフラッシュ液について、動物を用いて画像診断性を確認した。豚の血管内に６Ｆｒおよび５Ｆｒのガイディングカテーテルを挿入し、さらに、そのカテーテル内に準備したガイドワイヤー（外径 ０．３５ｍｍ）およびＯＦＤＩカテーテルを挿入した。このカテーテルを通じてフラッシュ液を注入し、血管内画像を取得した血管内画像は、血管内壁が目視できる画像をＣＬＥＡＲ ＦＲＡＭＥとして定義し、ＣＬＥＡＲ ＦＲＡＭＥ時間を取得した血管内画像から算出した。その結果を図９および図１０に示した。
【0080】
その結果、本発明である実施例４は、比較例４よりもＣＬＥＡＲ ＦＲＡＭＥ時間の延長が認められ、さらに、比較例６と同等あるいは延長が認められた。さらに、５Ｆｒのガイディングカテ―テル時においても６Ｆｒと同等のＣＬＥＡＲ ＦＲＡＭＥ時間が得られた。本実験結果より、この実施例のフラッシュ液は、低粘度であっても高粘度液と同等の画像診断性を有すること、および、内径の細いガイディングカテーテルを用いても良好な画像診断性を有することが確認でた。
【産業上の利用可能性】
【0092】
本発明の生体血管内血液置換用液体は、以下のものである。（１） 生体血管内検査にあたり、生体血管内の検査対象部位の血液と置換するために、血管内に注入される生体血管内血液置換用液体であって、
前記血液置換用液体は、生体に無害な水性媒体と、前記水性媒体に添加された生体に無害かつ、ゲル化特性を付与するためのゲル化特性付与物とからなり、かつ、前記血液置換用液体は、血管内注入時では、粘度が３ｍＰａ・ｓ以下である生体血管内血液置換用液体。
【0093】
この生体血管内血液置換用液体（いわゆる、フラッシュ液）は、血管内注入時では、溶液粘度が３ｍＰａ・ｓ以下の水性液体であるため、注入抵抗が少なく、対象血管内に容易に注入することができ、かつ、血管内に注入後では、含有するゲル化特性付与物により、十分な血液押出能を発揮し、かつ、ある程度の存在するため、血液の影響を受けることなく、画像診断用生体内挿入用プローブを用いて画像診断用情報を得ることできる。【0094】
また、上記の生体血管内血液置換用液体の実施態様は、以下のものであってもよい。（２） 前記水性媒体が、無菌水、生理食塩水あるいは緩衝液である上記（１）に記載の生体血管内血液置換用液体。
（３） 前記血液置換用液体は、少なくとも３０℃以下では、粘度が３ｍＰａ・ｓ以下であり、２５℃以上にてゲル化特性を発揮するものである上記（１）または（２）に記載の生体血管内血液置換用液体。
（４） 前記ゲル化特性付与物は、ムコ多糖類、増粘多糖類およびリン酸基、カルボン酸基あるいは硫酸基を有する化合物であり、グリチルリチン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、アルギン酸、硫酸アンモニウム、デキストラン硫酸、グルクロン酸およびこれら塩類ないし誘導体を含む上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
【0095】
（５） 前記ゲル化特性付与物は、２材以上の化合物を混合して調製されたものであり、かつ、化合物がイオン結合、水素結合、ファンデルワールス力等の化学的または物理的な相互作用によりゲルへと変化するものである上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。（６） 前記ゲル化特性付与物において、グリチルリチン酸類と塩基性アミノ酸またはその誘導体との混合物、キチンまたはキトサンもしくはその誘導体とヒアルロン酸またはその誘導体との混合物、コンドロイチン硫酸またはその誘導体と塩基性化合物との混合物である上記（５）に記載の生体血管内血液置換用液体。
（７） 前記血液置換用液体は、粘度調整剤として、親水性高分子を含有している上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
【0096】
（８） 前記粘度調整剤は、ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、フィコール、ポリビニルアルコール、スチレン− 無水マレイン酸交互共重合体、ジビニルエーテル−無水マレイン酸交互共重合体、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド、ポリメタアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタアクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアスパルトアミド、合成ポリアミノ酸からなる群より選択された少なくとも１種である上記（７）に記載の生体血管内血液置換用液体。また、本発明の体血管内血液置換用液体製剤は、以下のものである。
（９） 医療用容器と該容器に充填された上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体とからなることを特徴とする生体血管内血液置換用液体製剤。
よって、生体内への生体血管内血液置換用液体の投与準備が極めて容易である。
【0097】
また、本発明のプレフィルドシリンジは、以下のものである。（１０） 外筒と、前記外筒内に収納されたガスケットと、前記外筒の先端部を封止する封止部と、前記外筒内に充填された上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体とからなることを特徴とするプレフィルドシリンジ。
よって、生体内への生体血管内血液置換用液体の投与準備が極めて容易である。
【0098】
また、上記のプレフィルドシリンジの実施態様は、以下のものであってもよい。（１１） 前記プレフィルドシリンジは、前記血管内血液置換用液体が充填された状態にて加熱滅菌されている上記（１０）に記載のプレフィルドシリンジ。
また、本発明の生体血管内血液置換用液体製剤は、医療用容器と該容器に充填された上記の血管内血液置換用液体とからなる生体血管内血液置換用液体製剤である。
【0099】
また、生体血管内血液置換用液体は、以下のものである。（１２） 生体血管内検査にあたり、生体血管内の検査対象部位の血液と置換するために、血管内に注入される生体血管内血液置換用液体であって、前記血液置換用液体は、生体に無害な水性媒体と、前記水性媒体に粘度を高めるために添加された親水性高分子とからなる透明性水性液体である生体血管内血液置換用液体。
【0100】
この生体血管内血液置換用液体は、添加された親水性高分子により粘度が高められているため、血管内への注入時に、十分な血液押出能を発揮し、かつ、ある程度の時間をかけて流れて行くため、血液の影響を受けることなく、画像診断用生体内挿入用プローブを用いて画像診断用情報を得ることできる。【0101】
また、上記の生体血管内血液置換用液体の実施態様は、以下のものであってもよい。（１３） 前記水性媒体が、無菌水、生理食塩水あるいは緩衝液である上記（１２）に記載の生体血管内血液置換用液体。
（１４） 前記親水性高分子は、生体内投与後において、血中グルコース濃度増加性を持たないものである上記（１２）または（１３）に記載の生体血管内血液置換用液体。
（１５） 前記親水性高分子は、ポリエチレングリコール、フィコール、ポリビニルアルコール、スチレン− 無水マレイン酸交互共重合体、ジビニルエーテル−無水マレイン酸交互共重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド、ポリメタアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタアクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアスパルトアミド、合成ポリアミノ酸である上記（１２）ないし（１４）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
【0102】
（１６） 前記血液置換用液体は、粘度が２〜１００ｍＰａ・ｓである上記（１２）ないし（１５）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。（１７） 前記親水性高分子は、ポリビニルピロリドンである上記（１２）に記載の生体血管内血液置換用液体。
（１８） 前記親水性高分子は、分子量が２００〜１００００００である上記（１２）ないし（１７）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体。
【0103】
また、本発明の体血管内血液置換用液体製剤は、以下のものである。（１９） 医療用容器と該容器に充填された上記（１２）ないし（１８）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体とからなる生体血管内血液置換用液体製剤。
よって、生体内への生体血管内血液置換用液体の投与準備が極めて容易である。
【0104】
また、本発明のプレフィルドシリンジは、以下のものである。（２０） 外筒と、前記外筒内に収納されたガスケットと、前記外筒の先端部を封止する封止部と、前記外筒内に充填された上記（１２）ないし（１８）のいずれかに記載の生体血管内血液置換用液体とからなることを特徴とするプレフィルドシリンジ。
よって、生体内への生体血管内血液置換用液体の投与準備が極めて容易である。
【0105】
また、上記のプレフィルドシリンジの実施態様は、以下のものであってもよい。（２１） 前記プレフィルドシリンジは、前記血管内血液置換用液体が充填された状態にて加熱滅菌されている上記（２０）に記載のプレフィルドシリンジ。